Issuu on Google+

voorwoord prof. vijay v. kakkar

Over antistolling gesproken Deskundige visies

12

interviews

dr. k. meijer prof. dr. s. middeldorp prof. dr. j.i.p. de vries dr. a.g.m. hoofwijk dr. m-d. levin dr. m.v. huisman dr. p.b.g.m. feskens dr. h.g. peltenburg dr. m.a. van de ree dr. n.a. foudraine dr. j.m. van dantzig dr. a.m.h. corbeij drs. j.j.w. ros


Deze uitgave is mogelijk gemaakt door Pfizer bv


Over antistolling gesproken Deskundige visies


Inhoud voorwoord  7 prof. vijay v. kakkar de interviews 1 dr. k. meijer Heparine: van paardenlever tot effectief geneesmiddel 10

2 prof.dr. s. middeldorp / prof.dr. j.i.p. de vries It’s different for girls 18

3 dr. a.g.m. hoofwijk Chirurgie, de bakermat van (verlengde) tromboseprofylaxe 28

4 dr. m-d. levin Trombose en kanker: een Siamese tweeling 36

5 dr. m.v. huisman Longembolie: diagnostiek en behandeling moet in samenwerking tussen tweede en eerste lijn 44


6 dr. p.b.g.m. feskens Tromboseprofylaxe bij mensen met (ernstig) overgewicht is ‘nattevingerwerk’ 52

7 dr. h.g. peltenburg Komst lmwh’s grote verbetering voor hemodialyse 60

8 dr. m.a. van de ree Diepveneuze trombose in de dagelijkse (huisarts)praktijk 68

9 dr. n.a. foudraine Antistolling op de IC: soms balanceren op een heel dun koord 76

10 dr. j.m. van dantzig (Anti)stolling in de cardiologie 84

11 dr. a.m.h. corbeij Verlengde profylaxe gedurende de ‘heilige orthopedische termijn’ 92

12 drs. j.j.w. ros Medicatieveiligheid: ‘Houd het zo simpel mogelijk’ 100


7

Over antistolling gesproken voorwoord

Scientific history often bears testimony that seminal achievement frequently arise from serendipity. However, development of low-dose Heparin and low molecular weight Heparin as therapeutic agents represent long-lasting, tenacious pursuit of dedicated scientists. The result is that Heparin is not only the therapeutically effective anticoagulant made available for clinical use, but several decades later, it remains the most widely used agent for prophylaxis and treatment for management of most thromboembolic diseases. An exciting turn of events, which formed the basis of these developments occurred in 1976, when three laboratories independently confirmed that Heparin was a heterogeneous mixture of linear polysaccharide chains that varied in molecular weight and biological activity and the anticoagulant effect could be accounted for by the activity of only 30% of its molecules, which had high affinity for binding to at-iii, the chief inhibitor of thrombin-induced fibrin and progression of thrombus formation. Thus, it is not surprising that the pharmacodynamics of the low molecular weight preparations were extensively investigated. Several observations confirmed that low molecular weight fractions of Heparin (lmwh) have unique properties; these included an improved antithrombotic/anti-haemostatic ratio, high bioavailability


8

from subcutaneous injection site, slower and less dose-dependent elimination from circulation, lower degree of neutralisation by plasma components and reduced effects on platelets. Further studies also confirmed the interaction of lmwhs with the endothelium, the fibrinolytic system and even the proliferation of smooth muscle cells. A large number of clinical trials performed with lmwhs during the last three decades have revolutionised the cost effective management of thrombotic disorders using a fixed dose once daily subcutaneous injection rather than dosing based on cumbersome in-vitro testing and even treating patients out of hospital at home. This timely review provides useful viewpoints for the managing number of clinical conditions, taking into account how treatment with Dalteparin can delay the onset of pre-eclampsia and thus result in a better outcome for mother and child, the need for more research to define which patient and/or procedure would benefit most from extending the prophylaxis, what the effects of the anti-thrombotic therapy has on cancer itself, the issue of prophylaxis to prevent occurrences of pe and the need for greater cooperation between different departments involved, the role of thromboprophylaxis in severely obese patients, who have a greater risk of vte, the unique properties of lmwh, which enables a more stable and predictable response. Also the role of gp, in helping patients to prevent recurrence of thrombosis, anticoagulation in an intensive care (ic) setting, and lastly, the role of anticoagulants in different procedures in cardiology. All the practising clinicians should find the viewpoints in treatment of thrombotic disorders in this very informative book of immense help. The enthusiasm and efficiency of all the contributors will be well appreciated. Prof. Vijay V. Kakkar, director Thrombosis Research Institute, Londen


de interviews


Âťde geschiedenis van de

antistollingsmedicatie<<


karina meijer â&#x20AC;˘ heparine: van paardenlever tot effectief geneesmiddel

1

11

Karina Meijer hematoloog umc groningen Dr. Karina Meijer (1970) studeerde geneeskunde in Groningen en promoveerde aldaar in 2002 op onderzoek naar leverziekten en stollingsproblemen. Zij werd in Zwolle, Groningen en Hamilton, Canada opgeleid tot internist-hematoloog gespecialiseerd in stollingsziekten. Sinds 2012 is zij hoofd van de sectie Stolling van de afdeling Hematologie van het umcg.


12

over antistolling gesproken

Heparine: van paardenlever tot effectief geneesmiddel Zonder het zelf te weten isoleert de Russische onderzoeker A. Baskoff in 1908 heparine uit paardenlever. De Amerikaanse geneeskundestudent Jay McLean, op zoek naar een middel dat de stolling van bloed bevordert, stuit in 1916 per toeval opnieuw op de stof. Het duurt vervolgens ruim twintig jaar voordat heparine klinisch toepasbaar wordt. Weer een halve eeuw later, eind jaren negentig, verdringen de veel zuiverdere laagmoleculairgewichtsheparines (lmwh’s) de oude heparine van de markt.

Op zoek zijn naar iets en vervolgens je naam vereeuwigd zien doordat je precies het tegenovergestelde vindt van wat je zocht. Dat overkwam de Amerikaan Jay McLean (1880 – 1959). Hij was – in opdracht van fysioloog William Henry Howell – bezig met het zuiveren van een stof die het stollen van het bloed zou bevorderen. Dat lukte en en passant vond hij in 1916 ook een stof die het stollen van het bloed juist tegengaat: heparine. Het verhaal van heparine begint echter nog geruime tijd eerder. In de laatste decennia van de negentiende eeuw beginnen fysiologen zich te interesseren voor de mechanismen die een rol spelen bij de stolling van het bloed. In 1880 beschrijft de Duitser A. Schmidt-Mulheim de ‘peptone shock’. Het inspuiten van peptone bij een hond maakt uit de lever een substantie vrij met sterk anticoagulerende werking. In 1887 beschrijft ook de befaamde Russische fysioloog Ivan Pavlov een wateroplosbaar weefselextract met anticoagulerende werking. Het lukt hem


karina meijer • heparine: van paardenlever tot effectief geneesmiddel

echter niet de stof te zuiveren en te karakteriseren. In het eerste decennium van de twintigste eeuw groeit in de V.S. William Henry Howell (1860 – 1945, verbonden aan de Johns Hopkins Medical School in Baltimore) uit tot een van ’s werelds meest vooraanstaande onderzoekers op het gebied van de stollingsfysiologie. Hij stelt dat er in het bloed een balans bestaat tussen een stof die het bloed doet stollen (tromboplastine) en een stof die dit tegengaat (antitrombine). Als belangrijkste kandidaat voor tromboplastine ziet hij cefaline, een extract uit de hersenen van honden. In 1915 klopt Jay McLean bij Howell aan. Deze student geneeskunde wil zich, voordat hij zijn opleiding tot chirurg begint, eerst bekwamen in het wetenschappelijk onderzoek. Howell vraagt hem het cefaline, een ruw extract bestaande uit verschillende fosfolipiden, verder te zuiveren. McLean slaagt in die opdracht, maar omdat hij nog wat tijd over heeft voert hij ook extracties uit met hart- en leverweefsel. Dat laatste doet hij aan de hand van een protocol in 1908 beschreven door Baskoff. In dit extract vindt hij een mengsel van vetachtige stoffen dat hij heparphosphatide noemt. Hierover schrijft McLean in 1916: ‘The heparphosphatid […] has no thromboplastic action and in fact shows a marked power to inhibit the coagulation’. nog onzuiver McLean verlaat het laboratorium van Howell en pas twee jaar later gaat een andere student van Howell, Emmet Holt Jr, verder met het onderzoek. Hij noemt het vetachtige extract met anticoagulerende werking ‘heparine’. In 1922 meldt Howell dat ook een wateroplosbaar extract uit hondenlever een sterke anticoagulerende werking heeft. Een nadere karakterisering van deze nieuwe, wateroplosbare heparine maakt duidelijk dat het geen vetachtige stoffen bevat, het is immers wateroplosbaar, maar bestaat uit zwavelhoudende koolwaterstoffen. [Inmiddels weten we dat ongefractioneerde heparine een mengsel is van gesulfateerde glycosaminoglycanen.] Ofschoon iedereen het klinisch belang van de ontdekking inziet, zal het nog een hele tijd duren voordat heparine daadwerkelijk in de geneeskunde kan worden toegepast. Het belangrijkste struikelblok blijkt de onzuiverheid van het preparaat. De biologische

13


14

over antistolling gesproken

activiteit is te gering en de bijwerkingen zijn te groot. Vanaf begin jaren dertig gaan op drie plaatsen onderzoeksgroepen aan de slag om heparine zo te zuiveren dat het klinisch bruikbaar wordt. In Toronto neemt Charles Best – bekend van de zuivering van insuline – de uitdaging aan, in Stockhom waagt Erik Jorpes – die bij Best het zuiveren van insuline heeft geleerd – zich aan de klus, terwijl in Kopenhagen Schmidt en Fisher aan de slag gaan. Elk van de onderzoeksteams slaagt er op zijn eigen manier in een klinisch bruikbare heparine in voldoende grote hoeveelheid te maken. Ofschoon de preparaten niet ‘zuiver’ zijn in chemisch opzicht zijn ze vrij van schadelijke bijwerkingen. Wel blijft het moeilijk de anticoagulerende werking van ieder preparaat op hetzelfde niveau te krijgen. Zowel in Toronto (met als drijvende kracht chirurg Gordon Murray) als in Stockholm (onder leiding van chirurg Clarence Crafoord) starten in 1935 de eerste succesvolle experimenten met het gebruik van heparine als tromboseprofylaxe bij grote chirurgische ingrepen en in de gynaecologie en obstetrie. Enkele jaren later start ook het onderzoek naar het gebruik van heparine als tromboliticum. Ook hierbij nemen de Canadezen en Zweden het voortouw. Intussen staat het fundamentele onderzoek naar heparine niet stil. Zo wordt duidelijk dat heparine inderdaad het bestanddeel is dat vrijkomt tijdens de peptone shock die Schmidt-Mulhein in 1880 beschreef. Ook wordt duidelijk dat het effect van heparine geblokkeerd kan worden met protamine en dat mestcellen een belangrijke producent zijn van heparine in allerlei weefsels. Ook wordt duidelijk dat heparine in vivo afhankelijk is van de aanwezigheid van een cofactor, in 1968 geïdentificeerd als antitrombine III (AT). Binding van heparine aan AT leidt tot een conformatieverandering in AT waardoor dit enzym de activiteit onderdrukt van onder andere de stollingsfactoren trombine (factor IIa) en factor Xa.


karina meijer • heparine: van paardenlever tot effectief geneesmiddel

lmwh’s Ondanks de veel zuiverdere preparaten, tegenwoordig vooral gemaakt op basis van koeienlongen en/of varkensdarmen, vertoont de klassieke (ongefractioneerde) heparine nog steeds variaties in sterkte en bijwerkingen. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van zogeheten laagmoleculairgewichtsheparines (lmwh’s). Anders dan de ongefractioneerde heparine, die bestaat uit een mengsel van moleculen met een molecuulgewicht variërend van 4000 Dalton tot meer dan 40.000 Dalton, hebben de lmwh’s een molecuulgewicht kleiner dan 8000 Dalton. Aanvankelijk werden de lmwh’s verkregen door de ongefractioneerde heparine verder op te splitsen in verschillende fracties. Vanaf halverwege de jaren zeventig van de afgelopen eeuw is de productie van lmwh’s door synthetische bewerking van ongefractioneerde heparine op gang gekomen. Dit heeft het mogelijk gemaakt preparaten te maken met een constante samenstelling en een daardoor beter voorspelbaar klinisch effect. De diverse commerciële lmwh-preparaten die op de markt zijn verschillen van elkaar in de mate waarin zij de activiteit onderdrukken van respectievelijk trombine en factor Xa. Dit wordt voor elk type lmwh weergegeven als de anti-Xa/anti-IIa-ratio. Deze ratio varieert van 9,7 (bemiparine) tot 1,6 (tinzaparine). De biologische activiteit van een lmwh wordt bepaald aan de hand van een anti-Xa assay. De lmwh’s zijn toe te dienen via een subcutane injectie. Helemaal synthetisch zijn de pentasacchariden, waarvan de eerste begin deze eeuw beschikbaar kwamen. Deze relatief kleine moleculen (vijf aan elkaar gekoppelde suikergroepen) binden net als ongefractioneerde heparine en lmwh’s aan antitrombine III. Anders dan bij binding door ongefractioneerde heparine en lmwh’s leidt de binding van de pentasacchariden echter vooral tot het onderdrukken van de activiteit van factor Xa en nauwelijks tot het onderdrukken van de trombine-activiteit. Nadeel van de pentasacchariden is dat de werking ervan niet gecoupeerd kan worden met protamine.

15


16

over antistolling gesproken

lange weg Anno 2013 vormen de lmwhâ&#x20AC;&#x2122;s nog steeds een belangrijk instrumentarium bij het voorkomen en behandelen van diepveneuze trombose en longembolie. Er is een lange weg afgelegd van de peptone shock, via het extract uit de paardenlever, de vetoplosbare â&#x20AC;&#x2DC;heparineâ&#x20AC;&#x2122;, de wateroplosbare en slecht gezuiverde heparine naar klinisch bruikbare en chemisch goed gedefinieerde anticoagulantia in de vorm van diverse lmwh-preparaten. Met deze middelen is het in de praktijk mogelijk effectief de stollingsneiging van het bloed te verminderen. Het ultieme anticoagulantium is nog niet ontwikkeld. Immers, ingrijpen in de stollingscascade van het bloed blijft per definitie laveren tussen Scylla en Charybdis. Of in dit geval, balanceren tussen trombose en bloeding. Dat die twee dicht bij elkaar liggen, merkte Jay McLean al op. Op zoek naar een middel om stolling te bevorderen legde hij de basis voor een effectief medicijn dat trombose kan voorkomen of behandelen. Een kleine eeuw later is het in ieder geval mogelijk trombose te voorkomen en/of te behandelen zonder dat het risico op een (fatale) bloeding onverantwoord groot is. Iets waar McLean en zijn tijdgenoten alleen maar van konden dromen. De bovenstaande tekst is mede tot stand gekomen op basis van een interview met dr. Karina Meijer, hematoloog in het UMC Groningen.


» er is een

karina meijer • heparine: van paardenlever tot effectief geneesmiddel

lange weg afgelegd van de peptone shock naar

klinisch bruikbare en chemisch goed gedefinieerde anticoagulantia »

17


Âť We kunnen niet

goed voorspellen bij welke vrouwen trombose zal optreden Âť


saskia middeldorp • hanneke de vries • it’s different for girls

2

Saskia Middeldorp

19

rechts

hoogleraar inwendige geneeskunde i.h.b. trombose en hemostase amc amsterdam Prof. Saskia Middeldorp (1966) studeerde geneeskunde aan de Universiteit van Amsterdam waar zij in 1992 haar artsexamen behaalde. Zij voltooide in 1999 haar opleiding tot internist in het Academisch Medisch Centrum, met registratie in het aandachtsgebied vasculaire geneeskunde in 2002. Zij promoveerde in 2000 op het proefschrift 'Clinical and laboratory studies in hereditary and acquired prothrombotic states'. Aansluitend was zij tot 2010 verbonden aan het Leids Universitair Medisch Centrum. In 2010 werd zij benoemd tot hoogleraar interne geneeskunde aan het AMC. Haar onderzoek concentreert zich op trombofilie en vasculaire complicaties bij zwangeren.

Hanneke de Vries

links

Prof.dr. Hanneke de Vries (1954) cv op de volgende pagina


20

over antistolling gesproken

Hanneke de Vries gynaecoloog en hoogleraar foetale ontwikkelingsneurologie vumc amsterdam Prof.dr. Hanneke de Vries (1954) studeerde geneeskunde aan de Rijksuniversiteit Groningen waar zij in 1981 afstudeerde en in 1987 promoveerde. De opleiding tot gynaecoloog vond plaats in het academisch ziekenhuis te Groningen en de Maria Stichting te Haarlem en werd in 1988 voltooid. Aansluitend startte zij haar werkzaamheden in het VUmc, vanaf 1995 was zij werkzaam als chef de clinique, vanaf 2003 als hoogleraar en vanaf 2012 als opleider. Haar onderzoekslijnen zijn foetale ontwikkelingsneurologie (leerstoel bij de Faculteit der Bewegingswetenschappen) binnen het Research Instituut MOVE en tevens preventie en behandeling van hypertensieve aandoeningen van de zwangerschap binnen het onderzoeksinstituut ICar-VU.


saskia middeldorp • hanneke de vries • it’s different for girls

It’s different for girls Vergeleken met mannen kennen vrouwen in de vruchtbare periode van hun leven twee belangrijke extra risicofactoren die het ontstaan van trombose en/ of longembolie bevorderen: het gebruik van de anticonceptiepil en het doormaken van een zwangerschap.

De consternatie rondom de Diane-35-pil afgelopen voorjaar maakte het weer eens duidelijk: het gebruik van de anticonceptiepil is voor vrouwen een (extra) risicofactor voor het ontstaan van trombose. Overigens is de Diane-35-pil in Nederland niet geregistreerd voor gebruik als anticonceptiemiddel, maar dit terzijde. “Al kort na de komst van de eerste orale anticonceptiva, begin jaren zestig van de afgelopen eeuw, verschenen ook de eerste meldingen van diepveneuze trombose en longembolie bij gebruiksters van de pil,” vertelt prof. Saskia Middeldorp. Zij is als hoogleraar Inwendige geneeskunde, in het bijzonder de Trombose en Hemostase, werkzaam in het AMC in Amsterdam. “Aangezien vooral de hoge dosis oestrogeen in deze pillen verantwoordelijk gehouden werd voor het toegenomen tromboserisico, leidde dit tot de ontwikkeling van de tweedegeneratiepillen, anticonceptiva met een lagere dosis oestrogeen. Daarmee daalde ook het risico op trombose. Het gebruik van de tweedegeneratiepil verhoogt het risico op trombose met een factor 3 tot 6, waarbij vooral in het eerste jaar van het pilgebruik de meeste gevallen van trombo-embolie ontstaan. Later volgde nog de derde generatie anticonceptiepillen die een andere type progestageen bevatten. Gebruik van dit type anticonceptiepil gaat gepaard met een verhoging van het tromboserisico met een factor 6 tot 9. Dat laatste maakte duidelijk dat ook progestageen een rol speelt bij het verhogen van het tromboserisico. Elk type

21


22

over antistolling gesproken

anticonceptiepil blijkt op zijn eigen manier de balans tussen stolling en ontstolling van het bloed zodanig te verschuiven dat er netto een trombosebevorderend effect ontstaat. Zo verhoogt het pilgebruik onder andere de hoeveelheid protrombine, factor VII, factor VIII, factor X en fibrinogeen, neemt de hoeveelheid factor V en plasmaproteïne S af en neemt ook de sensitiviteit voor geactiveerd proteïne C af. Het verhoogde tromboserisico door het pilgebruik komt bovenop eventueel aanwezige andere erfelijke of verworven risicofactoren voor trombose. In de praktijk betekent dit dat je bij het voorschrijven van de anticonceptiepil goed moet kijken naar het totale tromboserisico. Vrouwen die bijvoorbeeld al een veneuze trombo-embolie hebben doorgemaakt en gestopt zijn met antistollingsbehandeling moeten geen anticonceptiepil gebruiken. Zij kunnen beter een andere vorm van anticonceptie toepassen. Vrouwen met overgewicht moet aangeraden worden af te vallen om hun totale tromboserisico te verminderen. Ook is het zinvol om van tijd tot tijd na te gaan of de pil die gebruikt wordt nog steeds de meest optimale keuze is. De risicofactoren voor trombose kunnen in de tijd immers veranderen. De anticonceptiepil is en blijft een goed ding, mits de juiste pil wordt voorgeschreven aan de juiste vrouw.” zwangerschap En dan die andere extra ‘vrouwelijke’ risicofactor voor trombose: zwangerschap. “Het risico op een veneuze trombo-embolie gedurende de zwangerschap is ongeveer viermaal verhoogd vergeleken met het risico buiten de zwangerschap en in de eerste weken na de bevalling zelfs tien tot tientallen malen verhoogd, afhankelijk van de omstandigheden,” stelt Middeldorp. Veranderingen in de samenstelling van bloed, immobilisatie en toegenomen veneuze stase zijn daarbij enkele oorzakelijke factoren. Uit fysiologisch oogpunt is de verhoogde stollingsneiging van het bloed tijdens en kort na de zwangerschap goed te begrijpen. Dit beschermt de zwangere tegen excessief bloedverlies tijdens en direct na de bevalling. Maar, ook dit voordeel kent een nadeel. Middeldorp: “Longembolie is in de westerse wereld de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit gedurende de zwangerschap en de postpar-


saskia middeldorp • hanneke de vries • it’s different for girls

tumperiode. In Nederland is 12 procent van de maternale sterfte toe te schrijven aan longembolie. Diepveneuze trombo-embolie treedt op na één tot twee van iedere duizend bevallingen; in Nederland zijn dat enkele honderden gevallen per jaar. Een probleem in de praktijk is echter dat we niet goed kunnen voorspellen bij welke vrouwen trombose zal optreden. We kennen weliswaar diverse factoren die het risico op trombose tijdens de zwangerschap of postpartumperiode verhogen, zoals trombofilie, familiaire belasting, ontstekingsziekten als reuma of SLE, leefstijlfactoren als roken, overgewicht en gebrek aan beweging, maar het is nog niet duidelijk wanneer het zinvol is het risico op veneuze trombo-embolie te verminderen met behulp van medicamenteuze profylaxe.” richtlijnen “Het ontbreekt gewoonweg aan voldoende wetenschappelijk bewijs over de balans tussen het voordeel van het voorkómen van een trombose en het nadeel van de negatieve bijwerkingen en het ongemak van preventie. Richtlijnen over wie wel en wie niet in aanmerking komt voor een profylactische behandeling tijdens de zwangerschap en in de postpartumperiode verschillen daardoor van land tot land. In Nederland gaat de richtlijn van de nvog uit van drie risicogroepen: vrouwen met een laag, een intermediair of een hoog risico op vte tijdens de zwangerschap. De hoogte van het risico is onder andere afhankelijk van het eerder hebben doorgemaakt van een vte en de aan- of afwezigheid van erfelijke of verworven trombofilie. Afhankelijk van het risico kan gekozen worden voor ‘watchfull waiting’ of profylaxe. Profylaxe bestaat uit het toedienen van een lmwh. Maar wat daarbij de optimale dosis is, weten we ook niet precies. Dat is nooit in studies netjes uitgezocht. Onderzoek doen bij zwangeren ligt immers ethisch lastig. Gebrek aan wetenschappelijk bewijs maakt ook dat de gebruikelijke regels voor de diagnostiek van vte in de zwangerschap met voorzichtigheid moeten worden gehanteerd. We weten in ieder geval dat er bij zwangeren geen plaats is voor de D-dimeerbepaling aangezien de D-dimeerplasmaspiegels in de zwangerschap altijd verhoogd zijn. Bij de behandeling van vte in de zwan-

23


24

over antistolling gesproken

gerschap gaat in ieder geval de voorkeur uit naar lmwh vanwege de teratogeniciteit van de vitamine K-antagonisten.” andere zwangerschapscomplicaties lmwh’s zijn ook nadrukkelijk in beeld als het gaat om de preventie van twee andere zwangerschapscomplicaties: miskraam en hypertensiegerelateerde complicaties als pre-eclampsie en het hellp-syndroom. “De oorzaak van het ontstaan van preeclampsie is multifactorieel,” vertelt prof. Hanneke de Vries. Zij is gynaecoloog en hoogleraar Foetale ontwikkelingsneurologie aan het VUmc en doet al meer dan 25 jaar onderzoek naar stollingsproblematiek tijdens de zwangerschap. “Een van die factoren is waarschijnlijk een verstoring van het stollingssysteem. Bij een meerderheid van de vrouwen die een hypertensiegerelateerde zwangerschapscomplicatie ontwikkelen, is namelijk sprake van trombofilie. Dat hebben we in Nederland in de jaren negentig als eerste aangetoond. In 1997 liet Rai in Londen als eerste in een gerandomiseerde studie zien dat het toedienen van ongefractioneerde heparine aan zwangere vrouwen die eerder een kind voor de 28ste week van de zwangerschap hadden verloren, het aantal levend geborenen deed toenemen. Enkele jaren later toonde Kupferminc in een niet-gerandomiseerde trial aan dat het toedienen van lmwh tijdens de zwangerschap aan vrouwen die bij een eerdere zwangerschap preeclampsie hadden ontwikkeld, het vóórkomen van pre-eclampsie vermindert. Met een groep Nederlandse gynaecologen vonden we in 2004 in een retrospectieve analyse bij 58 vrouwen echter geen positief effect lmwh op de kans van preeclampsie bij een volgende zwangerschap. De studie gaf wel inzicht in de herhalingskans op pre-eclampsie. Voor vrouwen met erfelijke stollingsafwijkingen bedroeg die 35 procent, voor vrouwen met niet-erfelijke stollingsafwijkingen 60 procent.”


saskia middeldorp • hanneke de vries • it’s different for girls

fruit-studie “Op basis van deze kennis hebben we vervolgens een grote, gerandomiseerde prospectieve studie opgezet, de fruit-studie. Hierbij werden 139 vrouwen met een eerdere pre-eclampsie vanaf de zesde week van de zwangerschap behandeld met dalteparine plus aspirine of met aspirine alleen. We zagen daarbij dat de behandeling met dalteparine het ontstaan van pre-eclampsie weliswaar niet voorkomt, maar wel uitstelt tot na de 34ste week van de zwangerschap. Dat is klinisch gezien natuurlijk grote winst. Opvallend was overigens dat in deze studie het percentage hernieuwde pre-eclampsie in de totale groep slechts 20 procent was, tegenover 35 procent in de retrospectieve studie. Hoe dat komt, weten we niet precies. Het heeft mogelijk te maken met de betere voorlichting aan de vrouwen, huisartsen en gynaecologen dat bij een volgende zwangerschap tijdig, dat wil zeggen vóór twaalf weken zwangerschapsduur, gestart moet worden met de medicatie. De gunstige uitkomst van de fruit-studie betekent echter niet dat we nu alle vrouwen met een eerder doorge-

» de anticonceptiepil is en blijft mits de

een goed ding,

juiste pil wordt voorgeschreven

aan de juiste vrouw »

25


26

over antistolling gesproken

maakte pre-eclampsie bij een volgende zwangerschap profylactisch moeten behandelen met lmwh. Nadere analyses van de fruit-data moeten eerst leiden tot een betere indicatiestelling. Er zijn namelijk nog veel vragen onbeantwoord. Zoals ik al zei, het ontstaan van pre-eclampsie is multifactorieel. Dat wil zeggen dat er waarschijnlijk ook verschillende wegen tot pre-eclampsie kunnen leiden. Die wegen hoeven niet allemaal even goed op lmwh te reageren. Zo lijkt het erop dat de vrouwen in de fruit-studie die een eerstegraadsfamilielid hadden met vaatproblemen, het slechter deden op lmwh. Ook als pre-eclampsie gepaard gaat met het antifosfolipidensyndroom heeft het toedienen van lmwh geen effect op de kans op een recidief. We moeten eerst dus nog nauwkeuriger uitzoeken welke vrouwen wel en welke geen baat hebben bij lmwh-toediening ter voorkoming van pre-eclampsie. Dit gaan we binnenkort doen door een aantal gerandomiseerde onderzoeken samen te voegen.” voorkomen van miskramen Meer duidelijkheid is ook nodig over het effect van toedienen van lmwh ter voorkoming van een (volgende) miskraam. Middeldorp: “Bij een paar procent van alle vrouwen met een kinderwens eindigt de zwangerschap herhaaldelijk in een

» de

oorzaak van het ontstaan van

pre-eclampsie is

multifactorieel »


saskia middeldorp • hanneke de vries • it’s different for girls

miskraam zonder dat er een verklaring voor het ontstaan van de miskraam is. Enkele studies suggereren dat trombose in de placenta hierbij een rol speelt en dat een behandeling met lmwh en aspirine de kans op een succesvolle zwangerschap bij deze vrouwen vergroot. Om hierin meer inzicht te krijgen hebben we in Nederland enkele jaren geleden de ALIFE-studie uitgevoerd, een multicenter-studie waaraan 364 vrouwen meededen. De deelnemers kregen vanaf de zesde week van de zwangerschap hetzij 80 mg aspirine, hetzij 80 mg aspirine plus 2850 IU nadroparine, hetzij placebo. Aspirine alleen, noch aspirine plus nadroparine hadden een positief effect op de kans op een voldragen zwangerschap.” bijwerkingen “Wel gaat de lmwh-behandeling bij 40 tot 50 procent van de vrouwen gepaard met bijwerkingen als blauwe plekken, jeuk en rode zwellingen op de prikplaatsen. Op grond daarvan hebben wij geconcludeerd dat het niet zinvol is vrouwen met een herhaalde, onverklaarbare miskraam standaard te behandelen met lmwh. Anderzijds zagen we in de ALIFE-studie wel een trend tot positief effect van lmwh in een subgroep van vrouwen met erfelijke trombofilie. Die groep was echter veel te klein om harde conclusies uit te trekken. Ook de Leidse Habenox-studie vond in 2011 gunstige resultaten van een behandeling met lmwh bij vrouwen met herhaalde miskraam en trombofilie. Deze studie bevatte echter geen placebo-arm, dus of er werkelijk sprake is van effectiviteit van lmwh is ook op grond van deze studie niet met zekerheid te zeggen. Vandaar dat we eind vorig jaar de ALIFE 2-studie zijn gestart. Hierin worden vrouwen met herhaalde miskramen én erfelijke trombofilie geïncludeerd. De ALIFE 2-studie moet duidelijk maken of er bij deze groep vrouwen wel een plaats is voor een behandeling met lmwh.”

27


Âť er is duidelijk plaats voor

verlengde profylaxe

met lmwh na grote chirurgische ingrepen Âť


ton hoofwijk • chirurgie, de bakermat van (verlengde) tromboseprofylaxe

3

29

Ton Hoofwijk chirurg orbis medisch centrum sittard Dr. Ton Hoofwijk (1955) studeerde geneeskunde aan de Rijksuniversiteit Utrecht waar hij in 1980 zijn artsexamen aflegde. Na enkele arts-assistentschappen volgde van december 1984 tot december 1990 de opleiding chirurgie in het St. Elisabethziekenhuis te Tilburg. In december 1990 verdedigde hij zijn proefschrift ‘Kritieke ischaemie van het been’. Sinds 1991 werkt hij in Sittard in het Orbis Medisch Centrum (voorheen Maaslandziekenhuis), vanaf 1999 als opleider chirurgie. Zijn voornaamste aandachtsgebieden naast de opleiding zijn de gastro-intestinale oncologische chirurgie en de proctologie. Naast de chirurgie houdt Hoofwijk zich bezig met het individueel functioneren van medisch specialisten (ifms) en het epd.


30

over antistolling gesproken

Chirurgie, de bakermat van (verlengde) tromboseprofylaxe De eerste succesvolle toepassing van tromboseprofylaxe vond plaats in de chirurgie. Nog altijd is de chirurgie het vakgebied waar de vernieuwingen op het gebied van tromboseprofylaxe het eerste worden toegepast. Nu speelt de vraag bij welke patiënten de profylaxe na een (grote) chirurgische ingreep langer mag/moet duren dan de standaardperiode van één week.

In 1929 brengt Clarence Crafoord, een jonge chirurg in het Sabbatsberg Ziekenhuis in Stockholm, een bezoekje aan Johan Erik Jorpes. Deze Jorpes (1894 – 1973), een in Finland geboren biochemicus, is op dat moment verbonden aan het eveneens in Stockholm gevestigde Karolinska Institutet, ook dan al een befaamd medisch onderzoekscentrum. Crafoord (1899 – 1984) heeft in 1929 ondanks zijn jonge leeftijd al een behoorlijke reputatie verworven als chirurg vanwege zijn vaardigheid in het operatief verwijderen van stolsels uit de bloedvaten van patiënten met een longembolie. Als Crafoord Jorpes bezoekt is de laatstgenoemde net terug uit Toronto. Hij heeft daar de Amerikaans-Canadese fysioloog Charles Best bezocht om van hem te leren hoe je klinisch bruikbare insuline zuivert uit dierlijke alvleesklieren. Tijdens dat bezoek toont Best Jorpes ook hoe het ervoor staat met zijn nieuwste wetenschappelijke uitdaging: het zuiveren van het stollingsremmende middel heparine uit dierlijke lever. Crafoord weet als chirurg als geen ander dat vooral (grote) chirurgische ingrepen vaak aanleiding zijn tot het ontstaan van diepveneuze trombose en/of


ton hoofwijk • chirurgie, de bakermat van (verlengde) tromboseprofylaxe

longembolie. In heparine ziet hij een potentieel middel om deze gevreesde postoperatieve complicatie te voorkomen. Na terugkomst van Jorpes in Zweden spoedt Crafoord zich daarom naar Jorpes’ laboratorium om hem uit te horen over de laatste ontwikkelingen rondom heparine. Crafoord stelt hem voor samen een klinische studie uit te voeren om na te gaan in hoeverre heparine in staat is postoperatieve trombo-embolieën te voorkomen. Tot grote teleurstelling van Crafoord wijst Jorpes het voorstel af. De zuiverheid van de heparine is op dat moment nog zo matig dat het preparaat slechts weinig biologische activiteit vertoont maar wel veel (levensbedreigende) bijwerkingen heeft. Net als Best in Toronto werpt Jorpes zich echter op het verder zuiveren van heparine. En met succes. In 1935 beschikt hij over een veel zuiverder preparaat. Hij herinnert zich het verzoek van Crafoord van zes jaar eerder en neemt opnieuw contact op met de ambitieuze chirurg. Bijna gelijktijdig met zijn Canadese collega Gorden Murray – de chirurg die in Toronto samenwerkt met Charles Best – start Crafoord in Stockholm met het toedienen van heparine als profylaxe tegen postoperatieve trombose. Van een groep van ruim zeshonderd operatiepatiënten behandelt hij de helft met Jorpes’ heparine. Zowel Crafoord als Murray rapporteren in 1937 hun bevindingen: heparine is inderdaad – zoals gehoopt – in staat het optreden van postoperatieve trombose sterk te verminderen. De beide publicaties markeren het begin van de klinische opmars van heparine. Ze markeren tevens het vakgebied van de chirurgie als bakermat en wetenschappelijke proeftuin voor de klinische stollingsprofylaxe. Sinds 1937 kent de verspreiding van nieuwe vormen van medicamenteuze antistolling een vast patroon: nieuwe middelen zien het (klinische) daglicht binnen de chirurgie waarna ze vervolgens uitwaaieren naar de andere medische disciplines. risicofactoren “Grote chirurgische ingrepen vormen een belangrijke risicofactor voor het ontstaan van tromboembolieën,” beaamt dr. Ton Hoofwijk. Hoofwijk is als chirurg verbonden aan het Orbis Medisch Centrum in Sittard. “Dat is natuurlijk niet vreemd. Bij een

31


32

over antistolling gesproken

operatie raakt er per definitie weefsel in het lichaam beschadigd. Het lichaam reageert hierop met de activering van de stollingcascade om zodoende het bloedverlies te beperken. Aangezien die activering niet alleen gebeurt op de plaats van de weefselschade maar in het hele lichaam, ontstaat er een conditie met een verhoogde kans op stolselvorming. Een tweede factor waardoor het risico op trombose toeneemt na een grote operatie is het feit dat de patiënt gedurende enige tijd immobiel is. Weliswaar is de periode van immobiliteit tegenwoordig minder lang dan vroeger – we proberen de patiënt tegenwoordig zo snel mogelijk uit zijn bed te krijgen – er is afhankelijk van de soort ingreep en de conditie van de patiënt toch altijd sprake van enige immobiliteit zowel voor, tijdens als na de operatie. Mensen die met een been in het gips belanden, bijvoorbeeld, zijn nog altijd voor langere tijd minder mobiel of zelfs immobiel. Daarbovenop komen nog patiënt- en ziektegerelateerde factoren die het risico op postoperatieve trombose verder kunnen verhogen. Mensen die een operatie moeten ondergaan wegens een maligniteit bijvoorbeeld, hebben vanwege die maligniteit – en ook vanwege de eventuele chemotherapie daarbij – ook zonder operatieve ingreep al een verhoogde stollingsneiging van het bloed. Dat geldt ook voor mensen met copd of ibd. Ook patiënten met een bacteriële infectie hebben een stollingssysteem dat reeds is geactiveerd. Ten slotte zorgen omstandigheden als een hoge leeftijd, een in het verleden reeds doorgemaakte trombose of de aanwezigheid van erfelijke trombofilie ervoor dat de kans op postoperatieve trombose verder toeneemt.” vaste routine Geen wonder dus dat het geven van tromboseprofylaxe in de chirurgie, met name bij grote chirurgische ingrepen, zo’n driekwart eeuw na de publicaties van Crafoord en Murray een vaste routine is. In geen enkele andere medische discipline zijn de zorgverleners zo doordrongen van de risico’s van trombose en dus van de noodzaak van profylaxe als in de chirurgie, wijzen onderzoeken steeds weer uit. Profylaxe zowel tijdens als na de operatie. Hoofwijk: “De profylaxe bij chirurgie gebeurt doorgaans


ton hoofwijk • chirurgie, de bakermat van (verlengde) tromboseprofylaxe

op twee manieren: mechanische profylaxe en medicamenteuze. Het eerste houdt in het toepassen van compressietechnieken tijdens de operatie, zoals het aanbrengen van compressiekousen. De standaard wat betreft de medicamenteuze profylaxe is het toedienen van een lmwh vóór de ingreep en nog enige tijd daarna. Zowel de nog geldende Nederlandse cbo-richtlijn als de vorig jaar gepubliceerde accp-richtlijn adviseren bij de meeste patiëntengroepen profylaxe met een lmwh. Uitzonderingen zijn chirurgische patiënten met een zeer laag risico op trombose; bij hen kan de profylaxe met lmwh eventueel achterwege gelaten worden. Bij hen kan volstaan worden met mechanische profylaxe en een snelle mobilisatie. We hebben het dan onder andere over patiënten die een blindedarmoperatie ondergaan of een liesbreukoperatie. Een andere uitzondering van de standaardprofylaxe zijn patiënten met een hoog bloedingsrisico of een contra-indicatie voor het gebruik van lmwh. Bij deze patiënten zoeken we in de praktijk per patiënt naar de best mogelijke oplossing. Daarbij is het zorgvuldig schipperen tussen twee kwaden: de kans op trombose en de kans op een bloeding, waarbij met name de kans op een hersenbloeding een gevreesde complicatie is.” verlengde profylaxe Tromboseprofylaxe bij grote operaties duurt traditioneel zolang als de patiënt is opgenomen in het ziekenhuis, doorgaans één week. Het afgelopen decennium is echter duidelijk geworden dat de verhoogde stollingsneiging van het bloed na een (grote) operatie nog niet is verdwenen op het moment van het ontslag van de patiënt uit het ziekenhuis. Een Britse studie uit 2009 met gegevens van bijna een miljoen vrouwen (de Million Women Study), concludeerde dat de kans op het ontstaan van een trombo-embolie zes weken na het ondergaan van een operatie – afhankelijk van de soort operatie – nog tot zeventig maal hoger is dan bij mensen die geen operatie hebben ondergaan. Ook na twaalf weken is er nog sprake van een verhoogde stollingsneiging van het bloed. Deze langdurig aanwezige verhoogde stollingsneiging heeft tot de vraag geleid of het dan ook niet zinvoller is de duur van

33


34

over antistolling gesproken

de tromboseprofylaxe te verlengen. Hoofwijk: “Over het toepassen van verlengde profylaxe met lmwh na grote operaties bestaat nog geen consensus. De huidige Nederlandse cbo-richtlijn uit 2008 stelt vast dat ‘het beleid varieert van geen verlengde behandeling tot standaard vier tot zes weken voor iedere patiënt met een verhoogd risico’. Dat geeft de huidige situatie goed weer: in alle ziekenhuizen wordt verlengde profylaxe toegepast, maar over de precieze criteria bij welke patiënten dat moet gebeuren en tot hoe lang de profylaxe moet duren bestaat nog geen duidelijkheid. Mede doordat er nog niet veel hard wetenschappelijk bewijs is waarop we ons daarbij kunnen verlaten.” meta-analyse Dat laatste blijkt ook uit een meta-analyse die de Deense chirurg Morten Rasmussen in 2009 uitvoerde. Hij keek daarbij naar het effect van verlengde profylaxe na grote operaties in de buik of het kleine bekken. Uiteindelijk vond Rasmussen maar vier studies die voldeden aan de criteria. Ook de accp-richtlijn 'Prevention of vte in nonorthopedic surgical patiënts' uit 2012 vindt niet meer dan vier studies (waaronder de meta-analyse van Rasmussen). In die studies bleek het verlengen van de profylaxe

» we zouden eigenlijk in nederland een grote

moeten aanleggen met de

die een grote

database

gegevens van alle patiënten

chirurgische ingreep hebben ondergaan »


ton hoofwijk • chirurgie, de bakermat van (verlengde) tromboseprofylaxe

– uitgevoerd met een lmwh – tot één maand na de operatie de kans op het ontstaan van symptomatische en/of asymptomatische trombose overigens met meer dan de helft te verminderen. Daarbij leidt de verlengde profylaxe niet tot meer (fatale) bloedingen, concludeert de accp. “Er is duidelijk plaats voor verlengde profylaxe met lmwh na grote chirurgische ingrepen,” constateert Hoofwijk. “We weten alleen nog niet precies hoe we het meeste profijt kunnen halen uit de verlengde profylaxe. Welke patiënten wel, welke niet? En hoe lang bij de verschillende typen operatiepatiënten? We zouden eigenlijk in Nederland een grote database moeten aanleggen met de gegevens van alle patiënten die een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan. Daarin moet komen te staan welke vorm van trombose profylaxe is toegediend en hoe lang. Door deze patiënten gedurende pakweg een jaar te volgen kan snel duidelijk worden welke patiënten het meest profiteren van verlengde profylaxe en welke duur van verlengde profylaxe voor welke patiënt optimaal is. Het voordeel van zo’n aanpak is ook dat je de vragen over de verlengde profylaxe beantwoordt vanuit de ‘real life’-situatie en niet vanuit een altijd wat onnatuurlijke onderzoekssituatie. Gegevens uit de real life-situatie laten meteen de ‘echte’ winst van de interventie zien, niet de soms enigszins vertekende winst in de onderzoekssituatie.”

35


Âť van alle mensen met kanker ontwikkelt

tot wel 60 procent veneuze trombo-embolie Âť


mark-david levin â&#x20AC;˘ trombose en kanker: een siamese tweeling

4

37

Mark-David Levin hematoloog albert schweitzer ziekenhuis dordrecht Dr. Mark-David Levin (1972) studeerde geneeskunde aan het Erasmus MC in Rotterdam waar hij in 1996 zijn artsexamen behaalde. Hij startte zijn opleiding tot internisthematoloog in het Zuider Ziekenhuis (nu Maasstadziekenhuis) en rondde deze af in het ErasmusMC. In 2004 promoveerde hij aan de Erasmus Universiteit op het proefschrift 'Alloantibody Assays and Outcome of Platelet Transfusions'. Sinds 2005 is Levin verbonden aan de maatschap interne geneeskunde en MDL-artsen van het Albert Schweitzerziekenhuis in Dordrecht.


38

over antistolling gesproken

Trombose en kanker: een Siamese tweeling Trombose en kanker komen vaak samen voor. Mensen met kanker lopen een verhoogd risico op trombo-embolieën en een trombo-embolie is soms de voorbode van kanker. Hematoloog dr. Mark-David Levin (Albert Schweitzer Ziekenhuis Dordrecht) gaat in op de wisselwerking tussen kankercellen en de bloedstolling en op wat dit betekent voor de klinische praktijk. Dat heeft zowel gevolgen voor de diagnostiek en behandeling bij mensen met trombose als mensen met kanker.

Trombose en kanker, het lijkt wel een Siamese tweeling. Dat viel de Franse arts Armand Trousseau (1801 – 1867) meer dan honderd jaar geleden al op. In zijn beroemde werk 'Clinique Médicinale de l’Hôtel-Dieu de Paris' (1865) schrijft hij dat hij bij lijkschouwingen opvallend vaak trombose ziet als de patiënt aan kanker is overleden. De combinatie kanker en trombose gaat vervolgens de geschiedenis in als ‘het syndroom van Trousseau’. Het noodlot wil dat Trousseau in 1867 overlijdt aan maagkanker, een diagnose die hij enkele maanden eerder bij zichzelf heeft gesteld, hiertoe op het spoor gezet door de tromboflebitis die zich bij hem openbaarde. ‘Je suis perdu, une phlébite qui vient de se déclarer cette nuit ne me laisse plus aucun doute sur la nature de mon mal.’ (‘Ik ben verloren. Een flebitis die zich afgelopen nacht heeft geopenbaard laat me geen twijfel over de aard van mijn ziekte.’)


mark-david levin • trombose en kanker: een siamese tweeling

Anno 2013 is de combinatie stollen en kanker ook in getallen uit te drukken. Levin: “Bij mensen met kanker komen veneuze trombo-embolieën ongeveer zesmaal vaker voor dan onder mensen zonder kanker. Bij mensen met metastasen zelfs twintigmaal vaker. Van alle mensen met kanker ontwikkelt tot wel 60 procent veneuze trombo-embolie, afhankelijk van het soort kanker, het stadium daarvan en de behandeling. Bij obductie wordt veneuze trombose aangetroffen bij ongeveer 50 procent van de mensen met kanker. Bij de meeste van hen ontstaat de vte spontaan, maar grote chirurgie of chemotherapie kunnen uitlokkende factoren zijn.” Omgekeerd kan vte een voorbode zijn van kanker, zoals bij Trousseau. Levin: “Van alle mensen die in het ziekenhuis belanden wegens veneuze trombose, heeft ongeveer 10 procent een nog niet eerder ontdekte tumor. Tussen de 10 en 20 procent van de mensen met een ideopatische trombo-embolie ontwikkelt binnen drie jaar kanker.” beïnvloeding De nauwe relatie tussen trombose en kanker is toe te schrijven aan het feit dat kankercellen het stollingssysteem op diverse niveaus kunnen beïnvloeden. Levin: “Bij patiënten met de ziekte van Kahler, maar ook bij diverse andere tumoren, zie je bijvoorbeeld de hoeveelheid Von Willebrandfactor toenemen.” Ook activeren tumorcellen trombocyten en komt er op tumorcellen veel tissue factor voor. Dat laatste draagt niet alleen bij aan een verhoogde stollingsneiging van het bloed, maar ook aan de vorming van een fibrinenetwerk rond de tumorcellen. Dit netwerk hebben de tumorcellen nodig om de bloedvaten te stimuleren nieuwe uitlopers te vormen die de tumor van bloed kunnen voorzien. Omgekeerd gebruiken de tumoren de nieuwe bloedvaten vervolgens om zich verder in het lichaam uit te zaaien. Circulerende tumorcellen dragen op hun oppervlak bovendien eiwitten die binden aan de Von Willebrandfactor. Hierdoor kunnen tumorcellen onderdeel uitmaken van een trombus. Dat leidt ertoe dat de tumorcel wordt afgeschermd voor het immuun­ systeem en meer kans heeft zich elders in het lichaam te nestelen en uit te groeien

39


40

over antistolling gesproken

tot een metastase. Verder zijn bij mensen met kanker ook verminderde activiteiten en bloedspiegels waargenomen van factoren die bijdragen aan het ontstollen van het bloed, zoals tissue factor pathway inhibitor, antitrombine en activated protein C. “Een laatste manier waarop kanker het risico op trombose kan beïnvloeden is als tumorweefsel druk uitoefent op de bloedvaten,” rondt Levin af. “Vaten kunnen dan geheel of gedeeltelijk worden dichtgedrukt, waardoor de doorstroomsnelheid van het bloed afneemt. Dit vergroot de kans op het ontstaan van trombo-embolieën.” de klinische praktijk Voor de kliniek is het natuurlijk belangrijk om te weten wat de innige relatie tussen kanker en trombose betekent voor de dagelijkse praktijk. “Om te beginnen is het nodig te identificeren welke patiënten met kanker een zodanig verhoogd risico lopen op veneuze trombo-embolieën dat preventieve behandeling zinvol is. Het liefst zouden we beschikken over een test die dat met grote zekerheid kan vaststellen. Die is er helaas niet.” Wat er sinds kort wel is, is het scoringssysteem van Khorana. Dit is in 2008 ontwikkeld door de Amerikaanse arts Alok Khorana en in de daarop volgende jaren gevalideerd. Het systeem bepaalt aan de hand van parameters als de soort kanker, de bmi, het aantal bloedplaatjes, leukocyten en het Hb-gehalte, voorafgaand aan de start van chemotherapie een score. Op grond van zijn score (die kan variëren van 0 tot 7) is de patiënt in te delen in de categorie laag risico (score = 0), matig risico (score = 1 of 2) of hoog risico (score = 3 of meer) voor het krijgen van trombose. “In de Nederlandse richtlijnen over trombose, zoals de IKNL-richtlijn ‘Diepveneuze trombose en longembolie’ is een preventieve behandeling tot nu toe alleen aan­­ bevolen voor patiënten met kanker die een grote operatie moeten ondergaan in de palliatieve fase. Het wordt dus verder aan de artsen zelf overgelaten of zij het verstandig vinden bij een patiënt met kanker een tromboprofylactische behandeling in te zetten.”


mark-david levin • trombose en kanker: een siamese tweeling

Meer duidelijkheid is er over wat er moet gebeuren als er bij een patiënt met kanker trombo-embolie optreedt. Levin: “In het verleden is gebleken dat de standaardbehandeling van vte, minimaal vijf dagen een lmwh gevolgd door drie tot zes maanden coumarines, bij mensen met kanker vaker leidt tot een recidief vte dan bij mensen zonder kanker. De CLOT-studie toonde in 2003 aan dat bij het verlengen van de behandeling met dalteparine tot zes maanden het recidiefpercentage vte bij mensen met kanker daalde van 20 naar 10 procent versus een behandeling met warfarine. En dat zonder significante toename van bloedingen. Sindsdien is bij mensen met kanker die een vte krijgen een behandeling van zes maanden met een lmwh de standaard. De grote vraag in de praktijk is nu echter: wat moet je na die zes maanden doen? Doorgaan met antistolling? En zo ja, op welke wijze? Wetenschappelijk bewijs hierbij om een keuze te ondersteunen is er niet. Enkele buitenlandse richtlijnen adviseren bij actieve maligniteit of voortgaande chemotherapie de antistolling te continueren. In mijn eigen praktijk doe ik dat ook. Is er geen sprake meer van een maligniteit dan stoppen we de met profylaxe voor vte; is er wel nog sprake van maligniteit dan zetten we de behandeling voort. De vraag is echter wat je dan het beste kunt doen: doorgaan met lmwh of over­ stappen op orale antistolling? De lmwh-behandeling is bewezen beter in de eerste zes maanden. Echter het voortzetten van de behandeling kost de patiënt doorgaans meer moeite dan de orale therapie, wegens het spuiten. Ook neemt bij de lmwh-behandeling het risico van osteoporose toe. Bij een patiënt die veel last heeft van maagdarmklachten is een orale behandeling echter weinig betrouwbaar. Overigens loopt in Nederland nu de Longheva-studie. Deze vergelijkt de effectiviteit en veiligheid van het voortzetten van de lmwh-behandeling na zes maanden met het overstappen op orale antistolling met behulp van vitamine K-antagonisten. De uitkomsten van die studie, die naar verwachting in 2014 bekend worden, zullen hopelijk meer duidelijkheid brengen over hoe het beste voorkomen kan worden dat mensen met kanker opnieuw een trombo-embolie ontwikkelen.”

41


42

over antistolling gesproken

overlevingskans De sterke relatie tussen kanker en trombose heeft ook geleid tot de vraag in hoeverre therapie die ingrijpt op de stolling-antistolling van invloed is op het verloop van de kanker. Immers, als de tumor voor zijn groei en verspreiding zo afhankelijk is van het stollingssysteem, zal ingrijpen in dit systeem mogelijk ook de groei van de tumor beïnvloeden. Dat dit inderdaad zo is, werd in 2005 aangetoond in een subgroep­ analyse van de clot-studie. Hierbij bleek dat patiënten zonder metastasen die de behandeling met lmwh, in dit geval dalteparine, hadden gekregen een grotere overlevingskans hadden dan vergelijkbare patiënten die de coumarinebehandeling hadden geloot. In de lmwh-groep lag de sterfte 50 procent lager dan in de coumarinegroep. Ook de Nederlandse malt-studie vond in 2005 een overlevingsvoordeel voor kankerpatiënten – zonder trombose – die gedurende zes weken werden behandeld met een lmwh, nadroparine in dat geval, ten opzichte van patiënten die behandeld werden met placebo. Een groter opgezet Nederlands vervolgonderzoek dat het gunstige effect van lmwh op de overleving van kankerpatiënten moest bevestigen, de inpact-studie waarvan de resultaten in eind 2011 bekend werden, vond evenwel levensverlengend effect van de behandeling met lmwh. Nieuwe studies zullen meer inzicht moeten geven in het effect van lmwh-behandeling op de overleving bij kanker.


mark-david levin • trombose en kanker: een siamese tweeling

De nauwe relatie tussen trombo-embolie en kanker werpt nog een vraag op voor de dagelijkse praktijk. Hoe zinvol is het bij mensen met een ideopatische tromboembolie meteen ook verder te kijken naar een eventuele occulte tumor? Immers, 10 tot 20 procent van hen zal volgens de statistiek over enkele jaren komen te overlijden als gevolg van kanker. De meningen hierover zijn (internationaal) verdeeld. In Nederland is het de gewoonte terughoudend te zijn met screening op mogelijke maligniteiten bij mensen met een trombo-embolie. Andere landen, daarentegen, trekken liefst de hele kast aan diagnostische onderzoeken open om maar geen maligniteit te missen. Vorig jaar werd duidelijk dat de (zuinige) Nederlandse aanpak zo gek nog niet is. De Trousseau-studie onderzocht de opbrengst van intensieve diagnostiek. Wat bleek? Toepassen van onder andere een CT-scan van de thorax en het abdomen en een mammografie bij vrouwen bij ruim driehonderd patiënten met een trombo-embolie naast bloedonderzoek en een longfoto levert weinig extra’s op. Het aantal gevonden maligniteiten neemt amper toe, de uitgebreide screening draagt niet bij aan een langere overleving maar is wel duurder en leidt tot meer foutpositieve diagnoses. Uitgebreide screening op occulte tumoren bij mensen met een ideopatische trombo-embolie is dus niet zinvol, concluderen de onderzoekers.

» enkele buitenlandse richtlijnen adviseren bij actieve of voortgaande chemotherapie de antistolling

maligniteit

te continueren.

in mijn eigen praktijk doe ik dat ook »

43


Âť de meeste gevallen van longembolie staan in verband met een

opname in het ziekenhuis Âť


menno huisman • diagnostiek en behandeling van longembolie verschuift naar eerste lijn

5

45

Menno Huisman internist lumc leiden Dr. Menno Huisman (1956) studeerde geneeskunde aan de Universiteit van Amsterdam waar hij in 1983 zijn artsenbul behaalde. In 1988 promoveerde hij op het proefschrift ‘Diagnostic management of deep venous thrombosis’. Tussen 1988 en 1994 volgde Huisman aan het AMC in Amsterdam zijn opleiding tot internist-hematoloog. Sinds 1994 is hij verbonden aan de afdeling Trombose en Hemostase van het Leids Universitair Medisch Centrum. Huisman is en was betrokken bij tal van wetenschappelijke studies op het gebied van de diagnostiek en behandeling van arteriële en veneuze trombo-embolie.


46

over antistolling gesproken

Longembolie: diagnostiek en behandeling moet in samenwerking tussen tweede en eerste lijn Longembolie komt in Nederland jaarlijks naar schatting bij vijftien- tot twintigduizend mensen voor. Goede en snelle diagnostiek is bij hen letterlijk van levensbelang. Bij de diagnostiek van longembolie kan de huisarts tegenwoordig meer doen dan in het verleden.

In de editie van 28 april 1910 van het medisch tijdschrift The Boston Medical and Surgical Journal, het latere New England Journal of Medicine, schrijft de Amerikaanse arts G.G. Sears dat â&#x20AC;&#x2DC;The pathology records of the Boston City Hospital show that pulmonary embolism and infarction are fairly common post-mortem findings, since they were present 106 times in 3,006 autopsies, about 3.5%. How frequently such cases appear in ordinary practice does not admit of statistical expression, but the unusual number recently seen by the writer [...] has raised a question as to the frequency with which they are overlooked because their possibility is not considered in making a differential diagnosis. Some cases must necessarily escape detection [â&#x20AC;Ś] but too many remain undiagnosed because the attention is fixed on certain prominent phenomena or group of phenomena instead of on the whole clinical picture as presented by the history and physical signs.â&#x20AC;&#x2122; Honderd jaar later, om precies te zijn op 16 december 2010, maakt het Nederlandse artsentijdschrift Medisch Contact melding van een uitspraak van het Regionaal Tuchtcollege voor de Gezondheidszorg


menno huisman • longembolie: diagnostiek en behandeling moet in samenwerking tussen tweede en eerste lijn 47

te Amsterdam. ‘Een sportieve, gezonde gedetineerde van 43 jaar heeft last van pijn op de borst, inspanningsintolerantie en een snelle hartslag. Nooit eerder had hij dergelijke klachten. Bij herhaling en van meerdere artsen krijgt hij de diagnose ‘hyperventilatie’ opgeplakt. Helaas ten onrechte, blijkt na drie weken, als hij overlijdt aan de gevolgen van een massale longembolie. Zijn persisterende en verhevigende klachten moeten berust hebben op (kleine) longembolieën. De aangeklaagde huisarts krijgt uiteindelijk een waarschuwing omdat zij te lang, zonder goede verslaglegging en waarschijnlijk ook zonder afdoende lichamelijk onderzoek, op het spoor van hyperventilatie bleef zittenzitten. [...] Hyperventilatie was het zeker niet.’ niets positiefs? Heeft een eeuw medische vooruitgang dan niets positiefs opgeleverd voor de patiënt met longembolie? “Dat valt wel mee,” stelt internist dr. Menno Huisman. Huisman is verbonden aan de afdeling Trombose en Hemostase van het lumc. “In principe is het heden ten dage niet moeilijk om vast te stellen dat een patiënt een longembolie heeft. Met een CT-scan kun je met grote zekerheid vaststellen dat de klachten veroorzaakt worden door een stolsel in de longen, een longembolie dus. Door de patiënt gedurende minimaal vijf dagen te behandelen met lmwh gevolgd door vitamine K-antagonisten is de dreiging van een fatale afloop van de aandoening af te wenden.” Omdat het maken van een CT-scan vanwege de stralingsbelasting die daaraan te pas komt voor de patiënt niet geheel zonder gezondheidsrisico is, gaat niet iedere patiënt met verdenking op longembolie meteen in de scanner. Huisman: “Om onnodige stralingsbelasting zoveel mogelijk te voorkomen én om kosten te besparen, vindt een voorselectie plaats. Die gebeurt op basis van twee instrumenten: de klinische beslisregel van Wells voor longembolie en de D-dimeertest. De eerste berekent op basis van zeven klinische kenmerken van de patiënt een score. De hoogte van die score bepaalt in welke waarschijnlijkheidscategorie de patiënt valt: van ‘onwaarschijnlijk’ tot ‘hoog risico’. De D-dimeertest meet in het bloed de aanwezigheid van bij de stolling afgesplitste fibrinefragmenten. Is de score van de


48

over antistolling gesproken

Wells-regel kleiner of gelijk aan 4 én is de D-dimeerwaarde in het bloed normaal, dan is het veilig om longembolie uit te sluiten. In de praktijk bespaar je hiermee ongeveer één op de vijf patiënten met een verdenking op longembolie een – achteraf gezien – onnodige CT-scan.” aspecifiek Dat ondanks de mogelijkheid longembolie adequaat op te sporen de aandoening ook in de 21ste eeuw voor enkele procenten van alle mensen die het overkomt nog fataal afloopt, heeft – anders dan honderd jaar geleden – dan ook weinig te doen met het ontbreken van diagnostische en therapeutische mogelijkheden maar alles met het niet tijdig herkennen en doorverwijzen van potentiële patiënten in de eerste lijn. Zie het eerder beschreven voorbeeld uit Medisch Contact. Wat namelijk in honderd jaar niet is veranderd, is de aspecifieke presentatie van longembolie. Huisman: “Longembolie kan zich op verschillende manieren manifesteren. Van milde klachten tot ernstige benauwdheid, pijn bij inademen en hevig hoesten zonder aanleiding. Echter van iedere tien patiënten met dergelijke klachten die een huisarts op zijn spreekuur aantreft, heeft er uiteindelijk één, hooguit twee daadwerkelijk longembolie. Geen wonder dus dat de huisarts niet iedereen met deze klachten meteen doorstuurt naar de tweede lijn voor verdere diagnostiek. In veel gevallen zet hij een behandeling in voor een alternatieve diagnose, bijvoorbeeld een longontsteking. Bedenk ook dat een huisarts in Nederland in zijn praktijk gemiddeld één- tot tweemaal in de twee jaar een patiënt met een daadwerkelijke longembolie tegenkomt.” eerste lijn Om de diagnostiek van longembolie in de eerste lijn te verbeteren en te vergemakkelijken is tussen 2007 en 2010 in Nederland de amuse-2-studie uitgevoerd. Die studie is een vervolg op de amuse-studie die aantoonde dat het mogelijk is op een veilige manier de aanwezigheid van diepveneuze trombose uit te sluiten bij patiënten door het toepassen van een klinische beslisregel in combinatie met een D-dimeertest


menno huisman • longembolie: diagnostiek en behandeling moet in samenwerking tussen tweede en eerste lijn 49

die de huisarts zelf kan uitvoeren [zie ook het hoofdstuk: ‘Diepveneuze trombose in de dagelijkse (huisarts)praktijk’, red]. De amuse-2-studie borduurde hierop voort en richtte zich specifiek op de verdenking op longembolie. In deze studie pasten ruim driehonderd huisartsen bij een kleine zeshonderd patiënten met verdenking op longembolie de Wells-beslisregel voor longembolie toe en voerden zij bij de patiënten met een Wells-score lager of gelijk aan 4 de D-dimeertest uit. Bij bijna de helft van de patiënten (45 procent) was de Wells-score lager of gelijk aan 4 en gaf de D-dimeertest een normale waarde aan. Dat hun klachten inderdaad niet veroorzaakt werden door longembolie, wezen de aanvullende CT-scans uit: slechts bij 1,5 procent van hen was er ondanks de lage Wells-score en de normale D-dimeertest sprake van een longembolie. ‘Het is dus mogelijk om met behulp van de beslisregel van Wells en de D-dimeertest in de eerste lijn veilig longembolie uit te sluiten bij een aanzienlijk deel van de mensen met een verdenking op longembolie. Dit kan het aantal verwijzingen naar de tweede lijn flink verminderen en daarmee een besparing opleveren van kosten en overlast voor de patiënt,’ concluderen de onderzoekers in hun publicatie uit 2012. behandeling thuis Maar niet alleen in de diagnostiek van longembolie kan de eerste lijn een meer prominente rol gaan spelen, ook bij de behandeling van longembolie kan de rol van de tweede lijn voor een deel van de patiënten kleiner worden. Huisman: “Patiënten bij wie met de CT-scan de diagnose longembolie is bevestigd krijgen, geheel volgens de richtlijnen, een initiële behandeling van minimaal vijf dagen met een lmwh. Van oudsher vindt die behandeling plaats in het ziekenhuis. De aansluitende behandeling van drie of zes maanden met een vitamine K-antagonist vindt uiteraard plaats in de thuissituatie met controle door de trombosedienst. In Leiden hebben we onlangs onderzocht of ook de initiële behandeling met lmwh op een veilige manier thuis kan gebeuren. Dat zou de patiënt een opname van enkele dagen in het ziekenhuis kunnen besparen. We hebben hiervoor een lijst met elf criteria opgesteld, de zoge-


Mark Two Communications | Pfizer | Over antistolling gesproken