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MICI, inflammation, immunosuppresssion et cancers Laurent Beaugerie Service de Gastro-ent茅rologie et Nutrition H么pital Saint-Antoine Paris


Cadre général Prise en charge des MICI • Stratégie thérapeutique Objectif : cicatrisation pérenne des lésions Moyens : traitements immunosuppresseurs précoces et prolongés

• Complications = sepsis et cancers Liés à la maladie Sepsis liés aux lésions intestinales et/ou à la dénutrition Cancers liés à l’inflammation chronique Liés au traitement Infections opportunistes et immunosuppresseurs Cancers induits et/ou favorisés par l’immunosuppression


Cancers et MICI • Gènes communs • Environnement commun • Cancer et inflammation des MICI Voies biliaires Anus Grêle Côlon

• Cancer et traitements des MICI


Cohorte CESAME (19 486 patients, 680 gastro-entérologues) 2004 05

2005

2006

2007

06

Caractéristiques des MICI Immunosuppresseurs (IS) Antécédents de cancers

Cancers incidents Décès

Point sur les IS Cancers d’intervalle

Pt n°1

Pt n°2

Pt n°3

Pt n°4

Pt n°5

…………..…

Pt N°19 486

85 %


Adénocarcinome de l’intestin grêle dans la population générale

• Cancer rare • Soixante fois moins fréquent que le cancer colorectal • Concerne moins d’une personne sur 1000 dans le courant de sa vie


Adénocarcinome de l’intestin grêle CESAME Maladie de Crohn avec atteinte iléale

• SIR = 50 [95%CI, 20 t o 103], p=10-8 • Même nombre de cancers du grêle incidents que de CCR incidents des patients n’ayant pas d’atteinte ancienne étendue du côlon


Small bowel adenocarcinoma and Crohn’s disease Protective factors Case-control study (29 cases)

Multivariate analysis: • Previous small bowel resection (OR 0.04 [0.01-0.28]) • >2yr treatment with 5-ASA (OR 0.29 [0.03-0.79])

Piton G et al., Am J Gastro 2008;103:1730-6


Dysplasie muqueuse dans les lésions inflammatoires de l’intestin grêle au cours de la maladie de Crohn

From Watermeyer G et al., Am J Gastroenterol 2007;102:1545-6


Risque cumulé de CCR au cours de la RCH

Passé le cap de 7-10 ans d’évolution, le risque est supposé augmenter de 0,5 à 1 % chaque année

Eaden JA et al., Gut 2001;48:526-35


CCR et MICI Facteurs qui augmentent le risque

• Durée de la maladie • Etendue de la maladie • Antécédents familiaux de CCR (RR>2) • Cholangite sclérosante primitive • Activité clinique et/ou inflammatoire chronique

Itzkowitz SH et al., Gastroenterology 2004;126:1634-48


CCR et MICI Cancérogenèse

Itzkowitz SH et al., Gastroenterology 2004;126:1634-48


CESAME cohort Standardized incidence ratios of CRC SIR

95% CI

IBD CD UC+IBDU

2.0 2.2 1.8

[1.4 – 2.7] [1.4 – 3.5] [1.1 – 2.8]

p=0.0002 p=0.002 p=0.03

IBD CD UC+IBDU

6.3 8.2 4.8

[4.0 – 9.6] [4.4–14.1] [2.2 – 9.5]

p=10-10 p=10-7 p=0.0004

IBD CD UC+IBDU

1.0 0.9 1.1

[0.5 – 1.6] [0.6 – 5.3] [0.5 – 2.1]

NS NS NS

All patients

LEC

Non-LEC

LEC: longstanding extensive colitis

DDW 2009


Risque de cancer colo-rectal et RCH Chémoprévention – Détection endoscopique • Personnes concernées Lésions s’étant étendues à un moment donné de la maladie au-delà du rectum Evoluant depuis plus de 7 à 10 ans (exception : dès le diagnostic en cas de cholangite)

• Chémoprévention Prise régulière de dérivés 5-amino-salicylés

• Détection endoscopique Première coloscopie à 7-10 ans d’évolution, avec biopsies multiples En cas de risque confirmé, répétition tous les 1 à 3 ans


CESAME cohort Risk factors for advanced colorectal neoplasia Longstanding extensive colitis (n=2841) Multivariate analysis

Male sex Age (per year) Crohn (vs. UC+IBDU) Exposition to thiopurines*

HR

95% CI

1.64 1.02 1.00 0.28

[0.77–3.47] [0.99-1.05] [0.44-2.34] [0.09-0.89]

NS NS NS p=0.03

* At the time of the diagnosis of advanced colorectal neoplasia (reference = naive)

DDW 2009


CESAME Etude cas-témoins nichée

JFHOD 2010


Cancer colorectal et MICI Questions • Concepts Pas d’inflammation, pas d’excès de cancers? Effet anti-néoplasique propre ou via l’action antiinflammatoire des 5-ASA et des thiopurines

• Pratique clinique Quelle proportion de patients à risque réellement surveillés ? Quelle détection chez les patients qui ne sont pas à haut risque ?


Cancers et MICI • Gènes communs • Environnement commun • Cancer et inflammation des MICI • Cancer et traitements des MICI


Azathioprine et promotion des infections virales Risque accru de tumeurs

• Virus d’Epstein-Barr (EBV) Lymphomes liés à EBV

• Famille des Human Papilloma Virus (HPV) Verrues plantaires Certains cancers de la peau (sauf mélanomes) Majorité des dysplasies et cancers du col utérin Certains cancers de l’anus


General scene Lymphomas in general population • Non-Hodgkin lymphomas (90%), Hodgkin disease (10%) • Epidemiology Frank increase in Western Countries since the 1970s1 Male predominance Rare familial clusters

• Cumulative 0-74 yrs risk in a male (France, 2000)2 2.5 % lymphoma 4.8 % colorectal cancer 1 Jemal

A et al., Cancer 2004;101:3-27 French cancer register FRANCIM

2 Collaborative


Pathogenesis of Lymphomas

Auto-immunity

Auto-Ag

Inflammation

Cytokines

Immunosuppression

EBV

-

T cytotoxic and NK lymphocytes


Risk of lymphoma in relation to cumulative disease activity, assessed in 372 patients with rheumatoid arthritis (RA) and in matched RA controls

Baecklund E et al, Arthritis Rheum, 2006; 54: 685-9


No significant excess risk of lymphoma in IBD patients without immunosuppressants

GPRD1 6 605 CD, 10 391 UC (8.6% with IS) Mean FU: 3.8 yrs SIR=1.20

CESAME2 5153 CD, 5657 UC without IS2 Median FU: 2,9 yrs SIR=1.43

0

1

2

3

4

5

Standardised Incidence Ratios with 95%CI 1 Lewis JD et al., Gastroenterology 2001;121:1080-7 2 Beaugerie L et al., Lancet, in press


Chronic local inflammation, lymphomas and EBV


Chronic local inflammation, lymphomas and EBV

A series of 7 cases in immunocompetent patients with at least a 20-year history of pyothorax


IBD, Intestinal inflammation and lymphomas • Mayo clinic1, 1985-2000 18 lymphomas 9 (50 %) with intestinal involvement (6 under IS)

• CESAME2 23 incident lymphomas (22 Non-Hodgkin lymphomas) 6 (26 %) with intestinal involvement 5 in intestinal segments involved by IBD 4 under IS 3 EBV+

1Dayharsh

GA et al., Gastroenterology 2002;122:72-7 L et al., Lancet, in press

1Beaugerie


Excess risk of intestinal lymphoma in IBD

• SIR vs. General population (CESAME) Total IBD pts Under thiopurines

12 37

[95%CI, 4-26] p=0.00006 [95%CI, 10-95] p=0.00005

• Prevention Inflammation-related IS-related

Sustained mucosal healing? See next part


Thiopurine-associated lymphomas

EBV

T cytotoxic and NK lymphocytes

AZA

Sokol H, Gut in press


IBD, lymphomas and thiopurines CESAME cohort

Lancet 2009;374:1617-25


IBD, lymphomas and thiopurines CESAME cohort

Lancet 2009;374:1617-25


CESAME cohort Patients receiving immunomodulators and/or biologics at the time of diagnosis of LPD

Age

Organ

LPD

IT

EBV

Death

20 22 25 26 37 42 54 56 56 60 78 79 79

Small bowel Lymph nodes Lymph nodes Lymph nodes Disseminated Brain/Lung Lymph nodes Small bowel Lymph nodes Rectum Bone marrow Brain Colon

Early post-mononucleosis B-LPD Anaplastic large cell lymphoma Hodgkin lymphoma Early post-mononucleosis B-LPD Diffuse large B-cell B-LPD Hodgkin-like Polymorphic B Diffuse large B-cell B follicular Large B-cell Plasmacytic B-LPD Polymorphic B-LPD Unclassifiable

AZA AZA+CIC AZA AZA AZA AZA AZA AZA AZA AZA+IFX AZA AZA AZA

Positive Negative Positive Positive Positive Positive Positive Negative Negative Positive ND Positive Negative

Yes No No Yes Yes No No No No No Yes No Yes


CESAME cohort Patients receiving immunomodulators and/or biologics at the time of diagnosis of LPD Post-tranplant-like LPD Age

Organ

LPD

IT

EBV

Death

20 22 25 26 37 42 54 56 56 60 78 79 79

Small bowel Lymph nodes Lymph nodes Lymph nodes Disseminated Brain/Lung Lymph nodes Small bowel Lymph nodes Rectum Bone marrow Brain Colon

Early post-mononucleosis B-LPD Anaplastic large cell lymphoma Hodgkin lymphoma Early post-mononucleosis B-LPD Diffuse large B-cell B-LPD Hodgkin-like Polymorphic B Diffuse large B-cell B follicular Large B-cell Plasmacytic B-LPD Polymorphic B-LPD Unclassifiable

AZA AZA+CIC AZA AZA AZA AZA AZA AZA AZA AZA+IFX AZA AZA AZA

Positive Negative Positive Positive Positive Positive Positive Negative Negative Positive ND Positive Negative

Yes No No Yes Yes No No No No No Yes No Yes


CESAME cohort Patients receiving immunomodulators at the time of diagnosis of LPD Early post-mononucleosis B-LPD mimicking X-linked LymphoProliferative syndrome (XLP) Age

Gdr

IBD

Organ

LPD

IT

20 22 25 26 37 42 54 55 56 56 60 78 79 79

M F F M F M F M M M M M M F

CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD UC UC CD

Small bowel Lymph nodes Lymph nodes Lymph nodes Disseminated Brain/Lung Lymph nodes Small bowel Small bowel Lymph nodes Rectum Bone marrow Brain Colon

Early post-mononucleosis B-LPD Anaplastic large cell lymphoma Hodgkin lymphoma Early post-mononucleosis B-LPD Diffuse large B-cell B-LPD Hodgkin-like Polymorphic B Diffuse large B-cell Diffuse large B-cell B follicular Diffuse large B-cell Plasmacytic B-LPD Polymorphic B-LPD Unclassifiable

AZA AZA+CIC AZA AZA AZA AZA AZA AZA AZA AZA AZA+IFX AZA AZA AZA

Gdr: gender; IT: immunosuppressive therapy; ND: not done

Exposition to AZA (yr) 3 1 8 4 3 16 3 10 13 1 3 10 9 7

EBV

Death

Positive Negative Positive Positive Positive Positive Positive Negative Negative Negative Positive ND Positive Negative

Yes No No Yes Yes No No No No No No Yes No Yes


Hepatosplenic T-cell lymphomas

• Typically: Rapidly fatal lymphoproliferation Young men Combination thiopurines/anti-TNF (more rarely, monotherapy with thiopurines or anti-TNF)

• Very rare – no case in the CESAME cohort

Shale M et al., Gut 2008;57:1639-41


How to deal with the excess risk of LD in IBD patients treated with thiopurines? • In patients seronegative for EBV at the time of AZA initiation Search for a genetic background of an impaired immune response to EBV

• In patients seropositive for EBV at the time of AZA initiation Ev vivo activity of lymphocytes against EBV Count of CTL directed towards EBV Monitoring of EBV viral load as a surrogate risk marker


Thiopurines and LD 5-year benefit/risk ratio

Lewis JD et al., Gastroenterology 2000;118:1018-24


Drug-induced lymphomas NNH according to age and treatment duration 35

General population AZA - IBD

30

NNH = 15

25 20 15 10 5

NNH = 435 From Kandiel A et al., Gut 2005;54:1121-5

-7 9 70

-6 9 60

-5 9 50

-4 9 40

-3 9 30

-2 9

0 20

n/1000/yr

40


Cancers in IBD patients Methotrexate and TNF antagonists • Methotrexate No information in IBD Sporadic cases of reversible early lymphomas but no overt excess of cancers in the population of patients with rheumatoid arthritis

• Anti-TNF In IBD, at this time, no conclusion can be made because most of the patients are co-treated with thiopurines No overt excess of cancers attributable to anti-TNF in huge RA cohorts 1,2 1 Wolfe 2

F et al., Arth Rheum 2007;56:2886-95 Askling J et al., Ann Rheum Dis 2005;64;1421-6


MICI et thiopurines Risque cumulé de cancers sur 20 ans (début à 30 ans)

100%

Côlon, colite étendue Grêle, patient non opéré Lymphome, sous thiopurines

10

7

0,7

1

0,7

? 0,1

0,01 D’après Kandiel A et al., Gut 2005;54:1121-5


MICI et cancers Perspectives • Vers une régression très forte des cancers liés à l’inflammation ? • Privilégier les monothérapies immunosuppressives, les traitements modulaires avec pauses armées • Chez les patients à haut risque de complications des IS (sujets âgés, cancers en traitement), continuer à développer des agents anti-inflammatoires non immunosuppresseurs


MICI_Beaugerie