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剖  学

杂  志 

(Chi nese Journal  of  Neuroanat om y)  

记 忆抑 制基 因①   江  刚  舒 斯 云  (第 一 军 医 大 学 珠 江 医 院  神 经 科 学 研 究 所 ,广 州 51 0282)  

长 期 记 忆 贮 存 分 子 基 础 研 究 最 重 要 的 进 展 之 一 是 揭 示 

程 和 降 低 长 时 程 过 程 的 阈 值 。丝 裂 原 激 活 的 蛋 白 激 酶 ( mi to—  

了 记 忆 的 巩 固 涉 及 基 因 表 达 的 改 变 。与 肿 瘤 发 生 和 形 成 的 早 

gen—act i vat ed ki nase,M APK)和 蛋 白 激 酶 c 对 海 兔 cREB2 

期 研 究 集 中 在 生 长 的 正 向 调 节 基 因 (即 显 性 活 跃 的 致 癌 基 

的 磷 酸 化 (在 体 外 两 者 均 可 对 这 种 蛋 白 磷 酸 化 )可 能 会 消 除 

因 )相 似 ,既 往 关 于 长 期 记 忆 和 突 触 可 塑 性 分 子 水 平 的 研 究 

CREB2这 种 阻 止 转 录 的 能 力 。 海 兔 CREB1基 因 编 码 活 化 

也 主 要 集 中 于 正 向 调 节 基 因 上 。近 几 年 提 出 了 关 于 突 触 变 化 

(cREB1a)、阻 遏 (cREB1b)和 调 节 (cREB1c)三 种 异 构 体 ,故 

启 动 核 内变 化导 致 基 因表 达过 程 的多种 分 子模 型 _ 1 ],这 些 模 

是 一 种 有 双 重 身 份 的 基 因 ]。 与 在 海 兔 所 观 察 到 的 状 况 相 

型 受肿 瘤发 生 和发 展 的 信号 转 导理 论 启示 , 其 中 最 引 人 注 目 

似, CREB活 化 剂 和 抑 制 剂 之 间 的 均 衡 对 果 蝇 气 味 回 避 反 应 

的 发 现 之 一 是 揭 示 长 期 持 续 的 突 触 可 塑 性 变 化 不 但 需 要 有 

长 期 记 忆 的 形 成 也 至 关 重 要 。Yi n等 (1994,1995)克 隆 了 果 蝇  

利 于记 忆贮 存 的 正 向调 节机 制 的 激活 , 同 时 也 需 要 清 除 阻 止 

的 cREB2,并 采 用 反 向 遗 传 学 方 法 诱 导 编 码 CREB2的 阻 遏 

记 忆 贮 存 的 抑 制 性 因 素 。正 如 正 常 状 况 下 肿 瘤 抑 制 基 因 产 物 

物 形式 ( cREB2一b)和 激 活 剂 形 式 ( cREB2a)的 转 基 因 ,结 果 

可抑 制 细胞 分裂 一样 , 这 些 编 码 抑 制 记 忆 贮 存 的 蛋 白质 的 基  

发 现 表 达 CREB2一b可 完 全 特 异 地 阻 断 长 期 记 忆 但 不 改 变 短 

因 被 命 名 为 记 忆 抑 制 基 因 (memory suppressor gene)_ 2 ]。 本 

期 记 忆 ,而 CREB2a转 基 因 果 蝇 的 长 期 记 忆 得 到 加 强 。  

文 首 先 复 习 来 自 海 兔 和 果 蝇 的 关 于 阻 止 记 忆 贮 存 的 基 因 及 

1.2 细 胞 粘 附 分 子 (cel l  adhesi on mol ecul es,CAMs)  

其 产 物 ,然 后 介 绍 有 关 啮 齿 类 动 物 海 马 依 赖 性 记 忆 形 式 的 记 

在 将 海 兔 的 感 觉 神 经 元 暴 露 于 5一HT 后 的 前 1  h 内 ,Bar zi l ai  

忆 抑制 基 因存 在 的最新 证 据 。  

等l _ 5  (1989)采 用 二 维 凝 胶 电 泳 证 实 一 组 共 5种 蛋 白质 的 浓  度 下 降 ,后 来 证 实 这 些 下 调 蛋 白 为 一 类 免 疫 球 蛋 白 ,属 于 海 

1.   海 兔 和 果 蝇 的 记 忆 抑 制 基 因 及 其 产 物 

兔 细胞粘 附分 子 ( Apl y s i a   CAM ,ap CAM )。果 蝇 的 束 素 Ⅱ也  

1.1  环 磷 酸 腺 苷 反 应 单 元 结 合 蛋 白 (cycl i c  AM P response  

属于 这一 类 , 这 类 细 胞 表 面 分 子 在 突 触 形 成 和 可 塑 性 的 维 持 

el ement  bi ndi ng pr ot ei n,CREB)转 录 阻 遏 物 

妨 碍 突 触 

方 面起 着 决定 性 的 作用 , 特别 是 a pCAM 和 束 素 I I两 者 均 抑 

可 塑 性 变 化 和 记 忆 贮 存 的 抑 制 性 机 制 的 最 明 显 证 据 来 自对  

制 新 突 触 连 结 的 形 成 。海 兔 感 觉 神 经 元 内 这 种 部 分 由 M APK 

海 兔 和 果 蝇 的 CREB 转 录 阻 遏 物 的 识 别 。 Bartsch等  在 对 

级 联 活 化 所 诱 导 的 apCAM 选 择 性 下 调 是 由 于 apCAM 跨 膜 

海兔 腮~ 虹 吸管 反 射 的长 时 程 易化 的研 究 中 , 发 现 新 基 因表  

形 式 的 内 在 化 所 致 ,其 最 终 可 能 通 过 导 致 去 束 化 而 消 除 对 突 

达 的 诱 导 不 但 需 要 CREB1的 活 化 ,而 且 需 要 转 录 阻 遏 物  

触 生 长 的抑 制 作用 E 6 , 7 3, 这 种 去 束 化 可 能 以 一 种 特 定 的 方 式 

CREB2 以 及 CREB1 的 一 种 抑 制 性 异 构 体 (命 名 为 

允 许 感 觉 神 经 元 的 轴 索 与 运 动 神 经 元 相 互 作 用 ,由 此 导 致 新 

CREBlb)的 失 活 。海 兔 的 CREB2是 感 觉 神 经 元 本 身 可 表 达 

突 触 联 系 的 形 成 3。Goodman等 。 。 。(1997)发 现 ,在 果 蝇 的 神 

的一 种亮 氨 酸 拉 链 转 录 因 子 , 其 部 分 类 似 于 人 的 CREB2和 

经 肌 肉 接 头 ,束 素 I I的 突 触 前 下 调 对 于 活 动 依 赖 性 突 触 的 萌 

鼠 的 ATF4。海 兔 的 这 种 CREB2可 能 通 过 形 成 异 二 聚 体 的 

芽 生长不 但 必需 而 且 己足够 。  

方 式 抑 制 CREB1的 活 化 形 式 ,从 而 抑 制 CREB1介 导 的 转  

1.3 蛋 白 激 酶 A ( prot ei n ki nase  A,PKA)的 调 节 亚 基  

录 。因 为 在 异 二 聚 体 , 这 两 种 蛋 白 质 的 活 化 域 受 掩 蔽 。在 把 海  

动 态 观 察 海 兔 的 PKA 活 性 揭 示 PKA 的 调 节 亚 基 也 是 一 种 

兔 的 CREB2抗 血 清 注 入 感 觉 神 经 元 后 , 单 剂 量 5一羟 色 胺 (5一  

记 忆 抑 制 基 因 产 物 。海 兔 的行 为 训 练 或 把 其 感 觉 神 经 元 多 次 

HT) 处理 ( 正 常 情 况 下 仅 产 生 短 时 程 易 化 )可 产 生 持 续 24   h  

暴 露 于 5一HT 均 可 导 致 持 续 24 h 或 以 上 的 长 时 程 易 化 ,但  

的 长 时 程 易 化 并 伴 有 新 突 触 连 结 的 生 长 。这 提 示 CREB2可 

cAM P浓 度 的 上 升 仅 持 续 约 2  h,而 PKA 在 即 使 缺 乏 cAM P 

能是 一种 记忆 抑 制基 因产 物 , 减 轻 这 种 抑 制 将 会 加 强 活 化 过 

和 5一HT 的 情 况 下 活 性 仍 可 持 续 增 加 达 12~ 24  h, PKA 这 种 

国 家 自然 科 学 基 金 (No.30070249,No.30270431).广 东 省 自 然 科 学 基 金 重 点 研 究 (No・013069)  ̄ 通信 作者 : 舒斯 云

地址 : 第一 军医 大学珠 江 医院

目 

神 经 科 学 研 究 所 ,广 州 510282,电 话 : 020—851 42691  

E— mai l: s husybao@ gdvne t.c om 


刚 等 :记 忆 抑 制 基 因 

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持 续 的 激 活 后 来 被 陆 续 证 实 是 PKA 调 节 亚 单 位 受 到 调 控 出 

受 体 的 Ca。  内 流 方 面 可 能 起 主 要 作 用 。 由 于 Ca   内 流 在 

现 分 解 而 浓 度 下 降 的 结 果 n “ 。与 长 时 程 易 化 相 似 , PKA 调 

LTP 的 诱 导 中 是 一 个 重 要 的 步 骤 ,因 此 Gl uR2可 能 是 一 种 

节 亚单 位 的 降解 需要 蛋 白质 合 成 , 可能与 5 - HT 诱 导 海 兔 泛 

反 向 调 节 突 触 可 塑 性 的 记 忆 抑 制 基 因 产 物 “ 。 为 评 估 

有 素 羧 基 端 水 解 酶 (Apl ys i a  ubi qui t i n carboxyl —t ermi nal  hy—  

Gl uR2在 海 马 突 触 可 塑 性 方 面 的 作 用 , Ji a等  培 育 出 缺 乏 

drol ase,Ap— uch) 的 表 达 有 关 ,这 种 酶 是 泛 有 素 依 赖 性 蛋 白 

Gl uR2基 因 的 基 因 敲 除 小 鼠 ,发 现 Gul R2突 变 体 的 CA 锥 

水 解 通 道 的 一 种 限 速 成 分 ,当 Ap— uch 的 浓 度 上 升 时 ,PKA 

体 神 经 元 细 胞 与 对 照 细 胞 相 比 展 示 更 高 的 Ca  渗 透 性 。5次 

的 调 节 亚单 位 就 可被 泛有 素依 赖性 蛋 白 酶 体 ( pr ot e as ome)  

连 续 的 强 直 性 刺 激 可 致 突 变 体 海 马 脑 片 CA 区 的 LTP较 对 

降 解 。此 外 在 果蝇 方 面 , Drai n等 。  (1   991)发 现 热 休 克 启 动 

照 明显 增 强 达 2  h 以 上 。对 照 的 脑 片 应 用 2一氨 基 一5一磷 戊 酸 盐 

子 诱 导 PKA 一 种 抑 制 剂 的 表 达 可 阻 断 转 基 因 蝇 的 学 习 行 

( APV , 一 种 NM DA 受 体 拮 抗 剂 )可 阻 断 由 5次 连 续 的 强 直 

为。  

性 刺 激 诱 发 的 LTP。相 比 之 下 ,在 APV 存 在 的 状 况 下 , 对 相  同 刺 激 方 案 突 变 体 脑 片 显 示 出一 些 残 余 LTP,这 种 LTP 可 

2.   啮 齿 类 动 物 海 马 依 赖 性 记 忆 形 式 的 记 忆 抑 制 基 因 及 其  产 物 

余 LTP 的 发 生 为 AMPA 受 体 所 致 。此 外 ,在 3~ 4次 连 续 刺 

2.1   突 触 后 致 密 体 蛋 白 95(post synapti c  densi ty  prot ei n 95,   PSD一95)  

被 6一氰 一7一硝 基 喹 恶 啉 一2—3  di one(CNQX)阻 断 ,提 示 这 种 残 

激后 , 对 照 脑 片 的 LTP 达 到 饱 和 状 态 ,而 Gl uR2突 变 体 脑 片 

对 N一甲 基 一 D一天 门 冬 氨 酸 (N— met hyl — D~ aspart i c 

的 LTP 即 使 在 5次 连 续 刺 激 后 也 达 不 到 饱 和 状 态 , 这 些 结 

aci d,NMDA)受 体 的 遗 传 学 研 究 提 示 PSD一95是 调 节 海 马 

果 提 示 ,具 有 功 能 的 Gl uR2缺 失 可 导 致 5次 连 续 刺 激 后 

LTP 表 达 的 抑 制 性 结 构 。PSD一95含 有 几 种 PDz结 构 域 , 具 

LTP 的 增 加 。 随 后 Ger l ai等 。  对 Gl uR2敲 除 小 鼠 的 行 为 分 

有 将 NM DA 受 体 集 中 到 突 触 和 可 能 通 过 促 进 NR2A 亚 基 的 

析 提 示 Gl uR2敲 除 可 能 会 导 致 运 动 、感 知 和 空 间 学 习 均 受 

磷 酸 化 作 用 调 节 NM DA 通 道 的 活 性 作 用 。为 调 查 PSD一95在 

损 。由 于 运 动 和 感 觉 功 能 受 损 有 可 能 影 响 Gl uR2敲 除 小 鼠 在 

海 马 突 触 可 塑 性 方 面 的 作 用 ,M i gaud 等 0 培 育 出 PSD一95 

水 迷 宫 中 的 表 现 ,因 此 尚 难 以就 突 触 可 塑 性 与 学 习 的 关 系 作 

靶 突 变 小 鼠 ,其 一 个 PDZ结 构 域 、一 个 Src同 源 3结 构 域 和 

出 明 确 的 结 论 。此 外 , 来 自药 物 学 研 究 的 结 果 提 示 ,全 身 应 用 

1个 腺 苷 酸 激 酶 同 源 结 构 域 被 切 除 ,剩 余 二 个 氨 基 末 端 PDZ 

AMPA 受 体 易 化 药 物 可 增 强 大 鼠 的 海 马 依 赖 性 学 习 能 

结 构 域 完 整 。结 果 发 现 ,PSD一95突 变 小 鼠 的 海 马 脑 片 显 示 出 

力[ 1   9 . 2 0 3。而 且 , 海 马 脑 片 AM PA 受 体 的 易 化 可 显 著 地 增 加 由 

NMDA 受 体 定 位 和 功 能 正 常 以 及 双 脉 冲 易 化 得 到 加 强 。 在 

强 直 刺 激 诱 发 的 LTP,因 此 可 降 低 强 直 刺 激 产 生 最 大 LTP 

对 单 次 连 续 的 100  Hz致 强 直 刺 激 的 反 应 中 , 这 些 PSD一95突 

时所 必需 的数值 l 2  。 这 些 结 果 说 明 易 化 的 海 马 AM PA 受 体 

变 小 鼠 的 海 马 脑 片 与 对 照 相 比 CA 区 的 长 时 程 增 强 ( 1 ong—  

可增 强 神经 元 的去 极化 , 导 致 NM DA 受 体 电 流 、 Ca  内 流 和 

t er m potent i ati on,LTP)得 到 加 强 。对 照 脑 片 需 要 3~ 4次 连 

LTP 均 增 加 或 加 强 。  

续 刺 激 使 LTP 饱 和 ,而 来 自 PCD一95突 变 体 的 脑 片 只 有 在 5 

2.3   PKA 抑 制 剂 R(AB)  

海马 I  TP具 有 不 同 的 时 相 ,  

6次 连 续 刺 激 后 方 出 现 LTP 饱 和 的 现 象 。此 外 ,在 对 5  Hz  

包 括 持 续 1~ 2  h 的 早 期 时 相 (E— LTP)和 持 续 达 8 h甚 至 数 

刺 激 的 反 应 中 ,PSD一95突 变 脑 片 的 LTP 值 较 对 照 脑 片 大 ,  

天 的 迟 晚 时 相 (L—LTP) 。Abel等 _ 2  培 育 了 ~ 个 PKA 活 性 

以及在对 1  Hz刺 激 的 反 应 中 ,突 变 脑 片 的 LTP 而 非 LTD 

降 低 的 转 基 因小 鼠 系 ,以检 查 不 同 时 段 LTP 的 行 为 作 用 。在 

值 较 对 照 脑 片 更 大 。 上 述 结 果 提 示 失 去 PSD一95可 增 加 

控制钙 调素激酶 Ⅱ   启 动 子 的状 况 下 , 这 些 小 鼠 海 马 表 达 

LTP,改 变 LTP 的 饱 和 状 态 以 及 Sc ha f f er旁 路 的 频 率 响 应 

PKA 的 一 种 抑 制 剂 R(AB)。结 果 与 野 生 型 小 鼠 相 比 , R(AB)  

功能 , 说 明 PSD一95可 能 在 正 常 情 况 下 抑 制 CAs — CA 突 触 表 

转 基 因 小 鼠 基 本 突 触 传 递 和 短 时 程 可 塑 性 不 存 在 显 著 的 不 

达 LTP。但 是 ,由 PSD一95敲 除 导 致 的 LTP 增 强 却 导 致 空 间 

同, 但 其 海 马 CA 区 的 L— LTP异 常 , 长 期 而 非 短 期 的 前 后 相 

学 习 障 碍 。在 Mor r i s水 迷 宫 隐 藏 平 台 模 型 中 , 这 些 突 变 体 的 

关 性记 忆也 有 缺陷 。  

游 泳 经 路 明 显 地 较 对 照 长 ,可 见 平 台 模 型 中 突 变 体 发 现 平 台 

2.4  磷 酸 二 酯 酶 I V 和 钙 神 经 素 

的 潜 伏 期 也 较 对 照 长 。PSD一95突 变 小 鼠 的 这 种 行 为 损 害 可 

度 的 rol i pram (- 种 I V 型 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂 )选 择 性 地 增 加 

能 是 由 于 CA。 ~ CA 突 触 的 频 率 响 应 发 生 改 变 所 致 。但 由 于 

活 动 性 突 触 的 cAMP 浓 度 而 同 时 又 保 持 cAM P 基 础 浓 度 的 

PSD一95的 功 能 特 点 至 今 尚 未 完 全 明 确 ,因 此 目 前 尚 难 以 就 

不变 , 检 测 了 这 种 处 理 对 突 触 可 塑 性 和 学 习 的 影 响 。在 对 照 

这 种 蛋 白与 突 触 可 塑 性 以 及 学 习 记 忆 行 为 之 间 的 关 系 作 出 

鼠 海 马 脑 片 Scha f f er旁 路 一 次 连 续 刺 激 可 产 生 E— LTP, 几 小 

更 确 切 的结 论 。  

时后 衰 退 到 基线 水 平 , 相 比 之 下 ,在 不 改 变 cAM P基 础 浓 度 

Barad等 l 2 。  采 用 低 浓 

介 导 海 马 大 多 数 

的低 水平 r ol i pr a m 存 在 的情 况 下 , 对 Sc haf f e r旁 路 的 一 次 连 

快 速 兴 奋 性 突 触 传 输 的 是 另 一 种 谷 氨 酸 受 体 即 一 氨 基一 3 ~ 羟 

续 刺 激 可 产 生 持 续 几 个 小 时 的 L— LTP。 训 练 前 用 低 剂 量 

基 一5~甲 基 一 4一丙 酸 异 恶 唑 (  —ami no一3一hydr oxy一5一 met hyl 一4一  

r ol i pram 处 理 的 小 鼠 与 对 照 相 比 , 在 训 练后 1  h无 任 何 差 异 ,  

i soxazol e  pr opi oni c  aci d,AM PA)受 体 ,它 由 4种 谷 氨 酸 受  

但 在 训 练 后 24  h前 者 显 示 出 更 强 烈 的 反 应 。随 后 Bach等 

体 (g l ut amat e  r e c e pt o r,Gl u R )基 因 编 码 ,其 中 Gl uR2 的 

也 发 现 在训 练前 应 用 低 剂 量 r ol i pram 处 理 老 年 小 鼠 可 改 善 

Ca   z  渗 透 性 较 其 他 AMPA 受 体 亚 基 更 低 ,在 抑 制 经 AM PA 

Barnes圆 形 迷 宫 学 习 任 务 。这 些 结 果 提 示 磷 酸 二 酯 酶 I V 是 

2.2   谷 氨 酸 AM PA 受 体 亚 基 Gl uR2  


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神 经 解 剖 学 杂 志 

第 19卷 

第 4期 

2003年 12月 

种 记 忆 抑 制 基 因 产 物 ,它 反 向 调 节 L— LTP 和 长 期 记 忆 。此 

的 这 种 反 向 调 节 机 制 。 可 以 肯 定 的 是 ,这 种 独 特 的 研 究 思 路  

外 ・已 观 察 到 过 表 达 钙 神 经 素 的 转 基 因 小 鼠 海 马 中 一 种 中 间 

不但 更有 助 于 了解 突触 可 塑性 和学 习记 忆 行 为之 间 的关 系 ,  

时 相 LTP 的 特 异 性 缺 失 并 伴 有 Morri s水 迷 宫 学 习 的 长 期 

对 寻 找 增 强 学 习 记 忆 的 药 物 、分 子 或 遗 传 学 方 法 也 具 有 特 别 

记 忆 缺 陷C z s , z 6 3  

重 要 的 意 义 。记 忆 抑 制 基 因 的 产 物 有 可 能 成 为 下 一 代 药 物 的 

2.5  noc i cepti n 和 OPL一1  

阿 片 家 族 成 员 noci cept i n/or—  

理 想 靶 标 ,可 专 门 用 于 减 轻 伴 随 Al zhei mer病 、精 神 迟 缓 和 

phani n FQ (noci cepti n)及 其 受 体 ORL一1/KOR一3( ORL 1)涉 

衰 老 以 及 人 类 其 他 认 知 功 能 缺 陷 性 疾 病 而 出 现 的 学 习 记 忆 

及 调 节 基 于 海 马 的 学 习 。 在 训 练 前 海 马 内 注 入 noci cepti n 的 

障 碍 的治疗 l 3  。  

大 鼠 M orri s水 迷 宫 隐 藏 平 台 模 型 的 学 习 能 力 极 差  ]。虽 然  缺 乏 ORL一1基 因 的 小 鼠 可 见 平 台 模 式 的 表 现 和 长 期 记 忆 与 

(收 稿 2002一O9— 18)  

对 照 相 比 没 有 显 示 出 差 别 。 但 学 习 Morri s水 迷 宫 隐 藏 平 台  模 式 任 务 较 对 照 小 鼠 速 度 快 ,而 且 来 自 ORL一1突 变 型 小 鼠 

参  考  文  献 

的 海 马 脑 片 与 对 照 相 比 显 示 出 1次 连 续 刺 激 诱 发 的 E— LTP  增 强 口 ,而 把 noci cept i n应 用 于 正 常 海 马 脑 片 则 会 减 弱 由 4  

[1]Abel  T,Kandel  E.Posi t i ve  and negat i v e  r egul at ory  mec ha—  

次 连 续 刺 激 诱 发 的 L— LTP[ 2  。这 些 结 果 提 示 noci cepti n 和 

ni sm s  that  medi ate long—term mem ory  storage.Brai n Res Brai n 

OPL一1是 记 忆 抑 制 基 因 产 物 , 在 调 节 基于 海 马的 突触 可 塑性 

R es R ev, I998 ,26:36O~ 378 

和学习 方面 起着 抑制 性 作用 。   2.6  CCAAT/增 强 子 结 合 蛋 白 6(CCAAT/enhancer  bi nd—   i ng prot ei n 6,C/EBP3)  

C/EBP3是 转 录 调 节 剂 C/EBP 

家族 的 成员 , 可 能 直 接 通 过 转 录 因 子 CREB 而 被 诱 导 。 在 小 

[2]Abel  T,Mar t i n KC,Bar t sc h D,e t  a1 .Memory  s uppr e ssor   genes:i nhi bi tory constrai nts  on the storage of l ong term  mem —   ory.Sci ence, 1998,279(5349):338~ 341  

[3]Bar ts ch  D,Ghi r ar di  M ,Ske hel  PA,e t   a1 .Apl ysi a   CREB2  r e—   presses  l ong—term faci li tati on: rel i ef of repressi on converts 

鼠 海 马 区 高 度 表 达 的 C/EBP3是 C/EBP 的 一 种 异 构 体 , 其  表 达受 c AM P 和 Ca   诱 导 。 为 了 进 一 步 探 索 这 种 调 节 蛋 白  在学 习 和记 忆 中 的作 用 , St er nec k等 。 。  培 养 了 C/EBP3基 因 

transi ent  facil i tati on i nto l ong—term functi onal  and structural   change. Cell,1995,83:979~ 992 

[4]Bar t sc h  D,Cas adi o  A,Kar l   KA,et   a1 .CREB1   encodes   a   nucl e—  

靶缺 失 的小 鼠 , 并 采 用 前 后 相 关 性 条 件 反 射 和 Morri s水 迷 

ar acti vator, a repressor,and a cytopl asmi c m odul ator that  

宫两 种 学 习模 式 测试 其 行 为表 现 , 发 现 C/EBP3可 选 择 性 地  

form a regulatory uni t cri ti cal  for l ong—term faci li tati on. Cel l,  

增 强 对 相 关 性 恐 惧 性 条 件 反 射 的 长 期 记 忆 。 由 于 CREB 和 

1998,95:2¨ ~ 223 

C/EBP 可 竞 争 性 地 与 环 磷 酸 腺 苷 反 应 单 元 ( cycl i c AM P re—   sponse  el ement,CRE)结 合 ,因 此 C/EBP3有 可 能 在 正 常 状   态 下 与 CREB 的 一 种 抑 制 性 异 构 体 结 合 成 为 异 二 聚 体 ,从 而  阻 止 CREB对 转 录 的 活 化 作 用 l 3  。  

[5]Bar zi l ai  A,Kenne dy  TE,Swea t t  JD,e t  a1 . 5- HT modul at e s   protei n synthesi s and the expressi on of  speci fi c  protei ns duri ng  l ong—term faci li tati on i n Aplysi a sensory neurons. N euron,   1989,2 :1557~ 1586 

[6]Ba i l ey   CH ,Chen  M ,Ke l l er   F,e t  a1 .Ser ot oni n  medi at e d e ndo—   cytosi s  of  apCA M :an earl y step of  learni ng—rel ated synapti c  

3.   小 结 

综 上 所 述 ,早 期 关 于 记 忆 抑 制 基 因 的 证 据 来 自对 海 兔 的 

growth i n Aplysi a. Sci ence,1992,256(5057):645~ 649 

[7]Bai l ey  CH ,Kaang BK ,Che n M ,e t  a1 .M ut at i on i n  t he  phos —  

电 生 理 、分 子 生 物 学 以 及 对 果 蝇 的 行 为 遗 传 学 研 究 。 但 最 近 

phoryl ati on si tes of  M AP ki nase blocks l earni ng— — related i nter— —  

关 于 啮 齿 类 动 物 的 实 验 研 究 已 经 在 电 生 理 或 行 为 水 平 上 提 

nali zati on of  apCA M i n Aplysi a sensory neurons. Neuron,  

出 了多 种啮 齿类 动 物 的记 忆抑 制 基 因 , 其 产 物可在 构 成 突触  可 塑 性 基 础 的 分 子 级 联 事 件 中 3个 不 同 的位 置 起 作 用 :(1)  

l997,18 :913~ 924 

[8]Zhu  H,W u  F,Schac her   S.Apl ys i a  c el l   adhe si on  mol ecul e s   and 

GI uR2和 PSD一95通 过 调 节 对 谷 氨 酸 盐 的 反 应 而 影 响 LTP 

serot oni n regulate sensory cell —motor  cel l  i nteracti ons duri ng 

的 诱 导 ,而 ORL一1可 能 调 节 膜 电 位 ;(2)磷 酸 二 酯 酶 I V、钙  

earl y stages  of  synapse f ormati on i n vi tro.JNeurosci,1994,14 

神 经 素 与 PKA 抑 制 剂 R( AB) 在 L— LTP 过 程 中 激 活 信 号 通  路级 联 的 中间环 节起 作用 , ORL一1可 能 也 在 这 个 环 节 抑 制 腺 

(11Pt2):6886~ 6900 

r  9]Goodman  CS,Davi s  GW ,Zi t o  K.The  many f ac es  of  f asc i cl i n  Ⅱ :geneti c anal ysi s reveals  m ul ti pl e rol es for a cel l  adhesi on 

苷 酸 环 化 酶 或 改 变 PCK 的 活 性 ;(3)C/EBP3可 能 作 为 记 忆  抑 制 剂 调 节 转 录 。 因 此 ,与 肿 瘤 抑 制 基 因 相 似 的 记 忆 抑 制 基   因 可 能 在 海 马 突 触 易 化 性 和 学 习 记 忆 过 程 中 的 多 个 调 控 点 

中发挥 作 用 , 并 可 能 以 这 种 方 式 控 制 记 忆 贮 存 以 保 证 仅 学 习  重 要 的 事 件 ,这 也 是 人 类 认 知 的 重 要 特 征 。   但 是 ,对 记 忆 抑 制 基 因 及 其 产 物 的 研 究 尚 处 于 初 步 阶 

molecul e duri ng the generation of  neuronal  speci fi city. Col d 

Spri ng Harb Sym p Quant  Bi ol,1997,62:479 ̄ 491  

[1O] Hegde  AN ,I nokuc hi  K,Pe i  W ,e t  al -Ubi qui t i n C— t er mi nal   hydrol ase i s an i m medi at e early gene essenti al  f or  l ong—term   fa—   ci l it ati on i n A pl ysi a. Cell,1997,89:115~ 126 

r11]Chai n  DG ,Cas adi o  A ,Schacher   S,e t  a1 .M ec hani sms   f or   gen—  

段 。正 如 以 上 所 述 ,解 除 抑 制 基 因 的 作 用 引 致 的 I  TP 的 增 强 

erati ng the autonomous  cAM P— - dependent  protei n kinase re—  

有 时 反 而 会 损 害 行 为 反 应 ,因 此 仍 需 大 量 的 实 验 去 探 索 记 忆  

qui red for long—t erm faci li tati on i n A plysi a.Neuron,1999,22:  


刚 等 :记 忆 抑 制 基 因 

¨ 7~ 1   36 

:l !]Dr ai n P,Fol ker  E,Oui nn  W G.CAM P  depe ndent  pr ot ei n ki   nase and the di srupti on of  l earning i n stransgeni c fl i es. Neu  ron. 1991,6 :71~ 82 

:1   3] Mi gaud  M ,Char l eswort h  P, Demps t er  M ,e t  a1 . Enhanc ed 

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[24]Ba ch  M E,Bar ad  M .Son  H,et   a1 .Age  r el at e d def e ct s   i n  s pa —   ti al  mem ory are correl ated with defects  in the lat e phase of  hi p— 

l ong—   t erm  pot enti at ion and i mpai red l earni ng i n m i ce w i th m u— -  

pocam pal  l ong term potenti ati on i n vit 7   o and are attenuated by 

tant   postsynapti c  densi ty 95  prol ei n.   Nature, 1   998, 396 

drugs that  enhance the cA M P si gnal ing pathway.Proc  Natl  A 

(67l0):433~ 439  

: ¨ ]Brusa  R,Zi mmermann  F.Koh  DS.el   a1 .Ear l y— ons et  e pi l epsy  。 

463  

cad Sci  U SA , l   999,96:5280~ 5285 

Is5]M ansuy  I M ,M ayf or d  M .J acob B.et   a1 .Re st ri ct ed  and  r egu 

and postnatal  lethal it y associ ated  wi th an  edi ti ng defi ci ent  

l ated overexpressi 0n reveals  cal ci neuri n as a key component  in 

GluR—B al l ele jn mi ce. Sci ence,l  995.270(5242):1   677- l   680 

the transiti on from short—term to l ong~term m em ory. Cel l,  

1   5:  Hol 1 l mann M ,Har t l ey  M .Hei nemann  S.Ca  per meabi l i t y  of   K A— - A M PA— - gated  glutamate receptor  channel s depends o1 3 sub— -   uni t  com posi ti on. Sci ence. 1   99l,252(5007):85l~ 853 

1   6]Koh  DS,Gei ge r  J R,Jonas  P,e t   a1.Ca(2+ )per me abl e  AM —   PA and NM DA recept or  channel s i n basket  cel l s of  rat  hi p 

998 ,92:39~ 49 

[e6]W i nde r  DG ,M a nsuy  I M ,Osman  M ,e t   a1 .Genet i c   and  phar   macol ogi cal  evi dence f or  a novel,intermediat e phase of l ong  t erm potenti ati on suppressed by cal ci neurin. Cell,l998,92:25  ~ 37 

pocam pal  dentate gyrus.J Physi ol,1   995,485(Pt2):383- 402 

[27]Sandi n  J,Ge or gi eva  J,Sehot t  PA,et   a1 .  N0c i cept i n/0r phanj n  

[1   7]J i a   z,Agopyan  N ,M i u  P,et   a1.Enhanc ed LTP i n  mi c e  def i  

FQ mi cr oi nj e ct ed  i nt o hi ppoca mpus  i mpai r s  spat i al  l ea rni ng  i n  

eient  i n the AM PA receptor Gl uR2. N euron, l   996,l  7:945~   956 

E1 8]Gerl ai  R,Hender son  JT,Roder   J C,e t   a1 .Mul t i pl e  behavi oral   anom al i es in GIuR2 mutant  m i ce exhibi ti ng enhanced LTP.Be  hay Brai n Res,1998,95:37~ 45 

1   9]Gr anger   R,De adwyl e r   S,Davi s  M ,e t   a1.Fa ci l i t at i on  of   gl ut a   mate recept ors reverses an age associ at ed m emory i m pai rment   i n rats. Synapse, 1   996, 22 :332~ 337 

[20]Ha mpson  RE,Roger s   G ,Lyf lch   G ,e t   a1.Fac i l i t at i ve   ef f e ct s   of   the am paki ne CX 5l6 on short  t erm  mem ory i n rats:enhance—  

ment  of  del ayed—nonmatch—to—sam ple perform ance.J  Neurosci,   1  998,18 :2740~ 2747 

rats.Eur J Neurosei, l   997,9:l94~ l   97 

[28]M anabe  T,Noda  Y ,Mami ya  T,et  a1.Faci l i t at i on  of  l ong—   term potenti ati on and memory i n mi ce lacki ng noci cepti n reeep— 

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[29]Yu  TP,Fei n  J,Phan  T,et   a1 .Or phani n  FQ  i nhi bi t s  s ynapt i c   transm i sson and l ong—term pot enti at i on in rat  hi ppocampus.   Hi ppocam pus,1   997,7:88~ 94 

[30]St er neck  E,Payl or   R,J acks on— Lewi s  V,e t   a1 .Sel ect i vel y  en—   hanced contextual  fear conditi oning i n m i ce l acki ng the tran 

scri pti onal  regul at or CCA AT/enhancer bindi ng protei n del ta.   Pore N atl  Acad Sci  U SA ,1   998,95:10908~ 10913 

[31]Val l ej o  M ,Ron  D,Mi l l er   CP,et   a1 .C/ATF,3  member   of   t he  

r21] Ar ai  A ,Gui dot t i  A ,Cos t a  E ,e t  a1 . Ef f ect   of  t he  A M PA r e—  

acti vati ng transcri pti on f actor famil y of  DNA —bindi ng protei ns,  

eept or  m odul ator IDRA 21 on LT P i n hi ppocam pal  sl i ces. Neu—  

di m eri zes wit h CAA T/enhance卜 bi ndi ng protei ns and di rect s 

roR eport, l996,7:2211~ 221   5  

thei r binding to cAM P response el ements. Proc Natl  Acad Sci  

[22]Abel  T,Nguyen  PV ,Bar ad  M ,e t   a1 .Genet i c   de monst rat i on   of   3 rol e for PK A in the lat e phase  of  LTP and i n hi ppocam pus~  based l ong—t erm mem ory.Cel l,1   997,88:615~ 626 

r23] Bar ad M ,Bour t choul adz e  R , W i nder  DG ,e t  a1 . Rol i pr am ,a   type IV—specifi c ph0sph0di est erase i nhibi tor,faci l itat es t he es~  

USA ,1993,90:4679~ 4683 

[32]Car di n  JA,Abel  T.M e mory  s uppr es sor   genes:enhanci ng  t he  rel ati onshi p between synapti c pl asti ci ty and m em ory storage. J  N eurosei  R es, 1999, 58  110~ 23 

记忆抑制基因(舒斯云2003)  

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