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Carboxyl Derivatives Classes shown, formally, via dehydration.

O RCCl An acid chloride -H2 O

O RC-OH H-Cl

O O RCOCR' An acid anhydride -H2 O O O RC-OH H-OCR'

O RCOR' An ester

-H2 O

O RC-OH H-OR'

O RCNH2 An amide -H2 O

O RC-OH H-NH2

RC N A nitrile -H2 O HO H RC=N The enol of an amide

18­1


Structure: Acid Chlorides 

The functional group of an acid halide is an acyl  group bonded to a halogen. • The most common are the acid chlorides. • To name, change the suffix ­oic acid to  ­oic acid ­oyl halide. ­oyl halide O

O RCAn acyl group

O CH3CCl

O Cl

Cl

Cl

O Ethanoyl chloride Benzoyl chloride Hexanedioyl chloride (Acetyl chloride) (Adipoyl chloride)

18­2


Related: Sulfonyl Chlorides • Replacement of ­OH in a sulfonic acid by ­Cl gives a  sulfonyl chloride. O CH3SOH O Methanesulfonic acid

O CH3 SCl O Methanesulfonyl chloride (Mesyl chloride, MsCl)

O H3 C

SOH O p-Toluenesulfonic acid

O H3 C

SCl O p-Toluenesulfonyl chloride (Tosyl chloride, TsCl)

18­3


Structure: Acid Anhydrides 

Two acyl groups bonded to an oxygen atom. • The anhydride may be symmetrical (two identical acyl  groups) or mixed (two different acyl groups). • To name, replace acid of the parent acid by  anhydride. acid anhydride

O O CH3 COCCH3

O O COC

Acetic anhydride

Benzoic anhydride

18­4


Acid Anhydrides 

Cyclic anhydrides are named from the  dicarboxylic acids from which they are derived. O O O Succinic anhydride

O O O Maleic anhydride

O O O Phthalic anhydride

18­5


Esters 

The functional group of an ester is an acyl group  bonded to ­OR or ­OAr. • Name the alkyl or aryl group bonded to oxygen  followed by the name of the acid.  • Change the suffix ­ic acid to  ­ic acid ­ate. ­ate O

O O Ethyl ethanoate (Ethyl acetate)

O O

Isopropyl benzoate

EtO

OEt

O Diethyl butanedioate (Diethyl succinate)

18­7


Esters; Lactones  

Lactone: A cyclic ester. Lactone • name the parent carboxylic acid, drop the suffix ­ic  acid and add  ­olactone. acid ­olactone 

2 3

H3 C

O

O 1

O

3-Butanolactone -Butyrolactone)

1 2 O 3 4

  4-Butanolactone -Butyrolactone)

 

 3 4

2 5 6

O 1

O

  6-Hexanolactone -Caprolactone)

18­8


Amides 

The functional group of an amide is an acyl  group bonded to a nitrogen atom. • drop ­oic acid from the name of the parent acid and  oic acid add ­amide. (For the common acid name, drop ­ ic of  ­amide ic  the acid name and add ­amide.) ­amide • an alkyl or aryl group bonded to the N: name the group  and show its location on nitrogen by N­. O CH3CNH2 Acetamide (a 1° amide)

ethanamide

O H CH3 C-N CH3

O CH3 H-C-N CH3

N-Methylacetamide N,N-Dimethyl(a 2° amide) formamide (DMF) (a 3° amide)

18­10


Amides:Â resonance

18­11


Amides; Characteristics

18­12


Amides; Lactams 

Lactams: A cyclic amides are called lactams. • Name the parent carboxylic acid, drop the suffix  ­ic  acid and add  ­lactam. acid ­lactam O

H3 C

2 3

1

NH

3-Butanolactam -Butyrolactam)

 

3 4

O

2

1

NH 5   6-Hexanolactam -Caprolactam) 6

Indicates where the N is located.

18­13


Imides 

The functional group of an imide is two acyl  groups bonded to nitrogen. • Both succinimide and phthalimide are cyclic imides. O NH O Succinimide

O NH O Phthalimide

18­14


Related: Nitriles 

The functional group of a nitrile is a cyano group • IUPAC names: name as an alkanenitrile. alkanenitrile • common names: drop the ­ic acid and add  ­onitrile. ­ic acid ­onitrile

CH3 C N Ethanenitrile (Acetonitrile)

C N Benzonitrile

CH2 C N Phenylethanenitrile (Phenylacetonitrile)

18­15


Acidity of N­H bonds 

Amides are comparable in acidity to alcohols. • Water­insoluble amides do not react with NaOH or  other alkali metal hydroxides to form water­soluble  salts.

Sulfonamides and imides are more acidic than  amides. O O O CH3CNH2 Acetamide pKa 15-17

O

SNH2

NH

NH

O

O O Benzenesulfonamide Succinimide Phthalimide pKa 10 pKa 9.7 pKa 8.3

18­16


Acidity of N­H bonds 

Effect of neighboring carbonyl groups.

1.0

18­17


Acidity of N­H • Imides such as phthalimide readily dissolve in  aqueous NaOH as water­soluble salts. O

O

NH + NaOH O pK a 8.3 (stronger acid)

-

+

N Na +

H2 O

O (stronger base)

(weaker base)

pK a 15.7 (weaker acid)

18­18


Acidity of N­H bonds 

Imides are more acidic than amides because  1. the electron­withdrawing inductive of the two adjacent  C=O groups weakens the N­H  bond, and 2. More resonance delocalization of the negative charge. O N O

O N O A resonance-stabilized anion

O N O

18­19


Lab related: Sulfonamides (Hinsberg) Experimental test to distinguish primary, secondary  and tertiary amines. 1 soluble

2

insoluble

insoluble

3 soluble

In base

In acid

Reaction replaces one H with the sulfonyl group.  In  18­20 an H remains it is soluble in base.


Characteristic Reactions: Ketones & Aldehydes 

Nucleophilic acyl Addition:

Protonation makes carbonyl better electrophile. Ok with  poor nucleophile.

Carbonyl weaker electrophile.  Need good nucleophile.

18­21


Characteristic Reactions: Derivatives 

Nucleophilic acyl substitution: An addition­ elimination sequence resulting in substitution of  one nucleophile for another. O

O R

C

+ :Nu

Y

R

O

C Nu

Y Tetrahedral carbonyl addition intermediate

R

C

Nu

+ :Y

Substitution product

Dominant for derivatives due to good leaving group (Y),  uncommon for ketones or aldehydes. 18­22


Characteristic Reactions Poor  bases make good leaving groups. O -

R2 N

-

RO

-

RCO

-

X

Increasing leaving ability Increasing basicity

Halide ion is the weakest base and the best leaving group;  acid halides are the most reactive toward nucleophilic  acyl substitution. Amide ion is the strongest base and the poorest leaving  group; amides are the least reactive toward nucleophilic  acyl substitution. 18­23


Water and Acid Chlorides • Low­molecular­weight acid chlorides react rapidly with  water.  • Higher molecular­weight acid chlorides are less  soluble in water and react less readily. O CH3CCl + H2O Acetyl chloride

O CH3COH + HCl

18­24


Water and Anhydrides • Low­molecular­weight anhydrides react readily with  water to give two molecules of carboxylic acid. • Higher­molecular­weight anhydrides also react with  water, but less readily. O O CH3COCCH3 + H2O Acetic anhydride

O O CH3COH + HOCCH3

18­25


Mechanism­ Anhydrides • Step 1:  Addition of H2O to give a TCAI. (Addition) H + O CH3 -C-O-C-CH3 O-H H

H

O

O CH3 -C-O-C-CH3 + O H H O­H H

H

O O + CH3 -C-O-C-CH3 + H-O-H O H H Tetrahedral carbonyl addition intermediate

Acid makes carbonyl better electrophile.

18­26


Mechanism­ Anhydrides • Step 2: Protonation and collapse of the TCAI. (Elimination)

H H +O H

H

H O H O

O

O CH3 -C-O-C-CH3 H

O

H + H O

CH3 C O C CH3 H

H H +O H CH3

O

O O C + O C O

H CH3

H

Acid sets up better leaving group. 18­27


Water and Esters 

Esters are hydrolyzed only slowly, even in  boiling water. • Hydrolysis becomes more rapid if they are heated with  either aqueous acid or base.

Hydrolysis in aqueous acid is the reverse of  Fischer esterification. • acid catalyst protonates the carbonyl oxygen and  increases its electrophilic character toward attack by  water (a weak nucleophile) to form a tetrahedral  carbonyl addition intermediate. • Collapse of this intermediate gives the carboxylic acid  and alcohol. 18­28


Mechanism: Acid/H2O ­ Esters (1o and 2o alkoxy) 

Acid­catalyzed ester hydrolysis. OH O + H H +H O + CH OH C C 2 3 OH R OCH3 R OH R OCH3 Tetrahedral carbonyl addition intermediate Acid makes  O C

carbonyl Better electrophile.

+

Acid sets up  leaving group.

18­29


Mechanism: Reaction with Acid/H2O – Esters (3o alkoxy) But wait!!!!!!!

water alcohol

18­30


Reaction with Base/H2O ­ Esters 

Saponification: The hydrolysis of an esters in  Saponification aqueous base. • Each mole of ester hydrolyzed requires 1 mole of base • For this reason, ester hydrolysis in aqueous base is  said to be base promoted. O RCOCH3 + NaOH

H2 O

O

-

+

RCO Na

+ CH3OH

18­31


Mechanism of Reaction with Base/H2O – Esters • Step 1: Attack of hydroxide ion (a nucleophile) on the  carbonyl carbon (an electrophile). (Addition) • Step 2: Collapse of the TCAI. (Elimination) • Step 3: Proton transfer to the alkoxide ion; this step is  irreversible and drives saponification to completion. O

O O O (1) (2) R-C + OCH3 (3) R-C + HOCH3 R-C-OCH3+ OH R-C OCH3 O O OH H

18­32


Acidic Reaction with H2O ­ Amides 

Hydrolysis of an amide in aqueous acid requires  one mole of acid per mole of amide. • Reaction is driven to completion by the acid­base  reaction between the amine or ammonia and the acid. O NH2 + H2 O + HCl

Ph 2-Phenylbutanamide

H2 O heat

O OH + NH4

+

-

Cl

Ph 2-Phenylbutanoic acid

18­33


Basic Reaction with H2O ­ Amides 

Hydrolysis of an amide in aqueous base requires  one mole of base per mole of amide. • Reaction is driven to completion by the irreversible  formation of the carboxylate salt. O CH3 CNH N-Phenylethanamide (N-Phenylacetamide, Acetanilide)

+ NaOH

H2O heat

O -

+

CH3 CO Na Sodium acetate

+ H2N

Aniline

18­34


Mechanism:  Acidic H2O ­ Amides • Step1: Protonation of the carbonyl oxygen gives a  resonance­stabilized cation intermediate. O + R C NH2 + H O H

H +H O R C NH2

H O R C

+

NH2

H O R C

+ NH2

+ H2 O

Resonance-stabilized cation intermediate

18­35


Acidic H2O ­ Amides • Step 2: Addition of water (a nucleophile) to the carbonyl carbon  (an electrophile) followed by proton transfer gives a TCAI.

OH

OH

+

R C NH2 + O H H

R C NH2 O+ H H

proton transfer from O to N

OH R C NH3 + H

O

• Step 3: Collapse of the TCAI and proton transfer. (Elimination)

O

H

R C NH3 OH

+ +

R

O

H

C

+ NH3

R

O C OH + NH4 +

OH 18­36


Mechanism: Reaction with Basic H2O ­ Amides Amide hydroxide ion

Dianion!

18­37


Acidic H2O and Nitriles 

The cyano group is hydrolyzed in aqueous acid  to a carboxyl group and ammonium ion.

Ph CH2C N + 2H2O + H2 SO4 Phenylacetonitrile

H2O heat

O + Ph CH2COH + NH4 HSO4 Phenylacetic acid

Ammonium hydrogen sulfate

• Protonation of the cyano nitrogen gives a cation that  reacts with water to give an imidic acid. • Keto­enol tautomerism gives the amide. Acid OH O + + H R-C N + H2 O R-C NH R-C-NH2 Ammonium An imidic acid An amide ion (enol of an amide) 18­38


Basic H2O and Nitriles • Hydrolysis of a cyano group in aqueous base gives a  carboxylic anion and ammonia; acidification converts  the carboxylic anion to the carboxylic acid. CH3(CH2) 9C N Undecanenitrile

NaOH, H2O heat

O

-

+

CH3(CH2)9 CO Na + NH3 Sodium undecanoate HCl H2 O O CH3(CH2) 9COH + NaCl + NH4 Cl Undecanoic acid

18­39


Synthesis: Reaction with H2O ­ Nitriles • Hydrolysis of nitriles is a valuable route to carboxylic  acids. CH3( CH2 ) 8 CH2 Cl KCN ethanol, 1-Chlorodecane water

CH3 (CH2 ) 9C N Undecanenitrile

OH

H2 SO4 , H2 O heat

O CH3 (CH2 ) 9COH Undecanoic acid

OH

CHO HCN, KCN CN H2 SO4 , H2 O COOH ethanol, heat water Benzaldehyde Benzaldehyde cyanohydrin 2-Hydroxyphenylacetic acid (Mandelonitrile) (Mandelic acid) (racemic) (racemic)

18­40


Synthesis: Grignards + Nitriles ­>ketone 1

NMgX RC

N

R'MgX diethyl ether

RCR'

NH H2O

RCR'

Grignard reagents add to carbon­nitrogen triple bonds in the same way that they add to carbon­ oxygen double bonds.  The product of the reaction is an imine. 

18­41


Synthesis: Grignards + Nitriles ­>ketone 2

NMgX RC

N

R'MgX diethyl ether

RCR'

Imines hydrolyzed to ketones.

NH H2O

RCR' H3O+ O RCR' 18­42


Reaction of Alcohols and Acid Halides 

Acid halides react with alcohols to give esters. • Acid halides are so reactive toward even weak  nucleophiles such as alcohols that no catalyst is  necessary. • Where the alcohol or resulting ester is sensitive to  HCl, reaction is carried out in the presence of a 3°  amine to neutralize the acid. O

O Cl + HO

Butanoyl chloride

Cyclohexanol

O

+ HCl

Cyclohexyl butanoate

18­43


Reaction with Alcohols, Sulfonic Esters • Sulfonic acid esters are prepared by the reaction of an  alkane­ or arenesulfonyl chloride with an alcohol or  phenol. • The key point here is that OH­ (a poor leaving group) is  transformed into a sulfonic ester (a good leaving  group) with retention of configuration at the chiral  center. OTs

OH

+ TsCl

pyridine

(R)-2-Octanol p-Toluenesulfonyl chloride (Tosyl chloride)

(R)-2-Octyl p-toluenesulfonate [(R)-2-Octyl tosylate]

18­44


Reaction of Alcohols and Acid Anhydrides 

Acid anhydrides react with alcohols to give one  mole of ester and one mole of a carboxylic acid. O O CH3 COCCH3 + HOCH2 CH3 Acetic anhydride Ethanol

O O CH3 COCH2 CH3 + CH3 COH Acetic acid Ethyl acetate

• Cyclic anhydrides react with alcohols to give one ester  group and one carboxyl group. O

O O O Phthalic anhydride

+

O OH

HO

2-Butanol (sec-Butyl alcohol)

O (sec-Butyl hydrogen phthalate

18­45


Reaction of Alcohols and Esters 

Esters react with alcohols in the presence of an  acid catalyst in an equilibrium reaction called  transesterification. transesterification O +

OCH3 Methyl propenoate (Methyl acrylate) (bp 81°C)

HCl

HO 1-Butanol (bp 117°C) O

O Butyl propenoate (Butyl acrylate) (bp 147°C)

+

CH3 OH Methanol (bp 65°C)

18­46


Reaction of Ammonia, etc. and Acid Halides 

Acid halides react with ammonia, 1° amines, and  2° amines to form amides. • Two moles of the amine are required per mole of acid  chloride. O

O Cl + 2NH3 Hexanoyl chloride

Ammonia

+ -

NH2 + NH4 Cl Hexanamide Ammonium chloride

18­47


Reaction of Ammonia, etc. and Anhydrides. 

Acid anhydrides react with ammonia, and 1° and  2° amines to form amides. • Two moles of ammonia or amine are required. O O CH3 COCCH3 + 2NH3 Acetic Ammonia anhydride

O O + + CH CO NH CH3 CNH2 3 4 Acetamide Ammonium acetate

18­48


Ammonia, etc. and Esters 

Esters react with ammonia and with 1° and 2°  amines to form amides. • Esters are less reactive than either acid halides or acid  anhydrides. O Ph

O OEt + NH3

Ethyl phenylacetate 

Ph

NH2 +

Phenylacetamide

EtOH Ethanol

Amides do not react with ammonia or with 1° or  2° amines.

18­49


Acid Chlorides with Salts 

Acid chlorides react with salts of carboxylic  acids to give anhydrides.  • Most commonly used are sodium or potassium salts. O O + CH3 CCl + Na - OC Acetyl chloride

Sodium benzoate

O O CH3 COC

+ Na+Cl -

Acetic benzoic anhydride

18­50


Interconversions of Acid Derivatives

18­51


Grignard and an Ester. Look for two kinds of reactions.

O

O

O

OMgX

R-Mg-X

R-Mg-X R'

Any alcohol  will do  here.

R'

OEt

EtOH

OEt R

R'CO2H

R

R'

R R

Substitution

But where does an ester  come from?

R'COCl Acid chloride SOCl2

R'

Perhaps this carboxylic  acid comes from the  oxidation of a primary  alcohol or reaction of a  Grignard with CO2.

OH

R'

R R

Addition

18­52


Grignard Reagents and Formic Esters • Treating a formic ester with two moles of Grignard  reagent followed by hydrolysis in aqueous acid gives a  2° alcohol.  O HCOCH3 + 2RMgX An ester of formic acid

OH magnesium H O, HCl 2 alkoxide HC-R + CH3 OH salt R A 2° alcohol

18­53


Reactions with RLi 

Organolithium compounds are even more  powerful nucleophiles than Grignard reagents.

O RCOCH3

1. 2R' Li 2. H2 O, HCl

OH R-C-R' + CH3 OH R'

18­54


Gilman Reagents 

Acid chlorides at ­78°C react with Gilman  reagents to give ketones.

O

1. (CH3 ) 2 CuLi, ether, -78°C

Cl 2. H O 2 Pentanoyl chloride

O

2-Hexanone

Gilman Reagents do not react with acid  anhydrides, esters, amides or nitriles under these  conditions. Selective reaction. 18­55


Synthesis: Reduction ­ Esters by LiAlH4 

Most reductions of carbonyl compounds use  hydride reducing agents. • Esters are reduced by LiAlH4 to two alcohols. • The alcohol derived from the carbonyl group is  primary. O Ph

OCH3

Methyl 2-phenylpropanoate (racemic)

1. LiAlH4 , ether 2. H2 O, HCl

Ph

OH + CH3 OH

2-Phenyl-1propanol (racemic)

Methanol

18­56


Mechanism: Reduction ­ Esters by LiAlH4 

Reduction occurs in three steps plus workup: • Steps 1 and 2 reduce the ester to an aldehyde. O R C OR' +

H

(1)

O R C OR'

(2)

O R C

H

A tetrahedral carbonyl addition intermediate

+

OR'

H

• Step 3: Work­up gives a 1° alcohol derived from the  carbonyl group. O R C H

+ H

(3)

O R C H H

OH (4) R C H H A 1° alcohol

18­57


Synthesis: Selective Reduction by NaBH4 

NaBH4 reduces aldehydes and ketones.  It does  not normally reduce esters. LiAlH4 reduces all.

Selective reduction is often possible by the  proper choice of reducing agents and  experimental conditions. O

O

NaBH4 OEt

EtOH

OH O OEt (racemic)

18­58


Synthesis:  Reduction ­ Esters by DIBAlH ­> Aldehyde 

Diisobutylaluminum hydride (DIBAlH) at ­78°C  selectively reduces an ester to an aldehyde. • At ­78°C, the TCAI does not collapse and it is not until  hydrolysis in aqueous acid that the carbonyl group of  the aldehyde is liberated. O OCH3 Methyl hexanoate

1. DIBALH, toluene, -78°C 2. H2 O, HCl O H + CH3 OH Hexanal

18­59


Synthesis: Reduction ­ Amides by LiAlH4 

LiAlH4 reduction of an amide gives a 1°, 2°, or 3°  amine, depending on the degree of substitution  of the amide. O NH2 Octanamide

1. LiAlH4 2. H2O

NH2 1-Octanamine

O NMe2 1. LiAlH4 2. H2O N,N-Dimethylbenzamide

NMe2

N,N-Dimethylbenzylamine

18­60


Synthesis: Reduction ­ Nitriles by LiAlH4 

The cyano group of a nitrile is reduced by LiAlH4  to a 1° amine. 1. LiAlH4 CH3 CH=CH( CH2 ) 4 C N 2. H2 O 6-Octenenitrile CH3 CH=CH(CH2 ) 4 CH2 NH2 6-Octen-1-amine

Can use catalytic hydrogenation also.

18­61


Interconversions Problem: Show reagents and experimental conditions to  Problem: bring about each reaction. O

Ph

Cl

(a)

(b)

O Ph

OH Phenylacetic acid

(d)

O

O Ph

(c) (e)

Ph

OMe (g)

(f)

Ph

OH

NH2 (h)

Ph

NH2

18­62

18 acid derivatives  
18 acid derivatives  
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