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Ostéoporose et VIH signal ou bruit ? Mickaël ROUSIERE Service de Rhumatologie Hôpital Saint-Antoine


1996 : une révolution thérapeutique • Introduction des tri-thérapies comportant une anti-protéase  contrôle puissant de la réplication virale  restauration de l’immunité

• Amélioration :  qualité de vie (réduction taux de morbidité)  pronostic vital (réduction taux de mortalité)  entre 2001 et 2004 : le pourcentage de VIH âgés de plus de 50 ans a augmenté de 17 à 23 %

Gebo KA, Drugs Aging 2007

• Emergence de « nouvelles » complications plus tardives ne mettant pas en jeu le pronostic vital (ex : ostéoporose)


Ostéoporose… ce que doit savoir le non-rhumatologue


L’ostéoporose est une maladie diffuse du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse et des perturbations de la microarchitecture,

ayant pour conséquences : • une augmentation de la fragilité osseuse • une augmentation du risque de fracture

Os normal

Ostéoporose

NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis JAMA 285:785-95; 2001


L’ostéoporose : épidémie silencieuse… Aucune douleur Aucun symptôme … jusqu’à la fracture…


Le diagnostic : l’ostéodensitométrie • Examen de référence • Méthode juste : précision de 1 à 3 % • Méthode reproductible (suivi) : CV 1 % • Méthode inoffensive : irradiation minime

• Enfin remboursée… sous conditions • Mesure de la densité minérale osseuse sur 2 sites principaux • Rachis lombaire • Extrémité supérieure du fémur


A l’extrémité supérieure du fémur, on retient les valeurs mesurées au col fémoral et à la hanche totale

Mesure de la DMO de l’extrémité supérieure du fémur chez une femme de 63 ans. T-score à – 3.6 au col fémoral et à – 3.2 pour la hanche totale.


Définition de l’ostéoporose selon l’OMS (1994) Définition validée chez la femme ménopausée d’origine caucasienne

T-score (Écart-type)

Résultats

> -1

Densité normale

-2,5 < T ≤ -1

Ostéopénie

T ≤ -2,5

Ostéoporose

T ≤ -2,5

Ostéoporose sévère

avec une ou plusieurs fractures

T-score : écart entre DMO mesurée et DMO théorique de l’adulte jeune de même sexe


Une enquête biologique systématique Au minimum…  Calcémie et Phosphorémie  Phosphatases Alcalines  Créatininémie  Hémogramme et Electrophorèse des protéines et CRP  Testostérone chez l’homme  25 OH Vitamine D Normale > 75 nmol/l (ou 30ng/ml)

Le bilan biologique est strictement normal au cours de l’ostéoporose


L’ostéoporose est fréquente chez les patients VIH


Les facteurs de risque d’ostéoporose sont nombreux et fréquents chez le VIH  Maigreur et perte de poids  Inactivité physique  Hypogonadisme  Malabsorption  Insuffisance en vitamine D  Addictions : tabac, alcool, drogues IV


Prévalence de l'ostéoporose chez des patients VIH vivant en France • Méthode : 1 079 patients "screenés" pour l'essai FOSIVIR – Femmes ménopausées exclues – DEXA sur hanche et rachis lombaire * médiane [IQR] Age (ans)* IMC (kg/m2)* Fumeur (%) Sida (%) CV < 400 c/ml (%) CD4 (/mm3)* Nadir CD4 (/mm3)* N années exposition IP* Exposition au TDF, n (%) Jamais En cours, moins de 2 ans En cours, plus de 2 ans Arrêté depuis plus d'un an

Hommes (n = 700)

Femmes (n = 192)

46,0 [41,0-53,0] 23,0 [21,1-25,1] 41,9 29,7 76,4 496 [353-683] 183 [75-287] 3,6 [1,3-6,6]

41,0 [37,0-45,0] 24,0 [21,1-26,8] 29,2 22,9 78,1 454 [326-627] 172 [89-284] 2,2 [0,04-5,1]

444 (63,4) 130 (18,6) 92 (13,1) 34 (4,9)

113 (58,9) 33 (17,2) 32 (16,7) 14 (7,3)

Mary-Krause M, EACS 2009, Abs. PS5/3


Prévalence de l'ostéoporose chez des patients VIH vivant en France Prévalence Hommes Femmes

n

Ostéopénie

700 192

43,4 % 26,0 %

Ostéoporose 7,9 % 1,1 %

• Facteurs de risque d'ostéopénie/ostéoporose – – – – –

Faible IMC Âge (pour la hanche) Antécédents de sida chez la femme Nadir CD4 chez l'homme Traitement par TDF depuis moins de 2 ans chez l'homme

Risque d'ostéoporose de hanche chez l’homme et exposition au TDF Jamais

OR (IC 95 %)

p

1

En cours, moins de 2 ans

4,32 [1,53-12,21]

0,0057

En cours, plus de 2 ans

1,78 [0,44-7,25]

0,4217

Arrêté depuis plus d'un an

1,87 [0,32-10,76]

0,4859

Mary-Krause M, EACS 2009, Abs. PS5/3


Ostéoporose et population VIH Méta-analyse de 20 études cas-témoins entre 01/96 et 11/05

Brown TT, AIDS 2006


Ostéoporose et population VIH

DMO basse : 67 % RR=6.4 (95% CI 3.7, 11.3)

Ostéoporose : 15 % RR=3.7 (95% CI 2.3, 5.9)

Brown TT, AIDS 2006


La facture osseuse du VIH !

Stephens et al McComsey et al Martin et al Yin et al Madeddu et al

in Prior J, Osteoporos Int 2007


La facture osseuse du VIH ! Etude cas-tĂŠmoins US : 8525 VIH et 2 208 792 non VIH entre 1996 et 2008 femmes

hommes

Triant V et al, JCEM 2009


HOPS Cohort et risque de fractures •

OBJECTIFS – Comparer la fréquence des fractures : patients VIH vs population générale – Evaluer les facteurs de risques de fractures chez le patient VIH

COHORTE HOPS – Débutée en 1993 – 10 centres clinques sur 8 villes US

COHORTES de comparaison – NHDS : patients hospitalisés – NHAMCS : patients ambulatoires

METHODES : – HOPS (94-08) et autres cohortes (même périodes) – Seule la première fracture est comptabilisée – Analyse des facteurs de risque en régression logistique Dao C. et al, CROI 2010, Abstract 128


HOPS Cohort et risque de fractures Percentage of fractures by anatomic site among adults aged 25-54 years, 2000-2006

Rate per 10,000 persons

Gender-adjusted rates of fracture among adults aged 25-54 years HOPS* p = 0.01

200 175 150 125 100 75 50 25

NHDS p = 0.65

MEN Wrist Vertebra Femoral neck Non-fragility site WOMEN Wrist Vertebra Femoral neck Non-fragility site

HOPS n = 146 9% 10% 3% 78% n = 45 4% 18% 7% 71%

NHAMCS-OPD n = 1,705,433 3%* 1%* 2% 94%* n = 1,136,788 8% 4%* 1%* 86%*

*p < 0.05 when compared to HOPS patients

0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Risk Factors for fracture among HOPS patients (2002-2008)

Rate per 10,000 persons

*Indirectly standardized using rates from NHDS data

200

Variables Female vs. males

175 150 125 100

HOPS* p = 0.01

75 50 25

NHAMCS-OPD p = 0.32

0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 *Indirectly standardized using rates from NHAMCS-OPD data

Adjusted HR 1.2

95% CI 0.9-1.7

Age quartile, years <35 36-40 41-46 >47

ref 1.3 1.2 1.6

0.5-2.1 0.7-1.9 1.0-2.5*

Nadir CD4 count, cells/mm3 >350 200-349 <200

ref 1.3 1.6

Hepatitis C co-infection Diabetes Substance abuse

1.6 1.6 1.5

*p < 0.05

p-value 0.28 0.18

0.04 0.8-1.9 1.1-2.3* 1.1-2.3* 1.0-2.6* 1.0-2.3*

0.01 0.05 0.05


Take Home Message – 1 • L’infection VIH est associée à des DMO basses • Il faut être attentif au devenir de ces patients car il existe une augmentation démontrée du risque fracturaire


PathogĂŠnie de la perte osseuse chez le patient VIH


Qu’est-ce qui explique l’ostéoporose du VIH ? • Facteurs viraux – activation des OCL et des cellules T – expression de cytokines pro-inflammatoires (TNF, IL 1 et 6)

• Facteurs liés aux anti-rétroviraux ? • Rôle des infections chroniques – carences nutritionnelles, perte de poids, alitement – hypogonadisme – altération du métabolisme de la vitamine D •

FDR généraux d’ostéoporose Yin, Osteoporos Int 2005


L’ostéoporose du patient VIH : le rôle de l’infection à VIH ?


Rôle du VIH sur l’ostéoclastogenèse CFU-M RANK Ligand

Pre-fusion Osteoclast

RANK

Ligand

RANK

Proteins HIV Cytokines (TNF, IL-1, IL-6)

Multinucleated Osteoclast

Activated Osteoclast

Osteoblast

Bone

Activation

Adapted from Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342


Rôle du VIH sur l’ostéoblastogenèse

cellules stromales

Cbfa1/RUNX2

+ HIV gp 120 + HIV p55-gag

ostéoblastes

PPAR γ2

adipocytes

+ réduction de BMP 2 et 7 + diminution de l’activité PAL

Cotter EJ, AIDS Res Hum Retroviruses 2007


Ostéoporose du VIH GILEAD Study 903 étude multicentrique, randomisée, patients ART-naïfs n = 602 (âge moyen 36 ans) dont 25 % de femmes CV = 80.000 copies et CD4 = 280/mm3

Ostéo-pénie/porose

Corrélations sexe masculin

23 % groupe pré-ténofovir (TNF)

IMC / poids bas

28 % groupe pré-stavudine (d4T)

durée VIH > 7 ans tabagisme Gallant J, JAMA 2004


Lâ&#x20AC;&#x2122;ostĂŠoporose du patient VIH : les traitements sont-ils nĂŠfastes ?


Le rôle des traitements

(études cas-témoins)

Méta-analyse de 20 études cas-témoins entre 01/96 et 11/05

VIH traités vs naïf ARV

VIH traités IP vs non IP Brown TT, AIDS 2006


Le rôle des traitements

(études longitudinales)

auteurs

année

n

suivi (sem)

type

Évolution DMO

Nolan

2001

54

52

longitudinale

stable

Dube

2002

12

48

longitudinale

 CE

Mondy

2003

93

72

longitudinale

stable ou 

Jacobson

2005

403

36

longitudinale

stable ou 

Tebas *

2005

62

104

longitudinale

stable

Bolland **

2007

49

104

longitudinale

stable



(TDF)

La déminéralisation osseuse chez le VIH ne peut être exclusivement rattaché aux ARV

* switch IP vers poursuite IP ou non IP / ** étude contrôlée (23 VIH vs 26 non VIH)


Hypothèse 1 : certains HAART ont un effet sur le métabolisme phosphocalcique GILEAD Study 903 : SUIVI 144 SEMAINES étude multicentrique, randomisée, patients ART-naïfs n = 602 (âge moyen 36 ans) dont 25 % de femmes CV = 80.000 copies et CD4 = 280/mm3

Ostéo-pénie/porose groupe ténofovir : 23 %  28 % groupe stavudine : 28 %  27 %

 rôle propre du ténofovir (syndrome de Fanconi) ? Gallant, JAMA 2004


Hypothèse 2 : influence du moment d’initiation des HAART  ACTG A 5224s, une sous-étude de ACTG A 5202  Etude de phase III, randomisée, en aveugle partiel, en traitement initial de l’infection HIV-1 par : • Abacavir/Lamivudine (ABC/3TC=KIVEXA) • Tenofovir /Emtricitabine (TDF/FTC=TRUVADA)  Associés avec : • Efavirenz (EFV=SUSTIVA) • Atazanavir/Ritonavir (ATV/r=REYATAZ/r)  Sous-étude réalisée chez 269 patients évaluant l’évolution de la DMO (DEXA lombaire/hanche) et la lipo-atrophie à S 96 McComsey G et al, CROI 2010, Abstract 106LB


Hypothèse 2 : influence du moment d’initiation des HAART

> 16 years ART naïve VL > 1000 c/ml

TDF/FTC TDF/ TDF/FTC placebo TDF/FTC placebo

EFV

ABC/3TC placebo

ATV/r

FTC ABC/3TC

EFV

ABC/3TC

TDF/FTC ABC/3TC

Lumbar spine BMD percent change from week 0

TDF/FTC

ABC/3TC placebo

Lombaire

NRTI component Primary analysis

Open label Lumbar spine BMD percent change from week 0

Blinded

0 p = 0,004 * -1

-2

-3

-4

-5 0

ATV/r

24 48

96

144

NNRTI/PI component Secondary analysis EFV ATV/rtv

0 p = 0,035 *

-1

-2

-3

-4

-5

192

0

Visit week from randomization 128 111 106 130 122 106

97 101

87 80

24 48

96

144

192

Visit week from randomization 53 53

133 117 110 125 116 102

107 91

86 81

58 48

* -linear regression No significant interaction of NRTI and NNRTI/PI components (p = 0.63)

placebo placebo

placebo KIVEXA KIVEXA

+REYATAZ/r +SUSTIVA +REYATAZ/r

TDF/FTC ABC/3TC

0

-1

p = 0,025 *

-2

-3

-4

-5

EFV ATV/rtv

-1

-2 p = 0,59 * -3

-4

-5 0

24 48

96

144

192

Visit week from randomization

McComsey G et al, CROI 2010, Abstract 106LB

NNRTI/PI component Secondary analysis

0

Hip BMD percent change from week 0

TRUVADA

placebo

Hip BMD percent change from week 0

TRUVADA

Hanche

NRTI component Primary analysis

+SUSTIVA (=ATRIPLA)

126 109 105 128 119 104

96 99

85 79

0

24 48

96

144

192

Visit week from randomization 53 54

* -linear regression No significant interaction of NRTI and NNRTI/PI components (p = 0.69)

131 114 108 123 114 101

105 90

84 80

59 48


Hypothèse 2 : influence du moment d’initiation des HAART

Lumbar Spine percent BMD change from week 0 to 192

NRTI Component: Primary Analysis ABC/3TC TDF/FTC

P=0.004

McComsey G et al, CROI 2010, Abstract 106LB

NNRTI/PI Component: Secondary Analysis EFV

P=0.035

ATV/r


Take Home Message – 2 • Les sujets VIH ont un poids et une DMO plus faibles que les témoins. Cependant, ce faible poids corporel ne peut expliquer totalement la forte prévalence de DMO basses • Les

études

longitudinales

n’ont

pas

mis

en

évidence

d’accélération de la perte osseuse, même sous ARV • Les étude montrant une perte osseuse sont celles où les HAART

sont

initiés,

suggérant

plutôt

l’impact

de

l’aggravation de la maladie qu’un effet toxique des HAART


L’ostéoporose du VIH : en pratique, que faire ?


HAS 2006 : le VIH seul n’est pas un facteur de risque d’ostéoporose ! « En ce qui concerne l’infection par le VIH, si une fréquence élevée d’ostéoporose et d’ostéopénie ont été rapportées, les fractures de fragilité restent très rares dans la population des patients séropositifs […]. Par ailleurs, l’existence d’un lien entre le traitement ARV et une baisse de la DMO reste à confirmer. Ces données ne permettent donc pas de classer l’infection par le VIH dans la liste des pathologies inductrices d’ostéoporose, au sens où elle ne suffit pas à elle seule à caractériser les patients comme à risque d’ostéoporose » Prévention, diagnostic et traitement de l’ostéoporose. HAS, synthèse Juillet 2006


VIH et dépistage de l’ostéoporose • Pas de consensus sur l’indication de la DXA chez le VIH • Rôle controversé des ARV…  DXA non indispensable avant de débuter les ARV

• Dépistage ciblé de l’ostéoporose chez le patient VIH  Indications actuelles de la population générale  Fractures prévalentes non traumatiques  Corticothérapie  IMC < 19  Ménopause précoce…

 Infection VIH ancienne (5 ans ? 7 ans ?) et sévère Fausto A, Bone 2006

Jones S, Osteoporos Int 2008


Prise en charge de l’ostéoporose du VIH • Mesures générales – Arrêt des toxiques osseux : tabac, alcool – Activité physique régulière (minimum : 30 min x 3/semaine) – Prévention des chutes (si besoin)


Traitements à visée osseuse et ostéoporose du VIH • Calcium + Vitamine D (1 g/j et 800-1000 U/j) –

surtout si carences prouvées ++

suppléments “ SUR MESURE ”

• Bisphosphonates (alendronate, zolédronate) –

Effet densitométrique prouvé chez le patient VIH

Pas de démonstration de l’effet anti-fracturaire…


L’insuffisance en vitamine D est fréquente dans la population VIH • 57 patients VIH suivis en ambulatoire (âge moyen 46 ans) • 77 % hommes et 23 % femmes • CV < 50 copies chez 68 % et CD4 < 351/mm3 chez 70 % • 80 % des patients sous ARV • Dosage de la 25(OH)vitamine D en hiver et printemps 2005

25 (OH) vitamine D < 32 ng/ml chez 74.4 % des patients Rodríguez M, AIDS Res Hum Retroviruses 2009


Corriger une insuffisance en vitamine D Objectif : 25(OH) vitamine D ≥ 30 ng/ml (75 mmol/l) 25(OH) vitamine D <10 ng/ml • 1 amp UVEDOSE/2 semaines pdt 2 mois (4 amp) 25(OH) vitamine D entre 10 – 20 ng/ml • 1 amp UVEDOSE/2 semaines pdt 1.5 mois (3 amp) 25(OH) vitamine D entre 20 – 30 ng/ml • 1 amp UVEDOSE/2 semaines pdt 1 mois (2 amp) Souberbielle JC et al. Ann Endocrinol 2008


Maintenir le stock en vitamine D Objectif : 25(OH) vitamine D ≥ 30 ng/ml (75 mmol/l) Supplémentation intermittente • 1 amp UVEDOSE tous les 2 à 3 mois

ou Supplémentation quotidienne • 800-1000 UI/j en D3 (ou D2) Les doses sont majorées si : • malabsorption • syndrome néphrotique • obésité Souberbielle JC et al. Ann Endocrinol 2008


Traitements à visée osseuse et ostéoporose du VIH • Calcium + Vitamine D (1 g/j et 800-1000 U/j) –

surtout si carences prouvées ++

suppléments “ SUR MESURE ”

• Bisphosphonates (alendronate, zolédronate) –

Effet densitométrique prouvé chez le patient VIH

Pas de démonstration de l’effet anti-fracturaire…


L’ostéoporose fracturaire chez le patient VIH est sous-traitée…! 55 patients VIH avec une ostéoporose fracturaire diagnostiquée • Traitements à visée osseuse : 35 % des patients • Traitements spécifiques (bisphosphonates) : 10 % des patients

Seul 1 patient sur 10 reçoit un traitement préventif !

McComsey GA et al. J Int Assoc Physicians AIDS Care (Chic Ill). 2004


En présence d’une fracture DENSITOMETRIE

T ≤ - 1

T > -1 aux 2 sites

TRAITEMENT

Pas de traitement *

Bisphosphonate

*hors calcium-vitamine D


En l’absence de fracture Recherche de facteurs de risque T ≤ - 3 ou T ≤ - 2.5 et FDR

DENSITOMETRIE

T > -1 aux 2 sites

- 2.5 < T ≤ - 1 TRAITEMENT

Facteurs de risque ?

Pas de traitement *

Bisphosphonate

Âge élevé – Durée du VIH

*hors calcium-vitamine D

Perte de poids ou IMC < 19 Tabagisme actif Corticothérapie – FDR généraux

OUI

NON

Pas de traitement * DXA à 3 ans


CONCLUSIONS •

Pas de consensus clair sur la déminéralisation du VIH !

Moyen diagnostic simple : la densitométrie osseuse

Il existe des mesures préventives simples !

Les bisphosphonates sont efficaces et bien tolérés dans cette indication

L’indication des bisphosphonates dépend de l’évaluation du risque individuel

La stratégie thérapeutique nécessite une étroite collaboration entres infectiologues et rhumatologues pour améliorer la qualité des soins aux malades…


Merci de votre attention â&#x20AC;Ś


HIV et os