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PERIODONTITIS Y SU ASOCIACIÓN CON LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Gloria Inés Lafaurie Odontóloga, Especialista en Periodoncia Candidata a Magister en Epidemiología Clínica Profesor Titular, Facultad de Odontología, Universidad El Bosque Directora Unidad de Investigación Básica Oral - UIBO Bogotá, Colombia

INTRODUCCION La enfermedad cardiovascular incluye ateroesclerosis, infarto agudo del miocardio y accidente cerebro-vascular y es la responsable del 40% de las muertes en el mundo. Aunque han sido establecidos los principales factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, una gran cantidad de individuos no presentan los factores de riesgo tradicionales como tabaquismo, obesidad, hipercolesterolemia, hipertensión o diabetes. La importancia del papel de la infección y la inflamación en la iniciación y la progresión de la arterioesclerosis es ampliamente aceptada (Seymour et al. 2007). Dentro de los procesos infecciosos crónicos estudiados por su relación con la enfermedad cardiovascular se encuentra la periodontitis, entidad que afecta a los tejidos de soporte del diente. Esta enfermedad infecciosa se asocia a bacterias anaerobias las cuales inducen una respuesta inmune local con repercusiones sistémicas. Esta infección, parece perpetuar una respuesta sistémica mediada por antígenos de bacterias que activan anticuerpos, células endoteliales y monocitos generando un aumento en los niveles circulantes de citocinas, proteínas de fase aguda; factores pro-inflamatorios y procoagulantes que aumentan el riesgo cardiovascular (Noack et al. 2001, Slade et al. 2003, Joshipura et al. 2004, Persson et al. 2005).

Estudios de asociación entre la enfermedad periodontal y la enfermedad cardiovascular. Para establecer si la probabilidad de desarrollar eventos cardiovasculares se relaciona con la presencia de infección periodontal se han realizado numerosos estudios de diseño


analítico tanto de cohortes históricas como de casos y controles con el fin de establecer medidas de asociación (Odds ratio- OR, Riesgo relativo-RR). Debido a la naturaleza multifactorial de la enfermedad cardiovascular la mayoría han evaluado está probabilidad ajustada a otros factores de riesgo cardiovascular utilizando modelos de regresión logística. En 1999 se publicó el primer estudio integrativo de estudios primarios y desde entonces más de 5 meta-análisis han sido publicados. El OR promedio en estos estudios han demostrado que la enfermedad periodontal presenta una asociación leve que varía entre 1.14 a 1.34 (tabla 1). Sin embargo, análisis de subgrupos indican que los estudios de mayor tiempo de exposición de la infección (> 15 años), muestran un aumento del OR a 1.67 (IC95 1.27, 2.2). (Humphrey et al. 2008). Recientemente, fue publicado un estudio con una amplia muestra de población perteneciente al Estudio Nacional de Salud y Nutrición de Estados Unidos (NHANES III), observándose una asociación significativa entre periodontitis evaluada por parámetros clínicos y marcadores de inflamación sistémica y muerte por enfermedad cardiovascular en hombres entre 30 y 74 años, HR 1.64 (IC95 1.25, 2.15), indicando que la enfermedad periodontal puede ser un predictor de mortalidad en pacientes adultos. (Xu & Lu 2011).

Tabla 1. Meta-análisis de estudios de asociación de enfermedad periodontal y enfermedad cardiovascular.

Dada la baja asociación reportada entre enfermedad cardiovascular y características clínicas de la periodontitis, se ha utilizado la exposición sistémica a las bacterias periodontopáticas como un marcador de riesgo más sensible para estudiar las asociaciones con enfermedad cardiovascular. Un meta-análisis de estudios de


enfermedad periodontal medida por exposición bacteriana sistémica mediante títulos de anticuerpos, demostró que los niveles de anticuerpos IgA e IgG contra patógenos periodontales se asocia con enfermedad cardiovascular; OR 1.75, (IC95 1.32, 2,34 ) y con el aumento del grosor de la capa intima arterial,

sugiriendo así que los niveles de

exposición sistémica bacteriana en periodontitis puede ser considerado un buen marcador para evaluar el riesgo de esta infección para la ateroesclerosis y enfermedad cardiovascular. (Mustapha et al. 2007). Desarrollo de la lesión arterial. Arterioesclerosis Las arterias transportan sangre rica en oxígeno desde el corazón hasta los tejidos y órganos del cuerpo, como el cerebro, los riñones y el hígado. La sangre fluye por las arterias con mucha fuerza por lo que las paredes de las arterias son gruesas y flexibles. La pared arterial está constituida por 3 capas concéntricas de tejidos claramente definidas; una capa intima constituida por una capa de células endoteliales, una lámina basal y una capa conjuntiva sub-endotelial, la capa media constituida por células musculares lisas, fibras elásticas y fibras colágenas y la adventicia o capa externa que se separa de la capa media por la lámina elástica externa y que está constituida por tejido conectivo laxo. fig.1.

Fig. 1 Pared arterial. Obsérvense las diferentes capas constitutivas de la pared arterial y la capa endotelial que recubre la parte interna de la arteria en contacto con la sangre arterial.


El endotelio vascular tiene varias funciones para mantener la homeostasis del sistema vascular. El endotelio genera potentes vasodilatadores que mantienen el tono vascular como el óxido nítrico dependiente del endotelio (NO) y la prostaciclína (PGI2), un efecto anti-adherente y anti-agregante que permite que las células sanguíneas no se adhieran a las paredes del vaso mediada por la PGI2 y por la inhibición de los tromboxanos y un mecanismo de anti-coagulación por modulación del sistema fibrinolítico a través de la síntesis y liberación del activador del plasminógeno (t-PA) y una reducción del inhibidor del activador tisular del plasminógeno (PAI-1) y por la estimulación del sistema anticoagulante, permitiendo la unión de la trombina con la trombomodulina ,activando a la proteína C, la cual disminuye los factores de coagulación Va y VIIIa, que permite mantener la sangre fluida evitando la coagulación intra-vascular. (López.Jaramillo 1998). Muchos factores pueden generar alteración de esta homeostasis generando la disfunción del endotelio dando como resultado una respuesta endotelial caracterizada por la vasoconstricción, la alteración de la pared arterial como una respuesta a la injuria induciendo la generación de placas de ateromas con engrosamiento de la capa íntima y un efecto de pro-coagulación intra-vascular. La hipertensión arterial y una excesiva ingesta de colesterol y grasas saturadas, el tabaco así como una alteración en el metabolismo lipídico anormal causan estrés oxidativo con un aumento de los radicales libres de oxígeno y iones superóxido en el endotelio, provocando su disfunción, lo cual favorece la entrada de LDLs íntima.

acumulándose en la

Allí, estas moléculas sufren modificaciones como oxidación y glicocilación,

fenómenos que inducen la producción de citoquinas por parte de las células endoteliales induciendo la expresión de las moléculas de adhesión para leucocitos (E-Selectina, VCAM-1, ICAM-1) y quimoquinas (IL8), que permiten su adhesión y migración hacia la íntima. Los monocitos de la sangre entran a la pared arterial por la acción de la proteína quimoatractante de monocitos (MCP-1) y cambian su fenotipo a macrófagos que por acción del factor estimulador de colonias de macrofagos (M-CSF) expresan receptores carroñeros (Scavenger receptors) que internalizan las lipoproteínas de baja densidad oxidadas por efecto de radicales libres dentro del macrófago generando las células espumosas Fig.2. Las células espumosas son una fuente de lípidos y mediadores de inflamación como citocinas y de moléculas como ácido hipocloroso, aniones superóxido y


metaloproteinasas de matriz (MMPs). Las células del músculo liso por acción de estas citocinas inician su división celular y migran a la íntima desde la capa media y elaboran matriz extracelular favoreciendo el crecimiento de esta capa del vaso arterial. Los lípidos acumulados en los macrófagos son envueltos generando una lesión constituida por lípidos y tejido fibroso generando la lesión de ateroma que por crecimiento ocluye la luz del vaso (Libby et al. 2008). Fig. 2.

Fig. 2. Desarrollo de la lesión de ateroma en la pared arterial. Migración de monocitos hacia la íntima y formación de células espumosas. Migración de células del músculo liso hacia la íntima para la formación de la cápsula fibrosa del ateroma.

Acción de la inflamación sistémica en la aterogénesis Desde 1948 se inició el estudio cardiológico más importante para valorar los factores de riesgo cardiovascular en la ciudad de Framingham, Massachusetts en Estados Unidos. Este estudio evaluó más 5 029 personas (hombres y mujeres) en edades comprendidas entre 30 y 62 años enrolados entre 1948 y 1950 (Dawber et al.1957. En 1971, el estudio enroló un grupo de 5.135 personas de segunda generación de los participantes originales, para realizarles similares seguimientos y exámenes. Este estudio estableció factores de riesgo coronario mayores como la hipertensión, el hábito de fumar, niveles elevados de colesterol total, bajos niveles de HDL colesterol, aumento de lipoproteína de baja


densidad, diabetes mellitus y edad avanzada y factores de riesgo no mayores (obesidad, sedentarismo, antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, hipertrigliceridemia y aumento de la lipoproteína A) (Dawber 2000). Sin embargo, un porcentaje importante de pacientes que desarrollaron eventos cardiovasculares en este estudio no tenían los factores de riesgo clásicos para enfermedades cardiovasculares por lo que se abrió un campo de estudio para establecer otros factores asociados a eventos cardiovasculares. En las últimas décadas se ha hecho aparente el papel importante que desempeña la inflamación en la aterogénesis y las manifestaciones clínicas de la enfermedad coronaria. Las denominadas placas activas o inestables, que son responsables de la aparición de eventos coronarios agudos, como el infarto de miocardio y la angina inestable, contienen numerosas células inflamatorias (Muhlestein 2000) Evidencias recientes, indican que existe un estímulo antigénico crónico en pacientes con enfermedad coronaria y que éste podría ser causado por agentes infecciosos. Entre éstos, Chlamydia pneumoniae, una bacteria Gram negativa intracelular, parece ser, en el momento actual, el agente más probable y sobre el cual más estudios se han publicado. Meta-análisis de estudios de corte transversal y de casos y controles han demostrado una asociación entre enfermedad arterial periférica oclusiva e infección por Chlamydia pneumoniae (Gutiérrez et al. 2005) e infecciones asociadas a ciertos genotipos de Helicobacter pylori han sido asociadas con accidente cerebro vascular (Cremonini et al. 2004, y con angina inestable (Franceschi et al. 2009). El efecto de la infección crónica sobre el riesgo cardiovascular se relaciona con el efecto directo de los microorganismos sobre las células implicadas en la formación de la lesión arterial y el aumento de inflamación local dentro de la placa con la activación de linfocitos T CD4 con una activación del perfil TH1 induciendo gran cantidad de citocinas proinflamatorias activando la lesión arteroesclerótica generando una activación de metaloproteinasas de matriz (MMPs), que inducen la degradación de la cápsula fibrosa, generando una placa ateroesclerótica inestable susceptible a la ruptura y a la generación de eventos cardiovasculares trombóticos. Una vez que se produce fisura, ruptura o ulceración de la placa, se exponen a la circulación los componentes del núcleo lipídico que, conjuntamente con la exposición del factor tisular de tromboplastina generado por macrófagos y células endoteliales presentes en el ateroma condicionan la formación local


de trombina, la activación de plaquetas y la formación de fibrina con la subsecuente formación de trombos. (Gurfinkel & Lernoud, Muhlestein 2000). Fig. 3

Fig. 3. Placa inestable. Obsérvese la ruptura de la cápsula fibrosa y la disminución de la prostaciclina (PGI2) y la activación de tromboxanos (TXA2) y del factor tisular (FT) que inducen agregación plaquetaria y la formación de trombos.

La infección crónica también conlleva a un aumento de marcadores inflamatorios en la circulación periférica que tienen efecto sobre la formación del ateroma. Estudios transversales y prospectivos han establecido que niveles ligeramente aumentados de marcadores pro-inflamatorios incluyendo la proteína C reactiva (PCR), Amiloide A sérico (AAS), fibrinógeno y citocinas como IL-1beta, IL-6 y TNF-alfa son reconocidos como predictores de eventos cardiovasculares (Ridker et al. 1998, Berk et al. 1990, Biasucci 1996, Toss et al.1997 Danesh et al. 1998). Un meta-análisis de estudios donde se miden asociaciones entre niveles basales de cuatro diferentes marcadores circulantes de inflamación (PCR, AAS, albumina sérica y conteo de leucocitos) y futuros riesgos de enfermedad coronaria, mostraron que hombres con PCR > 2.4 mg/L mostraron un 0R 2.13 (95% IC 1.38-3.28) cuando se comparó con población sana que mostró niveles < 0.9


mg/L ajustados con edad, origen, tabaquismo, factores de riesgo cardiovascular e indicadores socioeconómicos y de 1.65 (1.07-2.55) para AAS (Danesh et al. 2000). La PCR ha sido considerada el marcador inflamatorio más sensible para predecir eventos cardiovasculares. La PCR es una proteína de respuesta de fase aguda inducida por eventos sistémicos de infección e inflamación y mediada por la IL6 coadyuvada por la IL1ß. Individuos sanos presentan una concentración de PCR menor o igual a 0.9 mg/ml. Luego de un estímulo de fase aguda, la concentración en suero aumenta hasta 10.000 veces con síntesis de novo en el hígado a las 6 horas (Kushner y col. 1978). Aunque la mayor fuente de PCR está en el hígado inducida por la IL-6 (Gabay & Kushner 1999), estudios in vitro han demostrado que células específicas de órganos y endotelio pueden producir PCR en respuesta a estímulo inflamatorio (Calabro et al. 2003, Moshage et al. 1988). Haider y colaboradores en 2006 demostraron la expresión de PCR en células mononucleares en sangre periférica al ser estimulados con LPS y citocinas proinflamatorias. Aunque la PCR es activada por procesos infecciosos agudos, la infección crónica genera niveles aumentados en suero en más bajas concentraciones que en las infecciones agudas pero de manera continua. Las bajas concentraciones de PCR han sido valoradas con técnicas de alta sensibilidad (usCRP) (De ferranti & Rifai 2007). Niveles entre 3 mg/L y 10 mg/L han sido establecidos por la Academia Americana de Cardiología como marcadores de riesgo cardiovascular (Pearson et al. 2004). Sin embargo, niveles > 1.34 mg/L han sido reportados como predictores de eventos cardiovasculares de mujeres (Ridker et al. 2004) y cortes >2.1 mg/L pueden predecir enfermedad vascular periférica en hombres (Ridker et al. 2004). El tratamiento con estatinas (Rosuvastatina) con efecto antiinflamatorio en pacientes con niveles de PCR > 2 mg/L sin niveles de LDL aumentados, mostró una reducción del 44% de eventos cardiovasculares y en un 54% para infarto agudo del miocardio en el estudio JUPITER, un estudio multicéntrico para prevención primaria de la enfermedad cardiovascular que valoró 17.802 pacientes, demostrando la importancia

del

control

de

la

inflamación

sistémica

para

prevenir

eventos

cardiovasculares. Aún hay controversia en los puntos de corte de PCR como predictivo de riego cardiovascular pero se ha reportado diferentes niveles de riesgo cardiovascular asociados a PCR:


Bajo riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular si el nivel de PCR de alta sensibilidad está por debajo de 1.0 mg/L.

Riesgo promedio de sufrir enfermedad cardiovascular si sus niveles están entre 1.0 y 3.0 mg/L.

Alto riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular si su nivel de PCR de alta sensibilidad está por encima de 3.0 mg/L. ( Ridker & Libby 2007)

La PCR puede inducir un efecto en la aterogénesis por su interacción con la célula endotelial a través de los receptores para el Fc de la IgG (FcgR): CD64 (FcgRI), CD32 (FcgRII). La PCR puede estimular el endotelio vascular de manera más potente que la IgG, generando activación de la célula endotelial induciendo efectos aterogénicos. Estudios han demostrado que la PCR sobre-regula

la expresión de moléculas de

adhesión endotelial, estimula la expresión y actividad de MMP-1, MMP-2 y MMP-9 por células endoteliales, decrece el óxido nítrico (NO) y la prostaciclina (PGI2) (Jialal et al. 2006). La PCR también estimula la expresión del inhibidor del activador de plasminógeno tipo I (PAI-1), el cual interrumpe la ruta fibrinolítica anti-trombótica aumentando el factor tisular excretado de las placas, el cual es pro-coagulante; este afecto de pro-coagulación se convierte en uno de los factores más importantes para la presentación de eventos cardiovasculares (Vaughan 2003, Mach y col. 1997). Fig. 4.


Fig. 4 Acción pro-aterogénica de la proteína C reactiva. Adaptado de Jialal I, Devaraj S, Singh U. C-reactive protein and the vascular endothelium: implications for plaque instability. J Am Coll Cardiol. 2006, 4;47(7):1379-81.

Mecanismos de interacción entre la enfermedad periodontal y las lesiones vasculares. Tanto la inflamación local como la acción de los microorganismos que ingresan al torrente sanguíneo por bacteremia han sido implicadas en la génesis de la lesión arterial. Varios mecanismos han sido estudiados para explicar el efecto de la infección periodontal sobre el sistema cardiovascular: un efecto directo de los microorganismos y sus factores de virulencia sobre el ateroma y una vía indirecta mediada por la activación del sistema inmune activando mecanismos pro-inflamatorios a nivel vascular. Fig. 5


Fig. 5 Mecanismos implicados en la activación de la lesión arterial. Obsérvese los mecanismos propuestos para la génesis de la ateroesclerosis por la infección periodontal. Paso de bacterias, LPS y citoquinas locales a la circulación sanguínea y sus efectos vasculares.

Efecto directo de los microorganismos sobre la lesión vascular. Es reconocido que los microorganismos periodontopáticos pueden inducir bacteremias transitorias y continuas en los pacientes por diferentes estímulos. Se ha reportado la presencia

de

bacteremia

asociada

a

bacterias

periodontopáticas

después

de

procedimientos periodontales rutinarios en pacientes con periodontitis (Messini y col. 1999, Forner y col. 2006, Lafaurie y col. 2007), sin embargo, la presencia de bacteremia asociada a bacterias periodontopáticas después de procedimientos de higiene oral y masticación han mostrado resultados negativos a técnicas de cultivo, posiblemente por la baja concentración de bacterias que pasan a circulación periférica inducida por estos procedimientos y que podrían ser la mayor fuente de bacteremia en estos pacientes. Recientemente Castra et al. 2010, reportaron la presencia de A. actinomycentemcomitans después del uso de seda dental pero con una baja frecuencia y nuestro grupo

en

colaboración con la Universidad Complutense de Madrid, encontró ADN de P. gingivalis y A. actinomycentemcomitans antes de inducir bacteremia en pacientes con periodontitis en un 12% de pacientes con periodontitis severa (Castillo et al. 2011). Evidencias clínicas muestran que P. gingivalis es el microorganismo más aislado durante la bacteremia en pacientes con periodontitis (Forner et al.. 2006, Lafaurie et al.. 2007, Castillo et al. 2011). P. gingivalis ha sido estudiado experimentalmente por su capacidad para inducir cambios vasculares por diferentes mecanismos: invasión del endotelio vascular (Deshpande et al.. 1998; Rodrigues & Progulske 2005; Belanger et al. 2006), apoptosis de células endoteliales (Chiu 1999), agregación plaquetaria por presentar adhesinas que agregan plaquetas (fenotipos Agg +) (Herzberg & Weyer 1998; Sharma et al.. 2000), inducción de formación de células espumosas (Qi et al. 2003) e incremento de la actividad de la MMP-9 (Lee et al. 2006). Recientemente, estudios experimental en animales de experimentación han evidenciado la producción experimental de lesiones arteriales en cerdos con hipercolesterinemia cuando se les realizó una inducción experimental de bacteremia por P. gingivalis, sin embargo, la inducción de bacteremia por


este microorganismo también ejerció un efecto en cerdos sin hipercolesterolemia lo cual aporta evidencia del efecto de la infección sobre la lesión arterial (Brodala et al. 2005).

Efectos indirectos de las bacterias periodontopáticas por activación del sistema inmune y sus efectos sobre la pro-inflamación sistémica. La respuesta inmune innata está ampliamente implicada en la asociación entre la periodontitis y la enfermedad cardiovascular. Los LPS de las bacterias periodontopáticas inducen la producción de citoquinas pro-inflamatorias por monocitos de sangre periférica y macrófagos tisulares; este mecanismo es una de las principales fuentes de citocinas proinflamatorias en el tejido periodontal y a nivel plasmático observado en pacientes con periodontitis. Los macrófagos tisulares activados secretan IL-1, IL-6 y TNF alfa que inducen la mayoría de las respuestas localizadas observadas en este proceso inflamatorio (Agarwal et al 1995, Gemmell et al. 1997, Korman et al. 1997). El incremento de citoquinas pro-inflamatorias a nivel local permite la liberación de las mismas a la circulación periférica y la producción de citocinas debido a la activación de monocitos circulantes por LPS de bacterias periodontopáticas, son los mecanismos más estudiados en la aterogénesis (Gemmell et al. 1997, Loose et al. 2000, Geerts et al. 2002, Pussinen et al. 2007). La IL6 sérica ha sido la citocina más elevada en pacientes con periodontitis comparada con pacientes control (Nakajima et al. 2010, Han et al. 2011). La IL6 es una citoquina altamente asociada con eventos cardiovasculares en pacientes con periodontitis comparada con pacientes sin enfermedad periodontal (Pussinen et al. 2007). El tratamiento periodontal reduce esta citoquina en pacientes con periodontitis (D'Aiuto et al. 2004, Marcaccini et al. 2009). La IL6 es altamente pro-inflamatoria e induce la producción de proteína C reactiva un buen predictor de eventos cardiovasculares. Altos niveles de IL6 en pacientes con periodontitis sustentan la importancia de esta infección y la enfermedad cardiovascular. La periodontitis se caracteriza por presentar altos niveles de endotoxinas bacterianas a nivel local y sistémico. El indicador de infección más frecuentemente observado en sangre periférica en pacientes con periodontitis es la presencia de endotoxemia por lipopolisacaridos (LPS) de su pared o presentes en vesículas que son excretados al medio externo. Niveles elevados de endotoxémia ha sido reportada en suero de pacientes


con periodontitis comparado con pacientes control (Ebersole et al. 2010), un aumento de los niveles de endotoxinas han sido reportados después de masticación en pacientes con enfermedad periodontal (Greerts y col. 2002, Ide y col.2004) y en pacientes con eventos cardiovasculares y enfermedad periodontal (Pussinen et al 2007); esta endotoxémia ha mostrado una reducción significativamente después de raspaje y alisado radicular en pacientes con periodontitis (kallio at al 2003). En la infección periodontal la respuesta inmune local a nivel tisular que se genera como respuesta a los factores de virulencia de los patógenos periodontales está siempre acompañada de un proceso sistémico conocido como respuesta de fase aguda, respuesta caracterizada por el incremento de un gran número de reactantes de fase aguda en el suero siendo la IL6, PCR y SAA los más significativos (Buhlin et al. 2009, Nakajima et al. 2010, Han et al. 2011,Paraskevas et al. en 2008). Paraskevas y colaboradores en 2008, realizaron un meta-análisis para valorar la fortaleza de los resultados obtenidos en los niveles de PCR relacionados con la periodontitis. La mayoría de estos estudios incluidos eran de corte transversal y reportaron medianas > 2.1 mg/ml en pacientes con periodontitis. Ocho de estos estudios mostraron diferencias significativas entre casos y controles, cuatro mostraron diferencias significativas entre subgrupos, periodontitis generalizada vs controles, y dos estudios no arrojaron diferencias significativas. De acuerdo a estos reportes existe un acuerdo entre los estudios que la PCR esta elevada en pacientes con periodontitis crónicas lo que sugiere que este mecanismo puede ser uno de los más importantes para explicar las asociaciones encontradas entre enfermedad periodontal y eventos cardiovasculares. (Noack et al. en el 2001, Ebersole et al. 1997, 2000 y 2002, Beck & Offenbacher 2002, Slade et al. 2003, Joshipura et al. 2004, Persson et al. 2005). Sin embargo, la variabilidad de este marcador inflamatorio observada entre los pacientes con periodontitis no ha sido estudiada; la mayoría de estudios no ajustan variables clínicas ni otros factores de riesgo presentes que pueden inducir pro-inflamación y aumento de los niveles de PCR; por lo tanto se deben caracterizar los pacientes por grupos de riesgo teniendo en cuenta factores proinflamatorios presentes en los pacientes con periodontitis con el fin de establecer eventuales grupos de riesgo cardiovascular. Infección Periodontal y el metabolismo de lípidos


Es conocido que el colesterol acumulado en las diferentes lesiones ateroscleróticas proviene en su mayoría de las partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) circulantes. Es aceptado que los valores elevados de LDL en el plasma se asocian fuertemente con la formación de lesiones ateroscleróticas, lo mismo sucede con la hipercolesterolemia y con los bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Se han descrito dos posibles mecanismos mediante los cuales la inflamación crónica secundaria a la periodontitis favorece la formación de placa ateriosclerótica. El primero es secundario a la producción de LPS por parte de la bacteria y de otros mediadores proinflamatorios que aumentan la captación de LDL por los macrófagos en la íntima de la arteria, convirtiéndolas en células espumosas y por tanto iniciando el proceso de formación de la placa en las arterias. El segundo mecanismo es secundario a la producción de cisteína proteinasas Arg-gingipain (Rgp) y Lys-gingipain (Kgp) producidas por P. gingivalis que degradan la ApoB-100, lo que disminuye su aclaramiento, aumentando sus niveles circulantes en plasma y por tanto favoreciendo el proceso arteriosclerótico (Hashimoto M, 2006). Parece existir una asociación estrecha entre la infección y la hiperlipidemia; por un lado la infección

activa

mecanismos

pro-inflamatorios

que ejercen

influencia

sobre

el

metabolismo de los lípidos y a su vez la hiperlipidemia afecta los procesos inflamatorios (Cutler et al. 1999). La hipercolesterolemia es frecuentemente encontrada en pacientes con periodontitis moderadas y avanzadas (Iacopino & Cutler 2000, Tang et al. 2011). Se ha demostrado que la terapia periodontal reduce en un 12% el colesterol total y en un 25% las LDL a límites normales (Oz y col. 2007). Recientemente se demostró una reducción de las LDL después del tratamiento periodontal que se mantiene por 3 meses; estos resultados indican que el efecto en la reducción del LDL colesterol provee evidencia de que la periodontitis puede ser un factor de riesgo independiente de otros factores de riesgo cardiovascular ( D'Aiuto y col. 2006,Losche 2007). La apolipoproteína B (Apo B), es el principal componente proteínico de las lipoproteínas de baja densidad que transportan el colesterol a las células y, consecuentemente, contribuyen a la formación de las placas ateroscleróticas en las arterias. (Rifai et al. 1999). Las concentraciones elevadas de Apo B se asocian a las enfermedades cardiovasculares, debido a la estrecha relación entre la Apo B y el grado de la aterosclerosis. Las apolipoproteínas son significativamente superiores para predecir mortalidad por enfermedad cardiovascular, que los lípidos convencionales y otros factores de riesgo


cardiovascular (tabaquismo, dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes y proteína Creactiva). Los resultados del estudio INTERHEART diseñado para determinar la asociación entre factores de riesgo y el primer infarto agudo del miocardio en diferentes regiones geográficas, etnias, sexos y edades publicado recientemente, mostró que el riesgo atribuible poblacional fue de 54 % cuando se empleaba la razón ApoB/ApoA1 comparado con un 37 % para la mejor medida de lipidos convencional (LDLcolesterol/HDL-colesterol). Estas conclusiones pusieron en evidencia la superioridad de la relación ApoB/ApoA1 en todos los grupos étnicos, sexos y edades para predecir el riesgo cardiovascular de las lipoproteínas. (McQueen et al. 2008). P. gingivalis produce gran cantidad de proteasas que son secretadas al exterior en vesículas de membrana y son potentes factores de virulencia ya que se ha demostrado experimentalmente que modifican la movilidad del LDL debido a que tienen la capacidad de degradar la apoB-100. La proteólisis de esta proteína altera la carga de las partículas y como resultado se altera su movilidad favoreciendo su agregación a los macrófagos y posteriormente la formación de células espumosas y de placas ateromatosas en animales de experimentación y experimentos in vitro (Miyakawa et al.. 2004; Hashimoto et al 2006). La degradación de la alipoproteina B-100 parece ser un factor relevante en las asociaciones entre la enfermedad cardiovascular y la enfermedad periodontal, sin embargo, falta evidencia en humanos que compruebe el comportamiento de este marcador en pacientes con periodontitis. Efectos del tratamiento periodontal en la reducción del riesgo cardiovascular Si bien la evidencia soporta la asociación de la enfermedad periodontal y los eventos cardiovasculares, es importante determinar si la enfermedad periodontal es un indicador de riesgo o un factor de riesgo vascular. Mientras un indicador de riesgo puede indicar una mayor probabilidad de la presencia de una enfermedad y puede ser un predictor de la enfermedad pero no es un agente causal y su eliminación no reduce el desenlace, un factor de riesgo tiene una relación causal y su intervención reduce el desenlace. La reducción de eventos vasculares por la terapia periodontal ha sido muy poco estudiada debido a la dificultad de realizar ensayos clínicos aleatorizados por la necesidad de contar con grandes muestras de población por la baja incidencia de eventos cardiovasculares en períodos cortos de tiempo. El estudio de nuevos eventos en pacientes con alto riesgo cardiovascular parece ser el diseño más viable para estudiar el impacto del tratamiento


periodontal sobre eventos cardiovasculares. En 2009 se reportó el estudio PAVE un estudio piloto de eventos vasculares y periodontitis llevado a cabo por varios centros de USA. Fueron seleccionados pacientes menores de 75 años; con más del 50% bloqueo de una arteria coronaria o un evento coronario en los últimos 3 años pero mayor de 3 meses (infarto de miocardio, bypass coronario, angioplastia).Los pacientes debían presentar por lo menos 6 dientes naturales; mínimo 3 dientes con bolsa ≥4mm; mínimo 2 dientes con pérdida de inserción ≥2 mm; ≥10% de sitios con sangrado. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir terapia periodontal por los grupos adscritos al estudio y por un grupo comunidad que no recibía tratamiento periodontal dentro del estudio para evaluar la incidencia de eventos adversos y eventos adversos serios. Los resultados de este estudio mostraron una tendencia a mayor cantidad de eventos adversos severos que requirieron hospitalización en los pacientes del grupo control durante el tiempo de estudio aunque las diferencias no fueron significativas entre los grupos posiblemente por la baja incidencia de eventos observada en el período de estudio (6.6% en no tratados vs 3.3% en el grupo tratamiento) (Beck et al. 2008). Debido a la dificultad de realizar ensayos clínicos de terapia periodontal sobre nuevos eventos cardiovasculares mediante ensayos clínicos, la evidencia científica ha demostrado que la terapia periodontal tiene efectos sobre los marcadores inflamatorios. Se ha demostraron que la terapia periodontal a corto plazo eleva los marcadores inflamatorios hasta por una semana post-tratamiento generando un aumento de estos marcadores en la circulación periférica después de un tratamiento intensivo de raspaje y alisado radicular (D'Aiuto y col. 2004b). Sin embargo, a más largo plazo, la terapia periodontal reduce los niveles de PCR a nivel sérico en un período que ha sido reportado entre 2 y 9 meses post-tratamiento (D'Aiuto y col. 2005, Offenbacher et al. 2009, Vidal et al. 2009) de tal manera que la caída de estos marcadores es lenta y no parecen reducirse en pacientes obesos y es más lenta en pacientes con síndrome metabólico (López et al. 2011). La reducción de estos marcadores se mantiene estable por 6 meses después de la terapia, (D'Aiuto y col.2004a, 2004b, 2005). Esta evidencia demuestra el impacto del tratamiento periodontal sobre los marcadores inflamatorio lo que puede contribuir a la reducción del riesgo cardiovascular y que podrían sustentar el impacto como factor de riesgo de la enfermedad periodontal para eventos cardiovasculares.

Conclusiones


La evidencia soporta que la enfermedad periodontal es un predictor independiente de otros factores para eventos cardiovasculares. La activación de mecanismos proinflamatorios sistémicos por la infección periodontal ha sido demostrada en diversos estudios. Aunque el tratamiento periodontal reduce los marcadores inflamatorios la evidencia no es concluyente sobre el efecto de la terapia para reducir eventos cardiovasculares. La comunidad científica debe enfocarse en la realización de estudios para identificar pacientes periodontales de alto riesgo cardiovascular y en el diseño de ensayos clínicos que puedan demostrar el impacto de la terapia periodontal y nuevos eventos cardiovasculares en estos pacientes.

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