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Rhumato Saint-Antoine

Les traitements de l'arthrose : Quel rapport bénéfice-risque en 2012 ? Francis Berenbaum Université Pierre and Marie Curie AP-HP - Hôpital Saint Antoine

Rouen, 21 janvier 2012


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Conflits d’intérêts Intérêts financiers : NON Liens durables ou permanents : NON Interventions ponctuelles :

AstraZeneca, BioIberica, Expanscience, Genevrier, Horizon Pharma, MerckSerono, MSD,, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Rottapharm, Servier, TRB Chemedica

Intérêts indirects : NON


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Les traitements médicamenteux en 2009 Traitements symptomatiques d’action rapide Par voie générale paracetamol AINS/COX-2 Opioïdes

Par voie locale Corticoides

Traitements symptomatiques d’action lente Par voie générale Glucosamine/chondroitine IAS Diacerheine

Par voie locale Acide hyaluronique


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BENEFICES

?

RISQUE


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RECOMMANDATIONS DE L'OARSI


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Guide de prescription No or low GI risk No cardiovascular risk (without aspirin)

• Nonselective NSAID (cost consideration)

NSAID GI risk • COX-2 selective inhibitor or • Non-selective NSAID + PPI or • COX-2 selective inhibitor + PPI for patients with previous GI bleeding

Cardiovascular risk (with aspirin)

• Naproxen*

• PPI irrespective of NSAID

• Addition of PPI if GI risk of aspirin/NSAID combination warrants gastroprotection

• COX-2 selective inhibitor + PPI for those with previous GI bleeding

*Nonselective or selective (low-dose) NSAID without established aspirin interaction if naproxen is ineffective.

Jones R, Rubin G, Berenbaum F, Scheiman J. Gastrointestinal and cardiovascular risks of NSAIDs. Am J Med. 2008


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RECO

RECO

RECO

RE

CO


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Mme Carla B Femme de 49 ans, non fumeuse, a besoin d'un traitement régulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pas d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal Examen clinique:

Traitement associé :

• TA 120/80 mmHg

• Paracetamol 3 g/j

• cholesterol total :1,50 g/L • LDL: 0,60 g/L

Q. Quel est son risque d'avoir un évènement digestif grave ? 1. faible

2. élevé

3. Très élevé


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FDR DIGESTIFS DES AINS

Prior complicated ulcer

13.5

Multiple NSAIDs (aspirin)

9

High dose

7

Anticoagulant

6.4

Prior uncomplicated ulcer

6.1

Age > 70

5.6

H. pylori

3.5

Steroids

2.2

0

2

4

6

8

10

12

Odds ratio Gabriel SE, et al. Ann Intern Med. 1991;115:787-96; Garcia Rodriguez LA, et al. Lancet. 1994;343:769-72; Silverstein FE, et al. Ann Intern Med. 1995;123:241-9; Huang JQ, et al. Lancet. 2002;359:14-22.

14

16


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Mme Carla B Femme de 49 ans, non fumeuse, a besoin d'un traitement régulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pas d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal Examen clinique :

Traitement associé :

• TA 120/80 mmHg

• Paracetamol 3 g/j

• cholesterol total :1,50 g/L • LDL: 0,60 g/L

Q. Comment estimez-vous son risque annuel cardiovasculaire ? 1. <1%

2. 1-3%

3. >3%


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Risque annuel CV <1% • Personne relativement jeune avec 1 ou 2 FDR modifiable. Ou • Personne âgée sans autre FDR associé

Carlo Patrono


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FDR modifiables • • • • • • •

Hypertension Diabète Tabac Cholestérol élevé Obésité Sédentarité Alcoolisme National Heart , Lung, and Blood Institute 2001. NIH Publication No. 01-3670 available at www. nhlib.nih.gov National Heart, Lung, and Blood Institute 2004: www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/upd-info_prof.htm National Heart, Lung, and Blood Institute. High Blood Cholesterol 2011 available at www.nhlbi.gov


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Mme Carla B Femme de 49 ans, non fumeuse, a besoin d'un traitement régulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pas d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal. Examen clinique :

Traitement associé :

• BP 120/80 mmHg

• Paracetamol 3 g/j

• cholesterol total :1,50 g/L • LDL: 0,60 g/L

Q: Quel traitement AINS prescririez-vous ?

1. Ibuprofène

5. Celecoxib

2. Ibuprofène + IPP

6. Celecoxib + IPP

3. Diclofénac

7. Naproxene

4. Diclofénac + IPP

8. Naproxene + IPP


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Mme Carla B Femme de 49 ans, non fumeuse, a besoin d'un traitement régulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pas d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal. Examen clinique :

Traitement associé :

• BP 120/80 mmHg

• Paracetamol 3 g/j

• cholesterol total :1,50 g/L • LDL: 0,60 g/L

Q: Quel traitement AINS prescririez-vous ?

1. Ibuprofène

5. Celecoxib

2. Ibuprofène + IPP

6. Celecoxib + IPP

3. Diclofénac

7. Naproxene

4. Diclofénac + IPP

8. Naproxene + IPP


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BMJ 2009


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Mr Nicolas S... Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas d'ATCD digestif. Examen clinique :

Traitement actuel :

• TA 150/80 mmHg

• Aspirine 100 mg/j

• Cholesterol total:1,50 g/L

• Atenolol 50 mg/j

• LDL: 0,70 g/L

Q: Comment estimez-vous son risque digestif ? 1. Faible

2. Elevé

3. Très élevé


Rhumato Saint-Antoine

Mr Nicolas S... Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas d'ATCD digestif. Examen clinique :

Traitement actuel :

• TA 150/80 mmHg

• Aspirine 100 mg/j

• Cholesterol total:1,50 g/L

• Atenolol 50 mg/j

• LDL: 0,70 g/L

Q: Comment estimez-vous son risque digestif ? 1. Faible

2. Elevé

3. Très élevé


Rhumato Saint-Antoine

Mr Nicolas S...

75 ans

Un homme de a besoin d'un traitement AINS régulier pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas d'ATCD digestif. Examen clinique :

Traitement actuel :

• TA 150/80 mmHg

• Aspirine 100 mg/j

• Cholesterol total:1,50 g/L

• Atenolol 50 mg/j

• LDL: 0,70 g/L


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L'aspirine est un FDR de saignement digestif

Huang et al. Am J Med 2011


Rhumato Saint-Antoine

Mr Nicolas S... Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas d'ATCD digestif. Examen clinique :

Traitement associé :

• TA 150/80 mmHg

• Aspirine 100 mg/j

• Cholesterol total:1,50 g/L

• Atenolol 50 mg/j

• LDL: 0,70 g/L

Q: Comment estimez-vous son risque annuel cardiovasculaire ? 1. <1%

2. 1-3%

3. >3%


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Risque CV >3% • Patient avec maladie CV établie • Maladie artérielle périphérique • Angor stable • Antécédent d’évènement CV.

Carlo Patrono


Rhumato Saint-Antoine

Mr Nicolas S... Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas d'ATCD digestif. Examen clinique :

Traitement associé :

• TA 150/80 mmHg

• Aspirine 100 mg/j

• Cholesterol total:1,50 g/L

• Atenolol 50 mg/j

• LDL: 0,70 g/L

Q: Comment estimez-vous son risque annuel cardiovasculaire ? 1. <1%

2. 1-3%

3. >3%


Rhumato Saint-Antoine

Mr Nicolas S Un homme de 75 ans nécessite un traitement régulier par AINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédent d’angor stable mais pas d’antécédent digestif. Examen clinique :

Traitement actuel :

• TA 150/80 mmHg

• Aspirine 100 mg/j

• Cholesterol total: 1,50 g/L

• Atenolol 50 mg/j

• LDL: 0,70 g/L

Q: Quel traitement médicamenteux prescririez-vous ? 1. 2. 3. 4.

Un AINS au choix Un AINS au choix + un IPP Un coxib au choix Celecoxib

5. Celecoxib + IPP 6. Naproxene 7. Naproxene + IPP


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AINS non sĂŠlectifs ou COXIBs ?


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BĂŠnĂŠfice digestif des coxibs Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS); n=80591 Annualized 6-month incidence of symptomatic ulcers and ulcer complications (%)

7 6 5 4 3 2 1 0

Celecoxib nsNSAIDs

Nonselective (ns)NSAIDs were ibuprofen and diclofenac

p=0.02

Overall population

1. Silverstein FE et al. JAMA 2000;284:1247-1255 2. Schnitzer TJ et al. Lancet 2004;364:665-674


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L’utilisation de l’aspirine faible dose réduit le bénéfice digestif des coxibs Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS); n=80591 Annualized 6-month incidence of symptomatic ulcers and ulcer complications (%)

7 6 5 4 3 2 1 0

p=0.49

Celecoxib nsNSAIDs p=0.02 p=0.02

Overall population

Nonselective (ns)NSAIDs were ibuprofen and diclofenac

Non-aspirin population

Aspirin population

1. Silverstein FE et al. JAMA 2000;284:1247-1255 2. Schnitzer TJ et al. Lancet 2004;364:665-674


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Risque digestif et IPP Incidence cumulée des ulcères gastriques à 6 mois Patients (%) 40

40

P<0.001 28.4

30

P<0.001

30 22.2

20

20

10

10

6.4

3.0

0

Naproxen/esomeprazole EC naproxen (n=99) (n=102)

Aspirin users Combined results from two Phase 3 studies GU, gastric ulcer

0

Naproxen/esomeprazole EC naproxen (n=329) (n=324)

Aspirin non-users Goldstein JL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010:32:401-413


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Etude: Une étude randomisée controlée double aveugle sur 6 mois chez des patients arthrose ou PR à haut risque gastrointestinal comparant 200mg x2 celecoxib versus diclofenac SR 75mg x2 + omeprazole 20mg/j dans 196 centres de 32 pays. -

The Lancet, online June 17, 2010


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Critère principal d’évaluation: Un index composite des évènements GI haut ET bas

GD Haemorrhage (with endoscopic evidence) Gastric Outlet Obstruction GD, small bowel, or large bowel perforation Small bowel or large bowel haemorrhage Acute GI haemorrhage of unknown origin Clinically significant anemia of presumed occult GI haemorrhage (fall in Hct10% points and/or Hb of 2g/dl from baseline) -

The Lancet, online June 17, 2010


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Cumulative proportion of patients with adjudicated clinically significant events throughout the GI tract 4484 p. randomly allocated to treatment

HR : 4·3 95% CI 2·6–7·0 p<0·0001

3.8%

0.9%


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COMPONENTS OF THE PRIMARY ENDPOINT

10

53

The Lancet, online June 17, 2010


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Coxibs et évènements cardiovasculaires : Les études VIGOR1 APPROVe2 Cumulative incidence of thromboembolic CV serious adverse experience (%)

2.5 2.0 1.5 1.0

p<0.05

6

3 2

0.0

0

3.0

4 6 8 10 Months of follow-up

IV Oral Study drug treatment stopped

12

14

2.0

0

6

CABG3

12

18 Month

24

30

36

30

36

APC4 0.05 Estimated probability 0.04 of composite endpointa 0.03

Parecoxib + valdecoxib (n=544) Placebo + valdecoxib (n=544) Placebo (n=548)

2.5

p=0.008

4

1 2

Rofecoxib Placebo

5

0.5

0

CV event (%)

Cumulative incidence of confirmed thrombotic events (%)

Rofecoxib (n=4047) Naproxen (n=4029)

1.5

p=0.03

1.0

p=0.31

0.5 0.0

Celecoxib 400 mg Celecoxib 200 mg Placebo

0.02

p=0.01

0.01 0.00

0

4

8

12 16 20 24 28 Days after surgery

aDeath from CV causes, myocardial infarction, stroke or heart failure

32

36

40

0

6

12 18 24 Months after first dose

1. Curfman GD et al. N Engl J Med 2006;354:1193 (Appendix) 2. Bresalier RS et al. N Engl J Med 2005;352:1092-1102 3. Nussmeier NA et al. N Engl J Med 2005;352:1081-1091 4. Solomon SD et al. N Engl J Med 2005;352:1071-1080


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Un AINS non sélectif réduit l’effet anti-plaquettaire de l’aspirine

Catella-Lawson F et al. N Engl J Med. 2001;345:1809-17


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Increased risk of all cause and CV mortality in patients with CV disease Aspirin alone Aspirin plus other NSAIDs Aspirin plus diclofenac Aspirin plus ibuprofen

100

Proportion surviving (%)

90 80 70

7107 patients received aspirin after the first admission for CV disease

60 50 40 30

All-cause mortality

20

HR 1·93, 95% CI, 1·30-2·87, P = 0·0011 vs aspirin alone

10

CV mortality

0 0

1

2

3

4

5

6

Follow-up (years)

7

8

9

HR 1·73, 1·05-2·84, P = 0·0305 vs aspirin alone

MacDonald TM et al. Lancet 2003;361:573-574


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Risk of CV events with PPIs in aspirin-treated patients following first-time MI HR Time dependent Cox proportional hazards model (95% CI)

Propensity score matched Cox proportional hazards model (95% CI)

CV death, MI or stroke

1.46 (1.33, 1.61) p<0.001

1.61 (1.45, 1.79) p<0.001

All cause death

1.78 (1.60, 1.98) p<0.001

2.38 (2.12, 2.67) p<0.001

CV death

1.71 (1.51, 1.92) p<0.001

2.19 (1.92, 2.49) p<0.001

MI

1.39 (1.20, 1.62) p<0.001

1.33 (1.13, 1.56) p<0.001

Stroke

1.23 (1.03, 1.47) p=0.03

1.20 (0.99, 1.46) p=0.06

Charlot M et al. BMJ 2011;342:d2690


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Incidence of myocardial infarction associated with coxib vs nonselective NSAID use in a meta-analysis of published and unpublished trials1 No. of trials Naproxen

Any non-naproxen

42

51

Events/person-years Coxib NSAID

Rate ratio Coxib:NSAID

99/16360 0.6%/year

30/10978 0.3%/year

2.04 (1.41, 2.96)

87/16900 0.5%/year

55/12347 0.4%/year

1.20 (0.85, 1.68)

Heterogeneity between naproxen and non-naproxen: Ď&#x2021;2=4.3, df=1, p=0.04 No significant differences between coxibs and non-selective NSAIDs were observed for stroke or vascular death1

0.1 0.25 0.5 1.0

2.5 5.0

10

Favours Coxib

Favours NSAID

In a separate network analysis of randomized controlled trials comparing CV safety of seven NSAIDs with placebo, all NSAIDs were associated with increased CV risk; however, naproxen seemed least harmful.2 1. Kearney PM et al. BMJ 2006; 332: 1302-1308 2. Trelle S. BMJ 2011; 342: c7086


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EMEA (6/12/2005)

â&#x20AC;˘ Contraindications to coxibs : Established ischaemic heart disease, peripheral arterial disease and/or cerebrovascular disease. â&#x20AC;˘ Special Warnings : Patients with significant risk factors for cardiovascular events (e.g. hypertension, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, smoking) should only be treated with coxibs after careful consideration


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Mr Nicolas S Un homme de 75 ans nécessite un traitement régulier par AINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédent d’angor stable mais pas d’antécédent digestif. Examen clinique :

Traitement actuel :

• TA 150/80 mmHg

• Aspirine 100 mg/j

• Cholesterol total: 1,50 g/L

• Atenolol 50 mg/j

• LDL: 0,70 g/L

Q: Quel traitement médicamenteux prescririez-vous ? 1. 2. 3. 4.

Un AINS au choix Un AINS au choix + un IPP Un coxib au choix Celecoxib

5. Celecoxib + IPP 6. Naproxene 7. Naproxene + IPP


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Mr Nicolas S Un homme de 75 ans nécessite un traitement régulier par AINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédent d’angor stable mais pas d’antécédent digestif. Examen clinique :

Traitement actuel :

• TA 150/80 mmHg

• Aspirine 100 mg/j

• Cholesterol total : 1,50 g/L

• Atenolol 50 mg/j

• LDL: 0,70 g/L

Q: Quel traitement médicamenteux prescririez-vous ? 1. 2. 3. 4.

Un AINS au choix Un AINS au choix + un IPP Un coxib au choix Celecoxib

5. Celecoxib + IPP 6. Naproxene 7. Naproxene + IPP


Rhumato Saint-Antoine

Mr Nicolas S Un homme de 75 ans nécessite un traitement régulier par AINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédent d’angor stable mais pas d’antécédent digestif. Examen clinique :

Traitement actuel :

• TA 150/80 mmHg

• Aspirine 100 mg/j

• Cholesterol total: 1,50 g/L

• Atenolol 50 mg/j

• LDL: 0,70 g/L


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Mortalité par AVC en fonction de l'âge et de la pression artérielle Age at risk (years):

Mortality (floating absolute risk and 95% CI)

256

80-89

128

70-79

64

60-69

32

50-59

16 PRESSION ARTERIELLE: un marqueur prédictif d’évènements CV

8 4 2 1 0 120

140 160

180

Usual systolic BP (mm Hg) Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-1913


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PREVALENCE DE L’HYPERTENSION ARTERIELLE


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AINS et pression artĂŠrielle 8538 RA or OA patients

History of hypertension

65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

e ic lo fe na c S ul in da c E to do la c S al sa la te O xa pr oz in D

m et on

N

ab u

ap ro xe n

N

pr of en

Ib u

R

of e

co x

ib

b

No history of hypertension

co xi el e C

Increase in BP (%)

Wolfe F et al. J Rheumatol. 2004;31:1143-1151


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AINS et hypertension • Une augmentation de PAS de 2.2 mm Hg augmente la fréquence des évènements CV1 • Une augmentation de PAS de 3 mm Hg augmente le risque d'insuffisance cardiaque congestive de 10-20%2 • L'utilisation régulière d'un AINS (6-7 jours par semaine) augmente le risque d'hypertension de 38%3 1. Julius S et al. Lancet 2004; 363: 2022-2031 2. ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2000; 283: 1967-1975 3. Forman JP et al. Arch Intern Med 2007; 167: 394-399


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Mr François H… Un homme de 72 ans, diabétique, a besoin d’AINS pour soulager une gonarthrose invalidante. Il n’a aucun antécédent CV ou digestif. Examen clinique:

Traitement en cours :

• TA 130/80 mmHg

• Metformine LP 500 mg/j

• Cholesterol total: 2 g/L

• Paracetamol 3 g/j

• LDL: 0,70 g/L

• Aspirine 100 mg/j

Q: Comment estimez-vous son risque CV ? 1. <1%

2. 1-3%

3. >3%


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Risque annuel CV 1-3% • Diabète de type 2 ou personne agée avec 1 FDR CV supplémentaire

Carlo Patrono


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Mr François H… Un homme de 72 ans, diabétique, a besoin d’AINS pour soulager une gonarthrose invalidante. Il n’a aucun antécédent CV ou digestif. Examen clinique:

Traitement en cours :

• TA 130/80 mmHg

• Metformine LP 500 mg/j

• Total cholesterol: 2 g/L

• Paracetamol 3 g/j

• LDL: 0,70 g/L

• Aspirine 100 mg/j

A-t-il besoin d’aspirine ? CONTACTER LE CARDIOLOGUE !


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Mr Jacques C… Un homme de 82 ans diabétique souffre d’une gonarthrose invalidante et douloureuse. Il a un antécédent d’IDM 6 mois auparavant et une hémorragie digestive à l’âge de 45 ans après une prise d’ibuprofène. Examen clinique :

Traitement en cours :

• TA 160/90 mmHg

• Metformine LP 500 mg/j

• cholesterol total : 1,70 g/L

• Paracetamol 3 g/j

• LDL: 1 g/L

• Aspirine 100 mg/j

Q: Quel traitement proposez-vous ?


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Mr Jacques Câ&#x20AC;Ś 1. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs ! 2. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs ! 3. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs ! 4. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs ! 5. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs ! 6. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !


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LES MESSAGES • L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel


Rhumato Saint-Antoine

LES MESSAGES • L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel • Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pression artérielle


Rhumato Saint-Antoine

LES MESSAGES • L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel • Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pression artérielle • 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?


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LES MESSAGES • L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel • Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pression artérielle • 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ? • Eviter l’ibuprofène chez les patients sous aspirine


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LES MESSAGES • L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel • Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pression artérielle • 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ? • Eviter l’ibuprofène chez les patients sous aspirine • Privilégier le naproxène chez les patients à risque CV


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LES MESSAGES • L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel • Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pression artérielle • 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ? • Eviter l’ibuprofène chez les patients sous aspirine • Privilégier le naproxène chez les patients à risque CV On ne sait pas encore soulager correctement de nombreux patients arthrosiques…


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Thérapies ciblées à visée symptomatique    

 Transduction Modulation  Conduction Sensitization Transmission Processing / perception

Neuron

Microglia

Astrocyte

Transduction

Conduction

Transmission

Sensitization/Inhibition

TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPM8, TRPA, TRPV4, ASIC, TREK-1, P2X3, NaV1.7

NaV1.8, NaV1.7, NaV1.3, NaV1.9, K channels

CaV2.2, mGluR, NMDA-R, NaV1.3, K Channels, NK1, CGRP

NGF, TrkA, TRPV1, NaV1.8, CXCR3, P2X4, p38, GABA-A, CCR2 Opioid-R, CB1,CB2


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traitements à visée symptomatique en phases clinique/préclinique : Inhibiteur mPGES-1  Inhibiteur de iNOS  Inhibiteur d’IL-1  Inhibiteur du TNF  Inhibiteur d’adipokines  Inhibiteurs de NGF  Tapentadol  Inhibiteurs deTRPV1  Inhibiteurs de Nav 1.7  Inhibiteur de bradykinine B2 (Icatibant)  Agoniste des récepeurs au cannabinoide B2  Duloxetine 


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www.larhumato.fr Twitter : @larhumato


Rhumato Saint-Antoine

Targets for cholesterol Total cholesterol • Desirable: <200 mg/dL • Borderline high: 200-239 mg/dL • High: ≥240 mg/dL

LDL cholesterol levels • Optimal for people with heart disease or who are at high risk: <70 mg/dL • Optimal for people at risk of heart disease: <100 mg/dL • Optimal: 100-129 mg/dL • Borderline high: 130-159 mg/dL • High: 160-189 mg/dL National Heart , Lung, and Blood Institute 2001. NIH Publication No. 01-3670 available at www. nhlib.nih.gov National Heart, Lung, and Blood Institute 2004: www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/upd-info_prof.htm National Heart, Lung, and Blood Institute. High Blood Cholesterol 2011 available at www.nhlbi.gov


Rhumato Saint-Antoine

Clopidogrelâ&#x20AC;&#x201C;Drug Interactions

Bates et al. J Am Coll Cardiol. 2011


EPU Rouen Janvier 2012