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Revisión de tema: Síndrome de Ehlers-Danlos Vallejo, C. Calvo, C.

Abstract El siguiente artículo es una revisión de tema general sobre el síndrome de EhlersDanlos en donde se explican la fisiopatiología de la enfermedad, las principales manifestaciones clínicas y complicaciones según el tipo, haciendo énfasis en el tipo vascular y en el clásico. Se encontró que el tipo vascular o IV es quien presenta complicaciones, como aneurismas aórticos, iliacos e intracraneales, caracterizándolo como el tipo más grave de EDS y con una gran tasa de mortalidad por ruptura de los mismos. Palabras claves: Síndrome de Ehlers-Danlos, aneurisma aórtico, aneurisma intracraneal, Síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV, diátesis hemorrágica, hiperlaxitud.

Introducción El síndrome de Ehlers-Danlos fue descrito por primera vez en 1682 por Job van Meekeren como una entidad caracterizada por una piel tremendamente laxa e hiperelástica . La descripción original fue completada por Ehlers en 1901 y posteriormente por Danlos en 1908. El síndrome de Ehlers-Danlos (EDS), es un grupo de desórdenes que, clínica, genética y bioquímicamente, se caracteriza por anormalidades en el tejido conectivo que se manifiestan con fragilidad de los tejidos blandos y manifestaciones generalizadas en la piel, ligamentos, articulaciones, vasos sanguíneos y órganos internos. La contusión fácil está, en un grado variable, presente en todos los subtipos de EDS, esto es debido a la fragilidad de los capilares y los tejidos conectivos

perivasculares. Además, en mayor o menor grado, pueden verse afectados los ojos, aparato digestivo y cardiovascular, el árbol respiratorio y el sistema musculoesquelético. El espectro clínico varía desde leve de la piel e hiperlaxitud articular con discapacidad física grave y complicaciones vasculares potencialmente mortales. Ya que el colágeno es una proteína del tejido conectivo, actúa como pegamento, y le da fuerza al cuerpo y proporciona apoyo y elasticidad para el movimiento. Por lo tanto, la mutación en los genes del tejido conectivo afecta a las propiedades mecánicas de la piel, las articulaciones, los ligamentos y los vasos sanguíneos. Esto implica que sea un síndrome potencialmente debilitante y que por ello requiera.(1) Por ejemplo, en el EDS tipo IV o vascular las equimosis, la ruptura arterial espontánea da lugar a una


hemorragia interna grave o muerte prematura y a la ruptura de órganos huecos, como el intestino o el útero grávido. La fragilidad vascular que afecta a las arterias de tamaño medio y grande y venas es típico en este subtipo y es causado por un defecto molecular en el colágeno de tipo III, un constituyente importante de paredes de los vasos sanguíneos y los órganos huecos. El EDS de tipo hiperlaxitud, a diferencia del vascular, se considera el menos severo de los tipos, pero igualmente tiene complicaciones, en este caso, musculoesqueléticas como las subluxaciones y luxaciones, que pueden ocurrir espontáneamente o con trauma y, además, en este tipo la enfermedad articular degenerativa es común. (2) Epidemiología El síndrome se presenta con especial predilección en europeos (caucasicos) y personas de raza negra con una incidencia general de 1 en 5000 nacimientos. Los tipos más frecuentes son el clásico y el tipo III. Los pacientes con variedades más leves no suelen buscar atención médica. El 50% de los pacientes presenta la presentación clásica de la enfermedad. Clasificación (Tipos del síndrome de Ehlers-Danlos) El EDS está dividido en tipos según la clasificación Villefranche, que los divide así (Sólo tomaremos los EDS clásicos, el de hiperlaxitud y el vascular), de los seis subtipos, la mayoría están vinculados a mutaciones en los genes que codifican los colágenos fibrilares (Colágeno tipo I, III y V) o enzimas que intervienen en la modificación postraduccional de estas proteínas. (3)

Síndrome de Ehlers-Danlos tipo I es de herencia autosómica dominante. Las características distintivas incluyen prolapso de la válvula mitral, moretones de fácil aparición, ruptura prematura de las membranas y prematurez. La proteína anormal, al igual que en el tipo II, es el colágeno tipo V, y la mutación es COL5A1 (9q34.2-34.3) y/o COL5A2 (2q31) Síndrome de Ehlers-Danlos tipo II que también es de herencia autosómica dominante, tiene fenotipo es similar al tipo 1, pero los efectos son más leves. Síndrome de Ehlers-Danlos tipo III o de hiperlaxitud, es igualmente autosómica dominante, sus características incluyen hipermovilidad articular y mínimos cambios en la piel. La proteína anormal y el gen que lo causa aún son desconocidas. Síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV, autosómica dominante, es la forma vascular; los pacientes suelen tener la piel delgada y transparentosa (deja ver, fácilmente, las venas) están sujetos a rotura espontánea del intestino, de vasos de mediano calibre, o ambos; que a menudo, conducen a la muerte temprana. La proteína anormal es el colágeno tipo III, con la mutación en COL3A1 (2q31) (4)

El tipo V es ligado al cromosoma X; la variedad ocular-escoliótica o tipo VI se presenta con escoliosis, fragilidad ocular y queratocono; la EDS artrocalásica o de tipos VII A y B se caracteriza por hipermovilidad articular marcada con defectos moleculares específicos en la transformación del procolágeno tipo I a colágeno; el tipo VIII o periodontal se


distingue por cambios periodontales prominentes. Los EDS IX, X y XI se definieron con base en los resultados bioquímicos y clínicos preliminares. Al EDS por deficiencia de tenascina X no se le ha asignado un tipo; es una variedad autosómica recesiva del síndrome.

Manifestaciones clínicas La enfermedad es habitualmente diagnosticada en niños pequeños. Se aprecia retraso en la sedestación y en la marcha, separación amplia de los ojos y amplio puente nasal. Habitualmente existe una historia familiar. Suelen tener una constitución normal. No se ha descrito de forma clara alteraciones en la talla ni en la proporción de los miembros. (5) Los motivos de consulta o ingreso más frecuentes en los pacientes con este síndrome son:  Enfermedades neurológicas: 55,3%.  Enfermedades respiratorias: 9,3%.  Cuadros hemorrágicos: 7,4%.  Enfermedades diarreicas: 7,4%.  Enfermedades dermatológicas: 5,3%.  Síndrome febril: 3,3%.  Alteraciones ortopédicas: 2%.  Abscesos: 2%.  Intoxicaciones exógenas: 2%.  Los hallazgos más frecuentes son:  Hipermovilidad articular: 84,1%.  Hiperelasticidad de la piel: 61,8%.  Manifestaciones hemorrágicas: 44,1%.  Fragilidad en el tejido conectivo: 36%.(6)

Hiperelasticidad y fragilidad de la piel: La piel es hiperelástica, dejándose estirar varios centímetros para volver a su posición inicial al soltarla. Las lesiones en la piel ayudan al diagnóstico precoz de la enfermedad. Con el inicio de la deambulación del niño y los pequeños traumatismos subsecuentes aparecen heridas profundas en codos, rodillas y cara anterior de piernas, que son de sutura difícil debido a la fragilidad de la piel, cortando con frecuencia la sutura los bordes cutáneos. Hiperlaxitud, hipermovilidad y luxaciones articulares: La hipermovilidad articular es la manifestación más frecuentemente, secundaria a la hiperlaxitud articular. Deben cumplirse 3 o más de los siguientes criterios (método de Carter y Wilkinson) 1. Aposición pasiva del pulgar a la cara flexora del antebrazo. 2. Hiperextensión pasiva de los dedos hasta que se sitúan paralelos a la cara dorsal del antebrazo. 3. Hiperextensión del codo de más de 10°. 4. Hiperextensión de rodillas de más de 10°. 5. Excesivo grado de movilidad pasiva con la dorsiflexión del tobillo y eversión del pie. La laxitud está presente principalmente en los dedos de manos y pies, en casos extremos la inestabilidad en los dedos de las manos impide a los pacientes realizar actividades cotidianas como conectar interruptores o desenroscar tapones.


Anormalidades de la caja torácica: El esternón deprimido se encuentra con relativa frecuencia. También pueden verse prominencias de una o varias articulaciones condrocostales. Otras veces asimetrías torácicas de menor grado, a veces asociadas a escoliosis torácicas. Deformidades raquídeas: La escoliosis es frecuente. Parece presentarse con más frecuencia en el síndrome de Ehlers-Danlos con alteraciones del colágeno tipo IV secundario al déficit de la enzima «lysylhidroxilasa. Se ha descrito también deformidad en cifosis, con acuñamiento anterior de los somas vertebrales. Otras anomalías esqueléticas: Entre ellos, tibia vara, genu recurvatum, genu valgo, luxaciones recurrentes y luxación congénita de cadera. El pie plano se encuentra con relativa frecuencia en la enfermedad. A partir de los 30 años el pie suele ser tanto dinámico como estático. La artrosis parece afectar con mayor frecuencia a pacientes con este síndrome, siendo su incidencia e intensidad proporcional al grado de hipermovilidad. Otro hallazgo frecuente es la osteoporosis generalizada de las manos o de las falanges distales. Tumores cutáneos: Pueden aparecer tumores en la piel y tejido celular subcutaneo sobre puntos de presión como codos y rodillas, denominados pseudotumores moluscoides, que pueden calcificarse. Diátesis hemorrágica: Las manifestaciones hemorrágicas se encuentran en tercer lugar de frecuencia

en el síndrome, por detrás de la hipermovilidad de las articulaciones y de la hiperelasticidad de la piel . En algunos pacientes aparece con facilidad equimosis y hematomas subdérmicos y en planos tisulares profundos. Su localización son los puntos de presión, manifestándose como tumoraciones de gran tamaño en nudillos, codos y rótulas. Pueden aparecer hemorragias espontáneas, especialmente en muslos y pantorrillas, que incluso pueden requerir transfusiones sanguíneas . Embarazo y parto: Se puede presentar inestabilidad de hombro, dolor y parestesias en brazos y manos. Tambien son comunes los problemas en la sínfisis del pubis (durante el parto). Hay mayor incidencia de partos prematuros y rotura prematura de membranas , y probablemente tienen mayor riesgo de sufrir complicaciones vasculares . Alteraciones psicológicas: La tercera parte de los pacientes tienen cuadros de ansiedad, depresión, actitud colérica y problemas interpersonales. (7)

Complicaciones Neurológicas: Son raras. Se han descrito neuropatías del plexo braquial y lumbosacro por presiones anómalas propiciadas por la laxitud ligamentosa. Intestinales: Las más comunes son: a) Ectasia colónica: puede presentarse como una perforación de colon espontánea o ante un mínimo traumatismo en niños y en adolescentes.


b) Rotura del colon sigmoide: Se da de forma espontánea y tiene un alto índice de recurrencia, por lo que se recomienda para su tratamiento la colectomía total . c) Rotura del recto: Se produce ante trauma mínimo como enema, tacto rectal o desimpactación fecal. d) Hemorragias digestivas: Se presentan en forma de hematemesis, melenas por divertículos sangrantes o rectorragia por una lesión en la piel y mucosa anal durante la defecación. e) Hernias: por debilidad de la pared abdominal. f) Divertículos intestinales g) Prolapso rectal Vasculares: Son más frecuentes en el síndrome tipo I y en el tipo IV. (8) a) Roturas arteriales mayores, espontáneas o por pequeños traumatismos: Con mayor frecuencia en la ingle, fosa poplítea y alrededor del hombro. Pueden ser intraabdominales por rotura de la aorta o de sus ramas mayores, principalmente la arteria esplénica. b) Formación de aneurismas: la ubicación puede ser intracraneal, en la aorta o en arterias periféricas. Es más prevalente en los tipos II y III. c) Fístulas arteriovenosas, carotidocavernosas o aortocava. d) Prolapso mitral. Cutáneas: a) Cicatrices: las heridas sanas de forma muy lenta, generando cicatrices anchas, atróficas, delgadas, brillantes y con

frecuencia hiperpigmentadas y surcadas por arrugas. b) Dehiscencia de la heridas: Es debida a la lenta curación de las heridas en el síndrome y a la dificultad de sutura de la piel. c) Ulceraciones cutáneas: Pueden aparecer de forma espontánea sobre la espina tibial o el codo. Diagnóstico El diagnóstico se basa en criterios clínicos. Las pruebas bioquímicas y los análisis genéticos para los defectos moleculares son difíciles y prolongados. Las correlaciones entre el genotipo y el fenotipo representan un desafío, pero las pruebas son muy útiles para el diagnóstico del tipo IV. (9) Tratamiento No existe cura específica para el síndrome de Ehlers-Danlos, así que los problemas y síntomas individuales se deben evaluar y atender de manera apropiada. Con frecuencia, se necesita fisioterapia o la evaluación de un médico especialista en rehabilitación. La reparación quirúrgica y el ajuste de los ligamentos articulares requieren una evaluación quirúrgica cuidadosa en cada paciente, ya que los ligamentos a menudo no soportan las suturas. Los pacientes con equimosis fáciles se deben evaluar en busca de trastornos hemorrágicos. Los pacientes con el tipo IV y sus familiares deben ser evaluados con intervalos de tiempo regulares para la detección temprana de aneurismas. En el caso del EDS tipo hiperlaxitud es la terapia física, dispositivos de ayuda y mejoramiento en la calidad de vida; además, tratamiento para la gastritis, ampliación progresiva de la aorta, el


asesoramiento psicológico orientados dolor. (10)

y/u

Conclusiones: Las complicaciones vasculares en el EDS son más comunes en el tipo IV y son proporcionales a grado de fragilidad vascular en el que se encuentre el paciente(11). Las muertes por ruptura de aneurisma es la principal complicación que implica mortalidad (12) y la cirugía puede cubrir un defecto, pero tiene recidivas en el lugar ya corregido (13) o en nuevos sitios.

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9. Ong KT, Plauchu H, Peyrol S, Roux E, Errazuriz E, Khau Van Kien P, et al. Ultrastructural scoring of skin biopsies for diagnosis of vascular Ehlers-Danlos syndrome. Virchows Arch. 2012 Jun;460(6):637-49. PubMed PMID: 22549280. Epub 2012/05/03. eng. 10. Castori M, Morlino S, Celletti C, Celli M, Morrone A, Colombi M, et al. Management of pain and fatigue in the joint hypermobility syndrome (a.k.a. Ehlers-Danlos syndrome, hypermobility type): Principles and proposal for a multidisciplinary approach. Am J Med Genet A. 2012 Aug;158A(8):2055-70. PubMed PMID: 22786715. Epub 2012/07/13. eng. 11. Schievink WI, Link MJ, Piepgras DG, Spetzler RF. Intracranial aneurysm surgery in Ehlers-Danlos syndrome Type IV. Neurosurgery. 2002 Sep;51(3):607-11; discussion 11-3. PubMed PMID: 12188938. Epub 2002/08/22. eng. 12. Karkos CD, Prasad V, Mukhopadhyay U, Thomson GJ, Hearn AR. Rupture of the abdominal aorta in patients with Ehlers-Danlos syndrome. Ann Vasc Surg. 14. United States2000. p. 274-7. 13. Mattar SG, Kumar AG, Lumsden AB. Vascular complications in Ehlers-Danlos syndrome. Am Surg. 1994 Nov;60(11):827-31. PubMed PMID: 7978674. Epub 1994/11/01. eng.

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