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Les Bonnes pratiques de fabrication pharmaceutique 2nd Édition 2012 – Textes français et européens Coordinateur, Dominique Blanchard


Les Bonnes pratiques de fabrication pharmaceutique Deuxième édition 2012 – Textes français et européens Coordinateur, Dominique Blanchard

© Pyc édition 2012 ISBN 978-2-9515897-8-0 Pyc Edition – 16/18 place de la Chapelle – 75018 Paris Tél. : 01 53 26 48 00 – Fax : 01 53 26 48 01 – email : info@pyc.fr Conception, réalisation : Atelier Chévara etc. Impression : Imprimerie Chirat, 744, rue de Sainte Colombe, 42540 Saint Just la Pendue Dépôt légal : à parution


L e s b o n n e s p r at i q u e s d e fa b r i c at i o n p h a r m a c e u t i q u e

ta b l e d e s m at i è r e s

007

Table des matières Introduction. ........................................................................................................................... 005 Préambule............................................................................................................................................ 005 Table des matières............................................................................................................................. 007 Décision du 13 janvier 2011............................................................................................................. 018 Introduction........................................................................................................................................ 020

Partie I Médicaments.....................................................................................................023 1.

2.

Gestion de la qualité......................................................................................................024 Principe......................................................................................................................................024 Assurance de la qualité..........................................................................................................024 Les Bonnes pratiques de fabrication des médicaments.................................................025 Contrôle de la qualité.............................................................................................................026 Revue qualité des produits....................................................................................................027 Gestion du risque qualité..................................................................................................... 028 Chapter 1: Quality Management System (project)..........................................................029

Personnel...............................................................................................................................037 Principe......................................................................................................................................037 Généralités.................................................................................................................................037 Les postes clés...........................................................................................................................037 Formation................................................................................................................................. 040 Hygiène du personnel............................................................................................................ 040 Chapter 2: Personnel (project)............................................................................................. 042

3.

Locaux et matériel......................................................................................................... 046

Principe..................................................................................................................................... 046 Locaux........................................................................................................................................ 046 Généralités................................................................................................................................ 046 • Zones de production.......................................................................................................... 047 • Zones de stockage............................................................................................................... 048 • Zones de contrôle de la qualité....................................................................................... 049 • Zones annexes...................................................................................................................... 049 Matériel..................................................................................................................................... 049

4.

Documentation...................................................................................................................051 Principe.......................................................................................................................................051 Généralités..................................................................................................................................051 Documents nécessaires......................................................................................................... 052 Formule de fabrication et instructions de fabrication..................................................053


008

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Instructions de conditionnement...................................................................................... 054 Dossiers de fabrication de lot.............................................................................................. 055 Dossiers de conditionnement de lot.................................................................................. 055 Procédures et enregistrements........................................................................................... 056 • Réception.............................................................................................................................. 056 • Échantillonnage.................................................................................................................. 056 • Contrôle..................................................................................................................................057 • Autres documents................................................................................................................057 Chapitre 4 du guide européen............................................................................................ 058

5.

Production........................................................................................................................... 066

Principe..................................................................................................................................... 066 Généralités................................................................................................................................ 066 Prévention des contaminations croisées pendant la fabrication.............................. 068 Validation.................................................................................................................................. 068 Matières premières................................................................................................................. 069 Opérations de fabrication de produits intermédiaires et vrac....................................070 Articles de conditionnement................................................................................................070 Opérations de conditionnement..........................................................................................071 Produits finis.............................................................................................................................072 Produits refusés, récupérés et retournés...........................................................................073 Chapter 5: Production (project)............................................................................................074

6.

Contrôle de la qualité....................................................................................................076 Principe......................................................................................................................................076 Généralités.................................................................................................................................076 Bonnes pratiques de laboratoire de contrôle de la qualité...........................................077 Documentation.......................................................................................................................077 • Échantillonnage...................................................................................................................077 • Contrôle..................................................................................................................................078 • Programme de suivi de la stabilité..................................................................................079

7.

Fabrication et analyse en sous-traitance...................................................... 082

Principe..................................................................................................................................... 082 Généralités................................................................................................................................ 082 Le donneur d’ordre................................................................................................................. 082 Le sous-traitant........................................................................................................................ 083 Le contrat.................................................................................................................................. 083 Chapter 7: Outsourced Activities (project)....................................................................... 085

8.

Réclamations et rappels de médicaments.................................................... 088

Principe..................................................................................................................................... 088 Réclamations........................................................................................................................... 088 Rappels...................................................................................................................................... 089

9.

Auto-inspection............................................................................................................... 090

Principe..................................................................................................................................... 090


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ta b l e d e s m at i è r e s

009

Partie II Substances actives. ..................................................................................091 1.

Introduction........................................................................................................................ 092

Objectif...................................................................................................................................... 092 Champ d’application............................................................................................................. 092

2.

3.

Management de la qualité......................................................................................... 096 Principes.................................................................................................................................... 096 Gestion du risque qualité......................................................................................................097 Responsabilité de l’unité qualité.........................................................................................097 Responsabilités des activités de production.................................................................... 098 Audits internes (auto-inspections)...................................................................................... 098 Revue de qualité produit...................................................................................................... 099

Personnel............................................................................................................................... 100 Qualification du personnel................................................................................................... 100 Hygiène du personnel............................................................................................................. 100 Consultants............................................................................................................................... 100

4.

Bâtiments et installations..........................................................................................101

Conception et construction....................................................................................................101 Utilités.........................................................................................................................................102 Eau................................................................................................................................................102 Confinement..............................................................................................................................103 éclairage......................................................................................................................................103 Eaux usées et rejets..................................................................................................................103 Hygiène et entretien............................................................................................................... 104

5.

équipements de fabrication. .....................................................................................105

Conception et construction...................................................................................................105 Maintenance et nettoyage des équipements.....................................................................105 Étalonnage..................................................................................................................................106 Systèmes informatisés.............................................................................................................107

6.

Documentation et enregistrements. ...................................................................109

Système documentaire et spécifications............................................................................109 Enregistrement des nettoyages et de l’utilisation des équipements...........................110 Enregistrements sur les matières premières, les intermédiaires, les substances actives, les articles de conditionnement et d’étiquetage................................................110 Instruction du dossier maître de production (dossier maître de production et de contrôle).. 111 Dossiers de production de lot (dossiers de production et de contrôle de lots).......... 111 Enregistrements des contrôles de laboratoire...................................................................112 Revue des dossiers de production de lot............................................................................. 113

7.

Gestion des matières......................................................................................................114 Maîtrise globale..........................................................................................................................114


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Réception et quarantaine........................................................................................................114 échantillonnage et contrôle des matières entrant en production...............................115 Stockage........................................................................................................................................116 Réévaluation...............................................................................................................................116

8.

Production et contrôles en cours de procédé................................................ 117 Opérations de production....................................................................................................... 117 Durées limites.............................................................................................................................118 Échantillonnage et contrôles en cours de procédé..........................................................118 Mélange de lots d’intermédiaires ou de substances actives...........................................119 Maîtrise de la contamination................................................................................................120

9.

Conditionnement et étiquetage d’identification des substances actives et des intermédiaires....................................................................................121

Généralités...................................................................................................................................121 Articles de conditionnement..................................................................................................121 émission et contrôle des étiquettes.....................................................................................122 Opérations de conditionnement et d’étiquetage.............................................................122

10. Stockage et distribution..............................................................................................124

Procédures d’entreposage.......................................................................................................124 Procédures de distribution.....................................................................................................124

11. Contrôles en laboratoire..............................................................................................125

Généralités sur les contrôles.................................................................................................125 Contrôles des intermédiaires et des substances actives.................................................126 Validation des méthodes analytiques - voir chapitre 12................................................. 127 Certificats d’analyse................................................................................................................. 127 Surveillance de la stabilité des substances actives.......................................................... 127 Dates de péremption et de recontrôle.................................................................................128 Echantillothèque......................................................................................................................128

12. Validation...............................................................................................................................130

Politique de validation............................................................................................................130 Documentation de la validation...........................................................................................130 Qualification..............................................................................................................................130 Approches de la validation des procédés............................................................................ 131 Programme de validation des procédés..............................................................................132 Revue périodique des systèmes validés...............................................................................132 Validation des nettoyages.......................................................................................................132 Validation des méthodes analytiques.................................................................................134

13. Maîtrise des modifications.........................................................................................135 14. Refus et réutilisation des matières.....................................................................136

Refus.............................................................................................................................................136


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011

Retraitement standard............................................................................................................136 Retraitement spécifique..........................................................................................................136 Récupération des matières et des solvants........................................................................ 137 Retours......................................................................................................................................... 137

15. Réclamations et rappels..............................................................................................138 16. Fabricants sous contrat (incluant les laboratoires).................................139 17. Agents, courtiers, négociants, distributeurs, reconditionneurs, et réetiqueteurs................................................................................................................ 140

Domaine d’application........................................................................................................... 140 Traçabilité des substances actives et des intermédiaires distribués.......................... 140 Management de la qualité..................................................................................................... 140 Reconditionnement, réétiquetage et détention des substances actives et des intermédiaires............................................................................................................................141 Stabilité........................................................................................................................................141 Transmission de l’information..............................................................................................141 Traitement des réclamations et des rappels.......................................................................141 Traitement des retours............................................................................................................142

18. Dispositions spécifiques pour les substances actives fabriquées par culture cellulaire / fermentation. .................................................................143

Généralités..................................................................................................................................143 Maintenance de la banque de cellules et conservation des enregistrements..........145 Culture cellulaire / Fermentation........................................................................................145 Récolte, isolement et purification........................................................................................146 étapes d’élimination / d’inactivation virale......................................................................146

19. Substances actives utilisées en essais cliniques. .................................... 148

Généralités................................................................................................................................. 148 Qualité........................................................................................................................................ 148 équipements et installations.................................................................................................149 Contrôle des matières premières.........................................................................................149 Production..................................................................................................................................149 Validation....................................................................................................................................149 Modifications.............................................................................................................................150 Contrôle en laboratoire...........................................................................................................150 Documentation.........................................................................................................................150

20. Glossaire.................................................................................................................................. 151

Partie III Documents relatifs aux BPF..........................................................157 1.

Pharmaceutical Quality System (ICH Q10)....................................................158


012

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Lignes directrices particulières......................................................................... 175 1.

Fabrication des médicaments stériles............................................................... 176 Principe....................................................................................................................................... 176 Généralités.................................................................................................................................. 176 • Classification des zones et des dispositifs d’atmosphère contrôlée........................ 177 • Surveillance des zones et des dispositifs d’atmosphère contrôlée.......................... 178 • Isotechnie.................................................................................................................................181 • Technologie de formage/remplissage/scellage..............................................................182 • Produits stérilisés dans leur récipient final...................................................................182 • Préparation aseptique..........................................................................................................183 Personnel.....................................................................................................................................183 Locaux..........................................................................................................................................185 Matériel.......................................................................................................................................186 Désinfection...............................................................................................................................187 Production..................................................................................................................................187 Stérilisation................................................................................................................................190 • Stérilisation par la chaleur................................................................................................190 • Chaleur humide.....................................................................................................................191 • Chaleur sèche..........................................................................................................................191 • Stérilisation par irradiation...............................................................................................192 • Stérilisation à l’oxyde d’éthylène.....................................................................................192 • Filtration des médicaments qui ne peuvent pas être stérilisés dans leur . récipient final............................................................................................................................193 Dernières étapes de la fabrication.......................................................................................194 Contrôle de qualité...................................................................................................................195

2.

Fabrication des médicaments biologiques à usage humain................196

Champ d’application...............................................................................................................196 Principe.......................................................................................................................................196 Personnel.....................................................................................................................................197 Locaux et matériel....................................................................................................................198 Animaleries et soins des animaux.......................................................................................199 Documentation....................................................................................................................... 200 Production................................................................................................................................ 200 • Matières premières............................................................................................................. 200 • Système du lot de semence et de la banque de cellules........................................... 200 • Principes opérationnels......................................................................................................201 Contrôle de la qualité.............................................................................................................202

3.

Fabrication des médicaments radiopharmaceutiques. ..........................203

Principe......................................................................................................................................203 Introduction..............................................................................................................................203 Assurance qualité................................................................................................................... 205 Personnel................................................................................................................................... 205 Locaux et matériel.................................................................................................................. 206


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013

Documentation........................................................................................................................207 Production................................................................................................................................ 208 Contrôle de la qualité............................................................................................................ 208 échantillons de référence et de réserve..............................................................................210 Distribution................................................................................................................................210 Glossaire......................................................................................................................................210

4.

Fabrication de médicaments à usage vétérinaire autres que les médicaments immunologiques 1.............................................................211

Fabrication de pré-mélanges pour aliments médicamenteux.......................................211 Fabrication d’ectoparasiticides.............................................................................................212 Fabrication de médicaments vétérinaires contenant des pénicillines......................212 Conservation d’échantillons (point 1.4 viii et point 6.14).............................................212 Médicaments stériles à usage vétérinaire..........................................................................213

5.

Fabrication de médicaments immunologiques 1 à usage vétérinaire..........................................................................................................214

Principe.......................................................................................................................................214 Personnel.....................................................................................................................................214 Locaux..........................................................................................................................................215 Matériel.......................................................................................................................................218 Animaux et animaleries........................................................................................................220 Désinfection - Élimination des déchets.............................................................................220 Production.................................................................................................................................220 • Matières premières...............................................................................................................221 • Milieux.....................................................................................................................................221 • Système de lot de semence et de banque de cellules..................................................221 • Principes opérationnels.....................................................................................................222 Contrôle de la qualité.............................................................................................................225

6.

Fabrication des gaz à usage médical.................................................................226

Principe......................................................................................................................................226 Personnel....................................................................................................................................226 Locaux et matériel...................................................................................................................226 Documentation........................................................................................................................228 Production.................................................................................................................................228 • Production de vrac...............................................................................................................228 • Remplissage et étiquetage.................................................................................................230 Contrôle de la qualité..............................................................................................................231 Stockage et libération.............................................................................................................232 Glossaire.....................................................................................................................................233 Annexe 6 du guide européen................................................................................................235

(1) Annexe non traitée dans le guide des BPF publié au BO n°2011/8 bis.


014 7.

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L e s b o n n e s p r at i q u e s d e fa b r i c at i o n p h a r m a c e u t i q u e

Fabrication des médicaments à base de plantes.......................................245 Principe......................................................................................................................................245 Locaux.........................................................................................................................................245 • Zones de stockage................................................................................................................245 • Zone de production.............................................................................................................245 Documentation........................................................................................................................246 • Spécifications pour les matières premières..................................................................246 • Instructions relatives au traitement...............................................................................246 Échantillonnage.......................................................................................................................247 Contrôle de la qualité.............................................................................................................247 Annexe 7 du guide européen................................................................................................247

8.

Échantillonnage des matières premières et des articles de conditionnement. ......................................................................................................252

Principe......................................................................................................................................252 Personnel....................................................................................................................................252 Matières premières..................................................................................................................252 Articles de conditionnement................................................................................................253

9.

Liquides, crèmes et pommades. ........................................................................... 254

Principe..................................................................................................................................... 254 Locaux et matériel.................................................................................................................. 254 Production................................................................................................................................ 254

10. Fabrication de préparations pressurisées en aérosol à inhaler présentes en récipients munis d’une valve doseuse...............................256

Principe......................................................................................................................................256 Généralités.................................................................................................................................256 Locaux et matériel...................................................................................................................256 Production et contrôle de la qualité...................................................................................257

11. Systèmes informatisés............................................................................................... 258

Principe..................................................................................................................................... 258 Personnel................................................................................................................................... 258 Validation.................................................................................................................................. 258 Système...................................................................................................................................... 258 Annexe 11 du guide européen...............................................................................................261

12. Utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des médicaments.............................................................................................................266

Introduction..............................................................................................................................266 Responsabilités.........................................................................................................................266 Dosimétrie.................................................................................................................................267 Validation du procédé............................................................................................................267 Essai de mise en service de l’installation......................................................................... 268 • Généralités............................................................................................................................ 268


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ta b l e d e s m at i è r e s

015

• Irradiateurs gamma........................................................................................................... 268 • Irradiateurs par faisceau électronique...........................................................................270 • Nouvel essai de mise en service.......................................................................................270 Locaux.........................................................................................................................................270 Traitement.................................................................................................................................. 271 • Irradiateurs gamma............................................................................................................. 271 • Irradiateurs par faisceau électronique...........................................................................272 Documentation........................................................................................................................272 Contrôle microbiologique.....................................................................................................272

13. Fabrication des médicaments expérimentaux.............................................273

Principe......................................................................................................................................273 Gestion de la qualité...............................................................................................................275 Personnel....................................................................................................................................275 Locaux et matériel................................................................................................................... 276 Documentation........................................................................................................................ 276 • Spécifications et instructions........................................................................................... 276 • Commande............................................................................................................................ 276 • Dossier de spécification du médicament......................................................................277 • Formule de fabrication et instructions de fabrication..............................................277 • Instructions de conditionnement...................................................................................277 • Dossiers de production, de contrôle de la qualité et de conditionnement de lot....278 Production.................................................................................................................................278 • Articles de conditionnement............................................................................................278 • Opérations de fabrication..................................................................................................278 • Principes applicables au médicament utilisé comme référence............................279 • Opérations de mise en insu...............................................................................................279 • Code de randomisation......................................................................................................279 • Conditionnement............................................................................................................... 280 • étiquetage............................................................................................................................. 280 Contrôle de la qualité.............................................................................................................283 Libération des lots.................................................................................................................. 284 Expédition.................................................................................................................................287 Réclamations........................................................................................................................... 288 Rappels et retours................................................................................................................... 288 • Rappels................................................................................................................................... 288 • Retours....................................................................................................................................289 Destruction................................................................................................................................289 Tableau 1. Résumé des mentions d’étiquetage (points 26 à 30)..................................289 Tableau 2 : Libération des lots de produits........................................................................291 Annexe 3 : Contenu du certificat de lot.............................................................................293 Glossaire.....................................................................................................................................294

14. Fabrication des médicaments dérivés du sang ou du plasma humain....................................................................................................296

Principe......................................................................................................................................296


016

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Gestion de la qualité...............................................................................................................297 Locaux et matériel.................................................................................................................. 298 Collecte de sang et de plasma............................................................................................. 298 Traçabilité et mesures post-collecte....................................................................................299 Production et contrôle de la qualité.................................................................................. 300 Conservation des échantillons..............................................................................................301 élimination du sang, du plasma ou des intermédiaires rejetés..................................301 Glossaire......................................................................................................................................301 Annexe 14 du guide européen ............................................................................................302

Principe.......................................................................................................................................315 Planification de la validation................................................................................................315 Documentation.........................................................................................................................315 Qualification..............................................................................................................................316 • Qualification de la conception..........................................................................................316 • Qualification de l’installation...........................................................................................316 • Qualification opérationnelle.............................................................................................316 • Qualification des performances........................................................................................316 • Qualification des installations, systèmes et équipements (en service)................... 317 Validation des procédés.......................................................................................................... 317 • Généralités.............................................................................................................................. 317 • Validation prospective......................................................................................................... 317 • Validation simultanée (ou concomitante)......................................................................318 • Validation rétrospective......................................................................................................318 • Validation du nettoyage......................................................................................................319 • Maitrise des changements.................................................................................................320 • Revalidation..........................................................................................................................320 Glossaire.....................................................................................................................................320

15. Qualification et validation..........................................................................................315

16. Certification par une personne qualifiée et libération des lots ....................................................................................................322

Champ d’application..............................................................................................................322 Principe......................................................................................................................................322 Introduction..............................................................................................................................323 Généralités.................................................................................................................................323 Contrôle des lots et libération des produits fabriqués dans la CE/EEE.....................325 Contrôle de lots et libération de produits importés en provenance d’un pays tiers....327 Contrôle des lots et libération de produits importés d’un pays tiers avec lequel . la Communauté a conclu un accord de reconnaissance mutuelle (ARM)................329 Obligations courantes d’une personne qualifiée............................................................329 Glossaire.....................................................................................................................................330

17. Libération paramétrique.............................................................................................332

Principe......................................................................................................................................332 Libération paramétrique........................................................................................................332


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017

Libération paramétrique des produits stériles................................................................332 Glossaire.....................................................................................................................................334

19. échantillon de référence et échantillon modèle.........................................335

champ de la ligne directrice................................................................................................335 principe......................................................................................................................................335 durée de conservation ..........................................................................................................336 taille des échantillons de référence et des échantillons modèles.............................336 Conditions de conservation.................................................................................................. 337 Contrats de sous-traitance..................................................................................................... 337 échantillons de référence – généralités............................................................................338 échantillons modèles – généralités....................................................................................338 échantillons de référence et échantillons modèles de produits d’importation parallèle et de distribution parallèle..................................................................................339 échantillons de référence et échantillons modèles en cas de fermeture . d’un établissement fabricant...............................................................................................339

20. gestion du risque qualité ......................................................................................... 340

préambule ............................................................................................................................... 340 introduction ........................................................................................................................... 340 champ d’application ............................................................................................................ 342 principes de la gestion du risque qualité ........................................................................ 342 processus général de gestion du risque qualité . ........................................................... 342 • résponsabilités . ..................................................................................................................343 • mise en place d’un processus de gestion du risque qualité ....................................343 • appréciation du risque .....................................................................................................343 • maîtrise du risque............................................................................................................... 345 • communication relative au risque ............................................................................... 345 • revue du risque .................................................................................................................. 346 méthodologie de gestion du risque................................................................................... 346 intégration de la gestion du risque qualité aux activités de l’industrie . et de la réglementation . ......................................................................................................347 définitions ............................................................................................................................... 348 références . ...............................................................................................................................350 annexe I : méthodes et outils de gestion du risque .......................................................351 annexe II : exemples d’application de la gestion du risque qualité...........................355

Glossaire............................................................................................................................... 360


Les Bonnes pratiques de fabrication pharmaceutique Édition 2012 – Textes français et européens Coordinateur, Dominique Blanchard

Partie I Bonnes pratiques de fabrication des médicaments Partie II Substances actives utilisées comme matières premières dans les médicaments Partie III Documents relatifs aux BPF Lignes directrices particulières Annexes 1 à 20

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Nouvelle édition actualisée des BPF pharmaceutique

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