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Medizinische Hochschule Hannover Abteilung Klinische Psychiatrie und Psychotherapie Zentrum für Seelische Gesundheit Prof. Dr. med. S. Bleich

Klinik für Nuklearmedizin Zentrum Radiologie Prof. Dr. med. W.H. Knapp

Informationsblatt für Patienten/für Kontrollpersonen Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient, sehr geehrte Probandin, sehr geehrter Proband, wenn Sie Ihr Einverständnis erklären, nehmen Sie an einer wissenschaftlichen Zwecken dienenden Studie zur Ursache und Behandlung bestimmter Erkrankungen mit Zwangssymptomen teil. Ihre Teilnahme an der Studie ist freiwillig und kann von Ihnen jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne Nachteile (z.B. für Ihre weitere Behandlung) beendet werden. Im Folgenden erhalten Sie einige Informationen zu den geplanten Untersuchungen und den Zielen der Studie. Selbstverständlich können Sie sich mit allen Fragen zu dieser Studie jederzeit, auch nach Beginn der Untersuchung, an die unten genannten Studienärzte wenden.

Bezeichnung der Studie Untersuchung der Serotonin-Transporter-Bindung mittels [123I]ADAM SPECT bei Patienten mit Tourette-Syndrom und Zwangserkrankung vor und während der Behandlung mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer

Ziele der Untersuchungen Das Tourette-Syndrom ebenso wie die Zwangsstörung stellen Erkrankungen dar, die durch eine organische, d.h. im Gehirn gelegene, Ursache bedingt sind. Bei beiden Erkrankungen werden Veränderungen im Bereich verschiedener Hirnregionen (Stirnhirn, Basalganglien, Hirnstamm) angenommen. Zudem gibt es Hinweise für eine Störung in verschiedenen Botenstoffsystemen des Gehirns (zu Details s.u.). (1)

In dieser Studie soll zum einen untersucht werden, ob bei Patienten mit Tourette-Syndrom oder einer Zwangsstörung eine Veränderung im Bereich des Serotonin-Systems im Gehirn besteht. Hierzu soll eine spezielle Schichtuntersuchung des Gehirns ([123I]ADAM-SPECT) (s.u.) erfolgen, die wichtige Teile dieses Botenstoffsystems abbilden kann. Die Studie ist derart angelegt, dass ein Vergleich mit gesunden Kontrollpersonen aber auch zwischen Tourette-Patienten mit und ohne Zwangssymptomen und Patienten mit Zwangsstörung erfolgen kann. Dies ist von besonderem Interesse, da oft eine klinische Überschneidung zwischen Tourette- und Zwangspatienten beobachtet wird. 1

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Dienstgebäude Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover

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(2)

Bei jenen Patienten (sowohl Tourette- als auch Zwangspatienten), bei denen relevante Zwangssymptome (wie etwa Waschen, Kontrollieren, Ordnen, Zählen, Berühren, Riechen, „Genau-richtig-Gefühl“, grübelnde Zwangsgedanken etc.) bestehen, soll nach einer ersten [123I]ADAM SPECT-Untersuchung für 3-4 Monate eine medikamentöse Behandlung mit dem neuen Medikament Escitalopram (CIPRALEX®), einem Serotonin-WiederaufnahmeHemmer, erfolgen (s.u.), um die Wirkung dieses Medikamentes sowohl bei Tourette- als auch bei Zwangs-Patienten zu untersuchen.

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Nach einer Behandlungszeit von 3-4 Monaten mit Escitalopram (CIPRALEX®) wird eine erneute [123I]ADAM SPECT-Untersuchung durchgeführt, um festzustellen, ob eine Veränderung im Serotonin-System im Vergleich zum Zustand vor der Behandlung nachweisbar ist. Da gleichzeitig klinische Untersuchungen zur Beurteilung der Schwere der Zwangssymptome erfolgen, kann darüber hinaus überprüft werden, ob ein Zusammenhang zwischen der klinischen Wirkung von Escitalopram (CIPRALEX®) auf die Zwangssymptome und den mittels [123I]ADAM-SPECT festgestellten Veränderungen im Serotonin-System besteht.

Die geplanten Untersuchungen haben jedoch für den einzelnen Tourette- und Zwangspatienten zum derzeitigen Zeitpunkt keinen direkten Nutzen.

Hintergrund (1)

Zwangsstörung

Als Zwangsstörung werden Krankheitsbilder bezeichnet, bei denen Zwangshandlungen und/oder Zwangsgedanken im Vordergrund der klinischen Symptomatik stehen. Unter der Bezeichnung Zwang werden Vorstellungen, Handlungsimpulse und Handlungen verstanden, die sich einem Menschen aufdrängen und gegen deren Auftreten er sich vergebens wehrt, die er jedoch nicht unterbinden kann, obwohl sie als unsinnig erlebt werden. Typische Zwangsgedanken im Rahmen einer Zwangsstörung sind Grübelzwang sowie wiederkehrende Gedanken mit Befürchtungen von Verschmutzung, Sorge um die eigene Gesundheit oder das Wohlergehen anderer, Streben nach Symmetrie, sexuelle oder aggressive Impulse. Zwangshandlungen sind gegen den Willen ausgeführte Handlungen wie etwa Kontrollieren, Waschen, Säubern, Nachfragen, Ordnen, Zählen oder Sammeln. Die Behandlung der Zwangserkrankung kann medikamentös mit sogenannten SerotoninWiederaufnahme-Hemmern (SRI) (z.B. Fluctin®, Fevarin®, Cipramil®) und/oder verhaltenstherapeutisch erfolgen. Die Ursache von Zwangsstörungen ist nicht abschließend geklärt. Angenommen wird eine Fehlfunktion in Botenstoffsystemen (z.B. im Serotonin-System) (s.u.). Zudem gibt es Hinweise für Veränderungen in verschiedenen Hirnregionen, insbesondere dem Stirnhirn, den Basalganglien und im Hirnstamm.

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(2)

Gilles de la Tourette-Syndrom

Das Gilles de la Tourette-Syndrom (Tourette-Syndrom) ist eine neurologisch-psychiatrische Erkrankung, die durch das gleichzeitige Bestehen von unwillkürlichen Zuckungen (motorische Tics) und Hervorbringen von Geräuschen (vokale Tics) gekennzeichnet ist. Neuere Untersuchungen konnten zeigen, dass bei bis zu 80% der Patienten mit Tourette-Syndrom zusätzlich Zwangssymptome (wie Kontrollieren, Ordnen, ein „Genau-richtig Gefühl“, Berühren von Personen oder Gegenständen etc.) bestehen. Im Rahmen des Tourette-Syndroms können auch andere Verhaltenssymptome wie Hyperaktivität, Aufmerksamkeitsstörung, Impulsivität, Depression, Angst oder Autoaggression bestehen. Die Behandlung des Tourette-Syndroms erfolgt symptomorientiert. Dopamin-Rezeptorblocker (Neuroleptika) wie Sulpirid®, Orap®, Tiapridex®, Risperdal® u.a. gelten als Substanzen der ersten Wahl zur Verminderung der Tics. Im Rahmen des Tourette-Syndroms bestehende Zwangssymptome können ebenso wie Zwangssymptome im Rahmen einer Zwangsstörung durch SerotoninWiederaufnahme-Hemmer positiv beeinflusst werden. Die Ursache des Tourette-Syndroms ist unbekannt. Angenommen wird jedoch, dass eine Störung in Regelkreisen verschiedener Hirnregionen mit Beteiligung des Stirnhirns, der Basalganglien, des Hirnstamms und des limbischen Systems vorliegt. Es gibt Hinweise für eine Störung im dopaminergen System, aber auch für Veränderungen im Serotonin-System (s.u.). (3)

Serotonin

Serotonin ist ein Botenstoff mit der Funktion einer Signalübertragung zwischen Nervenzellen. Das fehlerfreie Funktionieren solcher Botenstoffsysteme ist für die Übertragung von Informationen im Gehirn von Bedeutung. Eine Fehlfunktion kann zu Bewegungsstörungen, zu Störungen im Denken, im Antrieb, in der Motivation und ganz generell zu Veränderungen der Persönlichkeit führen. Insbesondere wegen des Umstandes, dass Zwangssymptome durch eine Therapie mit Medikamenten aus der Gruppe der Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SRI) (z.B. Fluctin®, Fevarin®, Cipramil®) gebessert werden können, wird angenommen, dass dem Botenstoff Serotonin eine wichtige Bedeutung bei der Entstehung von Zwangssymptomen zukommt – sowohl im Rahmen einer Zwangsstörung als auch im Rahmen eines Tourette-Syndroms. (4)

Bildgebende Untersuchungen

Unter dem Begriff „bildgebende Untersuchungen“ werden all jene Untersuchungsverfahren zusammengefasst, die geeignet sind, eine „Abbildung“ vom menschlichen Körper zu erzeugen. Hierzu zählen Verfahren wie Röntgen, Sonographie, Computertomographie (CT) und Kernspintomographie (MRI). Eine spezielle Bildgebende Untersuchung stellt die SPECT („SinglePhotonen Emissions Computer Tomographie“) dar. Diese Untersuchung basiert nicht auf einem Röntgenverfahren, sondern stellt eine nuklearmedizinische Technik dar, wie sie beispielsweise auch bei der Schilddrüsenszintigraphie zum Einsatz kommt. Prinzipiell wird dabei dem Patienten eine radioaktiv markierte Spürsubstanz (Radiopharmakon) meist in die Vene verabreicht und danach die Verteilung der Substanz im Körper dargestellt.

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(5)

[123I]ADAM-SPECT

[123I]ADAM ist eine radioaktiv markierte Substanz, die an die Wiederaufnahmestellen für den Botenstoff Serotonin auf Nervenzellendigungen bindet. Nervenzellen, die Serotonin als Botenstoff verwenden, finden sich in besonders hoher Dichte im Bereich des Hirnstamms. Dementsprechend ist dort die Anreicherung von [123I]ADAM am intensivsten. Um die Bindung an die Wiederaufnahmestellen jedoch genau zu erfassen, muss die Anreicherung der radioaktiv markierten Substanz über einen längeren Zeitraum (mehrere Stunden, aber immer wieder von Pausen unterbrochen) gemessen werden. Die Messung erfolgt mit einer sog. SPECT Kamera (s.o.) bei der die Aufnahmeköpfe um den Kopf des Patienten in möglichst geringem Abstand rotieren. Da die aus unterschiedlichen Projektionswinkeln aufgenommenen Daten für die Auswertung verrechnet werden, ist es sehr wichtig, während der gesamten Untersuchungszeit den Kopf still zu halten. Da die Ausbildung der Wiederaufnahmestellen für Serotonin auf Nervenzellen genetisch gesteuert wird, ist darüber hinaus vorgesehen, ergänzende molekulargenetische Untersuchungen durchzuführen. Hierfür erfolgt einmalig eine Blutentnahme. Die Ergebnisse können wiederum mit jenen der bildgebenden Untersuchungen in Beziehung gesetzt werden.

Ablauf der Studie (1)

Aufnahme in die Studie, Voruntersuchungen

Vor Beginn der Studie werden Sie ausführlich klinisch untersucht (dies erfolgt auch für die Kontrollpersonen) und die Diagnose wird überprüft. Weiterhin werden mit Hilfe von Fragebögen die Schwere der Tics, der Zwangssymptome und möglicherweise bestehende depressive Symptome erfasst. Zum Zeitpunkt der Untersuchung sowie in den zurückliegenden 6 Monaten darf keine medikamentöse Behandlung mit einem sogenannten Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SRI) (z.B. Fluctin®, Fevarin®, Cipramil®) oder einem anderen, auf das Serotonin-System einwirkenden Medikament erfolgt sein. Schwangere und stillende Frauen werden von der Studie ausgeschlossen. Die gesamte Studie wird ambulant durchgeführt, d.h., Sie kommen am Untersuchungstag in die Klinik und fahren am Nachmittag wieder nach Hause. Sollte dies wegen eines weiten Anfahrtsweges nicht möglich sein, so erstatten wir Ihnen die Kosten für eine Übernachtung in einem Hotel. Fahrtkosten, die für die Anreise zu den Untersuchungen nach Hannover im Rahmen der Studie anfallen, werden ebenfalls erstattet. (2)

Behandlung mit Escitalopram (entfällt für die Kontrollpersonen und Tourette Patienten ohne Zwangssymptome)

Wenn Sie unter Zwangssymptomen leiden, werden Sie nach einer ersten [123I]ADAM SPECTUntersuchung mit dem Medikament Escitalopram (CIPRALEX®) behandelt. Escitalopram ist gegenwärtig zur Behandlung von Depressionen, und bestimmten Angststörungen, nicht jedoch für die Behandlung von Zwangsstörungen, zugelassen. Zurzeit werden jedoch umfangreiche Studien durchgeführt, um zu überprüfen, ob und ggf. wie Escitalopram bei Zwangspatienten wirkt. Gegenwärtig ist ein sehr ähnliches Medikament, das chemisch eng mit Escitalopram verwandt ist, bereits auf dem Markt und für die Behandlung von Depressionen, Panikstörungen und auch Zwangserkrankungen zugelassen. Dieses Medikament heißt Citalopram (CIPRAMIL®). Die 4


bisherigen Untersuchungen deuten jedoch darauf hin, dass Escitalopram hinsichtlich der Wirkungsstärke und des Wirkungseintritts bei gleichem Verträglichkeitsprofil Citalopram überlegen ist. Daher soll in dieser Studie eine Behandlung mit Escitalopram (CIPRALEX®) erfolgen. Die Behandlung mit Escitalopram erfolgt in Tablettenform einmal täglich morgens, zunächst mit 10 mg, bei guter Verträglichkeit ab der 2. Woche mit 20 mg und ab der 3. Woche mit 30 mg. Sollten wesentliche Nebenwirkungen eintreten, wird die Dosierung reduziert, ggf. das Medikament ganz abgesetzt. Bei der Behandlung von Depressionen und Angststörungen wird maximal eine Dosierung von 20 mg Escitalopram eingesetzt. Es ist allgemein bekannt, dass zur Therapie von Zwangsstörungen höhere Dosen dieser Medikamente eingesetzt werden müssen, um eine klinische Wirkung zu erzielen. Da für das chemisch eng mit Escitalopram verwandte Medikament Citalopram (Cipramil®) eine Dosierung von 60 mg als effektiv bei der Behandlung von Zwängen angesehen wird, und ein Wirkverhältnis zwischen diesen beiden Substanzen von 2:1 anzunehmen ist, errechnet sich daraus, dass zur Behandlung von Zwängen eine Dosis von 30 mg Escitalopram anzustreben ist. Der Einsatz dieser oberhalb der bisherigen Zulassung liegende Dosierung wurde nach sorgfältiger Prüfung sowohl durch die Ethikkommission der MHH als auch durch das Bundesinstitut für Medizinprodukte und Arzneimittel (BfArM) genehmigt. Kontrollen von Blutwerten oder Herzkreislauf-Parametern sind nicht erforderlich. Während der Studie darf weder eine medikamentöse Behandlung mit einem anderen, zur Therapie von Zwangssymptomen geeigneten Medikament noch eine Verhaltenstherapie erfolgen. Die Behandlung mit Escitalopram soll über 12 bis 16 Wochen erfolgen, danach wird eine zweite [123I]ADAM SPECTUntersuchung durchgeführt. Anschließend wird die Behandlung entweder ausschleichend abgesetzt (Reduktion pro Woche um 10 mg, dann Absetzen) oder – falls die Behandlung effektiv ist und Sie dies wünschen - im Rahmen eines so genannten „off-label use“, d.h. einem Einsatz, obwohl noch keine Zulassung für diese spezielle Anwendung besteht, fortgeführt. (3)

Nebenwirkungen von Escitalopram (entfällt für die Kontrollpersonen und Tourette Patienten ohne Zwangssymptome)

Escitalopram (CIPRALEX®) gilt ebenso wie Citalopram (CIPRAMIL®) und andere ähnlich wirksame Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer als grundsätzlich gut verträgliches und nebenwirkungsarmes Medikament. Wie bei jedem anderen wirksamen Medikament können auch während der Behandlung mit Escitalopram Nebenwirkungen auftreten, und zwar insbesondere: Übelkeit, Durchfall und Verstopfung. Darüber hinaus können auftreten: verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Gähnen, Erschöpfung, Schwindel, vermehrtes Schwitzen, Fieber, grippeähnliche Symptome, verminderte Libido, Orgasmusstörungen, Ejakulationsstörung, Impotenz. Gelegentlich werden gestörtes Geschmacksempfinden und Schlafstörungen berichtet, selten treten Muskel- und Gelenkschmerzen, Hautausschlag, Juckreiz, Störungen des Stoffwechsels oder der Leber- oder Nierenfunktion, Krampfanfälle, Zittern, Bewegungsstörungen, Benommenheit, Verwirrtheit, Trugwahrnehmungen, Nervosität, Manie, Ängstlichkeit, Panikattacken, Depersonalisation oder Milchfluss aus der Brustdrüse auf. Als Rarität gilt das sogenannte SerotoninSyndrom, welches fast ausnahmslos bei sehr hohen Dosierungen oder bei Kombination mit bestimmten anderen Medikamenten, auftreten kann. Das Serotonin-Syndrom ist durch Verwirrtheit, Unruhe, Durchfall, Zuckungen, Zittern und Fieber gekennzeichnet und kann im Extremfall tödlich verlaufen. 5


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Ablauf der [123I]ADAM SPECT-Untersuchung

Der zeitliche Ablauf der Aufnahmen ist in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt: Zeitintervall nach Gabe von [123I]ADAM

Intervalldauer

SPECT

0-90 Min.

90 Min.

Aufnahme

90-120 Min.

30 Min.

Pause

120-140 Min.

20 Min.

Aufnahme

140-160 Min.

20 Min.

Pause

160-180 Min.

20 Min.

Aufnahme

180-210 Min.

30 Min.

Pause

210-240 Min.

30 Min.

Aufnahme

240-280 Min.

40 Min.

Pause

280-320 Min.

40 Min.

Aufnahme

Sie können sich aber jederzeit, wenn Sie dies wünschen und ohne Angabe von Gründen oder Nachteile (z.B. für Ihre weitere Behandlung), gegen eine Fortführung der Aufnahmen entscheiden. (5)

Mögliche Risiken der [123I]ADAM-SPECT-Untersuchung

Für die Untersuchung wird ein radioaktiver Stoff in eine Vene gespritzt. Dabei können Unverträglichkeiten (z.B. Allergien, Brennen beim Spritzen) nicht grundsätzlich ausgeschlossen werden, sind jedoch unwahrscheinlich. Die Gabe von [123I]ADAM ist mit einer gewissen Strahlenbelastung verbunden. Die Strahlenbelastung durch eine nuklearmedizinische Untersuchung wird üblicherweise bezogen auf den gesamten Körper (effektive Dosis) und in der Maßeinheit milli-Sievert (mSv) angegeben. Für die geplante Gabe einer Aktivitätsmenge von 185 MBq [123I]ADAM für eine SPECTUntersuchung ist mit einer Strahlenexposition von etwa 6,7 mSv zu rechnen. Dies liegt im mittleren Bereich der typischerweise durch Röntgen- oder nuklearmedizinische Untersuchungen verursachten Strahlenexposition (d.h. 2 bis 10 mSv). Beispielsweise ist durch eine Röntgenuntersuchung der Nieren (i.v. Urogramm) mit einer Strahlenexposition von etwas über 5 mSv oder eine Entzündungsszintigrahie mit 99mTc-markierten Antikörpern von 8,3 mSv zu rechnen. Die durch eine [123I]ADAM SPECT-Untersuchung zu erwartende Strahlenexposition entspricht dem zwei- bis dreifachen der natürlichen jährlichen Strahlenbelastung von 2,4 mSv. Der für die Untersuchung benötigte radioaktive Stoff wird von der Firma MAP Medical Technologies Oy, Tikkakoski, Finnland bezogen.

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Zeitlicher Ablauf der Studie

Die Studie wird ambulant durchgeführt. In einem ersten Telefongespräch soll zunächst besprochen werden, ob alle Einschlußkriterien für die Untersuchung erfüllt sind. Weiterhin können alle Fragen besprochen werden. Am 1. Untersuchungstag stellen Sie sich morgens in der MHH vor. Zunächst erfolgt eine erneute ausführliche Information über die Untersuchung. Alle Ihre Fragen werden beantwortet. Sofern Sie sich dann entschließen, an der Studie teilzunehmen und dazu schriftlich Ihr Einverständnis erteilen, erfolgt im Anschluss eine ausführlich klinische (neurologische und psychiatrische Untersuchung) sowie eine Beurteilung möglicher Krankheitssymptome mit Hilfe verschiedener Beurteilungsbögen. Sofern bei Ihnen Tics bestehen erfolgt zur Beurteilung der Tic-Schwere eine kurze Videoaufnahme. Nachfolgend wird die SPECT-Untersuchung (s.o.) durchgeführt. Danach ist der 1. Studientag beendet und Sie fahren wieder nach Hause. Ab dem nächsten Tag wird bei den Patienten, bei denen eine Zwangssymptomatik besteht (sowohl Tourette-Patienten mit Zwangssymptomatik als auch Patienten mit Zwangserkrankung), eine Behandlung mit Escitalopram (s.o.) begonnen. Vier Wochen sowie 8 Wochen später werden wir mit Ihnen telefonisch besprechen, wie es Ihnen geht, wie die Wirkung des Medikamentes ist oder ob Nebenwirkungen eingetreten sind. Davon unabhängig ist jederzeit bei Bedarf nicht nur ein weiteres Telefonat, sondern ggf. auch einer persönliche Vorstellung in unserer Klinik möglich (Kontaktdaten s.u.). Sollte es keinerlei Probleme geben, so stellen Sie sich 12 – 16 Wochen nach Therapiebeginn in der MHH zu einer erneuten ausführlichen Untersuchung vor. Dabei wird wiederum eine ausführliche Untersuchung (auch mittels Fragebögen, ggf. Videoaufnahme) durchgeführt. Weiterhin erfolgt eine zweite [123I]ADAM SPECT-Untersuchung. Sofern bei Ihnen ein Tourette-Syndrom ohne relevante Zwangssymptome besteht oder Sie als Kontrollperson an der Untersuchung teilnehmen, erfolgt weder eine Behandlung mit Escitalopram noch ein zweite SPECT-Untersuchung. D.h., dass für diese Personen die Studie nach dem 1. Studientag beendet ist. (7)

Rechtliche Aspekte

Für diese Studie wurde für alle Teilnehmer eine Probanden-Versicherung bei der Allianz Versicherung Aachen abgeschlossen. Diese umfasst zur Vertragsnummer GHA 40/0446/1700084/102 (Anmeldenummer 890/2005-MHH 2) eine Versicherung der nach dem Arzneimittelgesetz deckungsvorsorgepflichtigen Risiken sowie zur Vertragsnummer GHA 40/0446/1135314/102 eine Versicherung der Strahlenrisiken. Die Deckungssumme beträgt jeweils 50.000.000 € für die gesamte Studie, begrenzt auf maximal 500.000 € je Proband. Besteht für einen Versicherungsfall Versicherungsschutz im Rahmen beider Verträge, so wird eine im Rahmen des erstgenannten Vertrags erbrachte Leistung auf die Leistungspflicht des zweitgenannten Vertrages angerechnet. Auf Wunsch können die Versicherungsbedingungen eingesehen werden Diese Studie Wurde von der Ethikkommission der MHH, vom Bundesinstitut für Strahlenschutz (BfS) und vom Bundesinstitut für Medizinprodukte und Arzneimittel (BfArM) genehmigt.

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Ansprechpartner bei Fragen

Sie haben während der gesamten Studiendauer die Möglichkeit, sich mit Fragen per e-mail (muellervahl.kirsten@mh-hannover.de, berding.georg@mh-hannover.de) oder telefonisch an einen der Untersucher (Prof. Dr. K. Müller-Vahl, Tel. 0511-5323167 oder 0511-5327610, Prof. Dr. G. Berding, Tel: 0511-5325598) zu wenden. Bei Bedarf kann darüber hinaus eine zusätzliche ambulante Vorstellung in der Tourette-Sprechstunde erfolgen.

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