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unversum Die

Fachzeitschrift

der

Österreichischen

Gesellschaft

für

Innere

Medizin

InnereMedizin SONDERBEILAGE

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Diagnostische herausforDerungen: Hepatitis, Glomerulonephritis, Sklerodermie chronisch-entzünDliche Darmerkrankungen: Die Rolle des Mikrobioms state of the art Der immuntherapie: Krebs, Diabetes, Allergie

autoimmunerkrankungen 2013

neue einsichten, neue therapien UIM2 Autoimmun.indd 1

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Editorial W. Graninger

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Mb. Bechterew – Neue genetische Einsichten mit therapeutischer Konsequenz R. Husic

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RA: ehrgeizige Therapieziele, viele Behandlungsmöglichkeiten L. Erlacher

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Die Rolle des Dermatologen in der Diagnose der Psoriasisarthritis E. Riedl

Foto zur Verfügung gestellt von Dr. Dorothea Heininger

inhalt Sonderbeilage Autoimmunerkrankungen universum innere medizin 02/13

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10 Mb. Behçet – Bericht vom Literaturstudium einer geheimnisvollen Erkrankung 12 Systemischer Lupus erythematodes – Conundrum oder Chamäleon? W. Graninger

Membranöse Glomerulopathie: Diese immunhistochemische Färbung zeigt das typische Bild einer membranösen Glomerulopathie. In der Immunfluoreszenz findet man eine granuläre Positivität für IgG an der Außenseite der Basalmembran („subepithelial“).

14 Sjögren-Syndrom – Charakteristikum Schleimhauttrockenheit C. Zimmermann

24 Autoimmunhepatitis: Rechtzeitige Diagnose – Verbesserung der Prognose R. Stauber

16 Granulomatose mit Polyangiitis J. Hermann

26 CED: neue Konzepte hinsichtlich Ätiologie und Pathogenese – neue Therapieansätze? W. Tillinger

19 Glomerulonephritis – oft unklare oder atypische Beschwerden M. Rudnicki 21 Sklerodermie – Altbewährtes und Neues F. Moazedi-Fürst, W. Graninger

28 Aktueller Stand der spezifischen Immuntherapie bei Allergie F. Wantke 29 Aktueller Stand der Immuntherapie – Typ-1-Diabetes G. Schernthaner, J. Brix

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31 Autoimmunthyreopathien T. Leitha

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Klinische Charakteristika der PsA

33 Immunologische Therapiekonzepte in der Onkologie D. Wolf Freies Thema 39 Adalimumab (Humira®) bei RA – 10 Jahre Wirksamkeit, die Vertrauen verdient

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eDitorial

Sehr geehrte Leserinnen und Leser, Immunologisch relevante Therapieformen fin­ den auch bei ganz anderen Versagenszustän­ den des Abwehrsystems Eingang. Auch die allergische Überreaktion gegen exogene Mo­ lekülbruchstücke oder das Versagen der Im­ munüberwachung hinsichtlich des Bestehen­ bleibens asozialer Zellpopulationen in der Onkologie finden ein immer besseres, mole­ kularbiologisch gestütztes Verständnis, das auch schon zu einer Reihe von neuen Thera­ pieansätzen geführt hat.

UnIv.-Prof. Dr. WInfrIeD GrAnInGer Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz

In dieser Beilage finden Sie eine Selektion von Beiträgen aus klinischer Sicht, welche die Fas­ zination für die Mediziner, die Gefahren und Chancen für die Betroffen und die Herausfor­ derungen zur therapeutischen Bewältigung in der Zukunft illustrieren. Ich danke den selbst­ losen Autoren und wünsche den Konsumenten eine Befriedigung ihrer Neugier! Ihr

Univ.­Prof. Dr. Winfried Graninger

impressum herausgeber: Österreichische gesellschaft für innere medizin, univ.-prof. Dr. günter J. krejs, c/o universitätsklinik für innere medizin, auenbruggerplatz 15, 8036 graz. chefredaktion: Prim. Univ.­Prof. Dr. Peter Fasching, Wilhelminenspital der Stadt Wien. Verlag: MEDMEDIA Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien. Verlagsleitung: Mag. Gabriele Jerlich. projektleitung: Elisabeth Hönigschnabel. produktion: Mag. Nicole Scheiber. redaktionsleitung: Gerhard Kahlhammer. redaktion: Dr. Albert Brugger, Mag. Sandra Standhartinger, Maria Uhl, Mag. Andrea Weiss. lektorat: onlinelektorat@aon.at, 1010 Wien. layout/Dtp: Martin Grill. coverfoto: Nejron Photo ­ shutterstock.com. print: Donau Forum Druck Ges.m.b.H., Wien. Druckauflage: 10.430 im 2. Halbjahr 2012 geprüft von der Österreichischen Aufagenkontrolle. Bezugsbedingungen: Die Zeitschrift ist zum Einzelpreis von 9,50 Euro plus Mwst. zu beziehen. grundsätze und ziele von uniVersum innere meDizin: Interdisziplinäre Darstellung des Fachgebietes Innere Medizin. allgemeine hinweise: Namentlich gekennzeichnete Beiträge geben die persönliche und/ oder wissenschaftliche Meinung des jeweiligen Autors wieder und fallen somit in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. Entgeltliche Einschaltungen gem. § 26 Mediengesetz fallen in den Verantwortungsbereich des jeweiligen Auftraggebers; sie müssen nicht die Meinung von Herausgeber, Reviewer oder Redaktion wiedergeben. Angaben über Dosierungen, Appli­ kationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten müssen vom jeweiligen Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Trotz sorgfältiger Prüfung übernehmen Medieninhaber und Herausgeber keinerlei Haftung für drucktechnische und inhaltliche Fehler. Der besseren Lesbarkeit halber werden die Personen­ und Berufsbezeichnungen nur in einer Form verwendet. Sie sind natürlich gleichwertig auf beide Geschlechter bezogen. Ausgewählte Artikel dieser Ausgabe finden Sie auch unter www.medmedia.at zum Download. Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung, vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (Fotokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden.

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eine krankhafte Störung des delikaten Gleich­ gewichts zwischen Toleranz und Aggres­ sivität führt im Abwehrsystem zu einer Art „Bürgerkrieg“ und damit zu den Autoimmun­ erkrankungen. Diese sehr seltenen Erschei­ nungen sind in frühen Stadien mit unspekta­ kulärer, beginnender Beteiligung verschie­ dener Organe schwierig zu erkennen, der Verdacht wird (z. B. beim systemischen Lupus) erst durch die entsprechende Autoan­ tikörperdiagnostik erhärtet oder erfordert eine außergewöhnliche Aufmerksamkeit (etwa bei der systemischen Sklerose). Eine besondere Herausforderung an den Dr. House in uns allen besteht in der (rechtzei­ tigen) Entdeckung der Systemvaskulitiden, deren Behandlung mit den modernen Strate­ gien selbst in den etablierten Spezialzentren im ständigen Fluss ist. Aber auch wenn nur eines oder wenige Organ­ systeme als „Nicht­Selbst“ angesehen – und diese folglich vom Immunsystem angegriffen und zerstört – werden, sind die Folgen oft de­ letär, die rechtzeitige immunologische Inter­ vention ist noch nicht auf allen Gebieten wirk­ lich serienreif entwickelt worden; vielleicht helfen uns da in der Zukunft die Immungenetik und die molekulare Zellbiologie.

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u Für die Entstehung der ankylosierenden Spondylitis (AS) wurde eine starke genetische Prädisposition mit Polymorphismenhäufung des IL-23R-Gens beobachtet. u Th17-Zellen bzw. die Zytokine IL-17 und IL-23 (hier insbesondere die p40-Untereinheit) sind maßgeblich am Ausbruch der AS beteiligt. u Daraus resultierende therapeutische Ansätze sind die monoklonalen Antikörper Ustekinumab (p40) sowie Secukinumab, Ixekizumab und Brodalumab (IL-17).

Gute Nachrichten für Patienten mit Mb. Bechterew

neue genetische einsichten mit therapeutischer Konsequenz

s

eit der ersten erfolgreichen Erprobung der Biologika hat sich die Möglichkeit einer dra­ matischen symptomatischen Besserung bei den Spondylarthropathien (SpA) erwiesen. Die TNF­Hemmer sind zugelassen, bewährt und haben Eingang in die therapeutischen Richtli­ nien gefunden. Ob der natürliche (ankylosierende) Verlauf der Krankheit durch die TNF­Blocker verändert werden kann, ist allerdings noch nicht bewie­ sen. Genauso wenig weiß man über den mög­ lichen Benefit einer möglichst frühen Anwen­ dung oder über die Potenz der Biologika, die extraartikulären Manifestationen der Spondy­ litis ankylosans (AS) zu verhindern. Eine weitere Suche nach möglichst kausalen Therapieansätzen ist daher angezeigt.

der starken genetischen Prädisposition dieser Erkrankungen beeindruckt. Die starke Häufung des Erbmerkmals HLA­B27 bei der ankylosie­ renden Spondylitis ist seit vielen Jahren be­ kannt, sie hat allerdings bis dato nicht zu ir­ gendeinem therapeutischen Wirkprinzip ge­ führt. Einer der größten Erfolge der genome­ wide association studies (Untersuchung von Polymorphismen im gesamten Genom) an Pa­ tienten mit Spondylitis ankylosans war die Ent­ deckung neuer Gene mit starker SpA­Assozi­ ation im Jahre 2007. Eines der ersten identi­ fizierten so genannten Nicht­MHC­Gene war das Gen für den IL­23R (Interleukin­23­Rezep­ tor), der sich auf den Th17­Lymphozyten be­ findet. Damit geraten die Th17­Zellen bzw. die Zytokine IL­17 und IL­23 in den Forschungs­ fokus der SpA.

Starke genetische Komponente

IL-23: p40 entscheidend

Auf der Suche nach möglichen Ursachen von AS und SpA waren die Forscher seit jeher von

Die Spondylarthritis wurde lange Zeit als eine Th1­Zell­getriggerte Autoimmunkrankheit be­

trachtet, bei der INF­ und IL­2 eine zentrale Rolle spielen. Allerdings zeigten etwa die Er­ gebnisse der Studien mit Abatacept als Inhi­ bitor der T­Zell­Kostimulation einen enttäu­ schend unzureichenden Effekt auf die Krank­ heitssuppression. Die Entdeckung der Poly­ morphismenhäufung des IL­23R­Gens und die Erforschung seiner physiologischen und patho­ physiologischen Funktionen liefern nun einen Erklärungsansatz, weshalb die Hemmung der T­Zell­Kostimulation in der SpA keinen ausrei­ chenden entzündungshemmenden Effekt auf­ weist. Das il-23r-gen kodiert den Rezeptor für Inter­ leukin­23, der sich an der Oberfäche der Th17­Lymphozyten, Makrophagen, Mikroglia und NK­Zellen befindet. Die Assoziation mit IL­23R­Polymorphismen wurde auch für Pso­ riasis vulgaris, Psoriasisarthritis und Mb. Crohn beobachtet; daher wurde ein besonde­ res Augenmerk auf die proinfammatorischen Eigenschaften des IL­23 gelegt.

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tab.: monoklonale antikörper gegen il-17 und p40 in der klinischen prüfung Wirkstoff

Sponsor

Beschreibung

Aktueller Status

Secukinumab (AIN457)

Novartis

vollständig humaner IgG1k-monoklonaler Antikörper (mAb) gegen IL-17A

Phase III/chronische Plaquepsoriasis, PsA, RA, AS Phase II/chronische nichtinfektiöse Uveitis

Ixekizumab (LY2439821)

Eli Lilly & Co

humaner „hinge-region“ modifizierter IgG4-mAb gegen IL-17A

Phase III/moderate bis schwere Plaquepsoriasis Phase II/RA Phase I/PsA

Brodalumab (AMG 827)

Amgen/AstraZeneca

vollständig humaner IgG2-mAb gegen IL-17A-Rezeptor

Phase II/Psoriasis, RA, PsA, Asthma

Ustekinumab (Stelara®)

Centocor

vollständig humaner IgG1-mAb gegen p40-Untereinheiten von IL-12/23

zugelassen/moderate bis schwere Plaquepsoriasis Phase III/Mb. Crohn, PsA Phase II/AS, Sarkoidose, Zirrhose

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Dr. rUSMIr HUSIC Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz

p40-untereinheit: Das Zytokin IL­23 gehört zur IL­12­Familie und wird hauptsächlich von an­ tigenpräsentierenden Zellen (APC), wie z. B. durch aktivierte Makrophagen und dendritische Zellen, produziert und als eine Verbindung zwi­ schen dem angeborenen und dem erworbenen Immunsystem betrachtet. IL­12 und IL­23 sind heterodimere Moleküle, die eine strukturelle Ähnlichkeit zeigen, indem sie eine gemeinsame Untereinheit p40 besitzen, die für ihre Funkti­ on und Rezeptorbindung erforderlich ist. Bei IL­12 ist die Untereinheit p40 mit p35 und bei IL 23 mit der Untereinheit p19 kovalent ver­ knüpft. Bevor IL­23 im Jahr 2000 entdeckt wurde, zeigten die Studien an der experimen­ tellen Autoimmunenzephalopathie, dass eine IL­12­Depletion nicht vor dem Ausbruch der Krankheit schützt, im Gegensatz zur p40­De­ pletion, die zu den am stärksten wirksamen Eingriffen zur Verhinderung der experimentel­ len Autoimmunität gehörte. Kurz nach Entde­ ckung des IL­23 zeigte sich, dass IL­ 12/23p40­defiziente Tiere vollständig resis­ tent gegen die Entwicklung dieser Krankheit waren. Mittlerweile gibt es die ersten Berichte über eine höhere In­vitro­IL­23­Produktion durch die Makrophagen der AS­Patienten. Die Expressi­ on der Untereinheiten p40 und p19, aber nicht der Untereinheit p35, ist auch in den psoria­ tischen Läsionen im Vergleich zur nichtbefal­ lenen Haut erhöht. Auch die Serumkonzentra­ tion von p40 ist im Serum der PsA­Patienten im Vergleich zur Kontrollpopulation signifikant höher.

IL-17 und Th17 Es wurde kürzlich entdeckt, dass Interleukin 17 (IL­17) und der IL­17­Rezeptor (IL­17R) eine potente Rolle bei der Entstehung der Au­ toimmunkrankheiten haben. Auch hier gibt es genetische Assoziationen von IL­17­Polymor­ phismen mit Autoimmunerkrankungen wie Pso­

riasis, entzündlicher Darmerkrankung und Spondylitis ankylosans. Bisher sind 6 Mitglie­ der der IL­17­Familie bekannt; sie zeichnen sich durch eine gemeinsame Struktur aus – vier stark gebundene Zysteinreste, die sie von anderen bekannten Zytokinen unterscheidet. Der wichtigste Vertreter dieser Zytokinfamilie ist IL­17A, welches durch die Th17­Lympho­ zyten produziert wird. Diese spielen bei der Bekämpfung von Bakterien und Pilzinfektionen sowie bei Autoimmunerkrankungen, Entzün­ dungen und Tumoren eine wichtige Rolle. IL­ 17F ist stark an der Bekämpfung von mukoku­ tanen Infektionen beteiligt. Die Bindung des il-17 an den Rezeptor führt zur Aktivierung der für die angeborene Immun­ antwort typischen proinfammatorischen Me­ diatoren wie IL­1, IL­6, Tumornekrosefaktor (TNF) und IL­8. Obwohl IL­17 in unterschiedlichen Zellen zu finden ist, wird die zentrale Rolle in der Im­ mundysregulation den Th17­Zellen zugeschrie­ ben. Eine besonders erhöhte Anzahl dieser Zellen wurde in den Läsionen von Erkrankun­ gen, wie z. B. Psoriasis vulgaris, multiple Skle­ rose und chronischen Darmerkrankungen ge­ funden. Unter dem Einfuss von IL­23 kommt es zur Reifung der CD4­Lymphozyten zu Th17­Zellen, während regulatorische T­Zellen (Treg), die für ein Gleichgewicht zwischen proinfammatori­ schen und antiinfammatorischen Zytokinen sorgen, gehemmt werden.

IL-23/IL-17-Achse als therapeutisches Target ustekinumab ist ein therapeutischer monoklo­ naler IgG1­Antikörper, der die p40­Unterein­ heit bindet und damit die IL­12­ und IL­23­In­ teraktion mit der Rezeptoruntereinheit IL­ 12R1 verhindert und die IL­12­ und IL­23­Si­ gnalkaskade hemmt. Neue klinische Studien zeigen, dass Patienten mit schwerer Psoriasis vulgaris besonders von der Behandlung mit Ustekinumab profitierten und dass diese Anti­p40­Behandlung sogar effektiver war als eine TNF­­Blockade mit Etanercept. Ustekinumab wird aktuell für die Behandlung

von Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis geprüft (Phase II).

IL-17-Blockade IL­17A spielt eine kritische Rolle bei der Pa­ thogenese von verschiedenen Autoimmuner­ krankungen wie Psoriasis, RA, PsA und SpA. Derzeit befinden sich mehrere Antikörper ge­ gen IL­17 zu verschiedenen Indikationen in der Entwicklung und klinischen Prüfung (tab.). secukinumab (AIN457) ist ein hochselektiver, komplett humanisierter, monoklonaler Antikör­ per, der gegen IL­17 gerichtet ist. Secuki­ numab wird für mehrere Autoimmunerkran­ kungen wie Psoriasis, RA, CD, PsA, AS und Autoimmunuveitis evaluiert. Bisherige Ergebnisse zeigten eine gute Ver­ träglichkeit und Wirksamkeit von Secukinumab bei der Behandlung von Morbus Bechterew. Bereits nach 6 Wochen der Behandlung mit Secukinumab konnte sowohl eine deutliche Re­ duktion der klinischen Zeichen als auch von radiologisch verifizierten Entzündungen erzielt werden. Da TNF­Blocker keinen Einfuss auf die knö­ cherne Neubildung bei der AS haben und durch IL­17 die Osteoklasten aktiviert werden, er­ wartet man von dem Anti­IL­17A­Antikörper Secukinumab in dieser Indikation einen Effekt. Weitere il-17a-hemmer sind Ixekizumab, ein humanisierter IgG4­Anti­IL­17A­monoklonaler Antikörper und Brodalumab, ein vollständig menschlicher IgG2­Anti­IL­17­monoklonaler An­ tikörper. Beide befinden sich zu unterschiedli­ chen Indikationen in der klinischen Entwicklung.

Status und Ausblick Es bleibt jedenfalls faszinierend zu beobachten, wie aus populationsgenetischer Forschung eine Entwicklung neuer Therapeutika resultiert. Zu hoffen ist, irgendwann einen tatsächlich kau­ salen Ansatz verfolgen zu können, der den ent­ zündlichen Rückenschmerz, die Gelenkentzün­ dungen und die Schädigung innerer Organe verhindern kann. Bis dahin sind die Patienten schon einmal sehr dankbar für die wiederge­ wonnene Lebensqualität. ¢ 5

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Bestimmte Einzelnukleotid­Polymorphismen („single nucleotide polymorphisms“, SNP) des IL­23R­Gens scheinen die Ausbildung der chro­ nisch­entzündlichen Darmerkrankungen ( Mb. Crohn und Colitis ulcerosa) und der Spondylitis ankylosans zu vermindern.

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u Ziel der Behandlung ist die Remission (< 1 geschwollenes oder schmerzhaftes Gelenk). u Die Therapie im Frühstadium erhöht die Behandlungschancen. u In der Früherkennung sind Allgemeinmediziner, Orthopäden und Rheumatologen gefordert. u Jeder Patient benötigt eine krankheitsmodifizierende Therapie mit einem konventionellen DMARD, eventuell in Kombination mit einem Biologikum. u Alle verfügbaren Biologika sind auf Gruppenniveau annähernd vergleichbar wirksam. u Patienten mit RA benötigen ein intensives kardiovaskuläres Risikomanagement.

rheumatoide Arthritis: ehrgeizige Therapieziele, viele Behandlungsmöglichkeiten

D

ie rheumatoide Arthritis ist die häufigste entzündlich­rheumatische Gelenkerkran­ kung und bedarf unverändert einer raschen Diagnose und eines unmittelbaren Therapie­ beginns mit einer Basistherapie. Mit Standardbasistherapeutika und hier vor allem Methotrexat (MTX) kann die Krankheits­ aktivität bei bis zu 40 % der Patienten mit RA zufriedenstellend kontrolliert werden. Der Ein­ satz von Biologika hat die Behandlungsmög­ lichkeiten bei Patienten, die auf Standardba­ sistherapien nicht oder nicht ausreichend an­ sprechen bzw. diese nicht vertragen, deutlich erweitert und somit neue, ehrgeizige Thera­ pieziele mitermöglicht.

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remission ist das Ziel In der Ära vor der Gabe von höher dosiertem MTX war eine Reduktion der Krankheitsaktivi­ tät ein erstrebenswertes Ziel der RA­Therapie. Heute ist es die Remission, also ein Zustand weitgehender Symptomfreiheit, den ACR und EULAR (American College of Rheumatology, European League Against Rheumatism) aktu­ ell anhand der in der tabelle dargestellten Kri­ terien definieren. Ein Patient in klinischer Re­ mission weist also nicht mehr als ein ge­ schwollenes oder schmerzhaftes Gelenk auf1 – ein wichtiges (wenn auch unverändert ehr­ geiziges) Ziel bei einer Erkrankung, die unbe­ handelt rasch Gelenkdestruktionen mit ent­ sprechenden Einschränkungen der Beweglich­ keit und in weiterer Folge Einschränkung der

Arbeitsfähigkeit und der privaten Aktivitäten verursachen kann. Ist die Remission auch bei Ausschöpfung aller therapeutischen Möglich­ keiten nicht zu erreichen, wird eine möglichst geringe Krankheitsaktivität angestrebt. In der Praxis ist heute das Erreichen einer kli­ nischen Remission ein großer Erfolg, zu dem die neuen therapeutischen Möglichkeiten ge­ nauso beitragen wie neue Therapiestrategien und die intensive Zusammenarbeit vor allem zwischen Allgemeinmedizinern, Orthopäden und Rheumatologen.

früherkennung als gemeinsame Aufgabe Bei den meisten Patienten mit RA treten be­ reits im ersten Erkrankungsjahr radiologisch nachweisbare Knochenerosionen auf2. Die Be­ handlungserfolge sind umso größer, je früher mit der Therapie begonnen wird. Patienten, bei denen die RA bereits im Stadium der „very early rheumatoid arthritis“ (VERA), also inner­ halb von 12 Wochen nach Symptombeginn, erkannt wird, haben die größte Chance auf eine

tab.: zur therapie der rheumatoiden arthritis zugelassene Biologika Typ

Substanz

Struktur

Applikationsform

TNF-alpha-Blocker

Adalimumab

humaner monoklonaler Antikörper

s. c.

Etanercept

TNF-Rezeptor-Fc-Fusionsprotein

s. c.

Golimumab

humaner monoklonaler Antikörper

s. c.

Infliximab

chimärer monoklonaler Antikörper

i. v.

Certolizumab

rekombinantes humanisiertes Fab-Fragment des Anti-TNF-Antikörpers

s. c.

IL-6-Inhibitor

Tocilizumab

humanisierter monoklonaler Antikörper

i. v.

B-Zell-Depletor

Rituximab

chimärer monoklonaler Antikörper gegen CD20

i. v.

T-Zell-Kostimulationshemmer

Abatacept

Fusionsprotein aus dem Fc-Teil von humanem IgG1 und der extrazellulären Domäne von humanem CTLA-4

i. v./s. c.

Stand 01/2013

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PrIM. UnIv.-Prof. Dr. LUDWIG erLACHer 2. Medizinische Abteilung mit Rheumatologie und Osteologie sowie Akutgeriatrie SMZ Süd, Kaiser-Franz-Josef-Spital

Ziel: niedrige Krankheitsaktivität oder Remission

ohne

Krankheitsaktivität

faktoren für eine schlechte Prognose†

DMARDMonotherapie

frühe RA

hoch

mit

DMARD-Kombinationstherapie (Zweifachoder Dreifachkombination)‡

ohne

faktoren für eine schlechte Prognose†

DMARDMonotherapie oder HCQ und MTX

† Vorliegen

oder Abwesenheit von  1 der folgenden Parameter: funktionelle Einschränkung, extraartikuläre Erkrankung, positiver Rheumafaktor, ACCP-Antikörper, radiologisch nachweisbare Knochenerosionen ‡ Zweifachkombination meist auf Basis MTX, mit einigen Ausnahmen (z. B. MTX/HCQ, MTX/LEF, MTX/Sulfasalazin und Sulfasalazin/HCQ) und Dreifachkombination (MTX/HCQ/Sulfasalazin) DMARD = „disease modifying antirheumatic drug“; HCQ = Hydroxychloroquin; MTX = Methotrexat; LEF = Leflunomid; ACCP-Antikörper = Antikörper gegen zyklische zitrullinierte Peptide

mit

TNF-alpha-Blocker mit/ohne MTX oder DMARD-Kombinationstherapie (Zweifachoder Dreifachkombination)‡

Nach: Singh JA et al., Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64(5):625–39

Abb.: ACR-Empfehlungen für die Therapie der frühen rheumatoiden Arthritis Remission und einen Stopp der radiologischen Progression3. Zeit ist also Gelenk. Die Schwierigkeit liegt darin, die RA in einem sehr frühen Krankheitsstadium zweifelsfrei zu diagnostizieren, zumal beweisende Laborpa­ rameter nicht immer vorhanden sind. Das Röntgen ist zwar ein unerlässliches Hilfsmittel für die Dokumentation und auch Standard bei der Abklärung länger bestehender Gelenkbe­ schwerden ohne erkennbare Ursache, jedoch für die Frühdiagnose oftmals nicht ausrei­ chend. Einen großen Beitrag zur Früherkennung der RA leisten Allgemeinmediziner und Orthopä­ den, die bei Gelenkschmerzen unklarer Genese an eine mögliche RA denken und einen Rheu­ matologen kontaktieren. Die umfangreiche kli­ nische Erfahrung ist immer noch eine der wich­ tigsten Voraussetzung, um eine RA im Früh­ stadium zu erkennen.

frühzeitige Therapie, regelmäßige Kontrollen Internationale Leitlinien empfehlen heute eine „Treat­to­Target“­Strategie zur Erreichung ei­ ner Remission4. Der Behandlungserfolg wird alle 1–3 Monate kontrolliert und die Therapie gegebenenfalls spätestens nach 3 Monaten adaptiert. Bei allen Patienten mit RA ist eine krankheits­ modifizierende Therapie indiziert. Je nach Krankheitsaktivität und dem Vorliegen prog­ nostisch ungünstiger Faktoren wird zumeist mit einer Monotherapie mit einem DMARD („disease modifying antirheumatic drug“) be­

gonnen, vereinzelt kommt eine Kombinations­ therapie (Zweifach­ oder Dreifachtherapie) zum Einsatz. Der Therapiebeginn mit einer MTX/Biologikum­Kombination kann bereits nach fehlendem Therapieansprechen auf eine 3–4­monatige Therapie auf ein Standardthe­ rapeutikum (in ausreichender Dosierung!) er­ folgen. Die neuen Behandlungsstrategien bei RA ha­ ben den Einsatz einer lange dauernden und hoch dosierten Steroidbehandlung zumeist überfüssig gemacht. Dadurch konnte das Auf­ treten von gefürchteten Komplikationen wie die Steroidosteoporose deutlich vermindert werden. Wesentlich für den Erfolg in der Pra­ xis ist, die Therapie an den Krankheitsverlauf anzupassen und eine Erhöhung der Krankheits­ aktivität so früh wie möglich zu erkennen. Dazu tragen neben der Aufklärung des Patienten vor allem regelmäßige klinische Kontrollen beim Rheumatologen bei.

Breite Biologikapalette, vergleichbare Wirksamkeit Derzeit stehen in Österreich 8 Biologika zur Therapie der RA zur Verfügung (tab.). Mit To­ facitinib, dem ersten Vertreter der neuen Klas­ se der Janus­Kinase­Hemmer, dessen Zulas­ sung bei der EMA eingereicht ist, dürften es demnächst 9 sein. Die Datenlage lässt darauf schließen, dass die heute verfügbaren Biologi­ ka (auf Gruppenniveau) weitgehend vergleich­ bar wirksam sind. Patienten profitieren von der breiten Palette, die es ermöglicht, bei Un­ wirksamkeit eines Biologikums zu einem ande­

ren zu wechseln. Derzeit gibt es keine Studien, die Argumente dafür liefern, die Therapie der RA mit einer bestimmten Substanz oder Sub­ stanzgruppe zu beginnen, und es fehlen auch Richtlinien für den Switch. Mit Ausnahme von Rituximab sind alle derzeit verfügbaren Biolo­ gika nach Versagen von MTX zugelassen und werden in der Regel mit MTX kombiniert. Die praktische Erfahrung zeigt, dass Biologika bei entsprechender Indikationsstellung und sachgemäßer Anwendung weitgehend „siche­ re“ Medikamente darstellen, wobei auf gewis­ se Risiken und hier vor allem auf Infektionen unverändert ein besonderes Augenmerk gelegt werden muss. Das österreichische Gesund­ heitssystem ermöglicht allen Patienten mit RA, die ein Biologikum benötigen, den Zugang zu diesen Arzneimitteln. Die Verordnung durch Rheumatologen gewährleistet, dass die teuren Medikamente gezielt eingesetzt werden.

Mehr fokus auf das kardiovaskuläre risiko Die Betreuung des Patienten mit RA darf sich nicht auf das Skelettsystem beschränken. Denn die RA ist eine Erkrankung mit systemi­ schen Auswirkungen. Eine rezente Analyse von Kerola et al.5 weist darauf hin, dass das kar­ diovaskuläre Risiko von RA­Patienten früher ansteigt als bisher angenommen. Die Präva­ lenz der Hypertonie war bei RA­Patienten nicht höher als im Kontrollkollektiv. Bereits im ers­ ten Erkrankungsjahr lagen bei RA­Patienten pathologische Veränderungen der Arterien­ wände vor, und ihr Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit (KHK) bzw. ei­ nes Myokardinfarktes war erhöht. Aber es gibt auch eine gute Nachricht: Nach 6­ bis 12­mo­ natiger antiinfammatorischer Therapie ver­ besserte sich die Endothelfunktion von Patien­ ten mit RA. Neben der konsequenten antirheu­ matischen Therapie sollte daher bereits bei Patienten mit früher RA mit einem gezielten kardiovaskulären Risikomanagement begonnen werden. So können rheumatologisch tätige Ärzte über die Gelenke hinaus zur Gesundheit und Lebens­ erwartung ihrer Patienten beitragen. ¢

1 Felson DT et al., Arthritis Rheum 2011; 63:573–86 2 van der Heijde DM et al., Arthritis Rheum 1992;

35(1):26–34

3 Bosello S et al., Ann Rheum Dis 2011; 70:1292–1295 4 Smolen JS et al., Ann Rheum Dis 2010; 69:631–7 5 Kerola AM et al., Ann Rheum Dis 2012; 71(10):1606–15

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niedrig

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u Die Therapie mit TNF-Blockern hat die Diagnose und Prognose für Patienten mit Psoriasisarthritis (PsA) grundlegend verändert. u Der Dermatologe stellt oft die erste Anlaufstelle für Patienten mit PsA dar. u Die dermatologische Abklärung sollte daher zusätzlich zum Hautstatus eine PsA-gezielte Anamnese und gegebenenfalls ein Kochenröntgen umfassen. u Die Therapie der Psoriasis richtet sich nach der Schwere des Haut- und Gelenkbefalls.

Interdisziplinäre Abklärung

Die rolle des Dermatologen in der Diagnose der Psoriasisarthritis

p

soriasisarthritis (PsA) wurde bereits 1818 von Alibert beschrieben und ist als entzünd­ liche Erkrankung der Gelenke bzw. der gelenk­ nahen Strukturen in Assoziation mit psoriati­ schen Haut­ und/oder Nagelveränderungen definiert1, 2. Obwohl als Begleiterkrankung der Psoriasis in jedem Lehrbuch für Dermatologie angeführt, wurde die PsA in der Vergangenheit von Dermatologen als behandlungswürdige En­ tität, abgesehen von schweren Formen, meist ignoriert. Die Erweiterung des therapeutischen Spektrums um die Substanzklasse der TNF­ (Tumornekrosefaktor­alpha)­Blocker, die heute als biologische DMARDs („disease­modifying anti­rheumatologic drugs“) den konventionellen DMARDs gegenübergestellt werden, hat die Diagnose, Therapie und Prognose für Patien­ ten mit PsA grundlegend verändert.

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Klassifikationskriterien Die chronische Plaquepsoriasis (PsO) betrifft weltweit rund 2 % der Bevölkerung. Der Er­ krankungsbeginn liegt meist im jungen Erwach­ senenalter; ein Drittel der Patienten erkrankt jedoch bereits vor dem 18. Lebensjahr. Im Durchschnitt entwickeln 30 % der Psoriasis­ patienten eine PsA3. Männer und Frauen sind in etwa gleich häufig betroffen4. Die tabelle gibt eine Übersicht über die CASPAR­Kriterien (ClASsification criteria for Psoriatic ARthritis) zur Klassifizierung der PsA5. Hauptkriterium ist eine entzündliche Gelenkerkrankung. Nach Moll und Wright werden unterschiedliche Ty­ pen des Gelenkbefalls unterschieden6. Arth­ ralgien weniger oder mehrerer Gelenke beste­

hen als Ausdruck einer seronegativen asym­ metrischen Oligo­ oder einer symmetrischen Polyarthritis. Dabei sind typischerweise die distalen Interphalangealgelenke (DIP) der Hän­ de und Füße befallen. Liegt eine Monoarthritis vor, ist meist ein großes Gelenk, vor allem das Kniegelenk betroffen. Neben peripheren Arth­ ritiden kann auch eine entzündliche Erkrankung der Wirbelsäule, oft in Form einer asymmet­ rischen Sacroileitis, bestehen. Unabhängig davon kann bei Patienten mit Psoriasis aber auch eine klassische ankylosierende Spondyli­ tis auftreten. Der Befall der DIP manifestiert sich klinisch mit Morgensteifigkeit der Gelenke. Ein weite­ res Symptom ist die akute Daktylitis, eine wur­ startige Schwellung eines gesamten Fingers oder einer Zehe, die im MRT einer entzündli­ chen Schwellung aller Strukturen der betrof­ fenen Finger/Zehen, d. h. Sehnen, Gelenke, Muskelansätze sowie des betroffenen Weich­

teilgewebes, entspricht7. Der Befall der knö­ chernen Ansatzstellen von Sehnen und Bän­ dern (Enthesen) äußert sich klinisch als loka­ lisierte Druckempfindlichkeit. Häufig tritt eine Enthesitis der Achillessehne auf. okuläre Beteiligung: Ein Drittel der Patienten mit PsA weist eine okuläre Beteiligung, meist als Konjunktivitis, auf. Seltener besteht eine Uveitis, deren Prävalenz – je nach Studie – mit 7 % bis 18 % angegeben wird8, 9. Neben einer akuten anterioren Uveitis, die mit HLA­B27 und einer ankylosierenden Spondylitis verge­ sellschaftet ist, tritt eine chronisch verlaufen­ de, bilaterale, anteriore und posteriore Form auf, die mit HLA­DR13 assoziiert ist. haut- und nagelbefall: Bei 10–55 % der Pati­ enten mit Hautbefall sind auch die Nägel mit­ betroffen. Noch stärker ist die Nagelpsoriasis mit PsA assoziiert: Bei 80–90 % der Patien­

tab.: classification criteria for psoriatic arthritis (caspar)5 1.

Inflammatory articular disease (joint, spine, enthesial) plus  1 of the following findings finding

Score

2.

Psoriasis

current (2), history (1) or family history (1)

3.

Nail dystrophy

(1)

4.

Negative rheumatoid factor

(1)

5.

Dactylitis

current or history of (1)

6.

Radiographic changes (hand or foot)

juxta-articular new bone formation, other than osteophytes (1)

PSA = 1. +  3 scores of the categories 2–6

8

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Ao. UnIv.-Prof. Dr. eLISABeTH rIeDL Ambulanz für chronisch entzündliche Hauterkrankungen, Universitätsklinik für Dermatologie, Medizinische Universität Wien

gen zu Symptomen als auch zur Funktions­ fähigkeit der Gelenke. Der Test erzielte in einer klinischen Validierungsstudie bei Pa­ tienten mit aktiver PsA eine Sensitivität von 93 % und eine Spezifität von 80 %. • Der ToPAS­(Toronto Psoriatic Arthritis Screening­)Fragebogen beruht auf 14 Fra­ gen mit begleitendem Bildmaterial zu pso­ riatischen Hautläsionen und Nagelverände­ rungen. Dieser Test dient zur Identifizie­ rung von PsA­Patienten in der Gesamtpo­ pulation unabhängig von einer bekannten Psoriasis. In der dermatologischen Praxis lagen die Sensitivität bei 92 % und die Spezifität bei 95 %.

ten mit PsA kommt es im Lauf der Erkrankung zum Nagelbefall10. Umgekehrt tritt bei 5 % der Patienten die Nagelpsoriasis isoliert ohne Hautbeteiligung in Erscheinung. Hier ist der Nagelbefall ein wichtiger differenzialdiagnosti­ scher Hinweis zur Diagnosestellung einer PsA bei Patienten mit Arthralgien. Der Befall der Nägel kann die Nagelmatrix und/oder die Na­ gelplatte betreffen (abb.). Psoriatische Hautläsionen der chronischen Plaquepsoriasis sind mit silbrig­weißen Schup­ pen bedeckte erythematöse Plaques, die meist symmetrisch und bevorzugt an Ellbogen, Knie und Stamm bestehen und oft mit Juckreiz ver­ gesellschaftet sind. Die Stärke des Befalls reicht von vereinzelten kleinen Läsionen bis zum generalisierten Befall. Da die Hautverän­ derungen meist Jahre vor dem Gelenkbefall auftreten, kommt dem Dermatologen eine wichtige Funktion in der Früherkennung der PsA zu.

Dermatologische Abklärung Welche Art der Abklärung durch den Derma­ tologen ist hier sinnvoll und praktikabel? Der einfachste, aber trotzdem in der Praxis oft verabsäumte Weg ist das Erheben einer Ana­ mnese, die folgende Fragen abklären sollte: 1. Bestehen Gelenk­ und/oder Rücken­ schmerzen? 2. Treten Schwellungen der Finger und oder Zehen auf?

3. Besteht eine Morgensteifigkeit der Finger? 4. Bestehen Schmerzen im Bereich der Achillessehen bzw. des Fersenbeins? anamnese mittels fragebogen: Oft ist es hilf­ reich, nach einer Dauer­ oder Bedarfsmedika­ tion wegen Gelenkschmerzen zu fragen. Eben­ so ist die Frage nach Behandlungen durch den Orthopäden oder Osteopathen bzw. nach or­ thopädischen Operationen oft aufschlussreich. Systematisch lassen sich diese Fragen mit Hilfe von Fragebögen abklären. Vor allem im Rahmen von klinischen Studien werden drei Fragebögen als „screening tools“ zur Früher­ fassung der PsA verwendet11. • Der PEST­(Psoriasis Epidemiology Scree­ ning Tool­)Fragebogen ist eine Weiterent­ wicklung des 12 Punkte umfassenden „Psoriasis Assessment Questionnaire“ (PAQ) zur Erhebung einer aktiven Erkran­ kung. Zusätzlich kann der Patient die Schmerzregion in einer Skizze einzeichnen. Die Sensitivität und Spezifität des Tests wurden mit 92 % und 78 % validiert. • Der PASE­(Psoriatic Arthritis Screening and Evaluation Tool­)Fragebogen umfasst 15 Fragen, die anhand eines Scoringsys­ tems bewertet werden, und soll dem Der­ matologen helfen, diejenigen Patienten zu identifizieren, die von einer Zuweisung zum Facharzt für Rheumatologie unmittel­ bar profitieren. Enthalten sind sowohl Fra­

Argumente für das Abklärungsprozedere Warum sollte jeder praktisch tätige Dermato­ loge diese einfachen Schritte zur ersten Ab­ klärung einer Psoriasisarthritis befolgen? Zwei wichtige Argumente sprechen für dieses Vorgehen: Erstens kann eine PsA als Arthritis mutilans rasch progredient verlaufen. Bei die­ sen schweren Formen der PsA kommt es in­ nerhalb kurzer Zeit zu irreversiblen Gelenkde­ struktionen. Die frühe Diagnose und Therapie sind hier besonders essenziell, um dieses ir­ reversible Endstadium nach Möglichkeit zu verhindern. Zweitens hat das Vorliegen einer PsA einen entscheidenden Einfuss auf die The­ rapieentscheidung bei gleichzeitig bestehenden psoriatischen Hautläsionen.

Therapie nach Stufenplan Die Therapie der PsA erfolgt, ähnlich derjeni­ gen bei isoliertem Hautbefall, nach einem Stu­ fenplan: milde formen werden mit NSAIDs („non­ste­ roidal anti­infammatory drugs“) oder mit lo­ u kalen Steroidinjektionen behandelt. 9

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Abb.: Klinische Charakteristika der PsA

Bildgebung: Sollte die Anamnese bzw. ein Screeningtest den Verdacht auf das Vorliegen einer PsA ergeben, stellt die konventionelle Röntgenuntersuchung den nächsten diagnos­ tischen Schritt dar. Die Zuweisung zu weiteren bildgebenden Verfahren wie MRT und Weich­ teilsonografie geschieht in weiterer Folge durch den Facharzt für Rheumatologie.

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Bei mittelschweren oder schweren formen werden zuerst DMARDs (Sulfasalazin, Le­ flunomid, Methotrexat (MTX) und Zyklospo­ rin) empfohlen. Besteht eine milde Form der Psoriasis mit limitiertem Hautbefall (PASI < 10, BSA < 10 %), aber eine mit­ telschwere oder schwere PsA, erfordert dies üblicherweise eine systemische The­ rapie unabhängig vom Ausmaß des Haut­ befalls. Fototherapien oder eine System­ therapie mit Fumarsäureestern haben kei­ ne Wirkung auf die Gelenke und sind des­ halb bei Psoriasispatienten mit gleichzeiti­ gem Gelenkbefall nicht indiziert. Bei Versagen eines DmarD oder bei Bestehen einer radiologisch nachweisbaren, rasch pro­ gredienten PsA stellen TNF­Blocker (Infiximab,

Adalimumab, Golimumab Ethanercept) in Kom­ bination mit MTX die erste Therapiewahl dar12. Im Gegensatz dazu ist bei Patienten mit mit­ telschwerer und schwerer Psoriasis ohne Ge­ lenkbefall eine Behandlung mit TNF­Blockern als Monotherapie zugelassen. Ustekinumab, ein humaner monoklonaler Antikörper, der die Interleukine 12 (IL­12) und 23 (IL­23) hemmt, ist in der Behandlung der mittleren und schwe­ ren Psoriasis gut wirksam und in dieser Indi­ kation zugelassen. Die Wirksamkeit von Uste­ kinumab bei der PsA wird zurzeit in klinischen Phase­III­Studien untersucht13.

fazit Zusammenfassend ist ein interdisziplinäres Vorgehen von Dermatologen und Rheumato­

logen für die frühzeitige Diagnose und geziel­ te Therapie der Psoriasisarthritis entschei­ dend. ¢

1

Gladman DD et al., in: Ruddy S et al. (eds), Kelley’s Textbook of Rheumatology. Philadelphia, WB Saunders Co 2001; 1155–64 2 Alibert J, Paris: Caille et Ravier 1818 3 Zachariae H et al., Acta Derm Venereol 2002; 82:108–13 4 Gladman DD, Rheum Dis Clin N Am 1998; 24:829–43 5 Taylor W et al., Arthritis Rheum 2006; 54:2665–73 6 Moll JMH, Wright V, Semin Arthritis Rheum 1973; 3:55–78 7 Healy PJ et al., Rheumatology 2008; 47:92–5 8 Lambert JR et al., Ann Rheum Dis 1976; 35:354–6 9 Queiro R et al., Semin Arthritis Rheum 2002; 31:264–70 10 Brockbank J et al., Drugs 2002; 62:2447–57 11 Domínguez P et al., Curr Rheumatol Rep 2010; 12:295–9 12 Ritchlin CT et al., Ann Rheum Dis 2009; 68:1387–94 13 Gottlieb AB, Goldminz AM, J Rheumatol 2012; 39(Suppl 89):86–89

Dr. SonjA KIeLHAUSer Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz

u Mb. Behçet ist eine multisystemische Erkrankung mit obligater mukokutaner Beteiligung und sehr variablem Organbefall. u Pathogenetisch scheint ein Ungleichgewicht der T-Lymphozyten mit Vorherrschen der Th1- und Th17-Antwort im Vordergrund zu stehen. u Die Therapie richtet sich nach dem betroffenen Organ bzw. Gefäß und folgt den EULAR-Empfehlungen; randomisierte kontrollierte Studien sind rar.

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Morbus Behçet

Bericht vom Literaturstudium einer geheimnisvollen erkrankung

i

m Jahr 1930, also schon sieben Jahre vor den unermüdlichen Darstellungen der damals neuen Krankheitsentität durch den türkischen Dermatologen Behçet, hatte ein griechischer Augenarzt namens Benediktos Adamantiades

auf das oft gemeinsame Auftreten von oroge­ nitalen Ulzerationen, Augenentzündungen und Gelenkschwellungen hingewiesen. Da diese Krankheit außerhalb der klassischen Endemiegebiete wie Türkei und Iran sehr sel­

ten auftritt (zum Beispiel in Deutschland mit einer Prävalenz von 4 auf 100.000), dauert es manchmal sehr lange bis zur Diagnosestel­ lung; wiewohl einige sehr gefährliche Kompli­ kationen wie Blindheit oder die Ruptur von ent­

10

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tab.: Differenzialdiagnose bei Verdacht auf mb. Behçet

Klinische Charakteristik Neben der obligaten mukokutanen Beteiligung ist der Mb. Behçet eine multisystemische Er­ krankung, die neben den häufigen muskuloske­ lettalen Beschwerden mit Gefäßthrombosen, neurologischen und bedrohlichen Attacken von Panuveitis und retinaler Vaskulitis einhergeht. Eine Vaskulitis von Arterien und Venen aller Größen wird postuliert, zu deren Pathogenese immer neue Theorien vorgestellt werden. Der Organbefall ist generell sehr variabel, die Di­ agnose ergibt sich meist durch das Vorliegen von oralen oder genitalen Aphthen, typischen Hautveränderungen und einer Uveitis. Der Wert des Pathergietests (Pustelbildung nach Nadelstich) wird diskutiert. Die trias: • orale ulzerationen (85–100 %): Meist als erstes Symptom in Erscheinung tre­ tend haben die Aphthen eine Größe von unter 10 mm im Durchschnitt (85 %), meist einzeln auftretend oder in kleineren Gruppen (bis zu 5 Aphthen) mit einem rötlichen Rand, leicht gräulich belegt. Sie sind sehr schmerzhaft und heilen auch narbig ab. Eine „gewöhnliche“ rezidivierende aphthöse Stomatitis alleine ist allerdings recht häufig und stellt eine echte differenzialdiagnostische Herausfor­ derung dar, die von entzündlich­rheuma­ tischen Krankheiten, Darmerkrankungen bis zum Herpes und einschlägigen Hauterkrankungen, wie etwa dem Pemphigus reicht (tab.). • genitale ulzerationen (80 %): Sie treten im Bereich des Skrotums, der Vulva und der Vagina auf und sind auch meist schmerzhaft; nicht heilende Ulzera­ tionen müssen histologisch abgeklärt werden. • uveitis (60–70 %): Unberechenbar auftretende Attacken einer Panuveitis und Netzhautvaskulitis, manchmal auch einer dramatisch aussehenden Hypopyoniritis, können böse Folgen am Auge haben, die bis zur Optikusatrophie oder Makulopathie reichen. gastrointestinale Beteiligung: Epigastrische Beschwerden mit gastroduodenalen Ulzeratio­ nen bis hin zu Läsionen im terminalen Ileum und Zökum mit Hämatochezie machen die Dif­

— — — — — — —

Systemischer Lupus (mit/ohne Antiphospholipidsyndrom) HLA-B27-assoziierte Spondylarthropathien Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Sarkoidose Zöliakie ANCA-assoziierte Vaskulitiden Autoinflammatorische Syndrome (PAPA, HIDS, TRAPS)

ferenzialdiagnose zu entzündlichen Darmer­ krankungen schwierig. thrombotische ereignisse: Thrombotische Ver­ schlüsse sind vermehrt in den Gefäßen des mesenterialen Venengefechts und des pulmo­ nalarteriellen Versorgungsgebietes anzutref­ fen. Selten kann eine Symptomatik der abdo­ minellen Ischämie entstehen. Gefürchtet, aber recht selten ist die Entstehung von arteriellen Aneurysmata; die Differenzialdiagnostik von Pulmonalembolien und peripheren Venen­ thrombosen bei Mb. Behçet ist schwierig. neurologische ereignisse: Außer den extrem häufigen Kopfschmerzen sind neurologische Ereignisse beim Mb. Behçet selten, meist al­ lerdings mit Langzeitmorbidität verbunden. Hierzu gehören die aseptische Meningoenze­ phalitis, vor allem im Bereich des Hirnstam­ mes, und intrakraniale Aneurysmen sowie die Optikusneuropathie, welche zur Erblindung führt. Periphere Neuropathie, Mononeuritis multiplex, Myopathie und seltene Myositis wer­ den beschrieben.

Pathogenese Bei der Betrachtung der Hypothesen zur Patho­ genese des Mb. Behçet entsteht eine Dichoto­ mie zwischen den autoimmunen, T­Zell­gesteu­ erten Mechanismen und den Ähnlichkeiten zu den vom unspezifischen Immunsystem getrig­ gerten autoinfammatorischen Prozessen.

fact-Box • Aufmerksamkeit bei genitalen und oralen Ulzerationen und Uveitis • Systemische Gefäßbeteiligung von Arterien und Venen unterschiedlicher Größe mit Thrombosen und Aneurysmen • Cross-over zwischen lymphozytär-autoimmunologischer und unspezifischer autoinflammatorischer Pathogenese • Lokale und systemische Immunsuppression mit bescheidener Evidenzlage

Eine genetische Disposition wird schon lange durch die Assoziation mit HLA B51 und ande­ ren Loci im Major Histocompatibility Complex erkannt. Polymorphismen im Bereich der Gene für IL­10, IL­23R/IL­12RB2 sind ebenfalls mit dem Auftreten von Mb. Behçet verknüpft. Auslöser einer aberranten Immunreaktion wie bakterielle Infektionen (z. B. mit Streptococ­ cus sanguis) aber auch Viren oder andere Aktivatoren der Hitzeschockproteine werden diskutiert. Das Kerngebiet der Immundysre­ gulation scheint aber doch eine aberrante Homöostase der T­Lymphozyten zu sein, mit einer Übermacht der Th1­ und Th17­Antwor­ ten, die von einer Schwäche der regulatori­ schen T­Zell­Populationen begleitet werden. Hier kommen die Zytokinpfade von IL­17, IL­ 23 und IL­21 ins Spiel, die interessante the­ rapeutische Angriffspunkte ergeben, letztlich aber zur Aktivierung von zytotoxischen Zellen führen.

Therapie Aufgrund der vielen Erscheinungsbilder und Organmanifestationen richtet sich die Thera­ pie des Mb. Behçet nach der jeweiligen Klinik und dem Organ/Gefäßbefall. Randomisierte, kontrollierte Studien sind beim Mb. Behçet selten, es gibt allerdings Empfehlungen der EULAR (Hatemi G, Ann Rheum Dis 2008). Be­ schrieben wird die Verwendung von Glukokor­ tikoiden, Azathioprin, Kolchizin, Interferon­al­ pha, Zyklosporin, Methotrexat, Zyklophospha­ mid, TNF­Blockern und Antibiotika. Pragmatisch werden die Haut­ und Schleim­ hautsymptome lokal mit Desinfektion, lokalen Steroiden und Kolchizin behandelt. Bei poste­ riorer Uveitis wird stets ein Kortikosteroid von massiver Immunsuppression und Biologika ge­ folgt, wie dies auch bei Aneurysmen und Ge­ fäßstenosen praktiziert wird. In den EULAR­ Empfehlungen wird nach Thrombosen interes­ santerweise nur eine Immunsuppression ohne Antikoagulation empfohlen, dies muss aller­ dings stets angiologisch diskutiert werden. Bei Beteiligung des Zentralnervensystems wird ein sehr aktives immunsuppressives Regime not­ wendig sein. ¢ 11

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zündlich entstandenen Gefäßaneurysmen dro­ hen.

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u Die Palette der möglichen Manifestationen ist groß und beinhaltet u. a. psychiatrische Erkrankungen. u Der Krankheitsbeginn verläuft oft uncharakteristisch, erste Zeichen eines Nierenschadens treten nach durchschnittlich 5 Jahren auf. u Infektionen sind für die Hälfte der Todesfälle verantwortlich, deshalb jede Infektionsprophylaxe inklusive Impfungen nutzen. u Neue therapeutische Hoffnung ist der „B-cell activating factor‟ Belimumab.

Systemischer Lupus erythematodes

Conundrum oder Chamäleon?

B

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rain, behavior and immunity: Ein 38­jähri­ ger Büroangestellter wird wegen Agitiert­ heit, akustischen Halluzinationen und Verfol­ gungsgefühlen aufgenommen und nach ad­ äquater Therapie mit Psychopharmaka nach vier Tagen entlassen. Während eines Kurauf­ enthaltes entwickelt er ein aggressiv­agitiertes Verhalten, wird aber nach gutem Erfolg der psychiatrischen Therapie innert drei Tagen nach Hause geschickt. Schließlich schließt er sich in seiner Wohnung ein und muss von dort wegen einer intensivpfichtigen Depression ge­ borgen werden. EEG und MRT des Gehirns sind unauffällig. Nach internistischer Untersu­ chung wegen Muskelschwäche und Augentro­ ckenheit wird er über drei Monate mit je 2 g Zyklophosphamid intravenös behandelt und ist seit nunmehr fünf Jahren ohne Psychopharma­ ka beschwerdefrei wieder bei seiner Arbeit und Familie. Jeder Fünfte, der von dieser Krankheit betrof­ fen ist, hat schwere Depressionen, fast 10 % sind suizidal und drei Prozent haben manische Episoden, während die kognitiven Defizite dop­ pelt so häufig sind wie in der Normalpopulati­ on. Leider existieren nur völlig unspezifische Biomarker, wie etwa solche für Aktivierung der Mikroglia, unspezifische Ischämiezeichen, oxi­ dativen Stress und Störung der Blut­Hirn­ Schranke (PubMed­ID 22687742). immer den urin untersuchen: Nach dem un­ charakteristischen Beginn der ersten Symp­ tome dauerte es in einer Echtzeitbeobachtung durchschnittlich fünf Jahre, bis erste Zeichen für einen Nierenschaden bemerkt wurden, der allerdings durch intensive Immunsuppression innert fünfzehnjähriger Beobachtung nur in 8

Prozent zum endgültigen Nierenversagen führ­ te (PubMed­ID 23386411). unglaublich selten: nichtmaligner Brusttumor: Das Kaposi­Irgang­Syndrom ist ein Entzündung des Fettgewebes. Wenn sich eine solche ste­ rile Entzündung als extreme Rarität in der weiblichen Brust entwickelt, ist die Diagnose ohne die Erkennung passender anderer Krank­ heitszeichen sehr schwer, dennoch wird erst eine starke Immunsuppression durch den In­ ternisten diese senologisch­chirurgische Pro­ blemsituation lösen können (PubMed­ID 23372875).

23334373). Richtig indiziert sind hier Pros­ tanoide, Endothelinantagonisten oder Phos­ phodiesterasehemmer segensreich. Hier be­ steht eine Verknüpfung zwischen Angiogenese und Autoimmunität, die solche Wachstums­ faktoren wie VEGF und seine Rezeptoren wie Neuropiline oder Semaphorine involviert (Pub­ Med­ID 23397481).

trotz der Diagnose ruhig impfen: Die Aktivie­ rung des Immunsystems gegen die eigenen Körperbestandteile führt zur Sorge, diese Krankheitsarten könnten durch Impfungen aus­ gelöst oder verschlechtert werden. Dies wurde anlässlich der Infuenzaimpfungen mit und ohne Adjuvans widerlegt (PubMed­ID 23370371). Angesichts der Tatsache, dass (unter ande­ rem auch iatrogene) Infektionen bei dieser Krankheitsgruppe für die Hälfte der Todesfälle verantwortlich sind, ist jede Möglichkeit der Infektionsvorbeugung auszunützen.

unzureichend, aber spannend: die Entstehungs­ theorien: Nachdem riesige Assoziationsstudi­ en über 40 robuste Risikogene für diese pro­ totypische systemische Autoimmunerkrankung beschrieben haben (PubMed­ID 23395425), ist die hohe Zeit der Epigenetik angebrochen. Eine abnorme DNA­Methylierung besteht etwa bei den konventionellerweise mit Autoimmuni­ tät verknüpften Genen wie CD11a, Perforin, CD70 oder CD40L (PubMed­ID 23340289). Die vererbliche Steuerung charakteristischer Gene ist ein futuristisches Therapieobjekt, sie könnte jedenfalls die Verständnislücke zwi­ schen äußeren Faktoren wie viralen Infekten, zum Beispiel mit EBV (PubMed­ID 23342374), Hormonen, Medikamenten oder Umweltgiften und der Entstehung der Autoimmunität über­ brücken (PubMed­ID 22041580).

hoher Blutdruck in der lunge: Antiphospholi­ pid­ und Anti­Cardiolipin­Antikörper kommen auch bei der gegenständlichen Erkrankung mit Thrombosen und Frühaborten als sekundäres Antiphospholipid­Syndrom vor, falls zudem noch ein Raynaud­Syndrom besteht, erhöht dies aber die Wahrscheinlichkeit für einen vas­ kulären Umbau und für die gefährliche pulmo­ nale Hypertonie – und dies alles garantiert ohne jede Sklerodermie (PubMed­ID

Viel kortison, dazu azathioprin oder mykophenolsäure: Nach wie vor stehen die rasch und verlässlich wirkenden Glukokortikoide im zeit­ lichen Vordergrund. Natürlich müssen diese bei Gefährdung der Integrität und Funktion der Organsysteme durch Chloroquin und Immun­ suppressiva bis hin zum Zyklophosphamid er­ gänzt, manchmal ersetzt werden (PubMed­ID 23339281). Damit hat sich die 5­Jahres­ Überlebenschance auf 90 % verbessern las­

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UnIv.-Prof. Dr. WInfrIeD GrAnInGer Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz

aktuelles therapieobjekt, neue hoffnung: Die stetige Neuentwicklung biologischer, gezielter

Pharmaka hat erstmals ein neues Mittel zur Zulassung bei SLE geführt, den BAFF­Hem­ mer Belimumab, der – monatlich infundiert – die Krankheitsaktivität gemeinsam mit an­ deren Immunmodulanzien niedrig hält (Pub­ Med­ID 23281926). Der „B­cell activating factor“ (BAFF, BLyS), unterstützt das Über­ leben und die Ausreifung der B­Lymphozyten, die ja seit der Anwendung von Rituximab auch ein Ziel der Therapie von Autoimmunerkran­ kungen geworden sind. Belimumab ist ein hu­ maner Antikörper gegen lösliches BAFF, er

enbrel 25 mg pulver und lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung, enbrel 25 mg injektionslösung in fertigspritze, enbrel 50 mg injektionslösung in fertigspritze, enbrel 50 mg injektionslösung im fertigpen, enbrel 10 mg pulver und lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung zur anwendung bei kindern und Jugendlichen. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Eine Durchstechfasche enthält 10mg/25mg Etanercept, eine Fertigspritze enthält 25mg/50mg Etanercept, ein Fertigpen enthält 50mg Etanercept. Liste der sonstigen Bestandteile: Enbrel 25 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung & Enbrel 10 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Pulver: Mannitol (E421), Sucrose und Trometamol. Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke. Enbrel 25 mg Injektionslösung in Fertigspritze, Enbrel 50 mg Injektionslösung in Fertigspritze, Enbrel 50 mg Injektions­ lösung im Fertigpen: Sucrose, Natriumchlorid, Argininhydrochlorid, Natriumdihydrogenphosphat­Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat­Dihydrat, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Enbrel 25 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung, Enbrel 25 mg Injektionslösung in Fertigsprit­ ze, Enbrel 50 mg Injektionslösung in Fertigspritze, Enbrel 50 mg Injektionslösung im Fertigpen: Rheumatoide Arthritis, juvenile idiopathische Arthritis, Psoriasis­Arthritis (Arthritis psoriatica), Morbus Bechterew (Spon­ dylitis ankylosans), Plaque­Psoriasis, Plaque­Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen. Enbrel 10 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: juvenile idiopathische Arthritis, Plaque­Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen. (Detaillierte Angaben hierzu sind der Fachinformation zu entnehmen) Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sons­ tigen Bestandteile. Sepsis oder Risiko einer Sepsis. Eine Behandlung mit Enbrel sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschließlich chronischer oder lokalisierter Infektionen, nicht begonnen werden. Pharmakothera­ peutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor­alpha (TNF­)­Inhibitoren. ATC­Code: L04AB01. Inhaber der Zulassung: Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Vereinigtes Königreich. Stand der Information: 12/2012. Verschreibungspficht/Apothekenpficht: Rezept­ und apothekenpfichtig, wiederholte Abgabe verboten. Angaben zu besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die An­ wendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. erbitux 5mg/ml infusionslösung. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: 1 ml Infusionslösung enthält 5 mg Cetuximab. Eine Durch­ stechfasche mit 20 ml enthält 100 mg Cetuximab. Eine Durchstechfasche mit 100 ml enthält 500 mg Ce­ tuximab. Cetuximab ist ein mittels rekombinanter DNA­Technologie aus einer Säugerzelllinie (Sp2/0) gewon­ nener chimärer monoklonaler IgG1­Antikörper. Anwendungsgebiete: Erbitux ist indiziert zur Behandlung des metastasierenden, EGFR (epidermalen Wachstumsfaktor­Rezeptor) exprimierenden Kolorektalkarzinoms mit Wildtyp­K­Ras­Gen in Kombination mit einer Irinotecan­basierten Chemotherapie, als Erstlinienbehandlung in Kombination mit FOLFOX, als Monotherapie bei Patienten, bei denen die Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagt hat und die Irinotecan nicht vertragen. Einzelheiten siehe Abschnitt 5.1. Erbitux ist indiziert zur Be­ handlung von Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf­ und Halsbereich in Kombination mit einer Strah­ lentherapie für eine lokal fortgeschrittene Erkrankung, in Kombination mit einer platin­basierten Chemotherapie für eine rezidivierende und/oder metastasierende Erkrankung. Gegenanzeigen: Erbitux ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (Grad 3 oder 4) gegen Cetuximab. Die Kombination von Erbitux mit Oxaliplatin­haltiger Chemotherapie ist kontraindiziert bei Patienten mit metasta­ sierendem Kolorektalkarzinom mit K­Ras­Mutation oder unbekanntem K­Ras­Mutationsstatus (siehe auch Abschnitt 4.4). Vor Beginn einer Kombinationsbehandlung sind die Gegenanzeigen für die gleichzeitig ange­ wandten Chemotherapeutika oder für eine Strahlentherapie zu beachten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper. ATC­Code: L01XC06. Liste der sonstigen Bestandteile: Natriumchlorid, Glycin, Polysorbat 80, Citronensäure­Monohydrat, Natriumhydroxid, Wasser für Injektions­ zwecke Inhaber der Zulassung: Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Deutschland. Verschreibungspficht/Apothe­ kenpficht: Rezept­ und apothekenpfichtig. Weitere Informationen zu den Abschnitten Besondere Warnhinwei­ se und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wech­ selwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Stand der Information: Februar 2013. euthyrox® 25 μg - tabletten, euthyrox® 50 μg - tabletten, euthyrox® 75 μg - tabletten, euthyrox® 88 μg - tabletten, euthyrox® 100 μg - tabletten, euthyrox® 112 μg - tabletten, euthyrox® 125 μg – tabletten. euthyrox® 137 μg - tabletten, euthyrox® 150 μg - tabletten, euthyrox® 175 μg - tabletten, euthyrox® 200 μg – tabletten. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: 1 Tablette Euthyrox 25 Mikrogramm enthält 25 Mikrogramm Levothyroxin­Natrium. 1 Tablette Euthyrox 50 Mikrogramm enthält 50 Mikrogramm Levothyroxin­Natrium. 1 Tablette Euthyrox 75 Mikrogramm enthält 75 Mikrogramm Levothyroxin­Natrium. 1 Tablette Euthyrox 88 Mikrogramm enthält 88 Mikrogramm Levothyroxin­Natrium. 1 Tablette Euthyrox 100 Mikrogramm enthält 100 Mikrogramm Levothyroxin­Natrium. 1 Tablette Euthyrox 112 Mikrogramm enthält 112 Mikrogramm Levothyroxin­Natrium. 1 Tablette Euthyrox 125 Mikrogramm enthält 125 Mikrogramm Levothyroxin­Natrium. 1 Tablette Euthyrox 137 Mikrogramm enthält 137 Mikrogramm Levothyroxin­Natrium. 1 Tablette Euthyrox 150 Mikrogramm enthält 150 Mikrogramm Levothyroxin­Natrium. 1 Tablette Euthyrox 175 Mikrogramm enthält 175 Mikrogramm Levothyroxin­Natrium. 1 Tablette Euthyrox 200 Mikrogramm enthält 200 Mikro­ gramm Levothyroxin­Natrium. Sonstige Bestandteile: Enthält Lactose­Monohydrat Anwendungsgebiete: Euthy­ rox 25 ­ 200 Mikrogramm: ­ Therapie der benignen Struma mit euthyreoter Funktionslage ­ Prophylaxe einer Rezidivstruma nach Resektion einer Struma mit euthyreoter Funktionslage, abhängig vom postoperativen Hormonstatus ­ Schilddrüsenhormonsubstitution bei Hypothyreose ­ Suppressionstherapie bei Schilddrüsen­ malignom; Euthyrox 25­100 Mikrogramm: ­ Begleittherapie bei thyreostatischer Behandlung einer Hyperthy­ reose; Euthyrox 100/150/200 Mikrogramm: ­ diagnostischer Schilddrüsensuppressionstest Gegenanzeigen: ­ Unverträglichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile ­ Unbehandelte Nebennie­ renrindeninsuffizienz, unbehandelte Hypophyseninsuffizienz und unbehandelte Hyperthyreose. ­ Eine Therapie mit Euthyrox darf nicht begonnen werden bei akutem Myokardinfarkt, akuter Myokarditis und akuter Pankardi­ tis. ­ Eine Begleitbehandlung mit Levothyroxin und Thyreostatika bei Hyperthyreose ist während der Schwan­ gerschaft nicht angezeigt. Pharmakotherapeutische Gruppe: Schilddrüsenhormone, ATC­Code: H03AA01

ist der erste einer Reihe von neuen B­Zell­ Inhibitoren. Die klinische Anwendung in der Routine wird sich durch Etablierung exakter und praktikabler Aktivitätsmesswerte bei SLE erhärten. Die Hoffnung lebt, die Herausfor­ derung SLE langfristig mit gutem Lebenser­ folg zu bewältigen. ¢

Die rezenten Quellenhinweise können durch Eingabe der PubMed-ID im Internet erschlossen werden.

Liste der sonstigen Bestandteile: Maisstärke, Croscarmellose­Natrium, Gelatine, Lactose­Monohydrat, Mag­ nesiumstearat Inhaber der Zulassung: Merck GmbH, Zimbagasse 5, 1147 Wien Verschreibungspficht / Apothekenpficht: Rezept­ und apothekenpfichtig. Weitere Informationen zu den Abschnitten Besondere Warn­ hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Stand der Information: September 2010. humira 40 mg injektionslösung in fertigspritze, humira 40 mg injektionslösung im vorgefüllten pen (injektor, vorgefüllt/fertigpen), humira 40 mg/0,8 ml injektionslösung zur anwendung bei kindern und Jugendlichen. ZUSAMMENSETZUNG: Jede Einzeldosis­Fertigspritze mit 0,8 ml enthält 40 mg Adalimumab. Jede Einzeldosis mit 0,8 ml des vorgefüllten Pens enthält 40 mg Adalimumab. Jede Einzeldosis­Durchstechfasche mit 0,8 ml enthält 40 mg Adalimumab. Adalimumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, der in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters exprimiert wird. ANWENDUNGSGEBIETE: Humira 40 mg/0,8 ml Injektionslösung zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis: Humira ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idio­ pathischen Arthritis bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren, die nur unzurei­ chend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben. Humira kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder, wenn die weitere Behandlung mit Methot­ rexat nicht sinnvoll ist, als Monotherapie angewendet werden. Bei Kleinkindern, die jünger als 2 Jahre sind, wurde Humira nicht untersucht. Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen: Humira ist indiziert zur Behand­ lung des schweren, aktiven Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen (6 – 17 Jahre alt), die nur unzurei­ chend auf eine konventionelle Therapie, einschließlich primärer Ernährungstherapie, einem Glukokortikoid und einem Immunsuppressivum, angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist. Humira 40 mg Injektionslösung in Fertigspritze, Humira 40 mg Injektionslösung im vorgefüllten Pen (Injektor, vorgefüllt/FertigPEN). Rheumatoide Arthritis: Humira ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der mäßigen bis schweren akti­ ven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika einschließlich Methotrexat angesprochen haben. Behandlung der schweren, aktiven und pro­ gressiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind. Humira kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat, oder wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat nicht sinnvoll ist, als Monotherapie angewendet werden. Humira reduziert in Kombination mit Methotrexat das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Gelenkschädigungen und verbes­ sert die körperliche Funktionsfähigkeit. Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis: Humira ist in Kombinati­ on mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren, die nur unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben. Humira kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat, oder wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat nicht sinnvoll ist, als Monotherapie angewendet werden. Bei Kleinkindern, die jünger als 2 Jahre sind, wurde Humira nicht untersucht. Axiale Spondyloarthritis: Ankylosierende Spondylitis (AS): Humira ist indiziert zur Behandlung der schweren aktiven ankylosierenden Spondylitis bei Erwachsenen, die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben. Axiale Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS: Humira ist indiziert zur Behandlung der schweren axialen Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS, aber mit objektiven Anzeichen der Entzündung durch erhöhtes CRP und/oder MRT, bei Erwachsenen, die nur unzureichend auf nichtsteroidale Antirheumatika angesprochen haben oder bei denen eine Unverträglichkeit gegenüber diesen vorliegt. Psoriasis Arthritis: Humira ist indiziert zur Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis­ Arthritis (Arthritis psoriatica) bei Erwachsenen, die nur unzureichend auf eine vorherige Basistherapie an­ gesprochen haben. Humira reduziert das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Schä­ digungen der peripheren Gelenke bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit. Psoriasis: Humira ist indiziert zur Behandlung der mittel­ schweren bis schweren chronischen Plaque­Psoriasis bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere sys­ temische Therapie, wie Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA, nicht angesprochen haben oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie vorliegt. Morbus Crohn: Humira ist indiziert zur Behandlung des mittelschweren bis schweren, aktiven Morbus Crohn bei erwachsenen Pa­ tienten, die trotz einer vollständigen und adäquaten Therapie mit einem Glukokortikoid und/oder einem Im­ munsuppressivum nicht ausreichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist. Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen: Humira ist indiziert zur Behandlung des schweren, aktiven Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen (6 – 17 Jahre alt), die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie, einschließlich primä­ rer Ernährungstherapie, einem Glukokortikoid und einem Immunsuppressivum, angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontra­ indiziert ist. Colitis ulcerosa: Humira ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf die konventionelle Therapie, einschließlich Glukokortiko­ ide und 6­Mercaptopurin (6­MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegen eine solche Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist. GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen, mäßige bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III/IV). SONSTIGE BESTANDTEILE: Mannitol (Ph. Eur.), Citronensäu­ re­Monohydrat, Natriumcitrat, Natriumdihydrogenphosphat­Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat­Dihy­ drat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. NAME UND AN­ SCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS: AbbVie Ltd, Maidenhead, SL6 4XE, Vereinigtes Königreich. VERTRETUNG DES ZULASSUNGSINHABERS IN ÖSTERREICH: AbbVie GmbH, 1230 Wien. VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: NR, apothekenpfichtig. PHARMAKOTHERAPEUTISCHE GRUPPE: Selektive Immunsuppressiva. ATC­Code: L04AB04. Informationen zu besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekten sind der ver­ öffentlichten Fachinformation zu entnehmen. STAND DER INFORMATION: 02/2013.

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sen. Dennoch bleiben sehr viele Herausforde­ rungen beim Management des systemischen Lupus erythematodes (um den es ja in diesem Kapitel geht) bestehen. Von der Psychologie und Psychiatrie bis zum vorzeitigen Myokard­ infarkt spannt sich der Bogen der täglichen chronischen Probleme bis zur bleiernen Mü­ digkeit, die die Lebensqualität so stark ein­ schränkt (PubMed­ID 23281889).

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u Das Sjögren-Syndrom ist eine exokrine Autoimmunerkrankung unklarer Ursache mit hoch variablem Verlauf. u Manifestation meist lokoregional, gelegentlich auch schwere Verläufe mit Beteiligung vieler Organsysteme und polyklonaler B-Zell-Aktivierung; Assoziation mit gehäuftem Auftreten von B-Zell-Lymphomen u Therapie vorwiegend lokal; Immunsuppression meist nur für Patienten mit schwerer Organbeteiligung

Charakteristikum Schleimhauttrockenheit

Sjögren-Syndrom D

as Sjögren­Syndrom ist seit dem 19. Jahr­ hundert bekannt. Seine Leitsymptome sind Trockenheit der Schleimhaut, insbesondere der Mundschleimhaut und der Augen, aber auch der Vaginalschleimhaut, zusammen mit Arthritis und Arthralgien. 1933 wurde das Syndrom vom Ophthalmologen Henrik Sjögren systematisch beschrieben. Es handelt sich um eine entzündliche lymphozytäre Infiltration von exokrinen Drüsen, vor allem der Parotiden, Mundbodenspeichel­ und Tränendrüsen. Auch entzündliche Infiltrate in anderen exokrinen Drüsen, etwa im Vaginalbereich, der Trachea (Xerotrachea) oder der Haut (Xeroderma) kommen vor. Deutlich sichtbar ist oft eine Pa­ rotisschwellung. Bei nicht durch die Medikati­ on oder durch andere Krankheiten (tab. 1) ver­ ursachter Mundtrockenheit sollten nähere Un­ tersuchungen in Richtung einer immunologi­ schen Genese in die Wege geleitet werden.

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Untersuchungen xerophthalmie: Eine der unangenehmsten Ma­ nifestationen des Sjögren­Syndroms ist die Augentrockenheit. Aufgrund der quantitativ verminderten und qualitativ veränderten Trä­ nenproduktion kommt es zu verfrühtem Abriss des Tränenfilms, welcher auch gemessen wer­ den kann („tear break­up time“). Außerdem kann die Tränenmenge mit dem Schirmer­Test quantifiziert werden. Der Patient beschreibt in der Frühphase ein intermittierend oder dau­ ernd auftretendes Fremdkörpergefühl der Au­ gen. Wegen des Verlustes der Hornhaut­ schutzfunktion kann es im Verlauf der Erkran­ kung zu erosiven oder ulzerierenden Hornhaut­ läsionen kommen.

xerostomie: Fast alle Patienten leiden unter Mundtrockenheit, wenngleich nicht alle der Mundtrockenheit und dem permanenten Durst­ gefühl Wichtigkeit beimessen. Diese kann sich zuerst nachts, dann aber auch tagsüber und beim Sprechen bemerkbar machen. In weite­ rer Folge können auch Schluckstörungen auf­ treten. Man kann die Menge der Speichelfüs­ sigkeit mittels eines Stimulationstests messen oder eine Parotisszintigrafie durchführen. Mit Hilfe einer Biopsie der kleinen Lippenspeichel­ drüsen kann eine Histologie der Speicheldrü­ sen durchgeführt werden. Auch sonografisch und MR­tomografisch finden sich typische, auf die Diagnose hinweisende Muster. labor: Typische Befunde sind hoch positive an­ tinukleäre Antikörper (ANA) – homogenes und „speckled“ Muster – und der Rheumafaktor. In

tab. 1: Differenzialdiagnose mundtrockenheit • Primäres Sjögren-Syndrom • Sekundäres Sjögren-Syndrom • Depressionen • Fibromyalgie • Sarkoidose • Medikamentös - Antidepressiva - Antiepileptika - Antihypertensiva - Antiarrhythmika • Andere lokale HNO-Erkrankungen - Sialadenitis bei chronischer Obstruktion • Virusinfekte - Hepatitis C - HIV • Irradiation

mehr als 2/3 der Patienten finden sich hohe Titer von Anti­Ro/SSA­ und Anti­La/SSB­Anti­ körpern. Weiters besteht häufig eine Hyper­ gammaglobulinämie und Kryoglobulinämie. Selten kommt es zu Bildung von Anti­DNA­ Antikörpern oder Komplementdefizit. Gelegent­ lich findet sich eine Leukopenie oder Anämie. allgemeinsymptome: Die meisten Patienten klagen neben typischer Mund­ und Augentro­ ckenheit über bleierne, die Leistungsfähigkeit mindernde oder sogar das Sozialleben beein­ trächtigende Müdigkeit. Die Diagnose erfolgt anhand subjektiver und objektiver Klassifikationskriterien (tab. 2).

verlauf Das Sjögren­Syndrom besteht nicht nur in mehr oder minder schwerwiegender Mund­ und Augentrockenheit. Viele Patienten klagen über Arthralgien, typischerweise finden sich keine erosiven Gelenkveränderungen. In man­ chen Fällen kommt es nach längerer Krank­ heitsdauer zu Non­Hodgkin­Lymphomen. Ein höherer Fokusscore in der Histologie der Spei­ cheldrüsen prädisponiert die Patienten für ein MALT­Lymphom. Zusätzlich stellen sich andere extraglanduläre Manifestationen ein. Am häufigsten kommt es zu Vaskulitis, die nicht nur auf die Haut be­ schränkt ist und meist mit kleinen, typisch punktförmigen Veränderungen einhergeht. Ge­ legentlich kommt es zu Vaskulitis in anderen Organen, z. B. dem Gehirn. Auch Polyneuro­ pathien kommen im Rahmen des Sjögren­Syn­ droms vor.

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oA Dr. CHrISTof ZIMMerMAnn 2. Medizinische Abteilung, Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel, Wien

tab. 2: klassifikationskriterien des sjögren-syndroms

Ausschlusskriterien: bestehendes Lymphom, AIDS, Sarkoidose, GvHD, Hinterkopf- oder Nackenbestrahlung, HCV-Infekt, Anwendung anticholinerger Medikamente Diagnose: Primäres Sjögren-Syndrom: 4 Kriterien, wenn Kriterium 4 oder 6 positiv, oder 3 von 4 objektiven Kriterien Sensitivität: 93,5 %, Spezifität: 94 % Sekundäres Sjögren-Syndrom: Kollagenose und Punkt 1 oder 2 plus 2 von Punkt 3–6 (objektive Kriterien) Sensitivität 85,1 %, Spezifität 93,5 % Vitali C et al., Classification Criteria for Sjögren’s Syndrome: A Revised Version of the European Criteria proposed by the American European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002; 61:554–558

Es kann zu tubulärer Azidose oder seltener zu Glomerulonephritis kommen. Auch eine Lun­ genbeteiligung mit interstitiellen Veränderun­ gen ist möglich, ein gehäuftes Vorkommen von pulmonaler Hypertonie ist beschrieben wor­ den. Auffällig ist eine Koinzidenz mit anderen immunologischen Erkrankungen wie Autoim­ munthyreoiditis oder primär biliärer Zirrhose. Das sekundäre sjögren-syndrom kommt bei vielen rheumatischen Erkrankungen wie chro­

nische Polyarthritis, systemischer Lupus ery­ thematodes, Sklerodermie und Mischkollage­ nosen vor.

Therapie Weiterhin ist die Lokaltherapie mit die Speichelproduktion anregenden Maßnahmen (Zuckerln, Kaugummi, Glandosane® Spray, Sialinlösung) und Tränenersatz (Oculotect® Fluid, HYLO­COMOD®, Vidisic®, AquaTears

Augengel …) am wichtigsten. In schweren Fäl­ len kann eine lokale Therapie mit Zyklosporin­ Augentropfen versucht werden. Daneben ist die penible Zahnhygiene beson­ ders wichtig. Wegen des fehlenden Speichel­ fusses kommt es zu besonders frühzeitiger Paradontose, Zahnfeischentzündungen und Karies. Dies führt zu Zahnverlust. systemische therapie: Andere Medikamente, wie z. B. Chloroquinpräparate, sind seit den 90er­Jahren des 20. Jahrhunderts in Ge­ brauch. Neben diesen Präparaten werden im­ munsuppressive Medikamente verschrieben. Bei Arthritis wird Methotrexat verwendet, Azathioprin ist häufig gebraucht. In letzter Zeit wurden Aktivitätsindizes (ESSDAI, ESSPRI) entwickelt, die es erlauben, eine Besserung der Erkrankung zu quantifizieren. therapieerfolg messen: Der ESSPRI ist eine Kombination von visuellen analogen Skalen (VAS) für Trockenheit, Gelenkschmerzen und Müdigkeit, die mit dem vom Patienten per VAS quantifizierten Schweregrad der Erkrankung gut korrelieren. Der ESSDAI klassifiziert 12 Manifestationen (Allgemeinsymptome, Lymph­ adenopathie, Tränen­ und Speicheldrüsenbe­ teiligung, Gelenkbeteiligung, Hautmanifestati­ onen, Lungenbeteiligung, Nierenbeteiligung, Muskelbeteiligung, peripher­ bzw. zentralner­ vöse Beteiligung, hämatologische Veränderun­ gen und immunologische Veränderungen) je nach Schwere mit einem Score von 0–3 und misst damit die Schwere der Erkrankung. So wurden rezent Studien über Rituximab, i. v. Immunglobulin und Benlysta® in der Therapie des Sjögren­Syndroms veröffentlicht, die eine deutliche Besserung auch von schwer mess­ baren Allgemeinsymptomen zeigen. Insgesamt ist aber die Mortalität der Erkrankung im Ver­ gleich zur Normalbevölkerung nicht erhöht, sodass diese aggressiveren Therapieformen den Patienten mit schwerer Organbeteiligung vorbehalten bleiben. ¢ 15

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1. Subjektive Symptome am Auge, positive Antwort auf mindestens eine der drei Fragen: a. Hatten Sie über mindestens drei Monate täglich anhaltende Probleme, weil Ihre Augen trocken waren? b. Haben Sie widerholt das Gefühl von Sand oder Grieß im Auge? c. Benutzen Sie mehr als dreimal täglich Tränenersatzflüssigkeit? 2. Subjektive orale Symptome, eine positive Antwort auf mindestens eine der drei Fragen: a. Hatten Sie über mindestens drei Monate täglich das Gefühl eines trockenen Mundes? b. Hatten Sie als Erwachsener wiederholt oder anhaltend geschwollene Speicheldrüsen? c. Trinken Sie häufig, um trockene Speisen hinunterschlucken zu können? 3. Objektive Symptome am Auge, erwiesene Augenbeteiligung, objektiviert aufgrund des positiven Ergebnisses von mindestens einer der folgenden zwei Untersuchungen: a. Schirmer-Test (5 mm nach 5 min) b. Bengalrosa-Skala (4 nach van Bijsterveld) 4. Histopathologie Fokusscore von > 1 bei kleiner Speicheldrüsenbiopsie 5. Beteiligung der Speicheldrüsen Erwiesene Beteiligung der Speicheldrüsen objektiviert aufgrund des positiven Ergebnisses von mindestens einer der folgenden Untersuchungen: a. Szintigrafie der Speicheldrüsen b. Sialografie der Parotis c. Unstimulierter Speichelfluss (1,5 ml in 15 min) 6. Autoantikörper gegen Ro/SSA oder La/SSB oder beide

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u Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) zählt zu den seltenen primären Vaskulitiden. u Der Befund ist durch Antikörper gegen Proteine auf aktivierten neutrophilen Granulozyten charakterisiert; zytoplasmatische ANCA sind nachweisbar. u Typische Organmanifestationen sind oberer Atemtrakt, Augen, Lunge und Nieren. u Therapie zur Remissionsinduktion abhängig von Krankheitsstadium und -aktivität: Glukokortikoide +/– Methotrexat, Zyklophosphamid oder Rituximab; zur Remissionserhaltung: Azathioprin, Methotrexat oder Leflunomid.

Frühere Bezeichnung: Wegener’sche Granulomatose

Granulomatose mit Polyangiitis

D

ie Wegener’sche Granulomatose, nun Gra­ nulomatose mit Polyangiitis genannt, ist eine seltene, mit der Bildung von Granulomen und einer nekrotisierenden Vaskulitis sowie der Produktion von antineutrophilen zytoplas­ matischen Antikörpern einhergehende Erkran­ kung, die unbehandelt innerhalb von zwei Jah­ ren in 80 % der Patienten zum Tod führt. Die Granulomatose mit Polyangiitis ist eine syste­ mische Vaskulitis mit vorwiegendem Befall des HNO­Traktes, der Lungen und der Nieren. Die Therapie der Granulomatose mit Polyangiitis

erfolgt in der Induktionsphase mit Glukokorti­ koiden und meist mit Zyklophosphamid und in der Erhaltungsphase überwiegend mit Metho­ trexat und Azathioprin.

Bezeichnung anhand der Pathologie Die Therapie primärer Vaskulitiden wurde seit den Empfehlungen der Chapel­Hill­Konsensus­ Konferenz von 1994 nach der Größe der be­ fallenen Gefäße eingeteilt. Durch das Bestre­

ben, Eponyme aus Diagnosen zu entfernen und die Wegener’sche Granulomatose nicht mehr nach dem deutschen Pathologen und NSDAP­ Mitglied Friedrich Wegener zu benennen, ent­ stand 2010 der Vorschlag, die primären Vas­ kulitiden nicht mehr nach deren Namen, son­ dern nach deren Pathologie einzuteilen. Dieser Vorschlag wurde von der Chapel­Hill­Nachfol­ gekonferenz 2012 aufgegriffen und die Wegener’sche Granulomatose als antineutro­ phile zytoplasmatische Antikörper(ANCA)­as­ soziierte Vaskulitis in Granulomatose mit Po­ lyangiitis (GPA) und das Churg­Strauss­Syn­ drom als ANCA­assoziierte Vaskulitis in eosi­ nophile Granulomatose mit Polyangiitis umbe­ nannt. Obwohl in der Ärzteschaft der Begriff Wegener’sche Granulomatose geläufig ist, soll im folgenden Artikel der neue Terminus Gra­ nulomatose mit Polyangiitis (GPA) verwendet werden.

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epidemiologie Die GPA gehört mit einer in Großbritannien erhobenen Prävalenz von etwa 50/1.000.000 Einwohner/Jahr und einer Inzidenz von etwa 8/1.000.000 Einwohner/Jahr zur Gruppe der seltenen primären Vaskulitiden. Da für die ANCA­assoziierten Vaskulitiden ein Nord­Süd­ Gefälle angenommen werden kann, ist, umge­ legt auf Österreich, von etwa 400 Patienten und von etwa 60 Neuerkrankungen pro Jahr auszugehen.

Pathogenese Abb. 1: Computertomografische Darstellung einer pulmonalen Kavernenbildung bei Granulomatose mit Polyangiitis. Der weiße Pfeil zeigt eine beginnende Kavernenbildung mit dickem, entzündlichem Randsaum

Im Gegensatz zu den anderen Kleingefäßvas­ kulitiden gehen die ANCA­assoziierten Vasku­ litiden nicht mit einer Ablagerung von Immun­

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PrIv.-DoZ. Dr. joSef HerMAnn Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz

Lungenbeteiligung

komplexen oder Komplement einher. Vielmehr findet man bei der GPA Antikörper gegen auf der Zelloberfäche von aktivierten neutrophilen Granulozyten exprimierte Proteine („neutrophil extracellular traps“) wie Proteinase 3 (PR3). ANCA können fuoreszenzoptisch als zytoplas­ matische ANCA (c­ANCA) und perinukleäre ANCA (p­ANCA) und mittels ELISA quantitativ als PR3­ oder Myeloperoxidase(MPO)­ANCA nachgewiesen werden. Sensitivität und Spezi­ fität des kombinierten Nachweises von c­ANCA und PR3­ANCA für das Vorliegen einer GPA liegen bei mehr als 90 %, und ein Anstieg der Konzentration von PR3­ANCA im Serum von Patienten mit GPA deutet auf ein doppelt so hohes Exazerbationsrisiko der Erkrankung hin. In­vitro­Untersuchungen zeigen, dass ANCA auf aktivierten neutrophilen Granulozyten ex­ primierte PR3 und MPO binden und die Adhä­ sion von neutrophilen Granulozyten an Endo­ thelzellen mit konsekutiver Endothelzelllyse induzieren können. Zumindest für MPO­ANCA – nicht aber für PR3­ANCA – konnte im Maus­ modell gezeigt werden, dass in Mäusen indu­ zierte MPO­ANCA in anderen gesunden Mäu­ sen eine nekrotisierende Vaskulitis auslösen können. Die GPA beginnt häufig mit granulomatösen, destruierenden Entzündungen an den oberen Atemwegen, wobei diese bei etwa 60 % der Patienten gleichzeitig von Staphylococcus au­ reus besiedelt sind. Peptide von Staphylococ­ cus aureus zeigen Homologie zu PR3 und un­ terstützen die Hypothese, dass exogene Fak­ toren an der Auslösung der GPA beteiligt sein dürften. Die Granulombildung deutet zudem auf eine Beteiligung von T­Helfer­1­Lymphozy­ ten bei der Entstehung der GPA hin.

Klinische Symptomatik Die GPA beginnt entweder schleichend über Mo­ nate mit Symptomen des oberen Atemtraktes oder akut mit pulmonalen Infiltraten und/oder einer rapid progredienten Glomerulonephritis. oberer atemtrakt: An eine GPA sollte man den­ ken, wenn Allgemeinsymptome wie Gelenk­ schmerzen der großen Gelenke, Gewichtsver­ lust und pathologische Entzündungszeichen über Monate vorhanden sind oder wenn Rhi­ nitiden und Sinusitiden oder Otitiden unge­ wöhnlich lange dauern und mit einer blutigen Rhinorrhö und Krustenbildung in der Nasen­ höhle einhergehen. Biopsien aus dem oberen Atemtrakt zeigen meist nur eine chronische Entzündung und nur in etwa 15 % der Fälle das Bild einer granulomatösen Entzündung, einer nekrotisierenden Vaskulitis oder einer Gewebsnekrose. An den Ohren führt die GPA durch eine sterile Otitis media zu Schalllei­ tungstörungen oder zu einer peripheren Fazi­ alisparese oder durch eine Otitis interna zu einer sensorischen Hörverminderung. Eine subglottische Stenose durch Entzündung und Fibrosierung der Trachea ist oft asympto­ matisch, kann sich manchmal aber durch einen inspiratorischen Stridor, durch Giemen oder durch einen trockenen Reizhusten bemerkbar machen. augen: An den Augen führt die GPA vorwiegend durch eine retrobulbäre Infammation zu einem Pseudotumor oculi mit Exophthalmus, zu einer schmerzhaften nekrotisierenden Skleritis mit der Gefahr einer Phtisis bulbi oder zu einer peripheren ulzerativen Keratitis.

nierenbeteiligung Obwohl nur etwa 20 % der Patienten mit GPA zu Beginn der Erkrankung eine Nierenbeteili­ gung aufweisen, entwickeln etwa 80 % der Patienten eine solche im Verlauf der Erkran­ kung. Die typische Manifestation der GPA an der Niere ist eine rapid progrediente Glome­ rulonephritis mit Proteinurie, renaler Hämat­ urie und dem Nachweis von granulierten­ oder Erythrozytenzylindern im Harnsediment. Die typische glomeruläre Pathologie zeigt eine seg­ mentale nekrotisierende Glomerulonephritis mit thrombotischen Einlagerungen, die in der Nierenbiopsie ohne Ablagerungen von Immun­ komplexen, Immunglobulinen oder Komplement einhergeht (pauci­immune Glomerulonephri­ tis). Daneben können Patienten mit GPA auch eine granulomatöse interstitielle Nephritis ent­ wickeln, die sich meist nur durch eine Leuko­ zyturie und eine schleichende Verschlechte­ rung der Nierenfunktion bemerkbar macht. u 17

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Abb. 2: Splinter-Hämorrhagien im Bereich des distalen Nagelbettes des 3. und 4. Fingers bei einem Mann mit Granulomatose mit Polyangiitis

Die pulmonalen Veränderungen bei GPA rei­ chen von asymptomatischen Knotenbildungen über pulmonale Infiltrate bis zu diffusen alve­ olären Lungenblutungen. Die häufigsten Ver­ änderungen sind multiple, bilaterale Knoten mit Kavernenbildung (abb. 1), die an eine Lun­ gentuberkulose oder Pilzinfektion denken las­ sen. Weniger häufig treten wechselnde beid­ seitige Lungeninfiltrate auf, die auf eine The­ rapie mit Antibiotika nicht ansprechen und als Ausdruck einer Kapillaritis zu lebensbedrohli­ chen Lungenblutungen führen können. Histo­ pathologisch findet man in der Lungenbiopsie (wenn offen oder thorakoskopisch durchge­ führt) Veränderungen einer Vaskulitis der Ar­ terien, Kapillaren und Venen mit oder ohne Granulombildung und durch die Anhäufung von neutrophilen Granulozyten das Bild von unre­ gelmäßig begrenzten Mikroabszessen. Oft zeigt das histologische Bild der Lungenbetei­ ligung bei GPA aber auch nur eine unspezifi­ sche Entzündung in Form einer Bronchiolitis oder einer organisierenden Pneumonie, sodass die Lungenbiopsie häufig nicht beweisend für eine GPA ist. Patienten mit GPA haben zudem ein erhöhtes Risiko für venöse Thrombosen und Pulmonal­ arterienembolien.

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tab.: einteilung der granulomatose mit polyangiitis nach dem krankheitsstadium und der krankheitsaktivität Klinische Subgruppe

vaskulitis außerhalb von Hno-Trakt und Lunge

Bedrohte organfunktion

Weitere Charakteristika

Serumkreatinin

Lokalisiert

Nein

Nein

Keine B-Symptome, ANCA in der Regel negativ

Normal

Frühsystemisch

Ja

Nein

B-Symptome, ANCA negativ oder positiv

< 1,4

Generalisiert

Ja

Ja

ANCA-positiv

< 5,7

Schwer

Ja

Organversagen

ANCA-positiv

> 5,7

Refraktär

Ja

Ja

Standardtherapie nicht erfolgreich

Jedes

nach Holle et al., Z Rheumatol 2012

allgemeinsymptome: Die GPA kann sich auch mit Allgemeinsymptomen wie Fieber und Ge­ wichtsverlust, mit wandernden Oligoarthral­ gien vorwiegend an den großen Gelenken oder mit kutanen Knoten manifestieren. An der Haut findet man manchmal auch Zeichen einer pal­ pablen Purpura sowie Splinter­Hämorrhagien (abb. 2) an den Fingern. Obwohl bei anderen Vaskulitiden häufiger, kann auch bei der GPA eine Mononeuritis multiplex oder eine sensib­ le Polyneuropathie als Ausdruck einer Vasku­ litis der Vasa nervorum vorliegen. Eine basale granulomatöse Meningitis mit Doppelbildern oder Zeichen eines Panhypopituitarismus ist eine sehr seltene neurologische Komplikation der GPA.

Diagnose Die Diagnose der GPA stellt man in der Zusam­ menschau von typischen Organmanifestationen vorwiegend an den oberen Atemwegen, den Lungen und den Nieren mit dem histologischen Nachweis einer nekrotisierenden, granuloma­ tösen Vaskulitis der kleinen Gefäße einschließ­ lich einer pauci­immunen (ohne Ablagerung von Immunglobulinen oder Komplement) Glomeru­ lonephritis und dem Nachweis von ANCA.

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Therapie Die Therapie der GPA beruht heute auf der Grundlage von randomisierten und kontrollier­ ten Studien und erfolgt nach dem Prinzip der Remissionsinduktion und der anschließenden Remissionserhaltung. Die Wahl der Therapie hängt vom Krankheitsstadium und der Krank­ heitsaktivität ab (tab.) und sollte an einem Zentrum für Vaskulitiden getroffen werden.

für das frühstadium der GPA mit granuloma­ töser Entzündung und vorwiegendem Befall des HNO­Traktes liegt keine auf Evidenz beru­ hende Therapieempfehlung vor. In der Praxis wird versucht, durch eine rasch wirksame Glu­ kokortikoidtherapie und eine immunsuppressi­ ve Therapie mit Methotrexat als Mittel der ersten Wahl rasch eine Krankheitsremission zu erzielen, um lokale Organdestruktionen zu vermeiden. Sollte diese Therapie nicht erfolg­ reich sein und besteht eine granulomatöse Form der Erkrankung kommt alternativ eine Therapie mit Zyklophosphamid oder Infiximab in Frage. in der frühsystemischen phase mit Zeichen ei­ ner Vaskulitis außerhalb des HNO­Traktes und der Lunge – jedoch ohne Organbedrohung und ohne Nierenbeteiligung – sollte nach den Emp­ fehlungen der European League Against Rheu­ matism (EULAR) ebenfalls eine Therapie mit Glukokortikoiden und Methotrexat in parente­ raler Form versucht werden. Aus eigener Er­ fahrung gelingt eine Remissionsinduktion bei Lungenbeteiligung unter einer Therapie mit Methotrexat jedoch nur in Ausnahmefällen, sodass primär oder sekundär bei Versagen von Methotrexat eine Therapie mit Zyklophos­ phamid erforderlich ist. in der generalisierten phase der GPA mit Or­ ganbedrohung, jedoch nur gering einge­ schränkter Nierenfunktion, sollte neben einer parenteralen Glukokortikoidtherapie Zyklophos­ phamid intravenös in einer Dosis von 15 mg/ kgKG oder Zyklophosphamid oral in einer Dosis von 2 mg/kgKG zur Remissionsinduktion ein­ gesetzt werden. Unter der parenteralen Zyk­ lophosphamidtherapie ist die Rezidivrate je­

doch signifikant höher. Alternativ ist bei gene­ ralisierter GPA eine Therapie mit Rituximab möglich. Besteht ein Organversagen (meist ein Nierenversagen), verzögert eine zusätzlich durchgeführte Plasmapherese die Zeit bis zur Dialysepfichtigkeit. Da die erhöhte sterblichkeit in der Frühphase der GPA zur Hälfte auf eine schwere Infektion zurückzuführen ist, sollte die Glukokortikoiddo­ sis innerhalb von 3–4 Monaten schrittweise auf weniger als 10 mg/d reduziert werden. Sollte nach 3–6 Monaten eine Krankheitsre­ mission eintreten, stehen für die Erhaltungs­ therapie Azathioprin, Methotrexat in parente­ raler Form und Lefunomid zur Verfügung. Die Erhaltungstherapie sollte mindestens einein­ halb bis zwei Jahre fortgeführt werden. Nach Absetzen der immunsuppressiven Therapie rezidivieren jedoch fast alle Patienten. refraktäre erkrankung: Kann durch die be­ schriebene Induktionstherapie keine Remission erzielt werden, handelt es sich um eine refrak­ täre Erkrankung. In diesem Fall liegen gute Daten für eine Therapie mit Rituximab (4­mal 375 mg/m2 über 4 Wochen oder 2­mal 1 g im Abstand von 2 Wochen) mit Erfolgsraten bis zu 80 % vor. Alternativ kann auch eine Therapie mit Immunglobulinen oder mit Infi­ ximab 5 mg/kg versucht werden. Bei refraktä­ ren Patienten ist auch ein Therapieversuch mit Mycophenolat­Mofetil, 15­Deoxypergualin oder mit Antithymozytenglobulin möglich.

resümee Zusammenfassend sollte man bei Patienten mit Allgemeinsymptomen, Veränderungen im HNO­Trakt mit blutiger Rhinitis oder fort­ schreitender Hypakusis, auf Antibiotika resis­ tente Lungeninfiltrate oder einer pauci­immu­ nen Glomerulonephritis an das Vorliegen einer Granulomatose mit Polyangiitis gedacht wer­ den. In diesem Fall sollte versucht werden, ANCA und PR3 immunfuoreszenzoptisch und im ELISA nachzuweisen. Für die Diagnose der GPA sollte immer eine histologische Sicherung der Diagnose angestrebt werden, da potenzi­ ell toxische Therapien mit hoch dosierten Glu­ kokortikoiden und Zyklophosphamid sowie ex­ perimentelle Therapien mit Rituximab, Infi­ ximab oder 15­Deoxypergualin vertreten wer­ den müssen. Um die Expertise für die GPA zu verbessern, sollte die Diagnose in einer zentralen Einrich­ tung gestellt und die Therapieführung dort vor­ gegeben werden. ¢

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oA Dr. MICHAeL rUDnICKI Universitätsklinik für Innere Medizin IV – Nephrologie und Hypertensiologie, Medizinische Universität Innsbruck

u Zu den klinischen Symptomen zählen (intermittierende) Makrohämaturie, Ödeme, schäumender Harn (Proteinurie), Beschwerden durch Hypertonie oder Urämiesymptome. Bei systemischen Beschwerden (Arthritis, Erythem, palpable Purpura, Serositis, B-Symptomatik) an Autoimmunerkrankung und damit assoziierte GN denken! u Bei Verdacht auf eine GN beinhaltet die Basisdiagnostik: Serum (eGFR, Blutsenkung, ANA, c-ANCA, p-ANCA, Komplementfaktoren, evtl. AntiPLA2R-Ak), Harn (Protein-Kreatinin-Ratio, Albumin-Kreatinin-Ratio, quantitatives Harnsediment), Bildgebung (Abdomen-Sonografie) und in den meisten Fällen auch eine histologische Verifizierung mittels Nierenbiopsie. u Eine spezifische immunsuppressive Therapie sollte gemäß den etablierten Richtlinien an einem damit erfahrenen Zentrum durchgeführt werden (www.kdigo.org, www.kidney.org).

Oft unklare oder atypische Beschwerden

Glomerulonephritis z

ehn Prozent der inzidenten Patienten mit dialysepfichtiger Niereninsuffizienz im Jahr 2011 haben als primäre renale Diagnose eine Glomerulonephritis (GN; Jahresbericht des Österreichischen Dialyse­ und Transplant­ registers 2011, www.nephro.at). Diese Zahlen erscheinen auf den ersten Blick niedrig, jedoch wird häufig die psychologische, individuelle und sozioökonomische Bedeutung der Diagnose GN unterschätzt:

1) Die Inzidenz, Prävalenz und Prognose ein­ zelner GN ist aufgrund der Assoziation von GN mit bestimmten Ethnien (z. B. IgA­Nephritis in Asien) und Varianz der Biopsiegewohnheiten einzelner Zentren bzw. Länder (z. B. 10­mal so hohe Inzidenz der IgA­Nephritis in Australien) schwierig zu interpretieren. 2) GN können im Rahmen von systemischen Erkrankungen auftreten (systemischer

Lupus erythematodes [SLE], Vaskulitis). 3) Die meisten GN treten in einem sehr produktiven Lebensabschnitt auf, nämlich zwischen der 2. und der 5. Dekade. Die oft nebenwirkungsreiche immunsup­ pressive Therapie, aber auch die poten­ zielle Progression zur dialysepfichtigen Niereninsuffizienz haben schwerwiegende Folgen sowohl für den individuellen Patienten als auch für seine Familie und die Gesellschaft. 4) Durch die Symptomarmut wird die Diagnose nicht selten erst bei fort­ geschrittener chronischer Nieren­ insuffizienz gestellt, bei der eine immun­ suppressive Therapie nicht mehr zielführend ist.

Eine subendotheliale oder mesangiale Pathologie („auf der Blutseite“) ist fast immer mit einer proliferativen und „nephritischen“ Verlaufsform assoziiert. Es kommt zu einer Aktivierung des Endothels, zur Aktivierung des Komplementsystems und zur Chemotaxis von Leukozyten. Die Endothelien und die Basalmembran werden geschädigt, im Harn findet sich eine Proteinurie und eine Hämaturie (z. B. IgA-Nephritis, membranoproliferative GN). Eine subepitheliale Pathologie führt zu einer Schädigung der Podozyten und einer Störung der Filtrationsbarriere, für gewöhnlich jedoch nicht zu einer proliferativen Pathologie in den Kapillaren oder im Mesangium. Die Folge ist eine Proteinurie bis hin zum nephrotischen Syndrom (z. B. membranöse Glomerulopathie, „minimal-change disease“, fokal-segmentale Glomerulosklerose).

Abb. 1: Schema von nephritischen und nephrotischen Glomerulonephritiden

Eine frühe Diagnose unter Berücksichtigung der klinischen Symptomatik und bei Verwen­ dung einer wohlüberlegten Serum­ und Harn­ diagnostik ist entscheidend. Zu den häufigsten Symptomen zählen eine intermittierende Ma­ krohämaturie, schäumender Harn als Aus­ druck der Proteinurie, Ödeme, Symptome ei­ ner Hypertonie (z. B. Kopfschmerzen, Sehstö­ rungen) und natürlich Urämiesymptome bei schon fortgeschrittener Niereninsuffizienz (An­ ämie, Hypertonie, Übelkeit und Erbrechen etc.). Tritt eine GN im Rahmen einer sys­ u 19

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Symptome

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temischen Erkrankung auf, wie z. B. bei einer ANCA­assoziierten Vaskulitis oder beim SLE, so sind Hauterscheinungen (palpable Purpura, Schmetterlingserythem) oder Gelenkbe­ schwerden im Sinne einer Arthritis nicht sel­ ten. Allerdings können Vaskulitiden sehr un­ terschiedliche Organe betreffen, weswegen bei einer unklaren oder atypischen Symptoma­ tik (Fieber ohne Infekthinweis, B­Symptomatik, Serositis etc.) immer an eine Autoimmuner­ krankung und eine damit assoziierte GN ge­ dacht werden sollte.

Diagnostik Die diagnostische Abklärung einer GN umfasst Analysen im Serum, eine Harnanalyse sowie eine bildgebende Diagnostik (± Nierenbiopsie).

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serum: Es sollte die Nierenfunktion anhand der eGFR (MDRD­ oder CKD­EPI­Formel, www. kidney.org) oder anhand einer 24­h­Kreatinin­ clearance bestimmt werden. Die Blutsenkung ist v. a. bei systemischen Erkrankungen er­ höht, ihre Wertigkeit ist jedoch v. a. bei ein­ geschränkter Nierenfunktion limitiert. Es exis­ tieren nur wenige spezifische serologische Marker, die auf eine GN hinweisen könnten. Zu den bekanntesten zählen die anti­neutrophilen zytoplasmatischen Antikörper (c­ANCA = PR3­ ANCA = Anti­Proteinase 3; p­ANCA = MPO­ ANCA = Anti­Myeloperoxidase), die hinweisend sind für eine Granulomatose mit Polyangiitis (früher: ANCA­assoziierte Vaskulitis/Mb. Wegener) oder eine mikroskopische Polyangi­ itis. Ebenso findet man bei einer Lupusneph­ ritis häufig antinukleäre Antikörper (ANA) und deren Subtypen. Rezent wurde auch der Phos­ pholipase­A2­Rezeptor­Antikörper (PLA2R­Ak) als pathognomonisch für eine primäre memb­ ranöse GN identifiziert. Eine Erniedrigung der Serumspiegel der Komplementfaktoren C3 und C4 deutet ergänzend auf eine Aktivierung des Komplementsystems hin, welche bei bestimm­ ten GN auftreten kann. harn: Die Proteinurie und Albuminurie sollte entweder aus dem 24­h­Harn oder (leichter) anhand des Protein/Kreatinin­ und Albumin/ Kreatinin­Quotienten (PCR und ACR) aus dem Spontanharn bestimmt werden. Dabei ent­ spricht die PCR in g/g ca. der Proteinurie pro 24 h. Des Weiteren ist ein quantitatives Harn­ sediment notwendig, bei dem Erythrozyten und Akanthozyten (früher „dysmorphe Erythrozy­ ten“) mikroskopisch quantifiziert werden. Fin­ den sich im Harnsediment Zylinder (Leuko­, Erythrozyten­ oder granuläre Zylinder), so sind das ebenfalls Hinweise für das Vorliegen einer GN oder einer interstitiellen Nephritis.

Als nephrotisches Syndrom wird eine Protein­ urie > 3,5 oder 4 g/Tag bei gleichzeitigem Auf­ treten von Ödemen, Hypertonie, Hypoalbumin­ ämie und Hyperlipidämie bezeichnet. Bei den dafür typischen Erkrankungen wie „minimal­ change disease“ (MCD), fokal­segmentale Glo­ merulosklerose (FSGS) oder membranöse Glo­ merulopathie (MN) liegt die Pathologie auf der podozytären Seite des Glomerulums (abb. 1). Die Podozytenschädigung (direkt durch zirkulie­ rende Faktoren oder indirekt durch Immunkom­ plexablagerungen) führt zwar zu einer Komple­ mentaktivierung, aber durch den fehlenden Kon­ takt mit der Blutseite kommt es in den meisten Fällen zu keiner mesangialen Proliferation, es tritt für gewöhnlich keine Hämaturie auf. Bei einer nephritischen Form einer GN kommt es in den meisten Fällen zu einer Pathologie auf der Blutseite der glomerulären Kapillaren, z. B. zu einer subendothelialen Ablagerung von Immunkomplexen (abb. 1). Es kommt zu einer Komplementaktivierung und zur Chemotaxis von Leukozyten von der Zirkulation in den sub­ endothelialen und in den mesangialen Raum. Durch die Schädigung der Basalmembran kommt es zur Hämaturie (± Akanthozyten, Erythrozytenzylinder) und zur Proteinurie. Ty­ pische nephritische GN sind IgA­Nephropathie (IgAN), Lupusnephritis Klasse III und IV, Vas­ kulitiden oder membranoproliferative Glome­ rulonephritis. Bildgebung und histologie: Obwohl eine GN so­ nografisch nur unspezifische Veränderungen erkennen lässt (z. B. echodichtes Nierenpar­ enchym), so zählt eine Abdomensonografie zum Standard der nephrologischen Abklärung einer GN, da damit strukturelle Pathologien (Tumor, Zysten, Nierensteine oder Nephrokal­ zinose, Hufeisenniere, Einzelniere etc.) ausge­ schlossen werden können. Ebenso kann die Abschätzung der Größe der Nieren als Anhalts­ punkt für ein akutes Geschehen (große Nieren) oder für eine chronisch progrediente Nieren­ insuffizienz (Schrumpfnieren) dienen. Eine GN kann letztendlich nur histologisch ve­ rifiziert werden (abb. 2). Bei einem nephriti­ schen Harnbefund sind die therapeutischen Konsequenzen einer bioptischen Diagnosesi­ cherung oft beträchtlich, weswegen in den meisten Fällen eine Nierenbiopsie durchgeführt wird. Liegt jedoch eine isolierte Proteinurie vor, so hängt die Dringlichkeit der Biopsiein­ dikation von dem Ausmaß der Proteinurie ab. Bei einer Proteinurie < 1 g Protein/g Kreatinin und normaler Nierenfunktion sind die thera­ peutischen Konsequenzen bis auf eine RAAS­ Blockade gering, es ist für gewöhnlich keine immunsuppressive Therapie indiziert. Auf der anderen Seite stellt ein nephrotisches Syn­

drom eine zwingende Biopsieindikation dar. Ebenso stellt eine rapide Verschlechterung der Nierenfunktion oder ein akutes Nierenversagen unklarer Genese eine Biopsieindikation dar.

Therapie Im Grunde genommen setzt sich die Therapie einer GN aus einem allgemein nephroprotek­ tiven und einem spezifisch immunsuppressiven Konzept zusammen. Die antihypertensive therapie bei einer Prote­ inurie oder bei chronischer Niereninsuffizienz sollte primär aus einer RAAS­Blockade be­ stehen. Der Blutdruckzielwert liegt bei 130/80 mmHg, es könnte jedoch insbesondere bei ne­ phrotischen Patienten ein tieferer Blutdruck (z. B. < 125/75 mmHg) mit einer besseren renalen Prognose assoziiert sein. Eine Koch­ salzrestriktion sollte allen Patienten mit Pro­ teinurie oder chronischer Niereninsuffizienz empfohlen werden. Der stellenwert einer lipidsenkenden therapie wird zurzeit kontrovers diskutiert, ver­ mutlich hat jedoch eine Therapie mit einem Statin bei diesen Patienten günstige Effekte. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuf­ fizienz werden unabhängig von der Grunder­ krankung ein normaler BMI (20–25 kg/m2), regelmäßige körperliche Bewegung und eine Nikotinabstinenz empfohlen. immunsuppression: Ist die Diagnose der GN histologisch verifiziert, so sind in vielen Fällen spezifische immunsuppressive Therapien in­ diziert, die jedoch in einem nephrologischen Zentrum durchgeführt werden sollten, wel­ ches mit dieser Art der Therapien Erfahrung hat. Die Immunsuppression beinhaltet eines oder mehrere der folgenden Immunsuppres­ siva: Steroide, Zyklosporin A, Zyklophospha­ mid, Mykophenolsäure, Rituximab – um nur die am häufigsten verwendeten zu nennen. Ganz rezent wurden Clinical­Practice­Richtli­ nien von KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) zur Therapie verschiedener Glomerulonephritiden publiziert, welche online über www.kdigo.org zugänglich sind. Die Pro­ gnose hängt einerseits vom Ausmaß der in­ terstitiellen Atrophie und Fibrose bei der in­ itialen Nierenbiopsie und von der Nierenfunk­ tionseinschränkung zum Zeitpunkt des Be­ ginns einer immunsuppressiven Therapie ab. Andererseits ist das Verhalten der Protein­ urie im Verlauf (komplette und partielle Re­ mission vs. keine Remission) ebenso aus­ schlaggebend für den renalen Langzeitverlauf dieser Patienten. ¢

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u Autoimmunität ist eine wichtige Komponente der Krankheitsentstehung. u Frühe Diagnose und Therapie verbessern die Prognose. Interdisziplinäre Betreuung ist essenziell. u Symptomorientierte Therapie steht im Vordergrund. Altbewährte Medikamente sind oft aggressiv; größere Studien sollen den Stellenwert von B-Lymphozyten-Depletion und oralen Kinasehemmern in dieser Indikation klären.

oÄ Dr. fLorenTIne MoAZeDI-fürST

UnIv.-Prof. Dr. WInfrIeD GrAnInGer

Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz

Früherkennung und mögliche Therapieansätze in der Zukunft

Sklerodermie – Altbewährtes und neues ie systemische Sklerose (SSc) ist eine chronische Erkrankung des Bindegewebes, die zu verschiedenen Organschädigungen füh­ ren kann. Bezeichnend für die Pathogenese ist ein Zusammenspiel von Enthothelschaden, entzündlicher Reaktion, Autoimmunität und Fi­ brose. In frühen Stadien der Erkrankung steht die Ein­ wanderung von Entzündungszellen in das Bin­ degewebe und in die Gefäßwand im Vorder­ grund. Im weiteren Verlauf der Erkrankung treten vor allem systemische Komplikationen bedingt durch die Fibrosereaktion auf. Die lokalisierte Form (Morphea, lineare Form) der Sklerodermie kann sehr eindrucksvoll sein, hier wollen wir uns aber mit den systemischen Formen befassen. Limitierte Formen (lSSc) zeichnen sich durch einen milderen, meist lang­ samen Verlauf aus, während die diffuse Sklero­ dermie (dSSc, systemische Sklerose) eine pro­ gressive und meist aggressive Erkrankung ist.

Definitive Ursachen unklar Epidemiologisch sind vor allem Frauen zwi­ schen dem 30. und 50. Lebensjahr mit einer Ratio von 5 : 1 betroffen. Eine definitive Ursa­ che der Erkrankung ist unbekannt. Diskutiert werden Umwelteinfüsse, stattgehabte Infek­ tionen und genetische Faktoren. Zum Beispiel wurden in manchen PatientInnen Proteinepito­ pe (UL83 und UL94) des humanen Zytome­ galievirus (hCMV) gefunden. Man vermutet eine Kreuzreaktion zwischen dem hCMV­Pro­ tein und Autoantikörpern. Sowohl toxische

Substanzen wie Polyvinylchloride, organische Lösungsmittel, aber auch Medikamente, wie z. B. Bleomycin, Taxol etc., werden als Trigger für „SSc­like syndrome“ diskutiert. Interessan­ terweise ist auch ein Häufung der SSc bei di­ zygoten Zwillingen im Vergleich zu monozy­ goten Zwillingen beobachtet worden (5,6 % versus 4,2 %). In riesigen genetischen Unter­ suchungen haben sich bisher mehrere Risiko­ loci gefunden (HLA, CD247, IRF5, Stat4).

Pathogenese unklar Aber nicht nur die ätiologischen Gründe sind vielfältig und ungeklärt. Auch die Pathogenese ist ein Rätsel. Pathophysiologisch wird ver­ mutet, dass es primär zum Endothelschaden kommt, daraufhin zur Freisetzung von Zytoki­ nen, die eine Aktivierung von Fibroblasten zur Folge hat. Diese lagern exzessiv extrazelluläre Matrix, Kollagen und Proteoglykane in Haut und Zielorganen ab. Die Zytokine TGF­ („transforming growth factor­beta“) und PDGF („platelet­derived growth factor“) aktivieren intrazelluläre Kinasen und führen über die Ex­ pression von Fra­2 zur Umdifferenzierung von neu eingewanderten Myofibroblasten, die unter anderem unter dem Einfuss von Endothelin zu der exzessiven Kollagen­ und Matrixsynthese beitragen. Das Immunsystem produziert Au­ toantikörper, die wiederum die Aktivierung von Fibroblasten zur Folge haben. Im Zentrum des Interesses ist derzeit die Rolle der B­Lympho­ zyten bei der systemischen Sklerose. SSc­Pa­ tientInnen haben einen um 20 % höhereren

Anteil an CD19­positiven B­Lymphozyten im peripheren Blut als gesunde ProbandInnen. Daoussis et al. zeigten einen erhöhten Anteil an CD19­positiven B­Lymphozyten auch in pul­ monalen Fibrosen bei SSc. Auch in geläufigen Mausmodellen wie der TSK­ oder der Bleomy­ cin­Maus fanden sich vermehrt B­Lymphozy­ ten, erhöhte Autoantikörperproduktion und Hypergammaglobulinämie als Zeichen der er­ höhten B­Zell­Aktivität. Daoussis et al. konnten auch im Mausmodell zeigen, dass durch eine gezielte B­Zell­Depletionstherapie Hautdicke und Zeichen der B­Zell­Aktivierung reduziert werden konnten.

Heterogener klinischer verlauf Der klinische Verlauf der SSc kann ebenfalls variieren. Eine frühe Erkennung der Erkrankung ist wichtig für die Prognose. Die EUSTAR­ Gruppe publizierte den Begriff der VESS („very early systemic sclerosis“). Diese Kriterien um­ fassen ANA­Positivität, Megakapillaren in der Kapillarmikroskopie und das Raynaud­Syndrom und sollten helfen, SklerodermiepatientInnen frühzeitig zu erkennen. limitierte systemische formen zeichnen sich klinisch durch einen langsameren Verlauf aus. Der Befall der Haut durch Fibrosierungen ist meist auf die Arme und Hände beschränkt. Bei der limitierten SSc ist ein Organbefall in spä­ teren Stadien zu erwarten, hier ist vor allem der pulmonale arterielle Hypertonus (PAH) u 21

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D

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tab. 1: möglicher organbefall bei systemischer sklerose Zielorgan

Beteiligung

Klinik

Haut

90 %

Frühes Stadium: Schwellungen Spätes Stadium: Verdickungen, Ulzerationen

Akren

90 %

Frühes Stadium: „puffy hands“, Schwellungen, Raynaud-Syndrom Spätes Stadium: digitale Ulzerationen

Gelenke

90 %

Periartikuläre Schwellungen, Arthritiden, Akrolysen

Muskel und Sehnen

30 %

Verkalkungen der Sehnen führen zu „Friction rub“-Myositiden

Sjögren-Syndrom

60 %

Sandkorngefühl in Augen, trockener Mund, orale Ulzerationen, Infektionen und Trockenheitsgefühl im Genitalbereich (schmerzhaft), Verstopfung

Magen-Darm-Trakt

30–70 %

Schluckstörungen bei Ösophagusbeteiligung (häufig), Sodbrennen, Durchfälle, Gewichtsverlust, übelriechende Fettstühle, Blutungen

Herz

30–50 %

Myokardfibrose, entzündliche Veränderungen der kleinen Gefäße, Rhythmusstörungen, Perikarderguss

Lunge

50–70 %

Interstitielle Lungenveränderungen, Pleuraergüsse, PAH, Rechtsherzbelastung

Niere

20 %

Nephritiden

Geschlechtsorgane

bis zu 80 %

Erektile Dysfunktionen meist innerhalb der ersten 3 Jahre nach Erkrankungsbeginn; bei Frauen Symptome wie Infektionen bedingt durch sek. Sjögren-Syndrom

Psyche

50 % 17 %

Milde Form der Depression Schwere Formen der Depression

die Hauptgefahr. Autoimmunologisch finden sich bei der lSCC meist Anti­Centromer(CENP)­ Antikörper.

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allen systemischen sklerodermieformen ge­ meinsam ist ein Raynaud­Syndrom mit Zerstö­ rung der Kapillaren und Mikroblutungen. Auch digitale Ulzerationen sind möglich. Die diffuse systemische Sklerose ist eine Herausforde­ rung für jeden behandelnden Arzt. Meist sind die Verläufe sehr aggressiv und progredient. Der Befall der Haut ist diffus, die Fibrosierun­ gen finden sich auch in verschiedensten Ziel­ organen. Stellte vor der Ära der ACE­Hemmer und zur Zeit unkontrollierter Kortisongabe die renale Krise die Haupttodesursache dar, wird heutzutage den PatientInnen die interstitielle

Lungenfibrose und der PAH zum Verhängnis. Klinisch finden sich aber auch in ca 30 % der Fälle gastrointestinale Beschwerden mit schweren Durchfällen, kardiale Beteiligungen mit Myokardfibrose und damit vergesellschaf­ teten Erregungsleitungsstörungen; Gelenk­ und Muskelentzündungen führen zu vermehrter Invalidität. Eine Übersicht des möglichen Or­ ganbefalls finden Sie in tabelle 1.

Autoimmune Komponente Autoimmunologisch finden sich in ca. 70 % der dSSc Anti­Scl­70­Antikörper. Eine Abwe­ senheit von Autoantikörpern heißt aber nicht, dass die PatientInnen nicht erkrankt sind. Aber auch andere Autoantikörper können bei der

tab. 2: Die häufigsten autoantikörper bei systemischer sklerose Autoantikörper in SklerodermiePatientInnen

Anti-nuclear antibodies

Anti-ribonuclear protein (U1-rnP)

Anti-Scl-70 antibodies (Anti-DnAtopoisomerase)

Anti-centromere antibodies

Häufigkeit in %

> 70 %

15 %

30–70 %

20–40 %

SSc detektiert werden. Die häufigsten Auto­ antikörper in der SSc sind antinukleäre Anti­ körper (ANA), Anti­Centromer­Antikörper und DNA­Topoisomerase­Antikörper (tab. 2). Seltener zu detektieren sind Anti­Fibrillarin­ und Anti­Ribonukleoprotein­Antikörper. Anti­ endotheliale Antikörper werden in Zusammen­ hang mit PAH diskutiert. Die Prognose des Überlebens ist bei der lSSc besser als bei der dSSc. Während bei der lSSc die mediane 10­Jahres­Überlebensrate bei 70 % liegt, ist sie mit 40 % bei der dSSc eher be­ scheiden.

Diagnostik Diagnostisch sind eine genaue Anamnese, kli­ nischer Status, laborchemische Untersuchun­ gen und die Detektion von Autoantikörpern wich­ tig. Bei jedem Besuch sollte der Rodnan Skin Score zur Dokumentation der Hautverdickungen erhoben werden. Weiters sollte auch eine Stressechokardiografie (jährlich) und ggf. eine Rechtsherzkatheteruntersuchung zur Früher­ kennung eines PAH durchgeführt werden. Pul­ monologische Funktionstests (forcierte Vitalka­ pazität/FVC, Diffusionskapazität/DLCO) in re­ gelmäßigen Abständen sind notwendig. Bei Verdacht auf eine interstitielle Lungenfibrose sollte eine High­Resolution­Computertomogra­ fie (HRCT) veranlasst werden. Der transthora­ kale Lungenultraschall wird ebenfalls als Werk­ zeug zur Diagnose und Überwachung einge­ setzt. Die Kapillarmikroskopie ist eine wichtige Untersuchung, um SSc­typische Veränderungen der Gefäße zu identifizieren. Bei Darmbeschwerden sollten nicht nur eine Gastroskopie und eine Kolonoskopie zur Veri­ fizierung einer Beteiligung durchgeführt wer­ den. Bei Durchfällen sollte auch an eine bak­ terielle Fehlbesiedelung gedacht und ein Atem­ test durchgeführt werden. Bei suspekter kardialer Beteiligung sind EKG und eine Magnetresonanztomografie (MRT) des Herzens zur Diagnosefindung hilfreich. Gelenk­ und Muskelentzündungen sind mittels Gelenksonografie, MRT und ggf. einer Muskel­ biopsie zu detektieren.

Therapie Generell wird in der Sklerodermie eine Thera­ pie der Symptome angestrebt. Aufgrund der Beteiligung mehrerer Organsys­ teme sind eine fächerübergreifende Diagnostik und auch eine systemische, immunmodulie­ rende Therapie unumgänglich.

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Abb. 1: Besserung der Lungenfibrose durch Gabe von Rituximab Zur Zeit stehen uns im Bereich der vaskulären Therapie des Raynaud­Syndroms die Prosta­ noide (Ilomedin, Prostavasin) zur Verfügung. Endothelinantagonisten (Bosentan) werden nicht nur zur Therapie der PAH verwendet, sie verhindern auch das Neuauftreten von digita­ len Ulzerationen und Rattenbissnekrosen. medikamentenwahl je nach symptomatik: Im­ munmodulierende Medikamente wie Metho­ trexat, Mykophenolat­Mofetil und Azathio­ prin kommen je nach im Vordergrund stehen­ der klinischen Symptomatik zum Einsatz. Kor­ tison sollte längerfristig nur mehr bis maximal 7,5 mg pro Tag eingesetzt werden, da man mit höheren Dosen eine renale Krise auslösen kann. Gefäßprotektiv sollten auch ACE­Hemmer be­

dacht werden, auch wenn keine Proteinurie besteht. Die bakterielle Fehlbesiedelung ist mit rotierend wechselnden Antibiotika zu therapie­ ren. Der Goldstandard zur Behandlung der inter­ stitiellen Lungenfibrose bei Sklerodermie ist nach wie vor das Zyklophosphamid. In der Scleroderma Lung Study zeigte Zyklophospha­ mid intravenös eine signifikante Verbesserung der FVC und eine Verbesserung der Hautver­ dickungen bei SSc­PatientInnen. Auch Zyklo­ sporin A (Cave: Bosentan!) und Sirolimus kön­ nen eingesetzt werden. Zusätzlich zur medi­ kamentösen Therapie sollten Akrenschutz bei Kälte, Hautpfege, Hautmassagen etc. ange­ wendet werden. Im Bereich der Schmerzthe­ rapie kommen die Schmerztherapeutika nach WHO­Schema zum Einsatz, begleitend kann auch die Akupunktur Beschwerden lindern. Vielversprechende neue optionen: Medikamen­ te wie der Kinasehemmer Imatinib Mesylat und Rituximab wurden bereits in unkontrollier­ ten Studien getestet und zeigen dort Erfolge. Rituximab scheint vielversprechend sowohl bei der Verbesserung des Rodnan Skin Scores als auch der Lungenfunktion. Wir selbst konnten Erfahrungen sammeln, die diese Eindrücke un­ terstützen (abb. 1). Interessanterweise kann man experimentell das „hauptschuldige“ Zytokin TGF­ pharma­

Abb. 2: SMA-positive Myofibroblasten bei Sklerodermie

resümee Zusammenfassend wissen wir, dass wir die Prognose der Sklerodermie verbessern kön­ nen, wenn sie früh erkannt und therapiert wird. Altbewährte, allerdings aggressive Medika­ mente wie Zyklophosphamid stehen uns zur Verfügung. Die fächerübergreifende Zusam­ menarbeit ist notwendig, um eine optimale Versorgung dieser PatientInnen zu gewährleis­ ten. Größere Studien werden zeigen, ob die B­Lymphozyten­Depletion mit Rituximab in ih­ rer Potenz zur Beeinfussung der progredien­ ten Lungenfibrose bei Sklerodermie bestätigt wird. Ob die in der Rheumatologie kommenden oralen Kinasehemmer auch bei Sklerodermie zugelassen werden sollen, muss die intensive klinische Forschung erarbeiten. ¢ Referenzen: - Daoussis D et al., Experience with rituximab in scleroderma: results from a 1-year, proof-of-principle study. Rheumatology (Oxford) 2010 Feb; 49(2):271–80 - Daoussis D et al., B-cell depletion therapy in systemic sclerosis: experimental rationale and update on clinical evidence. Int J Rheumatol 2011; 214013, DOI: 10.1155/2011/214013 - Leask A, B cell block: is rituximab a new possible treatment for systemic sclerosis? J Cell Commun Signal 2010 Dec; 4(4):201–2 - Smith V et al., Rituximab in diffuse cutaneous systemic sclerosis: an open-label clinical and histopathological study. Ann Rheum Dis 2010 Jan; 69(1):193–7 - Moazedi-Fürst FC et al., Pulmonary echography in systemic sclerosis. Clin Rheumatol 2012 Nov; 11(31):1621–5

Abb. 3: Tabaksbeutelmund bei systemischer Sklerose 23

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a) HRCT einer dSSC-Patientin zeigt retikuläre interstitielle Veränderungen (Pfeil) b) Kontroll-HRCT nach Therapie mit Rituximab zeigt eine deutliche Regredienz der interstitiellen Veränderungen

kologisch auch mit konventionellen Pharmaka wie Losartan, Imatinib, Tranilast oder PPAR­ gamma­Inhibitoren beeinfussen. In bestimmten Fällen könnte auch eine Stamm­ zelltransplantation angewandt werden. Die Eu­ ropean League for Blood and Marrow Trans­ plantation sammelte Daten von 37 SSc­Pati­ entInnen. 69 % zeigten eine Reduktion der Hautdicke (Rodnan Skin Score) und einen sta­ bilen pulmonalen Funktionstest. Jedoch war die Mortalitätsrate mit 17 % sehr hoch.

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u Die Diagnose einer Autoimmunhepatitis basiert nach den derzeit gültigen „vereinfachten Kriterien‟ - auf dem Nachweis von Autoantikörpern und erhöhten IgG-Spiegeln, - einer typischen bzw. kompatiblen Leberhistologie und - dem Ausschluss einer Virushepatitis. - Bei einem Score  7 ist die Diagnose gesichert. u Eine immunsuppressive Therapie kann die Langzeitprognose wesentlich verbessern. u Budesonid erzielt im Vergleich zu Prednison höhere Remissionsraten bei einem günstigeren Nebenwirkungsprofil.

Autoimmunhepatitis

rechtzeitige Diagnose – verbesserung der Prognose

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e

inleitung: Die Diagnose der Autoimmunhe­ patitis stellt nach wie vor eine Herausfor­ derung dar: Klinik, Labor und Histologie ergän­ zen sich wie Teile eines Mosaiks und werden idealerweise in einem Scoring­System zusam­ mengefasst. Eine rechtzeitige Diagnose ist umso wichtiger, als mit einer immunsuppres­ siven Therapie nicht nur eine komplette Re­ mission, sondern auch eine deutliche Verbes­ serung der Prognose möglich ist.

ist sowohl als Diagnosekompente als auch zum Staging empfehlenswert, wobei für AIH typi­ sche bzw. mit AIH kompatible Befunde erho­ ben, aber auch andere Differenzialdiagnosen wie Steatohepatitis abgegrenzt werden kön­ nen. Wesentlich ist der Ausschluss von Virus­ hepatitis, genetischen Hepatopathien, toxi­ schen Medikamenten und Alkoholabusus.

erkrankungsbild: Die Autoimmunhepatitis (AIH) ist eine chronische Leberentzündung unklarer Ätiologie. Pathogenetisch wird ein Zusammen­ spiel von Umweltfaktoren, Versagen der Im­ munregulation und genetischer Prädisposition diskutiert. Die Erkrankung betrifft vorwiegend das weib­ liche Geschlecht (w : m = 4 : 1), alle Alters­ gruppen und ist typischerweise mit anderen Autoimmunerkrankungen vergesellschaftet (z. B. Hashimoto­Thyroiditis). Der Beginn ist oft schleichend mit unspezifischen Symptomen wie Müdigkeit, Übelkeit, Oberbauchbeschwer­ den; die AIH kann aber auch in Form einer schweren ikterischen Hepatitis mit akutem Leberversagen auftreten. Laborchemisch finden sich typischerweise Au­ toantikörper wie Antikörper gegen Zellkerne (ANA; bereits ab 1 : 40 pathologisch!), glatte Muskelfasern (SMA), Mikrosomen von Leber­ und Nierenzellen (LKM) und/oder ein lösliches Leberprotein (SLA) sowie erhöhte Gamma­ Globuline bzw. IgG­Spiegel. Eine Leberbiopsie

Die Diagnosestellung ist bei klinisch atypischen Fällen oft eine Herausforderung, wobei spezi­

vereinfachter Diagnosescore

elle Scoring­Systeme sehr hilfreich sein kön­ nen. Dabei werden mehrere Einzelkomponen­ ten, welche alleine für AIH nicht diagnostisch sind, in einem Gesamtscore summiert und belegen die Diagnose ab einem bestimmten Grenzwert des Summenscores. Der erste der­ artige Score wurde von der International Au­ toimmune Hepatitis Group 1999 publiziert und umfasste 12 Variablen wie Geschlecht, AP­ Ratio, Gamma­Globuline, Autoantikörper, Vi­ rusmarker, toxische Medikamente, Alkohol, HLA, andere Autoimmunerkrankungen und de­ taillierte histologische Merkmale. Erfreulicher­

tab.: Vereinfachte diagnostische kriterien für autoimmunhepatitis der international autoimmune hepatitis group variable

Cut-off

Punkte

ANA oder SMA

 1 : 40

1

ANA oder SMA

 1 : 80

oder LKM

 1 : 40

oder SLA

positiv

IgG

2*

> obere Normalgrenze; > 1,10-mal obere Normalgrenze

1 2

Kompatibel mit AIH

1

Typische AIH

2

Leberhistologie (Evidenz für Hepatitis ist Voraussetzung) Fehlen einer viralen Hepatitis

ja

2  6: wahrscheinlich AIH  7: definitiv AIH

* Addition der Punkte für alle Autoantikörper (Maximum 2 Punkte)

Quelle: Hennes et al., Hepatology 2008; 48:169–76

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UnIv.-Prof. Dr. rUDoLf STAUBer

80 –

Budesonid Prednison Alle

70 – n. s.

Patienten (%)

60 – 50 –

p < 0,001

p < 0,001

40 – 30 – 20 –

88

85 173 ITT ITT Komplette Response nach 12 Monaten

103 76 82 ITT PP Komplette Response nach 6 Monaten

100

0–

10 –

Komplette Response wurde definiert als Normalisierung der Transaminasen bei Fehlen von steroidspezifischen Nebenwirkungen. Nach Monat 6 wurden alle Patienten auf Budesonid geswitcht.

Quelle: Manns et al., Gastroenterology 2010; 139:1198–1206

Abb.: Budesonid vs. Prednison bei Autoimmunhepatitis weise konnte dieser Score in einer Neuaufage 2008 wesentlich vereinfacht werden und ba­ siert jetzt nur mehr auf Autoantikörpern, IgG­ Spiegeln, Leberhistologie und fehlender Virus­ hepatitis (tab.). In späteren Studien zeigte sich, dass der vereinfachte Score hinsichtlich der diagnostischen Treffsicherheit gleichwertig war.

Indikationen für immunsuppressive Therapie Eine immunsuppressive Therapie ist grund­ sätzlich bei deutlicher entzündlicher Aktivität der AIH, nicht jedoch bei inaktiver Erkrankung oder ausgebrannter Zirrhose indiziert. In der AASLD­Leitlinie werden als absolute Thera­ pieindikationen > 10­fach erhöhte Transami­ nasen oder > 5­fach erhöhte Transaminasen plus > 2­fach erhöhte Gamma­Globuline oder Brücken bildende Nekrosen in der Leberhisto­ logie angegeben. Zu beachten sind Kontrain­ dikationen gegen Steroide (Osteoporose mit Kompressionsfrakturen) bzw. Azathioprin (Zy­ topenien). Bei Erwachsenen wird als Startdosis Predni­ son (bzw. Prednisolon) 60 mg/d mit wöchent­ lichen Reduktionen auf 40–30–30–20 mg empfohlen, danach schrittweise Dosisredukti­

on bis zur niedrigstmöglichen Erhaltungsdosis zwischen 2,5 und 20 mg. Bei Kombination mit Azathioprin (1–2 mg/kg) halbiert sich die Pred­ nisondosis (30–20–15–15­10 mg). Die Kom­ binationstherapie Prednison/Azathioprin ist von Vorteil bei postmenopausalen Frauen, Os­ teoporose, Diabetes, Hypertonie und Akne­ neigung. Die Knochendichte sollte zu Therapie­ beginn und danach jährlich überprüft werden. Bei Erreichen einer biochemischen Komplett­ remission (Transaminasen und IgG normal) kann nach mindestens zweijähriger Therapie­ dauer ein Auslassversuch unternommen wer­ den. Leider kommt es in ca. 80 % zum Relaps. In diesem Fall wird eine neuerliche immunsup­ pressive Kombinationstherapie und, nach dem Erreichen der Remission, eine langfristige Er­ haltungstherapie mit Azathioprin­Monothera­ pie (2 mg/kg/d) bzw. – bei Azathioprin­Intole­ ranz – Prednison­Monotherapie ( 10 mg/d) empfohlen. Bei Therapieversagen auf Predni­ son/Azathioprin kann Mykophenolat Mofetil (2g/d) erwogen werden.

Klinische Studien zur immunsuppressiven Therapie Die immunsuppressive Therapie mit Steroiden mit oder ohne Azathioprin wurde bereits An­

fang der 1970er­Jahre anhand von drei ran­ domisierten Studien etabliert (Cook 1971, Soloway 1972, Murray­Lion 1973). Alle Stu­ dien zeigten neben biochemischer Remission einen deutlichen Überlebensbenefit durch die immunsuppressive Therapie. Einschränkend ist festzuhalten, dass damals eine Differenzie­ rung zur Hepatitis C nicht möglich war. Nach diesen frühen Studien mit Prednison blieb die Therapie der AIH über 4 Jahrzehnte nahezu unverändert, bis kürzlich eine weitere große randomisierte Multicenterstudie mit Budesonid vs. Prednison (jeweils in Kombina­ tion mit Azathioprin) durchgeführt wurde. Bu­ desonid hat bei AIH den theoretischen Vorteil eines hohen First­Pass­Effekts, sodass eine hohe Wirksamkeit in der Leber bei nur gerin­ gen systemischen Effekten gegeben ist. In die­ ser Studie wurden 208 Patienten mit aktiver AIH (de novo oder Relaps) eingeschlossen; Patienten mit histologisch dokumentierter Zir­ rhose wurden ausgeschlossen. In der Budeso­ nid­Gruppe erhielten die Patienten initial 3­mal 3 mg Budesonid gefolgt von 2­mal 3 mg nach biochemischer Remission, in der Prednison­ Gruppe erhielten die Patienten Prednison 40 mg/d mit schrittweiser Dosisreduktion auf 10 mg/d; beide Gruppen erhielten zusätzlich Azathioprin 1–2 mg/kg/d. Der primäre End­ punkt „komplette Response“, definiert als völ­ lige Normalisierung der Transaminasen bei Fehlen von steroidspezifischen Nebenwirkun­ gen, wurde nach 6 Monaten in der Budesonid­ Gruppe von 47 % und in der Prednison­Grup­ pe von 18 % der Patienten erreicht (abb.). Ab Monat 6 wurden alle Patienten auf Budesonid geswitcht, dementsprechend verringerte sich der Unterschied im Therapieansprechen der beiden Gruppen. Eine biochemische Remission (ALT < 2­mal ULN) wurde in der Budesonid­ Gruppe bei 89 % und in der Prednisongruppe bei 81 % erreicht. Steroidbedingte Nebenwir­ kungen wie Vollmondgesicht, Akne, Hirsutis­ mus, Striae, Diabetes und Glaukom fanden sich in der Budesonid­Gruppe signifikant sel­ tener. Budesonid kann somit als First­Line­ Therapie der Autoimmunhepatitis empfohlen werden. Einschränkend soll betont werden, dass Budesonid bei Leberzirrhose aufgrund des portal­systemischen Shuntings kontrain­ diziert ist. ¢ Literatur beim Verfasser

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Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz

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u CED zeigen eine zunehmende Inzidenz und häufig einen progressiven Verlauf. u Neue Therapieansätze bestehen in der Blockade von IL-12 und Hemmung der Leukozytenrekrutierung durch Blockade von Integrinen und Chemokinen. u Gegenüber Gesunden zeigt der Darmtrakt bei Patienten mit CED Veränderungen in der mikrobiellen Besiedelung. Eine therapeutische Rolle von Probiotika ist derzeit nur für E. coli Nissle zur Rezidivprophylaxe bei CU belegt.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

neue Konzepte hinsichtlich Ätiologie und Pathogenese – neue Therapieansätze?

c

hronisch­entzündliche Darmerkrankungen (CED) werden als multifaktoriell bedingte Systemerkrankungen aufgefasst, deren Ätio­ logie nach wie vor ungeklärt ist. Gemäß neue­ rer Anschauungen gelten mikrobielle Faktoren und genetisch determinierte Störungen der Immunregulation als entscheidende Kompo­ nenten in der Pathogenese. Unter dem Begriff CED werden die Entitäten Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) zusammengefasst. Beide Krankheitsbilder sind durch entzündliche Läsionen am Verdauungstrakt gekennzeichnet, die mit extraintestinalen Symptomen assozi­ iert sind und in ihrer klinischen Symptomatik (Diarrhöen, abdominelle Schmerzen) chro­ nisch­rezidivierenden Charakter haben.

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CU- und MC-Charakteristika Während entzündliche Veränderungen bei CU auf den Dickdarm beschränkt sind, können bei MC prinzipiell alle Abschnitte des Verdauungs­ traktes betroffen sein. Das Spektrum entzünd­ licher Läsionen reicht von Erythemen über Erosionen bis hin zu Ulzerationen. Bei CU kann sich die Entzündung – stets von distal ausge­ hend – über unterschiedliche Längen hin nach proximal ausdehnen, weist dabei aber ein durchwegs kontinuierliches Bild auf. In betrof­ fenen Darmsegmenten ist die gesamte Zir­ kumferenz entzündlich verändert, um schließ­ lich wieder in regelrechte Schleimhaut über­ zugehen. Demgegenüber zeigt die Infammati­ on bei MC eine diskontinuierliche Ausprägung. Charakteristisch sind disseminierte Aphten, also feckförmige Rötungen mit zentral aufge­ lagerten Fibrinstippchen, oder Ulzera, die oft

von normaler oder auch hyperplastischer Schleimhaut umgeben sind und das typische „Pfastersteinrelief“ erzeugen. Im Gegensatz zur CU kommt es bei MC bei bis zu 50 % der Patienten zum Auftreten von Fisteln. Diese können sich zwischen benachbarten Darm­ schlingen ausbilden, Anschluss an Hohlorgane (z. B. Blase, Vagina) finden oder – vorzugswei­ se im Perianalbereich – die Hautoberfäche erreichen und sind häufig mit Abszedierungen assoziiert. Nachdem diese Veränderungen mit einer Durchwanderung der Darmwand verbun­ den sind, bezeichnet man Läsionen dieser Art auch als penetrierend. Als Folge lang beste­ hender entzündlicher Veränderungen kann es durch narbigen Schleimhautumbau auch zur Ausbildung von Stenosen kommen. Gemäß dem Verhalten („behaviour“) des ent­ zündlichen Geschehens unterscheidet man un­ terschiedliche Phänotypen: entzündlich – pe­ netrierend – stenosierend. Weder die topo­ grafische Ausdehnung („location“) noch „beha­ viour“ sind im Verlauf konstant. Bei CU ist eine weitere Ausdehnung oralwärts in bis zu 40 % der Patienten zu beobachten. Gemäß einer Studie von Cosnes et al. ist bei MC nach 20­jährigem Verlauf eine Progredienz von ei­ nem rein entzündlichen Erscheinungsbild hin zu einem penetrierenden oder stenosierenden Typ in bis zu 70 % der Patienten zu erwarten.1 extraintestinale symptome: Die Häufigkeit von Gelenkmanifestationen wird mit ca. 25 % an­ gegeben. Arthralgien oder Arthritiden können einzelne oder mehrere Gelenke, das Achsen­ skelett oder periphere Gelenke betreffen. Sel­ tene extraintestinale Manifestationen betreffen

die Haut (Erythema nodosum, Pyoderma gan­ graenosum) und die Augen (Uveitis, Episkleri­ tis). epidemiologie: CED können prinzipiell in jedem Lebensalter auftreten. Der Erkrankungsgipfel liegt allerdings in der späten Adoleszenz bzw. im frühen Erwachsenalter. Die Prävalenz von CED unterliegt global großen Unterschieden, wobei sie in Entwicklungsländern deutlich un­ ter der in den Industrienationen liegt und in urbanen Gebieten höher ist als in ländlichen. Die höchsten Prävalenzzahlen werden für Eu­ ropa und die USA angegeben. Gemäß einer rezenten Übersichtsarbeit liegt die CED­Prä­ valenz in Europa mit bis zu 827 (505 für CU, 322 für MC) pro 100.000 Einwohner dabei noch deutlich über den USA (249 CU, 319 MC). Die Autoren beobachten ferner eine welt­ weite Zunahme der Inzidenz.2 Wenn man die europäischen Prävalenzdaten auf Österreich umlegt, kommt man bei „pessimistischer“ Schätzung auf eine Zahl von knapp 70.000 Er­ krankten.

Mukosale Immunregulation – Therapieansätze In den 1980er­Jahren wurden bei CED Beob­ achtungen gemacht, die auf Störungen immun­ regulatorischer Phänomene auf Ebene der T­ Zellen hindeuteten. Schließlich gelang der Nachweis, dass die Differenzierung von T­Hel­ fer­Zellen zu Th1 und Th2­Zellen mit der Bil­ dung unterschiedlicher immunregulatorischer Zytokine assoziiert ist. Demgemäß wurden Interferon­gamma bei Th1­vermittelten und

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oA Dr. WoLfGAnG TILLInGer

lekularbiologische Methoden ermög­ Interleukin(IL)­5 bei Th2­ver­ lichen die Sequenzierung des mikro­ mittelten Reaktionen als wich­ biellen intestinalen Genoms (Meta­ tige Mediatoren erkannt. An­ genom). Nach einer Studie von Qin hand dieser Zytokinmuster J et al. umfasst dieses 3,3 Millionen wurden MC als Th1­ und CU Gene und übertrifft damit das als Th2­mediierte Erkrankun­ menschliche Genom in einer 150­fa­ gen aufgefasst. Da die Zytokin­ chen Größenordnung.6 Es liegen kaskade nachfolgend u. a. zu einer vermehrten Bildung von mittlerweile mehrere Arbeiten vor, Tumornekrosefaktor­alpha die zeigen, dass das intestinale Mi­ (TNF­alpha) führt, war durch krobiom von CED­Patienten gegen­ TNF­alpha­blockierende Anti­ über Gesunden erhebliche Unter­ körper (Infliximab, Adali­ schiede aufweist. So wurde neben mumab) ein neuer und sehr einer generell herabgesetzten mik­ potenter Therapieansatz gege­ robiellen Diversität eine Reduktion ben, der die Behandlung von gewisser Clostridienspezies (z. B. CED revolutioniert hat. Faecalibacterium prausnitzii) beob­ Dieses Konzept hat freilich achtet. Hinsichtlich der Pathogene­ mittlerweile essenzielle Erwei­ se von CED wurde die Theorie for­ terungen erfahren. So wurde muliert, dass das Vorhandensein – neben den Th1­Zellen – das gewisser mikrobieller Spezies einen Th17­Helferzell­Subset als proinfammatorischen Zustand auf­ zentraler Regulator bei MC rechterhält und der Organismus identifiziert. Nachdem die Dif­ nicht in der Lage ist, das physiolo­ ferenzierung dieser beiden gische Mikrobiom zu rekonstituie­ A) Zunächst wird der Fluss von Immunzellen durch die Interaktion von Selektinen und Zellspezies abhängig von IL­12 nichtaktivierten Integrinen mit deren endothelialen Liganden verlangsamt. Das verursacht ein ren. Letztlich ist allerdings noch und Rollen an der Oberfläche des Endothels. Aus entzündlichen Läsionen ist, bot sich damit eine neue Anhaften nicht geklärt, ob die intestinale Dys­ freigesetzte Chemokine diffundieren durch das Endothel, binden an Chemokinrezeptoren und Therapiemodalität. Nach tier­ aktivieren Integrine. Die Integrinaktivierung kann durch CCX-282B, einen oralen CCR9-Inhibitor, biose bei CED Ursache oder Folge werden. Die Adhäsion an das Endothel ist gefolgt von der Diapedese der experimentellen Arbeiten an gehemmt der Erkrankung ist. Eine therapeuti­ Immunozyten, vermittelt durch die Interaktion von aktivierten alpha4/beta7-Integrinen mit Kolitis­Modellen3 konnte in ei­ deren Liganden (MadCAM-1). sche Rolle für Probiotika ist derzeit B) MadCAM-1 wird ausschließlich im Darm exprimiert und bindet spezifisch an alpha4/ nur für E. coli Nissle zur Rezidivpro­ ner rezenten Studie nunmehr beta7-Integrine. Diese Interaktion kann durch beta7-Antikörper (MLN-0002, rhuMab-beta7) phylaxe bei CU gut belegt. auch die klinische Wirksamkeit oder Antikörper gegen MadCAM-1 (PF00547659) gehemmt werden. nach Rutgeerts et al., 2009 eines IL­12­Antikörpers (Uste­ resümee: CED sind häufig progres­ kinumab) nachgewiesen wer­ Abb.: Die leukozytäre Diapedese ist ein mehrschrittiger Prozess siv verlaufende Erkrankungen mit den.4 zunehmender Inzidenz. Fortschritte Auch vertiefte Einsichten in die im Verständnis der mukosalen Immunologie geerts et al. 20095). Entsprechende Substan­ Mechanismen der Rekrutierung proinfam­ und des intestinalen Mikrobioms haben zu neu­ matorischer Zellspezies haben zu neuen The­ zen werden derzeit klinisch geprüft. en Konzepten hinsichtlich der Ätiologie und rapieansätzen erheblich beigetragen. Die Di­ Pathogenese von CED geführt. Es bleibt ab­ apedese von Leukozyten durch das Gefäßen­ rolle des Mikrobioms zuwarten, ob sich die daraus abgeleiteten dothel in die Darmschleimhaut wird durch Therapieansätze im klinischen Einsatz bewäh­ chemotaktische Mediatoren (sog. Chemokine) Der menschliche Körper wird von bis zu 100 ren. stimuliert. Chemokine aktivieren sog. Integri­ Billionen Mikroben besiedelt, die damit huma­ ¢ ne, die die Interaktion von Leukozyten mit dem ne Zellen an Anzahl um das 10­Fache über­ 1 Cosnes J et al., Inflammatory Bowel Diseases 2006; Endothel vermitteln. Demgemäß könnte eine steigen. Der Großteil dieser Mikroben besie­ 8(4):244–50 Blockade dieser Mechanismen mittels Chemo­ delt den menschlichen Darm. Großangelegte 2 Molodecky NA et al., Gastroenterology 2012; 142(1):46–54 kin­Antagonisten (z. B. CCR9­Antagonist) oder Studienprojekte (Metagenomics of the Human 3 Strober W, Fuss IJ, Gastroenterology 2011; 140(6):1756–67 4 Sandborn WJ et al., NEJM 2012; 367(16):1519–28 Integrin­Antikörpern (z. B. alpha4/beta7­Anti­ Intestinal Tract, Human Microbiome Project) 5 Rutgeerts P, Vermeire S, van Assche G, Gastroenterology körper) die leukozytäre Infiltration der Darm­ haben sich die Erforschung des humanen Mi­ 2009; 136(4):1182–97 6 Qin J et al., Nature 2010; 464(7285):59–65 schleimhaut hemmen (abbildung nach Rut­ krobioms zur Aufgabe gemacht. Moderne mo­ 27

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Abteilung für Innere Medizin, Hartmannspital, Wien

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UnIv.-DoZ. Dr. feLIx WAnTKe Floridsdorfer Allergieambulatorium, Wien

u Die spezifische Immuntherapie ist die einzige kausale Therapie der Typ-I-Allergie. u Der subkutanen Immuntherapie sollte immer der Vorzug gegeben werden. u Eine subkutane Immuntherapie führt bei allergischer Rhinitis und leicht- bis mittelgradigem Asthma bronchiale zu signifikanter Symptom- und Medikamentenreduktion.

Aktueller Stand der spezifischen Immuntherapie bei Allergie

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ie spezifische Immuntherapie wurde vor über 100 Jahren erfunden und ist nach wie vor die einzige kausale Therapie der Typ­1­Al­ lergie. Die derzeit gebräuchlichen Applikati­ onsformen sind einerseits die subkutanen In­ jektionen, andererseits die sublinguale Gabe von Tropfen oder Tabletten. Bei der subkutanen Immuntherapie wird eine steigende Allergendosis appliziert, bis die Er­ haltungsdosis erreicht ist. Die Aufdosierung erfolgt im Standardprotokoll langsam über Wochen, es gibt aber auch Rush­Protokolle, bei denen innerhalb von Tagen die Erhaltungs­ dosis erreicht wird. Rush­Protokolle kommen nach Grad­III­ oder Grad­IV­Reaktionen bei In­ sektengiftallergikern unter stationären Bedin­ gungen zur Anwendung. Die Therapiedauer der Immuntherapie ge­ gen inhalative Allergene sollte laut Richtli­ nien 3 Jahre betragen, Insektengiftallergi­ ker sollten 5 Jahre desensibilisiert werden. Statistische Daten anhand der eingelösten Rezepte zeigen aber, dass lediglich 25 % der Patienten ihr 3. Therapiejahr auch ab­ solvieren! Sublinguale Therapien erstrecken sich ebenfalls über 3 Jahre, die Aufdosie­ rungsphase kann – wie bei den modernen sublingualen Allergentabletten – mitunter entfallen. Die subkutane Immuntherapie ist nach wie vor der Goldstandard, allerdings stellt die sublinguale Hochdosisimmunthe­ rapie eine zunehmend ernstzunehmende Alternative dar.

indikation: Die spezifische Immuntherapie eig­ net sich sowohl für Patienten mit Rhinokonjunk­ tivitis als auch für Patienten mit leicht­ bis mit­ telgradigem, allergischem Asthma bronchiale, wobei der FEV1 zumindest 70 % betragen muss. Eine Immuntherapie kann ab dem 6. Le­ bensjahr begonnen werden. Die klassische Do­ mäne der Immuntherapie ist die Insektengiftal­ lergie. Nach einer anaphylaktischen Reaktion vom Grad I oder Grad II ist die Therapie optio­ nal, nach Grad­III­ und Grad­IV­Reaktionen be­ steht eine klare Indikation zur Immuntherapie. Grundvoraussetzung für den Start einer Im­ muntherapie ist neben der positiven Allergie­ anamnese der positive Haut­Prick­Test. Des Weiteren ist der Nachweis spezifischer IgE­ Antikörper gegen das/die Majorallergen/e es­ senziell, da eine Immuntherapie bei Sensibili­ sierung auf Minorallergene (z. B. Bet v2) kei­ nen signifikanten Therapieerfolg bringen wird. Kontraindikationen sind Autoimmunerkrankun­ gen, schweres Asthma bronchiale, neoplasti­ sche Erkrankungen und fehlende Compliance. In der Schwangerschaft sollte eine Immunthe­ rapie gegen inhalative Allergene gestoppt wer­ den, darf aber in niedriger Dosis weitergeführt werden. Bei Insektengiftanaphylaxie (Grad­III­ und ­IV­Reaktionen) empfiehlt es sich, die Im­ muntherapie weiterzuführen. applikation: spritze oder tablette? Die subku­ tane Immuntherapie ist nach wie vor der Gold­ standard in der Behandlung der allergischen

Rhinokonjunktivitis. Sowohl die Wirksamkeit als auch ein Langzeittherapieeffekt sind in Me­ taanalysen mit einem Evidenzgrad Ia belegt. Die Metaanalysen der sublingualen Immunthe­ rapie mit Tropfen müssen aufgrund der hete­ rogenen Resultate kritisch betrachtet werden, wenn auch Evidenzgrade wie bei der subkuta­ nen Applikationsform publiziert wurden. Die Behandlung mit sublingualen Hochdosispräpa­ raten zeigte bisher ähnlich gute Ergebnisse bei der Symptomreduktion wie die subkutane Immuntherapie, Studien bezüglich Asthma­ prävention sind im Laufen. neue therapieoptionen: Immuntherapien mit rekombinanten Allergenen oder hypoallergenen Peptiden sind in den nächsten Jahren zu er­ warten, soweit die Wirksamkeit eindeutig nachgewiesen werden kann. Die Immunthera­ pie bei Nahrungsmittelallergien steckt noch völlig in den Kinderschuhen. Die bisherigen Untersuchungen zeigten zum Teil massive Ne­ benwirkungen. Die interessanteste Entwicklung der letzten Jahre ist die intranodale Immuntherapie, die vergleichbar gute Resultate wie die konventi­ onelle subkutane Immuntherapie zeigt. Der Vorteil ist die einerseits bessere Verträglich­ keit mit weniger Nebenwirkungen, anderer­ seits die deutlich geringere Anzahl der Injek­ tionen. Nachteilig ist die aufwendige Applika­ tion, da ein Ultraschallgerät zur Detektion der Lymphknoten erforderlich ist. ¢

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u Typ-1-Diabetes: Eine echte Heilung (Remission) ist auch nach jahrzehntelanger Forschung nicht in Sicht. In der Sekundärprävention (Verzögerung der Beta-Zell-Destruktion) hat die Immuntherapie zuletzt bemerkenswerte Fortschritte gemacht.

UnIv.-Prof. Dr. GUnTrAM SCHernTHAner

Dr. joHAnnA BrIx

1. Medizinische Abteilung, Rudolfstiftung, Wien

Aktueller Stand der Immuntherapie

Typ-1-Diabetes er Typ­1­Diabetes wird durch eine chro­ nisch fortschreitende Zerstörung der insu­ linproduzierenden Beta­Zellen des endokrinen Pankreas hervorgerufen. Dieser autoimmune Destruktionsprozess, der durch ein Zusam­ menspiel von genetischen und umweltbeding­ ten Faktoren verursacht wird1, besteht oft jahrelang und bleibt unbemerkt, solange funk­ tionierende Zellen eine noch ausreichende In­ sulinsekretion sicherstellen können. Wenn mehr als 90 % der Beta­Zellen zerstört sind, manifestiert der Diabetes dann „plötzlich“. Bei Krankheitsbeginn haben viele Patienten noch eine geringe Insulinrestsekretion. Ziel der Immunintervention ist es, diese langfristig zu erhalten. Eine endogene Insulinrestsekretion, messbar an den C­Peptid­Spiegeln, hat eine große metabolische und prognostische Bedeu­ tung, da Patienten, die noch selbst Insulin pro­ duzieren, besser einstellbar sind und signifikant weniger vaskuläre Spätkomplikationen (z. B. diabetische Nephropathie und diabetische Re­ tinopathie) entwickeln. In den vergangenen 30 Jahren hat die Inzidenz des Typ­1­Diabetes weltweit um ca. 3–5 % pro Jahr zugenommen.2 Eine Beseitigung der für diese Epidemie verant­ wortlichen umweltbedingten Auslöser wäre der erfolgreichste Therapieansatz zur primären Prävention. Allerdings gibt es bis heute keinen Konsens darüber, welche Umweltfaktoren die Inselautoimmunität initiieren.

Probleme bei Weitem unterschätzt 1982 haben wir (H. Kolb, G. Schernthaner und F. A. Gries) unter dem Titel „Immunological aspects of Type 1 (insulin­dependent) diabe­ tes: Pathogenesis and therapy“ das weltweit

erste Meeting zur Immuntherapie des Typ­ 1­Diabetes in Luxemburg organisiert3, nach­ dem es wenige Jahre davor sehr wahrschein­ lich wurde, dass Typ­1­Diabetes auf eine Autoimmunerkrankung zurückzuführen ist. Da­

mals gingen ca. 100 anwesende Experten da­ von aus, dass es in wenigen Jahren möglich sein würde, den Autoimmunprozess bei Typ­ 1­Diabetes zu stoppen. 30 Jahre später muss man feststellen, dass man damals die u

Antigenspezifische Ansätze Insulin B chain & IFA Proinsulin peptide Proinsulin DNA plasmid APL of insulin GAD-Alum Hsp60 peptide Zelltherapien UCB MSC Dc Treg

Hsp60 peptide Proinsulin peptide

Immunsuppression Cyclosporine

kombinierte Ansätze

antiinflammatorische Therapie

MMF+anti-CD25 IL-2+rapamycin

Lymphozyten-Targeting

Anti-TNF- Statins Anti-IL-1, IL-1ra

HSC+CTX+ATG+CD20 G-CSF+ATG

Anti-CD3 Anti-CD20 ATG Anti-CD2

IL-1 Trap 1-antitrypsin

Kostimulationshemmung Modulation regulatorischer T-Zellen

CTLA4-lg

Low-dose IL-2 G-CSF Interventionen, zu denen in den vergangenen 2 Jahren Studiendaten veröffentlicht wurden, sind fett gedruckt.

abgeschlossene Studien laufende Studien

APL = altered peptide ligand; CTX = Zyklophosphamid; G-CSF = Granulocyte-Colony Stimulating Factor; HSC = hämatopoetische Stammzellen; Hsp = Hitzeschockprotein; IFA = Freund-Adjuvans; IL-1 = Interleukin-1; IL-Ra = IL-1-Rezeptorantagonist, MMF = Mykophenolat Mofetil; MSC = mesenchymale Stammzellen; UCB = Nabelschnurblut Nach: Staeva TP et al., Diabetes 2013; 62:9–17

Abb.: Derzeit verfolgte Strategien in der Therapie des Autoimmundiabetes 29

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• Wiederherstellung der selbsttoleranz: Mittels Anti­CD3­Antikörpern und Auto­ antigen, wobei Insulin subkutan, oral und intranasal eingesetzt wurde. Versuche zur Induktion einer Immuntoleranz wurden auch mit GAD durchgeführt. Viele, aber nicht alle dieser Studien haben einen tran­ sitorischen C­Peptid­Anstieg nachweisen können, der aber oft nicht lang anhaltend war und auch nicht ausreichte, um den Di­ abetes zum Verschwinden zu bringen. Auf­ grund der beträchtlichen Nebenwirkungen wurden viele dieser Studien eingestellt. • immunmodulation mit Diapep277: Aufgrund einer positiven Pilotstudie7 mit DiaPep277 werden derzeit zwei große Phase­III­Studi­ en durchgeführt, an denen die 1. Medizinische Abteilung der Rudolfstif­ tung als einziges Zentrum in Österreich beteiligt ist. DiaPep277 ist ein immunmo­ dulatorisches Peptid, welches aus 24 syn­ thetischen Aminosäuren besteht und eine immunologische Kreuzreaktion zum na­ tiven p277 zeigt, sowohl bei Antikörpern als auch bei T­Zellen. Diese durch Dia­ Pep277 hervorgerufene Immunmodulation ist spezifisch, die Th1­Immunabwehr ge­ genüber bakteriellen Antigenen ist nicht betroffen. Erste vielversprechende Er­ gebnisse haben wir beim amerikanischen Diabeteskongress 2012 berichtet.8

Zusammenfassung Trotz jahrzehntelanger intensiver Forschung ist es bisher nicht gelungen, Typ­1­Diabetes zu heilen. Die gegenwärtig laufenden Studien zur Immunintervention des Typ­1­Diabetes sind in der abbildung zusammengefasst. Zu­ nehmend versucht man heute, kombinierte Immuninterventionsstrategien einzusetzen, da Einzelinterventionen offenbar nicht ausrei­ chen, um den raschen und aggressiven Au­ toimmun­Destruktionsprozess der Beta­Zel­ len des Inselapparates ausreichend zu be­ kämpfen. Es gibt verschiedene neue, vielver­ sprechende Therapieansätze, die es Patien­ ten mit Typ­1­Diabetes ermöglichen sollen, für längere Zeit zumindest mit weniger Insu­ lin auszukommen und somit Langzeitkompli­ kationen vorzubeugen.9 ¢

1 Schernthaner G et al., Lancet 1985; 2:630–2 2 Harjutsalo V et al., Lancet 2008; 371:1777–82 3 Kolb H et al., Diabetologia 1983; 24:394–5 4 Canadian-European Randomized Control Trial

Group, Diabetes 1988; 37:1574–82 5 Schernthaner G et al., Wien Klin Wochenschr 1988; 100:454–9 6 Staeva TP et al., Diabetes 2013; 62:9–17 7 Raz I et al., Lancet 2001; 358:1749–53 8 Dagan S et al., ADA Scientific Sessions 2012 (Abstr 292-OR) 9 Skyler JS, Diabet Med 2013; 30:161–9

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Probleme bei Weitem unterschätzt hat und man von einer Heilung des Typ­1­Diabetes noch immer weit entfernt ist. Nach einer Phase der Therapieversuche mit unspezifischer Immunmodulation (z. B. Stero­ ide, Antithymozytenglobulin oder Azathioprin) haben wir in der kanadisch­europäischen Zyk­ losporin­Studie bei ca. 25 % der Patienten eine Totalremission beobachten können, der Erfolg war aber nicht anhaltend, und die Ne­ benwirkungen waren unakzeptabel.4 Schon da­ mals zeigte sich, dass eine erfolgreiche Immunintervention nur bei ganz kurzer Diabe­ tesdauer (< 6 Wochen) zu erwarten ist, so­ lange noch genügend unzerstörte Beta­Zellen existieren. Patienten in unserem Zentrum hat­ ten eine sehr kurze Diabetesdauer und kamen zu 50 % in Totalremission, d. h., sie hatten ein normales HbA1c, mussten kein Insulin sprit­ zen und auch keine Diät einhalten.5 In den letzten 20 Jahren sind unzählige Studi­ en (abb.) zur Immunintervention des Typ­1­Di­ abetes durchgeführt worden6, wobei verschie­ denste Strategien verfolgt wurden: • immunsuppression: Mittels Zyklosporin, Mykophenolat, monoklonale Antikörper ge­ gen CD25 (Daclizumab), Rituximab und CTLA4­Ig • antiinflammatorische strategien: Mittels Anti­TNF­, Anti­IL­1 und Anti­IL­1, established T1D IL­1

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UnIv.-Prof. Dr. THoMAS LeITHA Abteilung für nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie, SMZ Ost – Donauspital, Wien

u Autoimmunthyreopathien müssen zunehmend als verschiedene Organmanifestationen systemischer Erkrankungen aufgefasst werden und erfordern somit einen über das Zielorgan hinausgehenden Zugang und eine entsprechende Aufklärung der Patienten.

Autoimmunthyreopathien utoimmunthyreopathien sind die häufigsten Autoimmunerkrankungen des Menschen. Fälschlich werden diese Krankheitsbilder nur als Organerkrankungen aufgefasst und eine Mitbeteiligung anderer Organsysteme überse­ hen. Nach ihrer klinischen Präsentation unterschei­ det man die chronische autoimmunthyreoiditis (AIT), wobei nur die hypertrophe Form der hashimoto-thyreoiditis der Erstbeschreibung entspricht, während in Europa meist die atrophe Form auftritt (ord-thyreoiditis).

um zusammen mit bestimmten genetischen Voraussetzungen autoreaktive Immunprozesse gegen Schilddrüsenantigene auszulösen. Ein­ zelne Autoimmunthyreopathien sind mit be­ stimmten Genen assoziiert, was auch Zusam­ menhänge mit anderen Autoimmunerkrankun­ gen wie Diabetes mellitus Typ 1, Typ­A­Gast­ ritis (Perniziosa), Vitiligo etc. erklärt; jedoch bestehen geografische und ethnische Unter­ schiede und nicht alle Genträger entwickeln zwingend eine Autoimmunthyreopathie.

Bei der subakuten ait unterscheidet man die postpartum-thyreoiditis, die sich un­ ter den besonderen immunologischen Be­ dingungen der Schwangerschaft manifes­ tiert, und die unabhängig von der Schwan­ gerschaft auftretende silent-thyreoiditis. Beide Formen sind klinisch selbstlimitiert, Defektzustände sind aber möglich.

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Die zweithäufigste autoimmunthyreopathie ist die Autoimmunhyperthyreose, der morbus Basedow, der in unterschiedlicher Häufigkeit mit einer klinisch evidenten Or­ bitopathie auftritt. Seltene Formen der AIT können durch medikamente und umwelttoxine induziert werden. Mischformen und Übergänge zwischen Autoimmunthyreopathien sind seit Lan­ gem bekannt und heute mehren sich Hin­ weise, dass es sich um ein Spektrum un­ terschiedlicher klinischer Manifestationen pathogenetisch ähnlicher Vorgänge han­ delt.

auslösende faktoren: Ausbruch und Verlauf der Erkrankung werden durch eine Reihe von Umweltfaktoren be­ dingt, wobei in der Praxis unbedingt auf den negativen Einfuss des Ziga­ rettenrauchens (Opthalmopathie!) hin­ gewiesen werden muss. Weitere Umweltfaktoren, die als Trig­ ger für die Krankheitsmanifestation diskutiert werden, sind Selenmangel, Vitamin­D­Mangel, bestimmte Infek­ tionen (Yersinia enterocolitica, Hepa­ titis C, Helicobacter pylori, Parvovi­ rus, kongenitale Rubella etc.), aber auch Umwelttoxine (polyzyklische aro­ matische Kohlenwasserstoffe, PAH), polyhalogenierte Biphenyle (PCB, PBB), eine exzessive Jodzufuhr und vermutlich auch Disstress. Keiner die­ ser Faktoren kann aber für sich ge­ nommen die individuelle Erkrankung erklären. Wie für alle Autoimmuner­ krankungen gilt, dass die Manifesta­ tion einer Autoimmunerkrankung die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer anderen erhöht.

Krankheitsbilder

Pathogenese Modellhaft stellt man sich heute vor, dass es eines Triggers (Umweltfaktor) bedarf,

Für die Manifestation einer Postpartum­Thy­ reoiditis, die der Hashimoto­Thyreoiditis so­ wohl laborchemisch als auch histologisch gleicht, wird neben schwangerschaftsbeding­ ten Veränderungen im mütterlichen Immun­ system auch eine Invasion der mütterlichen Schilddrüse durch fetale Zellen diskutiert. Autoimmunthyreopathien kommen schließlich im Rahmen des Typs II (III) einer Autoimmun­ Polyendokrinopathie (PAS) vor.

Abb.: Normale Schilddrüse

autoimmunthyreoiditis: Die hashimotothyreoiditis ist durch lymphozytäre Infiltration und Zelldestruktion gekenn­ zeichnet, die zu einer initialen Hy­ u 31

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pertrophie des Organs (Struma) führt und sich im Rahmen des Zellzerfalls initial mit einer Zerfallshyperthyreose präsentieren kann. Häu­ figer ist bei uns jedoch die atrophe form, die sich meist unbemerkt entwickelt und erst bei der Abklärung einer zufällig erkannten latenten oder manifesten Hypothyreose diagnostiziert wird. Das Hauptepitop des Immunprozesses stellt die Thyreoperoxidase (TPO) dar, sodass der Nachweis von Autoantikörpern gegen TPO und ein typisches (echoarmes) sonografisches Bild die Diagnose sichern. Das Vorkommen von Autoantikörpern gegen Thyreoglobulin zeigt, dass auch andere schilddrüsenspezifische An­ tigene eine pathogenetische Rolle spielen kön­ nen. Der Nachweis von Autoantikörpern belegt jedoch noch keine AIT, denn TPO­AK finden sich auch in 10–15 % der Gesunden und mit stei­ gender Häufigkeit in höherem Lebensalter. In Westeuropa findet man die Hashimoto­ Thyreoiditis mit manifester Hypothyreose in 1 bis 2 % der Fälle; subklinische Verläufe sind häufiger (6–8 %). Frauen leiden 10–15­ fach häufiger an dieser Erkrankung. In höhe­ rem Erwachsenenalter entwickelt sich sehr selten, jedoch gegenüber der Gesamtbevöl­ kerung um den Faktor 40–80 häufiger, in einer AIT ein primäres schilddrüsenlymphom (malt). morbus Basedow: Dass es sich bei den Au­ toimmunthyreopathien um Systemerkrankun­ gen handeln kann, wird beim Morbus Basedow am deutlichsten. Die Präsentation der merseburger trias (Tachykardie wegen massiver Hy­ perthyreose, Struma, Exopthalmus) ist zwar eindrucksvoll, häufiger treten aber die einzel­ nen Organmanifestationen konsekutiv auf. Die Schilddrüsensymptomatik wird durch Autoan­ tikörper gegen den TSH­Rezeptor (TRAK) be­ wirkt, die wie TSH an diesen Rezeptor binden, ihn typischerweise überstimulieren und da­ durch eine Hyperthyreose bewirken. Vermut­

lich werden aber meist stimulierende und blo­ ckierende Autoantikörper gebildet und die Stoffwechsellage durch die überwiegende Frak­ tion bestimmt. TRAK sind nur bei 1–2 % der Gesunden, aber zu 70–100 % bei Morbus Basedow und zu 6–60 % bei AIT zu erwarten. Die Augensymptomatik, die endokrine orbitopathie, wird durch eine Antikörperbindung an den TSH­Rezeptor im retrobulbären Gewebe hervorgerufen. Zelluläre Infiltration, Radikal­ bildung und Zytokin­Release führen in unter­ schiedlichem Ausmaß zu Ödem, Einlagerung von Mukopolysacchariden und Fibroblastenpro­ liferation. Viel zu selten wird bedacht, dass dieser Prozess einer klinisch manifesten Schilddrüsenstörung auch vorausgehen bzw. Jahre nach Entfernung der Schilddrüse auftre­ ten kann. Seltener werden andere Organmanifestationen gesehen wie ein prätibiales myxödem (das fall­ weise mit einer Vaskulitis oder einem post­ thrombotischen Syndrom verwechselt wird), eine akropachie (derbe Weichteilschwellungen und Knochenauftreibungen der Hände und Füße) und eine myopathie der quer gestreiften Muskulatur, die oft klinisch unbemerkt bleiben oder fehlinterpretiert werden. iatrogen induzierte thyreoiditis: Diese tritt im einstelligen Prozentbereich im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Interferon­alpha, Interferon­beta, Interleukin 2, Lithium, Amio­ daron, „highly active anti­retroviral therapy“ (HAART) und Alemtuzumab auf.

Diagnostik Typische Verlaufsformen sind auf Basis einer klinischen Verdachtsdiagose, einem typischen Sonogramm und dem serologischen Nachweis von Autoantikörpern einfach zu diagnostizieren. Das Schilddrüsenszintigramm ist unklaren Fäl­

len vorbehalten. Für eine adäquate Aufklärung (Prognose, Therapie, Verhalten bei Schwan­ gerschaft, Ausschluss anderer Autoimmuner­ krankungen …) empfiehlt sich initial die Vor­ stellung beim Spezialisten.

Therapie Die therapie der hypothyreoten ait besteht in einer adäquaten Thyroxinsubstitution, um die eingeschränkte Synthesefähigkeit zu kompen­ sieren. Bei der klassischen Hashimoto­Thyre­ oiditis ist eine Remission selten und ein im Zeitverlauf zunehmender Schilddrüsenhormon­ bedarf zu erwarten. Zu Erkrankungsbeginn können Phasen mit Zerfallshyperthyreose die Einstellung erschweren. Thyreostatika sind wirkungslos, die Zerfallshyperthyreose wird symptomatisch mit Beta­Blockern therapiert. Bei der Postpartum­Thyreoiditis sind Remis­ sionen häufiger, jedoch auch hier besteht in den folgenden 10 Jahren ein signifikant erhöh­ tes Risiko, eine Hypothyreose zu entwickeln. Die therapie des morbus Basedow ist primär thyreostatisch. Die Remissionshäufigkeit ist mit ca. 50 % höher als beim AIT, jedoch sinkt die Wahrscheinlichkeit nach 1,5 Jahren The­ rapie bzw. nach dem zweiten Rezidiv deutlich, sodass dann eine definitive Therapie durch komplette Thyrektomie und/oder Radiojodthe­ rapie angezeigt ist. Für eine zusätzliche Therapie mit Selen beste­ hen Hinweise, dass die Antikörperspiegel ge­ senkt, die Lebensqualität verbessert sowie beim M. Basedow eine Orbitopathie positiv beeinfusst werden können. Die Evidenz wird aber aktuell noch als zu schwach gesehen, um – außer bei nachgewiesenem Selenmangel – eine routinemäßige Therapie zu empfehlen. Dies gilt auch für das Nutzen­Risiko­Verhältnis für Vitamin D. Kortikosteroide haben, außer in der Therapie der akuten Orbitopathie, keinen Stellenwert. ¢

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Prof. Dr. DoMInIK WoLf ZIM (Zentrum für Integrative Medizin), Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universitätsklinikum Bonn, Deutschland, Labor für Tumorimmunologie, Tiroler Krebsforschungsinstitut, Medizinische Universität Innsbruck

u Beispiele der passiven Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern sind Trastuzumab (Zielantigen HER2/Neu), Cetuximab und Panitumumab (Zielantigen EGFR), MabThera® (Zielantigen CD20) oder Campath® (Zielantigen CD52). u Die vielversprechendsten Erfolge einer Immuntherapie beim Nierenzellkarzinom zeigten sich mit hoch dosiertem Interleukin-2. u Die HPV-Impfstoffe Cervarix® und Gardasil® sind Beispiele für prophylaktische Vakzine zum Schutz vor Plattenepithelkarzinomen der Zervix. u Dendritische Zellen zählen zu den potentesten antigenpräsentierenden Zellen und können mit Sipuleucel-T seit dem Jahr 2006 in einer individuellen Vakzinierungsstrategie beim Prostatakarzinom eingesetzt werden. u Eine vielversprechende Immuntherapie des Prostatakarzinoms besteht in der Anwendung rekombinanter Vektoren, die mit tumorassoziierten Antigenen und kostimulatorischen Molekülen beladen sind (PROSTVAC). u Mit der Immun-Checkpoint-Blockade durch Ipilimumab wurde erstmals in einer randomisierten Phase-III-Studie ein Überlebensvorteil für Melanompatienten erreicht. u PD-1-Antikörper wirken gegen immunsuppressive Stimuli des „tumor microenvironment‟ und induzieren eine potente T-Zell-Antwort.

Immunologische Therapiekonzepte in der onkologie Erkrankungen zentraler Bestandteil der Behandlungsstrategie. Am Beispiel monoklonaler Antikörper (mAb) kann man zudem erkennen, daß sich die Prognose von Patienten mit onkologischen Erkrankungen substanziell verbessert hat. Neben den passiven Immuntherapiekonzepten mittels mAb oder auch der Therapie mit Wachstumsfaktoren haben nun auch aktive Immunisierungsstrategien Einzug in die Therapiealgorithmen onkologischer Neoplasien gefunden. Hierunter fallen die präventiv eingesetzten Impfungen gegen Hepatitis B und den humanen Papillomviren wie auch zelluläre therapeutische Vakzine, wie beispielsweise die dendritischen Zell(DC)Vakzine. Ein verbessertes Verständnis der Interaktion zwischen dem Tumor und dessen nichtimmunologischen Stromazellkomponenten auf der einen Seite und den Zellen des Immunsystems als Teil des stromalen Kompartiments auf der anderen Seite wird in Zukunft die immunologischen Therapiekonzepte weiter verbessern, um dann letztendlich auch für den individuellen onkologischen Patienten eine Verbesserung der Prognose zu ermöglichen. Im Folgenden sollen wichtige Meilensteine immunologischer Therapiekonzepte in der Onkologie diskutiert und bewertet werden.

Monoklonale Antikörper Das Prinzip der Herstellung monoklonaler An­ tikörper wurde 1975 von César Milstein, Geor­ ges Köhler und Niels Jerne publiziert. Sie er­ hielten dafür im Jahr 1984 den Nobelpreis für

Medizin. Die zugrunde liegende Technik beruht auf der Verschmelzung von antikörperprodu­ zierenden B­Zellen mit Zellen einer Myelom­ Zelllinie, wodurch hybride Zellen entstehen, die unbegrenzt Antikörper einer definierten Spe­ zifität produzieren (so genannte Hybridomtech­

nik). Diese bahnbrechende Entwicklung legte den Grundstein für die Erfolgsgeschichte der mAb in der klinischen Medizin. Derzeit sind insgesamt 9 mAb, die 6 Target­Antigene er­ kennen, zur Behandlung bösartiger Erkrankun­ gen zugelassen. Die bekanntesten Beispiele sind Trastuzumab (Zielantigen HER2/Neu), Cetuximab und Panitumumab (Zielantigen EGFR), Avastin® (VEGF­Liganden­Fänger), MabThera® (Zielantigen CD20) und Campath® (Zielantigen CD52). In der Onkologie sind der­ zeit die 4 Erstgenannten zugelassen. trastuzumab ist entweder allein oder in Kom­ bination mit Chemotherapie (Paclitaxel) für die Behandlung des metastasierten invasiven Mammakarzinoms zugelassen. Die Response­ rate von Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie beträgt ca. 50 %, jene des mAb alleine 11–26 %. Bei Anwendung des mAb als alleinige Erhaltungstherapie nach Re­ sektion und Chemotherapie eines HER2/neu­ positiven Mammakarzinoms kann die Rezidiv­ rate um ca. 50 % reduziert werden, was u 33

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kontext: Immuntherapeutische Therapiekonzepte sind heute bei einer Vielzahl onkologischer

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das Konzept unterstreicht, dass die Immun­ therapie mit mAb insbesondere in der Situa­ tion einer minimalen Resterkrankung (MRD) erfolgversprechend ist. cetuximab, panitumumab: Durch den Einsatz von Cetuximab und Panitumumab kann neben der Opsonisierung und damit Sichtbarmachung der Tumorzellen für das Immunsystem auch die Signalübertragung des EGFR blockiert wer­ den. Auch wenn sowohl Cetuximab (IgG1­An­ tikörper) als auch Panitumumab (IgG2­Anti­ körper) den EGF­Rezeptor als Target haben und zur Blockade des wichtigen, EGF­vermit­ telten Wachstumssignals führen, unterschei­ den sie beide Substanzen im Isotyp und damit auch im Wirkmechanismus. IgG1­Antikörper (Cetuximab) können (im Unterschied zum IgG2­ Isotyp) auch eine antikörper­ und komplement­ abhängige Lyse der Tumorzellen durch Immun­ zellen (ADCC) oder durch Komplementfaktoren (CDC) bewirken. EGFR­Antikörper haben die Prognose von Patienten mit kolorektalem Karzinom (CRC) signifikant verbessert. In der Erstzulassungsstudie BOND (Bowel Oncology with Cetuximab) mit mehr als 300 Irinotecan­ refraktären CRC­Patienten im Stadium IV konn­ te gezeigt werden, daß die Kombination von Cetuximab mit Irinotecan einer Monotherapie mit Cetuximab deutlich überlegen ist: „disease control“ in 55 % in der Kombinationsgruppe vs. 32 % in der Monotherapiegruppe (Cun­ ningham D et al., N Engl J Med 2004; 351:337–345). Als klinisch relevante prog­ nostische Marker haben sich Mutationen im KRAS­Gen erwiesen (die bei etwa 40 % der Patienten vorkommen), da Patienten mit nicht­ mutiertem KRAS­Gen deutlich besser auf die Therapie ansprachen als Patienten mit mu­ tiertem KRAS­Status. Cetuximab ist heute in­ diziert zur Behandlung des metastasierten, EGFR­exprimierenden Kolorektalkarzinoms vom KRAS­Wildtyp in Kombination mit einer Irinotecan­basierten Chemotherapie, als Erst­ linienbehandlung in Kombination mit FOLFOX und als Monotherapie bei Patienten, bei denen die Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan ver­ sagt hat und die Irinotecan nicht vertragen. Cetuximab ist des Weiteren zur Behandlung von Kopf­Hals­Tumoren zugelassen, da in einer randomisierten Phase­III­Studie gezeigt wer­

Dendritische Zelle (orange), Tumorzelle (braun): Liganden für den PD-1-Rezeptor (PD-L1 = B7-H1) finden sich auch auf Tumorzellen.

Abb. 1: PD-1 und CTLA4 hemmen die T-Zell-Aktivierung " PD-1- und CTLA4-Antikörper stimulieren die antitumorale Immunantwort den konnte, dass die alleinige Strahlentherapie gegenüber einer Kombination aus Radiatio und Cetuximab zu einer deutlichen Verlängerung des Gesamtüberlebens führt (49 vs. 29,3 Mo­ nate; Bonner, NEJM 2006). Darüber hinaus ist der EGFR­Antikörper auf Basis der EX­ TREME­Studie (Vermorken JB et al., NEJM 2008; 359:1116–27) auch in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie für rezidivierte und/oder metastasierte Kopf­Hals­ Tumoren zugelassen. Verglichen mit Zytostatika ist Cetuximab re­ lativ nebenwirkungsarm. Als häufigste uner­ wünschte Nebenwirkung tritt ein akneartiger Hautausschlag auf, der jedoch auch als Bio­ marker eines guten Therapieansprechens fun­ giert. Wie bei allen mAb können allergische Reaktionen aufgrund der Fremdeiweißkompo­ nenten auftreten, die in etwa der Hälfte der Fälle auch schwerwiegend sein können.

Zytokine beim nierenzellkarzinom interleukin-2 (il-2) IL­2 ist ein hauptsächlich von Lymphozyten pro­ duzierter Wachstumsfaktor, der auto­ und pa­ rakrin das Wachstum und Überleben von Lym­

phozyten (insbesondere T­ und NK­Zellen) sti­ muliert. Die IL­2/IL­2­Rezeptor­Signalübertra­ gung ist eine wichtige Voraussetzung für T­Zell­ Proliferation und Entstehung einer effektiven Immunantwort. Aus unter IL­2 kultivierten PBMC entwickeln sich so genannte „lymphokine activated killer cells“ (LAK), Zellen, die ähnlich wie NK­Zellen MHC­unabhängig Tumorzellen ly­ sieren können. Die beschriebenen Effekte sowie die Induktion von tumoriziden Zytokinen wie TNF­ und IFN­ durch IL­2 haben zur klinischen Testung von IL­2 geführt mit der Rationale, die Tumor­Immunosurveillance zu stimulieren. Die vielversprechendsten Erfolge beim meta­ stasierten Nierenzellkarzinom zeigten sich mit einer hoch dosierten (HD) IL­2­Therapie, die jedoch mit einer relativ hohen Nebenwirkungs­ rate assoziiert war. Nach der Gabe von HD IL­2 zeigten 19 % der Patienten mit RCC ein Ansprechen mit 5 % kompletten Remissionen. 80 % der Patienten, die eine komplette Re­ mission erreichten, waren 15 Jahre nach der Therapie noch am Leben. Stabile partielle Re­ missionen waren ebenfalls zu beobachten, wo­ bei ca. 20 % dieser Patienten 15 Jahre nach der HD­IL­2­Therapie überlebten. In einer ran­ domisierten Phase­III­Studie wurde die HD­IL­ 2­Gabe mit einer subkutanen LD­IL­2­Gabe plus IFN­ verglichen, wobei sich in der u

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HD­IL­2­Gruppe eine Ansprechrate von 23 % gegenüber 10 % in der LD­IL­2/IFN­­Gruppe zeigte. Auch wenn das Gesamtüberleben zwi­ schen den Gruppen nicht signifikant unter­ schiedlich war, bleibt die HD­IL­2­Therapie die Immuntherapie der Wahl für ausgewählte Pa­ tienten mit metastasierten Nierenzellkarzino­ men. Besonders Patienten mit Metastasen in solchen Regionen, die dem Immunsystem gut zugänglich sind (z. B. Leber oder Knochen), profitieren überdurchschnittlich von der HD­ IL­2­Therapie. Welche Rolle den Zytokinen in der Ära von Ty­ rosinkinaseinhibitoren zukommt – unter denen Sunitinib kürzlich in einer randomisierten Phase­III­Studie beim metastasierten RCC sei­ ne Überlegenheit gegenüber einer IFN­­ Monotherapie zeigen konnte – bleibt bis dato ungeklärt. Hier werden in Zukunft sicher Kom­ binationsstudien der Zytokine mit den TKI in­ teressante Ergebnisse zeigen.

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interferon-alpha (ifn-) Proteine der Interferonfamilie spielen eine wich­ tige Rolle bei der Induktion einer unspezifischen Abwehr gegen virale Infekte. Sie modulieren die Zellproliferation und feinregulieren Immunant­ worten über Interaktionen mit dem gemeinsa­ men IFN­/­Rezeptor. Das Wachstum einiger Tumorzelllinien sowie von Fibroblasten, B­Zellen und Monozyten wird in vitro durch IFN­ inhi­ biert, gleichzeitig wird die Oberfächenexpres­ sion von tumorassoziierten Antigenen und MHC­ Klasse­I­Proteinen gesteigert. IFN­ wird derzeit therapeutisch zur Behand­ lung von viralen Infektionen und einigen Tumo­ ren verwendet. Es kommt bei der Behandlung von Leukämien (z. B. chronisch myeloische Leukämie oder Haarzellleukämie), metasta­ siertem RCC und bei AIDS­assoziierten Kapo­ si­Sarkomen zum Einsatz. Bei Patienten mit metastasierten Melanomen konnte ein Über­ lebensvorteil der mit IFN­ kombinierten Che­ motherapie gegenüber IFN­ alleine gezeigt werden. Mittlere bis hohe Dosen IFN­ zeigen zudem relativ gute Erfolge bei Patienten mit RCC, wobei auch hier die Kombinationen mit einer Chemotherapie oder mit anderen Zyto­ kinen, wie z. B. IL­2, einer Monotherapie über­ legen scheinen, jedoch sind nur selten dauer­ hafte Remissionen zu beobachten.

Prophylaktische vakzine Beispiel hpV-Vakzin Die Assoziation zwischen einer Infektion mit dem humanen Papillomavirus (v. a. mit den

Die duale Blockade des beim Melanom konstitutiv aktivierten MAP-Kinase-Pathways durch RAF- und MEK-Inhibitoren erhöht die Ansprechraten und verzögert die Resistenzentwicklung. Neue Studien untersuchen die Kombinationstherapie aus Anti-CTLA4-Antikörper und BRAF-Inhibitor

Abb. 2: Schematische Darstellung therapeutischer Zielstrukturen beim malignen Melanom Subtypen 16 und 18) und dem Auftreten von Plattenepithelkarzinomen der Zervix ist aus­ reichend dokumentiert. Wie bei anderen Ma­ lignomen, an deren maligner Transformation ein Virus beteiligt ist (z. B. HCC infolge Hepa­ titis­B­induzierter Leberzirrhose), kann auch beim HPV­Vakzin eine Impfung vor der Infekti­ on schützen und damit die Entstehung des Zervixkarzinoms verhindern. Damit stellt die Impfung eine klassische Maßnahme der Krebsprävention dar, die auf der aktiven Im­ munisierung gegen das malignominduzierende Virus fußt. Im Fall des HPV­Vakzins konnte die Wirksam­ keit des bi­ (Cervarix®) und tetravalenten (Gar­ dasil®) Impfstoffes in einer Reihe placebokon­ trollierter, randomisierter und doppelblinder Phase­II­ und Phase­III­Studien dokumentiert werden. Bei Frauen, die zum Zeitpunkt der Impfung keinen Kontakt mit den entsprechen­ den HP­Viren hatten, konnte durch die Impfung eine Infektion in 96–100 % der Fälle verhindert werden. Zudem konnte infolge der Vakzinierung das Auftreten zervikaler intraepithelialer Neo­ plasien (CIN) in 98–100 % der Fälle verhindert werden. Darüber hinaus schützte die Impfung in 98–100 % der Fälle vor der Entwicklung von anogenitalen Warzen, die ebenfalls durch HPV ausgelöst werden. Der Zeitpunkt der optimalen Impfung wird der­ zeit diskutiert, in jedem Fall wird empfohlen, junge Mädchen möglichst vor Eintritt in das sexuell aktive Alter zu impfen. Das obere Al­

terslimit ist derzeit nicht klar, jedoch gibt es rezente Daten, die den Einsatz auch bei bisher nicht HPV­exponierten Frauen rechtfertigen. Die Impfung von Knaben bzw. männlichen Ju­ gendlichen ist prinzipiell ebenfalls sinnvoll, be­ sonders wenn ein Impfstoff verwendet wird, der auch vor kondylomverursachenden Viren schützt. In Österreich sind beide Impfstoffe für Kinder ab 9 Jahren sowie für Jugendliche und Erwachsene zugelassen. Alle HPV­Impfstoffe wirken vorbeugend, d. h., eine bereits bestehende HPV­Infektion und deren Folgen können nach derzeitigem Wis­ sen nicht ausreichend behandelt werden. Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, dass die Vor­ sorgeuntersuchung zur frühzeitigen Erken­ nung des Gebärmutterhalskrebses mittels Pap­Test trotz Impfung weiterhin empfohlen wird.

Dendritische Zellvakzine Beispiel prostata-ca Die Erstbeschreibung und ausführliche Cha­ rakterisierung von dendritischen Zellen (DC) hat bei vielen Biologen und Medizinern die Hoff­ nung geweckt, mittels dieser sehr hoch quali­ fizierten antigenpräsentierenden Zellen eine zellbasierte Impftherapie zu entwickeln. Jedoch hat es bis zum Jahre 2006 gedauert, bis die erste und bisher auch einzige Phase­III­Studie einen Überlebensvorteil gegenüber einer Pla­

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virale vektoren für tumorassoziierte Antigene Beispiel prostata-ca Ein anderes therapeutisches Krebsvakzin beim Prostatakarzinom ist PROSTVAC (PSA­ TRICOM), das gemeinsam mit dem National Cancer Institute entwickelt wird. Hier besteht die Impfplattform aus 2 rekombinanten Vekto­ ren der Poxvirus­Familie, dem Vaccinia­ und dem Hühnerpockenvirus, einmal für das Priming der Immunantwort und einmal zur Auffrischung. Die Vektoren enthalten als Transgene das tu­ morassoziierte Antigen PSA und zusätzlich drei synergistisch wirkende kostimulatorische Mo­ leküle (B7.1, ICAM­1 und LFA­3; TRICOM), die die Immunantwort verstärken und T­Zellen mit höherer Avidität gegen das Antigen induzieren. Die Impfung wird gemeinsam mit GM­CSF sie­ benmal im Abstand von 2 bzw. 4 Wochen sub­ kutan verabreicht. Im Jahr 2010 wurden im Journal of Clinical Oncology die Ergebnisse einer Phase­II­Studie bei 125 Patienten mit metas­

tasiertem kastrationsresistentem Prostatakar­ zinom vorgestellt. Gegenüber der Kontrollgrup­ pe konnte PROSTVAC eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um 8,5 Monate erreichen (von 16,6 auf 25,1 Monate) und da­ mit das Mortalitätsrisiko um 44 % verringern. Seit dem Jahr 2011 durchläuft der Impfstoff eine klinische Phase­III­Prüfung (PROSPECT­ Studie).

Immun-Checkpoint-Blockade ctla-4-antikörper ipilimumab Im Jahr 2010 wurde mit Ipilimumab erstmals überhaupt in einer randomisierten Phase­III­ Studie ein Überlebensvorteil bei Patienten mit metastasiertem Melanom erreicht (Hodi FS et al., NEJM 2010). Der humane IgG1­Anti­ körper Ipilimumab richtet sich gegen das zy­ totoxische T­Lymphozyten­assoziierte Antigen 4, den CTLA­4­Rezeptor auf T­Zellen. CTLA­4 ist ein „Immun­Checkpoint“­Molekül, das kurz nach der Aktivierung von T­Zellen exprimiert wird, um eine weitere T­Zell­Aktivierung zu un­ terdrücken und damit einer überschießenden Immunantwort – vor allem zum Schutz vor Au­ toimmunreaktionen – entgegenzuwirken. Die CTLA­4­Blockade potenziert die T­Zell­Antwort und erreicht damit eine signifikante antitumo­ rale Aktivität. In der im New England Journal of Medicine publizierten Phase­III­Studie konn­ te Ipilimumab als Second­Line­Monotherapie (3 mg/kgKG) zwar nur objektive Ansprechraten im Bereich von 10 % erreichen, die aber bei 9 von 15 Patienten (60 %) zumindest 2 Jahre anhielten, was den eigentlichen Benefit der Substanz kennzeichnet. Ein­ und Zwei­Jahres­ Überlebensraten lagen bei jeweils 45,6 % und 23,5 %. In einzelnen Fällen wurde von Kom­ plettremissionen mit einer Dauer von mehr als 6 Jahren berichtet (Prieto P et al., J Clin On­ col 2010; 28[suppl 18s], abstr). Bei Tumor­ progression (z. B. 6 Monate nach der letzten Therapie) kann die Reinduktion von Ipilimumab erneut mit Ansprechraten oder Tumorstabili­ sierungen erfolgreich sein. Einschränkend muss auf die Gefahr von Immunreaktionen hin­ gewiesen werden, die mit dem Wirkmechanis­ mus der Substanz assoziiert sind und sich z. B. als Kolitis, Hepatitis oder Hypophysitis manifestieren können. Eine erhöhte Aufmerk­ samkeit und der frühe Einsatz von Kortikoste­ roiden sind für das Management immunasso­ ziierter Nebenwirkungen essenziell. Im nächsten Schritt wurde eine Phase­III­Stu­ die zur Kombinationstherapie mit Ipilimumab plus Dacarbazin bei noch unbehandelten Pati­ enten mit metastasiertem Melanom initiiert

und im Jahr 2011 ebenfalls im NEJM publi­ ziert. Aufgrund der Dosis­Wirkung­Beziehung wurde Ipilimumab höher dosiert verabreicht (4 Dosierungen zu 10 mg/kgKG), und es war bei Respondern eine Erhaltungstherapie alle 12 Wochen bis zur Progression geplant. Auch in diesem Setting konnte das Gesamtüberle­ ben verbessert werden, die Drei­Jahres­Über­ lebensrate war im Immunchemotherapiearm deutlich höher (20,8 % vs. 12,2 %) als unter Dacarbazin alleine, und erneut war die An­ sprechdauer einer erzielten Remission langan­ haltend, in dem Fall doppelt so lang als unter alleiniger Chemotherapie (19,3 Monate vs. 8,1 Monate). Interessant ist eine geplante Studie zur Kombinationstherapie von Ipili­ mumab, dessen Wirkung nach etwa 12–20 Wochen eintritt und bei einem Teil der Patien­ ten über Jahre anhält, mit dem B­raf­Inhibitor Dabrafenib, der in sehr kurzer Zeit hohe Re­ missionsraten erreichen kann, die aber durch Resistenzmechanismen relativ rasch durch­ brochen werden. Ipilimumab wird auch bei an­ deren Tumorentitäten wie dem nichtkleinzelli­ gen Bronchialkarzinom in Kombination mit Standardchemotherapien evaluiert. Das Kon­ zept ist insofern interessant, als von Zytosta­ tika eine Reduktion der Tumorlast zu erwarten ist, während Vakzinierungsstrategien einen Langzeiteffekt erreichen können, der nicht pri­ mär mit einem Rückgang der Tumormasse assoziiert sein muss. Darüber hinaus laufen erste Studien beim metastasierten hormon­ refraktären Prostatakarzinom in Kombination mit dem vektorbasierten Vakzin PSA­TRICOM (PROSTVAC siehe auch weiter unten).

pD-1-antikörper-therapie Ähnlich wie CTLA­4 ist der PD­1­Rezeptor („programmed death 1 receptor“) ein inhibito­ rischer T­Zell­Rezeptor, dessen Liganden (PDL­1 und PDL­2) in hohem Ausmaß auch an der Oberfäche von Tumorzellen exprimiert werden. Zu den PD­1­Funktionen zählt die In­ hibition von T­Zellen im Rahmen einer Langzeit­ Antigenexposition, wie sie bei chronischen vi­ ralen Infekten oder bei Krebserkrankungen stattfindet. Nachdem PD­1 im Unterschied zu CTLA­4 nicht die frühe, sondern die späte Ef­ fektorphase der T­Zell­Antwort reguliert und eine höhere Selektivität für das „tumor micro­ environment“ gegeben ist, wurden von PD­ 1­Inhibitoren weniger Nebenwirkungen und eine potenziell höhere Antitumorwirkung er­ wartet. Im Jahr 2012 ist im New England Journal of Medicine eine Phase­I­Studie mit dem huma­ nen IgG4­Antikörper BMS­936558, der u 37

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ceboimpfung erbracht hat. Der therapeutische DC­Impfstoff Sipuleucel­T verlängerte die Überlebenszeiten beim fortgeschrittenen Pro­ statakarzinom signifikant. Aus diesem Grund wurden nach den vielen enttäuschend verlau­ fenden DC­Impfstudien diese Ergebnisse als Meilenstein interpretiert, auch wenn der Vor­ teil für den einzelnen Patienten limitiert ist. Das Vakzin kann innerhalb weniger Tage pati­ entenindividuell hergestellt werden. Die Isola­ tion von patienteneigenen Zellen stellt eine Grundvoraussetzung für die Impfstoffherstel­ lung dar. Sipuleucel­T induziert eine T­Zell­ Antwort gegen das Antigen „prostataspezifi­ sche saure Phosphatase“ (PAP), das in einem Großteil der Prostatakarzinomzellen, nicht je­ doch von gesunden Prostatazellen exprimiert wird. Durch die Gabe von Sipuleucel­T konnte das mediane Überleben um ca. 4,5 Monate ver­ längert werden (IMPACT­Studie), was im Ver­ gleich zur Effizienz von konventionellen Chemo­ therapeutika als Erfolg gewertet werden kann. Auch aufgrund der guten Verträglichkeit des Präperates (nur gelegentlich treten mildes Fieber und Schüttelfrost auf) wurde Sipuleucel­ T von der FDA zur Behandlung von asympto­ matischen oder minimal symptomatischen Patienten mit hormonrefraktärem Prostata­ karzinom zugelassen. Wegen begrenzter Res­ sourcen und der aufwendigen patientenindivi­ duellen Herstellung des Vakzins bleibt jedoch die Anwendung derzeit in den USA auf wenige (50) Zentren beschränkt.

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transfer tumorreaktiver t-zellen Hierbei handelt es sich um eine Technologie, bei der man durch die genetische Manipulati­ on patienteneigener T­Zellen deren Reaktivität gegen den Tumor steigert. Im Detail werden hier T­Zellen der Patienten gesammelt und dann in vitro mittels eines stabilen Expressi­ onssystems (z. B. retroviraler Genvektor) mit einem T­Zell­Rezeptor ausgestattet, der eine hohe Bindungsaffinität an ein definiertes Tu­ morantigen zeigt. Hierdurch können diese ge­ netisch modifizierten T­Zellen nach Reinfusion

Probleme – „immune escape“ des Tumors Eines der Hauptprobleme dieser Tumorimmun­ therapien ist deren Einsatz in immunkompri­ mitierten Patienten. Es ist sehr gut dokumen­ tiert, dass insbesondere Patienten mit onko­ logischen Neoplasien ein dysfunktionelles Im­ munsystem haben. Daran sind eine Vielzahl an Mechanismen beteiligt, die das Phänomen des „immune escape“ begründen. Eine zentrale Rolle spielt hierbei die Expansion von immun­ suppressiven T­Zellen (regulatorische T­Zellen oder Treg), welche sehr potent tumorreaktive T­Zellen in Ihrer Anti­Tumor­Reaktivität hem­ men. Des Weiteren ist bekannt, dass andere zelluläre Fraktionen, wie beispielsweise mye­ loische Suppressorzellen (MSC) ebenfalls sehr effizient die Anti­Tumor­Immunantwort unter­ drücken können, aber auch lösliche Proteine wie TGF­ß, Prostaglandine und IL­10 spielen eine wichtige Rolle in der Hemmung einer ef­ fektiven immunologisch vermittelten Elimina­ tion der Tumorzellen.

Ausblick Imunologische Therapiekonzepte spielen in der modernen Onklogie eine zentrale Rolle. Die Er­ folge der Antikörpertherapien (z. B. Bevaci­ zumab, Cetuximab, Trastuzumab) dokumen­ tieren in hervorragender Weise das Potenzial immunologischer Therapiekonzepte. Wir wis­ sen jedoch heute, dass nicht jeder Patient von einer solchen antikörperbasierten Chemoim­ muntherapie profitiert, was sicher auch in er­ heblichem Maße durch die Vielzahl an „Immu­ ne escape“­Mechanismen bedingt ist, die die zellulären Arme der antikörpervermittelten Wirkung (ADCC) hemmen können. Es ist daher von zentraler Bedeutung, diese Mechanismen in Zukunft genauer zu charakterisieren, um sie dann in einem zweiten Schritt auch modulieren

zu können, damit die Potenz der Antikörper bei respondierenden Patienten verbessert wird bzw. bei jenen Patienten, die bisher nicht von einer Antikörpertherapie profitiert haben, ein Ansprechen induziert wird. In diesem Zusam­ menhang ist auch die sehr hoffnungsvolle Ent­ wicklung des mAb­Modelings sehr positiv zu sehen, da hier beispielsweise durch das Ein­ führen weiterer antigenbindender Domänen (z. B. einer aktivierenden CD3­Bindungsstelle), gleichzeitig CD3­positive T­Zellen lokal aktiviert werden können (bispezifische mAb). Erste kli­ nische Studien zeigen die hohe Potenz solcher bispezifischer mAb. Sehr viel weniger etabliert als die mAb­Therapien sind natürlich die akti­ ven Impfungen bestehender Erkrankungen. Hier stellt die Zulassung von Sipuleucel­T zur Behandlung des Prostatakarzinoms einen Mei­ lenstein dar, da hier erstmals in einer place­ bokontrollierten Studie ein Überlebensvorteil durch die DC­Vakzine erreicht werden konnte. Jedoch ist hier auch anzumerken, dass viele DC­Studien negativ ausgefallen sind, was auch an der Beobachtung liegen mag, dass trotz der hohen Potenz der dendritischen Zellen, T­ Zellen in vitro zu stimulieren, diese im Patien­ ten aufgrund der Vielzahl an „Immune escape“­ Mechanismen keine ausreichende Wirkung erzielen können. Aus diesem Grund müssen in Zukunft sehr viel komplexere immuntherapeu­ tische Therapiekonzepte getestet werden, um das immunsuppressive Milieu im individuellen Patienten im Sinne einer Konditionierung (z. B. durch spezifische Treg­Depletion) zu modulie­ ren, damit die Effektivität der jeweiligen Im­ muntherapie geboostet werden kann. ¢

Ausgewählte Literatur: - Dougan M et al., Immune therapy for cancer. Annu Rev Immunol 2009; 27:83–117 - Karapetis CS et al., K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008; 359:1757–65 - Morgan RA et al., Cancer regression in patients after transfer of genetically engineered lymphocytes. Science 2006; 314:126–9 - Munoz N et al., Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24-45 years: a randomised, double-blind trial. Lancet 2009; 373:1949–57 - Paavonen J et al., Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009; 374:301–14 - Small EJ et al., Placebo-controlled phase III trial of immunologic therapy with sipuleucel-T (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer. J Clin Oncol 2006; 24:3089–94 - Zou W, Regulatory T cells, tumour immunity and immunotherapy. Nat Rev Immunol 2006; 6:295–307 - Schlom J, Therapeutic Cancer Vaccines: Current Status and Moving Forward, J Natl Cancer Inst 2012; 104:1–15 - Pardoll DM, The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy, Nature Reviews Cancer 2012; 12:252–64

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Innovative nichtetablierte Therapiekonzepte

in den Patienten die Tumorzellen erkennen und eliminieren. Rosenberg und Mitarbeiter haben dieses Feld mit substanziellen Beiträgen ge­ prägt. Sie konnten beispielsweise in einer Stu­ die mit 15 Melanompatienten zeigen, dass der Transfer der T­Zellen zu einem stabilen En­ graftment führt, und diese transgenen T­Zellen teilweise bis zu 10 % der Pools peripherer Blutlymphozyten ausmachen. 2 Patienten er­ reichten sogar ein stabiles Engraftment, das über 1 Jahr anhielt, wobei bei diesen Patienten dann auch ein objektives Ansprechen zu beob­ achten war.

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gegen den PD­1­Rezeptor gerichtet ist, bei 296 mehrfach vorbehandelten Patienten mit ganz unterschiedlichen Tumorentitäten publi­ ziert worden (Topalian S et al., NEJM 2012). Der Antikörper wurde intravenös in 12 Zyklen über den Zeitraum von 2 Jahren verabreicht. Im Ergebnis zeigte sich bei jeweils etwa einem von fünf Patienten mit nichtkleinzelligem Bron­ chialkarzinom, Melanom oder Nierenzellkarzi­ nom ein objektives Ansprechen, das bei 20 von 31 Respondern zumindest 1 Jahr lang anhielt. Auffallend war, dass nur jene Patienten auf die Therapie angesprochen haben, bei denen die Expression des PD­1­Liganden im Tumorge­ webe immunhistochemisch nachgewiesen wur­ de, womit sich PDL­1 als prädiktiver Biomarker für die Therapie anbieten könnte. Als bemer­ kenswert wurde der insgesamt hohe Anteil von Respondern beim Bronchialkarzinom (jedweder Tumorhistologie) hervorgehoben, das sich bis­ lang als „notorisch immuntherapieresistent“ erwiesen hat (Ribas A, NEJM 2012). Die Er­ gebnisse unterstützen die Hypothese, dass prinzipiell jeder Tumor immunogen ist und mit geeigneter Immunaktivierung bekämpft werden kann, wobei der Balanceakt immer darin be­ steht, Tumorzellen zwar zu eradizieren, dabei aber keine Autoimmunreaktion hervorzurufen. Besonders interessant ist einmal mehr das lang dauernde Ansprechen, wie es etwa beim Bronchial­ oder Nierenzellkarzinom mit den etablierten Therapieprotokollen – mit Zytosta­ tika und Tyrosinkinasehemmern – nur schwer zu erreichen ist. Zeitgleich im Jahr 2012 wur­ de auch eine Phase­I­Studie mit dem IgG4­ Antikörper BMS­936559 publiziert, der gegen den PD­1­Liganden gerichtet ist und ebenfalls ein dauerhaftes Ansprechen bei verschiedenen Tumorentitäten ermöglichen kann (Brahmer J et al., NEJM 2012).


Adalimumab (Humira®) bei rheumatoider Arthritis

10 jahre Wirksamkeit, die vertrauen verdient FreIeS THeMA Der TNF--Blocker Adalimumab hat die moderne Therapie der rheumatoiden Arthritis (rA) durch neue Forschungserkenntnisse zur rA, noch mehr aber durch die überzeugenden therapeutischen erfolge geprägt. Adalimumab in Kombination mit Methotrexat wirkt sowohl bei früher als auch bei langjähriger rA effektiv, rasch und anhaltend. Nach zehnjähriger Therapie sind immer noch 59,6 %1 der mit Adalimumab behandelten rA-Patienten in klinischer remission, und über die Hälfte weist keine radiografische Progression auf. Darüber hinaus kann Adalimumab mit den umfangreichsten Sicherheitsdaten aller TNF--Blocker aufwarten.2–4

Fachkurzinformation siehe Seite 13

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ie Zeiten, in denen Rheumatologen ihren Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) nichts anderes als eine schmerzlindernde The­ rapie anbieten konnten, sind vorbei. Heute kann mit dem TNF­­Blocker Adalimumab bei einem großen Teil der Patienten nicht nur die Krankheitsaktivität verringert, sondern auch die radiografische Progression langfristig ge­ stoppt werden. Adalimumab besitzt eine lang­ jährige Erfolgsgeschichte und leistet einen wichtigen Beitrag in der Therapie der RA. Im Rahmen der Jahrestagung der Österreichi­ schen Gesellschaft für Rheumatologie (ÖGR) wurden 15 Jahre klinische Erfahrung mit Hu­ mira®2–4 und 9 Jahre Zulassung in Österreich gefeiert. Aktuell kommt Humira® in 89 Ländern bei mehr als 670.000 Patienten5 in mittler­ weile neun Indikationen zur Anwendung2. Der weltweite Einsatz von Humira® ist kein Zufall, sondern das Resultat anhaltender Wirkung dieses TNF­­Blockers1. nachgewiesene langzeitwirkung bei langjähriger und früher ra: Ende November 2012 wurden die überzeugenden 10­Jahres­Wirk­ samkeitsdaten der Studie DE0191 zu Humira® bei RA in die Fachinformation aufgenommen. Damit bestätigt die EMA offiziell die umfas­ sende klinische, radiografische und funktionel­ le Wirksamkeit von Humira®2. Die Studie DE019 zeigt, dass nach zehnjähri­ ger Anwendung von Humira® 40 mg alle 14 Tage in Kombination mit Methotrexat (MTX) 59,6 % der Patienten in klinischer Remission (DAS28 [CRP] < 2,6) waren, 51 % der Pati­ enten keine radiografische Progression (mTSS  0,5) aufwiesen und bei insgesamt 46 % der

Patienten eine normale körperliche Funktions­ fähigkeit mit einem HAQ < 0,5 vorlag. Eine vollständige Remission, definiert als das Feh­ len einer klinischen wie auch einer radiogra­ fischen Progression bei gleichzeitig normaler körperlicher Funktionsfähigkeit, erreichten 27,6 % der Patienten. Adalimumab plus MTX ist auch eine hoch ef­ fektive Therapiestrategie bei früher, aggres­ siver RA. Über 70 % der Patienten der PRE­ MIER­Studie, die bereits initial mit Adali­ mumab/MTX behandelt worden waren, waren nach acht Jahren immer noch in klinischer Remission6. Bei Therapiebeginn muss im Auge behalten werden, dass durch Verringerung der Krank­ heitsaktivität mit einem klassischen DMARD („disease­modifying antirheumatic drug“) nicht notwendigerweise auch die Gelenkdestruktion gestoppt wird. Tatsächlich kann die radiogra­ fische Progression trotz verringerter Krank­ heitsaktivität unter MTX voranschreiten7. Die zusätzliche Gabe von Adalimumab zu MTX bremst die radiografische Destruktion effek­ tiver als MTX alleine1, 6. überzeugende erfolge in der praxis: Daten gro­ ßer Register weisen darauf hin, dass Adali­ mumab anderen TNF­­Blockern in der Praxis überlegen ist. Das DREAM­Register zeigt ein signifikant besseres DAS28­Ansprechen auf Humira® und einen signifikant stärkeren posi­ tiven Effekt auf die Funktionalität im Vergleich zu Infiximab8. Adalimumab bietet gemäß dem DANBIO­Register eine deutlichere Chance auf eine CDAI­Remission (Adalimumab 18 % vs. Etanercept 13 %) und auf

eine Good­EULAR­Response (Adalimumab 52 % vs. Etanercept 42 %) nach 26 Wochen im Vergleich zu Etanercept9. umfangreichste sicherheitsdaten aller tnf-Blocker: Gerade bei Langzeittherapien ist die Sicherheit ein zentraler Aspekt. Das günstige Sicherheitsprofil von Adalimumab stellt eine Analyse der Daten von 23.458 Patienten aus Studien zu sechs immunmediierten entzündli­ chen Erkrankungen über einen Zeitraum von knapp zwölf Jahren unter Beweis. Die kumu­ lativen Raten schwerer unerwünschter Ereig­ nisse („serious adverse events“, SAE) blieben im Zeitverlauf stabil. Mit dieser Analyse über einen Zeitraum von mehr als einem Jahrzehnt verfügt Adalimumab über die umfassendsten Sicherheitsdaten aller TNF­­Blocker. Die praktische Erfahrung bestätigt Adalimumab bei korrekter Anwendung als Substanz mit gu­ tem Sicherheitsprofil2–4. ¢ 1 Keystone

EC et al., SAT0127 presented at EULAR 2012, Berlin, Germany 2 Fachinformation Humira®, Stand Februar 2013 3 Burmester GR et al., Ann Rheum Dis 2013; 72:517–524 4 Burmester GR et al., Ann Rheum Dis 2009; 68:1863– 1869 5 AbbVie, Data on File 2012 6 Breedveld F et al., Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl 3):254 7 Sanmarti R et al., Rheumatology 2003; 42:1044–1104 8 Kievit W et al., Ann Rheum Dis 2008; 67:1229–1234 9 Hetland ML et al., Arthritis Rheum 2010; 62:22–32

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