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Instituto Politécnico Nacional Escuela Superior de Medicina Metodología de la Investigación y Estadística I Protocolo de investigación

1. Nombre del investigador: Ventura Vega Martha Alicia 3CM2 2. Título de la investigación: “La hidroxicloroquina como tratamiento para Lupus Eritematoso Sistémico” 3. Resumen: Se estudiarán 100 pacientes mexicanos con la enfermedad autoinmune de Lupus Eritematoso Sistémico, quienes recibirán un tratamiento con hidroxicloroquina por un periodo de 7 años en el Hospital General de México, en el servicio de Reumatología. Este estudio de investigación se llevará a cabo con la ayuda del Canadian Hydroxychloroquine Study Group, con $5,000,000 USD.

4. Objetivo: Determinar la efectividad de la hidroxicloroquina como tratamiento para el lupus eritematoso sistémico. 5. Planteamiento del problema: ¿La hidroxicloroquina cura el lupus eritematoso sistémico? 6. Hipótesis: Hipótesis de trabajo: La hidroxicloroquina es efectiva como tratamiento para lupus eritematoso sistémico. Hipótesis nula: La hidroxicloroquina no es efectiva como tratamiento para lupus eritematoso sistémico. 7. Propósito: Curar el Lupus Eritematoso Sistémico 8. Justificación: Según cifras del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), se estima que al año son afectadas tres mil personas por lupus, siendo aproximadamente 2.8 millones de personas que padecen esta enfermedad en México, principalmente entre los 20 a 40 años de mujeres y hombres a razón de seis a uno; esta relación es menos marcada cuando la enfermedad inicia en edad pediátrica o después de los 60 años. Gracias a los avances de los últimos años se estima que la sobrevida a 10 y 20 años es de 80% y 65% respectivamente, pero más de la mitad de los pacientes desarrollan daño permanente en diferentes órganos y sistemas, causando que la mortalidad sea tres veces mayor que la población en general, y esta se asocia en etapas tempranas a la actividad de la enfermedad y a infecciones, mientras que en la etapa tardía es mayormente causada por enfermedades


vasculares (principalmente ateroesclerosis). El costo aproximado de una persona con lupus por año es de 100 a 150 mil pesos, ya que hoy en día no existe cura y los tratamientos que se utilizan sirven para disminuir la inflamación, el dolor y la fatiga e inhibir la hiperactividad del sistema inmune del paciente, además de que se intenta evitar, prevenir y minimizar el daño en los órganos. La investigación que se llevará a cabo ya cuenta con los recursos necesarios para realizarse, además de que se tienen todos los permisos por parte del Hospital General de México, institución donde se dará lugar a ella. 9. Antecedentes científicos: 1.- En 1991, el “Canadian Hydroxychloroquine Study Group” realizó un estudio pionero en Canadá, donde se trataron a 47 pacientes de lupus eritematoso sistémico con hidroxicloroquina (HCQ). A 25 pacientes se les continuó dando el tratamiento y le fue suspendido a 22 personas, de las que el riesgo de brote lúpico fue de 2.5 a los seis meses. Después de 3 años de seguimiento se comprobó que en el grupo tratado con HCQ se redujo el riesgo de brotes graves hasta un 57%. 2.- Ya para 2006, en Barcelona, Ruiz-Irastorza y cols. comprobaron en un estudio con 232 pacientes, que 83% de las muertes ocurrieron en pacientes nunca tratados con antimaláricos (CQ o HCQ), y 17% en los que habían recibido antimaláricos. La sobrevida acumulada a 15 años de los pacientes tratados con antimaláricos fue superior, y hubo una reducción promedio del riesgo de muerte de 14%, con un rango que puede llegar hasta casi 50%. Alarcón y cols., en 2007 realizaron un estudio de casos y controles de la cohorte multiétnica LUMINA, en donde compararon por cada paciente fallecido tres pacientes con vida. Luego de una mediana de seguimiento de 39 meses encontraron, en el total de la cohorte, 5% de muertes en pacientes que habían recibido HCQ versus 17% en pacientes que no habían recibido este tratamiento. El efecto protector de HCQ sobre la sobrevida fue estadísticamente significativo, lo que se traduce en una disminución del riesgo de muerte mayor a 30%, comparable con el estudio anteriormente comentado. 3.- En Barcelona, Ruiz-Irastorza y cols. publicaron un artículo durante el año 2013 en el que aseguraron que el tratamiento con HCQ debe iniciarse y mantenerse en todo paciente con LES, siempre que no existan contraindicaciones para ello. Debe mantenerse durante períodos de brotes graves y de remisión, lo que contradice los esquemas antiguos, en los cuales el tratamiento con HCQ era suspendido, ya sea por remisión prolongada de la enfermedad o por la asociación de otros fármacos inmunosupresores en el contexto de exacerbaciones severas.


4.- Edorzan Castiella y cols. publicaron un artículo sobre antipalúdicos en el 2009, y ahí exponen que los antimaláricos, cloroquina e hidroxicloroquina, son fármacos de primera línea en el tratamiento del LES debido a su capacidad de prevenir las exacerbaciones, incluidas las graves, además de su efecto adyuvante para inducir o mantener la remisión, mejorar el perfil metabólico, reducir el riesgo trombótico y no inducir inmunosupresión. 5.- En el artículo “Hydrochloroquine retinopathy: characteristic presentation with review of screening” publicado en el 2013, Stelton y cols. mencionaron que el efecto adverso más temido de la HCQ es su potencial daño oftalmológico, específicamente retiniano. El mecanismo por el cual estos medicamentos pueden dañar la retina no está claramente establecido, pero se conoce que los antimaláricos se unen a la melanina de la capa epitelial pigmentada de la retina pudiendo afectar a conos y bastones. Existen lesiones precoces, denominadas premaculares, potencialmente reversibles. En caso de detectarse y suspender el tratamiento en ese momento permitiría evitar la progresión al extremo más temido e irreversible, la maculopatía en “ojo de buey”. La prevalencia de esta complicación con el tratamiento con HCQ es muy baja, en el orden de 1 a 3/1.000 pacientes expuestos durante los primeros cinco a diez años de tratamiento. 10. Especificación de las variables: Variable independiente: Hidroxicloroquina Variable dependiente: Lupus Eritematoso Sistémico 11. Definición operacional de las variables: Hidroxicloroquina: Medicamento antimalárico inmunosupresor de acción lenta que inhibe la locomoción de los neutrófilos y la quimiotaxis de los eosinófilos, impidiendo las reacciones antígeno-anticuerpo dependientes del complemento, además de que eleva el pH de las vacuolas digestivas del plasmodium, alterando la degradación de metabolitos de hemoglobina. Lupus Eritematoso Sistémico: Enfermedad autoinmunitaria no órganoespecífica, que produce numerosos anticuerpos contra antígenos celulares que resulta en lesiones inflamatorias de múltiples órganos y sistemas, principalmente riñones, piel, mucosas, músculo esquelético, sistema cardiovascular, nervioso y respiratorio. 12. Especificación de los indicadores de las variables: Se dará una dosis de 400 mg diarios de hidroxicloroquina en tabletas 13. Escala de medición de las variables: Pendiente 14. Tipo de estudio: Longitudinal, cuantitativo 15. Universo de trabajo:


Pacientes diagnosticados con Lupus Eritematoso Sistémico tratados en el Hospital General de México. 16. Criterios de inclusión, exclusión y eliminación: Criterios de inclusión: 1) Consentimiento informado y firmado. 2) Sexo femenino y masculino. 3) Padecer Lupus Eritematoso Sistémico. 4) Rango de edad indefinido. 5) Ser derechohabientes del Hospital General de México. Criterios de exclusión: 1) Personas con insuficiencia renal. 2) Personas con insuficiencia hepática. 3) Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. 4) Niños con peso menor a 31 kg. 5) Fumadores. Criterios de eliminación: 1) No completar el tiempo de tratamiento. 2) Embarazarse durante el tratamiento. 3) Presentar insuficiencia hepática o renal durante el tratamiento. 4) Solicitar abandonar el estudio voluntariamente. 5) Que el paciente comience a tener problemas en la vista. 17. Características del grupo experimental: 1.- Consentimiento informado y firmado 2.- Sexo femenino y masculino 3.- Padecer Lupus Eritematoso Sistémico 18. Características del grupo control: No hay grupo control 19. Procedimiento para obtener la muestra: Aleatoriamente 20. Determinación estadística del tamaño de la muestra: 100 pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico 21. Sistema de captación de la información: Expediente clínico, Computadora 22. Análisis estadístico de la información que se obtendrá: 23. Ámbito geográfico en el que se desarrollará la investigación: Hospital General de México, ubicado en Dr. Balmis 148, Col. Doctores, Del. Cuauhtémoc, C.P.06720 Ciudad de México 24. Recursos humanos que se utilizarán: Investigadora, 20 enfermeras, 20 médicos generales, 10 oftalmólogos 25. Recursos materiales: Laboratorio equipado, equipo de oftalmología. 26. Financiamiento del proyecto: Canadian Hydroxychloroquine Study Group con $5,000,000 USD 27. Límite en tiempo de la investigación 30/Noviembre/2018 – 30/Noviembre/2025


28. Cronograma del proyecto Fecha

Actividad o evento

30/11/2018 30/05/201 9 30/11/2019 30/05/202 2 30/10/202 5 30/11/2025

Inicio de la investigación Se realizarán estudios de sangre cada 6 meses Se realizarán estudios oftalmológicos cada año Análisis de los resultados hasta el momento Último análisis de sangre y comparación con análisis anteriores Final de la investigación

29. Descripción del programa de trabajo La investigación dará inicio el 30 de noviembre del presente año; a partir de esta fecha, se realizarán estudios de sangre cada 6 meses a los pacientes, siendo un total de 14 análisis sanguíneos. A mitad de la investigación se realizará un análisis de los avances que se pudieran encontrar en la salud de los pacientes y de igual manera, al terminar la investigación se reportarán los resultados obtenidos durante los 7 años para evaluar los cambios positivos y negativos causados por el medicamento. Cabe mencionar que cada año se realizarán estudios oftalmológicos, ya que si se notifica un daño causado por la hidroxicloroquina, se suspenderá el tratamiento. 30. Prueba de campo o de ensayo que se empleará: No se realizará 31. Consideraciones éticas aplicables al estudio: 1) Declaración de Helsinki 2) Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos 3) Ley General de Salud 4) Normas Oficiales Mexicanas 5) Consentimiento informado y firmado 32. Consideraciones de las normas e instructivos institucionales en materia de investigación científica: 1) Reglamento de Investigación Biomédica en humanos del Hospital General de México. 2) Reglamento de Investigación Biomédica en humanos de la Secretaría de Salud 33. Difusión que se dará a los resultados del estudio: 1) New England Journal of Medicine 2) Hardvard Health Journal 3) The British Medical Journal 4) The Lancet


5) American Journal of Preventive 34. Bibliografía: 1) Danza Álvaro, Graña Diego, Goñi Mabel, Vargas Andrea, Ruiz-Irastorza Guillermo. Hidroxicloroquina en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes sistémicas. Revista médica de Chile. 2016; 144(2): 232240. 2) Ruiz-Irastorza G, Egurbide MV, Pijoan JI, Garmendia M, Villar I, Martínez-Berriotxoa A, et al. Effect of antimalarials on thrombosis and survival in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2006; 15 (9): 577-83. 3) Alarcón GS, McGwin G, Bertoli AM, Fessler BJ, Calvo-Alén J, Bastian HM, et al. LUMINA Study Group. Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis 2007; 66 (9): 1168. 4) Ruiz-Irastorza G, Danza A, Khamashta M. Tratamiento del lupus eritematoso sistémico: mitos, certezas y dudas. Med Clin (Barc) 2013; 141 (12): 533-42. 5) Edorzain Castiella JG, Ruíz-Irastorza G. Antipalúdicos. En: Kamashta M, Vilardell M, editores. Lupus eritematoso sistémico. Caduceo Multimedia; 2009. p. 499–507. 6) Stelon CR, Connors DB, Walia SS, Walia HS. Hydrochloroquine retinopathy: characteristic presentation with review of screening. Clin Rheumatol. 2013; 32: 895-8. 7) Sammaritano L, Bermas B. Rheumatoid arthritis medications and lactation. Curr Opin Rheumatol. 2014, 26: 354-60. 8) Tenorio G, Hernández Carmona S, Robles A. La prueba de sensibilidad de contraste y el campo visual central en el diagnóstico de retinopatía por cloroquina. Rev. Med del Hospital General de México. 1998, 61 (3): 140-146. 9) Nucamendi Cervantes GC. Boletín Epidemiológico. Vigilancia Epidemiológica Semana 30. 2013, 30 (30): 1-4. 10) Vallardes García MR. Vivir con lupus en México: entre la indiferencia y el desconocimiento médico. Pulso, diario de San Luis. Ciencia y tecnología, 2017. p. 1-4.

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Prueba para el examen  

Es una prueba para poder subir una revista digital como examen para la materia de Informática Médica de la Escuela Superior de Medicina

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