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ARTHROSE ET MALADIES METABOLIQUES : QUELS LIENS ? Francis BERENBAUM Universit茅 Pierre et Marie Curie Service de Rhumatologie H么pital Saint-Antoine, AP-HP, Paris

Staff service Pr. FAUTREL le 8 mars 2012


EPIDEMIOLOGIE DE L’ARTHROSE

-La plus fréquente des arthropathies : 15% de la population -La plus fréquente cause de handicap locomoteur chez les plus de 65 ans. =>coûts exponentiels pour la société vu le vieillissement de la population et l’épidémie d’obésité


The impact on human life of commonly under-diagnosed chronic diseases in the developed world

*YLD :Years Lived with Disability

From Falagas et al. Int J Clin Pract 2007 (data from WHO)


Associations between characteristics at baseline and all cause mortality up to 15 years • Walking disability : an independent risk factor for death

1163 OA >35y followed 14y

Nuesch et al. BMJ 2011


• «  Osteoarthritis is to the joints, what are wrinkles in the skin and white hair to the scalp.  » • William Sydney Charles Copeman, 1933


ARTHROSE

NORMAL

OSTEOARTHRITIS Subchondral cyst Cartilage

Capsule

Synovial membrane

Subchondral osteosclerosis

Cartilage loss

Synovitis Osteophyte Cartilage erosion

Thickening of the capsule Os sous-chondral

Bijlsma, Berenbaum, Lafeber. The Lancet (2011)


Arthrose : une maladie de toute l’articulation

Sellam & Berenbaum. Nature Reviews Rheum Nov. 2010


Arthrose et cartilage

Anabolisme

dĂŠ sĂŠ qu

Normal

Catabolisme

il ibr e

Surexpression Metalloproteases 1,3,13 Par les chondrocytes Arthrose


Arthrose et tissu synovial

(personnal collection)


Arthrose et os sous-chondral Arthrose spontanée : Augmentation de la densité osseuse AVANT la destruction du cartilage

Arthrose post-traumatique : Modification du remodelage dégradation du cartilage

osseux

diminue

la

Co-culture os-cartilage : Augmentation des biomarqueurs du cartilage


L’unité Os-Cartilage dans l’arthrose Normal

OA Erosion

Articular cartilage

Tidemark

Calcification


PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ARTHROSE 20ème siècle

•Conséquence passive de l’usure du cartilage •Une maladie du cartilage seul

•Destruction « active » •Rôle de l’os et du tissu synovial 21ème siècle

•Rôle de médiateurs solubles


Physiopathologie de l’arthrose : Nouvelles cibles thérapeutiques

CIBLES !

CIBLE ! CIBLE !


Traitement de fond : la quête du Graal ? -

MMP inhibiteur : resultats négatifs Risedronate : resultats négatifs Calcitonine : resultats négatifs IL-1RA : resultats négatifs Anti-TNF : resultats négatifs +/rhFGF18 : en cours (presenté en partie OARSI 2011)


CLASSIFICATION DES ARTHRITES


CLASSIFICATION DES ARTHRITES


FDR pour l’incidence et la progression de l’arthrose

Bijlsma & Klahr. Best Pract Res Clin Rheum 2007


« Arthrose « mécanique » »

•Post-trauma •Dysplasia •Overweight Origine locale


Rôle du stress mécanique Mechanical stress

Interaction Ligands/specific receptors

•Cytokines (including chemokines, adipokines) •Prostaglandins •Reactive oxygen species •RAGE ligands •Extracellular matrix components

MAPK NF-kB Others…

Transcriptional and post-transcriptional regulation COX-2

F. Berenbaum Primer in the Rheumatic Diseases, 13th Ed. (dec 07)

MMPs ADAMTS Cytokines Reactive oxygen species Prostaglandins


MECHANORECEPTEURS SUR LES CHONDROCYTES


’ 60 d de

de d

Lo a

Lo a

Un lo a

de

d

30

« Mechanosignalling » et arthrose

COX-2

mPGES-1

***

**

Gabay et al. Osteoarthritis Cartilage 2008 Gosset et al. AR&T 2006


obésité

Stress mécanique Mechanical stress

COX-2

Perte de

l’homé

chondrocyte

ostasi e du c artilag e

arthrose


L’arthrose induite par l’obésité n’est pas seulement liée au poids… • Deux fois plus d’arthrose digitale chez les obèses !

Risque relatif = 1,9

Yusuf et al. Ann Rheum Dis 2009


Facteurs systémiques

L’arthrose métabolique : Un nouveau phénotype ?

Stress mécanique


Obésité

Stress mécanique

Adipokines

Mechanical stress

chondrocyte

COX-2

Perte d e

l’homé ostasie

du cart i

lage

Arthrose « obésité induite »


Arthrose : R么le des adipokines

Gabay & Berenbaum. Curr Rheum Reviews 2009


« Arthrose « métabolique » »

Obésité

Facteurs systémiques

•Post-trauma •Dysplasie Dysplasia

Local factors


L’arthrose est associée à l’athérosclérose • Association entre arthrose digitale chez la femme et – Calcifications coronaires OR = 1,42 (1,14-1,76) p=0,002 – Plaques carotidiennes OR = 1,25 (1,04-1,49) p=0,016 • Ajustement sur âge, tabac, CT, TG, IMC, PA, Statines Jonsson ARD 2009, AGES Reykajvik Study

• Association épaisseur paroi artérielle poplitée et arthrose généralisée (ajustement sur sexe, âge et IMC)

Jonsson ARD 2009, GARP


L’arthrose est associée au syndrome métabolique NHANES III Data Comparaison de la prévalence du MetS chez des patients sans ou avec arthrose : l’arthrose peut-elle prédire une augmentation du risque CV ?

59% 23%

Homme arthrosique 45 ans : risque de MetS

x5 !

Puenpatom et al. Postgrad Med J 2009


• Cohorte de 482 femmes (47 ans) • Radiographies des genoux (KL≥2) • Gonalgies, scores fonctionnels (SF36, marche, escalier,..) Obésité

Statut « cardiométabolique » (≥ 2 critères)

IMC >30

•ATCD diabète, Tt anti db, Glycémie > 126 g/dL •CRP US ≥ 2 mg/L •HDL ≤45 mg/dL ou LDL>160 mg/dL •TG ≥ 200 mg/dL •Taille/Hanche ≥ 0.81 cm •PA systolique > 135 mmHg, diastolique 85 ou anti-hypertenseur

Sowers et al. A Rheum Oct 2009


Risque de gonarthrose selon l’obésité et les paramètres « cardio-métaboliques » Avec gonarthrose Rx n(%)

Odds ratio (IC 95%), p

Non obèse sans paramètres « cardio-métaboliques » (n=212)

10 (4,7%)

Référence

Non obèse avec paramètres « cardio-métaboliques » (n=85)

5 (5,9%)

1,28 (0.43-3.87)

Obèse sans paramètres « cardio-métaboliques » (n=47)

6 (12,8%)

3.00 (1.03-8.71), p<0.05

Obèse avec paramètres « cardio-métaboliques » (n=138)

32 (23,2%)

6.2 (1.93-13.07), p<0.0001

Gonalgies plus fréquentes dans le groupe obésité avec paramètres « cardio-métaboliques » versus autres groupes

Sowers et al. A Rheum Oct 2009


Au-delà de l’arthrose liée à l’obésité: l’arthrose « métabolique » Syndrome métabolique

Obésité Obésité

HTA HTA Dyslipidémie Dyslipidémie Hyperglycémie Hyperglycémie Diabète Diabète

STRESS MECANIQUE ADIPOKINES

ARTHROSE « METABOLIQUE »


L’augmentation de fréquence du MetS dans la population arthrosique n’est pas dûe que à l’obésité

Puenpatom et al. Postgrad Med J 2009


Chacun des 5 risques CV est plus fréquente dans la population arthrosique NHANES III Data – General population

Puenpatom et al. Postgrad Med J 2009


L’hyperglycémie est plus fréquente dans la population arthrosique NHANES III Data – General population

JOINT Puenpatom et al. Postgrad Med J 2009


Syndrome métabolique

Obésité Obésité

Hyperglycémie Hyperglycémie Diabète Diabète

STRESS MECANIQUE ADIPOKINES

?

ARTHROSE « METABOLIQUE » Arthrose induite par l’obésité Arthrose induite par le diabète


Diabète et arthrose des mains • Cohorte de Rotterdam (n=3585, 66 ans, F: 58.2%) • Étude transversale • Association arthrose des mains/IMC (OR=1.4 [1.2-1.7])

Ajustement sur le sexe, le tabac et l’IMC Association arthrose digitale et diabète que dans la tranche la plus jeune Dahaghin et al. ARD 2007


Ă&#x2030;tudes transversales diabète et arthrose

Berenbaum F. Annals Rheum Dis 2011


Ann Rheum Dis 2011


Effet additif du diabète et de l’HTA sur l’arthrose digitale

Dahaghin et al. ARD 2007


Nouvelles hypothèses sur la physiopathologie de lâ&#x20AC;&#x2122;arthrose

Trauma

MetS Inflammation Bas-grade

Arthrose

Age


Similarités entre arthrose et athérosclérose • Osteoarthritis -

Age Obésité Défaut de réparation du cartilage Destruction par des protéases Rôles intégrés os et cartilage Macrophages synoviaux produisent des médiateurs proinflammatoires

• Atherosclerosis -

Age Obesity Défaut de réparation de l’endothelium Destruction par des protéases Rôle intégré endothelium et cellules musculaires lisses Macrophages produisent des médiateurs pro-inflammatoires


Nouvelles hypothèses sur la physiopathologie de lâ&#x20AC;&#x2122;arthrose

Trauma

MetS

Age

Inflammation Bas-grade

Arthrose

Systemic release of inflammatory mediators

Alzheimer

Atherosclerosis ? Others ?


L’arthrose augmenterait l’incidence de la maladie d’Alzheimer !

APP/PS1;Col1-IL1βXAT model Kyrkanides et al. J Neuroinfl 2011


Vers une mĂŠdecine personnalisĂŠe ? post-traumatic*

metabolic (e.g. obese)

ageing

genetic

pain

Age

Young

Middle-aged

Old

variable

variable

Main aetiological feature

Mechanical stress

Mechanical stress Adipokines Hyperglycemia

AGE chondrocyte senesence

genes-related

inflamation bony changes

Main localization

Knee Thumb Ankle Shoulder

Knee Hand Generalized

Hip Knee Hand

Hand Hip Spine

Hip Knee Hand

Intervention

Joint protection joint stabilization

Weight loss Glycemia control ?

No specific (sRAGE /AGE breakers ?)

No specific gene therapy ?

pain medication anti-inflammatory drugs

Prevention of falls surgical interventions ?

Lipid control ?

(*acute or repetitive)

Bijlsma, Berenbaum, Lafeber. The Lancet 2011


Eq Recherche pré-clinique (UR-4, UPMC) •Claire Jacques (MCU) •Xavier Houard (MCU) •Jérémie Sellam (MCU-PH) •Audrey Pigenet (Tech) •Danièle Citadelle (Tech) •Svesdana Mladenovic (Tech) •Sabrina Priam (Thes.) •Marie-Charlotte Laguillon (Thes) •Carole Bougaut (Post-doc) •Stéphanie Malbos (M2) •Florent Eymard (M2) •(Marjolaine Gosset)

Merci de votre attention ! Site : www.larhumato.fr Twitter : @larhumato


ARTHROSE ET MALADIES METABOLIQUES_2012