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DFP-Literatur

breitung. Die sogenannte „normal erscheinende weiße Substanz“ ist deutlich mit aktivierten Mikrogliazellen durchsetzt und zeigt ein erhebliches Ausmaß an diffuser axonaler Schädigung. Ebenso findet sich jetzt auch eine zum Teil ausgeprägte Demyelinisierung in kortikalen Arealen (graue Substanz), begleitet von fokaler leptomeningealer Entzündung. Diese neuropathologischen Befunde haben daher ursprünglich zu dem Postulat geführt, dass – im Gegensatz zur schubförmigen Krankheitsphase – bei chronisch progredienter MS weniger die Entzündung als vielmehr neurodegenerative Prozesse pathogenetisch im Vordergrund stünden. Tatsache dürfte aber sein, dass die Entzündung mit zunehmender Chronizität einer MS persistiert und sich im ZNS kompartmentalisiert. Es gibt hierfür schon einige überzeugende Hinweise: Nachdem sich nun überwiegend B-/Plasmazellen finden, vor allem in meningealen „hidden areas“, hat man in denselben Lokalisationen auch Lymphfollikel-ähnliche Strukturen detektiert, gleichzeitig konnte auch der molekulare und immunhistochemische Nachweis von B-Zell-Aktivierungsmarkern bzw. von Markern, die die genannte Bildung ektoper lymphatischer Strukturen induzieren, erbracht werden. Ein weiteres interessantes Indiz ist das Faktum, dass Epstein-Barr-Viren (EBV) B-Zellen immortalisieren können – und EBV wird ja schon lange als exogener Trigger von Autoimmunität suspiziert und daher gegenwärtig bei MS (wieder) intensiv wissenschaftlich untersucht.

Update Multiple Sklerose In den letzten Jahren hat es erhebliche Innovationen und Fortschritte in der Diagnostik und Therapie der MS gegeben. Das Spektrum der therapeutischen Optionen hat sich deutlich erweitert. Von Univ.-Prof. Dr. Thomas Berger, MSc

Neuropathologische Befunde, Immunpathogenese Die charakteristischen neuropathologischen Befunde bei MS sind nach der detaillierten Beschreibung von Charcot 1880 im Wesentlichen auch noch heute gültig: Inflam­ matorische Herde in der weißen Substanz des zentralen Nervensystems (ZNS), die mit selektiver Demyelinisierung assoziiert sind („Plaques“). Innerhalb dieser Plaques kommt es einerseits zum variablen Oligodendrozytenund Axonverlust sowie zu astrogliären Narben (Sklerose), andererseits findet sich aber auch Remyelinisierung – sowohl in der weißen als auch in der grauen Substanz. Unter der bislang vorherrschenden Annahme einer genetischen Prädisposition/Suszeptibilität eines Individuums und einem (oder mehreren) postulierten exogenen Trigger(n) spielt das Immunsystem „die“ wesentliche Rolle in der Entwicklung der Entzündung und Gewebedestruktion im ZNS. Diese Annahme stützt sich unter anderem auf die neuropathologisch-morphologischen Befunde, die Assoziation mit bestimmten immunregulatorischen Genen, den Nachweis autoreaktiver T-/B-Lymphozyten und Antikörpern im Liquor/Serum von MS-Patienten sowie schließlich den Effekt immunmodulatorischer/-suppressiver The-

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rapien. Zusätzlich weisen Tiermodelle unterschiedlicher Spezies eine mit der MS zumindest partiell ähnliche Pathologie und Klinik auf. Entzündung: Periphere T-Zellen können durch verschiedene Mechanismen autoaggressiv bleiben (beispielsweise durch Überleben positiver/negativer klonaler Selektionsmechanismen) oder werden (z.B. durch molekulares Mimikry) und dringen als aktivierte, vorwiegend CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten, über die Blut-Hirn-Schranke ins ZNS ein. Der Übertritt autoreaktiver T-Zellen ins ZNS, die Entzündungsreaktion als auch die weitere Amplifikation der Entzündung wird durch eine Vielzahl von Molekülen und deren Rezeptoren veranlasst und getriggert: MHCMoleküle, kostimulatorische Moleküle, Adhäsionsmoleküle, Chemokine, Matrixmetalloproteinasen und proinflammatorische Zytokine. Die Permeabilitätsstörung der Blut-Hirn-Schranke, die diese fokalen inflammatorischen Prozesse begleitet und vor allem darunter zunimmt, ermöglicht zusätzlich das Eindringen humoraler immunologischer Faktoren (Komplementfaktoren, autoreaktive Antikörper) ins ZNS. Die weitere Entzündungsreaktion wird neben den genannten T-Zellen vor allem von Makrophagen und Mikrogliazellen dominiert, zusätzlich wird in den letzten Jahren den B- und Plasmazellen (wieder) mehr Bedeutung zugesprochen. In weiterer Folge kommt es nun zur Gewebedes­ truktion (Demyelinisierung, Axonschäden bzw. -verlust) und schließlich der Ausbildung von Glianarben. Diese fokalen entzündlich-demyeliniserenden Plaques innerhalb der weißen Substanz des ZNS sind typisch für die akute bzw. schubförmige MS. Bei chronisch progredienten Verlaufsformen ändert sich jedoch die Morphologie und Topographie der Entzündung: Es überwiegen nun aktivierte Mikrogliazellen, und der Entzündungsprozess wird diffuser, auch in seiner AusCC 4/12

Foto: DeanAustinPhotography/istock

yy Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste neurologische Erkrankung des jungen Erwachsenenalters mit potenziellem Risiko einer zukünftigen Behinderung. Weltweit sind ca. zwei Millionen Menschen von MS betroffen, in Österreich nach einer rezenten Untersuchung ca. 12.500 Personen. Das Erkrankungsalter liegt bei 70 Prozent der Patienten zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr. MS betrifft Frauen häufiger als Männer, in Mitteleuropa beträgt das Verhältnis Frauen zu Männern etwa 3:1. Die Lebenserwartung der an MS erkrankten Patienten ist zwar gegenüber der Allgemeinbevölkerung nur gering erniedrigt, dafür ist aber die individuelle und gesellschaftliche sozioökonomische Belastung – sowohl direkt als auch indirekt – durch MS enorm.

Demyelinisierung: Die Variabilität der klinischen Verläufe, die unvorhersagbaren therapeutischen Effekte sowie insbesondere der morphologischen und immunologischen Befunde legen die Vermutung nahe, dass es heterogene Mechanismen der Gewebedestruktion im Formenkreis der MS geben müsste. Die bioptischen und autoptischen Untersuchungen großer Serien von Gehirngeweben von MS-Patienten in akuten/frühen Erkrankungsphasen haben nach H. Lassmann, C. Lucchinetti und W. Brück zur Definition von vier neuropathologische Subtypen von Demyelinisierung und Oligodendrozytenpathologie bei MS geführt: • Typ 1 (Häufigkeit 15 Prozent) ist durch eine starke, von T-Lymphozyten und Makrophagen dominierte Entzündung gekennzeichnet. • Typ 2 (Häufigkeit 45 Prozent) zeigt neben Makrophageninfiltrationen vor allem eine massive Ablagerung von Immunglobulinen und Komplementfaktoren. Diese Charakteristika sprechen dafür, dass hier pathogenetische Antikörper eine entscheidende Rolle spielen. 4/12 CC

• Typ 3 (Häufigkeit 30 Prozent): Läsionen ähneln neuropathologischen Veränderungen der weißen Substanz, wie sie bei akuten Ischämien auftreten. Daher wird bei diesem Subtyp eine (zusätzliche) durch Sauerstoff- und Stickstoffradikale induzierte, mitochondriale Dysfunktion mit nachfolgendem hypoxischem Gewebeschaden postuliert. • Typ 4 (Häufigkeit zehn Prozent) ist durch eine primäre Oligodendrozytenpathologie mit sekundärer Demyelinisierung und fehlender Remyelinisierung charakterisiert. Diese Charakteristika der MS-Immunpathologie sind laut Publikationen der genannten Autoren unterschiedlich bei verschiedenen Patienten, aber einheitlich bei einzelnen Patienten. Diese Erkenntnis revolutioniert die Ansichten über die Immunpathogenese der MS, weil sie bedeuten würde, dass individuelle MS-Patienten individuelle immunpathogenetische Verläufe hätten, die konsequenterweise eine individuelle, auf den immunpathogenetischen Entstehungstyp zugeschnittene Therapie erhalten müss­ ten. Diese neuropathologischen Erkenntnisse sind aber noch nicht in vivo übertragbar (mangels fehlender Surro­ gatmarker zur Unterscheidung der Klassifikation), und es ist daher noch unklar, inwieweit diese Subtypen klinische Alltagsrelevanz haben werden. Modellhaft ist aber hierzu die Entwicklung von der Neuropathologie bis zur Therapie am Beispiel der Neuromyelitis optica (NMO, Devic Syndrom) darstellbar: Ausgehend von der neuropathologischen Erkenntnis, dass NMO der Prototyp des Antikörper-vermittelten Subtyp 2 ist, wurden zunächst NMO-spezifische IgG-Antikörper detektiert und in einem nächsten Schritt Aquaporin 4 als das entsprechende Antigen identifiziert. Konsequenterweise erhielten nun Patienten mit NMO (wenn auch in bislang kleinen Studiengruppen) Antikörper-/B-Zell-fokussierte Therapien (Plasmapherese, Azathioprin/Prednisolon, Rituximab) mit sehr guten klinischen Erfolgen. Remyelinisierung: Remyelinisierung wurde bereits von Schlesinger 1909 als sogenannte „Markschattenherde“ beschrieben. Ursprünglich wurde angenommen, dass Remyelinisierung nur in frühen, schubförmigen MS-Krankheitsphasen stattfinden könne und sehr von der Verfügbarkeit oligodendroglialer Vorläuferzellen abhänge, es hingegen bei chronischer MS-Progredienz zur Verminderung der regenerativen Kapazität käme. Neueste Untersuchungen haben aber gezeigt, dass remyelinisierte Plaques nicht nur bei schubhafter, sondern auch bei sekundär und primär chronisch progredienter MS zum Teil sehr ausgedehnt nachweisbar sind. Offenbar unterliegt auch das

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Abbildung 1

Multiple hyperintense Signalintensitäten in der zerebralen (oben) und spinalen (links) weißen Substanz

Umweltfaktoren: Studien haben gezeigt, dass das MS-Risiko einer Bevölkerungsgruppe nicht nur vom genetischen, sondern auch geografischen („Nord-Süd-Gefälle“) Hintergrund abhängt. Daher erscheint es plausibel, dass bei der Zunahme von MS-Erkrankungen (vor allem bei Frauen) über die letzten Jahrzehnte offensichtlich auch Umweltfaktoren bei der Entstehung der MS von Bedeutung sein dürften. Hierzu existiert eine lange Liste aller möglichen Umweltsubstanzen, es wird über hormonelle Risikofaktoren diskutiert und über unterschiedliche Verhaltens-, Lebens- und Ernährungsgewohnheiten spekuliert. Allgemein interessant ist die Beobachtung, dass die in den letzten Jahrzehnten abgenommene Häufigkeit von Infektionen (durch erfolgreiche Impfprogramme) und zugenommenen Hygienemaßnahmen einen potenziellen Einfluss auf das Immunsystem hinsichtlich Sensibilisierung, Neigung zu Allergien und schlussendlich auch Autoimmunität haben könnten. Gegenwärtig werden drei spezielle Umweltfaktoren, die einen gewissen Einfluss auf das Risiko MS bzw. auf den weiteren Krankheitsverlauf haben, intensiv beforscht: Vitamin D (Mangel), Rauchen und das Epstein-Barr-Virus (EBV). In diesem Zusammenhang ist wichtig klarzustellen, dass MS keine Infektionskrankheit ist, aber dass bestimmte Erreger, zum Beispiel besagtes EBV, aufgrund ihrer speziellen Eigenschaften einen Einfluss auf die Entwicklung von Autoimmunität haben könnten.

en höher als in retrospektiven und zusätzlich direkt proportional zur Untersuchungsfrequenz. Daraus ergibt sich, dass die Schubrate nur ein bedingt sicheres Äquivalent der entzündlichen Krankheitsaktivität darstellt und in der Bewertung von Therapieerfolgen kritisch beurteilt werden muss. Die meisten Therapiestudien der letzten Dekade zeigten, dass selbst in den Plazebogruppen eine deutliche Abnahme der Schubrate nach dem ersten Jahr auftrat („regression to the mean“). Klinische Verlaufsformen: 80 bis 90 Prozent der Patienten haben einen Erstschub, der als klinisch isoliertes Syndrom (clinically isolated syndrome, CIS) bezeichnet wird. Innerhalb der nachfolgenden zwölf Monate bekommen 30 Prozent dieser Patienten, vor allem jene mit einer bereits initial deutlichen MRT-Läsionslast, einen weiteren Erkrankungsschub und konvertieren somit zur klinisch definitiven MS mit schubförmigem Verlauf mit kompletter oder inkompletter Remission der neurologischen Symptomatik. Aus historischen Natural-history-Studien weiß man, dass 30 bis 40 Prozent unbehandelter Patienten innerhalb von zehn bis 15 Jahren einen sekundär chronisch progredienten Verlauf entwickeln werden/ würden. Zehn bis 20 Prozent der Patienten erkranken an einer primär chronisch progredienten Verlaufsform ohne jegliche Schubaktivität. Neben den oben genannten Verlaufsformen umfasst der Formenkreis der MS auch akute Krankheitsbilder oder seltene Sonderformen. Zu den sehr seltenen akuten MS-Erkrankungen gehört die Encephalomyelitis disseminata acuta Marburg mit fulminantem und zumeist letalem Verlauf aufgrund großer, konfluierender destruktiver Entmarkungsherde im ZNS und auch PNS. Die akute disseminierte Encephalomyelitis (ADEM) bzw. die akute transverse Myelitis tritt para- bzw. postinfektiös (Tage bis Wochen nach einem Infekt) oder selten auch paravakkzinal auf. Die hierbei schwerste, oft fatale Form ist die akute hämorrhagische Leukencephalomyelitis Hurst (AHLE). Diese

Klinische Manifestation b

Zahlreiche oligoklonale Banden im Liquor (a) gegenüber Serum (b)

Ausmaß der Remyelinisierung einer interindividuellen Heterogenität, wobei die möglichen determinierenden Faktoren (z.B. Topographie der Plaques, Verfügbarkeit intakter Axone, Präsenz Remyelinisierung stimulierender/blockierender Moleküle, genetische Disposition) bislang noch weitgehend unbekannt sind.

Genetische Suszeptibilität und exogene Trigger Genetische Suszeptibilität: Grundsätzlich ist klarzustellen, dass MS nach derzeitigem Wissensstand keine genetische Erkrankung ist. Es ist aber offensichtlich, dass es gewisse genetische Einflüsse (anhand epidemiologischer Studien, ethnischer Verteilung und schließlich Fällen von familiärer MS) gibt. Tatsächlich sind aber bisher nur zwei eindeutige „Risikogene“ bei MS bestätigt worden, nämlich HLA DRB1*1501 und das Gen des Interleukin-7-Rezeptors. Obwohl diese zwei Gene mit einem (wenn auch insgesamt mäßigen) Risiko für MS assoziiert sind, wurde einerseits gezeigt, dass auch völlig gesunde Individuen diese genetischen Merkmale tragen (d.h., das Risiko, an MS zu erkranken, ist nicht allein mit solch einem Gen verbunden), und andererseits wurden zahlreiche andere Gene als möglich bedeutsam für MS beschrieben. Es ist daher wahrscheinlich, dass die individuelle Kombination verschiedener Gene mit niedrigem Risiko schließlich das Erkrankungsrisiko eines Menschen diktiert, aber auch möglicherweise die spezielle Entstehung, Entwicklung und den Verlauf der MS beim individuellen Patienten bestimmt. Hierzu sind zukünftig aber weit größere Untersuchungen als bisher und technische Weiterentwicklungen, vor allem auf dem Gebiet der Bioinformatik, notwendig.

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Der Schub: Ein Krankheitsschub ist durch das Neu- oder Wiederauftreten neurologischer Symptome für zumindest 24 bis 48 Stunden definiert. Zwischen zwei voneinander abgegrenzten Schüben sollte ein Zeitraum von mindes­ tens einem Monat liegen. Von den tatsächlichen Krankheitsschüben sind Pseudoschübe abzugrenzen. Eine bereits vorbestehende neurologische Symptomatik kann sich hierbei durch äußere Einflüsse transient verschlechtern, ist aber in der Regel selbstlimitierend, sobald der exogene Auslöser wegfällt. Auslöser von Pseudoschüben sind beispielsweise Hitzeexposition und fieberhafte Infekte (es kommt in diesen Situationen zu einer Erhöhung der Kerntemperatur, diese bewirkt am demyelinisierten Axon einen transienten elektrophysiologischen Leitungsblock), sowie Depressionen und mitunter auch Medikamente. Ebenso von echten Krankheitsschüben und Pseudoschüben sind sogenannte paroxysmale Symptome abzugrenzen. Paroxysmale Symptome sind definiert als seltene, anfallsweise, oft nur Sekunden anhaltende, schubunabhängige, inkonstante Symptome, die oft durch exogene Trigger (Hitzeexposition, Lagewechsel, physische und psychische Belastungssituationen) ausgelöst werden können, andererseits aber auch Ausdruck eines Krankheitsschubes sein können, vor allem wenn sie über 24 Stunden persistieren. Die jährliche Schubrate liegt zwischen 0,2 bis 1,15 Schüben pro Jahr. Die individuelle Schubrate variiert in Abhängigkeit von Patientenalter und Krankheitsverlauf: Sie ist in der Regel bei jüngeren Patienten und in den ersten fünf Jahren der Erkrankung höher und nimmt mit Dauer der Erkrankung aufgrund des natürlichen Verlaufs spontan ab, auch deshalb, weil ein Übergang in eine sekundär chronisch progrediente Verlaufsform erfolgen kann. Angaben über die Schubrate sind in prospektiven StudiCC 4/12

Klinische Symptome: Die Diagnose der MS ist eine primär klinische, dementsprechend ist die Trias Anamnese, subjektive Symptomatik und objektiver klinisch-neurologischer Befund noch immer von entscheidender (differenzial-) diagnostischer Bedeutung, vor allem je früher die Diagnose etabliert wird (d.h. zum Zeitpunkt der Erstmanifestation, CIS). Die Polytopie der entzündlich-entmarkenden ZNS-Läsionen birgt eine große Symptomen- bzw. Befundvielfalt mit oft (differenzial-)diagnostischen Schwierigkeiten. Das Ausmaß des neurologischen Defizites und damit das Ausmaß der Behinderung wird im Allgemeinen durch die „Expanded Disability Status Scale“ (EDSS) von Kurtzke bzw. vorwiegend in Studien auch den Multiple Sclerosis Functional Composite Score (MSFC) objektiviert.

Diagnose und diagnostische Kriterien Die Diagnose einer MS erfordert seit jeher den Nachweis einer zeitlichen und örtlichen Dissemination der Erkrankung. Die knapp zwei Jahrzehnte gebräuchlichen diagnos­ tischen Kriterien nach Poser stützten sich auf den

Revidierte diagnostische Kriterien nach McDonald (2010)

Fotos: Univ.-Prof. Dr. Thomas Berger

a

akuten Formen entzündlich demyelinisierender ZNS-Erkrankungen sind im engeren Sinne nicht als MS zu bezeichnen, sondern stellen aufgrund ihres monophasischen Verlaufs eine Differenzialdiagnose zur MS dar. Weitere Sonderformen sind die myelinoklastische diffuse Sklerose (Encephalitis periaxialis diffusa Schilder) und die konzentrische Sklerose Balo. Die NMO wird aufgrund ihrer spezifischen Pathogenese (Antikörper gegen Aquaporin-4), klinischen Symptome bzw. Krankheitsverlauf und Therapieoptionen als mittlerweile eigene Krankheitsentität im Spektrum entzündlich demyelinisierender ZNSErkrankungen angesehen – mit großer Bedeutung (hinsichtlich ihrer deutlich höheren Morbidität und Mortalität, aber auch speziellen Therapieoptionen gegenüber MS) in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung zur MS (vor allem CIS).

Tabelle 1

Klinische Präsentation (Zahl der Schübe)

Objektivierbare klinische Läsion

Weitere erforderliche Kriterien

>2

>2 oder 1 mit zusätzlicher anamnestischer Evidenz eines früheren Schubes

• keine, klinische Evidenz ausreichend • zusätzliche Evidenz jedoch wünschenswert und muss dann mit MS vereinbar sein (d.h., bei unauffälliger MRT oder Liquordiagnostik müssen andere Differenzialdiagnosen bedacht bzw. vor einer Diagnose MS ausgeschlossen werden)

2 oder mehr

1

• räumliche Dissemination im MRIa • oder weiterer klinischer Schub

1

>2

• zeitliche Dissemination im MRIb • oder zweiter klinischer Schub

1 (CIS)

1

• räumliche und zeitliche Dissemination im MRIa, b • oder zweiter klinischer Schub

0 (primär progredienter Verlauf)

1 Jahr einer retrospektiven oder prospektiv erhobenen Krankheitsprogression

und zumindest zwei aus den drei nachfolgenden zusätzlichen Kriterien: • räumliche Dissemination im MRIa • räumliche Dissemination im spinalen MRI (>2 spinale T2-Läsionen) • positiver Liquorbefundc

a Demonstration einer räumlichen Dissemination siehe Tabelle 3; b Demonstration einer zeitlichen Dissemination siehe Tabelle 4; c positiver Liquorbefund=oligoklonale Banden in der isoelektrischen Fokussierung und/oder erhöhter IgG-Index

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klinischen Nachweis dieser zeitlichen und örtlichen Dissemination, d.h. bei schubförmiger MS letztlich auf das Auftreten von zumindest zwei voneinander unabhängigen Krankheitsschüben. Die für die Neurologie revolutionäre MRT-Technik ermöglichte zunehmend den von der klinischen Detektion unabhängigen diagnostischen Nachweis zeitlich und örtlich disseminierter MS-Läsionen. Die MRT des Gehirns und Rückenmarks ist die sensitivste Methode zur Erfassung der Topographie und des Kontrastmittelverhaltens von MSPlaques. 98 Prozent der Patienten haben entweder hyperintense T2-gewichtete oder hypointense bzw. kontrastmittelanreichernde T1-gewichtete Läsionen vorwiegend periventrikulär in der weißen Substanz des ZNS (Abbildung 1, Tabellen 2 und 3). Damit wurde die MRT mit ihrer hohen Spezifität und Sensitivität zum essenziellen Bestandteil der neuen MS-Diagnosekriterien nach McDonald. Diese seit 2001 gültigen McDonald-Kriterien wurden 2010 erneut aktualisiert, vor allem vereinfacht, und ermöglichen die Diagnose einer MS bereits zum Zeitpunkt eines CIS (Tabelle 1). Ein wesentliches Element dieser diagnos­ tischen Kriterien ist, dass die Diagnose eines CIS/einer MS erst nach Ausschluss aller relevanter Differenzialdiagnosen möglich ist. Der für MS typische Liquorbefund zeigt eine normale bis gering erhöhte Zellzahl mit einigen aktivierten Lymphozyten und Makrophagen, einen erhöhten IgG-Index (Wert des relativen Anteils an intrathekal produziertem IgG) sowie oligoklonale Banden in der isoelektrischen Fokussierung (bei 97 Prozent von MS Patientinnen sind oligoklonale Banden im Liquor nachweisbar, Abbildung 1). Visuell, akustisch, somatosensorisch oder motorisch evozierte Potenziale (EVP) sind bis auf die visuellen EVP weniger in der Primärdiagnostik als vielmehr in der Funktionsdiagnostik bei MS bedeutsam. Differenzialdiagnose: Die Differenzialdiagnose umfasst ein großes Spektrum an monotopen und polytopen Läsionen des ZNS und an metabolischen bzw. genetisch bedingten Erkrankungen des ZNS (Tabelle 4). Differenzialdiagnostische Schwierigkeiten ergeben sich aus dem Verlauf dieser Erkrankungen, die zum Teil ein schubhaft-remittierendes oder fluktuierendes Erscheinungsbild

Ausmaß Krankheitsaktivität

Krankheitsmodifizierende Immuntherapien

Abbildung 2

AHScTx anti-CD20 mAk Plasmapherese Alemtuzumab Cyclophosphamid Eskalation

Mitoxantron

Therapiewechsel

IFNβ-1a,-1b↔GA

Natalizumab

FTY720

Basistherapie

IFNβ-1a,-1b / GA

Natalizumab

FTY720

Schubtherapie

Kortikosteroide Plasmapherese

IVIg / Azathioprin

AHScTx=autologe hämatopoietische Stammzelltransplantation; FTY720=Fingolimod; GA=Glatiramerazetat; IFNβ-1a,-1b=Interferon beta-1a,-1b; IVIg=intravenöse Immunglobuline; mAk=monoklonaler Antikörper

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aufweisen und so eine entzündlich-entmarkende Erkrankung aus dem Formenkreis MS imitieren können.

Therapie der Multiplen Sklerose Grundsätzlich unterscheidet man die Therapie des akuten Krankheitsschubes, die immunmodulierenden und immunsuppressiven kausalen (=krankheits-modifizierenden) Intervalltherapien bei schubhaft-remittierender und sekundär chronisch progredienter MS sowie symptomatische Therapien. Obwohl die medikamentösen und nicht medikamentösen symptomatischen Therapien von enormer Bedeutung sind (Stichwort: symptomatische Therapie = Therapie mit dem Ziel der Verbesserung eines bestehenden Symptoms), würden sie den Umfang dieses Artikels sprengen. Die Indikation für eine immunmodulierende/-suppressive Therapie und die Dokumentation bzw. das Monitoring des Therapieeffektes bzw. potenzieller Nebenwirkungen und Risiken obliegt intramuralen und extramuralen MSZentren, die durch die Österreichische Gesellschaft für Neurologie anerkannt wurden. Der Einsatz der krankheitsmodifizierenden Therapien orientiert sich an den Empfehlungen der deutschsprachigen MS-Therapie-Konsensus-Gruppe (Abbildung 2). Therapie des akuten Krankheitsschubes: Jeder klinisch eindeutige Erkrankungsschub sollte adäquat mit einer hochdosierten Kortikosteroid-Therapie behandelt werden. Die therapeutische Devise ist „kurz und hoch“, um einerseits eine schnellere Wirkung zu erzielen und andererseits die bekannten Nebenwirkungen der Steroide zu vermeiden: Nach Ausschluss eines Infektes und unter Magenschutz werden in der Regel 1.000mg Methylprednisolon über drei bis fünf Tage i.v. verabreicht, gegebenenfalls gefolgt von einer kurzen Ausschleichphase mit oralem Methylprednisolon. Bei ungenügender Besserung der klinischen Symptomatik sollte die genannte Kortikosteroidtherapie nach zwei bis vier Wochen wiederholt oder gegebenenfalls nach Rücksprache mit einem MS-Zentrum eine eskalierende Therapie (z.B. Immunsuppression, Plasmapherese) durchgeführt werden. Aufgrund mangelnder Langzeiteffekte gibt es keine Indikation zur Dauertherapie mit Kortikosteroiden.

Immunmodulierende Therapien • Rekombinante Interferon-beta-Präparate: Interferonbeta (IFNβ) wirkt über verschiedene Mechanismen modulierend auf die bei der MS relevanten Immunreaktionen. Innerhalb der letzten fast zwei Jahrzehnte haben zahlreiche Phase-III-Studien die Wirksamkeit von IFNβ bei schubförmig-remittierender MS bewiesen. Neben einer signifikanten Reduktion der Schubrate, der Schwere von Schüben und der Verminderung der kernspintomographisch fassbaren Krankheitsaktivität konnte zum Teil auch eine signifikante Verzögerung der Krankheitsprogression nachgewiesen werden. Drei rekombinant hergestellte IFNβ-Präparate sind zur Therapie der schubförmig remittierenden MS zugelassen: IFNβ-1a 30mcg wöchentlich i.m. und IFNβ-1a 22 bzw. 44 mcg dreimal wöchentlich s.c. sowie IFNβ-1b 250mcg jeden zweiten Tag s.c. IFNβ-1b erbrachte zusätzlich eine signifikante Reduktion der Krankheitsprogression bei der sekundär chronisch progredienten MS mit superponierten Schüben und ist daher auch in dieser Indikation zugelassen. CC 4/12

2010 – McDonald-MRT-Kriterien zur räumlichen Dissemination

Tabelle 2

Die räumliche Dissemination kann durch >1 T2-Läsiona in zumindest zwei von vier folgenden MS-typischen ZNSArealen nachgewiesen werden: • periventrikulär • juxtakortikal • infratentoriell • spinalb a hier ist die Kontrastmittelaufnahme von Läsionen nicht erforderlich; b bei einem klinischen pontinen oder spinalen Syndrom werden die symptomatischen Läsionen exkludiert und nicht mitgerechnet

Tabelle 3

2010 – McDonald-MRT-Kriterien zur zeitlichen Dissemination

Die zeitliche Dissemination kann folgendermaßen nachgewiesen werden: • (Eine) neue T2- und/oder kontrastmittelanspeichernde Läsion(en) bei einer MRT-Kontrolle, unabhängig vom Zeitpunkt der vorausgegangenen MRT-Untersuchung • Simultanes Auftreten einer asymptomatischen kontrastmittelanspeichernden oder nicht anspeichernden MRT-Läsion zu jedem Zeitpunkt

Für alle drei IFNβ-Präparate konnte gezeigt werden, dass bei CIS die Zeit bis zum Auftreten eines weiteren Schubes (=klinisch definitive MS) sowie die Krankheitsprogression im MRT signifikant verzögert wurde. Die Indikation für ein IFNβ nach dem ersten Schubereignis ist dann gegeben, wenn ein „hohes Risiko für die Entwicklung einer klinisch definitiven MS besteht“. Ein Nachteil der Therapie mit rekombinantem IFNβ ist das mögliche Auftreten neutralisierender Antikörper (NAB) gegen IFNβ. NAB inhibieren die Bindung von IFNβ am Rezeptor und reduzieren dessen biologische Aktivität und damit die klinische Wirksamkeit. Aus diesem Grund wird die regelmäßige Testung auf NAB nach sechs bis zwölf Monaten Therapiedauer sowie bei persistent hohen Antikörpertitern ein Therapiewechsel empfohlen. • Glatiramerazetat (GLAT) ist ein synthetisch hergestelltes Oligopeptid, bestehend aus den vier Aminosäuren LGlutaminsäure, L-Lysin, L-Alanin und L-Tyrosin in zufälliger Mischungsreihenfolge und unterschiedlicher Größe. Es wurde zunächst hergestellt, um die antigenen Eigenschaften von basischem Myelinprotein (MBP) im Tiermodell der MS zu imitieren. Als wahrscheinlichen Wirkungsmechanismus nimmt man eine Bystander-Suppression von autoreaktiven T-Zellen an. Anhand der vorliegenden Phase-III-Studien, welche eine Reduktion der Schubrate und der kernspintomographisch fassbaren Krankheitsaktivität bewiesen haben, ist GLAT in einer täglichen Dosis von 20mg s.c. als zu den IFNβPräparaten gleichwertige Basistherapie bei der schubhaft verlaufenden MS und bei CIS zugelassen. • Intravenöse Immunglobuline (IvIg): Die immunmodulierende Wirkung von IvIg wird bei einigen neurologischen Erkrankungen, insbesondere bei jenen, die durch Autoantikörper verursacht werden (z.B. Guillain-Barre-Syndrom, 4/12 CC

multifokale motorischer Neuropathie, Dermato- und Polymyositis und Myasthenia gravis), seit Jahren erfolgreich genutzt. Bei schubförmig-remittierender MS wurde in mehreren kleineren Studien ein positiver Effekt auf die jährliche Schubrate beobachtet. Obwohl bisher für keines der am Markt befindlichen IvIg eine Zulassung in der Indikation MS besteht und die optimale Wirkdosis bis dato unbekannt ist, können IvIg in seltenen Ausnahmefällen als Second-line-Therapie in der Behandlung der schubförmig verlaufenden MS bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegenüber IFNβ oder GLAT eingesetzt werden.

Immunsuppressive Therapien • Natalizumab (NTZ) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (selektives Immunsuppressivum, ATC Code L04AA23), der an die Alpha-4 Untereinheit von Integrinen, die auf Leukozyten exprimiert sind, bindet. Dadurch wird die Interaktion dieser Integrine mit ihren Liganden (VCAM und MadCAM) inhibiert, was in weiterer Folge die Adhäsion von Leukozyten am Endothel und ihre Migration durch die Blut-Hirn-Schranke hemmt. Zwei große Phase-III Studien zeigten eine hochsignifikante Reduktion der jährlichen Schubrate, der Krankheitsprogression und der Läsionslast im MRT gegenüber Plazebo bzw. einem aktiven Komparator mit IFNβ-1a 30mcg i.m. bei Patienten mit schubförmiger MS. NTZ wurde als erster monoklonaler Antikörper in der Neurologie von den Zulassungsbehörden FDA und EMA 2006 für folgende Patienten mit aktiver schubförmiger MS als Monotherapie zugelassen: Patienten, die trotz einer Therapie mit einem INFß (oder GA) in den letzten zwölf Monaten zumindest einen Krankheitsschub hatten, bzw. therapienaive Patienten, die in den letzten zwölf Monaten zumindest zwei schwere behindernde Krankheitsschübe hatten. Die sehr gute therapeutische Effizienz und das allgemein geringe Nebenwirkungsprofil von NTZ muss aber gegen das Risiko einer durch das JC-Virus verursachten progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) abgewogen werden. Die Inzidenz einer PML innerhalb der ersten zwei Behandlungsjahre ist äußerst niedrig, steigt aber im dritten Behandlungsjahr auf derzeit 2,54/1.000. Seit Mai 2011 steht ein Test zur Bestimmung von Antikörpern gegen das JC-Virus zur Verfügung. Der derzeitige Wissensstand geht davon aus, dass Patienten mit Antikörper gegen das JC-Virus, einer früheren immunsuppressiven Therapie und einer NTZ-Therapiedauer von mehr als zwei Jahren, ein höheres PML-Risiko von etwa 11 von 1.000 haben. Im Gegensatz dazu haben Patienten mit negativem AntiJC-Virus-Antikörperstatus und ohne früherer immunsuppressiver Therapie derzeit ein hypothetisches PML-Risiko (<0,09/1.000). • Fingolimod (FTY): Das orale selektive Immunsuppressivum (ATC Code L04AA27) Fingolimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptormodulator, der zu einer reversiblen Sequestrierung der zirkulierenden Lymphozyten in den Lymphknoten und somit zu einer Abnahme der Anzahl von Lymphozyten im peripheren Blut und anderen Zielorganen, wie beispielsweise dem ZNS, führt. In zwei großen Phase-III-Studien zeigte sich eine hochsignifikante Reduktion der jährlichen Schubrate und der Läsionslast im MRT, geringer auch der Krankheitsprogression, gegenüber Plazebo bzw. einem aktiven Komparator mit IFNβ-1a 30mcg i.m. bei Patienten mit schubförmiger MS. Nach Abwägung des Nutzen-Risiko-Profils wurde

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Tabelle 4

Auswahl von Differenzialdiagnosen bei Multipler Sklerose Krankheiten mit polytopen ZNS-Läsionen und teilweise schubförmigem Verlauf • (Zerebrale) Vaskulitiden • ZNS-Sarkoidose • Morbus Behcet • Chronische Borrelienencephalomyelitis • Meningovaskuläre Syphilis • AIDS (Encephalopathie, Myelopathie) • Tropisch spastische Paraparese (HTLV-1-Myelitis) • Zerebrovaskuläre Erkrankungen (z.B. rez. embolische Ereignisse, TIA, Moyamoya, AV-Malformation, Claudicatio intermittens spinalis) Genetische und metabolische ZNS-Systemerkrankungen • Spinozerebelläre Degeneration • Adrenoleukodystrophie, adulte Form; metachromatische Leukodystrophie • Lebersche Opticusatrophie • Funikuläre Myelose • Marchiafava-Bignami-Syndrom • Morbus Fabry

Literatur beim Verfasser

Univ.-Prof. Dr. Thomas Berger, MSc Universitätsklinik für Neurologie, Innsbruck, E-Mail: thomas.berger@ i-med.ac.at Lecture Board: OA Dr. Michael Guger, Priv.-Doz. Dr. med. Jörg Kraus, Dr. Jutta LindauOchsenhofer Ärztlicher Fortbildungsanbieter: Österreichische Gesellschaft für Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie

FTY als erste orale MS-Therapie von der Zulassungsbehörde FDA im September 2010 zur Basistherapie schubförmiger MS-Patienten als Monotherapie zugelassen, von der EMA im März 2011 jedoch für folgende Patienten mit aktiver schubförmiger MS: Patienten, die trotz einer Therapie mit einem IFNβ (oder GLAT) in den letzten zwölf Monaten zumindest einen Krankheitsschub hatten, bzw. therapienaive Patienten, die in den letzten zwölf Monaten zumindest zwei schwere behindernde Krankheitsschübe hatten. Bei der ersten Gabe von FTY müssen Patienten sechs Stunden hinsichtlich möglicher kardiovaskulärer Nebenwirkungen (Bradykardie, AV-Block) kontinuierlich EKG-monitiert werden, Frauen im gebärfähigen Alter müssen explizit eine sichere Kontrazeption für die Dauer von FTY (und bis zu zwei Monaten nach Beendigung der Therapie) durchführen, und vor Therapiebeginn muss bei unklarer Vorinfektion auch noch der Antikörperstatus gegen Varizellen erhoben werden. Nach drei bis vier Monaten Therapie mit FTY ist eine augenärztliche Untersuchung zum Ausschluss des Auftretens eines (sehr seltenen) Makulaödems empfohlen. So wie bei allen immunmodulierenden Therapien sollten alle drei bis sechs Monate Laborbefunde (Blutbild, Differenzialblutbild, Transaminasen) kontrolliert werden. • Mitoxantron ist für die Behandlung von gehfähigen Patienten mit sekundär progredienter oder progressiv schubförmiger MS und Versagen oder Unverträglichkeit einer Vortherapie mit IFNβ bzw. GLAT seit 2003 zugelassen. Aufgrund des dosisabhängigen Risikos des Auftretens einer toxischen Kardiomyopathie müssen in regelmäßigen Abständen kardiologische (EKG, Echokardiographie) Unter-

Haben Sie Fragen zu dieser DFP-Literaturfortbildung? Über unser neues DFP-Forum http://mma.ac/dfp-ms-berger steht Herr Univ.-Prof. Dr. Thomas Berger bis 31. Oktober 2012 für Fragen zur Verfügung. Eine Auswahl an Beiträgen wird als DFP-Nachlese in der kommenden Ausgabe von CliniCum neuropsy publiziert.

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Monotope ZNS-Läsionen mit fluktuierendem Verlauf • Tumore • Chronische Subduralhämatome • Subakut nekrotisierende Enzephalomyelitis (Morbus Leigh) Monotope ZNS-Läsionen mit progredientem Verlauf • Tumore • Knöcherne Missbildungen am kraniozervikalen Übergang: Vertebrostenosen, basiläre Impression, atlantoaxiale Dislokation, Atlashypoplasie • Arnold-Chiari-Missbildungen • Strahlenmyelopathie • Paraneoplastische Syndrome • Progressive Rubeolenenzephalitis • Progressive multifokale Leukenzephalopathie Nicht organische Symptome • Psychogene Paresen, Gangstörung, Schwindel, Sensibilitätsstörungen etc.

suchungen erfolgen, und die kumulative Gesamtdosis von 96mg/m KOF (bis zu 140mg/m im Bedarfsfall in spezialisierten MS Zentren) darf nicht überschritten werden. Außerdem haben Untersuchungen in den letzten zwei Jahren gezeigt, dass ein dokumentiertes Risiko von Mitoxantronbedingten akuten Leukämien besteht. Die Häufigkeit einer Indikationsstellung zu einer Mitoxantron-Therapie nimmt gegenüber den anderen verfügbaren Therapieoptionen mittlerweile kontinuierlich ab und sollte nur noch bei sehr individueller Nutzen-Risiko-Abwägung gestellt werden. • Cyclophoshamid: Die bisher bei MS durchgeführten Studien sind nur schwer vergleichbar, so dass weder evidenzbasierte Studien noch Konsensus darüber besteht, in welcher Indikation und in welcher Dosis Cyclophosphamid eingesetzt werden soll. Diese somit in der Indikation MS nicht zugelassene Therapie sollte nur in speziellen individuellen Fällen und spezialisierten MS-Zentren eingesetzt werden. • Azathioprin: Die früher häufig eingesetzte Substanz wird heute aufgrund bescheidener Datenlage nur noch äußerst selten in Einzelfällen als Reservepräparat bei MS eingesetzt. Gelegentlich findet Azathioprin seinen Einsatz bei Koinzidenz mit anderen Autoimmunerkrankungen. 2

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Zusammenfassung Die frühe Diagnose, vor allem jene zum Zeitpunkt des Erstschubs (CIS), eröffnet vielen Patienten eine sinnvolle frühe Therapie, birgt aber auch gegenüber früheren Zeiten differenzialdiagnostische Herausforderungen und das Risiko einer Therapie trotz Fehldiagnose. Das Spektrum der therapeutischen Optionen hat sich deutlich erweitert, wodurch die Therapie der (schubförmigen) MS zweifellos auch komplexer wurde/wird, sei es durch die „Qual der Wahl des Präparates“, durch die sequenzielle Anwendung krankheitsmodifizierender Therapien oder durch die zunehmende Komplexität neuropathologischer, neuroimmunologischer und neuroradiologischer Erkenntnisse, die zukünftig verstärkt ein individualisiertes Behandlungskonzept bedingen werden.  y CC 4/12

DFP Neuropsy Prof. Berger  

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