Page 1

Summer Edition August       

Scottish Universities Medical Journal      (Dundee)      

           Healthcare Student Journal for Scotland     Volume 1 – Issue 2   





Contact Information:     


The Scottish University Medical Journal (Dundee) Team 


Scottish Universities Medical Journal Editorial Board  Editor in Chief ‐ Lloyd Hughes   Deputy Editor – Katherine Walker  Information & Technology Manager – Naomi McIlvenny  Head Reviewer – Fiona Robertson  Formatting Manager – Lauren Copeland  Treasurer & PR Rep – James Millar 

SUMJ Development and Reviewer Team  Paul Connelly 

Lynsey Harris   

Bhajneek Grewal 

John Kennedy 

Catriona Neil   

Aashray Lal    

Associate Editors and Consultant Reviewers for University of Dundee SUMJ  Professor  Sam  Eljamel  ‐  Consultant  Neurosurgeon  NHS  Tayside,  Honorary  Professor in Neurosurgery University of Dundee  Dr  David  Booth  ‐  General  Practitioner  &  Doctors  Patients  and  Communities  Facilitator, University of Dundee  Professor  Jeremy  Hughes  –  Profesor  of  Experimental  Nephrology  and  Honorary  Consultant Nephrologist, University of Edinburgh and NHS Lothian    


Editorial – Volume 1 Issue 2

Lloyd D Hughes, Editor‐in‐Chief 2011/12    Welcome  to  the  second  issue  of  the  Scottish  Universities  Medical  Journal.  The  significant  increase in the number of submissions has made the selection process very challenging but  we hope it will also provide many interesting and stimulating articles for our readership.     Our feature article ‘Prisoner or Patient – The Challenges within Forensic Health Services’ by  Catriona  Neil  (page  119)  outlines  the  considerable  challenges  of  managing  patients  in  the  prison setting including limited resources, small number of accessible hospital beds and the  high healthcare need of prisoners. The authors discuss some recent high profile cases such  as  Anders  Behring  Brevik,  stress  the  importance  of  managing  people  in  prison  with  dignity  and  respect  and  outline  how  medical  students  should  approach  and  think  about  prisoners  who are in need of medical care. Returning to non‐forensic health services, there seems to  have  been  endless  discussion  and  debate  about  the  implications  of  the  2012  Health  and  Social  Care  Act  passed  by  the  Conservative‐Liberal  Democrat  coalition  government.  However, many people may have a limited understanding of the proposed reforms. In their  article ‘Your  NHS‐  Myths Debunked  and the Reforms  Explained’ (page  123) Josh Coats and  Ben Warner explain some of the key principles of the Act and argue that the Act might be  unable to deliver on many of its promises.     The  second  of  our  Clinical  Anatomy  series  by  John  Kennedy  focuses  upon  the  lower  respiratory  tract  and  outlines  the  clinical  relevance  of  key  anatomical  structures.  I  am  pleased  to  announce  that  the  newly  commissioned  ‘Clinical  Research  for  Beginners’  series  starts  in  this  issue.  Dr  Lynda  Cochrane  and  Shobitha  Puvaneswaralingam  discuss  the  importance  of  the  planning  process  in  undertaking  good  clinical  research.  Additional  educational  articles  discuss  important  areas  including  age‐related  macular  degeneration,  idiopathic  pulmonary  fibrosis  and  newly  developed  treatments  of  aortic  stenosis.  We  are  also  delighted  to  publish  two  commissioned  articles  by  leading  experts  in  their  respective  fields:  Professor  Stewart  Fleming  discusses  the  importance  of  clinical  pathology  in  modern  multi‐disciplinary medicine and Professor Brian McKinstry outlines the therapeutic potential  and challenges of the emerging discipline of telehealthcare.     I  am  also  pleased  to  announce  that  the  SUMJ  initiated  an  on‐line  electronic  publication  program in April 2012 in a response to the increased level of interest in the journal and the  increase  in  the  number  of  submissions.  The  on‐line  SUMJ  E‐Pub  section  will  enable  the  journal to publish more work by students than that currently allowed by our limited number  of  printed  pages.  It  should  be  noted  that  these  on‐line  E‐Pub  articles  are  subjected  to  the  same  academic  peer‐review  process  as  articles  published  in  the  printed  SUMJ  journal.  All  articles accepted for print or on‐line publication will be indexed in the Cumulative Index to  Nursing and Allied Health Literature (CINAHL). I wish to extend my personal gratitude to the  consultant  staff  for  their  advice  and  provision  of  excellent  peer  review  of  many  submitted  articles  as  well  as  the  many  student  contributors.  I  would  also  like  to  thank  the  Medical  Protection  Society,  the  University  of  Dundee,  Wesleyan  Medical  and  PasTest  for  their  generous sponsorship and support of the SUMJ.     Finally,  after  my  12  months  as  Editor‐in‐Chief  of  the  SUMJ  I  will  be  handing  over  the  management of the journal to Katherine Walker, the current Deputy Editor, and I am sure  that she will lead the journal from strength to strength. 


Table of Contents  Editorial  .........................................................................................................p. 116  LD Hughes 

Issue 2 ‐ Feature 

Prisoner or Patient‐ The Challenges within Forensic Health Services ........ p. 119‐122  CE. Neil & Dr A. Morrison    Healthcare Politics & Reform 

Yours NHS‐ Myths Debunked and the Reforms Explained......................... p. 123‐127  J. Coats and B. Warner    Original Research 

Prediction of In‐Hospital Mortality in Acute Exacerbations of COPD......... p. 129‐139  R. Archibald, J Chalmers, T. Fardon et al.    Clinical Practice 

Pathogenesis and Management of Age‐Related Macular Degeneration.... p. 141‐153  C. Porte    Medical Education 

Clinical Research for Beginners Series (1) The Importance of Planning ..... p. 154‐164  Dr L. Cochrane & S. Puvaneswaralingam    Clinical Practice 

The Ethics of Acupuncture........................................................................ p. 165‐169  P. Connelly 

Development of Minimally Invasive Surgical Treatment for Aortic Stenosis in Older  Patients ................................................................................................... p. 170‐173  D. Manoharan & D. Manoharan    Medical Education 

Clinical Anatomy Series ‐ Part 2 Lower Respiratory Anatomy ................... p. 174‐179  JW. Kennedy 



Clinical Practice 

Telehealth – A Developing Medical Field .................................................. p. 180‐183  Prof B. McKinstry   

Femoral Nerve Block – A Guide for Medical Students and Junior Doctors. p. 185‐191  Dr A. Bogacz & M. Jamison   

Clinical Pathology – A Diagnostic Aid? ...................................................... p. 192‐198  Prof S. Fleming   

Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis – An unmet clinical need...... p. 199‐203  Dr PM. Short & Dr N. Hirani   



Submitting Articles to the SUMJ  The SUMJ is an online and print journal open to all healthcare students studying  in Scotland.   If  you  wish  to  submit  to  the  SUMJ  the  deadlines  for  each  of  our  editions  are  noted below:  •

Winter Edition February [Deadline for submissions is October 31st] 

Summer Edition August [Deadline for submissions is April 30th] 

Electronically Published Articles [Submissions open through the year] 

Please attach copy of your submission to the new Editor Katherine Walker  Please include the type of article (e.g. case report, research) you are submitting  in the subject line and a cover letter. The guidelines for article submission can  be  found  on  the  SUMJ  Dundee  website  (  The  submitted article should be in Microsoft Word format and contain a declaration  indicating that it is your own work. If you are submitting a case report you must  submit a signed form by the patient in line with confidentiality considerations.     


Prisoner or Patient   The Challenges within Forensic Health Services

Issue 2 – Feature Article 

Catriona E Neil (4th year MBChB; BMSc Hons)  Correspondence to: Catriona E Neil : 


Offenders have very high rates of mental health problems with recent estimates suggesting  that  up  to  90%  of  individuals  serving  custodial  sentences  have  some  form  of  diagnosable  mental health condition. As a group, prisoners and forensic patients have specific healthcare  needs  that  differ  from  the  general  population.  The  challenge  for  doctors  is  providing  the  best  care  to  address  complex  psychiatric,  medical  and  social  needs  within  a  challenging  setting.  Prisoners  are  vulnerable  members  of  society  and  it  is  the  doctor’s  duty  to  make  difficult decisions about treatment whilst keeping the patient’s best interests at heart.   Key Words:  psychiatry; forensic psychiatry/medicine; criminal justice; Breivik trial; insanity


Medicine is  a  career  full  of  challenges  and  forensic  psychiatry  offers  an  interesting  combination  of  legal,  ethical  and  medical  issues  that  all  need  to  be  considered  for  every  patient.  This, plus the additional responsibility of constantly assessing risk and the potential  consequences  when  this  is  underestimated,  sets  forensic  psychiatry  apart  from  other  specialities. As a group, prisoners and forensic patients have specific healthcare needs that  differ from the general population.1 The challenge for doctors is providing the best care to  address complex psychiatric, medical and social needs within a challenging setting. Although  given the label of prisoners, this is a vulnerable group of patients who need help and must  be treated with dignity and respect, regardless of their criminal conviction. The doctor must  not  judge  or  let  their  personal  feelings  compromise  patient  care.  Prisoners  are  vulnerable  members  of society  and  it  is  the  doctor’s duty to make difficult decisions about treatment  whilst keeping the patient’s best interests at heart.  

What is forensic psychiatry? 

Forensic psychiatry is a diverse sub‐specialty of psychiatry where psychiatrists treat patients  involved with the criminal justice system. There are a number of settings in which patients  can be referred to forensic health services‐ at the time of arrest, during court proceedings,  or  if  they  become  ill  in  prison. Forensic  psychiatrists  work  in  a  number  of  settings  that  include  low  secure,  medium  secure,  high  secure  units,  prisons  and  within  the  community.  Secure units  are secure  psychiatric wards that are usually located outwith a prison facility.  The  clear  division  between  custodial  and  treatment  services  for  prisoners  makes  forensic  psychiatry unique to the United Kingdom.   

The challenges of managing forensic patients 

One of the challenges in a forensic setting is that prisoners present a high healthcare need.  Offenders have very high rates of mental health problems with recent estimates suggesting  that  up  to  90%  of  individuals  serving  custodial  sentences  have  some  form  of  diagnosable  mental  health  condition.2‐3  Mental  health  problems  range  from  severe  psychosis  to  mild  anxiety  and  rates  of  suicide  and  self‐harm  are  high.  The  number  of  self‐harm  incidents  in  England  and  Wales  in  2010  was  26,983,  continuing  an  overall  upward  trend.4  The 


management of  these  conditions  is  often  complicated  by  alcohol  and  substance  abuse  problems, with half of all prisoners in 2009 saying that they were drunk at the time of their  offence.5 Subsequently, dual diagnosis and treatment is key.     Whilst  some  prisoners  require  to  be  transferred  to  a  secure  unit,  the  majority  will  be  managed  in  a  prison  setting.  The  use  of  secure  units  and  transfer  of  patients  presents  its  own  challenges.  Secure  units  have  the  ability  to  forcibly  treat  patients,  much  like  being  sectioned  in  a  hospital  ward.  However,  there  are  a  limited  number  of  hospital  beds  and  there is often strict exclusion criteria in place to protect service provision.2 For example the  patient  must  have  a  treatable  condition  so  it  would  be  unusual  for  a  patient  with  severe  personality disorder to be placed in a secure unit. Therefore, assessments and transfers can  take time, with delays affecting patient care. In the meantime, it is the difficult task of prison  healthcare professionals to keep a patient safe, from themselves and others until a bed can  be found.    A  large  proportion  of  a  professional’s  time  can  be  taken  up  by  a  small  number  of  patients  suffering  with  severe  mental  illness.  However,  low‐level  mental  health  problems  such  as  personality  disorder,  depression  and  anxiety  can  flourish  in  prison  and  often  go  undetected.1‐3 A number of factors including distance from home, frustration at the present  situation and anxiety about the future all contribute to mental wellbeing. This is known to be  a  particular  problem  for  female  prisoners  as  female  only  prisons  are  few  and  far  between  meaning that prisoners are often hundreds of miles away from their family. In addition, poor  physical  health  of  patients  with  mental  health  conditions  is  well  documented  and  the  inextricable link between physical and mental health cannot be denied.6‐7 Patients have an  increased  mortality  and  morbidity  associated  with  a  range  of  physical  conditions.  For  example,  cardiovascular  disease  including  type  2  diabetes  is  strongly  associated  with  schizophrenia  and  depression.7  Lifestyle  factors  (smoking,  poor  diet,  little  exercise),  medication  side  effects  and  inadequate  physical  healthcare  all  contribute  to  the  poor  physical health of a patient with mental illness.7 Smoking related illness continues to be the  most likely cause of death for offenders.7 The rates of blood borne diseases (HIV & hepatitis)  are high among prisoners with research in 1997 showing that HIV rate for men in prison is  fifteen times higher than the general population and hepatitis C rate is twenty times higher  than the general population.8 With the continuing practices of sharing injecting equipment,  unprotected sex and tattooing in prison, it is important to recognise that blood borne viruses  are  an  on‐going  issue.  Importantly,  prison  provides  a  safe  environment  to  screen  patients  and provide them with counselling.    Doctors play a vital role in helping psychiatric patients manage their physical conditions. It  has been reported that GPs and psychiatrists are poor at treating physical conditions in all  psychiatric patients.6 Proposed suggestions to combat this include increased education and  awareness among doctors, standardization of assessment and incentives for detection and  treatment of physical illness such as the Quality Outcomes Framework targets.6    Chronic  medical  conditions  require  patients  to  maintain  a  self‐care  regime  in  order  to  manage symptoms and prevent disease progression that can be hindered by a mental health  condition.    Extra  support,  in  prison  and  in  the  community,  needs  to  be  available  so  that  these  patients  have  a  point  of  access  to  care  when  they  are  struggling  to  maintain  their  physical  health  due  to  mental  health  problems.  One  step  is  ensuring  that  on  release  all  prisoners are registered with a GP. This would be a major improvement as 50% of prisoners  are  not  registered  with  a  GP  prior  to  being  sentenced  and  the  same  amount  will  not  be  registered on release.9 GP registration is essential for continuity of care and compliance with 


treatment regimens  started  in  prison.  Detecting  and  treating  physical  and  mental  health  problems within the prison population can be difficult. However, prison can provide an ideal  environment  for  treating  patients  as  there  is  time  available  to  build  a  therapeutic  relationship.  This  can  prove  especially  important  for  patients  with  a  dual  diagnosis,  who  need concurrent treatment for more than one condition. This also provides an opportunity  for  the  combination  of  pharmacological  and  psychological  intervention.1  As  a  medical  student  it  is  important  to  carefully  consider  the  mental  health  of  a  prisoner  or  former  prisoner  and  any  evidence  to  suggest  that  it  is  changing.  The  physical  health  of  these  patients  must  be  even  more  carefully  scrutinized  as  patients  are  more  likely  to  experience  physical problems which they may not readily communicate.7 

Forensic Psychiatry in the Media 

The challenges  within  forensic  psychiatry  has  recently  come  under  scrutiny  after  the  publication of conflicting court reports in the trial of Norwegian Anders Behring Breivik who  shot 77 people in two attacks in Norway 2011.10‐13 The first report published after observing  and  talking  to  the  patient  for  weeks  concluded  that  Breivik  was  suffering  from  paranoid  schizophrenia when the car bomb and shootings took place.10 This report led to an outcry by  the victims’ families who wanted Breivik held accountable for his actions.10 A second report  concluded  that  Breivik  suffered  personality  disorders  but  that  he  was  not  psychotic  and  subsequently should be held accountable for his actions.10 Due to the conflicting reports it  was  left  to  the  court  to  decide  whether  Breivik  should  be  sent  to  prison  or  a  secure  psychiatric unit.10   

This highlights  the  apparent  difficulty  of  assessing  psychiatric  patients.  Diagnosis  is  subjective  and  based  on  observations  and  interaction  with  the  patient  at  a  specific  time.  Unfortunately,  there  are  no  physical  tests  that  can  confirm  a  diagnosis.  Strict  legal  criteria  are in place for a plea of insanity to be considered and these reports were challenging this  legal  definition  in  Norway.11  The  debate  surrounding  Breivik’s  mental  state  is  whether  he  was psychotic at the time of committing the crime or suffers from a personality disorder and  is thus accountable for his actions.  Latterly, it seems that the debate is whether fanaticism,  which  Breivik  presents  through  his  extreme  beliefs,  is  a  form  of  madness  comparable  to  being delusional.12    

Norway and the United Kingdom (UK) have different legal systems and although Norwegian  courts  can  disregard  forensic  psychiatry  reports  it  is  rare  for  them  to  do  so.11  Due  to  Norwegian  law  the  question  of  psychosis  is  crucial.  Within  the  UK,  for  a  plea  of  criminal  insanity to be considered Breivik must have carried out the killings specifically because of his  psychosis or he would have to serve a jail term.12 Breivik has stated he was aware what he  was doing was illegal and so in the UK it would be unlikely that he could use this plea. The  Norwegian legal system differs and if the accused was psychotic at the time of the incident  that  makes  him  exempt  from  punishment  regardless  of  whether  psychosis  was  the  direct  cause  of  his  actions.12‐13  This  area  of  Norwegian  law  has  been  debated  in  the  past  and  Breivik’s  case  has  once  again  brought  this  debate  to  the  for‐front  of  criminal  law.  Fundamentally the problem come down to the definition of insanity.    Editors  Note:‐  On  the  24th  of  August  Brevik  was  sentenced  to  21  years  in  jail  after  the  court concluded that Brevik was sane at the time of his offence.13   


As medical students and future doctors it is inevitable that we will be involved with the care  of  patients  currently  within  or  previously  involved  with  the  criminal  justice  system.  Being 


aware of  the  physical  and  mental  health  risks  and  the  barriers  to  accessing  care  is  key  for  this  group  of  patients  to  effectively  address  their  healthcare  needs.  Ill  health,  whether  mental  or  physical,  does  not  happen  in  isolation  and  social  exclusion,  unstable  social  relationships, unemployment and homelessness all contribute to a patient’s overall state of  wellbeing.  A  holistic  approach  is  especially  important  in  these  cases  to  promote  recovery.  Planning, continuity of care and integration between different service providers needs to be  addressed  to  help  tackle  complex  problems  presented  by  service  users  and  to  allow  the  good work to continue when they leave prison. The prison environment presents its own set  of specific challenges and is an interesting and stimulating environment to work in. Indeed,  the recent case in Norway highlights some of the inherent challenges within this field.    Lastly,  I  return  to  my  original  question:  are  these  people  a  prisoner  or  patient?  As  doctors  we have a duty of care to each person we meet. When working in the prison environment  we  must  always  remember  that  these  people  are  patients  first  and  prisoners  second,  our  priority is their health and the fact that they are incarcerated at the present time should not  affect the delivery of healthcare.  

References  1. 2.

3. 4. 5.

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Hughes LD (2012). Psychosocial treatments for depression in UK Criminal Justice – A Review  of the Evidence. Scottish Universities Medical Journal. EPub 008  Department of Health (2005) Offender Mental Health Pathway, London: DH. Accessible from: H_4102231  Royal College of Nursing (2009). Health and nursing care in the criminal justice service:  Guidance for Nursing Staff. RCN Publications London.  Ministry of Justice (2011). Safety in Custody 2010 England and Wales. Accessible from:‐probation/safety‐custody‐2010.pdf  National Services Scotland (2011). Alcohol statistics Scotland 2011. Accessible from: 2011.pdf  Druss, B.G. and Walker, E.R., (2011). Mental disorders and medical co‐morbidity. Research  Sythesis Report No. 21 Feb 2011  Osborn, D.P.J., (2001). The poor physical health of people with mental illness. Western  Journal Medicine, (175) pp.329‐332.  Department of Health (1998), Prevalence of HIV in England and Wales 1997. London:  Department of Health.  Social Exclusion Unit (2002) Reducing re‐offending by exprisoners. London: Social Exclusion  Unit.  Bevanger, L., (2012). Breivik trial: Psychiatric reports scrutinized. BBC. Accessible from:‐europe‐18440743  Anda, L.G., (2012). Breivik trial forces Norway to look again at insanity. BBC. Accessible from:‐europe‐17936894  Taylor, M. and Fahy, T., (2012). Do cases like that of Anders Breivik show that fanaticism is a  form of madness? BMJ, (345) pp.24‐25.  Bevanger, L. (2012). Anders Behring Breivik: Norway court finds him sane. BBC. Accessible  from:‐europe‐19365616  


The author  wishes  to  thank  Dr  Audrey  Morrison  (Consultant  Psychiatrist,  NHS  Tayside)  for  her  support  in  an  application  to  the  Royal  College  of  Forensic  Psyhciatry  for  support  to  attend their annual conference earlier this year.    


Your NHS‐ Myths Debunked and the Reforms Explained            


Josh Coats (4th year MBChB; BMSc) Benedict Warner (4th year MBChB; BMSc)  Correspondence to: Josh Coats:        





By the time the Health and Social Care Bill passed into law, becoming an Act, on 20th March  2012,  it  had  garnered  almost  universal  condemnation,  with  unprecedented  agreement  between  the  medical  Royal  Colleges,  the  British  Medical  Association,  the  Royal  College  of  Nursing,  the  Royal  College  of  Midwives,  and  many  others  –  not  forgetting  nearly  180,000  signatures on the ‘Drop the Bill’ Government e‐petition (the second‐most signed petition on  the  site).  The  Bill,  from  a  government  that  had  promised  ‘no  top‐down  reorganisations  of  the NHS’ at the last general election, represented a glaring democratic deficit. But how did  such widespread opposition fall on deaf ears? Perhaps part of the failure of the opposition  to  the  reforms  was  the  difficulty  in  forming  an  adequate  counter‐argument  to  the  huge  variety of issues raised by the Health and Social Care Bill. In this article, we will outline the  key  policies  of  the  reforms  and  some  of  their  potential  consequences  as  well  as  indicating  how students and citizens may become more involved in the future direction of the NHS. 

Key Words:  NHS; reforms; politics 

Some myths debunked 

“The NHS is too expensive!”  Healthcare  is  expensive,  but  the  NHS,  when  compared  by  percentage  of  gross  domestic  product  spent  on  health  with  countries  with  similar  outcomes,  is  very  good  value  for  money.1  Indeed,  the  head  of  health  at  the  OECD,  a  think‐tank  funded  by  wealthy  governments, called the NHS one of the best performers in the world, and believes it would  have  even  better  outcomes  were  it  not  for  the  regular  reforms  brought  on  by  successive  governments.2    “An ageing population makes reform essential”  Many politicians, when referring to the NHS, acknowledge that reform is inevitable due to  the ageing population. However, the assumption that an ageing population makes the NHS  unsustainable  is  not  backed  up  by  evidence.  A  UCL  School  of  Pharmacy  report  suggested  that an ageing population may even reduce the costs to the NHS, if such ageing is healthy.  Indeed, increased life expectancy can increase the economic contribution of individuals, and  need  not  be  accompanied  by  increased  morbidity  –  a  concept  known  as  ‘compression  of  morbidity’.3    “The NHS is failing!”  Levels  of  public  confidence  and  satisfaction  in  the  NHS  were  higher  than  in  any  other  country  in  a  recent  study  by  the  Commonwealth  Fund.4  The  same  study  also  found  that  accessibility of healthcare was highest in the UK. In another survey in Autumn 2010 by Ipsos  MORI,  more  members  of  the  public  than  ever  believed  the  NHS  was  doing  a  good  job. 


However, the results of this latter survey were not published by the Government for over 6  months  before  they  were  eventually  leaked;  instead,  the  Department  of  Health  showed  results from 2007 on its website.5 The NHS has also been attacked for declining productivity  that again warrants NHS reform. However, Nick Black, from the Department of Public Health  and Policy at the London School of Hygiene and Tropical Medicine argued that productivity  has  probably  increased  over  the  past  decade,  and  that  the  ONS  analysis  that  had  claimed  decreased productivity had underestimated improvements in quality.6    “The reforms will cut bureaucracy”  While  the  reforms  carry  out  the  Conservatives’  pre‐election  promise  to  scrap  two  tiers  of  bureaucracy in the NHS (the Strategic Health Authorities and the Primary Care Trusts [PCTs])  they will be replaced by two new ones, in the form of the National Commissioning Board and  hundreds  of  Clinical  Commissioning  Consortia.  An  arbitrary  cut  set  at  45%  in  the  amount  spent  on  management  costs  is  included  in  the  Bill,  but  many  of  the  commissioning  tasks  previously  undertaken  by  PCTs  will  simply  be  outsourced  by  GPs  too  busy  to  take  on  the  role, to the profit of private consultancy companies such as McKinsey and KPMG. However,  it should be noted that charities (or the tertiary sector) are also competing for outsourced  NHS services in addition to private companies. For example, the UK charity Whizz Kidz can  provide a fitted wheelchair for a child more quickly than the NHS in parts of the UK for 80%  of  the  cost.7  However,  a  recent  Lancet  article  noted  concern  that  the  reform  provides  no  economic  protection  to  charities  to  enable  them  to  make  bids  which  are  likely  to  be  competitive  with  private  healthcare  companies.8  The  authors  suggest  that  without  such  financial  protection  from  the  state,  charities  will  be  almost  always  be  out‐competed  by  private companies.8     “The reforms do not increase privatisation”  The  reforms  abolish  a  cap  on  the  proportion  of  beds  available  for  private  patients  within  NHS Foundation Trust hospitals. The previous limit was 2% and the Health and Social Care  Act has raised this to 49%.9 Whether this will increase the number of private patients being  treated  within  the  NHS  is  still  being  debated  but  there  can  be  no  doubt  that  there  is  potential  for  this  and  the  potential  for  this  to  be  to  the  detriment  of  the  care  of  NHS  patients.  

What do the reforms aim to do, and why? 

In July  2010,  the  newly  elected  coalition  Government  published  a  White  Paper  entitled  ‘Equity and Excellence: Liberating the NHS’, which set the agenda for the next 5 years. This  was the first hint of the upheaval that was to come. Over the following months, the Bill had  a stormy ride, with an unprecedented ‘listening pause’ in the face of mounting opposition.  Despite this, the Act that passed into law contained many of the most worrying aspects of  the Bill.      The  Health  and  Social  Care  Act  is  a  vast  piece  of  legislation,  longer  than  the  one  that  established the NHS in 1948. It was widely touted as giving power to GPs by handing over  80%  of  the    £100  billion  NHS  budget  to  GP‐led  Clinical  Commissioning  Groups  (CCGs)  and  dismantling  the  PCTs  that  had  previously  been  responsible  for  commissioning  services.  It  was also intended to reduce the cost of NHS management and bureaucracy by scrapping the  10  Strategic  Health  Authorities  that  were  responsible  for  enacting  the  Department  of  Health’s directives and implementing fiscal policy at a regional level.   


These twin aims, empowering GPs and reducing bureaucracy, were broadly welcomed. But  the Act went far further in its reach, and it was frequently these less publicised effects that  were belatedly objected to by professional bodies and, eventually, by the public. 

A significant  change  that  the  Bill  introduced  was  a  removal  of  the  Secretary  of  State  for  Health’s overall responsibility for the NHS. Although he will still have a duty to ‘promote’ a  comprehensive  health  service,  the  duty  to  ‘provide’  has  been  removed.  As  Pollock  et  al.  argue in the BMJ, in transferring this duty to CCGs, who are not bound to provide the same  statutory services that PCTs currently are, this provides the legal basis for a reduction in the  health services provided for free on the NHS.10   

What are the potential consequences of the reforms? 

Part of  the  problem  with  assessing  the  potential  consequences  of  the  reforms  is  that  we  simply  do  not  know  what  they  might  be.  In  preparing  the  legislation,  the  Department  of  Health drew up a register of anticipated risks, ranked according to likelihood and severity for  each  risk.  However,  despite  repeated  Freedom  of  Information  requests,  and  a  direct  instruction by the Information Commissioner that they must release this risk register in the  public interest, the Government has refused to do so. Many academics, however, have been  analysing  the  Bill  for  its  implications,  and  have  drawn  some  disturbing  conclusions.  An  academic analysis from the London School of Hygiene and Tropical Medicine describes how  the  reforms  are  best  understood  from  the  perspective  of  a  narrative  based  upon  the  past  track  record  of  Conservative  MPs  such  as  Oliver  Letwin  and  John  Redwood.  Both  MPs  laid  out  plans  for  increasing  privatisation  within  the  NHS  as  part  of  the  Conservatives  internal  market  scheme  of  the  1980s  and  1990s.11  The  previous  history  of  the  Conservative  party  politicians  and  political  discussions  to  date,  suggests  that  the  ‘liberation’  of  the  NHS  described by the original White Paper does not refer to the liberation of clinicians from red  tape, but rather of the £100 billion budget from the public sector to the private.2,8    Another  worrying  development  is  the  abolition  of  area‐based  responsibilities,  in  favour  of  responsibility for registered patients who may be drawn from anywhere in the country. This  represents  a  move  towards  insurance‐based  provision,  and  patients  who  may  not  be  registered with a GP (e.g. the homeless or undocumented migrants) may not be accounted  for. As CCGs will receive capitation fees approximating to £2,000 per patient registered with  them,  it  is  not  a  huge  step  to  consider  individual  patients  with  anticipated  higher  health  costs being invited to ‘top up’ their insurance contributions.11 Healthcare will once more be  provided according to ability to pay, rather than medical need. 

What can you do? 

The reforms  represented  a  democratic  failure  –  a  ‘top‐down  reorganisation’  for  which  the  coalition  government  had  no  mandate,  and  which,  in  the  face  of  widespread  opposition,  flatly  contradicted  Andrew  Lansley’s  much  touted  slogan,  ‘no  decision  about  me,  without  me’.    Thanks in part to the influence of the Liberal Democrats on the Health and Social Care Act,  however, certain institutions were introduced to allow greater democratic control over parts  of the NHS – although still a far cry from the democratically accountable service Nye Bevan  had  envisaged.  These  include  Health  and  Wellbeing  Boards  and  HealthWatch.  Many  have  argued that even these are toothless.10 For example, it is very hard to see how such channels  could have been used to challenge Virgin’s contracts to deliver healthcare in Surrey, signed  almost  immediately  after  the  Health  Bill  passed.  However,  despite  these  institutions  being  limited,  engaging  with  these  bodies  can  help  challenge  the  disintegration  of  the  NHS.  This 


process can  work  as  the  transfer  of  services  out  of  the  NHS  in  Gloucestershire  were  successfully challenged by a local pensioner who took the PCT to court.12    There are other ways citizens can get involved in shaping the future of the NHS. The passage  of the Health and Social Care Bill was challenged throughout its journey through Parliament,  and student activism played an important role in keeping it in the headlines. Medsin‐UK, a  student network which campaigns on local and global health inequality issues, succeeded in  collecting  2,000  medical  students’  signatures  representing  every  medical  school  in  the  country  in  under  36  hours,  for  a  petition  to  drop  the  bill,  and  delivered  it  in  person  to  Downing Street (Fig 1). The 38 Degrees movement, a large online campaigning community  with close to one million members, raised funds to erect billboards and provide thousands of  leaflets  to  raise  greater  awareness  of  the  Bill.  UK  Uncut,  an  organisation  which  aims  to  promote  alternatives  to  the  government’s  current  deficit‐reduction  plan  through  direct  action,  arranged  a  protest  to  “Block  the  Bridge,  Block  the  Bill”,  encouraging  thousands  of  people to occupy Westminster bridge, which links the Houses of Parliament to St. Thomas’  Hospital across the Thames, in October 2011.     Such  public  engagement  needs  to  be  carried  forward,  despite  the  passage  of  the  Bill  into  law.  Agenda  setting  on  health  remains  the  domain  of  the  think‐tanks  and  sponsors  who  influence Government policy.11 The Peoples’ Health Movement, a movement of citizens and  health care professionals from across the world, aims to return the initiative to the public. In  India,  they  convened  thousands  of  village  meetings  to  build  a  Peoples’  Health  Manifesto  before elections, and succeeded in translating this into government policy when a coalition  government was elected. It is time that such a manifesto emerged here in the UK, set apart  from party politics and coming from the people, not the management consultant firms that  stand  to  benefit  from  the  increased  outsourcing  of  commissioning  within  our  NHS.  The  public  know  what  they  would  like  to  see  from  the  NHS.  We  all  share  and  value  the  same  principles of an equitable, tax‐funded system providing care according to need. But while we  remain  excluded  from  the  process  of  policy‐making,  we  can  only  look  on  as  the  NHS  continues in the opposite direction.  

Figure 1 – Committee Members of Medsin handing over the petition to ‘Drop the Bill’ to Downing  Street 


References 1. 

2. 3.  4.  5.  6.  7.  8.  9.  10.  11.  12. 

OECD Health  Data  2011  ‐  Frequently  Requested  Data  [Internet].  Organization  for  Economic  Cooperation  and  Development.  [cited  2012  Jun.  11].  Available  from:,3746,en_2649_37407_2085200_1_1_1_37407,00.html  Ramesh  R.  Coalition  health  bill  will  undermine  NHS,  says  OECD  thinktank  |  Society  |  The  Guardian  [Internet].  The  Guardian.  [cited  2012  Jun.  11].  Available  from:‐bill‐nhs‐oecd‐report  Kmietowicz  Z.  Ageing  population  is  not  a  drain  on  economy  or  NHS,  says  report.  BMJ.  2012  Apr. 24;344(apr24 4):e2934–4.   Ingleby  D,  McKee  M,  Mladovsky  P,  Rechel  B.  How  the  NHS  measures  up  to  other  health  systems. BMJ. British Medical Association; 2012;344.   Helm  T.  Andrew  Lansley  accused  of  burying  poll  showing  record  satisfaction  with  NHS  |  Society  |  The  Observer  [Internet].  The  Guardian.  [cited  2012  Jun.  10].  Available  from:‐andrew‐lansley‐healthcare‐reform   Black  N.  Declining  health‐care  productivity  in  England:  the  making  of  a  myth.  Lancet.  2012  Mar. 24;379(9821):1167–9.   Frontier  Economics  (2011).  Impact  of  Whizz‐Kidz  support  to  Primary  Care  Trusts  ‐  An  Evaluation (Oct 2011).   Reynolds L & McKee M (2012). "Any qualified provider" in NHS reforms: but who will qualify?.  The Lancet. Mar. 379;9821. p.1083‐1084.   Briggs H. BBC News ‐ “Planned 49% limit” for NHS private patients in England [Internet]. BBC.  [cited 2012 Jun. 11]. Available from:‐16337904  Pollock  A,  Price  D.  Health  and  Social  Care  Bill  2011:  a  legal  basis  for  charging  and  providing  fewer health services to people in England. BMJ. 2012.   Reynolds L, Lister J, Scott‐Samuel A, McKee M. Liberating the NHS: source and destination of  the Lansley reform. 2011.   BBC News ‐ NHS Gloucestershire settles legal battle out of court [Internet]. BBC. [cited 2012  Jun. 11]. Available from:‐england‐gloucestershire‐16966274 



        Get Involved in the SUMJ!    Join  our  committee  and  help  drive  forward  an  important  venture  for  medical  student  medical  journalism  in  Scotland.


25% off PasTest Books!


New titles from PasTest Our Number Bestsell 1 er!

Doctor’s Guide to Critical Appraisal 3e


RRP: £22.99

Data Interpretation for Medical Students 2e

Essential for appraising clinical research papers.


RRP: £25.99

OSCE Stations for Medical Finals Book 1 OSCE Stations for Medical Finals Book 2


RRP: £24.99 These books introduce how to approach circuits consisting of multiple clinical scenarios. *Offer ends 31/12/12

Offer applies to the full range of PasTest books, visit and enter 114927VDCX at the checkout!


Prediction of  In‐Hospital  Mortality  in  Acute  Exacerbations  of  COPD            Ross  Archibald  (4th  year  MBChB,  BSc  (Hons)),  James  Chalmers  (Clinical  Lecturer),  Tom  Fardon  (Consultant  Respiratory  Physician),  Philip  Short  (Clinical  Research  Fellow),  Pete  Williamson  (Consultant  Respiratory  Physician),  Joanne  Taylor  (5th  year  MBChB),  Aran  Singanayagam (SpR Respiratory Medicine), Louise Peet (4th year MBChB, BMSc), Muhder  Al‐Khairalla (Consultant Respiratory Physician) & Stuart Schembri (Consultant Respiratory    Physician).        :  Correspondence to: Ross Archibald        


Background:   Physicians  lack  a  robust  and  validated  method  of  measuring  severity  or  predicting  poor  outcome  in  patients  with  acute  exacerbation  of  COPD  (AECOPD).  Such  a  predictive  tool  would allow optimisation of treatment plans for these patients, as well as best use of health  care resources.      Objective:   To determine predictors of in‐hospital mortality in AECOPD, and develop a predictive scoring  system to identify patients at higher risk of in‐hospital mortality.     Methods:   Analysis of clinical patient data from the exacerbations of obstructive lung disease managed  in UK Secondary care [EXODUS] study database, collected from 11 UK hospitals.    Results:   A total of 1031 patients were included in the validation cohort. The in‐hospital mortality rate  was  5.2%.  Independent  predictors  of  mortality  were  identified  and  a  new  scoring  system  (“CAUDA70”),  for  prediction  of  in‐hospital  mortality  in  AECOPD  was  derived.  The  score  incorporated  6  easily  obtained  clinical  variables:  acidosis,  albumin,  urea,  the  presence  of  confusion, MRC dyspnoea score and age. The score displayed strong discrimination, with an  area under the receiver operating characteristic (ROC) curve of 0.84. This performance was  reproduced  in  a  further  validation  dataset  of  312  patients.  The  discrimination  of  the  new  score exceeds that of existing scores validated for use in AECOPD (CURB65, CRB65 and BAP‐ 65).    Conclusion:   A  new  scoring  system  composed  of  six  readily  available  clinical  variables  can  accurately  predict in‐hospital mortality in AECOPD.   

Key Words:    Respiratory  Medicine;  Acute  Medicine;  Predictive  Tools;  Chronic  Obstructive  Pulmonary  Disease 



Chronic Obstructive  Pulmonary  Disease  (COPD)  represents  a  significant  burden  in  terms  of  morbidity  and  mortality,  accounting  for  nearly  6%  of  deaths  globally  in  20081.  In  the  UK,  COPD is a leading cause of mortality, accounting for over 29,000 deaths in 20082 and ranked  as the 5th leading cause of mortality in England and Wales in 20053.   At  present,  there  is  no  established  method  of  predicting  mortality  risk  amongst  patients  admitted  to  hospital  with  acute  exacerbation  of  COPD  (AECOPD),  and  current  national  guidelines do not recommend the use of a severity tool for this purpose4. Forced expiratory  volume  in  one  second  (FEV1)  is  often  used  to  gauge  disease  severity  in  COPD,  but  is  not  a  reliable predictor of mortality5. Variables which have been commonly linked to an increased  risk  of  in‐hospital  mortality  in  AECOPD  have  included  age6,7,  heart  rate7,8  and  serum  creatinine8,9,  sodium8,9  and  urea7,8.  However,  one  review  paper  notes  that  there  is  a  wide  variation in prognostic variables between studies10, which may be related to differences in  the  characteristics  of  patient  cohorts,  clinical  variables  recorded  and  the  geographical  setting  of  different  studies.  In  addition,  although  some  overlap  exists,  prediction  of  post‐ discharge and in‐hospital mortality in AECOPD appears to involve distinct clinical variables10.      In  addition  to  identifying  prognostic  predictors  in  AECOPD,  a  number  of  groups  have  formulated  clinical  prediction  tools,  although  as  yet,  none  have  been  validated  in  independent cohorts or accepted into clinical practice. One such study of a large cohort of  patients  with  AECOPD  developed  and  validated  a  risk  score  for  prediction  of  in‐hospital  mortality or the need for invasive mechanical ventilation (BAP‐65) involving age, heart rate,  serum  urea  and  acute  onset  confusion7.  A  further  study  identified  predictors  of  risk  of  in‐ hospital  mortality  and  the  need  for  post‐hospital  support  in  initially  non‐life  threatening  AECOPD admissions6. These factors were patient age, cyanosis, impaired neurological status,  lower  limb  oedema,  asterixis  (flapping  tremor),  use  of  accessory  inspiratory  or  expiratory  muscles,  and  dyspnoea  grade  in  the  stable  state.  Whilst  this  study  led  to  derivation  of  a  prediction score with good discrimination, this was done without certain important clinical  data  (e.g.  arterial  blood  gases),  as  well  as  specifically  targeting  patients  admitted  to  emergency  departments  within  a  fairly  short  time  frame6.  Another  study  derived  a  simple  equation  to  predict  death  and  the  need  for  mechanical  ventilation  in  AECOPD9.  However,  the  cohort  studied  was  relatively  small  and  drawn  from  a  tertiary  referral  centre,  with  a  relatively high number of patients with severe disease9. Further studies producing outcome  prediction  models  for  hospital  mortality  in  AECOPD  have  only  included  high‐risk  patients  admitted  to  ICU/HDU8,11  or  have  only  predicted  survival  for  an  extended  period  following  admission8,11,12.    Clinical  prediction  tools  have  proven  useful  in  other  acute  respiratory  diseases,  such  as  community acquired pneumonia (CAP). The CURB65 score was derived and validated for use  in CAP13 and is a severity score that has been widely adopted in clinical practice14. A similar  bed‐side  prognostic  tool  to  CURB65  may  be  equally  useful  in  AECOPD  in  order  to  stratify  patients by risk and target their management more effectively, a view recognised by at least  two  other  research  groups15,16.  A  retrospective  study  found  that  this  score  also  predicted  short‐term mortality in AECOPD15. The simplified version of this score, CRB65, has also been  validated  for  use  in  AECOPD,  showing  modest  performance  as  a  predictor  of  short‐term  mortality16. Both studies suggest that these scores have similar efficacy in predicting short‐ term mortality in AECOPD patient cohorts to CAP cohorts15,16.  Despite  extensive  research  into  important  clinical  parameters  in  AECOPD,  we  still  do  not  have  the  ability  to  accurately  predict  outcomes  such  as  mortality  in  a  hospitalised  patient.  None  of  the  models  developed  thus  far  for  this  purpose  have  been  recommended  by 


guidelines, and  none  having  undergone  extensive  external  evaulation6,7,9,  thus  making  conclusions  on  whether  rules  may  be  clinically  useful  across  different  patient  populations  impossible.   It  is  proposed  that  the  development  of  a  clinically  useful  prediction  tool  for  in‐hospital  mortality in AECOPD may allow more effective disease classification on admission, as well as  optimisation of subsequent management and resource allocation decisions.  


Study database and data collection  This  study  uses  data  collected  in  EXODUS  (Exacerbations  of  Obstructive  Lung  Disease  managed  in  UK  Secondary  care),  a  prospective  observational  study  of  patients  with  a  diagnosis  of  COPD  exacerbation,  hospitalised  for  more  than  12  hours  in  a  UK  hospital.  Patients were enrolled for inclusion in EXODUS using a standard proforma, and anonymous  data  held  on  a  secure  NHS  server.  Enrolment  took  place  at  the  following  hospitals:  Royal  Infirmary  of  Edinburgh,  Western  General  Hospital  (Edinburgh),  St  John’s  Hospital  (Livingston),  Borders  General  Hospital  (Melrose),  Perth  Royal  Infirmary,  Ninewells  Hospital  (Dundee),  Victoria  Hospital  (Kirkcaldy),  St  Mary’s  Hospital  (London),  Doncaster  Royal  Infirmary, Milton Keynes General Hospital and John Radcliffe Hospital (Oxford). The EXODUS  study  has  been  approved  by  the  Lothian  Research  Ethics  Committee  (LREC),  and  local  Caldicott Guardian approval was obtained for each participating centre.  Patient case selection   This  study  uses  data  obtained  from  patients  enrolled  in  the  EXODUS  study  between  November 2009 and January 2012. Selection bias was minimised by ensuring that enrolment  occurred in a consecutive manner. Inclusion criteria for the EXODUS database are:  • • • •

Age >40 years.  Presentation to hospital from the community with a primary diagnosis of AECOPD.  Symptom(s) of exacerbation (e.g. increasing breathlessness) in a patient with known  (confirmed by spirometry) COPD, OR:  Symptom(s)  of  exacerbation  (e.g.  increasing  breathlessness)  in  a  patient  aged  >40  years  with  a  history  of  cigarette  smoking  in  which  the  diagnosis  of  COPD  can  be  confirmed by spirometry during or subsequent to the hospitalisation. 

Exclusion criteria for the EXODUS database are:  • • • • • •


Age <40 years.  Hospitalisation  primarily  for  a  reason  other  than  COPD,  e.g.  pulmonary  embolism,  congestive cardiac failure, acute myocardial infarction.  Elective hospitalisations, such as for CT‐guided lung biopsy, or intravenous antibiotic  eradication of Pseudomonas aeruginosa.  Airways  disease  primarily  due  to  a  cause  other  than  COPD  (severe  asthma,  bronchiectasis, allergic broncho‐pulmonary aspergillosis).  Interstitial lung disease.  Patients  in  whom  active  treatment  is  not  considered  appropriate  (palliative  care).  This includes patients not treated with steroids, antibiotics or other active measures.  (Patients with DNAR orders, or “not for ICU orders” but who are otherwise actively  treated ARE included.) 

Selection and measurement of variables  EXODUS  collects  routinely  available  demographic,  clinical,  laboratory,  management  and  outcome data for patients with AECOPD, shown in Table 1. Most of this data was available  from standard hospital clerk‐in proformas used for new patient admissions. Where possible,  all  measurements  in  the  EXODUS  database  were  those  first  recorded  on  presentation  to  hospital,  and  all  clinical  variables  (e.g.  blood  pressure,  pulse  rate)  were  recorded  within  6  hours  of  admission  to  hospital.  The  outcome  of  interest  in  this  study  was  in‐hospital  mortality.   Statistical methods  All data were analysed using SPSS version 13 for Windows. The derivation cohort was made  up  of  consecutive  patients  from  all  enrolling  hospitals  from  November  2009  to  November  2011.  The  validation  cohort  was  made  up  of  consecutive  patients  from  Edinburgh  and  Tayside collected between January 2011 and January 2012.   Table 1 

Variables recorded in EXODUS study 


Age & Gender 

Presenting symptoms 

Co‐morbid illness 

Current medication use 

COPD background data 

FEV1% predicted  


Smoking status 

Long term O2 therapy (LTOT) 


Medical Research Council  (MRC) dyspnoea grade when  well  Asthma and bronchiectasis 

Exacerbations in last year 

Clinical & Lab Data  

Clinical observations 


Blood tests/Chest x‐ray  abnormalities  Treatment prior to admission 

Treatment on admission 

Outcomes/Complications   Outcome   

Duration of admission 

Respiratory treatments (e.g.  mechanical ventilation)  Microbiology results 



Complications (e.g. MI,  stroke, GI bleed,  MRSA/C.difficile infection) 

Descriptive statistics  for  demographic  and  clinical  variables  are  presented  as  median  (interquartile  range)  unless  otherwise  stated.  Demographic,  clinical,  laboratory  and  radiographic variables were converted to binary variables, as in previous studies, based on  cut‐offs  identified  in  the  published  literature.  The  following  cut‐offs  were  applied:  age  >70  years, pulse >100 beats per minute, respiratory rate >30 breaths per minute, systolic blood  pressure  <90mmHg,  temperature  >38oC,  Hb  <11.5g/dL,  WCC  >12x109/L,  Na  <135mmol/L,  urea >7mmol/L, pH <7.35, glucose >7mmol/L, albumin <35g/L. Odds ratios were calculated  for each variable, presented with 95% confidence intervals in brackets.     The univariate tests used to analyse the categorical and numerical data were the chi‐square  (χ2)  test  and  Mann‐Whitney  U  test  respectively.  For  multivariate  analysis,  statistically  significant  candidate  variables  were  entered  into  a  multivariate  logistic  regression  model  using  a  backward  stepwise  approach.  The  methodology  used  to  develop  the  regression  model is similar to those used to develop other severity scores6,11.    In clinical practice, simple and easy to use scoring systems are more likely to be used than  those based on multiple factors. Therefore, a prediction score was constructed by beginning  with  several  simple  scores  involving  four  of  the  strongest  predictors  of  mortality  derived  from  multivariate  analysis.  Further  mortality  predictors  were  added  in  sequence  to  the  scores with the best combination of sensitivity and specificity, allowing identification of the  simplest  scores  with  the  greatest  overall  predictive  accuracy.  The  area  under  the  receiver  operating  characteristic  curve*  (AUC)  was  then  assessed  for  the  best  performing  scoring  systems  in  order  to  test  discriminatory  power.  The  approach  described  by  Hanley  and  MacNeil17 was used to compare the ROC curves.    A 2‐tailed p‐value of <0.05 was considered statistically significant for each analysis. 


A total  of  1343  patients  were  included  in  the  study.  1031  patients  (77%)  were  assigned  to  the  derivation  cohort  with  312  patients  (23%)  assigned  to  the  validation  cohort.  The  in‐ hospital  mortality  rate  was  5.2%  (54  deaths).  10.4%  of  the  derivation  cohort  received  ** assisted ventilation with all but 7 of these patients receiving bi‐level ventilation .     Patient characteristics  Selected  patient  characteristics  and  clinical  variables  are  displayed  in  Table  2.  The  median  age in the derivation cohort was 74 years old. 33% of patients were current smokers, 7% had  long‐term  oxygen  therapy,  and  4.1%  were  resident  in  a  nursing  home.  In  terms  of  respiratory disability, 63.6% of patients were classified as having a MRC Dyspnoea score of 4  or  5.  Significant  co‐morbidities  included  ischaemic  heart  disease  (30.7%)  and  congestive  cardiac failure (21.8%).      


ROC  curves  graphically  represent  how  well  a  diagnostic  test  discriminates,  or  separates  individuals  into  two  classes; in this case, survivors and non‐survivors. The maximum value for the AUC is 1.0, indicating a perfect test  (i.e. 100% sensitive and 100% specific).  ** Also known as bi‐level positive airway pressure (BiPAP, this form of mechanical ventilation aids the inspiratory  phase  of  the  respiratory  cycle  by  delivering  high  pressures  during  inspiration,  and  lower  pressure  during  expiration. This allows retained carbon dioxide to be expired as a result of the positive end‐expiratory pressure  ‘stenting’ the airways open. 


Clinical and laboratory variables  On initial presentation, confusion was recorded for 12.9% of patients. 14.4% of patients had  a  heart  rate  of  >125  beats  per  minute,  and  33%  had  a  respiratory  rate  of  >30  breaths  per  minute. A systolic blood pressure of <90mmHg was seen in 7.3% of the cohort. The median  temperature on presentation was 37.1oC.      Characteristics of patients in the derivation cohort  

Table 2 





  COPD background information    # FEV1 predicted   Mean 46% (SD  19%) 


74 (IQR* 63‐75) 


8.0% <18.5 


529 males (51.3%)   502 females (48.7%)    

Smoking status 

33.0% current  smokers  7.0% 





MRC dyspnoea  grade  when well  I 





Renal failure 










Co‐morbid illness 

13.9%   # *IQR – interquartile range   SD – standard deviation 



Nursing home resident 



In  terms  of  laboratory  findings,  8.6%  of  patients  had  a  haemoglobin  concentration  of  <10.5g/dL, and 60.3% had a white blood cell count of >12x109/L. Sodium levels were found  to  be  <135mmol/L  in  26.4%  of  the  cohort,  with  52.9%  having  a  blood  urea  level  of  >7mmol/L. In 10.5% of patients, blood albumin was recorded as <35g/L, and in 36.3%, blood  glucose was >7mmol/L.    Factors associated with in‐hospital mortality  Table  3  shows  the  factors  associated  with  in‐hospital  mortality  on  univariate  analysis,  and  the number of surviving and non‐surviving patients for whom each variable is positive. Table  4  presents  the  results  of  multivariate  logistic  regression  analysis  where  all  statistically  significant univariate predictive variables were entered into the model.  Table 3 

Factors associated with mortality in the derivation cohort  


Non‐ survivors 


Univariate  odds ratio 



Non‐ survivors 


Univariate  odds ratio 


Age >70   

75.7 (9.8%)   

70.7 (10.7%)   

2.44 (95% CI  from 1.3 to 5.2) 


Renal failure 

10 (18.5%) 

70 (7.2%) 

2.30 (1.22‐4.34) 


Gender (female) 

27 (50%) 

475 (48.7%) 

1.05 (0.61‐1.82) 



13 (24.1%) 

85 (8.7%) 

2.11 (1.04‐4.27) 


BMI <18.5 

5 (9.3%) 

77 (7.9%) 

1.19 (0.46‐3.08) 



14 (26%) 

129 (13.2%) 

1.38 (0.67‐2.87) 



16 (29.7%) 

117 (12%) 

3.09 (1.67‐5.72) 



16 (29.7%) 

117 (12%) 

3.09 (1.67‐5.72) 


MRC dyspnoea  ‐  score       MRC  dyspnoea  ‐    score        



0 (0%) 

16 (1.6%) 

2.56 (1.75‐3.75) 


Pulse rate 

114 (101‐125) 

100 (90‐117) 

2.25 (1.29‐3.90) 



0 (0%) 

140 (14.3%) 

7.63 (2.73‐21.3) 


Respiratory rate 

30 (22‐32) 

24 (20‐30) 

1.67 (0.96‐2.91) 



4 (7.4%) 

214 (21.9%) 

3.51 (2.00‐6.14) 


Systolic blood  pressure 

119 (98‐163) 

122 (106‐140) 

3.19 (1.53‐6.62) 



18 (33.3%) 

320 (32.8%) 

0.77 (0.42‐1.41) 



37.3 (36.9‐ 38.1) 

37.1 (37.0‐ 38.0) 

1.16 (0.87‐1.55) 



32 (59.3%) 

286 (29.3%) 

2.09 (0.91‐4.80) 


Leg oedema 

20 (37%) 

169 (20.1%) 

2.81 (1.58‐5.00) 


Smoking status  15 (27.8%) 

325 (33.3%) 

0.90 (0.21‐3.83) 



118 (98‐139) 

126 (110‐141) 

3.34 (1.69‐6.60) 



7 (13%) 

65 (6.7%) 

1.36 (0.76‐2.43) 


White cell  count 

14.5 (9.2‐17.8)  13.5 (9.9‐17.6)  0.81 (0.47‐1.41)   


Nursing home  resident 

2 (3.7%) 

40 (4.1%) 

0.91 (0.40‐2.06) 



136 (132‐140) 

137 (134‐140) 

2.00 (1.14‐3.50) 



21 (38.9%) 

263 (26.7%) 

2.62 (1.49‐4.60) 



11.0 (7.5‐15.1)  7.2 (4.9‐10.2) 

4.17 (2.08‐8.38) 



7 (13%) 

137 (14.0%) 

2.94 (1.42‐6.09) 



45.7 (38.0‐ 60.2) 

37 (33.0‐42.0) 

7.22 (4.10‐12.7) 



22 (40.7%) 

203 (20.8%) 

3.32 (1.71‐6.44) 



7.0 (5.3‐10.6) 

6.7 ( 

1.81 (1.05‐3.14) 



31.5 (27.3‐36. 0) 

37 (33.0‐40.0) 

4.92 (2.69‐9.02) 


Development of prediction score  Figure 1 describes the predictive score developed using six of the independent predictors of  mortality  in  Table  4.  One  point  was  assigned  to  each  variable  present,  giving  a  six  point  scoring  system.  Table  5  compares  the  prediction  characteristics  of  the  new  score  against  those of existing prediction scores validated for use in prediction of in‐hospital mortality in  AECOPD.  Table  6  presents  the  mortality  and  survival  for  each  scoring  level  of  the  new  prediction  score.  Mortality  strongly  increased  with  increasing  prediction  score  in  the  derivation  cohort.  The  prediction  score  showed  strong  discrimination  for  in‐hospital  mortality, with an AUC of 0.84 (Figure 2).  Table 4 

Independent predictors of mortality  in the derivation cohort  

Prognostic factor 

Multivariate odds ratio 



5.09 (2.69 – 9.61) 


Age >70 

3.06 (1.24 – 7.55) 



2.41 (1.19 – 4.89) 


MRC dyspnoea >4 

2.61 (1.08 – 7.16) 


Albumin <35g/L 

2.43 (1.17 – 5.05) 


Urea >7mmol/L 

2.15 (1.01 – 4.57) 


Leg oedema 

2.77 (1.45 – 5.32) 


Glucose >7mmol/L 

2.04 (1.11 – 3.99) 


Sodium <135mmol/L 

2.11 (1.11 – 3.99) 


Heart rate >125/min 

2.11 (1.10 – 4.03) 


Hb <10.5g/dL 

2.25 (1.02 – 4.96) 



Breakdown of  new  prediction  score  “CAUDA70”  

Figure 1 


1 point 

Acidosis (pH <7.35) 

1 point 

Urea >7mmol/L   

1 point                 score  

MRC Dyspnoea score >4  1 point               out of 6     

Albumin <35g/L   

1 point 

Age >70 years 

1 point 

Validation of prediction score  When tested in the validation cohort of 312 patients, the new scoring system reproduced a  similar performance as in the derivation cohort, with a sensitivity of 89.3%, a specificity of  59.7% (using a predictive score of 3 or greater for a positive result), and an AUC of 0.84 (95%  C.I. 0.80 – 0.89).      Table 5 

Performance of  CAUDA70  score  in  derivation  cohort  versus  existing  prediction  scores 

      Sensitivity* %    Specificity* %    Positive predictive value %*    Negative predictive value %*    Area under the ROC curve (AUC) 

                                      Prediction score  New score  CURB‐65 


87.04   64.38    12.57    98.83 

55.56   81.15    14.78    96.88 

53.70   83.66    16.20    96.85 




*using score >= 3 for positive result, and score <= 2 for negative result 

Table 6    Score 

Mortality and survival at each scoring level of CAUDA70 score     Number of in‐ hospital deaths         (% mortality) 

  Number alive at  Score  discharge                         (% surviving)   

Number of in‐ hospital deaths   (% mortality) 

Number alive at  discharge                         (% surviving)   


0 (0%) 

13 (100%) 


21 (20%) 

84 (80%) 


2 (1%) 

203 (99%) 


9 (53%) 

8 (47%) 


5 (2%) 

255 (98%) 


2 (100%) 

0 (0%) 


15 (6%) 

         235 (94%) 


Figure 2 

ROC curve for CAUDA70 score 

True positive  rate  (sensitivity) 

False positive rate (1‐specificity) 


The principal  result  of  the  present  study  is  the  identification  of  strong  predictors  of  in‐ hospital  mortality  in  patients  admitted  with  AECOPD.  In  addition,  the  study  allowed  derivation  of  a  predictive  scoring  system  based  on  these  factors.  To  our  knowledge,  this  prediction tool has the highest level of discrimination of any scoring system yet produced for  prediction  of  in‐hospital  mortality  in  AECOPD.  These  findings  should  help  in  determining  which patients are at high risk of in‐hospital death, and whether they should be managed as  an in‐patient or at home with early supported discharge.  Predictors of in‐hospital mortality  Only  a  small  number  of  studies  have  previously  derived  predictive  scoring  systems  for  in‐ hospital mortality in AECOPD6‐9,11. The number of subjects used in these ranges from 1518  –  88,0747. The predictive ability of the scoring systems derived also varies with AUC values of  0.7188,  0.727,  0.739  and  0.796  respectively.  Of  these  studies,  one  did  not  perform  multivariate analysis7 and one was carried out with ICU/HDU patients alone8. None of these  studies  have  been  independently  validated,  subject  to  an  impact  analysis  or  implemented  into clinical practice6‐9,11.   It  is  useful  to  consider  possible  reasons  why  the  six  variables  in  the  new  prediction  score  correlate with in‐hospital mortality in AECOPD. It is likely that the majority of these variables  represent significant organ dysfunction. For example, confusion, (which is also an important  marker of poor outcome in community acquired pneumonia13), can arise in AECOPD due to  hypercapnia,  and  may  act  as  an  indicator  of  the  body’s  response  to  underlying  pathophysiological  processes.  Similarly,  urea  has  also  previously  appeared  as  an  important  predictor  of  poor  outcome  in  respiratory  disease7,8,13.  This  may  reflect  acute  kidney  injury  resulting  from  volume  depletion  due  to  hyperventilation  or  poor  oral  fluid  intake  prior  to  admission.  It  should  also  be  noted  that  it  was  the  pathophysiological  markers  of  disease,  rather  than  underlying  co‐morbid  conditions  themselves,  which  were  the  strongest  predictors of in‐hospital mortality in AECOPD.    Development of prediction score  During  development  of  the  predictive  score,  the  cut‐off  value  separating  a  positive  and  negative result (i.e. high or low risk of in‐hospital mortality) was varied. As expected, when a  score of greater than or equal to 2 was taken as a positive result, this resulted in a slightly  higher  sensitivity  (96.3%)  and  much  lower  specificity  (36.6%)  than  for  a  cut‐off  of  greater 


than or equal to 3 (Table 5). As a result, the latter was deemed to have better clinical utility,  owing to a better balance between sensitivity and specificity.  In the single‐point scoring system described in Figure 1, patients with a score of 0‐1 are at  low risk of death and are likely to be safely managed at home. Patients with a score of 2 are  also at low risk but will need to be hospitalised if they are confused or acidotic. Scores of 3  or more indicate that a patient is at high risk of in‐hospital mortality, as the mortality at this  level climbs to 14%.  Scoring systems were tested which allocated two points each for confusion and acidosis, and  one point for all other clinical variables. This was done as these factors, when present, are  absolute indications for hospital admission. It was noted that mortality was very low in the  group of patients scoring 0 or 1 point with the new predictive scoring system in Figure 1. It  was  supposed  that  if  confusion  or  acidosis  were  instead  scored  with  2  points  each,  this  might  allow  a  further  degree  of  certainty  that  any  patient  who  scored  0  or  1  point  (i.e.  confusion or acidosis not present), was low risk and could be managed at home with early  supported discharge. This more complex scoring system performed slightly better than the  chosen  scoring  system,  with  an  AUC  of  0.85  (as  opposed  to  0.84).  However,  despite  its  slightly increased level of discrimination and a slightly lower mortality rate at low prediction  scores, these were not deemed to be significant enough to outweigh the ease of use of the  chosen single‐point scoring system.  Limitations of present study  Lung function tests results are commonly used to quantify the severity of COPD, and these  could  potentially  be  of  interest  in  the  assessment  of  mortality  risk.  However,  the  lung  function test data collected in the EXODUS study were not used in the development of this  predictive scoring system as this information is often unavailable to clinicians when a patient  is admitted with AECOPD.   As previously described, the conditions for measurement of arterial blood gases were kept  consistent  by  using  the  first  results  available  after  admission  to  hospital.  However,  some  degree of heterogeneity may have been introduced by variable use of supplemental oxygen  across  the  patient  group.  This  may  in  turn  have  influenced  the  predictive  potential  of  variables dependent on this, such as acidosis.   Although  data  from  the  EXODUS  study  is  available  for  90  day  and  6‐month  mortality,  the  present study does not assess the performance of the new scoring system in prediction of  post‐hospital  mortality.  This  would  be  required  to  more  fully  assess  the  ability  of  the  new  predictive score to quantify mortality risk, as well as the validity of subsequent management  decisions such as the use early supported discharge. In addition, a large prospective study is  required to externally validate the new scoring system.  


This study  presents  a  new  scoring  system  (CAUDA70),  predictive  of  in‐hospital  mortality  in  patients presenting with acute exacerbation of COPD. The six variables included in the score  are  all  easily  obtainable  clinically,  and  are  very  simple  to  translate  to  an  overall  severity  score. Following external validation, this new scoring system may be useful in decisions on  patient admission, discharge management and health care resource allocation.    


1. World  Health  Organisation  (WHO)  World  Health  Statistics,  Summary  of  Deaths  by  Cause  in  WHO  Regions, 2008.  2. WHO World Health Statistics, Disease and Injury Country Estimates, 2008. 


3. National Statistics, Health Statistics Quarterly No. 30, 2006, p53.  4.  National  Institute  for  Health  and  Clinical  Excellence  (NICE)  Clinical  Guideline  101  –  Chronic  Obstructive  Pulmonary  Disease:  Management  of  chronic  obstructive  pulmonary  disease  in  adults  in  primary and secondary care (partial update). Issue date: June 2010.  5.  Celli  B,  Cote  C,  Marin  J,  Casanova  C,  Montes  de  Oca  M,  Mendez  R,  Plata  V,  Cabral  H  (2004).  The  Body‐Mass  Index,  Airflow  Obstruction,  Dyspnea,  and  Exercise  Capacity  Index  in  Chronic  Obstructive  Pulmonary Disease. N Engl J Med. 350(10): 1005‐1012.   6.  Roche  N,  Zureik  M,  Soussan  D,  Neukirch  F,  Perrotin  D  (2008).  Predictors  of  outcomes  in  COPD  exacerbation cases presenting to the emergency department. Eur Respir J. 32: 953‐961.  7. Tabak Y, Sun X, Johannes R, Gupta V, Shorr A (2009). Mortality and Need for Mechanical Ventilation  in Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Arch Int Med. 169(17): 1595‐1602.   8.  Wildman  M,  Harrison  D,  Welch  C,  Sanderson  C  (2007).  A  new  measure  of  acute  physiological  derangement  for  patients  with  acute  exacerbations  of  obstructive  airways  disease:  The  COPD  and  Asthma Physiology Score. Respiratory Medicine. 101: 1994‐2002.  9.  Mohan  A,  Bhatt  S,  Mohan  C,  S.  Arora  S,  Luqman‐Arafath  T,  Guleria  R  (2008).  Derivation  of  a  Prognostic  Equation  to  Predict  In‐Hospital  Mortality  and  Requirement  of  Invasive  Mechanical  Ventilation  in  Patients  with  Acute  Exacerbation  of  Chronic  Obstructive  Pulmonary  Disease.  Indian  J  Chest Dis Allied Sci. 50: 335‐342.  10.  Steer  J,  Gibson  G,  Bourke  S  (2010).  Predicting  outcomes  following  hospitalization  for  acute  exacerbations of COPD. Q J Med. 103: 817‐829.  11. Wildman M, Sanderson C, J. Groves J, Reeves B, Ayres J, Harrison D, Young D,  Rowan K (2009).  Predicting  mortality  for  patients  with  exacerbations  of  COPD  and  Asthma  in  the  COPD  and  Asthma  Outcome Study (CAOS). Q J Med. 102: 389‐399.   12.  Antonelli  Incalzi  R,  Fuso  L,  De  Rosa  M,  Forastiere  F,  Rapiti  E,  Nardecchia  B,  Pistelli  R  (1997).  Co‐ morbidity contributes to predict mortality of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur  Respir J. 10: 2794‐2800.  13. Lim WS, van der Eerden M, Laing R, Boersma W, Karalus N, Town G, Lewis S, Macfarlane J (2003).  Defining  community  acquired  pneumonia  severity  on  presentation  to  hospital:  an  international  derivation and validation study. Thorax. 58: 377‐382.  14. Lim W, Baudouin S, George R, Hill A, Jamieson C, Le Jeune I, Macfarlane J, Read R, Roberts H, Levy  M,  Wani  M,  Woodhead  M  (2009).  BTS  Guidelines  for  the  management  of  community  acquired  pneumonia in adults: update 2009. Thorax. 64 (supplement III): iii1‐55.  15. Chang C, Sullivan G, Karalus N, Mills G, McLachlan J, Hancox R (2011). Predicting early mortality in  acute  exacerbation  of  chronic  obstructive  pulmonary  disease  using  the  CURB65  score.  Respirology.  16: 146‐151.  16. Edwards L, Perrin K, Wijesinghe Mm Weatherall M, Beasley R, Travers J (2011). The value of the  CRB65 score to predict mortality in exacerbations of COPD requiring hospital admission. Respirology.  16: 625‐629.  17.  Hanley  JA,  McNeil  BJ  (1983).  A  Method  of  Comparing  the  Areas  under  Receiver  Operating  Characteristic Curves Derived from the Same Cases. Radiology. 148(3): 839‐843.   



The SUMJ Website :‐ 


Pathogenesis and Management of Age‐Related Macular  Degeneration  

Clare Porte (1st year MBChB)      Correspondence to: Clare Porte : 


Age related  macular  degeneration  (AMD)  was  responsible  for  8.7%  of  all  blindness  worldwide in 2007, and this figure is expected to double by 2020 as a result of population  ageing. Macular degeneration is defined by the NHS as a painless disease that leads to loss  of central vision and is an umbrella term that denotes many eye‐disorders which lead to loss  of detailed vision, the most common being AMD. AMD is the most common cause of severe  vision  loss  in  industrialised  countries,  with  more  adult  Americans  being  affected  by  AMD  than cataracts and glaucoma combined. This article will outline the pathogenesis and discuss  the clinical management of this common and serious ophthalmology condition.   Key Words:  macular degeneration; ophthalmology; education article 


Age related macular degeneration (AMD) was responsible for 8.7% of all cases of blindness  worldwide in 2007, and this figure is expected to double by 2020 as a result of population  ageing.1 Macular degeneration is defined by the NHS as a painless disease that leads to loss  of central vision and is an umbrella term that denotes many ocular disorders which lead to  loss  of  detailed  vision,  the  most  common  being  AMD.2  Indeed,  AMD  is  the  most  common  cause  of  severe  vision  loss  in  industrialised  countries  with  more  adult  Americans  being  affected by AMD than cataracts and glaucoma combined.3 The risk of developing AMD is in  excess  of  35%  by  the  age  of  75,  and  is  increased  by  a  family  history  of  the  disease  or  environmental  factors  such  as  cigarette  smoking,  nutritional  deficiency,  excessive  sunlight  exposure and hypertension.4 It could also present as  the late‐onset of genetic disease, but  age is the most significant of all risk factors.5   This article is a study of current research into the relevant anatomy and predisposing factors  for the onset of AMD and the current management algorithm for AMD specific to Tayside.  Possible  alternative  treatment  methods  that  could  improve  prognosis  and  retard  the  pathogenesis  of  this  disease  will  also  be  discussed.  In  addition,  the  article  will  discuss  two  hypothetical patients highlighting the differences between the two forms of AMD. 

Anatomy of the Eye 

A more detailed understanding of the anatomy of the eye is required to fully appreciate the  pathogenesis of AMD (Fig 1). The eye consists of 3 main layers. The outer coat is known as  the Fibrous Layer and comprises of the tough, fibrous sclera and the transparent, avascular  cornea for focusing light.6,7 


Figure 1: Diagram showing the anatomical structures of the eye 

The layer internal to this is the Vascular Layer and consists of 3 structures; the choroid layer  which contains dark pigment to prevent internal reflection of light,8  the ciliary muscle which  contracts  under  parasympathetic  control  making  the  lens  more  convex  and  focusing  light  onto  the  retina7and  finally  the  iris  which  is  the  coloured  part  of  the  eye  and  contains  sphincter papillae and dilator papillae smooth muscles which alter the diameter of the pupil  to regulate the amount of light entering the eye to prevent damage to the sensitive cells of  the retina.6   The innermost layer is the Inner Layer, otherwise known as the retina (Fig 2). The retina is a  thin sheet of receptor cells that is located between the choroid layer and vitreous body.9 It  lines the posterior three‐quarters of the eyeball and is the beginning of the visual pathway.10  The retina is made up of two layers known as the optic‐part and the non‐visual retina. The  optic part is further subdivided into a pigmented layer and a neural layer.6  The pigmented layer is found between the choroid and neural layer and consists of a sheet  of  melanin‐containing  cuboidal  epithelial  cells  called  the  Retinal  Pigment  Epithelium  (RPE).  Due  to  the  melanin  component  these  cells  aid  the  action  of  the  choroid  layer  in  ensuring  visual  acuity  by  preventing  light  scattering.6  The  melanin  granules  also  act  to  absorb  free  radicals and protect the light sensitive structures of the retina. Thus the decrease in melanin  associated with aging impairs protection against short wave radiation and the toxic effects  of  free  radicals.11  The  RPE  is  adherent  to  the  neural  layer  but,  due  to  the  varying  embryological origins of the two layers, they are not firmly attached via junction complexes  and are thus easily separated in cases of trauma or disease. The tips of rod outer segments  are  deeply  inserted  into  invaginations  in  the  RPE  and  numerous  microvilli  on  the  cell  surfaces project between the outer segments of the rods or cones.   The  RPE  also  plays  a  major  role  in  removal  of  waste  products  from  rod  and  cone  degradation. Once shed, the aged outer rod and cone segment discs are absorbed into the  cell cytoplasm which carries out lysosomal destruction to form lipofuscin granules.9 The RPE  then acts as a selectively permeable barrier by releasing the resulting metabolic waste at the  basal  side  to  be  taken  up  by  the  blood  vessels  in  the  choroid  into  the  blood  stream.    In  contrast  to  melanin,  lipofuscin  granule  levels  increase  and  accumulate  in  the  lipofuscin  compartments  of  RPE  cells  with  age.  This  lipofuscinogenesis  is  thought  to  be  due  to  antioxidant  deficiency  or  pro‐oxidant  conditions,  as  it  is  caused  by  the  decreasing  melanin  levels leading to free radical build up.11 Many blood components are harmful to the retina  and are kept away from it by this filter function of the RPE. The choroidal vascular supply to  the RPE cells also means they help to nourish and support the rods and cones by transferring  nutrients  from  the  blood.  Other  roles  of  the  RPE  include  regeneration  of  bleached  visual  pigment, production of immunosuppressive factors and antioxidant action. Failure of any of  the  numerous  functions  of  the  RPE  would  result  in  diminished  retinal  function  and  eventually blindness.9 



Neural Layer 

Pigmented Layer 

Retinal Pigment  Epithelium  Bruch’s Membrane 

Choroid Layer 

Figure 2: Illustration to show the layers that constitute the retina 

The Neural  layer  is  a  multi‐layered  outgrowth  of  the  brain  that  processes  visual  data  to  convert the optical image into neural activity by sending impulses into axons that form the  optic nerve. There are 3 distinct layers of retinal neurones; the photoreceptor cell layer, the  bipolar cell layer and the ganglion cell layer. Light passes through the ganglion and bipolar  cell layers before contacting the photoreceptor layer.10 The second layer of the retina, or the  non‐visual retina, is a continuation of the pigmented layer and is a layer of supporting cells  extending over the ciliary body and posterior surface of the iris.6   The  macula  lutea  is  a  small  oval  area  of  the  retina  rich  in  photoreceptor  cells,  or  Cones,  which are specialised for acute vision, specifically colour perception and for daylight vision. It  is temporal and inferior to the optic disc (the ‘blind spot’ at which the optic nerve exits the  eye), and is seen fundoscopically as an avascular area with a yellow tinge [Fig 3]. The central  area of the macula is a small depression called the fovea centralis which contains only cones  and  is  not  covered  by  the  layers  of  pigmented  cells  which  scatter  light  such  that  it  is  the  point  of  highest  visual  acuity  or  resolution.  As  the  macular  region  is  rich  in  cones  it  grants  central  vision,  whilst  rods  are  much  more  plentiful  in  the  surrounding  retina  so  the  peripheral retina accommodates peripheral and lower light intensities.10 

Macula Fovea Figure 3: Fundoscopic image of a normal retina using a hand‐held ophthalmoscope to show the  anatomical positioning of the macula and fovea 

Pathogenesis of Macular Degeneration 

Age‐related macular  degeneration  is  characterised  by  the  build‐up  of  cellular  debris  between  the  retina  and  choroid.  This  process  is  also  associated  with  both  hyperpigmentation  and  hypopigmentation  of  the  retina  due  to  morphological  changes.  These  early  conditions  alone  are  not  associated  with  loss  of  central  vision,  but  visiual  loss  may occur if the disorder is allowed to progress causing retinal atrophy and eventually wet  macular  degeneration.12  There  are  two  forms  of  this  illness,  wet  and  dry  macular 


degeneration. Early  macular  degeneration  can  progress  pathologically  to  either  of  these  forms that have completely different clinical outcomes and  management methods.   Dry AMD  Dry  or  atrophic  macular  degeneration  accounts  for  85%  of  AMD  cases  and  is  equally  common  in  males  and  females.3  Dry  macular  degeneration  is  characterised  by  the  accumulation  of  deposits  of  waste  products  or  drusen  beneath  the  RPE  within  Bruch’s  Membrane.  Bruch’s  membrane  is  an  acellular  membrane  beneath  the  RPE  formed  of  5  layers  that  acts  as  the  barrier  between  the  retina  and  the  choroid.  Nutrients  and  oxygen  diffuse  from  the  underlying  choriocappillaris  through  Bruch’s  membrane  to  the  RPE  and  retina,  whilst  waste  products  of  metabolism  are  voided  in  the  opposite  direction  into  the  choroid.  Bruch’s  membrane  undergoes  many  morphological  changes  with  increasing  age,  including  thickening,  calcification,  degeneration  of  collagen  and  elastin  fibres  and  splitting.  Transport  between  the  retinal  RPE  and  choroid  can  also  be  impaired  by  incomplete  clearance of waste with age leading to the accumulation of lipid‐rich metabolic products.13  This drusen can be seen as pale yellow dots upon fundoscopic examination [Fig 4]. 

Figure 4: Fundoscopic image to show drusen accumulation deep to the macular region 

There  are  two  types  of  drusen  ‐  soft  drusen  and  hard  drusen.  As  the  disease  progresses,  small  discrete  drusen  coalesce  into  larger  deposits  to  form  soft  drusen.  Soft  drusen  is  considered to be an early indicator of macular degeneration and is the form most associated  with loss of vision and separation between the retinal layers. This soft form presents as large  pale  yellow  deposits  with  ill‐defined  borders  [Fig  5].  If  an  individual  has  a  strong  family  history of macular degeneration, regular fundoscopy should be carried out to monitor these  soft drusen deposits.14    

Figure 5 : Optical Coherence Tomography (OCT) and fundoscopy showing a large area of soft drusen  deep to the RPE 

Hard drusen  appears  as  a  well‐defined,  small,  round  deposits  in  the  RPE.  They  are  very  common  with  age  and  can  develop  into  the  soft  kind.  Hard  drusen  is  not  indicative  of  exudative changes in the RPE and so the patient will generally have minimal change in visual  acuity.15 Optical Coherence Tomography (OCT) can show other characteristic morphological  changes  associated  with  AMD,  such  as  geographical  atrophy.  Geographical  atrophy  is  the  end stage of dry macular degeneration where pigmentation is disrupted across large areas  of  the  macula  and  areas  of  the  RPE  atrophy  and  breakdown,  leading  to  cell  death.  As  a 


result, irregular areas of thinner retina can be observed by OCT [Fig 6] and the patient will  begin to notice attendant loss of central vision.16   

Figure 6: OCT showing areas of geographical atrophy of the RPE 

Wet AMD  Wet  or  neovascular  AMD  is  an  alternative  pathway  of  early  AMD  progression  where  separation of the RPE and choroid layer alongside an increase in vascular endothelial growth  factor (VEGF) stimulates angiogenesis of choroidal blood vessels into the retina beneath the  macula.3  Angiogenesis  begins  with  vasodilatation  and  increases  in  vascular  permeability,  followed  by  activation  and  proliferation  of  vascular  endothelial  cells.  Accompanying  degradation  of  the  surrounding  extracellular  matrix  facilitates  endothelial  cell  migration,  which assemble to form cords and develop lumens. Further differentiation and remodelling  to  accommodate  local  requirements  eventually  forms  a  complex  vasculature.17  Choroidal  neovascularisation  breaches  the  normal  anatomical  barrier  of  Bruch’s  membrane  and  invades  the  subpigment  epithelial  and  or  subretinal  spaces.18  These  newly  formed  blood  vessels are fenestrated and frequently bleed causing the macula to bulge or form a mound,  often  surrounded  by  small  haemorrhages  and  tissue  scarring.5  This  ultimately  leads  to  the  separation  of  Bruch’s  membrane,  the  RPE  and  the  retina  from  each  other  and  so  the  accumulation of intraretinal fluid and generalised thickening of the retina or the formation  of  cystic  spaces.  These  pathological  manifestations  cause  the  photoreceptors  to  become  misaligned and eventually degenerative changes occur with cell loss and eventual fibrosis.19  These processes will present clinically as distortion of central vision and the appearance of  dark spots. Neovascularisation can also arise de novo in the macular retina and is referred to  as  retinal  angiomatous  proliferation.20  The  progression  of  dry  AMD  may  take  place  over  years, whilst wet AMD can progress in mere months or even weeks. 

Causes of AMD 

A number  of  factors  have  been  discovered  to  predispose  to  the  development  and  progression  of  AMD  (Fig  7).  They  include  age,  smoking,  obesity,  positive  family  history,  hypertension, cardiac disease, heavy alcohol consumption, Alzheimer’s disease, hearing loss  and low circulating levels of endogenous antioxidants.21  Smoking is the most consistent risk  factor for the development of late AMD with current smokers more than doubling their risk  of developing AMD. Individuals with a genetic susceptibility are also more likely to develop  the  disease  if  they  smoke.  These  factors  in  themselves  do  not  directly  cause  macular  degeneration,  but  rather  the  chemical  and  pathological  reactions  they  induce.22  The  progression  and  severity  of  macular  degeneration,  as  with  all  age‐related  diseases,  are  exacerbated  by  factors  such  as  oxidative  stress,  inflammation,  hyperglycaemia  and  poor  vascular  health.5  It  is  thought  that  the  retina  may  be  particularly  vulnerable  to  oxidative  stress because of a combination of exposure to visible light and high oxygen concentrations.3  Normal  structural  changes  in  the  retina  that  occur  with  aging,  such  as  the  thickening  of  Bruch’s membrane, could elevate oxidative stress by producing poorer perfusion of RPE cells  by the choroidal circulation. Oxidative damage could also occur through the accumulation of  reactive  waste  products  such  as  A2E,  a  component  of  lipofuscin  that  is  formed  during  the  catabolism  of  photoreceptor  outer  segments  by  RPE  cells.22  As  a  result,  particular  interest 


has focused  on  the  possibility  of  prophylactic  treatment  of  individuals  who  have  been  identified as high risk for developing AMD with antioxidant micronutrients.   Macular pigment is composed of two carotenoids, lutein and zeaxanthin, which are solely of  dietary origin and are found in a wide variety of green leafy plants such as spinach and kale,  and  in  some  animal  products  such  as  egg  yolks.  It  is  thought  that  they  protect  the  retina  from  the  harmful  effects  of  free  radicals  released  by  visible  light.18  Studies  such  as  the  Beaver Dam Eye Study, the Blue Mountains Eye Study, and the Carotenoids and Age‐related  Eye  Disease  Study  (CAREDS),  show  that  diets  higher  in  carotenoids,  zinc,  vitamin  C  and  vitamin  E  are  associated  with  a  lower  risk  of  AMD.  These  observational  studies  form  the  basis  for  further  research  into  the  relationship  between  dietary  intake  or  serum  levels  of  antioxidant  nutrients  and  risk  of  AMD.23  Indeed,  clinical  trials  carried  out  in  the  USA  have  established  a  link  to  the  carotenoid  lutein  further  implicating  a  role  of  nutritional  supplements  and  vitamins  in  delaying  the  progression  of  AMD  and  vision  loss.5  Unfortunately, antioxidant trials have many limitations as researchers are unable to manage  the composition of control groups, so they often suggest correlations where there are none.  Furthermore,  the  trials  do  not  last  long  enough  as  it  may  not  be  possible  to  show  the  benefits  of  antioxidant  treatment  over  several  years  if  the  therapy  is  trying  to  reverse  the  effects of decades of oxidative stress. As a result, there have been no major changes in AMD  treatment algorithms towards the use of carotenoid supplements in clinical practice.  It  has  also  been  suggested  the  complement  system  may  have  a  key  role  in  AMD  pathogenesis, as several genes which code for proteins involved in the complement cascade  have  been  identified  to  significantly  increase  the  risk  of  AMD  including  factor  H  (CFH)  and  complement component 3 (C3). The Wilkinson study in 2005 showed for the first time that  the  mutation  of  CFH  is  strongly  associated  with  AMD,24  and  variation  in  C3  was  shown  to  increase the risk of developing AMD up to 2.6 fold.  

      Social Factors                ‐ Smoking                              ‐ Age                                     ‐ Obesity                              ‐ Increased alcohol     consump}on 

     Concomitant            Illnesses                       ‐ Vascular disease                ‐ Alzheimer's    disease                               ‐ Hypertension                     ‐ Cardiac disease 

    Genehc Factors           ‐ Family history                   ‐ Complement     factor gene H     polymorphism 

    Environmental             Factors                        ‐ Oxida}ve stress                ‐ Decreased dietary     lutein                                 ‐ Low circula}ng    an}oxidant levels 

Figure 7:  Summary of factors that predispose to and accelerate AMD progression 

This article  will  discuss  two  hypothetical  patients,  Ms  Watson  and  Mr  Jones  in  order  to  outline  the  key  differences  between  the  diagnosis,  clinical  management  and  long‐term  outcomes of the dry and wet AMD.  


Patient 1: Ms Watson   59 year‐old female who works as an accountant in West Scotland. She has a BMI of 29 and has a very  limited diet of high fat convenience foods, saying she has little time to shop for fresh vegetables and  meat as her job is very time consuming and stressful. She has no medical history of diabetes, epilepsy,  but  was  diagnosed  with  hypertension  aged  39  and  angina  at  48  years  old.  Her  father  died  of  myocardial infarction at 74 years old, and her mother was diagnosed with AMD aged 62. Her current  medications are Bisoprolol (10mg orally once daily), Lisinopril (20mg orally once daily) and GTN PRN.  She does not drink any alcohol and has never smoked cigarettes.   Patient 2: Mr Jones  77  year‐old  male  from  South  England.  He  previously  worked  as  a  building  merchant  but  retired  10  years  ago  by  choice,  and  currently  lives  with  his  wife  in  their  own  home.  He  has  no  medical  family  history, and no previous complaints himself other than he was prescribed glasses 6 years ago that he  only uses for reading. He does not suffer from diabetes, epilepsy or cardiovascular problems, but was  diagnosed  with  hypertension  15  years  ago.  His  current  medications  consist  of  Bendroflumethiazide  (2.5mg orally once daily) and Simvastatin (40mg orally once daily). He does not consume any alcohol  and he does not smoke, having given up at 45 years of age when he had smoked 30 cigarettes daily.  

Diagnosis of AMD  The eye has very few mechanisms to convey a diseased state and so a careful and detailed  history  gives  the  key  information  needed  to  make  a  working  diagnosis.  Patients  with  dry  macular degeneration where atrophy of the retina is bilateral and involves the fovea of both  eyes  generally  present  with  deterioration  of  central  vision,  commonly  noticing  increasing  difficulty with reading initially with the smallest sizes of print and then later with larger print  or  words.25  Diagnosis  of  dry  macular  degeneration  is  normally  confirmed  by  stereo  biomicroscopy  using  a  high  definition  fundus  lens.  This  will  reveal  characteristic  areas  of  pallor with sharply defined and scalloped edges, large choroidal vessels within the area and  usually areas of drusen and focal hyperpigmentation adjacent to the patch. OCT can also be  used for diagnosis to identify areas of geographical atrophy that cannot be seen clinically by  biomicroscopy.26  Monitoring  the  progression  of  dry  AMD  is  necessary  as  the  early  identification  of  progression  to  wet  AMD  can  significantly  improve  prognosis  and  reduce  vision  loss.  The  system  used  was  created  by  AREDS  (Age‐Related  Eye  Disease  Study)  and  consists of 4 stages (Table 1).26   

Table 1: AREDS classification to monitor progression of wet AMD

Category 1  No AMD: none or a few small  drusen 



Patients are essentially free of age‐related  macular abnormalities, with a total drusen  area less than five small drusen and  minimal deterioration of visual acuity in  23 either eye  

2  Early AMD: Patient will present  with any of multiple small  drusen, few intermediate  drusen (63 to 124 μm in  diameter), or RPE  abnormalities 


Cases have these mild or borderline, age‐ related macular features, still with little  22 change in visual acuity  

3 Intermediate AMD: Individual 

will have extensive  intermediate drusen, and at  least one large drusen  (125 μm) or geographic  atrophy, not affecting the  fovea  4  Advanced AMD: Geographical  atrophy affecting the fovea  and/or or any of the features of  neovascular AMD 

The patient  must  not  have  advanced  AMD  in both eyes, or at least have one eye with  23  visual acuity of 20/32 or better  

These patients have visual acuity of 20/32  or better and no advanced AMD in one  eye, whilst the other has lesions of  advanced AMD, or visual acuity less than  20/32 with AMD abnormalities sufficient to  24 explain reduced visual acuity  

  This  classification  system  allows  easy  monitoring  of  disease  progression  so  people  at  high  risk of developing late AMD are identified and made aware of certain lifestyle changes they  could make to reduce their risk.25  Wet  macular  degeneration  presents  differently  with  the  appearance  of  central  visual  blurring and distortion. As AMD causes the impairment of central vision, patients generally  have complaints such as difficulty with close‐work activities, straight lines appearing wavy or  distorted  and  dark  patches  in  the  central  field  of  vision.5  An  Amsler  grid  test  should  be  carried  out  to  quantify  the  degree  of  visual  distortion  and  locate  early  visual  problems  related  to  macular  disease.  It  simply  involves  holding  the  grid  30cm  from  the  patients  eye  and asking if they can see all four corners of the grid and if any of the lines appear blurry,  wavy, bent or are missing, whilst looking at the central dot.26  GPs, nurses and optometrists need to be aware of the urgent nature of referral for patients  with  recent  onset  of  distortion  and  visual  loss,  as  these  patients  may  still  have  treatable  disease  and  so  must  be  referred  to  an  ophthalmologist.5  For  confirmation  of  wet  macular  degeneration diagnosis, examination of the macula will usually show an exudative macular  lesion  along  with  other  features  of  early  AMD,  for  example  drusen  and  pigmentary  irregularities. These features are often only seen soon after development of wet AMD, and  begin  to  disappear  as  the  disease  progresses.  As  a  result,  both  eyes  must  always  be  examined, even if the patient has not experienced concomitant symptoms in both eyes, as  the other eye usually exhibits some of these early clinical signs and can help confirm that the  neovascular lesion is due to AMD. It is essential to monitor the progression of wet macular  degeneration using OCT imaging as the morphological changes seen will determine whether  treatment is efficacious, or if the dosage of medication should be increased or decreased to  improve prognosis. The areas of fluid, appearing as a dark black area within the retinal layers  [Fig 9], can only be estimated in size and need comparative values to quantify the severity.  Thus,  these  areas  of  leaking  and  swelling  are  observed  over  time  to  determine  if  the  condition is improving, worsening or is stable. 

Figure 9: OCT scan of Wet AMD showing leakage and swelling 


An accurate Snellen visual acuity must also be recorded in all patients with an eye problem  as  this  categorises  the  level  of  visual  acuity  and  allows  monitoring  of  deterioration  or  improvements in future.18  Patient 1: Ms Watson  Diagnosed by her optician with dry AMD following a routine appointment. She reported that she had  noticed  increasing  problems  whilst  doing  numerical  work  and  had  to  concentrate  much  harder  to  ensure she did not get the numbers mixed up.  Patient 2: Mr Jones  Presented to his GP after noticing that the edges of door frames and walls appeared wavy. He noticed  himself  that  his  right  eye  was  much  worse  and  that  any  straight  objects  appeared  out  of  focus  and  distorted.  Mr  Jones  GP  referred  him  to  the  ophthalmologist  for  more  specialised  testing.  Over  the  next  two  months  required  for  these  tests  to  be  undertaken,  Mr  Jones  noticed  a  mistiness  forming  ‘over’ his right eye that became progressively darker until he could only see what he described as a  ‘black blob’ in his central vision. 

Intervention or Chemical and Surgical Management  Dry AMD   The management of dry AMD aims to minimise visual loss and disability in order to maintain  independence,  rather  than  actually  treating  the  pathology  of  the  disease.  Dry  AMD  itself  cannot be reversed, so management is to prevent progression of the disease to late macular  degeneration.  Current  strategies  include  careful  monitoring  by  examining  fundus  photographs  and  using  the  AREDS  model  to  observe  large  drusen  formation  and  the  development of hypopigmentation followed by geographical atrophy.23 This ensures that the  progression  of  the  disease  is  quantified  such  that  suitable  prophylactic  treatment  can  be  administered  to  minimise  disease  development.  Laser  treatment  is  currently  being  studied  as  a  prophylactic  treatment  option.  Focal  laser  treatment  has  been  shown  in  multiple  studies  to  be  able  to  disintegrate  drusen,  but  in  most  cases  has  also  increased  the  risk  of  choroidal neovascularisation. As a result, research is ongoing into the alternative use of large  spot size lower power laser treatment.26 As the full benefits of antioxidants on the pathology  of  AMD  has  not  yet  been  proven,  some  ophthalmologists  may  advise  patients  to  take  vitamin, zinc or lutein supplements, but again there is no definitive proof at present that this  is an efficacious prophylactic treatment.18 Treatment for non‐neovascular AMD is limited and  consists mainly of counselling and rehabilitation. Patients should be encouraged to maintain  their  independence  by  using  low  visual  aids,  such  as  magnifying  glasses,  when  reading  or  whenever  necessary.  Patients  should  also  be  encouraged  to  attempt  to  utilise  their  peripheral vision more, and they will develop a preferential retinal locus with time.17  Patient 1: Ms Watson  As dry AMD has no definitive cure Ms Watson has simply had to learn to live with the effects of her  illness. For the first 3 years following her diagnosis only her right eye was affected so it did not pose  much of a problem. Unfortunately at age 62 her vision began to deteriorate in her left eye and she  was forced to give up driving and her job, as she was increasingly misquoting figures when preparing  financial  statements.  Throughout  the  following  10  years  Ms  Watson’s  central  vision  deteriorated  rapidly meaning  she  is  no  longer  able to  identify  the faces of her  friends  when passing  them in  the  street,  and  is  no  longer  able  to  partake  in  many  of  her  favourite  hobbies  such  as  tapestry  and  calligraphy. At age 75 her central vision has declined to such an extent that she now requires a white  stick  when  walking  somewhere  unfamiliar  or  busy  and  can  only  read  very  large  texts  using  a  magnifying glass given to her by an AMD support group. 

Wet AMD   Angiogenesis  has  a  role  in  many  vascular  disorders,  including  wet  AMD.  Since  the  rapid  angiogenesis into the choroid layer causes the leakage of immature vessels between the RPE  and  choroid  in  wet  AMD  patients,  the  management  of  this  underlying  pathological 


angiogenic process  is  vital.  The  main  regulators  of  angiogenesis  are  vascular  endothelial  growth factor (VEGF), fibroblast growth factor 2, pigment epithelium‐derived growth factor,  angiopoietins  and  extracellular  matrix  molecules.  Identification  of  these  has  facilitated  the  development of novel therapeutic agents, most importantly Bevacizumab that blocks VEGF‐ A.27  Although  these  multiple  growth  factors  have  been  attributed  to  angiogenic  processes,  VEGF  appears  critical  for  a  number  of  reasons:  it  is  triggered  by  hypoxia,  is  involved  in  multiple  aspects  of  the  angiogenic  process,  and  causes  vascular  dilatation  and  promotes  vasopermeability  which  facilitate  the  growth  of  new  vessels.  Its  discovery  triggered  a  new  therapeutic era, with the utilisation of VEGF blockade for the management of chorioretinal  diseases  with  vascular  hyperpermeability  or  neovascularisation.17  All  of  the  anti‐VEGF  medications work in a similar fashion by binding to VEGF and inhibiting its biologic activity,  so  reducing  the  formation  of  abnormal  blood  vessels.  They  also  reduce  the  amount  of  leakage and therefore reduce swelling in the macula. These actions lead to preservation of  vision in patients with wet macular degeneration.3  Currently two drugs, pegaptanib sodium  and ranibizumab, have successfully qualified all the necessary phases of drug development  to  obtain  licensing  approval  by  regulatory  bodies  and  form  the  mainstay  of  treatment  for  neovascular  AMD.28  Lucentis,  or  Ranibizumab,  is  an  antibody  fragment  able  to  target  all  VEGF‐A  isoforms  when  administered  monthly  via  intravitreal  (IVT)  injection.  Ranibizumab  was licensed for use in the USA following the MARINA and ANCHOR studies.  In the MARINA  (Minimally Classic/Occult Trial of the Anti‐VEGF Antibody Ranibizumab in the Treatment of  Neovascular  AMD)  trial,  patients  were  randomised  to  receive  monthly  injections  of  IVT  Ranibizumab  or  monthly  placebo  injections.  12  months  into  the  study,  visual  acuity  was  found to have improved by 15 or more letters in 33.8% of the 0.5 mg group, with only 5%  similar improvement  in  the placebo group. In addition, the 94.6% of patients receiving IVT  Ranibizumab  in  the  trial  reported  no  visual  loss  and  only  62.2%  of  the  control  group  managed to do so.  In  the  ANCHOR  (Anti‐VEGF  Antibody  for  the  Treatment  of  Predominantly  Classic  Choroidal  Neovascularisation  in  AMD)  trial,  individuals  with  leaking  choroidal  neovascularisation  received  either  24  monthly  Ranibizumab  IVT  injections  of  Ranibizumab  or  photodynamic  therapy  with  verteporfin.  Visual  acuity  improved  by  15  letters  or  more  in  only  5.6%  of  individuals  treated  with  verteporfin.    As  in  the  MARINA  trial,  those  receiving  Ranibizumab  also demonstrated a mean increase in visual acuity whilst the control group experienced a  mean decrease. Similarly, 96.4% reported no visual loss compared with 64.3% of individuals  in the verteporfin group.17  Current NICE guidelines recommend Ranibizumab as treatment for wet AMD if the patient  has all of the following criteria:  1. The  best  possible  visual  acuity  after  correction  with  glasses  or  contact  lenses  is  between 6/12 and 6/96.  2. There is no permanent damage to the fovea  3. The area affected by AMD is no larger than 12 times the size of the optic disc29  The  second  approved  drug,  Pegaptanib  sodium,  is  an  RNA  aptamer  that  only  targets  the  VEGF isoform responsible for pathological ocular neovascularisation, VEGF 165. Despite the  apparent efficacy of this drug, it does not provide the extent of VEGF blockade necessary for  optimal  clinical  outcomes,  and  as  a  result  recent  NICE  guidelines  do  not  recommend  Pegaptanib as a management option for patients presenting with wet AMD.17   Although  Ranibizumab  and  pegaptanib  are  the  only  two  drugs  with  licensing  approval,  Bevacizumab,  a  recombinant  humanised  monoclonal  antibody  against  all  VEGF‐A  isoforms,  has  shown  considerable  promise  as  an  off  label  treatment  method.  It  was  originally 


developed to  treat  metastatic  carcinoma  of  the  colon  and  rectum  and  is  derived  from  the  same  monoclonal  antibody  as  Ranibizumab,  therefore  it  recognises  the  same  epitope  on  VEGF  as  Ranibizumab  but  binds  with  a  different  affinity.29  Trials  have  shown  that  Bevacizumab can penetrate through all layers of the retina, and it has been used off licence  as  AMD  treatment  to  positive  effect.  A  case  series  by  Michels et  al on  the  systemic  administration  of  Bevacizumab  in  the  management  of  choroidal  neovascularisation  demonstrated this treatment’s benefits, with recordings showing reduced retinal thickening  and improved visual acuity. These findings encouraged further studies, such as the Cleveland  Clinic trials, reporting similar outcomes when administered by IVT injection.21  In  2011,  the  results  of  the  CATT  (Comparison  of  Age‐Related  Macular  Degeneration  Treatments  Trials)  study  provided  further  evidence  for  the  efficacy  of  Bevacizumab  in  neovascular AMD. In this trial, 31.3% of patients treated with Bevacizumab monthly gained  15 or more letters from baseline visual acuity and 94% of patients lost fewer than 15 letters  of  visual  acuity  from  baseline.  Furthermore,  mean  visual  acuity  increased  by  8  letters  over  the  study  period  in  those  receiving  Bevacizumab  monthly.  This  study  also  allowed  comparison of outcomes with Bevacizumab or Ranibizumab management; 34.2% of patients  treated  with  Ranibizumab  monthly  gained  15  or  more  letters  from  baseline  visual  acuity,  with 31.3% of patients treated with monthly Bevacizumab IVT injections. 94.4% of patients  receiving  Ranibizumab  monthly  lost  fewer  than  15  letters  of  visual  acuity  from  baseline,  whilst  94%  of  patients  reported  similar  results  with  monthly  Bevacizumab  injections.  This  trial  concluded  that  there  was  little  clinical  evidence  to  determine  if  Bevacizumab  or  Ranibizumab  would  be  the  most  efficacious  treatment  for  wet  AMD  as  the  difference  between  percentage  of  visual  acuity  regained  was  inconsequential.17  Considering  the  outcome of these trials alongside the fact that the drug cost to the NHS will be considerably  less, Bevacizumab would appear as the logical primary treatment for wet AMD. Despite this,  the drug companies who produce Bevacizumab have yet to apply to the European Medicines  Evaluation  Agency  to  license  Bevacizumab  as  a  treatment  option  for  wet  AMD.  Instead,  continued use of the costly but licensed Ranibizumab injections is advised. The decision to  register  Ranibizumab  as  a  primary  treatment  for  wet  AMD  can  only  be  made  by  the  drug  production  company  and  to  do  so  would  greatly  reduce  their  financial  income.  Many  practitioners chose to administer Bevacizumab regardless, but its continued unlicensed use  raises both ethical and legal questions.  Over  the  past  decade,  there  have  been  extensive  developments  in  AMD  treatments  necessitating  new  guidelines  to  ensure  the  best  therapeutic  options  are  available  to  all  patients in the NHS, whilst ensuring efficient use of NHS resources. The Tayside treatment  algorithm does this by managing neovascular AMD with IVT Ranibizumab injections. In the  first year following  diagnosis  with  wet AMD the patient is administered 3 loading doses  of  IVT Ranibizumab 1 month apart with follow up and/or booster injections every 6 weeks for  the rest of that year. In the second year following diagnosis the patient should only receive  the  IVT  injections  if  necessary  so  treatment  efficacy  is  monitored  with  2  monthly  reviews  [Appendix  1].  The  frequency  of  injections  and  reviews  is  progressively  decreased  as  the  patient responds to the treatment. If the patient has no signs of disease or does no longer  require the Ranibizumab injections after these 2 years of treatment, they are discharged.   Patient 2: Mr Jones  Mr  Jones  was  diagnosed  with  wet  AMD  and  immediately  treated  with  IVT  Ranibizumab  injections.  Gradually after 2‐4 injections he noticed definite improvements as the blackness began to disappear  and  the  ‘mist  began  to  clear’  and  after  5  months  of  injections  he  reported  that  only  a  light  mist  remained,  slightly  obscuring  his  central  vision.  He  still  has  problems  focusing  and  identifying  fine  detail,  but  he  has  regained  the  ability  to  read  and  drive.  His  main  concern  was  that  the  wet  AMD  would also affect his left eye but he has had no symptoms in that eye. 



AMD is  the  leading  cause  of  vision  loss  in  industrialised  countries,  and  so  clearly  is  an  extensive  health  problem.  Whilst  research  is  on‐going  as  to  new  treatment  options  and  prophylactic  management  for  this  disease,  further  trials  are  required  to  provide  definitive  treatment options for either wet or dry macular degeneration. At present causative factors  have  been  researched  considerably  more  and  guidelines  have  been  defined,  so  patients  should be advised on the modifiable predisposing factors discussed earlier to aim to prevent  the  disease,  rather  than  treating  it  retrospectively.  Changing  lifestyle  factors  such  as  these  can improve the patient’s prognosis and delay disease progression significantly.   Drug  treatments  are  still  developing  rapidly,  with  seemingly  effective  drugs  such  as  pegaptanib sodium being discarded for an even more efficacious drug, Ranibizumab. Recent  trials  identifying  Bevacizumab  as  an  alternative  to  Ranibizumab  further  show  that  drug  advances  for  AMD  treatment  are  still  very  much  ongoing.  Under  the  current  economic  pressures and cost/benefit criteria practised in the medical environment, Bevacizumab is a  cheaper  alternative  to  the  more  refined  Ranibizumab  and  has  the  potential  to  become  a  standard  treatment  for  wet  AMD  treatment.  Considering  it  would  cost  the  NHS  up  to  100  times less to administer this drug, it would be the best option to optimise NHS resources and  ensure  that  society  as  a  whole  benefits  from  other  possible  uses  of  these  funds.32  As  to  whether  drug  companies  will  choose  to  apply  to  licence  Bevacizumab,  or  to  not  and  so  majorly  increase  their  net  profit  by  continuing  to  advise  the  considerably  more  expensive  Ranibizumab, is yet to be seen. 


[1] Global initiative for the elimination of avoidable blindness: Action plan 2006–2011. Geneva:  WHO Press; 2007. Pages 32–3.  [2]  NHS  Choices  [homepage  on  the  internet].  Epub:  Cited  February  2012‐degeneration/Pages/Introduction.aspx   [3]  Life  Extension.  Age‐Related  Macular  Degeneration.  Epub:  Cited  January  2012.   [4]   VRMNY.  Dry  (Atrophic)  Macular  Degeneration.  Epub:  Cited  January  2012.     th [5]  Redfern SJ, Ross FM. Nursing older people. 4  ed. London: Elsevier; 2006. Pages 203‐205.  th [6]  Moore KL, Dalley AF, Agur AMR. Clinically orientated anatomy. 6  ed. USA: Lipincott Williams  and Wilkins; 2010.  th [7]  Hiatt  JL,  Gartner  LP.  Textbook  of  head  and  neck  anatomy.  4   ed.  Maryland:  Lipincott  Williams and Wilkins; 2010.  [8]  McMinn RMH, Gaddum‐Rosse P, Hutchings RT, Logan BM. McMinn’s functional and clinical  anatomy. London: Mosby; 1995. Pages 164‐166  th [9]  Standring S. Gray’s anatomy. 40  ed. USA: Elsevier; 2008. Pages 688‐695  th [10]  Tortora GJ, Nielson MT. Principles of human anatomy. 12  ed. London: John Wiley & Sons,  Inc.; 2012. Pages726‐728.  [11]  Alberti WE, Richard G, Sagerman RH. Age‐related macular degeneration; Current treatment  concepts. New York: Springer; 2001.  [12]  The  Royal  College  of  Ophthalmologists.  Age‐related  macular  degeneration  guidelines  for  management. London: The Royal College of Opthalmologists; 2009.   [13]  Alberti WE, Richard G, Sagerman RH. Age‐related macular degeneration; Current treatment  concepts. New York: Springer; 2001.  [14]  Degner  L.  Drusen  ‐  Know  the  Difference  Between  Hard  and  Soft  Drusen.  Epub:  May  2012.‐‐‐Know‐the‐Difference‐Between‐Hard‐and‐Soft‐ Drusen&id=1905548     [15]   Kinshuck  D,  Hope  M.  ARMD  pathology  and  treatment.  Epub:  Cited  January  2012.    [16]  Thompson  W.  Classification  of  age‐related  macular  degeneration.  Lippincott,  Williams  and  Wilkins: Philadelphia; 2006. 


[17]   Pearse  A,    Keane S, Srinivas  R.  Development  of  Anti‐VEGF  therapies  for  intraocular  use:  A  guide for  clinicians. London: Journal of Opthalmology; 2011.  [18]  Bird AC, Bressler NM, Bressler SB, et al. An international classification and grading system for  age‐related maculopathy and age‐related macular degeneration. Surv Opthalmol: USA; 1995.  [19]  Age‐Related Eye Disease Study Research Group. The Age‐Related Eye Disease Study system  for  classifying  age‐related  macular  degeneration  from  stereoscopic  color  fundus  photographs:  the  Age‐Related Eye Disease Study Report Number 6. Am J Opthalmol: New York; 2001.  [20]  Wang  JJ,  Foran  S,  Smith  W,  et  al.  Risk  of  age‐related  macular  degeneration  in  eyes  with  macular drusen or hyperpigmentation: the Blue Mountains Eye Study cohort. Arch Ophthalmol: New  York; 2003.  [21]  Spaide R. Etiology of late‐age‐related macular disease ‐ Age related macular degeneration: a  comprehensive textbook, Lippincott, Williams and Wilkins: Philadelphia; 2006.  [22]  Sparrow JR,  Fishkin N, Zhou J et al. A2E, a byproduct of the visual cycle. Vis Res: New York;  2003.  [23]  Hyman  L,  Schachat  AP,  He  Q,  et  al.  Hypertension,  Cardiovascular  Disease  and  Age‐Related  Macular Degeneration. Arch Ophthalmol: New York; 2000.  [24]  AREDS. Risk factors associated with age‐related macular degeneration ; A case‐control study  in the age‐related eye disease study: age‐related eye disease study report number 3. Ophthalmology:  Texas; 2000.  th [25]  Kumar P, Clark M. Kumar and Clark’s; Clinical medicine. 7  ed. London: Elsevier; 2009.  [26]  Edwards AO, Ritter R, Abel KJ. Complement factor H polymorphism and age‐ related macular  degeneration. Cited February 2012. Epub: Texas; 2005.  [27]  Martinez‐Barricante  R,  Recalde  S,  Fernandez‐Robredo  P,  et  al.  Relevance  of  Complement Factor  H‐Related  1  (CFHR1)  Genotypes  in  Age‐Related Macular  Degeneration.  Department of Cellular and Molecular Medicine: Madrid; 2012.  [28]  Eugene  WM,  Anthony  P,  Adamis,  M.  Targeting  angiogenesis,  the  underlying  disorder  in  neovascular age‐related macular degeneration. Can J Ophthalmol: New York; 2005.  [30]  NICE  Guidelines.  Pegaptanib  and  ranibizumab  for  the  treatment    of  age‐related  macular  degeneration. Cited February 2012.   [31]  Rosenfeld  PJ,  Brown  DM,  Heier  JS  et  al.  Ranibizumab  for  Neovascular  Age‐Related  Macular  Degeneration. N Engl J Med: USA; 2006  [32] Stevenson W, Cheng SF, Dastjerdi  MH et al. Corneal Neovascularization and the Utility of Topical  VEGF Inhibition: Ranibizumab (Lucentis) Vs Bevacizumab (Avastin). Schepens Eye Research Institute:  Masacheusettes, USA; 2012. 


Available on online edition –   



Clinical Research for Beginners ‐ The Importance of Planning             

Dr. Lynda A Cochrane (Dundee Epidemiology and Biostatistics Unit) & Shobitha  Puvaneswaralingam (4th MBChB; BMSc)      Correspondence to: Lynda Cochrane :       


While the identification of the individual who said “Failing to plan is planning to fail!” is in  doubt,  the  wisdom  of  the  words  is  not  especially  in  the  context  of  undertaking  clinical  research.  There  appears  to  be  a  view  in  some  quarters  that  collecting  a  set  of  data,  for  example on people with a particular condition, and carrying out a series of analyses to try to  find something of statistical significance constitutes a scientific investigation ‐ it does not! A  clinical research study must have a clearly defined aim with a comprehensive plan including  a statement of the population of interest, which data are to be collected, how they will be  measured,  by  whom,  when  and  with  what,  as  well  as  details  of  how  subjects  are  to  be  allocated  to  interventions  (if  any).  The  purpose  of  this  article  is  to  give  an  introduction  to  some of the issues involved in constructing such a plan. It is by no means a definitive guide  and further details can be found in the reference list. 

Key Words:  clinical study; design; outcomes; sample 

Planning a study  Most  statisticians  will  have  encountered  the  following  situation:  a  researcher,  having  collected a set of data, consults the statistician for the first time and asks “Which test do I  use?”. What, you might enquire, is the problem? Isn’t that what statisticians do ‐ advise on  and  carry  out  data  analysis?  Well,  yes,  that’s  true.  But  it  is  only  part  of  the  service  they  provide. One of the most important roles of a statistician is to ensure that a research study is  designed so that its aims can be achieved. Without such planning, there is a possibility that  the study will be inadequate and thus fail to meet the proposed aims.  Would  anyone  construct  a  bridge  by  gathering  some  materials  and  then  asking  a  construction engineer which tools to use in order to put them together?  Of course not: we  all understand the need to plan the project and use scientific principles to determine which  type  of  design  will  best  meet  the  requirements  of  the  structure,  such  as  the  load  it  is  to  carry,  the  environment  in  which  it  is  situated  and  the  funds  available.  The  same  principles  apply  to  a  clinical research  study.  We  must  identify  a  clear  aim,  indicate  the  population  of  interest and the inclusion and exclusion criteria for potential study participants, define the  measurements  we  need  to  make  and  when  we  will  make  them,  establish  the  methods  of  data  analysis  and  so  on.    The  importance  of  involving  a  statistician  in  the  initial  design,  as  well the analysis, of a research study is highlighted by Professor Douglas Altman1.   The main steps involved in planning a study are listed in Figure 1 and discussed individually  below. 



Figure 1: Components of a Study Plan  • • • • • • • • • • • • •

Aim(s) Population  Interventions  Outcomes  Data collection: measuring outcomes (when, by whom, how, to what level of  accuracy)  Confounding factors  Inclusion and exclusion criteria  Sampling strategy  Study design  Sample size  Compliance  Data storage and management  Analysis 



The first step in planning a study is to identify a clear, achievable and ethical aim.  All studies  need to have a purpose and aim to develop knowledge or understanding in a particular area.    Examples include:  A1) Compare changes in the blood pressure of hypertensive patients achieved with drug  therapy alone with those with drug therapy and exercise  A2) Compare the outcomes of conservative and surgical treatment of scaphoid lunate  fracture   A3) Describe the natural history of Duchenne muscular dystrophy (DMD)  A4) Identify the risk factors for liver cirrhosis    A5) Investigate factors linked to lower limb amputations in patients with diabetes mellitus  (DM)    Examples of inappropriate, vague or unethical aims include:  A6) Monitor changes to the brain prior to the onset of Alzheimer’s disease  A7) Identify the outcomes of regularly exceeding the recommended dose of paracetamol  A8) Assess prescribing patterns in Dundee   

Identifying the population 

This is  the  set  of  patients  about  which  we  wish  to  make  an  inference.  For  example,  in  A2)  above, the population is patients who have suffered a scaphoid lunate fracture and in A3) it  is  patients  with  a  diagnosis  of  DMD.  Identifying  the  population  is  not  always  so  straightforward. For example, will patients with DM (A5) include Type 1, Type 2, gestational,  MODY, LADA, Type 3, Type 1.5 etc? These different groups are likely to differ in, for example,  age,  drug  treatment  and  co‐morbidities  and  this  heterogeneity  would  complicate  the  investigation.  

Define the interventions 

An intervention is any action that is done to the subject, or to his or her environment. This  can include, for example, a drug treatment (including placebo), surgery, wearing a support  device, counselling or a combination of two or more treatments.  The interventions for the  hypertension study could be a six‐month programme of bendroflumethiazide, 2.5mg early in 


the morning (the drug therapy) and 30 minutes of walking at a steady pace (3mph) five days  each week (the exercise programme).  

Identifying the outcome 

Outcomes are endpoints or measures of the response to an intervention. The outcomes for  aims A1), A4) and A5) above are clear: systolic & diastolic blood pressure, liver cirrhosis and  the occurrence of a lower limb amputation, respectively. For A2), it would be useful to have  a  score  constructed  from  several  aspects  of  wrist  function,  including  subjective  (e.g.  pain)  and objective (e.g. flexion) measures such as the Modified Gartland and Werley Score2. The  natural history of a disease such as DMD could be described by the different aids required  (such as limb supports and a wheelchair), drug therapies and the time to these events. The  occurrence,  severity  and  time  of  onset  of  complications  such  as  chest  infection  and  osteoporosis would also be of interest. 

Data collection: measuring outcomes 

There are several issues to consider when measuring the outcome. How will it be measured?  When  will  it  be  measured  and  by  whom?  What  is  the  level  of  accuracy  and  how  valid  and  reliable is the measurement of the outcome? How will it be recorded and the data stored?  Who will take responsibility for data management? These are particularly important matters  when data are collected by more than one person and/or at more than one site.  Wherever  possible,  data  should  be  measured  and  recorded  as  accurately  as  possible.  It  is  tempting  to  group  observations  but  this  can  be  misleading  and  limiting.  Suppose,  for  example, a researcher wishes to test his hypothesis that high heel height leads to back pain.  Should  he  classify  heels  simply  as  ‘high’  and  ‘not  high”,  as  ‘high’,  ‘medium’  and  ‘low’  or  something else? Ideally, shoe heel height should be measured with a tape measure, at the  back  of  the  heel  and  recorded  in  millimetres.  Judgements  such  as  high  and  low  are  subjective: someone who regularly wears flat shoes might regard 30mm to be a high heel,  whereas a stiletto‐heel wearer might regard this as low.   The measuring device itself must be accurate. For example, a set of scales that give a reading  that is higher than the true weight should not be used. Also of interest are the validity of the  measuring  instrument  (does  it  measure  what  it  claims  to  measure)  and  its  reliability  (how  consistent is it when measurements are repeated). 

Confounding factors 

Variables that are related to both the outcome of a study and the intervention can distort  the  effect  of  the  intervention.  These  are  known  as  confounding  factors.  There  is  some  evidence, for example, that ethnicity can affect the response to enalapril, with black patients  responding least well3. Therefore, the effectiveness of this anti‐hypertensive drug would be  reduced  if  there  were  a  preponderance  of  black  patients  in  the  population  studied.  It  is  important  to  identify  any  such  confounding  factors  during  the  planning  phase  and  include  them as independent variables. 

Inclusion and exclusion criteria 

As the  names  suggest,  inclusion  and  exclusion  criteria  identify  who  will  be  included  or  excluded from the sample. Patients who could benefit from the intervention are described  by  the  inclusion  criteria.  Those  for  whom  the  intervention  is  inappropriate  or  could  be  dangerous,  or  who  have  co‐morbidities  that  could  mask  its  effect,  are  identified  by  the  exclusion criteria. Inclusion criteria for the investigation of hypertensive patients (A1) would  be patients with hypertension defined by the NICE Clinical Healthcare Guideline 344. It would  be reasonable to exclude those with isolated systolic hypertension and those with secondary  causes  of  hypertension  such  as  renovascular  disease,  genetic  causes  and  pregnancy.  Also 


excluded would be patients with any of the contraindications to taking the intervention drug  as specified in the British National Formulary (BNF)5. 

Sampling the population 

Usually it is impossible to study all of the members of a population and a subset or sample of  the  population  is  therefore  chosen6.  The  simplest  technique  is  random  sampling.  First,  we  define the population (e.g. patients in Tayside with cerebral palsy) then give every member  of the population a number (from 1 to N inclusive, where N is the size of the population). For  a  sample  size  n,  we  select  n  random  numbers.  The  corresponding  members  of  the  population are selected.  Sampling  is  a  vital  step  in  any  research  and  governs  any  inferences  that  can  be  made.  For  example, if we investigate factors linked to lower limb amputations in patients with Type 2  DM,  then  we  can  make  conclusions  only  about  this  group.  The  findings  cannot  be  extrapolated  to  patients  with  other  types  of  DM.  If  the  population  is  to  include  other  DM  patients then the sample should be chosen to reflect the prevalence of the respective types  in the general population. This is known as stratified sampling.   Often  it  is  either  not  possible  or  not  practical  to  select  a  random  sample  (e.g.  if  the  population cannot be enumerated). In such cases, a clinician might choose to study a sample  of  patients  in  his/her  clinic.  Even  if  this  sample  itself  is  selected  randomly,  this  does  not  constitute a truly random sample of the population: it is a random sample of a subset of the  population  that  has  not  itself  been  chosen  randomly.  Such  selections  are  referred  to  as  convenience samples.    

Types of study design 

There are  many  different  types  of  study  and  each  has  merits  in  particular  situations7.  In  a  prospective study, subjects are selected from a population and analysed for a defined future  outcome. In contrast, a retrospective study is an analysis of existing data. A study is said to  be experimental if the effect of an intervention (e.g. a drug treatment or exercise program)  otherwise  it  is  an  observational  study.  A  study  is  described  as  cross‐sectional  if  measurements are made at only one time point whilst a longitudinal study analyses multiple  time  points.  An  analytical  study  is  one  in  which  the  aim  is  to  analyse  the  data  gathered  in  order to make an inference about the effect of an intervention on an outcome variable. In a  descriptive  study,  the  data  are  summarised  using  descriptive  statistics  (e.g.  measures  of  centre and spread, frequencies) without consideration of the effects of one or more of the  variables on the others.  One of the most widely known designs is the randomised controlled trial (RCT).  A sample of  subjects  is  selected  from  the  population  and  allocated  randomly  to  one  of  two  or  more  groups (or arms) of the trial. One of the treatments is a control, which could be an existing  treatment,  a  placebo  or  no  treatment.  Wherever  possible,  trials  should  be  double  blinded  such that both the subjects and the researchers are unaware of the treatment allocations.  However, although ideal, this may be impossible, for example when one of the treatments is  counselling and the other is a drug therapy.  A  parallel  group  design  is  a  RCT  in  which  subjects  are  allocated  randomly  to  either  the  treatment or the control group.  By allocating subjects completely randomly, the expectation  is  that  any  known  or  unknown  factors  that  could  affect  the  outcome  –  other  than  the  treatment(s)  –  would  be  equally  distributed  between  each  arm  of  the  trial.  This  is  not  necessarily the case and one way of dealing with this is to use a matched design8 in which  the  subjects  in  each  arm  are  matched  for  the  factors  known  to  affect  the  response  to  the  treatment (e.g. age, BMI). This design requires fewer subjects than a random design because 


some of  the  variability  of  the  response  has  been  controlled  for.  Further  efficiency  can  be  achieved by using a within‐subjects design, in which individuals are allocated to both arms of  the  trial  (simultaneously  or  consecutively).  As  a  result,  the  inter‐subject  variability  is  eliminated  because  each  subject  acts  as  his/her  own  control.  Interventions  that  can  be  applied  simultaneously  include  topical  treatments  applied  to  each  leg.  If  treatments  are  consecutive (e.g. the comparison of two drugs to relieve chronic pain), care should be taken  to avoid a carry‐over effect between treatments by allowing a washout period. In addition,  the order in which treatments are applied should be randomised to avoid any order effects.  Cross  sectional  studies  provide  information  about  a  population  of  interest  at  a  particular  moment  in  time.  Examples  include  surveys  to  estimate  the  prevalence  of  a  disease  and  studies to investigate the reliability of a measuring instrument.  

Identifying risk factors 

Some of the most commonly reported studies involve identifying risk factors for disease. It  would  be  unethical  to  deliberately  subject  individuals  to  something  that  could  be  harmful,  although  instances  have  been  known  (e.g.  in  the  1960s,  French  soldiers  were  deliberately  exposed  to  radiation  during  nuclear  tests  in  order  to  investigate  their  physiological  and  psychological  responses)9.    There  are  thus  two  primary  ways  of  assessing  risk  factors  for  various diseases: prospective cohort and retrospective case‐control studies. In a prospective  cohort  study,  a  group  of  healthy  individuals  are  monitored  until  they  develop  the  disease  under  investigation.  These  tend  to  be  long,  large  and  therefore  expensive  but  provide  the  most  reliable  results.  Case‐control  studies  involve  comparing  subjects  with  the  disease  (cases)  with  individuals  who  do  not  have  the  disease  (controls)  but  otherwise  are  similar  (e.g. same gender, age, co‐morbidities etc.). These are shorter studies and less expensive but  less  reliable  than  prospective  cohort  studies.  Despite  its  shortcomings,  this  type  of  design  has  generated  some  important  findings,  most  notably  the  association  between  tobacco  smoking and lung cancer found by Professor Richard Doll and his team10.  

Sample size 

Another question frequently asked is how many subjects are needed in a study. There is no  simple answer to this and the sample size depends on several factors11. First, how variable is  the  outcome?  The  required  sample  size  required  for  the  study  increases  according  to  the  variability of the data.  Estimates of likely variability of the data can be obtained either from  existing  literature  or  by  carrying  out  a  pilot  study,  which  tests  the  feasibility  of  the  main  experiment and provides useful information about measures of centre and spread. Second,  there  is  the  effect  size.  This  is  a  measure  of  the  size  and  direction  of  the  effect  of  a  treatment (intervention). For continuous outcomes, usually this is expressed as a proportion  of the standard deviation of the response (SD): that is to say, it is calculated as (change in  outcome with treatment ‐ change in outcome with control) ÷ SD. This removes the effect of  scale and allows comparisons to be made between different studies. When the outcome is  binary (e.g. did the patient develop a hospital acquired infection: Yes / No), one measure of  effect size is the number of subjects that would need to be treated to prevent one outcome  (NNT,  e.g.  the  occurrence  of  one  infection)  and  this  is  known  as  the  ‘number  needed  to  treat’. Another measure of effect size in studies with binary outcomes is the odds ratio (OR).  This  is  the  ratio  of  the  odds  of  the  outcome  observed  with  one  treatment  divided  by  the  odds  observed  with  another  e.g.  the  odds  of  survival  to  1  year  with  two  regimes  of  chemotherapy in patients with pancreatic cancer. Provision should also be made for patients  who drop out of the study.  




Compliance, or  lack  of  it,  is  one  of  the  hazards  of  clinical  studies:  patients  do  not  always  follow  the  instructions  they  are  given.  This  is  especially  likely  if  the  intervention  is  inconvenient  or  unpleasant.  There  are  two  approaches  to  the  subsequent  analysis  of  the  data:  per  intention  to  treat  (ITT)  or  per  protocol  (PP,  sometimes  referred  to  as  modified  intention to treat). In the former, data are analysed according to what the intention (plan)  stated  and  in  the  latter  patients  who  do  not  adhere  to  the  protocol  are  omitted  from  the  analysis. For example, suppose there are two arms of a trial in which Group 1 follow a low‐ fat diet and walk for 20 minutes each day and Group 2 follow a low‐fat diet plan. If a patient  in Group 1 follows the diet but does not exercise then in the ITT analysis the patient would  be included in Group 1 whereas the per protocol analysis would exclude him/her from the  analysis.  There  are  some  repercussions  that  can  arise  with  PP  analyses12  and  many  statisticians prefer the ITT option13. 

Data storage and collection 

Unless data are accurate, valid and reliable, the results of a medical research study will be  unreliable.  Security,  including  the  protection  of  patient  identifiable  data,  is  of  critical  importance when dealing with clinical information. Many institutions have a specialised unit  which co‐ordinates the collection, storage and management of research data and this is the  preferred option.  


Details of  the  analyses  to  be  undertaken  and  the  statistical  tools  to  be  used  should  be  specified in the study plan. This will be the subject of a subsequent article. 


Two sets of guidelines are available for reporting observational studies (STROBE14) and RCTs  (CONSORT15). You might find they help you to think through your study design. 


It is  important  to  become  familiar  with  the  above  clinical  research  terms/concepts  when  planning any research project. Indeed, one of the best ways to achieve this is by reading and  looking  at  examples  of  real  clinical  research  program.  Outlined  in  Figure  2  is  a  suggested  design  for  a  study  to  investigate  the  relationship  between  exercise  and  blood  pressure  in  patients with hypertension.   For  her  BMSc  project,  SP  carried  out  a  study  entitled  “Does  weight  loss  improve  cardiovascular  morbidity  in  patients  with  type  2  diabetes  mellitus?”  (Figure  3).  This  was  a  retrospective cohort study of linked data extracted from databases held by the University of  Dundee’s Health Informatics Centre (HIC). It became clear during the course of the analysis  that  there  were  a  number  of  problems  with  the  design  (Figure  4).  Suggested  ways  of  overcoming these are shown in Figure 5. 


Figure 2: Design of Exercise and Hypertension Study  Aim(s)  To investigate the relationship between exercise and blood pressure in Tayside patients with hypertension  Population  Patients with hypertension, defined as in the NICE clinical guideline 343  Interventions  Counselling relating to the benefits of exercise and the provision of a pedometer to measure the number of steps  taken per day  Outcomes  Systolic and diastolic blood pressure  Total number of steps taken  Data collection  1) Measurements to be made by Researcher A, a trained HCP, at the start of the intervention and 6 months later:  a) Systolic and diastolic blood pressure (according to NICE clinical guideline 343)  b) Weight: kg to 1 dp   c) Height: m to 1 dp   2) Number of steps to be recorded daily by the patient, on forms produced by Researcher A. Total taken over 6  months to be calculated by Researcher A  3) BMI: calculated by Researcher A according to the formula mass (kg)÷(height (m))2  4) High and low density lipids: mmol/L to 2 dp obtained from hospital laboratory assay, at the start of the  intervention and 6 months later (blood to be collected by Researcher A).  5) Gender, date of birth, date of diagnosis as noted in the patients’ records    Confounding factors  Secondary causes of hypertension (e.g. renal failure, hyperthyroidism )  Inclusion and exclusion criteria  Exclude:  Cases of secondary hypertension    Include: Patients with hypertension (defined as in the NICE clinical guideline 343) aged 20‐65 years.  Sampling strategy  A simple random sample of eligible cases will be selected from the database of all Tayside patients with  hypertension.  Study design  Prospective experimental   Sample size  Assuming SDs of systolic and diastolic blood pressure to be 20 and 10mmHg respectively16,  the sample size required  to detect reductions of 5 and 2.5mmHg, respectively, at the 5% significance level with 80% power, is 128.  Assuming  a drop‐out rate of 30%, the number of cases required is 192.  Data storage and management 

Data storage, extraction, anonymisation and record linkage to be performed by XYZ Data Solutions.  All data will be  stored in a data safe haven and accessed via a password‐protected system.   


These would be determined from research and identified by WHO ICD10 codes in the patient record 

Figure 3:  Design of Weight Loss and CVD Study  Aim(s): To investigate the relationship between weight loss and cardiovascular morbidity in Tayside patients with type  2 DM. 

Population: Patients in Tayside diagnosed with type 2 DM 

Interventions: None     Outcomes: CVD  Data collection    NICE guidelines11 recommend annual risk factor assessment for CVD; therefore, values for each of the following should    be available on a yearly basis from diabetic clinic appointments: 

Weight: kg to 1 dp as measured by a trained HCP at outpatient appointments    Height: m to 1 dp as measured by a trained HCP at outpatient appointments  2 BMI: calculated by researcher according to the formula mass (kg)÷(height (m))    

Systolic and diastolic blood pressure: mmHg to 1 dp as measured by a trained HCP according to NICE guidelines1 

Cholesterol: mmol/L to 2 dp (measured lipid biochemistry results) 

Drugs: extracted from electronic records of prescriptions dispensed in the community 

CVD: As recorded in inpatient records. Identified through ICD‐10 codes of CVD  

Confounding factors: Unintentional weight loss 

Inclusion and exclusion criteria  Include: Patients aged 35‐65 years. Those younger than 35 are at risk of having type 1 DM rather than type 2 DM.    Patients over the age of 65 are at higher risk of cardiovascular disease due to natural ageing, which would obstruct the  effect of any weight loss, and are also at higher risk of unintentional weight loss due to ill health.     Exclude: Patients with unintentional weight loss, patients prescribed insulin within 1 year of diagnosis because this    may suggest possible type 1 DM. 

Sampling strategy: All eligible Tayside patients with type 2 DM diagnosed in 2005 to be selected. This would allow  observation of both short‐ and long‐term outcomes over the most recent five‐year period.   

Study design: Retrospective cohort study 

Sample size: All who meet the criteria 

Data storage and management 

Electronic data including hospital admissions, dispensed medication and laboratory results from immunology, virology  and biochemistry will be extracted and anonymised by HIC according to HIC Standard Operating Procedures. Ethical    approval will be obtained from the Tayside research ethics committee and databases will be used in accordance with  procedures approved under the Data Protection Act and Caldicott Guardian.   



Figure 4: Problems with Weight Loss and CVD Study 

Measuring outcomes    Outcomes found in electronic patients records rely upon the completeness and accuracy of the record keeping  of others. Since we were working with anonymised patient data, the source documents could not be traced to    clarify outcomes and data, and records with dubious data were thus deleted.       Confounding factors  In addition to intentional weight loss, drugs used to treat hypertension and hypercholesterolaemia should have    been included: weight gain can make it difficult to control blood pressure and cholesterol and therefore these  patients might be prescribed drugs to manage their condition. This could lead to an observed reduction in blood    pressure and cholesterol with weight gain.      Inclusion and exclusion criteria  Excluding conditions that do not necessarily cause weight loss (such as benign neoplasms) and failing to exclude    conditions that can cause weight loss (such as inflammatory bowel disease and cirrhosis) resulted in a specifically  selected healthier sample of younger age in which cardiovascular outcomes were unlikely to develop.      Sample size    No sample size calculation was performed. All eligible cases were included and complete data were available for  570 patients.       


         Scottish Universities Medical Journal [Dundee]                      Healthcare Student Journal of Scotland        



Now Accepting Manuscripts for Volume 2 Issue 1 !! 

  See for more details 


Figure 5: Revised Design for Weight Loss and CVD Study  Aim  To investigate the relationship between weight loss and cardiovascular morbidity in Tayside patients with type 2 DM.    Population  Patients in Tayside diagnosed with type 2 DM.    Interventions  None    Outcomes  CVD as recorded in outpatient and inpatient records of primary and secondary care.    Data collection  NICE guidelines17 recommend annual risk factor assessment for CVD; therefore, values for each of the following  should be available on a yearly basis from diabetic clinic appointments:  Weight: kg to 1 dp as measured by a trained HCP at outpatient appointments  Height: m to 1 dp as measured by a trained HCP at outpatient appointments  BMI: calculated by researcher according to the formula mass (kg)÷(height (m))2  Systolic and diastolic blood pressure: mmHg to 1 dp as measured by a trained HCP according to NICE guidelines1  Cholesterol: mmol/L to 2 dp (measured lipid biochemistry results)  Drugs: extracted from electronic records of prescriptions dispensed in the community  CVD: As recorded in inpatient records. Identified through ICD‐10 codes of CVD     Confounding factors  Drug therapy for CVD risk factors (blood pressure and cholesterol).    Inclusion and exclusion criteria  Include: Patients diagnosed with type 2 DM from 1/1/2002 to 31/12/2012  Exclude: Patients prescribed insulin within 1 year of diagnosis as it may suggest possible type 1 DM, and those with  co‐morbidities causing unintentional weight loss such as inflammatory bowel disease and cirrhosis. A full list of  exclusion conditions to be established in discussion with a senior clinician.    Sampling strategy  All patients with type 2 DM in the Tayside area, who meet the inclusion and exclusion criteria, will be included in the  sample.     Study design  Retrospective cohort    



References 1. 2. 3.

4. 5. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13. 14. 15.

16. 17.

Altman DG. The scandal of poor medical research. BMJ 1994;308(6924): 283‐284.   Gartland  JJ  Jr,  Werley  CW.  Evaluation  of  healed  Colles’  fracture.  J  Bone  Joint  Surg  Am  1951;33:895–907.   Exner  DV,  Dries  DL,  Domanski  MJ,  Cohn  JN.  Lesser  response  to  angiotensin‐converting‐enzyme  inhibitor  therapy  in  black  as  compared  with  white  patients  with  left  ventricular  dysfunction.  N  Engl J Med 2001;344:1351‐1357.  National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension: management of hypertension  in adults in primary care (partial update). NICE Clinical Guideline 34. London: NICE; 2006.   British National Formulary. London: Joint Formulary Committee; March 2012.  Altman DG.  Practical Statistics for Medical research. London: Chapman and Hall; 1991.  Fleiss JL. The design and analysis of clinical experiments. New York: John Wiley & Sons; 1986.  Bland JM, Altman DG. Matching. BMJ 1994;309: 1128.   FRANCE 24  International News 24/7[homepage on the Internet]. France [updated 2010 Feb 16;  cited  2012  May  13].  Available  from:‐soldiers‐ deliberately‐exposed‐nuclear‐tests‐says‐report.  Doll R, Hill AB. "Smoking and Carcinoma of the Lung". BMJ 1950;2 (4682): 739–748.   Chow S‐C, Shao J, Wang H. Sample size calculations in clinical research. New York: Marcel Dekker  Inc; 2003.  Abraha  I,  Montedori  A,  Romagnoli  C.  Modified  intention  to  treat:  frequency,  definition  and  implication for clinical trials [abstract]. Sao Paulo, Brazil: XV Cochrane Colloquium, 2007;86‐7.  Hollis  S,  Campbell  F.  What  is  meant  by  intention  to  treat  analysis?  Survey  of  published  randomised controlled trials. BMJ 1999;319:670‐4.  Begg C, Cho M, Eastwood S, Horton R, Moher D, Olkin I, Pitkin R, Rennie D, Schulz KF, Simel D,  Stroup  DF.  Improving  the  quality  of  reporting  of  randomized  controlled  trials:  the  CONSORT  statement. JAMA 1996; 276(8):637‐639.  von  Elm  E,  Altman  DG,  Egger  M,  Pocock  SJ,  Gøtzsche  PC,  Vandenbroucke  JP,  for  the  STROBE  Initiative:  Strengthening  the  reporting  of  observational  studies  in  epidemiology  (STROBE)  statement: guidelines for reporting observational studies. BMJ 2007;335:806‐8.   Haider A, Larson M, Franklin S, Levy D. Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and pulse  pressure  as  predictors  of  risk  for  congestive  heart  failure  in  the  Framingham  Heart  Study.  Ann  Intern Med 2003;138:10‐16.  National  Institute  for  Health  and  Clinical  Excellence.  Lipid  modification:  cardiovascular  risk  assessment  and  the  modification  of  blood  lipids  for  the  primary  and  secondary  prevention  of  cardiovascular disease. Clinical Guideline 67. London: NICE; 2008.  



The Ethics of Acupuncture              


Paul Connelly (5th year MBChB)   Correspondence to: Paul Connelly :  


Complementary and  alternative  medicine  (CAM)  incorporates  a  broad  range  of  healthcare  systems  and  therapeutic  practices  that  are  not  traditionally  associated  with  conventional  medicine. The use of CAM has increased substantially in the last 20 years and it is believed  as much as a fifth of the UK population utilize this form of healthcare in some form. This  article discusses some of the principles that clinicians should think about when managing  patients who use CAM practices themselves or when referring patients to NHS supported  CAM therapy providers using a case study.  Key Words:  Complementary Medicine; Acupuncture; Medical Ethics   

Case Summary 

A 49‐year  old  female  with  multiple  sclerosis  presented  to  general  practice  with  a  9‐week  history of a progressively worsening, persistent, aching, left shoulder pain. At its most severe  this  pain  measured  8/10  on  a  pain  scale.  Previous  treatments  had  included  the  use  of  paracetamol,  diclofenac  and  co‐codamol.  Such  agents  were  found  to  be  ineffective  and  resulted in the patient experiencing side effects such as nausea, drowsiness and indigestion.   In  response  to  the  expression  of  dissatisfaction  with  conventional  analgesia,  the  patient’s  neighbour, a practice nurse, suggested the use of acupuncture to alleviate this discomfort.  The  patient’s  local  surgery  incorporated  3  general  practitioners  that  provided  this  therapy  on  the  NHS.  After  4  sessions  the  patient  indicated  that  there  had  been  a  significant  reduction  in  her  pain.  This  patient  also  has  a  history  of  multiple  miscarriages  and  it  was  suggested  that  she  would  not  be  able  to  carry  a  pregnancy  to  term.  She  attributes  the  subsequent birth of her daughter to the use of reflexology. As a consequence, this patient is  very  open  towards  the  use  of  complementary  and  alternative  treatments.  However,  when  such  treatments  are  not  available  on  the  NHS  she  limits  their  use  due  to  the  cost  implications.   

Complementary and Alternative Medicine  

Complementary and  alternative  medicine  (CAM)  incorporates  a  broad  range  of  healthcare  systems  and  therapeutic  practices  and  includes  acupuncture,  osteopathy  and  homeopathy  that are not traditionally associated with the conventional medical profession1.  The  use  of  CAM has increased substantially in the last 20 years and it is believed as much as 20% of  the UK population utilize this form of healthcare2. Although the majority of these services  are  offered  by  private  practitioners,  many  treatments  are  now  offered  by  the  NHS.  The  integration  of  these  treatments  occurs  predominantly  within  primary  care,  whereby  therapies such as acupuncture may be performed by physicians3. In the treatment of disease  clinicians  must  uphold  moral,  ethical  and  legal  obligations  towards  their  patients  and  therefore  such  principles  must  be  addressed  with  regards  to  CAM  if  they  are  to  be  considered as a viable treatment option (Table 1).      


Table 1. Glossary of ethical principles  Principle 



Respect for the patient’s wishes and right to self‐determination 


The physician’s obligation to act in the best interest of the   patient 


The physicians obligation to do no harm 


Consideration of risks and benefits to society as a whole 

CAM  is  becoming  more  popular  and  acceptable  in  the  UK2.  In  Western  society  the  most  frequent  users  of  CAM  are  educated,  middle  class  Caucasians  between  the  ages  of  25  and  494. It has been posited that patients gravitate towards CAM for numerous sociocultural and  personal factors including a sense of dissatisfaction with conventional medicine, a desire for  personal  control  in  their  healthcare,  and  philosophical  congruence,  whereby  CAM  appear  more  compatible  with  patient’s  values,  worldview,  spiritual  philosophy  and  meaning  of  health and illness5. Accordingly, this patient demonstrated frustration in the ineffectiveness  of  conventional  analgesia,  the  desire  to  manage  her  condition  and  an  active  spiritual  orientation,  and  therefore  conforms  to  this  cohort.  Furthermore,  this  patient’s  previous  experience  with  reflexology  will  undoubtedly  shape  her  views  regarding  her  healthcare  beliefs and the potential efficacy of acupuncture6.     Acupuncture is defined as the practice of inserting one or more needles into specific points  on the body surface for therapeutic purposes  7. This therapy is endorsed by approximately  25% of general practitioners (GPs) in the UK and is most frequently utilized for the treatment  of  chronic  pain8.  Despite  originating  in  China  3,000  years  ago  the  use  of  acupuncture  remains  highly  controversial  within  the  medical  profession  primarily  due  to  its  limited  advances  towards  evidence  based  practice  and  in  particular  the  paucity  of  randomised  control  trials  (RCTs)9‐11.  Meta‐analyses  and  systematic  reviews  investigating  the  potential  analgesic  effect  of  acupuncture  have  yet  to  unequivocally  demonstrate  an  effect  greater  than that produced by placebo12, 13. An ethical dilemma therefore arises as a physician must  question  whether  it  is  right  to  perform  a  therapeutic  intervention  in  the  absence  of  quantifiable efficacy in order to respect a patient’s health beliefs10.      

Is the use of acupuncture in the NHS ethical? 

The principle  of  autonomy  requires  the  physician  to  respect  the  wishes  of  the  patient.  Adopting paternalism and disregarding a patient’s health beliefs would be detrimental to the  doctor‐patient  relationship  by  diminishing  the  physician’s  capacity  to  address  the  physical,  emotional, and spiritual manifestations of illness14. Furthermore, this would only encourage  the  patient  to  seek  this  therapy  from  private  practitioners10.  It  is  argued  that  the  patient  centred  approach  employed  in  CAM  guarantees  a  respect  for  patient  autonomy15,  16.  However, to uphold this principle, physicians have the responsibility to ensure that patients  are  appropriately  informed11.  This  obligation  to  obtain  informed  consent  would  therefore  require  the  physician  to  discuss  evidence  of  acupuncture  and  the  limitations  of  this  intervention.  Some  authors  argue  that  informed  consent  cannot  truly  be  obtained  with  regards  to  CAMs  due  its  inadequate  investigation,  while  an  awareness  of  treatment 


limitations may  in  turn  negate  any  potential  placebo  effect  and  therefore  violate  beneficence1, 16.  The  ‘nihil  nocere’  principle  requires  physicians  to  base  treatment  decisions  on  risk  benefit  analysis. Application of beneficence and non‐maleficence to acupuncture is however difficult  due  to  the  insufficient  evidence  supporting  the  substantial  claims  of  efficacy  and  safety  reported  by  some  practitioners9.  With  only  0.0085%  of  the  UK  medical  research  budget  spent on CAM, it is unsurprising that the potential advantages of acupuncture have yet to be  elucidated17.  Uncertainty  is  not  uncommon  in  orthodox  medicine  with  only  an  estimated  13% of treatments demonstrating robust evidence of their beneficial effects18. However, the  level  of  ambiguity  concerning  the  effectiveness  of  acupuncture,  and  CAM  in  general,  is  considerably  greater.  This  patient  stated  that  she  felt  more  comfortable  receiving  this  treatment from her GP who was performing this treatment in her best interests rather than  to make a profit. Therefore in addition to putative analgesic effects, providing acupuncture  in primary care may also improve continuity of care and strengthen patients’ trust in doctors  as a consequence of addressing their health needs. This is undoubtedly advantageous with  regards to patient enablement, compliance and the therapeutic effect of the doctor‐patient  interaction19.   Evidence  regarding  the  risks  of  acupuncture  such  as  pain,  bleeding  and  bruising  are  better  understood  and  believed  to  occur  in  7‐11%  of  patients7.  Despite  the  majority  of  adverse  events  being  minor  in  nature,  rarer  complications  such  as  a  pneumothorax,  cardiac  tamponade,  or  the  transmission  of  hepatitis  C  or  HIV  have  also  been  documented10,  20.  Nevertheless,  if  this  treatment  alleviates  the  suffering  of  patients  and  anecdotally  exceeds  the  total  therapeutic  effect  of  conventional  analgesia  without  exposing  the  patient  to  any  great  harm,  it  could  be  argued  that  such  actions  do  serve  the  patient’s  best  interest  and  should be utilized.  In  the  UK  acupuncture  is  predominately  accessed  through  either  private  practitioners  or  individual GPs offering this service. This therapy is time consuming, due to the requirement  of frequent appointments, and largely unfunded, whereby GPs as independent contractors  are not remunerated for performing such treatments. Acupuncture is therefore not available  across  all  socioeconomic  classes  or  geographical  regions2.  Assuming  CAMs  provide  more  good than harm, the unequal distribution of these therapies in the population violates the  fundamental  ethical  principle  of  justice21.  In  order  to  adhere  to  this  principle  and  permit  patient autonomy, general access would have to be provided throughout the health service.  The uniform integration of this service into the NHS will undoubtedly redistribute funds from  services  with  stronger  evidence  of  efficacy  and  therefore  would  be  both  unethical  and  inefficient16.  Accordingly  patients  will  experience  limitation  in  healthcare  choices  until  the  utility of this treatment has been fully validated6.  

Acupuncture regulation in Scotland 

Practitioners require  the  competence  to  ensure  the  maximum  benefit  of  any  given  treatment is delivered while imposing the least amount of acceptable risk. However, there is  great  disparity  among  the  standards  of  practice  exhibited  by  those  providing  CAM  as  a  consequence of the diversity and informality of qualifications available and the proliferation  of  unregulated  training  bodies10.  Professional  self  regulation  aims  to  ensure  high,  uniform  standards  of  practice22.  Several  professional  acupuncture  organizations  exist,  such  as  the  British  Medical  Acupuncture  Society;  however,  there  is  no  statutory  regulation  of  this  profession and therefore no assured level of proficiency23. In Scotland, acupuncturists, who  are not members of a regulated health profession, are required to be licensed with the local  authority under The Civic Government (Scotland) Act 1982 in the same manner in which a 


tattoo artist is required to be licensed24. The absence of a regulatory body therefore poses  risks  to  the  public  through  the  inability  to  identify  practitioners  with  adequate  levels  of  knowledge  and  experience,  and  to  hold  them  accountable  for  actions  deemed  to  be  hazardous.   Nevertheless, the position relating to the regulation of health professionals, such as doctors,  who wish to incorporate CAM into their reperoire of therapies is different from the position  of CAM practitioners. The code of ethics and disciplinary procedures of the General Medical  Council  (GMC)  extend  to  the  use  of  all  therapies  utilized  in  treating  patients.  It  is  acknowledged  that  under  the  Medical  Act  1983,  a  registered  medical  practioner  is  free  to  practice  any  form  of  unconventional  therapy,  including  CAM,  if  they  believe  it  will  benefit  their  patients25.  Consequently,  additional  training  undertaken  by  this  physician  in  this  complementary  discipline  and  subsequent  reasonable  practice  renders  his  or  her  actions  legally  defensible26.  However,  ambiguity  exists  regarding  whether  the  training  of  conventional  healthcare  professionals  by  professional  organizations  is  adequate  to  negate  risk27. Controversy regarding this regulatory arrangement also exist as a consequence of the  GMC  Good  Medical  Practice  guidelines,  which  state  that  doctors  ‘must  provide  effective  treatments based on the best currently available evidence27. This would not encourage the  use  of  acupuncture.  Nevertheless,  this  guidance  also  stipulates  the  importance  of  treating  pain  and  therefore  to  withold  a  treatment,  which  is  providing  relief,  would  be  equally  unacceptable. 


Philosophical, epistemological  and  practical  differences  exist  between  mainstream  and  alternate medicine26,  28 Nevertheless, these disciplines share the goals of promoting health  and  relieving  the  suffering  of  patients.  The  integration  of  CAM  into  general  practice  therefore  permits  the  utilization  of  a  holistic  approach  of  promoting  wellness  and  treating  disease.  Despite  the  inadequacies  of  the  acupuncture  evidence  base,  to  disregard  this  treatment and ignore cultural health beliefs would inevitably drive patients towards a largely  unregulated profession and erode the doctor‐patient relationship. From the standpoint of a  consequentialist, I would suggest that the utilization of acupuncture is therefore justified.  


1. Sugarman  J,  Burk  L.  Physicians  ethical  obligations  regarding  alternative  medicine.  JAMA.  1998;280(18):1623‐5.  2.  Ernst  E.  The  BBC  survey  of  complementary  medicine  use  in  the  UK.  Complement  Ther  Med  2000;8(32‐36).  3.  Rajput  M.  Attitudes  about  acupuncture  and  homeopathy  among  doctors  in  research  positions:  a  survey. J Altern Complement Med. 2005;11:229‐31.  4.  Astin  JA.  Why  Patients  Use  Alternative  Medicine.  JAMA:  The  Journal  of  the  American  Medical  Association. 1998;279(19):1548‐53.  5. Vincent C, Furnham A. Whydo patients turn to complementary medicine? An empirical study. Br J  Clin Psychol. 1996;35:37‐48.  6.  Ernst  E.  Patient  choice  and  complementary  medicine.  Journal  of  the  Royal  Society  of  Medicine.  2004;97:41.  7. Ernst E. Acupuncture – a critical analysis. Journal of Internal Medicine. 2006;259(2):125‐37.  8.  White  A,  Resch  K,  Earnst  E.  Complementary  medicine:  use  and  attitudes  among  GPs.  Fam  Pract.  1997;14:302‐6.  9. Ramey D, Buell P. A true history of acupuncture. Focus Altern Complement Ther. 2004;9(269‐273).  10.  Stone  J.  Ethical  issues  in  complemtary  and  alternative  medicine.  Complementary  Therapies  in  Medicine. 2000;8:207‐13.  11.  Schneiderman  L.  Alternative  Medicine  or  Alternatives  to  Medicine?  A  Physician's  Perspective.  Cambridge Quarterly of Healthcare Ethics. 2000;9(01):83‐97. 


12. Masden  M,  Gotzsche  P,  Hrobjartsson  A.  Acupuncture  treatment  for  pain:  systematic  review  of  randomised clinical trials with acupuncture, placebo acupuncture, and no acupuncture groups. BMJ.  2009;338(330‐3).  13. Green S, Buchbinder R, Hetrick S. Acupuncture for shoulder pain. Cochrane database of systematic  reviews. 2005(2):CD005319.  14. Barrett B. Alternative, complementary, and conventional medicine: is integration upon us? . J Alt  Comp Med. 2003;9:417‐27.  15.  Mertz  M.  Complementary  and  alternative  medicine:  The  challenges  of  ethical  justification.  Medicine, Health Care and Philosophy. 2007;10(3):329‐45.  16. Ernst E. The ethics of complementary medicine. Journal of Medical Ethics. 1996;22:197‐8.  17. Colquhoun D. What to do about CAM? BMJ. 2007;335:736.  18. Garrow JS. How much of orthodox medicine is evidence based? BMJ. 2007;335(7627):951‐.  19.  Kearley  K,  Freeman  G,  Heath  A.  An  exploration  of  the  value  of  the  personal  doctor–patient  relationship in general practice. British Journal of General Practice. 2001;51(470):712–8.  20. Ernst E, White A. Life‐threatening adverse reactions after acupuncture? A systematic review. Pain.  1997;71:123‐6.  21.  Ernst  E,  Cohen  M,  Stone  J.  Ethical  problems  arising  in  evidence  based  complemntary  and  alternative medicine. J Med Ethics. 2004;30:156‐9.  22. Stone J, Matthews J. Complementary medicine and the law. Oxford: Oxford University Press; 1996.  23.  Analysis  report  on  the  2009  consultation  on  the  statutory  regulation  of  practitioners  of  acupuncture,  herbal  medicine,  traditional  Chinese  medicine  and  other  traditional  medicine  systems  practised in the UK. In: Health Do, editor. 2011.  24.  The  Scottish  Government.  The  Civic  Government  (Scotland)  Act  1982  (Liscensing  of  skin  piercing  and tattooing) Order 2006. Edinburgh2006.  25. Great Britain. Medical Act 1983. London: HMSO; 1983.  26.  Zollman  C,  Vickers  A.  Complementary  medicine  in  conventional  practice.  BMJ.  1999;319(7214):901‐4.  27. Department of Health. Report to ministers from the Department of Health steering group on the  statutory  regulation  of  practitioners  of  acupuncture,  herbal  medicine,  traditional  Chinese  medicine  and other traditional medicine systems practised in the UK. London: Department of Health, 2008.  28. Kaptchuk TJ, Miller FG. Viewpoint:: What is the Best and Most Ethical Model for the Relationship  Between  Mainstream  and  Alternative  Medicine:  Opposition,  Integration,  or  Pluralism?  Academic  Medicine. 2005;80(3):286‐90.   

Declaration of Interest 

Paul Connelly  is  a  member  of  the  SUMJ  Dundee  committee.  This  article,  as  with  all  SUMJ  articles, was subject to rigorous double‐blind peer review to prevent bias.   


The SUMJ Website :‐ 


Development of Minimally Invasive Surgical Treatment for  Aortic Stenosis in Older Patients   

Deepika Manoharan (4th year MBChB, BSc (Hons)) & Divya Manoharan  (4th year MBChB,  BSc (Hons))      :  Correspondence to: Deepika Manoharan       


Aortic stenosis (AS) is the term used to describe the narrowing of the valve within the aorta  (aortic  valve).  The  restricted  opening  of  the  valve  results  in  the  obstruction  of  the  left  ventricular outflow leading to a reduced volume of blood entering the systemic circulation.  Once  patients  develop  symptoms,  particularly  of  chest  pain,  breathlessness,  syncope  and  heart failure, the prognosis becomes poor with drug treatments providing only symptomatic  relief. Increasingly older patients with multi‐morbidities are developing AS and as such the  traditional  open‐heart  surgical  methods  of  treatment  are  less  well  tolerated  or  contraindicated.  This  article  discusses  some  recent  developments  in  less  invasive  surgical  techniques  for  older  patients  with  comorbid  health  problems  which  is  hoped  to  improve  outcomes for older patients with AS.   Key Words:  Cardiology; Aortic Stenosis; Geriatrics; Interventional Cardiology 

Aortic Stenosis 

Aortic stenosis (AS) is the term used to describe the narrowing of the valve within the aorta  (aortic valve).1 This is typically noted on examination by a mid‐systolic ejection murmur. The  restricted  opening  of  the  valve  results  to  the  obstruction  of  the  left  ventricular  outflow  leading to a limited volume of blood entering the systemic circulation.1‐2 Following the onset  of symptoms especially chest pain, breathlessness, syncope and heart failure, the prognosis  becomes  poor  with  medical  treatments  providing  only  symptomatic  relief  (Figure  1).3‐4  Mortality rates rise rapidly to 3% within a few months and progresses to 50% in 2 years, with  three quarters of patients dying within 3 years from the onset of symptoms.4‐6    In industrialised countries, AS is the most prevalent valvular heart disease due to the rise in  life  expectancy  and  the  resultant  effect  of  an  expanding  ageing  population.3‐4,7  Degenerative/senile  calcific  AS  is  the  commonest  type  and  the  disease  process,  recently  thought to be analogous to artherosclerosis, mainly happens in the sixth, seventh and eighth  decades  of  life.4,8  Treatment  is  vital  and  a  medication‐only  regime  proves  to  be  ineffective  and  eventually  fatal  in  patients  with  significant  AS.  Indeed,  medication  regimes  only  treat  the symptoms and complications of AS including heart failure, hypertension, increased risk  of  bacterial  endocarditis  and  arrythmias.  Commonly  used  medications  include  digoxin,  angiotensin converting enzyme inhibitors, and loop diuretics .   The  most  valued  and  recommended  treatment  involves  the  mechanical  correction  of  the  valve  in  selected  patients  as  this  alleviates  the  debilitating  and  life‐threatening  symptoms  previously mentioned.4       


Heart Failure 

Signs associated  with Reduced  Systema}c  Circulatory  Volume 


Cardiac Arrthymias 

Bacterial Endocardi}s  (pa}ents with AS  at higher risk) 

Figure 1 – Summary of some Key Clinical Associations with Aortic Stenosis (AS) 

Aortic Stenosis & Surgery  

Surgical aortic valve replacement (SAVR) is the gold standard method of treatment for those  with AS and is the most widely performed valve treatment.3,9 SAVR is commonly advised in  symptomatic patients and in asymptomatic patients with <50% ejection fraction in order to  improve  survival  rates.6,9  However,  the  procedure  is  invasive  and  involves  sternotomy,  aortotomy  and  cardiopulmonary  bypass.10‐11  Therefore,  SAVR  is  not  recommended  in  high‐ risk  patients,  particularly  in  the  elderly,  due  to  the  invasive  and  complicated  nature  of  the  surgery.3  Even  though  old  age  plays  an  influential  role  in  contraindicating  SAVR,  it  is  also  necessary  to  formulate  a  risk/benefit  ratio  and  use  multivariate  scores  such  as  the  logistic  EuroSCORE score or the Society of Thoracic Surgeons risk calculator.7,9,12 Studies show that  over  30%‐40%  of  elderly  patients  with  severe  aortic  stenosis  are  excluded  from  surgical  treatment owing to their advanced age, general fraility and the presence of co‐morbidities  such  as  COPD,  cerebrovascular  disease,  chronic  kidney  disease  and  wide‐spread  artherosclerosis.  In  addition,  some  older  patients  do  not  wish  to  undergo  cardiothoracic  surgery.  Hence,  the  unsuitability  and  subsequent  denial  of  SAVR  in  a  large  proportion  of  elderly patients has a definite impact upon their quality of life and longevity.7  However,  advancements  in  the  last  decade  have  led  to  the  development  of  an  alternative  minimally invasive aortic valve replacement (AVR) method ideal for use in high‐risk elderly  patients. A transcatheter aortic valve implantation (TAVI) procedure can be done either by a  percutaneous or a transapical approach.13 A percutaneous method is performed by inserting  the prosthesis in a delivery catheter through the femoral artery (the most common route),  axillary  artery  or  subclavian  artery  (all  retrograde  techniques).  The  transapical  method  is  carried  out  by  gaining  access  to  the  left  ventricular  apex  through  an  anterolateral  minithoractomy.    In  both  methods,  fluoroscopy  (continuous  X‐Ray  monitoring  showing  moving  structures)  and  echocardiography  are  used  throughout  the  procedure  to  aid  the  clinician  position  and  direct  the  delivery  catheter  with  the  compressed  prosthetic  valve  to  the aortic annulus where it is later expanded.12,14 Figure 2 shows the difference in size when  the valve replacement is expanded.  The first successful percutaneous AVR was performed by Cribier et al in 2002 and since 2008  the methodology has been quickly adapted for use throughout the globe.8 In contrast, the  transapical  AVR  is  a  fairly  new  cardiology  intervention  and  has  been  developed  as  an  alternative  method  for  elderly  patients  whom  both  the  SAVR  and  the  percutaneous  AVR  approach is contraindicated because of the presence of small, torturous or severe peripheral 


vascular disease  affecting  the  femoral,  iliac  or  aortic  vessels.9,12,14  Transapical  AVR  also  proves  to  be  less  technically  challenging  than  the  percutaneous  AVR  and  is  performed  by  cardiac  surgeons  instead  of  interventional  cardiologists.  However,  limitations  to  the  transapical  approach  also  exist  and  the  procedure  is  not  suitable  in  patients  with  left  ventricular  apical  thrombus,  aneurysm  or  scarring.  Despite  these  limitations,  both  approaches of TAVI are still being constantly revised and developed as they are very useful  procedures in high‐risk elderly candidates.9 

Figure 2 – TAVI being inflated16 (Image used with permission from Papworth Foundation Trust)   Recent reviews have indicated TAVI success with 30‐day survival rates being 93% and 90%,  respectively,  for  the  percutaneous  transfemoral  approach  and  94%  and  88%,  respectively,  for  the  transapical  approach.11‐15  The  main  complications  related  to  TAVI  include  arrhythmias,  vascular  site  problems,  cerebrovascular  events  (less  common  in  transapical  AVR), myocardial infarction and hemodynamic collapse. The higher 30‐day mortality rate of  11% in TAVI compared to the 3‐4% in SAVR is also slightly discouraging, although patients’  undergoing TAVI are typically older with more comorbidities. Indeed, one study showed that  TAVI  mortality  proved  to  be  lower  than  the  operative  mortality  rate  predicted  by  the  EuroSCORE for high‐risk elderly patients.15 Most importantly, 1‐year mortality rate, including  death from any cause, is 20% lower with TAVI than with standard medical therapy.6 


The availability of less invasive treatments to AS and the opportunity of lengthening lifespan  is the perfect option for elderly patients deemed unsuitable for SAVR. The invention of TAVI  increases  the  number  of  elderly  patients  who  can  benefit  from  treatment  for  AS  when  compared  to  the  rapid  rise  in  morbidity  and  mortality  that  occurs  with  medical  treatment  alone.6‐7  TAVI  holds  the  key  to  future  change  in  the  treatment  of  AS,  but  since  the  development of this technique is fairly new, it is necessary to conduct long‐term studies in  patients who have undergone the procedure. Further follow‐up of large numbers of patients  is  necessary  to  draw  clearer  conclusions  and  to  determine  the  surgical  risk,  complications,  long‐term outcomes and cost‐effectiveness of TAVI in comparison with SAVR.9 Whether TAVI  has the potential to become a therapeutic option in normal risk patients and perhaps be the  next  gold‐standard  procedure  for  the  treatment  of  AS  still  remains  unclear.  Further  modifications  and  rigorous  evaluations  of  the  outcome  of  patients  undergoing  TAVI  is  necessary  to  answer  this  question  and  hence,  younger  patients  who  are  more  likely  to  benefit  with  the  conventional  open  heart  SAVR  (first‐line  of  treatment),  should  not  yet  be  considered for TAVI.12 



(1) National  Institute  for  Health  and  Clinical  Excellence.  Transcatheter  aortic  valve  implantation  for  aortic stenosis. London: National Institute for Health and Clinical Excellence 2008 IPG266.  (2)  Faggiano  P,  Antonini‐Canterin  F,  Baldessin  F,  Lorusso  R,  D'Aloia  A,  Cas  LD.  Epidemiology  and  cardiovascular risk factors of aortic stenosis. Cardiovasc Ultrasound 2006 Jul 1;4:27.  (3) Chiam PT, Ruiz CE. Percutaneous transcatheter aortic valve implantation: assessing results, judging  outcomes,  and  planning  trials:  the  interventionalist  perspective.  JACC  Cardiovasc  Interv  2008  Aug;1(4):341‐350.  (4) Carabello BA, Paulus WJ. Aortic stenosis. Lancet 2009 Mar 14;373(9667):956‐966.  (5) Das  P, Pocock  C,  Chambers J.  The patient  with  a systolic murmur: severe aortic  stenosis  may  be  missed during cardiovascular examination. QJM 2000 Oct;93(10):685‐688.  (6) Leon MB, Smith CR, Mack M, Miller DC, Moses JW, Svensson LG, et al. Transcatheter aortic‐valve  implantation  for  aortic  stenosis  in  patients  who  cannot  undergo  surgery.  N  Engl  J  Med  2010  Oct  21;363(17):1597‐1607.  (7) Lung B. Management of the elderly patient with aortic stenosis. Heart 2008 Apr;94(4):519‐524.  (8)  Cribier  A,  Eltchaninoff  H,  Tron  C,  Bauer  F,  Agatiello  C,  Sebagh  L,  et  al.  Early  experience  with  percutaneous  transcatheter  implantation  of  heart  valve  prosthesis  for  the  treatment  of  end‐stage  inoperable patients with calcific aortic stenosis. J Am Coll Cardiol 2004 Feb 18;43(4):698‐703.  (9) McRae ME, Rodger M, Bailey BA. Transcatheter and transapical aortic valve replacement. Crit Care  Nurse 2009 Feb;29(1):22‐37; quiz 38.  (10)  Webb  JG,  Pasupati  S,  Humphries  K,  Thompson  C,  Altwegg  L,  Moss  R,  et  al.  Percutaneous  transarterial  aortic  valve  replacement  in  selected  high‐risk  patients  with  aortic  stenosis.  Circulation  2007 Aug 14;116(7):755‐763.  (11) Descoutures F, Himbert D, Lepage L, Iung B, Detaint D, Tchetche D, et al. Contemporary surgical  or  percutaneous  management  of  severe  aortic  stenosis  in  the  elderly.  Eur  Heart  J  2008  Jun;29(11):1410‐1417.  (12)  Walther  T,  Simon  P,  Dewey  T,  Wimmer‐Greinecker  G,  Falk  V,  Kasimir  MT,  et  al.  Transapical  minimally invasive aortic valve implantation: multicenter experience. Circulation 2007 Sep 11;116(11  Suppl):I240‐5.  (13) Bleiziffer S, Ruge H, Mazzitelli D, Schreiber C, Hutter A, Laborde JC, et al. Results of percutaneous  and  transapical  transcatheter  aortic  valve  implantation  performed  by  a  surgical  team.  Eur  J  Cardiothorac Surg 2009 Apr;35(4):615‐20; discussion 620‐1.  (14)  Lichtenstein  SV,  Cheung  A,  Ye  J,  Thompson  CR,  Carere  RG,  Pasupati  S,  et  al.  Transapical  transcatheter  aortic  valve  implantation  in  humans:  initial  clinical  experience.  Circulation  2006  Aug  8;114(6):591‐596.  (15) Coeytaux RR, Williams JW,Jr, Gray RN, Wang A. Percutaneous heart valve replacement for aortic  stenosis: state of the evidence. Ann Intern Med 2010 Sep 7;153(5):314‐324.  Image  (16)  Image  of  TAVI  being  expanded  in  clinical  practice.  Image  used  with  permission  from  NHS  Papworth  Hospital  Foundation  Trust.  [Accessed  21/06/2012]  Available  from:‐ er_aortic_valve_implantation  


Clinical Anatomy Series‐ Lower Respiratory Tract Anatomy  

John W. Kennedy [5th year MBChB, BMSc]  Correspondence to: John Kennedy:    

ABSTRACT As discussed in the previous article of this series,1 the necessity for a greater understanding  of  anatomy  has  never  been  more  pertinent.2,3  This  paper  continues  on  from  the  cardiac  anatomy covered in the last issue by staying in the thorax as the lower respiratory tract is  reviewed and placed in a clinical context relevant to undergraduates and junior doctors.   

Chest Wall and Diaphragm 

It is difficult to discuss the anatomy of the respiratory system without first considering the  chest  wall  and  diaphragm,  given  the  crucial  role  of  these  structures  in  respiration.    The  thoracic  wall  consists  of  skeletal  and  muscular  components,  extending  between  rib  1  superiorly and rib 12, the costal margin and the xiphoid process inferiorly. There are 12 ribs;  seven ‘true’ ribs that articulate with the sternum via costal cartilage and five ‘false’ which do  no  not  connect  anteriorly.    On  the  inferior  aspect  of  each  rib  is  a  subcostal  grove  which  contains a nerve, artery and vein – i.e. a neurovascular bundle.4      Between  the  ribs  are  the  intercostal  muscles  that  and  allowing  for  alterations  in  thoracic  volumes.    These  consist  of  three  layers  –  the  external,  internal  and  innermost  intercostal  muscles.  The external layer aids inspiration, whilst the internal and innermost contributes to  expiration.4      The diaphragm is a thin muscular sheet that defines the lower limit of the thorax.  It gains  attachment  at  the  xiphisternum,  costal  margin  and  upper  lumbar  vertebrae.    Multiple  structures  pass  through  it,  including  (from  anterior  to  posterior)  the  inferior  vena  cava,  oesophagus,  aorta,  azygous  vein  and  thoracic  duct.    It  is  innervated  by  the  phrenic  nerve  (anterior  rami  of  cervical  spinal  nerves  3,  4  and  5).    Arising  in  the  neck,  the  left  and  right  phrenic  nerves  pass  over  anterior  scalene  muscles  deep  to  the  carotid  sheath,  enter  the  thorax posterior to the brachiocephalic veins and descend over the heart within the fibrous  pericardium  before  piercing  the  diaphragm.    Upon  contraction,  the  diaphragm  flattens  to  increase  the  volume  within  the  thorax  and  allow  for  inspiration.    In  addition,  sternocleidomastoid  and  the  scalene  muscles  of  the  neck  act  as  accessory  muscles  of  respiration, which are utilised typically during respiratory distress.4      Clinical relevance   Chest  drain  insertion  is  a  commonly  performed  procedure  in  the  management  of  pleural  effusion, pneumothorax and empyema.  To do so, a chest tube is inserted typically at the 4th  or  5th  intercostal  space  in  the  mid‐axillary  line  and  passes  through  the  intercostal  muscles  and parietal pleura into the pleural space.  During this procedure it is important to direct the  incision and drain to the superior aspect of the rib (e.g. incise over superior border of 6th rib  when  passing  through  5th  intercostal  space)  otherwise  damage  can  occur  to  the  neurovascular bundle lying in the inferiorly located subcostal groove.5 Importantly, this can  produce a haemothorax due to vessel injury.6      As  mentioned,  both  the  intercostal  muscles  and  diaphragm  are  vital  for  respiration.   Therefore, any impairment of their function can be life threatening.  The intercostal muscles  are  innervated  by  intercostal  nerves  T1  –  T114  and  as  such,  a  cervical  spinal  cord  lesion 


would be  required  to  affect  all  nerve  roots.    However,  in  conditions  such  as  Guillian‐Barré  syndrome, myasthenia gravis and motor neurone disease, where weakness and paralysis can  occur  in  multiple  areas,  there  can  be  a  significant  reduction  in  respiratory  function,  potentially leading to type 2 respiratory failure (i.e. low pO2 and high pCO2).7 Given the long  route of the phrenic nerve from C3‐5 in the neck, it can be damaged at many points along its  course  to  the  diaphragm.    Common  causes  of  injury  include  cervical  trauma  (such  as  vertebral fracture8 and during forceps delivery of the newborn9), and malignancy in the neck  and thorax,10 particularly where the nerve lies anterior to the lung hilum.4   

Pleural Cavities 

The lungs  lie  within  the  pleural  cavities.    Each  cavity,  found  lateral  to  the  mediastinum,  is  lined  by  pleura  –  a  layer  composed  of  mesothelial  cells  and  connective  tissue.    The  pleura  are subdivided into parietal and visceral components; the parietal adheres to the chest wall  while the visceral covers the lungs, with a relative vacuum between the 2 layers known as  the pleural cavity or space.  A small volume of pleural fluid is present in this potential space  between  the  two  layers  that  acts  to  lubricate  movement  between  the  pleura  during  respiration.    Inferiorly,  below  the  lung  bases,  spaces  exist  between  the  parietal  pleura  adherent  to  the  chest  wall  and  diaphragm,  known  as  the  costodiaphragmatic  recesses.   These recesses expand during expiration as the lung bases move superiorly.4   

Clinical Relevance 

In the  pleural  space,  there  is  the  potential  for  excess  air  (pneumothorax)  or  fluid  (pleural  effusion) to accumulate.  The causes for a pleural effusion to develop are multiple, and the  composition of the effusion can be split into transudates and exudates, reflecting different  aetiologies (Table 1).  Transudates have a low protein level (<25g/L) and generally arise due  to  increased  venous  pressure  or  hypoproteinaemia.    For  example,  an  increase  in  left  ventricular diastolic pressure occurs in left sided heart failure, producing a rise in pressure  within the pulmonary veins and capillaries.7  In contrast, exudates exhibit a high protein level  (>35g/L)  and  occur  as  a  result  of  increased  capillary  permeability,  typically  secondary  to  infection, inflammation or malignancy.11    Table 1: examples of causes for transudates and exudates  

Transudates Heart failure  Liver cirrhosis  Nephrotic syndrome  Myxoedema 


Exudates Malignancy  Pulmonary embolism  Pancreatitis  Rheumatoid arthritis 

Each lung  originates  from  the  central  hilum  that  contains  a  number  of  key  structures  including  the  pulmonary  artery,  two  pulmonary  veins,  a  main  bronchus,  bronchial  vessels,  nerves and lymphatics.4      The  right  lung  is  composed  of  three  lobes  that  are  diveded  by  an  oblique  and  horizontal  fissure.    The  oblique  fissure  runs  between  the  lower  and  middle  lobe,  and  the  horizontal  fissure runs between the middle and upper lobe. A number of structures are adjacent to the  right lung, and indeed leave impressions upon its medial surface.  These include the heart,  inferior and superior venae cavae, azygos vein and oesophagus.4     The left lung is slightly smaller than the right due to the predominantly left sided position of  the  mediastinum,  and  is  split  into  an  upper  and  lower  lobe  by  the  oblique  fissure.   Additionally,  a  tongue‐like  projection,  called  the  lingula,  extends  from  the  upper  lobe  over 


the heart anteriorly.  Key structures which lie in close approximation to the medial aspect of  the left lung are the heart, aortic arch, thoracic aorta and the oesophagus.4     

Clinical Relevance 

When auscultating  the  chest,  it  is  important  to  appreciate  the  surface  landmarks  of  each  lobe.  This aids determining which lobe is affected by disease.  On the right, the fissures are  demarcated as follows:    * Horizontal fissure follows the 4th intercostal space   *  Oblique  fissure  follows  a  curved  line  from  the  T2  spinous  process  posteriorly  to  rib  6  anteriorly4     The upper lobe is therefore auscultated superior to the 4th intercostal space, the middle lobe  between the 4th intercostal space and 6th rib anteriorly, and the lower lobe inferior to the T2  spinous process posteriorly.   

For the  left  lung  the  oblique  fissure  follows  a  curved  line  from  the  T2  spinous  process  posteriorly  to  the  costal  cartilage  of  rib  6  anteriorly4  The  left  upper  lobe  is  therefore  auscultated  superior  to  T2  spinous  process  posteriorly  and  rib  6  anteriorly,  and  the  lower  lobe inferior to these points.  In addition, the lung apices should be auscultated bilaterally  above the clavicles.12    As  noted,  several  important  structures  lie  in  close  proximity  to  the  medial  aspects  of  the  lungs.  Therefore, any mass arising in this area can quickly involve a number of surrounding  structures, and this will clearly affect the clinical picture.  Examples of structures that may be  affected and resulting symptoms are presented in Table 2.     Table 2: structures in close proximity to the lungs, and symptoms arising from their  dysfunction7  Anatomical structure affected  Symptom  Left recurrent laryngeal nerve  Hoarseness  Phrenic nerve  Dyspnoea  Sympathetic plexus  Horner’s Syndrome (miosis, ptosis, anhidrosis)  Oesophagus  Dysphagia, postprandial coughing  Pericardium  Palpitations  Pleura  Chest pain, cough  Superior vena cava  Dilated neck veins, plethora, dyspnoea 

Bronchial Tree 

The bronchial  tree  begins  superiorly  with  the  trachea,  which  is  composed  of  ‘C’  shaped  cartilage rings with an open posterior wall composed of smooth muscle.  This bifurcates into  the left and main bronchi at vertebral level T4/5. This is also the level of the sternomanubrial  joint (i.e. the sternal angle), the pulmonary trunk, the beginning and end of the aortic arch,  and  the  entry  point  of  the  superior  vena  cava  into  the  right  atrium.    The  right  bronchus  is  both more vertical and wider than the left.  These two main bronchi then split into lobar or  secondary bronchi that supply a lobe each, and then further divide into segmental or tertiary  bronchi  to  supply  one  of  10  bronchopulmonary  segments  in  each  lung.    These  bronchopulmonary segments are discrete functionally independent sections of lung that can  be  removed  surgically  without  affecting  adjacent  segments.    Further  subdivisions  occur  before reaching the level of the bronchioles, the luminae of which are no longer maintained  by cartilage.4   


Clinical relevance  

Given the more vertical course of the right bronchus and its wider lumen, aspiration more  commonly  affects  the  right  lung.13  Furthermore,  the  right  bronchus  first  divides  into  an  upper  lobe  bronchus  and  the  bronchus  intermedius.    The  bronchus  intermedius  continues  for  around  5cm  before  dividing  into  the  middle  and  lower  lobe  bronchi,  and  therefore  foreign  material  or  masses  which  block  this  bronchus  will  collapse  both  the  lower  and  middle lobes.14    As  mentioned,  the  bronchioles  are  not  maintained  by  cartilage.    They  do  contain  smooth  muscle, however, and as such can constrict (i.e. bronchoconstriction) when stimulated to do  so.  This mechanism of small airway constriction forms the basis of asthma.7   

Pulmonary Vasculature  Arteries 

The pulmonary arteries arise from the pulmonary trunk and transport deoxygenated blood  from the right ventricle to the lungs.  The right artery is longer than the left, however both  pass  through  the  hilum  of  their  respective  lung  and  branch  into  lobar,  segmental  and  subsegmental arteries before terminating as capillaries which line the walls of the alveoli.14     The  bronchial  arteries  branch  from  the  thoracic  aorta  and  posterior  intercostal  arteries  to  supply  the  lung  tissue  and  pleura.  The  vessels,  carrying  oxygenated  blood,  create  an  anastomotic network with the pulmonary arteries and veins.4 


The pulmonary veins originate at the lung hilum as a superior and inferior vein.  These carry  oxygenated  blood  from  the  lungs  to  the  left  atrium.    Some  bronchial  veins  also  join  with  these pulmonary vessels.4   

Lymphatic drainage  

The principle  route  of  lymphatic  drainage  for  the  body  is  through  the  thoracic  duct.    This  extends from vertebral level L2 to the root of the neck.  It begins superior to the confluence  of several lymph ducts, known as the cisterna chyli, which drains the abdomen, pelvis and  lower  limbs.    The  thoracic  duct  enters  the  thorax  posterior  to  the  aorta  through  the  diaphragm, and traverses superiorly through the posterior mediastinum to the right of the  midline.  It  then  moves  to  the  left  in  the  superior  mediastinum,  lying  posterior  to  the  oesophagus,  before  entering  the  neck  where  it  is  joined  by  the  left  jugular  and  subclavian  trunks that drain the left head, neck and upper limb. The thoracic duct then empties into the  venous circulation at the junction between the left subclavian and internal jugular veins.4  A  large  palpable  node  in  the  supraclavicular  area  where  the  thoracic  duct  empties  into  the  venous  circulation  is  known  as  Virchow’s  node,  and  classically  indicates  abdominal  malignancy.7 Lymphatic drainage from the right side of the head, neck and upper limb enters  circulation  via  the  right  jugular  and  subclavian  trunks  at  the  junction  between  the  right  subclavian and internal jugular veins.4 

Clinical relevance  

Pulmonary embolus  (PE)  is  a  common  and  potentially  fatal  condition.    However,  the  diagnosis is often delayed due to non‐specific symptoms and signs which naturally worsens  prognosis.15 As represented in Virchow’s triad, predisposing factors to PE include endothelial  injury, stasis or turbulent blood flow, and hypercoagulable states.10       


Examples of aetiological factors include16:    Venous stasis: immobilisation, polycythaemia, dehydration  Hypercoagulability: surgery, antithrombin III deficiency, protein S & C deficiency   Surgery and trauma: particularly orthopaedic and spinal surgery  Pregnancy  Malignancy: particularly pancreatic and bronchopulmonary tumours  Acute medical illness: e.g. inflammatory bowel disease, MI, heart failure16    Emboli often arise from the deep veins of the lower limb (i.e. DVT), such as the popliteal and  femoral  veins,  but  not  exclusively  as  the  upper  limbs  and  right  side  of  the  heart  represent  other potential sites of thrombus formation.  The diameter of the pulmonary artery lumen  that is occluded will determine the clinical picture, hence the variability of presentation, and  this  is  in  part  related  to  emboli  size.    The  embolism  can  be  characterised  as  central  or  peripheral  depending  on  the  site  of  occlusion;  central  refers  to  the  pulmonary  trunk,  pulmonary  arteries  and  lobar  arteries,  whereas  peripheral  indicates  segmental  and  subsegmental arteries.17      Occlusion  of  a  pulmonary  arterial  vessel  results  in  increased  alveolar  dead  space  with  subsequent hypoxaemia, and an elevated pulmonary arterial pressure that reduces cardiac  output  due  to  increased  right  ventricular  afterload.    Common  symptoms  and  signs  which  patients’  may  present  with  are  described  in  Table  3.    Note  that  ‘small/medium’  embolism  refers  to  peripheral  vessel  occlusion  whilst  a  ‘massive’  embolism  involves  occlusion  of  central  arteries.    A  further  subdivision  is  chronic  PE,  where  patients  experience  dyspnoea,  syncope on exertion, and weakness over weeks and months.  Again, it is important to note  the variability with which patients present, and not all symptoms and signs are likely to be  evident.10 The modified Wells score can be used to calculate the likelihood of PE.18      The  diagnosis  of  PE  is  primarily  made  with  radiological  investigations,  however  attention  should be paid to the arterial blood gas (type I respiratory failure if significant embolism), D‐ dimer (excludes PE if undetectable) and the ECG (may show evidence of right heart strain:  e.g.  right  axis  deviation,  right  bundle  branch  block  and  T  wave  inversion,  however  the  classical pattern of “S1, Q3, T3” is relatively rare).10 If a PE is suspected, a chest X‐ray (CXR)  should  first  be  performed.    This  may  show  linear  atelectasis  or  a  small  pleural  effusion,  however  these  are  not  diagnostic.  However,  the  importance  of  performing  the  CXR  is  to  determine  which  investigation  to  request  next:  if  the  CXR  is  normal,  a  V/Q  scan  should  be  performed  but  if  any  abnormalities  are  identified  on  the  CXR,  a  CT  pulmonary  angiogram  should be carried out instead.19 However, it should be noted that less and less centres are  performing V/Q perfusion scans as the availability of CT pulmonary angiograms is improving.    Table 3: common symptoms and signs found in small/medium and massive PE 10  Small/medium PE  Massive PE  Pleuritic chest pain  Severe central chest pain  Dyspnoea  Pale and sweaty  Haemoptysis  Syncope  Tachypnoea  Tachypnoea  Localiased pleural rub  Tachycardia  Normal CVS examination  Hypotension    Elevated JVP    Death 


Treatment of PE involves low molecular weight heparin (weight dependent dose) for at least  five days, in addition to high flow O2 and analgesia.  Treatment with heparin should not be  delayed until after diagnostic imaging in patients with a high suspicion of PE.  In pregnancy,  different  treatment  regimes  exist,  which  should  be  consulted.  If  there  is  significant  cardiovascular  compromise  thrombolysis  with  a  recombinant  tissue  plasminogen  activator,  such  as  alteplase,  should  be  considered  (in  the  absence  of  contraindications)  and  urgent  senior advice sought.19 It is important to review local guidelines relating to the diagnosis and  management of PE, however, to optimise the delivery of care. 

Further Reading 

1‐ Parkin I, Logan B M, McCarthy M.  Core Anatomy Illustrated.  London: Hodder Arnold, 2007  2‐  Ellis  H.  Clinical  Anatomy:  Applied  Anatomy  for  Students  and  Junior  Doctors.    London:  Wiley‐ Blackwell, London, 2010 


1. Kennedy  JW.  Clinical  anatomy  series:  Cardiac  anatomy.  Scottish  Universities  Medical  Journal  2012;1:1. pp.76‐80.  2. Waterston SW, Stewart IJ. Survey of clinicians' attitudes to the anatomical teaching and knowledge  of medical students. Clin Anat 2005;18‐5:380‐84.  3. Turney BW. Anatomy in a Modern Medical Curriculum. Ann R Coll Surg Engl 2007;89‐2:104‐7.  4. Drake RL, Vogl W, Mitchell AWM. Gray's Anatomy for Students. Churchill Livingstone, 2005.  5. D Laws, E Neville, J Duffy. BTS guidelines for the insertion of a chest drain. Thorax 2003;58:53‐9.  6. Bailey RC. Complications of tube thoracostomy in trauma. J Accid Emerg Med 2000;17:111‐4.  7.  Colledge  NR,  Walker  BR,  Ralston  SH.  Davidson's  Principles  and  Practice  of  Medicine.  21st  ed.:  Elsevier, 2010.  8. Bell D, Siriwardena A. Phrenic nerve injury following blunt trauma. J Acc Emerg Med 2000;17:419‐ 20.  9. Smith BT. Isolated phrenic nerve palsy in the newborn. Paediatrics 1972;49:449‐51.  10. Kumar P, Clark M. Clinical Medicine. 6th ed.: Elsevier Limited, 2005.  11.  Maskell  NA,  Butland  RJA.  BTS  guidelines  for  the  investigation  of  a  unilateral  pleural  effusion  in  adults. Thorax 2003;58:8‐17.  12. Douglas G. Macleod's Clinical Examination. 11th ed.: Churchill Livingstone, 2005.  13.  Longmore  M,  Wilkinson  IB,  Rajagopalan  S.  Oxford  Handbook  of  Clinical  Medicine.  6  ed.:  Oxford  University Press, 2004.  14.  Standring  S,  Healy  J,  Johnson  D,  Williams  A.  Gray's  Anatomy:  The  Anatomical  Basis  of  Clinical  Practice. 39 ed.: Churchill Livingstone, 2004.  15.  Ozsu  S,  Oztuna  F,  Bulbul  Y,  et  al.  The  role  of  risk  factors  in  delayed  diagnosis  of  pulmonary  embolism. Am J Emerg Med 2011;29:26‐32.  16. Heit JA, O'Fallon WM, Petterson TM, Lohse CM, et al. Relative impact of risk factors for deep vein  thrombosis and pulmonary embolism: a population‐based study. Arch Intern Med 2002;162:1245‐8.  17. Ouellette DR. Pulmonary embolism eMedicine, 2011.  18.  Writing  Group  for  the  Christopher  Study  Investigators.  Effectiveness  of  managing  suspected  pulmonary  embolism  using  an  algorithm  combining  clinical  probability,  D‐Dimer  testing,  and  computed tomography. JAMA 2006;295:172‐9.  19.  British  Thoracic  Society  Standards  of  Care  Committee  Pulmonary  Embolism  Guideline  Development  Group.  British  Thoracic  Society  guidelines  for  the  management  of  suspected  acute  pulmonary embolism. Thorax 2003;58:470‐83.     


Telehealth‐ A Developing Medical Field 


Professor Brian McKinstry (Professor Primary Care E‐Health) University of  Edinburgh  Correspondence to: Professor Brian McKinstry :    


Telehealth makes use of information technology and telecommunication to help to provide  clinical  care  over  distances.  This  article  outlines  the  potential  for  improving  clinical  care  using  these  interventions,  the  current  evidence  base  for  tele‐health  programmes  and  the  challenges to their efficacy. 


Telehealth makes use of information technology and telecommunication to help to provide  clinical care over distances. While initially indicated for rural communities, the technology is  more  widely  used  now  for  people  who  have  difficulty  physically  accessing  healthcare  regardless of their location. In recent years increasing attention has been paid to the role of  telehealth in reducing the costs of care, the premise being that patients themselves will take  over routine measurements with oversight from professionals, who can advise with a brief  phone‐call  rather  than  a  more  time‐consuming  clinic  or  domiciliary  visit.  There  are  an  increasing  number  of  elderly  people  throughout  the  Western  world  and  the  number  with  long‐term  conditions  is  set  to  double  in  the  next  twenty  year.  This  is  compounded  by  a  relative  diminishing  of  the  pool  of  clinically  trained  people  throughout  the  world  over  the  same  time  period.  For  many  governments  around  the  world  telehealthcare  is  seen  as  a  solution to this growing challenge.    Telehealth has been applied in a variety of long‐term conditions. In this article I will focus on  its use in the areas in which it is most frequently applied namely, congestive cardiac failure  (CCF),  chronic  obstructive  pulmonary  disease  (COPD),  asthma,  diabetes  mellitus  and  high  blood pressure (HBP). In COPD, CCF and asthma the aim of telehealth is to alert the patient  and the clinician of a deteriorating clinical condition in time to allow intervention to prevent   serious  deterioration  and  hospital  admission  (with  for  example  antibiotics  in  COPD  or  increased diuretic in CCF). In diabetes and hypertension it can be used to titrate medication  more quickly and accurately to achieve optimal glycaemic and blood pressure control.    There are several variations on how telehealth may be applied from simple open access for  example by phone to a clinician,1 through video‐consulting or automatic feedback based on  symptoms or physiological monitoring combined with daily monitoring from a call‐centre2 or  specialist  nurse  or  physiotherapist.  Systems  may  be  based  on  simple  telephone  landlines,  mobile SMS or internet, or wired internet.  Most current systems make use of a mixture of  symptom checklists and physiological measures, for example oxygen saturation, pulse‐rate,  spirometry/peak‐flow‐rate, temperature, weight, blood pressure and blood glucose. In COPD  and CCF symptom checklists are sometimes linked to algorithms to determine the likelihood  of exacerbation. 

What is the evidence base?  There  is  increasing  evidence  that  telehealth  can  be  effective  in  improving  outcomes,  however, there are few rigorous economic evaluations. This section will outline the current  evidence base for telehealth programmes. 


CCF: The current evidence base on the effectiveness of telemonitoring in the management  of  CHF  is  inconclusive.3  While  the  most  recent  meta‐analyses  indicate  that  telemonitoring  may  improve  clinical  outcomes  on  patients  with  CHF,4‐5  these  conclusions  have  been  challenged by the findings of more recent large randomised controlled trials.6‐7  The result of  a large UK RCT is expected soon.8    COPD:  There  have  been  a  large  number  of  descriptive  and  uncontrolled  studies  and  some  small good quality randomised controlled trials which are promising,9‐12 suggesting reduction  in  re‐admission  rates,  emergency  room  attendance,  reduced  hospital  bed  stays  and  improved  quality  of  life.  However  systematic  reviews  in  the  area  have  been  more  circumspect,13‐15  drawing  attention  to  the  fact  that    that  the  telemonitoring  intervention  is  often provided alongside enhanced  care in the form of specialist nurses or other clinicians  which is not available to the normal care group. It has therefore been difficult to determine  if telemonitoring per se has added any value. Given the large investment required to roll‐out  telehealthcare  services  it  is  essential  that  it  is  based  on  the  best  possible  evidence.    The  results of two large RCTs9‐16 are expected soon one of which has attempted to determine the  separate effects of telemonitoring.    Asthma: The evidence for the use of telemonitoring in asthma is less clear when compared  with  routine  self‐monitoring.  One  meta‐analysis  suggests  some  impact  in  terms  of  preventing hospital admissions,17 but a recent large randomised trial of mobile phone use in  asthma  has  shown  no  effect.18  Once  again,  it  can  be  difficult  to  unpick  the  effects  of  telehealth  from  other  services  provided  alongside  it.  The  authors  conclude  that  the  technology might be best reserved for those with the most serious unstable disease.     Diabetes  Mellitus:  In  a  systematic  review  of  the  management  of  diabetes  using  telemonitoring  Paré  and  colleagues19  concluded  that,  while  there  was  evidence  that  the  technology may achieve a reduction of HBA1c, the scale of that reduction was small. Many  of  the  studies  considered  were  small  and  methodologically  weak.  They  concluded  that  further research was required to confirm benefit and also to explore the cost‐effectiveness  of the technology. Such trials have been completed and the results awaitedor are ongoing.20    Hypertension: Systematic reviews in the use of telemonitoring,21‐22 in hypertension suggest  that telemonitoring in high blood pressure is effective in lowering blood pressure in people  whose  blood  pressure  has  been  difficult  to  control.  Once  more,  many  of  the  studies  considered were methodologically weak or involved additional interventions.     Qualitative  work  exploring  telehealth  from  the  patient  and  carer  perspective  is  generally  very  positive  in  COPD  and  CCF.23‐24  Patients  perceive  improved  access  to  care  and  are  reassured  that  someone  is  monitoring  them.  Concerns  that  the  technology  might  lead  to  increased dependence on the healthcare team and reduced self‐care is not apparent for the  majority  of  people.  On  the  contrary  patients  say  that  daily  recording  of  symptoms  and  physiological  measures  has  improved  their  knowledge  of  their  condition  and  their  self‐ confidence  in  managing  their  condition.  Negative  views  are  largely  down  to  technology  problems  and  occasionally  due  to  concerns  that  clinicians  may  not  always  be  watching  or  responding in time to symptoms.    Clinical  staff  and  service  planners  are  less  enthusiastic  about  the  introduction  of  telehealthcare. While generally seeing that it will be an important part of future strategies,  to  some  it  is  seen  as  a  ‘disruptive  technology,25  with  little  evidence  base,  particularly  a  health economic base which leads to a necessary reorganisation of care pathways. They are 


worried about  increased  workloads  as  a  result  of  improved  access,  time  wasted  by  ‘false  alerts’ and the creation of a group of patients obsessed with their health status. Such fears  are  not  groundless.  In  a  pilot  study  in  Lothian,  Scotland  the  introduction  of  telehealth  in  COPD led to a doubling in prescribing of antibiotics and steroids and a five‐fold increase in  telephone calls.  Multiple alerts were also a problem with eighty per cent of patients raising  red alerts on some days.    

Challenges for telehealth  Large‐scale implementation  One  of  the  biggest  challenges  facing  telehealth  is  in  large‐scale  implementation.  What  is  possible for a small group of enthusiastic people to achieve is harder to replicate on a larger  scale.  Imagine  the  eighty  per  cent  alert  rate  mentioned  above  if  that  were  multiplied  a  hundred fold. While reliable inexpensive technology is important, what is most important is  integrating telehealth within the existing or creating new clinical pathways.  To achieve this  clinicians have to believe that it will make their jobs easier or at the very least no harder. The  evidence  for  this  remains  patchy.    While  patients  undoubtedly  like  the  improved  care  and  attention that telehealth brings them, it may not be affordable as it currently stands.    Improved physiological measures and algorithms  It is not yet entirely clear how helpful some physiological measures are. There is a wide day‐ to‐day variation in parameters such as spirometry, pulse rate, oxygen saturation and blood  pressure  which  can  make  interpretation  difficult  and  it  is  not  clear  how  in  a  home  setting  how  these  interact  with  symptoms.  Newer  potentially  more  predictive  physiological  measures  have  the  potential  to  improve  the  management  of  patients.  There  is  increasing  interest in measuring respiratory rate and activity as early predictors of decline in COPD and  CCF but it is not known if adding in such parameters will merely increase the complexity of  telehealthcare  without  increasing  its  positive  predictive  value  with  respect  to  warning  of  impending clinical deterioration.  One  way  to  reduce  the  clinical  monitoring  workload  is  by  creating  new  algorithms  which  may  filter  out  unnecessary  alerts.  This  must  be  a  priority  for  the  future  of  telehealth  and  smarter machines, using routines tailored to individuals, based on their existing risk profile  and learning from their previous clinical presentations may be able to provide basic advice  for  example  to  repeat  an  unusual  reading  only  contacting  a  professional  if  initial  management  fails  or  symptoms  are  worrying.    In  addition,  some  of  the  lower  level  monitoring  could  be  taken  over,  using  a  social  media  approaches,  by friends  and  family  or  even possibly by communities of patients themselves.      Varying telehealth input according to need  In  the  early  phase  of  telehealth  a  single  solution  was  applied  to  all  patients.  What  has  become  apparent  is  that  patients  vary  over  time  in  their  requirement  for  telehealth  monitoring with more intensive input being required for example at the time of a hospital  discharge  and  gradually,  with  coaching  from  monitoring  staff,  the  patient  taking  on  self‐ monitoring  and  no  longer  requiring  oversight,  but  with  a  ‘hot‐line’  for  advice  if  necessary.   Newer  models  of  telehealth  will  incorporate  people  being  monitored  or  self‐managed  at  different levels. 


Telehealthcare is and will become an important means of managing long term conditions. It  is popular with patients. For some conditions it improves quality of care and for others the  evidence  is  less  certain,  although  information  from  large  trials  will  be  available  soon.  The 


current evidence  suggests  that  it  may  not  save  resources  in  the  short  term,  but  this  may  change  in  the  longer  term.  However,  for  it  to  be  economically  viable  new  automated  methods of monitoring and management must be found for it to realise its full potential.  


1. Roberts  MM,  Leeder  SR  Robinson  TD  (2008).  Nurse‐led  24‐h  hotline  for  patients  with  chronic  obstructive pulmonary disease reduces hospital use and is safe. Internal Medicine J. 38(5): 334‐40  2. The Telescot trials: COPD.       3. Anker SD, Koehler F, Abraham WT (2012). Telemedicine and remote management of patients with  heart failure. Lancet. 378: 731–39.  4. Maric B, Kaan A, Ignaszewski A, Lear SA (2009). A systematic review of telemonitoring technologies  in heart failure. Eur J Heart Fail. 11:506–17.  5. Clark R, Inglis, S., McAlister, F (2007). Telemonitoring or structured telephone support programmes  for patients with chronic heart failure: systematic review and meta‐analysis. BMJ. 334:942–51.  6.  Koehler  F,  Winkler  S,  Schieber,  M  et  al  (2011).  Impact  of  remote  telemedical  management  on  mortality  and  hospitalizations  in  ambulatory  patients  with  chronic  heart  failure:  the  telemedical  interventional monitoring in heart failure study. Circulation. 23(17):1873‐80.  7.  Chaudhry  SI,  Mattera  JA,  Curtis  JP,  et  al  (2010).  Telemonitoring  in  Patients  with  Heart  Failure.  N  Engl J Med. 363:2301‐2309.  8. The Whole System Demonstrator. Kings Fund Online.                                                                                   9. Casas A, Troosters T, Garcia‐Aymerich J, et al (2006). Integrated care prevents hospitalisations for  exacerbations in COPD patients. Eur Respir J 28:123–30 18   10. de Toledo P, Jimenez S, del Pozo F et al (2006).Telemedicine experience for chronic care in COPD.  IEEE Trans Inf Technol Biomed. 10:567–73  11.  Bourbeau  J,  Julien  M,  Maltais  F  et  al  (2003).  Reduction  of  hospital  utilization  in  patients  with  chronic obstructive pulmonary disease: a disease‐specific self‐management intervention. Arch Intern  Med. 163(5):585‐91.  12.  Vitacca  M, Bianchi  L, Guerra  A  et  al  (2009).  Tele‐assistance in chronic respiratory failure patients:  a randomised clinical trial. Eur Respir J. 33(2):411‐8.  13.  Polisena  J,  Tran  K,  Cimon  K  et  al  (2010).  Home  telehealth  for  chronic  obstructive  pulmonary  disease: a systematic review and meta‐analysis. J Telemed Telecare. 16(3): 120‐27  14. Bolton CE, Waters CS, Peirce S et al (2011). Insufficient evidence of benefit: a systematic review of  home telemonitoring for COPD. Journal of Evaluation in Clinical Practice 17: 1216‐22  15.  McLean  S,  Nurmatov  U,  Liu  JLY  et  al  (2011).  Telehealthcare  for  chronic  obstructive  pulmonary  disease. Cochrane Database Syst Rev. CD007718  16.  Pinnock  H,  Hanley  J,  Lewis  S.  et  al  (2009).The  impact  of  a  telemetric  chronic  obstructive  pulmonary  disease  monitoring  service:  randomised  controlled  trial  with  economica  evaluation  and  nested qualitative study. Prim Care Respir J 18(3): 233‐235  17. McLean S, Chandler D, Nurmatov U et al (2011). Telehealth for asthma: a systematic review and  meta‐analysis. CMAJ. 183 (11) 733‐742.  18. Ryan D, Pinnock H, Lee AJ et al (2012). Clinical and cost‐effectiveness of mobile phone supported  self‐monitoring of asthma: multicentre randomised controlled trial. BMJ 344:e1756  19 Pare G, Jaana M, Sicotte C. Systematic Review of Home Telemonitoring for Chronic Diseases: The  Evidence Base. J Am Med Inform Assoc. 2007; 14(3): 269–277  20 The Telescot diabetes trial.  21  Verberk  WJ,  Kessels  AG,  Thien  T.  Telecare  is  a  valuable  tool  for  hypertension  management,  a  systematic review and meta‐analysis. Blood Press Monit . 2011;16(3):149‐55.  22 Omboni S, Guarda A. Impact of home blood pressure telemonitoring and blood pressure control: a  meta‐analysis of randomized controlled studies. American Journal of Hypertension 2011; 24: 989‐998  23  Ure  J,  Pinnock  H,  Hanley  J,  et  al  (2012).  Piloting  tele‐monitoring  in  COPD:  a  mixed  methods  exploration of issues in design and implementation. Prim Care Respir J. 21(1):57‐64  24 Mortara A, Pinna GD, Johnson P, et al (2009). Home telemonitoring in heart failure patients: the  HHH study (Home or Hospital in Heart Failure). Eur J Heart Fail. 11:312–18.  25 Bower, Joseph L. & Christensen, Clayton M. (1995). Disruptive  Technologies: Catching the Wave.  Harvard Business Review, January–February 1995   


Recent SUMJ E‐Pub Articles ‐publications‐epub  


Hughes LD (2012). Psychosocial treatments for depression in UK Criminal Justice ‐ A Review  of the Evidence. Scottish Universities Medical Journal. EPub 008 


Grewal R & Irwin J (2012). Innovative ways hearing aids can be improved for clinical use ‐ A  Literature Review. Scottish Universities Medical Journal. EPub 007 

Reproductive Medicine 

O’Connor ES (2012). Is the personal banking of umbilical stem cells justified? Scottish  Universities Medical Journal. EPub 006 

General Practice – Clinical Audit 

Stewart KE (2012). An Audit of Management of Acute Uncomplicated Lower UTI at a Health  Centre in Central Scotland. Scottish Universities Medical Journal. EPub 005    Jabir MF & Begg A (2012). Coronary Heart Disease Prevention for Diabetic Patients in  Primary Care – An Audit of Clinical Practice. Scottish Universities Medical Journal. EPub 004 

Public and Global Health 

Chambers S (2012). Public Health and Dental Caries in Young Children in Deprived  Communities in Scotland. Scottish Universities Medical Journal. EPub 003 

Puvaneswaralingam S (2012). Yellow Oleander Poisoning and Suicide in Sri Lanka. Scottish  Universities Medical Journal. EPub 002 

LD Hughes (2012). How should medical students view addiction and substance abuse?  Scottish Universities Medical Journal. EPub 001


Femoral Nerve Block – A Guide for Medical Students and  Junior Doctors           

Andrew R. Bogacz (Specialty Registrar, Department of Emergency Medicine, Ninewells  Hospital) & Michael Jamison (5th year MBChB)     Correspondence to: Andrew R Bogacz :         

ABSTRACT A  femoral  fracture  is  a  painful  and  distressing  traumatic  injury  that  is  commonly  encountered  when  working  in  an  emergency  department.    The  incidence  of  femoral  shaft  fracture  has  been  estimated  at  1.0‐1.3  per  10,000  of  population.    The  acute  treatment  of  such  an  injury  involves  placement  of  the  injured  limb  into  a  Thomas  traction  splint,  which  requires  the  provision  of  pain  relief,  commonly  through  use  of  a  femoral  nerve  block.    A  femoral  nerve  block  is  a  specific  regional  anaesthetic  technique  used  by  doctors  in  emergency medicine to provide anaesthesia and analgesia of the affected leg, to allow relief  of  pain  from  the  fracture  and  facilitate  movement  of  the  injured  limb  into  a  splint.    This  article  provides  an  educational  overview  of  this  practical  procedure  for  junior  doctors  and  medical  students  alike.    We  describe  the  technique  as  traditionally  performed,  as  well  as  highlighting an increasingly favoured method using ultrasound as an adjunct to improve the  accuracy and safety of the procedure.  Key  Words:  Femoral  Fracture,  Femoral  Nerve  Block,  Emergency  medicine;  Clinical  Procedures 


A femoral  fracture  is  a  painful  and  distressing  traumatic  injury  that  is  commonly  encountered  when  working  in  an  emergency  department  (fig.1).  The  incidence  of  femoral  shaft fracture has been estimated at 1.0‐1.3 per 10,000 of population.1 Acute treatment of  such  an  injury  involves  placement  of  the  injured  limb  into  a  Thomas  traction  splint  for  distraction. Movement of the limb exacerbates the discomfort from the fracture site, which  is often compounded by spasm of the quadriceps muscles that are inadequately supported  by the fractured femoral bone.    Figure 1.  Radiograph image of a midshaft right femoral fracture and Thomas splint. [Image:  Emergency Department, Ninewells Hospital, Dundee]   


A femoral  nerve  block  is  a  specific  regional  anaesthetic  technique  used  by  doctors  in  emergency medicine to provide anaesthesia and analgesia of the affected leg, to allow relief  of pain from the fracture and facilitate movement of the injured limb into a splint.2 Femoral  nerve blocks are also used in pre‐hospital care, as well as in theatre anaesthetic practice for  operations involving the femoral bone, knee and anteriomedial thigh.     The superficial position of the femoral nerve in the proximal thigh and its proximity to easily  identified anatomical landmarks makes the femoral nerve block a relatively straightforward  technique that is easy to learn and provides a useful introduction to regional anaesthesia; a  knowledge  of  which  will  be  of  interest  to  medical  students  and  junior  doctors  considering  careers  in  emergency  medicine,  anaesthetics  or  orthopaedics.  Ultrasound  imaging  is  increasingly seen as compulsory for elective central venous line placement and has become  commonplace for regional anaesthesia in operating theatres.  In this article we describe the  technique  for  femoral  nerve  block  as  traditionally  performed,  as  well  as  an  increasingly  favoured  method  using  ultrasound  as  an  adjunct  to  improve  the  accuracy  of  anaesthetic  infiltration and aid the safety of the procedure. 

The Femoral Nerve 

The femoral nerve is derived from the lumbar plexus, arising from the ventral rami of the L2‐ L4 nerve roots.  The femoral nerve descends through the pelvis, deep to the midpoint of the  inguinal  ligament  and  is  found  1‐2cm  lateral  to  the  femoral  artery  and  vein  (fig.2),  before  dividing into terminal branches that innervate the anterior thigh muscles, hip and knee joints  as well as the skin of the anteriomedial thigh. The nerve lies deep to two fascial membranes,  the  fascia  lata  and  the  fascia  iliaca.    The  relative  orientation  of  the  femoral  neurovascular  structures,  from  lateral  to  medial,  can  remembered  by  the  acronym  NAVY;  Nerve,  Artery,  Vein, Y‐fronts!   

Figure  2.    Right  groin  and  thigh  with  surface  anatomy  representations  of  the  inguinal  ligament (grey) between the anterior superior iliac spine and the pubic tubercle, the femoral  nerve (yellow), femoral artery (red) and femoral vein (blue). [Image: A.Bogacz] 


Local Anaesthetic 

There are many anaesthetic agents available for regional anaesthesia.  Lignocaine and levo‐ bupivicaine (Chirocaine) are two of the most commonly used agents for femoral nerve block,  either used alone or as a combined mixture.  Lignocaine has a slightly shorter onset time and  levo‐bupivicaine has a longer duration of effect. The recommended maximum safe dose of  lignocaine  is  3mg/kg  and  for  levo‐bupivicaine  is  2mg/kg.  3  A  volume  of  10‐20ml  of  1%  lignocaine or 0.25‐0.5% levo‐bupivicaine is usually sufficient for femoral nerve anaesthesia. 

Traditional Femoral Block Technique 

The patient  should  be  lying  supine,  ideally  with  their  leg  extended.    The  pulsation  of  the  femoral  artery  can  be  felt  immediately  distal  to  the  mid‐point  of  the  inguinal  ligament,  between  the  anterior  superior  iliac  spine  of  the  pelvic  ilium  and  the  pubic  tubercle  at  the  pubic symphysis.  The skin should be cleaned and an aseptic technique employed.   

Figure 3.  Injection of local anaesthetic lateral to the palpable femoral pulse.  [Image: A.Bogacz] 

The injecting  needle  should  be  inserted  through  the  skin  approximately  1cm  lateral  to  the  femoral  artery  pulsation  (fig.3),  to  a  depth  of  around  2‐3cm.    Aspiration  should  be  attempted with the syringe, to check for blood from accidental vascular puncture; if blood is  aspirated the needle should be withdrawn and pressure applied over the injection site for a  few  minutes  to  prevent  haematoma  formation,  then  injection  can  be  reattempted.  Local  anaesthetic can be slowly infiltrated as the needle position is adjusted laterally in a fanning  motion to spread the distribution of local anaesthetic.  Success of the block can be assessed  by checking for loss of sensation over the anteriomedial thigh and most importantly by the  patient  reporting  a  reduction  of  pain.  The  patient  should  be  observed  for  signs  of  local  anaesthetic toxicity. 

Complications of Femoral Nerve Block 

The proximity of the femoral artery and vein to the femoral nerve makes vascular puncture a  complication  associated  with  femoral  nerve  block.  As  with  all  local  anaesthetic  infiltration  procedures it is important that the operator attempts to aspirate with the syringe to check  for  blood,  which  would  highlight  vascular  puncture  and  should  prevent  inadvertent  intravascular injection and subsequent local anaesthetic toxicity.  Systemic local anaesthetic  toxicity  from  intravascular  injection  or  overdose  can  affect  the  cardiovascular  and 


neurological systems  resulting  in  bradycardia,  tachyarrythmia  or  asystole,  hypotension,  seizures,  agitation  or  decreased  conscious  level  and  may  be  preceded  by  symptoms  of  dizziness, perioral paraesthesia or dysarthria.4    Inadequate or ineffective block is another complication of the technique.  The fascia lata and  iliaca  can  act  as  barriers  to  local  anaesthetic  infiltration;  should  the  injecting  needle  not  penetrate these fascias then the local anaesthetic solution will be prevented from reaching  the nerve and result in ineffective block.  Specific needles for regional anaesthetic use that  are  used  in  theatre  anaesthetic  practice  will  often  transmit  a  popping  sensation  as  each  fascia is crossed. This is less easy to detect with the standard, sharp injection needles used in  emergency departments or hospital wards. 

Ultrasound Guided Femoral Nerve Block  A  simple  ultrasound  scanner  can  be  used  for  a  femoral  nerve  block.  A  mobile  ultrasound  scanner  is  often  used,  which  is  primarily  designed  to  visualise  blood  vessels  beneath  the  skin,  amongst  muscle,  fat  and  connective  tissue  to  facilitate  needle  guidance  for  vascular  access  procedures.  Using  the  same  visual  image  information,  ultrasound  scanners  can  be  used to direct a needle away from vascular structures and towards a nerve for infiltration of  local anaesthetic for peripheral nerve blockade.  Use of an ultrasound scanner can improve  the  precision  of  the  femoral  nerve  block  technique  and  reduce  the  likelihood  of  the  aforementioned  complications  by  improving  the  accuracy  of  local  anaesthetic  infiltration  around  the  nerve,  reducing  the  volume  of  local  anaesthetic  agent  necessary  for  effective  block  as  well  as  providing  visual  confirmation  of  infiltration  away  from  adjacent  vascular  structures.5 

Figure 4.    Confirming  correct  orientation  of  the  ultrasound  probe.    There  are  corresponding  orientation markers on the probe and monitor screen (green arrows) as well as mid‐point marker dots  on  the  monitor  image  to  represent  the  middle  of  the  scanning  surface  of  the  probe  (red  arrows).  [Image: A.Bogacz] 

The location  of  the  femoral  nerve  is  identified  by  a  method  similar  to  the  traditional  technique.  The  patient  should  be  lying  supine  with  their  leg  extended.  The  femoral  artery  can be palpated to ensure accurate positioning of the ultrasound probe. Before attempting  to visualise the nerve, the skin should be cleaned using an aseptic technique. The ultrasound  probe  should  be  covered  with  a  protective  sheath  to  prevent  contamination  of  the  probe  and aid the sterility of the procedure. The correct orientation of the probe can be checked  by tapping the end of the scanning surface of the probe beside the orientation marker and 


observing a movement artefact next to the corresponding dot on the image on the monitor  (fig. 4). 


Figure 5.  Placement of ultrasound probe over the palpable femoral pulse. [Image: A.Bogacz] 

The ultrasound probe is placed over the femoral artery pulsation (fig. 5) and moved medially  or  laterally  to  visualise  and  identify  the  femoral  vessels  by  their  individual  characteristics.  Blood  vessels  appear  as  dark,  circular  areas  in  cross  section  on  an  ultrasound  image.  An  artery  is  pulsatile  and  non‐compressible  on  an  ultrasound  image,  whereas  a  vein  is  non‐ pulsatile and compresses/collapses when the ultrasound probe is used to apply downward  pressure  to  the  skin  overlying  the  vessel.  The  compartment  containing  the  femoral  nerve  appears as a speckled triangular structure lateral to the femoral artery6 (fig 6.).   

Figure 6.  Ultrasound image of femoral artery (red), femoral vein (blue), femoral nerve compartment  (yellow), fascia lata (green) and fascia iliaca (orange). [Image: A.Bogacz] 

The midpoint marker of the ultrasound probe/monitor can be positioned directly above the  femoral  nerve  compartment  and  the  injection  needle  inserted  through  the  skin  directly  under the probe (fig.7).   


Figure 7.  Insertion of the injection needle under the mid‐point of the ultrasound probe,                                                      which is overlying the femoral nerve. [Image: A.Bogacz] 

The needle  can  often  be  visualised  on  the  ultrasound  monitor,  particularly  with  angles  of  insertion greater than 45 degrees. Advancement of the needle causes visible movement of  the subcutaneous tissues on screen and correlates with the position of the tip of the needle.   When the needle tip has crossed the fascia lata and fascia iliaca and into the femoral nerve  compartment, aspiration should be attempted with the syringe to check for blood to ensure  against accidental vascular puncture.   


Figure 8.  A small 1ml injection and small spread of local anaesthetic (left image) confirms the needle  tip position within the nerve compartment.  The widened spread of soft tissue with continued local  anaesthetic infiltration (right image).  [Image: A.Bogacz]   

A 1ml  ‘test  dose’  of  local  anaesthetic  can  be  slowly  infiltrated  and  a  corresponding  small  spread of local anaesthetic should be seen on the monitor to further confirm correct needle  position  (fig  8).    Continued  infiltration  of  local  anaesthetic  can  proceed  with  visualised  widening  of  the  soft  tissue  space  within  the  femoral  nerve  compartment  and  around  the  nerve as observed on the monitor7 (fig 8).  Downward compression/movement of the nerve  compartment  and/or  blood  vessels,  usually  combined  with  spread  of  tissue  and  local  anaesthetic above the nerve compartment, is suggestive of infiltration of anaesthetic above  the  fascial  membranes  and  will  likely  result  in  ineffective  block.  Effectiveness  of  the  block 


should be assessed.  Although ultrasound‐guidance should reduce the risk of complication,  intravascular injection and local anaesthetic toxicity are still possible and patients should still  be observed afterwards as a matter of good medical practice. 


The femoral  nerve  block  is  likely  to  be  the  most  widely  performed  lower  limb  regional  anaesthetic  procedure6  and  its  common  use  and  the  relative  simplicity  of  the  procedure  makes  the  femoral  nerve  block  a  useful  means  to  inform  medical  students  and  junior  doctors of the principles, practice and complications of regional anaesthetic techniques. We  hope  this  article  has  been  an  interesting  and  educational  overview  of  a  commonly  used  procedure for the treatment of an emergency injury, as well as an informative insight into  the  increasing  use  of  ultrasound  beyond  the  radiology  department  and  as  an  adjunct  for  regional anaesthesia outside of theatre anaesthetic practice. The use of ultrasound is a skill  that  requires  practice,  and  experience  is  vital  to  achieve  competence.  Interpreting  ultrasound images can be bewildering at first; however, this improves with experience and  becomes  clearer  with  increasing  familiarity.  An  experienced  clinician  should  always  supervise  inexperienced  operators  when  performing  a  procedure  with  local  anaesthetic,  with the availability of resuscitations facilities a prerequisite.   

References 1. 2. 3. 4.

5. 6. 7.

Stannard, JP.    Schmidt,  AH.    Kregor,  PJ.    Surgical  Treatment  of  Orthopaedic  Trauma.    New  York:  Thieme Medical Publishers,  2007.  Wyatt J, Illingworth R, Graham C, Clancy M.  Oxford Handbook of Emergency Medicine.  Third  Edition.  Oxford Medical Handbooks.  Oxford: Oxford University Press.  2006.  Allman  KG,  Wilson  IH.    Oxford  Handbook  of  Anaesthesia.    Second  Edition.  Oxford  Medical  Handbooks.  Oxford: Oxford University Press.  2007.  Di  Gregorio  G,  Neal  JM,  Rosenquist  RW,  Weinberg  GL.    Clinical  Presentation  of  Local  Anesthetic  Systemic  Toxicity:    A  Review  of  Published  Cases,  1979  to  2009.    Regional   Anesthesia and Pain Medicine.  2010; 35(2): 181‐187.  Fingerman M, Benonis JG, Martin G.  A Practical Guide to Commonly Performed Ultrasound‐ Guided Peripheral Nerve Blocks.  Current Opinion in Anaesthesiology.  2009; 22: 600‐607.  Szucs  S,  Morau  D,  Iohom  G.    Femoral  Nerve  Blockade.    Medical  Ultrasonography.    2010;  12(2): 139‐144.  Popovic  J,  Morimoto  M,  Wambold  D,  Blanck  TJJ,  Rosenberg  AD.    Current  practice  of  Ultrasound‐Assisted Regional Anesthesia.  Pain Practice.  2006; 6(2):127‐134. 


The SUMJ Website :‐ 


Clinical Pathology‐ A Diagnostic Aid?               

Professor Stuart Fleming (Professor of Cellular and Molecular Pathology, University  of Dundee)    Correspondence to: Prof Stuart Fleming:              

ABSTRACT Clinical pathology is now an essential component of high quality clinical care. Pathology tests  are  important  to  reaching  a  diagnosis  in  85%  of  hospital  patients.    Indeed  in  some  areas  including  oncology,  infection  and  transplantation  medicine  diagnosis  and  optimum  treatment cannot be delivered without histopathological investigation.  Pathology testing is  a core component of early cancer detection through screening for breast, bowel, cervix and  prostate cancers.  In the last twenty years pathology has moved from a useful diagnostic aid  to a clinical essential. 


In this article I will argue that Pathology is no longer a useful diagnostic aid but an essential  component of high quality clinical care and the practice of evidence based medicine.  Indeed  through  research  and  clinical  trials  pathology  has  often  provided  the  evidence  upon  which  modern patient management is based.  The word Pathology was first used in English by Sir  Phillip Sidney in his pastoral epic Arcadia (1585). Sidney, like so many Elizabethan courtiers  was  well  educated  in  the  classics,  and  in  his  use  of  ‘pathology’  he  meant  the  study  of  suffering and pain (From Greek pathos; suffering and logos; study).  In modern medicine it  has tended to have two overlapping meanings; one academic the other clinical.  Pathology,  as  the  academic  study  of  disease  mechanisms  seeking  to  progress  our  understanding  of  disease,  is  central  to  evidence  based  medical  practice  and  the  development  of  new  treatments (1).  Indeed this continuum from understanding disease to developing new drugs  and  testing  their  efficacy  has  been  recognised  by  the  award  to  Scotland  by  the  MRC  of  a  unique  clinical  research  fellowship  programme,  the  Scottish  Clinical  Pharmacology  and  Pathology programme, designed to bring together young pharmacologists and pathologists  in joint research efforts.  The second sense of pathology is in the use of laboratory methods  for diagnosis and patient management.  Clinical pathology of this type covers all the main lab  disciplines  including  histopathology,  morbid  anatomy,  haematology,  microbiology,  clinical  biochemistry,  immunology  and  genetics.  The  importance  of  these  disciplines  to  modern  medicine  is  emphasised  by  national  healthcare  statistics  that  show  that  85%  of  hospital  patients  have  a  diagnosis  made  on  the  basis  of  pathology  testing.  In  the  field  of  histopathology, my own specialty, our major contributions are in the fields of cancer, where  virtually  every  diagnosis  depends  on  pathology,  specific  infections,  inflammatory  disease,  transplantation and health promotion through screening.  The  major  skills  in  histopathology  are  visual;  examining  and  dissecting  abnormal  tissue,  viewing slides prepared from the tissue on a microscope and adding molecular investigations  which allow us to see the expression of protein and RNA in cells. Although the sophistication  of microscopy and the addition of molecular methods have greatly improved the accuracy of  diagnosis  in  recent  years  the  principles  of  histopathology  have  remained.  A  skilled  histopathologist examining a biopsy under a microscope is simultaneously assessing a large  number of phenotypic variables that can account for the disordered physiology giving rise to  the  signs  and  symptoms  experienced  by  patients.  These  visual  skills  then  are  to  the  histopathologist what clinical examination skills are to the GP or physician. 


How do these visual assessments contribute to patient management? 

Cancer screening programmes are a huge health promotion and disease prevention effort in  this  country.    Pathology  practice  is  an  essential  component  of  bowel,  breast,  cervical  and  prostate  cancer  screening  (Figure  1).    Bowel  cancer  screening  is  offered  every  two  years  from 50 years of age, the first invitation arrives on the week of your fiftieth birthday!  The  test  is  based  on  the  detection  of  faecal  occult  blood  (Chemical  pathology),  a  positive  test  leading  to  an  invitation  to  attend  for  the  second  stage  of  investigation  by  large  bowel  endoscopy  (2).    Lesions  seen  by  the  endoscopist  are  usually  biopsied  and  submitted  for  pathological examination.  These will most often be polyps, often in a pre‐malignant phase,  which when removed will no longer progress to cancer.  However, some of these polyps may  show dysplasia and even early malignancy.  The UK programme was piloted in Fife, Tayside  and  Grampian  and  it  became  clear  during  the  pilot  that  pathologists  were  seeing  much  earlier  colo‐rectal  cancers  than  were  seen  previously  from  symptomatic  patients  (3).    This  was, of course, what was hoped, since these earlier cancers are more likely to be cured, but  it  has  generated  challenges  to  pathologists  in  their  ability  confidently  to  recognise  small  early  cancers  reliably.  Scottish  pathologists  have  therefore  been  at  the  forefront  of  rolling  out the programme across the UK, training other pathology consultants elsewhere in the UK  in  the  diagnosis  of  early  bowel  cancer.    It  is  early  days  but  the  results  of  the  screening  programme are encouraging with many bowel cancers being recognised and treated earlier  than previously with the potential to fulfil the aim of reducing bowel cancer mortality. 

The anatomy of cancer spread ‐ staging 

When a polyp has undergone malignant change the best option for cure is surgical resection.   Following  surgery,  the  resected  bowel  is  sent  to  pathology  for  investigation.    The  tissue  usually arrives in the pathology department fresh and this enables samples to be taken for  genetics  and  for  research.    Careful  examination,  description  and  dissection  of  a  resected  tumour by an experienced pathologist are crucial to many of the treatment decisions for the  patient in the post‐operative phase of their care.  During the 1990s work by a pathologist,  Professor  Phil  Quirke,  and  his  surgical  colleagues  in  Leeds  showed  that  the  main  factor  determining  local  recurrence  and  subsequent  metastasis  of  rectal  cancer  was  incomplete  resection on the radial meso‐rectal margin (4).  This work has led to changes in both surgical  and  pathology  practice  which  has  dramatically  reduced  the  frequency  of  locally  recurrent  disease (5).  The pathologist in his assessment of the resected tumour will make important  observations such as the depth of invasion, the presence of lymph node metastases in the  mesentery  or  vascular  invasion.    These  data  contribute  to  tumour  staging,  measured  in  all  types  of  cancers,  which  is  a  way  of  assessing  the  extent  of  tumour  spread  and  indirectly  predicting the likelihood of metastases becoming apparent later.  Different staging systems  exist for different cancer types however the basic principle is the same for all, staging is an  assessment  of  how  far  the tumour  has spread.  The staging systems use measurements of  local  extent  of  the  tumour  (T),  the  presence  of  lymph  node  deposits  (N)  and  distant  metastases  (M),  hence  the  TNM  classification.  Perhaps  the  best‐known  staging  system  is  that of Dukes staging for colorectal cancer.  Whilst this was developed more than 50 years  ago and cancer treatment has changed so much it is remarkable that the principles of this  classification  are  still  used  as  a  sound  guide  to  prognosis  and  treatment.  The  stage  of  any  tumour  therefore  has  a  major  influence  on  clinical  decision‐making  about  the  need  for  further  radiation  or  medical  oncology  treatment  and  is  soundly  based  on  good  anatomical  pathology. 

The diagnosis of malignancy 

During the dissection the pathologist will also take samples from tumour, adjacent mucosa,  other polyps and the excision margins to be processed to slides for microscopic examination  by the laboratory scientific staff.  The pathologist will then examine the slides to formulate a 


diagnosis of the tumour type based on morphological criteria. The pathologist examines the  tissue for changes in both the architecture of the tissue and in the cytology, the shape and  size of cells and their nuclei.  They will also look for evidence of increased proliferation rate,  most  usually  by  seeing  mitotic  figures,  evidence  of  haemorrhage  and  necrosis  and  of  invasion of the underlying lamina propria.  All of these are the cardinal features that identify  malignancy in an organ.  

The classification of tumours 

Within many organs there may be several different types of malignancy.  In the lung we have  small  cell  carcinoma,  squamous  carcinoma,  adenocarcinoma,  large  cell  undifferentiated  carcinoma and other rarer types.  In my own field although we know much about the genetic  basis  of  kidney  cancer  the  classification  is  based  on  morphology,  albeit  with  an  extremely  strong correlation with known genetic changes (6, 7). These diagnoses, based on histology,  are crucially important in patient management since the treatment of small cell carcinoma is  different from the other types.  So the dual diagnostic process of identifying malignancy and  then classifying it is an important part of the pathologists work. 

The assessment of cancer aggressiveness ‐ grading 

In addition  to  using  microscopy  to  make  a  diagnosis  the  pathologist  will  grade  tumours  by  their histological appearances.  Grading systems broadly examine the degree of similarity of  a tumour to the tissue from which it has arisen. There are many different grading systems  for  different  tumour  types  with  specific  histological  criteria  used  to  describe  the  different  grades.  For some the cellular differentiation is most important whereas others concentrate  on nuclear changes. However, the important thing is that these are all indirect measures of  the biological aggressiveness of the tumour. 

Molecular changes and therapeutic decisions 

Pathologists are  key  to  the  identification  of  important  molecular  changes  that  influence  management  decisions.    The  best  established  of  these  is  seen  in  the  pathology  of  breast  cancer. Two types of change are particularly important ‐ hormone receptor expression and  Her2 amplification.  Nowadays the most reliable way to identify the expression of oestrogen  and progesterone receptors is by using immunocytochemistry.  In this technique antibodies  to the two different hormone receptors are used to stain slides of tumour with the antibody  binding then visualised by colour based staining.  The intensity of the stain reflects the level  of  antibody  binding  and  hence  the  level  of  receptor  expression.    Immunocytochemistry  allows the pathologist to confirm that it is indeed the tumour cells expressing the receptor  and  not  adjacent  normal  tissue,  a  problem  which  confounded  earlier  biochemistry  testing(8).  The pathologist can then score each breast cancer for oestrogen or progesterone  receptor  expression  which  will  determine  the  likelihood  of  response  to  Tamoxifen  treatment.  One  of  the  other  important  alterations  in  breast  cancer  is  amplification  of  the  Her2  gene  leading  to  overexpression  of  the  Her2  member  of  the  epidermal  growth  factor  receptor  family  and  receptor  driven  cancer  cell  survival  and  proliferation.    With  the  development  of  a  humanised  monoclonal  antibody  targeting  Her2,  trastuzamab  or  Herceptin, testing for Her 2 amplification became important.  Although initially done using  fluorescent  in  situ  hybridisation  (FISH)  directly  to  visualise  the  amplified  portion  of  the  genome this is now performed using either immunocytochemistry alone or in combination  with FISH (9, 10).  These tests performed on pathology slides from the tumour are now used  to identify those women likely to respond to Herceptin.  Furthermore some tumours fail to  express any of these markers, so called triple negative breast cancer, and these are managed  differently again. 


In some tumours molecular testing for oncogenic mutations is used to guide therapy.  Lung  cancers  are  frequently  driven  by  overexpression  of  the  epidermal  growth  factor  receptor  and  are  now  treated  by  a  humanised  monoclonal  antibody  directed  to  the  receptor.   However,  the  EGFR  signalling  pathway  includes  the  KiRas  oncogene  so  when  mutation  of  KiRas is also present tumour cell growth is driven preferentially by Ras rather than EGFR.  In  patients  with  mutant  KiRas  bearing  tumours  EGFR  directed  treatment  is  ineffective.   Pathologists  now  routinely  test  for  KiRas  mutations  in  these  lung  cancers  and  anti‐EGFR  treatment is only used for those cases with EGFR overexpression and lacking KiRas mutation  (11).  Therefore  pathology  and  pathology  based  molecular  analysis  beyond  traditional  histology are now used in critical therapeutic decision making. 

Pathology and infection 

Although Medical  Microbiology  emerged  as  a  separate  discipline  decades  ago  histopathology contributes significantly to the diagnosis of some infections.  When I was a  medical  student  gastritis,  peptic  ulcer  disease  and  gastric  cancer  were  huge  health  care  problems  leading  to  gastrectomies,  vagotomies  and  patients  being  treated  for  years  with  various  drug  treatments.    That  was  changed  dramatically  by  one  of  the  most  important  medical discoveries during my professional life made by a pathologist, a gastroenterologist  and  a  medical  student  doing  a  summer  vacation  project.    Helicobacter  pylori,  a  difficult  to  detect  gram  negative  organism,  was  found  by  Barry  Marshall  and  Robin  Warren  in  the  stomachs  of  patients  with  gastritis  and  peptic  ulcers.    They  went  on  to  show  that  it  was  pathogenic  in  these  situations  but  also  in  gastric  cancer  and  lymphoma.    Diseases  which  previously  required  major  surgery  with  a  high  morbidity  and  mortality  could  now  be  controlled  in  most  patients  by  a  course  of  appropriate  antimicrobial  therapy.    For  this  remarkable  work  they  deservedly  won  the  Nobel  Prize  for  Medicine  in  2005  (12).   Identification  of  Helicobacter  in  gastric  biopsies,  usually  by  Giemsa  staining,  is  now  an  important  component  of  the  treatment  of  patients  with  upper  gastrointestinal  symptoms  (Figure 2).  In  my  own  field  of  renal  and  transplant  pathology  the  histopathological  identification  of  opportunistic infection, particularly by viruses such as CMV and BK virus, in renal transplant  biopsy is a frequent problem (13).  Since the clinical differential diagnosis is often between  rejection  or  infection  this  is  an  important  diagnosis  to  make.    The  transplant  patient  experiencing  rejection  needs  to  increase  his  or  her  immunosuppression  but  that  could  be  potentially life threatening in the patient with CMV infection. So the demonstration of viral  nephropathy by a combination of morphology and immunocytochemistry and its distinction  from  rejection  is  an  important  part  of  the  renal  transplant  team’s  care  of  the  kidney  recipient. 

New Diseases 

Histopathology has  played  a  key  role  in  identifying  new  diseases  and  in  dissecting  the  pathogenesis.    The  most  high  profile  of  these  in  recent  times  has  been  the  discovery  of  a  new  form  of  Creutzfeldt  Jacob  disease  (CJD)  caused  by  dietary  exposure  to  the  prion  responsible for bovine spongiform encephalopathy (BSE).  BSE, or as the tabloid press would  have it ‘mad cow disease’, emerged as a significant veterinary health care problem amongst  dairy herds in England in the late 1980s.  Initially government played down the relevance to  human health, but the discovery of variant CJD by James Ironside a neuropathologist, based  on  unusual  histopathological  features  changed  that  perception.    Ironside  showed  that  this  was  a  new  disease,  the  clinical  features  were  unusual  in  that  it  affected  younger  patients  and eventually he, with others, proved the link with the BSE prion (14, 15).  Histopathology  remains  the  only  robust  diagnostic  criterion  for  variant  CJD(16,  17).  A  major  public  health  response  was  put  in  place  aiming  to  reduce  exposure  of  the  population  to  potentially 


contaminated bovine tissues by exclusion from the food chain. These public health measures  have eventually been successful and after a peak incidence early this century variant CJD is  now  declining  in  frequency.    Hundreds  of  lives  have  been  saved  by  the  histopathological  discovery of new variant CJD and the resulting public health response.  Histopathology  is  no  longer  regarded  as  a  diagnostic  aid  but  in  many  fields,  cancer,  renal  medicine, hepatology, dermatology, neurosurgery and transplantation to name but a few, it  is  an  essential  component  of  patient  management.    It  is  incorporated  into  clinical  decision  making  through  multidisciplinary  team  meetings  which  are  now  a  standard  of  care  throughout hospital practice. In all health care economic analysis pathology services emerge  as  one  of  the  most  cost  effective  branches  of  medicine.  Pathology  training  in  Scotland  remains  at  the  forefront  with  four  training  schools  centred  on  the  four  clinical  medical  schools of Aberdeen, Dundee, Edinburgh and Glasgow.  Figure 1. Pathology involvement (*) in bowel cancer screening 

Bowel cancer screening invitation    Faecal occult blood testing*    If positive invitation for endoscopy    Lesional (polyp) biopsy    Histopathological diagnosis*    Diagnosis of malignancy*    Bowel cancer resection surgery    Pathology diagnosis, staging and grading*    Post operative management plan and implementation  This figure highlights that pathology is a fundamental aspect of good clinical management of tumours.  It helps guide treatment and aids clinicians discuss prognosis with the patient.  


Figure 2.    Histopathological  examination  of  a  gastric  biopsy  from  a  middle  aged  man  with  upper  abdominal  discomfort  and  pain  shows  an  active  chronic  gastritis  (LEFT)  H&E  X200.   The  causative  Helicobacter  organisms  are  readily  seen  in  a  Giemsa  stained  section  of  the  biopsy ‐ Giemsa X1000 (RIGHT). 

References 1.  Muir RS, Levison DA. Muir's textbook of pathology. 14th ed. / edited by David A. Levison ...  [et al.]. ed. London: Hodder Arnold; 2008.  2.  Thompson MR, Steele RJ, Atkin WS. Effective screening for bowel cancer: a United kingdom  perspective. Dis Colon Rectum. 2006 Jun;49(6):895‐908.  3.  Steele  RJ,  McClements  PL,  Libby  G,  Black  R,  Morton  C,  Birrell  J,  et  al.  Results  from  the  first  three rounds of the Scottish demonstration pilot of FOBT screening for colorectal cancer. Gut. 2009  Apr;58(4):530‐5.  4.  Adam  IJ,  Mohamdee  MO,  Martin  IG,  Scott  N,  Finan  PJ,  Johnston  D,  et  al.  Role  of  circumferential  margin  involvement  in  the  local  recurrence  of  rectal  cancer.  Lancet.  1994  Sep  10;344(8924):707‐11.  5.  Scott  N,  Jackson  P,  al‐Jaberi  T,  Dixon  MF,  Quirke  P,  Finan  PJ.  Total  mesorectal  excision  and  local recurrence: a study of tumour spread in the mesorectum distal to rectal cancer. Br J Surg. 1995  Aug;82(8):1031‐3.  6.  Fleming  S.  The  impact  of  genetics  on  the  classification  of  renal  carcinoma.  Histopathology.  1993 Jan;22(1):89‐92.  7.  Kovacs  G,  Akhtar  M,  Beckwith  BJ,  Bugert  P,  Cooper  CS,  Delahunt  B,  et  al.  The  Heidelberg  classification of renal cell tumours. J Pathol. 1997 Oct;183(2):131‐3.  8.  Paterson DA, Reid CP, Anderson TJ, Hawkins RA. Assessment of oestrogen receptor content  of  breast  carcinoma  by  immunohistochemical  techniques  on  fixed  and  frozen  tissue  and  by  biochemical ligand binding assay. J Clin Pathol. 1990 Jan;43(1):46‐51.  9.  Kay  E,  O'Grady  A,  Morgan  JM,  Wozniak  S,  Jasani  B.  Use  of  tissue  microarray  for  interlaboratory  validation  of  HER2  immunocytochemical  and  FISH  testing.  J  Clin  Pathol.  2004  Nov;57(11):1140‐4.  10.  Ellis  IO,  Bartlett  J, Dowsett M,  Humphreys S, Jasani B, Miller K, et al.  Best Practice No  176:  Updated recommendations for HER2 testing in the UK. J Clin Pathol. 2004 Mar;57(3):233‐7.  11.  Langer CJ. Roles of EGFR and KRAS Mutations in the Treatment Of Patients With Non‐Small‐ Cell Lung Cancer. P T.  May;36(5):263‐79.  12.  Pincock  S.  Nobel  Prize  winners  Robin  Warren  and  Barry  Marshall.  Lancet.  2005  Oct  22‐ 28;366(9495):1429.  13.  Johnston O, Jaswal D, Gill JS, Doucette S, Fergusson DA, Knoll GA. Treatment of polyomavirus  infection in kidney transplant recipients: a systematic review. Transplantation.  May 15;89(9):1057‐70. 


14. Will RG, Ironside JW, Zeidler M, Cousens SN, Estibeiro K, Alperovitch A, et al. A new variant of  Creutzfeldt‐Jakob disease in the UK. Lancet. 1996 Apr 6;347(9006):921‐5.  15.  Ironside JW. Neuropathological findings in new variant CJD and experimental transmission of  BSE. FEMS Immunol Med Microbiol. 1998 Jun;21(2):91‐5.  16.  Ironside  JW,  Head  MW,  Bell  JE,  McCardle  L,  Will  RG.  Laboratory  diagnosis  of  variant  Creutzfeldt‐Jakob disease. Histopathology. 2000 Jul;37(1):1‐9.  17.  Will  RG,  Zeidler  M,  Stewart  GE,  Macleod  MA,  Ironside  JW,  Cousens  SN,  et  al.  Diagnosis  of  new variant Creutzfeldt‐Jakob disease. Ann Neurol. 2000 May;47(5):575‐82.   


Submitting Articles to the SUMJ  The SUMJ is an online and print journal open to all healthcare students studying  in Scotland.   If  you  wish  to  submit  to  the  SUMJ  the  deadlines  for  each  of  our  editions  are  noted below:  •

Winter Edition February [Deadline for submissions is October 31st] 

Summer Edition August [Deadline for submissions is April 30th] 

Electronically Published Articles [Submissions open through the year] 

Please attach copy of your submission to the new Editor Katherine Walker  Please include the type of article (e.g. case report, research) you are submitting  in the subject line and a cover letter. The guidelines for article submission can  be  found  on  the  SUMJ  Dundee  website  (  The  submitted article should be in Microsoft Word format and contain a declaration  indicating that it is your own work. If you are submitting a case report you must  submit a signed form by the patient in line with confidentiality considerations. 



The Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: an unmet  clinical need                       

Dr Philip M Short (Registrar in Respiratory Medicine, Royal Infirmary of Edinburgh) & Dr  Nik Hirani (Consultant Respiratory Physician, University of Edinburgh)     :  Correspondence to: Philip Short                      

ABSTRACT Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) is a progressive lung condition with no clear underlying  definitive cause. This article will discuss previous landmark studies in IPF and review current  and potential future treatment options.  Key Words:  Idiopathic pulmonary fibrosis; respiratory medicine; restrictive lung disease 


Whilst many  causes  of  pulmonary  fibrosis  can  be  identified  and  treated,  including  sarcoidosis, hypersensitivity pneumonitis such as bird‐fanciers’ lung and drug induced causes  including  methotrexate,  bleomycin  and  nitrofurantoin,  the  management  of  idiopathic  pulmonary fibrosis (IPF) is largely palliative, with no proven effective therapy.   IPF describes a progressive condition of characteristic clinical symptoms and signs including  breathlessness and fine basal inspiratory crackles (90% of cases) and the presence of finger  clubbing (49‐66% of cases).1,2 In addition to these findings, in IPF patients, upon lung biopsy  pathological evidence of usual interstitial pneumonia (UIP) can be found in addition to the  characteristic  HRCT  appearance  of  bibasal  sub  pleural  reticular  opacities  with  honeycombing.3  Other  interstitial  lung  diseases  can  present  with  clinical  and  radiological  features  very  similar  to  IPF,  notably  non‐specific  interstitial  pneumonia  (NSIP).  However  distinguishing IPF from other similar conditions is important given that the 5 year‐survival in  IPF  is  usually  <20%,  compared  to  >50%  for  NSIP3  Accurate  diagnose  of  IPF  requires  integration of clinical radiological and where available histological data in a multi‐disciplinary  setting.  This  article  will  review  the  previous  and  current  management  strategies  of  IPF  and  discuss  potential future treatment options. 

Clinical Case 

Mr HS  is  a  60  year‐old‐man  and  presented  to  the  respiratory  outpatient  clinic  with  a  14  months history of worsening shortness of breath.  Mr HS described how his breathlessness  was worse on exertion and was associated with a dry cough.  Mr HS has never smoked and  works as a school‐teacher. He has a history of hypertension and hypercholesterolaemia and  has a family history of ischaemic heart disease.  He has no history of asbestos exposure and  does  not  have  any  pets.    He  lives  at  home  with  his  wife,  who  is  in  good  health.    He  takes  ramipril  and  simvastatin.  On  examination  Mr  HS  has  evidence  of  finger  clubbing.  Bibasal  crackles were heard on chest auscultation.     Chest  radiography  was  abnormal  with  bi‐basal  fine  reticular  shadowing  and  HRCT  showed  established  pulmonary  fibrosis  with  honeycombing  (see  figure  1).    Spirometry  showed  a  restrictive pattern with a reduced carbon monoxide transfer factor (TLCO).      


Fig 1. HRCT showing peripheral honeycomb appearance consistent with IPF. 

Mr HS underwent a surgical lung biopsy that showed a usual interstitial pneumonia pattern  of disease.  In view of the clinical history and radiological and pathological investigations a  diagnosis idiopathic pulmonary fibrosis was made.   Mr  HS  has  asked  about  possible  treatment  options  and  the  evidence  for  each.    The  most  relevant drugs that may be applicable in this setting are discussed below.  

Drug Therapy 

N‐acetylcysteine, Azathioprine and Prednisolone Therapy  Historically corticosteroids, often at high dose (e.g. prednisolone 60mg/day or higher) were  given alone for the treatment of IPF due to largely observational studies reporting subjective  improvements  in  patient  outcome.  However  there  are  no  randomised  controlled  studies  which  directly  support  the  use  of  corticosteroid  monotherapy  in  IPF  and  as  a  result  a  Cochrane Review concluded that there was no evidence for this approach.4   Several randomised controlled trials have however focussed upon the use of corticosteroids  as an adjunct to immunosuppressive therapy in IPF patients. Raghu et al performed a clinical  trial, where 27 patients with IPF were randomised to either prednisolone with azathioprine  versus  prednisolone  alone.  5  In  this  small  study,  a  survival  benefit  was  seen  with  the  prednisolone  with  azathioprine  group  in  comparison  with  prednisolone  alone.  However  there  was  no  significant  difference  between  survival  until  after  9  years  follow  up.  As  we  know  that  the  median  survival  of  IPF  is  approximately  3  years,6  it  is  unclear  whether  the  patients in the study had typical IPF by current diagnostic criteria. In addition, there was no  placebo  group  in  this  study,  and  indeed  there  are  no  randomised  controlled  trials  that  compare  corticosteroids  and  immunosuppressive  therapy  versus  placebo.  Despite  these  shortcomings,  for  the  subsequent  15  years  at  least,  prednisolone  and  azathioprine  was  advocated as a reasonable, but unproven treatment strategy for IPF.  N‐actetylcysteine (NAC) is the derivative of the amino acid L‐cysteine and is the precursor in  the  formation  of  the  anti‐oxidant  glutathione.  Glutathione  deficiency  has  been  found  in  patients  with  IPF.7  With  these  observations  studies  began  to  focus  upon  the  use  of  N‐ acetylcysteine in the treatment of IPF,8 and culminated in a large phase 3 trial in IPF patients.  The  INFIGENIA  study  was  a  double‐blind  controlled  trial  where  each  patient  received  prednisolone  and  azathioprine  and  were  then  randomised  to  receive  NAC  or  matched 


placebo9.  In 155 patients, with radiological imaging consistent with IPF, the use of NAC was  associated with a preservation of lung function.  Whilst neither treatment regimes halted a  decline in lung function, forced vital capacity (FVC) and transfer factor (DLCO) were 9% and  24% greater in the NAC group after 1 year follow up.  Although this study did not compare  NAC  versus  placebo  alone,  these  findings  resulted  in  a  treatment  regime  of  prednisolone,  azathioprine  and  NAC  being  considered  by  some  clinicians  as  “standard  treatment”  for  patients with IPF, effectively replacing the previously considered ‘standard’ of prednisolone  and azathioprine.  Since there was no true placebo group (i.e. patients that did not receive  any active drug) it cannot be determined whether there were actually any beneficial effects  with  NAC  in  IPF  or  whether  NAC  simply  reduced  the  potential  side  effects  attributable  to  prednisolone and azathioprine.10  In  order  to  partially  address  the  unanswered  questions  raised  by  the  INFIGENIA  study,  the  PANTHER  study,  was  designed  to  assess  whether  there  were  any  benefits  with  NAC,  prednisolone and azathioprine treatment versus no therapeutic treatment.11 As of October  2011, PANTHER had enrolled 238 out of the 390 expected participants.  The three treatment  limbs  within  the  study  were  NAC,  prednisolone  and  azathioprine  versus  NAC  alone  versus  placebo.  Interim  data  released  by  the  National  Heart  Lung  and  Blood  Institute,  found  that  participants treated with NAC, prednisolone and azathioprine had increased mortality (11%  versus 1% in placebo limb), serious adverse events (31% versus 9% in placebo limb) without  any  evidence  of  therapeutic  benefit.12  Due  to  these  findings  the  treatment  limb  including  NAC,  prednisolone  and  azathioprine  was  stopped.  No  safety  issues  identified  with  participants  with  the  NAC  treatment  limb  and  as  a  result  the  study  has  been  continued  comparing  NAC  alone  versus  placebo.    This  will  help  us  to  determine  whether  or  not  NAC  monotherapy has any benefit in IPF for the treatment of IPF.   These  interim  findings  of  the  PANTHER  study  highlight  the  fundamental  importance  of  performing placebo‐controlled trials in IPF. Understandably when “standard” therapies have  been established with or without an evidence base, it can be ethically challenging to perform  clinical trials including placebo limbs as these are seen to be denying participants putatively  beneficial  treatments.    Pending  the  final  outcome  of  the  PANTHER  study,  international  guidelines  do  not  recommend  the  use  of  NAC,  prednisolone  or  azathioprine,  as  monotherapy or combined therapy, for the majority of patients with IPF.13    Pirfenidone  Pirfenidone  is  a  pyridone  compound  that  has  been  investigated  as  a  therapy  for  IPF.  Pirfenidone has been shown to inhibit fibroblast proliferation and collagen synthesis in vitro,  14,15  and has also been shown to ameliorate bleomycin induced pulmonary fibrosis in murine  models. 16,17  Whilst both open‐labelled and placebo controlled studies have been performed  looking at the potential benefits of pirfenidone, the impact of these studies was limited due  to  issues  including  small  sample  size,  premature  trial  termination  and  change  of  primary  endpoint.18‐20  The  CAPACITY  programme,  included  2  concurrent  phase  3  multi‐centre  randomised  controlled  trials  investigating  the  role  of  pirfenidone  in  patients  with  mild‐to‐ moderate IPF.21 Patients were randomised to either pirfenidone or matched placebo for 72  weeks.  In study 004, 174 patients were assigned to high dose pirfenidone, 87 to low dose  pirfenidone and 174 to placebo. In study 006, 171 patients were assigned to the same high  dose of pirfenidone used in study 004 and 173 to placebo.    The primary endpoint for the CAPACITY programme, in common with most recent studies in  IPF,  was  based  upon  measures  of  lung  function  with  the  change  in  FVC  %  predicted  at  72  weeks being used in each case.  Despite the same endpoint being used for both studies the  results  were  conflicting.    In  study  004,  high‐dose  pirfenidone  significantly  reduced  the 


decline in percentage predicted FVC with an effect size of 4∙4% at week 72; but in study 006,  there was no difference between the groups in the primary endpoint at week 72. However,  in study 006 a consistent pirfenidone treatment effect was found up to week 48.  When the  results  of  both  studies  were  pooled  together,  significant  improvements  were  found  with  pirfenidone  treatment  in  both  lung  function  and  exercise  tolerance.  These  findings  led  the  authors to conclude that pirfenidone was an appropriate treatment option for patients with  IPF.  At  present  the  potential  use  of  pirfenidone  for  the  treatment  of  IPF  in  the  United  Kingdom  is  being  reviewed  and  evaluated  by  the  National  Institute  of  Clinical  Excellence  (NICE).22   

Alternatives to Drug Therapy  Lung Transplantation and Best Supportive Care  Lung transplantation has the potential to significantly improve survival in selected patients  with IPF However, the risks of transplantation rise considerably in patients over the age of  60 yrs. Since the median age of presentation in IPF is around 70 yrs, only a small fraction of  patients  will  be  eligible  for  transplantation.  Younger  patients  with  IPF  who  are  deemed  suitable  for  lung  transplantation  should  be  referred  to  a  transplant  centre  if  the  disease  is  advanced  or  progressive  based  upon changes in lung function following  serial monitoring.3  The estimated 5‐year survival post‐transplant is encouraging at 50‐56%.23,24  For  the  vast  majority  of  patients  in  whom  lung  transplantation  is  not  an  option,  best  supportive care remains the cornerstone of IPF management.  Best supportive care involves  managing  patients’  symptoms  and  includes  the  use  of  oxygen  therapy,  pulmonary  rehabilitation, prescription of analgesics/anxiolytics and close monitoring thereby achieving  early  recognition  of  terminal  decline  and  liaison  with  palliative  care  specialists  when  appropriate.3 


There is  no  doubt  that  an  effective  treatment  for  idiopathic  pulmonary  fibrosis  is  urgently  needed.    Whilst  previous  treatments  have  in  part  been  based  upon  small  studies  and  observational  work,  the  importance  of  placebo‐controlled  trials  is  clearly  seen  within  the  evolution  of  potential  treatments  for  IPF.    Whilst  some  medical  therapies  offer  promise  to  the management of IPF at present the management of patients with idiopathic pulmonary  fibrosis  is  extremely  challenging.    When  dealing  with  patients  who  are  aware  they  have  a  progressive  disease,  the  lack  of  curative  treatment,  results  in  patient  care  being  focused  upon  symptom  control  and  maintaining  quality  of  life.    Whilst  lung  transplantation  can  be  considered for the minority, for the majority, enabling best supportive care and recruitment  to  high  quality  clinical  trials,  ideally  coordinated  through  specialist  IPF  clinics,  remains  the  best treatment option.   

References 1.  Turner‐Warwick M, Burrows B, Johnson A. Cryptogenic fibrosing alveolitis: clinical features  and their influence on survival. Thorax 1980;35:171‐80.  2.  Johnston ID, Prescott RJ, Chalmers JC, Rudd RM. British Thoracic Society study of cryptogenic  fibrosing alveolitis: current presentation and initial management. Fibrosing Alveolitis Subcommittee  of the Research Committee of the British Thoracic Society. Thorax 1997;52:38‐44.  3.  Bradley B, Branley HM, Egan JJ, et al. Interstitial lung disease guideline: the British Thoracic  Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and New Zealand and the Irish Thoracic  Society. Thorax 2008;63 Suppl 5:v1‐58.  4.  Richeldi L, Davies HR, Ferrara G, Franco F. Corticosteroids for idiopathic pulmonary fibrosis.  Cochrane Database Syst Rev 2003:CD002880. 


5. Raghu G, Depaso WJ, Cain K, et al. Azathioprine combined with prednisone in the treatment  of idiopathic pulmonary fibrosis: a prospective double‐blind, randomized, placebo‐controlled clinical  trial. Am Rev Respir Dis 1991;144:291‐6.  6.  Hubbard R, Johnston I, Britton J. Survival in patients with cryptogenic fibrosing alveolitis: a  population‐based cohort study. Chest 1998;113:396‐400.  7.  Cantin AM, Hubbard RC, Crystal RG. Glutathione deficiency in the epithelial lining fluid of the  lower respiratory tract in idiopathic pulmonary fibrosis. Am Rev Respir Dis 1989;139:370‐2.  8.  Behr J, Maier K, Degenkolb B, Krombach F, Vogelmeier C. Antioxidative and clinical effects of  high‐dose N‐acetylcysteine in fibrosing alveolitis. Adjunctive therapy to maintenance  immunosuppression. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1897‐901.  9.  Demedts M, Behr J, Buhl R, et al. High‐dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N  Engl J Med 2005;353:2229‐42.  10.  Hunninghake GW. Antioxidant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med  2005;353:2285‐7.  11.  McGrath EE, Millar AB. Hot off the breath: triple therapy for idiopathic pulmonary fibrosis‐‐ hear the PANTHER roar. Thorax 2012;67:97‐8.  12. (Accessed 02/05/2012)  13.  Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic  pulmonary fibrosis: evidence‐based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care  Med 2011;183:788‐824.  14.  Hirano A, Kanehiro A, Ono K, et al. Pirfenidone modulates airway responsiveness,  inflammation, and remodeling after repeated challenge. Am J Respir Cell Mol Biol 2006;35:366‐77.  15.  Nakazato H, Oku H, Yamane S, Tsuruta Y, Suzuki R. A novel anti‐fibrotic agent pirfenidone  suppresses tumor necrosis factor‐alpha at the translational level. Eur J Pharmacol 2002;446:177‐85.  16.  Oku H, Nakazato H, Horikawa T, Tsuruta Y, Suzuki R. Pirfenidone suppresses tumor necrosis  factor‐alpha, enhances interleukin‐10 and protects mice from endotoxic shock. Eur J Pharmacol  2002;446:167‐76.  17.  Iyer SN, Wild JS, Schiedt MJ, Hyde DM, Margolin SB, Giri SN. Dietary intake of pirfenidone  ameliorates bleomycin‐induced lung fibrosis in hamsters. J Lab Clin Med 1995;125:779‐85.  18.  Raghu G, Johnson WC, Lockhart D, Mageto Y. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis  with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open‐label Phase II study. Am J  Respir Crit Care Med 1999;159:1061‐9.  19.  Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur  Respir J 2010;35:821‐9.  20.  Collard HR. Idiopathic pulmonary fibrosis and pirfenidone. Eur Respir J 2010;35:728‐9.  21.  Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary  fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011;377:1760‐9.  22. (Accessed 02/05/2012)  23.  Mason DP, Brizzio ME, Alster JM, et al. Lung transplantation for idiopathic pulmonary  fibrosis. Ann Thorac Surg 2007;84:1121‐8.  24.  Keating D, Levvey B, Kotsimbos T, et al. Lung transplantation in pulmonary fibrosis:  challenging early outcomes counterbalanced by surprisingly good outcomes beyond 15 years.  Transplant Proc 2009;41:289‐91.   



Profile for Lloyd Hughes

Scottish Universities Medical Journal Vol 1 Iss 2  

This is Volume 1 Issue 2 of the Scottish Universities Medical Journal.

Scottish Universities Medical Journal Vol 1 Iss 2  

This is Volume 1 Issue 2 of the Scottish Universities Medical Journal.