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Tratamiento inhalado en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica Javier de Miguel Díez María Asunción Nieto Barbero Juan Luis Rodríguez Hermosa Miriam Calle Rubio José Luis Álvarez-Sala Walther Servicio de Neumología. Hospital Clínico San Carlos Universidad Complutense. Madrid

INTRODUCCIÓN

BRONCODILATADORES

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por la existencia de una limitación crónica y poco reversible al flujo aéreo, que es consecuencia de una reacción inflamatoria bronquial producida por el humo del tabaco. Por ese motivo, ningún plan terapéutico de la EPOC puede considerarse válido si no incluye la premisa del abandono del hábito tabáquico (tabla I). Si este objetivo se consigue, el enfermo obtiene mayor beneficio que con el resto de las medidas terapéuticas que habitualmente se emplean en esta enfermedad. Las estrategias que pueden ponerse en marcha para lograr que el paciente abandone el consumo de tabaco son varias. Entre ellas se incluyen la terapia conductual, los sustitutivos de la nicotina (parches, chicles, “spray” nasal o inhalador bucal) y el bupropión1-3. Adicionalmente, el tratamiento farmacológico de la EPOC se basa, sobre todo, en el empleo de los broncodilatadores. Más recientemente se han introducido los antiinflamatorios, cuya utilidad es motivo de discusión en el momento actual1-5.

Los fármacos broncodilatadores son esenciales y básicos en el tratamiento sintomático de la EPOC (tabla II). La mayor parte de los pacientes mejora con su administración, aunque esta mejoría no siempre se correlaciona con cambios significativos en la espirometría1. Los broncodilatadores reducen la obstrucción de las vías aéreas al relajar la musculatura lisa bronquial. La vía de elección para su aplicación es la inhalatoria, con la que se consigue una broncodilatación más rápida y mayor, con una dosis más baja, que la lograda por otras vías. Por tanto, los efectos secundarios son menores. Desde hace mucho tiempo se emplea, como soporte básico para administrar la medicación por vía inhalatoria, el cartucho presurizado de dosis medida. Sin embargo, desde hace algunos años también se dispone de dispositivos de polvo seco y de nebulizadores ultrasónicos, que emiten partículas finas que cumplen bien con el objetivo propuesto4. En la tabla III se recogen las formas de presentación, las dosis y las principales características de los fármacos broncodilatadores que normalmente

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se prescriben por vía inhalatoria en el tratamiento de la EPOC.

tes con una EPOC: detención de la liberación de mediadores por bloqueo de los mastocitos, vasodilatación pulmonar y mejoría de la función ciliar y del aclaramiento mucociliar4. Por su rapidez en actuar por vía inhalatoria (15 a 20 minutos), los agonistas beta2-adrenérgicos de acción corta (salbutamol y terbutalina) son de elección en las situaciones agudas. Se recomienda su empleo a demanda en los

Los agentes beta2-adrenérgicos actúan estimulando los receptores beta de la membrana citoplasmática de las células que se encuentran distribuidas por todo el tracto respiratorio. Además de la broncodilatación, estos fármacos inducen otros efectos útiles en los pacien-

TABLA I. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA • Abandonar el consumo de tabaco • Aliviar los síntomas y prevenir las agudizaciones • Mejorar la calida de vida y la tolerancia al ejercicio • Preservar la función pulmonar o reducir su deterioro • Aumentar la supervivencia • Prevenir, detectar y tratar precozmente las complicaciones • Minimizar los efectos adversos de la medicación

TABLA II. RECOMENDACIONES PARA EL EMPLEO DE LOS BRONCODILATADORES EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC) • Los fármacos broncodilatadores van dirigidos al tratamiento de los síntomas de la EPOC • La vía de elección para su administración es la inhalatoria • La elección entre los agonistas beta2-adrenérgicos, los anticolinérgicos, las teofilinas o el tratamiento combinado depende de la disponibilidad y de la respuesta individual, en términos de mejoría de síntomas y de efectos adversos • La pauta de administración puede ser a demanda o regular para prevenir o reducir los síntomas • Para el tratamiento a demanda se recomiendan los agonistas beta2-adrenérgicos de acción corta • Para el tratamiento regular pueden ser más convenientes los broncodilatadores inhalados de acción más prolongada • El empleo de una combinación de broncodilatadores puede mejorar la eficacia y disminuir el riesgo de efectos adversos, en comparación con la posibilidad de aumentar la dosis de un único broncodilatador

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TABLA III. FORMAS DE ADMINISTRACIÓN, DOSIS Y PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS DE LOS FÁRMACOS BRONCODILATADORES EMPLEADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA Fármaco

Presentación (µg/dosis)

Dosis media

Dosis máxima

Comienzo de acción

Efecto máximo

Duración de la acción

Salbutamol

ICP: 100

200 µg/4-6 h

1.600 µg/día

40-50 s

15-20 min

3-6 h

Terbutalina

ICP: 250 TH: 500

500 µg/4-6 h

6.000 µg/día

40-50 s

15-20 min

3-6 h

Salmeterol

ICP: 25 AH: 50

50 µg/12 h

200 µg/día

18 min

3-4 h

12 h

Formoterol

ICP: 12 CI: 12 TH: 9

12,5 µg/12 h

48 µg/día

1-3 min

2h

12 h

ICP: 20 CI: 40

20-40 µg/6-8 h

320 µg/día

15 min

30-60 min

4-8 h

Beta2-adrenérgicos

Anticolinérgicos Bromuro de ipratropio

Abreviaturas: ICP inhalador de cartucho presurizado, AH “accuhaler”, TH “turbuhaler”, CI cápsulas inhaladas

pacientes con una EPOC en fase estable cuando, de forma circunstancial, se produce un deterioro sintomático. Obviamente también en las agudizaciones1-5. Esta pauta de administración tiene el riesgo potencial de favorecer el abuso y, por tanto, de aumentar la posibilidad de efectos secundarios (tabla IV). En consecuencia, conviene advertir a los enfermos sobre el número máximo de inhalaciones por día (generalmente de 8 a 10) y el número permitido de episodios agudos que pueden admitirse sin riesgo, al menos en condiciones normales1,4. En los pacientes que tienen que usar regularmente un broncodilatador puede ser útil el recurrir a preparados que asocian bromuro de ipratropio y salbutamol. La asociación logra un efecto sinérgico mayor que el

que obtienen ambos fármacos cuando se usan por separado1-3. Los agentes beta2-adrenérgicos de acción prolongada (salmeterol y formoterol), cuyo efecto dura unas 12 horas, consiguen una broncodilatación continua. Estos fármacos mejoran la disnea y la calidad de vida de los pacientes con esta enfermedad, aunque no parece que incrementen su tolerancia al esfuerzo ni que reduzcan el número de exacerbaciones. Tienen una vida media larga, por lo que cuando se usan suele mejorarse la cumplimentación terapéutica. Por todo ello, se considera que están indicados, tanto en monoterapia como asociados al bromuro de ipratropio, en los enfermos con síntomas persistentes1.

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TABLA IV. EFECTOS SECUNDARIOS Y PRECAUCIONES A TENER EN CUENTA CUANDO SE ADMINISTRAN FÁRMACOS BRONCODILATADORES POR VÍA INHALATORIA Efectos secundarios

Precauciones

Agonistas beta2-adrenérgicos

• Tos, irritación orofaríngea, broncoconstricción • Palpitaciones, taquicardia • Nerviosismo, temblor • Hipopotasemia • Náuseas, vómitos

• Precaución en el hipertiroidismo y en algunas cardiopatías • Antagonismo con los fármacos betabloqueantes (salmeterol) • Precaución con los IMAO y los antidepresivos tricíclicos (salmeterol) • Posibilidad de taquifilaxia (no cuando se administran con esteroides inhalados)

Anticolinérgicos

• Sequedad y mal sabor de boca • Broncoconstricción paradójica en casos aislados

• Contraindicados en la hipersensibilidad a la atropina • Precaución en los pacientes con glaucoma y en los enfermos con hipertrofia prostática

Fármaco

Abreviatura: IMAO inhibidores de la monoaminooxidasa

acción es relativamente lento y que no deben emplearse dosis adicionales para aliviar los síntomas agudos.

Los fármacos anticolinérgicos tienen un efecto broncodilatador comparable al de los agentes beta2-agonistas de acción corta, aunque su margen de seguridad es mayor. Actúan bloqueando los receptores muscarínicos del músculo liso bronquial e inhibiendo el tono colinérgico vagal4,5. La única sustancia anticolinérgica comercializada en España para administrar por vía inhalatoria es el bromuro de ipratropio. Puede aplicarse con un cartucho presurizado, como polvo seco encapsulado o mediante nebulización. La dosis habitualmente recomendada es de 40 µg/6 horas, que puede incrementarse, si es preciso, hasta 120 µg/6 horas, sin efecto secundario relevante alguno1. La respuesta broncodilatadora se mantiene en el tiempo, a pesar de que se utilice prolongadamente, sin que aparezcan fenómenos de taquifilaxia4,5. Debe advertirse a los pacientes de que el comienzo de la

El bromuro de ipratropio, gracias a su eficacia broncodilatadora, a las raras reacciones secundarias que produce y a la posibilidad de usarlo de forma continuada, sin que se pierda su efecto, es una buena opción en el tratamiento de mantenimiento de la EPOC estable sintomática. Además, también puede resultar útil en el tratamiento de las reagudizaciones de la EPOC1-5. En ensayos clínicos recientes también se han referido buenos resultados con los anticolinérgicos de acción prolongada, como el bromuro de tiotropio, que aún no se ha comercializado en nuestro país1,5. En todo caso, la información existente sobre su eficacia en el manejo de la EPOC todavía es escasa.

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La indicación de las metilxantinas en el tratamiento de la EPOC es más controvertida. Por su toxicidad y menor eficacia que la de los broncodilatadores inhalados, es probable que las xantinas deban incorporarse al tratamiento de los pacientes con una EPOC sintomática como fármacos de segunda línea, tras los anticolinérgicos y los agonistas beta2-adrenérgicos inhalados1,2.

del ácido araquidónico y en la síntesis de los leucotrienos y aumentan la sensibilidad de los receptores beta del músculo liso bronquial. Los corticosteroides inhalados ofrecen claras ventajas al producir, con dosis inferiores, menores efectos secundarios (tabla V)4,5. Existen estudios que sugieren que estos fármacos incrementan la calidad de vida, disminuyen las agudizaciones graves y mejoran la función respiratoria en los pacientes con una EPOC grave. Sin embargo, la respuesta no es uniforme y no existe ningún criterio absoluto que permita distinguir a los enfermos que van a experimentar una mejoría con estos compuestos. En la tabla VI se reseñan, de acuerdo con la información disponible, los criterios actuales de indicación de los corticosteroides inhalados en la EPOC estable. Siguen sin aclararse las dosis necesarias, aunque se han encontrado buenos resultados con la budesonida, a dosis de 400 µg/12 horas, o la fluticasona, a dosis de 500 µg/12 horas. En cualquier caso, el mantenimiento de la corticoterapia inhalada requiere una evalua-

ANTIINFLAMATORIOS Las alteraciones histológicas de carácter inflamatorio propias de la EPOC justifican el posible papel de los corticosteroides en el tratamiento de esta enfermedad. Aunque el mecanismo de acción de los esteroides aún no se conoce totalmente, se ha sugerido que el efecto antiinflamatorio de estos fármacos se basa en que inhiben la liberación de los mediadores de macrófagos y eosinófilos, reducen el filtrado microvascular, suprimen el quimiotactismo de las células inflamatorias hacia el pulmón, interfieren en el metabolismo

TABLA V. EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS CORTICOSTEROIDES INHALADOS Efectos secundarios locales • Candidiasis orofaríngea (5%): – Añadir antifúngicos locales o, incluso, por vía general – No es necesario suspender el tratamiento esteroideo • Afonía o disfonía por miopatía de las cuerdas vocales (20%): – Suele ser leve, reversible y recurrente – Suprimir temporalmente la inhalación del corticosteroide • Tos e irritación faríngea en el momento de la inhalación: – Síntomas menores – Suelen ceder espontáneamente Efectos adversos sistémicos • Poco significativos con dosis hasta de 800 µg/día • Con dosis superiores mantenidas comienza el riesgo de efectos sistémicos

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ción periódica objetiva del enfermo. Por otro lado, no hay evidencia de que el tratamiento con corticosteroides inhalados sea útil en el tratamiento de las agudizaciones de la EPOC. Sin embargo, su administración no debe interrum-

pirse si el enfermo ya los recibía previamente como tratamiento de base. En esta situación son más adecuados los glucocorticosteroides por vía sistémica1-3. En las tablas VII y VIII se presenta un esquema del tratamiento actual-

TABLA VI. RECOMENDACIONES PARA EL EMPLEO DE LOS CORTICOSTEROIDES INHALADOS EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC) ESTABLE • Enfermos sintomáticos con una respuesta favorable a una prueba terapéutica con corticosteroides orales o inhalados • Enfermos con una prueba broncodilatadora significativamente positiva • Pacientes con una EPOC grave y con exacerbaciones frecuentes, que requieran corticosteroides orales o antibióticos

TABLA VII. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC) ESTABLE Medidas generales • Abandono del hábito tabáquico • Vacunación antigripal anual • Práctica regular de ejercicio físico EPOC leve o moderada Pacientes poco sintomáticos: • Agonistas beta2-adrenérgicos inhalados de acción corta a demanda Pacientes sintomáticos: • Anticolinérgicos inhalados o agonistas beta2-adrenérgicos inhalados de acción prolongada en pauta fija • Asociar agonistas beta2-adrenérgicos de acción corta y prolongada • Añadir teofilinas, pero retirarlas si no se comprueba su efectividad • Considerar la introducción de corticosteroides inhalados EPOC grave • Si no se produce una mejoría con los broncodilatadores anteriores pueden añadirse corticosteroides inhalados • Ensayo terapéutico con corticosteroides orales; si se observa una mejoría puede aumentarse la dosis de corticosteroides inhalados o continuar con dosis bajas de corticosteroides orales • Evaluar la posible indicación de la oxigenoterapia continua domiciliaria • Considerar otras opciones: rehabilitación pulmonar, tratamiento quirúrgico

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TABLA VIII. TRATAMIENTO DE LAS EXACERBACIONES DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC) EPOC leve o moderada • Mantener el tratamiento habitual • Optimizar el tratamiento broncodilatador por vía inhalatoria: – Incrementar las dosis de anticolinérgicos e introducir agonistas beta2-adrenérgicos de acción corta – Combinar los anticolinérgicos y los agonistas beta2-adrenérgicos inhalados de acción corta a dosis altas • Considerar la administración de antibióticos o de corticoesteroides orales EPOC grave • Mantener el tratamiento habitual • Optimizar el tratamiento broncodilatador por vía inhalatoria – Combinar los anticolinérgicos y los agonistas beta2-adrenérgicos inhalados de acción corta a dosis altas – Considerar el empleo de broncodilatadores en nebulización • Antibioticoterapia • Corticosteroides por vía sistémica • Considerar la administración de metilxantinas • Oxigenoterapia si existe insuficiente respiratoria • Diuréticos si existen signos de insuficiencia cardiaca • Considerar la ventilación mecánica cuando la exacerbación curse con un deterioro gasométrico persistente, disminución del nivel de consciencia o confusión

mente recomendado para la EPOC en fase estable y para sus agudizaciones, respectivamente1. El papel en la EPOC de otros agentes antiinflamatorios, como las cromonas y los antileucotrienos, no se ha establecido1-3.

oxigenoterapia continua domiciliaria mejora la supervivencia del enfermo a largo plazo. Sus indicaciones se establecen en la tabla IX. El oxígeno debe administrarse durante, al menos, 15 horas al día, incluyendo necesariamente el periodo de sueño. Otros procedimientos, como la ventilación mecánica no invasiva o la cirugía, pueden ser útiles en algunos enfermos, aunque sus indicaciones deben individualizarse1,5.

OTROS TRATAMIENTOS En el manejo de la EPOC pueden ser muy beneficiosas otras medidas terapéuticas. La

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TABLA IX. INDICACIONES DE LA OXIGENOTERAPIA CONTINUA DOMICILIARIA EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA • PaO2 < 55 mmHg • PaO2 entre 55 y 60 mmHg si existe, además, alguno de los siguientes datos: – Poliglobulia – Hipertensión pulmonar – Cor pulmonale crónico – Insuficiencia cardiaca congestiva – Arritmias cardiacas – Alteración de las funciones intelectuales Abreviatura: PaO2 presión arterial de oxígeno

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