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Gametogénesis Lic. Adriana Caille

Laboratorio de Estudios Reproductivos Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas Universidad Nacional de Rosario


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Definición de gametogénesis Stem cells = Células Germinales Primordiales (PGC)

Gametas = Espermatozoide = espermatogénesis ú Ovocitos = ovogénesis


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Diferenciación Sexual El determinante genético del sexo está en el cromosoma Y SÍ

cromosoma Y

NO

diferenciación Gónada Masculina = Testículo

Gónada Femenina = Ovario

gen determinante - Testicular = SRY (Sex-determining Region of the Y chromosome): - localizado en el brazo corto del cromosoma Y - enciende o controla la regulación génica para la expresión de otros genes down-stream (= factor de transcripción)


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Desarrollo de las gónadas SRY

Testículo

Precursor bipotencial común Ovario Se forman las Gónadas: - Tejido mesenquimal somático = matriz de la gónada - Células Germinales Primordiales (PGC) Embrión de 3 semanas: se identifican las PGC en el epitelio del saco vitelino Embrión de 4 semanas: las PGC proliferan y migran desde el saco vitelino a la cresta genital Gónadas indiferenciadas (no es posible diferenciarlas) Embrión de 6 semanas: Se completó la colonización por PGC Embrión de 6-8 semanas: En el macho: Ruta Testicular: expresión del SRY


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- Decisión inicial de como generar un testículo o un ovario - Inicio de la formación gonadal: depende de la presencia o ausencia de actividad SRY - Desarrollo de una gónada normal completa: depende de la presencia de una población de células germinales normales 2X para ovario 1X para testículo


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Testículo Tejido Intersticial

Andrógenos «Testosterona»

cél. de Leydig

Testículo cél. de Sertoli

«Müllerian-Inhibiting MIS/AMH Substance»

Tubular cordones/ túbulos seminíferos

«Anti-Müllerian Hormone»

PGC Células Mioides

Espermatogonia

Espermatozoide


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Ovario Tejido intersticial = glándulas intersticiales en estroma

Ovario

Cél. Granulosa Folículo s Cél. Teca

andró geno s estrógeno s

PGC

Ovogonia

Ovocitos


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Espermatogénesis Definició n Comienza con división de espermatogonias y finaliza con formación de espermatozoides. Se inicia en la pubertad y prosigue contínuamente.

Localización y tiempo para completarse Ocurre en los túbulos seminíferos del testículo. Tarda 64 días en el hombre.

Tres fases principales - Fase mitótica proliferativa : aumenta el número de células (espermatogonia) - Fase meiótica: se divide el número de cromosomas y se genera la diversidad genética (espermatocitos I a II y espermatocitos II a espermátides) - Fase de diferenciación = espermiogénesis: «embalage de cromosomas para entrega» (espermatidas a espermatozoide)


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Dr Corinnede VantĂŠry Arrighi y Dr HervĂŠ Lucas


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Control de la meiosis p39 mos kinas kinasaa CAK

p42MAP kinas kinasaa kinas kinasaa= MEK1

PP1

PP2A y PP1 fos osff atas atasaa

PP2A

Proteíína kinas Prote kinasaa

p42MAP kinas kinasaa

cdc25 fos osffatas atasaa

Inhibid Inhibi dor orees de CDK

Myt1 wee1 kinasa kinasa

pre- MPF preinactivaa inactiv

MPF activaa activ

inactivaa inactiv

PP2A fos osffatas atasaa Proteíí na kinas Prote kinasaa

Una cascada de activación de kinasa s y f osf atasas lleva a la iniciación de la meiosis


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Espermatogénesis PGC Espermatogonia A1 Espermatogonia A2

Túbulos seminífe ros

Mitosis Espermatogonia A3 Espermatogonia A4 Espermatogonia intermedia Espermatogonia B Espermatocitos primarios Meiosis I y II Espermatocitos secundarios Espermátidas Jóvenes/Redondas Espermátidas alargadas Espermiogénesis Espermatozoide


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Factores genéticos que afectan la fertilidad masculina AZF = Azoospermic Factor DAZ = D eleted in Azoospermia 2- 21% de los hombres con oligozoospermia severa o azoospermia

Deleciones en la región AZF en el brazo largo del cromosoma Y donde se localizan los genes DAZ Desorden espermatogénico


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Organización temporal y espacial de la espermatogénesis Meta: producción continua de espermatozoides Rendimiento de la espermatogénesis Procede a velocidad constante y característica. Tiempo para completarla, en el hombre, 64 días (Desde entrada de espermatogonia A a la primera mitosis a liberación de sus espermatozoides descendientes)

Ciclo de la espermatogénesis (ocurre en tiempo) Inicio cíclico en un punto particular del túbulo Rondas iniciadas a intervalos de tiempo constantes Duración del ciclo en el hombre 16 días y engloba 6 estadíos, que ocurren al mismo tiempo, se manifiesta progresivamente de periferia a lumen de los túbulos seminíferos. Onda de la espermatogénesis (ocurre en espacio) En regiones adyacentes del túbulo seminífero, parecen estar en fase avanzada o retardada 4

3

2

4

3

3

2

1

Espermiación, Espermiación liberación de los espermatozoides dentro del lumen de los túbulos seminíferos, pasaje a través de la cola del epidídimo: 10 días


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Células de Sertoli Parecen estar relacionadas en la organización de la producción, ciclos y ondas de la espermatogénesis - Las cél ulas de Sertoli adyacentes presentan gran cantidad de uniones tipo gap, a través de las cuales ocurriría la comunicació n y si ncronización - Las cél ulas de Sertoli está asociadas con las cél ulas de la línea espermatogénica: Células de Sertoli-espermatocito s (gap junctions) Espermatocito s-espermátidas (especializaciones ectoplasmáticas) Células de Sertoli-espermátidas elongadas (complejos tubulobulbares)


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Espermiogénesis Fase de Diferenciación de la espermatogénesis Pasaje desde Espermátidas a Espermatozoides - Remodelado Morfológico: cambio de forma: de redonda a alargada eliminación del citoplasma - Condensación de la cromatina (protaminas) - Generación de una cola para propulsión de avance - Formación de la pieza intermedia conteniendo las mitocondrias (energía) - Formación de segmento ecuatorial y región postacrosomal - Desarrollo del cap acrosomal (enzimas)


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Espermatozoide Cap acrosamal Cabeza Segm. ecuatorial Reg. post-ecuatorial

Pieza Intermedia

Membrana plasmática

Acrosoma Membrana Acrosomal ext. Membrana Acrosomal int.

Núcleo Centríolo proximal

Cola

Pieza Principal Mitocondria Microtúbulos

Pieza Final


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Rol de las hormonas en la espermatogénesis En la pubertad los niveles de andrógenos aumentan y comienza la espermatogénesis LH unión a sus receptores en las células de Leydig estimulando la producción de testosterona Testosterona pasa a los túbulos, unión a receptores de andrógeno dentro de las células de Sertoli FSH unión a sus receptores en las células de Sertoli estimulando: síntesis de RNA y proteínas movilización de fuentes de energía producción del fluido testicular output de las proteínas de células de Sertoli, ABP e inhibina producción de receptores intracelulares de andrógenos

Testosterone y FSH actúan sinergísticamente en las células de Sertoli permitiendo que se llegue a completar la espermatogénesis


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Espermatogénesis y apoptosis Apoptosis o muerte celular programada - Espermatogonia, espermatocitos y espermátidas

Rol de la apoptosis durante la espermatogénesis - Regulación del número de células germinales (mantiene el número apropiado de células que puedan ser soportadas y maduradas por las células de Sertoli)

- Remoción de células aberrantes (falla en la reparación del DNA o presencia de anomalías cromosómicas)

Inductores de apoptosis - Defectos genéticos - Depleción hormonal - Aumento en la temperatura - Compuestos tóxicos, radiaciones

Control de la apoptosis en células espermatogénicas - Sistema Fas/FasL: proteínas de transmembrana Fas y Fas Ligando (FasL expresado por células de Sertoli pueden inducir apoptosis en células que expresan Fas)

- Balance entre apoptosis-inducción (Fas) y -proteínas de inhibición (Bax y Bcl2)


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Ovogénesis Definició n Proceso que omienza con la división de la ovogonia y finaliza con la un ovocito II

formación de

Localizació n y tiempo para que se complete Ocurre en el ovario Comienza durante vida fetal y se arresta 2 veces: - estadío diploteno (profase I) de la meiosis I - metafase II de la meiosis II 13 a 50 años (pubertad-menopausia)

Tres fases primordiales -Fase Mitótica proliferativa : aumenta el número de células (ovogonia)

-Fase Meiótica: se divide el número de cromosomas, diversidad genética (ovocito I a ovocito II)

-Fase de Diferenciación: durante el arresto en profase I (ovocito I)


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Ovogénesis Mitosis

Ovogonia Ovogonia Ovogonia Diferenciación y entrada a la meiosis

Ovocito primario = Ovocito I : 1er arresto meiótico Crecimiento y diferenciación

Meiosis I

Profase I (diploteno)

Ovocito primario = Ovocito I : Profase I Reasunción de la meiosis

Ovocito primario = Ovocito I : Metafase I Maduración meiótica

Ovocito secund. = Ovocito II : 2do arresto

Meiosis II

Ovulación Fertilización Recuperación meiosis II

Zigoto

meiótico Metafase II


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Maduración meiótica El ovocito I es arrestado al estadío diploteno (profase I) de la meiosis I Se reasume la meiosis y progresa hasta metafase II. Maduración meiótica, ocurre bajo 2 condiciones: - en folículos antrales con oleada de gonadotrofina preovulatoria endógena o administración de gonadotrofina exógena - in vitro: espontáneamente en ovocitos competentes recuperados desde los folículos Profase I

Estadíos:

Metafase I

GV GVBD ruptura de Vesícula Germinal

Metafase II


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Desarrollo Folicular folículos primordiales = unidad funcional del ovario puede permanecer en este estado arrestado por mas de 50 años

3 estadíos del desarrollo

crecimiento

folículos primarios o preantrales folículos secundarios o antrales folículos preovulatorios fase preantral : 85 días fase antral : 88- 12 días fase preovulatoria : 37 horas fase lutea : 1212- 15 días (cuerpo luteo = folículo postovulatorio postovulatorio))


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Desarrollo y maduración folicular Vida fetal y neonatal: Pocos folículos primordiales pueden reasumir el desarrollo esporádica e incompletamente

Pubertad: Reclutamiento regular de folículos primordiales dentro de un pool de folículos creciendo Pocos folículos primordiales recomienzan a crecer todos los días, entonces se forma un goteo contínuo de folículos desarrollados.

Transición primordial a preantral: Aumento en el diámetro del folículo primordial desde 20 a 500 µm Aumento en el diámetro del ovocito desde 60 a 120 µm (tamaño final) Síntesis de RNA y turnover de proteínas en el ovocito (esencial para la maduración ovocitaria, embrión temprano) Comunicación bidireccional entre ovocito y células de la granulosa Transición preantral a antral: Proliferación de las células de la granulosa secreción de cél. granulosa Aparición de un fluido viscoso entre células de la granulosa = fluido folicular (mucopolisacáridos) transudado sérico y formación del antro folicular Síntesis de RNA y turnover de proteínas en el ovocito


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Estadíos de la meiosis durante el desarrollo ovocitario/folicular

Dr Corinnede Vantéry Arrighi y Dr Hervé Lucas


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Rol de las hormonas en la ovogénesis Cómo algunos folículos primordiales comienzan a desarrollarse como folículos preantrales? No es comprendido completamente Parece ocurrir independientemente de cualquier control extraovárico Participación de acciones paracrinas de citokinas, EGF, EGF dentro del ovario Crecimiento del folículo en estadíos tardíos (folículo antral) regulado por gonadotrofinas Atresia folicular es prevenida por presencia de gonadotrofinas: - FSH = Hormona Folículo-Estimulante - LH = Hormona Luteinizante FSH y LH se unen a receptores foliculares, expresados en fase preantral temprana, para inducir producción y liberación de esteroides que estimulan el crecimiento antral más tardío: - Receptor para FSH en las células de la granulosa: aromatización de andrógenos, andrógenos provistos desde las células de la teca, teca a estrógenos - Receptor para LH en las células de la teca: andrógenos y estrógenos Estrógenos pueden obligar a células de la granulosa a estimular su proliferación y junto con FSH estimulan aparición de receptores de LH en capas externas de células de la granulosa, granulosa crítico para entrar en fase preovulatoria del crecimiento folicular.


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Ovogénesis y apoptosis Apoptosis de células germinales durante el desarrollo ovariano fetal Apoptosis de células de la granulosa y atresia folicular postnatal - Atresia básica de folículos inmaduros (iniciado en los ovocitos) - Atresia cíclica de maduración y folículos completamente maduros (iniciado en células de la granulosa) (Acción anti-apoptótica de la FSH) ~ 500’000 folículos no-atresicos por ovario al nacimiento (stock de folículos) Atresia folicular ~ 400 se desarrollaran al estadío preovulatorio y liberaran un ovocito para su posible fertilización

Apoptosis de ovocite durante envejecimiento y terapias para cáncer - ovocitos encerrados-cúmulos reclutados desde mujeres anosas por superovulación - ovocitos expuestos a quimio- y/o radioterapia


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Comparación entre espermatogénesis y ovogénesis Similitudes - Fases de la gametogénesis: Fase mitótica proliferativa: mitosis de espermatogonias u ovogonias Fase de crecimiento: aumento en volumen citoplasmático de la espermatogonia u ovogonia para convertirse en espermatocitos I u ovocitos I respectivamente. Fase meiótica: mecanismo de la meiosis Diferencias - Duración y momento de la gametogénesis - Duración de la fase proliferativa - Importancia de la fase de crecimiento y momento de la fase de diferenciación - Momento y resultados de la meiosis - Sincisio entre tipos celulares espermatogénicos: células conectadas a través de puentes citoplasmáticos


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En masculino: gónada masculina sobrelleva cambios en su organización SRY-dirigidos - Proliferación de las células de los cordones sexuales se internan dentro de la región medular estableciendo contacto con ingrowing cordones medulares del mesonefro - Formación de los cordones testiculares definitivos los cuales incorporan PGC y secretan una membrana externa basal = cordones seminíferos (túbulos seminíferos en los adultos) - En cordones seminíferos: PGC se convierten en Espermatogonia y células de cordón mesodermal dan salida a las células de Sertoli - Lo holgado del mesénquima se vasculariza y desarrolla como tejido del estroma dentro del cual las células se condensan en cluster para formar las glándulas intersticiales, células de Leydig

En femenino: gónada femenina parecen continuar indiferente y no expresa SRY - Cordones sexuales son mal-definidos - Peque os clusters de células rodeando las PGC, llamadas Ovogonias, Ovogonias para iniciar la formación de los folículos Primordiales - Células mesenquimales dan salida a las células de la Granulosa del folículo y Ovogonia se transforma en Ovocitos


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Diferenciación de los 2 sexos Dependiente de la actividad endócrina del testículo fetal células de Sertoli

células de Leydig

MIS/ AMH Conducto de Wolff Testosterona

HCG (placenta) Masculino

2 Precursores unipotenciales diferentes Conducto Mülleriano

epidídimos vaso deferente vesículas seminales

Genitales internos Femenino

oviducto útero cervix

Andrógenos

Macho

1 Precursor bipotencial

escroto Pene

Genitales externos Hembra

labios clítoris


Gametogenesis