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Control de las enfermedades metabólicas en vacas lecheras Roberto Farina DVM – Fatro Group


El control de las enfermedades metabólicas es de crucial importancia en los rodeos lecheros modernos  

Alimentación y Manejo intensivo Susceptibilidad en las vacas de alta producción

Alta incidencia de enfermedades metabólicas


Metabolismo Son todos los cambios bioquĂ­micos y fĂ­sicos que se producen en el organismo que posibilitan su crecimiento y funcionalidad


Regulación del metabolismo 

La coordinación del metabolismo de los tejidos del organismo involucra 2 tipos de regulación  Homeostasis  Homeorhesis


Homeostasis – Resistencia al Cambio 

Mantenimiento del equilibrio fisiológico Este control trabaja para mantener constantes las condiciones dentro del ambiente interno Es la propiedad de regresar un sistema al estado en que se encontraba antes de ser alterado


Homeorhesis – Mantenimiento del Flujo 

Cambios coordinados en el metabolismo para adaptarse a un nuevo estado fisiológico

Un ejemplo de esto es el “período de transición” en la vaca lechera, donde unaserie de coordinados cambios ocurren para llevar adelante una lactancia exitosa


El período de transición 

3 semanas antes y 3 semanas después del parto (Grummer 1995) Preñada Seca

Cambio extremo

Vacía Lactando

La mayoría de las enfermedades infecciosas o metabólicas en la vaca lechera ocurren durante o inmediatamente después de este período


Balance Energético Negativo 4 dias postparto

Adapted from Bell by Drackley 1999

Después del parto los requerimientos extra de energía para la lactación no son abastecidos por el alimento


Consumo de Materia Seca alrededor del parto Parturition 35

lb of dry matter/day

30 25 20 15 10 5

Bertice 1992

day relative to calving

6

4

2

0

-2

-4

-6

-8

-2 0 -1 8 -1 6 -1 4 -1 2 -1 0

0


Demanda de glucosa vs aporte de glucosa durante el periparto Overton 1998 & Douglas 1998

DespuĂŠs del parto la provisiĂłn de glucosa es menor que la demanda en alrededor de 500 gr/dĂ­a


Centralidad de el Hígado El hígado es el cruce de rutas del metabolismo Su rápida adaptación para soportar la lactancia es central para una transición sin contratiempos

Transamination reactions Synthesis of Urea Synthesis of Amino Acids Synthesis of Albumin Synthesis of Clotting Factors Synthesis of Fibrinolytic Factors Oxidation of Fatty Acids Ketogenesis Bile production


Adaptación hepática para la lactancia Prepartum

Postpartum Incremento

Flujo hepático de sangre

1140 l/h

2099 l/h

+ 84%

Consumo de Materia Seca

9.8 kg/d

14.1 kg/d

+ 44 %

Consumo hepático de Oxígeno

1619 mmol/h

3159 mmol/h

+ 95 %

8.6 mmol O2/g

X2

Actividad metabólica del 4.4 mmol O2/g hígado


Los grandes desafíos de el hígado durante el período de transición Altos requerimientos de energía Extensa movilización de ácidos grasos

Hígado graso

Dramático incremento de la actividad metabólica

Intoxicación amoniacal

Estrés oxidativo


Medidas efectivas para controlar enfermedades metabólicas en vacas lecheras 

L-Carnitina y sus múltiples ventajas para tratar desórdenes metabólicos

Proliferadores peroxisomales

Vías para detoxificar amoníaco

Control del estrés oxidativo


HĂ­gado Graso Quemando grasa hepĂĄtica


Síndrome de movilización de grasas

Vacuoles in hepatocytes of a liver showing steatosis

Las vacas movilizan ácidos grasos desde el tejido adiposo para cubrir el déficit de energía

TG´s se acumulan el el hígado en la mayoría e las vacas en las primeras semanas post-parto. El Hígado graso es común en la mayoría de las vacas (más del 50% de vacas lecheras de alta producción)


Metabolismo lipídico durante el período de transición Peroxisomas

Tejido adiposo

TG

- Insulina

NEFA

Mitocondria

NEFA CPT

BETA-OXIDACIÓN CO2

Hígado Graso

+ Estress Hormones

Cuerpos cetónicos

TG VLDL

Hígado


L/ M mAF E N

Concentraci贸n s茅rica de NEFA alrededor del parto

Weeks relative to calving


Concentraci贸n s茅rica de NEFA alrededor del parto

art nec noc AF E N

Underwood 1998

Days from parturition


Liver TG - % DM basis

Cambios en la concentraci贸n de TG`s en h铆gado y su relaci贸n con el parto

Day relative to calving Vazquez-Anon 1994


Acumulación lipídica en hígado 

Deterioro de la función hepática Síntesis y biotransformación de metabolitos  Detoxificación y excreción de deshechos tóxicos y xenobióticos 

Detrimento en la salud, bienestar, productividad y reproducción en la vacas lecheras


Acumulación lipídica en hígado

Disminución Baja

del consumo

performance reproductiva

Disminución

en la producción de

leche Disminución

de la inmunidad


Hígado Graso 

Está asociado con un incremento de las enfermedades metabólicas e infecciosas: Cetosis  Desplazamiento el abomaso  Fiebre de leche  Síndrome de vaca caída  Infertilidad  Mastitis  Metritis 


Efectos de los NEFA en la secreci贸n de IgM por los PBMC

N. Lacetera 2004


Efectos de los NEFA en la secreci贸n de Interfer贸n-纬 por los PBMC

N. Lacetera 2004


Incidencia de Mastitis (30 días)

Altos NEFA e Hígado graso están relacionados con un deterioro del sistema inmune

Curtis 1989

Hepatic fat increment (2 wk after vs. 2 wk before calving)


Estimulando la Control of hepatic lipidosis β-oxidación

Reduciendo la TG movilización de NEFA NEFA

Peroxisomas

peroxisomal

Tejido adiposo

Hígado Graso

NEFA Liver

Mitocondria

CPT

β-oxidación

Estimulando la CO2β-oxidación Ketone Bodies mitocondrial

TG Estimulando la síntesis de VLDL VLDL


Activación de la β-oxidación 

Baja tasa de síntesis y secreción de VLDL en el hígado de rumiantes Oxidación es el medio mas importante para disminuir el exceso de ácidos grasos del hígado L-Carnitina


La membrana interna de la mitocondria es impermeable a los ácidos grasos Carnitine

La Carnitina transporta los FA al interior de la mitocondria donde son quemados para producir energía (β-oxidación)


The Carnitine Shuffle


Activación de la β-oxidación peroxisomal 

Camino alternativo para oxidar FA cuando ocurre la extensa movilización de NEFA

Es inducida por la grasa de la dieta, inanición, diabetes y algunos compuestos

PROLIFERADORES PEROXISOMALES


HEPAGEN SUBSTANCIA ACTIVA:

テ…ido fenoxi-alfa-isobutテュrico テ…ido fenoxi-2-metil-2 propiテウnico CH3 O

C

O C OH

CH3


HEPAGEN 

Hepagen actúa ligando PPARα

(Receptor Activado por Proliferadores Peroxisomales tipo alfa)  

Un receptor nuclear perteneciente a la familia PPAR Receptores que juegan un rol central en la coordinación del balance energético


Receptores Activados por Proliferadores Peroxisomales (PPARs) 

3 isotipos principales: 

PPARα, PPARδ (or β), PPARγ

Factores de Transcripción

Una vez activados, los PPAR`s se ligan al ADN y regulan la transcripción de los genes

Los ligantes para los PPAR`s son los ácidos grasos libres y los eicosanoides

Genes

Enzimas

Metabolismo


HEPAGEN: Mecanismo de Acción Activados por Hepagen, el PPARα interactúa con RXR y despues, ligandose a elementos Específicos de Respuesta (PPREs) regula la expresión de un conjunto de genes involucrados en el catabolismo de los ácidos grasos RXR: Retinoid X Receptor


PPARα 

Un regulador central del metabolismo lipídico hepático Control del transporte y consumo de los ácidos grasos  Activación de ácidos grasos de larga cadena en Acyl-CoA (Acyl-CoA sintetasa)  Enzimas involucradas en la βoxidación  Metabolismo de las Lipoproteínas 


HEPAGEN La única droga específica para el hígado graso disponible en veterinaria    

Estimula la β-oxidación peroxisomal y mitocondrial Promueve el catabolismo de los ácidos grasos Reduce la síntesis hepática de triglicéridos Eleva el colesterol HDL (importante en la esteroidogénesis y fertilidad)


HEPAGEN Estimulante de la capacidad regenerativa del hĂ­gado


Intoxicaci贸n Amoniacal Incrementando la capacidad detoxificante del h铆gado


    

Hígado graso Acidosis Cetosis Intoxicaciónes Enfermedades infecciosas

  

Disminución de la capacidad de detoxificación hepática

Gluconeogénesis a partir de aminoácidos

Raciones bajas en energía digestible Alto nitrógeno no proteico(urea) Exceso de proteína degradable en dieta

Intoxicación Amoniacal


La acumulación de triglicéridos en el hígado reducen la capacidad ureogénica en mas de un 40%

Strang 1998


Intoxicación amoniacal en el periparto 

El amoníaco en sangre se duplica cuando se incrementa la concentración de TG en el hígado durante el periparto (Zhu 2000)

Las vacas en lactación temprana a menudo consumen mas proteína total y degradable que en el preparto


Toxicidad el amoníaco  

 

Afecta el metabolismo intermedio Disminuye la habilidad de los hepatocitos para sintetizar glucosa Incrementa la incidencia de desórdenes metabólicos Reduce la producción de leche Afecta óvulos y embriones y reduce la performance reproductiva


AmonĂ­aco inhibe fuertemente la capacidad del hĂ­gado de sintetizar glucosa

(Overton 1999)


METABOLASE Acción detoxificante sobre el amoníaco      

L-Ornithine L-Citrulline L-Arginine Aspartic acid Glutamic acid L-Carnitine


Detoxificación hepática del amoníaco AMMONIA Citrulline

Asparti c acid

UREA CYCLE Ornithine Arginine UREA La ureogénesis tiene lugar en el hígado y es esencial para la detoxificación del amoníaco


Detoxificaci贸n extrahep谩tica del amon铆aco ASPARTIC ACID + AMMONIA

GLUTAMIC ACID + AMMONIA

ASPARAGINE

GLUTAMINE AMMONIA Excreci贸n renal


Amoníaco

UREA CYCLE

Aspartic acid Asparagine Glutamic acid Glutamine

UREA

Amoníaco

Orina


AMMONIA 碌mol/L

La administraci贸n EV de Carnitina previene la hiperamoninemia en rumiantes Changes in plasma ammonia in sheep following i.v. L-carnitine administration and oral urea load test

Control Carnitine

Chapa 1998

Time, minutes


Estrés Oxidativo El último desafío


ROS y radicales libres Especies de OxĂ­geno Reactivo (ROS) son productos intermedios del metabolismo oxidativo

EstrĂŠs Oxidativo Los ROS se generan mas rapidamente de lo que pueden ser neutralizados por los mecanismos antioxidantes


Origen de ROS Continuamente producidos por las células y removidos por los sistemas antioxidantes de defensa  Producción

de energía en la

mitocondria  Algunas reacciones enzimáticas  Procesos de detoxificación  Respuesta inmune


Toxicidad por ROS   

Alta predisposición para interactuar con otras moléculas Causan notable daño a las células y tejidos Los ROS son dañinos bajo las llamadas condiciones estresantes  Inflamaciones, Infecciones  Estrés ambiental  Vacas de alta producción


Estrés oxidativo y Enfermedades Metabólicas 

Estrecha relación entre estrés oxidativo y la recuperación de enfermedades metabólicas

Los ROS afectan: La función mitocondrial  La respuesta inmune  La perfusión tisular  La actividad enzimática  El ADN  Las membranas lipídicas 


METABOLASE Actividad antioxidante

L-Carnitina

Ác. Tióctico

Glicina


El ác. Araquidónico y el estrés oxidativo 

El ác. Araquidónico juega un importante rol en la inflamación

Membrane Phospholipids

El ác. Araquidónico juega un importante rol en la producción PG LT de radicales libres vía el sistema NADPH oxidasa Inflammation

PL

NADPH Oxidase Oxidative stress


Efecto de la Carnitina sobre el metabolismo del ác. Araquidónico Membrane Phospholipids

PL

Carnitina reduce la disponibilidad de ác.araquidónico y el estrés oxidativo

Inflammation

NADPH Oxidase Oxidative stress

DA TIO

PG LT

β-O XI

CAR NITIN E

AA

N

(Pignatelli 2003)


Ácido Tióctico o Lipoico

Pasando de disulfidrilo a disulfuro y viceversa ,éste es un eficiente sistema de óxido reducción


Ácido Tióctico/Lipoico El antioxidante ideal 

 

Único por su capacidad de actuar como antioxidante tanto en grasa como en agua Elimina la mayoría de los ROS Es capaz de regenerar la Vit.C, Vit.E y el Glutatión Tiene acción quelante sobre metales


Glicina 

Glicina, un simple aminoácido no esencial, es un bien conocido inhibidor de la neurotransmisión, que actúa vía un canal de cloro

Las células de Kupffer y otros macrófagos expresan un canal de cloro que la glicina activa

El efecto inhibitorio de la glicina en éstas células reduce la producción de ROS y citoquinas


El rol antiesteatósico de los Proliferadotes Peroxisomales Regulador específico el metabolismo lipídico Promueve el catabolismo de los Ácidos Grasos Combate el Hígado Graso y los desórdenes metabólicos asociados


ÂżCuĂĄndo tratar? Metabolase & Hepagen


Indicaciones 

Tratamiento preventivo al secado de las vacas

Desórdenes en el Periparto (Fiebre de leche, Cetosis, Desplazamiento de Abomaso, Retención de Placenta, Mastitis)

Programas Médicos de la vaca recién parida


Gracias Estas diapositivas estรกn disponibles en el sitio www.metabolase.com


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