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Manifestations cliniques « paradoxales » des biothérapies

Vincent Goëb


Manifestations cliniques « paradoxales » des biothérapies • Travail réalisé au CHU de Rouen : étude des effets indésirables « paradoxaux » survenant sous anti-TNFα au cours des SPA • Revue de la littérature • Hypothèses physiopathologiques

Paradoxe : situation qui contredit l'intuition commune


296 patients atteints de spondylarthropathie suivis de Décembre 2000 à Janvier 2008 Nombre Spondylarthrite Ankylosante SpA+Crohn SpA+RCH Rhumatisme Psoriasique Age Moyen {min-max} Durée moyenne de Maladie {min-max}

Total 198 12 9 77 46 ans {18-79} 12 ans {1,0-44,4}

Fouache. Rheumatology 2009


Méthode Recherche de toute manifestation clinique survenant de novo sous anti-TNFα : - MICI (Crohn, RCH) - Psoriasis - Uvéite Utilisation de la méthode de la courbe de survie, ayant pour terme la survenue d’un effet indésirable, associé à la méthode du log-rank (comparaison de survie)


Exposition Aux Différents Produits 1ère Intention

2ème Intention

Exposition totale


Résultats

Psoriasis

Uvéites

TOTAL MICI


Groupe contrôle • 112 patients atteints de SPA • Traitement par DMARDs « conventionnels » • 5 Manifestations extra-articulaires (2 psoriasis, 3 uvéites) soit 1,1/100 patients-années vs 12 sous anti-TNFα (1,9/100 patient-années) • Pas de différence significative (p=0,303)


Pour l’ensemble des patients : Effets indésirables paradoxaux notifiés à 12 reprises pour - 296 patients - exposition de 639 patient-année (PA) Fréquence : 4% des patients Incidence : 1,9 pour 100 PA 1 cas unique survenu sous adalimumab : …à pondérer par la faible exposition au produit Aucune des 3 biothérapies ne se démarque statistiquement


Maintenance thĂŠrapeutique


MICI 4 épisodes de novo - 3 sous etanercept (2 Crohn, 1 RCH) - 1 sous infliximab (1 Crohn) 3 lors de la biothérapie de 1ere intention 1 lors du traitement de 2e ligne 3 femmes pour 1 homme Age moyen de 38 ans Durée d’exposition : 12 - 21 mois Aucun traitement de fond concomitant


MICI : 4 ĂŠpisodes

1

3


Apparition de MICI au cours du traitement par anti-TNF α Aucune différence significative entre les molécules 2 hypothèses : - Évolution « naturelle » de la maladie ? - Complications favorisées directement par le traitement ? Infliximab et adalimumab, qui ont l’indication dans les MICI, sont efficaces sur l’inhibition du TNF-α et sur la diminution de l’infiltration lymphocytaire au niveau intestinal Danese. J Rheumatol 2006

Etanercept, sans AMM dans les MICI, provoque une augmentation au niveau intestinal du TNF-α Zou. Ann Rheum Dis 2003


Manifestations oculaires survenant sous anti-TNFÎą


Atteintes inflammatoires de l’œil (rappel) • Uvéite : 3 types - Antérieure (iridite, iridocyclite) : chambre antérieure - Intermédiaire : vitré antérieur - Postérieure : vitré postérieur et rétine

Panuvéite

• Sclérite : rares car vascularisation de la sclérotique peu importante. Lésions près du limbe scléro-cornéen (zone de jonction entre cornée et sclérotique). Dans sarcoïdose, PR ou allergie - Episclérites (inflammation de l'épisclère, membrane recouvrant la sclérotique) : polychondrite atrophiante - Sclérites antérieures - Sclérites postérieures : inflammation de l’orbite


Uvéites  3 cas  Tous apparus sous etanercept  Uniquement chez des hommes  Age moyen de 41 ans  Aucun traitement de fond concomitant  Durée d’exposition : 14 à 18 mois


Uvéites Tous les cas sous etanercept Mais… pas de différence significative entre les différentes molécules anti-TNFα (p=0.29) 2 hypothèses : - Évolution de la maladie ? Insuffisance du traitement ? - Effet favorisant direct de l’etanercept ?


Registres US • Données de 2 registres de pharmacovigilance US • Augmentation significative des uvéites sous étanercept par rapport aux 2 autres anti-TNFα • Au cours des spondylarthrites ankylosantes (43 cas sous etanercept vs 14 sous infliximab et 2 sous adalimumab, p<0,01) ⇒ CCL des auteurs: Effet direct de l’etanercept Lim. Arthritis Rheum 2007


Uvéites sous anti-TNFα Relation considérée comme « lien de causalité possible » selon les critères d’évaluation de l’OMS Uvéites médicamenteuses indépendantes de : - L’âge - Sexe - Sous-type HLA Lefebvre. Belge Ophtalmo 2007


Uvéites & Anti-TNFα • •

Série de cas d’uvéites apparues sous etanercept 6 patients (AJI, SA, Still de l’adulte, psoriasis)

Dans tous les cas, bonne réponse à la pathologie initiale nécessitant le recours à l’anti-TNFα Traitement par corticoïdes et arrêt de l’etanercept puis… traitement par Ac anti-TNFα (infliximab)

Acuité visuelle évaluée avant et après passage à l’infliximab ⇒ Rémission à long terme de l’uvéite (34 mois) ⇒ Pas de rechute pour l’ensemble des patients CCL ⇒ Dysrégulation immunologique avec exacerbation des certaines voies pro-inflammatoires sous etanercept Kakkassery. Anti-TNFα treatment: a possible promoter in endogenous uveitis? observational report on six patients: occurrence of uveitis following etanercept treatment. Curr Eye Res. 2010


Etanercept & Uvéites - une méta-analyse - Méta-analyse de 8 essais cliniques d’anti-TNFα au cours de la spondylarthrite ankylosante. - Sponsorisée par Wyeth… - 4 Essais vs Placebo : taux d’uvéites moins fréquent sous etanercept 8,6 pour 100 patients-années (PA) vs 19,3 sous placebo (p=0,03) - 1 Essai vs SZP : Taux d’uvéites comparables (p=0,49) 10,7 pour 100 PA sous etanercept vs 14,7 sous SZP - 3 Etudes ouvertes : Taux sous etanercept de 12,0 pour 100 PA Sieper. Analysis uveitis rates across all etanercept ankylosing spondylitis clinical trials. ARD 2009


Etanercept & sclérite • ACR 2010 : Communication française (Lioté et al) • Description de 3 cas de sclérite sous etanercept lors traitement de PR • PR anciennes (9, 20, 21 ans) • Durée de traitement 7-28 mois • 1 cas de récidive après retraitement


Chez le rat… • Etude des : - Effets histo-pathologiques - Modifications biochimiques (marqueurs de stress oxydatif dans l’humeur aqueuse) …Induit par l’adalimumab et l’infliximab • Dans un modèle expérimental d’uvéite • Evaluations réalisées 24h après injection d’endotoxine et d’anti-TNFα

Johnsen-Soriano. Comparison of the acute effects of anti-TNFα drugs on a uveitis experimental model. Ocul Immunol Inflamm. 2010


Chez le rat… •

Seule l’injection d’infliximab permettait de prévenir : - L’interruption de la barrière sang/humeur aqueuse induite par l’endotoxine - L’augmentation des concentrations de Rantes et MCP-1 dans l’humeur aqueuse

Les 2 anti-TNFα : - Améliorent le degré d’atteinte histopathologique (score après endotoxine) - Protègent contre le stress oxydatif induit par l’endotoxine : retour à la normale des marqueurs / contrôles …sauf pour l’infliximab et la Glutathione (GSH, antioxydant)

⇒ CCL : Les 2 anticorps anti-TNFα : - Sont efficaces pour réduire l’inflammation observée au cours des uvéites - Ont un mécanisme d’action différent Johnsen-Soriano. Comparison of the acute effects of anti-TNFα drugs on a uveitis experimental model. Ocul Immunol Inflamm. 2010


Effets des DMARDs conventionnels & des anti-TNFα sur l’uvéite postérieure autoimmune, l’uvéite antérieure de l’AJI et l’oedeme maculaire • • •

Revue systématique de la littérature (1961-2007) 265 articles sélectionnés / 4235 128 sur immunosuppresseurs classiques, 105 sur biothérapies

Tous traitements sont efficaces sur l’uvéite postérieure autoimmune sauf : - Le daclizumab (anti-IL2, anti-LyT) dans l’uvéite associée au Behçet - L’etanercept quel que soit le type d’uvéite

Pato. Systematic Review on the Effectiveness of Immunosuppressants and Biological Therapies in the Treatment of Autoimmune Posterior Uveitis. Semin Arthritis Rheum. 2010


Uvéite par traitement insuffisant ? Corrélation entre les concentrations sériques d’infliximab et son efficacité pour prévenir les épisodes d’uvéite lors du Behcet Sugita. Relationship between serum infliximab levels and acute uveitis attacks in patients with Behcet disease. Br J Ophthalmol. 2010 Yamada. Timing of recurrent uveitis in patients with Behcet's disease receiving infliximab treatment. Br J Ophthalmol. 2010

Efficacité des injections d’infliximab dans le corps vitré ⇒ Amélioration de l’acuité visuelle et de l’épaisseur centrale maculaire (673 ± 338 μm vs 456 ± 317 μm après 4 semaines ; p = 0.005) chez les patients atteints d’uvéite chronique non infectieuse Farvardin. Intravitreal infliximab for the treatment of sight-threatening chronic noninfectious uveitis. Retina. 2010


Avenir : traitement local par infliximab ? • •

Evaluation de l’efficacité des injections d’infliximab dans le corps vitré Chez les patients atteints d’uvéite chronique non infectieuse

⇒ Amélioration de l’acuité visuelle ⇒ Amélioration de l’épaisseur centrale maculaire (673 ± 338 μm vs 456 ± 317 μm après 4 semaines ; p=0,005)

Farvardin. Intravitreal infliximab for the treatment of sight-threatening chronic noninfectious uveitis. Retina 2010


Psoriasis  5 cas (3 femmes)  Age moyen de 51 ans  3 cas sous infliximab  1 sous etanercept  1 sous adalimumab  2 patients sous traitement de fond (MTX à 10 et 7,5 mg/sem)  Exposition moyenne de 23 mois


Psoriasis  3 sous infliximab  1 sous etanercept  1 sous adalimumab


Psoriasis induit par les antiTNFα Etude de Rouen : Pas de différence significative entre les différents anti-TNFα

Hypothèses : -Évolution de la maladie - Effet de classe : un traitement par anti-TNF-α pourrait promouvoir l’activation des lymphocytes T, impliqués dans les pathologies auto-immunes cutanées Aeberli. Rheumatology 2005


Manifestations paradoxales au cours des MICI traitées par anti-TNFα Psoriasis : manifestation paradoxale la plus souvent décrite Report of the ECCO workshop on anti-TNF therapy failures in inflammatory bowel diseases: biological roles and effects of TNF and TNF antagonists. Journal of Crohn’s and colitis. 2010

• Risque peut-être associé au mécanisme d’action utilisé : les lésions apparaissant lors de la biothérapie de 1ère ligne (lors Crohn) récidivèrent sous les 2e et 3e lignes d’Ac anti-TNFα Allez. The efficacy and safety of a third anti-TNF monoclonal antibody in Crohn’s disease after after failure of two other anti-TNF antibodies. Aliment Pharmacol ther 2010


Psoriasis sous anti-TNF : effet de classe ? •

Pas si certain car… 2 cas de psoriasis cutané et même 1 cas de rhumatisme psoriasique sont décrits sous rituximab

Au cours de PR et Lupus alors que les patients avaient une bonne réponse au traitement

La déplétion en lymphocytes B pourrait favoriser une pathologie médiée par les lymphocytes T lors d’une infection par perte du contrôle exercé par les lymphocytes B sur les T Dass. Development of psoriasis after B cell depletion with rituximab. Arthritis Rheum 2007


Complications sous anti-TNFα des patients traités pour psoriasis Des effets indésirables sont observés … mais aucun ne semble “paradoxal” : Sous anti-TNFα : pathologies démyélinisantes Bechtel M. Neurological complications of biologic therapy in psoriasis: a review. J Clin Aesthet Dermatol. 2009


Autres Manifestations « paradoxales » survenant sous anti-TNFα


Pathologies auto-immunes induites par les anti-TNFα • Nombre croissant de cas de MAI sous anti-TNFα • Recherche MEDLINE (Jan 1990 - Déc 2006) • 233 cas de MAI : - Vascularite (113) : etanercept (59), infliximab (47) , adalimumab (5) Vascularite leucocytoclasique le plus souvent - Lupus (92) : infliximab (40), etanercept (37), adalimumab (15) - Pathologies pulmonaires interstitielles (24) Ramos-Casals. Autoimmune diseases induced by TNF-targeted therapies: analysis of 233 cases. Medicine (Baltimore). 2007


Pathologies auto-immunes induites par les anti-TNFα • 233 cas de MAI : Manifestations paradoxales ? • Infliximab impliqué chez 105 patients > etanercept (96) > adalimumab (21) • Anti-TNF administrés pour : PR chez 187 (83%) patients, Crohn (17), SA (7), Rhum pso (6), AJI (5)… • Lupus (92) : a priori seule “vraie” manifestation paradoxale • la moitié des patients avait >4 critères de LES .. mais souvent manifestations lupiques pré-existantes • Pathologies pulmonaires interstitielles (24) : rôle du MTX ? • Vascularites (113) : ¼ des patients avaient d’autres manifestations extraarticulaires


Autres manifestations paradoxales sous anti-TNFα anti-TNF au cours de la PR • Etude de l’incidence des cas de psoriasis chez les patients atteints de PR :

- Anti-TNFα vs traitements de fond conventionnels - Comparaison entre l’adalimumab, l’infliximab et l’etanercept • 9826 patients sous anti-TNFα et 2880 sous DMARDs, PR sévères • Patients inclus dans le British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR) • Apparition de psoriasis de novo chez 25 patients sous anti-TNFα vs AUCUN cas dans le groupe contrôle (Janvier 2001 – Juillet 2007) Harrison. Rates of new-onset psoriasis in patients with RA receiving anti-TNF therapy: results from the BSR Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2009


Psoriasis sous anti-TNFα anti-TNF au cours de la PR (BSRBR) Taux d’incidence de psoriasis chez les patients traités par anti-TNFα : 1,04 (95%, CI 0.67-1.54) pour 1000 patients années vs 0 pour 1000 p.a. dans le groupe contrôle Sous adalimumab, l’incidence d’apparition de psoriasis était significativement plus élévée : - que chez les patients sous etanercept (IRR 4,6, 95% CI 1.7 to 12.1) - que sous infliximab (IRR 3,5, 95% CI 1.3 to 9.3) CCL ⇒ L’incidence de cas paradoxaux de psoriasis est élevé sous anti-TNFα particulièrement chez les patients traités par adalimumab Harrison. Rates of new-onset psoriasis in patients with RA receiving anti-TNF therapy: results from the BSR Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2009


Apparition paradoxale de rhumatisme psoriasique lors du traitement du psoriasis par anti-CD11a (Efalizumab)

Viguier. Onset of psoriatic arthritis in patients treated with efalizumab for moderate to severe psoriasis. Arthritis Rheum 2008


Efalizumab (Raptiva®) • Thérapie ciblant les lymphocytes T • Anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la sous-unité CD11a de LFA1 (Lymphocyte Function–associated Antigen 1)


Efalizumab • Anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la sousunité CD11a de LFA1 • 1 mg/kg SC /semaine • Efficacité sur les lésions cutanées du psoriasis modéré à sévère • Aucune efficacité sur le rhumatisme psoriasique (etude de phase II vs placebo) voire aggravation


• 16 patients atteints de psoriasis ont développé un rhumatisme psoriasique de novo • Délai moyen : 15 sem après le début du traitement • Atteintes : - Périphériques asymétriques (mono ou polyarthrite chez 8 patients) - Axiale pure (1 patient) - Mixte (7 patients) • Parfois associées à des enthésites et/ou dactylites • Symptômes conformes aux critères de rhumatisme psoriasique


• Chez la plupart des patients, amélioration « paradoxale » des lésions cutanées lors de l’émergence du rhumatisme psoriasique Score PASI (Psoriasis Area and Severity Index, 0-72) : diminution de 25 avant efalizumab vs 19 lors des arthrites • Après arrêt du traitement : - disparition des arthrites chez 1 patient - 2 recours aux anti-TNFα • Réintroduction de l’efalizumab (2 patients) : récidive du rhumatisme psoriasique


Abatacept & Réactivation de psoriasis

Lésions cutanées nummulaires érythémato-squameuses, limitées & non prurigineuses


Réactivation de psoriasis cutané sous abatacept •

Des données récentes suggèrent l’implication de la voie de co-stimulation CD80/86 et CD28 au cours du psoriasis et du rhumatisme psoriasique ⇒ l’abatacept fait l’objet d’études de développement dans le traitement du psoriasis

Mais… 1 cas de psoriasis cutané développé après mise sous abatacept, suite à échec des 3 anti-TNFα dans le cadre d’un rhumatisme psoriasique

Effet indésirable survenant 3 semaines après la 1ère perfusion

Limites : psoriasis au cours d’un rhumatisme psoriasique actif & non contrôlé Florent. Joint Bone Spine 2010


Anti-TNFα & Lupus cutané subaigu • L’intérêt potentiel des anti-TNFα est parfois proposé au cours du lupus cutané subaigu • Les anti-TNFα ont donc été prescrits dans cette indication • Mais… de nombreuses exacerbations ont été décrites et considérées comme des manifestations paradoxales

Levine. Cutaneous lupus erythematosus and anti-TNF-alpha therapy: a case report with review of the literature. J Drugs Dermatol. 2010


Hypothèses physiopathologiques


Induction de voies pro-inflammatoires alternatives du fait du blocage du TNFα

Les mécanismes d’apparition des « paradoxales » sont encore inconnus

manifestations

D’importantes voies pro-inflammatoires, indépendantes du TNFα , pourraient être exacerbées sous l’action du blocage du TNFα


Voie de l’IL17 / IL23 • Etude de l’effet des anti-TNFα sur les cellules Th1 et TH17 • 62 souris avec arthrite induite par le collagène • Traitées soit par Ac monoclonal anti-TNFα soit par récepteur soluble • Amélioration des arthrites • Mais aussi… expansion des populations de cellules Th1 et Th17 dans les ganglions lymphatiques et réduction de celles-ci dans la synoviale • Ces cellules ont un pouvoir pathogène, observé après transfert cellulaire vers d’autres animaux sains Notley. Blockade of tumor necrosis factor in collagen-induced arthritis reveals a novel immunoregulatory pathway for Th1 and Th17 cells. J Exp Med. 2008


Désynchronisation des effets systémiques & locaux Etude des effets locaux des anti-TNFα sur un modèle murin de colite inflammatoire (CD45RB) - Amélioration de l’inflammation colique - Diminution des taux d’IL2, IFNγ, TNFα, d’IL23 et d’IL17 dans le colon Liu. J Autoimmun. 2007 MICI & PR : Etude des effets sanguins des anti-TNFα - L’infliximab réduit significativement les taux sériques d’IL-23 et d’IL-15 - Pas de modification des taux sériques d’IL17 ni de GM-CSF - Ces modifications ne sont pas observées sous MTX Kageyama. Mod Rheumatol. 2009


• Ces résultats montrent que les anti-TNFα n’ont pas seulement un impact sur le TNFα mais en ont aussi sur d’autres cytokines pro- ou anti-inflammatoires

• La diminution des cellules Th1 et Th17 dans les organes cibles, mais leur augmentation dans les organes où siègent les manifestations paradoxales, plaiderait en faveur de la responsabilité de l’exacerbation d’autres voies proinflammatoires


IFNα •

Le TNFα diminue la production d’IFNα par les cellules dendritiques et inversement Palucka. Cross-regulation of TNF and IFN-alpha in autoimmunes diseases. PNAS 2005

Les anti-TNFα augmentent la production d’IFNα Schmitt. Efficacy and tolerability of biologic treatments for moderate-to-severe psoriasis. Br J Dermatol 2008

Un blocage prolongé du TNFα pourrait donc promouvoir la production d’IFNα. Ces situations miment les infections où s’observe une production accrue d’IFNα.

L’IFNα a un rôle potentiel dans l’apparition du psoriasis Ainsi, un effet « paradoxal » du blocage du TNFα serait d’induire des pathologies médiées par les voies de l’IFNα et notamment du psoriasis


Phénomène d’hypersensibilté de désuétude • Décrit avec anti-dépresseurs, neuroleptiques (augmentation des récepteurs dopaminergiques) •

Hypothèse : augmentation des récepteurs du TNFα du fait d’un traitement prolongé (Rouen: MICI: 12-21 mois, uvéites: 14-18 mois, psoriasis: 23 mois)

En cas de poussée inflammatoire, surcharge de récepteurs donc possible effet maximal pro-inflammatoire qui serait apparemment « paradoxal »


Posologies insuffisantes ? • Protocole de Rouen : 3 mg/kg d’infliximab en initiation lors des SPA car aussi efficace sur les manifestations articulaires et bien toléré Tenga. A 3mg/kg starting dose of infliximab in active spondyloarthritis resistant to conventional treatments is efficient, safe and lowers costs. Joint Bone spine 2010

• Mais… peut-être moindre efficacité d’où apparition d’effets indésirables pas si paradoxaux ?


Conclusion • Uvéites/Sclérites : implication directe de l’étanercept ? • Psoriasis : effet de classe ? • Apparition de manifestations paradoxales à suspecter après plusieurs mois de traitement car possible augmentation secondaire des récepteurs pro-inflammatoires • Résultats rouennais à pondérer par - l’exposition plus faible des patients à l’adalimumab - La possibilité d’une posologie insuffisante pour l’infliximab • CAT : Traitement adapté à l’effet indésirable & modification de la biothérapie


Manifestations cliniques « paradoxales »des biothérapies