Page 1

983 A&B 藥物治療學共筆 15 Drug-induced Kidney Disease

藥物引起的腎臟病

學 號: 姓 名:


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease 李睿軒

流行病學 一、名詞解釋:

DIN:Drug-induced nephrotoxicity 藥物引起的腎毒性 DIKD:drug-induced kidney disease 藥物引起的腎臟病 ARF:Acute renal failure 急性腎衰竭 AKI:Acute kidney injury 急性腎損傷 DIN = DINK;ARF = AKI

二、流行病學 (1) In-community: 因 AKI(急性腎損傷)住院的病人,有 20%是由藥物所引起的 → community acquired DIKD 其它 ARF(急性腎衰竭)致因:休克、出血、脫水(使血容積出空);CHF、肝硬化(使有效容 積下降);使用 phenylephrine、norepinephrine 或腎動脈狹窄(造成腎血管阻塞)。 (2) In-hospital : AKI 有 60%是 drug induced。 (這裡是指不是因為腎疾病住院,卻導致 AKI) (3) 造成 DIN 的常見藥物為:antibiotic (36%,比例下降),NASIDs,ACEIs, Chemotherapeutic agents,antiviral drugs。其中 antibiotic 比例下降是因為其他藥物比例上升。 (4) Antibiotic 和 NASIDs 是最主要造成 DIN 的兩大類藥物

Drug induced kidney disease 的臨床表現 一、 DIN 最常見的表現為 GFR 下降導致 Scr↑,BUN↑(2X) 1. 正常情況:Scr 每天有變異(正常範圍± 20%)。 (1) 飲食和藥物也會影響 Scr。(ex: 飲食中的蛋白質增加) (2) 重症者呈現 catabolism 也會影響 (所以不一定是藥物引起) 2. 以下變化可視 Scr↑與腎毒性的發生有關,而非本身即會有的變異性 Scr 值的變動(mg/dL) Baseline Scr (mg/dL) <2 ≧0.5 2~4.9 ≧1 ≧5 ≧1.5 或 Scr>2 mg/dL 30%↑ 註:Serum creatinine 的正常範圍約是 0.5~1.5mg/dL 3. 與時間相關(Correlated temporally):評估是否為藥物造成的腎毒性(是否有持續性,是否 在給藥後發生) 1


藥物治療學

二、 早期毒性徵象也可能降低 urine output (但非每個藥物皆會),接著體液滯留(如果走去肺 臟會造成呼吸短促)、高血壓。 → 造成此情況的藥物:如顯影劑(contrast media)、NSAID、ACEI。 三、 腎毒性症狀:心神不寧(malaise)、厭食(anorexia)、嘔吐、體液滯留(SOB 和水腫)、高血壓。 註 :SOB=shortness of breath (呼吸急促)

四、 腎小管功能改變,但 Glomerular filtration 沒下降 1. 近曲小管損傷的指標: (1) 代謝性酸中毒(metabolic acidosis):呈現重碳酸鹽尿(bicarbonaturia) (2) 糖尿(glycosuria):即使患者本身沒有 DM,缺乏高血糖的症狀,卻出現糖尿。 (3) 增加尿流失,導致血中 P、K、Mg、尿酸降低 (電解質下降) 2. 遠曲小管損傷的指標 (1) 無法濃縮尿液而多尿症(polyurea) (2) 尿液酸化功能下降而代謝性酸中毒 (3) 無法排鉀而產生高血鉀 五、 腎毒性的早期指標 (為研究用,臨床上不使用) 1. 重症者發生急性腎損傷時 (1) 尿中排除 N-acetyl-β D-glucosaminase,γ-glutamyltranspeptidase,glutathione Stransferase,Interlukin-18 是近端腎小管損傷的 marker。 2. 近端腎小管呈現 kidney injury molecular-1 (KIM-1) (1) 在缺血性急性腎小管壞死中 KIM-1 會上升,一般在缺血的 12 小時內會出現在尿中, 量可高出 12 倍。 3. 缺血的 3 小時內在尿中會出現 neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL) 六、 RIFLE Criteria (2002) for acute renal dysfunction 註 :由 Acute Dialysis Quality Initiative Group (ADQI)提出,可以早期用來確定是否患有 AKI。

分類 腎 損 傷 程 度 預 後

Risk Injury Failure Loss ESKD

GFR Criteria Urine output (UO) Criteria ↑Creatinine 1.5x UO<0.5ml/kg/h × 6 hrs 或↓GFR>25% ↑Creatinine 2x UO<0.5ml/kg/h × 12 hrs 或↓GFR>50% UO<0.3ml/kg/h × 12 hrs ↑Creatinine 3x 或↓GFR>75% 或 Anuria × 12 hrs Persistent ARF = complete loss of kidney function>4 weeks End Stage Kidney Disease (>3 month) (最後會導致需要洗腎)

註 : 2005 年, Acute Kidney Injury Network (AKIN)成立,將 RIFLE criteria 修正為 AKIN criteria,目前也已經有臨

床研究以 AKIN criteria 定義急性腎損傷並比較其與 RIFLE criteria 在診斷及預測預後效力的差別。 2


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

註 : AKIN criteria 添加了這一項:

Diagnostic criteria: within 48 hrs a. absolute increase in serum creatinine ≧ 0.3 mg/dl. b. or a percentage increase in serum creatinine ≧ 50% c. or a reduction in urine output (<50ml/Kg/hr > 6 hours) (老師只說新舊差異最主要在增加了時間的因素)

藥物引起的腎結構功能改變 Drug induced renal structural-functional alterations 註 :老師整個跳過…,用下面的圖片簡單帶過

1. 腎小管上皮細胞損傷(Tubular epithelial cell damage) (1) 急性腎小管壞死(Acute tubular necrosis):intrinsic ARF (2) 滲透性腎病變(Osmotic nephrosis) 2. 血行動力相關之腎臟損傷(Hemodynamically-mediated kidney injury):functional ARF 3. 阻塞性腎病(Obstructive nephropathy):postrenal ARF (1) 腎小管內阻塞(Intratubular obstruction) (2) 腎結石(Nephrolithiasis) (3) 腎鈣質沉積症(Nephrocalcinosis) 2+

2+

註 : Nephrocalcinosis 是一種當血中與尿中的 Ca 的濃度異常的高時,會造成 Ca 在腎臟沉積,而造成腎

鈣化,通常兩側的腎臟都會受到影響且此症狀與腎結石有關。常發生在未發育成熟的早產兒身上。

4. 腎絲球疾病(Glomerular disease):intrinsic ARF 5. 腎小管間質性疾病(Tubulointerstitial disease) (1) 急性過敏性間質性腎炎(Acute allergic interstitial nephritis):intrinsic ARF (2) 慢性間質性腎炎(Chronic interstitial nephritis) (3) 腎乳頭壞死(Papillary necrosis) 6. 腎血管炎(intrinsic ARF),血栓,膽固醇栓塞 註 : (老師只講了下一頁那張圖片的大分類;依照部位分類可以分為:腎前氮血症,腎臟 AKI,腎後 AKI )

心理小測驗~ 你在哪方面輸不起? 題目: 假如你和你的朋友有幸參加一個聚會,聚會上各界名流要人都有,大家都在輕鬆高雅 的音樂中享受著生活的樂趣,或談論、跳舞、或品著酒,這時你的朋友不停的大聲笑 鬧,那你的反應會是什麽? A. 會酸幾句回去 B. 大聲訓斥幾句 C. 擺出一張臭臉 D. 懶得理直接走開 3


藥物治療學

藥物引起的急性腎衰竭(ARF)的原因 一、 Prerenal ARF:Functional ARF(血行動力學導致的腎損傷) 二、 Intrinsic ARF: 1. 腎絲球疾病含血管問題,如 Wegener's granulomatosis(韋格納肉芽腫) 2. 急性腎小管壞死(Acute tubular necrosis, ATN) 3. 急性間質性腎炎(Acute interstitial nephritis, AIN) 註 : Wegener's granulomatosis(韋格納肉芽腫)為血管性自體免疫疾病,主發生在肺臟和腎臟,存在有不正

常型態的 Ab(ANCAs (antineutrophil cytoplasmic antibody)),會影響小到中型的血管,於腎臟病變中出 現蛋白尿,紅、白細胞及管型尿,嚴重者伴有高血壓和腎病綜合證,終導致腎功能衰竭,是重要死 因之一。(97 共筆)

三、 Postrenal ARF(ureter obstruction):BPH 者使用 anticolinergic 影響膀胱肌肉收縮,可能引 起此病症。

4


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

藥物引起的急性腎損傷 Agents implicated in drug-induced acute kidney injury → 可能造成 AKI 的藥物:(粗體是老師會談到的藥物) Drug

Incidence %

Level of evidence

Diuretic (furosemide>hydrochlorothiazide)

5-12

B

ACEI, ARB 單側腎動脈狹窄

6-38

B

cyclosporine

25-38

A

NSAID, COX 2 inhibitors

1-7

A

aminoglycosides

5-25

A

Amphotericin B desoxycholate

20-65

A

Amphotericin B lipid-based

15-25

A

無糖尿病,CKD

0-10

A

糖尿病

11-20

A

先前有 CKD

15-55

A

先前有 CKD,糖尿病

27-81

A

Cisplatin (dose dependent)

10-30

A

Ifosfamide

6

A

allopurinol

NK

C

-lactam antibiotics

NK

C

Ciprofloxacin

NK

C

Erythromycin

NK

C

H2 receptor antagonists

NK

C

Lithium

NK

B

Loop diuretics

NK

C

NSAIDs

NK

C

Phenytoin

NK

C

Proton pump inhibitors

NK

C

rifampin

NK

B

Thiazide diuretics

NK

C

Valproic acid

NK

C

Hemodynamic-mediated

Acute tubular necrosis

Radiocontrast media

Acute interstitial nephritis

5


藥物治療學

Nephrolithiasis Acyclovir

NK

C

Allopurinol

NK

C

Foscarnet

1-5

A

Furosemide

14

B

Indinavir

12.4

A

Topiramate

1-3

A

sulfonamides

29

B

Zonisamide

1.9-4

B

Allopurinol

NK

B

Gold

NK

C

Hydralazine

NK

C

Lithium

NK

B

NSAIDs

NK

B

Penicillamine

NK

C

Phenytoin

NK

C

Propylthiouracil

NK

C

Rifampin

NK

C

Glomerulonephritis

藥物引起的急性腎損傷症狀 1. General:肋脊角疼痛/壓痛,水腫,Scr↑,發燒,高血壓,不安,體重上升 2. 急性間質性腎炎:關節痛,嗜伊紅性白血球過多症,嗜伊紅性白血球尿,蛋白尿,紅疹, 可能出現膿尿。 3. 急性腎小管壞死:Mg 流失(cisplatin/carboplatin-induced),寡尿 4. 腎絲球疾病(Glomerulonephritis):泡沫尿,臉部末梢水腫,寡尿,蛋白尿,紅疹 5. 腎結石:腎痛,血尿,(結石流經尿道摩擦而造成血尿)

Diuretics in edema 1. Furosemide vs torsemide(只可以 PO 使用) = 1:4 → Furosemide vs bumetanide = 1:40 →後兩者生體可用率優於 furosemide,但是 torsemide long duration 較難調量(因為半衰期長) 2. Ethacrynic acid 用於對 sulfa drugs 過敏者,但是耳毒性高,而且台灣沒有 3. Furosemide 的優點: 便宜,有口服(門診),注射(急性期)兩種劑型,安全有效 缺點: variable oral bioavailability(ex:腎功能低下時可能造成腸水腫,會導致藥 物吸收差,因此急性期較常給予針劑),rapid high bolus 時會導致耳毒。 6


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

4. 給予針劑時,爲避免 diuretic resistance 以及耳毒性則給予 CIV (Continue IV)而不用 intermittent bolus。 →CIV 較有 natriuresis,較少副作用,如肌痛,聽力受損,較少 high serum con。 5. Furosemide loading 40-80mg,若利尿效果不佳,再給予 CIV 10-20mg/h,Max:480mg/day(重要!) 6. Clcr < 20mL/min 且有 HF, cirrhosis, nephrotic syn. → IV furosemide 30 分前給 oral metalazone 5mg (thiazide diuretics) 以提升利尿效果。

藥物引起的慢性腎損傷 → 可能造成 CKD 的藥物:(粗體是老師會談到的藥物) Drug

Incidence %

Level of evidence

Aristolochic acid Antipyretic analgesics 至少併用兩種

NK 0.8-9%

B B

Carmustine Cidofovir Cisplatin Cyclosporine Gold salts

NK NK NK NK 1-5%蛋白尿

C C C A B

Ifosfamide Indinavir Lithium Lomustine Mitomycin D-Penicillamine Propylthioruacil Streptozocin Tacrolimus

7-9% NK 0.2-21% NK NK 7% NK NK NK

B C B C C B C C A

心理小測驗~ 你在哪方面輸不起? A. 會酸幾句回去 你在“感情上”最輸不起。你只能甩人,不能被人甩,這類型的人內心非常脆 弱,有自知之明。

7


藥物治療學

藥物引起的慢性腎損傷的症狀 註 :老師較討論這裡的用藥,signs 和 sym.因和李銘嘉老師的部分重覆,就沒特別討論。

1. 鈉及水的不平衡:限鈉或給利尿劑 → BP⇧,nocturia,Peripheral edema,Pulmanary edema。 2. 血液 (1) 貧血:給予 erthropoietin(Epotin α)、darbepoetin (2) 出血:輸 RBC、鐵劑、DDAVP(desmopressin)、conjugated estrogen、erythropoietin 註:Desmopressin 是 vesopressin 的 analogue,通常 Vesopressin 會被用在尿崩症的處理上,且其也對貧 血有效。此外雌性激素注射時有止血功效,也可改善貧血情況。

(3) 暈眩、疲勞、頭痛、SOB 3. 高血磷:限磷、使用 phosphate binder (Sevelamer)、給予 Ca 或 Vit. D analogs 註:慢性腎疾病時會造成高血磷,所以需要排磷的製劑 Sevelamar,且為了達到鈣磷平衡,才考慮給予 Ca 和 Vit D 的補充。

4. 低血鈣(肌肉疼痛、痙攣、感覺異常) 5. 低血鎂(呼吸困難、虛弱) 6. 高血鉀:限鉀、給 Na polystyrene sulfonate、IV Ca、Insulin + glucose、IV NaHCO3 註 1 : Na polystyrene sulfonate 利用 Na 來置換血液中過多的 K,以達到降血鉀的功效。 註 2 :通常 K 在細胞內濃度較高,但因腎臟遠曲小管功能異常,造成鉀離子滯留於體內,所以此刻若要

讓過多的 K 再回到細胞中,則要給予 IV insulin + Glucose 製劑,讓 K 再次回到細胞內。 註 3 : 當腎功能損傷而造成代謝性酸中毒時,會給予 IV NaHCO3,來緩解此症狀。

7. 心血管(胸痛、暈眩、水腫、疲勞、頭痛、高血壓:給予降壓劑、神經緊張) 8. 神經(疲勞、失眠或睡眠障礙、身體不適、感覺異常、癲癇、腿不寧、虛弱) 9. 腸胃道(腹瀉或便秘、嘔吐、噁心、厭食、味覺不適) 10. 代謝/內分泌(骨折、骨痛、血糖不耐、痛風、生長遲緩、性功能障礙) 11. 營養不良(厭食、肌肉質量及體重下降、蛋白血症):Gold salts、D-penicilamine、NSAID 12. 心理(焦慮、憂鬱、精神病) 13. 皮膚(色素沉澱、搔癢) 14. 高血脂:降血脂藥

8


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

腎小管上皮細胞損傷 Tubular epithelial cell damage 2. 直接毒性或缺血造成 3. 急性腎小管壞死(Acute tubular necrosis, ATN):近端遠端腎小管基底膜細胞退化、脫屑 (1) ATN 之 Urinary indices:Urine Na>40 mEq/L,FENa>2%,urine / plasma Cr<20, spGr<1.01,urine osm.<300 mOsm/Kg (2) 會造成 ATN 的藥物: Aminoglycosides

Radiographic contrast media (顯影劑)

Carboplatin

Amphotericin B

Cisplatin

4. Osmotic nephrosis:會造成近端腎小管上皮細胞腫脹,有空泡,最後壞死,腎功能下降 (1) 會造成 osmotic nephrosis 的藥物: Mannitol(osmotic diuretics)

Dextran

IV immunoglobulin

Hyperosmolar sucrose

註: 老師說,後面的個論,要知道每一種的發生率,臨床呈現,病因,危險因子,預防,處理,重點都在裡面了!!!!

宋妤瑄 (使用 97 表格,繼續做 98 新的補充及更新,有很多細微不同唷!!!)

發生率

臨床 表現

病因

一、 Aminoglycoside 10-25%,使用治療 6-10(或 5-7)天後;使用此藥約 3-5 天即要監測血中濃度 1. Scr↑,ClCr↓ 2. ★典型腎毒性為低滲透壓、非寡尿(尿>500ml/d),Mg 和 K 輕微流失(但低血鎂發生機 率低) 註:寡尿 Oliguria (urine <500ml/day) 3. Mild renal failure 停藥即可恢復,但也可能嚴重到需要洗腎。 4. 在數值上升之前因腎小管壞死,在尿液檢查中會發現 LMW 蛋白、腎小管細胞圓柱體上 皮細胞、WBC、刷狀緣的酵素 (97 補充) 1. AGs 是水溶性藥物,會於腎絲球過濾,但在近端腎小管又會主動再吸收。(97 補充) 2. 步驟: (1) AGs 之陽離子(amine group)和腎小管管腔之負電刷狀緣細胞(brush border cell)結合 (2) 進行吞噬,進入細胞內形成髓樣體(myeloid bodies) (3) AGs 飽和蓄積在近端腎小管 S1、S2 段,進而抑制磷脂酶(PLase)使腎小管細胞壞死 (4) 刷狀緣細胞膨脹、破裂,釋出高濃度 AGs 和 lysosomal enzyme 於腎小管管腔內,造 成一連串腎小管損傷 (以下 97 補充)

3. 近端腎小管上皮細胞損傷會阻塞管腔。 4. 腎絲球過濾物會通過損傷的腎小管上皮反回漏。 9


藥物治療學

1. Drug-specific risk factors for acute kidney injury

危險 因子

Risk factor

ACEI

NSAID

Aminoglycosides

Amphotericin B

Contrast media

之前有 CKD

D

D

D

D

D

老人

D

D

D

NK

D

灌注低

D

D

D

D

D

糖尿病

D

D

NK

NK

D

Dose / duration

P

D

D

D

P

2. 誘發條件(predisposing conditions)-病人因素(Patient factor):有共病症的存在 先前有腎功能不良、低蛋白血症(hypoalbuminemia)、糖尿病、阻塞性黃疸(diabetes, obstructive jaundice)、肝病、年紀大、營養不良、低血壓、休克、G(-)菌血症、肝腎症候 群、脫水、K 和 Mg 缺乏。 3. 藥物本身因素(AG factor): (1) AG 結合到腎小管上皮細胞(毒性)和胺基酸數量(cationic amino group)有關: 註: 因 amine group 為主要造成腎損傷的 cation,因此可推論,當藥物的 amine group 越少,對

腎臟造成的損傷就越小!

Neomycin 有 6 個,Gentamicin、Tobramycin 有 5 個,Amikacin 有 4 個, Streptomycin、Netilmycin 有 3 個而毒性最小 (2) 腎毒性:NM>GM = tobramycin = amikacin = netilmycin>SM (師曰:實際上差異不大) (3) AGs dosing:較大的總蓄積量,因較長的治療(>7-10 天) (4) Trough conc.>2 mg/L(cp:殺菌效力) 註 :通常會希望 AGs 的 trough level < 2mg/L,造成的腎毒性較低。

(5) 最近曾使用 AG 4. Concomitant drug therapy:加強腎毒性(synergistic nephrotoxicity) Ex:Cyclosporine、Amphotericin B、Vancomycin、diuretics、Furosemide、Cisplatin、 Iodinated radiocontrast media、Foscarnet、NSAID(都具有腎毒性)

處理

1. 每 2-4 天測定 Scr (Scr 上升量>0.5 mg/dL 應停藥或修改劑量) 2. 盡量不使用其他有腎毒性藥物 3. 水分充足,血行動力學穩定 4. 透析(只由 AGs 造成之腎衰竭多為可逆) 5. 腎功能估算調整劑量( Cockroft & Gault equation) (97 補充) ★Cockroft & Gault equation:men:CLcr = (140-age) ABW / Scr x 72

women:CLcr×0.85

6. Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD)可正確計算 GFR GFR = 170 × plasma Cr-0.999 × age-0.176 × 0.762(♀) × 1.180(黑人) × serum nitrogen conc.-0.17 × serum albumin-0.318

10


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

1. 使用替代藥:FQ、3rd 4th Cephalosporin 2. 限制總 AGs 劑量,避免其它腎毒性的藥。 3. ★Once daily dosing(QD) (傳統給藥模式為 TID) (1) AGs 為 concentration dependent activity (相較於 Penicillin 則為 Time dependent)。

預防

(2) 在大劑量之下的 high peak concentration,造成近端腎小管結合部位飽和,AGs 無法 再 uptake 在近端腎小管,因而減少毒性,但又有好的抗菌濃度。 (3) 而又延長給藥間隔,AGs 易於排除,Ctrough 低,不易有毒性(Trough conc.<2mg/L) (4) Continuous rate gentamicin infusion 產生持續低血中濃度,導致 AGs 持續在近端腎小 管 uptake 多,造成腎毒性(所以不要持續給藥!!)。 (5) 優點: a. AGs 有 post-antibiotic effect (PAE) b. 降低毒性發生的風險 c. 降低抗藥性發生 d. 減少給藥次數 e. 減少藥物濃度監測的頻率 f. 和傳統給藥模式的療效相同 (6) 使用此做法原因: a. T1/2 較長 b. post-antibiotic effect c. 較低的 MIC d. 患者接受度好 (7) Once daily regimen 使用條件: a. Clcr>60ml/min b. Scr 不改變>0.5 mg/dL 或 48h 內不變化>30% c. 非燙傷(燙傷面積>20% BSA 不建議使用)、外傷 d. 沒懷孕 e. 不清楚 volume status 不可用(腹水,水腫,休克不可用) f. 非 enterococcal、endocarditis、meningitis (AGs 過不去 BBB) 註 : Enterococcal 和

endocarditis 為 G(+),通常會將 gentamicin 和 penicillin 合用以取其 synergic effect(藥效加成作用),故其使用的給藥的頻次較高,而非給予 one-daily-dose。

g. 疾病嚴重、免疫功能缺失、腎功能不良、老人不適用 4. Usual dose:4-7mg/kg qd (台灣較保守都用 4~5mg/kg qd) 註 :One daily dose (5mg/kg qd) 的治療效果相當於

5mg/kg/d 分三次給藥的效果

5. Cmax/MIC≧10 (退燒 白血球恢復正常最佳)或是 24h AUC/MIC≧70 為好的殺菌濃度

11


藥物治療學

二、 Radiographic contrast media(顯影劑) 發生率 7% 佔住院中 AKI 的第三位 1. 因 ARF 住院中致死(34% vs 7%沒給顯影劑),可能因為敗血症、呼吸衰竭,瞻妄(delirium)、 出血而致死。 2. 典型過程(typical course): 臨床 ★暫時滲透性利尿→腎小管蛋白尿(enzymuria),在 2 天左右 Scr 提高(1-2 天開始升高,5 表現 天內達 peak),4-10 天回復。 3. 有 50%機率造成寡尿(oliguria) (尿<500mL/d)。 4. 尿液檢查:有透明物,顆粒性圓柱體(granular cast)。 1. 腎小管直接毒性:檢查發現蛋白尿(enzymuria),近端腎小管空泡 (1) GFR<60mL/min/1.73m2 (decompensated kidney 代償性腎臟)者,顯影劑暴露在內皮細 胞,釋出 endothelin、adenosine 等這些 vasoconstrictor (造成入球小動脈收縮),增加腎 血流,接著腎血流減少而造成低血壓,最後腎缺血。 (2) 酸性環境易產生氧自由基,而造成腎小管的傷害。 病因 2. 因顯影劑的高滲透壓 (1) 造成 RBC crenation (皺縮)、aggregation 而增加血液粘度,增加髓質氧消耗,髓質血管收 縮(髓質 O2 分壓),之後 NO (protective vasodilator)會隨之代償使血管舒張。 (2) 高滲透壓(900~1780mOsm/kg)造成滲透性利尿,導致脫水。(正常 280~300mOsm/kg) 3. 酸性環境易產生氧自由基,造成腎的傷害入球動脈血管收縮 1. Drug-specific risk factors for acute kidney injury

危險 因子

Risk factor

ACEI

NSAID

Aminoglycosides

Amphotericin B

Contrast media

之前有 CKD

D

D

D

D

D

老人

D

D

D

NK

D

灌注低

D

D

D

D

D

糖尿病

D

D

NK

NK

D

Dose / duration

P

D

D

D

P

2. 之前有腎病,尤其是糖尿病腎病變合併腎功能不良(為非糖尿病患者之 2 倍)。 3. 腎血流減少: 心衰竭、脫水 dehydration (使用利尿劑,體液出空-BUN:Scr>20:1,低血壓) 4. 使用 NSAID,COX-2 inhibitor,ACEI 會改變 hemodynamics。 5. 多發性骨髓瘤(multiple myeloma):會引起脫水,腎病,高血鈣,屬相對性禁忌。 6. 感受性高的病人使用較大劑量及用 older hyperosmolar contrast agent (傳統的離子型顯影劑 具有較大毒性)。

12


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

標準型顯影劑(高滲透壓) 異同

不被再吸收,有滲透性利尿 (osmoticdieresis),會有腎毒性

非糖尿病之腎病者 發生 CIN 比較

Cost-effective 策略

第二代顯影劑(低滲透壓) histamine 釋出少,適合血行動力 學不穩和有過敏史者

第二代顯影劑 v.s. 標準型= 1 v.s. 2 正常腎功能者 (健保有給付)

用於有腎病(Scr>2mg/dL),特別 是合併糖尿病者 (需自費)

註 : CIN → Contrast induced nephropathy 由顯影劑誘導之腎病變。

顯影劑主要結構可分為離子性和非離子性,其中它們本身的滲透壓差異很大 (97 補充) 第一代:離子性單體(ionic monomers),高滲透壓(>1400mOsm/kg),又離子性會對細胞造成直接傷害 第二代:主要是非離子性單體(nonionic monomers),較第一代滲透壓低(500~850);另有一離子性雙體(ionic dimer),如 Ioxaglate 滲透壓大概位於 600 左右。 最新一代是「等」滲透壓,為非離子性雙體(nonionic dimer),iodixanol 是第一個此類顯影劑,約在 290

處理

Dialysis (當為 irreversible oliguric 時,尿<500mL/d):避免感染出血、維持呼吸、要注意水分 電解質平衡及腎功能。 1. 使用第二代顯影劑(low osmolality)可避免腎毒性 (1) Nonionic (iohexol, iopamidol) (2) Ionic dimer (ioxaglate) (3) Iso-osmolar dimeric nonionic (iodixanol):等滲透壓,安全性較高且副作用較少,CKD +Diabetes 患者使用本品時引起的 CIN 最低。 (4) Noniodinated contrast 可避免腎毒性 A2 2. 為免於高危險者發生腎毒性,可選替代的影像檢查(超音波、MRI、核醫,但影像較不清楚)。 3. 若需給顯影劑應降低劑量(劑量低可減低毒性 A1)。 4. 經由 medical history,必須使用顯影劑者且為高危險群,需驗 Scr。

預防

5. 輸注:mL/sec / baseline Clcr <2 ( 3.7 腎毒性增加) 6. 給顯影劑前後補水(saline),作用有以下: (1) 減輕顯影劑引起的 osmotic diuresis 之影響 (2) 稀釋顯影劑 (3) 避免腎小管阻塞 (4) ★0.45% NaCl 刺激 PG 分泌,使入球動脈血管擴張,以避免腎血管收縮導致缺血 (5) (若給 mannitol、furosemide 會減弱其作用,因使體液出空、髓質氧需求增加) 7. Acetylcysteine:(化痰劑) (1) thiol antioxidant (氧自由基清除者) (2) 使血管擴張 (3) 減少腎病者之顯影劑腎病變 (4) 慢性腎功能不良減少 ATN 40% (5) Scr 13


藥物治療學

高危險族群預防顯影劑引起 ATN(急性腎小管壞死) 1. 繼續 CCBs 2. 顯影劑給藥前後一天停用 NSAID、COX-2 抑制劑、ACEI、 ARB、Diuretics 3. 顯影劑給藥前及給藥後停用 48h Metformin,以免 ARF 時發 生乳酸酸中毒 Hydration,0.45% NaCl 1mL/Kg/h (0.5mL/Kg/h in CHF) N-acetylcysteine 600mg po bid x 1 doses N-acetylcysteine 600mg po bid x 3 dose 隔 12h 給 使用最低有效劑量之低滲透壓顯影劑 監測 Scr for 48-72h

24 小時內作顯影攝影 (高危險群) 顯影前 12h 至給藥後 12h 顯影前 顯影後 注意事項

註 :高危險族群(Risk Score≧6),見下頁

打顯影劑前的相對風險評估表(97 補充)

★Risk Score≧6→高危險群 風險因子 Hypotension IABP (主動脈氣球幫浦) CHF III & IV Anemia(貧血) 糖尿病 顯影劑

說明 SBP<80 一小時 需給 inotropic (dobuatamine)

Score

24 小時內有做此項

5分

是否伴隨肺水腫 HCT (Hematocrit 血比容) <39%:for men <36%:for women

5分

Serum creatinine

每 100c.c. >1.5mg/dl

Estimate GFR

<60ml/min/1.73m2 14

5分

3分 3分 1分 4分 40-60:2 分 20-40:4 分 <20:2 分


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

Risk Score≧6 高危險群的預防方法(見下圖) 是否可使用替代影像檢查? Yes No 須緊急使用顯影劑? Yes No 注射顯影前給 IV 輸液 注射顯影前 1h IV 輸液 3ml/kg/h 1. 輸注 3ml/kg/h D5W+NaHCO3 154mEq/l 1. 無代謝鹼中毒:D5W+NaHCO3 154mEq/l 2. 體液過多、代謝性鹼中毒則不給 2. 有代謝性鹼中毒:NS 註 :NaHCO3 可減少 pH dependent 氧自由基產生 或前 6-12h NS 1mL/Kg/h   使用替 注射顯影前口服 Vit C 3g; 1. 在注射顯影前後各口服 代影像 顯影後口服 Vit C 2g bid × 2 dose Acetylcysteine 600-1200mg bid × 2 dose 註 :Vit C 清除自由基 檢查 2. 或注射顯影 2h 前口服 Vit C 3g; 顯影後口服 Vit C 2g bid × 2doses   使用最低有效劑量之 Nonionic low osmolar 使用最低有效劑量之 Nonionic low osmolar 或使用 iso-osmolar contrast 或使用 iso-osmolar contrast   繼續輸液 1mL/kg/h 繼續輸液 1mL/kg/h (6h for NaHCO3,12h for NS) (6h for NaHCO3,12h for NS) NaHCO3 減少 pH dependent

替代影像檢查

氧自由基的產生

高危險群  6 參 slide 31 緊急使用顯影劑

1 注射顯影前給輸液 □ 1 注射顯影前 1h 補水 3ml/Kg/h □

前 1h 輸注 3ml/Kg/h D5W

→無代謝性鹼中毒

+NaHCO3 154mEq/L 體液過

D5W +NaHCO3 154mEq/L B2

多, 代謝性鹼中毒則不給或

→有代謝性鹼中毒:NS

前 6-12h NS 1mL/Kg/h

2 注射顯影前 Vit C 3g, □

2 接著輸液外+ □

顯影後 2g bid x 2doses

Acetylcysteine B1 6001200mg bid x 2doses 在注射

3 Nonionic low osmolar or □

顯影前 1 後 3(4) 或注射顯影

isoosmolar contrast 最低量

前 2h Vit C 3g, 及顯影後 2g

4 繼續輸液 1mL/Kg/h □

bid x 2doses

6h NaHCO3 12h NS 15


藥物治療學

發生率

第二代 platinum analog

臨床 表現

三、 Cisplatin,Carboplatin 1980 年有>70%發生腎小管損傷(GFR 下降 20-40%),最近降到 20-30%,乃因限制 total dose、減慢輸注速度(≦1mg/min in CHF)、hydration (為 pretreatment)。 註 :Cisplatin, Carboplatin 為抗癌藥 1. 腎毒性比 cisplatin 低。 2. 副作用: (1) Carboplatin:骨髓抑制,需打 90 分鐘且以 AUC、GFR 計算劑量。 (2) Oxaliplatin:神經毒性。 1. 10-12 天 Scr 達到 peak,21 天時恢復。 2. 若繼續療程治療會累積腎損傷,Scr 繼續升高造成不可逆腎疾病。 3. 腎小管損傷造成很多鎂排除(renal Mg wasting),可能伴隨低鈣、低鉀(因干擾再吸收) 註 :premedicaiton:可先給予硫酸鎂。

4. 若攝食少(癌症病人)加上鎂流失,會引起食慾不振、腹瀉。 (1) 嚴重低鎂之症狀:seizure、neuromuscular irritability、personality change (2) 給藥期間可 IV Mg 16mEq/d,療程間 PO 20mEq tid Total dose (mg) = target AUC × (GFR + 25) 劑量 1. usual target AUCs:(臨床上不使用) 調整 Calvert (1) 未治療過:AUC = 6-8 formula (2) 曾治療過者:AUC = 4-6 ( 補充:在台灣不論有沒有治療過,AUC 都只設定在 4-5) 註 : 詳情請參照:Drug Information Handbook 18th Ed. 2009

1. 近端腎小管 (1) Cisplatin 在近端腎小管經 CYP2E1 氧化成 reactive oxygen 中間產物,具腎毒性, 會影響 cell energy production,造成近端腎小管損傷。 病因

危險因子

預防

註 : 如果此病人罹癌後須於服用

Cisplatin 以外再進行放射性治療,或是病人在得癌症前有酗酒的習 慣,都可能增加 Cisplatin 造成的腎毒性。

(2) 腎小管細胞毒性:結合近端腎小管 cellular protein 的 SH groups 而破壞酵素活性及 結合在 mitochondrial DNA 使細胞功能變差,引發凋亡。 2. 接著降低腎絲球過濾,使遠端腎小管功能下降。 年老、脫水、renal irradiation(放射線治療)、最近使用 AGs、alcohol abuse(酗酒)。 1. 減量、延長給藥間隔時間。 2. 給予 premedication : (1) MgSO4 (補足 Mg 的缺失) (2) Hydration (稀釋高濃度藥物造成的腎損傷) 3. 給 vigorous saline: (1) 24h 內給 1-4L (150-250mL/h),cisplatin 給藥前(up to 24h)至給藥後 4-8h,urine output>100mL/h 至少 6h (2) 使用高劑量 carboplatin 時(如 AUC=8)給 3L/m2 4. Cisplatin/NS (非高氯環境會使 cisplatin 結構改變,較不穩定) (1) 因細胞內氯濃度低,因此 cisplatin 之 Cl ligand 就移到細胞 reactive aquated cmpd 中會增加腎毒性(Cl 可避免 cisplatin 的 aquation reaction 轉成 reactive platinum) (2) ★不可用 D5W 老師補充: Amphotericin B 在抗生素中屬於 antifungal agent,若要 IV 給予必須搭配 D5W,不可以搭配 Normal Saline, 主因 NS 中含有防腐劑會和 Amphotericin B 產生交互作用而形成沉澱,故不可並用。 而 Cisplatin 在 IV 給 予時,必須與 Normal Saline 並用,因為其中的 Cl 有助於安定 Cisplatin 的作用,若與 D5W 並用, cisplatin 會與水產生水合反應,消耗掉分子內的 Cl,並被代謝成會造成腎損傷的 reactive Compound。 16


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

5. Cisplatin 給藥前 30 分給 furosemide 20-40mg、mannitol (腎動脈血管收縮) 12.5-50g (10g/h 3h) (1) 滲透性利尿劑維持 urine output  100mL/h,維持體液恆定,所以可與 cisplatin 同 時 給(搭配 saline 250mL/h),以減少較高濃度的 cisplatin 暴露在近端腎小管,減少腎毒 性的發生,。 Amifostine (renoprotection, prodrug): 1. 為 renoprotection:organic thiophosphate 轉成活性代謝物(free thiol) (1) 在 normal cells 與 cisplatin 螯合減少腎毒、神經毒、耳毒、骨髓抑制 (2) 也可清除自由基 (3) 也避免骨髓抑制造成的嗜中性白血球減少症(neutropenia) 註 : ASCO:The American Society of Clinical Oncology 2

解毒劑 Amifostine

美國臨床癌症學會

2. cisplatin 給藥前 30 分,amifostine 910mg/m /d,IV 輸注 15 分。 3. 副作用 : 低血壓,高致吐性。 4. 副作用的處理: amifostine 給藥前 24h 停降壓劑,因易低血壓。低血壓之處理: (1) 停藥後 5 分鐘血壓會恢復 (2) 同時給 saline (3) 注射時呈垂頭仰臥位,因低血壓比例高 (15-61% dose dependent),其也是高致吐藥 註 : 抗癌藥也有致吐性,病人常會受不了,所以實際上

amifostine 也使用不多

5. Cisplatin/ifosfamide 治療 solid tumor 時也可給 amifostine,減少腎毒性,GFR 不降低。 6. 下列族群可給 pretreatment amifostine: Elderly、volume depleted、慢性腎病(CKD)、併服腎毒性藥物。

研究中的 解毒 策略 (跳過) (97 補充)

給予 原因 可減少 tubular cisplatin uptake。(HF 者要小心) hypertonic saline (3% 250mL) Intraperitoneal(腹膜內給藥) sod thiosulfate 與循環中的 cisplatin 共價結合可保護 cisplatin + IV sodium 腎及全身毒性,治腹膜腫瘤。 註 : 臺灣沒有 sod thiosulfate thiosulfate SH donor 減少 oxidative damage。 N-acethylcysteine diethyldithiocarbamate 減少 CYP2E1 調節的 OH disulfiram metabolite radical 產生。(即戒酒) Melatonin cisplatin-incorporated polymeric micelles 以維持抗腫瘤(卵巢癌)效果,但可減少腎毒性。 註:

處理

合併聚合的膠體粒子?應該是 一種劑型吧…

1. supportive care 含洗腎(dialysis),特別是不可逆的腎毒性。 2. 每天測 Scr、BUN、Mg、K、Ca,先矯正鎂才能將鈣、鉀矯正回來。 3. Clcr:30-60mL/min減 50% dose。 4. Clcr<10-30mL/min停藥。

17


藥物治療學

發生率

四、 Amphotericin B Desoxycholate 1. 累積劑量到 300-400mg 開始有毒性,2-3g 有 80%腎毒性。 2. 有發生急性腎衰竭(ARF)比沒有 ARF 之 mortality = 54% vs 16%。 註 :Amphotericin B 是

臨床 表現

病因

Antifungal drugs。

3. GFR,氮血症(azotemia),腎小管功能異常(造成 K、Na、Mg 流失),尿濃縮力下降, 從管腔漏出 H+ 引起遠端腎小管酸中毒。 4. 降低腎血流,GFR Scr、BUN 5. BUN>50mg/dL → 停用。 1. 小動脈、動脈平滑肌細胞有局部空泡及近端、遠端腎小管(最主要)上皮細胞直接毒性 造成損傷。 2. 腎功能下降之機制: (1) 增加腎小管通透性(amphotericin 結合在腎小管上皮細胞的 sterols,在細胞膜作為 ionophore,增加 Na、K 通透)而有 cell lysis 及刺激 cytokine 釋出與其它生化反應導 致細胞壞死。 (2) 入球動脈血管收縮(amphotericin B 直接作用),皮質缺血性損傷,GFR 下降。 (3) 腎血管收縮也減少細胞氧傳輸,而細胞膜通透大會增加細胞能量及氧需求 →腎髓質小管上皮細胞壞死,腎衰竭 1. Drug-specific risk factors for acute kidney injury

危險 因子

Risk factor

ACEI

NSAID

Aminoglycosides

Amphotericin B

Contrast media

之前有 CKD

D

D

D

D

D

老人

D

D

D

NK

D

灌注低

D

D

D

D

D

糖尿病

D

D

NK

NK

D

Dose / duration

P

D

D

D

P

2. 慢性腎病(CKD,chronic kidney disease)。 3. 日劑量高:mean daily dose≧35mg 給至少七天。 4. 使用利尿劑,體液出空。 5. 共用腎毒性的藥,特別是 CSA(cyclosporine)。 6. 輸注快:24h vs 4h,影響腎血流與 GFR,降低 pretubular effect,因此 24h 毒性低。 註 : 但一般還是打

4h,因打 4h 產生的光敏感性較沒有那麼大;若考慮腎毒性就打 24h。

7. 男性 BW 90Kg

18


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

1. 限制累積劑量:1.5-2g (超過 6-10 週)。 2. 避免併用腎毒性的藥,特別是 CSA(cyclosporine)。 3. 補水(hydration):高鈉飲食,1L NS daily (sodium load,每天補鈉 150mEq,也需補鉀保 持平衡),但高血壓(H/T)、慢性心衰竭(CHF)、水腫(edema)者,不建議給鈉。

預防

4. mannitol infusion:引起滲透性利尿並無保護作用,故不建議用此利尿劑。 5. 輸注液使用 D5W 250-500mL 稀釋成 0.1mg/mL (周邊輸注)或 0.25mg/mL (中央輸注), 輸注時間 4-6h。 (1) 若曾有輸注相關反應(chills、fever、hypotension、nausea),給予 Premedication (給藥 前 30-60 分): a. NSAID ±diphenhydramune b. Acetaminophen+ diphenhydramune c. Hydrocortisone50-100mg d. 輸注中曾寒顫(rigor)者給 meperidine 6. 先前有腎病及有腎毒危害者考慮使用 liposomal amphotericin B (Ambisome)。 lipid based AmB 減少腎毒性(減少 8-28%)機制: (1) 增加藥物傳送到感染部位,減少 mammalian cell membrane 腎的 amphotericin B 暴露。 (2) AmB encapsulated liposome 在 fungal ergosterol 比 human ergosterol 親合力強,更可 能 translocate 在黴菌細胞(對人體傷害小)。 (3) Lipid-based AmB is taken up by macrophages (常呈現在黴菌感染的部位), macrophage 在感染部位使 AmB 從 lipid 脫離,避免全身 AmB 的暴露。 (4) 感染部位的黴菌細胞產生 extracellular phospholipase 水解 lipid based AmB 的 lipid encasing 釋出 AmB。 (5) AmB 結合在 HDL-C 比游離態或結合在 LDL-C 毒性小(腎臟的 HDL-C receptor 少)。 (6) Lipid based AmB 比 AmB 較不刺激 toxic cytokine、TNF、interleukin-1 釋出。

處理

1. 停用可漸改善,但有些損傷是不可逆的。 2. 每天測 Scr、BUN,每兩天測 Mg、K、Ca 並矯正。

心理小測驗~ 你在哪方面輸不起? B. 大聲訓斥幾句 你在“工作上”最輸不起。對工作有企圖心的你,很喜歡享受工作上的成就感, 掌聲、收入對你來說非常的重要,因此如果有人要扯你後腿時會讓你非常不高興。

19


藥物治療學

血行動力學引起的腎臟傷害 Hemodynamic mediated kidney injury 3. 腎臟過濾機轉:腎絲球淨水壓高以過濾廢物

(1) 壓力大才會有濾過作用:★入球小動脈擴張、出球小動脈收縮。 (2) (angiotensinⅡ)對入球及出球小動脈皆有作用,但在出球小動脈作用較大。 註 : 緻密斑(macula

densa):會調節 renin 的分泌

4. 影響入球、出球動脈血行動力的藥物

↓RBF 血流到皮質髓質缺血

上圖在說明有哪些藥物會抑制腎臟過濾(降低腎血流): NSAIDs 抑制 PG 合成而造成血管收縮。(擴張的程度降低,A II 的作用相對增加) 顯影劑 使血液分流到皮質造成髓質缺血,直接使入球動脈收縮。 Mannitol 滲透性利尿作用,因 tubuloglomerular feedback 而減少腎絲球體的血流。 ACEI、ARB 減少了 Angiotensin II 的作用,擴張出球動脈而降低腎絲球過濾的壓力。 限鈉飲食 活化 neurohumoral renal hemodynamic control 而增加腎毒性藥物的感受性。 CCBs 直接擴張出球動脈。 20


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

5. 血行動力學引起的腎臟傷害 (1) 降低 intraglomerular pressure 所造成 →降低腎血流(入球動脈血管收縮,出球動脈血管擴張) (2) 相關藥物: →ACEI、ARB、NSAID(也會引起急性間質腎炎)、CSA、Tacrolimus(也會引起慢性間質腎炎) 6. 藥物各論 一、 ACEI,ARB 1. 初服約 2-5 天內(表示產生所需藥理作用的時間,因為大部分為 prodrug) Scr 到 30% (0.1-0.3mg/dL),也急速降低↓GFR 且 urine output 變少。 (1) 若給藥 1-2wk,Scr ≧0.5mg/dL 就停藥(表示產生了 hemodynamic mediated acute kidney injury) (2) 2-3wk 內 Scr 增加達穩定,停藥就恢復 (3) 作用機轉: ACEI → 減少 angiotensin II 合成 ARB → 減少 angiotensin II 與受體結合 2. AngiotensinⅡ調節 GFR 的機制: 臨床 (1) 增加 aldosterone 及直接作用在腎小管使血管收縮,使鈉滯留而增加動脈壓 表現 (2) 出球動脈血管收縮以增加腎絲球微血管淨水壓 3. ARB 是否比 ACEI 較少引起急性腎衰竭(ARF)? (1) Angiotensin II receptors 有 AT I、AT II (2) ARB 作用在 AT I → AT I 負責大部分心血管作用(CV effect),如血管收縮、aldosterone 釋出、 β - adrenergic stimulation (3) ACEI、ARB 之 ARF 差異較小,因此不須因為降低 ARF 危害而互換使用。 ACEI 減少 angiotensin II 合成、ARB 避免與受器結合,擴張出球動脈,減低腎絲球微血 病因 管靜水壓(glomerular capillary hydrostatic pressure)。 1. Drug-specific risk factors for acute kidney injury

危險 因子

Risk factor

ACEI

NSAID

Aminoglycosides

Amphotericin B

Contrast media

之前有 CKD

D

D

D

D

D

老人

D

D

D

NK

D

灌注低

D

D

D

D

D

糖尿病

D

D

NK

NK

D

Dose / duration

P

D

D

D

P

2. 依賴 angiotensin II 來維持血壓及出球動脈血管收縮者,如兩側腎動脈硬化性狹窄、 有效腎血流下降者(CHF、使用利尿劑、體液出空、GI fluid loss、肝硬化合併腹水、 腎病症候群,包括糖尿病腎病變)。 3. 併服入球動脈血管收縮藥(CSA、NSAIDs)。 21


藥物治療學

預防

處理

1. 初服短效低劑量 (1) 如 captopril 6.25-12.5mg,當 patient 可耐受時,再漸增劑量並改長效。 (2) 一開始給長效平均動脈壓降低較多,甚至無法維持腎臟灌注。 2. 住院每天、門診病患每 2-3 天監測腎功能、血鉀。 (1) 之前有腎功能不良、CHF、懷疑腎血管疾病時監測更頻繁。 (2) ACEI 會阻斷 Bradykinin 分解,可能引起乾咳。 3. 避免併用降壓劑、利尿劑、NSAID (影響血行動力)且避免脫水( replete the intravascular fluid volume, 暫停用利尿劑) 1. 監測 Scr (給 ACEI Scr 常20-30%,2-3 個月恢復正常)及電解質,若 Scr 增加很多且 urine output 變少是急性腎衰竭(ARF)的徵象。 2. 高血鉀:補充 sodium polystyrene sulfate (排鉀)。 3. 嚴重腎功能不良之慢性心衰竭(CHF):給 hydralazine、nitrates。 註 : hydralazine

降低 afterload,nitrates 降低 preload,使血管擴張

4. 嚴重 CHF,腎血管疾病無法以血管重建治療者:維持 Scr 2-3mg/dL。(97 補充) 子昀 發生率

二、 NSAID 美國每年腎毒性 500,000 – 2.5million。 1. 短效 NSAID 如 ibuprofen 數天內發生腎衰竭。

臨床表現

2. 寡尿、低鈉(low urine vol. & sodium)、水腫(edema) +/-體重增加、 BUN、 Scr、K

1. 血行動力 stressed 者,腎血流下降時為了對抗 angiotensinII、norepinephrine、 endothelin、vasopressin 的腎血管收縮所造成腎缺血及低血氧,需增加 PG 合 成。 Pathogenesis 2. renal PG (prostacyclin,PGE2)在腎皮質、髓質經 vascular endothelial、 glomerular mesangial cells 合成,使入球小動脈擴張。 3. 抑制 cyclooxygenase 減少血管擴張的 PG 合成,就呈現血管收縮、腎缺血而降 低腎絲球過濾,增加 AKI 的發生率。 1. 先前腎功能不良 high plasma renin 的醫療問題,如肝病有腹水、無法代償的 CHF (ejection fraction <15% )血管內體液出空、SLE、動脈硬化性心血管疾病、利 尿劑的使用、老人、多藥物治療、腎血行動力降低。 2. 腎功能不良時會增加 NSAID level 及藥理活性 (1) NSAID-acylglucuronide 腎不排除而蓄積且又 deconjugation,增加 NSAID level Risk factor

(2) 很多 NSAID 是消旋,S-enantiomer 有活性,腎功能不好時 level , R-enantiomer 轉成 S-enantiomer,藥理活性增加。 3. 避免併用 NSAID + ACEI or ARB。 4. NSAID 引起的腎缺血危害 最大:★indomethacin 最小:aspirin 其間:naproxen、ibuprofen、piroxicam、diclofenac 22


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

1. 改用 acetaminophen、nonacetylated salicylates、aspirin、nabumeton、tramadol selective COX-2 inhibitor:meloxicam、celecoxib、valdecoxib 可降低 GI 刺激, 但無腎保護作用。 2. 適當使用 NSAID 且監測腎功能。 3. 高危險者可用 sulindac (為 potent NSAID、renal PG 合成及腎功能影響少→具 renal sparing effect) 預防 (1) 肝代謝成 sulindac sulfide (active),但在腎臟 reversibly oxidized back to sulindac (prodrug 不影響 renal PG 合成)。 (2) sulindac sulfide 經 CYP450 dependent mixed function oxidases 代謝成無活性 sulindac sulfoxide。 (3) 但是 Sulindac 會使患有肝硬化(cirrhosis)、腹水(ascites)的病患腎功能不良,且 給高劑量、長期用 Sulindac 就無 renal sparing effect。 1. 停用即恢復,少透析,嚴重進展到腎小管壞死時恢復慢。 2. 注意體液、電解質平衡 Management 3. 鑑別診斷:需與 NSAID 引起的急性間質腎炎+/-腎病症候群(可用 steroidprednisone 1mg/Kg/d for 4 wks)區別。 三、 Cyclosporine(CSA) and Tacrolimus 1. Calcineurin inhibitors:用於器官移植時減少器官排斥。 註 : Calcineurin

會增加 IL-2 的生成,增加 cytotoxin T lymphocyte 增生,增加排斥現象。

2. Acute hemodynamic mediated kidney injury 是本類藥腎毒性的主要機制。 移植病人給 CSA 的前六個月,80%腎功能急速變差但是可逆。 發生率 1. 4 個 presentations asym: (1) Scr 沒有明顯的腎功能不全 (2) 急性腎衰竭(ARF) 臨床表現 (3) delay graft function (移植後) (4) hemolytic uremic sydrome.(溶血性尿毒症狀) 2. 切片可鑑別是否發生異體腎移植排斥,因後者有細胞浸潤。 1. 增加血管收縮活性:thromboxane A2、endothelin、交感神經系統,增加 RAA。 2. 減少血管擴張活性:nitric oxide、prostacyclin。 Pathogenesis 3. 入球動脈血管收縮>血管擴張,減少腎絲球過濾壓,造成細胞毒害 →入球動脈可逆性血管收縮及傷害。 1. >65 歲、初服劑量高、移植排斥、低血壓、感染、併服腎毒性藥(AGs、 amphotericin B、acyclovir、ketoconazole、cotrimoxazole、NSAIDs、顯影劑)。 Risk factor 2. 抑制 CSA 代謝(CYP450)的藥(ketoconazole、itraconazole、fluconazole、 Clarithromycin、EM、Telithromycin、Ritonavir、CCB)。 3. 促進 CSA 代謝的藥(rifampin、isoniazid、phenytoin、phenobarbital、carbamazepine) 1. 監測 PK、PD 可避免毒性,輸注 24h 減低毒性。 2. trough conc. 100-250ng/mL,AUC 比 trough 較能反應腎毒性,給藥的前四小時 預防 4400-5500mcg/h/L,可降低腎毒性及排斥。 3. 併用非腎毒性免疫抑制劑以降低 CSA(cyclosporine)、tacrolimus 劑量,可減低毒 性,但可能增加慢性排斥。 Management 急性腎功能不良可減量、停藥、處理致因疾病。 23


藥物治療學

阻塞性腎病變 Obstructive Nephropathy 一、臨床表現 1. 先影響腎絲球接著機械性阻塞影響尿流速及流量。 2. 腎小管結晶沉澱物引起腎小管內阻塞或在輸尿管、膀胱引起腎外阻塞。 3. Scr 接著疼痛、血尿、感染。 4. 引起阻塞的藥物 部位 會引起結晶的藥物 Intratubular obstruction Acyclovir、sulfadiazine、indinavir、foscarnet、methotrexate (腎小管內) Extrarenal obstruction TCA、indinavir (腎小管外) Nephrolithiasis(腎結石) Triamterene、indinavir 二、造成阻塞的病因 1. 組織分解產物、藥物或其代謝物都可能引起腎小管阻塞。 2. 化療藥物引起急性尿酸腎病變(tumor lysis syn. in high-grade lymphomas (Burkitt subtype) 和 acute lymphoblastic leukemia 急性淋巴母細胞白血病) 註 :特別是血癌病人。 (1) 使腫瘤細胞溶離釋出 K、磷酸、核酸,核酸 catabolism 成尿酸導致高尿酸,無法馬上 完全排除,沉積在腎小管,發生 ARF,引起急性寡尿(acute oliguric)、無尿腎衰竭 (anuric renal failure) (2) tumor lysis syn.診斷:urine uric acid/Cr>1。 (3) 處理方式 a. Pretreatment hydration (NS)維持尿量>2.5L/d,鹼化尿液到 pH 7,chemo 給藥前 2-3d 給 allopurinol 300-600mg,減少尿酸的形成,可避免尿酸沉澱。 b. Rasburicase:非抑制尿酸形成。recombinant urate-oxidase,使 uric acid 變成較水溶 性的代謝物 allantoin (無活性,溶解性高,可從膀胱排除,減少 tumor lysis syn.)。 chemo 第一個劑量後 4-24h 給 IV 0.15-0.2mg/Kg/d for 5days。 3. 藥物引起橫紋肌溶解症(Rhabdomyolysis)時,Myoglobin 會在腎小管內沉積,嚴重時導致 急性的腎臟損害。 → 會增加橫紋肌溶解症的藥物: a. HMG CoA reductase inhibitor (statin 類)併服 gemfibrozil、niacin、CYP3A4 inhibitors (CSA、EM、itraconazole,抑制 statin 代謝)。 b. 給 CNS 抑制劑(alcohol, 麻醉止痛藥)引起昏迷,長期臥床,發生褥瘡(pressure necrosis)。 c. 濫用 CNS stimulants (amphetamines, cocaine, ecstasy, phencyclidine)增加代謝需求,也 可能造成極度肌神經激昂。

24


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

4. Urine 的 pH = 4.5,易使酸性藥物沉澱阻塞腎小管腔,特別在體液缺失,尿液濃縮) 容易在腎臟中產生結晶的藥物: (1) 脫水寡尿時,acyclovir 會在腎小管內沉澱。 (2) 大劑量 sulfadiazine 溶解性差,會產生代謝物 acetylsulfadiazine,容易在酸性尿中形成 的結晶尿石。所以要請病人多喝水! (3) 急性腎臟損傷(AKI, acute kidney injury),先天性腎病變 (congenital nephrotic syndrome) 者給 Vit C,其低溶解性代謝物 oxalate 會產生草酸鈣沉澱。 →草酸鈣的治療: a. Thiazide 在遠端小管增加 Ca 再吸收。 b. Allopurinol 200mg/d – 抑制 purine、uric acid 代謝,避免 Ca oxalate 腎石的復發 c. K citrate,K-Mg citrate (10meq, 1.08g 2-4 次/d)鹼化尿液,提升草酸鈣的溶解度, 避免 Ca oxalate 腎石的復發。 (4) MTX (methotrexate) 高劑量>300mg/m2,預防腎臟結晶導致腎衰竭的方法 a. MTX 前 12h 給完 24-48h hydration,維持 urine output 1.5-2L/m2 b. 維持 urine pH>7,可給 sodium bicarbonate 鹼化尿液 註 : 酸性尿時

methotrexate 沉澱,也會有寡尿(oligo-anuric kidney injury)的問題。

c. Leucovorin rescue:MTX infusion,24h 後給 leucovorin 10-15mg/m2 q6h for 8-10 doses, 作為 rescue therapy 並持續監測血中 MTX 濃度,48h 後依 MTX level 調整 leucovorin 劑量,持續給藥至 MTX 血中濃度<5 x 10-8M 5. 尿液 pH = 6 時,Indinavir (protease inhibitor)溶解度差,在腎小管結晶(8%有結晶尿)結晶性 腎病變、排尿痛、頻尿、背痛、腰窩痛、腎石(nephrolithiasis -集尿系統),給 2-3L fluid/d (補水)可避免 75%的 Indinavir 結晶發生(酸化尿液,增加 indinavir 水溶性,但不實際)。 6. Foscarnet (Antiviral pyrophosphate analog,治療 CMV retinitis 及生命危急的 CMV 感染),與 Ca+2 在腎絲球形成 Ca foscarnet 結晶,引起腎絲球腎炎(glomerulonephritis),接著沉積在腎 小管而壞死。 7. LMW dextran 低分子量 dextran (volume expansion, rheological effect),因在腎小管內有 filtered dextran 沉澱,造成 kidney injury。 8. 保鉀利尿劑 Triamterene 或其代謝物產生結石,或被動吸收在原先 calculi 的有機母質內所 造成。(台灣目前沒進這個藥,但考題似乎出現過@@)

25


藥物治療學

三、危險因子 引起結晶尿因素有: (1) 液體體積嚴重不足:增加尿液體積(volume expansion)以增加尿輸出(100-200mL/h 至少 24h) (2) 本身的腎功能缺陷:腎功能不好者劑量要調整 (3) 過酸或過鹼的尿液: a. 弱酸的藥(methotrexate, sulfonamide)會在酸性尿沉澱,需鹼化尿液。 b. 弱鹼的藥(indinavir, other protease inhibitors)在鹼性尿沉澱,需酸化尿液。 c. 弱酸的藥需鹼化尿液(PH>7.15)可避免結晶引起 ARF d. 鹼化尿液的方法: a. 點滴液加 NaHCO3 50mEq/L b. acetazolamide 500mg 2-4 次/d (會有代謝性酸中毒,腎功能不好不適合) 註:

Acetazolamide : 為 carbonic anhydrase inhibitor 類 Diuretic。會造成血中 Cl 增加,降低血中 HCO3-, 使病人排出鹼性尿,卻會造成代謝性酸中毒,尤其在腎功能不好病人用此藥來鹼化尿液時,發 生酸中毒的情況尤為嚴重,故不建議使用,FDA 未核准。通常此要用在青光眼,癲癇,高山症。

c. pot. Citrate(K citrate) 10meq, 1.08g 2-4 次/d d. 少數人可透析

腎絲球疾病 Glomerular Disease 1. 可能引發的藥物: (1) NASID (2) penicillamine (3) Gold (4) Heroin abuse a. 可能造成 focal segmetnal glomerulosclerosis (FSGS):片狀腎絲球硬化+間質發炎+纖維化 b. Heroin 或摻雜物的直接毒性 c. 共用 IV 針頭造成細菌、virus 感染的感染 (5) Pamidronate (骨質疏鬆的用藥) → 用於 malignancy-associated hypercalcemia ,長期使用可能造成 FSGS。 2. NSAID 引發的 Nephrotoxicity Hemodynamic mediated Glomerular disease kidney injury 降低 intraglomerular Immune(釋出 pressure lymphokines 而增 加蛋白質在腎絲球 機制 微血管的通透) 類型

症狀徵 象 停藥 處理 替代藥

Acute allergic interstitial nephritis Delayed hypersensitivity idiosyncratic

Papillary necrosis (腎乳頭的壞死) phenacetin 代謝物為 acetaminophen 氧化成毒性 自由基 濃縮在腎乳頭而造 成損傷

蛋白尿+/- GFR↓ 數分 – 數小時內啟動 humoral (停藥後蛋白尿迅速 immune reactions 數天 – 數星期發生 cell緩解) mediated injury Prednisolone 0.5- 停藥 Prednisolone 1mg/Kg/d 停藥使用 acetaminophen 1mg/Kg /d for 3for 4wks reduced glutathione 可避免 4wks 毒性 26


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

腎小管間質疾病 Tubulointerstitial disease 1. 涵括腎小管及周圍的間質組織 2. 屬於 delayed hypersensitivity(type IV),而非直接細胞毒性 3. 病程可分為 (1) 急性,可逆性 a. 間質性發炎細胞浸潤,腎功能急速下降 b. 接觸藥物數分–數小時內啟動體液免疫(humoral immune reactions),藥物或其代謝物 作為 hapten,結合到 host protein,它具有抗原性,進而發炎 c. 接觸藥物數天–數星期發生細胞免疫(cell-mediated injury),會呈現 mononuclear inflammation,但無法偵測到免疫複合物 (2) 慢性,不可逆性 a. 間質性纖維化,腎功能慢慢下降 b. 各樣引起慢性間質性腎炎的起始物(originates)埋於腎髓質及 papillae (腎乳頭) 4. 以下討論分為三種 Acute allergic interstitial nephritis Chronic interstitial nephritis Papillary necrosis

Penicillin、NSAIDs CSA、Li、Aritolochic acid Combined phenacetin、aspirin、caffeine analgesic

急性過敏性間質性腎炎 acute allergic interstitial nephritis 造成急性過敏性間質性腎炎(acute allergic interstitial nephritis)的藥物(佔 AKI 的 3%) →這裡老師只簡單提到幾個藥而已(主要是 Penicillins 和 NSAIDs)。

(1) Antimicrobials

(4) NSAIDs

Acyclovir, AGs, amphotericin B, aztreonam, cephalosporins, ciprofloxacin, EM, EMB, indinavir, PNs(methicillin), rifampin, sulfonamides, tetracyclins, trimethoprim, sulfamethoxazole, vancomycin (2) Diuretics Acetazolamide, amiloride, chlorthalidone, furosemide, triamterene, thiazides (3) Neuropsychiatrics Carbamazepine, Li, phenobarbital, phenytoin, valproic acid

Aspirin, indomethacin, naproxen, ibuprofen, diflunisal, piroxicam, ketoprofen, phenylbutazone, diclofenac, zomepirac (5) Miscellaneous Acetaminophen, allopurinol, INF-, azathioprine, captopril, cimetidine, clofibrate, CSA, glyburide, gold, methyldopa, omeprazole, PAS, phenylpropanolamine, propylthiouracil, 顯影劑, ranitidine, sulfinpyrazone, warfarin sodium

(以下補充自 97) 27


藥物治療學

1. Penicillins (1) Methicillin 為 prototype (台灣無) (2) 臨床症狀:服藥後 14 (6-10)天發生免疫調節過敏反應,包括 fever (80%), maculopapular rash 班丘疹(25%),eosinophilia (80%),pyuria 膿尿+hematuria 血尿 (90%), low-level proteinuria 蛋白尿(90%),oliguria 寡尿(20%) in severe cases of AIN, leukocytosis,IgE 升高 註 : Eosinophiluria:AIN

重要的 marker,但也常沒發現,理由是因 eosinophil 在尿中脆化,檢驗方法不恰當

停藥後腎功能恢復。

(3) 維持體液、電解質平衡 (4) Corticosteroids 可能縮短 ARF (但尚無 guideline 指出何時給,給多久) (5) Prednisone 1mg/Kg for 7 days,接著減量可能需數星期 (6) Dialysis in oliguria 註 :老師只說發生 Penicillins 造成的間質性腎炎就給 corticosteroids。 2. NSAIDs (1) Clinical presentation:fenoprofen allergic interstitial nephritis–prototype 發生率 50% (2) 腎間質有 T cell 浸潤,類似免疫反應 (3) 儘早停藥可避免不可逆腎損傷 (4) 切片是最專一的方法但急性期不可能作 (5) Gallium-67 renal imaging 是敏感高的診斷方式但不專一因此限制使用 a. 腎絲球腎炎– minimal change disease b. 急性腎盂炎會呈現 positive scan (6) allergic hypersensitivity response:屬於 idiosyncratic hypersensitivity 無特異危險因子, 病人若對其它藥物過敏就增加危險 (7) Prevention:因為 idiosyncratic 沒有預防方式,小心監測 S/S 立刻停止治療 (8) Management: a. Prednisone 1mg/Kg/d for 4 wks 改善腎恢復速度與程度 b. NSAID (fenoprofen)造成的間質性腎炎屬於 idiosyncratic hypersensitivity,是 type-2 reaction,所以只能停藥、給 steroid 治療

心理小測驗~ 你在哪方面輸不起? C. 擺出一張臭臉 你對“任何事”都輸不起。好面子的你就連說話都要說到贏:這類型的人死愛面 子,自尊心非常強,總覺得自己的尊嚴高於一切。 28


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

慢性間質腎炎 Chronic interstitial nephritis 一、 Li 鋰鹽 →用於雙極性的躁症 1. 造成的腎毒性有以下 (1) 腎性尿崩症(Nephrotic diabetes insipidus) (無法濃縮尿液),常有劇渴多尿而脫水– 87% (2) 急性腎小管壞死(acute tubular necrosis) (3) 慢性腎小管間質性腎炎 chronic tubulointestitial (4) nephritis (由切片顯示間質纖維化 局部腎小管萎縮 腎絲球硬化)–較少見 (5) 遠端腎小管酸化 incomplete distal renal tubular acidosis –很少見 註 :故使用鋰鹽需密集監測血中濃度

2. 臨床表現:U/A : 中度蛋白尿 少數 RBC, WBC, granular cast(似蛋白質藥物從 urine 排除,鏡 檢時可看到有脫屑的現象) 3. Pathogenesis:集尿管之 ADH 產生正常或增加 (劑量相關),仍無法濃縮尿液,造成腎性尿 崩症。 4. Risk factor (1) Li conc.增加(急性毒性,高蓄積劑量,長期給藥) (2) 急性腎衰竭特別是合併脫水 (3) Scr≧2.5mg/dl,BUN (4) 高血壓併用 neuroleptic agents 精神科用藥 (5) Li + furosemide:減慢 Li 清除,Li conc 會加尿崩症的症狀,且納會流失,呈現 weakness, tremor, excessive thirst, confusion 5. Prevention 儘可能維持最低有效濃度, 避免脫水 (腹瀉流汗 給利尿劑會脫水),在治療躁鬱症上非 常有效,監測腎功能,若腎功能繼續下降就停藥。 6. Management 停藥補水可緩解劇渴、多尿 繼續給 Li 時,amiloride(保鉀利尿劑)可緩解 若真的不行,可用血液透析。

心理小測驗~ 你在哪方面輸不起? D. 懶得理直接走開 你在“外在物質上”最輸不起。絕不讓人比下去,這類型的人很愛自己,覺得 生活要有品味,而且要有質量,人生苦短,所以你儘量讓自己好一點。

29


藥物治療學

 Renal Replacement Therapy (RRT 血液透析治療) ~ AEIOU Indication for Renal Replacement Therapy

Clinical Setting

A Acid–base abnormalities (酸鹼不平衡)

Metabolic acidosis resulting from the accumulation of organic and inorganic acid

E Electrolyte imbalance (電解質不平衡)

Hyperkalemia, hypermagnesemia

I Intoxications (過量藥物中毒)

Salicylates, lithium, methanol, ethylene glycol, theophylline, phenobarbital

O fluid overload (體液過多)

Postoperative fluid gain

U Uremia (尿毒)

High catabolism of acute renal failure

 Continuous renal replacement therapy (CRRT) 1. ARF 時因體液過多,去除 uremic toxin, K時 可用 CRRT,CRRT 也用在重症者改善血行 動力。 2. 依據出血危險度, hypercatabolism 程度,酸鹼平衡狀況,照護者的經驗來選擇 CRRT 的種類: (1) CAVH / CVVH (Continuous arteriovenous or venovenous hemofiltration) :用於 sepsis 清除 cytokine 改善 HD,vasopressor 需求,增加存活 (2) CAVHD / CVVHD (Continuous arteriovenous or venovenous hemodialysis) (3) CAVHDF / CVVHDF (Contnuous arteriovenous or venovenous hemodiafiltration) 可清除 Li, MTX, procainamide, valproic acid 的過量 3. 清除率的差別 H- hemofiltration 只有補充液 R(replacement),對中大分子清除率較佳 HD – hemodialysis 只有透析液 Di(dialysate),對小分子清除率較佳 HDF – hemodiafiltration 兼有 R 與 Di,大小通吃 4. 藥物在各種 CRRT 的間歇性血液透析及各種 mode 之清除有差異: (1) CAVH / CVVH :藥物清除是經過 convection 對流/ ultrafiltration (藥物從 plasma water into the ultrafiltrate 被動清除) (2) CAVHDF / CVVHDF:藥物清除大於 CAVH / CVVH ,因除了 convection / ultrafiltration 外, 還包含從 plasma water 被動擴散到透析液 5. 影響藥物清除(HDF)的因素:過濾膜的組成、藥物能否結合到膜、膜的通透特性(sieving coefficient SC)、 blood flow rate, Ultrafiltration rate, dialysate flow rate,CRRT 治療時間。

30


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

二、 Cyclosporine (CSA)和 Tacrolimus 1. 均為免疫抑制劑 (1) 早期:acute hemodynamically mediated kidney injury 急性血動力調節相關的腎損害, 機轉為直接收縮入球動脈,造成 GFR 下降(通常是給藥的六個月以內會發生,若沒處理 好,就很可能發生晚期的症狀) 註 :可與入出球動脈血行動力的藥物的圖做對照(p20) 。 (2) 晚期:>6-12 月,轉為 chronic interstitial nephritis 慢性腎間質腎炎,引起腎間質纖維化。 (3) 臨床表現:治療 6-12 個月呈現不可逆腎病- dose limiting adverse effect 2. 致病機轉 增加 endothelin-1 釋出,降低 nitric acid 產生,增加 transforming growth factor-的表 現,持續腎小動脈內皮細胞損傷進而引起慢性腎缺血。 3. Risk factor 年齡>50y/o、給藥前腎功能低、高蓄積量、給藥期間長、cyclosporine / tacrolimus 引起 ARF 的次數、排斥的次數、移植後 3-12m 間腎功能差、postOP ARF。 4. 預防 (1) 避免併服腎毒性藥品;減低劑量及給藥期間 (2) 移植初期評估腎功能,twice weekly 之後每月-每年評估 5. 處理:繼續其他腎毒性較低的免疫抑制劑 – prednisolone, azathioprine 可限制毒性進展

三、 Aristolochic scid 馬兜鈴酸 1. 發生率 (1) Aristolochia fangchi (Guang fang ji 廣防己)含有 aristolochic acid (馬兜鈴酸) (2) 發生 Chinese herb nephropathy (中藥造成的腎病變)的機率:3-5% 2. 臨床表現:多為女性 (1) 輕、中度高血壓,輕度蛋白尿、尿糖;接著Scr,而發生亞急性腎衰竭,也有貧血腎 縮小的呈現 (2) 主要損傷在血管壁,導致腎缺血、腎小管壞死、間質腎炎、間質纖維化,發生在 atopical urothelial cell,且會影響整個腎皮質 。 (3) 馬兜鈴酸 6-24 個月內會因腎病變進展到 ESRD (end-stage reanal disease)而須洗腎或移植 (4) 嚴重的話,經由 nephroureterectomy 發現有 40-46%是 urothelial transitional cell carcinoma(尿道上皮癌) 3. 致病機轉: 代謝物為 aristolactam I、aristolactam II 具突變性,形成 DNA adducts (共價鍵結物) , 造成 DNA 的直接損傷。 4. 危險因子: (1) 尚未確立,可能與劑量、給藥期間有關 (2) 也有因併用減肥藥 dexfenfluramine +/- phentermine–擬交感神經作用藥引起腎缺血而 加強毒性有關 5. 預防:禁用!

31


藥物治療學

腎臟血栓性血管炎 Renal thrombosis → 血栓不僅僅只發生於腎臟,腦部也有可能發生。 1. Thrombotic microangiopathy 栓塞性微血管病變 ( Hemolytic uremic syn 溶血性尿毒症 、 thrombotic thrombocytopenic purpura 栓塞性血小板低下紫斑, 腎 CNS 的血管內皮增生, 產 生栓塞) 2. 會產生栓塞的藥物: mitomycin C (<30mg/m2 少發生), 口服避孕藥, CSA, tacrolimus, muromonab-CD3, 抗癌藥, interferon, ticlopidine, clopidogrel, quinine 老師最後補充:產生腎毒性的抗癌藥

3. Mitomycin C, 5FU, cisplatin, bleomycin, vinca alkaloid, tamoxifen 4. 系統性內皮損傷合併多器官衰竭 5. Hemolytic uremic syn – gemcitabine

腎乳頭壞死 Papillary necrosis 止痛劑引起的腎病變 Analgesic nephropathy 1. 是 ESRD 的主因,也佔透析病人的 9%。 2. 典型特徵: 慢性腎小管間質腎炎(Chronic tubulointerstitial nephritis)+腎乳頭壞死(papillary necrosis) 3. 致病機轉 (1) 毒性代謝物的累積、血流減少、細胞能量產生受損,因而發生乳頭頂端損傷 (2) Phenacetin(已下架)代謝物為 acetaminophen,氧化成毒性自由基,濃縮在乳頭,造成血 流減少,energy production 變差。其毒性機制同於 acetaminophen 引起的肝毒性。 reduced glutathione 可避免毒性 (3) Salicylate、NSAIDs 因降低 PG (血管擴張)的合成造成腎髓質乳頭缺血 4. Analgesic 預防 (1) 限制總劑量、避免合併使用止痛劑(包括 caffeine 及 codeine)、維持 hydration 避免腎缺 血、降低毒性物在乳突的濃度 (2) 腎病者較佳的止痛劑:acetaminophen 5. 控制 (1) 停用以避免病程進展和改善腎功能 (2) 每幾個月監測腎功能:urine output、BUN、Scr (3) 數年後會在 renal pelvis 腎盂、腎盞 calyces、輸尿管、膀胱轉變成癌症,因此需監測

32


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

腎血管炎 Renal vasculitis 病變 引起藥物 2 血栓性微血管病變 mitomycin C (<30mg/m 少發生)、口服避孕藥、CSA、 (Thrombotic microangiopathy) tacrolimus、muromonab-CD3、抗癌藥、interferon、 症狀:hemolytic uremic ticlopidine、clopidogrel、quinine syndrome 或 thrombotic thrombocytopenic purpura,腎 CNS 的血管內皮增生,產生栓塞 產生腎毒性 系統性內皮損傷合 Mitomycin C、5FU、cisplatin、bleomycin、vinca alkaloid、 的抗癌藥 併多器官衰竭 tamoxifen 溶血性尿毒症 (hemolytic uremic syndrome)

gemcitabine

歷屆藥師證照考題 (4)1.ARF 之定義腎功能緩慢衰退必定伴有尿量增加Scr 快速減少Clcr 急遽下降 (A)2.藥物經過腎絲小球過濾的主要動力是: (A)靜水壓 (B)滲透壓 (C)收縮壓 (D)舒張壓 (4)3.診斷為 ARF,用藥或合併症何者是最可能的肇因用 Diltiazem高血壓自然療程  Diabetes mellitus complication NSAID 造成 (4)4.承上題何種處方最適合 NSAID 引起之 ARF給 spironolactone給 corticosteroid、albumin 給 theophyiline 100mg tid 依病人体液、電解質給予支持療法 (D)5.王先生一個月前經歷了急性心肌梗塞併發心臟衰竭,目前使用 simvastatin, aspirin, indapamide 及 lisinopril,近因關節炎發作,服用 2 週的 naproxen。今天發現 BUN:66 mg/dL, SrCr:2.2 mg/dL。下列何項因素最可能造成他的急性腎臟衰竭? (A)一個月前的心肌梗塞 (B)心臟衰竭及 SrCr 過高 (C)已經服藥一個月的 lisinopril (D)Naproxen 及心臟衰竭的問題 (B)6.急性腎衰竭病患出現無尿現象時,應如何給予利尿劑? (A)Furosemide 不可給予兒童,因為會造成聽力發展不全 (B)應使用 furosemide 靜脈連續 輸注方式給藥 (C)靜脈注射 furosemide 應採間歇性注射(Intermittent bolus)(D)口服給予 furosemide,因為 furosemide 的 bioavailability 極佳,不要輕易給予靜脈注射 (D)7.治療急性腎衰竭(acute renal failure)引起的水腫時,最不宜選擇下列何治療方法? (A)Torsemide PO (B)Furosemide IV injection (C)Furosemide continuous IV infusion (D)Furosemide PO (2)8.併用 Aminoglycosides,最可能加重 Aminoglycosides 腎毒性之藥物Digoxin Naproxen Pancuronium Theophylline 33


藥物治療學

(1)9.會測 Cp、Ctrough 之藥品Tobramycin Theophylline Li carbamazepine (2)10.Aminoglycosides 用 once daily dosing 是因T1/2 較長 Postantibiotic effect 較低的 MIC 患者接受度好 (A)11.王先生因腹腔感染格蘭氏陰性菌住院,醫師決定給與 gentamicin。考量王先生腎功能正 常,且無其它疾病,則 gentamicin 最合適劑量與給藥頻次為: (A)5 mg/kg, qd (B)1 mg/kg, tid (C)5 mg/kg, q8h (D)2 mg/kg, q12h (D)12.承上題,gentamicin 最高血中濃度之治療目標值為: (A)25 µg/mL (B)25 mg/mL (C)30 µg/mL (D)不需監測 (D) 13. 下列何種毒性可能與gentamicin的波谷(trough)濃度過高有相關性? (A) 神經毒性,導致癲癇發作 (B) 心臟毒性 (C) 肝臟毒性 (D)腎臟毒性 (1)14.無法有效降低顯影劑引起 ARF 的危險用 ionic contrast medium 注射顯影劑前以 NS 維 持體液平衡 注射 NaHCO3 服用 N-acetylcystine (2)15.因嚴重腹痛作 CT 給予顯影劑每日服用的藥,何者要暫停propranolol diclofenac acetaminophen amlodipine (B)16.下列那種藥品在使用放射線顯影劑(radiocontrast media)前後,應該停藥至少一天,以 防止顯影劑引起的急性腎小管壞死(acute tubular necrosis)? (A)0.45%或 0.9% NaCl 靜脈輸液 (B)ACE inhibitors (C)Calcium channel blocker (D)Dopamine (B)17.下列那種方法可以預防放射線顯影劑(radiocontrast media)引起的急性腎小管壞死(acute tubular necrosis)? (A) 使用顯影劑前後使用利尿劑 (B) 使用顯影劑前後使用0.45%或0.9% NaCl靜脈輸液 (C) 使用顯影劑前使用dopamine (D) 使用顯影劑前使用 captopril

(3)18.使用 Contrast medium,應停藥至少一天,可防止急性腎小管壞死Acetylcysteine CCB Diuretics Labetalol (B)19.為預防放射顯影劑所引發之急性腎小管壞死,對高危險群病人在顯影劑投予前一天無需 停用下列何種藥品? (A)NSAIDs (B)Calcium channel blocker (C)ACE inhibitors (D)Metformin (C)20.下列何藥品可預防顯影劑引起的腎毒性? (A)Celecoxib (B)Nifedipine (C)N-Acetylcysteine (D)Enalapril (D)21 cisplatin 器官毒性之預防或減輕,下列何種處置較無助益? (A)給予mannitol或其他利尿劑 (B)預防性補充鎂離子 (C)使用amifostine (D)宜限水以免造 成水腫 (A)22.下列何者為 cisplatin 引起腎毒性之合適預防措施? (A)給予 2-3 公升之生理食鹽水 (B)給予鋁鹽 (C)每 4 小時給予 furosemide 至尿液達每小 時 100-200 mL (D)每 4 小時給予 mannitol 至尿液達每小時 100-200 mL (B)23.下列那一個抗癌藥的腎毒性最強? ( A ) Azacytidine ( B ) Cisplatin ( C ) Dacarbazine ( D ) Vincristine 34


藥物引起的腎臟病 Drug-induced Kidney disease

(B)24.靜脈輸注 amphotericin B desoxycholate 時,應遵循下列何項原則? (A)稀釋液(diluent)應選用生理食鹽水 (B)為降低腎毒性,應於輸注前給予生理食鹽水 250 mL (C)若病患於輸注期間發燒,應即刻停止輸注 (D)若病患於輸注期間發抖,應即刻 停止輸注 (C)25.引起 postrenal acute renal failure 之藥品? triamterene aspirin indinavir methotrexate (A)  (B)  (C)  (D)  (D)26.約有10%AIDS病人在使用indinavir後產生腎結石等問題而致急性腎衰竭;下列處置原則中,何 者最不適當? ( A ) 停用 indinavir ( B ) 透析 ( C ) 補充水份 ( D ) 鹼化尿液

(C)27.下列何種藥品所引起之腎毒性會造成腎後型急性腎衰竭(postrenal acute renal failure)? (A)Penicillin (B)Aminoglycoside (C)Methotrexate (D)Amphotericin B (C)28.下列那項藥品造成腎毒性最可能的主因是腎後阻塞(postrenal obstruction)? (A)Ampicillin (B)Celecoxib (C)Methotrexate (D)Tobramycin (B)29.下列有關高劑量 methotrexate 之毒性及其處置的敘述,何者錯誤? (A)應於 48 小時內開始 leucovorin rescue (B)Leucovorin 可以減少高劑量 methotrexate 的 腎臟毒性 (C)應快速利尿,即 24 小時內儘量保持每小時 100-200 mL 的尿量 (D)鹼化尿液, 以利 methotrexate 排除 (3)30.Acute myelogenous loukemia,尿酸值 28mg/dL、Scr 26mg/ dL,診斷為 Tumor lysis syndrone 最適合的藥? probenecid colchicine allopurinol indomethacin (2)31.比較不會造成腎毒性的藥?  naproxen labetalol cyclosporine amphotericin B (B)32.下列那一類藥品較不常導致腎毒性? (A)胺基苷類抗生素(Aminoglycosides) (B)紅絲菌素類(Erythromycin)(C)非類固醇抗炎 藥(NSAIDs) (D)抗癌藥 (1)33. 下列抗癌藥腎毒性較大須依照腎功能調整劑量Carboplatin Doxorubicin 5FU Paclitaxel Calvert formula (Drug Information Handbook 18th Ed. 2009) total dose (mg) = target AUC x (GFR + 25) usual target AUCs previously untreated patients: 6-8 previously treated patients: 4-6 (A)34.某患者因 ATN(acute tubular necrosis)有急性寡尿現象進入加護病房,以靜脈注射給予 furosemide 80 mg 後,於 1 小時內其尿量並未大於 1 mL/kg/hr,應如何處理? (A)靜脈注射給予 furosemide 400 mg (B)每 6-8 小時靜脈注射給予 furosemide 100 mg (C)靜 脈注射給予 furosemide 200 mg+chlorothiazide 500 mg (D)每 12 小時靜脈注射給予 chlorothiazide 500 mg

35


藥物治療學

(C)35.下列那些藥品誘發之腎病變主要在腎小管上皮細胞之損傷,會造成 ATN(acute tubular necrosis)?1. NSAID 2. aminoglycoside 3. acyclovir 4. amphotericin B 5. hydralazine (A)1, 2, 3 (B)1, 4, 5 (C)2, 4 (D)3, 5 (B)36.王女士因急性腎衰竭入院治療,她最近所使用的藥品中,下列何者較不可能是其衰竭的肇因? ( A ) Enalapril ( B ) Metoprolol ( C ) Naproxen ( D ) Trichlormethiazide

(B)37.吳先生血中尿酸值 22 mg/dL,肌酸酐值 2.1 mg/dL,若決定為他進行尿液鹼化(urine alkalinization),則下列敘述何者正確? (A)Sodium bicarbonate 只能 IV 使用,potassium bicarbonate 則可口服或 IV (B)可使用 potassium citrate 1 g 每天 3 至 6 次 (C)Acetazolamide 雖然可以鹼化尿液,但易造成代謝性鹼中毒,因吳先生腎功能不佳, 不適用此藥 (D)尿液鹼化的目標值為尿中 pH 值達 8.5 (B)38.廣防己導致腎病變,主要是由內含的何種成分所致? (A)ε-Aminocaproic acid (B)Aristolochic acid (C)γ-Hydroxybutyric acid (D)Pipemidic acid (A)39.馬兜鈴酸(aristolochic acid)對腎臟所造成的病理變化為何? (A)間質性腎炎(interstitial nephritis) (B)血液動力學(hemodynamic)改變 (C)腎後阻塞(postrenal obstruction) (D)急性腎小管腎炎(acute tubular nephritis) (B)40.鋰鹽與利尿劑合併使用時,導致鋰之腎清除率下降的原因為何? (A)鈣離子的滯留 (B)鈉 離子的排空 (C)血鉀濃度上升 (D)血鎂濃度下降 (D)41.下列何種情況不會增加鋰中毒的機率? (A)併用利尿劑 (B)嚴重腹瀉 (C)大量流汗 (D)靜脈輸注生理食鹽水 (A)42.有關 captopril 與 losartan 可能產生之副作用,下列敘述何者最為正確? (A)兩者均可能引起高血鉀 (B)只有後者會造成高血鉀 (C)兩者均會引起多數用者乾咳 (D)僅後者 會造成多數用者乾咳

36


983 A&B 藥物治療學共筆 15

~ 版權所有 翻印必究 ~

作 者:李睿軒、宋妤瑄、楊子昀 主 編:陳俐婷 編 輯:林祐辰、李婉瑄、黃學民 精神導師:王瑩玉老師 校 對:林祐辰、李婉瑄、黃學民、陳俐婷 出 版 者:983 A&B 藥物治療學共筆編撰委員會 初版一刷:二 O 一二年六月十五日(僅此一刷,絕不再版)


藥物治療學共筆15 線上搶先看  

還沒印出紙本,想看的可以先看 :)

藥物治療學共筆15 線上搶先看  

還沒印出紙本,想看的可以先看 :)

Advertisement