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ACTUALIZACIÓN

Adenomas hipofisarios: hiperpituitarismos. Acromegalia. Prolactinomas. Enfermedad de Cushing. Otros hiperpituitarismos N. Sucunza Alfonsoa,c y M.J. Barahonab,c a Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital de Manacor. Mallorca. Illes Balears. b Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital Mutua de Terrassa. Terrassa. Barcelona. c Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER Unidad 747). Barcelona. España.

Hiperpituitarismos Los adenomas hipofisarios pueden provocar sintomatología como consecuencia de un exceso de secreción de hormonas hipofisarias. Según la hormona secretada en exceso, los hiperpituitarismos se clasifican en: acromegalia, hiperprolactinemia, enfermedad de Cushing (las tres entidades se desarrollan más ampliamente en esta actualización), adenomas productores de gonadotropinas y adenomas secretores de tirotropina (TSH) (estos dos últimos son muy raros).

Acromegalia Etiopatogenia y fisiopatología La acromegalia se caracteriza por una hipersecreción persistente de hormona del crecimiento (GH) secundaria, en la mayoría de los casos (más de 90%), a un adenoma hipofisario monoclonal benigno1. Es una enfermedad rara, con una prevalencia de 40-70 casos por millón de habitantes y una incidencia de 3-4 casos por millón de habitantes/año1,2. La edad de presentación es más frecuentemen-

PUNTOS CLAVE Acromegalia. Es una endocrinopatía que se caracteriza por una hipersecreción persistente de hormona del crecimiento secundaria, en la mayoría de los casos, a un macroadenoma hipofisario • La sintomatología secundaria al exceso hormonal es insidiosa, lenta y progresiva, y se caracteriza por un crecimiento progresivo de las partes blandas y acras, que da lugar al fenotipo característico de la acromegalia • Los pacientes con acromegalia presentan un aumento de mortalidad, siendo la causa principal la cardiovascular • El tratamiento de elección para la acromegalia sigue siendo la extirpación del adenoma por vía transesfenoidal. Prolactinomas. En mujeres la mayoría de tumores productores de prolactina son microprolactinomas (< 10 mm), mientras en los varones, el 60% son macroprolactinomas (> 10 mm) • Las manifestaciones clínicas debidas a un exceso de prolactina son secundarias a hipogonadismo (trastornos menstruales en mujeres, infertilidad, disminución de la libido, disminución de la densidad mineral ósea) y galactorrea • El tratamiento de los prolactinomas con agonistas dopaminérgicos está indicado en pacientes con clínica de hiperprolactinemia (hipogonadismo) o de compresión tumoral. Enfermedad de Cushing. La mortalidad del síndrome de Cushing es 4 veces superior a la de la población general, principalmente por causa vascular • Las manifestaciones clínicas más frecuentes son: obesidad central, cara redondeada, atrofia muscular y fatigabilidad, disminución de la libido, piel fina e irregularidades menstruales • Primero se realizará el diagnóstico sindrómico de confirmación del síndrome de Cushing, y posteriormente el diagnóstico diferencial entre las diferentes causas del síndrome • El tratamiento de elección de la enfermedad de Cushing es la resección transesfenoidal del tumor por un neurocirujano experto • Si el tumor recidiva se puede utilizar la radioterapia hipofisaria.

te entre los 30-50 años, pero puede diagnosticarse a cualquier edad2. Si el exceso hormonal está presente antes del cierre de los cartílagos de crecimiento ocasiona gigantismo. Medicine. 2008;10(13):829-38

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

El adenoma causante de la acromegalia puede secretar GH sola o en combinación con otras hormonas hipofisarias (hasta un 25% cosecretan prolactina)1. Generalmente son macroadenomas (más de 10 mm de diámetro) intraselares y menos frecuentemente presentan expansión extraselar. Inmunohistoquímicamente se distinguen diferentes tipos de adenomas: densamente o escasamente granulados, adenoma mixto productor de GH y prolactina, adenoma monomorfo mamosomatotropo (productor de GH y prolactina), adenoma acidófilo de células troncales (stem cell) y plurihormonales. El carcinoma secretor de GH es extremadamente raro y se caracteriza por la presencia de metástasis extracraneales1,2. La hipersecreción de GH ectópica (extrahipofisaria) sólo se ha descrito en casos muy aislados de tumores pancreáticos o linfomas1. La GH induce la síntesis periférica del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que induce la proliferación e inhibe la apoptosis celular1.

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas son debidas al exceso de GH y al efecto masa del tumor sobre estructuras vecinas y sobre el resto de hipófisis sana. La sintomatología secundaria al exceso hormonal es insidiosa, lenta y progresiva, lo que frecuentemente demora el diagnóstico entre 7 y 10 años1-3. Los pacientes afectos de acromegalia experimentan un crecimiento progresivo de las partes blandas y acras (como la nariz, lengua, labios, mandíbula, orejas, región supraciliar, manos y pies), dando lugar al fenotipo característico de la enfermedad (fig. 1). A su vez, pueden presentar hiperhidrosis, engrosamiento cutáneo, edema de partes blandas, voz gangosa, cansancio, debilidad, artralgias, deformidades óseas y síndrome del túnel carpiano. La acromegalia se acompaña de gigantismo si la enfermedad se presenta en niños o adolescentes con los cartílagos de crecimiento abiertos. Los pacientes con acromegalia presentan un aumento del riesgo cardiovascular, con elevada prevalencia

de hipertensión arterial, hiperglucemia, diabetes y dislipidemia mixta4. En el momento del diagnóstico, el 60% de los pacientes presenta alteraciones cardíacas1, entre las que destacan las arritmias, valvulopatías e hipertensión arterial; en cambio, es poco frecuente la cardiopatía isquémica. La apnea obstructiva del sueño, provocada por el engrosamiento de los tejidos blandos, pólipos nasales, macroglosia o por un efecto directo de la GH sobre el centro respiratorio del sistema nervioso central, puede estar presente hasta en el 50% de los pacientes si se busca intencionadamente5. Actualmente existe controversia sobre si está incrementada la tasa total de cáncer en la acromegalia, en comparación con la población general1,6,7, aunque estudios prospectivos demuestran que el riesgo de cáncer de colon es el doble en la acromegalia que en la población general, con una tasa de muerte mayor que la esperada8. También se ha descrito visceromegalia y es frecuente que presenten bocio multinodular normofuncionante1,2,4. De forma secundaria a la compresión tumoral, los pacientes pueden presentar cefalea, alteraciones visuales (por compresión del quiasma óptico o más raramente por afectación de los pares craneales III, IV y VI) y raramente panhipopituitarismo1,2. Todo esto hace que la tasa de muerte en estos pacientes sea elevada, siendo la principal causa la cardiovascular4.

Síntomas de sospecha Debemos sospechar una acromegalia ante un paciente con un fenotipo característico y realizar una anamnesis dirigida sobre el crecimiento de las partes blandas y acras (cambio de tamaño del zapato, anillos, en la dentadura, síndrome del túnel carpiano bilateral). Es característica la macroglosia, la voz ronca y gangosa, así como la hinchazón de las partes blandas y que refieran roncar. No es infrecuente que presenten hipertensión arterial y diabetes mellitus no insulinodependiente o intolerancia a la glucosa. El estudio de fotografías retrospectivas también ayuda a sospechar el diagnóstico y el inicio de la enfermedad.

Manejo diagnóstico

Fig. 1. Facies de un paciente con acromegalia.

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El diagnóstico de la acromegalia consiste en la demostración de una producción elevada y autónoma de GH, es decir, que no se inhibe ante estímulos que frenan la secreción hormonal en situaciones normales. Ante una sospecha clínica determinaremos la IGF-1 basal, y si esta se encuentra elevada, valoraremos la capacidad de supresión de la GH sérica tras una sobrecarga oral de glucosa (SOG) con 75 g (fig. 2). El exceso y el fracaso de la supresión hormonal (IGF-1 elevada para edad y sexo y GH tras SOG > 1 ng/ml) definen el diagnóstico de acromegalia. Tras el diagnóstico bioquímico se debe realizar un estudio morfológico para identificar la lesión productora de


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ADENOMAS HIPOFISARIOS: HIPERPITUITARISMOS. ACROMEGALIA. PROLACTINOMAS. ENFERMEDAD DE CUSHING. OTROS HIPERPITUITARISMOS

Cirugía La extirpación transesfenoidal del adenoma hipofisario se consiSospecha clínica de acromegalia dera el tratamiento de elección para la mayoría de pacientes con Determinación basal IGF-1 sérico acromegalia. Consiste en la extirpación del adenoma conservando el resto de hipófisis sana. Normal Elevado (ajustado para edad y sexo) Los microadenomas y tumores intraselares presentan una tasa de Se descarta acromegalia activa Nueva IGF-1 basal curación elevada con la cirugía, GH 120 min tras 75 g SOG dependiendo siempre de la experiencia del neurocirujano, por lo que esta sigue siendo el trataIGF-1 normal IGF-1 elevada GH ≤ 1 ng/ml GH > 1 ng/ml miento de elección1,2. Existe controversia sobre el papel de la ciRM hipofisaria rugía en tumores que presentan poca probabilidad de que puedan ser extirpados totalmente (maNormal Tumor hipofisario croadenomas invasivos localmente, con extensión extraselar, suSospecha acromegalia extrahipofisaria praselar o lateroselar, principalmente), siempre y cuando no se TAC toraco-abdominal Determinación GHRH acompañen de síntomas compresivos locales graves1,2. Hay autores que consideran que si la probabilidad de curación con la Fig. 2. Diagnóstico de la acromegalia. GH: hormona del crecimiento; GHRH: hormona liberadora de la horcirugía es baja (por ejemplo si mona del crecimiento; IGF-1: factor de crecimiento similar a la insulina 1; RM: resonancia magnética; SOG: sobrecarga oral de glucosa; TAC: tomografía axial computarizada. existe invasión del seno cavernoso), el tratamiento primario de elección podría ser farmacológico, omitiendo la cirugía1. La tasa de complicaciones quirúrgicas es de alrededor del 5-7% GH. Dado que el adenoma hipofisario es el causante (destacando la fístula de líquido cefalorraquídeo, diabetes de más del 90% de casos de acromegalia, la primera prueinsípida definitiva –la transitoria postoperatoria es más ba de imagen que se debe realizar es una resonancia magfrecuente–, hemorragia local, sinusitis y alteración de panética (RM) hipofisaria. Ante la sospecha de un tumor ecres craneales) y la mortalidad es inferior al 1%1,2. El portópico secretor de hormona liberadora de la GH (GHRH), debe practicarse una tomografía axial computacentaje de panhipopituitarismo postquirúrgico oscila enrizada (TAC) tóraco-abdominal y una endoscopia digestre el 5-21%2. La cirugía transcraneal es necesaria de tiva, y en ocasiones una gammagrafía con un isótopo de forma muy excepcional cuando la extensión tumoral lo somatostatina (octreoscan) o una tomografía por emisión hace inabordable por vía transesfenoidal (si existe gran exde positrones (PET). tensión supraselar anterior o existe un crecimiento en “reloj de arena”, con cuello estrecho, que impide alcanzar la porción superior desde el abordaje transesfenoidal).

Tratamiento Tratamiento farmacológico Los pacientes con acromegalia presentan una elevada morbilidad y un aumento de la tasa de mortalidad, por lo que es necesario tratar la enfermedad en todos los casos, y cuanto antes mejor. Los objetivos del tratamiento son la normalización hormonal, el control/erradicación tumoral y el tratamiento de las complicaciones secundarias. Los criterios de control hormonal en la actualidad son la normalización de la IGF-1 ajustada por edad y sexo, y la capacidad de supresión de GH (< 1 ng/ml) tras una SOG (durante 120 minutos tras 75 g de glucosa). Para el control hormonal y tumoral se dispone actualmente de tres armas terapéuticas: tratamiento quirúrgico del tumor, tratamiento farmacológico y radioterapia.

Análogos de somatostatina. Los análogos de somatostatina (octreótido y lanreótido) son los fármacos de primera elección en el tratamiento primario y secundario de la acromegalia. Están indicados como tratamiento primario (previamente al tratamiento quirúrgico y, en casos seleccionados, como tratamiento de primera línea) y como tratamiento secundario (en pacientes con persistencia de la hipersecreción hormonal tras la cirugía o mientras que la radioterapia hace efecto)1. Actualmente en España están disponibles dos tipos de presentación de octreótido, de corta (Sandostatin®, 100 µg) y de larga duración (Sandostatin LAR®, de 10, 20 ó 30 mg), con administración Medicine. 2008;10(13):829-38

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subcutánea (cada 8-12 h) e intramuscular (cada 4 semanas), respectivamente, y dos preparaciones de larga duración de lanreótido, intramuscular (Somatulina®, 30 mg cada dos semanas) y subcutáneo (Somatulina Autogel®, cada 1-2 meses, en función de la dosis de 60, 90 ó 120 mg). Los análogos de somatostatina suprimen la producción hipofisaria de GH, disminuyendo la síntesis periférica de IGF-1. Mejoran los síntomas secundarios a la enfermedad, incluyendo la cefalea, edema de partes blandas, artralgias, síndrome del túnel carpiano, ronquidos, hiperhidrosis y fatiga1,2. También mejoran el perfil metabólico (resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia e hipertensión) y las funciones respiratoria y cardíaca. A su vez, diferentes estudios han demostrado una disminución del tamaño del tumor en pacientes tratados con análogos de somatostatina. Los efectos secundarios más frecuentes son el dolor en la zona de inyección, dolor abdominal, diarrea, mala absorción (que suelen mejorar tras las primeras inyecciones) y litiasis biliar, que tiende a aparecer en tratamientos más prolongados.

y pueden tardar más de 15 años en normalizarse. Aproximadamente la mitad de los pacientes presenta hipopituitarismo a los 10 años del tratamiento1, y obliga a investigarlo periódicamente tras la irradiación.

Agonistas dopaminérgicos. Los fármacos agonistas dopaminérgicos (bromocriptina y cabergolina) pueden administrarse combinadamente a los análogos de somatostatina, aumentando la supresión hormonal en un 10-20%1.

Clasificación

Pegvisomant. El pegvisomant es un análogo sintético de GH que actúa como antagonista del receptor de GH y que también ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de la acromegalia9. El efecto sobre la reducción de la IGF-1 en pacientes tratados con pegvisomant es dosis dependiente, y alcanza tasas de normalización de IGF-1 hasta en un 89% de los pacientes9. Al actuar periféricamente sobre los receptores de GH, la producción de GH hipofisaria no sólo no se inhibe, sino que aumenta al disminuir el feedback negativo de la IGF-1 sobre la hipófisis. Su administración es subcutánea, diaria, y actualmente está indicado en monoterapia en pacientes en los que persiste la hipersecreción hormonal tras la cirugía y que son resistentes al tratamiento con análogos de somatostatina. Tras su inicio debe monitorizarse la función hepática periódicamente, así como los restos del tumor hipofisario para detectar posibles crecimientos de los mismos. El tratamiento combinado de pegvisomant con análogos de somatostatina tiene un efecto aditivo reduciendo los valores de IGF-1, pero todavía no está aprobado en nuestro país, reservándose su uso para ensayos clínicos controlados. Radioterapia Hoy en día la radioterapia está reservada para pacientes con persistencia de la hipersecreción hormonal tras la cirugía y resistentes o intolerantes a los análogos de somatostatina1. Actualmente la radioterapia esterotáxica fraccionada con gamma knife es preferible a la radioterapia convencional por su capacidad de actuación selectiva sobre los restos tumorales, minimizando la radiación sobre la hipófisis sana y los tejidos adyacentes1. Tras la radioterapia, los valores de GH e IGF-1 disminuyen lentamente 832

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Prolactinomas El adenoma de células lactotropas (o prolactinoma) es el tumor hipofisario secretor más frecuente, representa el 60% de los tumores funcionantes y constituye el 40% de los adenomas hipofisarios del adulto10. La incidencia es mayor en las mujeres que en los varones; su presentación habitual es entre los 20-50 años. Son tumores benignos que constituyen una causa importante de hipogonadismo e infertilidad. Como se describe en el protocolo correspondiente de esta unidad temática, no hay que confundir prolactinoma con hiperprolactinemia, que puede obedecer a múltiples causas.

El 90% de los prolactinomas es menor de 10 mm de diámetro (microprolactinomas) e intraselares. En las mujeres de entre 20 y 40 años, más del 90% de los tumores son microprolactinomas, en cambio en los varones el 60% son macroadenomas (más de 10 mm de diámetro), probablemente por el retraso del diagnóstico debido a la falta de sintomatología, por la demora de la consulta médica por parte del paciente o por una mayor tasa de crecimiento11,12. Los prolactinomas derivan de la expansión monoclonal de una célula que ha experimentado una mutación. Son benignos y esporádicos aunque muy raramente son malignos y metastatizantes, y en ocasiones forman parte de una neoplasia endocrina múltiple tipo 1. Son tumores muy estables en cuanto a crecimiento, más del 90% de microprolactinomas no crecen y no progresan a macroprolactinomas, lo que sugiere un comportamiento biológico diferente entre los microprolactinomas y los macroprolactinomas. La secreción de prolactina de estos tumores se caracteriza por su eficiencia (tumores muy pequeños pueden producir hiperprolactinemia significativa) y por su proporcionalidad (existe una correlación positiva entre la concentración sérica de prolactina y el tamaño del tumor en la mayoría de casos). Tumores menores de 1 cm presentan prolactinemias < 200 ng/ml, tumores de 1-2 cm entre 200-1.000 ng/ml y tumores mayores de 2 cm > 1.000 ng/ml13 (para la mayoría de laboratorios clínicos, las concentraciones séricas normales de prolactina son menores de 25 ng/ml en mujeres y de 20 ng/ml en varones). Sin embargo, en la práctica clínica podemos encontrar tumores mayores de 2 cm con hiperprolactinemia leve o moderada (< 150-200 ng/ml). La mayoría de estos casos son tumores no funcionantes que por compresión del tallo hipofisario disminuyen la secreción de dopamina, lo que aumenta la producción y secreción de prolactina. Más raramente son tumores productores de prolactina pobremente diferenciados.


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ADENOMAS HIPOFISARIOS: HIPERPITUITARISMOS. ACROMEGALIA. PROLACTINOMAS. ENFERMEDAD DE CUSHING. OTROS HIPERPITUITARISMOS TABLA 1

Manifestaciones clínicas de los prolactinomas Manifestaciones clínicas de la hiperprolactinemia

En mujeres Alteraciones menstruales (amenorrea/oligomenorrea) Galactorrea Infertilidad Disminución de la libido Osteopenia/osteoporosis

En varones Hipogonadismo: impotencia, disminución de la libido, disminución de la capacidad sexual Infertilidad Disminución de la densidad mineral ósea Ginecomastia Galactorrea Manifestaciones clínicas del tumor hipofisario Cefalea Alteraciones visuales Parálisis del III y VI par craneal Déficit de otras hormonas hipofisarias (hipopituitarismo)

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de los prolactinomas son debidas al exceso de prolactina sérica y al efecto masa tumoral13. La hiperprolactinemia provoca una interrupción de la secreción pulsátil de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), con inhibición del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal, lo que provoca hipogonadismo e infertilidad (tabla 1). En mujeres y varones, el exceso de prolactina es una causa frecuente de infertilidad en la práctica clínica habitual. La galactorrea puede ser espontánea o a la expresión mamaria y es más frecuente en las mujeres. El efecto masa del adenoma puede provocar cefalea así como alteraciones visuales, entre las que destacan la hemianopsia o cuadrantanopsia bitemporal por compresión del quiasma óptico. Más raramente, si comprime el seno cavernoso puede provocar parálisis de pares craneales, sobre todo del III y VI par. El efecto masa sobre el resto de hipófisis sana o sobre el tallo hipofisario puede provocar déficit hormonales (hipopituitarismos). En varones, dado que el tamaño tumoral suele ser mayor que en las mujeres, los síntomas compresivos e hipopituitarismo están presentes con más frecuencia.

efectivo y en ocasiones curativo. No en todos los casos está indicado el tratamiento. Las indicaciones de tratamiento de los prolactinomas son: todos los macroprolactinomas y los microprolactinomas que presenten signos o síntomas de hipogonadismo. Es decir, quedarían exentos de tratamiento, pero no de seguimiento, microprolactinomas sin clínica (reglas y fertilidad normales y libido conservada), o microprolactinomas en mujeres posmenopáusicas10,13. El tratamiento hormonal sustitutivo con estrógenos y progestágenos en mujeres que no desean gestación es otra alternativa, ya que se ha demostrado que no aumentan sustancialmente ni los valores de prolactina ni el tamaño del tumor10,11. Los objetivos del tratamiento son minimizar o revertir los signos y síntomas clínicos, normalizar los valores hormonales, así como controlar el tumor. Tratamiento farmacológico. Agonistas dopaminérgicos El tratamiento médico conservador con agonistas dopaminérgicos es el tratamiento de primera línea de los adenomas hipofisarios productores de prolactina. La secreción hipofisaria de prolactina está bajo un control inhibitorio hipotalámico mediado básicamente por la dopamina10. Actualmente en España disponemos de 4 fármacos agonistas dopaminérgicos indicados en el tratamiento de los prolactinomas: bromocriptina, cabergolina, quinagolida y lisurida, de los cuales los dos primeros son los más utilizados. Son fármacos generalmente bien tolerados, muy eficaces para disminuir los valores de prolactina, restituir la función gonadal y, a su vez, disminuir rápida y eficazmente el tamaño tumoral (fig. 3). La bromocriptina (Parlodel®) ha sido utilizada en el tratamiento de los prolactinomas desde hace más de 25 años10 y es el fármaco del que más experiencia se dispone. Debe iniciarse con dosis de 1,25-2,5 mg diarios, preferi-

Actitudes terapéuticas Los prolactinomas son los únicos tumores hipofisarios con un tratamiento médico (no quirúrgico)

Fig. 3. Resonancia magnética de un macroprolactinoma antes (izquierda) y tres meses después (derecha) de tratamiento con bromocriptina, en que se observa una gran disminución del tamaño del adenoma. Medicine. 2008;10(13):829-38

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blemente antes de acostarse y en medio de las comidas (para evitar la hipotensión ortostática), e inProlactinomas crementar la dosis hasta la normalización hormonal, que se consigue hasta en un 70-80% de Microprolactinomas (< 10 mm) Macroprolactinomas (> 10 mm) los casos con una dosis media de 13 7-15 mg/d . En más de un 50% Tratar si: Tratar siempre de pacientes el tumor se reduce Repercusión clínica Deseo gestacional hasta en un 40%. Osteopenia/osteoporosis La cabergolina (Dostinex®) es mejor tolerada y algo más eficaz que la bromocriptina, consigue el No Agonistas dopaminérgicos* control hormonal hasta en un 90% y reduce el tamaño tumoral Ajuste dosis Control periódico: Prolactina 6-12 m hasta un 50% en la mitad de los RM 6-12 m pacientes tratados10,13. Posee un Normoprolactina Intolerancia/resistencia efecto más prolongado; se puede administrar una o dos veces a la Continuar tratamiento Cambio de agonista semana. La dosis media requericon la mímina dosis eficaz da es 1 mg semanal, repartida en Intolerancia/resistencia una o dos tomas, preferiblemente Valorar retirar el tratamiento por la noche. Hoy en día, la caen microadenomas con Valorar cirugía transesfenoidal bergolina es el tratamiento de normoprolactinemina durante 1-2 años y desaparición del elección dadas su eficacia, comotumor en la RM didad y buena tolerancia13. La quinagolida (Norprolac®) es otro fármaco agonista dopamiFig. 4. Tratamiento y seguimiento de los prolactinomas. *Valorar tratamiento hormonal sustitutivo (estrógenérgico con eficacia y seguridad nos + progestágenos) en mujeres con microadenomas y síntomas de hipogonadismo sin deseo gestacional. equiparables a los de la cabergoRM: resonancia magnética. lina. Su administración es diaria, a una dosis media de 25-100 µg. Los principales efectos secundarios de estos fármacos son náuseas, hipotensión postuRadioterapia ral y obnubilación. Menos frecuentemente provocan vóEn la actualidad es muy poco utilizada y sólo se aconseja mitos, vértigos y congestión nasal. Para evitar estos como tratamiento coadyuvante en tumores invasivos10,13. efectos secundarios se recomienda usar la mínima dosis El tratamiento y el seguimiento clínico de los prolacticapaz de normalizar los valores hormonales y revertir los nomas quedan reflejados en la figura 4. síntomas y signos clínicos. Prolactinomas y embarazo Tratamiento quirúrgico Una de las indicaciones de tratamiento de los prolactinomas es la infertilidad. La tasa de embarazos en mujeres La cirugía transesfenoidal en pacientes con prolactinomas con hiperprolactinemias es muy baja, pero el uso de agoestá reservada para cuando existe12: nistas dopaminérgicos desemboca en un alto porcentaje 1. Resistencia al tratamiento con agonistas dopamide gestaciones en mujeres con prolactinomas, en cuanto nérgicos: hiperprolactinemia mantenida y/o ausencia de se normaliza la prolactina circulante. No se ha demostrareducción o aumento del tamaño tumoral. do un aumento de la tasa de complicaciones del embara2. Intolerancia o incumplimiento del tratamiento farzo ni de malformaciones fetales en mujeres tratadas con macológico. bromocriptina en el momento de la concepción, ni du3. Accidentes hemorrágicos con traducción clínica rante todo el embarazo. Tampoco se han descrito efectos (apoplejía hipofisaria). adversos con cabergolina ni con quinagolida, pero la exDado que los agonistas dopaminérgicos disminuyen periencia es más limitada, por lo que la bromocriptina es rápidamente el tamaño tumoral, el tratamiento quirúrgiel fármaco de elección en mujeres con deseo gestacional. co se considera un tratamiento de segunda línea, incluso Dado que la probabilidad de aumento de tamaño de los en macroadenomas con síntomas neurológicos compresimicroprolactinomas durante la gestación es mínima, en el vos. caso de microprolactinomas el tratamiento se suspende Tras la cirugía, un 80-90% de pacientes con microuna vez se confirma la gestación. Sin embargo, durante la prolactinomas y menos del 50% con macroprolactinomas gestación los macroprolactinomas sí pueden experimennormalizan la prolactina, siendo las tasas de recurrencia tar un aumento rápido de tamaño, por lo que se aconseja del 20-30%13. 834

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lidad (60%), osteopenia o fractura (50%) y nefrolitiasis (50%)15. Es importante remarcar que estos pacientes comparten algunas de las manifestaciones clínicas con los pacientes con síndrome metabólico, por lo que en algunos pacientes con dicho síndrome puede ser necesario realizar un despistaje para descartar enfermedad de Cushing, especialmente en individuos jóvenes y resistentes al tratamiento convencional.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial Diagnóstico de hipercortisolismo Ante la sospecha clínica, en primer lugar se tendrá que confirmar la presencia de hipercortisolismo15-17. Para ello, se utilizan principalmente tres herramientas diagnósticas: Prueba de frenación con 1 mg de dexametasona. Utilizado frecuentemente como prueba de cribado, consiste en la administración de 1 mg de dexametasona a las 23:00 h, con determinación del cortisol plasmático a las 8:00 h. Para evitar falsos negativos se ha recomendado la utilización como punto de corte del cortisol plasmático < 50 mmol/l (1,8 µg/dl), por encima del cual la prueba resultaría compatible con el diagnóstico de síndrome de Cushing.

Fig. 5. Manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing: obesidad de distribución central y estrías rojo-vinosas.

que la bromocriptina sea mantenida durante todo el embarazo y es recomendable la valoración del campo visual periódicamente hasta el parto. No tiene utilidad determinar la prolactina durante la gestación, ya que siempre estará fisiológicamente aumentada y no se correlaciona con el tamaño tumoral10,13.

Enfermedad de Cushing Manifestaciones clínicas La enfermedad de Cushing es una entidad rara, con una prevalencia de 40 casos/millón de habitantes y con una mortalidad 4 veces superior a la de la población general, principalmente de causa vascular14. Es más frecuente en el sexo femenino. Consiste en una producción endógena excesiva de cortisol como consecuencia de un tumor hipofisario. Las características clínicas más frecuentes de la enfermedad de Cushing son (fig. 5): obesidad central o aumento de peso (95%), plétora facial (90%), cara redondeada (90%), disminución de la libido (90%), piel fina (85%), retraso de crecimiento en niños (70-80%), irregularidades menstruales (80%), hipertensión (75%), hirsutismo (75%), depresión/labilidad emocional (70%), hematomas (65%), intolerancia a la glucosa (60%), debi-

Determinación del cortisol plasmático a medianoche/cortisol en saliva nocturno. La determinación de cortisol en saliva nocturno es una alternativa al cortisol plasmático a medianoche, con una sensibilidad similar, y que permite al paciente la recogida de las muestras en el propio domicilio. Un cortisol salival nocturno elevado (los valores de normalidad deben ser validados para cada laboratorio) o una determinación a medianoche de cortisol plasmático > 50 mmol/l es una de las primeras alteraciones bioquímicas en el síndrome de Cushing de cualquier causa, ya que se pierde el normal ritmo circadiano de cortisol. Cortisol libre urinario elevado. Tiene una sensibilidad baja; requiere al menos tres recogidas de orina de 24 horas. Si las tres determinaciones resultan normales, el diagnóstico de síndrome de Cushing es improbable. Diagnóstico etiológico diferencial Una vez se ha confirmado el diagnóstico de síndrome de Cushing, el siguiente paso es realizar el diagnóstico etiológico diferencial16-19. Primero se determinará el nivel de hormona corticotropa (ACTH) plasmática; si no está suprimida se tendrá que hacer el diagnóstico entre las causas de síndrome de Cushing ACTH-dependiente. Se ha de tener en cuenta que en el 85% de los casos el origen de la enfermedad es un adenoma hipofisario productor de ACTH y sólo en el 15% restante un tumor con producción ectópica de ACTH. De todas formas, la diferenciación entre ambas entidades no siempre es fácil (tabla 2): Presentación clínica. Los pacientes con secreción ectópica de ACTH muchas veces presentan una progresión rápiMedicine. 2008;10(13):829-38

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I) TABLA 2

Diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing Adrenal ACTH

Baja

Hipofisario Normal/alta

Ectópico Normal/muy alta

Prueba de CRH

No respuesta

Respuesta

Respuesta “rara”

Dexametasona 8 mg

No supresión

Supresión

Supresión “rara”

TAC/RM adrenal

Masa

Normal/hiperplasia Normal/hiperplasia

RM hipofisaria

Normal

Tumor (60%)

Normal

CSPI

No aplicable

Gradiente (central/periferia)

No gradiente (central/periferia)

ACTH: hormona corticotropa; CRH: hormona liberadora de corticotropina; CSPI: cateterismo de los senos petrosos inferiores; RM: resonancia magnética; TAC: tomografía axial computarizada.

da, con un tiempo de evolución corto, pocos cambios físicos y predominio de otros síntomas como debilidad muscular, atrofia y pigmentación cutáneas (relacionadas con cifras muy elevadas de ACTH), hipopotasemia y osteoporosis. Esta presentación clínica es habitual en los carcinomas pulmonares de células pequeñas, pero no en los tumores carcinoides, que suelen tener un curso clínico más lento. Prueba de supresión con dosis altas de dexametasona. Los adenomas hipofisarios conservan cierta capacidad de inhibición en respuesta a dosis elevadas de glucocorticoides, a diferencia de los tumores ectópicos, cuya secreción suele ser completamente autónoma. Se considera que existe frenación si el cortisol post-8 mg/día durante 48 horas de dexametasona se frena más de un 50% con respecto al valor basal (lo que iría a favor de un origen hipofisario). El principal problema es que existen pacientes con tumores hipofisarios que no suprimen y pacientes con tumores ectópicos, sobre todo carcinoides, que responden como si fueran hipofisarios. Prueba de estimulación con hormona liberadora de corticotropina. La administración de hormona liberadora de corticotropina (CRH) provoca un aumento en la secreción de ACTH y cortisol en los adenomas hipofisarios, y normalmente no en los casos de secreción ectópica. La combinación de la prueba de CRH con la prueba de dexametasona a dosis elevadas proporciona la mayor fiabilidad diagnóstica que se puede conseguir con métodos no invasivos. El problema es que la CRH no se comercializa en España en este momento y sólo se puede conseguir con una solicitud al Ministerio de Sanidad y Consumo, que sólo suele autorizarlo si se utiliza en un cateterismo de senos petrosos inferiores (CSPI). Resonancia magnética hipofisaria. El hallazgo de un adenoma hipofisario en las imágenes de RM, junto con pruebas dinámicas compatibles, pueden confirmar el origen hipofisario del síndrome de Cushing. Sin embargo, el 10% de la población sana (y también los portadores de un tumor ectópico) tiene un incidentaloma hipofisario. Además, sólo el 60% de los pacientes con enfermedad de Cushing tiene un adenoma visible en la RM. Cateterismo de senos petrosos inferiores. Es una técnica difícil y que se asocia con un riesgo de trombosis y 836

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ACTH (pmol/l) Seno petroso derecho Seno petroso izquierdo Periférico

–15’

0’

3’

6’

10’

9

29

134

120

189

139

42

356

410

266

6

7

13

19

13

Fig. 6. Visualización de los senos petrosos inferiores derecho e izquierdo tras inyección de contraste, durante una cateterización de los senos petrosos inferiores para establecer el diagnóstico diferencial de un síndrome de Cushing hormona corticotropa (ACTH) dependiente. Los resultados (en la tabla que forma parte de la figura) demuestran una secreción hipofisaria (tanto en situación basal como tras la administración de hormona liberadora de corticotropina por vía endovenosa), con claro predominio izquierdo, que facilitará al neurocirujano experimentado buscar el pequeño adenoma en la hipófisis.

daño neurológico, pero la determinación de la concentración de ACTH en ambos senos petrosos, que recogen el drenaje venoso de la hipófisis, y su comparación con la concentración en sangre periférica, proporcionan mucha información. Un gradiente de ACTH central/periférica > 2 en situación basal y > 3 tras estimular con CRH excluye la posibilidad de un tumor ectópico con una seguridad de prácticamente el 100% (fig. 6).

Actitudes terapéuticas El principal objetivo en el tratamiento de la enfermedad de Cushing será corregir lo antes posible el hipercortisolismo. También se tendrá que tratar individualmente cada una de las manifestaciones clínicas asociadas, como hipertensión o diabetes. Tratamiento médico para reducir el cortisol Se dispone principalmente de la metopirona, ketoconazol y mitotane (se utilizan principalmente los dos primeros), que inhiben la síntesis de cortisol en la glándula suprarrenal. Estos fármacos normalmente no son efectivos como único tratamiento a largo plazo, y en general se utilizan para reducir la hipercortisolemia antes de la cirugía, y en el postoperatorio para controlar aquellos pacientes no curados. Los efectos secundarios son alteraciones gastrointestinales, y con ketoconazol, alteraciones hepáticas. En ocasiones es necesario utilizar los dos fármacos en combinación15.


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ADENOMAS HIPOFISARIOS: HIPERPITUITARISMOS. ACROMEGALIA. PROLACTINOMAS. ENFERMEDAD DE CUSHING. OTROS HIPERPITUITARISMOS

Fig. 7. Paciente con enfermedad de Cushing antes (izquierda) y 6 meses después de la adenomectomía transesfenoidal que curó el hipercortisolismo (derecha).

Tratamiento quirúrgico La resección del adenoma por vía transesfenoidal por un neurocirujano experto es el tratamiento de elección en la gran mayoría de pacientes con enfermedad de Cushing. Sin embargo, incluso en los mejores centros, sólo el 5060% de los pacientes permanece en remisión a largo plazo20,21 (fig. 7). En el postoperatorio inmediato los pacientes que están hipocortisolémicos requieren tratamiento con glucocorticoides, hasta que el eje recupera la plena actividad, normalmente a los 6-18 meses tras la cirugía. Radioterapia hipofisaria La persistencia del hipercortisolismo tras la cirugía transesfenoidal puede tratarse con radioterapia. La convencional fraccionada es un modo eficaz de tratamiento, pero se asocia con hipopituitarismo a largo plazo22 y la respuesta favorable puede ser tardía (al cabo de varios años disminuyen los niveles circulantes de cortisol y puede reducirse la dosis del tratamiento médico). La radiocirugía estereotáxica es una forma alternativa de radioterapia en la cual se administra una única dosis de radioterapia altamente focalizada; probablemente tiene un efecto más rápido en reducir el cortisol circulante, pero faltan estudios a largo plazo. Es importante remarcar que a pesar de la remisión de los pacientes con enfermedad de Cushing, se ha comprobado que puede persistir riesgo cardiovascular elevado hasta 5 años después de la curación23. Por tanto, en estos pacientes es aconsejable un control y tratamiento agresi-

vo de los factores de riesgo cardiovascular, a pesar de la remisión del hipercortisolismo.

Otros hiperpituitarismos Los adenomas productores de gonadotropinas es típico que produzcan pequeñas cantidades de gonadotropinas intactas (habitualmente hormona estimuladora folicular [FSH]), así como subunidades ␣ no combinadas y LH␤ y FSH␤. La diferencia con otros tumores funcionantes es la ausencia de sintomatología clínica. La cirugía está indicada si existe efecto masa o hipopituitarismo, mientras que los adenomas pequeños asintomáticos pueden controlarse realizando regularmente RM y campimetrías. Los adenomas productores de TSH son raros, pero cuando aparecen son a menudo grandes e invaden localmente. Los pacientes presentan bocio e hipertiroidismo secundario, con efecto de masa intraselar. El diagnóstico se basa en los niveles elevados de T4 libre en contexto de una secreción de TSH inapropiadamente normal o elevada, con hallazgo de adenoma hipofisario en la RM. Está indicada la intervención quirúrgica del adenoma, y en ocasiones, con el fin de reducir los niveles elevados de hormona tiroidea, puede estar indicada la ablación del tiroides o la utilización de antitiroideos24. Estos adenomas también responden a los análogos de somatostatina, tal como se describe para la acromegalia. Medicine. 2008;10(13):829-38

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

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