Page 1

Gençer Genç, Semai Bek, Tayfun Kaşıkçı, Ümit Hıdır Ulaş, Şeref Demirkaya, Zeki Odabaşı Gülhane Askeri Tıp Akademisi Nöroloji AD.

Mult Scler Int, 2012 vol. 2012 pp.390157


Giriş:  İyon kanalları  Anyon yada katyonların membran trafiğini kontrol ederek  

Aksiyon potansiyelinin oluşumu Sinyal iletimi

 Sinir sisteminin uyarılabilir dokularının normal fonksiyonu

için çok önemli

 Moleküler genetik çalışmalar sonucunda;  Hücre membranındaki Na, K, Ca, Cl kanallarını kodlayan genlerdeki mutasyonlara bağlı gelişen hastalıklar (kanalopatiler) tanımlanmıştır


Giriş:  Nörolojik kanalopatiler  Sıklıkla genetik geçişli, son zamanlarda otoimmün mekanizmalar  Periyodik paraliziler, myotoni konjenita, malign hipertermi,

Lambert-Eaton myastenik sendrom iyi tanımlanmış kanalopatiler  Son zamanlarda migren ve epilepsi gibi yaygın nörolojik hastalıkların da kanalopati olduğuna dair güçlü kanıtlar

 Multipl sklerozun (MS) kanalopati olduğu ortaya konmasa

da yakın zamandaki bazı çalışmalarda santral sinir sistemi (SSS) yanında periferik sinir sistemini (PSS) de etkileyebildiği ileri sürülmektedir

Kullmann DM, Waxman SG. Neurological channelopathies: new insights into disease mechanisms and ion channel function. Journal of Physiology. 2010;588(11):1823–1827


Amaç:  Sinir uyarılabilirlik çalışmaları  Membran potansiyeline ve aksonların diğer biyofizik özelliklerine dayanır  Periferik aksonlardaki ileti bozuklukları  Nörolojik hastalıkların patofizyolojisinin araştırılması

 Strength-duration time constant (SDTC) ölçümü  Aksonal uyarılabilirlik ölçümü  Na kanal fonksiyonu hakkında bilgi  Araştırmalarda kullanılan bir ölçüm

 Biz MS’ in SDTC üzerine olası etkilerini araştırmayı hedefledik Burke D, Kiernan MC, Bostock H. Excitability of human axons. Clinical Neurophysiology. 2001;112(9):1575–1585. Yerdelen D, Uysal H, Koc F, Sarica Y. Effects of sex and age on strength-duration properties. Clinical Neurophysiology. 2006;117(9):2069– 2072


Gereç ve Yöntem:  Ataklarla seyreden klinik olarak kesin MS tanılı 16 hasta  Yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş 19 sağlıklı gönüllü  Periferik sinir hastalığı olanlar ile sistemik/metabolik

hastalığı olanlar çalışma dışı bırakıldı  Çalışma öncesi muayeneleri ile alt ve üst ekstremite sinir iletim incelemeleri yapıldı  Sağ median sinirin bilek seviyesinden uyarılması ile sağ APB

kasından kayıt alındı ve SDTC değerleri hesaplandı


A. Örnek hastada uyarı süresi (ms) ve uyarı şiddeti (mA) arasındaki ilişki.

B. Aynı hastada uyarı süresi ile uyarı şiddetinin uyarı süresi ile çarpılması ile elde edilen değer (charge) arasındaki ilişki. SDTC y’nin 0 kabul edildiğinde x’in aldığı değerdir. Bostock H, Cikurel K, Burke D. Threshold tracking techniques in the study of human peripheral nerve. Muscle & Nerve. 1998;21:137–158.


MS Hastalarının Klinik Özellikleri Hasta

Yaş Atak sayısı

Süre (yıl)

EDSS


Bulgular:  SDTC ve rheobase değerleri  MS hasta grubunda 408.3 ± 60.0 µs ve 4.0 ± 1.8 mA  Kontrol grubunda 408.0 ± 62.4 µs ve 3.8 ± 2.1 mA

 Gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı  SDTC için p=0,988  Rheobase için p=0,722


Tartışma:  MS’de SSS’de Na kanal paternlerinde değişiklikler  Myelinli aksonlarda Na kanalları daha fazla  MS lezyonlarında Na kanal sayılarının arttığı gösterilmiştir  Na kanallarının nöronlara Na girişini sağladığı, Ca iyonlarının da hücre içine girmesini tetiklediği ve sonuçta MS gibi nöroinflamatuar hastalıklarda aksonal hasarı oluşturduğu ileri sürülmekte  Na kanal ekspresyonu bozukluğunun MS semptomlarının ortaya

çıkmasına katkıda bulunduğu bildirilmekte

Waxman SG. Mechanisms of disease: sodium channels and neuroprotection in multiple sclerosis—current status. Nature Clinical Practice Neurology. 2008;4(3):159–169.


Tartışma:  Na kanallarının sayısı, alttipi ve dağılımı ile ilgili

tüm bilgiler, hastalığın etyolojisini ve patofizyolojisini anlamamıza ve bu konuda yeni tedavi stratejilerini geliştirmemize sebep olabilir

 Halen Na kanal blokerlerinin MS’de potansiyel

nöroprotektif ajanlar olabileceği öngörüsü ile çalışmalar devam etmekte


Tartışma:  MS’in periferik sinir sistemini de etkilediği konusunda

yayınlanan vaka bildirileri ve küçük olgu serileri  2004 yılında yapılan bir çalışmada 77 MS hastasının 22’sinde SSS’deki demyelinizasyona paralel olarak periferik sinirlerde de harabiyet meydana geldiği, ancak periferik sinirlerde remyelinizasyonun daha belirgin olduğu saptanmış  Başka bir çalışmada da MS ve herediter duyusal motor polinöropati arasındaki immünohistokimyasal benzerlikler iki hastada gösterilmiştir Hidasi E, Diószeghy P, Csépány T, Mechler F, Bereczki D. Peripheral nerves are progressively involved in multiple sclerosis—a hypothesis from a pilot study of temperature sensitized electroneurographic screening. Medical Hypotheses. 2009;72(5):562–566. Petrov I. ECTRIMS 2004 Congress; Acta Histochem 2004;106(5):363-71


Aksonal Uyarılabilirlik ve MS Çalışmaları  Literatürde 5 adet çalışma mevcut  Sadece 1 tanesinde SDTC incelenmiş  Diğerleri refractoriness, supernormality, threshold tracking gibi

uyarılabilirlik ölçümleri ile

Boërio D, Créange A, Hogrel JY, Lefaucheur JP. Alteration of motor nerve recovery cycle in multiple sclerosis. Clinical Neurophysiology. 2007;118(8):1753–1758. Eisen A, Paty D, Hoirch M. Altered supernormality in multiple sclerosis peripheral nerve. Muscle and Nerve. 1982;5(5):411–414. Shefner JM, Carter JL, Krarup C. Peripheral sensory abnormalities in patients with multiple sclerosis. Muscle and Nerve. 1992;15(1):73–76 Misawa S, Kuwabara S, Mori M, Hayakawa S, Sawai S, Hattori T. Peripheral nerve demyelination in multiple sclerosis. Clinical Neurophysiology. 2008;119(8):1829–1833. Ng K, Howells J, Pollard JD, Burke D. Up-regulation of slow K+ channels in peripheral motor axons: a transcriptional channelopathy in multiple sclerosis. Brain. 2008;131(11):3062–3071.


Aksonal Uyarılabilirlik ve MS Çalışmaları  SDTC’in incelenmediği çalışmalarda MS hastalarının

periferik sinirlerinde supernormality azalmış olarak saptanmış  Çalışmamızın sonuçlarında farklılık saptanmaması bu çalışmalarda SDTC’den farklı uyarılabilirlik ölçümlerinin kullanılması olarak değerlendirilmiştir  Zira supernormality temel olarak paranodal K fonksiyonunu yansıtmakta Boërio D, Créange A, Hogrel JY, Lefaucheur JP. Alteration of motor nerve recovery cycle in multiple sclerosis. Clinical Neurophysiology. 2007;118(8):1753–1758. Eisen A, Paty D, Hoirch M. Altered supernormality in multiple sclerosis peripheral nerve. Muscle and Nerve. 1982;5(5):411–414. Shefner JM, Carter JL, Krarup C. Peripheral sensory abnormalities in patients with multiple sclerosis. Muscle and Nerve. 1992;15(1):73–76 Misawa S, Kuwabara S, Mori M, Hayakawa S, Sawai S, Hattori T. Peripheral nerve demyelination in multiple sclerosis. Clinical Neurophysiology. 2008;119(8):1829–1833.


Aksonal Uyarılabilirlik ve MS Çalışmaları  SDTC da dahil olmak üzere birçok uyarılabilirlik ölçüm

parametreleri (recovery cycle (relative refractory period,

refractoriness at 2ms, supernormality, late subnormality), threshold electrotonus to ±40% currents, and the current-threshold (I/V) relationship) ile yapılan çalışma ise;

 SDTC açısından çalışmamız ile benzerlik göstermekte

olup, diğer parametreler açısından anlamlı farklılık saptanmış ve MS hastalarında K kanal fonksiyon bozukluğu ile ilgili güçlü kanıtlar sunmuştur

Ng K, Howells J, Pollard JD, Burke D. Up-regulation of slow K+ channels in peripheral motor axons: a transcriptional channelopathy in multiple sclerosis. Brain. 2008;131(11):3062–3071.


Sonuç:  Biz MS hastalarında SSS’de gösterilmiş olan Na kanal

değişikliklerinin PSS’de de olabileceğini öngörerek bu çalışmayı planladık  Çalışmada aksonal membranın uyarılabilirliğinin değerlendirildiği, periferik sinir Ranvier boğumlarındaki Na kanallarının fonksiyonlarının bir göstergesi olan SDTC çalışılmıştır  Elde ettiğimiz veriler MS hastaları ile sağlıklı bireylerin periferik sinirlerindeki Na kanal fonksiyonları arasında bir farklılık olmadığını göstermekte  Sonuçlarımız MS’de PSS’nin de etkilendiği şeklindeki raporlarla uyuşmamakla birlikte hastalığın ileri dönemlerinde bu etkilenmenin olabileceğini öngörmekteyiz.

Strength-duration time constant in peripheral nerve- no abnormality in multiple sclerosis