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Newsletter n. 4

mayo 2010


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Entrevista sobre la enfermedad de Fabry

El profesor Robert J. DESNICK entrevistado por la Dra. Roser Torra, patrona de la FEEL La Dra. Torra, nefróloga de la Fundació Puigvert (Barcelona) y responsable de la Unidad de Enfermedades Renales Hereditarias entrevistó al profesor Robert J. Desnick, aprovechando la visita de éste a nuestro país. El profesor Desnick es un reputado médico genetista americano que ocupa desde 1977 la cátedra Arthur J. and Nellie Z. Cohen de Pediatría y Genética y la dirección de la División de Genética Molecular y Médica del Centro Mount Sinai de Nueva York, uno de los 50 centros que el Gobierno Central de EEUU tiene dedicado a investigación, gracias a lo cual todos los tratamientos recibidos allí y las pruebas son gratuitos para el paciente. Este científico ha publicado cerca de 600 artículos y capítulos de libros y ha editado nueve libros, por lo que es considerado uno de los mejores expertos a nivel mundial sobre este grupo de enfermedades raras. La Dra. Torra comenzó la entrevista planteando el manejo en el tratamiento de los pacientes de Fabry, debido a que en la actualidad existen circunstancias que están conduciendo a una mayor flexibilización en la dosificación de determinados pacientes. El profesor Desnick se mostró claro en este punto: “Todo medicamento tiene una relación dosis-efecto, y en el caso de las enzimas, cuanto mayor es la dosis, mejor es el resultado, 3 mg/kg serían mejor que




Entrevista sobre la enfermedad de Fabry 1 mg/kg si no fuera por el coste”. Quiso hacer hincapié sobre la importancia de una dosis

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adecuada basándose en los estudios tanto en modelos animales como en humanos “sólo un 1% de la enzima administrada llega a órganos como el riñón o el corazón, por eso es importante una dosis suficiente ya que de lo contrario no llegará enzima a esos órganos”. Al ser preguntado por la conveniencia de dosis inferiores a la recomendada habitual (1 mg/kg cada dos semanas), no descartó que las mujeres con menos síntomas pudieran estar tratadas adecuadamente a la mitad de esa dosis (0,5 mg/kg cada dos semanas), ya que “las mujeres por lo general no desarrollan anticuerpos frente a la enzima” Otros temas -todos interesantes- fueron planteados por la especialista catalana como el estado de la investigación en la actualidad, los aspectos inmunológicos o el futuro terapéutico inmediato. ¿Cuál es el estado actual de la investigación sobre la enfermedad de Fabry? ¿son necesarios más recursos para investigar? El Profesor Desnick apuntó que toda la investigación que hizo su grupo acerca de la codificación del gen, la purificación de la enzima, la creación del ratón Fabry y todas las fases de desarrollo del tratamiento fueron financiadas por el gobierno americano. Apuntó a los genes modificadores como aspecto a estudiar para un mayor conocimiento de la genética de la enfermedad y resaltó el campo de la proteómica para profundizar más en la fisiopatología de la enfermedad. Por supuesto, la investigación en el tratamiento debe seguir ocupando un lugar importante. ¿Cuáles son los tratamientos que estaremos aplicando dentro de cinco años? El Dr. Desnick no se aventura a pronosticar dónde estaremos exactamente dentro de media década. Quiso remarcar la terapia de sustitución enzimática, por un tema de concepto “la enzima sustituye exactamente lo que falta” y su desconfianza en las terapias orales, en especial la inhibición de sustrato “altera una ruta metabólica y desconocemos sus consecuencias a largo plazo”. Por otro lado, piensa que las chaperonas no dejan de ser una estrategia más de reemplazo enzimático, por lo que no descarta una combinación de estas con la terapia de sustitución enzimática actual, si bien dejó claro no creer en el concepto “pastilla” para




Entrevista sobre la enfermedad de Fabry este tipo de enfermedades. Respecto a la terapia génica, manifestó que en humanos no ha

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resultado pero que tiene ciertas esperanzas en la terapia con células madre que puedan ser reprogramadas y diferenciadas en ciertos tipos celulares con capacidad enzimática. Quizás se vean cosas parecidas en menos de un año a pesar de los inconvenientes regulatorios que puedan surgir por provenir las líneas celulares de distintas personas al no existir la figura del donante universal como en el caso de los grupos sanguíneos ¿Será posible tener algún día un buen biomarcador para Fabry? El Profesor Desnick se refirió al GL-3 como biomarcador más representativo en la actualidad “pensábamos que el GL-3 en plasma era para la enfermedad de Fabry como la glucosa para la diabetes, sin embargo nos dimos cuenta que reflejaba lo que sucedía en el hígado”. En plasma, la GL-3 viaja asociada a partículas LDL procedentes del hígado, y este órgano no presenta alteración por esa razón y porque cuando la enzima se administra el 70% de ella se dirige al hígado. Se mostró desconfiado sobre nuevos datos que apuntan a la lysoGL-3 (metabolito de la GL-3) como candidato a biomarcador de la enfermedad de Fabry. ¿Qué papel tienen las asociaciones de pacientes? En la conversación surgió el importante papel que tienen las asociaciones de pacientes y confesó el Profesor Desnick que, según su experiencia, era importante para estas asociaciones contar con alguien verdaderamente implicado y que sea conocido mediáticamente para obtener la atención de los medios y también de los políticos como así sucedió en los EEUU con un conocido deportista de fútbol americano cuya hija nació con una grave enfermedad genética y hoy ha logrado que varios estados hayan aprobado un programa de cribado postnatal para esa enfermedad.

Su último mensaje lo dedicó a los pediatras de quienes dijo que eran los primeros que podían ayudar a diagnosticar a los niños cuando estos tienen entre 4 y 8 años y empiezan a mostrar algunos síntomas de la enfermedad de Fabry, para evitar casos donde los chicos sean etiquetados de trastornos psicológicos o psiquiátricos como en algunos casos ha pasado desgraciadamente.




Día Mundial de las Enfermedades Raras. 28 de Febrero. Conoce todas las actividades que tuvieron lugar para acercar estas patologías a la sociedad: www.rarediseaseday.org

Noticias

El CIBERER nuevo coordinador de la plataforma Orphanet en España. Orphanet, la mayor base de datos europea, permite la coordinación entre diferentes centros implicados en la investigación de las EERR. (+ info) La Fundación Ramón Areces hace entrega de sus Ayudas para la Investigación de Ciencias de la Vida y la Materia. Destacamos los proyectos sobre EERR. (+ info)

CONVOCATORIAS: Premios Salud Investiga. Abiertos por la Consejería de Salud Andaluza. Plazo de inscripción hasta el 30 de Julio a las 15.00 hr. (+ info)




Congresos y cursos más relevantes que tendrán lugar durante los próximos meses:

CONGRESOS: The European Conference On Rare Diseases. Cracovia, 13-15 de mayo 2010 (+ info) XXII Congreso Europeo de Medicina Perinatal. Granada 26-29 de mayo 2010. (+ info) IV Conference on Translational Research in Paediatric Rheumatology. Génova (Italia), 27-30 mayo, 2010 (+ info) European Human Genetics Conference 2010. Gotemburgo (Suecia),12-15 de junio 2010 (+ info)

Agenda

11th International Symposium on Mucopolysaccharide and Related Diseases/ Lysosomal Network Biology. Adelaida (Sudáfrica), 23 de junio 2010 (+ info) Congreso Nacional de la SEPAR. La Coruña, 25 al 28 de junio 2010. (+ info)

CURSOS: XXIII Course in Medical Genetics. Bolonia (Italia), 23-28 de mayo 2010 (+ info) Update in Muscular Disorders. Londres (Reino Unido), 24-27 de mayo 2010. (+ info) III Curso de Patología Muscular en la Infancia. Hospital San Joan de Deu, Barcelona. 21 y 22 de mayo de 2010. (+ info) Curso de Verano sobre Enfermedades Metabólicas Raras. Zaragoza, 29 y 30 de junio 2010. (+ info) Curso de Formación Online en Diagnóstico de las Enfermedades Lisosomales. Avalado por la FEEL. Mantente informado visitando nuestra web. (+ info)




Publicaciones

Tenth Workshop on Partnering for Rare Disease Therapy Development. Descárgate el informe. (+ info) Estudio sobre situación de Necesidades Sociosanitarias de las personas con Enfermedades Raras en España. Publicado por FEDER y Caja Madrid. (+ info)

BIBLIOGRAFÍA COMENTADA (Visita la sección completa)

Pompe disease in infants: improving the prognosis by newborn screening and early treatment. Chien YH, Lee NC, Thurberg BL, Chiang SC, Zhang XK, Keutzer J, Huang AC, Wu MH, Huang PH, Tsai FJ, Chen YT, Hwu WL. (Pediatrics. 2009 Dec;124(6):e1116-25.) Diagnostic efficacy of the fluorometric determination of enzyme activity for Pompe diseases from dried blood specimens compared with lymphocytespossibility for newborn screening. Lukacs Z, Nieves-Cobos P, Mengel E, Hartung R, Beck M, Deschauer M, Keil A, Santer R. (J Inher Metab Dis 2010; 33; 43-50) Genetic heterozygosity and pseudodeficiency in the Pompe disease newborn screening pilot program. Labrousse P, Chien YH, Pomponio RJ, Keutzer J, Lee NC, Akmaev VR, Scholl T, Hwu WL. (Mol Genet Metab. 2010 Apr;99(4):37983. Epub 2009 Dec 28.) PAS-positive lymphocyte vacuoles can be used as diagnostic screening test for Pompe disease. Hagemans ML, Stigter RL, van Capelle CI, van der Beek NA, Winkel LP, van Vliet L, Hop WC, Reuser AJ, Beishuizen A, van der Ploeg AT. (J Inherit Metab Dis. 2010 Jan 27. [Epub ahead of print])




Publicaciones

Comentario global: La necesidad de un tratamiento precoz para obtener la mejor respuesta terapéutica posible, especialmente en las formas neontales, ha potenciado el desarrollo del cribado neonatal para le Enfermedad de Pompe. Desde los primeros trabajos de Nestor Chamoles se ha desarrollado una metodología que previsiblemente será introducida en un próximo futuro en los programas asistenciales. Por ello se comentan cuatro artículos relacionados con este tema, que resultan complementarios entre si. El artículo de Chien YH en Pediatrics demuestra la relación entre el diagnóstico y el tratamiento precoces con la mejoría en el pronóstico de los recién nacidos afectos. El interesante trabajo de Lukacs Z en J Inher Metab Dis., pone en evidencia las ventajas de la técnica fluorométrica para la lectura de la actividad enzimática de alfa-glucosidasa ácida en muestras de sangre seca en papel de filtro, en relación con la estabilidad de la muestra y la sencillez de la determinación. Labrousse P y colaboradores publican en Mol Genet Metab., que la combinación de la determinación enzimática en muestra de sangre seca, con el estudio molecular de los casos positivos, pone en evidencia que la técnica de cribado neonatal es útil incluso en presencia de heterogeneidad génica y de pseudeficiencias enzimáticas. Finalmente Hagemans ML y su grupo publican en J Inher Metab Dis. un interesante trabajo en el que parecen demostrar que la investigación de linfocitos con vacuolas pas-positivas puede ser una técnica sencilla y fiable para identificar posibles pacientes entre poblaciones seleccionadas.




Publicaciones

Storage correction in cells of patients suffering from Mucopolysaccharidosis types IIIA and VII after treatment with genistein and other isoflavones. Arfi A, Richard M. (J Inher Met Dis 2010;33:61-67.) Comentario: La eficacia de la ginesteina en el tratamiento de las MPS como inhibidor de sustrato era controvertida y venía siendo cuestionada en la literatura científica. Sin embargo, este estudio (aunque son respuestas in vitro en cultivo de fibroblastos) parece demostrar que la utilización de diferentes isoflavonas conjuntamente tendrían acción sinérgica en la inhibición de síntesis del glicosaminoglicanos. Los fibroblastos empleados pertenecen a las enfermedades de San Filippo A y de Sly. Los autores sugieren la posibilidad del empleo este tipo de tratamiento en combinación con otras terapias que restablezcan la función enzimática.

The risk of Parkinson’s disease in type 1 Gaucher disease. Arfi A, Richard M. (J Inher Met Dis 2010;33 (2):167-73.) Comentario: En los últimos años, han ido apareciendo numerosos artículos en los que relacionaban la enfermedad de Gaucher con la enfermedad de Parkinson. Esto se debía, al parecer, a que ambas enfermedades compartían alguna mutación a nivel del gen de GABA. Este aumento se daba, no solo en los pacientes, si no también en algunos familiares y además, la forma de enfermedad de Parkinson era resistente a los tratamientos habituales. En este artículo, Bultron y colaboradores, estudian a 444 pacientes con enfermedad de Gaucher durante 12 años y llegan a la conclusión de que el riesgo de padecer la enfermedad de Gaucher en estos pacientes está aumentado en 20 veces respecto a la población normal.




Publicaciones

Enzyme replacement therapy for Mucopolysaccharidosis VI: evaluation of long-term pulmonary function in patients treated with recombinant human N‑acetylgalactosamine 4‑sulfatase. Harzmatz P Yu ZF, Giugliani R, et cols. (J Inher Met Dis 2010;33:51-60.) Comentario: Estudio multicéntrico de respuesta a TES (terapia enzimática sustitutiva) de 56 pacientes respecto a evolución de la función pulmonar (factor responsable de importante morbi-mortalidad en esta enfermedad). En general el estudio comprueba una mejoría de diferentes parámetros objetivos de medición estándar de función pulmonar (FEV1 y FVC) y sobre todo de una medición no tan convencional como la MVV (Máxima Ventilación Voluntaria). En el caso de FEV1 y FVC la mejoría fue más tardía (no respuesta en 24 semanas y si a partir de la 96) respecto a MVV donde la mejoría fue mas precoz y mantenida. Un dato interesante de este estudio es que la mejoría de los parámetros respiratorios es comparable en los grupos de menor y mayor edad. En esto se diferencia de otras MPS donde la mejoría de la función respiratoria obedece a causas multifactoriales y puede ser secundaria a la mejoría de la obstrucción de vías respiratorias altas y por tanto de la severidad de los episodios de apnea.

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