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Trombocitopenia Amegacariocítica Congénita Echavarria M. A; Gallego V.N*

Resumen: La trombocitopenia es un problema clínico común en los neonatos hospitalizados, y puede resultar difícil distinguir aquellos niños con trombocitopenias congénitas de aquellos con trombocitopenias adquiridas. Usualmente se denomina trombocitopenia valores de plaquetas por debajo de 50 × 109/L50 (1). La mayoría de las trombocitopenias neonatales son de etiología infecciosa o inmunológica (2) sin embargo, las trombocitopenias de origen congénito deben ser una posibilidad diagnostica debido a que un diagnostico y un tratamiento oportuno van a mejorar el pronóstico de los niños que la padecen (3). La trombocitopenia congénita amegacariocítica (CAMT) es una rara enfermedad autosómica recesiva que se caracteriza por trombocitopenia aislada y casi total ausencia de megacariocitos en la médula ósea, sin otras anomalías congénitas. Palabras claves: trombocitopenia, amegacariocitica, médula ósea, trombocitopenia autoinmune, mutación, trombopoyetina, gen MPL. Abstract: Thrombocytopenia is a common clinical problem in hospitalized infants, and may be difficult to distinguish those children with congenital thrombocytopenia those with acquired thrombocytopenia. Thrombocytopenia usually called platelet values below 50 × 109/L50 (1). Most neonatal thrombocytopenia are of infectious or immunological (2) however, congenital thrombocytopenia should be a diagnostic possibility because a diagnosis and prompt treatment will improve the outcome of children who suffer (3). Amegakaryocytic congenital thrombocytopenia (CAMT) is a rare autosomal recessive disorder characterized by isolated thrombocytopenia and almost total absence of megakaryocytes in the bone marrow, no other abnormalities. Keywords: thrombocytopenia, amegakaryocytic, bone marrow, autoimmune thrombocytopenia, mutation, thrombopoietin, MPL gene. INTRODUCCIÓN La trombocitopenia congénita amegacariocítica (CAMT) es una rara enfermedad autosómica recesiva que se caracteriza por trombocitopenia aislada y casi total

ausencia de megacariocitos en la médula ósea, sin otras anomalías congénitas. Esta es una de los síndromes que incluyen la falla de la medula ósea, progresión de la enfermedad puede terminar por afectar a otros linajes

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hematopoyéticos, la progresión de la trombocitopenia aislada a la pancitopenia ha sido documentada en la mayoría de los pacientes CAMT y eventualmente pueden desarrollar anemia aplásica, y leucemia (4). La genética molecular de fondo es la mutación en el gen que codifica el receptor de trombopoyetina (THPO), el gen MPL que consta de 12 exones sobre una región genómica 17-kb en 1p34. MPL es actualmente el único gen causante de la CAMT. CLÍNICA El curso clínico de la trombocitopenia amegacariocitica congénita, depende de varios de varios factores, en primer lugar el número de recuentos de plaquetas, la edad en la que se iniciaron las manifestaciones clínicas de esta enfermedad y el compromiso de otras líneas celulares de la medula ósea, es así como el 2005 se presenta una clasificación de esta enfermedad que la divide en tres subtipos (1): Tipo I: temprano desarrollo de pancitopenia, disminución de la actividad de la medula ósea con bajos recuentos de plaquetas, en este grupo el gen MPL todavía es funcional y usualmente se encuentran valores de plaquetas de 21 × 109/L o menor. Tipo II: cursa con elevaciones transitorias en los niveles de las plaquetas llegando a valores casi normales durante el primer año de vida, hay un inicio en la falla de la

medula ósea alrededor de los 3-6 años o incluso más tarde. En este grupo hay receptores parcialmente funcionales para el gen MPL, con un recuento medio de plaquetas que oscilan entre 35 × 109/L a132 × 109/L. Tipo III: la megacariogenesis es inefectiva pero no hay daño estructural en el receptor del gen MPL. En general, se puede decir, que se debe sospechar algún trastorno de las plaquetas cuando el paciente presenta sangrado en: piel, tracto gastrointestinal, pulmón o hemorragia intracraneana (1, 5), u otro tipo de manifestaciones como anemia, infecciones recurrentes y petequias. Por otro lado es importante decir que las manifestaciones clínicas de esta enfermedad pueden ser tardías o tempranas (6) y no siempre pueden estar presentes. Es por esto que se debe sospechar una trombocitopenia congénita en los pacientes con recuentos bajos de plaquetas y (5, 6): 

Historia familiar de trombocitopenia, especialmente hermanos o familiares masculinos de lado materno. Falta de respuesta celular (medula ósea) a la terapia para la trombocitopenia autoinmune. Sangrado fuera de lo normal para el recuento de plaquetas.

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Inicio en las primeras horas de vida. Persistencia de un nivel de trombocitopenia durante años, con signos como petequias, hematoma craneal, o rectorragia recurrente. Asociado a otras condiciones como: retardo mental, falla renal, otros signos que sugieran leucemia. Diagnostico de fallas en el extendido como: variación en el tamaño de las plaquetas, ausencia de granulos alfa de las plaquetas, cuerpos de Dohle o microcitocis.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial incluye una Trombocitopenia amegacariocítica congénita severa con radio ausente (TAR) y síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) .Estos se pueden distinguir desde una Trombocitopenia amegacariocítica congénita asociada a hipoplasia esqueléticas de los brazos y microtrombocitos respectivamente. Además los anticuerpos antiagregantes plaquetarios, quizá transferidos desde la madre al niño en el útero o en el momento del parto, causan trombocitopenia grave. Las mujeres que carecen de antígenos plaquetarios comúnmente pueden producir anticuerpos contra los antígenos paternos que son

expresados en el feto en desarrollo. (1) La Trombocitopenia neonatal aloinmune (NAIT) es una causa especialmente importante de trombocitopenia grave en un recién nacido, por lo que tiene que ser bien diferenciada de la trombocitopenia amegacariocítica congénita. La NAIT es más común que la Trombocitopenia amegacariocítica congénita (1:1000 - 1:2.000 nacidos vivos, en comparación con menos de 100 casos reportados de Trombocitopenia amegacariocítica congénita). Establecer el diagnóstico correcto tiene importantes implicaciones para el manejo del lactante, así como asesoramiento con respecto a los embarazos posteriores, y por lo tanto es importante considerar NAIT en cualquier recién nacido cuyo recuento de plaquetas es <50.000 / mientras que las plaquetas maternas son normales. La Genotipificación puede establecer si existe incompatibilidad entre la madre y paternos antígenos plaquetarios que predisponen a la aloinmunización, y los ensayos serológicos utilizando suero del paciente o materna puede detectar en plaquetas específicas aloanticuerpos. La Aspiración de médula ósea, generalmente no se requiere para el diagnóstico de NAIT, pero se lleva a cabo si típicamente muestra celularidad normal con un aumento de megacariocitos. En un niño que se sospecha que tienen NAIT, la trombocitopenia no se resuelve después de 3 meses. Por otra parte, los médicos deben mantener un alto índice de sospecha de CAMT en los recién nacidos que presentan trombocitopenia transitoria que se

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repite y mejora, pero después hay recurrencias de la misma. DIAGNÓSTICO Y PRUEBAS Las características de diagnóstico incluyen: 1. señal defectuosa de la respuesta a la formación de colonias de megacariocitos en la ausencia de trombopoyetina. 2. Disminución del número de progenitores eritroide y mieloide en cultivos clonales. (1) 3. La falta de ARNm monocelular en médula ósea.

Mpl

4. Elevado nivel en suero de TPO. 5. Los glóbulos blancos y glóbulos rojos que disminuyen poco a poco con edad. 6. No reactividad a TPO por las células hematopoyéticas progenitoras. 7. ausencia de expresión en la superficie del receptor de la TPO Mpl. 8. Médula ósea hipoplásica sin displasia. (1) TRATAMIENTO La atención de apoyo en pacientes con Trombocitopenia megacariocítica congénita se compone principalmente de transfusiones de plaquetas y las terapias complementarias como

inhibidores fibrinolíticos para controlar los síntomas de sangrado, así como de transfusiones de células rojas y antibióticos una vez que desarrollan anemia y neutropenia. El uso alternativo de citocinas para estimular la trombopoyesis tiene demostrado cierta eficacia en modelos de ratones, pero el uso clínico debe ser limitado por la toxicidad. Dada la falta de funcionamiento c-MPL en las células madre hematopoyéticas y células progenitoras de megacariocitos es poco probable que los agonistas del receptor de TPO sea terapéuticamente útiles en la mayoría de los pacientes con esta enfermedad, excepto posiblemente en casos raros en que la mutación interfiere específicamente con la TPO vinculante. La terapia génica se ha propuesto como una estrategia para corregir el defecto de células madre mediante la reparación de los mutantes cMPL.(1) Las opciones de tratamiento para Trombocitopenia amegacariocítica congénita son limitados. Dentro de las medidas de apoyo, la atención incluye el uso juicioso de transfusiones de plaquetas de donantes no emparentados, se debe además evitar es uso de antiinflamatorios no esteriodeos y medicamentos o terapias adyuvantes con aspirina, tales como agentes fibrinolíticos para la hemorragia leve. Las transfusiones

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de plaquetas pueden ser eficientes, se debe contar con un máximo de 10 días. El acetato de desmopresina (DDAVP) se debe evitar en niños pequeños debido al riesgo de hiponatremia, pero puede ser útil en niños mayores y adultos. La terapia de citoquinas con interleucina-3 y colonias de granulocitos con el factor estimulante de macrófagos se ha intentado pero sólo dio lugar respuestas transitorias. El uso de esteroides e inmunoglobulinas no tienen un efecto sobre la trombocitopenia, por lo tanto no es admitido. El tratamiento primario para esta patología, es entonces el trasplante de medula ósea. Los niños y sus familiares deben poseer el antígeno leucocitario humano (HLA). Los hermanos que son heterocigotos para una mutación cMPL puede tener recuentos de megacariocitos anormales a pesar plaquetas periféricas normales, y por lo general un hermano pueden ser utilizados como un donador. No obstante, si un hermano compatible no está disponible, el trasplante aun sigue siendo necesario, especialmente cuando se produce insuficiencia de la médula; pues se informó que de los donantes no emparentados tienen una respuesta pobre y la tasa de fracaso es alta. (1, 4, 6)

preliminares mostraron que el pronóstico de los pacientes llega a ser pobre cuando se desarrolla aplasia de la médula tri-lineal. Por otra parte, un estudio reveló que el 30% de los pacientes con Trombocitopenia amegacariocítica congénita mueren de complicaciones entre ellas el sangrado y en el 20% es en realidad debido al transplante de células madre de medula ósea si se decidió hacer.

PRONÓSTICO Y MORTALIDAD

Definir el diagnostico y el tratamiento oportuno deben ser las prioridades, pues se ha demostrado que la prontitud en el tratamiento ha disminuido la mortalidad y la

A pesar que el trasplante de medula ósea es la única opción para estos niños, se recomienda dejarlo para el final. Los estudios

Además, se ha mostrado que en pacientes que se sometieron al transplante, el régimen de sostenimiento con medicamentos como el con busulfan (BU) y ciclofosfamida más la globulina antitimocítica y la profilaxis de injerto contra huésped, con la ciclosporina y el metotrexato mejora la supervivencia a a 80% de pacientes.(1) CONCLUSIÓN. La trombocitopenia megacariocitica congénita si bien es una enfermedad rara y relativamente infrecuente, siempre debe ser una opción diagnostica ante un niño que se nos presenta con sangrado, recuentos bajos de plaquetas y una historia familiar y de salud sugestivos de enfermedades relacionadas con las plaquetas o medula ósea.

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morbilidad asociada enfermedad (1, 2, 4, 5).

a

esta

REFERENCIAS IBLIOGRAFICAS. 1. Al-Qahtani FS. Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia: a brief review of the literature. Clin Med Insights Pathol. 2010;3:25-30. PubMed PMID: 21151552. Pubmed Central PMCID: PMC2999995. Epub 2010/12/15. eng. 2. Holzhauer S, Zieger B. Diagnosis and management of neonatal thrombocytopenia. Semin Fetal Neonatal Med. 16. Netherlands: 2011. Published by Elsevier Ltd.; 2011. p. 305-10. 3. Chung HS, Koh KN, Kim HJ, Lee KO, Park CJ, Chi HS, et al. A novel nonsense mutation in the MPL gene in congenital amegakaryocytic thrombocytopenia. Pediatr Blood

Cancer. 2011 Feb;56(2):304-6. PubMed PMID: 21162090. Epub 2010/12/17. eng. 4. Geddis AE. Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia. Pediatr Blood Cancer. 2011 Aug;57(2):199-203. PubMed PMID: 21337678. Epub 2011/02/22. eng. 5. King S, Germeshausen M, Strauss G, Welte K, Ballmaier M. Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia: a retrospective clinical analysis of 20 patients. Br J Haematol. 131. England2005. p. 636-44. 6. Sola-Visner M, Saxonhouse MA, Brown RE. Neonatal thrombocytopenia: what we do and don't know. Early Hum Dev. 84. Ireland2008. p. 499-506.

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Trombocitopenia Amegacariocitica Congenita