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American Journal of Ophthalmology Volume 154, Issue 4 , October 2012, Pages 682-686.e2

Artículo original

Farmacocinética intraoculares de ranibizumab Después de una sola inyección intravítrea en seres humanos •

Tim U. Krohne

Zengping Liu ,

Frank G. Holz ,

Carsten H. Meyer

Universidad de Bonn, el Departamento de Oftalmología, Bonn, Alemania

http://dx.doi.org/10.1016/j.ajo.2012.03.047 , Cómo citar o enlazar Usando DOI

Permisos y reimpresiones

,

,

Propósito Para investigar las concentraciones intraoculares y la farmacocinética de ranibizumab tras una única inyección intravítrea en seres humanos.

Diseño Prospectivo, serie de casos de intervención no comparativo.


Métodos Se incluyeron 18 ojos nonvitrectomized de 18 pacientes (rango de edad, 61-85 años) que fueron diagnosticados con cataratas tanto clínicamente significativo y el edema macular secundaria a la degeneración exudativa relacionada con la edad macular, maculopatía diabética, o la oclusión venosa de la retina. Cada ojo recibió una única inyección intravítrea de 0,5 mg de ranibizumab. Una muestra de humor acuoso se obtuvo durante la cirugía de cataratas entre 1 y 37 días después de la inyección. Las concentraciones de ranibizumab no unido en estas muestras se cuantificaron mediante un ensayo inmunoenzimático.

Resultados Concentración de ranibizumab en el humor acuoso alcanzó el primer día después de la inyección (rango, 36,9-66,1 g / ml) y posteriormente se redujo de manera mono-exponencial. El análisis de regresión lineal determinó una concentración pico inicial (C max ) de 56,1 mg / ml y una vida media (t eliminación 1/2 ) de 7,19 días con un coeficiente de determinación (R 2 ) de 0,90. Corrección de las concentraciones de ranibizumab para el volumen ocular como calcula a partir de mediciones de la longitud axial no alteraba los resultados de análisis de regresión significativamente (t 1/2 , 7,15 días; R 2 , 0,89).

Conclusiones En los ojos nonvitrectomized humanos, la vida media acuosa de 0,5 mg por vía intravítrea inyectados ranibizumab es 7,19 días, ligeramente más corta que la vida media de 9,82 días previamente determinado para bevacizumab por métodos comparables. El ranibizumab (Lucentis, Genentech, South San Francisco, California, EE.UU.) es un fragmento de anticuerpo Fab recombinante humanizado que bloquea el factor de crecimiento endotelial vascular humano (VEGF). Se inyecta por vía intravítrea como un tratamiento aprobado para la degeneración exudativa macular relacionada con la edad (AMD), 1 y 2 el edema macular diabético (DME), 3 y edema macular secundario a la oclusión de la vena central de la retina o de la rama (RVO). 4 y 5 en diversas otras patologías de la retina, como la neovascularización coroidea secundaria a miopía patológica o de otras etiologías y la retinopatía del


prematuro (ROP), su eficacia es objeto de investigación. A pesar de esta amplia aplicación clínica, la farmacocinética de ranibizumab en el ojo humano son todavía desconocidos. Información acerca de sus propiedades farmacocinéticas, tales como la vida media de eliminación intraocular es de relevancia clínica para la optimización de la aplicación de la droga y, por lo tanto, el resultado del paciente, así como para la comparación con otros agentes anti-VEGF tales como bevacizumab y aflibercept. Hemos informado anteriormente de los parámetros farmacocinéticos de bevacizumab en el ojo humano. 6 Aquí se determinó la farmacocinética de ranibizumab en los seres humanos utilizando métodos comparables.

Métodos Selección de pacientes y Toma de Muestras acuoso Humor Se incluyeron los pacientes tratados en el Departamento de Oftalmología de la Universidad de Bonn. Los criterios de inclusión fueron planificadas cirugía electiva de catarata para opacificación del cristalino clínicamente significativa y un edema macular concurrente secundaria a DMAE, maculopatía diabética, o central o rama RVO en el mismo ojo que habían sido tratados con una única inyección intravítrea de 0,5 mg de ranibizumab dentro de 40 días antes la cirugía. Los pacientes con cualquier inyecciones intravítreas adicionales dentro de 6 meses antes de la cirugía o con cualquier cirugía intraocular anteriores fueron excluidos del estudio. Durante la cirugía de cataratas, una muestra de humor acuoso de aproximadamente 0,15 ml se obtuvo a través de una paracentesis de la córnea al comienzo del procedimiento inmediatamente y se almacenó a -80 C hasta el análisis.

Ranibizumab ELISA Ranibizumab concentraciones en las muestras de humor acuoso se cuantificaron por ELISA, como se describe anteriormente por nosotros. 6 Para reducir la variabilidad experimental, todas las muestras se midieron juntos en el mismo experimento y cada muestra se analizó por triplicado. Nos diluido las muestras 1:100 en buffer fosfato salino (PBS) y se incubaron 100 l de cada muestra diluida en placas de 96 pocillos recubiertas con IgG humana de cabra IgG específica (BD


Biocoat, BD Biosciences, San Jose, California, EE.UU.) durante 1 hora a temperatura ambiente. Posteriormente, los pocillos se incubaron durante 1 hora con 40 ng biotina VEGF humano recombinante 165 (Fluorokine Biotinylated Human VEGF, R & D Systems, Minneapolis, Minnesota, EE.UU.) en 100 l de PBS. Esto fue seguido por 100 l de estreptavidina conjugada con peroxidasa (Extravidinaperoxidasa, Sigma, St. Louis, Missouri, EE.UU.) diluido 1:2000 en PBS durante 1 hora. Actividad de la peroxidasa se determinó por incubación con solución de sustrato de peroxidasa de 200 l (SigmaFast OPD, Sigma). Después de 30 minutos de absorbancia a 450 nm se cuantificó en un lector de microplacas con la resta de extinción de referencia a 650 nm. Una curva estándar se obtuvo por diluciones en serie de ranibizumab en PBS ( Figura 1 ). El rango de detección de ELISA empleada en este estudio comprendió 10-1000 ng / ml. Los resultados medios de mediciones por triplicado se utilizaron para el análisis estadístico.

FIGURA

1. curva

estándar inmunoensayo

enzimático

ranibizumab. El ensayo

empleado para determinar las concentraciones de ranibizumab en muestras de humor acuoso fue calibrado mediante diluciones en serie de ranibizumab. El rango de detección del ensayo que se utilizó para el análisis de la muestra compuesta 10-1000 ng / ml (•). Opciones Figura


Corrección del Volumen Ocular La longitud axial de cada ojo de estudio se midió la biometría óptica (IOL Master, Carl Zeiss Meditec, Jena, Alemania). Volumen ocular se estimó por el supuesto de que el ojo se aproxima a una esfera, y por lo tanto se aplicó el siguiente cálculo: 7 y 8

Gire MathJaxen

Para corregir las concentraciones de ranibizumab para el volumen ocular, las concentraciones medidas se multiplicaron por volumen ocular para lograr una estimación de la masa ranibizumab intraocular.

Análisis estadístico Una ecuación de decaimiento mono-exponencial fue ajustado a los datos por análisis de regresión no lineal utilizando el software de estadísticas (SPSS Statistics 18; SPSS, Chicago, Illinois, EE.UU.).

Resultados Se midió la concentración de humor acuoso del ranibizumab en 18 ojos de 18 pacientes (edad media de 75,1 años, rango de edad de 61 a 85 años, 10 mujeres y 8 hombres) que habían recibido una inyección intravítrea de 0,5 mg de la droga en un plazo de 1 a 37 días antes de la toma de muestras ( Figura 2 ). El edema macular fue secundaria a DMAE neovascular en 9 pacientes, maculopatía diabética en 6 pacientes y central o sucursal RVO en 3 pacientes. La mayor concentración de drogas se midió en el primer día después de la inyección (n = 2, rango de 36,9 a 66,1 mg / mL). Mejor opción para la disminución de la concentración de ranibizumab con el tiempo fue proporcionada por una función de decaimiento mono-exponencial. El análisis de regresión no lineal determinó una concentración inicial máxima (C max ) de 56,1 mg / ml, un volumen aparente de distribución (V d ) de 8,91 ml, y una vida media de eliminación (t 1/2 ) de 7,19 días. El análisis de regresión alcanzó un coeficiente de determinación (R 2 ) de 0,90.


FIGURA 2. concentración de ranibizumab en el humor acuoso en el tiempo después de la entrega intravítrea de 0,5 mg.Las muestras se obtuvieron de 18 pacientes tratados para la degeneración exudativa macular relacionada con la edad (∘), edema macular diabético (•), y la central o la oclusión venosa de rama retiniana con edema macular secundaria ( ).Los valores medios de mediciones por triplicado se representan ambos (izquierda) y aritméticamente (Derecho) semi-logarítmica. El análisis de regresión determinó una vida media (t 1/2 ) de 7,19 días para el despacho de ranibizumab del humor acuoso. El análisis alcanzó un coeficiente de determinación (R 2 ) de 0,90. Opciones Figura

Para probar si la variabilidad observada de las concentraciones de ranibizumab era atribuible a diferencias en el volumen ocular entre los pacientes del estudio, hemos corregido para el volumen ocular de cada ojo de estudio como se estima a partir de longitud axial medido ( Figura 3 ). Sin embargo, la corrección de la concentración de ranibizumab para el volumen ocular no mejoró el ajuste del análisis de regresión (R 2 , 0,89) y produjo resultados similares de la vida media (t 1/2 , 7,15 días).


FIGURA 3. Estimado masa ranibizumab intraocular con el tiempo después de la entrega intravítrea de 0,5 mg. Para evaluar si los resultados farmacocinéticos obtenidos a partir de mediciones de la concentración de ranibizumab fueron influenciados por la variabilidad en el volumen de ocular, que corrige cada concentración medida para el volumen ocular del ojo del estudio respectivo. Para esto, volumen ocular de cada ojo del estudio se calculó a partir longitud axial medido, y la concentración de ranibizumab se multiplicó por volumen ocular para recibir una estimación de la masa ranibizumab intraocular. En comparación con las concentraciones no corregidas, el análisis de regresión de las concentraciones de volumen ocular con corrección dieron resultados farmacocinéticos similares con una vida media (t 1/2 ) de 7,15 días y un coeficiente de determinación (R 2 ) de 0,89. (∘) = exudativa la degeneración macular asociada a la edad; (•) = edema macular diabético, ( ) = Central u obstrucción de rama venosa retiniana con edema macular secundario. Opciones Figura

Discusión Los datos sobre la farmacocinética oculares de ranibizumab han hasta el momento sólo se dispone de estudios con animales. Por lo tanto, las predicciones anteriores de las propiedades farmacocinéticas de ranibizumab en los seres humanos así como las comparaciones con otros agentes anti-VEGF tales como bevacizumab y aflibercept tenían que depender de las estimaciones de valores de vida media ranibizumab

basado

animales. 9

y

,

10 11

En

en este

ya

sea

el

documento,

peso se

molecular

cuantificó

la

o

los

datos

en

concentración

de

ranibizumab en muestras de humor acuoso humanos y proporcionó datos sobre la farmacocinética intraoculares de ranibizumab en los seres humanos. Se determinó


la eliminación acuosa vida media de ranibizumab en ojos humanos de 7,19 días, que es significativamente más larga que los valores respectivos en modelos animales. Se han observado diferencias similares entre los valores de vida media oculares en modelos animales conejo y mono y los seres humanos para bevacizumab 6 , 12 y 13 y triamcinolona 14 y 15 , y pueden corresponder al volumen vítreo significativamente menor en estos animales en comparación con los seres humanos, lo que subraya la importancia de los estudios en humanos al analizar la farmacocinética de los fármacos aplicados por vía intravítrea. Como actualmente no existe un modelo farmacocinético de compartimentos múltiples validado para las sustancias aplicadas por vía intravítrea, nuestro estudio empleó un modelo compartimental-1, similar a la mayoría de los estudios anteriores

sobre

la

farmacocinética

intravítreos. 6 , 12 , 13 , 16 ,17 , 18 , 19 y 20 Nuestro

estudio

de

agentes

analizó

muestras

anti-VEGF acuosas

obtenidas durante la cirugía de cataratas, proporcionando así datos sobre la farmacocinética de ranibizumab en el humor acuoso, humor vítreo no. En conejos, Bakri y colaboradores reportaron una vida media acuosa de 2,84 días y una vida media de 2,88 días vítreo. 16 Otro estudio en conejos medidos vidas medias acuoso y vítreo de 3,0 días y 2,9 días, respectivamente. 18 En los monos, Gaudreault y asociados determinaron una vida media de 2,54 días acuosa y una vida media de 2,63 días vítreo. 17 Los valores acuoso y vítreo casi idénticos en todos estos modelos animales indican que las mediciones de la vida media ranibizumab derivadas de muestras acuosas son una buena representación los respectivos valores vítreo. Como se indica en la información de producto de ranibizumab, el fabricante estima el ocular vida media del fármaco a partir de la vida media aparente en el suero después de la aplicación intravítrea, suponiendo que la vida media sistémica de ranibizumab de aproximadamente 2 horas era insignificante en comparación con su ocular vida media. 21 Uso de muestras de suero de los pacientes tratados con ranibizumab intravítreo para la AMD exudativa, el fabricante estima que la vida media de eliminación del vítreo a ser de aproximadamente 9 días, 21 similares a nuestro valor medido de 7,19 días. En un estudio previo sobre el anticuerpo VEGF-inhibidor bevacizumab, no se detectaron diferencias significativas en la farmacocinética intraoculares entre los subgrupos de pacientes con AMD, DME y RVO. 6En el presente estudio el número de pacientes en cada subgrupo diagnóstico fue demasiado pequeño para permitir


una comparación fiable, y por lo tanto no se puede excluir que los parámetros farmacocinéticos de ranibizumab informado aquí pueden variar en diferentes enfermedades oculares. En particular, en condiciones inflamatorias un deterioro asociado de las barreras sangre-oculares puede afectar el aclaramiento del fármaco ocular. Del mismo modo, se esperaría que la eliminación ocular de ranibizumab que se acelere significativamente en los ojos vitrectomizados. A medida que estos ojos fueron excluidos de nuestro estudio, esto mismo podría no hacerse la prueba de. Varios autores predijeron que el fragmento Fab ranibizumab más pequeña (48 kDa) que exhiben una vida media ocular más corto en comparación con el anticuerpo de tamaño completo más grande bevacizumab (149 kDa). En efecto, Bakri y asociados en comparación vidas medias acuosas de ambos fármacos en conejos y encontraron un 0,6 veces más corta vida media de ranibizumab en comparación con bevacizumab. 12 y 16 En los monos, Mordenti y asociados en comparación vidas medias vítreas de Fab-12 , un fragmento Fab anti-VEGF similar a, un anticuerpo de longitud completa ranibizumab, y trastuzumab como bevacizumab, y del mismo modo detecta un 0,6 veces más corta vida media del fragmento Fab. 20 Se determinó una vida media de 7,19 días acuosa en los seres humanos, que es 0,7 veces más corta que la vida media de 9,82 días previamente reportados por nosotros para bevacizumab. 6 Así, nuestros resultados están en buen acuerdo con los proporcionados por los estudios en animales. El hallazgo de que el aproximadamente 3 veces mayor tamaño molecular de bevacizumab en comparación con los resultados de ranibizumab en sólo un pequeño aumento en la vida media ocular puede ser explicado por la actividad del receptor neonatal de Fc (FcRn), que se expresa en la sangre-cerebro und barreras sangre-retina. 22 , 23 y 24 Este receptor se une anticuerpos de IgG a través de su dominio Fc en el lado interior de barrera y los transporta en una dirección hacia fuera en la circulación sistémica, posiblemente como un medio de limitar la inflamación en el sistema nervioso central. Como sólo el anticuerpo de tamaño completo bevacizumab pero no el fragmento Fab se une a FcRn ranibizumab, se espera que el aclaramiento de bevacizumab desde el ojo a ser acelerado de forma selectiva por el transporte mediado por FcRn. En la aplicación clínica, el aclaramiento más rápido mínimamente ocular de ranibizumab en comparación con bevacizumab puede ser compensada por un informes, 5 - a la actividad biológica más alta de 20 veces,25 que resulta en el


efecto terapéutico reportado similares de los dos fármacos cuando se aplica en los mismos intervalos mensuales y un número par ligeramente inferior de tratamientos necesarios

por

año

para

ranibizumab

cuando

se

aplica

según

sea

necesario. 26 Además de estos datos clínicos, los parámetros farmacocinéticos de ranibizumab como se informa en nuestro estudio actual, junto con nuestro informe anterior sobre la farmacocinética de bevacizumab, permiten la comparación de ambos las drogas y pueden ayudar a optimizar la dosificación del fármaco y los intervalos de retratamiento.

Agradecimientos Todos los autores han completado y enviado el formulario de ICMJE de divulgación de los posibles conflictos de interés. TUK recibido honorarios de consultoría de Novartis, becas de investigación de Novartis y Alcon y honorarios por conferencias de Novartis. FGH recibido honorarios de consultoría de Novartis, Genentech, Bayer Healthcare, Heidelberg Engineering, Pfizer, Acucela, Allergan y Alcon,

becas

de

investigación

Engineering, GSK, Alcon, Carl

Zeiss

de Novartis, Bayer Meditec,

yOptos

Healthcare, Heidelberg y

honorarios

por

conferencias de Novartis, Bayer Healthcare, Heidelberg Engineering, Pfizer, y Alcon.CHM recibido los miembros del consejo y los honorarios de consultoría de GSK, becas de investigación deNovartis, y pagos por conferencias de Novartis y Allergan. El estudio fue financiado por una beca de laFundación Dr. Eberhard y Hilde Rüdiger, Bonn, Alemania (a TUK). ZL es apoyado por el Consejo Chino de Becas, Beijing, China (subvención 2008627116 ). Participa en el diseño y realización del estudio (TUK, ZL, FGH, CHM); reclutamiento de pacientes y toma de muestras (CHM), análisis de muestras y la evaluación estadística de los datos (TUK, ZL), la interpretación de los datos (TUK, ZL, FGH, CHM), la preparación del manuscrito (TUK), y la revisión y aprobación del manuscrito (TUK, ZL, FGH, CHM). Este fue un consejo prospectiva basada en un protocolo de revisión institucional (IRB) estudio aprobado (IRB de la Facultad de Medicina de la Universidad de Bonn, Alemania) con el paciente el consentimiento informado por escrito para participar en la investigación. Los autores agradecen a Claudine Strack (técnico de laboratorio) para la asistencia técnica de expertos.


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degeneración


Carsten H. Meyer se encuentra actualmente en Klinik Pallas, Olten, Suiza.

Consultas a Tim U. Krohne, Universidad Hospital de Ojos, Ernst-AbbeStr. 2, D-53127 Bonn, Alemania

Vitae

Tim U. Krohne, MD, es un especialista vitreorretiniana en el Departamento de Oftalmología de la Universidad de Bonn, Alemania. Después de graduarse de la Universidad de Heidelberg, Alemania, completó su residencia en Bonn en 2007. Luego pasó a realizar una estancia de investigación postdoctoral en biología celular en el Instituto de Investigación Scripps en La Jolla, California, antes de unirse a la facultad de la Universidad de Bonn en 2011. Su investigación se centra en la biología celular retinal, las células madre y las enfermedades vítreo-retiniana.

Carsten H. Meyer, MD, es profesor de oftalmología y director del departamento de Klinik Pallas, Olten, Suiza. Obtuvo su título de médico en la Universidad de Munich, Alemania, y completó su residencia en la Universidad de Lübeck, Alemania, antes de buscar una beca vitreoretinal 2 años en Duke Eye Center, Durham, Carolina del Norte. Se unió a la Universidad de Bonn, Alemania, en 2006 y se convirtió en profesor en 2007. Sus intereses de investigación incluyen la imagen de la retina, chromovitrectomy y nuevas terapias para la DMAE.

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