21_Vascularites by francis berenbaum

Prise en charge pratique des patients sous rituximab

Utilisation du rituximab (MabThera®) dans les vascularites systémiques Evidence Based Medicine

Recommandations officielles

Avis des experts

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique dont la cible est le récepteur CD20 des lymphocytes B. Chez les patients ayant une vascularite systémique en échec des traitements conventionnels par corticoïdes et immunosuppresseurs, le rituximab constitue une clé de voûte de l’immunothérapie spécifique de même que dans d’autres maladies auto-immunes systémiques comme le lupus érythémateux systémique, certaines myopathies inflammatoires et certaines formes sévères de syndrome de Gougerot-Sjögren. Le rituximab pourrait aussi avoir une efficacité dans des maladies auto-immunes spécifiques d’organe comme les neuropathies à auto-anticorps, les cytopénies auto-immunes, la sclérose en plaques, le pemphigus réfractaires aux traitements conventionnels. Rituximab et vascularites systémiques : comment ça marche ? Le rituximab provoque chez les patients atteints de vascularite systémique une déplétion lymphocytaire B CD20+. Le lymphocyte B joue un rôle clé dans la physiopathologie des vascularites associées aux cryoglobulinémies ou associées aux anticorps anti-cytoplasmes de polynucléaire neutrophile (ANCA). Il intervient dans la production des anticorps, dans la présentation des auto-antigènes aux lymphocytes T naïfs, il régule l'activation, la différenciation et l'anergie des lymphocytes T, il intervient enfin dans la production de différentes cytokines. Le rituximab agit ainsi à la fois directement sur les lymphocytes B et indirectement sur les lymphocytes T activés dont il diminue la proportion. Quel patient atteint de vascularite peut-on traiter par rituximab ? Le rituximab, qui a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2006 en France pour la polyarthrite rhumatoïde, n'est aujourd'hui pas approuvé dans le traitement des vascularites systémiques. Il n'existe jusqu'ici aucune étude randomisée dont les résultats soient publiés démontrant l'efficacité du rituximab dans les formes sévères de vascularite systémique. L'analyse de la littérature permet de retrouver environ 80 cas de vascularites associées à une cryoglobulinémie et autant de cas de vascularite ANCA-positive traités par rituximab. Nous n’aborderons pas les autres vascularites pour lesquelles le nombre des patients traités à ce jour par rituximab est très faible. Sur la base de l'analyse de ces cas, les indications du rituximab dans les vascularites systémiques reposent uniquement sur des avis d'experts : ● Le rituximab est une alternative thérapeutique dans les cas de vascularite ANCA-positive réfractaire à un traitement associant corticoïdes et immunosuppresseurs comprenant le cyclophosphamide (1).

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● Le rituximab pourrait être une alternative thérapeutique dans les formes de vascularite ANCA-positive avec un seuil élevé de corticodépendance. Des études sont en cours afin de déterminer si le rituximab peut être un médicament d'épargne cortisonique. ● Le rituximab peut être proposé dans les vascularites de cryoglobulinémies (2) : • dans les formes associées à une infection par le virus de l’hépatite C (VHC) dans des situations d’échec du traitement anti-viral • dans les formes associées à une infection par le virus de l’hépatite C (VHC), en association au traitement anti-viral s’il existe une glomérulopathie ou des symptômes invalidants comme des ulcères de jambe, une neuropathie périphérique, dans le but d’obtenir une rémission de ces symptômes plus rapide qu’avec le seul traitement antiviral • dans les cryoglobulinémies mixtes essentielles, lorsqu’un traitement corticoïde et/ou immunosuppresseur ne permet pas de contrôler l’évolution des lésions de vascularite, à fortiori s’il existe un lymphome B associé Comment administrer le rituximab chez un patient atteint de vascularite systémique ? Il n'y a actuellement pas de consensus concernant le protocole d'administration du rituximab dans les vascularites systémiques. Selon les cas, les cures peuvent être réalisées en 4 perfusions (375g/m2/semaine, 4 semaines consécutives), ou en 2 perfusions (1g x 2 à 15 j d’intervalle) sans ou avec immunosuppresseurs. Cependant, la très grande majorité des patients publiés dans la littérature ont reçu 4 perfusions de 375mg/m2. Récemment, il a été proposé de diminuer la dose à : - 250mg/m2 en perfusion intraveineuse répétée 2 fois à une semaine d'intervalle dans les vascularites associées aux cryoglobulinémies dans une étude portant sur six patients (3). En cas d’initiation du rituximab chez un patient atteint de vascularite, quelles sont les précautions à prendre ? Avant d’initier un traitement par rituximab, il est recommandé de faire un hémogramme, un dosage pondéral des IgG et un phénotypage des lymphocytes T (CD3, CD4, CD8) et B (CD19) circulants pour dépister des patients qui pourraient avoir un risque infectieux augmenté. D’autre part, les vaccinations doivent être à jour (voir fiche "Vaccination"). Il n’y a pas de précautions d’emploi spécifiques aux vascularites mais la fréquente immunosuppression préalable des patients, souvent plus profonde que celle des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, incite à identifier les patients hypogammaglobulinémiques et ceux ayant un taux de CD4+ inférieur à 200/mm3 comme étant à haut risque infectieux.

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Faut-il arrêter, maintenir ou introduire des immunosuppresseurs dans le cas d'un traitement par rituximab au cours des vascularites systémiques ? Deux situations doivent être considérées : ● Les malades qui ont une vascularite associée à une cryoglobulinémie. Dans environ 75% des cas, cette dernière est secondaire à une infection par le virus de l‘hépatite C (VHC). Dans cette situation, le rituximab est proposé dans des situations d’échec du traitement anti-viral, en particulier lorsque les corticoïdes et/ou les échanges plasmatiques en association au traitement anti-viral n’ont pas une efficacité suffisante. Bien entendu, il n’y aura pas lieu d’y associer un traitement immunosuppresseur, qui serait délétère. Lorsqu’il s’agit d’une cryoglobulinémie mixte essentielle, une corticothérapie sera le plus souvent associée. Dans les cas où la cryoglobulinémie est associée à un lymphome, le rituximab pourra éventuellement être associé à de la chimiothérapie conventionnelle adaptée au type de lymphome. ● Les patients atteints de vascularite ANCA-positive réfractaires aux traitements conventionnels, c'est-à-dire à un traitement associant corticoïdes et au moins deux ligne d'immunosuppresseurs parmi les médicaments suivants : cyclophosphamide, azathioprine, mycophénolate mofétil, acide mycophénolique et méthotrexate. Selon les cas, le traitement immunosuppresseur était arrêté ou maintenu. Comment évaluer l'efficacité du rituximab chez les patients atteints de vascularite ? Un bon nombre de séries publiées ont démontré l'efficacité du rituximab dans les vascularites systémiques ANCA positives ou associées aux cryoglobulinémies. L’efficacité est jugée sur la disparition des signes cliniques, de la protéinurie et de l’hématurie, la normalisation de la clairance de la créatinine, la disparition des ANCA ou de la cryoglobulinémie, ainsi que sur la disparition des lésions granulomateuses dans les vascularites ANCA positives. Dans les vascularites ANCA positives, c’est le calcul du score d’activité spécifique, le Birmingham vasculitis activity score (BVAS) qui permet d’évaluer l’évolutivité, un score > 3 traduisant une maladie active, et un BVAS à zéro une rémission complète. Une déplétion lymphocytaire B complète est habituellement obtenue chez plus de 2/3 des patients. L'intensité de la déplétion lymphocytaire ne semble pas être dépendante de la dose administrée par cure. Les ANCA et la cryoglobulinémie ne sont pas considérés comme des marqueurs d'efficacité du rituximab, même s’ils diminuent ou disparaissent le plus souvent chez les patients répondeurs. L'utilisation du rituximab au cours des vascularites nécessite-t-elle un suivi biologique particulier? Après traitement par rituximab, des cytopénies touchant particulièrement la lignée granulocytaire peuvent survenir, en général de manière retardée, plusieurs semaines voire plusieurs mois après la cure. Le mécanisme de cette toxicité n'est pas très clairement élucidé, mais l'excès de BAFF/Blys survenant après traitement par rituximab pourrait, par un mécanisme compétitif, venir gêner le développement de la lignée granulocytaire médullaire (4).

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En cas de cytopénie (neutrophiles < 1500/mm3 et/ou thrombopénie < 75 000/mm3), la prudence est recommandée en terme d'utilisation du rituximab (RCP – résumé caractéristiques produit). La surveillance de la NFS est recommandée après traitement par rituximab, en particulier en cas de traitement immunosuppresseur associé. Seules les neutropénies sont spécifiquement liées au rituximab. Leur apparition est retardée, leur mécanisme discuté. La surveillance régulière de la numération formule est d'autant plus nécessaire que les patients ont habituellement un long passé d'utilisation d'immunosuppresseurs et sont bien souvent traités concomitamment par immunosuppresseurs. Les traitements immunosuppresseurs associés augmentent le risque de cytopénie. Nous recommandons de contrôler la numération formule à J0, J15, J30 et une fois par mois après la 1ère administration du rituximab et durant au moins 3 mois. Si le suivi des populations de lymphocytes B (CD19+) n'est pas obligatoire au cours de la polyarthrite rhumatoïde, il est vivement conseillé au cours des vascularites systémiques. Une mesure du taux des lymphocytes T (CD3, CD4 et CD8) et B (CD19+) à J0 et au minimum à six mois est recommandée. Le contrôle de la population lymphocytaire CD19+ est particulièrement important chez les patients à haut risque infectieux, c'est-à-dire ceux ayant un long passé d'immunosuppression et ceux ayant à J0 une lymphopénie CD4+ profonde (< 200 CD4/mm3). Chez ces patients, il peut y avoir intérêt à une prophylaxie de la pneumocystose par le Bactrim®comme cela est proposé sous cyclophosphamide (recommandations d'experts). L'utilisation du rituximab doit être particulièrement prudente chez les patients ayant une lymphopénie T initiale. La décision de mise sous rituximab doit dans ce cas se faire après avoir bien pesé le rapport bénéfices/risques. La surveillance des immunoglobulines (et en particulier des IgG) par dosage pondéral est vivement recommandée au cours des vascularites ANCA-positives et des vascularites des cryoglobulinémies, comme au cours de la polyarthrite rhumatoïde. En effet, un certain nombre de patients (10% environ au cours de la polyarthrite rhumatoïde) peuvent avoir une diminution significative du taux des immunoglobulines sériques. L'utilisation antérieure et concomitante d'immunosuppresseurs pouvant cibler les lymphocytes B peut majorer le risque d'hypogammaglobulinémie et individualiser ainsi un sous-groupe de patients à plus haut risque infectieux. Quelle est l'efficacité du rituximab dans les vascularites systémiques ? ● Dans les vascularites associées aux cryoglobulinémies L’efficacité du rituximab dans les vascularites des cryoglobulinémies n’a pas été démontrée dans une étude prospective randomisée. En reprenant l'ensemble des cas publiés à ce jour dans la littérature (environ 80 cas parmi lesquels 75% de cryoglobulinémies associées à une infection par le VHC et 25% de cryoglobulinémies mixtes essentielles), on peut estimer que chez environ 80 à 90% des patients ayant une vascularite en rapport avec une cryoglobulinémie mixte le rituximab aura une efficacité sur les signes cliniques

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de vascularite. Une rechute de vascularite peut être observée dans 40% des cas environ. L’efficacité du rituximab dans la traitement des vascularites associées aux cryoglobulinémies mixtes a surtout été rapportée dans les formes sévères, souvent réfractaires aux échanges plasmatiques et aux traitements anti-viraux. On observe une rémission complète dans environ 50 à 75% des cas, et une rémission partielle dans environ 25 à 50% des cas. ● Dans les vascularites ANCA-positives L’efficacité du rituximab dans les vascularites ANCA-positives n’a pas été démontrée dans une étude prospective randomisée. En reprenant l'ensemble des cas publiés à ce jour dans la littérature (environ 80 cas), on peut estimer que 85 à 90% des patients ayant une vascularite ANCA-positive traités par rituximab étaient en rémission complète de leur maladie à 6 mois. L’efficacité du rituximab dans les manifestations granulomateuses de la granulomatose de Wegener est plus controversée, mais il semble que de délai d’obtention d’une diminution des masses granulomateuses puisse être de l’ordre de 3 à 6 mois. La réponse au rituximab est associée à une déplétion en lymphocytes B périphériques et le plus souvent une rechute est précédée d’une réapparition des lymphocytes B circulants. Cependant, dans les vascularites comme dans toutes les maladies auto-immunes traitées par rituximab, le patient peut rester en rémission après la réapparition de lymphocytes B circulants. Dans les vascularites à ANCA, la réapparition des ANCA pourrait être un facteur prédictif de rechute. Deux essais prospectifs randomisés sont en cours dans la granulomatose de Wegener comparant en induction le rituximab au cyclophosphamide permettant d’éviter la prescription d’un autre traitement immunosuppresseur en entretien. Quelle est la tolérance du rituximab chez les patients atteints de vascularite systémique ? La tolérance du rituximab chez les patients atteints de vascularite systémique est globalement bonne, les effets indésirables le plus souvent rapportés sont infectieux à type d'infections des voies respiratoires, d'herpès et de zona, de candidose, plus rarement de neutropénie ou de pancytopénie. Les effets secondaires rapportés sont peu nombreux. Le rituximab étant un anticorps monoclonal chimérique, peuvent survenir des réactions générales de type maladie sérique (apparition d'anticorps anti-chimériques HACA) habituellement rapidement contrôlées avec une corticothérapie à doses modérées. Le risque de maladie sérique est faible et doit être bien différencié des réactions immédiates qui surviennent le plus souvent au cours ou au décours immédiat de la perfusion à type de fièvre, d'arthromyalgies, de frissons qui sont le témoin d'une décharge cytokinique et ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement. La maladie sérique s'exprime habituellement par des arthralgies, de la fièvre, ces manifestations survenant après le 3ème jour. En cas de survenue de maladie sérique, il est en général déconseillé de faire une réadministration du médicament. En cas de réadministration du rituximab, les signes de maladie sérique peuvent survenir beaucoup plus précocement, pendant ou au décours immédiat de la perfusion.

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Il est à noter que de rares cas de vascularites induites par le rituximab ont été rapportés. Il s’agissait en règle de vascularites leucocytoclasiques. Le mécanisme suspecté est celui d’une maladie sérique. Concernant le risque de leucoencéphalopathie multifocale (LEMP), 1 cas a été rapporté à ce jour chez un patient traité par rituximab pour une vascularite, et 2 cas chez des patients lupiques traités par rituximab. Dans une mise au point récente, ont été rapportés 4 cas de LEMP chez des patients atteints de vascularites (granulomatose de Wegener) non traités au préalable par rituximab et 23 cas de LEMP chez des patients atteints de lupus non traités au préalable par rituximab (5). Depuis un autre cas de granulomatose de Wegener ayant développé une LEMP a été rapporté (6). Les patients étaient tous sous traitement immunosuppresseur et/ou corticoïde lors des premiers signes cliniques. Cette infection à virus JC est favorisée par l'intensité de l'immunosuppression. Les patients ayant reçu de fortes doses d'immunosuppresseurs ou un traitement immunosuppresseur prolongé préalablement à l'administration du rituximab vont justifier un suivi régulier des lymphocytes T CD4+. Chez les patients infectés par le VIH, le risque de leucoencéphalopathie multifocale est plus important pour des taux de CD4 inférieurs à 100/mm3. Néanmoins des cas ont été rapportés au cours du lupus érythémateux systémique avec des taux de lymphocytes T CD4 > 200/mm3. L'utilisation du rituximab doit être prudente chez les patients lupiques ayant un taux de lymphocytes T CD4 < 200/mm3. Peut-on retraiter des patients atteints de vascularite ayant eu une cure de rituximab ? Il n’y a pas suffisamment de données dans la littérature pour effectuer des recommandations concernant le retraitement par rituximab des patients ayant une vascularite systémique, qu’il s’agisse d’une vascularite associée à une cryoglobulinémie ou d’une vascularite ANCApositive. Certains auteurs ont retraité des patients en rechute, d'autres ont proposé des cures d'entretien systématique tous les 6 mois. En se basant sur l'expérience qui reste à ce jour limitée au cours de la polyarthrite rhumatoïde, on peut émettre les recommandations suivantes : ● Il n'y a ce jour pas de raison de proposer des cures séquentielles régulières de rituximab en l'absence de rechute clinique. ● Des patients ayant obtenu une rémission complète et rechutant après 6 mois peuvent être des candidats à un retraitement si les PN et les IgG sont à un taux normal. Une substitution par immunoglobulines intraveineuses peut être discutée chez des patients à risque infectieux avec une baisse importante de leurs IgG, ayant une rechute sévère de vascularite, ayant initialement bien répondu au rituximab, et pour qui les alternatives thérapeutiques comporteraient un risque important. ● Si le taux résiduel de lymphocytes B circulants ne détermine pas la possibilité de retraiter, en revanche l'existence d'une neutropénie tardive < 1500 ou surtout 1000 éléments/mm3 ou l'existence d'une lymphopénie CD4 < 200 éléments liée au traitement immunosuppresseur associé doivent faire reconsidérer l'indication. Les

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retraitements suivent habituellement le schéma thérapeutique initial, c'est-à-dire le plus souvent 1g de rituximab à J1 et J14 avec la même prémédication (méthylprednisolone, antihistaminique et paracétamol). Cependant, la meilleure stratégie de retraitement n'est à ce jour pas connue et des études sont en cours dans la polyarthrite rhumatoïde à des doses plus faibles. ● Il n’y a pas de donnée permettant de dire s’il faut retraiter des patients chez qui les ANCA ou la cryoglobulinémie réapparaîtraient alors qu’ils n’ont pas de signe d’évolutivité clinique de leur maladie. ● Les retraitements entraînent une augmentation des complications infectieuses mais sans majoration de la fréquence des infections sévères au cours de la polyarthrite rhumatoïde. ● La fréquence d'apparition des anticorps anti-chimériques (HACA) sous rituximab est de l'ordre de 10% au cours de la polyarthrite rhumatoïde. Au cours des vascularites systémiques, cette fréquence n'est pas connue. Il n'y a pas d'élément actuel permettant de préciser si cette fréquence augmente chez les patients atteints de vascularite systémique en cas de retraitement. L'impact de ces HACA sur l'efficacité et la tolérance lors des traitements répétés n'est pas connu ni dans la polyarthrite rhumatoïde ni dans les vascularites systémiques. Références 1) Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, Specks U. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005;52:262-8. 2) Zaja F, De Vita S, Mazzaro C, Sacco S, Damiani D, De Marchi G, Michelutti A, Baccarani M, Fanin R, Ferraccioli G. Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia. Blood 2003;101:3827-34. 3) Visentini M, Granata M, Veneziano ML, Borghese F, Carlesimo M, Pimpinelli F, et al. Efficacy of low-dose rituximab for mixed cryoglobulinemia. Clin Immunol 2007;125:30-3. 4) Terrier B, Ittah M, Tourneur L, Louache F, Soumelis V, Lavie F, et al. Late-onset neutropenia following rituximab results from a hematopoietic lineage competition due to an excessive BAFF-induced B-cell recovery. Haematologica 2007;92(Suppl 3):ECR10 5) Calabrese LH, Molloy ES, Huang D, Ransohoff RM. Progressive multifocal leukoencephalopathy in rheumatic diseases: evolving clinical and pathologic patterns of disease. Arthritis Rheum 2007;56:2116-28 6) Terrier B, Martinez V, Seilhean D, Chapelon-Abric C, Vaghefi P, Sanson M, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy mimicking cerebral vasculitis in systemic granulomatosis. J Infect 2007;54:e133-135.

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Posologie

Type d’atteinte

Suivi

Critères d’évaluation

Décembre 2007

Purpura, arthralgies, neuropathie périphérique

RTX : 500 mg toutes les 3 semaines, 6 perfusions

Ouverte N=6

Roccatello D (Nephrol Dial Transplant 2004;19:305461,12)

Purpura, ulcérations cutanées, rein (5/6)

Purpura (N = 18), RTX : 375 mg/m2/semaine, ulcères de jambe 4 doses (N = 7), neuropathie périphérique (N = 14), rein (N = 1)

Ouverte Prospective N = 20 Tous VHC positifs

Sansonno D (Blood 2003;101:381826)

RTX : 375 mg/m2/semaine, 4 doses à une semaine, répétées à un et deux mois

RTX : 375 mg/m2/semaine, 4 doses Deuxième cycle de traitement chez 5 malades

Zaja F (Blood Ouverte 2003;101:3827- Prospective 34) N = 15 3/15 VHC négatifs

Lamprecht P Cas clinique (N = 1) (Ann Rheum Dis VHC positif, 2003;62:1230-3) Lymphome non-hodgkinien

8 mois

Rémission complète chez un patient, rémission partielle chez les trois autres. Tolérance excellente.

12 mois

Clinique, biologique (créatininémie, protéinurie, cryocrite)

14/15 rémissions dont 9 qui ne reçoivent plus de traitement en moyenne un an après le début du RTX. Un patient a rechuté à 3 mois et est décédé à 12 mois. Pas d’effet secondaire du rituximab. Un cancer du sein après 2 ans et un lymphome non-hodgkinien à 9 mois du traitement par RTX.

Clinique, biologique Rémission. Négativation de la (créatininémie, cryoglobulinémie. Bonne tolérance. protéinurie, cryocrite)

Clinique, biologique (créatininémie, protéinurie, cryocrite)

Amaurose oeil gauche en rapport avec une thrombose de l’artère rétinienne après la deuxième injection de RTX. Tolérance ultérieure excellente.

Résultats

Rémission complète des signes cliniques de vascularite excepté la neuropathie. Rémission complète du lymphome. VHC éliminé par un traitement par interféron pégylé.

16 (80%) des patients étaient répondeurs. Un an après l’arrêt du RTX, 75% des répondeurs étaient en rémission. Quatre patients ont eu une rechute après un délai moyen de 7 mois. Effets secondaires modérés au moment de l’injection de RTX chez 2 patients. 12 mois Clinique, biologique Très bonne réponse clinique. (créatininémie, Disparition du purpura, des ulcères protéinurie, de jambe. Amélioration de la fonction rénale. Persistance cryocrite) inchangée de la neuropathie périphérique. Tolérance excellente.

Purpura, arthralgies, 9-31 mois neuropathie périphérique, atteinte rénale (N = 2)

Peau, Arzoo K (Ann Cas clinique (N = 1) RTX : 375 mg/m2/semaine, neuropathie, Rheum Dis VHC négatif rein 6 perfusions 2002;61:922-4)

Purpura (N = 3), 5-13 mois rein (N = 1), neuropathie périphérique (N = 1), lymphome nonhodgkinien (N = 1)

Cas clinique (N = 1) RTX : Purpura, 12 mois Clinique, biologique 375 mg/m2/semaine, arthralgies, fièvre, (créatininémie, VHC négatif 4 doses insuffisance protéinurie, rénale chronique cryocrite)

Type d’étude

Cas clinique (N = 4) RTX : Zaja F 2 (Arthritis Rheum comprenant le cas 375 mg/m /semaine, 4 doses 2002;46:2252-4) précédent (Jaza et al, Haematologica 1999;84:1157-8) VHC négatifs

Zaja F (Haematologica 1999;84:11578)

Auteurs

Tableau 1 - Traitement par rituximab dans les vascularites des cryoglobulinémies

Prise en charge pratique des patients sous rituximab

Décembre 2007

Quartuccio L (Rheumatology (Oxford) 2006;45:842-6)

1 semaine

Ouverte N=5

21 mois

1 an

Insuffisance rénale à distance d’une transplantation rénale

Purpura, neuropathie, rein

Cas clinique (N = 2) RTX : Peau, 375 mg/m2/semaine, articulations, VHC négatif rein Cryoglobulinémies 4 doses de type I

RTX : 375 mg/m2/semaine, 4 perfusions 2 patients ont eu des perfusions d’entretien. 2 des trois patients ayant rechuté ont eu 4 nouvelles perfusions Bestard O Cas clinique (N = 1) RTX : Patient transplanté 375 mg/m2, (Nephrol Dial Transplant 2006 rénal 4 perfusions en Aug;21(8):2320-4) deux mois

Nehme-Schuster H (Rheumatology (Oxford) 2005;44:410-1)

Koukoulaki M (Nephrol Dial Transplant 2005;20:213-6)

Peau, neuropathie périphérique

24 mois

19 mois

Insuffisance ? rénale, syndrome néphrotique (N = 2) et hypertension artérielle (N = 2) Cas clinique (N = 1) RTX : Insuffisance 10 mois 375 mg/m2/semaine rénale, VHC négatif X 4 puis deux perfu- vascularite sions de 1 gramme digestive à 4 mois et 4 mois 1/2

Cas clinique (N = 3) RTX : Basse G (Transplantation Patients transplantés 375 mg/m2/semaine, 2005;80:1560-4) rénaux 4 injections pour 2 patients et deux injections pour le troisième

Catuogno M (Rheumatology (Oxford) 2005;44:406)

Peau, articulations, rein, insuffisance cardiaque

RTX : Purpura, 375 mg/m2/semaine, ulcérations 8 injections cutanées

RTX : 375 mg/m2/semaine, 4 doses répétées une fois après deux mois. Cas clinique (N = 1) RTX : 375 mg/m2/semaine, Hépatite C une seule perfusion

Ghobrial IM Cas clinique (N = 1) (Am J Hematol Macroglobulinémie 2004;77:329-30) de Waldenström VHC négatif Ghijsels E (Am J Cas clinique (N = 1) Kidney Dis VHC négatif 2004;43:e34-8)

Rémission clinique Augmentation transitoire initiale de la cryoglobulinémie, puis diminution spectaculaire.

Rémission complète avec disparition de la cryoglobuline chez deux patients. Complications infectieuses sévères chez deux patients.

Survenue d’une maladie sérique 7 jours après la première injection de RTX. Arrêt du traitement. Le malade avait reçu préalablement des immunoglobulines intraveineuses sans que l’on connaisse la date précise de leur administration.

Clinique biologique (créatinine, protéinurie, cryocrite)

Amélioration clinique à 1 an puis majoration de l’insuffisance rénale et dialyse.

Efficacité spectaculaire sur la fonction rénale. Rechute à 4 mois avec hémorragie digestive. Rémission complète à 10 mois (normalisation de la clairance de la créatinine et négativation de la cryoglobulinémie). Clinique, biologique Échec. (créatininémie, Un patient a reçu ensuite du protéinurie, cyclophosphamide à forte dose cryocrite) suivi d’une greffe de cellules souches périphériques. Un autre patient a reçu corticoïdes, échanges plasmatiques, chimiothérapie à forte dose et greffe de cellules souches périphériques. Clinique biologique Les cinq patients ont répondu au (créatinine, traitement avec rémission clinique protéinurie, et biologique. cryocrite) Trois patients ont rechuté à 5, 7 et 12 mois. Un patient est en rémission prolongée à 21 mois.

Clinique, biologique (créatininémie, protéinurie, cryocrite)

Clinique

Clinique, biologique Rémission complète clinique et (créatininémie, biologique. Tolérance excellente. protéinurie, cryocrite)

Clinique, biologique (créatininémie, protéinurie, cryocrite)

Prise en charge pratique des patients sous rituximab

Type d’étude

Posologie

Décembre 2007

Suivi

RTX : Purpura, ulcéra375 mg/m2/semaine tions cutanées, insuffisance X4à8 rénale, lymphome

Peau, 23 mois neuropathie périphérique, digestive Insuffisance ? rénale à distance d’une transplantation rénale

Type d’atteinte

RTX : rituximab ; VHC : virus de l’hépatite C

Vascularite grave (cutanée, rénale, digestive, hyperviscosité)

Suivi médian 40 mois (22-55)

Peau, RTX : 4 mois 375 mg/m2/semaine neuropathie périphérique, insuffiX4 sance cardiaque sévère, insuffisance rénale Cas clinique (N = 1) RTX : Peau ? 375 mg/m2/semaine X4 Cas clinique (N = 1) RTX, corticoides, Vascularite grave plasmaphérèse

Ouverte N = 8 Cryoglobulinémie mixte essentielle (N = 1) ; Maladie de Gaucher (N = 1) ; lymphome (N = 6) (2 associés à une infection par le VHC, 2 associés à un syndrome de Sjögren) Cas clinique (N = 1)

Visentini M Ouverte RTX : 250 mg/m2 x 2 (Clin Immunol. N=6 2007;125:30-33) Patients résistants aux traitements conventionnels ou intolérants (association corticoïdes et immunosuppresseurs)

Rego TC (Braz J Infect Dis. 2007;11:174-175) Meerssenman W (Emerg Infect Dis 2007;13:469-71)

Cohen H (Rheumatology 2007;46:367-368)

Bryce AH (Clin Lymphoma Myeloma 2006;7:140-4)

Cas clinique (N = 1) RTX : Cai FZ 375 mg/m2, (J Rheumatol 4 perfusions en 2006;33:1197-8) deux mois Ouverte Basse G RTX : N=7 (Transpl Proc 375 mg/m2/semaine 2006;38:2308-10) Transplantés X3à4 rénaux, dont 5 ayant une hépatite C

Auteurs Amélioration clinique puis rechute après 15 mois.

Résultats

Échec, décès.

Rémission complète.

Rémission. Méningoencaphalite à Acanthamoeba spp d’évolution fatale. Un patient est décédé. 4/5 patients étaient en rémission de leur vascularite et avaient une diminution de plus de 80% de leur cryocrite. Un patient n’a pas répondu.

Clinique, dosage cryoglobulinémie

Clinique, dosage cryoglobulinémie Clinique, biologique (créatinine, protéinurie, cryocrite) Clinique, biologique (créatinine, protéinurie, cryocrite)

Amélioration spectaculaire de tous les paramètres rénaux dans trois cas, disparition du syndrome néphrotique dans un cas, amélioration du syndrome néphrotique dans deux cas, amélioration de la clairance de la créatinine dans 6 cas. Survenue de complications infectieuses sévères dans deux cas. Clinique, biologique Amélioration clinique modeste (créatinine, chez 6 patients. protéinurie, Pas d’effets secondaires. cryocrite) Disparition des lésions cutanées ; rémission partielle de l’atteinte rénale ; effet limité sur le lymphome.

Clinique, protéinurie, clairance de la créatinine, cryoglobulinémie

Clinique biologique (créatinine, protéinurie, cryocrite)

Critères d’évaluation

Prise en charge pratique des patients sous rituximab

Décembre 2007

Cas clinique (N = 1) GW

Ferraro AJ (Nephrol Dial Transplant 2005;20:622-5)

Kallenbach M (Nephron Clin Pract 2005;99:c92-6)

Résultats

Clinique, biologique Rémission complète chez tous les malades. (créatininémie, protéinurie, ANCA) BVAS

RTX : 375 mg/m2/semaine, 4 injections (N = 2) 375 mg/m2, 1 injection (N = 1)

Omdal R Étude rétrospective (Scand N=3 J Rheumatol GW 2005;34:229-32)

Clinique, biologique 1 rémission. 1 échec. (créatininémie, protéinurie, ANCA) BVAS

Œil (N = 1), 8, 12, Clinique, biologique Rémission chez trois patients. rein (N = 2), Rechute chez les 3 à 8, 12 21 mois (créatininémie, poumon (N = 2) protéinurie, ANCA) et 21 mois respectivement. BVAS, imagerie

ORL (N = 2), ? poumon (N = 1), pyoderma gangrenosum (N = 2)

RTX : 375 mg/m2/semaine, 3 injections (N = 1) 375 mg/m2, 15 injections (N = 1)

Gottenberg JE Cas clinique (N = 2) (Ann Rheum Dis GW 2005;64:913-20) Traitements associés : corticoïdes, méthotrexate, mycophenolate mofetyl

11 mois Clinique, biologique Rémission complète. Bonne tolérance. (créatininémie, protéinurie, ANCA) BVAS

10 mois Clinique, biologique Rémission complète. (créatininémie, Bonne tolérance. protéinurie, ANCA) BVAS

Rein, poumon, ORL

Articulations, ORL

Critères d’évaluation

18 mois Clinique, biologique Rémission complète après 18 mois. (créatininémie, protéinurie, ANCA) BVAS

Suivi

Rein (N = 5), 12 mois articulations (N = 5), poumon (N = 7), œil (N = 3), ORL (N = 4)

Type d’atteinte

RTX : 375 mg/m2/semaine, 4 injections

RTX : 375 mg/m2/semaine, 4 injections. Répétées une fois chez trois malades, répétées deux fois chez deux malades. Corticothérapie associée chez tous les patients ; échanges plasmatiques chez 3 patients.

Étude rétrospective N = 11 Échec cyclophosphamide (N = 8) Contre-indication ou effet secondaire du cyclophosphamide (N = 3)

Keogh (Arthritis Rheum 2005; 52:262–268)

Posologie RTX : 375 mg/m2/semaine, 4 injections en association à une corticothérapie. Répétées une fois à l’occasion de la survenue d’une rechute (sans corticothérapie).

Type d’étude

Specks U Cas clinique (N = 1) (Arthritis Rheum GW 2001;44:2836-40)

Auteurs

Tableau 2 - Traitement par rituximab dans les vascularites associées aux anticorps anti-cytoplasme de polynucléaires neutrophiles

Prise en charge pratique des patients sous rituximab

Type d’étude Posologie

Type d’atteinte

Décembre 2007

Tamura N Cas cliniques (N = 2) RTX : Œil (N = 1), 375 mg/m2/semaine, peau (N = 1), (Intern Med GW ORL (N = 2), 2007;46:409-14) anti-protéinase 3 4 injections SNC (N = 2)

12 mois

Clinique, biologique Rémission partielle. (créatininémie, Bonne tolérance. protéinurie, ANCA) BVAS, imagerie cérébrale

Clinique, biologique Rémission complète de la vascularite. (créatininémie, Persistance de la pachyméningite. protéinurie, ANCA) BVAS, imagerie cérébrale

6 mois Rein, articulations, peau, ulcères de jambe, SNC (méningite)

Cas clinique (N = 1) RTX : 2 perfusions de 1 g GW anti-protéinase 3 + methylprednisolone 250 mg + cyclophosphamide 750 mg intraveineux

Bawa S (J Rheumatol 2007;34:900-1)

Rémission complète chez tous les malades. Bonne tolérance. Effet secondaire mineur contemporain de la perfusion chez un malade ; deux infections à VZV, une grippe. Rechute clinique ou réapparition des ANCA justifiant une nouvelle perfusion de RTX chez 5 patients. Clinique, biologique (créatininémie, protéinurie, ANCA) BVAS

Rémission complète chez 9/10 malades, persistance signes ORL mineurs chez un malade. Décroissance progressive de la corticothérapie. Arrêt de la corticothérapie chez 8/10 malades. Trois rechutes à 12, 16 et 24 mois. Bonne tolérance. Effet secondaire mineur contemporain de la perfusion chez un malade : fièvre + frissons.

Rein (N = 7), 12-23 articulations mois (N = 7), poumon (N = 4), œil (N = 2), ORL (N = 8), SNC (N = 1)

Clinique, biologique (créatininémie, protéinurie, ANCA) BVAS, imagerie

Deux rémissions complètes. Une rémission partielle Stabilité chez 2 malades, progression chez 3 malades. Tolérance excellente.

Résultats

RTX : 375 mg/m2/semaine, 4 injections Répétées une fois chez 5 malades

26-45 Rein (N = 6), poumon (N = 6), mois ORL (N = 5), peau (N = 1)

Clinique, biologique (créatininémie, protéinurie, ANCA) BVAS, imagerie

Critères d’évaluation

Étude ouverte N = 10 GW ANCA anti-protéinase 3

RTX : 375 mg/m2/semaine, 4 injections Corticothérapie associée chez tous les patients

18 mois (6-28 mois)

Suivi

Keogh (AJRCCM 2006;173:180-7)

N = 10 Stasi R GW (N = 8) (Rheumatology 2006;45:1432-6) MPA (N = 2)

Étude prospective RTX : Aries Œil, poumon 375 mg/m2/semaine, (nodules), (Ann Rheum Dis N = 8 4 injections bronches 2006;65:853–858) GW Échec corticothérapie, anti-TNF dans les trois mois précédents. Traitement immunosuppresseur associé (cyclophosphamide N = 5, méthotrexate N = 2, mycophenolate mofetyl N = 1)

Auteurs

Prise en charge pratique des patients sous rituximab

Décembre 2007

Cas clinique RTX : 375 mg/m2 (N = 1) 2 injections à deux GW reprises anti-protéinase 3

RTX : 375 mg/m2/semaine, 4 injections chez 7 malades RTX : 1 g J0 et J15 chez 1 malade en association à la corticothérapie

Cas cliniques (N = 2) GW ANCA anti-protéinase 3 Transplantés rénaux

16 mois (12-21)

18 mois

Glomérulonéphrite 12 mois RTX : 375 mg/m2/semaine, 4 injections

Œil, SNC, articulations, ORL

À six mois, 5 malades en rémission complète (BVAS = 0), un malade BVAS = 1. Une rechute sévère à 18 mois. Excellente tolérance.

Réascension du titre des ANCA à 6 mois. Réalisation de deux nouvelles perfusions de RTX. Rémission complète à 18 mois.

À six mois, 5/8 patients avaient un BVAS = 0 ; 3/8 étaient en rémission complète ; 3/8 en rémission partielle (persistance de nodules pulmonaires chez deux maladies dont BVAS = 0); 2/8 n’ont pas répondu. Un patient a rechuté à un an de la première cure de RTX et a répondu à une deuxième cure. La corticothérapie a pu être diminuée chez tous les patients. La tolérance était bonne. Un patient a développé un rash urticarien.

Clinique, biologique Rémission complète, ANCA négatifs. Bonne tolérance. (créatininémie, protéinurie, ANCA) BVAS

Clinique, biologique (créatininémie, protéinurie, ANCA) BVAS

Clinique, biologique (créatininémie, protéinurie, ANCA) BVAS, imagerie

CYC: cyclophosphamide; ANCA : anticorps anti-cytoplasme de polynucléaire neutrophile; BVAS: Birmingham vasculitis activity score; ORL: oto-rhino-laryngologique ; VZV : virus varicelle-zona ; SNC : système nerveux central ; GW : granulomatose de Wegener ; MPA : polyangéite microscopique.

Geetha (Am J Transplant. 2007 Oct 1; [Epub ahead of print])

Étude rétrospective RTX : Henes JC 375 mg/m2/semaine, 6 patients (Clin Rheum 4 injections 2007;26:1711-5) GW Répétées à 18 mois (rechute) chez 1 patient. Relais léflunomide chez 5/6 patients.

Minami R (Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 2007;30:133-8)

Étude rétrospective Bryhaye (Clin Exp Rheumatol N = 8 2007;25:S23-7) GW anti-protéinase 3 Réfractaires à un traitement corticoïde + immunosupresseurs ou en rechute

Prise en charge pratique des patients sous rituximab