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P.b.b. 07Z037491M, Benachrichtigungspostamt 1070 Wien, ISSN 2223-0661

1/2013

SPECTRUM Dermatologie

Kontinuierliche Fortbildung Für dermatologen und dermatologisch interessierte allgemeinmediziner

Kongress

ÖADF 2013, Salzburg

Wir werden älter

dermatologie bei nicht mehr ganz jungen menschen

Off the beaten track nichtvenerische genitale erkrankungen

Mykosen – die häufigsten Infektionskrankheiten Dr. Claudia Heller-Vitouch

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Jemals ihre Hand zu halten, schien ihm nahezu unvorstellbar. Das heutige Date mit ihr ist sein persönlicher Triumph. Für die meisten von uns selbstverständliche Momente.1

Für viele Menschen, die ein Leben mit Psoriasis führen, liegt die größte Herausforderung in jenen Momenten, die für andere ganz selbstverständlich sind. Sie müssen nicht nur mit den körperlichen Aspekten der Erkrankung fertig werden, sondern auch die emotionalen Belastungen bewältigen.2,3

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1. Finzi A, Colombo D, Caputo A et al. Psychological distress and coping strategies in patients with psoriasis: the PSYCAHE Study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21:1161−1169 2. Schneider et al. Determinants of social anxiety and social avoidance in psoriasis outpatients: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2011. DOI: 10.1111/j.1468-3083.2011.04307 3. Kurd SK, Troxel AB, CritsChristoph P et al. The risk of depression, anxiety, and suicidality in patients with psoriasis: a population-based cohort study. Arch Dermatol 2010; 146:891−895 Fachkurzinformation auf Seite

Fachkurzinformation siehe Seite 65

Neu!

Wir bei LEO bieten hochwirksame Medikamente an, aber auch Unterstützung für die Betroffenen. Wir beschäftigen uns mit Themen, die über die körperliche Ebene hinausgehen, damit auch Menschen mit Psoriasis wertvolle Momente erleben können.

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Editorial

Ao. Univ.-Prof. Dr. Rainer Kunstfeld

Univ.-Prof. Dr. Hubert Pehamberger

Liebe Kolleginnen und Kollegen!

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echtzeitig zur diesjährigen Tagung der ÖADF in Salzburg dürfen wir Ihnen die aktuelle Ausgabe von Spectrum Dermatologie präsentieren. Den Organisatoren der ÖADF-Tagung, Herrn Univ.-Prof. Dr. Michael Binder und Frau Dr. Jessika Weingast ist es auch dieses Jahr wieder gelungen, ein äußerst abwechslungsreiches und praxisbezogenes Programm mit zahlreichen renommierten Vortragenden aus dem In- und Ausland zusammenzustellen. In Analogie haben auch wir uns bemüht, ein interessantes Spectrum Dermatologie für Sie zu erstellen und danken den zahlreichen Experten, die unserer Einladung gefolgt sind und Beiträge für die Ihnen jetzt vorliegende Ausgabe des Journals zu verfassen. Spectrum Dermatologie spannt diesmal einen Bogen von ausgewählten Infektionskrankheiten über nichtvenerische genitale Erkrankungen bis hin zur Allergologie, Onkologie, Immunologie und ästhetischen Dermatologie.

und die aktuellen Therapiemöglichkeiten der Mykosen geschrieben hat. Univ.-Prof. Dr. Andreas Salat von der Universitätsklinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Wien, hat uns einen eindrucksvollen und mit zahlreichen klinischen Bildern ergänzten Beitrag über nichtvenerische anale, perianale und perineale Erkrankungen verfasst und deckt damit ein Thema ab, dem in der Dermatologie nicht immer die notwendige Beachtung geschenkt wird. Ergänzend dazu dürfen wir auch einen Beitrag von Dr. Robert Feldmann von der Hautabteilung des Krankenhaus Hietzing, Wien, präsentieren, der uns über nichtvenerische genitale Erkrankungen ein klinisches Update zur Verfügung stellt. Diese Beiträge werden ergänzt durch eine hochinteressante und praxisorientierte Übersicht von Prim. Priv.-Doz. DDr. Klaus Eisendle und Dr. Maria Pichler von der Abteilung für Dermatologie und Venerologie in Bozen zum Thema Hauterkrankungen der Brust und der Mamille.

Wir freuen uns besonders, dass die Leiterin des Pilzambulatoriums Hietzing und designierte Sekretärin unserer Gesellschaft, Frau Dr. Claudia Heller-Vitouch, als „Coverstory“ einen spannenden und praxisbezogenen Beitrag über das klinische Bild

Passend zum Schwerpunkt der ÖADF-Tagung „Die nicht mehr ganz junge Haut …“ danken wir Univ.-Doz. Dr. Sanja SchullerPetrovic für ihre „Tour d’Horizon“ über die ästhetische Dermatochirurgie. Ergänzt und bereichert wird diese Ausgabe des

Spectrum Dermatologie durch Updates der Dermato-Onkolologie und der Betreuung von immunsupprimierten Patienten sowie Neues über die Biologika-Therapie bei älteren Menschen. Bemerkenswert ist auch der Beitrag über das gesundheitsgefährdende Potenzial des Eichenprozessionsspinners von Prof. Dr. Harald Maier, der ein internationales Forschungsprojekt zu diesem Thema leitet. Ganz besonders freuen wir uns, dass der Vorstand des Pharmakologischen Institutes der Medizinischen Universität Wien, Herr Univ.-Prof. Dr. Michael Freissmuth, uns die Ehre gibt, einen völlig anderen Bereich der Medizin in unserem Journal zu beleuchten – „Polypharmazie: Gratwanderung zwischen Zuviel und Zuwenig“. Wir hoffen, dass auch diese Ausgabe des Spectrum Dermatologie Ihr Interesse findet, und wünschen Ihnen viel Freude beim Fortbilden, nicht nur bei der ÖADF in Salzburg, sondern auch beim Lesen „unseres“ Journals! Rainer Kunstfeld, Hubert Pehamberger Wissenschaftliche Herausgeber von Spectrum Dermatologie

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ÖadF-taGUNG Seite 8 ÖADF 2013 – „Dermatologie bei nicht mehr ganz jungen Menschen“ m. Binder, J. Weingast

Seite 11 Polypharmazie – Gratwanderung zwischen zu viel und zu wenig m. Freissmuth

14

Seite 14 Dermatologische Nachsorge: Nach Organtransplantation oder bei chronischer Immunsuppression a. geusau

Seite 18 Biologika: Verwendung bei älteren Menschen g. ratzinger

Seite 24 Tour d’Horizon über die ästhetische Dermatochirurgie s. schuller-petrovic

Seite 30 Ersatzteilallergologie s. Wöhrl Nichtvenerische genitale Erkrankungen

Seite 32 Hauterkrankungen der Brust und Mamille

32

m. pichler, K. eisendle

Seite 35 Nichtvenerische anale, perianale und perineale Erkrankungen a. salat

Seite 38 Nichtvenerische genitale Erkrankungen des Penis r. Feldmann

In diesem Heft finden Sie Beiträge von: Univ.-Prof. Dr. Michael Binder Prim. PD DDr. Klaus Eisendle OA Dr. Robert Feldmann Univ.-Prof. Dr. Michael Freissmuth Ao. Univ.-Prof. Dr. Alexandra Geusau Dr. Kaan Harmankaya Dr. Claudia Heller-Vitouch

4

Univ.-Prof. Dr. Christoph Höller Univ.-Prof. Dr Rainer Kunstfeld Univ.-Prof. Dr. Harald Maier Dr. Nadine Mothes-Luksch Dr. Maria Pichler Ao. Univ.-Prof. Dr. Gudrun Ratzinger Ao. Univ.-Prof. Dr. Andreas Salat

Dr. Nikolaus Schicher Univ.-Doz. Dr. Sanja Schuller-Petrovic Ao. Univ.-Prof. Dr. Norbert Sepp Dr. Jessika Weingast Priv.-Doz. Mag. rer. nat. Dr. med. Stefan Wöhrl

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Freie themen Seite 21 Golimumab bei Psoriasisarthritis – TNF-α-Blocker verbessert psoriatische Haut- und Nagelerkrankung s. standhartinger

Seite 22 Real-Life-Studie bei Psoriasis: Daivobet®-Gel verbessert Lebensqualität a. Hasner

42

Seite 23 Debridement – „Wundversorgung beginnt im Kopf“ Seite 41 Docosanol (Erazaban®) – Topische Therapieoptionen bei Herpes labialis

StatE-oF-tHE-art Seite 42 Mykosen – die häufigsten Infektionskrankheiten c. Heller-Vitouch

Seite 46 Was ist bei Patienten mit der limitierten Form einer systemischen Sklerodermie zu beachten? N. sepp

Seite 54 Aktuelle Studien zur Melanomtherapie in Österreich – Update 2013 K. Harmankaya, N. schicher, c. Höller

Seite 59 Erforschung des gesundheitsgefährdenden Potenzials durch den Eichenprozessionsspinner H. maier

Seite 62 Anaphylaktische Reaktion – was tun? im interview: N. mothes-luksch

Freie themen Seite 52 Ingenolmebutat-Gel (Picato®) bei Aktinischen Keratosen – Kurzzeitige Anwendung für langfristigen Erfolg c. uhlir

Seite 53 Vemurafenib (Zelboraf®) – Beeindruckende Erfolge beim Langzeitüberleben s. Hinger

Seite 48 Neue Feldtherapien bei aktinischen Keratosen r. Kunstfeld

IMPRESSUM Verlag und Medieninhaber: MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, A-1070 Wien, Tel.: 01/407 31 11-0; office@medmedia.at. Verlagsleitung: Mag. Gabriele Jerlich. Redaktionsleitung: Susanne Hinger, s.hinger@medmedia.at. Anzeigenverkauf: Verena Maria Kern. Wissenschaftliche Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Hubert Pehamberger, Vorstand der Universitätsklinik für Dermatologie, Medizinische Universität Wien; ao. Univ.-Prof. Dr. Rainer Kunstfeld, Universitätsklinik für Dermatologie, Wien. Lektorat: onlinelektorat@aon.at. Layout/DTP: Patrick Kloepfer. Produktion: Alexandra Kogler. Coverfoto: beigestellt. Print: „agensketterl“ Druckerei GmbH, Mauerbach. Druckauflage: 6.700, geprüft von der Österreichischen Auflagenkontrolle. Bezugsbedingungen: Die Zeitschrift ist zum Einzelpreis von 9,50 Euro plus MwSt. zu beziehen. Grundsätze und Ziele von SPECTRUM DERMATOLOGIE: Kontinuierliche Fortbildung für Dermatologen und dermatologisch interessierte Allgemeinmediziner. Allgemeine Hinweise: Namentlich gekennzeichnete Beiträge geben die persönliche und/oder wissenschaftliche Meinung des jeweiligen Autors wieder und fallen in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. Mit „Freies Thema“ gekennzeichnete Beiträge sind entgeltliche Einschaltungen gem. §26 Mediengesetz und fallen in den Verantwortungsbereich des jeweiligen Auftraggebers. Diese müssen nicht die Meinung von Herausgeber oder Redaktion wiedergeben. Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten müssen vom jeweiligen Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Trotz sorgfältiger Prüfung übernehmen Medieninhaber und Herausgeber keinerlei Haftung für drucktechnische und inhaltliche Fehler. Der besseren Lesbarkeit halber werden die Personen- und Berufsbezeichnungen nur in einer Form verwendet. Sie sind natürlich gleichwertig auf beide Geschlechter bezogen. Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung, vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (Fotokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden. OFFENLEGUNG gemäß § 25 Mediengesetz: Verlag: MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien. Geschäftsführer: Mag. Wolfgang Maierhofer. Inhaber: 50 % P&V Holding AG, 45 % Wolfgang Maierhofer Privatstiftung, 5 % Mag. Gabriele Jerlich. Gegenstand des Unternehmens: Herstellung und Vertrieb von Medien aller Art. Medieninhaber: MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H. Redaktion: Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien. Hersteller: „agensketterl“ Druckerei GmbH, Mauerbach.

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LiEbE KoLLEginnEn und KoLLEgEn!

Univ.-Prof. Dr. Paul Sevelda

Schätzungen gehen davon aus, dass rund 80% aller Frauen und vermutlich auch der Männer im Lauf ihres Lebens mit dem humanen Papillomavirus (HPV) in Kontakt kommen; die Übertragung erfolgt nahezu ausschließlich durch Hautkontakt oder Geschlechtsverkehr. Die Besiedelung mit Virus wird in der überwiegenden Zahl der Fälle nicht bemerkt und von der körpereigenen Abwehr eliminiert. Kommt es allerdings zu einer Persistenz der Besiedelung mit einem der Hochrisiko-HPV-Stämme (am häuἀgsten die Stämme 16 und 18), kann es – insbesondere an Plattenepithelien – zur Entstehung Krebsvorstufen und Krebserkrankungen kommen. Epidemiologischen Berechnungen zufolge sind bei 2–3% der Frauen in Österreich HP-Viren nachweisbar, wobei die Altersgruppe zwischen 15 und 30 Jahren am häuἀgsten betroffen ist. Es ist gut bekannt, dass mehr als 90 % aller Fälle von Gebärmutterhalskrebs durch HPV-Infektionen verursacht werden. Gerade in den letzten Monaten hat sich jedoch herausgestellt, dass HPV nicht nur im gynäkologischen Fachbereich von Bedeutung ist. So sind etwa große Anteile der Analkarzinome, Vaginal-, Vulva- und Peniskarzinome auf HP-Viren zurückzuführen, ebenso wie etwa ein Viertel aller Karzinome im Mund- und Rachenbereich. Hinzu kommt, dass auch häuἀg wiederkehrende, lästige und oft nur schwierig behandelbare Genitalwarzen ebenfalls durch solche Infektionen verursacht werden. Somit betrifft das Thema HPV nicht nur die Gynäkologie, sondern auch Fachbereiche wie die Dermatologie, HNO, Kinderheilkunde, Allgemeinmedizin und andere. Vermeidung von Feigwarzen Feigwarzen sind eine zwar gutartige, aber sehr unangenehme Veränderung der Haut, die vor allem junge Menschen betrifft und häuἀg wiederholte Operationen erfordert. Daten aus Australien haben gezeigt, dass diese Hauterkrankung durch eine flächendeckende Impfung von Frauen und Männern mit einem Impfstoff, der auch gegen die HPV-Stämme 6 und 11 gerichtet ist, weitgehend vermeidbar ist. Impfung ist wirksam und sicher Die Wirksamkeit der HPV-Impfung wurde in zahlreichen Studien eindrucksvoll bewiesen. Auch die Sicherheit der HPV-Impfung gilt als eindeutig belegt, mittlerweile bestehen Langzeitbeobachtungen über 9 Jahre. Auch nach weltweit 100 Millionen verabreichten Impfdosen bestehen seitens der Behörden keinerlei Bedenken die Sicherheit betreffend. Deshalb hat die WHO die HPV-Impfung in ihre Impfempfehlungen aufgenommen, auch in Österreich ist die HPV-Impfung im nationalen Impfplan gelistet. Ich persönlich empfehle die Impfung, weil damit erstmals die Primär-Prävention bösartiger Erkrankungen möglich ist. Allerdings gibt es in Österreich als einzigem Land innerhalb der EU noch keine Kostenübernahme durch das öffentliche Gesundheitswesen. Die Österreichische Krebshilfe hat beschlossen, die Kolleginnen und Kollegen in der Praxis umfassend über die Wirksamkeit und Indikation der HPV-Impfung zu informieren. Wir haben daher von Expertinnen und Experten praxisrelevante Fragen zum Thema HPV gestellt – für Sie zur Information. Mit freundlichen Grüßen Univ.-Prof. Dr. Paul Sevelda Präsident der Österreichischen Krebshilfe

Wolfengasse 4, 1010 Wien Tel.: +43/1/796 64 50, Fax: +43/1/796 64 90-9 www.krebshilfe.net, E-Mail: service@krebshilfe.net

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SEhr gEEhrtE Frau KoLLEgin, SEhr gEEhrtEr hErr KoLLEgE,

Dr. Claudia Heller-Vitouch

FachärztInnen für Dermatologie und Venerologie sind im Rahmen ihres klinischen Alltags häuἀg mit gutartigen und bösartigen Veränderungen, die durch HP-Viren verursacht werden, konfrontiert. Von den mehr als 120 bekannten und codierten human-pathogenen Papilloma-Viren sind etwa 20 in der Anogenitalregion relevant: Bei 90% der Karzinome im Analbereich sind High-Risk HPV-Viren nachweisbar, auch Karzinome des Genitaltraktes (Vulva, Vagina, Penis) sind in einem hohen Maß HPV-assoziiert. Die Stämme 6 und 11 sind für 90% der anogenitalen Warzen verantwortlich, die Bowenoide Papulose (Condylomata plana) wird durch die High-Risk-Stämme 16 und 18 hervorgerufen. Zu den durch HPV bedingten Veränderungen der Haut zählen Verrucae vulgares, Verrucae planae und Fleischerwarzen. In den Läsionen der Epidermoplysia verruciformis wurden zahlreiche HPV-Typen nachgewiesen, darunter auch einige mit onkogenem Potential. Genitalwarzen sind die häuἀgste sexuell übertragbare Erkrankung mit einer Prävalenz von 1–2%, d.h. jeder 10. Erwachsene wird einmal im Leben mit dieser Diagnose konfrontiert. Nach verfügbaren Therapien kommt es zu Rezidivraten von bis zu 90% auf, weshalb der Primärprävention besondere Bedeutung zukommt. Dem Rechnung tragend hat die Österreichische Gesellschaft für STD und dermatologische Mikrobiologie ein Informationsblatt zum Thema Genitalwarzen erstellt, das für Patienten auf www.oegstd.at abrufbar ist. Für die Prävention verfügbar sind ein bivalenter Impfstoff gegen die HPV-Typen 16 und 18 und ein quadrivalenter Impfstoff, der zusätzlich die Antigene der Low-Risk-Typen 6 und 11 enthält sind. Da es sich um virus-like particle Vakzine handelt, sind sie auch für immunsupprimierte Patienten geeignet. Eine Vorreiterrolle auf dem Gebiet der HPV-Impfung nimmt Australien ein, wo die quadrivalente Impfung seit 2007 allen Frauen bis 26 Jahre gratis zur Verfügung gestellt wird; die Durchimpfungsrate beträgt 65–70%. Eine rezent vorgestellte Studie (Basil Donovan, 27th IUSTI-EUROPE Congress Antalya, Türkei, 6.–8. September 2012) verglich den Anteil der Diagnose genitaler Warzen vor und nach Einführung der HPV-Impfung. Das Ergebnis übertraf alle Erwartungen: Bei den über 31-jährigen Frauen, die noch nicht in den Genuss der Impfung gekommen waren, konnte kein Rückgang der Genitalwarzen verzeichnet werden, hingegen betrug der Rückgang in der Gruppe der 21–30-jährigen Frauen über 72% und bei den unter 21-jährigen Frauen (zum Zeitpunkt der Impfung im Kindesalter) mehr als 92%. Auch bei den Männern kann man bereits eine Herdenimmunität nachweisen. Zusammenfassend: Die HPV-Impfung ist höchst effektiv und – wie wir mittlerweile aus Millionen verimpfter Dosen wissen – sicher. Sie ist kosteneffizient und sie sollte idealerweise vor dem Eintritt in das sexuell aktive Alter verabreicht werden. In Österreich beträgt die Durchimpfung derzeit nur etwa 5%, weshalb wir jedes Jahr einen Jahrgang von Mädchen und Burschen verlieren, die vor dem Eintritt in ihr sexuell aktives Leben maximal von der HPV-Impfung proἀtieren könnten. Dr. Claudia Heller-Vitouch Ärztliche Leiterin des Ambulatoriums für Pilzerkrankungen und andere venero-dermatologische Infektionen, Wien-Hietzing; Vorsitzende der Österreichischen Gesellschaft für STD und dermatologische Mikrobiologie, ÖGSTD; Schriftführerin der Österreichischen Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie, ÖGDV

Österreichische Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie (ÖGDV) c/o Wiener Medizinische Akademie, Alser Straße 4, A-1090 Wien Tel.: +43/1/405 13 83-20, www.oegdv.at, E-Mail: kknob@medacad.org

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Österreichische Gesellschaft für STD und dermatologische Mikrobiologie, www.oegstd.at

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ÖadF-taGUNG

OEADF 2013

„Dermatologie bei nicht mehr ganz jungen Menschen“ er aktuelle demografische Wandel ist offensichtlich und erschließt sich uns auch ohne besondere wissenschaftliche Analysen. Wir werden älter – weltweit, besonders aber in den so genannten industrialisierten Ländern. Die rezente Lebenserwartung in den EU-27-Staaten beträgt 81,7 Jahre für Frauen und 75,3 Jahre für Männer. Der Zuwachs der Lebenserwartung zum Zeitraum 1998–2010 verbesserte sich um 2,7 bzw. 2,3 Jahre. Sicherlich tragen die Fortschritte der Medizin dazu einen gewissen Teil bei. Übertragbare Erkrankungen werden zurückgedrängt und chronische Störungen sind weitaus besser behandelbar. Ein Leben, auch mit gesundheitlicher Einschränkung, jedoch unter dauernder medizinischer Behandlung, ist über lange Zeiträume möglich geworden. Langes Leben bedeutet aber auch hohe finanzielle Kosten. Die Visionen einer desaströsen Entwicklung des öffentlichen Ge-

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FORTBIL

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Die heurigen Fortbildungstage sind der zunehmenden Alterung unter dem Aspekt der „Dermatologie bei nicht mehr ganz jungen Menschen“ gewidmet. Die Veränderungen, Erkrankungen und Bedürfnisse einer stetig alternden Bevölkerung sind nicht ausschließlich durch die Gerontodermatologie erfassbar. Alterungsvorgänge und ihre medizinischen, funktionellen und ästhetischen Auswirkungen werden in deutlich jüngeren Lebensabschnitten bemerkbar und sollten entsprechend diagnostiziert und eventuell behandelt werden. Unser dermatologisches Fach ist besonders universell und kann in zahlreichen medizinischen Teilbereichen alternden Menschen spezifische Expertise anbie anbieten. Die Früherkennung und Therapie von Hautkrebs, die komplexe Proble Problematik gestörter Wundheilung, nicht nichtvenerische Veränderungen der Geni Genitalorgane, Immundermatosen, Folgen der zunehmenden Polypharmazie und die ästhetischen Auswirkungen des Älterwerdens sind nur einige Themen der OEADF 2013. Wie be bereits im Vorjahr wollen wir auch diesmal die breite Diskussion un unter Kollegen ermöglichen. Heuer besonders zum Thema der ästhe ästhetischen Dermatologie.

Univ.-Prof. Dr. Michael Binder

Dr. Jessika Weingast

Universitätsklinik für Dermatologie, Wien

te Art der aktiven Freizeitgestaltung. Das beginnt bei der An- und Abreise mit dem eigenen Auto und führt zumindest zur Ansammlung von zahlreichen Wegwerfartikeln, oftmals in Taschen, die Sie freiwillig niemals erwerben würden. Die Umwelt wird durch Kongresse belastet! Wir versuchen, heuer einen aktiven Beitrag zu leisten, und haben uns gemeinsam mit dem Congress Salzburg bemüht, die OEADF 2013 nach den Kriterien des Österreichischen Umweltzeichens für Green Meetings auszurichten. Somit können wir Sie in noch ganz elitärem Rahmen bei einem „Green Meeting“ begrüßen (www.greenmeetings.umweltzeichen. at). Unterstützen Sie uns bitte dabei! Wir freuen uns aufs Fortbilden im Congress Salzburg! Mit kollegialen Grüßen, Michael Binder, Leiter der OEADF und Jessika Weingast, Sekretärin der OEADF

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bis 30. Mai

sundheitssystems drängen sich besonders in Zeiten einer allgemeinen Finanzkrise auf, sind aber nicht neu. Milton Friedman, Nobelpreisträger für Wirtschaftswissenschaften, hat bereits vor mehr als 20 Jahren den Gesundheitssektor als das „schwarze Loch“ einer Volkswirtschaft bezeichnet.1 Vielleicht sind fatalistische Prognosen in diesem Ausmaß doch nicht zutreffend?

Fachkurzinformation siehe Seite 65

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Wie Sie wissen, sind Kongres Kongresse nicht die umweltschonends umweltschonends-

1

milton Friedman. „gammon’s law Points to health-care solution“, the Wall street Journal 11/12/1991

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Fachkurzinformation siehe Seite 65

• In relevanten Leitlinien für Psoriasis first-line empfohlen.4-7

1) Leonardi et al., 2011, Am J Clin Dermat., 12(5):321-337. 2) Menter et al., 2008. JAAD, 58(1):106-115. 3) Gordon K et al., 2011, JAAD, doi: 10.1016/ j.aad.2010.12.005. 4) Pathirana et al. JEADV 2009 Oct; 23 Suppl 2:1-70. 5) Nast et al., JDDG 2011 Jun 9; Suppl 2:S1-104. 6) Smith et al. BJD 2009 Nov; 161(5): 987-1019. 7) Spuls P et al., Richtlijn Psoriasis 2011.

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ÖadF-taGUNG u Polypharmazie gilt als ein Übel. Sie ist aber bei älteren Menschen unvermeidbar. u Unterversorgung ist nämlich auch schlecht. u Wenn einige einfache Regeln beachtet werden, kann der potenzielle Schaden, der aus dem Zusammenwirken vieler Pharmaka resultieren kann, minimiert werden.

Polypharmazie – Gratwanderung zwischen zu viel und zu wenig Univ.-Prof. Dr. Michael Freissmuth, Pharmakologisches Institut, Zentrum für Physiologie und Pharmakologie, Medizinische Universität Wien

unsinnige Kombinationen enthielten. Das legendäre Myocardon® enthielt zum Beispiel unter anderem Phenobarbital und Nitroglyzerin, zwei Substanzen, deren Halbwertszeiten sich um mehr als drei Zehnerpotenzen unterschieden. Solche Arzneimittel haben naturgemäß ihre Zulassung verloren und sind daher vom Markt verschwunden. Diese Entwicklung spiegelt den Umstand wider, dass diese Kombinationen den im Arzneimittelrecht kodifizierten, ständig steigenden Anforderungen an die Evidenzlage nicht gerecht

120

300

100

250 serumkreatinin (µm)

glomeruläre Filtrationsrate (bei Kindern normiert ml.min–1 x 1,73–2)

Der Terminus Polypharmazie wurde erstmals 1959 in der medizinischen Literatur verwendet1, um die gleichzeitige Verordnung vieler Pharmaka zu bezeichnen. In der Originalpublikation wurde auch der schrotschussartige Zugang thematisiert, der im medizinisch-deutschen Sprachgebrauch auch mit dem Begriff Polypragmasie assoziiert ist. Aus dieser Betrachtung ist offensichtlich, dass das Problem nicht neu ist. Tatsächlich waren bis weit in die 1970er-Jahre Arzneimittel zugelassen, die

80 60 Männer Frauen

40 20

werden konnten. Obwohl – oder möglicherweise weil – der Begriff Polypharmazie schon lange verwendet wird, gibt es keine eindeutige Definition. Die Schwelle, ab wann von einer Polypharmazie gesprochen wird, variiert in der Literatur zwischen drei und neun Pharmaka. Ein gewisser Konsensus ist insofern erkennbar, dass die gleichzeitige Gabe von fünf oder mehr Pharmaka in rezenten Publikationen meist als Schwelle verwendet wird. Pointiert gesagt kann man sich des Eindrucks nicht erwehren, u

blinder Bereich: Kreatinin im Normbereich GFR 

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150 GFR im Normbereich

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serumkreatinin (mg/100 ml)

Begriffsklärung

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lebensalter

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lebensalter

Bei Neugeborenen liegt die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nur bei ~ 20 % des Wertes von Erwachsenen. Normbereich: Die GFR ist proportional der Nierengröße, die proportional zur Körpergröße ist. Um die Werte von Säuglingen und Kleinkindern mit denen von Erwachsenen vergleichen zu können, wurde die GFR auf die Körperoberfläche eines Erwachsenen hochgerechnet (1,73 m2). Die GFR erreicht innerhalb des ersten Lebensjahres Werte, wie sie bei jugendlichen Erwachsenen beobachtet wird (120 ml/1,73 m2). Bei Männern und Frauen sinkt die glomeruläre Filtrationsrate im Laufe des Lebens kontinuierlich ab. Das manifestiert sich aber nicht sofort in einem diagnostisch verwertbaren Anstieg der Serumkreatininkonzentration (linkes Diagramm): Erst wenn die GFR auf ~ die Hälfte der Norm gefallen ist, steigt die Serumkonzentration über den oberen Rand des Normbereich (1,2 mg/100 ml = 106 µM; mit der grünen Linie markiert). Der Bereich, in dem das Serumkreatinin nicht ausreichend sensitiv ist (durch die schraffierte Fläche markiert), wird als der „kreatininblinde“ Bereich bezeichnet.

Abb. 1: einfluss des lebensalters auf die nierenfunktion (links) und „kreatininblinder“ bereich (rechts)

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ÖadF-taGUNG

dass Polypharmazie das ist, was die anderen machen. Tatsächlich ist eine präzise Definition unerheblich, weil das Risiko für arzneimittelinduzierte unerwünschte Ereignisse („drug-related problems“, DRP) linear mit der Anzahl der verschriebenen Pharmaka korreliert.2 Ein „Cut-off“ (wie z. B. ≥ 5 Arzneistoffe = Polypharmazie) verschleiert diesen Umstand und suggeriert fälschlicherweise, dass unter dem Schwellenwert keine polypharmazieassoziierte Gefährdung des Patienten/der Patientin existiert.

Lippenbekenntnisse und „reality check“ Polypharmazie hat eine negative Konnotation: Die kombinierte Gabe mehrerer Arzneimittel gilt als verpönt, weil sie das Risiko für pharmakodynamische und pharmakokinetische Interaktionen erhöht. Darüber hinaus steigt das Risiko für Einnahmefehler, die Compliance und Therapieadhärenz nehmen ab, je höher die Anzahl der täglich eingenommenen Tabletten („pill burden“) liegt. Man kann sich des Eindrucks aber nicht erwehren, dass die wortreichen Klagen über die Polypharmazie eine Übung in Lippenbekenntnissen darstellt. Wenn man den Anspruch „keine Polypharmazie“ (bzw. „more is less“) an der Realität misst, stellt man in diesem „reality check“ fest, dass die meisten älteren PatientInnen multimorbid sind: Es bestehen gleichzeitig viele Erkrankungen, z. B. Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, und deren Folgeerkrankungen wie koronare Herzkrankheit und Herzinsuffizienz, darüber hinaus Osteoporose, Gelenkschmerzen, Morbus Parkinson, Depressionen oder Morbus Alzheimer. Es ist daher fragwürdig, wie man solchen multimorbiden Personen eine Polypharmazie vorenthalten will. Dazu kommt noch der Umstand, dass es viele Hinweise dafür gibt, dass viele Erkrankungen nicht suffizient behandelt werden. Dem Phänomen der Polypharmazie steht daher oft eine offensichtliche Unterversorgung gegenüber.3 Dies enthebt die behandelnde Ärztin/den behandelnden Arzt aber nicht davon, dann besonders vorsichtig zu sein, wenn zahlreiche Arzneimittel verschrieben werden. Polypharmazie trifft vor

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„Eine präzise Definition der Polypharmazie ist unerheblich, weil das Risiko für arzneimittelinduzierte unerwünschte Ereignisse linear mit der Anzahl der verschriebenen Pharmaka korreliert. Ein ,Cut-off‘ verschleiert diesen Umstand und suggeriert fälschlicherweise, dass unter dem Schwellenwert keine polypharmazieassoziierte Gefährdung existiert.“ allem ältere PatientInnen.4 Daher ist es nützlich zu betrachten, wie sehr sich die Pharmakodynamik und die Pharmakokinetik im Alter ändern. Wenn man diese Änderungen berücksichtigt und die Problematik der Verwechslungsgefahr zusätzlich in Erwägung zieht, dann lassen sich relativ leicht einige Regeln ableiten, die die Betroffenen vor den Konsequenzen einer Polypharmazie schützen.

Änderungen der Pharmakodynamik im Alter Bei fortschreitendem chronologischem Alter nimmt die Adaptationsfähigkeit ab. Dazu gehört, dass der Barorezeptorreflex abgeschwächt ist; daraus resultiert eine höhere Empfindlichkeit für eine aggressive Blutdrucksenkung. Das Gesamtkörperwasser ist reduziert, das Durstgefühl ist herabgesetzt und die Niere spricht weniger gut auf Vasopressin/antidiuretisches Hormon an. Daher nimmt die Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Wirkungen bei einer Behandlung mit Diuretika zu. Die Wundheilung ist verzögert, daraus resultiert bei Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) eine höhere Neigung, Erosionen oder ein Ulcus im Magen zu entwickeln. Die Leistungsfähigkeit des Gehirns nimmt ab, daher können sedierende Substanzen (Benzodiazepine und Opioide) überschießende Effekte einschließlich paradoxer Reaktionen auslösen. Dazu kommt, dass die

Reaktionsgeschwindigkeit im Alter sinkt. In den meisten Fällen sind die zugrunde liegenden molekularen und zellulären Veränderungen unbekannt. Die Abnahme der Leistungsfähigkeit des Gehirns ist wahrscheinlich auf den progredienten Untergang von Neuronen zurückzuführen. Dazu kommt der Abfall des Dopamins in der nigrostriatalen Bahn. Dies führt einerseits zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegen Neuroleptika/Antipsychotika und Metoclopramid. Andererseits wird durch den Dopaminabfall die Reaktionsgeschwindigkeit verzögert. Damit werden Verletzungen bei Stürzen begünstigt. Bei älteren Menschen besteht meist eine Divertikulose, der Stuhl ist durch das herabgesetzte Durstgefühl und die damit verbundene geringere Flüssigkeitsaufnahme per se eingedickt. Bei Gabe von anticholinerg wirkenden Arzneimitteln, die die muskarinischen Rezeptoren blockieren, kann dies zu einer gefährlichen Situation führen. Die muskarinische Rezeptorblockade ist auch wegen des daraus resultierenden erhöhten Augeninnendrucks, der Abnahme der mnestischen Leistung und der erschwerten Blasenentleerung (Männer mit Prostatahyperplasie) ungünstig. Es ist daher nachvollziehbar, dass Arzneimittel, die eine muskarinische Rezeptorblockade auslösen (trizyklische Antidepressiva, niederpotente Neuroleptika, H1-Antihistamika der ersten Generation) in der Liste von Beers als problematisch eingestuft werden.4

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In der Literatur wurde wiederholt auf die Gefahr hingewiesen, dass Polypharmazie zu antagonistischen und daher unsinnigen oder gefährlichen Interaktionen führen kann, die als kontraindiziert klassifiziert werden müssen. Diese Gefahr ist offensichtlich überbewertet. Empirische Untersuchungen weisen darauf hin, dass diese selten in der Praxis vorkommen, woraus sich schließen lässt, dass sich die Akteure der Gefahren bewusst sind.5

Änderungen der Pharmakokinetik im Alter Die Änderungen der Pharmakokinetik im Alter werden überbewertet: • Aufnahme/Absorption: Es gibt keine gesicherten Hinweise, dass sich die Aufnahme ändert. • Verteilung/Distribution: Im Alter nimmt die Muskelmasse ab, der Fettanteil steigt und der Wasserraum wird kleiner; dementsprechend nimmt das Verteilungsvolumen lipophiler Pharmaka (z. B. Amiodaron, Fluorchinolone, Verapamil) zu.6 Die praktische Konsequenz dieser Beobachtung ist aber unklar. • Metabolismus: Es wird immer wieder darauf hingewiesen, dass die hepatische Metabolisierung von Arzneimitteln im Alter abnimmt. Tatsächlich findet sich aber kein Beleg für einen konsistenten, altersabhängigen Abfall der Expression der Cytochrom-P450abhängigen Monooxygenasen (CYP1– 3-Familie). Bei manchen Pharmaka wie Carbamazepin lässt sich sogar im Alter eine Verkürzung der Halbwertszeit nachweisen.6 Die Konsequenz aus dieser Variabilität ist wohl eher, im Zweifelsfall Spiegelkontrollen durchzuführen. • Ausscheidung/Exkretion: Die wichtigste Änderung ist der Rückgang der Nierenfunktion im Alter (Abb. 1, links). Dies ist umso wichtiger, als die Bestimmung der Serumkreatininkonzentration dann irreführend sein kann, wenn nicht hinsichtlich Alter und Muskelmasse korrigiert wird. Darüber hinaus nimmt die Serumkonzentration von Kreatinin exponentiell mit dem Rückgang der glomerulären Filtrati-

onsrate ab. Aus diesen beiden Umständen resultiert der „kreatininblinde“ Bereich (Abb. 1, rechts). Gefährlich sind daher vor allem diejenigen Arzneimittel, die eine geringe therapeutische Breite haben und deren Elimination überwiegend renal erfolgt (z. B. Aminoglykoside, Methotrexat, Digoxin). Bei Beta-Laktam-Antibiotika (Penicilline, Cephalosporine) ist auch mit einer Verlängerung der Halbwertszeit zu rechnen. Auf Grund deren großer therapeutischen Breite ist diese aber klinisch irrelevant.

Einfache Regeln zur Reduktion von polypharmazieassoziierten Arzneimittelnebenwirkungen: Faustregel: „Start low, go slow“: Dies trifft für die meisten Indikationsgebiete zu. Ausnahmen sind die antibiotische/antiinfektive Therapie und die zytotoxische Tumortherapie. Wie bereits erwähnt sind die wesentlichen in der ambulanten Situation eingesetzten Antibiotika sehr sicher. Die zytotoxische Tumortherapie ist eine Domäne von SpezialistInnen. Sonst kann als Vorschlag für die praktische Umsetzung gelten, dass die (Anfangs-)Dosis fast aller Pharmaka bei 70-Jährigen auf die Hälfte und bei 80-Jährigen auf ein Drittel reduziert wird. Wenn der Patient/die Patientin älter wird, sollte man eine Dosisreduktion erwägen.

Vermeidung von Interaktionen Die PatientInnen sollten immer eine Liste ALLER Arzneimittel mit sich führen, in die der Handelsname und die Wirkstoffe, die Dosis und der verordnende Arzt/die verordnende Ärztin eingetragen sind. Außerdem soll dabei stehen, WOFÜR die Medikamente verschrieben worden sind. Damit besteht die Informationsmöglichkeit für PatientIn, Angehörige, Kollegen/Kolleginnen, Apotheke etc. Von den professionellen AkteurInnen kann erwartet werden, dass sie ausreichend für potenzielle pharmakokinetische Interaktionen (Konkurrenz und Transporter oder metabolisie-

rende Enzyme) sensibilisiert sind und diese in Erwägung ziehen.

Vermeidung von unerwünschten Wirkungen Älteren PatientInnen sollten nur Arzneimittel verordnet werden, die sich in großen klinischen Studien als lebensverlängernd und/oder lebensqualitätsverbessernd erwiesen haben. Diese Pharmaka sind bewährt, ihre Nebenwirkungen sind bekannt, die Wirkungen sind belegt und ihr Interaktionspotenzial ist gut bekannt (sie sind überdies meist auch preiswert). Neu zugelassene Arzneimittel sollten bei alten Menschen vermieden werden, wenn sie nicht gezielt für die Behandlung älterer Menschen entwickelt worden sind: Zum Zeitpunkt der Zulassung sind neue Arzneimittel in der Regel nur bei wenigen tausend Menschen geprüft, bei der Prüfung des Arzneimittels sind oft Menschen, die älter als 65 Jahre sind, ausgeschlossen. Ebenso sind bei vielen Studien PatientInnen bei der Prüfung ausgeschlossen, die an im Alter häufigen Erkrankungen leiden. Diese Betrachtung zeigt, dass Präparate aus dem so genannten alternativmedizinischen Bereich in der Polypharmazie mit großer Skepsis betrachtet werden müssen: Es fehlt in der Regel ein Wirksamkeitsnachweis, wie er von einer qualitativ hochstehenden klinischen Studie erwartet werden kann. Meist handelt es sich um Substanzgemische unklarer Zusammensetzung, deren Auswirkung auf die Pharmakokinetik der andern Pharmaka unbekannt ist. In der Regel ist nicht einmal die Pharmakokinetik der Inhaltstoffe annähernd charakterisiert. Daher sollten diese Präparate auch bei unklaren Zuständen als Erste aus der Liste der Medikamente gestrichen werden. ■ 1 Friend dg, Polypharmacy: multiple-ingredient and shotgun prescriptions. n engl J med 1959; 260:1015–8 2 Viktil KK et al., Polypharmacy as commonly defined is an indicator of limited value in the assessment of drug-related problems. br J clin Pharmacol 2006; 63:187–95 3 schuler J et al., Polypharmacy and inappropriate prescribing in elderly internal-medicine patients in austria. Wien Klin Wochenschr 2008; 120:733–41 4 beers mh, explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use by the elderly. an update. arch intern med 1997; 157:1531-153–6 5 geppert u et al., arzneimittelwechselwirkungen im klinischen alltag/drug interactions in clinical practice. a pilot project for quality assurance in prescribing. hautarzt 2003; 54:53–75 6 aymanns c et al., review on pharmacokinetics and pharmacodynamics and the aging kidney. clin J am soc nephrol 2010; 5:314–27

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ÖadF-taGUNG u Hautinfektionen können beim immunsupprimierten Patienten, insbesondere beim Organtransplantierten, durch ungewöhnliche Erreger verursacht werden. u Ebenso ist das Risiko für nichtmelanozytäre Hauttumoren deutlich erhöht. Eine altersbedingte kumulative Vorschädigung ist zu beachten. Ältere Patienten und chronisch Immunsupprimierte haben daher ein besonders hohes Risiko. u Ein regelmäßiges Hauttumorscreening durch den Dermatologen ist essenziell. Dieses ist für Transplantierte meist Routine, leider aber für andere, unter IS stehende Patientengruppen noch nicht etabliert.

Dermatologische Nachsorge

Nach Organtransplantation oder bei chronischer Immunsuppression

D

ie Fortschritte der Medizin und die deutliche Verlängerung der Lebenserwartung führen dazu, dass immer mehr Menschen mit akuten und/oder chronischen humoralen oder zellulären Immunstörungen ärztlich behandelt werden. Zu dieser Gruppe gehören auch Patienten, die aus den unterschiedlichsten Gründen iatrogen immunsupprimiert sind. Ziel einer Behandlung mittels immunsuppressiver (IS) Therapie von verschieden Autoimmunerkrankungen wie multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Typ-1-Diabe-

Schuppender, chronisch entzündlicher Plaque prätibial bei einem 67-jährigen lungentransplantierten Patienten verursacht durch eine opportunistische Infektion der Haut mit Alternaria infectoria E. G. Simmons. Dabei handelt es sich um einen Schimmelpilz, der ubiquitär in der Umgebung vorkommt und unter normalen Umständen keine pathogenetische Bedeutung für den Menschen besitzt.

Abb. 1: Kutane alternariose

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tes, Myasthenia gravis, Morbus Bechterew oder Lupus erythematodes ist die Unterdrückung der Immunreaktion, ein Effekt, der auch bei organtransplantierten Patienten (OTP) nötig ist, um eine Transplantatabstoßung zu verhindern. Im Weiteren werden chronische Entzündungen wie die Glomerulonephritis oder die Kolitis mit Immunsuppressiva therapiert. Zu den chronisch Immunkompromittierten zählen aber auch Patienten mit Neutropenien, angeborenen Immunmangelsyndromen oder fortgeschrittener HIV-Erkrankung. Auch sind verschiedene Systemerkrankungen von sich aus mit einer reduzierten Immunantwort vergesellschaftet. Eine neue Facette stellen heute mit „biologicals“ bzw. mit immunmodulatorischen Medikamenten behandelte Patienten dar sowie Patienten in der Onkologie, die eine so genannte „targeted therapy“ erhalten; hier kann zum Teil noch gar keine endgültige Aussage über dermatologische Nebenwirkungen, insbesondere bezüglich der Langzeitfolgen, gemacht werden.

Welche Medikamente sind von Bedeutung Die einzelnen IS, die zum Einsatz kommen – solitär oder auch in Kombination – unterscheiden sich in ihren Wirkmechanismen und damit auch in ihren Nebenwirkungen. Zytostatika sind „Wachstums-

Ao. Univ.-Prof. Dr. Alexandra Geusau Abteilung für Immundermatologie, Allergologie und Infektiöse Hautkrankheiten Universitätsklinik für Dermatologie, Wien

hemmer“ und bewirken eine generelle, unspezifische Immunsuppression; zu diesen gehören Substanzen wie die Zyklophosphamide, die zur Vernetzung der DNA führen, oder Azathioprin, Methotrexat und Mycophenolat-Mofetil, welche die Purinsynthese und damit die Proliferation von Abwehrzellen hemmen. Zielproteine der Glukokortikoide sind nicht nur proinflammatorische Entzündungsfaktoren, sie führen über eine Hemmung der Proliferation von T-Zellen auch zu einer generellen Immunsuppression. Calcineurininhibitoren wie Cyclosporin und Tacrolimus (FK506) sowie die mTOR-Inhibitoren Sirolimus (Rapamycin) und Everolimus interferieren gezielt mit der Synthese des T-Zell-Wachstumsfaktors IL-2 oder der intrazellulären

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IL-2-Signaltransduktion, bewirken so eine Hemmung der T-Zell-Aktivierung, aber keine generelle Immunsuppression. Patienten, die ein Organ transplantiert bekommen, erhalten intraoperativ und in den ersten Tagen nach der Transplantation zusätzlich zur Basisimmunsuppression je nach Transplantationszentrum und transplantiertem Organ noch eine so genannte Induktionstherapie, zum Beispiel monoklonale Antikörper gegen IL-2-Rezeptor oder Antithymozyten- bzw. Antilymphozytenglobulin. Andere Ansatzpunkte bieten spezifische Antikörper und „biologicals“, die aufgrund der hohen Spezifität nur von moderaten Nebenwirkungen begleitet sind. Antagonisten blockieren Entzündungsfaktoren oder deren zellulären Rezeptoren, während Agonisten über die Expression von supprimierenden Faktoren oder die Induktion von regulatorischen Zellen wirken. Ein weiterer therapeutischer Aspekt bei Autoimmunerkrankungen stellt die gezielte Depletion von autoaggressiven Zellen mittels Antikörpertherapie dar.

Der chronisch immunsupprimierte Patient Der Paradetyp des chronisch immunsupprimierten Patienten ist der organtransplantierte Patient, der zum Erhalt seines transplantierten Organs eine lebenslange IS-Therapie benötigt. In den letzten Jahrzehnten zeigte sich in der Transplantationsmedizin mit der Einführung wirksamerer IS und Antibiotika, der Verbesserung der operativen Technik und des postoperativen Komplikationsmanagements ein deutlich längeres Überleben von Patient und Transplantat. Dies ermöglicht auch eine breitere Indikationsstellung zur Organtransplantation. Österreich hat in Europa eine führende Position in der Transplantationsmedizin. An der Wiener Universitätsklinik beispielsweise befindet sich eine der größten Transplantationskliniken Europas, in der bis heute etwa 1.000 Lungen, 1.200 Herzen, 5.000 Nieren und 1.300 Lebern transplantiert worden sind. Somit wächst auch die Zahl organtransplantierter Patienten und ihre Nachsorge gewinnt an Bedeutung und erfordert interdisziplinäre Zusammenarbeit.

Dem Dermatologen kommt in dem Szenario eine wichtige Rolle zu: einerseits als Diagnostiker einer Vielzahl von Hautveränderungen, die in direktem und indirektem Zusammenhang mit der immunsuppressiven Therapie stehen, andererseits als Vorsorgemediziner, der präventive Maßnahmen in der Nachsorge dieser Patienten setzt. Letztendlich kann auch das Auftreten eines Hautsymptoms erst zum Aufdecken eines zugrunde liegenden Immundefektes, beispielsweise einer HIV-Infektion, führen, wobei bei diesen Patienten der Schweregrad des zellulären Immundefektes den Zeitpunkt des Auftretens bestimmt.

Infektiöse und neoplastische Veränderungen an der Haut Die Haut stellt die erste wichtige Abwehrlinie zur Außenwelt dar, nicht nur als physikalische, sondern auch als immunologische Barriere. Sie ist beim Patienten, dessen Abwehrmechanismen wie Phagozytose, zellulär mediierte Immunität oder Antikörperproduktion kompromittiert sind, als Eintrittspforte für Erreger von Bedeutung. Haut und Subkutis spielen aber nicht nur in der Pathogenese einer Infektion eine Rolle, sondern es kommt der Haut auch in der Diagnostik einer systemischen Infektion als möglicherweise initialem Ort ihrer Manifestation Bedeutung zu. Außerdem spielt die Beschädigung der anatomischen Barriere, etwa durch operative Eingriffe, liegende Katheter oder durch Bestrahlung, für das Angehen einer Infektion ebenso eine Rolle wie die Gabe von Breitspektrumantibiotika oder eine längere Hospitalisierung des Patienten, weil dadurch die normale Flora der Haut beeinflusst wird und in der Folge resistente oder normalerweise apathogene Keime der Umwelt zu Infektionen führen können (Abb. 1). Infektiöse Veränderungen: Patienten mit chronischer Immunsuppression können an der Haut eine Vielzahl unterschiedlicher akuter, chronischer oder auch opportunistischer Infektionen entwickeln. Das Erregermaterial kann sich dabei über Bakterien, Viren, Parasiten oder Pilze erstrecken. Auch Doppelinfektionen kommen

Am Handrücken eines 40-jährigen nierentransplantierten Patienten mit langjähriger UV-Exposition finden sich als Ausdruck seiner schweren Hautschädigung flächenhaft multiple epitheliale Tumoren, Präkanzerosen und verruköse Veränderungen (sog. „wart-like lesions“).

Abb. 2: Feldkanzerisation vor. Abgesehen davon können im Szenario der Immunsuppression Hautinfektionen wesentlich ausgedehnter oder schwerwiegender ablaufen und auch durch Erreger bedingt sein, die unter normalen Umständen nur triviale und sehr lokalisierte Infektionen verursachen. Bei organtransplantierten Patienten beträgt die Prävalenz von Hautinfektionen unterschiedlichster Genese laut Literatur 55–97 %, somit weist ein hoher Prozentsatz der Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt ihrer Posttransplantationsphase eine Infektion der Haut auf. Die Natur dieser Infektionen wandelt sich mit dem Zeitpunkt nach der Transplantation. In einer Langzeitevaluierung von über 2.000 Organtransplantierten an der Universität von Leiden waren Hautinfektionen mit 24 % die am häufigsten diagnostizierten Hauterkrankungen, gefolgt von benignen (23 %) und malignen (18 %) Hauttumoren. Der relative Anteil infektiöser und entzündlicher Hauterkrankungen geht mit der Dauer der Posttransplantationsphase zu Gunsten epithelialer Neoplasien wie Plattenepithelkarzinomen der Haut zurück. Neoplastische Veränderungen: Somit ist ein anderer, wesentlicher Bestandteil der dermatologischen Nachsorge dieser Patienten das Hauttumorscreening und die u

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ÖadF-taGUNG

Für HIV-Patienten gibt es kaum Daten bezüglich Risiko und Inzidenz von NMSC. Eine Ausnahme betrifft Tumoren des Anogenitaltraktes, die mit Infektionen durch onkogene humane Papillomviren (HPV) zusammenhängen und deren Prävalenz erhöht ist. AIDS-Patienten sind meist jünger als OTP, haben ein geringeres Ausmaß an UV-Vorschädigung der Haut, leiden unter verschiedensten Komorbiditäten und sterben meist an den Folgen ihrer opportunistischen Infektionen. Der statisch gleichbleibende Level der chronischen Immunsuppression beim OTP steht außerdem im Gegensatz zur sich langsam verschlechternden T-zellulären Immunität des HIV-infizierten Patienten. All das führt dazu, dass NMSC bei diesen Patienten derzeit kein wirkliches Problem darstellen. Bessere Therapiemöglichkeiten führen allerdings dazu, dass auch diese Patienten älter werden, und altersentsprechende Komorbiditäten, wie eben auch Hauttumoren, erleben werden.

Risikofaktoren für nichtmelanozytäre Hauttumoren Posttransplant-de-novo-Malignome im Allgemeinen sind das Resultat komplexer Interaktionen zwischen immunologischen und nichtimmunologischen Faktoren. Wie

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eben in der Normalbevölkerung spielen bei OTP auch konventionelle Risikofaktoren eine Rolle. Somit korreliert das Auftreten von Hauttumoren nach Transplantation nicht nur mit der Art, Dosierung sowie Dauer der Immunsuppression, sondern auch mit der aktuellen sowie zurückliegenden UV-Exposition, in der Literatur als „Total-Sun-Burden“ bezeichnet. Charakteristischerweise treten über 90 % aller NMSC bei OTP an sonnenexponierten Hautarealen auf. Die meisten organtransplantierten Patienten erleiden im Laufe ihres Lebens mehrere NMSC, meist auf Basis einer großflächig chronisch UV-geschädigten Haut im Sinne einer so genannten „Feldkanzerisation“ (Abb. 2). Aus den genannten Gründen haben Patienten mit einem höheren Alter zum Zeitpunkt der Transplantation ein höheres Risiko, in der Folge NMSC zu entwickeln. Umgesetzt auf andere chronisch immunsupprimierte Patientengruppen bedeutet dies, dass abhängig vom Alter (korreliert mit der kumulativen UV-Belastung) und von der Gesamtdauer beziehungsweise Höhe der IS (korreliert mit der Schwere und Dauer der zugrunde liegenden Erkrankung) bei diesen ebenfalls von einem erhöhten Hauttumorrisiko auszugehen ist. Große Datenbanken belegen, dass organtransplantierte Patienten besonders für Karzinome, die mit einer Virusinfektion vergesellschaftet sind, ein höheres Risiko aufweisen, diese Tumoren machen nämlich mehr als 50 % der Karzinome aus. Zu diesen Malignomen gehören mit dem Epstein-Barr-Virus assoziierte Lymphome, das HHV-8-bedingte Kaposi-Sarkom und die große Gruppe von Karzinomen an Haut- und Schleimhaut, die mit einer HPVInfektion zusammenhängen. Letzteres bezieht sich nicht nur auf anogenitale oder zervikale Neoplasien, sondern auch auf NMSC. Aufgrund der derzeitigen Datenlage gibt es klare Hinweise dafür, dass im Szenario der Immunsuppression auch die Infektion mit kutanen Typen von HPV, insbesondere der so genannten Beta-HPVTypen wie HPV 5 und 8, für die Entwicklung von NMSC eine Rolle spielt. Diese HPV-Typen besitzen zwar kein direktes onkogenes Potenzial, haben aber einen indirekten Effekt auf die Hauttumorentstehung über eine Kompromittierung der Re-

paraturmechanismen und des Abbaus sonnengeschädigter Zellen.

Die Rolle des Dermatologen in der Betreuung von Immunsupprimierten

Fachkurzinformation siehe Seite 65

Tumorprävention. Dabei geht es in erster Linie um nichtmelanozytäre Hauttumoren (NMSC) und ihre Vorläuferläsionen. Im Vordergrund stehen Plattenepithelkarzinome gefolgt von Basalzellkarzinomen. Dieser so genannte helle Hautkrebs macht etwa 40 % aller Malignome bei organtransplantierten Patienten aus. Bei den organtransplantierten Patienten kann das Risiko, ein NMSC zu erleiden, verglichen zur Normalbevölkerung um das bis zu 65-Fache erhöht sein; Karzinome der Haut stellen die häufigste De-novo-Neoplasie bei OTP dar. Der IS kommt nicht nur in Bezug auf die Induktion von Hauttumoren, sondern auch in Bezug auf die Tumorprogression durch Abschwächung der lokalen Immunüberwachung Bedeutung zu, was auch ein aggressiveres biologisches Verhalten dieser Tumoren und ein höheres Risiko für eine Metastasierung zur Folge haben kann.

Während an den Transplantationszentren die Patienten routinemäßig vor Aufnahme in die Warteliste dermatologisch untersucht und nach der Transplantation regelmäßig kontrolliert werden, ist ein solches Vorgehen bei anderen Patientengruppen, die unter einer IS-Therapie stehen, meist nicht etabliert. Bei Ersteren gehören Aufklärungsmaßnahmen über UV-Schutz und Früherkennung von Hautkrebs ebenso wie regelmäßige dermatologische Ganzkörperuntersuchungen zum Nachsorgeprogramm, meist im Rahmen einer dermatologischen Spezialsprechstunde innerhalb der Transplantationsklinik. Generell ist es in der Abklärung von Hauveränderungen beim immunkompromittierten Patienten essenziell, nicht nur an Neoplasien, sondern immer auch an die Möglichkeit einer Infektion zu denken. Aus diesem Grund sollte die Indikationsstellung für eine Biopsie großzügig gestellt und Material nicht nur zur histopathologischen Aufarbeitung weitergeleitet werden, sondern es sollten auch alle verfügbaren kulturellen und molekularbiologischen Verfahren für einen Erregernachweis zum Einsatz kommen. ■

SCOPE Alexandra Geusau ist Gründungsmitglied des 2002 ins Leben gerufenen europäischen Netzwerkes SCOPE (Skin Care in Organ Transplant Patients). Dieses entstand auf Initiative europäischer Dermatologen, die sich mit klinischen, wissenschaftlichen und epidemiologischen Aspekten der Hauterkrankungen organtransplantierter Patienten befassen. Über dieses kooperiert Alexandra Geusau mit namhaften Universitätskliniken wie der Charité in Berlin oder der Universität Leiden. Seit zwölf Jahren leitet sie eine dermatologische Spezialsprechstunde für Organtransplantierte und arbeitet eng mit den Transplantationsteams der Wiener Universitätsklinik zusammen. www.scopenetwork.org/

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1. Van de Kerkhof et al., Br J Dermatol. 2008 Nov; 159(5): 1177–85. 2. Enbrel® Fachinformation. 3. Periodic Safety Update Report 19 for Etanercept. 4. Prinz JC, Hautarzt 2010, 61: 668–675.

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ÖadF-taGUNG u Die Psoriasis ist im Alter häufig und beeinträchtigt die Lebensqualität noch stärker. u Durch die physiologische Immunschwäche sowie Komorbiditäten steht die Therapie mit Biologika im Alter unter geänderten Voraussetzungen. u Unter entsprechender Observanz ist der Einsatz von TNF-α-Antagonisten und IL-12/IL-23-Antagonisten im Alter effektiv und sicher. u Das Nebenwirkungsprofil entspricht großteils der therapeutischen Immunsuppression und wird durch die physiologische Immunschwäche etwas verstärkt.

Biologika: Verwendung bei älteren Menschen

B

iologika haben die Therapie von entzündlichen und onkologischen Erkrankungen revolutioniert. Das gezielte Eingreifen in die Pathogenese von Erkrankungen führt zu hoher Wirkung bei überschaubaren Risiken. In der Dermatologie setzen wir Biologika vor allem in der Therapie der Psoriasis und anderer immunologisch mediierter Erkrankungen (off label) ein. Zusätzlich stehen uns Biologika für die Therapie des metastasierten Melanoms und von kutanen B-Zell-Lymphomen zur Verfügung. Die zahlreichen randomisierten Studien, die zur Zulassung dieser Therapeutika durchgeführt wurden, berücksichtigen zumeist die Altersgruppe der > 65-Jährigen nur wenig, obwohl sie eine große Patientengruppe darstellen.

Veränderte Voraussetzungen im Alter 18 % der in Österreich lebenden Menschen sind > 65 Jahre alt, das sind ca. 1,5 Millionen Menschen. In der Behandlung von älteren Patienten mit Biologika sind zwei Besonderheiten zu beachten:1 • Die Immunoseneszenz: dabei handelt es sich um die physiologische Immunschwäche im Rahmen des natürlichen Alterns. Somit kommt es schon per se häufiger zur Entwicklung von Krebs, Infektionen, neurodegenerativen Erkrankungen und chronisch-entzündlichen Erkrankungen. • Die Komorbiditäten: Über die Hälfte der über 65-Jährigen weist nach eigenen Angaben zumindest eine chro-

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nische Erkrankung auf, bei den über 70-Jährigen hat jeder Dritte zumindest fünf ärztliche Diagnosen. Die genaue Evaluation von Kontraindikationen sowie engmaschiges Monitoring sind deshalb umso mehr angezeigt.

Psoriasis bei Älteren Unter der Annahme einer allgemeinen Prävalenz von 2 % betrifft die Psoriasis vulgaris in Österreich ca. 30.000 Menschen > 65. Eine amerikanische Studie berichtet, dass die höchste Rate von Psoriasis bei den 60–69-Jährigen zu finden ist, die Prävalenz kann bei geriatrischen Patienten bis zu 4 % betragen.2 Die Lebensqualität und die Psyche können bei alten Menschen stärker betroffen sein.3 Die Lokaltherapie wird noch beschwerlicher. Durch die oft jahrzehntelange Krankheitsdauer ist die Fototherapie häufig schon ausgeschöpft. Die Anwendung von Methotrexat (MTX) kann durch die Koinzidenz von Übergewicht und Diabetes mellitus (wichtigste Risikofaktoren für Hepatotoxizität von MTX) sowie Alkoholkonsum eingeschränkt sein. Außerdem tritt eine MTX-induzierte Pneumonitis beim älteren Patienten fast 6-mal häufiger auf, auch Myelosuppression ist häufiger. Der Einsatz von Cyclosporin A wird durch eine schon altersbedingt physiologisch reduzierte Nierenfunktion nur beschränkt als Second-Line-Therapeutikum empfohlen. Umso mehr sind wir also bei diesen Patienten auf neue, möglichst effektive und nebenwirkungsarme Therapieformen angewiesen.

Ao. Univ.-Prof. Dr. Gudrun Ratzinger Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie, Innsbruck

TNF-α-Antagonisten Etanercept Eine italienische Gruppe4 untersuchte Wirkung und Nebenwirkung von Etanercept bei Patienten > 65 mit Psoriasis vulgaris. 75 % litten an Komorbiditäten (Psoriasisarthritis [70 %], kardiovaskuläre Komorbiditäten [45 %] oder metabolische Abnormalitäten [35 %]). Die Ansprechraten (PASI 75) von Etanercept lagen nach 12 Wochen bei 54 %, nach einem Jahr bei 84 % und hielten über 3 Jahre an. Dies entspricht der Wirkung in der Gesamtpopulation. Infektiologische und kardiovaskuläre Nebenwirkungen waren mild. Eine amerikanische Studie5 bestätigt diese Ergebnisse an einer höheren Patientenzahl (1.200). Die Wirkung von Etanercept bei Psoriasis war in den beiden Altergruppen vergleichbar. Das Auftreten von schweren Nebenwirkungen war in der Al-

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tersgruppe > 65 erhöht, allerdings altersassoziiert und nicht therapiespezifisch. Eine Analyse an > 4.000 rheumatologischen Patienten (inklusive Psoriasisarthritis) zeigte ebenso keinen Unterschied in der Wirkung von Etanercept im Vergleich zur jüngeren Vergleichsgruppe.6 Infektiologische Nebenwirkungen waren gleich, respiratorische Infekte waren in der jüngeren Gruppe sogar häufiger. Tuberkulose trat in beiden Gruppen nicht auf. Kardiovaskuläre Events waren in der höheren Altersgruppe häufiger (8,8 % versus 2,3 %), nach Korrektur (Kontrollgruppe) blieb jedoch keine erhöhte Ereignisrate auf Etanercept zurückzuführen.

Adalimumab Mit der Gabe von Adalimumab konnte bei Psoriasispatienten > 65 a ein PASI 75 von 61 % nach 12 Wochen und von 68 % nach 1 Jahr erzielt werden. Die Wirkung hielt über 3 Jahre an. Insgesamt zeigte die Studie – bei allerdings geringer Fallzahl – ein sehr günstiges Nutzen-RisikoProfil für ältere Patienten, die Komorbiditäten wurden nicht negativ beeinflusst. Menter et al.7 finden ebenso einen PASI 75 von 61 % in der Altersgruppe > 65, geben aber für 40–64-Jährige einen PASI 75 von 70 % und für unter 40-Jährige einen PASI 75 von 74 % in Woche 16 an, also doch eine etwas geringere Wirkung bei älteren Patienten. Laut Fachinformation ist andererseits die Wirkung vom Alter unabhängig, schwere Infektionen und maligne Erkrankungen traten in der hö-

Abb. 1: 70-jähriger Patient mit Psoriasis: vor und nach 12 Wochen infliximab heren Altersgruppe aber häufiger auf. Hier gibt es keine Angabe zur Kontrollgruppe.

Infliximab Für Infliximab gibt es meiner Recherche nach keine Subgruppenanalyse zu Wirkung und Nebenwirkung bei älteren Psoriasispatienten. Laut Fachinformation ist die Wirkung unabhängig vom Alter. Schwere Nebenwirkungen wie Infektionen, kardiovaskuläre Ereignisse und Infusionsreaktionen wurden bei älteren Patienten häufiger beobachtet. Hier gibt es keine Angabe zu Häufigkeiten in der Kontrollgruppe. Zwei Fallberichte zeigen die hohe Effektivität der Therapie bei nötiger Überwachung (Abb. 1 und 2). Daten zur rheumatoiden Arthritis: Die meisten Studien über Wirkung und Sicherheit von TNF-α-Antagonisten bei > 65-Jährigen existieren für die rheuma-

toide Arthritis (RA). Obwohl diese Erkrankung stärker mit Infektionen, Lymphomen und toxischen Vortherapien assoziiert ist, kann man doch auch für die Psoriasis von diesen Daten lernen. Eine Untersuchung8 an 15.000 Patienten zeigte, dass die mit TNF-α-Antagonisten behandelten Patienten ein insgesamt nur gering erhöhtes Risiko haben, eine schwere Infektion zu erleiden, als jene mit nbDMARD („non biological disease-modifying anti rheumatic drugs“) behandelten Patienten. Das Risiko war jedoch in den ersten 6 Therapiemonaten deutlich erhöht (80 % höher). Zwischen den 3 Vertreten (Infliximab, Etanercept und Adalimumab) zeigte sich in dieser Studie kein signifikanter Unterschied. In der Subanalyse der > 65-Jährigen zeigte sich das Alter als wichtigster Risikofaktor für den Anstieg der Infektionen unter TNF-α-Blockade. Eine weitere Studie9 an Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigt eine vergleichbare Effekti- u

Komplette Abheilung unter Infliximab (off label). Nebenwirkung: Listeriensepsis (nach 7 Gaben) Management: Absetzen von Infliximab, infektiologische Therapie; dzt. Adalimumab + IVIG

Abb. 2: 55-jähriger Patient mit therapierefraktärem Pyoderma gangraenosum

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ÖadF-taGUNG

vität von Anti-TNF-α in den Altergruppen unter bzw. über 65 Jahren, wobei das Ansprechen bei älteren Patienten etwas verzögert war. Schwere Nebenwirkungen (unklassifiziert) waren häufiger in älteren Patienten (22 versus 17 %), wobei auch die Autoren dieser Studie diesen Unterschied auf das Alter zurückführten. Eine Untersuchung an 15.000 RA-Patienten zum Auftreten von Plattenepithelkarzinomen und Basaliomen10 zeigte ein signifikant vermehrtes Auftreten im Vergleich zur Normalbevölkerung, aber keinen Unterschied zwischen den Therapiegruppen (TNF-αBlocker versus DMARD). Ältere Patienten könnten einem etwas erhöhten Risiko für das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen unter TNF-α-Blockade ausgesetzt sein11, 12, die Daten dazu sind uneinheitlich. Grundsätzlich brechen ältere Patienten die Therapie häufiger wegen Nebenwirkungen ab, während jüngere Patienten häufiger wegen mangelnder Wirksamkeit abbrechen.13

IL-12/IL-23-Antagonisten Ustekinumab ist in der Therapie der Psoriasis zumindest ebenso effektiv wie die TNF-α-Antagonisten. Die Lanzeitsicherheitsdaten14 zeigen keine signifikanten Unterschiede zwischen Studien- und Placebogruppe bezüglich Infektionen und malignen Erkrankungen. Eine erhöhte Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen wurde zunächst befürchtet15, dies konnte jedoch in Nachfolgestudien nicht bestätigt werden.16, 17 Eine dänische Studie11 zeigt sogar, dass sich die Behandlung der Psoriasis mit Biologika (inkl. Ustekinumab) oder Methotrexat im Vergleich zu Psoriasispatienten unter anderen Therapien protektiv auf kardiovaskuläre Ereignisse auswirkt. Besonderheiten: Ustekinumab kann auch bei multipler Sklerose angewandt werden. Eine Blockade von IL-12/IL-23 wurde neulich auch als vorteilhaft bei Alzheimer oder kognitivem Abbau beschrieben.18 Subgruppenanalysen bzgl. Sicherheit und Nebenwirkungen für ältere Patienten konnte ich nicht finden.

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Andere Biologika in dermatologischer Anwendung Ipilimumab zur Behandlung des metastasierten malignen Melanoms sowie Rituximab zur Behandlung des follikulären Lymphoms (neben autoimmunbullösen Dermatosen und SLE im Off-Label-Bereich) sind weitere wertvolle Biologika im dermatologischen Armamentarium. Beide Therapeutika sind vergleichsweise mit einem wesentlich ungünstigeren Nebenwirkungsprofil behaftet, das das Gleichgewicht eines älteren Menschen naturgemäß ungleich mehr belasten kann. Altersspezifische Nebenwirkungen habe ich in den entsprechenden Subgruppenanalysen aber nicht gefunden.

Resümee TNF-α-Blocker sind bei Patienten > 65 a zumeist ebenso wirksam wie bei Jüngeren. Ein verzögerter Wirkeintritt ist möglich. Schwere Nebenwirkungen treten etwas gehäuft auf, wobei das Risiko besonders in den ersten 6 Monaten erhöht scheint. Über den gesamten Beobachtungszeitraum ist das Nebenwirkungsrisiko altersassoziiert zwar erhöht, jedoch vergleichbar mit der Kontrollgruppe ohne direkten Hinweis auf eine altersbedingt gesteigerte Empfindlichkeit auf das Therapeutikum. TNF-α-Blocker können bei entsprechender Indikation für die Behandlung der Psoriasis bei > 65-Jährigen empfohlen werden. Ustekinumab ist wirksam und sicher, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse konnte nicht bewiesen werden. Trotz fehlender Alterssubgruppenanalysen kann Ustekinumab auf Basis der aktuellen Datenlage bei entsprechender Indikation für die Behandlung der Psoriasis bei > 65-Jährigen empfohlen werden.2 Die physiologische Immunschwäche des Alters erfordert gesteigerte Aufmerksamkeit beim Einsatz von Biologika bei älteren Menschen. Die Immunsuppression des Medikaments wird zur Immunsuppression des Alters addiert, daraus fol-

gend treten vermehrt Infektionen und Tumoren auf. Zusätzlich muss darauf geachtet werden, dass Komorbiditäten, die bei einem Großteil der älteren Patienten bestehen, nicht verschlechtert werden. Grundsätzlich können bei entsprechender Observanz TNF-α-Antagonisten und IL12/IL-23-Antagonisten insbesondere zur Verbesserung der Lebensqualität und zum Erhalt der Autonomie frühzeitig angewendet werden. Das Nebenwirkungsprofil ist im Vergleich zu jenem der klassischen systemischen Psoriasistherapeutika jedenfalls günstiger. ■

1

Wong JW, Koo JY, the safety of systemic treatments that can be used for geriatric psoriasis patients: a review. dermatol res Pract 2012; 2012:367475 2 grozdev is et al., national Psoriasis Foundation, Psoriasis in the elderly: from the medical board of the national Psoriasis Foundation. J am acad dermatol 2011 sep; 65(3):537–45 3 sampogna F et al., italian multipurpose Psoriasis research on Vital experiences (improve) study group, age, gender, quality of life and psychological distress in patients hospitalized with psoriasis. br J dermatol 2006 Feb; 154(2):325–31 4 esposito m et al., efficacy and safety of subcutaneous anti-tumor necrosis factor-alpha agents, etanercept and adalimumab, in elderly patients affected by psoriasis and psoriatic arthritis: an observational long-term study. dermatology 2012; 225(4):312–9 5 militello g et al., etanercept for the treatment of psoriasis in the elderly. J am acad dermatol 2006 sep; 55(3):517–9 6 Fleischmann r et al., long term safety of etanercept in elderly subjects with rheumatic diseases. ann rheum dis 2006 mar; 65(3):379–84 7 menter a et al., efficacy and safety of adalimumab across subgroups of patients with moderate to severe psoriasis. J am acad dermatol 2010 sep; 63(3):448–56 8 galloway Jb et al., bsrbr control centre consortium, british society for rheumatology biologics register, anti-tnF therapy is associated with an increased risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis especially in the first 6 months of treatment: updated results from the british society for rheumatology biologics register with special emphasis on risks in the elderly. rheumatology (oxford) 2011 Jan; 50(1):124–31 9 Filippini m et al., efficacy and safety of anti-tumour necrosis factor in elderly patients with rheumatoid arthritis: an observational study. clin rev allergy immunol 2010 apr; 38(2–3):90–6 10 mercer lK et al., bsrbr control centre consortium, british society for rheumatology biologics register, the influence of anti-tnF therapy upon incidence of keratinocyte skin cancer in patients with rheumatoid arthritis: longitudinal results from the british society for rheumatology biologics register. ann rheum dis 2012 Jun; 71(6):869–74 11 ahlehoff o et al., cardiovascular disease event rates in patients with severe psoriasis treated with systemic anti-inflammatory drugs: a danish real-world cohort study. J intern med 2013 Feb; 273(2):197–204 12 Jain a, singh Ja, harms of tnF inhibitors in rheumatic diseases: a focused review of the literature. immunotherapy 2013 mar; 5(3):265–99 13 busquets n et al., biobadaser 2.0 study group, age at treatment predicts reason for discontinuation of tnF antagonists: data from the biobadaser 2.0 registry. rheumatology (oxford) 2011 nov; 50(11):1999–2004 14 Papp Ka et al. on behalf of the PhoeniX 1, PhoeniX 2 and accePt investigators, long-term safety of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis: final results from 5 years of follow-up. br J dermatol 2013 apr; 168(4):844–54 15 Krueger gg et al., cnto 1275 Psoriasis study group, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody for the treatment of psoriasis. n engl J med 2007 Feb 8; 356(6):580–92 16 reich K et al., cardiovascular safety of ustekinumab in patients with moderate to severe psoriasis: results of integrated analyses of data from phase ii and iii clinical studies. br J dermatol 2011 apr; 164(4):862–72 17 ryan c et al., association between biologic therapies for chronic plaque psoriasis and cardiovascular events: a meta-analysis of randomized controlled trials. Jama 2011 aug 24; 306(8):864–71 18 Vom berg J et al., inhibition of il-12/il-23 signaling reduces alzheimer’s disease-like pathology and cognitive decline. nat med 2012 dec; 18(12):1812–9

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Golimumab bei Psoriasisarthritis

TNF-α-Blocker verbessert psoriatische Haut- und Nagelerkrankung Das Erscheinungsspektrum der Psoriasisarthritis (PsA) ist mannigfaltig wie bei kaum einer anderen Gelenkerkrankung. Die PsA wird heute als Symptomkomplex verstanden. Eine enge Zusammenarbeit zwischen Dermatologen und Rheumatologen zum Wohle der Patienten ist daher essenziell. Redaktion: Mag. Sandra Standhartinger

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Fachkurzinformation siehe Seite 66

ie PsA ist durch entzündliche Veränderungen der Gelenke, Sehnen und/ oder der Wirbelsäule gekennzeichnet und tritt meist zusammen mit psoriatischen Haut- und/oder Nagelveränderungen auf. Bei der Mehrzahl der Patienten gehen die oft sehr diskreten psoriatischen Hautveränderungen der PsA voraus. Typischerweise beginnt die PsA an den kleinen Gelenken der Hände oder Füße, der Zehen, aber auch an Sprung- und Kniegelenken. Zu Beginn der Erkrankung sind oft nur wenige Gelenke betroffen. Typisch für die PsA ist der oft asymmetrisch oligoarthritische Gelenkverlauf1. Im Bereich der Hände können neben der Schwellung der Fingergrund- und -mittelgelenke auch die Endgelenke betroffen sein. Die entzündliche Veränderung im Rahmen einer PsA kann alle Strukturen eines Strahls betreffen (Daktylitis, „Wurstfinger“, „Wurstzehe“)1.

Hautsymptomatik: Bei Verdacht auf PsA sollte die Haut sehr genau auf psoriatische Hautveränderungen untersucht werden. Diese finden sich oft sehr versteckt im Bereich der Ohren, des Haaransatzes, des Nabels, des Ellbogens oder im Anogenitalbereich. Eine Nagelpsoriasis ist bei Patienten mit PsA häufiger als bei Psoriasispatienten ohne PsA2. Die medikamentöse Therapie der PsA orientiert sich an den Behandlungskonzepten der RA und der Spondylitis ankylosans und richtet sich nach dem Be-

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fallsmuster und der Ausprägung der Symptomatik. Ist die Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD-Therapie) unzureichend, sind Biologika (TNF-α-Blocker) indiziert1, da proinflammatorische Zytokine, allen voran TNF-α, eine wesentliche Rolle im inflammatorischen Prozess der PsA spielen. Die Entscheidung über den Einsatz von TNF-α-Blockern bei PsA (oder bei Verdacht auf PsA) muss von einem Rheumatologen getroffen werden1. Die anschließende Dauertherapie kann auch von einem Nichtrheumatologen durchgeführt werden, erfordert aber regelmäßige Kontrolluntersuchungen beim Rheumatologen im Abstand von etwa drei Monaten1. Golimumab einmal monatlich: Der TNFα-Blocker Golimumab ist zur Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung der aktiven und fortschreitenden PsA indiziert3. Golimumab ist der erste TNF-Blocker, der nur einmal im Monat subkutan injiziert werden muss3–5. Das Präparat ist als Autoinjektor oder als Fertigspritze mit je 50 mg erhältlich3. Verträglichkeit und Wirksamkeit von Golimumab bei Patienten mit aktiver PsA wurden in der PhaseIII-Studie GO-REVEAL (GOlimumab – A Randomized Evaluation of Safety and Efficacy in Subjects with Psoriatic Arthritis Using a Human Anti-TNF Monoclonal Antibody) geprüft6. Es wurden dabei sowohl die Effekte auf die Gelenke als auch auf

die mit der Erkrankung assoziierten psoriatischen Haut- und Nagelveränderungen untersucht. In GO-REVEAL erhielten 405 Patienten nach Randomisierung entweder Placebo oder Golimumab (50 mg oder 100 mg) bis Woche 20. Ab Woche 24 wurden alle Patienten mit Golimumab behandelt. Nach 24 Wochen kam es bei den mit Golimumab behandelten Patienten sowohl zu einer signifikanten Besserung der Gelenksymptomatik als auch der Haut- und Nagelveränderungen6. Eine mindestens 75%ige Besserung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI75) wurde bis Woche 24 von 56 % (Placebo 1 %, n = 73) der 102 mit Golimumab 50 mg behandelten Patienten erreicht6. Die Einjahresdaten7 zeigten, dass der PASI 75 in Woche 52 bei 62 % lag. Die vorliegenden Zweijahresdaten spiegeln die lang anhaltende Wirksamkeit bei psoriatischen Hautveränderungen wider. In Woche 104 lag der PASI 75 zwischen 56 und 72 %8. ■

Vor Verschreibung beachten sie bitte die vollständige Fachinformation. 1

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Ögr-leitlinien für die Praxis, rheumatoide arthritis, Psoriasisarthritis, spondyloarthritis; ein Pocket guide für Ärzte und Ärztinnen, Februar 2013 www.rheumatologie.at/aerzteinformation/publikationen/konsensus/index. php die PunKte immunologie 1/2013, dFP-beitrag r. Puchner, s. 10 Fachinformation simponi® stand märz 2013 Fachinformation humira® stand märz 2013 Fachinformation enbrel® stand märz 2013 Kavanaugh a et al., arthritis rheum 2009; 60:976–86 Kavanaugh a et al., arthritis rheum 2012; 64(8):2504–17 Kavanaugh a et al., ann rheum dis 2012; 0:1–10. doi:10.1136/ annrheumdis-2012-202035

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Real-Life-Studie bei Psoriasis:

Daivobet®-Gel verbessert Lebensqualität Das lipophile, farb- und geruchlose Daivobet®-Gel für Kopfhaut und Körper zeigte in einer nichtinterventionellen prospektiven Kohorten-Studie eine signifikante Verbesserung des Dermatology Life Quality Index (DLQI) um 63 %. Die Gel-Formulierung der Fixkombination aus Calcipotriol und Betamethason erwies sich durch ihre patientenfreundliche Galenik und leichte Anwendbarkeit als Bereicherung im Rahmen Dr. Andrea Hasner der Standardtherapie der Psoriasis.

Studie unter Real-Life-Bedingungen In die nichtinterventionelle prospektive Kohortenstudie waren 579 Patienten mit milder bis moderater Psoriasis eingeschlossen, welche von 250 Dermatologen betreut wurden. Patienten unter systemischer Therapie sowie jene, die in den vorhergehenden 4 Wochen mit Daivobet®-Gel behandelt wurden, wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Alle Patienten wurden 1-mal täglich mit der Fixkombination aus 50 μg/g Calcipotriol und 0,5 mg/g Betamethason behandelt.

85,7 % der Patienten und 88,3 % der Ärzte waren sehr zufrieden oder zufrieden mit der Wirksamkeit von Daivobet®-Gel (gegenüber 27,6 % Patientenzufriedenheit in Bezug auf die vorhergehende topische Therapie). Die betroffenen Hautareale („body surface area“, BSA) konnten signifikant reduziert werden. Waren zu Studienbeginn bei 72,5 % der Patienten mehr als 4 % betroffen, waren es zu Studienende mit 37,3 % der Patienten nur noch knapp halb 10

DLQI 8,7

8 6 4

3,2

2 0 Visite 1

Visite 2 adaptiert nach sticherling et al., 2013

Unter Real-Life-Bedingungen wurde Daivobet®-Gel mit den vorangegangenen topischen Therapien auf mehreren Ebenen verglichen. Wichtigster Parameter war die Erhebung der Lebensqualität vor und nach der Behandlung anhand des Dermatology Life Quality Index (DLQI). Dieser zeigte in der Studie eine hoch signifikante Verbesserung von 8,7 auf 3,2 Punkte (dies entspricht einer Verbesserung um 63 %, Abb. 1). Im Rahmen einer Selbstbeurteilung gaben zu Studienbeginn 83,6 % der Patienten an, durch die Erkrankung moderat bis sehr schwer beeinträchtigt zu sein. Nach Ende der Studie reduzierte sich der Anteil auf 25,5 %.

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Abb. 1: Verbesserung der lebensqualität 100

80,6

40,5

80 Prozent

Mehr Lebensqualität – weniger Therapiebelastung

60

34,7

40 19,8

20 17,8 0 Daivobet®Gel Sehr stark Stark

Vor Therapiebeginn Ein bisschen Gar nicht adaptiert nach sticherling et al., 2013

Abb. 2: therapiebedingte Kranheitsbelastung: häufiger Kleiderwechsel (n = 444)

so viele. Der Anteil der Patienten mit Juckreiz reduzierte sich innerhalb der ersten zwei Wochen um 85 %. Die Verträglichkeit der Therapie wurde von 97,8 % der Ärzte als „sehr gut“ oder „gut“ eingestuft.

Vorteile im Alltag: weniger Zeitaufwand, kein Abfärben Zusätzlich wurde die Veränderung der therapiebedingten Krankheitslast durch den Psoriasis Disability Index (PDI) erhoben, welcher Aufschluss über die Einfachheit der Anwendung der Therapie gibt. Therapieassoziierte Schwierigkeiten im Haushalt, das häufige Wechseln von Bettwäsche und Kleidung oder das häufige Duschen stellen weitere tägliche Belastungen dar. Hier zeigte das farblose und rasch einziehende Daivobet®-Gel unter realen Alltagsbedingungen klare Vorteile in allen Parametern. Beispielsweise gaben im Vergleich zur vorherigen Therapie nur 19,4 % an Stelle von 59,5 % der Patienten an, Ihre Kleidung durch die Behandlung häufiger wechseln zu müssen (Abb. 2). Der Zeitaufwand für die Anwendung konnte gegenüber den vorherigen Therapieformen um rund 30 % reduziert werden. Auch das Anziehen ist nach der Anwendung von Daivobet®-Gel deutlich rascher möglich (Reduktion um 22 %). Für 81,2 % der Patienten war die Anwendung von Daivobet®-Gel laut eigenen Angaben „viel angenehmer“ oder „angenehmer“ als ihre bisherige Therapie. ■ Literatur: sticherling m, eicke c, anger t, Practicability of combined treatment with calcipotriol/betamethasone gel (daivobet®-gel) and improvement of quality of life in patients with psoriasis. J dtsch dermatol ges 2013; 11(5):420–7. doi:10.1111/ddg.12029 [epub 2013 Feb 26]

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Fachkurzinformation siehe Seite 65

eben der Wirksamkeit ist auch die Akzeptanz durch die Patienten für den Erfolg einer Therapie entscheidend. Nur wenn eine topische Therapie auch regelmäßig angewendet wird, kann sie ihr theoretisches Wirksamkeitspotenzial unter realen Lebensbedingungen tatsächlich entfalten.

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www.lohmann-rauscher.at/de/produkte/ wundversorgung/debridement/debrisoft.html

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Debridement

„Wundversorgung beginnt im Kopf“ Wenn die European Wound Management Association (EWMA) interdisziplinäre Experten erstmalig einlädt, eine praxisnahe Übersicht der Debridement-Methoden auf Grundlage des aktuellen Forschungsstatus vorzustellen, unterstreicht das die Bedeutung des Debridements als integraler Bestandteil des Wundmanagements.

M

itwirkender bei der Erstellung des Positionspapiers1 der EWMA ist Prof. Dr. med. Joachim Dissemond. Seit fast zehn Jahren ist er Oberarzt an der Klinik für Dermatologie des Universitätsklinikums Essen, Deutschland. Prof. Dissemond ist Vorsitzender der Arbeitsgemeinschaft für Wundheilung und Vorstandsmitglied des Wund-DACH-Verbands. „Primarius Robert Strohal2 hat mich in sein Expertenteam eingeladen“, erinnert sich Prof. Dissemond, die Bedeutung des EWMA-Dokuments als Aufklärungsinstrument unterstreichend, denn: „Flächendeckend ist die Umsetzung des Debridements nicht so, wie wir Experten uns das wünschen.“

Ganzheitlich und individuell Ganzheitlichkeit ist für den Oberarzt nicht nur Phrase, sondern Credo. „Die Therapie muss individuell und phasenspezifisch adaptiert werden. Der Patient darf nicht auf seine Wunde reduziert werden. Wundversorgung beginnt im Kopf, weshalb der Patient ganzheitlich zu betrachten und einzubinden ist“, betont Dissemond. Er und seine Kollegen verstehen das Debridement als integralen Bestandteil des Wundmanagements. Die Durchführung einer Wundreinigung ist – eingebettet in eine stringente Gesamttherapie – unerlässlich. Das Vorhandensein von avitalem Gewebe, Nekrosen, Fibrinbelägen oder Krusten macht das Debridement erforderlich, da sonst nicht entferntes abgestorbenes Gewebe als Nährboden für Bakterien dienen kann. Eine Infektion wäre die Folge, die Wundheilung würde verzögert beziehungsweise ohne Debridement womöglich gänzlich verhindert.

Debridement ist unerlässlich Im Wesentlichen verfolgt das Debridement vier Ziele: Avitales Gewebe soll aus der Wunde entfernt, das Risiko von Infektionen vermindert, der Heilungsprozess der Wunde soll begünstigt und die Lebensqualität des Patienten gesteigert werden. Die Experten unterscheiden mithilfe eines Algorithmus verschiedene Vorgehensweisen bei der tiefgehenden Wundreinigung. Je nach Art und Zustand der Wunde muss ein (bio-)chirurgisches, mechanisches, enzymatisches oder autolytisches Debridement durchgeführt werden. Doch ist die Wunde kein alleinstehender Faktor. Neben dem Aspekt eines patientenindividuellen Schmerzempfindens sollte auch aus finanziellen und ressourcentechnischen Gründen sowie unter Berücksichtigung von Effizienz und einer verhältnismäßigen

Prof. Dr. med. Joachim Dissemond

Belastung des Patienten nicht immer chirurgisch unter Narkose debridiert werden. Wenn locker haftende Beläge, wie z. B. Fibrin, entfernt werden müssen, reicht oft die Anwendung einer sterilen Kompresse. Doch kann sie schon nach kurzer Dauer bei vielen Patienten erhebliche Schmerzen verursachen. In solchen Fällen wird das Debridement oftmals kaum toleriert. „Schmerzen sind das zentrale Thema und

der Grund, der viele an der Durchführung eines Debridements hindert“, weiß Prof. Dissemond. Für eine aufwändige (Vor-)Behandlung einer Wunde mit lokalen Anästhetika oder Hydrogel fehlt im Praxis- und Pflegealltag oft die Zeit. Das EWMA-Papier zeigt jedoch eine Möglichkeit auf, Wunden mechanisch und zugleich schmerzarm für den Patienten zu debridieren.

Schmerzarm mit Debrisoft® Das monofilament fibre pad Debrisoft von Lohmann & Rauscher (L&R) ermöglicht ein gründliches und schmerzarmes Debridement. Für Professor Dissemond und sein Klinikteam ist Debrisoft eine Evolution der sterilen Kompresse; das mechanische Debridement wird um eine weitere Methode bereichert. Debrisoft ist 10 x 10 Zentimeter groß und besteht aus etwa 18 Millionen weichen Hightech-Polyesterfasern. Einmal angefeuchtet, ermöglicht es die gründliche Reinigung einer oberflächlichen Wunde bis zum Wundgrund. Dabei wird neues Gewebe geschont. „Der Einsatz einer Kompresse bei einem Patienten mit einem Pyoderma gangraenosum war nahezu undenkbar. Von daher ist es erstaunlich, wie viele Patienten trotz massiver Wundschmerzen mit Debrisoft sanft debridiert werden können“, so Dissemond. Wohlwissend, dass die L&RInnovation die Lebensqualität vieler Wundpatienten erhöhen kann, glaubt er: „Debrisoft ist dabei, die Wundheilungswelt zu erreichen.“ ■ 1 2

strohal r et al., eWma document: debridement. J Wound care 2013; 22(suppl 1):s1–s52 Prim. univ.-doz. dr. robert strohal, Vorstand der abteilung dermatologie im landeskrankenhaus Feldkirch/Österreich

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ÖadF-taGUNG u Ästhetische Operationen sind meistens nicht kurativ notwendig, beseitigen jedoch einen die Lebensqualität des Patienten beeinträchtigenden Zustand. u Im Bereich der Ästhetischen Dermatologie gibt es eine große Bandbreite an Behandlungsmethoden. Der Trend geht in Richtung minimalinvasive Behandlungen mit BTX A, Fillern, Fettgewebstransplantationen und kombinierten Behandlungen. u Die organspezifischen Fächer wie Dermatologie, HNO, MKG, Augenheilkunde, Gynäkologie und Urologie sind laut Gesetz befugt, in ihrem Organ ästhetische Chirurgie zu betreiben. Das Gesetz für Ästhetische Chirurgie ist seit 1. Jänner 2013 in Kraft. u Um die interdisziplinäre Kooperation mit den anderen organspezifischen Fächern zu vertiefen, wurde 2012 ein Dachverband für Interdisziplinäre Ästhetische Chirurgie/ Austrian Federation for Interdisciplinary Aesthetic Surgery (AFIAS) gegründet.

Tour d’Horizon über die ästhetische Dermatochirurgie

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ie Versorgung der ästhetischen chirurgischen Probleme von Patienten im Bereich der Haut und des Unterhautfettgewebes ist ein Teil der Dermatochirurgie und damit auch ein Teilgebiet der Dermatologie. Ästhetische Korrekturen an der Haut erfordern ein Fachwissen im Bereich des Hautorgans, und deswegen ist ein Facharzt für Dermatologie durch seine spezifische 6-jährige Fachausbildung dafür bestens qualifiziert. Die Aufgabe des Dermatologen ist es, nicht

nur die Gesundheit der Haut zu fördern oder wiederherzustellen, sondern sich auch um die ästhetischen Hautprobleme der Patienten zu kümmern. Die Haut bestimmt ganz wesentlich unser äußeres Erscheinungsbild, präsentiert uns nach außen und ist unsere Visitenkarte. Deswegen sind ein gepflegtes Äußeres mit gesunder und schöner Haut sowie harmonische körperliche Proportionen ein wichtiger Faktor der individuellen und natürlichen Schönheit. Der Verlust des kör-

Tab. 1: Ästhetisch störende hautveränderungen • altersbedingte und aktinische Veränderungen der Haut: aktinische Elastose, Pigment-

Univ.-Doz. Dr. Sanja Schuller-Petrovic Präsidentin der Austrian Federation for Interdisciplinary Aesthetic Surgery (AFIAS) www.afias.at VENEX – Zentrum für minimalinvasive Venentherapie und ästhetische Dermatologie, www.schuller-petrovic.at

veränderungen, Cutis laxa, Gewebsatrophie, Falten • Lipodysmorphie: Reithosenspeck, Fettbauch, Doppelkinn, Fettpölster auf Grund von Übergewicht, Lipödeme, Gynäkomastie • Lipoatrophie: nach Unfall, iatrogen, nach entzündlichen Hauterkrankungen, altersbedingte Gesichts- und Mammaatrophie, Gesichtsatrophie bei Patienten nach HAART • Narben: nach OP, Unfall oder Akne • Gefäßveränderungen: Teleangiektasien und diffuse Rötungen, Angiome, Besenreiser

perlichen Selbstbewusstseins führt oft auch zum Verlust der positiven Ausstrahlung und vermindert die Lebensqualität der Betroffenen.

Gesetz für Ästhetische Chirurgie

• ästhetisch störende Hautveränderungen bei ursächlich nicht behandelbaren Hauterkrankungen: M. Pringle, M. Hailey-Hailey, epidermales Nävuszellsyndrom, Acanthosis nigricans etc. • Alopezie: androgenetisch oder auf Grund von Erkrankungen und Hypertrichose • Tätowierungen und Schmutzeinsprengungen

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Das neue Gesetz für ästhetische Chirurgie ist seit dem 1. Jänner 2013 in Kraft und regelt die Befugnisse und auch die Pflichten der auf diesem Gebiet tätigen Kolleginnen und Kollegen. Die organspe-

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Spec


Tab. 2: behandlungsmethoden in der ästhetisch-korrektiven dermatologie • Skin Resurfacing mit dem CO2- oder Erbium-Laser • Blepharoplastik bei Blepharochalasis • Hautstraffungen bei schlaffer Haut an den Armen oder Oberschenkeln • Miniliftig, Stirnlifting, Brauenlifting und Halslifting • Dermabrasion bei Narben und Falten • chemische Peelings bei aktinischen Veränderungen und Dyschromien • Liposuktion • Lipotransplantation bei Atrophien und altersbedingtem Volumenverlust

Behandlungsmethoden in der ästhetisch-korrektiven Dermatologie In Tabelle 1 ist eine Übersicht über mögliche störende Hautveränderungen zusammengefasst. Zu deren Korrektur stehen verschiedene spezifische Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung.

• Filler: Implantation bei Falten und Atrophien

Hautstraffungen

• Haartransplantation und dauerhafte Epilation • Laser und IPL: Behandlungen von Angiomen, Teleangiektasien und Besenreisern • BTX-A-Behandlungen bei hyperkinetischen Falten

zifischen Fächer wie Dermatologie, HNO, MKG, Augenheilkunde, Gynäkologie und Urologie sind laut Gesetz befugt, in ihrem Organ ästhetische Chirurgie zu betreiben und den Zusatz Ästhetische Chirurgie oder Ästhetische Medizin zu führen. Im neuen Ausbildungsplan für Dermatologie und Venerologie ist ein 6-monatiges Modul zur vertiefenden Ausbildung in der Dermatochirurgie einschließlich der ästhetischen dermatochirurgischen Operationen vorgesehen. Die Dermato-

logen in Österreich befassen sich schon lange mit diesem Thema, so gab es z. B. schon 1950 an der II. UniversitätsHautklinik in Wien eine gut funktionierende ästhetisch-korrektive Ambulanz unter der Leitung von Herrn Prof. Rudolf Santler. An der gleichen dermatologischen Abteilung wurden 1985 auch die ersten Fettabsaugungen (Liposuktionen) und 1987 auch die ersten Fettgewebstransplantationen in Österreich etabliert.

Die am häufigsten durchgeführte Hautstraffung ist die Blepharoplastik. Dabei wird in Lokalanästhesie (LA) die schlaffe Haut reseziert und der eventuell vorhandene Überschuss an Fett oder Muskel entfernt. Eine Fetthernie (Tränensäcke) am Unterlid ohne Hautüberschuss kann auch transkonjunktival behandelt werden. Eine Kombination mit dem Laser Resurfacing kann das Resultat optimieren. Weiter werden zur Hebung und Straffung von Dermatochalasis im Bereich der Oberarme und Oberschenkel Hautresektionen, oft kombiniert mit Liposuktionen, durchgeführt. Ptose im Gesichtsbereich kann u

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ÖadF-taGUNG

Liposuktion

Abb. 1: radiäre Falten und lippenatrophie

Abb. 2: glättung der Falten und lippenformung mit restylane®-hyaluronfiller

mit einem Lifting der Gesichts- und Halshaut sowie der Stirnpartie behoben werden.

Dermabrasion Die Dermabrasion wird gerne zur Behandlung von Aknenarben, Tätowierungen, Schmutzeinsprengungen und Falten verwendet. Mit hochtourigen Diamantfräsen werden die oberen Hautschichten bis zur papillären Dermis abgetragen. Die Abheilung dauert 10 bis 14 Tage und ist meistens narbenlos. Nur bei tief liegenden Tätowierungen kann es zur narbigen Abheilung kommen. Die Dermabrasion ist in vielen Bereichen von der Laserbehandlung abgelöst worden, weil diese unblutig ist und weniger Narben hinterlässt. Mikrodermabrasionen mit Sandstrahlgeräten oder Schleifpapier („dermasanding“) können kleine flache Narben und das Hautbild verbessern, sind aber bei stark ausgeprägter Narbenbildung weniger wirksam.

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Die Einführung der Tumeszenz-Lokalanästhesie (TLA) durch den amerikanischen Dermatologen J. Klein hat die Liposuktion revolutioniert und sie zu einer minimalinvasiven ambulanten Methode gemacht. Danach ist die Liposuktion zu einem der häufigsten ästhetischen Eingriffe geworden. Mit 1,5–3-mm-Kanülen wird das Fettgewebe durch kleine Hautschnitte mittels eines Sauggerätes abgesaugt. Die Fettabsaugung kann durch den Einsatz von Laser, Ultraschall und Wasser unterstützt werden. Die Vibrationskanüle bietet eine besonders schonende Variante der Fettabsaugung. Anschließend werden Kompressionsmieder für ca. 4 Wochen getragen. Die Methode eignet sich vor allem für dysproportionierte Fettverteilungen, aber auch zur Entfernung von Lipomen und Lipödemen. Die Korrektur der Figur ist bleibend, auch bei Gewichtszunahme. Der Effekt ist dauerhaft, es wachsen im behandelten Bereich keine Fettzellen nach. Dellen können nur durch eine unsachgemäß und ungleichmäßig durchgeführte Absaugung entstehen. Die Rate von schweren Komplikationen in TLA ist sehr gering und liegt laut Studien bei 0,4 %. Die Fettabsaugung ist kein Ersatz für eine eventuell notwendige Gewichtsreduktion, sondern eine wertvolle Methode zur Harmonisierung der Körperproportionen. Sie kann bei übergewichtigen Menschen die Figur positiv beeinflussen und motivieren, eine Diät durchzuhalten.

Bei Narben empfiehlt sich eine vorherige Unterminierung der Adhäsionen. Bei Altersatrophie kann mit der autologen Fetttransplantation dem Gesicht mehr Fülle und Kontur gegeben und einzelne Falten ausgeglichen werden. Die Resultate sind temporär bis dauerhaft und mit denen anderer Filler vergleichbar. Das injizierte Fettgewebe besteht aus kleinen Fettzellverbänden, deren Größe von der Entnahme und Injektionstechnik abhängt. Das transplantierte Gewebe muss Anschluss an das Gefäßnetz bekommen und überlebt nach der Einspritzung nur zum Teil. Deswegen wird eine leichte Überkorrektur angestrebt. Die Behandlung führt zu einer sehr natürlichen Augmentation, es kommt zu keiner Veränderung oder Verschiebung der ursprünglichen Gesichtsmimik. Die Deposition von körpereigenem Fett führt einerseits zu einer direkten Volumenerhöhung, andererseits kommt es durch Entzündung und Fibrosierung zu einer erhöhten Kollagenproduktion. Neuerdings wird versucht, den Effekt der autologen Fettge-

Abb. 3: aktinische Veränderungen und Falten vor behandlung

Lipotransplantation Bei Gewebsdefekten nach Unfällen, OP, entzündlichen Erkrankungen und bei altersbedingter Gewebsatrophie kann mit der autologen Fettgewebstransplantation eine gute und narbenlose Korrektur erreicht werden. Dabei wird an geeigneter Stelle die nötige Menge des Fettgewebes mit speziellen Kanülen und Einmalspritzen gewonnen und dann in den Defekt mit 14–18-Gauge-Nadeln transplantiert.

Abb. 4: ergebnis nach co2 laser skin resurfacing

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websaugmentation durch Anreicherung des Fetttransplantats mit autologen Stammzellen aus dem Fettgewebe zu verbessern.

Behandlung von Falten mit BTX-A und Fillern Die Behandlung mit dem Botulinumtoxin A (besser als Botox bekannt) gehört weltweit zu den häufigsten nichtinvasiven ästhetischen Eingriffen. Das menschliche Gesicht hat 30 Muskeln, die für den Ausdruck von Freude, Zorn und anderen Regungen verantwortlich sind. Es gibt Mus-

keln, die gewisse Gesichtspartien heben, und andere, die senkend entgegenwirken. Bei hyperaktiver Mimik graben sich in bestimmten, besonders betroffenen Gesichtsregionen dann tiefe Falten (Zornesfalte, Krähenfüße, Mundfalten). Mit BTX A kann hier sehr effektiv geholfen werden. Durch Injektionen mit ganz feinen Nadeln direkt in den hyperaktiven Muskel kann die Aktivität desselben gemindert oder blockiert werden. Durch die Muskelentspannung glätten sich die Falten oder verschwinden manchmal vollständig. Der Patient sieht frischer, erholt und jünger aus. Durch eine gezielte Ausschaltung von Depresso-

ren („Senkern“) kann durch das Überwiegen der Levatoren (hebende Muskeln) sogar ein Lifting-Effekt erzielt werden – man spricht dann vom Botox-Lifting. Die Wirkung hält ca. 6 Monate an. Die Nebenwirkungen sind bei sachgemäßer Behandlung minimal. Filler (Hyaluron, Polymilchsäure, Hydroxyapatit, Gore-Tex, Acrylate etc.) können zur Augmentation von Atrophien und Falten sowie zur Formung von Lippen verwendet werden (Abb. 1 und 2). Die derzeit am häufigsten verwendete Substanz ist die Hyaluronsäure. Durch ihre hydrophile Eigenschaft hat sie einen guten und natürlichen Fülleffekt bei sehr u

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ÖadF-taGUNG

CO2-Laser Skin Resurfacing

Abb. 5: Patientin mit cutis laxa, gesichtsptose und blepharochalasis

Abb. 6: resultat nach absaugung des Kinns, nach blepharoplastik und Filler behandlung

geringer Nebenwirkungsrate. Eine Kombinationsbehandlung mit Fillern und BTX A kann einen ausgezeichneten verjüngenden Effekt erzielen und wird als „liquid lifting“ bezeichnet.

Haartransplantation und Behandlung der Hypertrichose Viele, vor allem männliche Patienten leiden unter der androgenetischen Alopezie, viele Frauen leiden dafür unter einer Hypertrichose oder einem Hirsutismus. In beiden Fällen ist der Leidensdruck groß und es wird nach einer Lösung gesucht. Bei androgenetischer Alopezie werden Haare vom okzipitalen Bereich als Mikrotransplantate (1–3 Haare) in den kahlen Stellen eingesetzt. Dabei werden in LA in einer Sitzung mehrere hundert Transplantate verwendet. Auch eine Alopezie nach Erkrankungen oder Verbrennungen kann auf diese Weise behandelt werden. Bei einer Hypertrichose können Epilationen mit IPL oder Nd:YAG-Laser nach mehreren Sitzungen zu einer sehr lange anhaltenden Lösung des Problems führen.

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Diese invasive Laserbehandlung eignet sich sehr gut, um eine Hautglättung zu erzielen. Bei der Behandlung wird die Haut in Allgemeinanästhesie oder auch in LA schichtweise bis zur papillären Dermis abgetragen. Beim ultragepulstem CO2-Laser kommt es durch die Erhitzung der Haut auch zur Schrumpfung von Kollagenfasern in der Dermis und dadurch zu einem straffenden Effekt. Da die Gefäße koaguliert werden, kommt es während der Behandlung zu keinen oder nur minimalen Blutungen. Die Abheilung erfolgt narbenlos aus den Hautanhangsgebilden innerhalb von 10–14 Tagen. Wie auch bei der Dermabrasion und den tieferen Peelings kommt es zu einer Rötung der Haut, die mehrere Wochen andauern kann. Die Erfolge sind gut bis sehr gut und dauerhaft (Abb. 3 und 4). Häufig sind vor allem länger anhaltende Rötungen des Gesichtes (persistierendes Erythem). Diese sind selbstlimitierend, stören aber die Patienten sehr und können mit medizinischen getönten Abdeckcremen optisch verbessert werden. Gelegentlich, bei entsprechender Prädisposition oder UV-Exposition, kann es zu Hyperpigmentierungen kommen. In diesem Fall wird eine Behandlung mit Bleichcremen (Hydrochinon, Fruchtsäure, Kojisäure und Vitamin-C-Mischungen) empfohlen. Relativ selten gibt es bleibende Hypopigmentierungen. Diese Methode eignet sich sowohl zur Entfernung von Lentigines, Keratosen und Falten und zur Straffung der Altershaut als auch zur Behandlung von starken Aknenarben.

Behandlung mit nichtinvasiven Lasern, IPL, Radiofrequenz und PDT Vor allem der „585 nm flashlamp-pumped pulsed dye laser“ (585 nm blitzlampengepumpter gepulster Farbstofflaser) hat eine gute Wirkung bei geröteten Hautarealen, feinen Teleangiektasien und bei kapillären Hämangiomen. Bei hypertrophen Narben kommt es durch die Beeinträchtigung und Regression der Kapil-

laren in der Narbe zu einer therapeutischen Atrophie. Gute Wirksamkeit bei Teleangiektasien im Gesicht und auch bei Besenreisern zeigt der lang gepulste Nd:YAG-Laser. Zur Entfernung von ganz feinen roten Äderchen und von Lentigines hat sich der Einsatz von Blitzlampen (IPL) bewährt. Fraktionierte Laser, Radiofrequenztherapie, Ultraschall, IPL und auch die photodynamische Therapie (PDT) werden gerne zur nichtinvasiven Straffung der Haut eingesetzt. Bei diesen Behandlungen wird die Hautoberfläche nicht wesentlich verletzt, sondern durch die Erhitzung der Haut die Kollagensynthese angeregt und die Hautstruktur verbessert. In den meisten Fällen sind das wenig schmerzhafte Verfahren ohne oder mit geringen Ausfallszeiten. Im Vergleich mit den invasiven Methoden wie Laser Resurfacing oder Dermabrasion sind die Erfolge aber wesentlich schlechter. Die PDT wird auch für die Rejuvenation eingesetzt und hat nicht nur kurative Wirkung bei aktinischen Keratosen, sondern trägt auch zur Kollagensynthese und Hautverjüngung bei.

Spec

Chemisches Peeling Einfache oberflächliche Peelings mit Fruchtsäuren, LHA, Salizylsäure oder mit Tretinoin-Iontophorese bessern das Hautbild sowohl bei Alterserscheinungen als auch bei aktiver Akne und auch bei feinen Aknenarben, können aber starke Narben nach Akne nicht wesentlich verbessern. Bessere Wirkung haben tiefere Peelings mit Trichloressigsäure oder Phenol. Es kommt zu einer Ätzung der oberen Hautschichten bis zur papillären Dermis. Nach einigen Tagen kommt es zur Exfoliation der abgestorbenen Hautanteile und zur narbenlosen Abheilung. Die entzündliche Komponente der Ätzung führt zu einer Neubildung von Kollagen in der Dermis und zu einem straffenden, glättenden Effekt. Eine mehrwöchige Rötung ist wie bei der Lasertherapie und der Dermabrasion zu erwarten.

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A-PLU


Interdisziplinärer Wissensaustausch Ästhetische Operationen sind meistens nicht kurativ notwendig, aber vom Patienten gewünscht. Sie beseitigen einen die Lebensqualität des Patienten beeinträchtigenden Zustand. Im Bereich der Ästhetischen Dermatologie gibt es eine große Bandbreite an Behandlungsmethoden, die den Betroffenen durch kleine Korrekturen zu einem vorteilhaften Äußeren verhelfen können. Der generelle Trend in der ästhetischen Chirurgie geht in Richtung mini-

malinvasive Behandlungen mit BTX A, Fillern, Fettgewebstransplantationen und kombinierten Behandlungen (Abb. 5 und 6). In der ästhetischen Chirurgie gibt es aber auch Überschneidungen mit anderen Spezialfächern, und oft ist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit nötig, um ein optimales Ergebnis zu erzielen. Die kollegiale Kooperation mit den anderen organspezifischen Fächern sollte zum Wohle der Patienten viel mehr gepflegt werden. Deswegen wurde 2012, im Zuge der Diskussionen um das neue Gesetz für ästhetische Operationen, ein Dachverband für

Interdisziplinäre Ästhetische Chirurgie/Austrian Federation for Interdisciplinary Aesthetic Surgery (AFIAS) gegründet. Das Ziel der AFIAS ist es, die organspezifischen Fächer auf dem Gebiet der ästhetischen Chirurgie zu vernetzen, den interdisziplinären Wissensaustausch zu fördern und die Patienten kompetent und objektiv zu informieren. Interdisziplinäre Fortbildungen und Kurse werden für alle Spezialfächer laufend angeboten werden. ■

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ÖadF-taGUNG u Ersatzteile im medizinischen Sinn sind die in zahlreichen Bereichen eingesetzten Exo- und Endoprothesen. u Eine echte, klinisch relevante Allergie auf Prothesenmaterial ist sehr selten, bleibt aber insbesondere für Dermatologen eine nicht seltene Fragestellung. u Das Austesten einer Allergie im Zusammenhang mit Prothesen wird kontrovers diskutiert, jedoch von den Leitlinien empfohlen.

Ersatzteilallergologie te Einbringen von Fremdkörpern bezeichnen, wie zum Beispiel das Tätowieren. Das Wort leitet sich aus der Sprache der neuseeländischen Mãori ab. Heutzutage werden in der Medizin in vielen Bereichen Prothesen eingesetzt (Abb. 2). Geeignete Materialien: Idealerweise sollten alle als Prothesen verwendeten Substanzen eine Reihe von Anforderungen erfüllen (Abb. 1). Die meisten Materialien erfüllen diese Anforderungen nicht und nur wenige Materialien haben sich über die Jahrzehnte bewährt und werden als Werkstoffe eingesetzt:

autosteril

pyrogenfrei

biofilmresistent

Priv.-Doz. Mag. rer. nat. Dr. med. Stefan Wöhrl Floridsdorfer Allergiezentrum (FAZ), Wien www.faz.at

1. Metalle 2. Kunststoffe a. ausgehärtet als Werkstoff (z. B. Herzschrittmacher) b. nichtausgehärtet als Klebstoffe oder Zemente (z. B. Acrylate) 3. Hilfsstoffe a. Antibiotika in Zementen b. Lösungsmittel 4. Medikamente (z. B. Kontrazeptiva, LMW-Heparine, Biologika)

Die Rolle der Allergologie

immunologisch inert

chemisch inert

Abb. 1: anforderungskatalog an das ideale prothetische material

30

Im klinischen Alltag ist eine echte, klinisch relevante Allergie auf Prothesenmaterial, die nur durch den Epikutantest nachgewiesen werden kann, eine Rarität. Unverträglichkeitsreaktionen sind eigentlich nur an der Haut zu erwarten. Selbst ein eindeutiger Zusammenhang zwischen

.FotoSchuSteR.com

Wikipedia definiert Ersatzteile als „… Bauteile, die defekte oder verschlissene Bauteile eines komplexeren Produktes ersetzen“.1 Im medizinischen Sinne werden diese als Prothesen bezeichnet. Außerhalb des Körpers angebrachte Prothesen werden als Exoprothesen (z. B. klassische Brille), innerhalb des Körpers angebrachte als Endoprothesen (z. B. Herzschrittmacher) bezeichnet. Die ältesten überlieferten Exoprothesen stammen aus dem alten Ägypten aus dem 6. Jh. v. Chr.2 In einem erweiterten Sinne könnte man aber nicht nur Ersatzteile sondern auch Veränderung des Aussehens durch das geziel-

Foto: RichaRd SchuSteR – www

Was ist ein Ersatzteil?

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Prothesenlockerungen und Kontaktsensibilisierungen konnte bisher nicht bewiesen werden. Trotzdem werden Dermatologen im Kontext der orthopädischen oder dentalen Prosthetik häufig mit der Frage konfrontiert, ob eine Unverträglichkeit gegen das Prothesenmaterial bestehen könnte. Unter den bekanntesten und wichtigsten Kontaktallergenen finden sich die Klassiker Nickel, Kobalt, Chrom und Kupfer. Unter den Kunststoffen finden sich Epoxidharze und Butylphenol als Bestandteile von Endoprothesen. Acrylate sind ebenfalls bedeutende Kontaktallergene, wurden aber wegen ihres Sensibilisierungspotenzials aus der Standardreihe entfernt und müssen bei spezifischer Fragestellung in eigenen Testreihen erfasst werden. Austestung ja oder nein? Grundsätzlich sollte unterschieden werden, ob eine Austestung vor oder nach einer Prothesenimplantation durchgeführt wird. In einer kürzlich in den Archives of Dermatology erschienenen Studie3 konnte aber die klinische Relevanz für diese Austestungsergebnisse – weder vor oder nach der Prothesenimplantation – nicht signifikant nachgewiesen werden. Wichtig ist festzuhalten, dass ein negativer Test vor der Implantation die spätere Sensibilisierung nicht ausschließen kann. Was sagt die Leitlinie? Trotz des oben Gesagten wird aber in den 2012 erschienenen, sehr guten, pragmatischen und sehr lesenswerten Leitlinien zur Abklärung

Chirurgisch

• Drainage  •  Nahtmaterial •  Shunts

Dental

•  Füllung •  Zahnersatz •  Prothese

Elektr. Simulation

•  Herz •  Inkontinenz •  ZNS (Parkinson)

Endoluminal

•  Gefäßprothesen •  Port-A-Cath •  Stents

Exremitäten-Ersatz Kosmetisch (extern)

•  Piercing •  Ohrringe

Kosmetisch (intern)

•  Silikonimplantate

Kosmetisch (subepidermal)

•  Botulinumtoxin,  Filler •  Tätowierungen

Medikamente

dieser Patienten das Austesten empfohlen.4 Wie ist dieser Widerspruch zu oben Gesagtem zu erklären? In Österreich werden z. B. die Kosten des Ersatzes einer Hüftendoprothese mit etwa 8.000 Euro geschätzt5, die Kosten für einen Epikutantest betragen etwa 20 Euro. Volkswirtschaftlich gesehen können also sehr viele Epikutantests durchgeführt werden, um nur eine unnötige Operation zu verhindern. Wahrscheinlich ist es hier im Sinne eines Gesamtnutzens für den Patienten besser, für alle das Offensichtliche (die Nicht-Allergie) durch einen negativen Allergietest zu belegen. Ähnliches pragmatisches Vorgehen hat sich ja auch beim Austesten der Unverträglichkeitsreaktionen auf Lokalanästhetika bewährt. Vermeintliche Lokalanästhetikareaktionen sind ja in Wahrheit fast ausschließlich durch vasovagale Reflexmuster, versehentliche intravasale Applikation oder die Wirkung des beigemengten Epinephrins zu erklären.6 ■

•  Kontrazeptiva •  Insulin  (Pumpensystem)

Orthopädie und Unfallchirurgie

•  Gelenksersatz

Sinnesorgane

•  Cochlea

•  Schrauben etc.

•  Retina

1 2 3

4

Abb. 2: beispiele für Verwendung von Fremdkörpern (Prothesen) im medizinischen Kontext

5 6

http://de.wikipedia.org/wiki/ersatzteil Finch J, the ancient origins of prosthetic medicine. lancet (historical article) 2011 Feb 12; 377(9765):548–9 atanaskova mesinkovska n et al., the effect of patch testing on surgical practices and outcomes in orthopedic patients with metal implants. arch dermatol 2012; 148(6):687–93 schalock Pc et al., hypersensitivity reactions to metallic implants – diagnostic algorithm and suggested patch test series for clinical use. contact dermatitis 2012; 66(1):4–19 www.ots.at/presseaussendung/ots_20080715_ots0018/ kosten-von-hueftprothesenoperationen-bild# harboe t et al., suspected allergy to local anaesthetics: follow-up in 135 cases. acta anaesthesiol scand 2010; 54(5):536–42

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ÖadF-taGUNG u Zu den entzündlichen Veränderungen zählen das Ekzem und Köbner-Phänomene im Rahmen anderer Dermatosen wie z.B. der Psoriasis. u Beispiel für infektiöse Veränderungen ist die Mastitis. u Neoplastische Veränderungen beinhalten benigne und maligne Läsionen. Diese können zufällig an der Brust lokalisiert oder brustspezifisch sein, aber auch oberflächliche Manifestationen eines Mammakarzinoms.

Hauterkrankungen der Brust und Mamille

B

rust und Brustwarze stellen eine wichtige kosmetische und funktionelle Entität dar, für Frauen ebenso wie für Männer. In dieser Übersicht wird kurz auf die wichtigsten entzündlichen und neoplastischen Veränderungen, deren Differenzialdiagnosen und Management eingegangen.

sche Ekzem mit Lichenifikation (Abb. 1). In den meisten Fällen kommen Symptome wie Juckreiz und/ oder Schmerzen hinzu. In seltenen Fällen und bei langem chronischem Verlauf kann es sogar bis zur Destruktion der Brustwarze kommen. Therapeutisch müssen auslösende Faktoren erkannt und vermieden werden. Außerdem könEntzündliche Veränderungen Dr. Maria Pichler Prim. PD nen fettende Pflege, topische SteDDr. Klaus Eisendle Ekzem: Ekzeme im Bereich der Brust bzw. roide, eventuell in Assoziation mit Abteilung für Dermatologie und Venerologie, Brustwarze können im Rahmen von der- topischen und/oder systemischen Zentralkrankenhaus Bozen, Italien matologischen Vorerkrankungen, wie et- Antibiotika eingesetzt werden. wa der atopischen Dermatitis oder Kon- Charakteristisch im Brust- und Intaktdermatitis, oder aber ohne Vorerkran- tramammärbereich finden sich die kungen beispielsweise infolge des Stillens häufigere Mallorca-Akne, die als oder als irritative Dermatitis („jogger’s nipp- papulöse polymorphe Lichtdermatose in- Isomorpher Reizeffekt: Durch das Köble“) auftreten. Klinische Manifestationen terpretiert wird, und die seltenere retiku- ner-Phänomen kommt es im Rahmen disind entweder das akute Ekzem mit Ery- läre erythematöse Muzinose, eine klini- verser Hauterkrankungen wie im Falle der them, Schuppung, Krustenbildung und sche Variante des kutanen Lupus erythe- Psoriasis auch zum Befall der Mamille. Fissuren bis Erosionen, oder das chroni- matodes. Diagnostisch wichtig ist die Anamnese, da sich die Psoriasis im Mamillenbereich klinisch oft mit minimaler Schuppung manifestiert und so von einer seborrhoischen Dermatitis oder Candida-Infektion schwer zu unterscheiden ist. Das Gleiche gilt für ausgeprägte Formen der Vitiligo, die bei Frauen leicht den Warzenhof mitbefallen kann. Die topische Therapie erfolgt analog zur dermatologischen Grundkrankheit, z. B. bei Psoriasis mit Vitamin-DDerivaten und topischen Steroiden. Auch die Hidradenitis suppurativa oder Acne inversa kann sich, außer an den übliAbb. 1: mamillenekzem: klinisches bild und histologie chen Prädilektionstellen wie Axillen und

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NEU: DIE INNOVATION – MIT EINZIGARTIGER BI-GEL-TECHNOLOGIE

NEUE PFLEGE BEI

NEURODERMITIS ODER JUCKENDER, GEREIZTER HAUT Tab.: übersicht über brustkrankheiten mit einseitiger sekretion aus der mamille • Papillenadenom • Duktales carcinoma in situ • Invasives Mammakarzinom • Morbus Paget • Sarkom der Brust • Periduktale Mastitis • Artefakte

Inguinalbereich, v. a. bei Frauen auch an der Brust manifestieren.

Infektiöse Veränderungen Mastitis: Häufig manifestiert sich die Mastitis im Puerperium bei 2,5 % der stillenden Frauen. Verantwortlich dafür ist eine Stasis der Milchproduktion, welche beispielsweise bei unregelmäßigem Stillen auftreten kann. Initial kommt es zu einer lokalen Rötung und Schwellung. Wenn die Obstruktion mittels Wärme oder Massagen nicht behoben werden kann, kommt es zur Progression mit Schwellung, Schmerzen und Erythem bis hin zu Superinfektion und systemischen Beschwerden. Die Therapie richtet sich nach dem Krankheitsstadium und reicht von lokalen Therapiemaßnahmen wie Wärme und Massagen bis hin zu einer systemischen antibiotischen Therapie. Seltenere Mastitisformen sind die periduktale und die granulomatöse lobuläre Mastitis sowie eine Infektion mit Mycobacterium tuberculosis. Weitere Infekte: Besonders häufig und v. a. durch Okklusion, Diabetes oder Fettleibigkeit begünstigt ist die Candida-Intertrigo submammär. Oft kommen auch Erysipele im Brustbereich vor, dies v. a. bei Patientinnen, welche von einem Mammakarzinom betroffen waren. Hier gilt es, differenzialdiagnostisch die lymphogene Metastasierung und auch eine Strahlendermatitis abzugrenzen. Nicht selten findet sich ein Erythema migrans im Rahmen einer Borrelieninfektion im Brustbereich. Seltener, aber typisch ist das Borrelienlymphozytom der Brustwarze. Infektionen stellen auch die häufigste Komplikation von Piercings dar; so wurden Abszesse und granulomatöse Mastitiden (Mycobacterium abscessus) und selbst eine Endokarditis nach Piercing der Brustwarzen beschrieben.

Neoplastische Veränderungen Benigne Veränderungen: Das Spektrum gutartiger Tumoren umfasst lokalisationsspezifische Zysten, Fibrozysten, Fibroadenome, phylloide Tumoren und papilläre Adenome der Brustwarze und „unspezifische“, wie z. B. melanozytäre Nävi. u

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ÖadF-taGUNG

Abb. 2: mamillenadenom: klinisches bild, histologisches bild Zystische Veränderungen oder Tumoren werden in den meisten Fällen ab einer Größe von 2 cm vom Patienten selbst ertastet. Das Nippeladenom hat seinen Ursprung in den terminalen Milchdrüsengängen und wurde erstmals 1955 beschrieben. Dieser gutartige Tumor manifestiert sich als eine noduläre Schwellung im Brustwarzenbereich mit gelegentlichem Nässen und Krustenbildung, ist aber meist asymptomatisch oder mit leichtem Juckreiz verbunden (Abb. 2). Die Diagnose wird durch eine Probebiopsie und deren Histologie gesichert. Therapeutisch muss der Tumor chirurgisch im Gesunden entfernt werden, da es sonst unweigerlich zum Rezidiv kommt; ebenso ist eine maligne Entar-

tung möglich. Gutartige Veränderungen können auch im Rahmen einer Talgdrüsenhyperplasie auftreten. Klinisch kommt es zur Bildung von symptomlosen kleinen gelben Plaques im Bereich der Brustwarze. Außer aus kosmetischen Gründen bedürfen diese Veränderungen keiner Therapie. Maligne Veränderungen: Auch bei den bösartigen Tumoren im Brustwarzenbereich können „unspezifische“ Malignome, welche zufällig an der Brust vorkommen (wie Melanom, Basaliom oder Dermatofibrosarkom) von brustspezifischen Malignomen unterschieden werden. Hierzu zählen vor allem das invasive Mammakarzinom, Tumormetasta-

sen, Carcinoma erysipeloides und der Morbus Paget. Für den Dermatologen von besonderer Bedeutung ist der Morbus Paget – eine oberflächliche Manifestation eines darunterliegenden bösartigen Brusttumors. Die Inzidenz liegt bei 1–3 % aller Brusttumoren. Klinisch kommt es zu einer unilateralen, scharf begrenzten Plaque der Brustwarze, welche je nach Stadium erythematös und schuppend, oder aber in fortgeschrittenen Stadien blutend und schmerzhaft sein kann (Abb. 3). Die Läsion breitet sich von der Brustwarze auf den Warzenvorhof aus mit Zerstörung derselben. Essenziell für die Diagnose ist eine Probebiopsie und deren histologische Untersuchung. Im Präparat sieht man die typischen pagetoiden Zellen mit vakuolisiertem Zytoplasma, polymorphen und hyperchromatischen Kernen und prominenten Nucleoli (Abb. 3). Differenzialdiagnostisch kommen klinisch ein Ekzem, eine Psoriasis, ein Morbus Bowen und in seltenen Fällen auch ein Melanom oder Basaliom in Frage. Deshalb sollte eine therapieresistente ekzematöse Veränderung der Brustwarze immer histologisch abgeklärt werden. ■

Abb. 3: morbus Paget: klinisches bild, histologisches bild, immunhistochemie (cK7-Färbung)

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u Der Analbereich stellt wie kaum eine andere Region des Körpers durch die großen funktionellen Anforderungen ein höchst komplexes und störanfälliges Organ (Kontinenzorgan) dar. u Im Falle einer Erkrankung oder Dysfunktion kann sich dies durch eine große Bandbreite an Störungen von Juckreiz und analem Nässen über Blutungen und massiven Schmerzen bis zu Inkontinenz oder einer obstruktiven Entleerungsstörung präsentieren. u Auch im 21. Jahrhundert ist die Analregion noch die Taburegion schlechthin, wodurch Verzögerungen in der Diagnostik mit nachfolgend oftmals inadäquater Therapie zu beobachten sind.

Nichtvenerische anale, perianale und perineale Erkrankungen

D

ie nachfolgende Übersicht bezieht sich ausschließlich auf eine Auswahl der häufigsten nicht durch sexuell übertragene Infektionen verursachten proktologischen Erkrankungen. Unter anal soll der von außen nicht einsehbare Bereich der Linea dentata im Analkanal und knapp darüber verstanden werden, unter perianal der einsehbare Bereich die Anokutanlinie umgebend und perineal vor allem der weibliche Damm. Abbildung 1 zeigt einen normalen Anus mit unauffälligem Anoderm.

Analfissur Typischerweise in der Lokalisation bei 6 Uhr in Steinschnittlage tritt nach mehr oder weniger starkem Trauma (Absetzen von hartem Stuhl, zu intensives Reinigen, Analverkehr, Pfählungsverletzung) ein Längsriss des Anoderms auf, der sich

Abb. 1: normaler anus mit unauffälligem anoderm

durch Schmerz nach dem Stuhlgang und Blut am Stuhl/Papier auszeichnet. Vor allem junge Menschen sind davon betroffen. Nach einer akuten Phase von bis zu 8 Wochen kann bei Therapieversagen der Primärtherapie (Stuhlregulation, Schmerztherapie, Analhygiene) durch narbige Veränderungen der Wundränder (Vorpostenfalte und hypertrophe Analpapille) eine Chronifizierung auftreten, die dann eher selten ohne intensivere Therapie (Ca-Antagonisten- bzw. nitrathältige topische Therapien, Botulinumtoxin) ad integrum abheilt. Die Operation ist aufgrund des nach Jahr(zehnt)en auftretenden, potenziellen Inkontinenzrisikos stark in den Hintergrund getreten.

Analfistel und -abszess Meist durch eine Infektion der apokrinen, kryptoglandulären Drüsen bedingt, führt eine Infektion des Intersphinktärraumes bzw. des ischiorektalen Fettgewebes zur Ausbildung eines Abszesses (akut) oder einer Fistel (chronisch), deren Verlauf in Relation zum Schließmuskel die chirurgischen Optionen bestimmt. Abszesse sind primär durch „unroofing“, Lavage und Drainage zu behandeln, wobei mit einer bis zu 50%igen Wahrscheinlichkeit eine oftmals nicht zu erkennende Fistel dahintersteckt, aus der dann das Rezidiv entsteht. Primär erkannte transsphinktäre oder

Ao. Univ.-Prof. Dr. Andreas Salat FA für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsklinik für Chirurgie, Medizinische Universität Wien, Vorsitzender der AG Coloproktologie und Leiter des Studienzentrums der Österreichischen Gesellschaft für Chirurgie

unklare Fistelverläufe sollten zunächst durch Einlage einer Endlosdrainage erstbehandelt werden. Nach Abklingen der Entzündungssituation können im Intervall distale Fisteln, die nur geringe Schließmuskelanteile (vor allem bei intersphinktärem Verlauf) durchdringen, durch simple Spaltung zum Ausheilen gebracht werden. Währenddessen bedürfen höhere (vor allem transsphinktäre) Fisteln einer komplexen proktologischen Operation, oftmals mit Verschluss der inneren Öffnung mittels einer Verschiebelappenplastik. Seltenere Fistelursachen betreffen den Morbus Crohn, durch dessen Entzündungsaktivität rezidivierend meist transsphinktäre Fisteln auftreten, deren zu u

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ÖadF-taGUNG

Rektovaginale Fistel Die deutlich seltenere rektovaginale Fistel entsteht im Gegensatz zu den zuvor beschriebenen Analfisteln (kryptoglandulärer Ursprung) meist (post-)traumatisch im Rahmen von Geburten oder postoperativ bzw. tumorbedingt. Typischerweise sind diese Fisteln meist eher distal und praktisch immer in der Mittellinie zu finden. Der sichere Fistelverschluss ist meist nur durch eine Operation mit entweder einem transrektalen Zugang oder bei Sphinkterrekonstruktion durch perinealen Zugang zu erreichen. Auf diesem Weg ist auch die Interposition eines gestielten M.gracilis-Lappens möglich, der besonders bei Versagen des Direktverschlusses oder bei septischen Prozessen, wie z. B. bei Anastomosendehiszenz nach tiefer vorderer Resektion oder nach Strahlentherapie gute Erfolge zeigt.

Hämorrhoiden Die Zivilisationserkrankung Hämorrhoidalleiden (umgangssprachlich Hämorrhoiden) ist klar zu unterscheiden von den physiologischen, asymptomatischen, gelegentlich auch vergrößerten Pölstern und Vorfällen des Corpus cavernosum recti. Die 4-gradige Einteilung der Hämorrhoiden nach Goligher bezieht sich auf das Vorliegen und die Reponierbarkeit eines Vorfalls von Hämorrhoidalgewebe, lässt die Symptomatik allerdings unbeachtet (Abb. 2). Dies führt manchmal zum Irrglauben, dass es sich bei höhergradigen Vergrößerungen des Hämorrhoidalgewebes um eine behandlungswürdige Situation handelt. Die Therapienotwendigkeit ergibt sich ausschließlich durch den Leidensdruck der PatientInnen aufgrund der vorhandenen Symptome. Durch Schwangerschaften, Adipositas, aber auch Diarrhö, pathologische Entlee-

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rungen (exzessives, langdauerndes Pressen) und Obstipation kann es zu Entzündungen kommen, die dann durch Blutungen, dumpfe Schmerzen, „anal dyscomfort“ mit dem Gefühl der inkompletten Entleerung, Nässen und Juckreiz symptomatisch werden. Die primäre Therapie besteht in Salben und Zäpfchen mit diversen Inhaltsstoffen, bei manchen Präparaten auch inkl. Kortison. Als entzündungshemmend im Bereich der Venen und günstig in allen Stadien erwies sich die orale Gabe von flavonoidhaltigen Präparaten. Seitens der interventionellen und operativen Verfahren sind die Gummibandligatur bei Grad I, die Hämorrhoidalarterienligatur (HAL) bei Grad II (und III), die HAL mit Schleimhautraffung (HAL-RAR) bei Grad III (und IV), die Stapler-Hämorrhoidopexie bei Grad III und die resezierenden Verfahren (Milligan-Morgan, Parks, Fansler-Arnold) bei Grad III und IV anzuführen. Aufgrund der unterschiedlichen perioperativen Schmerzbelastung und Dauer der Wundheilungsphase bei völlig unterschiedlichen Langzeitergebnissen verbleibt die Entscheidung – nach entsprechender Beratung und Angebot durch proktologisch versierte ChirurgInnen – bei unseren PatientInnen. Keinesfalls sollte hier die von den OperateurInnen präferierte OP-Technik bevorzugt werden.

Marisken Als Folge von Verletzungen, Operationen, Fissuren bzw. Hämorrhoiden kann ein Hautüberschuss (Mariske) als Restzustand zurückbleiben (Abb. 3). Dieser hat meist keinen Krankheitswert, jedoch kann neben der optischen/kosmetischen Seite ein perianales Ekzem – verursacht durch minimale Stuhlrückstände aufgrund von Reinigungsproblemen – mit den Leitsymptomen Juckreiz und Nässen äußerst lästig sein und einen hohen Leidensdruck aufbauen. Im Vordergrund steht die Beruhigung der PatientInnen, die Änderung der Analhygiene mit Ausduschen als Haupt-

Abb. 2: akut entzündete hämorrhoiden (grad iii) reinigungsart und Auftragen einer Fettsalbe und als Ultima Ratio die chirurgische Entfernung in Lokal-/Regionalanästhesie oder Allgemeinnarkose.

Perianales Ekzem Begleitend zu anderen Erkrankungen oder als selbständige Entität weist das juckende Nässen mit entsprechender Rötung auf ein oftmals multifaktoriell bedingtes perianales Ekzem. Diarrhö, Allergien, Nahrungsmittelunverträglichkeiten, unzureichende und übertriebene Analhygiene, aber auch Marisken können diese oftmals sehr die Lebensqualität einschränkenden Störungen verursachen. Reichen die einfachen Änderungen der Analhygiene nicht aus, so muss gelegentlich auch eine kortisonhaltige Salbe zum Einsatz kommen. Für besonders hartnäckige Verläufe steht auch eine tacrolimushaltige Präparation zur Verfügung, wobei hier auf den negativen Einfluss auf präkanzeröse Hautveränderungen hingewiesen werden muss und daher eine strenge Indikationsstellung vonnöten ist.

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großzügige und unerfahrene operative Sanierungsversuche als letzte Konsequenz in einer Inkontinenz und Stomaanlage enden können.

Hidradenitis suppurativa Ebenso wie im Bereich des Gesichts und der Axilla kann die Akne inversa unangenehme, rezidivierend einschmelzende Abszesse verursachen. Einzig die Vollhautexzision kann eine nachhaltige Heilung bewirken, Linderung bringen im Akutfall auch Inzisionen bzw. Antibiotika. Praktisch nie kommt es zu einer direkten Beeinträchtigung des Sphinkterapparates, jedoch kann

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ne temporäre Stomaanlage zur ungestörten Wundheilung notwendig werden.

Rektumprolaps

Abb. 3: mariske bei 11 uhr und hämorrhoidalknoten bei 8 uhr (in steinschnittlage) bei Operationen mit großflächigem Befall und plastisch-rekonstruktiver Deckung ei-

Der Vorfall des Rektums betrifft vor allem ältere Personen und ist optisch an der zirkulären Anordnung im Verglich zur eher axial-radiären Anordnung des Analprolapses zu erkennen. Als Symptome bemerken die meist weiblichen PatientInnen den „Fremdkörper“ und das meist recht deutliche Blut am Papier. An funktionellen Problemen kommt noch die Entleerungsstörung bei gleichzeitiger Inkontinenz dazu.

Die manuelle Reposition gelingt meist recht einfach, eine nachhaltige Korrektur ist aber nur durch operative Verfahren zu erzielen. Man unterscheidet die abdominellen Verfahren (Rektopexie mit/ohne Netz und mit/ ohne Sigmaresektion) von den peranalen Verfahren (Mukosastripping nach Delorme, distale Rektumresektion nach Altemeier oder neuere Klammernahttechniken). Die Ergebnisse sind zufriedenstellend, wenngleich ein rezidivierendes Geschehen oft zu beobachten ist. Auch sehr betagte PatientInnen kommen für eine Sanierung in Frage, zumal dann eine weniger belastende Operationstechnik eingesetzt wird. ■

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Egon Schiele „Liebesakt“, 1915, Leopold Museum, Vienna, Austria

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ÖadF-taGUNG u Ektopische Talgdrüsen haben ebenso wie Papillae coronae glandis, die mit Genitalwarzen verwechselt werden können, keinen Krankheitswert. Zu den benignen Diagnosen zählen weiters die Lentiginose der Glans penis und die bei älteren Männern häufigen Angiokeratoma scroti. u Die Kranzfurchenlymphangitis mit einer schmerzlosen, prall-zystischen Strangbildung ist bei jüngeren Männern relativ häufig. Bei der Kranzfurchenphlebitis liegt eine Thrombophlebitis oberhalb der Kranzfurche vor. u Balanoposthitis ist eine entzündliche Veränderung der Glans und des inneren Präputialblattes unterschiedlicher Ursache. u Die akute Gangrän des Penis, ausgelöst durch bakterielle Erreger, kann foudroyant verlaufen und erfordert eine sofortige Breitbandantibiotikatherapie und eine rasche chirurgische Sanierung. u Als maligne Erkrankungen müssen Erythroplasie Queyrat (ein Carcinoma in situ) sowie das Plattenepithelkarzinom des Penis beachtet werden.

Nichtvenerische genitale Erkrankungen des Penis Eine Reihe dermatologischer Erkrankungen betrifft primär das äußere männliche Genitale, welches auch bei einer Vielzahl anderer Dermatosen mitbetroffen sein kann, so z. B. bei Psoriasis vulgaris, Lichen ruber planus, Pemphigus vulgaris, vernarbendes Schleimhautpemphigoid, fixes Arzneimittelexanthem und Vitiligo. Im vorliegenden Beitrag wird auf klinisch relevante bzw. häufige primäre nichtvenerische Peniserkrankungen eingegangen.

Ektopische Talgdrüsen können ebenso wie an der Mundschleimhaut („FordyceTalgdrüsen“) im Bereich des äußeren oder inneren Präputialblattes vorkommen. Sie imponieren als 1 bis 3 mm große, gelbliche, multiple, asymptomatische Papeln.

Die Lentiginose der Glans penis ist eine seltene benigne Dermatose, die meist im jugendlichen oder frühen Erwachsenenalter beginnt. Es finden sich dunkelbraun bis schwarze, scharf begrenzte, bizarr konfigurierte Flecken, die auf das innere Präputialblatt übergreifen können und ein langsames, oft jahrelanges Wachstum zeigen. Die Läsionen ähneln einer Lentigo maligna, histologisch findet sich jedoch nur eine Hyperpigmentierung der Basalzellschicht. Das gleichzeitige Vorhandensein analoger Veränderungen an der Mundschleimhaut bzw. subungual und digital definiert das Laugier-Hunziker-Baran-Syndrom.

Die Papillae coronae glandis haben ebenfalls keinen Krankheitswert, werden von Patienten jedoch oft für Genitalwarzen gehalten. Sie sind in unterschiedlicher Ausprägung bei bis zu 50 % aller Männer nachweisbar. Am proximalen Rand der Glans, vor dem Übergang in den Sulcus

Angiokeratoma scroti kommen meist multipel vor und sind bei älteren Männern nicht selten. Im Bereich der Skrotalhaut finden sich stecknadelkopf- bis linsengroße dunkelrote keratotische Papeln. Histologisch entsprechen die Läsionen Angiektasien der oberen Plexusgefäße. Die Lä-

Primäre, nichtvenerische Peniserkrankungen

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coronarius, findet man einen ein- oder mehrreihigen Saum regelmäßiger, stecknadelkopfgroßer weißlich-roter Papeln. Histologisch entsprechen sie Angiofibromen.

OA Dr. Robert Feldmann Hautabteilung, Krankenhaus Hietzing, Wien

sionen stellen lediglich ein kosmetisches Problem dar, eine Behandlung mit Elektrokoagulation oder Laser ist möglich. Wichtig ist, darauf zu achten, dass das Skrotum auch bei Angiokeratoma corporis diffusum (Morbus Fabry) betroffen sein kann. Die Kranzfurchenlymphangitis ist relativ häufig und tritt meist bei jüngeren Männern auf. Es kommt zum akuten Auftreten einer schmerzlosen, prall-zystischen Strangbildung parallel und knapp proximal zum Sulcus coronarius, einem ent-

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zündlich infiltrierten Lymphgefäß entsprechend (Abb. 1). Die Kranzfurchenlymphangitis wird meist durch vehementen Geschlechtsverkehr ausgelöst und heilt nach einigen Wochen spontan ab. Die Kranzfurchenphlebitis ist eine blande Thrombophlebitis oberhalb der Kranzfurche. Es findet sich ein ca 1 bis 2 cm langer subkutaner kordelförmiger Strang unter dem inneren Präputialblatt. Kausal wird u. a. eine mechanische Belastung beim Geschlechtsverkehr angeschuldigt. Die Kranzfurchenphlebitis klingt spontan ab. Kranzfurchenlymphangitis- und -phlebitis sind klinisch oft nicht sicher voneinander zu differenzieren. Bei protrahierten Krankheitsverläufen kommen systemische nichtsteroidale Antiphlogistika zum Einsatz. Der Lichen sclerosus et atrophicus betrifft meist Männer im mittleren Erwachsenenalter, jedoch sind auch präpubertäre Knaben nicht selten betroffen. Meist im Bereich des inneren Präputialblattes, Glans penis und Ostium urethrae finden sich konfluierende, elfenbeinfarbene hyperkeratotische Papeln. Nach monate- bis jahrelangem Verlauf treten die Läsionen in die atroph-sklerosierende Phase. Daraus resultierende Komplikationen sind Phimose und Harnröhrenstriktur. Eine karzinomatöse Entartung ist möglich und wird in bis zu 6 % der Fälle beschrieben. Histologisch findet sich eine Orthohyperkeratose und Atrophie der Epidermis sowie eine subepidermale Ödemzone mit Schwund der elastischen Fasern. Darunter zeigt sich ein bandförmiges lymphozytäres Infiltrat, welches in späteren Läsionen fehlen kann. Die Ätiologie ist unbekannt, diskutiert werden u. a. genetische, hormonelle und autoimmunologische Faktoren. Ein Kausalzusammenhang mit einer Borrelieninfektion wird kontrovers angesehen. Die Be-

Abb. 1: Kranzfurchenlymphangitis handlung ist schwierig und umfasst u. a. testosteronhaltige Externa, topische Steroide und Calcineurininhibitoren, systemische Retinoide (Acitretin) sowie ablative Verfahren (Laser oder Zirkumzision). Unter Balanoposthitis versteht man entzündliche Veränderungen der Glans (Balanitis) und des inneren Präputialblattes (Posthitis) durch verschiedenste Ursachen. Eine prädisponierende Rolle spielen Faktoren wie Phimose, mangelhafte oder übertriebene Hygiene, Überwuchern der Keimflora bzw. Infektionen (E. coli, Candida albicans), Diabetes mellitus, Immundefekte (z. B. HIV-Infektion, Leukämien) etc. Die diversen Ursachen haben in unterschiedlichen Altersgruppen unterschiedliches Gewicht. Die Balanoposthitis in der Präpubertät tritt bei ca 5 % aller Knaben auf und ist oft mit einer Phimose assoziiert. Sie tritt meist als purulenter, durch Staphylokokken oder Streptokokken hervorgerufener Infekt in Erscheinung. Beim jungen Mann stehen sexuell erworbene Infektionen im Vordergrund, z. B. Candida-Balanitis oder Begleitbalanitis bei urethralem Fluor (Chlamydieninfektion, Gonorrhö). Die sog. Reinlichkeitsbalanitis („overtreatment balanitis“) entsteht durch häufiges Waschen mit Seife. Die ständige Entfettung schädigt die physiologische

epidermale Barriere. Klinisch kommt es zu einem diffusen, matten Erythem an Glans und innerem Präputialblatt. Die akute Balanoposthitis kann auch durch eine Kontaktallergie hervorgerufen werden (Abb. 2). Die möglichen Allergene sind vielfältig, u. a. Desinfektionsmittel (z. B. Formaldehyd, tertiäre Ammoniumbasen), Deodorants und Kondome (Latex, Vulkanisierbeschleuniger). Die Balanoposthitis plasmacellularis Zoon tritt meist bei älteren, nicht zirkum- u

Abb. 2: akute Kontaktdermatitis

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pression. Auslöser sind verschiedene bakterielle Erreger, wie z. B. Streptokokken, Fusospirillen, Pseudomonas, Proteus etc. Es kommt unter hohem Fieber zu einem entzündlichen Ödem an Penis und Skrotum mit raschem Übergang in eine Gangrän, welche letal verlaufen kann. Die Mortalität beträgt zwischen 10 und 30 %. Die histologische Untersuchung zeigt eine nekrotisierende Vaskulitis. Therapeutisch ist neben einer Breitbandantibiotikabehandlung ein rasches chirurgisches Débridement erforderlich. Im Hinblick auf die vaskulitischen Veränderungen empfehlen manche Autoren auch eine frühzeitige intravenöse Kortikosteroidgabe.

zidierten Männern auf, die Ursache ist unbekannt. Im proximalen Anteil der Glans und am inneren Präputialblatt finden sich scharf begrenzte, lackartig glänzende bräunlich-rote Areale. Häufig sieht man innerhalb Letzterer petechiale Blutungen („cayenne pepper spots“). Histologisch findet sich eine plasmazelluläre Entzündung mit Hämorrhagien im oberen Korium. Die wichtigste klinische Differenzialdiagnose ist die Erythroplasie Queyrat. Zur Behandlung werden topische Steroide und Calcineurininhibitoren verwendet. Einzelne Berichte über den erfolgreichen Einsatz von Imiquimod liegen vor. Auch ablative Methoden kommen zur Anwendung (Laser, photodynamische Therapie und Zirkumzision). Die Balanitis circinata ist eine seltene chronische Balanitis, die isoliert oder im Rahmen eines Morbus Reiter auftritt. Der Morbus Reiter stellt eine postinfektiöse, chronisch rezidivierende, seronegative Spondylarthropathie bei genetisch Prädisponierten (HLA-B27) dar. Die Erkrankung ist häufig mit einer Enteritis (Salmonel-

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len, Shigellen, Yersinien) bzw. Urethritis (Chlamydien, Mykoplasmen, Neisseria gonorrhoeae) assoziiert. Dabei finden sich neben der klassischen Symptomtrias von unspezifischer Urethritis, Konjunktivitis und Arthritis der großen Gelenke psoriasiforme Hautläsionen, welche zum Teil pustulierend sind (Keratoderma blennorrhagicum palmoplantar). An der Glans penis zeigen sich scharf begrenzte, polyzyklische, erosive erythematöse Areale mit weißlichem Epithelsaum. Histologisch finden sich eine ausgeprägte Parakeratose mit pyknotischen Kernen neutrophiler Granulozyten sowie spongiforme Pusteln im Bereich der oberen Epidermis, ähnlich der Psoriasis pustulosa. Die Behandlung der kutanen Läsionen erfolgt mit topischen Kortikosteroiden und Calcineurininhibitoren. Die akute Gangrän des männlichen Genitale (Fournier-Gangrän) ist eine seltene, foudroyant verlaufende, nekrotisierende Infektion von Penis und Skrotum. Prädisponierende Faktoren sind ein Diabetes mellitus, Malnutrition sowie Immunsup-

Die Erythroplasie Queyrat entspricht einem Carcinoma in situ im Genitalbereich. Betroffen sind bevorzugt nichtbeschnittene Männer jenseits des 40. Lebensjahres. Meist zeigt sich eine solitäre, unregelmäßig konfigurierte, makulöse oder flach erhabene, erythematöse, matt glänzende Läsion an der Glans penis oder innerem Vorhautblatt. Bei Auftreten nodulärer Anteile sollte an einen Übergang in ein invasives Karzinom gedacht werden (Abb. 3). Die histologischen Veränderungen gleichen jener des Morbus Bowen. Je nach Ausdehnung umfasst die Behandlung eine chirurgische Exzision, photodynamische Therapie, Kryo- oder Elektrochirurgie, CO2-Lasertherapie sowie topisches 5-Fluorouracil oder Imiquimod.

1 Sweetman SC. Martindale the complete Drug Reference 35th Edition, Bacon TH et al. Clinical Microbiology Review 2003, 16(1): 114-128 | 2 bei Anwendung laut Fachinformation | 3 Sweetman SC. Martindale the complete Drug Reference 35th Edition; Laut Fachinformation 5.1; Bacon TH et al. Clinical Microbiology Review 2003; 16 (1): 114-128; Bei Anwendung gemäß Packungsbeilage; Sacks et al 2001 (96-06) Habbema L et al. Acta Derm Venerol 1996 | 4 Bei Anwendung gemäß Packungsbeilage; Sacks et al 2001 (96-06) Habbema L et al. Acta Derm

Abb. 3: erythroplasie Queyrat mit übergang in ein invasives Karzinom

Beim Plattenepithelkarzinom des Penis spielen u. a onkogene Papillomaviren eine pathogenetische Rolle. Es betrifft überwiegend ältere nicht zirkumzidierte Männer. Abhängig von der Größe und des histologischen Differenzierungsgrades hat das Peniskarzinom eine relativ schlechte Prognose, da es frühzeitig zu lymphogener Metastasierung neigt. Die Behandlung sollte interdisziplinär mit einer urologischen Abteilung erfolgen. ■

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Freies tHema

Docosanol (Erazaban®)

Topische Therapieoptionen bei Herpes labialis Das Virustatikum Docosanol verhindert ein Übergreifen von Herpesviren auf noch gesunde Zellen.

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opische antivirale Produkte, die zur Linderung der Symptome angewendet werden, stehen bereits seit vielen Jahren als verschreibungsfreie Therapieoption von Herpes labialis zur Verfügung. Die meisten antiviralen Arzneimittel hemmen die Replikation des Herpes-simplex-Virus vom Typ 1 (HSV-1) in bereits befallenen Zellen. Der Wirkstoff Docosanol (Erazaban®) hingegen setzt anders an: Er kann das Eindringen des HSV-1 in noch gesunde Hautzellen verhindern.

dung im Vergleich zu Placebo verkürzt war (p < 0,001). Resümee Docosanol kann zur Behandlung früher Stadien (Prodrom- oder Erythemphase) von Herpes-simplex-labialis-Infektionen bei immunkompetenten Patienten eingesetzt werden. Dabei sollte Docosanol beim ersten Kribbeln aufgetragen werden, damit das Virus frühzeitig an seiner Ausbreitung gehindert wird. Um die Ausbreitung der Herpesinfektion zu reduzieren ist es entscheidend, ausreichend und lange genug die antiviralen Präparate aufzutragen, damit auch später auftretende Bläschen noch verhindert werden können. ■ 1

sacks sl et al., J am acad dermatol 2001; 45:222–30 UTNr.2-4028 / 21.5.2013

Bei Fieberblasen

Fachkurzinformation siehe Seite 65

1 Sweetman SC. Martindale the complete Drug Reference 35th Edition, Bacon TH et al. Clinical Microbiology Review 2003, 16(1): 114-128 | 2 bei Anwendung laut Fachinformation | 3 Sweetman SC. Martindale the complete Drug Reference 35th Edition; Laut Fachinformation 5.1; Bacon TH et al. Clinical Microbiology Review 2003; 16 (1): 114-128; Bei Anwendung gemäß Packungsbeilage; Sacks et al 2001 (96-06) Habbema L et al. Acta Derm Venerol 1996 | 4 Bei Anwendung gemäß Packungsbeilage; Sacks et al 2001 (96-06) Habbema L et al. Acta Derm Venerol 1996 | 5 Sweetman SC. Martindale the complete Drug Reference 35th Edition, laut Fachinformation 5.1, Bacon TH et al. Clinical Microbiology Review 2003, 16 (1): 114-128

Verkürzte Heildauer und weniger Beschwerden: Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde klinische Studie1 mit 737 Patienten, die innerhalb der ersten zwölf Stunden nach Auftreten der ers-

ten Symptome die Herpes-simplex-labialis-Infektion entweder mit Docosanol oder Placebo behandelt wurden, zeigte, dass in der Gruppe, die mit Docosanol behandelt wurde, • bei 50 % nach 4,1 Tagen die Herpesläsionen abgeheilt waren, • die mittlere Heildauer im Vergleich zu Placebo deutlich verkürzt war (p = 0,008), • die Symptome wie Schmerzen, Kribbeln, Brennen und Jucken deutlich schneller nachließen als bei Placebo (p = 0,002), • die typischen Herpesläsionen im Vergleich zu Placebo schneller abheilten (p < 0,023) und • die Zeit bis zur Abheilung der Entzün-

wirkt anders als alles, was Sie bisher versucht haben!

hilft das Entstehen von Fieberblasen zu verhindern1,2 verhindert die weitere Ausbreitung von Fieberblasen3 verkürzt die Abheildauer von Fieberblasen4 enthält den innovativen Wirkstoff Docosanol 5

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StatE oF tHE art u Pilzinfektionen der Haut und ihrer Anhangsgebilde zählen zu den häufigsten Infektionskrankheiten beim Menschen. u Neben Dermatophyten (z. B. Trichophyton-, Epidermophyton- und Microsporumarten) gehören zum Erregerspektrum auch Hefepilze (Candidaspezies) und Schimmelpilze, wobei Letztere eine eher untergeordnete Rolle spielen. u Pilzinfektionen, die ausschließlich die Haut betreffen, werden meist lokal behandelt. Nagelinfektionen sowie die Tinea capitis bedürfen in aller Regel einer systemischen Therapie, gegebenenfalls unterstützt durch topische Antimykotika.

Mykosen –

Dr. Claudia Heller-Vitouch Ärztliche Leiterin Pilzambulatorium Hietzing, Wien, www.pilzambulatorium.at, www.heller-vitouch.at Vorsitzende Österreichische Gesellschaft für STD und dermatologische Mikrobiologie, www.oegstd.at Schriftführerin der Österreichischen Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie, www.oegdv.at

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Foto: aRmin PlankenSteineR

die häufigsten Infektionskrankheiten

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Dermatomykose Oberflächliche Pilzinfektionen der Haut sind häufig und weltweit verbreitet. Pilzbefall der Haut äußert sich meist in Form von ekzematischen Veränderungen (Rötung, Schuppung, Juckreiz), die sich, je nach Körperregion, unterschiedlich darstellen können und mitunter klinisch nicht von Ekzemen anderer Ursache unterscheidbar sind. Scheibenförmige Herde mit scharfem Rand, einem leicht erhöhten, schuppenden Randsaum und Abheilung im Zentrum können je nach Eintrittsstelle des Pilzes überall am Körper verteilt auftreten. Besonders bevorzugt ist die Leistenregion (Tinea inguinalis). Vor allem Kinder sind von Infektionen mit zoophilen Dermatophyten betroffen. Im klinischen Alltag nicht selten sind Infektionen mit Microsporum canis nach Kontakt mit jungen Katzen, beispielsweise im Urlaub auf dem Bauernhof. Dementsprechend liegt der Häufigkeitsgipfel der Erkrankung im Herbst. Infektionen mit Trichophyton interdigitale sind häufig nach Kontakt mit infizierten Nagern nachweisbar. Zunehmend an Bedeutung gewinnen die praktisch ausschließlich durch Meerschweinchen übertragenen Infektionen mit Arthroderma benhamiae. Neueren Schätzungen zufolge leidet etwa ein Drittel der europäischen Bevölkerung an einer Fußmykose. Ausganspunkt der Infektion des Fußes ist meist der Zehenzwischenraum (Interdigitalmykose). Die Haut wirkt weißlich, wie gekocht, löst sich fetzig ab und bildet scharf begrenzte schmerzende Rhagaden.

Tinea capitis Tinea capitis ist die häufigste Pilzinfektion in der Kindheit, im Erwachsenenalter

Abb. 2: dermatomykose, trichophyton interdigitale kommt sie in Österreich sehr selten vor. Die Symptome können von diskreter Schuppenbildung über umschriebenen Haarausfall bis hin zu schweren eitrigen Entzündungen (Kerion Celsi) reichen. Die ursächlichen Erreger variieren beträchtlich in Abhängigkeit vom geographischen Areal, eine Zunahme der Häufigkeit und eine Veränderung des Erregerspektrums wurden in den letzten Jahrzehnten beobachtet. Während im mediterranen Raum sowie in Zentral- und Osteuropa EktothrixInfektionen durch Microsporum canis nach wie vor vorherrschend sind, konnte man im angloamerikanischen Sprachraum den anthropophilen Dermatophyten Trichophyton tonsurans als häufigsten Erreger nachweisen. In Österreich herrscht mit etwa 85 % nach wie vor Microsporum canis bei Weitem vor, Ende der 1990er-Jahre wurde erstmals Trichophyton soudanense, 2008 Trichophyton tonsurans isoliert. Die Überwachung des Erregerspektrums ist von großer Relevanz für die Beurteilung der epidemiologischen Situation eines Landes, vorherrschende Übertragungswege (Tierkontakt oder Mensch-zu-

Mensch-Übertragung) sowie für die Wahl des geeigneten Therapeutikums.

Onychomykose (OM) Etwa 3–5 % der Gesamtbevölkerung leiden unter einer Nagelpilzerkrankung, im höheren Alter sind es mehr als 50 %. Der Anteil der Pilzinfektionen an allen Nagelerkrankungen beträgt etwa 30 %. Häufig wird die Erkrankung bagatellisiert, obwohl sie beträchtliche gesundheitsökonomische Auswirkungen hat und für die Betroffenen meist sehr belastend ist. Zahlreiche, auch rezente Studien weisen auf den teils beträchtlichen Leidensdruck der Patienten bezüglich physischem, mentalem und sozialem Wohlbefinden sowie ihrer gesellschaftlichen Stigmatisierung hin. Antimykotische Therapie reduzierte all diese Aspekte auf etwa 40 % der Ausgangsbasis. Diabetes mellitus ist ein bekannter Risikofaktor für das Auftreten einer Onychomykose, etwa ein Drittel aller Diabetiker ist betroffen. Aufgrund des Risikos des diabetischen Fußes ist die OM kein al- u

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StatE-oF-tHE-art

sezerniert, und vor Einsetzen der Pubertät kann auch die Exkretion über die Talgdrüsen nicht erfolgen, weshalb der Effekt bei Ektothrix-Infektion (z.B. Microsporum canis) des Haares schlechter ist als bei Endothrix-Infektionen (z. B. Trichophyton tonsurans). Das in Österreich für Kinder nicht zugelassene Itraconazol stellt eine wichtige Behandlungsalternative dar. Zusätzliche topische Therapie und adjuvante Maßnahmen (wie Kürzen der Haare, Desinfektion von unbelebten Materialien) sind unerlässlich.

Therapie von Onychomykose

Abb. 1: tinea pedum, trichophyton sp. lein kosmetisches Problem, sondern kann eine die Extremität bedrohende Infektion nach sich ziehen. Eine prospektive Studie an 1.285 Diabetikern identifizierte die OM als signifikanten Prädiktor für das Auftreten eines Ulkus. Auch beim Diabetiker sind Dermatophyten die häufigsten Erreger der OM, eine Studie fand jedoch im Vergleich zu Nichtdiabetikern eine erhöhte Prävalenz von Candida spp. Eine Vielzahl von infektiösen und nichtinfektiösen Nagelveränderungen ist differenzialdiagnostisch auszuschließen. Nur der labordiagnostische Nachweis des Erregers mittels mykologischer Untersuchungstechniken (mikroskopisches Präparat und Kultur, in Einzelfällen auch molekularbiologische Techniken wie PCR) kann letztlich den Beweis für das Vorliegen einer OM liefern. Auf dieser Grundlage ist eine zielgerichtete, Erfolg versprechende antimykotische Behandlung möglich.

Therapie von Dermatomykosen Die Behandlung von Dermatomykosen gelingt meist mittels geeigneter Lokaltherapeutika. Wirksam bei Dermatophyten- und Candidainfektionen sind Imidazolpräpa-

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rate sowie Naftifin, Ciclopirox oder Terbinafin. Die meisten Antimykotika weisen gegenüber Dermatophyten überwiegend fungistatische Effekte auf, während Terbinafin als Vertreter der Allylamine überwiegend fungizid wirkt. Bei Versagen der Lokaltherapie oder begründetem Verdacht auf mangelnde Wirksamkeit ist eine systemische Behandlung erforderlich. So können beispielsweise eine Tinea profunda mit großer Ausdehnung; multiple Herde einer Tinea corporis durch M. canis, hyperkeratotische Tinea manuum oder Tinea pedis die orale Antimykotikatherapie nötig machen.

Therapie von Tinea capitis Die Therapie der Tinea capitis im Kindesalter stellt immer noch eine Herausforderung dar. Nach wie vor gilt Griseofulvin in vielen Leitlinien als Goldstandard, in Österreich ist dieses Medikament nur mehr über Einfuhr aus dem Ausland zu erhalten. Aufgrund seiner besonderen pharmakokinetischen Eigenschaften eignet sich Terbinafin nur bedingt für die Therapie einer Microsporum-canis-Infektion des Capillitiums. Es wird nicht durch den Schweiß

Fortgeschrittene Onychomykose: Anhaltende Therapieerfolge bei fortgeschrittener Onychomykose sind am verlässlichsten mit einer systemischen Behandlung über 3–6 Monate, gegebenenfalls unterstützt durch lokale Antimykotika, zu erzielen. Viele Studien attestieren Terbinafin die höchsten Heilungs- und niedrigere Rückfallraten. Laut neuerer Arbeiten gibt es vermehrt Hinweise nicht nur auf eine komplettere Eradikation der Dermatophyten, sondern auch auf eine nachfolgende Restitution der zellvermittelten Immunität durch Terbinafin. Aufgrund seines geringeren Risikos einer Medikamenteninteraktion ist Terbinafin auch das Mittel der ersten Wahl zur Therapie einer Onychomykose bei Diabetes mellitus. Da Terbinafin im Nagel noch zwei Monate nach Therapieende nachweisbar ist, wäre zur Vermeidung von Residuen und Rezidiven eine intermittierende Therapie im Sinne von drei Monaten Therapie, zwei Monaten Pause gefolgt von drei weiteren Monaten Behandlung überlegenswert (Sigurgeirsson). Itraconazol wirkt wie Fluconazol primär fungistatisch. In der Behandlung von Pilzinfektionen der Finger- und Zehennägel bietet Itraconazol gegenüber Terbinafin den Vor-

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Fachkurzinformation siehe Seite 66

stoppt Pilzbefall!

Abb. 3: onychomykose, trichophyton rubrum teil des breiteren Erregerspektrums und einer besseren Wirksamkeit gegenüber durch Hefen verursachten Onychomykosen. Geringer Befall: Eine alleinige Lokalbehandlung der Onychomykose ist nur bei geringem Befall des Nagels gerechtfertigt bzw. wenn Kontraindikationen oder eine Abneigung des Patienten gegen eine systemische Therapie vorliegen. Die Heilungsraten mit den gängigen Lokaltherapeutika Amorolfin und Ciclopirox liegen bei etwa 5–8 %. Im Stadium der klinischen Studie befindet sich Luliconazol. Seine MIC gegenüber Dermatophyten und Sprosspilzen im Nagel (in vitro) ist um mehr als eine Zehnerpotenz niedriger als die von Terbinafin. Auch die Penetration in den Nagel ist ausgezeichnet. Tavaborole ist ein kleines Molekül mit besonders exzellenter Nagelpenetration. Es inhibiert essenzielle fungale Enzyme und hemmt so die Proteinsynthese. Phase-III-Studien laufen derzeit, die vorläufigen Ergebnisse sind sehr vielversprechend. Für die orale Therapie der OM liefern Posaconazol und Albaconazol vielversprechende Daten als eventuelle Behandlungsalternativen. Ebenfalls weitere Erkenntnisse sind in den nächsten Jahren bezüglich der Behandlung mittels Laser oder photodynamischer Therapie zu erwarten. ■

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Literatur: - ginter-hanselmayer g, superficial fungal infections caused by arthroderma benhamiae: the variety of clinical presentations. abstract book 2nd, Workshop medmyc 2011, medical mycology – from basic science to clinical needs; imba lecture hall, campus Vienna biocenter, 2011 dec 8–10 - binder b et al., tinea capitis in early infancy treated with itraconazole: a pilot study; JeadV 2009; 23:1161–3 - sigurgeirsson b, 9th eadV spring symposium, Verona, italy, 2012 Jun 6–10

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StatE-oF-tHE-art u Das CREST-Syndrom oder limitierte Form ist die häufigste Form der systemischen Sklerodermie. u Zu beachten ist, dass dieses Patientenkollektiv oft ein Alter aufweist, in dem andere Erkrankungen ebenfalls gehäuft auftreten können (Koronarsklerose, Nierenfunktionsstörungen). u Die Häufigkeit von Sicca-Symptomatik und Refluxösophagitis bedingen eine regelmäßige Kontrolle beim Gastroenterologen und HNO-Arzt bzw. Augenarzt. u Die Lungenfibrose ist hinsichtlich des Monitorings gegenüber dem Auftreten einer pulmonalen Hypertonie in den Hintergrund geraten, eine Echokardiographie als Screening-Methode ist sicherlich von essenzieller Bedeutung im Follow-up dieser Patienten. u Durch die verbesserte Medikation bei digitalen Ulcera konnte die Lebensqualität dieser Patienten doch deutlich erhöht werden.

Was ist bei Patienten mit der limitierten Form einer systemischen Sklerodermie zu beachten? Die systemische Sklerodermie ist eine seltene Bindegewebserkrankung, die durch eine Dysfunktion des Gefäßsystems und des Immunsystems gekennzeichnet ist, welche zu einer Sklerose und Fibrose der oberen Schichten der Haut führen kann. Es kann zu einer Mitbeteiligung mehrerer Organe kommen, die Pathogenese ist sehr komplex und noch nicht vollständig geklärt. Die zwei wichtigsten klinischen Subtypen sind die limitierte und die diffuse Form.

Limitierte Form oder CREST-Syndrom Bei der limitierten Form ist das CRESTSyndrom vor allem durch das Vorhandensein von anticentromeren Antikörpern gekennzeichnet. Die Bezeichnung CRESTSyndrom wird international, vor allem im angelsächsischen Raum, immer mehr in Frage gestellt, da die Hauptparameter, die zur Syndrombezeichnung geführt haben – Calcinosis cutis, Raynaud-Symptomatik, Oesophagusveränderungen, Sklerodaktilie, Teleangiektasien – bei den Patienten nur zum Teil erfüllt sind. Daher wird der Ausdruck CREST-Syndrom immer mehr durch die Bezeichnung „limitierte Form einer systemischen Sklerodermie“ ersetzt. Allerdings ist keine andere Kollagenose des Bindegewebes so spezifisch charakterisiert wie das CREST-Syndrom, weil an-

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ticentromere Antikörper in hohen Titern praktisch nur bei dieser Form der Sklerodermie vorkommen. Das CREST-Syndrom oder limitierte Form ist die häufigste Form der systemischen Sklerodermie, die wir als Dermatologen diagnostizieren. Wenig überraschend ist, dass die meisten Patienten mit CRESTSyndrom Frauen sind. In unserem Patientenkollektiv sind 94 % der Patienten Frauen. Weit weniger bekannt ist, dass das CREST-Syndrom eine Autoimmunerkrankung des höheren Alters ist. Die wenigsten Patienten sind unter 40 Jahre alt. An unserer Klinik sind die meisten Patienten zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr. Das vorherrschende Symptom des CREST-Syndroms ist nach wie vor die Ray-

Tab.: systemische sklerodermie Zwei Typen: • Limitierter Typ: – distaler Hauttyp – späte Manifestation an inneren Organen – Raynaud-Phänomen (oft Jahre vorausgehend) – anticentromere Antikörper • Diffuser Typ: – proximaler Befall des Stammes – früher Organbeteiligung (Lunge, Herz, Niere) – Progression – Anti-Topoisomerase-Ak (Anti-Scl-70) – schlechte Prognose

Ao. Univ.-Prof. Dr. Norbert Sepp Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie, Barbara-Bommer-Stiftung für klinische Immundermatologie, Medizinische Universität Innsbruck

naud-Symptomatik, die bei fast 97 % unserer Patienten vorhanden ist. Daraus kann geschlossen werden, dass ein CREST-Syndrom ohne Raynaud-Symptomatik äußerst selten vorkommt. Bei einem Drittel der Fälle zeigen die Patienten digitale Ulcera, die heute durch die modernen Medikamente doch deutlich besser zu behandeln sind als noch vor Jahren. Den für das CREST-Syndrom namensgebende Befund einer Calcinosis cutis haben nach unserer Erfahrung nur 10–13 %. Ein Viertel der Patienten zeigen den klinischen Befund von verdickten Fingern, was nur in einem Fünftel der Patienten mit einer deutlichen Hautsklerose an den Fingern assoziiert ist.

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Abb. 1: in abheilung befindliche digitale ulcera

Besonderheiten der Symptomatik Sicca-Symptomatik. Was unserer Erfahrung nach viel zu wenig beachtet wird, ist der Umstand, dass die Patienten mit einer limitierten Form der Sklerodermie zu einem hohem Prozentsatz eine ausgeprägte Sicca-Symptomatik aufweisen. Letztere erwarten wir bei anderen Autoimmunerkrankungen, vor allem beim primären oder sekundären Sjögren-Syndrom oder bei Patienten mit Ro-positivem Lupus erythematodes. Sicca-Symptomatik bei den CREST-Patienten ist fast bei 44 % der Patienten vorhanden, ohne dass sie Ro- oder La-Autoantikörper aufwiesen. Die Häufigkeit sollte beim Monitoring und beim Follow-up dieser Patienten berücksichtigt werden, und daher sollten auch Patienten mit limitierter Form der Sklerodermie dem HNO-Arzt und Augenarzt vorgestellt werden. Natürlich ist auch bei einer SiccaSymptomatik an eine Hepatitis C-induzierte Sialadenitis zu denken, daher sollte einmalig bei jedem Patienten einen Untersuchung auf Hepatitis C erfolgen. Polyneuropathie. Neben den verdickten Fingern zeigen vor allem Patienten mit CREST-Syndrom gegenüber der Normalbevölkerung eine erhöhte Rate einer Polyneuropathie (32 % gegenüber 2–8 % in der Normalbevölkerung). Auch die Häufigkeit des Karpaltunnelsyndroms ist bei Patienten mit CREST-Syndrom gegenüber der Normalbevölkerung deutlich erhöht (8 % gegenüber 0,5 %). Kollagenosetypische Arthralgien an Fingern, Ellbogen, Knie und Sprunggelenke weisen ca. 50 bis 60 % der Patienten

Abb. 2: immunfluoreszenz von anticentromeren antikörpern auf, immerhin 20 % zusätzlich noch Myalgien, wovon ein Fünftel auch mit CKErhöhungen einhergehen.

Monitoring dieser Patienten gehören, da sie sich die primäre biliäre Zirrhose erst im Laufe der Erkrankung entwickeln kann.

Pulmonale Hypertonie. Das für die Prognose wichtigste klinische Symptom bzw. Befundkonstellation ist die pulmonale Hypertonie. Bei uns, aber auch in internationalen Studien festgestellt, beträgt die Häufigkeit bei Patienten mit limitierter Form der Sklerodermie zwischen 10 und 12 %, daher sollte eine Echokardiographie zur Routinekontrolluntersuchung von Patienten mit CREST-Syndrom gehören.

Refluxösophagitis. Vermutete Ösophagusstenose und Ösophagusmotilitätsstörung sind bei dieser Erkrankung weniger anzutreffen, allerdings zeigen diese Patienten zu einem hohen Anteil eine Refluxösophagitis sowie eine Gastritis (ein Drittel der Patienten). Daher sollen diese Patienten regelmäßig auch dem Gastroenterologen vorgestellt werden. Eine seltene Komplikation des Gastrointestinaltrakts ist das Auftreten von Angiodysplasien, die zu stillen Blutungen im Gastrointestinaltrakt führen können und in der Folge lebensgefährliche und bedrohliche Situationen bedingen können.

Eine Lungenfibrose findet sich in 15 bis 20 %, allerdings ist die Lungenfibrose nicht automatisch mit dem Vorhandensein einer pulmonalen Hypertonie assoziiert. Inwieweit die Lungenfibrose, die radiologisch festgestellt wird, auch die Lungenfunktion beeinträchtigt, kann leicht durch eine spirometrische Untersuchung festgestellt werden. Primäre biliäre Zirrhose. Die Leberwerte sind bei etwa einem Drittel der Patienten erhöht, bei ca. 12 % findet sich auch die bekannte Assoziation mit einer primären biliären Zirrhose, die in einem hohen Anteil auch durch das Vorhandensein von antimitochondrialen Antikörpern untermauert wird. Eine kürzlich erschienene Arbeit aus San Diego zeigte bei einem Patientenkollektiv von 50 Patienten, dass etwa 2,5 % Patienten mit Sklerodermie eine primäre biliäre Zirrhose aufweisen und in 15 % bereits das Vorhandensein von antimitochondrialen Antikörpern. Diese antimitochondrialen Antikörper und die Leberwerte sollten konstant immer zum

Hypothyreose. Bei allen Autoimmerkrankungen sollte zumindest zu Beginn der Untersuchungen auf Schilddrüsenantikörper untersucht werden, ein Fünftel der Patienten weist den Befund einer endokrinologisch bestätigten Hypothyreose auf. Andere Erkrankungen. Patienten mit CREST-Syndrom zeigen ein höheres Alter als andere Patienten mit Kollagenosen, so dass hier auch pathologische Nierenwerte auftreten können und auch sekundäre Myelodysplasien mit Leukopenie und Anämien, die nicht unbedingt mit dem CREST-Syndrom zu tun haben müssen. Im Gegensatz zum Lupus erythematodes finden sich bei Patienten mit CREST-Syndrom Antiphospholipid-Antikörper und eine PTT-Verlängerung nur bei etwa 10 bis 12 %. ■

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StatE-oF-tHE-art u Aktinische Keratosen sind Carcinoma in situ, die meist als multiple Läsionen im Sinne einer Feldkanzerisierung auftreten. u Wichtigster Risikofaktor ist eine kumulative UV-Exposition. u Aktinische Keratosen sind nicht nur behandlungswürdig, sondern auch behandlungspflichtig. u Einzelne aktinische Keratosen können lokal entfernt werden. Zur Flächentherapie stehen neben chemischen Peelings die photodynamische Therapie, topisches 5-FU, Diclofenac-Hyaluronsäure, Imiquimod und seit Kurzem auch Ingenolmebutat zur Verfügung.

Neue Feldtherapien bei aktinischen Keratosen

A

ktinische Keratosen sind das häufigste Carcinoma in situ der Haut, dessen Inzidenz in den letzten Jahrzehnten aufgrund veränderter Freizeitgewohnheiten und einer erhöhten Lebenserwartung deutlich zugenommen hat. Der wichtigste Risikofaktor ist eine kumulative UV-Exposition, daher finden sich aktinische Keratosen auch bevorzugt auf sonnenexponierter Haut wie Gesicht, Handrücken und unbehaarter Kopfhaut. Aktinische Keratosen treten meist als multiple Läsionen im Sinne einer Feldkanzerisierung („field cancerization“) auf. In den letzten Jahren wurden daher topische Flächentherapieverfahren entwickelt, die eine Behandlung des gesamten aktinisch geschädigten Areals ermöglichen, um sowohl klinisch manifeste als auch subklinische Läsionen zu eradizieren.

Prävalenz Von aktinischen Keratosen (auch „heller Hautkrebs“ oder „non-melanoma skin cancer“) sind vor allem Menschen mit keltischem Hauttyp (rotblondes Haar, heller Teint) betroffen, die sich viel im Freien aufhalten. In Europa liegt die Prävalenz für aktinische Keratosen bei Männern bei 15 % und bei Frauen bei 6 %. Gemäß den Ergebnissen der europaweit durchgeführten EPIDERM-Studie der Europäischen Initiative zur Prävention von Hautkrebserkrankungen liegt die Zahl der Krankheitsfälle von hellem Hautkrebs allerdings

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um rund 30 % höher als bisher angenommen. Bei etwa 10 % aller aktinischen Keratosen durchbricht die aktinische Keratose als Carcinoma in situ die dermo-epidermale Junktionszone und dringt als Plattenepithelkarzinom in tiefere Schichten der Haut ein. Das Risiko ist bei immunsupprimierten, organtransplantierten Patienten deutlich höher: 40 % aller Immunsupprimierten entwickeln in den ersten 5 Jahren nach der Transplantation solare Keratosen, die ein besonders aggressives biologisches Verhalten aufweisen. Plattenepithelkarzinome sind bei Transplantierten 65-mal häufiger als bei Immunkompetenten.1

Klinik und Pathogenese Aktinische Keratosen imponieren klinisch als rötliche Maculae, Papeln oder Plaques mit einer oberflächlich rauen Schuppung, die in Regionen intensiver UV-Exposition wie dem Kopf, Nacken, den Unterarmen und den Handrücken auftreten. Die aktinische Keratose wird als In-situ-Plattenepithelkarzinom („squamous cell carcinoma“, SCC) klassifiziert. Sie wird vor allem durch den UV-Anteil bei chronischer Sonnenexposition verursacht. Während UV-A-Licht (320 bis 400 nm) indirekt über oxidativen Stress zu DNA-Mutationen führt, verursacht UV-BStrahlung (290 bis 320 nm) die direkte Bildung von Zyklobutandimeren in DNA

Univ.-Prof. Dr. Rainer Kunstfeld Universitätsklinik für Dermatologie, Wien

und RNA, die bei fehlenden DNA-Reparaturmechanismen zu Mutationen in den Keratinozyten führen, die wiederum in der Entstehung von aktinischen Keratosen resultieren. Weiters können ionisierende Strahlung und Emissionen von Radioisotopen zur Bildung von aktinischen Keratosen beitragen. Humane Papillomaviren (HPV) spielen ebenfalls eine Rolle als Kokarzinogen. Histopathologisch erfüllen die epidermalen Veränderungen einer aktinischen Keratose alle morphologischen Kriterien eines Plattenepithelkarzinoms. Sowohl die aktinische Keratose als auch das Plattenepithelkarzinom enthalten atypische Keratinozyten mit einem Verlust der Polarität, Kernpleomorphismen, eine gestörte Reifung und eine erhöhte Zahl von Mitosen. Dass aktinische Keratosen eine frühe Form von Hautkrebs darstellen und die Übergänge fließend sind, zeigt auch eine

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klinische Studie von mehr als 1.000 Plattenepithelkarzinomen auf sonnengeschädigter Haut, bei denen nahezu 100 % aller Läsionen an der Peripherie histopathologische Veränderungen der aktinischen Keratosen zeigten.2

Therapeutische Optionen Da es sich bei aktinischen Keratosen um Plattenepithelkarzinome in situ handelt, sind diese nicht nur behandlungswürdig, sondern auch behandlungspflichtig. In Abhängigkeit von der Lokalisation und der Ausprägung der aktinischen Keratosen, der Compliance des Patienten und eventuell bestehenden Komorbiditäten steht eine Reihe von Behandlungsmöglichkeiten zur Auswahl.

Einzelne aktinische Keratosen können durch Exzision, Kürettage, Kryotherapie oder Lasertherapie mit ablativen Lasersystemen (CO2- oder Erbium:YAG-Laser) entfernt werden. Die Exzision aktinischer Keratosen wird routinemäßig nur bei dringendem Verdacht auf das Vorliegen eines invasiven Plattenepithelkarzinoms bei einem Rezidiv angewandt.

Optionen der Flächentherapie Chemische Peelings Bei massiven, disseminierten aktinischen Keratosen können chemische Peelings mit hochprozentiger Alphahydroxysäure, Trichloressigsäure oder Phenol eine therapeutische Alternative darstellen. Die Effizienz der chemischen Peelings hängt u

Abb. 1: rötliche Papeln und Plaques mit hyperkeratotischen Krusten am capillitium eines 76-jährigen Patienten

MaxiMiert die therapie auf ein MiniMuM alacare® – das erste pdt-pflaster zur Behandlung von aktinischen Keratosen – einfach: Lichtundurchlässiges Pflaster, keine Kürettage, kein Verband1,2 – effektiv: Überlegene Wirksamkeit, weniger Rezidive3 – Ästhetisch: Kosmetisch überzeugend mit normaler Hautpigmentierung3

1. Alacare® Fachinformation. Stand April 2012. • 2. Hauschild A et al. Optimization of photodynamic therapy with a novel self-adhesive 5-ami nolaevulinic acid patch: results of two randomized controlled phase III studies. Br J Dermatol 2009; 160(5): 1066-1074. • 3. Szeimies RM et al. Long-term follow-up of photodynamic therapy with a self-adhesive 5-aminolaevulinic acid patch: 12 months data. Br J Dermatol 2010; 162(2): 410-414. Bezeichnung des arzneimittels: Alacare® 8 mg wirkstoffhaltiges Pflaster. Zusammensetzung: Jedes 4 cm² große Pflaster enthält 8 mg 5-Amino-4-oxopentansäure. Das entspricht 2 mg pro cm2. Sonstige Bestandteile: Klebeschicht: druckempfindlicher Acrylklebstoff Poly[(2-ethylhexyl)acrylat-co-methylacrylat-co-acrylsäure-co- (2,3-epoxypropyl) methacrylat]. Trägerfolie: pigmentiertes Polyethylen, aluminiumbedampfter Polyester. Abziehbare Schutzfolie (Polyethylenterephthalatfi lm), die vor der Anwendung zu entfernen ist. anwendungsgebiete: Einmalige Behandlung von leichten aktinischen Keratosen (AK) im Gesicht und auf der Kopfhaut (unbehaarte Bereiche) mit einem Durchmesser von maximal 1,8 cm. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder das Pflastermaterial. Kein Ansprechen auf vorherige PDT mit 5-Amino-4-oxopentansäurehaltigen Präparaten. Porphyrie. nebenwirkungen: Bei nahezu allen Patienten (99 %) treten Nebenwirkungen an der Behandlungsstelle auf (lokale Reaktionen), die auf die toxischen Wirkungen der photodynamischen Therapie zurückzuführen sind (Phototoxizität). Lokale reaktionen: Sehr häufig Erythem, Hautabschälung, Irritationen, Schmerzen, Pruritus, Krustenbildung. Häufig Blutung, Abschuppung, Sekretion, störendes Hautgefühl, Erosion, Hyper-/Hypopigmentierung, Ödem, Hautreaktionen, Schwellung, Blasen, Pusteln. Gelegentlich Brennen, Hautverfärbungen, Exkoriation, Entzündung, Geschwürbildung, Infektionen. nebenwirkungen, die nicht die Behandlungsstelle betreffen: Häufig Kopfschmerzen. Gelegentlich Pyodermie, seelische Anspannung, Nasenbluten Hautverfärbungen, erhöhte Alanin-Aminotransferase. Weitere angaben: s. Gebrauchs- u. Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Stand: April 2012 Hersteller: Spirig Pharma GmbH, Leonfeldner Straße 2–4, A-4040 Linz

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xischer Agranulozytose, führen. Häufige Nebenwirkungen sind eine ausgeprägte Dermatitis mit Erosionen, die sich während der topischen Therapie entwickelt. In klinischen Studien konnte unter topischer 5-FU-Therapie eine völlige Abheilung der aktinischen Keratosen bei etwa 50 % beobachtet werden. Die Rezidivrate liegt bei etwa 55 %.

Diclofenac-Hyaluronsäure atypische Keratinozyten mit großen, pleomorphen Kernen im Stratum basale, Parakeratose, daneben Ortho- und Hyperkeratose.

Abb. 2: histologie einer aktinischen Keratose

unter anderem von der gewählten Substanz ab und wird mit etwa 75 % angegeben.

Photodynamische Therapie Die topische photodynamische Therapie (PDT) basiert auf einer selektiven Destruktion von Tumorzellen durch die lichtmediierte Aktivierung spezieller Photosensibilatoren (5-Amino-Lävolinsäure, ALA; Methyl-[5-amino-4-oxopentanoat], MAOP), die sich in neoplastischen Zellen besonders anreichern. Bei Bestrahlung mit hochenergetischem Licht entstehen Sauerstoffradikale, die in einer Kaskade von photochemischen und photodermalen Effekten die Zerstörung der Tumorzellen bewirken. Bereits nach einer einzigen Behandlung kommt es bei 70–78 % der Pa-

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tienten mit aktinischen Keratosen zu einer kompletten Abheilung. Die Vorteile der PDT sind die selektive Absorption und Behandlung subklinischer Läsionen, allerdings ist sie meist schmerzhaft und führt zu einer deutlichen Entzündungsreaktion.

Topisches 5-Fluorouracil (5-FU) 5-FU ist ein Pyrimidinanalogon, das über Hemmung der Thymidinsynthetase mit der DNA-Synthese interferiert. 5-FU wird für die Behandlung von multiplen aktinischen Keratosen in der Regel zweimal täglich für insgesamt 2 bis 4 Wochen aufgetragen. Dieses Behandlungsregime kann allerdings bei Patienten, bei denen ein Polymorphismus der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase vorliegt, mitunter zu lebensgefährlichen Komplikationen, wie z. B. to-

Diclofenac ist ein nichtsteroidaler, antientzündlicher Inhibitor der Zyklooxygenasen 1 und 2 (COX-1, -2), der die Prostaglandin-E2-Synthese hemmt. Dadurch beeinflusst Diclofenac die immunregulatorischen Lymphozyten und induziert die zytotoxische Aktivität von NK-Zellen. Zusätzlich wirkt Diclofenac antiangiogenetisch und inhibiert die Tumorzellproliferation. Zur topischen Anwendung bei aktinischen Keratosen steht Diclofenac als 3%iges Gel mit 2,5 % Hyaluronsäure zur Verfügung, wobei die Hyaluronsäure als Trägersubstanz die Bioverfügbarkeit von Diclofenac erhöht. Das Präparat wird 2-mal täglich über 60–90 Tage auf die betroffenen Areale aufgetragen. Unerwünschte Effekte unter topischer Diclofenac-Hyaluronsäure-Therapie sind Juckreiz, Erythem, Hypo- und Parästhesien. Eine doppelblinde, randomisierte PhaseIII-Studie, in der 3%iges Diclofenac-Gel mit 2,5 % Hyaluronsäure gegen Placebo verglichen wurde, zeigte bei Patienten mit multiplen aktinischen Keratosen ein Ansprechen von 79 % in der Verumgruppe gegenüber 45 % in der Placebogruppe. Eine komplette Abheilung wurde in 50 % der Verumgruppe und in 20 % der Kontrollgruppe beobachtet.3

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Imiquimod 5 % Imiquimod ist ein topischer Immunmodulator, der an „Toll-like-Rezeptoren“ bindet, die besonders auf Makrophagen exprimiert werden, und induziert die Freisetzung von Zytokinen wie Interferon-alpha (IFN-α), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Interleukin 1 (IL-1), die vor allem die zelluläre Immunität erhöhen. Die induzierten Zytokine sind für die indirekte antivirale und Antitumorwirkung von Imiquimod verantwortlich. Imiquimod 5 % erwies sich in der Anwendung bei Patienten mit aktinischen Keratosen als wirksam und sicher. In einer PhaseIII-Studie wurde bei 57 % der Patienten ein komplettes Ansprechen erzielt. Imiquimod wurde einmal täglich 3 Tage/Woche und 16 Wochen lang angewendet.4 Die üblicherweise leicht bis mittelschwer ausgeprägten lokalen Hautreaktionen (Juckreiz, Rötung, leichte Erosionen und Krustenbildung) sind ein wesentlicher Indikator für das Ansprechen auf die Behandlung.

Imiquimod 3,75 % Die Wirksamkeit der neuen 3,75%igen Formulierung von Imiquimod wurde im Rahmen von zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht.5, 6 Die Patienten hatten 5–20 typische, sichtbare oder tastbare AK-Läsionen innerhalb eines mehr als 25 cm2 großen Behandlungsareals im Gesicht oder auf der unbehaarten Kopfhaut. 319 Patienten mit aktinischer Keratose wurden einmal täglich mit 3,75%iger Imiquimod-Creme oder einer Placebocreme behandelt, und zwar über zwei jeweils zweiwöchige Behandlungszyklen, die durch

eine Behandlungspause von zwei Wochen getrennt waren. Die kompletten Abheilungsraten lagen in der Zulassungsstudie 8 Wochen nach der Behandlung bei 35,6 %.5 In einer Beobachtungsstudie, in der Patienten mit initialer vollständiger Abheilung nach Behandlung mit Imiquimod mindestens 14 Monate lang ohne weitere AK-Behandlung nachbeobachtet wurden, zeigten 40,5 % dieser Patienten eine anhaltende vollständige Abheilung des gesamten Behandlungsbereichs (gesamtes Gesicht oder Kopfhaut).7

Ingenolmebutat Ein neuer, in der EU seit November 2012 zugelassener Wirkstoff ist Ingenolmebutat, der aus dem Saft der Garten-Wolfsmilch (Euphorbia peplus) gewonnen wird. In vier Studien wurde die Wirksamkeit von Ingenolmebutat in einer Gelformulierung (0,015 % für Gesichts- und Kopfhaut, 0,05 % für Rumpf und Extremitäten) untersucht und zeigte vollständige Abheilungsraten von 42,2 % beziehungsweise 34,1 %.8 Die Anwendungsdauer betrug dabei bei einmal täglicher Applikation nur 3 Tage im Gesichts- und Kopfhautbereich und nur 2 Tage im Rumpf- und Extremitätenbereich. Lokale Hautreaktionen (Rötung, Schuppung, Bläschen/Pusteln, Erosion/Ulzeration) traten zwischen Tag 3 und 8 auf und klangen innerhalb von 14 Tagen wieder ab. Im Rahmen einer 12-monatigen Nachbeobachtungsstudie konnte eine anhaltende Reduktion der Läsionen von 87,2 % (Gesichts- und Kopfhaut) bzw. 86,8 % (Rumpf und Extremitäten) beobachtet werden. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs im Bereich der Gesichts-

und Kopfhaut betrug 365 Tage und am Rumpf und den Extremitäten 274 Tage.8

Prävention und Nachkontrolle Neben einer individuell angepassten Therapie von bereits bestehenden aktinischen Keratosen ist eine regelmäßige Kontrolle durch den Dermatologen indiziert. Die Patienten müssen über den vernünftigen Umgang mit UV-Strahlung und die entsprechenden Schutzmaßnahmen aufgeklärt werden. Es ist ein Verdienst der Forschung, dass uns heute zahlreiche präventive und therapeutische Maßnahmen zur Verfügung stehen, um den alarmierenden Steigerungsraten von Hautkrebs entgegenzutreten. ■

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stockfleth e et al., epithelial malignancies in organ transplant patients: clinical presentation and new methods of treatment. recent results cancer res 2002; 160:251–8 guenthner st et al., cutaneous squamous cell carcinomas consistently show histologic evidence of in situ changes: a clinicopathologic correlation. J am acad dermatol 1999; 41:443–8 Wolf Je Jr et al., topical 3 % diclofenac in 2,5 % hyaluronan gel in the treatment of actinic keratoses. int J dermatol 2001; 40:709–13 lebwohl m et al., imiquimod 5 % cream for the treatment of actinic keratosis: results from two phase iii randomized, double-blind, parallel-grouped, vehicle-controlled trials. J am acad dermatol 2004; 50:714–21 swanson n et al., imiquimod 2.5% and 3.75% for the treatment of actinic keratoses: results of two placebo-controlled studies of daily application to the face and balding scalp for two 2-week cycles. J am acad dermatol 2010; 62(4):582–90 hanke cW et al., imiquimod 2.5% and 3.75% for the treatment of actinic keratoses: results of two placebo-controlled studies of daily application to the face and balding scalp for two 3-week cycles. J am acad dermatol 2010; 62(4):573–81 hanke cW et al., complete clearance is sustained for at least 12 months after treatment of actinic keratoses of the face or balding scalp via daily dosing with imiquimod 3.75% or 2.5% cream. J drugs dermatol 2011; 10(2):165–70 lebwohl m et al., long-term Follow-up study of ingenol mebutate gel for the treatment of actinic Keratoses. Jama dermatol 2013 mar 20; 1–5 [epub ahead of print]

einzelne Passagen dieses beitrags sind aus spectrum dermatologie 1/2008 (r. Kunstfeld) übernommen und adaptiert.

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Freies tHema

Ingenolmebutat-Gel (Picato®) bei aktinischen Keratosen

Kurzzeitige Anwendung für langfristigen Erfolg

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ie aktinische Keratose gilt als prämaligne Läsion mit einem gewissen Risiko für eine maligne Entartung zu einem Plattenepithelkarzinom. Von einer idealen topischen Therapie erwartet man eine anhaltende Beseitigung der Läsion. Eine topische Feldtherapie mit IngenolmebutatGel (Picato®) gewährleistet bei einem großen Teil der Patienten einen langfristigen Therapieerfolg.1 Der Vorteil der Feldtherapie im Gegensatz zu einer nur auf die Läsion beschränkten Lokaltherapie liegt in einem verringerten Rezidivrisiko. Erscheinungsfreiheit durch nur 2- bzw. 3-tägige Feldtherapie: Ingenolmebutat ist ein makrozyklischer Diterpenester aus der Gartenwolfsmilch (Euphorbia peplus) mit noch nicht vollständig geklärtem Wirkmechanismus. In-vivo- und In-vitro-Modelle weisen auf einen dualen Effekt von Ingenolmebutat hin, der auf einer direkten

lokalen Zytotoxizität und auf einer inflammatorischen Wirkung durch Infiltration von immunkompetenten Zellen basiert.2 Im Kopfbereich wird Ingenolmebutat in der Dosierung von 150 μg/g an drei aufeinanderfolgenden Tagen angewendet, im Bereich des Rumpfes und der Extremitäten in der Dosierung von 500 μg/g an zwei aufeinanderfolgenden Tagen. Phase-III-Studien zeigen, dass der nur 2bzw. 3-tägige Zyklus einer Feldtherapie mit Ingenolmebutat Läsionen im Bereich des Rumpfes und der Extremitäten bei 28– 42 % der Patienten und Läsionen im Bereich des Gesichts und der Kopfhaut bei 37–47% der Patienten Läsionen komplett beseitigt.3 Bei Ansprechen langfristiger Erfolg: Wie Daten des rezent publizierten 1-JahresFollow-up belegen, profitieren Patienten,

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Gesicht und Kopfhaut Rumpf und Extremitäten

Wahrscheinlichkeit für vollständige Freiheit von aktinischer Keratose (%)

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81 %

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60

61 %

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3

6

monate

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nach: lebwohl m et al., Jama dermatol. Published online march 20, 2013. doi:10.1001/jamadermatol.2013.2766

Abb.: langzeiterfolg einer therapie der aktinischen Keratose mit ingenolmebutat: Wahrscheinlichkeit für eine vollständige clearance (Kaplan-meier-analyse)

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die auf Ingenolmebutat ansprechen, langfristig. In die Nachbeobachtung wurden Patienten aus 4 Studien (Nr. 016, 025, 020, 028) einbezogen, bei denen mit dem 2- bzw. 3-tägigen Therapiezyklus mit Ingenolmebutat zu Tag 57 in einem vordefinierten, 25 cm2 großen Areal völlige Erscheinungsfreiheit erzielt worden war. Während des Follow-up war keine Feldtherapie erlaubt, gestattet waren lediglich Kryotherapie oder Biopsien. Bei Kontrollen jeweils 3, 6, 9 und 12 Monate nach Tag 57 wurden die Läsionen gezählt. Von insgesamt 184 Patienten beendeten 171 das Follow-up. Nach 12 Monaten waren die Läsionen im Vergleich zur Ausgangssituation der Primärstudien immer noch um 87,2 % (Gesicht, Kopfhaut) bzw. um 86,8 % (Rumpf bzw. Extremitäten) verringert. Die mediane Zeit bis zum Rezidiv lag bei 365 Tagen für Läsionen im Bereich des Gesichts oder der Kopfhaut bzw. bei 247 Tagen für Läsionen im Bereich des Rumpfes oder der Extremitäten. Nach 14 Monaten waren 46 % der Patienten, die aufgrund von aktinischen Keratosen im Gesicht- und Kopfhautbereich behandelt worden waren, noch völlig erscheinungsfrei (44 % der Patienten mit ursprünglichen Läsionen im Bereich des Rumpfes und der Extremitäten; Abb.). Es traten keinerlei sicherheitsrelevante Aspekte auf. Die Langzeitdaten bestätigen Ingenolmebutat als langfristig wirksame Therapieoption der aktinischen Keratose mit günstigem Sicherheitsprofil. ■ 1 2 3

lebwohl m et al., Jama dermatol. Published online march 20, 2013. doi:10.1001/jamadermatol.2013.2766 Picato®-Fachinformation, stand november 2012 lebwohl m et al., n engl J med. 2012; 366(11):1010–1019

Entgeltliche Einschaltung

Fachkurzinformation siehe Seite 66

Mit Ingenolmebutat steht eine neue, langfristig wirksame Option zur topischen Feldtherapie von nichthyperkeratotischen, nichthypertrophen aktinischen Keratosen bei Erwachsenen zur Verfügung. 12 Monate nach einer Feldtherapie an nur zwei oder drei aufeinander folgenden Tagen sind immer noch 87 % der Redaktion: Dr. Claudia Uhlir Läsionen anhaltend beseitigt.

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Freies tHema

Vemurafenib (Zelboraf®)

Beeindruckende Erfolge beim Langzeitüberleben Ende vergangenen Jahres wurden die vorläufig längsten Follow-up-Daten von mit Vemurafenib behandelten Patienten präsentiert: Patienten mit BRAF-V600-Mutation profitieren von einer Behandlung mit Vemurafenib auch im Langzeitüberleben. In einer Verlängerungsphase der Phase-I-Studie konnte bei Redaktion: Susanne Hinger 25 % der Patienten ein Langzeitüberleben von mehr als 3 Jahren erreicht werden1.

Zel-03/05.13

Fachkurzinformation siehe Seite 66

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eit vergangenem Jahr steht für Melanompatienten mit Vemurafenib (Zelboraf®) erstmals eine zielgerichtete Therapie zur Verfügung. Therapeutisches Target von Vemurafenib ist das BRAF-Protein, ein wichtiger Bestandteil im RAS-RAFSignalweg, der das Zellwachstum und -überleben steuert. Mutationen des BRAFGens können eine Überaktivierung dieses Signalwegs bedingen und damit zu unkontrolliertem Zellwachstum führen. Vemurafenib ist ein oraler, spezifischer Inhibitor der V600-mutierten Form des BRAF-Proteins, die beim Melanom häufig, bei anderen soliden Tumoren seltener beobachtet wird. So liegen bei etwa 50 % aller Melanome BRAF-V600-Mutationen vor, zum Großteil V600-E-Mutationen.

Vemurafenib ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom zugelassen, das eine BRAF-V600-Mutation aufweist. Die Zulassung basiert auf den Daten der BRIM3-Studie mit insgesamt 675 Patienten, in der ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt werden konnte. Die Studie musste aufgrund der beeindruckenden Erfolge bereits bei der Zwischenanalyse entblindet werden (74%ige Reduktion des Progressionsrisikos gegenüber der Standardtherapie Dacarbazin)2.

3-Jahres-Follow-up Ende vergangenen Jahres wurden die ersten 3-Jahres-Daten zu Vemurafenib prä-

Vemurafenib und Radiotherapie bei Hirnmetastasen Häufig kommt es beim malignen Melanom auch zu Hirnmetastasen – mit äußerst schlechter Prognose – die gängigen Therapien kaum zugänglich sind. Die Herausforderung liegt darin, dass die meisten zielgerichteten Therapien die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können bzw. keine therapeutischen intrakraniellen Wirkspiegel erreichen. Umso beeindruckender sind die Daten einer rezent publizierten retrospektiven Analyse von 12 Patienten mit V600-mutiertem Melanom und Hirnmetastasen, die zusätzlich zur stereotaktischen Radiochirurgie bzw. Gesamthirnbestrahlung auch mit Vemurafenib behandelt wurden. Bei 64 % der Patienten verbesserten sich die neurologischen Symptome. Bei 75 % der Indexläsionen konnte ein radiographisches Ansprechen (48 % CR) erzielt werden. Das 6-Monats-Überleben lag bei 92 %. Aufgrund präklinischer Studien war für Vemurafenib eine geringe Penetration der intakten Blut-Hirn-Schranke angenommen worden. Mögliche Gründe für die nun in dieser Studie gezeigten intrakraniellen Wirksamkeit von Vemurafenib könnten im Zusammenbrechen der Blut-Hirn-Schranke bei Vorliegen großer Hirnmetastasen und in einer durch die Radiotherapie bedingten transienten Durchgängigkeit liegen, so die Autoren. Auch eine Radiosensibilisierung durch Vemurafenib ist denkbar. Summa summarum gehen die Autoren von einem synergistischen Effekt aus, weitere Studien sind notwendig, um diese Ergebnisse zu bestätigen. narayana a et al., Vemurafenib and radiation therapy in melanoma brain metastases. J neurooncol 2013; doi: 10.1007/ s11060-013-1127-1, published online 2013 april 12

sentiert, die zeigen, dass Patienten von einer Behandlung mit Vemurafenib auch im Langzeitüberleben profitieren1. Die Studie ist eine Verlängerung der ursprünglichen Phase-I-Studie, in der 32 Patienten mit BRAF-Mutation nach der Dosiseskalation noch in einer Verlängerungsphase bis zur Progression weiter mit Vemurafenib behandelt worden waren. 14 Patienten, bei denen die progressive Erkrankung mit lokaler Behandlung (d. h. chirurgisch oder Radiotherapie) stabilisiert werden konnte, durften trotz der Progression mit der Vemurafenibtherapie fortsetzen1. Die Autoren berichten von 8 langzeitüberlebenden Patienten mit einem medianen Follow-up von 36 Monaten. Davon werden 5 Patienten weiterhin mit Vemurafenib behandelt, 4 von ihnen sind progressionsfrei. Somit liegen mit diesen Daten die vorläufig längsten Follow-up-Ergebnisse von mit Vemurafenib behandelten Patienten vor: Bei einem Viertel der Patienten konnte ein Langzeitüberleben von mehr als 3 Jahren erreicht werden. Diese Daten deuten darauf hin, dass die chirurgische Resektion mit gleichzeitiger Fortsetzung der Vemurafenibtherapie bei Progression klinische Vorteile bringen könnte. ■ 1

Kim K et al., significant long-term survival benefit demonstrated With Vemurafenib in ongoing Phase i study; Poster,society for melanoma research 2012 congress; 2012 nov 8–11; hollywood, ca, usa 2 chapman Pb et al., neJm 2011; 364(26):2507–16

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StatE-oF-tHE-art u Wie schon in den letzten Artikeln erwähnt, hat die Zulassung von Ipilimumab (Yervoy®) und Vemurafenib (Zelboraf®) zur Therapie von Patienten mit metastasiertem Melanom nicht nur die Routinetherapie dieser Erkrankung völlig verändert, sondern auch zu einer Vielzahl an klinischen Studien, teils mit Kombinationsschemata, teils mit neuen Substanzen geführt. u Hierbei zeigt sich, dass mit vielen dieser neuen Entwicklungen die Ansprechrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung und oft auch die Anzahl von langzeitüberlebenden Patienten schrittweise verbessert werden kann. u Auch im Bereich der aktuellen klinischen Studien ist es gelungen, viele dieser interessanten Projekte nach Österreich zu holen. Dies erlaubt es einerseits, unseren Patienten möglichst frühzeitig Zugang zu neuen Therapien zu ermöglichen, andererseits aber auch wichtige Erfahrung im Umgang mit den neuen Wirkstoffen zu erwerben.

Aktuelle Studien zur Melanomtherapie in Österreich – Update 2013

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uch in diesem, mittlerweile zweiten Update zur Studienlandschaft in der Therapie des Melanoms gibt es wieder eine Reihe von Neuigkeiten.

Kinaseinhibitoren Im Bereich der Kinaseinhibitoren bewegt sich die aktuelle Studienlandschaft klar in den Bereich der Kombinationsstudien. Die Kombinationspartner kommen vor allem aus dem Bereich des MAP-Kinaseals auch des PI3-Kinase/AKT-Signalweges. Neben diesen Kombinationsstudien im Stadium IV werden Kinaseinhibitoren auch für die Anwendung im adjuvanten Setting entwickelt.

BRAF-Inhibitoren Wie hinlänglich bekannt ist, stellt die Resistenzentwicklung unter Vemurafenib (Zelboraf®) das größte Problem in der Therapie von Patienten mit BRAF-mutierten Melanomen dar. Eine Vielzahl von Resistenzmechanismen, zu denen die MAP-Kinase-abhängige Aktivierung von NRAS oder MEK, aber auch die Aktivierung MAPKinase-unabhängiger Signale wie PI3K, IGF-1R oder EGFR zählen, wurden rezent beschrieben. In einer präklinischen Stu-

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Dr. Kaan Harmankaya

Dr. Nikolaus Schicher

Univ.-Prof. Dr. Christoph Höller

Abteilung für allgemeine Dermatologie und Dermatoonkologie, Universitätsklinik für Dermatologie, Medizinische Universität Wien

die konnte nun Interessantes zur möglichen Vermeidung der raschen Resistenzentwicklung beschrieben werden. Thakur M et al. (Nature 2013; 494) konnten zeigen, dass selbst resistente Zellen durch erhöhte BRAF(V600E)-Expression vom BRAF(V600E)-MEK-ERK-Signalweg weiterhin gesteuert werden und durch die kontinuierliche Exposition eine Abhängigkeit gegenüber Vemurafenib entwickeln. Durch eine intermittierende Dosierung mit 4 Wochen Therapie gefolgt von 2 Wochen Therapiepause konnte ein wachstumsminderndes Milieu geschaffen sowie die Re-

sistenzentwicklung verhindert werden. Entsprechende klinische Studien sind in Vorbereitung, jedoch konnte bereits in Fallstudien gezeigt werden, dass eine neuerliche Therapie mit Vemurafenib nach entsprechender Pause aufgrund einer Resistenzentwicklung in manchen Fällen einen klinischen Vorteil für Patienten bringen kann (Neyns B, Mel Research 2012).

BRAF/MEK-Inhibitor-Kombination Die im vergangenen Jahr hier erwähnte Phase-III-Studie zur Kombination des

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Lichtdermatosen? PLD? Denken Sie an konsequente Prävention! BRAF-Inhibitors Dabrafenib und des MEKInhibitors Trametinib hat das Screeningziel von 1.450 Patienten Anfang Mai dieses Jahres erreicht. Eine ähnliche PhaseIII-Studie mit der Kombination aus Vemurafenib und dem MEK-Inhibitor GDC-0973 (co-BRIM) bei Patienten mit nicht vorbehandeltem, BRAF-V600-mutiertem, metastasiertem Melanom rekrutiert derzeit auch in Österreich. Die Rationale für die Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren ergibt sich aus der bereits erwähnten raschen Resistenzentwicklung unter Monotherapie mit BRAFInhibitoren, die oftmals über alternative Aktivierung des MAP-Kinase-Signaltransduktionsweges erfolgt. Durch die duale Hemmung von sowohl BRAF als auch MEK konnte in präklinischen Studien (Paraiso KH, Br J Cancer 2010) eine komplette Hemmung der MAP-Kinase-Aktivität erzielt, somit Zelltod der Melanomzellen induziert und Resistenzentwicklung vermindert werden. In einer frühen klinischen Phase-I/II-Studie mit dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib und dem MEK-Inhibitor Trametinib an insgesamt 247 Melanompatienten, welche keine Vortherapie mit einem BRAF-Inhibitor hatten, konnte bei einem objektiven Ansprechen von 76 % (komplette oder partielle Tumorregression) ein progressionsfreies Überleben von 9,4 Monaten erreicht und eine klare Überlegenheit gegenüber der alleinigen BRAFInhibition gezeigt werden. Nach einem Jahr waren noch 41 % aller Patienten in der Kombination am Leben und progressionsfrei (Flaherty K, NEJM 2012). Ein weiterer wesentlicher Vorteil einer solchen Kombinationstherapie ist die Reduktion der unter Monotherapie mit BRAFoder MEK-Inhibitoren beschriebenen kutanen Nebenwirkungen wie Keratoakan-

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thomen, Plattenepithelkarzinomen oder Exanthemen. Nichtsdestotrotz zeigt auch die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib eine Vielzahl an Nebenwirkungen, wobei hier die häufigsten Fieber und Schüttelfrost, Müdigkeit, Übelkeit und Diarrhö, sowie die bereits von den MEK-Inhibitoren bekannten selteneren Nebenwirkungen wie reduzierte kardiale Auswurfleistung und Visusverschlechterung sind.

MEK-Inhibitoren bei NRAS-mutiertem Melanom Da ein nicht zu vernachlässigender Anteil an Melanompatienten von ca. 15–20 % Mutationen in NRAS trägt, welches bis dato nicht direkt pharmakologisch inhibiert werden konnte, beruht die Rationale in der Therapie dieser Patienten nun darauf, MEK in der Signalkaskade zu inhibieren. Eine effektive Therapie ist für diese Patientengruppe von besonderer Bedeutung, da Studien zeigen konnten, dass NRAS-mutierte Melanome primär eine größere Eindringtiefe aufweisen und ein deutlich aggressiveres Verhalten mit weitaus häufigerer ZNS-Metastasierung zeigen als BRAF-mutierte Melanome. In einer Phase-II-Studie mit 71 Melanompatienten konnte erstmals in 20 % der NRAS-mutierten Tumoren ein partielles Ansprechen detektiert werden. Allerdings war das mediane Intervall ohne Progression in dieser Gruppe niedriger als man es bei den BRAFInhibitoren beobachtet hat (Ascierto PA, Lancet Oncol 2013). Ob dies jedoch an der verwendeten Substanz oder an der generell schlechteren Prognose liegt, ist nur durch eine randomisierte, kontrollierte Studie abzuschätzen. Eine solche Phase-III-Studie mit dem MEK-Inhibitor MEK162 der Firma Novartis im Ver- u

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gleich zu Dacarbazin, die Patienten mit NRAS-mutiertem Melanom inkludiert, wird demnächst auch in Österreich starten.

Adjuvante Therapie mit Kinaseinhibitoren Neben der Anwendung im metastasierten Erkrankungsstadium sind derzeit auch Studien zur adjuvanten Therapie mit Vemurafenib (BRIM8) als auch mit einer Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib und dem MEK-Inhibitor Trametinib (Combi-Ad) in Österreich verfügbar. Eingeschlossen werden Patienten mit BRAF-V600-mutiertem Melanom der Stadien IIC–IIIC (BRIM 8) bzw. IIIA–C (Combi-Ad). Die Rationale dieser Studien ist, dass möglicherweise eine frühzeitige Anwendung eines Kinaseinhibitors eine höhere Chance einer kompletten, anhaltenden Tumorfreiheit bieten könnte als die Anwendung im Stadium der etablierten Metastasierung. Neben dem direkten Einfluss auf das Tumorwachstum spielt hier sicher auch die Tatsache, dass die Hemmung des aktivierten MAP-Kinase-Signalwegs auch einen immunstimulatorischen Einfluss haben kann (Frederick DT et al., Clin Cancer Res 2013), eine Rolle. Allerdings ist bei der frühzeitigen Anwendung von Kinaseinhibitoren derzeit nicht klar, ob diese Therapeutika im Falle eines Progresses der Erkrankung im metastasierten Stadium aufgrund einer bereits vorhandenen Resistenz noch einsetzbar sind. Zusätzlich hat insbesondere das unter der Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren gehäufte Auftreten von Sekundärtumoren wie Keratoakanthomen, Plattenepithelkarzinomen und – zwar seltener – auch Melanomen der Haut eine andere Bedeutung als bei Patienten mit einer bereits inoperablen metastasierten Erkrankungssituation. Dem wird durch die Beschränkung

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auf Gruppen mit hohem Rezidivrisiko als auch extensiven Sicherheitskontrollen Rechnung getragen, welche allerdings wiederum die Durchführung der Therapie sehr aufwendig gestalten. Die offenen Fragen in der adjuvanten Anwendung von Kinaseinhibitoren bei BRAFmutierten Patienten zeigen klar, wie wichtig auch in diesem Bereich kontrollierte klinische Studien sind.

Immuntherapeutika CTLA-4-Antikörper Ipilimumab (Yervoy®), ein immunmodulatorisch wirkender Anti-CTLA4-Antikörper, ist in der Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht zur Zweitlinientherapie des Melanoms basierend auf den Daten aus der Studie von Hodi et al. (NEJM 2010) in Europa zugelassen. Es hat sich in den vergangenen Jahren zu einem fixen Standbein in der Therapie des fernmetastasierten Melanoms entwickelt. Auch wurde Ipilimumab in der Dosierung von 10 mg/ kg in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Dacarbazin gegen Dacarbazin als Monotherapie (Robert et al., NEJM 2011) in einer großen Phase-III-Studie getestet und zeigte ebenfalls eine Verbesserung des Gesamtüberlebens. Eine Phase-II-Studie, welche die Dosierungen direkt verglich, zeigte eine höhere Rate an Patienten mit kompletter und teilweiser Rückbildung des Tumors in der höheren Dosierung. Rechnet man jedoch die Patienten mit stabilem Erkrankungsverlauf zu diesen dazu, so waren die Unterschiede nicht mehr sehr groß. Ein möglicher Einfluss auf die Überlebensdauer der Patienten war aufgrund der Patientenzahl aus dieser Studie nicht sicher abzuleiten (Wolchok et al., Lancet Oncology 2010). An einer Vergleichsstudie mit der Protokollnummer CA184-169, welche Ipili-

mumab in der Dosierung von 3 mg/kg gegen 10 mg/kg als Monotherapie untersuchte, haben auch österreichische Zentren mit großem Erfolg teilgenommen und eine Vielzahl an Patienten behandelt. Das Dosierungsschema mit 4 Gaben im Abstand von 3 Wochen und möglicher Reinduktion nach initialer Befundbesserung/ Stabilisierung von mehr als 3 Monaten orientiert sich hierbei am Schema der zugelassenen Therapie mit Yervoy®. Die Daten der Endauswertung dieser Studie sind zurzeit noch nicht vorhanden. Die spannende Frage, ob eine Reinduktion mit Ipilimumab unter den zuvor beschrieben Konstellationen einen Einfluss auf das Gesamtüberleben hat, wird derzeit in einer international rekrutierenden Studie am Hauttumorzentrum der Universitätsklinik für Dermatologie im AKH Wien untersucht. Hierbei werden Patienten, welche nach einem initialem Ansprechen von mindestens 12 Wochen einen neuerlichen Progress aufweisen, in einer 2 : 1-Verteilung erneut mit Ipilimumab therapiert. In der Vergleichsgruppe können Patienten mit jeder zugelassenen Therapie behandelt werden, ausgenommen sind jedoch andere Immuntherapien. Hinweise auf die mögliche Wirksamkeit dieses therapeutischen Vorgehens bieten zahlreiche Patienten, welche in vorangegangen Studie mit dem Immuntherapeutikum reinduziert wurden. Wie zuletzt berichtet, wird Ipilimumab in diversen Studienprotokollen in Kombination mit unterschiedlichen vielversprechenden Substanzen erprobt. Von besonderem Interesse hierbei ist eine Kombinationsstudie mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib bei Patienten mit einer BRAF-V600E-Mutation. Diese lediglich in den USA durchgeführte Phase-I-Studie erkannte ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung von hepatalen Nebenwirkungen. Aufgrund dieser Erkenntnis wurde die zeitlich überlappende Gabe von Ipilimumab und Vemu-

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rafenib für zu gefährlich erachtet und gestoppt (Ribas et al., NEJM 2013). Die interessante Frage nach der Behandlungssequenz dieser Medikamente (Ipi. > Vem. oder Vem. > Ipi.) für welche bestimmte Patientenbefundkonstellation (langsame vs. schnelle Progression) bleibt allerdings weiterhin ein heftig debattiertes Thema. Ein weiterer therapeutischer Ansatz, die Wirksamkeit von Ipilimumab in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Fotemustin auch auf Patienten mit zerebralen Metastasen auszudehnen, wurde in einer Phase-II-Studie (Di Giacomo et al., Lancet Oncology 2012) evaluiert. Es wurden Ipilimumab 10 mg/kg (4 Gaben alle 3 Wochen) und Fotemustin 100 mg/m² (Tage 1–8–15, danach 1-mal/3Wochen) angewandt, wodurch eine Verbesserung der Wirksamkeit erzielt werden konnte. Eine breite Anwendung in der Routine erfordert allerdings noch die Bestätigung durch eine Phase-III-Studie.

PD-1/PD-L-Antikörper Programmed death-1 (PD-1) ist ähnlich wie CTLA-4 ein inhibitorischer Korezeptor, welcher auf T-Zellen exprimiert wird. Eine Blockade von PD-1 führt also ebenfalls zu einer Aktivierung der Immunabwehr gegen den Tumor. Die Liganden des PD-1-Rezeptors (PD-L1) werden nicht nur auf antigenpräsentierenden Zellen, sondern auch auf Tumorzellen exprimiert. Diese Tatsache bietet die Möglichkeit einer Testung von Tumorgewebe auf PD-L1, wie in einer kleinen Phase-I-Studie gezeigt wurde. Patienten mit Expression von PDL1 auf dem Tumor hatten ein deutlich höheres Ansprechen auf die Therapie verglichen mit denjenigen ohne Vorhandensein von PD-L1. Somit gäbe es einen wichtigen prätherapeutischen Biomarker, welcher die Selektion einer bestimmten Patientengruppe erlaubt.

Abb.: angriffspunkte aktueller klinischer studien Derzeit rekrutiert eine Phase-III-Studie unter der Protokollnummer CA206-037 metastasierte Melanompatienten, welche unter dem Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab (Yervoy®) eine Progression hatten, und vergleicht die Wirksamkeit des PD-1-Antikörpers Nivolumab gegen eine zytostatische Therapie (Dacarbazin oder Carboplatin). Auch wird in den kommenden Wochen eine Studie mit einem weiteren PD-1-Antikörper im Protokoll MK3475 Patienten im direkten Vergleich zu einer Therapie mit Ipilimumab aktiviert. Neben Antikörpern gegen PD-1 befinden sich auch Antikörper gegen die Liganden von PD-1 (Anti-PD-L1) in der frühen klinischen Entwicklung.

Kombination der CTLA-4- und PD-1-Hemmung In einer Pressekonferenz zum ASCO-Meeting, welches im Juni in Chicago stattfinden wird, wurden erstmals Daten aus einer frühen Studie zu der Kombination aus dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab und dem PD-1-Antikörper Nivolumab bekannt gegeben. Hierbei zeigte sich in einer Kohorte von 17 Patienten eine objektive Ansprechrate von 53 %, was deutlich über den objektiven Ansprechraten der Einzelsubstanzen liegt. Zusätzlich waren die Nebenwirkungen auch in der kombinierten

Verabreichung gut kontrollierbar. Entsprechende Folgestudien sind derzeit in Vorbereitung und werden auch in Österreich angeboten werden.

Vakzinierungsstudie Auch auf dem Sektor der Impfstudien sind derzeit große Anstrengungen im Gange, neue Behandlungsstrategien zu etablieren. In einer international rekrutierenden Phase-I-Studie (MERIT) werden derzeit am Hauttumorzentrum der Universitätsklinik für Dermatologie am AKH Wien Hochrisiko-Melanompatienten ab dem AJCC-Stadium IIc mit einer RNA-basierten Vakzine gegen zwei spezifische Antigene (NY-ESO 1 und Tyrosinase) behandelt. Hierbei wird die Vakzine direkt in einen zugänglichen Lymphknoten appliziert, wodurch eine bessere Erkennung durch das Immunsystem erwartet wird.

Fazit Die rasante Entwicklung der neuen Therapien im Bereich des Melanoms geht ungebrochen weiter. Sie bietet hohe Chancen, erfordert aber auch ein regelmäßiges Anpassen der entsprechenden Therapiealgorithmen. Die Erfahrungen aus der Teilnahme an klinischen Studien helfen, dies frühzeitig und effizient umzusetzen. ■

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StatE-oF-tHE-art u Der Eichenprozessionsspinner, Thaumetopoea processionea Linnaeus, gehört zur Gattung der Lepidoptera (nachtaktive Falter). Die Raupen tragen mit Widerhaken versehene Gifthaare (Setae), die über den Wind vertragen werden und bei Mensch und Tier zu heftig juckenden Hautreaktionen führen. u Die Symptome eines Lepidopterismus (Raupendermatitis) sind unspezifisch und können entzündliche Knoten, eine toxisch-irritative Dermatitis und Urtikaria umfassen. u Im Auftrag des Deutschen Umweltbundesamtes läuft am AKH Wien ein groß angelegtes Projekt zur ganzheitlichen Erforschung des Krankheitsbildes, das neben der Erforschung der Epidemiologie und der toxikologisch-immunologischen Pathomechanismen auch die Entwicklung von Nachweisverfahren für Setae sowie eines diagnostischen Algorithmus umfasst.

Aufbruch zu neuen Ufern

Erforschung des gesundheitsgefährdenden Potenzials des Eichenprozessionsspinners

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chlangen, Skorpione, Seeanemonen, Red Spiders: Auf Gifttiere stößt der Mensch in vielen Lebensbereichen. In den meisten Fällen trifft es schicksalshaft einzelne Personen, zumeist unter ganz besonderen Lebensumständen bzw. Gefahrensituationen. Das Gifttier, dessen Gefährdungspotenzial für den Menschen von mir und meiner Arbeitsgruppe in den kommenden drei Jahren in all seinen Aspekten erforscht werden soll, begegnet uns unter weit weniger dramatischen Umstän-

den in unserer unmittelbaren Umgebung. Es handelt sich dabei um Thaumetopoea processionea Linnaeus, den Eichenprozessionsspinner.

Der Eichenprozessionsspinner: Gifttier für Mensch und Tier Der Eichenprozessionsspinner (EPS) ist ein Vertreter der Familie der Prozessionsspinner aus der Gattung Lepidoptera. Lepidoptera sind im adulten Stadium nacht-

Abb. 1: larve des V. raupenstadiums von t. processionea

Univ.-Prof. Dr. Harald Maier Universitätsklink für Dermatologie, Medizinische Universität Wien

aktive Falter. Neben T. processionea kommen in Europa zwei weitere Arten von Prozessionsspinnern vor: der Pinienprozessionsspinner (Thaumetopoea pityocampa) und der Kiefernprozessionsspinner (T. pinivora).1 Allen drei Arten ist gemeinsam, dass sie gefürchtete Forstschädlinge sind (allerdings an unterschiedlichen Wirtspflanzen), zur Massenvermehrung neigen und sich im Raupenstadium gegen ihre natürlichen Feinde mit Gifthaaren, so genannten Setae, zur Wehr setzen. Diese Gifthaare können auch Menschen und Tieren – in erster Linie Weidetieren – zum Verhängnis werden. Die mikroskopisch kleinen, mit Widerha- u

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StatE-oF-tHE-art

ken versehenen Brennhaare enthalten ein Eiweißgift (Thaumetopoein) und sitzen auf Rückenelementen, welche als Spiegel bezeichnet werden.2, 3 Die Vertragung der Haare erfolgt passiv entweder durch Abstreifen oder durch den Wind. Setae haben ideale Flugeigenschaften, sodass sie zu perfekten aerogenen Noxen werden. Alle gesundheitlichen Auswirkungen durch giftige Lepidoptera auf Menschen (und Tiere), sei es durch isolierte Setae, abgeworfene Raupenhüllen und Nester oder lebende Tiere, werden als Lepidopterismus bezeichnet.

Periodische Massenvermehrungen Der EPS gewinnt in Europa für den Menschen einerseits als Forstschädling1, andererseits als potenzielles Gifttier zunehmend an Bedeutung.2 Derzeit sind ausgedehnte Eichenbestände in weiten Teilen Mitteleuropas befallen.4 Für die sich wiederholenden Phasen von Massenvermehrung werden sowohl zyklische Abläufe als auch (mikro-)klimatische Veränderungen verantwortlich gemacht. In Österreich war es seit Mitte der 1980er-Jahre zu einer Massenvermehrung des EPS5 gekommen, welche um die Jahrtausendwende einen Höhepunkt erreichte, jedoch ab 2003 wieder deutlich nachließ. Die Bundeshauptstadt Wien und das östliche Bundesgebiet waren von dieser Situation am stärksten betroffen. Eine ähnliche Situation liegt derzeit in Berlin sowie den Ländern Brandenburg und Sachsen-Anhalt vor.6, 7

Risikoverhalten und Risikogruppen Neben geschlossenen Eichenwäldern befällt der EPS auch lichte Waldränder, Baumgruppen und einzeln stehende Eichen in Wohngebieten und gewinnt damit Bedeutung für die urbane Bevölkerung.8, 9 Der Pinien- und der Kiefernprozessionsspinner treten vorzugsweise in geschlossenen Wäldern auf, wodurch in erster Linie Angehörige von Risikoberufen

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Abb. 2: Persistierende entzündliche Papeln bei einem Kind, das bei einem Windstoß von setae wie von einem Pfeilhagel getroffen wurde

zu Schaden kommen.10 Allerdings wird auch vom Pinienprozessionsspinner eine Verhaltensänderung in Richtung Befall von einzeln stehenden Bäumen, Alleebäumen oder Pinien in Parkanlagen berichtet. In unserer Arbeit aus dem Jahre 2003 konnten wir das Ausmaß der gesundheitsschädigenden Wirkung, bedingt durch den Befall von drei einzeln stehenden Eichen in dem Wiener Vorort Pötzleinsdorf, sowie die Grundmuster der durch EPS hervorgerufenen Hautreaktionen zeigen9. Besondere Bedeutung gewinnt der EPS durch das Auftreten in kleinen Epidemien bei Kindergarten- und Schulkindern11, die mit ihren KindergärtnerInnen oder LehrerInnen Ausflüge in die Naherholungsgebiete unternehmen, wo sich befallene Eichenbäume befinden. Als wichtigsten Risikofaktor für die Entwicklung von Symptomen von Lepidopterismus konnten wir das Passieren befallener Bäume – besonders an windigen Tagen – und Arbeit in Gärten mit befallenen Bäumen bzw. befallenen Bäumen in der Nachbarschaft erfassen.9 Direkter Kontakt findet sich selten; am ehesten bei Kindern, die mit den putzig anzusehenden Larven (Abb. 1) spielen wollen oder sie manchmal sogar in den Mund nehmen. Besonders hervorzuheben ist die Tatsache, dass die Setae und das Eiweißgift mehrere Jahre in der Umwelt aktiv bleiben, sodass bei neuerlichem direkten oder indirekten Kontakt (z. B. durch Aufwir-

beln bei der Gartenarbeit) Rezidive auftreten.9, 12 Eine besonders stark betroffene Familie in dem von uns untersuchten Gebiet erreichte Beschwerdefreiheit erst nach Sanierung des Eichenbaums und Neuaufschüttung einer 10 cm dicken Schicht aus nichtkontaminierter Erde13.

Klinisches Erscheinungsbild Bei den dermatologischen Erscheinungen stehen heftig juckende Hautreaktionen im Vordergrund. In unserer Patientengruppe konnten wir drei verschiedene Hautreaktionen identifizieren: 1. persistierende entzündliche Knoten (Abb. 2), 2. toxisch-irritative Dermatitis (Abb. 3) und 3. Quaddelbildung (Urtikaria; Abb. 4). Die Prävalenz dieser Erscheinungen nimmt von 1 bis 3 ab. Keine dieser Reaktionen ist spezifisch für die Raupendermatitis, und so muss von einer hohen Dunkelziffer von Fällen ausgegangen werden. Als pathogenetische Mechanismen kommen direkte Toxinwirkung (Hautirritation; Histaminliberierung), Fremdkörperreaktion und eine IgE-vermittelte Typ-I-Allergie in Frage. Die entzündlichen Knötchen werden von den betroffenen Patienten als besonders unangenehm beschrieben, da sie heftig jucken bis schmerzen und bis zu 4 Wochen bestehen bleiben. Besonderes Interesse verdient die urtikarielle Reaktion nach Kontakt mit Setae. Urtikariabildung ist Ausdruck eines histaminliberierenden Prozes-

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ses, der entweder auf einer direkten Freisetzung von Histamin aus den Mastzellen der Haut beruht („Pseudoallergie“) oder über Vermittlung einer Typ-I-Allergie (Allergie vom Soforttyp) zustande kommt. Während für den Pinienprozessionsspinner eindeutig das Vorkommen von Typ-IReaktionen nachgewiesen werden konnte13, fehlt dieser Beweis bis heute für den EPS. Keiner der Patienten aus unserer Studiengruppe gab eine für Typ-I-Reaktion typische Crescendo-Symptomatik bei wiederholtem Befall an. Unsere Patienten berichteten eher vom Gegenteil, nämlich eine Art Gewöhnungseffekt mit Abschwächung des Beschwerdebildes. Da auch systemische Reaktionen, hervorgerufen durch die Brennhaare des EPS, vorkommen, ist die Aufklärung des Pathomechanismus von großer Bedeutung. So könnten Typ-I-Allergien zu anaphylaktischen Reaktionen führen, die potenziell lebensbedrohlich sind (z. B. allergisches Asthma, anaphylaktischer Schock), wie sie Jahr für Jahr bei Allergien auf Gift von Hymenoptera (Biene, Wespe) berichtet werden. Anaphylaktische Reaktionen traten in unserer Pötzleinsdorfer Gruppe ebenfalls nicht auf. Allerdings muss eingeräumt werden, dass es sich bei unserer Studie um eine retrospektive Untersuchung, gestützt auf Fragebögen, handelt. Um auf die wichtigen Fragen nach dem Pathomechanismus und der Epidemiologie der verschiedenen Hautreaktionen absolut schlüssige Antworten zu erhalten,

Abb. 3: toxisch-irritative dermatitis

bedarf es einer prospektiven, kontrollierten Untersuchung.

Projekt zur ganzheitlichen Erforschung des Krankheitsbildes Die Möglichkeit dazu bietet sich nun durch ein groß angelegtes Forschungsprojekt, welches ich im Auftrag des Deutschen Umweltbundesamtes von 2013 bis 2016 durchführen werde. Es ist die einmalige Chance, ein gesamtes Krankheitsbild zu erforschen: von der Risikoanalyse über mikromorphologische Nachweisverfahren für Setae mit Schwellenwertbestimmung, Aufklärung der toxikologisch-immunologischen Pathomechanismen bis hin zur Epidemiologie, Erstellung eines praxisrelevanten diagnostischen Algorithmus für praktizierende Kollegen und Kolleginnen und Erarbeitung von Präventivmaßnahmen. Der Auftrag erfüllt mich insofern mit

Abb. 4: Kontakturtikaria aus 9 (mit freundlicher erlaubnis von John Wiley & sons ltd.)

Stolz, als es der erste Auftrag ist, den das Umweltbundesamt jemals an eine ausländische Institution vergeben hat. Auf die wissenschaftliche Herausforderung und die notwendige interdisziplinäre Zusammenarbeit mit den Mitgliedern meiner Arbeitsgruppe EPS (Univ.-Prof. Dr. Axel Schopf, Forstentomologie; Ass.-Prof. Dr. Tamar Kinaciyan und Univ.-Prof. Dr. Erika Jensen-Jarolim, Immunologie und Allergologie; sowie Univ.-Lektor Dr. Wolfgang Spiegel, Public Health) freue ich mich und hoffe, schon bald die ersten Ergebnisse präsentieren zu dürfen. ■

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maksymov JK, thaumetopoedae, Prozessionsspinner. in: schwenke W (ed.), die Forstschädlinge europas. hamburg: Paul Paray, 1978; 391–404 lamy m et al., la chenille processionaire du chêne (thaumetopoea processionea l.) et l’homme: appareil urticant et mode d’action. ann dermatol Venerol 1988; 115:1023–32 3 battisti a et al., urticating hairs in arthropods: their nature and medical significance. annu rev entomol 2011; 56:203–20 4 bräsicke n, die Prozessionsspinner mitteleuropas – ein überblick. Fachgespräch Prozessionsspinner (lepidoptera: notodontidae) Fakten – Folgen – strategien. Julius-Kühn-institut, berlin-dahlem 6. 3.–7. 3. 2012 5 tomiczek c, Krehan h, gradation of oak processionary caterpillar and winter moth in Vienna city. Forstschutz aktuell 1996; 17(18):23 6 Jäckel b, erfahrungen und Versuchsergebnisse bei der eindämmung des ePs in einer großstadt. Fachgespräch Prozessionsspinner (lepidoptera: notodontidae) Fakten – Folgen – strategien. Julius-Kühn-institut, berlin-dahlem 6. 3.–7. 3. 2012. 7 möller K., statement zum schadpotenzial des ePs in den Wäldern brandenburgs. Fachgespräch Prozessionsspinner (lepidoptera: notodontidae) Fakten – Folgen – strategien. Julius-Kühn-institut, berlin-dahlem 6. 3.–7. 3. 2012 8 hesler ls et al., acute dermatitis from oak processionary caterpillars in a u.s. military community in germany. mil med 1999; 164:767–70 9 maier h et al., the oak processionary caterpillar as the cause of an epidemic airborne disease: survey and analysis. br J dermatol 2003; 149:990–7 10 Vega J et al., occupational immunologic contact urticaria from pine processionary caterpillar (thaumetopoea pityocampa): experience in 30 cases. contact dermatitis 2004; 50:60–4 11 gottschling s et al., outbreak of airborne caterpillar dermatitis in a kindergarten. dermatology 2007; 215:5–9 12 maronna a, stache h, sticherling m, lepidopterism – oak processionary caterpillar dermatitis: appearance after indirect out-of-season contact. J dtsch dermatol ges 2008; 6:747–50 13 maier h et al., caterpillar dermatitis in two siblings due to the larvae of thaumetopoea processionea l, the oak processionary caterpillar. dermatology 2004; 208:70–3 2

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StatE-oF-tHE-art u Anaphylaxie ist eine akute systemische Reaktion, die den gesamten Organismus erfassen kann und je nach Schweregrad mit unterschiedlichen Symptomen einhergeht. u Die Symptomatik setzt akut ein, kann rasch fortschreiten und zu lebensbedrohlichen Zuständen führen. u Hauptauslöser bei Erwachsenen sind Medikamente und Insektengifte, bei Kindern vor allem Nahrungsmittel, allen voran Erdnüsse, andere Nüsse, Fisch und Krustentiere.

Anaphylaktische Reaktion – was tun? Bei einem anaphylaktischen Notfall darf keine Zeit verloren werden. Spectrum Dermatologie sprach mit Dr. Nadine Mothes-Luksch, Universitätsklinik für Dermatologie, Wien, über Symptome und Therapie bei Anaphylaxie. Redaktion: Susanne Hinger

Was versteht man unter anaphylaktischen Reaktionen? Dr. Mothes-Luksch: Unter Anaphylaxie versteht man eine akute systemische Reaktion, die schlagartig beginnt und den gesamten Organismus erfassen kann. Im Wesentlichen können die Haut, die Atemwege, das kardiovaskuläre System und/ oder der Gastrointestinaltrakt betroffen sein. In Abhängigkeit von Intensität und Schwere der Reaktionen wird die Anaphylaxie nach Schweregraden von I bis IV klassifiziert. Was sind typische Symptome einer beginnenden anaphylaktischen Reaktion? Juckreiz, Flush, Urtikaria und Angioödem sind typische Symptome an Haut und Schleimhaut. Oft äußert sich eine beginnende anaphylaktische Reaktion lediglich mit einem Juckreiz an Handflächen, Fußsohlen und/oder im Genitalbereich. Hinzukommen können Globusgefühl, Angstgefühle und Kopfschmerzen. Es kann aber sehr rasch zu einer Verschlechterung der Symptomatik und zu lebensbedrohlichen Zuständen kommen. Eine Schwellung des Kehlkopfes kann innerhalb von Minuten zu einer lebensbe-

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drohlichen Hypoxie führen. Ein Frühsymptom dafür ist eine beginnende Heiserkeit. Bronchokonstriktion sowie eine Erhöhung des pulmonalen vaskulären Widerstandes durch Vasokonstriktion führen zu Dyspnoe bis hin zum Lungenödem. Wie erklären sich die gastrointestinalen Symptome sowie die Wirkung auf das Kreislaufsystem? Die gastrointestinalen Symptome von Übelkeit bis zu Erbrechen und plötzlichen Durchfällen werden unter anderem durch eine Permeabilitätsstörung und die Stimulation der Histaminrezeptoren verursacht. Dadurch kommt es zu einem massiven Flüssigkeitsverlust ins Gewebe und damit zur Hypovolämie und folglich zur Hypotonie. Histamin und andere Allergiemediatoren wirken außerdem direkt kardiotoxisch und arrhythmogen. Arrhythmie und Tachykardie bis hin zum Schock und Kreislaufstillstand können die Folge sein. Wie rasch kann es zu solch einer lebensbedrohlichen Symptomatik kommen? Das kann sehr rasch gehen! Bei Nahrungsmittelallergien kann es bereits eine halbe Stunde nach der Nahrungsaufnahme zum

Dr. Nadine Mothes-Luksch Universitätsklinik für Dermatologie, Wien

Kreislaufversagen und Atemstillstand kommen. Nach Insektenstichen bereits nach 10 bis 15 Minuten! Und bei einer Arzneimittelreaktion auf eine i. v. Verabreichung kann es innerhalb von Minuten zum Kreislaufversagen kommen. Was sind typische Auslöser? Hauptauslöser bei Erwachsenen sind Medikamente – vor allem Muskelrelaxanzien, Antibiotika, NSAR und Azetylsalizylsäure – und Insektengifte. In letzter Zeit wird auch eine steigende Zahl von Anaphylaxien im Zusammenhang mit Biologikatherapien beobachtet. Bei Kindern hingegen sind zu 90 % Nahrungsmittel für

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lebensbedrohliche Reaktionen verantwortlich, vor allem Erdnüsse und andere Nüsse, Fisch und Krustentiere, aber auch Kuhmilch, Hühnerei und Weizenmehl. Wie sollte im Falle einer anaphylaktischen Reaktion reagiert werden? Als erste Maßnahme muss sofort die Zufuhr des Auslösers beendet werden. Wichtig sind auch die richtige Lagerung sowie das Legen eines intravenösen Zuganges. Ab einer Grad-II-Reaktion sollte sofort intramuskulär Adrenalin gegeben werden – die Dosis liegt bei 0,3–0,5 mg bei Erwachsenen. Bei Kindern gibt man 0,01 mg pro kg Körpergewicht. Die intramuskuläre Gabe ist der subkutanen vorzuziehen, weil die maximale Plasmakonzentration bereits nach 5–10 Minuten erreicht wird. Die heute verfügbaren Autoinjektoren sind besonders für Patienten bei bekannter Anaphylaxie geeignet. Was ist beim anaphylaktischen Schock zu beachten? Die Adrenalingabe muss von adäquater Volumensubstitution und Sauerstoffgabe gefolgt werden. Ebenso werden Kortikosteroide und Antihistaminika gegeben. Diese haben zwar in der Akutsituation kaum Bedeutung, werden aber zur Verhinderung der histaminbedingten Vasodilatation und der Spätfolgen empfohlen. Nach der Akuttherapie eines anaphylaktischen Schocks sollte der Patient hospitalisiert werden. Eine Überwachung über 8–24 Stunden wird empfohlen, da bis zu 20 % aller anaphylaktischer Reaktionen biphasisch verlaufen und eine neuerliche Reaktion im Mittel 10 Stunden nach Symptombeginn auftreten kann. Die Antihistaminika- und Steroidtherapie sollte über weitere 3 Tage fortgesetzt und Patienten müssen instruiert werden, beim neuerlichen Auftreten von Symptomen sofort wiederzukommen.

Was muss in der Nachbehandlung beachtet werden? Es geht darum, neuerliche anaphylaktische Reaktionen so weit wie möglich zu vermeiden bzw. sofort adäquat zu reagieren. Bei unbekannten Auslösern muss daher eine allergologische Abklärung erfolgen. Entscheidend sind auch die Verordnung eines Notfallsets (Adrenalinau-

toinjektor, Antihistaminika und Kortikosteroide) zur Selbstanwendung im Akutfall und die genaue Anleitung zur Handhabung, um sofort richtig reagieren zu können. Bei Kindern muss auch das Umfeld einbezogen und instruiert werden. Vielen Dank für das Gespräch!

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Eine Stiftung von ALMIRALL

Ferdinand-von-Hebra-Preis Der von der Firma Almirall (ehem. Hermal) zur Unterstützung der dermatologischen Forschung in Österreich gestiftete Ferdinand-von-Hebra-Preis wird seit dem Jahr 1980 von der ÖGDV in zweijährigen Abständen an Mitglieder der ÖGDV für ein zusammenhängendes Opus mehrerer Publikationen verliehen, die zu einem wesentlichen Fortschritt auf dem Gebiet der dermatologischen und/oder venerologischen Forschung geführt haben. Der Preis ist mit 10.000 Euro dotiert. 2012 wurde Univ.-Prof. Dr. Johann Bauer, MBA HCM, Universitätsklinik für Dermatologie, Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg, für sein wissenschaftliches Werk im Bereich „Molekulare Genetik in der Dermatologie“ mit dem Preis ausgezeichnet.

Mag. Schaden, General Manager von Almirall, überreicht den Preis an Univ.-Prof. Dr. Johann Bauer, Universitätsklinik für Dermatologie, Salzburg

Foto: almiRall

Der von der Firma Almirall gestiftete Ferdinand-von-Hebra-Preis wurde 2012 an Univ.-Prof. Dr. Johann Bauer, Salzburg, verliehen.

Eucerin® – die sanfte Lösung gegen Falten Mit Eucerin® VOLUME-FILLER steht erstmals eine apothekenexklusive Pflegeserie zur Verfügung, die verlorenes Volumen tiefenwirksam wieder aufbaut. Etwa ab dem 40. Lebensjahr werden in der Epidermis weniger Lipide gebildet, die Zellerneuerung gerät ins Stocken, die Zellen produzieren weniger feuchtigkeitsbindende Hyaluronsäure. Parallel dazu nimmt der Kollagengehalt in der Dermis pro Jahr um 1 % ab. Die sichtbare Folge: Die Haut verliert an Festigkeit und Elastizität, das Volumen verringert und verlagert sich. Wirksames Anti-Aging Die moderne ästhetische Dermatologie bietet nun eine wirksame und nichtinvasive Lösung: die Eucerin® VOLUME-FILLERSerie. Durch den Einsatz von Hyaluronsäure in Kombination mit Magnolol – einem Inhaltsstoff der Magnolia officinalis – und Oligopeptiden wird verlorenes Volumen tiefenwirksam wieder aufgebaut. Hyaluronsäure ist mittlerweile der Goldstandard unter den Füllsubstanzen. Sie hat eine sehr hohe Wasserbindungskapazität und wirkt als Radikalenfänger. Darüber hinaus schützt die Tagespflege mit dem integrierten UV-A/UV-B-Filter (LSF 15) gegen lichtbedingte vorzeitige Hautalterung. Die Eucerin® VOLUME-FILLER-Serie: •  Eucerin® VOLUME-FILLER Tagespflege für normale bis Mischhaut sowie intensiv pflegend für trockene Haut

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MEK-Inhibitor Trametinib zur europäischen Zulassung eingereicht GlaxoSmithKline (GSK) hat für Trametinib einen Zulassungsantrag bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eingereicht, und der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) hat dem Antrag für eine beschleunigte Begutachtung bereits zugestimmt, was eine Verkürzung des standardisierten ReviewProzesses von 210 auf maximal 150 Tage bedeutet. Das Dossier umfasst Trametinib als Monotherapie und in Kombination mit dem B-raf-Inhibitor Dabrafenib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder fortgeschrittenem

malignem Melanom mit einer B-raf-V600-Mutation. Studien zur Kombinationstherapie wurden bereits früh im Entwicklungsprogramm mit dem Ziel initiiert, Resistenzen gegenüber der Monotherapie hinauszuzögern. Das laufende Phase-III-Entwicklungsprogramm zur Kombinationstherapie bei B-raf-V600mutierten Melanomen beinhaltet drei randomisierte Studien, zwei davon im metastasierten Setting (NCT01584648 und NCT01597908) und eine zur adjuvanten Therapie (NCT01682083).

FACHKURZINFORMATION Daivobet® 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Gel. Qualitative und quantitative zusammensetzung: 1 g gel enthält 50 mikrogramm calcipotriol (als monohydrat) und 0,5 mg betamethason (als dipropionat). sonstige bestandteile: 1 g gel enthält 160 mikrogramm butylhydroxytoluol (e321), dickflüssiges Paraffin, alpha-hydro-omega-octadecyloxypoly (oxypropylen)-15, hydriertes rizinusöl, all-rac-alpha-tocopherol. anwendungsgebiete: topische behandlung der Psoriasis der Kopfhaut bei erwachsenen. topische behandlung einer leichten bis mittelschweren Psoriasis vulgaris auf der haut anderer Körperbereiche bei erwachsenen. gegenanzeigen: überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen bestandteile. daivobet® gel ist kontraindiziert bei erythrodermischer, exfoliativer und pustulöser Psoriasis. daivobet® gel enthält calcipotriol und ist deshalb bei Patienten mit bekannten störungen des Kalziumstoffwechsels kontraindiziert. aufgrund des enthaltenen Kortikosteroids ist daivobet® gel kontraindiziert bei: virusbedingten hautläsionen (z.b.herpes, Varizellen), mykotischen oder bakteriellen hautinfektionen, parasitären infektionen, hautmanifestationen von tuberkulose oder syphilis, perioraler dermatitis, hautatrophien, striae distensae, erhöhter Fragilität der hautvenen, ichthyose, akne vulgaris, akne rosacea, rosacea, ulzera, Wunden, Pruritus im anal- und genitalbereich. Pharmakodynamische eigenschaften: Pharmakotherapeutische gruppe: antipsoriatika. andere antipsoriatika zur topischen anwendung, calcipotriol, Kombinationen. atc code: d05aX52 inhaber der zulassung: leo Pharma a/s, industriparken 55, dK-2750 ballerup, dänemark. Vertrieb: leo Pharma ges.m.b.h, modecenterstraße 17-19/unit 4/7. og, a-1110 Wien. zulassungsnummer: 1-31155 Verschreibungspflicht/apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte abgabe verboten. stand der information: märz 2012. Weitere angaben zu besondere Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die anwendung, Wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Fertilität, schwangerschaft und stillzeit, gewöhnungseffekten, pharmakologischen eigenschaften und nebenwirkungen entnehmen sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Enbrel 25 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung, Enbrel 25 mg Injektionslösung in Fertigspritze, Enbrel 50 mg Injektionslösung in Fertigspritze, Enbrel 50 mg Injektionslösung im Fertigpen, Enbrel 10 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen. Qualitative und quantitative zusammensetzung: eine durchstechflasche enthält 10mg/25mg etanercept, eine Fertigspritze enthält 25mg/50mg etanercept, ein Fertigpen enthält 50mg etanercept. liste der sonstigen bestandteile: enbrel 25 mg Pulver und lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung & enbrel 10 mg Pulver und lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung zur anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Pulver: mannitol (e421), sucrose und trometamol. lösungsmittel: Wasser für injektionszwecke. enbrel 25 mg injektionslösung in Fertigspritze, enbrel 50 mg injektionslösung in Fertigspritze, enbrel 50 mg injektionslösung im Fertigpen: sucrose, natriumchlorid, argininhydrochlorid, natriumdihydrogenphosphat-dihydrat, natriummonohydrogenphosphat-dihydrat, Wasser für injektionszwecke. anwendungsgebiete: enbrel 25 mg Pulver und lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung, enbrel 25 mg injektionslösung in Fertigspritze, enbrel 50 mg injektionslösung in Fertigspritze, enbrel 50 mg injektionslösung im Fertigpen: rheumatoide arthritis, juvenile idiopathische arthritis, Psoriasis-arthritis (arthritis psoriatica), morbus bechterew (spondylitis ankylosans), Plaque-Psoriasis, Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen. enbrel 10 mg Pulver und lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung zur anwendung bei Kindern und Jugendlichen: juvenile idiopathische arthritis, Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen. (detaillierte angaben hierzu sind der Fachinformation zu entnehmen) gegenanzeigen: überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen bestandteile. sepsis oder risiko einer sepsis. eine behandlung mit enbrel sollte bei Patienten mit aktiven infektionen, einschließlich chronischer oder lokalisierter infektionen, nicht begonnen werden. Pharmakotherapeutische gruppe: immunsuppressiva, tumornekrosefaktor-alpha (tnF-α)-inhibitoren. atccode: l04ab01. inhaber der zulassung: Pfizer limited, ramsgate road, sandwich, Kent ct13 9nJ, Vereinigtes Königreich. stand der information: 12/2012. Verschreibungspflicht/apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte abgabe verboten. angaben zu besonderen Warnhinweisen

und Vorsichtsmaßnahmen für die anwendung, Wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, schwangerschaft und stillzeit und nebenwirkungen entnehmen sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Erazaban® zusammensetzung: Jedes gramm der creme enthält 100 mg docosanol. sonstige bestandteile: 50 mg Propylenglycol/gramm creme, saccharose-Fettsäureester (saccharosestearat und -distearat), dünnflüssiges Paraffin, Propylenglycol, benzylalkohol, gereinigtes Wasser. Wirkstoffgruppe: chemotherapeutika zur topischen anwendung - antivirale mittel, atc-code: d06bb11. anwendungsgebiete: behandlung früher stadien (Prodrom- oder erythemphase) von herpes simplex labialis infektionen (Fieberblasen) bei immunkompetenten Patienten. gegenanzeigen: überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff docosanol oder gegen einen der sonstigen bestandteile. die informationen zu den abschnitten dosierung, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die anwendung, Wechselwirkungen, Fertilität, schwangerschaft und stillzeit sowie nebenwirkungen und gewöhnungseffekte sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Pharmazeutischer unternehmer: easypharm gmbh & co Kg, hauptstraße 3, a- 2372 gießhübl. Verschreibungspflicht/apothekenpflicht: rezeptfrei, apothekenpflichtig. stand der information: Februar 2011 Humira 40 mg Injektionslösung in Fertigspritze, Humira 40 mg Injektionslösung im vorgefüllten Pen (Injektor, vorgefüllt/FertigPEN), Humira 40 mg/0,8 ml Injektionslösung zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen. zusammensetzung: Jede einzeldosis-Fertigspritze mit 0,8 ml enthält 40 mg adalimumab. Jede einzeldosis mit 0,8 ml des vorgefüllten Pens enthält 40 mg adalimumab. Jede einzeldosis-durchstechflasche mit 0,8 ml enthält 40 mg adalimumab. adalimumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler antikörper, der in ovarialzellen des chinesischen hamsters exprimiert wird. anWendungsgebiete: humira 40 mg/0,8 ml injektionslösung zur anwendung bei Kindern und Jugendlichen Polyartikuläre juvenile idiopathische arthritis: humira ist in Kombination mit methotrexat indiziert zur behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen arthritis bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im alter von 2 bis 17 Jahren, die nur unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende antirheumatika (dmards) angesprochen haben. humira kann im Falle einer unverträglichkeit gegenüber methotrexat oder, wenn die weitere behandlung mit methotrexat nicht sinnvoll ist, als monotherapie angewendet werden. bei Kleinkindern, die jünger als 2 Jahre sind, wurde humira nicht untersucht. morbus crohn bei Kindern und Jugendlichen: humira ist indiziert zur behandlung des schweren, aktiven morbus crohn bei Kindern und Jugendlichen (6 – 17 Jahre alt), die nur unzureichend auf eine konventionelle therapie, einschließlich primärer ernährungstherapie, einem glukokortikoid und einem immunsuppressivum, angesprochen haben oder die eine unverträglichkeit gegenüber einer solchen therapie haben oder bei denen eine solche therapie kontraindiziert ist. humira 40 mg injektionslösung in Fertigspritze, humira 40 mg injektionslösung im vorgefüllten Pen (injektor, vorgefüllt/FertigPen). rheumatoide arthritis: humira ist in Kombination mit methotrexat indiziert zur behandlung der mäßigen bis schweren aktiven rheumatoiden arthritis bei erwachsenen Patienten, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende antirheumatika einschließlich methotrexat angesprochen haben. behandlung der schweren, aktiven und progressiven rheumatoiden arthritis bei erwachsenen, die zuvor nicht mit methotrexat behandelt worden sind. humira kann im Falle einer unverträglichkeit gegenüber methotrexat, oder wenn die weitere behandlung mit methotrexat nicht sinnvoll ist, als monotherapie angewendet werden. humira reduziert in Kombination mit methotrexat das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen gelenkschädigungen und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit. Polyartikuläre juvenile idiopathische arthritis: humira ist in Kombination mit methotrexat indiziert zur behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen arthritis bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im alter von 2 bis 17 Jahren, die nur unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende antirheumatika (dmards) angesprochen haben. humira kann im Falle einer unverträglichkeit gegenüber methotrexat, oder wenn die weitere

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behandlung mit methotrexat nicht sinnvoll ist, als monotherapie angewendet werden. bei Kleinkindern, die jünger als 2 Jahre sind, wurde humira nicht untersucht. axiale spondyloarthritis: ankylosierende spondylitis (as): humira ist indiziert zur behandlung der schweren aktiven ankylosierenden spondylitis bei erwachsenen, die nur unzureichend auf eine konventionelle therapie angesprochen haben. axiale spondyloarthritis ohne röntgennachweis einer as: humira ist indiziert zur behandlung der schweren axialen spondyloarthritis ohne röntgennachweis einer as, aber mit objektiven anzeichen der entzündung durch erhöhtes crP und/oder mrt, bei erwachsenen, die nur unzureichend auf nichtsteroidale antirheumatika angesprochen haben oder bei denen eine unverträglichkeit gegenüber diesen vorliegt. Psoriasis arthritis: humira ist indiziert zur behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-arthritis (arthritis psoriatica) bei erwachsenen, die nur unzureichend auf eine vorherige basistherapie angesprochen haben. humira reduziert das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen schädigungen der peripheren gelenke bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen subtypen der erkrankung und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit. Psoriasis: humira ist indiziert zur behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische therapie, wie ciclosporin, methotrexat oder PuVa, nicht angesprochen haben oder bei denen eine Kontraindikation oder unverträglichkeit gegenüber einer solchen therapie vorliegt. morbus crohn: humira ist indiziert zur behandlung des mittelschweren bis schweren, aktiven morbus crohn bei erwachsenen Patienten, die trotz einer vollständigen und adäquaten therapie mit einem glukokortikoid und/oder einem immunsuppressivum nicht ausreichend angesprochen haben oder die eine unverträglichkeit gegenüber einer solchen therapie haben oder bei denen eine solche therapie kontraindiziert ist. morbus crohn bei Kindern und Jugendlichen: humira ist indiziert zur behandlung des schweren, aktiven morbus crohn bei Kindern und Jugendlichen (6 – 17 Jahre alt), die nur unzureichend auf eine konventionelle therapie, einschließlich primärer ernährungstherapie, einem glukokortikoid und einem immunsuppressivum, angesprochen haben oder die eine unverträglichkeit gegenüber einer solchen therapie haben oder bei denen eine solche therapie kontraindiziert ist. colitis ulcerosa: humira ist indiziert zur behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf die konventionelle therapie, einschließlich glukokortikoide und 6-mercaptopurin (6-mP) oder azathioprin (aza), unzureichend angesprochen haben oder die eine unverträglichkeit gegen eine solche therapie haben oder bei denen eine solche therapie kontraindiziert ist. gegenanzeigen: überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen bestandteile. aktive tuberkulose oder andere schwere infektionen wie sepsis und opportunistische infektionen, mäßige bis schwere herzinsuffizienz (nYha Klasse iii/ iV). sonstige bestandteile: mannitol (Ph. eur.), citronensäure-monohydrat, natriumcitrat, natriumdihydrogenphosphat-dihydrat, natriummonohydrogenphosphat-dihydrat, natriumchlorid, Polysorbat 80, natriumhydroxid, Wasser für injektionszwecke name und anschriFt des Pharmazeutischen unternehmers: abbVie ltd, maidenhead, sl6 4Xe, Vereinigtes Königreich. Vertretung des zulassungsinhabers in Österreich: abbVie gmbh, 1230 Wien. VerschreibungsPFlicht/ aPotheKenPFlicht: nr, apothekenpflichtig. PharmaKotheraPeutische gruPPe: selektive immunsuppressiva. atc-code: l04ab04. informationen zu besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die anwendung, Wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, schwangerschaft und stillzeit, nebenwirkungen und gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. stand der inFormation: 02/2013. Micetal®- medizinisches Shampoo. zusammensetzung: 1 g enthält 10 mg Flutrimazol. anwendungsgebiete: Pityriasis capitis, seborrhoische dermatitis, gegenanzeigen: micetal® med. shampoo darf nicht angewendet werden bei bekannter überempfindlichkeit gegen Flutrimazol, anderen antimykotika vom imidazol typ oder einem der übrigen bestandteile des Präparates (siehe auch hilfsstoffe). hilfstoffe: Polysorbat 20, caprylyl-capryl-glucosid 60%, cocamidopropyldimethylglycin, acrylat-steareth 20-methacrylat-copolymerisat 30%, diazolidinylharnstoff 2 mg/g, dimeticonpropyl Pg-betain 30%, natriumhydroxidlösung 10%, aromastoff, gereinigtes Wasser, Pharmazeutischer unternehmer: csc Pharmaceuticals handels gmbh, gewerbestraße 18-20, 2102 abgabe: rezept- und apothekenpflichtig, Wirkstoffgruppe: atc code d01 ac 16. Weitere angaben zu nebenwirkungen, Wechselwirkungen, gewöhnungseffekten und zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die anwendung sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Picato 150 Mikrogramm/g Gel. Qualitative und quantitative zusammensetzung: Jedes gramm gel enthält 150 mikrogramm ingenolmebutat. Jede tube enthält 70 mikrogramm ingenolmebutat in 0,47 g gel. sonstige bestandteile: 2-Propanol, hyetellose, citronensäure-monohydrat, natriumcitrat, benzylalkohol, gereinigtes Wasser. anwendungsgebiete: Picato ist indiziert für die topische behandlung von nicht-hyperkeratotischen, nicht-hypertrophen aktinischen Keratosen bei erwachsenen. gegenanzeigen: überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen bestandteile. Pharmakodynamische eigenschaften: Pharmakotherapeutische gruppe: antibiotika und chemotherapeutika zur dermatologischen anwendung, andere chemotherapeutika. atc-code: d06bX02. inhaber der zulassung: leo Pharma a/s, industriparken 55, dK-2750 ballerup, dänemark. Vertrieb: leo Pharma ges.m.b.h, modecenterstraße 17-19/unit 4/7.og, a-1110 Wien. zulassungsnummer: eu/1/12/796/001 Verschreibungspflicht/apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte abgabe verboten. stand der information: november 2012. Weitere angaben zu besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die anwendung, Wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Fertilität, schwangerschaft und stillzeit, gewöhnungseffekten, pharmakologischen eigenschaften und nebenwirkungen entnehmen sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Picato 500 Mikrogramm/g Gel. Qualitative und quantitative zusammensetzung: Jedes gramm gel enthält 500 mikrogramm ingenolmebutat. Jede tube enthält 235 mikrogramm ingenolmebutat in 0,47 g gel. sonstige bestandteile: 2-Propanol, hyetellose, citronensäure-monohydrat, natriumcitrat, benzylalkohol, gereinigtes Wasser. anwendungsgebiete: Picato ist indiziert für die topische behandlung von nicht-hyperkeratotischen, nicht-hypertrophen aktinischen Keratosen bei erwachsenen. gegenanzeigen: überempfindlichkeit ge-

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gen den Wirkstoff oder einen der sonstigen bestandteile. Pharmakodynamische eigenschaften: Pharmakotherapeutische gruppe: antibiotika und chemotherapeutika zur dermatologischen anwendung, andere chemotherapeutika. atc-code: d06bX02 inhaber der zulassung: leo Pharma a/s, industriparken 55, dK-2750 ballerup, dänemark. Vertrieb: leo Pharma ges.m.b.h, modecenterstraße 17-19/unit 4/7.og, a-1110 Wien. zulassungsnummer: eu/1/12/796/002 Verschreibungspflicht/apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte abgabe verboten. stand der information: november 2012. Weitere angaben zu besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die anwendung, Wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Fertilität, schwangerschaft und stillzeit, gewöhnungseffekten, pharmakologischen eigenschaften und nebenwirkungen entnehmen sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Simponi 50 mg Injektionslösung in vorgefülltem Injektor. Simponi 50 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze. Qualitative und quantitative zusammensetzung: ein mit 0,5 ml vorgefüllter injektor enthält 50 mg golimumab*. eine 0,5 ml Fertigspritze enthält 50 mg golimumab*. *humaner monoklonaler igg1α-antikörper, der mittels rekombinanter dna-technologie aus einer murinen hybridom-zelllinie gewonnen wird. Jeder vorgefüllte injektor enthält 20,5 mg sorbitol pro 50-mg-dosis. Jede Fertigspritze enthält 20,5 mg sorbitol pro 50-mg-dosis. liste der sonstigen bestandteile: sorbitol (e 420), l-histidin, l-histidin-monohydrochloridmonohydrat, Polysorbat 80, Wasser für injektionszwecke. anwendungsgebiete: rheumatoide arthritis (ra) Simponi ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur: • Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden arthritis bei erwachsenen, wenn das ansprechen auf eine therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs), einschließlich MTX, unzureichend gewesen ist • behandlung der schweren, aktiven und progredienten rheumatoiden arthritis bei erwachsenen, die zuvor nicht mit mtX behandelt worden sind. es wurde gezeigt, dass simponi in Kombination mit mtX die in röntgenaufnahmen bestimmte Progressionsrate von gelenkschäden verringert und die körperliche Funktionsfähigkeit verbessert. Psoriasis-arthritis (Psa) simponi ist zur anwendung als monotherapie oder in Kombination mit mtX zur behandlung der aktiven und fortschreitenden Psoriasis-arthritis bei erwachsenen indiziert, wenn das ansprechen auf eine vorhergehende therapie mit krankheitsmodifizierenden antirheumatika (dmard-therapie) unzureichend gewesen ist. simponi verringert nachweislich die Progressionsrate der peripheren gelenkschäden, bestimmt anhand von röntgenaufnahmen bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen subtypen der erkrankung und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit. ankylosierende spondylitis (as) simponi ist angezeigt zur behandlung der schweren, aktiven ankylosierenden spondylitis bei erwachsenen, die auf eine konventionelle therapie unzureichend angesprochen haben. gegenanzeigen: überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in abschnitt 6.1 genannten sonstigen bestandteile. aktive tuberkulose (tb) oder andere schwere infektionen wie eine sepsis und opportunistische infektionen. mittelschwere oder schwere herzinsuffizienz (nYha-Klasse iii/iV). Fertilität, schwangerschaft und stillzeit: Frauen im gebärfähigen alter Frauen im gebärfähigen alter müssen zuverlässige empfängnisverhütungsmaßnahmen anwenden und diese nach der letzten behandlung mit golimumab über mindestens 6 monate fortführen. schwangerschaft es liegen keine hinreichenden daten für die anwendung von golimumab bei schwangeren vor. aufgrund der tnF-hemmung könnte durch die anwendung von golimumab während der schwangerschaft die normale immunantwort des neugeborenen beeinflusst werden. tierexperimentelle studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche auswirkungen auf die schwangerschaft, die embryonale/fetale entwicklung, die geburt oder die postnatale entwicklung schließen. die anwendung von golimumab bei schwangeren wird nicht empfohlen; golimumab darf in der schwangerschaft nur dann verabreicht werden, wenn dies eindeutig medizinisch indiziert ist. golimumab ist plazentagängig. nach der behandlung mit einem tnF-blockierenden monoklonalen antikörper während der schwangerschaft wurde der antikörper noch bis zu 6 monaten im serum der säuglinge nachgewiesen, die von den behandelten Frauen geboren wurden. somit könnten diese säuglinge ein erhöhtes infektionsrisiko haben. eine Verabreichung von lebendimpfstoffen an säuglinge, die in utero golimumab ausgesetzt waren, ist für 6 monate nach der letzten während der schwangerschaft erfolgten golimumab-injektion nicht zu empfehlen. stillzeit es ist nicht bekannt, ob golimumab in die muttermilch übergeht oder nach der aufnahme systemisch resorbiert wird. es wurde gezeigt, dass golimumab bei affen in die muttermilch übergeht, und da humanimmunglobuline in die muttermilch ausgeschieden werden, dürfen Frauen nach der behandlung mit golimumab mindestens 6 monate lang nicht stillen. Fertilität mit golimumab sind keine Fertilitätsstudien bei tieren durchgeführt worden. eine Fertilitätsstudie bei mäusen, in der ein analoger antikörper angewendet wurde, der die funktionelle aktivität des murinen tnFα selektiv hemmt, zeigte keine relevanten Wirkungen bezüglich der Fertilität. Pharmakotherapeutische gruppe: tumornekrosefaktor-alpha(tnF-alpha)-hemmer, atc-code: l04ab06. inhaber der zulassung: Janssen biologics b.V. einsteinweg 101, 2333 cb leiden, niederlande. abgabe: nr, rezept- und apothekenpflichtig. stand der information: november 2012. Weitere angaben zu dosierung, art und dauer der anwendung, Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die anwendung, Wechselwirkungen mit anderen mitteln, auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das bedienen von maschinen, nebenwirkungen, überdosierung, pharmakologische eigenschaften und pharmazeutische angaben sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Zelboraf® 240 mg Filmtabletten. Qualitative und quantitative zusammensetzung: Jede tablette enthält 240 mg Vemurafenib (als Kopräzipitat von Vemurafenib und hypromelloseacetatsuccinat). anwendungsgebiete: Vemurafenib ist angezeigt als monotherapie zur behandlung von erwachsenen Patienten mit braF-V600 mutation positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem melanom (siehe veröffentlichte Fachinformation abschnitt 5.1 „Pharmakodynamische eigenschaften“). gegenanzeigen: überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen bestandteile. liste der sonstigen bestandteile: tablettenkern: croscarmellosenatrium, hochdisperses siliciumdioxid, magnesiumstearat, hyprolose; Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), titandioxid (e 171), macrogol 3350, talkum, eisen(iii) oxid (e 172). inhaber der zulassung: roche registration limited, 6 Falcon Way, shire Park, Welwyn garden city, al7 1tW, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte abgabe verboten. Pharmakotherapeutische gruppe: antineoplastische mittel, Proteinkinase inhibitor, atc-code: l01Xe15. besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die anwendung, Wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen sowie informationen zu schwangerschaft und stillzeit und zu nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

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Fortgeschrittenes Basalzellkarzinom (BCC): Eine Herausforderung die unter die Haut geht

Die Folgen eines fortgeschrittenen Basalzellkarzinoms können für Patienten verheerend sein, insbesondere, wenn die chirurgische Intervention an ihre Grenzen stößt und dadurch eine Operation ineffektiv oder vergeblich ist.1-3 Wenn derzeitige Behandlungen nicht in Frage kommen ...

Welchen Ausweg haben Patienten dann noch? Roche setzt sich für die Erforschung und Entwicklung von innovativen Gesundheitslösungen ein, um das Leben von Patienten entscheidend zu verbessern. Innovation ist der Schlüssel zur Therapie. Informieren Sie sich über aktuelle Forschungsprojekte und Entwicklungen unter www.roche.at References: 1. Ting PT, et al. J Cutan Med Surg. 2005;9:10-15. 2. Goppner D, Leverkus M. J Skin Cancer. 2011;2011:650258. Epub 2010 Dec 29. 3. Von Hoff DD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1164-1172.

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