Issuu on Google+


Журнал Международной Медицины №1 (2) февраль, 2013 Учредитель ООО «Аструм» Генеральный директор Люстикман И.В. Коммерческий директор Гуджаева М.Р. Руководитель отдела рекламы Шамсутдинов Д.Н. Менеджеры отдела рекламы Мартьянова А.Ю., Шарафутдинова Ч.И., Гатауллина А.В., Оформление, верстка Копейкин И.В., Менделевич О.С. Корректор Чернова Е.Г. Перевод с иностранных языков Хабибуллина Г. Р. Адрес редакции и издателя: 420012, г. Казань, ул. Щапова, д. 26, корпус «А», офис 313 Тел./факс: (843) 267-60-47, 267-60-74, e-mail: astrum-company@yandex.ru Информация о подписке: Тел.: (843) 267-60-74, e-mail: astrum-company@yandex.ru Издание зарегистрировано Управлением Федеральной службы по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций по Республике Татарстан (Татарстан). Рег. Свидетельство ПИ №ТУ 16-00873 выдано 17 октября 2012 г. Отпечатано в типографии ООО «КАРТИ» г. Казань, ул. Восстания 100, тел./факс.: (843)227-41-33, 227-41-28 Авторские материалы необязательно отражают точку зрения редакции. Рукописи не возвращаются, любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия редакции не допускается. Редакция не несет ответственности за достоверность информации в опубликованных рекламных материалах. Рекламируемые в данном издании лекарственные препараты, медицинское оборудование и изделия медицинского назначения имеют регистрационные удостоверения и сертификаты соответствия. Все материалы, опубликованные в данном издании, предназначены только для специалистов в области медицины и фармации. Тираж 4000 экз. цена свободная Дата подписания в печать 20.02.2013 Дата выхода 26.02.2013

18+

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

Галявич Альберт Сарварович Вице-президент Всероссийского научного общества кардиологов. Член-корреспондент АН РТ, д.м.н., заведующий кафедрой факультетской терапии и кардиологии КГМУ, главный внештатный кардиолог Министерства здравоохранения РТ, Заслуженный врач РТ

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

1


International Medicial Journal №1 (2) February, 2013

Founder Limited company «Astrum» General director Lyustikman Irina. Commercial director Gudzhaeva Madina Project director Shamsutdinov Denis. Advertising department Martyanova Alexandra, Sharafutdinova Chulpan Design, making-up Kopeykin Ivan, Mendelevich Olga. Proof-reader Chernova Elena Translation Khabibullina Gulnaz Editorial Office: 420012, Kazan, Schyapova st, building 26, office 313 Tel./fax: (843)267-60-47, 267-60-74, e-mail: astrum-company@yandex.ru, denis.imm@yandex.ru

18+ The publication is registered by the Federal Service for Supervision in the Sphere of Telecom, Information Technologies and Mass Communications of the Republic of Tatarstan (Tatarstan). Evidence of registration ПИ №ТУ 16-00873 From the 17th of October 2012

Author’s articles do not obligatory reflect editorial viewpoint. Manuscripts are not returned. Any reproduction of published materials is not allowed without editorial written consent. While reprinting reference to journal is obligatory. Circulation 4000 copies. The price is free.

EDITOR-IN-CHIEF

Albert Sarvarovich Galyavich Vice-president of the All-Russia Scientific Society of Cardiologists, Corresponding member of the Science Academy of the RT, D.M., Head of the Faculty Therapeutics and Cardiology Department of the Kazan State Medical University, Main out-ofstaff Cardiologist of the Ministry of Health of the RT, Honoured doctor of the RT, fellow of the European Society of Cardiology

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

2


Редакционный совет

Editorial Board

Анохин Владимир Алексеевич Профессор, доктор медицинских наук. заведующий кафедрой детских инфекций с 1987 г. доктор медицинских наук (1994), профессор (1995), проректор по НИР КГМУ (1995-2009).

Vladimir Alekseevich Anokhin prof., D.M., Head of the Children’s Infections Department since 1987, D.M. (1994), professor (1995), Vice-Chancellor on Research Works of the Kazan State Medical University (1995-2009).

Рафик Галимзянович Сайфутдинов Заведующий кафедрой терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздравсоцразвития России (с 1999 г.), доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный специалист гастроэнтеролог МЗ РТ, председатель общества гастроэнтерологов РТ, зам. главного врача МСЧ ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска по научно-методической работе. Член-корреспондент АН ВШ, член-корреспондент ЕАМН. Имеет награду “Изобретатель СССР».

Rafik Galimzyanovich Sayfutdinov Head of the Therapy Department of the Kazan State Medical Academy, Postgraduate Education Institution of the Ministry of Healthcare and Social Improvement of the Russian Federation, since 1999, D.M., professor, main out-of-staff gastroenterologist of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Chairman of the Association of Gastroenterologists of the RT, Deputy Head Doctor of the JSC Tatneft medical unit and Almetyevsk city on scientific and methodological work. Corresponding member of the Higher School of the Academy of Sciences, corresponding member of the Eurasian Academy of Medical Sciences, was granted the USSR Inventor award.

Алтунбаев Рашид Асхатович д.м.н., профессор, главный внештатный невролог УЗ г. Казани, руководитель подготовки ординаторов и интернов по неврологии, член методического совета факультета последипломного образования, ответственный секретарь журнала «Неврологический вестник», член лицензионной и аттестационной комиссии МЗ РТ, автор около 100 научных публикаций по проблемам неврологии

Rashid Askhatovich Altunbaev D.M., professor, main out-of-staff neurologist of the Kazan city Medical Administration, Executive on training house surgeons and interns on neurology, Member of the Methodological Council of the Postgraduate Education Department, Executive Secretary of the Neurology Bulletin journal, Licensing and Certifying Commission Member of the Ministry of Health of the RT, Author of approximately 100 scientific publications on neurological problems

Булатов Владимир Петрович д.м.н., профессор,заслуженный врач Российской Федерации,заведующий кафедрой госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и ПДО КГМУ. Имеет 14 рацпредложений и 3 изобретения. Руководитель 11 кандидатских и 2 докторских диссертаций. Под его руководством кафедрой на уровне МЗ РФ изданы учебные пособия.

Vladimir Petrovich Bulatov D.M., professor, honoured doctor of the RF, Head of the Hospital Pediatrics Department with polyclinic pediatrics courses and postgraduate education of the Kazan State Medical University. Holder of 14 efficiency suggestions and 3 inventions. 11 Candidate’s and 2 Doctoral dissertations supervisor. Tutorials supported by the Ministry of Healthcare and Social Improvement of the FR have been published with him being the head of the department.

Лавон Хайм Department of Obstetrics and Gynecology, HadassahHebrew University Medical School, Jerusalem, Israel. Ахтямов Ильдар Фуатович Заведующий кафедрой Травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных состояний КГМУ, Заслуженный врач РТ, Заслуженный изобретатель РТ, Лауреат Государственной премии по науке и технике РТ, Лауреат премии фонда им. академика Г.А. Илизарова, доктор медицинских наук, профессор

Yelena Feodorovna Akhmetzyanova Deputy Head Doctor on Medical Department of the Kazan City Clinical Hospital No.9. She has the highest qualification category majoring in Cardiology and Therapy.

Цышевкий Виталий Германович Главный врач Государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №9», г. Казани.Заслуженный врч республики Татарстан, имеет высшую квалификационную категорию по спиециальности «Организация здравоохранения и общественное здоровье», имеет государственные награды.

Ildar Fuatovich Akhtyamov Head of the Traumatology, Orthopaedics and Urgent Care Surgery Department of the Kazan State Medical University, honoured doctor of the RT, honoured inventor of the RT, State Prize of Tatarstan in the field of science and technology laureate, academician G.A. Ilizarov fund Prize laureate, D.M., professor.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

3


Бодрова Резеда Ахметовна Главный внештатный специалист по медицинский реабилитации МЗ РТ, к.м.н., доцент.заведующая кафедрой реабилитологии и спортивной медицины КГМА

Bodrova Rezeda Akhmetovna Main out-of-staff specialist on medical rehabilitation of Health Ministry of Republic of Tatarstan, Candidate of Medical Sciences, associate professor, head of Rehabilitation and Sports Medicine Department of the Kazan State Medical Academy

Хасанов Энгель Насимович Заслуженный врач РТ, главный внештатный эндокринолог МЗ РТ, к.м.н.

Khasanov Engel Nasimovich Award of Merit of Republic of Tatarstan, main out-of-staff endocrinologist of Health Ministry of Republic of Tatarstan, Candidate of Medical Sciences

Ахметхзянова Елена Федоровна Заместитель главного врача по медицинской части Государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №9» г. Казани. Имеет высшую квалификационную категорию по специальности: «Кардиология» и «Терапия».

Vitaliy Germanovich Tsyshevskiy Head Doctor of the Kazan City Clinical Hospital No.9. Honoured doctor of the RT, he has the highest qualification category majoring in Healthcare Organization and Public Health, State awards winner.

Leysan Irekovna Gaynutdinova Deputy Head Doctor on General Matters of the Kazan City Clinical Hospital No.9, Candidate of Medical Sciences, she has the first qualification category majoring in Healthcare Organization and Public Health and Therapy.

Гайнутдинова Лейсан Ирековна Заместитель главного врача по общим вопросам Государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №9» г. Казани, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры гигены медицины труда ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет», имеет первую квалификационную категорию по специальности «Организация здравоохранения и общественное издоровье» и «Терапия».

Lavon Haim Department of Obstetrics and Gynecology, Hadassah-Hebrew University Medical School, Jerusalem, Israel.

Irina Eduardovna Kravchenko Chief Specialist on Infectious Diseases of the Ministry of Health of the RT, Associate Professor on Infectious Diseases of the Kazan State Medical University, D.M., Dr. Highest category.

Кравченко Ирина Эдуардовна главный специалист по инфекционным болезням МЗ РТ, доцент кафедры инфекционных болезней КГМУ, д-р мед наук врач высшей квалификационной категории

Сиразитдинов Дамир Талибович заведующий клинико-диагностической лабораторией ГАУЗ «Республиканская клиническая больница МЗ РТ», главный специалист по клинической лабораторной диагностике МЗ РТ.

Damir Talibovich Sirazitdinov Head of the Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the RT clinicodiagnostic laboratory, Chief Specialist on Clinical Laboratory Diagnostics of the Ministry of Health of the RT.

Гируцкая Ирина Владимировна кандидат медицинских наук, врач высшей категории, врач-анестезиолог больницы им. Сперанского, г. Москва.

Irina Vladimirovna Girutskaya Candidate of Medical Sciences, Dr. Highest category, anesthesiologist in the Speransky Hospital, Moscow.

Завражных Любовь Аркадьевна доктор медицинских наук, врач высшей категории, главный врач ЗАО курорт «Усть – Качка».

Lubov Arkadyevna Zavrazhnyh D.M., Dr. Highest category, Head Doctor of Ust-Kachka health resort.

Чиркова Марина Анатольевна врач-терапевт I категории , ЗАО Курорт «Усть – Качка».

Marina Anatolyevna Chirkova First Category Physician, Ust-Kachka health resort.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

4


СОДЕРЖАНИЕ

CONTENT

ГИНЕКОЛОГИЯ

GINEKOLOGY

И.Е. Рогожина Оптимизация комплексной терапии бактериального вагиноза у подростков в амб��латорной практике

8

I.E. Rogozhina Optimization of bacterial vaginosis complex therapy for adolescents in outpatient experience

8

15

S.L. Kosyh, V.G. Mozes Quality of life as assessment criteria for nonspecific vulvovaginitis course gravity in young girls

15

19

V.N. Shishkova Modern Oral Contraception and Risk of Thrombosis

19

R.I. Gabidullina, A.A. Galeev Clinical results of the changes in the composition of the gas mix at laparoscopic operations in gynecology

25

N.I. Stuklov, Y.N. Semenova Treatment of iron deficiency anemia. Which is more important: efficiency or tolerance? Is there an optimal decision?

28

A.F. Subchankulova Treatment of pregnant with mitral valve prolapse

37

N.V. Bashmakova, O.A. Melkozerova, D.V. Pogorelko, G.N. Chistyakova New Possibilities of Low-Frequency Ultrasound in Opening of Window of Implantation in Patients with Nondeveloping Pregnancy

40

O.R. Baev, V.P. Rumyanceva, N.E. Kan, N.K. Tetruashvili, V.L. Tyutyunnik, Z.S. Khodzhaeva, L.V. Adamyan, G.T. Sukhih Clinical protocol. Preparation of the Cervix for Labour and Labour Induction

45

С.Л. Косых, В.Г. Мозес Качество жизни как критерий оценки тяжести течения неспецифического вульвовагинита у девочек

В.Н. Шишкова Cовременная оральная контрацепция и риск тромбозов

Р.И. Габидуллина, А.А. Галеев Клинические результаты изменения состава инсуффлируемой газовой смеси при лапароскопических операциях в гинекологии

Н.И. Стуклов, Е.Н. Семенова Лечение железодефицитной анемии. Что важнее, эффективность или переносимость? Существует ли оптимальное решение?

А.Ф. Субханкулова Ведение беременных с первичным пролапсом митрального клапана

Н.В. Башмакова, О.А. Мелкозерова, Д.В. Погорелко, Г.Н. Чистякова Новые возможности низкочастотного ультразвука в открытии имплантационного окна у пациенток с неразвивающейся беременностью

О.Р. Баев, В.П. Румянцева, Н.Е. Кан, Н.К. Тетруашвили, В.Л. Тютюнник, З.С. Ходжаева, Л.В. Адамян, Г.Т. Сухих Клинический протокол. Подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение

25

28

37

40

45

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

5


По материалам компании «Современные биотехнологии» Анемия различного генеза при беременности

56

М.А. Кучеренко, А.М. Савичева, З.М. Мартикайнен, С.Л. Зациорская Эффективность применения ампициллин/ сульбактама натрия при осложненном течении послеродового периода

59

Е.А. Сандакова, Е.О. Гостева Влияние препаратов фолиевой кислоты на течение и исход беременностей у женщин с врожденными пороками развития плода в анамнезе

63

Г.Б. Дикке, Ф.Р. Кутуева Вниманию руководителей: новый подход и новая экономика прерывания нежелательной беременности

67

Н.С. Волчкова, С.Ф. Субханкулова Нарушения сердечного ритма у беременных: патогенез, клиника, подходы к лечению

73

Т.В. Овсянникова, И.О. Макаров, Д.П. Камилова, А.М. Хапчатрян Гиперпролактинемия: современные подходы к диагностике и лечению

77

А.Ф. Субханкулова Недержание мочи: решение деликатной проблемы

81

О.А. Громова, Н.В. Керимкулова, Н.В. Никифорова, И.Ю. Торшин, С.С. Герасименко Течение беременности и ее исход на фоне дефицита соединительной ткани с использованием нутрициальной коррекции омега-3 ПНЖК и цитратом магния. Случаи из практики

85

Герхард Лорковски Всасывание в желудочно-кишечном тракте и биологическая активность сериновых и цистеиновых протеаз животного и растительного происхождения: обзор по всасыванию сериновых и цистеиновых протеаз

95

Based on materials provided by Modern Biotechnologies company Anemia of Different Genesis in Pregnancy

56

M.A. Kucherenko, A.M. Savicheva, Z.M. Martikainen, S.L. Zacyorskya Efficiency of Ampicillin/Natrium Sulbactam Application for Complicated Course of Puerperal Period

59

E.A. Sandakova, E.O. Gosteva An effect of folic acid preparations on the course and outcome of pregnancies in women with a history of fetal congenital malformations

63

G.B. Dikke, F.R. Kutuyeva For the managers’ attention: new approach and new economy of undesirable pregnancy interruption

67

N.S. Volchkova, S.F. Subchankulova Heart rhythm disorders in pregnancy: pathogenesis, clinic, approaches to treatment

73

T.V. Ovsyannnikova, I.O. Macarov, D.P. Kamilova, A.M. Нachatrijan Hyperprolactinaemia: Diagnosis and Treatment

77

A.F. Subchankulova Urinary Incontinence: treatment sensitive issues

81

O.A. Gromova, N.V. Kerimkulova, N.V. Nikiforova, I.Y. Torshin, S.S. Gerasimenko Course of pregnancy and its outcome with deficiency of connective tissue when using dietary omega-3 and magnesium. Citrate anecdotal cases

Gerhard Lorkowski Gastrointestinal absorption and biological activities of serine and cysteine proteases of animal and plant origin: review on absorption of serine and cysteine proteases

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

6

85

95


Л.Е. Выговская Прогностическое значение перинатальных факторов в развитии церебральной органической патологии у недоношенных детей

L.E. Vygovskaya The prognostic value of perinatal factors in the development of cerebral organic disease in premature infants (review)

109

I.V. Kuznetsova Hormonal Contraception and Pregravid Preparation — can they be combined?

И.В. Кузнецова Гормональная контрацепция и прегравидарная подготовка — можно ли их совместить?

109

115

115

GASTROENTEROLOGY ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ «Gut Flora: A Look From Within» innovative collection of scientific articles Инновационный Сборник научных статей «Кишечная микрофлора: взгляд изнутри»

121

121 Микроорганизмы пробиотиков и индигенной микрофлоры человека и животных: характер взаимодействия при совместном культивировании на плотной питательной среде

И.Ю. Чичерин, И.П. Погорельский, И.А. Лундовских, Е.А. Бессолицына, И.В. Дармов, М.Р. Шабалина Микроорганизмы пробиотиков и индигенной микрофлоры человека и животных: характер взаимодействия при совместном культивировании на плотной питательной среде

122

И.Ю. Чичерин, И.П. Погорельский, И.А. Лундовских, И.В. Дармов, А.А. Малов Антибактериальная активность и состав надосадочной жидкости нативной культуры LАCTOBACILLUS PLANTARUM 8Р-А3

Мудров Матвей Яковлевич «Основоположник клинической медицины в России» Годы жизни. От рождения до университета

I.Yu. Chicherin, I.P. Pogorelsky, I.A. Lundovskikh, E.A. Bessolitsyna, I.V. Darmov, M.R. Shabalina Probiotic microorganisms and indigenous microorganisms of humans and laboratory animals: type of interrelation at co-cultivation on agar nutrient medium

122

I.Yu. Chicherin, I.P. Pogorelsky, I.A. Lundovskikh, I.V. Darmov, A.A. Malov Antibacterial activity and composition of the supernatant fluid of native culture LАCTOBACILLUS PLANTARUM 8Р-А3

131

Matvey Yakovlevich Mudrov Founder of Clinical Medicine in Russia. Years of Life. Birth to University.

140

131

140

КАРДИОЛОГИЯ CARDIOLOGY М.Х. Валеев, А.В. Мавликеева, Д.Р. Мухамегатова, К.С. Сметанникова Ведение пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Рекомендации Американской ассоциации сердца и Американского колледжа общества кардиологов 2013 года

M.K. Valeev, A.V. Mavlikeeva, D.R. Mukhamegatova, K.S. Smetannikova Management of Patients with Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation on ECG. American Heart Association & American College of Cardiology Foundation Guidelines 2013

145

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

7

145


ГИНЕКОЛОГИЯ

И.Е. Рогожина ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздравсоцразвития России, кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ППС России

Оптимизация комплексной терапии бактериального вагиноза у подростков в амбулаторной практике Рогожина Ирина Евгеньевна / selikhova_ms@volgmed.ru Ключевые слова: бактериальный вагиноз, иммуномодулирующая терапия, имунофан. Цель: повышение эффективности лечения пациенток с бактериальным вагинозом в подростковом возрасте. Материал и методы: пациенткам основной группы (n=30) в отличие от женщин группы сравнения (n=30) одновременно с комплексной терапией (клиндамицина гидрохлорид (300 мг) 2 раза в день внутрь на протяжении 7 дней в сочетании с ацилактом, применяющимся по 1 вагинальному суппозиторию на протяжении 10 дней) назначался имунофан в виде ректальных (100 мкг) суппозиториев 1 раз в сутки на протяжении 10 дней. До начала лечения и через 3, 6, 12 месяцев после его окончания проводилось комплексное микробиологическое и иммунологическое обследование. Эффективность лечения оценивалась по клинико-лабораторным и непосредственным (объективному эффекту, частоте рецидивов) результатам. Результаты: одновременное применение пробиотиков во время лечения антибиотиками способствовало нормализации микроэкологического статуса, а назначение имунофана улучшило показатели местного гуморального иммунитета шейки матки. За период наблюдения частота рецидивов у пациенток группы сравнения была в 2,4 раза выше, чем у женщин основной группы. Заключение: комплексное лечение подростков с бактериальным вагинозом, включающее наряду со стандартной терапией иммуномодулирующие препараты, обладает высокой клинической эффективностью и, снижая частоту возникновения рецидивов, значительно улучшает результаты лечения.

I.E. Rogozhina Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Head of Department of Obstetrics and Gynecology of Raising Skills Faculty

Optimization of bacterial vaginosis complex therapy for adolescents in outpatient experience Rogozhina Irina Evgenjevna / selikhova_ms@volgmed.ru Keywords: bacterial vaginosis, immunomodulating therapy Imunofan. Objective: To improve treatment of patients with bacterial vaginosis in adolescence. Materials and methods: The core group of patients (n = 30) in contrast to a comparison group of women (n = 30) simultaneously with the complex therapy (clindamycin hydrochloride (300 mg) two times a day orally for 7 days in combination with atsilaktom shall be applied by a vaginal suppository for 10 days) was administered as a rectal Imunofan (100 mg) suppository 1 time daily for 10 days. Before treatment and after 3, 6, 12 months after it underwent a comprehensive microbiological and immunological study. Efficacy of treatment was assessed by clinical, laboratory and direct (objective response, relapse rate) results. Results: Simultaneous use of probiotics during antibiotic treatment helped normalize microbiological status, and the appointment of Imunofan improved performance of local humoral immunity of the cervix. During the observation period the relapse rate in patients comparison group was 2.4 times higher than that of the core group of women. Conclusion: The complex treatment of adolescents with bacterial vaginosis, which includes in addition to standard therapy, immunomodulatory drugs, has a high clinical efficacy and reducing the incidence of relapses, improves treatment outcomes.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

8


ГИНЕКОЛОГИЯ

Введение В настоящее время наряду с инфекциями, передающимися половым путем, в структуре урогенитальных заболеваний у подростков прослеживается устойчивая тенденция к увеличению доли инфекционно-воспалительных процессов, обусловленных условнопатогенной флорой [1, 2]. Отсутствие патогномоничных специфических симптомов заболеваний, обусловленных условно-патогенной микрофлорой, превалирование стертой клинической симптоматики, многоочаговость инфицирования в значительной степени затрудняют диагностику заболеваний на ранних стадиях, увеличивая вероятность формирования хронических форм и развития осложнений с нарушением репродуктивной функции, что относит бактериальн��й вагиноз к актуальной проблеме, имеющей важное медико-социальное значение [1-4]. Как известно, развитие и течение инфекционного процесса во многом определяется состоянием иммунной системы, а результат — взаимодействием микроорганизмов с макроорганизмом, в первую очередь через системный и локальный иммунный ответы, целью которых являются не только нейтрализация, разрушение и элиминирование антигена, но и запуск механизмов восстановления баланса нормального биотопа среды [3, 5, 6]. В связи с тем, что механизмы иммунной защиты нижнего отдела генитального тракта до конца не ясны, особенно в отношении условно-патогенной микрофлоры, то перед клиницистами стоят серьезные проблемы, связанные с разработкой и постоянным совершенствованием методов профилактики и лечения дисбиотических состояний. Цель Повышение эффективности лечения пациенток с бактериальным вагинозом в подростковом возрасте путем коррекции иммунологических нарушений. Методы В проспективное исследование были включены 60 молодых женщин с бактериальным вагинозом, средний возраст

пациенток составил 12,6±0,9 года. Все пациентки, включенные в исследование, вели половую жизнь в среднем на протяжении 0,3±0,1 года. В ходе исследования пациентки получали лечение, включающее в себя пероральный прием клиндамицина гидрохлорид (300 мг) 2 раза в день на протяжении 7 дней в сочетании с эубиотиком ацилакт, применяющегося по 1 вагинальному суппозиторию на протяжении 10 дней. Пациенткам основной группы (n=30) в отличие от подростков группы сравнения (n=30) одновременно с вышеуказанной терапией назначался имунофан в виде ректальных (100 мкг) суппозиториев 1 раз в сутки на протяжении 10 дней. Критериями исключения из исследования являлись: наличие инфекций, передаваемых половым путем, сифилиса, ВИЧ, гепатита В, гепатита С, беременности, соматических заболеваний в стадии декомпенсации, онкологических заболеваний, эндокринопатий, системного применения гормональных контрацептивных средств, антибактериальных препаратов в течение двух месяцев, предшествующих обследованию, использование местно действующих лекарственных препаратов в течение трех недель, предшествующих обследованию. Обязательным условием включения в группу исследования являлось письменное добровольное согласие. Группа контроля (n=15) была составлена из практически здоровых лиц, сравнимых по возрастному критерию с исследуемыми группами. Клиническое обследование включало выяснение жалоб, сбор анамнеза, данных общего объективного осмотра, бимануальное исследование. Для оценки микробиоценоза влагалища проводилась микроскопия влагалищных мазков, окрашенных по Граму, рН-метрия влагалищного содержимого, аминный тест. Для культурального исследования на аэробные микроорганизмы при посеве использовали среду Эндо, желточносолевой агар, среда Конго, 5%-ный и 10%-ный кровяной агар, энтенрококкус агар, шоколадный агар; для анаэробных микроорганизмов — селек-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

9

тивные угольные питательные среды, «Анаэробик» агар, питательная среда для бактероидов, среда Блаурокка, среда Шедлера; для выделения и культивирования лактобактерий — среда МРС (среда MRS: de Man, Rogosa, Sharpe); для выращивания грибов — жидкие и твердые среды Сабуро. Иммуноглобулины (IgA, IgM, IgG, IgЕ) определяли методом простой радиальной иммунодиффузии в геле с использованием моноспецифических стандартных сывороток по Mancini et al. [7]. Простая и расширенная кольпоскопия выполнялась на цифровом видеокольпоскопе «Sensitec SLC-200». Оценка эффективности терапии проводилась по изменениям клинических симптомов и данным лабораторноинструментальных методов обследования. Все пациентки были обследованы трижды после лечения: через 3, 6 и 12 месяцев. Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6,0. Использовалось вычисление средних арифметических величин с расчетом средних квадратических отклонений; для оценки статистической значимости различий использовались параметрические и непараметрические методы анализа. Для доказательства связи признаков был использован корреляционный анализ по Пирсону [8]. Результаты Менструальная функция у обследуемых подростков была не нарушена: менструации в среднем установились в возрасте 12,1±0,2 года; на момент осмотра у всех пациентов цикл был регулярный, менструации длились в среднем 5,6±1 дня (р о-с>0,05). При опросе у пациенток преобладали жалобы на выделения незначительной (в 33,33% случаев у пациенток основной группы и в 36,67% случаев у женщин группы сравнения, р о-с>0,05) и умеренной степени выраженности (у 17 (56,67%) пациенток основной группы и у 16 (53,33%) женщин группы сравнения, р о-с>0,05). При этом в среднем в 66,67% случаев пациентки (р о-с>0,05) расценивали данные


ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 1. Динамика клинических проявлений бактериального вагиноза у пациенток рассматриваемых групп Клинические проявления

Пациентки основной группы (n=30)

лечение

Пациентки группы сравнения (n=30)

до

после

до

после

обильные бели

25 (83,3%)

2 (6,7%)

26 (86,7%)

3 (10%)

pH >4,5

30 (100%)

0

30 (100%)

0

неприятный «рыбный» запах

21 (70%)

21 (70%)

20 (66,7%)

20 (66,7%)

10 (33,3%)

1 (3,3%)

9 (30%)

2 (6,7%)

18 (60%)

3 (10%)

17 (56,7%)

4 (13,3%)

KOH (положительный)

29 (96,7%)

0

28 (93,3%)

0

зуд, жжение

16 (53,3%)

1 (3,3%)

17 (56,7%)

1 (3,3%)

кольпоскопия: симптом манной крупы

11 (36,7%)

0

12 (40%)

0

дизурические расстройства диспареуния

Примечание: для всех анализируемых параметров до лечения — р о-с>0,05, после лечения — р о-с>0,05

Таблица 2. Динамика частоты обнаружения и степени обсемененности микроорганизмами влагалищного биотопа у пациенток рассматриваемых групп Основная группа (n=30) Микроорганизмы

до лечения

Группа сравнения (n=30)

после лечения

до лечения*

после лечения**

%

КОЕ/мл

%

КОЕ/мл

%

КОЕ/мл

%

КОЕ/мл

13%

10 3

96%

10 7

12%

10 3

97%

10 7

66,7%

10 8-9

6%

10 2

70%

10 8

5%

10 2

Mobiluncus spp.

45%

10 10

11%

10 3

42%

10 10

12%

10 3

Peptostreptococcus spp.

89%

10 7

14%

10 4

93%

10 7

13%

10 4

Bacteroides spp.

76%

10 7

13%

10 2

71%

10 7

10%

10 2

Fusobacterium spp.

64%

10 5

8%

10 3

59%

10 5

6%

10 3

Prevotella spp.

53%

10 7

12%

10 2

58%

10 7

11%

10 2

Staphylococcus spp.

65%

10 7

8%

10 3

67%

10 7

9%

10 3

Streptococcus spp.

76%

10 7

9%

10 3

80%

10 7

8%

10 3

Enterococcus fecalis

44%

10 6

5%

10 2

39%

10 6

4%

10 2

Veillonella parvula

16 %

10 5

11%

10 2

14 %

10 5

9%

10 2

Clostridium spp.

13%

10 6

4%

10 2

14%

10 6

2%

10 2

Eubacterium spp.

26%

10 7

4%

10 2

25%

10 7

3%

10 2

Propionibacterium spp.

21%

10 5

9%

10 2

20%

10 5

8%

10 2

P. melaninogenica

36%

10 7

6%

10 2

35%

10 7

4%

10 2

P. bivia

16%

10 8

3%

10 2

17%

10 8

2%

10 2

P. magnus

27%

10 7

5%

10 2

21%

10 7

2%

10 2

Lactobacillus spp. G.vaginalis

E. coli 16% 10 7 1% 10 2 15% 10 7 1% 10 2 Примечания: * — отсутствие достоверных отличий в параметрах у пациенток основной группы и группы сравнения при анализе до лечения (р о-с >0,05); ** — отсутствие достоверных отличий в параметрах у пациенток основной группы и группы сравнения при анализе после лечения (р о-с>0,05)

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

10


ГИНЕКОЛОГИЯ

изучаемых нами женщин обнаружены облигатно-анаэробные микроорганизмы с различной степенью обсемененности отдельными видами бактерий от 103 до 108 КОЕ/мл (табл. 2), их суммарная концентрация в каждом образце вагинального отделяемого всегда превышала 108-109 КОЕ/мл (р о-с>0,05). Наиболее часто обнаруживались микроорганизмы семейства Bacteroidaceae, в спектр которых входили представители родов Prevotella (в основной группе в 53% случаев, в группе сравнения — 58%; р о-с>0,05), Fusobacterium (в основной группе в 64% случаев, в группе сравнения — 59%; р о-с>0,05). Собственно бактероиды, входящие в состав рода Bacteroides (В. fragilis и родственные микроорганизмы), обнаружены не были. В высокой концентрации (107-108 КОЕ/мл) высевали Р. melaninogenica (в основной группе в 36% случаев, в группе сравнения — 35%; р о-с>0,05), и P. bivia (в основной группе в 16% случаев, в группе сравнения — 17%; р о-с>0,05). В среднем в концентрации 107-108 КОЕ/мл выделяли анаэробные грамположительные кокки, особенно P.magnus (в основной группе в 27%, в группе сравнения — 21% случаев; р о-с>0,05). Грамотрицательные кокки (Veillonella parvula) обнаружены нами у 16% пациенток основной группы и у 14% пациенток группы сравнения (р о-с>0,05). Особо следует отметить относительно частое обнаружение бактерий рода Eubacterium (в основной группе в 26% случаев, в группе сравнения — 25%; р о-с>0,05). Факультативно-анаэробные микроорганизмы при бактериальном вагинозе обнаруживали часто (табл. 2), однако концентрация их не превышала в среднем 107 КОЕ/мл. Чаще других выделяли коагулазоотрицательные стафилококки (в основной группе в 65% случаев, в группе сравнения — 67%; р о-с>0,05), кишечную палочку (в основной группе в 16% случаев, в группе сравнения — 15%; р о-с>0,05). Установлено, что при бактериальном вагинозе ни один из анаэробных видов не встречался в монокультуре. В среднем 7-8 ассоциантов составляли вагинальный микроценоз, причем доля строгих

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

11

Рисунок 1. Частота возникновения рецидивов бактериального вагиноза у пациенток рассматриваемых групп после проведенного лечения 30

количество пациенток

выделения из влагалища как вариант собственной физиологической нормы, а выявление данных жалоб явилось результатом активного клинического опроса. По характеру выделения характеризовались выраженным многообразием своих проявлений, хотя у пациенток обеих групп были сопоставимы между собой (р о-с>0,05). Так, в большинстве случаев (у 19 женщин (63,33%) основной группы и у 20 пациенток (66,67%) группы сравнения; р о-с>0,05) выделения были обильными, гомогенными. В других случаях — молочно-белыми (у 7 пациенток (23,33%) основной группы и у 8 женщин (26,67%) группы сравнения; р о-с>0,05), в меньшей степени — сероватыми, тягучими, с неприятным запахом (у 4 больных (13,33%) основной группы и у 2 женщин (6,67%) группы сравнения; р о-с>0,05). На наличие чувства зуда и жжения указывали 16 (53,3%) респонденток основной группы и 17 (56,7%) женщин группы сравнения (р о-с>0,05). Дизурические явления отмечались у 10 (33,3%) женщин основной группы и у 9 (30%) подростков группы сравнения (р о-с>0,05). У женщин основной группы диспареуния отмечена в 60% случаев, в группе сравнения — в 56,7% (р о-с>0,05). Обращает на себя внимание, что чаще всего при опросе у одной пациентки мы отмечали сочетание жалоб. Нарушение микробиоценоза влагалища у всех пациенток характеризовалось снижением резидентной микрофлоры влагалища, в первую очередь лактобактерий (р о-с>0,05). О снижении содержания лактобактерий у этих пациенток свидетельствовал и сдвиг рН влагалищного содержимого в щелочную сторону и положительный КОНтест (табл. 1). Как было уже отмечено выше, клиника бактериального вагиноза отмечалась у всех пациенток, взятых в исследование, при этом Gardnerella vaginalis, относящаяся к микроаэрофилам, определялась в высоком титре (108 КОЕ/мл и более) у 20 (66,67%) женщин основной группы и у 21 (70% ) пациентки группы сравнения (р о-с>0,05). У всех

25 20 15 11

10 6 5 0

2

3

5

0 через 3 через 6 мес. после через 12 мес. после лечения мес. после лечения лечения рецидив случаи (основная группа) рецидив случаи (группа сравнения)

анаэробов была в 4,7 раза выше содержания факультативно-анаэробных микроорганизмов. Обращает на себя внимание, что выраженность субъективных жалоб у пациенток коррелировала с числом участников микробных ассоциаций (r=0,24; p<0,05) и титром E.coli (r=0,29; p<0.05). Выявление большинства остальных возбудителей не было напрямую связано с субъективными проявлениями. Более того, выявлена достоверная обратная корреляционная зависимость между титром энтерококков и выраженностью субъективных клинических проявлений (r=-0.28; p<0.05). При оценке состояния женщин после проведенного лечения во всех случаях отмечено клиническое улучшение, при этом достоверной разницы в динамике клинических проявлений у пациенток основной группы и группы сравнения нами не выявлено (р о-с>0,05; табл. 1). Вместе с клиническим улучшением отмечена и нормализация влагалищного биотопа у пациенток основной группы и группы сравнения, при этом при проведении статистического анализа полученных данных нами также не выявлено достоверных различий


ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 3. Динамика содержания иммуноглобулинов (в мкг/ мл) в цервикальной слизи у пациенток рассматриваемых групп Через 3 месяца после лечения **

До лечения * Класс Ig

Контрольная группа (n=15)

Через 6 месяцев после лечения***

основная группа (n=30)

группа сравнения (n=30)

основная группа (n=30)

группа сравнения (n=30)

основная группа (n=30)

группа сравнения (n=30)

Ig A

184±68,5*

56,8±18,5

57,2±17,2

122,1±11,3

69,2±15,5

97,6±15,9

64,2±14,4

sIg A

71,4±18,2*

61,4±16,8

62,1±14,1

79,2±4,9

64,1±13,6

73,9±6,1

63,8±11,2

Ig G

15,5±6,4*

56,9±19,4

57,3±18,7

25,1±10,1

32,3±14,6

18,3±9,2

39,5±13,5

Ig M

1,4±0,4*

6,06±2,1

6,02±2,4

4,3±1,1

5,11±2,1

2,9±0,9

5,18±1,9

Ig E

0,03±0,01*

0,2±0,14

0,2±0,11

0,05±0,02

0,12±0,1

0,04±0,01

0,09±1,07

Примечание. * — достоверность (p<0,05) различий между показателями здоровых доноров и пациенток до лечения (р о-к<0,05; р с-к<0,05; р о-с>0,05); ** — достоверные отличие в параметрах у пациенток основной группы и группы сравнения при анализе через 3 месяца после лечения (р о-с<0,05); *** — достоверные отличие в параметрах у пациенток основной группы и группы сравнения при анализе через 6 месяцев после лечения (р о-с<0,05)

в особенностях микробного пейзажа пациенток основной группы и группы сравнения (р о-с>0,05; табл. 2). Как было отмечено выше, частота достигнутой клинической ремиссии после завершения терапии была сопоставимой в обеих группах (р о-с>0,05). Вместе с тем при анализе отдаленных результатов нами выявлены различия у пациенток рассматриваемых групп (р о-с<0,05). Так, в основной группе спустя 6 месяцев после терапии состояние стойкого клинического выздоровления было нарушено у 3 пациенток (10%); у 5 человек (16,7%) рецидив бактериального вагиноза возник спустя год после лечения; ни в одном случае не зафиксирован рецидив в сроки от одного до трех месяцев. В группе сравнения у 2 (6,7%) женщин возник рецидив заболевания в сроки до 3 месяцев после лечения, у 6 пациенток (20%) рецидив возник через полгода и у 11 (36,7%) через год наблюдения. Таким образом, за период наблюдения частота рецидивов у пациенток группы сравнения была в 2,4 раза выше, чем у женщин основной группы. В этой связи заслуживают внимания данные полученные при динамическом анализе параметров местного иммунитета у женщин рассматриваемых групп (табл. 3).

Исходно при оценке иммунного статуса выявлено снижение концентраций sIgA у пациенток основной группы до 61,4±16,8 мкг/мл и в группе сравнения до 62,1±14,1 мкг/мл по сравнению с аналогичным показателем группы контроля 71,4±18,2 мкг/мл (р о-к<0,05; р с-к<0,05; р о-с>0,05). При бактериальном вагинозе, в отличие от нормального состояния биотопа (показатель IgМ в группе контроля — 1,4±0,4 мкг/ мл), отмечалось повышение уровня IgМ: у пациенток основной группы до 6,06±2,1 мкг/мл, в группе сравнения до 6,02±2,4 мкг/мл (р о-к<0,05; р с-к<0,05; р о-с>0,05). Уровень IgG у пациенток с бактериальным вагинозом также был выше по сравнению с уровнем в контрольной группе (в основной группе составил 56,9±19,4 мкг/ мл, в группе сравнения — 57,3±18,7 мкг/мл, в группе контроля — 15,5±6,4 мкг/мл; р о-к<0,05; р с-к<0,05; р о-с>0,05). Согласно полученным данным, у пациенток с бактериальным вагинозом (в основной группе — 0,2±0,14 мкг/мл, в группе сравнения — 0,2±0,11 мкг/мл) были выявлены достоверно (р о-к<0,05; р с-к<0,05; р о-с>0,05) увеличенные концентрации IgE по сравнению с нормой (0,03±0,01). После проведенного лечения у пациенток обеих групп выявлена норма-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

12

лизация уровней всех анализируемых иммуноглобулинов в цервикальной слизи, хотя проведенный анализ параметров местного иммунитета спустя 3 и 6 месяцев после терапии выявил достоверно значимые различия в значениях иммуноглобулинов у пациенток основной группы и группы сравнения (табл. 3). Так, концентрация в цервикальном секрете sIgA через 3 месяца (79,2±4,9 мкг/мл) и через 6 месяцев (73,9±6,1 мкг/мл) после лечения была достоверно выше аналогичного показателя женщин группы сравнения (соответственно 64,1±13,6 мкг/мл и 63,8±11,2 мкг/мл; р о-с<0,05). При этом обращает на себя внимание, что на всем протяжении наблюдения у пациенток основной группы уровень sIgA был выше аналогичных показателей у здоровых женщин в фазе секреции (табл. 3), что можно расценивать как результат нормализации проницаемости сосудистых стенок в шейке матки после проведенной терапии. У пациенток основной группы и группы сравнения среднее значение уровня IgE достоверно снижалось по сравнению с исходным (табл. 3; р о-с<0,05). Значительное уменьшение концентраций иммуноглобулинов класса М и G у пациенток основной группы через


ГИНЕКОЛОГИЯ

3 месяца наблюдения (до 4,3±1,1 мкг/мл и до 25,1±10,1 мкг/мл соответственно) и последующее их снижение (до 2,9±0,9 мкг/мл и до 18,3±9,2 мкг/мл соответственно) свидетельствует о прогрессирующем снижении воспалительного процесса в шейке матки и влагалище, в отличие от пациенток группы сравнения (табл. 3). Обсуждение Согласно обобщенному материалу имеющихся литературных источников в настоящее время, к сожалению, отмечается рост бактериального вагиноза у пациенток подросткового возраста; происходит их реструктуризация в сторону превалирования хронических патологических процессов, развивающихся, как правило, на фоне дезадаптации иммунной системы и увеличения числа преморбидных состояний [2, 5, 6]. Данный вопрос вследствие широкого распространения вышеупомянутой нозологии и крайне неблагоприятного ее влияния на уровень общего и репродуктивного здоровья приобрел характер серьезной медико-социальной проблемы [1, 3, 4]. В соответствии с полученными нами данными влагалищный биотоп при бактериальном вагинозе представлен ассоциацией нескольких условнопатогенных микроорганизмов, при этом обращает на себя внимание тот факт, что условно-патогенные микроорганизмы зачастую демонстрируют свои дуалистические способности: с одной стороны, это уверенные комменсалы (временные или постоянные) вульвовагинальной слизистой и окружающих кожных покровов, а с другой, успешные оппортунисты этих же анатомических мест. Данный факт подтверждается многочисленными научными работами, выполненными в этом направлении [1-4, 9]. Более того, в вагинальном биотопе у рассматриваемого контингента молодых женщин помимо доминирования ассоциаций облигатных анаэробов превалировала и G. Vaginalis. Однако само по себе обнаружение G. vaginalis или отдельных видов строгих анаэробов еще не равнозначно микробиологическому диагнозу бактериального вагиноза, так

как, по данным ряда авторов, у 6-60% здоровых женщин можно обнаружить гарднереллу в вагинальном отделяемом [2, 4], что подтверждается и нашими исследованиями. Нарушение микробиоценоза влагалища у всех пациенток с бактериальным вагинозом характеризовалось снижением резидентной микрофлоры влагалища, в первую очередь лактобактерий (p<0,001). В то же время мы вынуждены констатировать, что у пациенток с бактериаль��ым вагинозом отмечается относительно частое обнаружение бактерий рода Eubacterium, которые по клеточной морфологии мало отличаются от лактобацилл и часто с ними отождествляются, что имеет важное значение при оценке микроскопической картины вагинального отделяемого, окрашенного по Граму. Данный факт подтверждается и нашими ранними работами [4], а согласно современным представлениям, лактобациллы защищают влагалищную среду от патогенных и условно-патогенных микроорганизмов не только путем создания колонизационной резистентности, продукции перекиси водорода и поддержания кислой среды влагалища, но и за счет выработки широкого спектра ингибиторов метаболизма патогенной и условно-патогенной флоры (так называемых эндобиотиков), а также стимуляции местного и системного иммунитета [3, 4, 9]. Полученные в работе результаты свидетельствуют о том, что различная динамика местного иммуноглобулинового профиля сочетается с выявленными отличиями в клинической эффективности проведенного лечения у пациенток обеих групп. Проведенное в работе лечение привело к восстановлению микробиоценоза влагалища, выражающегося в увеличении активности облигатной флоры (лактобактерий), снижении активности условно-патогенных микроорганизмов, что обусловлено не только действием клиндамицина, воздействующего как на аэробную, так и на анаэробную флору, но и эффектом пробиотика ацилакт, содержащего лиофилизированные культуры лактобактерий. Сочетанное назначение пациенткам основной группы имунофана, препарата, обладающе-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

13

го иммуномодулирующим действием, повысило эффективность стандартной терапии бактериального вагиноза, прежде всего за счет снижения риска последующих рецидивов, вследствие нормализации иммунологических параметров вагинальной экологии. Считается [5, 10], что наличие соответствующих иммуноглобулинов в вагинальном секрете может служить препятствием для прикрепления бактерий или вирусов к мембране клеток эпителия, активизирует каскад комплемента в уничтожении чувствительных микроорганизмов и активизирует поглощение микроорганизмов фагоцитами. Заключение Учитывая тот факт, что более половины пациенток расценивают незначительные и умеренные выделения из влагалища как вариант своей физиологической нормы, необходимо проводить тщательный сбор анамнеза и обследовать данных пациенток на урогенитальные заболевания, обусловленные условно-патогенной микрофлорой. Не подлежит сомнению, что возникновение и прогрессирование дисбиотических состояний влагалища зависит от состояния системного и в большой степени местного иммунитета, проявляющегося в локальных клеточных и гуморальных реакциях эпителия и стромы внутренних половых органов. Полученные результаты работы убедительно свидетельствуют, что включение иммуномодуляторов в схему лечения бактериального вагиноза у подростков позволяет нормализовать состояние местного иммунитета, препятствует возобновлению дисбиоза, а трехфазность фармакологического действия имунофана, удлиняющая его терапевтический эффект до четырех месяцев, выгодно отличает его от других иммуномодулирующих средств в лечении хронической патологии. Таким образом, согласно результатам работы одновременное применение пробиотиков во время лечения антибиотиками способствует нормализации микроэкологического статуса макроорганизма, а назначение иммуномодулирующего препарата нормализует


ГИНЕКОЛОГИЯ

показатели местного гуморального иммунитета шейки матки и повышает эффективность стандартной терапии бактериального вагиноза, прежде всего за счет снижения риска последующих рецидивов. Конфликт интересов. Работа выполнена в рамках основного плана научно-исследовательских работ кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГБОУ «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздравсоцразвития России. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Кира Е.Ф. Инфекции и репродуктивное здоровье // Сб. материалов рабочих совещаний дерматовенерологов и акушеров-гинекологов. — 1999-2000. — С. 22-23. 2. Скрипкин Ю.К. Инфекции, передаваемые половым путем: Практи-

ческое руководство / Ю.К. Скрипкин, Г.Я. Шарапова, Г.Д. Селисский. — М.: МЕДпресс-информ, 2001. — 368 с. 3. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Н. Современные представления о бактериальном вагинозе // Вестн. Рос. ассоц. акушер-гинекологов. — 1996. — № 3. — С. 40-42. 4. Нейфельд И.В. Клиническое и патогенетическое обоснование принципов диагностики и комплексной терапии угрожающего прерывания беременности при заболеваниях, передающихся половым путем: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Волгоград, 2005. — 25 с. 5. Маянский А.Н. Лекции по иммунологии / А.Н. Маянский. — Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской гос. мед. академии. — 2005. — 272 с. 6. Greenberg F.D., Riddell S.R. Tumorspecific T-cell immunity: Ready for prime

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

14

time? // J.Nat.Cancer Inst. — 1992. — Vol. 84. — N 14. — P. 1059-1061. 7. Mancini G., Carbonara A., Heremans I. Immunochemical quantitation of antitgens by singl radial immunodiffusion // Immunochemistry. — 1965. — V. 2. — P. 235-254. 8. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. — М.: МедиаСфера, 2002. — 312 с. 9. Анкирская А.С., Муравьева В.В. Видовой состав и некоторые биологические свойства лактобацилл при различных состояниях микроэкологии влагалища // Акуш. и гин. — 2000. — № 3. — С. 26-28. 10. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии // Аллергия, астма и клиническая иммунология. — 2000. — № 1. — С. 9-16.


ГИНЕКОЛОГИЯ

С.Л. Косых, В.Г. Мозес Муниципальное учреждение здравоохранения «Детская городская клиническая больница № 5», г. Кемерово ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия Росздрава»

Качество жизни как критерий оценки тяжести течения неспецифического вульвовагинита у девочек Косых Светлана Леонидовна / kosix_svetlana68@mail.ru Ключевые слова: неспецифический бактериальный вульвовагинит, девочки, лечение.

Резюме: проведено обследование 64 девочек с неспецифическим бактериальным вульвовагинитом (НБВ). Биоценоз влагалища у девочек с НБВ в условиях эстрогенового дефицита характеризовался смешанной кокко-бациллярной микрофлорой. У всех девочек с НБВ отмечалась разнообразная и неспецифическая симптоматика заболевания; снижение всех компонентов качества жизни, которые динамически менялись на фоне проводимого лечения. Проведенное исследование показало, что определение качества жизни обладает рядом преимуществ в оценке тяжести и динамики лечения НБВ, так как является более интегративным показателем, чем просто оценка клинических симптомов, поэтому может использоваться как вспомогательный метод при постановке диагноза, определения дальнейшей тактики и оценке эффективности лечения.

S.L. Kosyh, V.G. Mozes Children City Clinical Hospital No.5, Kemerovo Kemerovo State Medical Academy of Public Health of Russia

Quality of life as assessment criteria for nonspecific vulvovaginitis course gravity in young girls Kosyh Svetlana Leonidovna / kosix_svetlana68@mail.ru Keywords: nonspecific bacterial vulvovaginitis, young girls, treatment.

Abstract: Observation of 64 girls with nonspecific bacterial vulvovaginitis was conducted. Vagina biocoenosis with estrogen deficiency of girls with NBV was characterized with coccobacillary mixed flora. All girls had various and nonspecific symptoms of the disease; decrease of all components of quality of life which dynamically changed throughout the treatment process. The research showed that assessment of quality of life has a number of advantages for evaluating the gravity and dynamics of treatment of NBV, as it is a more integrative indicator in comparison with simply assessing clinical symptoms. So this approach can be used as an additional method for diagnosing, further treatment determination and evaluating efficiency of treatment.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

15


ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 1. Спектр микрофлоры влагалища у девочек обеих групп до лечения Основная группа n=31

Группа сравнения n=33

%

%

41,9

33,3

0,47

29

18,1

0,3

Escherichia coli

35,4

21,2

0,2

Enterococcus faecalis

35,4

36,3

0,94

Staphylococcus saprofiticus

35,4

27,2

0,47

Staphylococcus aureus

35,3

21,2

0,20

Gardnerella vaginalis

58,1

36,3

0,08

Streptococcus mitis

25,8

18,1

0,46

Sreptococcus pyogenes

16,1

18,1

0,8

Staphylococcus varneri

19,3

15,1

0,65

Klebsiella pneumoniae

19,3

15,1

0,65

Mobilunkus

19,3

18,1

0,9

Lactobacillus

25,8

18,1

0,46

Bifidobacterium spp

22,5

33,3

0,3

Proteus mirailis

22,5

33,3

0,8

Corynebacterium spp

32,2

24,2

0,47

Показатели

Staphylococcus epidermidis Сorynebacterium glutaminicum

Введение Девочки с неспецифическим бактериальным вульвовагинитом (НБВ) являются частыми пациентами, с которыми сталкивается в практике детский гинеколог [6]. Лечение НБВ представляет собой непростую задачу, так как течение заболевания часто осложняется хронизацией воспалительного процесса, вовлечением мочевыделительной системы и присоединением аллергического компонента воспаления [5, 9]. Выбор того или иного метода лечения НБВ зависит от степени тяжести заболевания, которое в практической деятельности чаще всего оценивается по клиническим симптомам [4]. Однако в некоторых случаях этой

р

оценки бывает недостаточно, что ведет к преждевременному прекращению лечебных и реабилитационных мероприятий и повышает риск хронизации воспалительного процесса [2]. Поэтому сегодня необходим поиск других, более интегративных критериев оценки тяжести НБВ, которые можно было широко применять в практической деятельности. Таким интегративным критерием может являться качество жизни детей, исследование которого позволит дополнить традиционную оценку тяжести НБВ, основанной на клинических симптомах заболевания. Все это определило цель исследования: оценить качество жизни у девочек с НБВ до и после лечения.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

16

Материалы и методы Методом сплошной выборки был�� обследовано 64 девочки с НБВ в возрасте от 2 до 7 лет. Верификация диагноза осуществлялась клинически; всем проводилось бактериологическое и бактериоскопическое исследование влагалищного отделяемого; всем проводилась ПЦР на инфекции передаваемые половым путем (ИППП) [3]. Критериями включения в исследование было информированное согласие родителей; отсутствие ИППП подтверждаемое ПЦР; бактериальный генез неспецифического вульвовагинита. После обследования все пациентки были разделены на 2 группы — основную и сравнения. В основную группу вошли девочки (n=31), получавшие в течение 6 дней местную антибактериальную терапию препаратом Полижинакс® Вирго в стандартной дозировке, содержащим аминогликозид широкого спектра действия — неомицина сульфат 35000 МЕ, полимиксин В сульфат 35000 МЕ и нистатин 100000 МЕ. В группу сравнения (n=33) вошли пациентки, родители которых отказывались от антибактериальной терапии и поэтому девочки получали симптоматическое лечение (ванночки с фитосборами) в течение 6 дней. У всех девочек помимо клинической оценки до и после окончания курса лечения проводилась оценка качества жизни с использованием родительской формы русскоязычной адаптированной версии опросника PedsQL 4,0 (Pediatric Quality Of Life Inventory) для детей 2-4 и 5-7 лет. Опросник содержит следующие шкалы: физическое, эмоциональное, социальное и ролевое функционирование; разделен на блоки по возрастам, в которых содержатся вопросы, оцениваемые родителями детей соответствующего возраста. Общее количество баллов рассчитывается по 100-балльной шкале после процедуры шкалирования: чем выше итоговая величина, тем лучше качество жизни ребенка. Выборочные параметры, приводимые в таблицах, имеют следующие обозначения: М — среднее, σ — стандартное отклонение, n — объем анализируемой подгруппы, р — достигнутый уровень значимости. Статистически значимое


ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 2. Частота клинических симптомов НБВ у девочек до и после лечения Основная группа n=31

Группа сравнения n=33

%

%

Гиперемия вульвы

100

93,9

0,08

Мацерация вульвы

22,5

12,1

0,26

Отек вульвы

12,9

9,1

0,62

Зуд вульвы

32,2

24,2

0,47

Бели

97,7

93,9

0,59

Боли в животе

16,1

12,1

0,64

Дизурия

19,3

9,1

0,23

Гиперемия вульвы

3,2

84,8

0,001

Мацерация вульвы

0

6

0,16

Отек вульвы

0

0

0

Зуд вульвы

3,2

21,2

0,029

Бели

9,6

57,5

0,0001

Боли в животе

0

0

0

Дизурия

0

3

0,32

Показатели

р

До лечения

После лечения

Таблица 3. Компоненты качества жизни у девочек с НБВ до и после лечения Основная группа n=31

Группа сравнения n=33

m±σ

m±σ

Физическое функционирование

55,2±30,2

56,1±31,5

0,3

Эмоциональное функционирование

68,5±30,7

69,8±30,2

0,15

Социальное функционирование

48,1±32,7

46,9±35,6

0,055

Когнитивное функционирование

76,7±28,5

75,6±30,6

0,052

Физическое функционирование

74,8±25,3

50,4±32,1

0,0001

Эмоциональное функционирование

89,5±17,8

73,4±29,9

0,0001

Социальное функционирование

74,9±24,5

63,1±32,5

0,0001

Когнитивное функционирование

82±20

58,3±33,7

0,0001

Показатели

р

До лечения

После лечения

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

17

различие выборочных средних проверялось при помощи критерия Вилкоксона. Проверка статистической значимости различий между относительными частотами двух или большего числа событий осуществлялась при помощи критерия χ2. Результаты исследования и их обсуждение Средний возраст исследуемых девочек составил 6,6±7,3 года в основной группе и 6,9±8,2 года в группе сравнения (р=0,12). У всех девочек обеих групп был диагностирован НБВ на основании клинических и лабораторных методов исследования. Современные подходы в терапии НБВ у девочек включают в себя несколько этапов лечения. В случае неосложненного течения заболевания для полного излечения и профилактики рецидивов достаточно соблюдение девочкой режима и личной гигиены. При осложненном или рецидивирующим течении НБВ лечение целесообразно начинать с местной антибактериальной терапии [8]. При этом выбор местной антибактериальной терапии обусловлен особенностью микробиоценоза влагалища девочек, существующего в условиях эстрогенодефицита. Проведенное бактериологическое исследование влагалищной флоры у пациенток обеих групп, представленное в таблице 1, подтверждает данные литературы о том, что микробиоценоз влагалища у девочек до пубертата представлен смешанной кокко-бациллярной микрофлорой [3, 6, 7]. Поэтому в терапии НБВ отдается предпочтение комбинированным препаратам, содержащим в себе несколько антибактериальных и антимикотических средств. В выборе средства местной терапии НБВ чрезвычайно важен форм-фактор препарата, так как он напрямую влияет на комплаенс лечения [1]. Поэтому нами использовался Полижинакс® Вирго, который выпускается в виде мягких овальных капсул с заостренным вытянутым концом, предназначенным для введения содержимого капсулы во влагалище (после введения содержимого, капсулу выбрасывают). Использование этой формы в сочетании с подробным консультированием родителей ребенка позволяет


ГИНЕКОЛОГИЯ

избежать основной проблемой местного антибактерального лечения — вопроса о применении у детей и подростков влагалищных форм лекарственных средств (шарики, свечи, таблетки) [1]. Полижинакс® Вирго, содержащий аминогликозид широкого спектра действия — неомицина сульфат 35000 МЕ, полимиксин В сульфат 35000 МЕ и нистатин 100000 МЕ, оказывает воздействие на грамположительные, грамотрицательные микроорганизмы и фунгицидное действие на дрожжеподобные грибы. За счет вспомогательных веществ препарат улучшает трофические процессы в слизистой влагалища, купирует зуд и способствует проникновению активных компонентов препарата в складки слизистой оболочки влагалища [1]. Частота клинических симптомов заболевания у девочек обеих групп до и после лечения представлена в таблице 2. Симптомы НБВ довольно разнообразны и неспецифичны, поэтому нередко практикующему врачу сложно определить тяжесть заболевания у детей и оценить динамику лечения. К тому же ребенку довольно трудно описать свои жалобы медицинскому работнику и/или своим родителям [7, 11]. Все это повышает риск необоснованного либо, наоборот, несвоевременного назначения местной антибактериальной терапии НБВ у детей. Таким образом, сегодня необходим поиск новых методов оценки тяжести течения НБВ. Таким показателем может быть оценка качества жизни ребенка, страдающего НБВ [7]. Сегодня в зарубежной и отечественной практике широко используется метод оценки качества жизни детей при помощи опросника PedsQL [11]. Показатели качества жизни у девочек обеих групп до и после лечения, собранные при помощи родительской формы опросника PedsQL 4,0 представлены в таблице 3. Полученные результаты

продемонстрировали снижение всех показателей качества жизни у детей с НБВ, которое динамически меняется на фоне проводимого лечения. В частности у пациентов, получавших Полижинакс® Вирго, отмечались более высокие показатели физического, эмоционального, социального и когнитивного функционирования. Заключение Определение качества жизни обладает рядом преимуществ в оценке тяжести и динамики лечения НБВ, так как является более интегративным показателем, чем просто оценка клинических симптомов заболевания, поэтому может использоваться как вспомогательный метод при постановке диагноза, определения дальнейшей тактики и оценке эффективности лечения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков / Руководство для врачей. — СПб: ИКФ «Фолиант», 2000. — 574 с. 2. Гуркин Ю.А. Опыт поэтапного лечения неспецифических вульвовагинитов у девочек / Репродуктивное здоровье детей и подростков. — 2009. — № 5. — С. 15-20. 3. Захарова И.Н., Коровина Н.А., Творогова Т.М. Вульвовагиниты в детском и подростковом возрасте. — М., 2008. 4. Bromberg K., Hammerschlag M., Rawstron S.A., Bilo RAC, Oranje AP: Sexually transmitted diseases in children and adolescents; in Harper J, Oranje A, Prose N (eds): Textbook of Pediatric Dermatology. London, Blackwell Science, 2000, vol. 2, P. 1510-1529.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

18

5. Fisher G., Rogers M.: Vulvar disease in children: A clinical audit of 130 cases. Pediatr Dermatol 2000;17:1-16. 6. Paller A.S., Mancini A.J. Hurwitz Clinical Pediatric Dermatology, 3rd edn. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2000. 7. Pediatric, Adolescent, & Young Adult Gynecology / Edited by Albert Altchek and Liane Deligdisch © 2009 Blackwell Publishing Ltd. 8. Pediatric and Adolescent Gynecology. Evidence-Based Clinical Practice / Volume 7 Editor Charles Sultan Montpellier. — Karger, 2004. 9. Piipo S., Lenko H., Vuento R.: Vulvar symptoms in paediatric and adolescent patients. Acta Paediatr 2000;89:431-435. 10. Ridley C.M.: Vulvar disease in the pediatric population. Semin Dermatol 1996;15:29-35. 11. Varni J.W., Limbers C.A., Neighbors et al. The PedsQL™ Infant Scales: Feasibility, internal consistency reliability and validity in healthy and ill infants. Quality of Life Research 2011;20;45-55. 12. Varni J.W., Limbers C.A., Bryant W.P., & Wilson, D.P. The PedsQL™ Multidimensional Fatigue Scale in pediatric obesity: Feasibility, reliability, and validity. International Journal of Pediatric Obesity 2010;5:34-42.

Конфликт интересов Финансирование исследования осуществлялось за счет гранта губернатора Кемеровской области 2011 года для поддержки молодых ученых — докторов наук. Статья «Качество жизни как критерий оценки тяжести течения неспецифического вульвовагинита у девочек» прочитана и одобрена всеми авторами, все требования к авторству соблюдены, данная рукопись действительно отражает проделанную авторами рукописи работу.


ГИНЕКОЛОГИЯ

В.Н. Шишкова ГУ «Центр патологии речи и нейрореабилитации», г. Москва

Cовременная оральная контрацепция и риск тромбозов Шишкова Вероника Николаевна / veronika-1306@mail.ru Ключевые слова: тромбоз, метаболические нарушения, оральные контрацептивы, локальная контрацепция.

V.N. Shishkova The Speech Pathology and Neurorehabilitation Centre, Moscow

Modern Oral Contraception and Risk of Thrombosis Shishkova Veronika Nikolayevna / veronika-1306@mail.ru Keywords: thrombosis, metabolic disturbances, oral contraceptives, local contraception.

Тромбоэмболические осложнения и развитие патологического тромбообразования составляют сегодня одну из серьезных медицинских проблем. Ишемическая болезнь сердца, мозговой инсульт, тромбоэмболия легочной артерии, тромбозы глубоких вен — состояния, приводящие к тяжелой инвалидизации и гибели человека. Причины, вызвавшие эти осложнения, многообразны, это и большая группа пациентов с нарушениями сердечного ритма — фибрилляцией предсердий, которая может носить характер пароксизмальный, персистирующей или постоянный, а также те пациенты, у которых тромбоэмболические осложнения вызваны лечебными антиаритмическими мероприятиями. Но существуют и другие причины, независимые от наличия аритмии, например, наличие соматического и висцерального ожирения, гиперлипидемии, подагры, гипергомоцистеинемии, антифосфолипидного синдрома, малой подвижности или длительного постельного режима, раз-

витие тромбоза глубоких вен нижних конечностей, а также генетически детерминированные изменения в системе гемостаза и, конечно, прием оральных контрацептивов (ОК) (табл. 1). Частой клинической ситуацией является сочетание нескольких факторов риска у одной пациентки, например, ожирение, гиподинамия и прием ОК — тогда риск тромбоэмболических осложнений у нее наиболее высокий. Первичный лабораторный скрининг для выявления тромбофилий и отбор групп риска для профилактики тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) представлен в таблице 2. Первичная профилактика, к сожалению, разработана далеко не для всех категорий риска. На сегодняшний день изменения в системе гемостаза при таких состояниях, связанных с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, как ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, гиперлипидемия, нарушение обмена мочевой кислоты, и прием ОК, нахо-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

19

дятся лишь на стадии активного изучения. Проблема состоит в том, что целый ряд тромбофилий носит смешанный характер (как наследственный, так и приобретенный) или их природа неизвестна. К тромбофилиям смешанной/неизвестной этиологии относятся: гипергомоцистеинемия, повышенный уровень факторов VIII, IX, XI, дисфибриногенемия, резистентность APC (в отсутствии лейденовской мутации) [3]. Практическая значимость выявления тромбофилий заключается в возможности оценки риска развития тромбозов и более адекватном контроле за дозами и длительностью приема традиционных антикоагулянтых препаратов. Однако коррекция самих тромбофилий и, следовательно, лечение предтромботических состояний пока остаются нерешенными проблемами. Следовательно, необходимо как можно внимательнее и глубже изучать преморбидное состояние пациента в отношении риска развития тромбозов, особенно если это


ГИНЕКОЛОГИЯ

касается случаев ятрогенного вмешательства — приема препаратов, резко увеличивающих данный риск, например, ОК. Применение оральных контрацептивных препаратов и риск развития тромбоза ОК подразделяются на препараты первого, второго и третьего поколения. Под препаратами первого поколения принято понимать высокодозированные препараты, обычно содержащие 50 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и норэтиндроновый прогестаген в дозе 1-2 мг. К препаратам второго поколения относятся препараты, содержащие менее 50 мкг ЭЭ и норэтиндроно- или левоноргестрелоподобные прогестагены. Третье поколение препаратов содержат в своем составе новые прогестагены: гестоден, дезогестрел, диеногест [5]. История изучения тромботических осложнений ОК начинается с 1961 г., когда были опубликованы первые сообщения о тромбоэмболиях у женщин, применяющих ОК. Известно, что синтетические эстрогены после их первого прохождения через печень повышают синтез большинства прокоагулянтных факторов, в то время как уровень антитромбина III снижается, повышается фибринолитическая активность крови, возрастает тенденция к агрегации тромбоцитов. Указания на тромбофлебиты поверхностных вен свидетельствуют о наклонности к заболеваниям вен и служат противопоказанием к применению ОК. Наличие неосложненного варикозного расширения вен не является противопоказанием к применению ОК с содержанием менее 35 мкг ЭЭ, однако они могут являться фактором риска тромбоза при ожирении или малоподвижном образе жизни пациентки. У применяющих ОК уровень абсолютного риска венозных тромбоэмболических осложнений небольшой, но он всегда в 3-6 раз выше, чем у не применяющих. Абсолютный риск венозных тромбоэмболических осложнений при применении ОК возрастает с увеличением возраста, выраженности ожирения, при наличии недавно перенесенного хирургического вмешательства и других наследственных или приобретенных

формах тромбофилии. В эпидемиологических исследованиях было установлено, что относительный риск фатального венозного тромбоза и ТЭЛА при приеме гормональных контрацептивов составляет 2,1; нефатального тромбоза глубоких вен — 3,8; поверхностного венозного тромбоза — 2,7. В то же время риск церебральных артериальных тромбозов (инсультов) в 1,8 раза выше при приеме ОК первого поколения, в 2,37 раза выше при приеме ОК второго поколения и в 1,32 раза выше при приеме препаратов третьего поколения. Было установлено, что препараты третьего поколения в большей степени повышают риски венозных тромботических осложнений по сравнению с артериальными. Прослеживается четкая тенденция между концентрацией ЭЭ и повышением риска тромботических осложнений: при концентрации в 50 мкг относительный риск составлял 2,65; в то же время при концентрации ЭЭ 40 мкг риск составлял 1,60. Дальнейшее снижение концентрации эстрогенного компонента привело к ожидаемому снижению риска тромботических осложнений [6-8]. В настоящее время большинством исследований установлено, что при снижении дозы ЭЭ в ОК до 20-30 мкг частота осложнений резко снижается и показатели здоровья женщин, принимающих низкодозированные ОК, практически не отличаются от средних показателей в популяции. С конца 90-х годов более 90% женщин во всем мире, применяющих ОК, используют именно препараты содержанием ЭЭ 20-35 мкг. Причиной создания препаратов третьего поколения явилось желание снизить андрогензависимые побочные эффекты прогестагенов, оказывающих отрицательное воздействие на метаболизм инсулина, глюкозы, липидов, и приводящих к повышенному риску развития сердечно-сосудистых заболеваний. ОК третьего поколения действительно не снижают концентрацию липидов высокой плотности (ЛПВП) по сравнению с высокодозированными препаратами ОК второго поколения и не повышают концентрацию липидов низкой плотности (ЛПНП), было отмечено даже некоторое повышение концентрации ЛПВП. Однако через несколько лет после вве-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

20

дения препаратов третьего поколения, содержащих дезогестрел и гестоден, было отмечено повышение частоты развития венозных тромбоэмболий по сравнению с препаратами второго поколения. Дальнейшие исследования показали, что большинство тромбозов возникало на первом году приема препаратов, а врачи настоятельно рекомендовали препараты третьего поколения больным с повышенным риском развития тромбозов. Так, в Великобритании Farmer показал, что повышенный риск, связанный с приемом ОК третьего поколения, мог проистекать из широкой популяризации препарата Мерсилон (20 мг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела) среди женщин старше 35 лет с высоким риском венозных тромбоэмболий [7]. Третье поколение КОК связывают с меньшим риском развития инфаркта миокарда. Изначально повышенный риск развития инфаркта миокарда связывали с повышением в крови атерогенной фракции ЛПНП и снижением защитных ЛПВП. Однако Engel и соавт. показали, что у женщин, принимающих ОК, процессы атеросклероза выражены значительно меньше, а у женщин с инфарктом имеет место именно тромбоз коронарных сосудов (артериальный тромбоз) при отсутствии атеросклеротических поражений. Коллективом авторов Макацария А.Д. и соавт. была предпринята попытка изучения роли генетических форм тромбофилии в структуре тромботических осложнений при приеме ОК II и III поколений. Исследование проводилось в течение 18 месяцев. В основную группу входило более 800 женщин. На фоне приема комбинированных ОК практически у всех женщин в исследуемой группе отмечалось значительное повышение комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ), фрагментов протромбина F1+2. В большинстве случаев отмечалось повышение концентрации D-димера и агрегационной активности тромбоцитов. Эти данные свидетельствуют об усилении тромботической готовности женщин при приеме гормональных контрацептивов на фоне предсуществующего наследственного или приобретенного дефекта системы гемостаза. Клинические проявления тромбофилии у нескольких обследован-


ГИНЕКОЛОГИЯ

ных женщин, включенных в исследование, развились уже на третьем месяце приема комбинированных оральных контрацептивов [7]. Данный пример показателен с точки зрения оценки распространенности гемостазиологических противопоказаний к приме��ению гормональных контрацептивов. Кроме того, теперь становится ясно, как важно правильно оценить не только общесоматический, но и гемостатический статус женщины, прежде чем назначать комбинированные оральные контрацептивы. Принимая во внимание чрезвычайно высокую распространенность гормональной контрацепции, зачастую бесконтрольное ее использование, следует учитывать, что, по данным, полученным в результате описанного выше исследования от 3 до 10% женщин, желающих использовать гормональные контрацептивы, имеют гемостазиологические относительные или абсолютные к ним противопоказания. Цереброваскулярные осложнения на фоне приема ОК как яркие клинические проявления артериального тромбоза заслуживают отдельного описания. У некурящих женщин, проверяющих АД и не страдающих артериальной гипертензией, при приеме ОК с низкой дозировкой стероидов риск ишемического инсульта в 1,5 раза выше, чем у не пользующихся такой контрацепцией. Тромботический инсульт случается в 6 раз чаще у принимающих ОК, чем у не принимающих. Риск больше для курящих в возрасте старше 35 лет, использующих высокодозированные препараты. Курение и гипертензия являются наиболее важными факторами риска субарахноидального кровоизлияния. Женщинам с артериальной гипертензией свойственен повышенный риск геморрагического инсульта. Относительный риск геморрагического инсульта у принимающих ОК при наличии артериальной гипертензии в 10 раз превышает риск у принимающих препараты, но не страдающих артериальной гипертензией [9, 10]. Влияние ОК на метаболические процессы Влияние ОК на обмен веществ является результатом сложного взаимодействия компонентов препарата

с метаболическими системами женского организма. При этом многие метаболические эффекты эстрогенов и прогестагенов противонаправлены, а, кроме того, взаимно влияют на метаболизм друг друга. В частности прогестагены снижают количество эстрогенных рецепторов в тканях (down-regulation), а также могут изменять активность цитохром — P-450-зависимых ферментов в печени, что сказывается на активности всех метаболических процессов в организме [5]. Эстрогены и прогестагены оказывают противоположное воздействие на липиды крови. Прогестагены, особенно производные 19-нортестостерона, повышают уровень ЛПНП и снижают ЛПВП. Данный вероятный атерогенный эффект контролируется эстрогенами. Чистый эффект ОК на липиды зависит не только от их химической структуры, дозировки и способа применения, но также и от исходного уровня липидов у каждого индивидуума с учетом наследственности. Прогестагены третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат) или повышают, или не изменяют уровень ЛПВП. При приеме ОК нередко имеются жалобы на прибавку веса, которая может быть аналогична предменструальной прибавке, спровоцированной эстрогенами или вызванной прогестагенами и андрогенами гиперфагии. Повышение аппетита является основной причиной прибавки веса у женщин, принимающих ОК. Женщинам рекомендуется соблюдение диеты с ограничениями в жирах и частично углеводах, что в ряде случаев является достаточным для контроля избыточного веса, но все-таки большинству требуется помощь специалиста. Крупные исследования последних лет показывают, что ОК оказывают антагонистический эффект по отношению к действию инсулина как у здоровых, так и у больных диабетом людей, т.е. усиливают инсулинорезистентность и могут вызвать нарушение толерантности к углеводам. Подобный эффект аналогичен действию прогестерона и андрогенов. Около 3% женщин при приеме ОК имеют гипергликемию, которая является обратимой, и уровень глюкозы нормализуется после прекращения

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

21

приема ОК. Факторами риска развития и усиления инсулинорезистентности вовремя приема ОК являются: ожирение, возраст, наследственный диабет и предшествующий гестационный диабет. У лиц, не страдающих диабетом, даже длительное применение ОК не приводит к появлению клинического диабета. ОК могут рекомендоваться молодым женщинам с установленным диабетом при отсутствии развившихся сосудистых осложнений диабета и других дополнительных факторов риска сердечнососудистых заболеваний, включая курение. Женщины с установленной ранее измененной толерантностью к глюкозе должны относиться к группе риска и находиться под наблюдением врача в виду высокого риска развития клинического диабета. Монопрепараты, содержащие чистые прогестагены, оказывают значительно меньшее действие на углеводный обмен, чем комбинированные ОК, и могут рекомендоваться больным с сахарным диабетом. При приеме ОК происходят некоторые изменения в уровнях витаминов и микроэлементов крови; уровни рибофлавина, витамина В2, пиридоксина, цианокобаламина, витамина В12 и цинка снижаются. Клиническими проявлениями дефицита витаминов являются снижение иммунитета, сексуальные расстройства, развитие анемии, нарушения со стороны кожи и слизистых, нервные расстройства. Дефицит купируется приемом витаминов. Уровень железа в крови повышается ввиду уменьшения объема менструальной кровопотери. Влияние на печень и развитие холелитиаза Известно также, что стероиды, входящие в состав ОК, в особенности ЭЭ и все 19-норстероиды, вызывают изменения функции печени и степени холестаза. У женщин с повышенной чувствительностью к стероидным контрацептивам появляется зуд и изменение цвета мочи через 10-15 дней после начала приема ОК. Прием ОК противопоказан: • при любых острых активных заболеваниях печени, при наличии желтухи


ГИНЕКОЛОГИЯ

или без нее. Если женщина принимает ОК, ей следует прекратить прием и использовать другие виды контрацепции. При инфекционном гепатите прием ОК может быть возобновлен только при восстановлении функции печени; • при указаниях на холестатическую желтуху в период беременности или хроническую желтуху (синдром ДубинДжонсон и Ротор); • при порфирии.

Развитие желтухи на фоне приема ОК является показанием к прекращению приема ОК. При болезнях желчного пузыря ОК не способствуют образованию камней, но могут ускорить этот процесс у предрасположенных к этому женщин, особенно с избыточной массой тела. ОК увеличивают насыщение желчи холестерином, который становится менее растворимым. Повышение риска для большинства женщин незначительно и проявляется в первые шесть месяцев приема ОК; изменения полностью обратимы при прекращении приема ОК. Наличие камней в желчном пузыре в анамнезе или в настоящем является относительным противопоказанием к назначению ОК, при этом ОК могут быть назначены после проведении операции холецистэктомии [5]. Итоги длительного применения ОК в клинической практике и новые возможности безопасной контрацепции Влияние ОК на состояние системы гомеостаза и их роль в генезе ятрогенных осложнений, связанных с нарушением свертываемости крови, интенсивно изучается последние 30 лет. Появление гормональных контрацептивов, их широкое и бесконтрольное применение, несбалансированность состава привело к увеличению количества сообщений об их неблагоприятном влиянии на состояние здоровья женщины. С каждым годом все более накапливается негативная статистика тромботических и тромбоэмболических осложнений в процессе гормональной контрацепции. Важно подчеркнуть, что полученные в последнее десятилетие данные

Таблица 1. Первичный лабораторный скрининг тромбофилий и отбор групп риска для профилактики тромбозов и ТЭЛА y Гемореология (полиглобулия и др.). y Количество тромбоцитов (более 500x109/л). y Активация и гиперагрегация тромбоцитов. y АПТВ, кроме гипокоагуляционных форм (гиперкоагуляция). y Концентрация фибриногена (свыше 5 г/л). y Уровень фактора VIII (свыше 150%). y Уровень РФМК в плазме (свыше 10 мг%). y Активность антитромбина III (менее 70%). y Уровень протеина С и S (нормализованное отношение менее 0,8 (в парус-тесте, Барнаул)). y Волчаночный антикоагулянт (наличие в плазме). y Уровень гомоцистеина в крови (по ИФА выше 11 мкг/мл). y Нарушение фибринолиза (снижение плазминогена и его активаторов, повышение ингибиторов ПАИ-1; 2-антиплазмина). y ПЦР — диагностика (наличие мутации Лейден, протромбина или тетрагидрофолатредуктазы).

Таблица 2. Краткосрочные и хронические факторы риска венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) Краткосрочные провоцирующие факторы

• • • • • • • • • • •

травмы ног хирургические вмешательства беременность рак, метастазы гипсование ног иммобилизация >3 дней воздушные перелеты >12 часов оральные контрацептивы гормональная заместительная терапия острые инфекции (сепсис)

Хронические факторы риска

• • • • • • • • • • • • • • • • •

о наследственных и приобретенных формах тромбофилии, их достаточная распространенность в популяции, должны обязательно учитываться при выборе того или иного метода контрацепции, и особенно при назначении гормональной контрацепции [10-12].

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

22

венозный тромбоэмболизм (ВТЭ) в анамнезе сердечная недостаточность обструктивная болезнь легких мембранозный нефрит нефротический синдром антифосфолипидный синдром тромбофилии, семейный анамнез миелопролиферативные заболевания пароксизмальная ночная гемоглобинурия легочная гипертензия гемиплегия, параплегия ожирение болезнь Крона венозная недостаточность полиглобулия эритроцитозы

Несмотря на 40-летний опыт применения гормональных контрацептивов, проблемы, возникающие в связи с безопасностью их применения, продолжают оставаться предметом серьезных научных исследований. Следует признать, что тромботические ослож-


ГИНЕКОЛОГИЯ

нения, весьма специфичные для ОК первого поколения, явились важным фактором, стимулирующим улучшение качества ОК последующего поколения. Имеющиеся в литературе данные о состоянии гемостаза на фоне гормональной контрацепции свидетельствуют о различной выраженности тромбогенной направленности у пациенток, применяющих ОК. Различные реакции организма на протяжении применения контрацепции связаны не только с дозами и лекарственными формами применяемых препаратов, но и с возможной неоднородностью индивидуальной реакции организма и продолжительностью приема. ОК изменяют концентрации в плазме факторов коагуляционной и фибринолитической системы. Подобные изменения менее выражены при применении низкодозированных (20 мкг ЭЭ) препаратов или чистых прогестагенов. Результаты многих исследований показали троекратное увеличение риска венозного тромбоза у женщин, принимающих ОК. Однако следует учитывать тот факт, что препараты гормональных контрацептивов различных поколений по-разному изменяют риск тромботических осложнений в процессе приема. По данным исследований, проведенных в 90-х годах, риск развития венозного тромбоза при приеме гормональных контрацептивов увеличивается в 2-3 раза. Повышение риска тромботических осложнений раньше связывали только с эстрогенным компонентом оральных контрацептивов, однако результаты более поздних исследований показали, что риск тромботических осложнений зависит не только от эстрогенного компонента ОК, но и от гестагенной составляющей препарата. Таким образом, правомерно говорить о сочетанном действии эстроген-гестогенсодержащих препаратов на систему гемостаза, которое может отличаться от действия отдельных компонентов. Значительный риск тромботических и тромбоэмболических осложнений может наблюдаться при наличии у женщин врожденного или приобретенного тромбофилического состояния. Наследственные состояния, такие как дефицит антитромбина III и мутации фактора

V Лейдена, предрасполагают женщин к развитию тромбоэмболии с источником в венах, особенно при приеме ОК. Распространенность наследственных заболеваний, таких как дефицит антитромбина III и мутация фактора V Лейдена, достаточно высокая в популяции и составляет среди белых женщин около 5% [13, 14]. В этой ситуации воздействие дополнительного фактора, такого как назначение гормональных ОК, многократно увеличивает риск тромботических осложнений. Поэтому при назначении ОК необходимо приложить усилия для выявления такой скрытой тромбофилии, указанием на наличие которой могут являться тромботические эпизоды в молодом и юношеском возрасте, тромботические осложнения после травм/операций, рецидивирующие венозные тромбозы до 30 лет и др. Учитывая высокую стоимость лабораторных генетических исследований в качестве скрининга перед назначением гормональной контрацепции, следует внимательно изучать семейный и личный тромботический анамнез, наличие дополнительных факторов риска (курение, ожирение и пр.). однако хотя таким образом можно снизить риск тромботических осложнений, избежать их полностью не удается. К сожалению, тот или иной генетический дефект, предрасполагающий к тромбозу, чаще всего диагностируется в современной ситуации уже после эпизода тромбоза. Курение и возраст — это факторы, повышающие риск инсультов, так же как и частоту смертельных исходов от осложнений тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии и инфаркта миокарда. Женщины с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно курящие, должны знать, что им необходимо прекратить прием ОК к 3035 годам и перейти на более безопасную контрацепцию. Таким образом, группу высокого риска развития тромботических осложнений составляют женщины: • с артериальным или венозным тромбозом в анамнезе; • с ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью или эпизодическим повышением АД и не получа-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

23

ющие постоянную антигипертензивную терапию; • с церебральной ишемией, особенно локальной (перенесенные инсульты и преходящие нарушения мозгового кровообращения); • с высоким риском тромбоза — наследственная тромбофилия, семейная гиперлипидемия, ожирение; • с болезнями печени (до нормализации функции); • с сахарным диабетом (с явлениями ретинопатии или нарушением функции почек); • с болезнями, развившимися или осложнившимися в период предыдущей беременности (герпес, гемолитикоуремический синдром, хорея, отосклероз); • с установленным или подозреваемым раком молочных желез или эстрогензависимыми новообразованиями; • с патологическими кровотечениями неясной этиологии из половых путей; • беременные, в период лактации и в первые шесть месяцев после родов. Относительный риск несут в себе следующие заболевания и состояния: пороки сердца, особенно с легочной гипертензией или риском тромбоза; ожирение; мигренеподобные головные боли; сахарный диабет даже в компенсированной форме, инсулинорезистентность, метаболический синдром; курение; возраст старше 35 лет; лейомиома матки; гиперпролактинемия; трофобластическая болезнь; хронические системные заболевания (болезнь Крона, синдром мальабсорбции, хронические заболевания почек); серповидно-клеточная анемия; предполагаемое хирургическое вмешательство; длительная иммобилизация. Комбинация двух и более факторов риска должна рассматриваться как абсолютное противопоказание к назначению ОК. Учитывая все вышеизложенные факты с одной стороны и распространенность наследственных и приобретенных нарушений в системе гемостаза с другой, можно сделать вывод о целесообразности применения в достаточно большой популяции пациенток с высокими рисками более безопасных методов контрацепции.


ГИНЕКОЛОГИЯ

Одним из преимущественных методов контрацепции в группе пациенток с обозначенными рисками или тем пациенткам, которые в силу сложившихся жизненных обстоятельств не нуждаются в ежедневной контрацепции — это применение местных средств контрацепции из класса спермицидов. Современные локальные контрацептивы — спермициды — представляют собой удачное сочетание свойств, которое, по мнению специалистов, является наиболее благоприятным: сперматоцидное действие, благоприятное воздействие на слизистую влагалища и вагинальную микрофлору. Самым известным и по праву завоевавшим лидерскую позицию среди данного вида контрацепции является препарат «Фарматекс». Фарматекс — эффективное и безопасное местное негормональное противозачаточное средство со спермицидным и умеренным бактерицидным действием, показан для использования женщинам любого возраста, ведущим нерегулярную половую жизнь, или для имеющих противопоказания к другим методам контрацепции. Механизм действия заключается как в непосредственном сперматоцидном действии, оказываемом бензалконием гидрохлоридом, так и в антибактериальном действии, снижая в 4 раза риск заражения инфекциями, в том числе гонореей и сифилисом, хламидиозом. Также Фарматекс обладает дополнительно любрикантным действием, увлажняя слизистую влагалища и предохраняя ее от механических повреждений, благоприятно воздействует на биоценоз влагалища и не влияет на рН влагалищного секрета. При правильном использовании Фарматекса индекс Перля составляет 1,2; т.е. это самый эффективный в своем классе контрацептивный препарат. Безопасность препарата обусловлена отсутствием общего воздействия на организм женщины — препарат не всасывается в системный кровоток. Также удобным моментом в использовании Фарматекса является наличие трех форм

его выпуска, учитывающих различный тип секреции и индивидуальные предпочтения женщин: крем, свечи и таблетки. Таким образом, местная контрацепция препаратом «Фарматекс» показана для любой женщины репродуктивного или перименопаузального возраста, не имеющей к этому противопоказаний и особенно в случаях: • наличия временных или абсолютных противопоказаний к применению пероральных контрацептивов или внутриматочной спирали (ВМС); • в период после родов и во время кормления грудью; • после прерывания беременности; • в период, предшествующий менопаузе; • при необходимости эпизодического предохранения от беременности; • при постоянном использовании пероральных контрацептивов в случае пропуска или опоздания в приеме таблетки; • в качестве дополнительного метода контрацепции.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Шишкова В.Н., Ременник А.Ю., Зотова Л.И. Развитие основных нарушений гемостаза у пациентов с ожирением. — Кардиология, 2012; 2(52): 59-65. 2. Verhaeghe R., DeMoerloose P., Eikenboom J.C. et al. Genetic and asquired risk factors of venous thromboembolism. In: Pulmonary Vascular Pathology: A Clinical Update. Eds. M. Demedts, M. Delcroix, R. Verhaeghe, G.M. Verleden. EurRespSoc 2004; 9. 3. Hemostasis and Thrombosis: Basis Principles and Clinical Practice. Ed. Robert W. Colmanetal. Fourth Edition, 2001. 4. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клиниколабораторной диагностики / А.П. Момот. — СПб: ФормаТ, 2006. — 209 с.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

24

5. Прилепская В.Н. Руководство по контрацепции / под ред. проф. В.Н. Прилепской. — М.: МЕДпресс-информ, 2006. — 400 с. 6. Carter С.J. Haemostasis and thrombosis in obstetrics and gynecology / C.J. Carter // London: Chapman and Hall, 1992. — N 7. — P. 234-236. 7. Макацария А.Д. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния / А.Д. Макацария, Р.А. Саидова, В.О. Бисадзе и др. — М.: Триада-Х, 2004. — 240 с. 8. Доброхотова Ю.Э. Проблема венозных тромбоэмболизмов в гинекологической практике / Ю.Э. Доброхотова, С.А. Аллахвердиев // Вестник РУДН, серия «Медицина. Акушерство и гинекология». — 2008. — № 5. — С. 368-376. 9. Pezzini A., Inherited thrombophilia and stratification of ischaemic stroke risk among users of oral contraceptives / A. Pezzini, M. Grassi, L. Iacoviello et al. // J Neurol Neurosusg Psychiatry, 2007. — Vol. 78. — N 3. — P. 271-216. 10. Daly E. Risk of venous thromboembolis in users of hormone replacement therapy / E. Daly, H.P. Vessey, H.H. Hawkins et al. // Lancet. 1996. — Vol. 348. — P. 977-978. 11. Pinter B., Continuation and compliance of contraceptive use / B. Pinter // Eur J Contracept Reprod Health Care. 2002. — Vol. 7. — N 3. — P. 178-183. 12. Николаева М.Г. Генетические детерминанты тромбофилий в выборе метода горомональной контрацепции: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Москва, 2009. 13. Калашникова Е.А. Частота мутаций в генах V фактора (FV Leiden), протромбина (G20210A) и 5-, 10метиленгидрофолатредуктазы (С677Т) у русских / Е.А Калашникова, С.Н. Кокаровцева, Т.Ф. Коваленко и др. // Медицинская генетика, 2006. — № 5 (7). — С. 27-29. 14. Капустин С.И. Молекулярногенетические аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма: автореф. дис. … докт. биол. наук / К.С. Капустин. — СПб, 2007. — 41 с.


ГИНЕКОЛОГИЯ

Р.И. Габидуллина, А.А. Галеев Кафедра акушерства и гинекологии № 2 ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет.

Клинические результаты изменения состава инсуффлируемой газовой смеси при лапароскопических операциях в гинекологии Габидуллина Рушанья Исмагиловна \ru.gabidullina@yandex.ru Ключевые слова: лапароскопия, карбоксиперитонеум, бесплодие. Резюме: Целью настоящего исследования явилась оценка результатов клинического наблюдения пациенток c бесплодием при инсуффляции газовой смеси 3% кислорода (О2) и 97% углекислого газа (СО2) в сопоставлении с «чистым» карбоксиперитонеумом во время эндовидеохиругических вмешательств. Добавление 3% кислорода позволило улучшить отдаленные исходы оперативных вмешательств и способствовало наступлению беременности у 37% женщин без увеличения частоты попыток ЭКО с переносом эмбриона.

R.I. Gabidullina, A.A. Galeev Kazan State Medical University, Obstetrics and Gyneacology Department No.2

Clinical results of the changes in the composition of the gas mix at laparoscopic operations in gynecology Gabidullina Rushanya Ismagilovna \ru.gabidullina@yandex.ru Keywords: laparoscopic surgery, CO2 pneumoperitoneum, infertility patients. Abstract: The aim of the study was results to evaluate the results of clinical observations of infertility patients in insufflation of 3% oxygen (O2) and 97% of carbon dioxide (CO2) in comparison with a CO2 pneumoperitoneum during laparoscopic surgery. Add a 3% oxygen possible to improve the remote results of surgical interventions and contributed to the occurrence of pregnancy in 37% of women without an increase in the frequency of attempts of IVF.

Введение В экспериментальных исследованиях было показано, что при лапароскопии смесь 3% кислорода в 97% карбоксиперитонеуме устраняет локальную гипоксию брюшины, создавая состояние

нормоксии в мезотелиальных клетках за счет увеличения парциального давления кислорода до нормального внутриклеточного [9]. Добавление 3% кислорода приводило к улучшению результатов оперативных вмешательств

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

25

и уменьшало частоту и выраженность образования спаек [10]. Целью настоящего исследования явилась клиническая оценка добавления 3% кислорода (О2) при инсуффля-


ГИНЕКОЛОГИЯ

ции газовой смеси и 97% углекислого газа (СО2) в сопоставлении с «чистым» карбоксиперитонеумом во время эндовидеохиругических вмешательств у женщин. Материал и методы Исследования проведены при лапароскопических вмешательствах у 62 женщин с диагнозом первичного бесплодия трубно-перитонеального генеза в программе подготовки к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО) с переносом эмбриона. Средний возраст пациенток составил 30±0,7 года. Длительность бесплодия — от 2 до 9 лет, в среднем 5,4+0,8 года. Наполняемость составила: в группе с применением карбоксиперитонеума — 30 женщин (контрольная группа), в группе с газовой смесью 97% углекислого газа с добавлением 3% кислорода — 32 (основная группа). Анестезия во всех случаях была тотальной внутривенной с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ). Все пациентки дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Прослежены результаты лапароскопических вмешательств в раннем послеоперационном периоде и в отдаленные сроки в течение 2 лет наблюдения у 27 пациенток основной группы и 18 пациенток контрольной группы. Результаты исследований В результате исследований было выявлено, что в раннем послеоперационном периоде в течение первых двух суток отмечали боли в животе, боли в грудной клетке, отдающие в надключичную область и руку 8 пациенток основной группы (29,6%) и 5 пациенток контрольной (27,8%, p>0,05). В течение двух лет после операции 4 (14,8%) женщины основной группы перенесли повторные оперативные вмешательства: по поводу острого аппендицита — 2 пациентки (7,4%) и внематочной беременности — 2 (7,4%). В контрольной группе повторные операции выполнены 8 женщинам (44,4%, p<0,05) (рис. 1), из них аппендектомия — у 3 (16,7%). Тубэктомия в связи с внематочной беременностью и гидросальпингсом проведена 5 пациенткам (27,7%).

Беременность наст упила у 10 (37,04%) пациенток основной группы и у 6 (33%) — контрольной (p>0,05). В основной группе 70% беременностей были спонтанными, 30% — в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с переносом эмбриона. В этой группе было произведено 4 попытки ЭКО, из которых 3 оказались удачными. Четыре женщины из десяти забеременели в течение 6 месяцев после лапароскопии (из них 2 после ЭКО). В течение двух лет после операции забеременели шесть женщин, причем одна — после второй попытки ЭКО. В контрольной группе в течение полугода забеременели 3 женщины, и в последующие 2 года еще 3 женщины, из них половина беременностей наступила после ЭКО. Интерес вызывает тот факт, что в контрольной группе из 12 попыток ЭКО с переносом эмбриона удачными оказались только 3 (p<0,05), притом что экстракорпоральное оплодотворение у 2 женщин производилось двукратно, а у одной женщины трехкратно. Беременность осложнялась угрозой прерывания у 4 из 10 женщин основной группы и у 4 из 6 — контрольной, ранним токсикозом беременных — в 3 и 1 случаях соответственно. Гестоз развился у 2 беременных (по 1 случаю в каждой группе). Только у 2 женщин основной группы беременность протекала без осложнений. Все женщины были родоразрешены в срок, причем только у пациенток с ЭКО и переносом эмбриона было произведено кесарево сечение. Обсуждение Несмотря на совершенствование хирургической техники, после оперативных гинекологических вмешательств на органах малого таза у большинства пациенток возникают послеоперационные спайки [7]. По данным разных авторов, при повторной лапароскопии спаечный процесс выявляется в 80-88,2% [4, 8]. Спаечный процесс может стать причиной кишечной непроходимости, тазовых болей, последующего бесплодия и внематочной беременности у женщин, социально-психологической дезадаптации и ухудшения качества жизни [2, 5].

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

26

В рамках классических представлений о патогенезе спаечного процесса пусковым моментом образования внутрибрюшных фиброзных соединительнотканных спаек является повреждение или воспаление брюшины [6]. Внешние факторы, приводящие к травме брюшины, ее абразии и ишемии, стимулируют местную депрессию активности перитонеального активатора плазминогена, отвечающего за «очищение» брюшины от фибрина [1]. В последние годы одним из факторов, стимулирующих спайкообразование, стали рассматривать углекислый газ, который вводится в брюшную полость при лапароскопических операциях. Доказано, что локально, карбоксиперитонеум вызывает высыхание брюшины [11], снижает рН [12] и изменяет состав перитонеальной жидкости [13] и морфологию клеток мезотелия [14]. Добавление 3% кислорода в 97% карбоксиперитонеум при лапароскопии в экспериментальных исследованиях устраняет локальную гипоксию брюшины, создавая состояние нормоксии в мезотелиальных клетках за счет увеличения парциального давления кислорода до нормального внутриклеточного [9]. Добавление 3% кислорода приводило к улучшению результатов оперативных вмешательств и уменьшало частоту и выраженность образования спаек [10]. В опубликованной ранее работе [3] нами выявлено ухудшение показателей гемодинамики, сердечной деятельности пациенток и состояния локальной микроциркуляции брюшины при проведении лапароскопических операций в гинекологии с традиционным карбоксиперитонеумом. Однако в группе, где применяли для инсуффляции газовую смесь 3% кислорода и 97% СО2, гемодинамика оставалась стабильной, отсутствовал спазм сосудов. Показатели микроциркуляции были достоверно выше в сопоставлении с данными, полученными при использовании «чистого» углекислого газа. Анализ результатов клинического наблюдения за пациентками, которые перенесли эндовидеохирургические вмешательства традиционно на фоне карбоксиперитонеума и при до-


ГИНЕКОЛОГИЯ

Рисунок 1. Частота повторных оперативных вмешательств у женщин исследуемых групп 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

основная группа

контрольная группа

бавлении 3% кислорода показал, что в раннем послеоперационном периоде пациентки не отличались по частоте и характеру осложнений. Однако в течение последующих двух лет пациентки в группе «чистого» карбоксиперитонеума в 3 раза чаще подвергались повторным оперативным вмешательствам. Частота наступления беременности в группах достоверно не отличалась. Вместе с тем при добавлении в состав инсуффлируемой газовой смеси 3% кислорода спонтанно беременность наступила у 70% женщин, тогда как в группе сравнения — у 50%. Кроме того, имеются отличия в количестве попыток и успешности экстракорпорального оплодотворения с переносом эмбриона. Если в группе с добавлением кислорода ЭКО завершилось беременностью у 75% пациенток, то в группе с чистым углекислым газом — только у 25%. Вывод При анализе клинических результатов лечения обращают на себя внимание 2 момента, достоверно отличающих группы: высокая частота повторных оперативных вмешательств и неудавшихся попыток экстракорпорального

оплодотворения при использовании «чистого» карбоксиперитонеума.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Бурлев В.А., Дубинская Е.Д., Гаспаров А.С. Перитонеальные спайки: от патогенеза до профилактики // Проблемы репродукции. — 2009. — № 3. — С. 36-44. 2. Воробьев А.А., Жаркин Н.А., Засядкина Н.Э., Дворецкая Ю.А., Поройский С.В. Послеоперационный адгезиогенез в условиях хирургически обусловленной эстрогенной недостаточности // Кубанский научный медицинский вестник. — 2010. — № 9. — С. 50-52. 3. Габидуллина Р.И., Галеев А.А., Гарипова Э.Р. Эффекты инсуффляции 3% кислорода при эндовидеохирургических вмешательствах в гинекологии // Мать и дитя в Кузбассе. — 2010. — № 1. — С. 34-36. 4. Дивакова Т.С., Елисеенко Л.Н. Осложнения лапароскопической хирургии в гинекологической практике // Вестник Витебского государственного медицинского университета. — 2012. — Т. 11, № 1. — С. 95-100. 5. Мазитова М.И. Методы профилактики послеоперационного спаечного процесса в гинекологии // Практическая медицина. — 2007. — № 20. — С. 27-29. 6. Снимщикова И.А., Медведев А.И., Анцупова В.С., Шманева И.А., Круглый В.И., Новикова Е.П., Молчанова А.В. Проблемы патогенеза и лечения спаечных процессов // Ученые записки Орловского государственного университета. Серия: Естественные, технические и медицинские науки. — 2008. — № 2. — С. 211-217. 7. Стрижелецкий В.В., Жемчужина Т.Ю., Аксем С.М., Кахиани Е.И., Тайц А.Н. Использование системы интерсид

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

27

как профилактика образования спаек при гинекологических операциях. — Журнал акушерства и женских болезней. — 2006. — № S. — С. 45-45. 8. Ткаченко Л.В., Исайкин Д.Н., Oдех О. Опыт лечебной динамической лапароскопии в профилактике спаечной болезни органов малого таза // Сибирский медицинский журнал. — г. Томск. — 2007. — Т. 22, № 1. — С. 40-44. 9. Elkelani O.A., M.D., Binda M.M., Molinas C.R., Koninckx P.R. Effect of adding more than 3% oxygen to carbon dioxide pneumoperitoneum on adhesion formation in a laparoscopic mouse model // Fertil. Steril. — 2004. — V. 82. — N 6. — P. 1616-162. 10. Molinas C.R., Mynbaev O., Pauwels A. et al. Peritoneal mesothelial hypoxia during рneumoperitoneum is a cofactor in adhesion formation in a laparoscopic mouse model // Fertil. Steril. — 2001. — V. 76. — N 3. — P. 560-567. 11. Gray R.I., Ott D.E., Henderson A.C. et al. Severe local hypothermia from laparoscopic gas evaporative jet cooling: a mechanism to explain clinical observations // JSLS. — 1999. — V. 3. — P. 171-177. 12. Volz J., Koster S., Weiss M. et al. Pathophysiologic features of a pneumoperitoneum at laparoscopy: aswine model //Am. J. Obstet. Gynecol. — 1996. — V. 174. — P. 132-140. 13. Ott D.E. Laparoscopy and tribology: the effect of laparoscopic gas on peritoneal fluid // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. — 2001. — V. 8. — P. 117-123. 14. Taskin O., Buhur A., Birincioglu M. et al. The effects of duration of CO2 insufflation and irrigation on peritoneal microcirculation assessed by free radical scavengers and total glutathion levels during operative laparoscopy // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. — 1998. — V. 5. — P. 129-133.


ГИНЕКОЛОГИЯ

Н.И. Стуклов, Е.Н. Семенова Российский университет дружбы народов (РУДН), г. Москва

Лечение железодефицитной анемии. Что важнее, эффективность или переносимость? Существует ли оптимальное решение? Стуклов Николай Игоревич / stuklovn@mail.ru Ключевые слова: лечение анемии, железа глюконат, железа сульфат, полимальтозный комплекс гидроксида железа, протеинсукцинилат железа, дефицит железа, глюконат меди, глюконат марганца, Тотема.

Резюме: эффективность терапии железодефицитной анемии определяется не только биодоступностью железа из препарата, но также зависит от приверженности к лечению самого больного, на что существенным образом влияет переносимость препарата и стоимость лечения. Эффективность препаратов, содержащих двухвалентное железо, доказана в многочисленных исследованиях (степень доказательности 1А) и не вызывает сомнения. Препараты на основе трехвалентного железа лучше переносятся, но не всегда эффективны и требуют более длительных курсов лечения. Благодаря уникальному составу (глюконат железа II + глюконат меди + глюконат марганца), препарат «Тотема» (производство французской компании Innotech International Laboratory) позволяет быстро восстанавливать концентрацию гемоглобина и депо железа и при этом обладает хорошей переносимостью. Медь и марганец входят в активные центры белков, обеспечивающих зависимое всасывание железа в кишечнике, быструю утилизацию, поступившего в кровь железа тканями, участвующих в синтезе гемоглобина, регулируют поступление железа в митохондрии, обеспечивают антиоксидантную защиту. Сравнение результатов трех метаанализов показало, что Тотема обладает лучшей переносимостью, чем сульфат железа II (34,1% и 20,4%; р<0,005) и сравнимой переносимостью по отношению к препаратам трехвалентного железа (полимальтозный комплекс гидроксида железа III (14,9%; 0,1<р< 0,25), протеин сукцинилат железа III (9,4%; 0,75 <р< 0,9). Более того, при приеме Тотемы в 19 раз реже возникают запоры, чем при приеме сульфата железа II и в 10 раз реже, чем при приеме полимальтозного комплекса гидроксида железа III., что очень важно для беременных женщин, часто страдающих запорами, особенно в III триместре беременности. При этом Тотема относится к средней ценовой категории, что делает его оптимальным для терапии большого количества пациентов.

N.I. Stuklov, Y.N. Semenova Peoples’ Friendship University of Russia

Treatment of iron deficiency anemia. Which is more important: efficiency or tolerance? Is there an optimal decision? Stuklov Nikolay Igorevich / stuklovn@mail.ru Keywords: treatment of anemia, iron gluconate, iron sulphate, iron-hydroxide polymaltose complex, iron protein succinylate, iron deficiency, copper gluconate, manganese gluconate, Totema. Abstract: Efficiency of iron deficiency therapy is determined not only by bioavilability of iron, it also depends on commitment of the patient to treatment which is greatly influenced by the drug tolerance and cost of treatment. Efficiency of drugs containing ferrous iron is proved in many researches (level of evidence 1A) and doesn’t cause doubts. Drugs on the base of ferric iron are better tolerated, but they are not always efficient and require long-term treatment. Due to its

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

28


ГИНЕКОЛОГИЯ

unique composition (iron gluconate II +copper gluconate+ manganese gluconate) the Totema drug (manufactured by the French company Innotech International Laboratory) quickly restores the hemoglobin concentration and reserves of iron and has a good tolerance features. Copper and manganese are a part of active centres of proteins which facilitate absorption of iron in intestine, quick utilization of iron by tissues which take part in hemoglobin synthesis, regulate iron supply into mitochondrions, ensure antioxidant protection. Comparison of three meta-analyses showed that Totema is tolerated better than iron sulphate II(34,1% and 20,4%; р<0,005) and to some degree in comparison with ferric iron drugs (iron-hydroxide polymaltose complex III (14,9%; 0,1<р< 0,25), iron protein succinylate III (9,4%; 0,75 <р< 0,9). Moreover, when taking Totem constipations occur 19 times less in comparison with taking iron sulphate II and 10 times less when taking ironhydroxide polymaltose complex III , which is very important for pregnant women especially in the III semester. At the same time Totema is a drug of average price category, and this makes it an optimal drug for treatment of most patients.

Таблица 1. Сравнительная характеристика различных форм выпуска препаратов двухвалентного железа Форма выпуска железосодержащего препарата

Жидкие формы

Твердые формы

таблетки, капсулы (Фенюльс, Актиферрин, Гемофер, Хеферол, Феррофольгамма)

таблетки с замедленным высвобождением (Сорбифер дурулес, Тардиферон, Ферретаб, Ферроградумет)

Преимущества

Недостатки

удобно применять у взрослых

нельзя делить дозу

оболочка маскирует неприятный вкус соли железа

нельзя применять у детей

биодоступность выше, чем при замедленном высвобождении

биодоступность ниже, чем у жидких форм, и хуже переносимость, так как локальное высвобождение большого количества железа негативно влияет на слизистую

биодоступность меньше зависит от приема пищи по сравнению с обычными таблетками или жидкостями удобно применять у взрослых лучше переносимость по сравнению с обычными таблетками

питьевой раствор, сироп, капли (Тотема, Актиферрин, Гемофер, Фенюльс)

равномерно распределяется по слизистой, обеспечивая большую поверхность всасывания и меньшие локальные концентрации, поэтому лучше всасывается и более безопасна

часть препарата высвобождается в нижних отделах кишечника, где железо не всасывается, поэтому меньшая биодоступность по сравнению с обычными таблетками (при приеме натощак) и жидкими формами нельзя делить дозу нельзя применять у детей больше требований к вкусу препарата

выше вероятность окрашивания эмали зубов (лучше принимать через трубочку)

дозу можно делить удобно применять и у детей, и у взрослых можно развести в любимом соке

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

29

с осторожностью применять у диабетиков из-за наличия в составе сахаров


ГИНЕКОЛОГИЯ

Введение Актуальность проблемы ранней диагностики и адекватного лечения железодефицитной анемии (ЖДА) у любого человека и тем более у беременной женщины переоценить невозможно. Биологическая роль железа велика: оно участвует в окислительновосстановительных процессах, росте и старении тканей, механизмах иммунитета, кроветворении, снабжении органов и тканей кислородом, функционировании множества ферментов. Дефицит железа и тем более последняя его стадия — ЖДА — является причиной снижения работоспособности и повышения эмоциональной лабильности, раздражительности у взрослых, увеличения частоты острых респираторных заболеваний, вызывает задержку роста

и развития детей [1]. ЖДА у беременных может приводить к повышению частоты гестозов, преждевременных родов, пиелонефрита, плацентарной недостаточности, отставания роста и развития, внутриутробной гибели плода; инфекционным осложнениям, повышенной кровопотери в родах и послеродовый период, слабости родовой деятельности [1]. Недостаточное депонирование железа в антенатальном периоде является одной из причин развития железодефицитных состояний у грудных детей, что в дальнейшем приводит к снижению у этих детей интеллектуального развития, работоспособности и нарушениям поведения [1]. Важнейшими задачами научной медицины и практического здравоохранения сегодня являются ранняя диагностика, лечение и профи-

лактика ЖДА, особенно у женщин репродуктивного возраста и беременных с целью получения здорового поколения в будущем. В современной медицине большое внимание уделяется личности самого больного, его платежеспособности и дисциплинированности, а также его пониманию роли и влияния болезни на жизненное функционирование и качество жизни. Зачастую неустойчивый эффект от проводимого лечения складывается из-за несерьезного отношения пациента к своему здоровью, непонимания последствий железодефицита как для себя, так и для здоровья новорожденного, боязни принимать какие-либо препараты во время беременности, плохой переносимости назначенного препарата или нехватки денег на лечение. Поэтому

Таблица 2. Наиболее часто встречающиеся комбинации в составе антианемических препаратов Состав препарата

Дополнительные функции

Торговое наименование

-

Хеферол, Ферроградумет, Мальтофер, Ферум лек, Биофер, Гемофер

+ витамин С

увеличение всасывания железа

Сорбифер дурулис, Тардиферон, Фенюльс 100, Ферроплекс, Фенюльс, Ферро-фольгамма

+ D, L-серин

увеличение всасывания железа

Актиферрин

лечение фолиеводефицитных анемий

Ферретаб, Ферро-фольгамма, Актиферрин композитум, Гино-Тардиферон, Мальтофер Фол, Ферлатум Фол

лечение В12-дефицитных анемий

Ферро-фольгамма, Ферровит, Фенюльс-цинк

+ медь

увеличение всасывания и утилизации железа лечение рефрактерных железодефицитных анемий, связанных с дефицитом меди антиоксидантное действие

Тотема

+ марганец

инициирует созревание транспортных белков железа участие в трансферрин-опосредованном транспорте железа внутрь клеток улучшение синтеза гемоглобина (регуляция уровня железа в митохондриях) антиоксидантная защита митохондрий

Тотема

монопрепараты железа

+ фолиевая кислота

комбинированные препараты железа

+ витамин В12

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

30


ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 3. Сравнение стоимости курсов лечения наиболее часто используемых препаратов. По данным сайта www.medlux.ru по состоянию на 1 августа 2012 г. Торговое наименование препарата/ страна производитель

Средняя цена упаковки ((min+ max)/2)

Среднее количество упаковок на курс лечения анемии

Средняя стоимость курса лечения

125 р.

6

750 р.

капсулы № 10

63 р.

18

1134 р.

таблетки с замедленным высвобождением № 50

325 р.

4

1300 р.

264 р.

6

1584 р.

форма выпуска

Рекомендуемая лечебная доза в сутки, согласно инструкции

Средняя длительность курса до нормализации ДЕПО железа

капсулы № 30 Фенюльс, Индия

Сорбифер Дурулис, Венгрия

ТОТЕМА, Франция

Феррум лек, Словения

Мальтофер, Швейцария

Ферлатум, Испания

2 капсулы

3 месяца

2 таблетки таблетки с замедленным высвобождением № 30 питьевой раствор в ампулах № 20

2-4 ампулы

278 р.

9

2502 р.

таблетки жевательные № 30

2-3 таблетки

365 р.

12

4380 р.

сироп, фл. 100 мл №1

20-30 мл

133 р.

36

4788 р.

таблетки жевательные № 30

2-3 таблетки

374 р.

12

4488 р.

323 р.

36

11 628 р.

673 р.

18

12 114 р.

460 р.

36

16 560 р.

р-р для приема внутрь во флаконах № 10

6 месяцев 2-3 флакона

р-р для приема внутрь во флаконах № 20 2 флакона р-р для приема внутрь во флаконах № 10

важно не только информировать пациента о последствиях железодефицитного состояния, но и подобрать оптимальный для каждого конкретного больного препарат, а для этого необходимо понимать, от чего зависит эффективность и переносимость препаратов железа и сколько будет стоить выбранное лечение. Все пероральные препараты железа (ПЖ) принципиально можно разделить

на препараты двухвалентного и трехвалентного железа, так как именно это в первую очередь определяет эффективность и безопасность терапии (рис. 1). Соли двухвалентного железа показывают лишь незначительные различия между собой по эффективности всасывания железа. Соли трехвалентного железа всасываются гораздо хуже (уровень доказательности 1А) [4]. Это связано

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

31

с различиями в механизме всасывания. Доказано, что в кишечнике железо всасывается в двухвалентном состоянии. Для этого трехвалентное железо пищи с помощью медь-зависимой ферроредуктазы на апикальной мембране энтероцитов или под действием витамина С, восстанавливается до двухвалентного и через марганец-зависимые белкитранспортеры двухвалентных металлов


ГИНЕКОЛОГИЯ

Рисунок 1.

(ДМТ1-белки) поступает в энтероцит. Затем через белок ферропортин на базальной мембране поступает в кровь, где с помощью медь-зависимых феррооксидаз (гефестин — на базальной мембране, связан с ферропортином; церулоплазмин — в плазме) окисляется до трехвалентного состояния, чтобы связаться с транспортным белком — трансферрином [2]. Только очень незначительная часть железа, образуя комплекс с муцином, может поступить в энтероциты путем пиноцитоза. Биодоступность двухвалентных солей железа в несколько раз выше, чем трехвалентных [4-6], так как они свободно диффундируют через каналы ДМТ1-белков и ферропортин. Поэтому препараты содержащие в составе двухвалентное железо, оказывают быстрый эффект и нормализуют уровень гемоглобина в среднем через 2 недели — 2 месяца, а нормализация

депо железа происходит уже через 3-4 месяца от начала лечения, в зависимости от тяжести анемии и дозировки препарата. Всасывание железа из препаратов трехвалентного железа более медленное, так как необходим активный (энергозависимый) транспорт с участием феррооксидаз. Поэтому препараты, содержащие железо в трехвалентном состоянии требуют более длительного применения, а в случае дефицита меди в организме, будут неэффективны вовсе [2]. Нормализация гемоглобина при лечении препаратами трехвалентного железа наступит только спустя 2-4 месяца, а нормализация показателей депо железа через 5-7 месяцев от начала терапии. Степень доступности железа отражается и на частоте побочных эффектов. Уменьшить побочные действия пероральных таблетированных ПЖ на желудочнокишечный тракт можно, принимая же-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

32

лезо с едой, но за счет уменьшения всасывания, или можно использовать формы с замедленным высвобождением [5], также с потерей эффективности, так как часть препарата будет высвобождаться в нижних отделах кишечника, где железо практически не всасывается. Несмотря на рекомендации ВОЗ по применению для лечения ЖДА препаратов двухвалентного железа как более эффективных препараты с низкой биодоступностью на основе трехвалентного железа, активно применяются благодаря их лучшей переносимости [8, 9]. Однако это не всегда оправдано, поскольку есть данные о неэффективности применения полимальтозного комплекса гидроксида железа III (ПКГЖ), даже при длительном лечении (от 4 до 14 месяцев), у значительного количества пациентов (75 (31%) из 241) [10], время и деньги были потрачены впустую. По-


ГИНЕКОЛОГИЯ

Рисунок 2. Проблемы, возникающие при лечении ЖДА препаратами, содержащими только железо

Рисунок 3. Роль меди и марганца в антиоксидантной защите

следующий перевод этих пациентов на препараты двухвалентного железа приводил к быстрой нормализации гемоглобина [10, 11]. Частота нежелательных явлений зависит не только от степени абсорбции, но и от характеристик самой соли. Так органические соли (глюконат, фумарат) обладают лучшей переносимостью, чем неорганические (сульфат) [2, 3, 13]. Форма выпуска препарата тоже играет важную роль в переносимости (табл. 1). Жидкие формы имеют лучшую всасываемость благодаря равномерному распределению по слизистой и большей поверхности всасывания, при этом создаются меньшие локальные концентрации железа, поэтому жидкие препараты

железа лучше переносятся, чем таблетированные формы [3]. Переносимость и эффективность препаратов также зависит от используемой дозировки. Чем выше доза, тем сильнее эффект и хуже переносимость. Рекомендуемая доза элементарного железа для лечения железодефицита составляет 100-200 мг в день. Более высокие дозы не должны назначаться, так как всасывание достигает предела, а побочные эффекты усиливаются (1А). [4] Дополнительные компоненты также влияют на эффективность и переносимость ПЖ. Некоторые комбинации способствуют лучшему всасыванию (витамин С, D, L-сер��н, медь, марганец) и улучшают переносимость (медь, марганец), другие решают про-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

33

блемы сочетанного дефицита (витамин В12, фолиевая кислота, медь), приводящего к анемии (табл. 2). Наиболее частыми нежелательными явлениями при приеме железосодержащих препаратов являются диспепсии (запоры, тошнота, рвота, диарея, боль в животе). Механизм возникновения запора связан с тем, что железо связывает в кишечнике сероводород, являющийся физиологическим стимулятором перистальтики. Кроме того, при взаимодействии сульфата железа с сероводородом образуется нерастворимый сульфид железа, оседающий на слизистой оболочке кишечника и препятствующий ее раздражению, способствующему перистальтике [12]. Это может стать серьезным препятствием при лечении анемии у беременных, поскольку они и без того часто страдают запорами, особенно в III триместре. Потемнение эмали зубов также связывают с взаимодействием (особенно при длительном приеме) железа с сероводородом, который может содержаться в полости рта (при кариесе зубов и др.). Поэтому после приема препаратов железа следует тщательно полоскать рот, а жидкие препараты принимать через трубочку. Что касается тошноты и рвоты, то, как правило, эти явления наиболее выражены в первые дни лечения препаратами и после адаптации организма к поступлению большого количества железа могут уменьшиться или исчезнуть вовсе. Отдельно необходимо рассмотреть механизмы повреждающего действия железа на слизистую ЖКТ и другие ткани. Известно, что ионы Fe2+ способны активировать реакции образования свободных радикалов в биологических системах. Эти процессы присутствуют в норме и играют важную роль в ряде жизненно важных процессов, например, в механизме иммунной защиты. Так реакция образования свободных радикалов при участии железа и перекиси водорода, используется фагоцитирующими клетками (макрофаги, нейтрофилы, моноциты) для повреждения чужеродных клеток. В нормальных условиях свободно-радикальные процессы нейтрализуются системой антиоксидантов, наиболее важными составляющими которой являются


ГИНЕКОЛОГИЯ

Cu-Zn-супероксиддисму таза, Mnсупероксиддисмутаза (в митохондриях), каталаза, глютатион-пероксидаза, глютатион, токоферолы и β-каротин. Церрулоплазмин (содержит 6-8 ионов меди) и трансферрин образуют антиоксидантную систему сыворотки крови, действие которой основано на окислении ионов Fe2+ и связывании Fe3+, а также на взаимодействии этих белков с кислородными радикалами. Существует три типа свободно-радикальных реакций с участием железа: при взаимодействии 2-валентного иона железа с перекисью водорода (присутствует во всех клетках и средах, особенно в очагах воспаления); при взаимодействии Fe2+ с кислородом (в норме один эритроцит производит в среднем 107 суперокисленных анионов в день), а также при контакте с органическими гидроперекисями (гидродиоксидами), в частности с гидрооксидами липидов мембран с образованием гидроксида и липоксид-радикала [15, 16]. Интересным фактом, обнаруженным в последнее время, является то, что хотя процесс активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) запускается ионами Fe2+, присутствие ионов Fe3+ ускоряет реакции ПОЛ, причем максимальная скорость реакции наблюдалась при соотношении Fe2+/Fe3+=1 [15]. При снижении антиоксидантной защиты происходит сдвиг в сторону избыточного накопления свободных радикалов и их повреждающее действие на клетки. Так, при дефиците железа происходит снижение активности гем-содержащего фермента каталазы, а при снижении гемоглобина также страдает обеспечение тканей кислородом. В условиях гипоксии все элементы электрон-транспортной цепи находятся в восстановленном состоянии из-за отсутствия терминального акцептора электронов — кислорода. В этих условиях активируется восстановление Fe 3+ и активизация ПОЛ [15]. Что же происходит при лечении анемии препаратами, содержащими только железо (рис. 2)? При поступлении большого количества железа из препаратов снижается синтез антиоксидантного фермента Mn-супероксиддисмутазы, так как железо конкурирует с марганцем за участок связывания на уровне транс-

крипции этого фермента [16]. Учитывая, что на фоне предшествующего дефицита железа уже снижена активность каталазы, а на фоне гипоксии повышено ПОЛ, дополнительное снижение антиоксидантной защиты приводит к активному повреждению тканей, контактирующих с ионами железа, а это в первую очередь слизистые ЖКТ, печень и молодые эритроциты. Единственным антианемическим препаратом, содержащим сразу три синергидных элемента (Fe, Cu, Mn) является препарат «Тотема» (производитель «Лаборатория Иннотек Интернасиональ», Франция), способный не только восполнить недостающее при анемии железо, но и усилить антиоксидантную защиту. В состав Тотемы входит более доступное для организма двухвалентное железо в дозе 50 мг, а также медь (0,7 мг) и марганец (1,33 мг) в форме глюконата. Высокий лечебный эффект Тотемы связан с несколькими особенностями препарата — это жидкая форма, улучшающая распределение препарата по слизистой кишечника, и наличие металлов меди и марганца, которые играют важную роль в метаболизме железа и входят в активные центры супероксиддисмутаз. Наличие меди и марганца в препарате «Тотема» не только увеличивает биодоступность железа, что позволяет снизить эффективную профилактическую дозу до 50 мг, а лечебную дозу до 100-200 мг (соответственно, 100 мг и 100-300 мг для других железосодержащих препаратов), но также нормализует усвоение железа тканями и блокирует образование свободных радикалов как за счет быстрой элиминации 2-валентных ионов железа с помощью церулоплазмина (медь-зависимая феррооксидаза), так и за счет активации антиоксидантной защиты (в составе супероксиддисмутаз) (рис. 3). Результаты сравнения переносимости препаратов железа по данным трех метаанализов Проведенный нами метаанализ 30 исследований (1077 пациентов) показал хорошую переносимость Тотемы [12]. Полученная средняя частота нежелательных явлений составила 10,4% (112 пациентов). Побочные явления

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

34

в основном были представлены легкими непродолжительными диспепсическими реакциями (8,5%), не требующими отмены препарата. Реже встречались аллергические реакции в виде необильной сыпи — 0,7%, и потемнение эмали зубов — 1,0%. Только 1,1% пациентов были вынуждены отказаться от дальнейшего приема Тотемы. Сравнение данных безопасности применения препарата «Тотема» с величинами, полученными в метаанализе пяти сравнительных исследований полимальтозного комплекса гидроксида железа III (289 пациентов) и сульфата железа II (208 пациентов) [8], и в метаанализе трех сравнительных исследований протеинсукцинилата железа III (890 пациентов) и сульфата железа II (634 пациента) [9] показало, что Тотема обладает лучшей переносимостью, чем сульфат железа II (34,1 и 20%; р<0,005) и сравнимой переносимостью по отношению к препаратам трехвалентного железа (полимальтозный комплекс гидроксида железа III (14,9%; 0,1<р<0,25), протеин сукцинилат железа III (9,4%; 0,75<р<0,9) (рис. 4). Отдельно сравнивали частоту запоров, поскольку это очень важно для беременных, которые довольно часто страдают запорами (особенно в III триместре) и данный побочный эффект может значительно снизить комплаентность, а также провоцировать обострение геморроя. Частота запоров при применении Тотемы (24 исследования, 841 пациент) достоверно отличалась и составила всего 0,83% (р<0,005), что в 10 раз меньше, чем при применении ПКГЖ (8,7%) и в 19 раз меньше, чем при применении сульфата железа (15,9%) [12]. Препарат «Тотема» выпускается в жидкой форме (питьевой раствор в ампулах). Для жидких форм очень важны вкусовые качества лекарства, так как это может существенно сказаться на приверженности пациентов к лечению, учитывая необходимость длительного (три и более месяцев) приема. Поэтому дополнительно было проведено исследование органолептических свойств Тотемы. При опросе 131 взрослого больного неприятный вкус выявлен только у 11 (8,4%) больных, причем при сравнении с аналогичным исследованием у 35 бе-


ГИНЕКОЛОГИЯ

Рисунок 4. Сравнение результатов исследований безопасности применения различных железосодержащих препаратов

Различие в переносимости Тотемы и ПМКЖ и ПСЖ — недостоверно (0,1<р<0,25 и 0,75<р<0,9 соответственно), а в сравнении с сульфатом железа достоверно (р<0,005)

ременных не получено статистических отличий, только 4 (11,4%) отметили неприятный вкус препарата. Что касается детской аудитории, то выявлено только 3 ребенка и подростка с задокументированным отрицательным отзывом на вкусовые качества препарата «Тотема», что составило 2,4% из 104 пациентов. Выбирая препарат, немаловажно учитывать стоимость лечения. Необходимо, чтобы пациент смог провести лечение до конца, поэтому и расчеты стоимости надо проводить с учетом длительности курса, а также рекомендованных производителем дозировок. Если сравнить средний курс лечения наиболее часто применяемых препаратов в минимальной лечебной дозировке (в соответствии с инструкцией к конкретному препарату), то получается, что лечение сульфатом железа II в разы дешевле, чем лечение препаратами железа III, а препарат «Тотема» имеет среднюю ценовую категорию (табл. 3). Сопоставление эффективности и переносимости, а также стоимости лечения данными препара-

тами приводит к закономерному решению в поиске того самого оптимального выбора. Заключение Выбор ПЖ для лечения ЖДА с учетом индивидуальных особенностей пациента задача непростая. В конечном итоге эффективность лечения ЖДА зависит не только от биодоступности применяемого препарата, но и от приверженности пациента к лечению. В свою очередь приверженность снижается при плохой переносимости препарата. Так широко применяемые сульфаты часто вызывают запоры, что может послужить отказом от назначенной терапии, особенно у беременных. Стоимость препаратов трехвалентного железа значительно выше, но из-за низкой эффективности лечение должно продолжаться не менее полугода, а иногда и год, что делает лечение еще более дорогим, и также может послужить причиной отказа от терапии. Уникальный состав препарата «Тотема» (глюконат железа II, меди и марганца)

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

35

обеспечивает высокую эффективность лечения, как у сульфата железа II; хорошую переносимость, как у полимальтозного комплекса гидроксида железа III и сукцинилата железа III и при этом Тотема имеет оптимальную стоимость. Все это может обеспечить хорошую комплаентность пациентов. Более того, мультиэлементный препарат «Тотема» в 10 раз реже вызывает запоры, чем полимальтозный комплекс железа и в 19 раз реже, чем сульфаты. Это может быть очень важным фактором при выборе железосодержащего препарата для лечения ЖДА у большинства пациентов, особенно беременных женщин, которые довольно часто страдают запорами. Рекомендации производителя по использованию жидкой формы глюконата железа II, меди и марганца (Тотема) Для минимизации вероятности появления нежелательных явлений при приеме препарата «Тотема» желательно выполнять следующие рекомендации: — принимать препарат за 30 минут до начала приема пищи или спустя 2 часа после еды; — для лучшего всасывания и снижения возможных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта рекомендуется разбавлять содержимое ампулы в минимум 100 мл воды или сока; — начинать прием препарата (первые 2-3 дня) с минимальных доз 50 мг (1 ампула), затем постепенно увеличивать дозу до необходимой лечебной 100-200 мг (зависит от тяжести дефицитного состояния) и принимать в лечебной дозе до нормализации уровня гемоглобина. Далее перейти на профилактическую дозировку до нормализации показателей депо железа. Для пациентов с воспалительными заболеваниями ЖКТ разовую дозу можно делить на 2-3 приема для лучшей переносимости. Полный курс лечения, как правило, составляет 2-4 месяца, в зависимости от первоначальной тяжести железодефицита; — по возможности принимать препарат через трубочку или споласкивать ротовую полость сразу после приема препарата, чтобы снизить вероятность окрашивания эмали зубов.


ГИНЕКОЛОГИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Коноводова Е.Н. Железодефицитные состояния: когда и кому назначать Тотему? // Поликлиника. — 2012; 5: 1-5. 2. Громова О.А., Торшин И.Ю., Хаджидис А.К. Анализ молекулярных механизмов воздействия железа (II), меди, марганца в патогенезе железодефицитной анемии // Клиническая фармакология и фармаэкономика. — 2010; 1: 1-9. 3. Goddard A.F., James M.W., Mclntyre A.S., Scott B.B. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia // British Society of Gastroenterology, 2011. 4. UK guidelines on the management of iron deficiency in pregnancy British Committee for Standards in Haematology. — July 2011. 5. Harju E. Clinical Pharmacokinetics of Iron Preparations // Clin.Pharmacokinet. 1989; 17(2): 69-89. 6. Palacios Santiago. Ferrous versus Ferric Oral Iron Formulations for the Treatment of Iron Deficiency: AClinical Overview // The Scientific World Journal. 2012; Vol. 2012, Article ID 846824. 7. Nielsen P., Gabbe E.E., Ficher R., Heinrich Н.С. Bioavailability of iron

from oral ferric polymaltose in humans // Arzneimittel-Forschung/Drug Research. 1994; 44(6): 743-8. 8. Jorge E.Toblli, Reto Brignoli Полимальтозный комплекс гидроксида железа (III) при железодефицитной анемии. Обзор и метаанализ // Анемия. Журнал рабочей группы по анемии. 2008; Приложение к № 1: 95-104. 9. Kopcke W., Sauerland M.C. Метаанализ данных эффективности и переносимости железа протеинсукцинилата при лечении пациентов с железодефицитной анемией разной степени тяжести // Arzneimittel — Forchung/Drug Research. 1995; 45(II), 11: 1211-6. 10. GuillermoJ. Ruiz-Argüelles, Angeles Diaz-Hernandez, Carlos Manzano, GuillermoJ. Ruiz-Delgado. Ineffectiveness of oral iron hydroxide polymaltose in irondeficiency anemia // Hematology. June 2007; 12(3): 255-256. 11. Mehta B.C. Iron (III) hydroxide polymaltose isineffective iv treatment of iron deficiency anemia // Medical Image. 2001; 25: 36-7. 12. Стуклов Н.И. Метаанализ данных переносимости питьевой формы глюко-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

36

ната железа (II), меди и марганца (препарат «Тотема») при лечении железодефицитной анемии у детей и взрослых // Земский врач, 2012; 4(15): 11-20. 13. Casparis D., Del Carlo P., Braconi F., Grossi A., Merante D., Gafforio L. Effectiveness and tolerability of oral liquid ferrous gluconate in iron-deficiency anemia in pregnancy and in the immediate postepartum period: comparison with other liquid or solid formulations containing bivalent or trivalent iron // Minerva Ginecol. 1996; Nov, 48(11): 511-8. 14. Машковский М.Д. Пособие для врачей. Лекарственные средства // Харьков «Торсинг» 1997; Т. 2: 156-161. 15. Владимиров Ю.А. и соавт. Свободные радикалы в живых системах // ВИНИТИ Итоги науки и техники. Москва, 1991; Биофизика, Т. 29: 1-250. 16. Davis C., Greger J.L. Longitudinal changes of manganese-dependant superoxide dismutase and other indexes of manganese and iron in women // Am. J. Clin. Nutr. 1992; 55: 747-752.


ГИНЕКОЛОГИЯ

А.Ф. Субханкулова Кафедра акушерства и гинекологии № 2 КГМУ

Ведение беременных с первичным пролапсом митрального клапана Субханкулова Асия Фаридовна \ asia-sf@rambler.ru Ключевые слова: пролапс митрального клапана, беременные, Магнелис. Резюме: Статья содержит сведения о патогенезе, классификации и клинических проявлениях первичного пролапса митрального клапана (ПМК) при беременности, а также вопросы ведения и родоразрешения пациенток с ПМК.

A.F. Subchankulova Department of Obstetric and Ginecology №2 Kazan State Medical University, Kazan, Russia

Treatment of pregnant with mitral valve prolapse Subchankulova Asya Faridovna \ asia-sf@rambler.ru Keywords: mitral valve prolapse, pregnant, Magnelis. Abstract: This article contains information about the pathogenesis, classification, and clinical manifestations of mitral valve prolapse (MVP) during pregnancy, as well as management and delivery of patients with MVP.

Пролапс митрального клапана (ПМК) — патологическое прогибание одной или обеих створок митрального клапана в полость левого предсердия во время систолы. В результате ПМК развивается недостаточность митрального клапана с регургитацией части крови в полость левого предсердия либо без нее. Первичный ПМК является самой распространенной патологией клапанного аппарата сердца у беременных (частота, по данным разных авторов, составляет от 3 до 12%). В основе патогенеза первичного ПМК лежат генетически детерминированные нарушения компонентов соединительной ткани, что приводит к «слабости» створок митрального клапана и их пролабированию в полость предсердия под давлением крови в систолу. Во время беременности увеличение сердечного выброса и уменьшение пе-

риферического сосудистого сопротивления, физиологическое увеличение полости левого желудочка и вследствие этого изменение размера, длины и степени натяжения сухожильных хорд могут способствовать уменьшению пролабирования митрального клапана. В связи с этим аускультативные признаки исчезают, вновь возникая через 1 мес. после родов. Классификация: В зависимости от степени выраженности пролабирования створки митрального клапана в левое предсердие выделяют три степени ПМК: ● I степень — выбухание створки на 0,3-0,5 см; ● II степень — выбухание створки в полость левого предсердия на 0,6-0,9 см; ● III степень — выбухание створки более чем на 0,9 см.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

37

В зависимости от наличия или отсутствия нарушений гемодинамики различают ПМК с митральной регургитацией и без нее. По клиническому течению ПМК различают: — бессимптомный; — легкий; — средней тяжести; — тяжелый. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Клиническая картина весьма многообразна, выделяют четыре больших синдрома: — вегетативной дисфункции; — сосудистых нарушений; — геморрагический; — психопатологический. Синдром вегетативной дисфункции включает в себя: боли в проекции верхушки сердца и за грудиной, которые


ГИНЕКОЛОГИЯ

могут иррадиировать в левое плечо и руку; гипервентиляционный синдром (чувство нехватки воздуха), нарушение вегетативной регуляции деятельности сердца (сердцебиение, «замирания» сердца); нарушения терморегуляции (ощущение «познабливания»); расстройства со стороны желудочнокишечного тракта (синдром «раздраженного кишечника»); повышенную потливость. Синдром сосудистых нарушений включает синкопальные состояния (обмороки в душных помещениях, при длительном стоянии), мигрени, парестезии нижних конечностей; головокружения. Геморрагический синдром объединяет жалобы на легкое образование синяков, частые носовые кровотечения и кровотечения из десен. Патогенез этих изменений сложен и включает нарушение коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов (вследствие патологии коллагена у этих пациентов), а также патологию сосудов по типу васкулита. Синдром психопатологических расстройств включает эмоциональную лабильность, неврастению, тревожнофобические расстройства. Клинические проявления ПМК зависят от длительности существования и степени выраженности митральной регургитации. В 20-30% случаев у беременных с ПМК не отмечают какихлибо признаков, а у 70-80% беременных с ПМК возможны приступы кардиалгии и пароксизмальной тахикардии. Пролапс митрального клапана диагностируют случайно, при плановом осмотре тер��певтом женской консультации, когда обнаруживают шум или щелчок открытия клапана. Во время беременности обязательно наблюдение терапевтом и кардиологом.

ДИАГНОСТИКА Основной метод диагностики ПМК у беременных — эхокардиоскопия. С помощью этого исследования ПМК можно обнаружить у 10% из тех пациенток, у которых не выявляется ни субъективных жалоб, ни аускультативных признаков пролабирования.

На ЭКГ могут регистрироваться отрицательные зубцы Т в отведениях V1, 2, эпизоды пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, дисфункцию синусового узла, удлинение интервала QT, суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, горизонтальную депрессию сегмента ST.

ЛЕЧЕНИЕ ПМК Немедикаментозное лечение Рекомендуется соблюдение режима беременной и предупреждение психоэмоционального напряжения, рациональная психотерапия, физиотерапия (водные процедуры), умеренная физическая активность; фитотерапия седативными травами (настой валерьяны, пустырника, сборы трав шалфея). Основные принципы диетотерапии Показаны продукты, содержащие витамины группы В — В 1, В 2, В 3, В 6 (хлеб из муки грубого помола, печень, почки), витамин С (шиповник, красный перец, черная смородина, брюссельская капуста, цитрусовые и др.) и витамин Е (облепиха, шпинат, петрушка, лук порей, рябина черноплодная, и др.), необходимые для осуществления нормального синтеза коллагена и обладающие антиоксидантной активностью. Медикаментозное лечение Медикаментозное лечение назначается кардиологом и показано при нарушениях сердечного ритма и развитии отека легких. При синусовой тахикардии назначают β-адреноблокаторы. Для профилактики тромбоэмболии (вероятность формирования микротромбов на измененных створках МК) проводят курсовое лечение дипиридамолом, пентоксифиллином, малыми дозами ацетилсалициловой кислоты. Редкие наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы при отсутствии синдрома удлиненного интервала Q-T, как правило, не требуют каких-либо медикаментозных вмешательств. Кардиалгия может носить разнообразный характер, в том числе имитировать стенокардию. Однако от приме-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

38

нения нитратов следует воздержаться, так как под их влиянием степень пролабирования может увеличиться. Во всех случаях патогенетически обосновано назначение препаратов магния. Ионы магния необходимы для правильной укладки волокон коллагена в структуру соединительной ткани. А дефицит магния в тканях приводит к хаотичности расположения волокон коллагена — основному морфологическому признаку дисплазии соединительной ткани. Магния лактат + пиридоксина гидрохлорид (Магнелис В6, Магне В6) назначают по 2 таб 3 раза в день курсами по 2 недели. На фоне лечения препаратами магния отмечено уменьшение тяжести синдрома вегетативной дистонии, сосудистых, геморрагических и психопатологических расстройств, нарушений ритма сердца, уровня АД, улучшение кровообращения и обменных процессов в сердечной мышце.

Осложнения ПМК: 1. Правожелудочковая СН. 2. Нарушения ритма сердца в виде наджелудочковых аритмий, приступы пароксизмальной тахикардии. 3. Тромбоэмболические осложнения. 4. Инфекционный эндокардит. 5. Острое повышение давления в левом предсердии (отрыв створки миксоматозного МК), приводящее к отеку легких. 6. Внезапная сердечная смерть. Осложнения беременности при ПМК: — гестоз; — несвоевременное излитие околоплодных вод; — слабость родовой деятельности; — внутриутробная асфиксия плода. Показания к госпитализации Госпитализация беременных с ПМК необходима в случаях развития гестоза или ухудшения течения основного заболевания (появление признаков сердечной недостаточности) — в многопрофильный стационар с кардиологическим и акушерским отделениями.


ГИНЕКОЛОГИЯ

Тактика ведения беременных с ПМК: Беременность при I степени ПМК без регургитации протекает благоприятно, поэтому показано ее пролонгирование до доношенного срока, родоразрешение через естественные родовые пути. Кесарево сечение по акушерским показаниям. У беременных ПМК II-III ст. с митральной регургитацией при сочетании с акушерской патологией (слабость родовой деятельности, крупный плод и др.) показано родоразрешение путем кесарева сечения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Айламазян Э.К. Акушерство // Национальное руководство (под редакцией Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой). — М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2007. — С. 668-674.

2. Апресян С.В. Беременность и роды при экстрагенитальной патологии / С.В. Апресян; под редакцией В.Е. Радзинского. — М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2009. — С. 75-169. 3. Мамедов М.Н. Кардиология. Практические аспекты. — М.: Медицинская книга. — 2012. — С. 325-332. 4. Мравян С.Р., Петрухин В.А., Пронина В.П. Пороки сердца у беременных. — Санкт-Петербург: ГЭОТАРМедиа. — 2010. — 160 с. 5. Окли С., Уоренс К.А. Заболевания сердца у беременных. — СанктПетербург: Бином. — 2010. — 368 с. 6. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. — Москва: Status Praesens. — 2011. — С. 181-182. 7. Соколова М.Ю. Экстрагенитальная патология при беременности. — Москва: МИА. — 2011. — 336 с. 8. Стрюк Р.И. Нарушения сердечного ритма при беременности. — Москва: ГЭОТАР-Медиа. — 2007. — 128 с. 9. Стрюк Р.И. Заболевания сердечнососудистой системы и беременность. —

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

39

Москва: ГЭОТАР-Медиа. — 2010. — 308 с. 10. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных // М.М. Шехтман. — Москва: Триада-Х. — 2008. — 815 с. 11. Рациональная фармакотерапия больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, приложение 4. — 2009. — № 6. — 51 с. 12. Диагностика и лечение сердечнососудистых заболеваний при беременности. — Рекомендации ВНОК. — 2010. — 54 с. 13. The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases During Pregnancy on the European Society of Cardiology. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J 2003; 24: 761-81. 14. Expert consensus document of Management of Cardiovascular Diseases during pregnancy. Eur Heart J 2003; 24: 761-81.


ГИНЕКОЛОГИЯ

Н.В. Башмакова, О.А. Мелкозерова, Д.В. Погорелко, Г.Н. Чистякова ФГБУ «Уральский НИИ охраны материнства и младенчества» МЗ РФ, г. Екатеринбург

Новые возможности низкочастотного ультразвука в открытии имплантационного окна у пациенток с неразвивающейся беременностью Башмакова Надежда Васильевна / zamdirnir@k66.ru Ключевые слова: неразвивающаяся беременность, хронический эндометрит, ультразвуковое кавитационное орошение Резюме: Описывается эффективность применения ультразвукового кавитационного орошения полости матки для восстановления эндометрия у женщин после прерывания регрессирующей беременности, основываясь на оценке эндометриальной гистологии, состояния локального иммунитета и микробиологии полового тракта.

N.V. Bashmakova, O.A. Melkozerova, D.V. Pogorelko, G.N. Chistyakova Ural Research Institute of Maternity and Child Protection, Yekaterinburg

New Possibilities of Low-Frequency Ultrasound in Opening of Window of Implantation in Patients with Nondeveloping Pregnancy Bashmakova Nadezhda Vasilyevna / zamdirnir@k66.ru Keywords: missedabortion, chronic endometritis, ultrasonic intrauterine cavitation Abstract: The effectiveness of ultrasonic intrauterine cavitation in endometrium rebuilding in women with missed abortion was evaluated, based on the evaluation of endometrial histology, the state of local immunity and microbiology of genital tract.

Проблема репродуктивных потерь остается одной из наиболее актуальных в современном акушерстве. Частота самопроизвольного прерывания беременности в России составляет от 15 до 23% всех зарегистрированных случаев, при этом на долю привычного невынашивания приходится около 50% выкидышей [1, 3]. Мировым сообществом акушеровгинекологов принята научная платформа, согласно которой каждый случай

неразвивающейся беременности принято ассоциировать с хроническим эндометритом как на уровне причины, так и неизбежного следствия [6]. Исследования последних лет показали, что на фоне хронического эндометрита происходит изменение локального иммунитета. Преобладание Th-1 типа иммунного ответа приводит к гиперпродукции в эндометрии провоспалительных цитокинов и факторов роста: (IL1, IL4, IL6, IL8, IFNy, TNF), принимающих участие в диффе-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

40

ренцировке Т- и В-лимфоцитов, естественных киллеров, противовирусной и антибактериальной защите [4, 8-10]. Это нарушает нормальные межклеточные взаимодействия и может служить причиной неполноценной имплантации. Вследствие нарушения деградации эстрогенов и активации локальных факторов роста (EGF, TGFα, β, VEGF) при длительном воспалении возникает локальная гиперэстрогения и избыточ-


ГИНЕКОЛОГИЯ

ная пролиферация эндометрия, который не подвергается адекватной секреторной трансформации вследствие снижения числа рецепторов к прогестерону во всех заинтересованных отделах — в клетках эндометриального слоя, а также на регуляторных Th-лимфоцитах. Кроме того, при хроническом эндометрите сокращается выработка эндометрием иммуносупрессорных белков (АМГФ, ПАМГ). Это приводит к сокращению имплантационного окна, аномальной инвазии и повреждению трофобласта на ранних сроках беременности [2, 3]. Трудности медикаментозного лечения больных с хроническим эндометритом объясняются не только устойчивостью микроорганизмов к лекарственным средствам, но и сложностью создания и длительного сохранения терапевтической концентрации этих средств в очаге воспаления. В этой связи наше внимание привлекла возможность местного использования в терапии хронического эндометрита низкочастотного ультразвука посредством аппарата ультразвуковой кавитации «Фотек» АК100. Метод основан на значительной биологической потенции ультразвуковых колебаний. Бактерицидный эффект низкочастотного ультразвука объясняют кавитационным воздействием микрополостей озвученной среды на стенку бактерий, что приводит к ее тепловому и механическому повреждению. Доказан бактерицидный эффект для большинства возбудителей раневой инфекции. Противовоспалительный эффект связан с сокращением в 2-3 раза фазы гидратации раневого процесса за счет механического некролиза, снижения микробной контаминации и улучшения микроциркуляции [5, 11]. Цель работы — оценить эффективность применения ультразвукового кавитационного орошения (УЗКО) полости матки для восстановления эндометрия у женщин после прерывания регрессирующей беременности. Объектом исследования явились 58 женщин репродуктивного возраста с неразвивающейся беременностью. Из них первую группу составили 38 пациенток с регрессирующей беременностью в пер-

вом триместре. Группа была разделена на две подгруппы: IА — 22 женщины после выскабливания полости матки по поводу неразвивающейся беременности, в лечении которых помимо антибактериальной терапии использовалось внутриматочное ультразвуковое кавитационное орошение. IВ — 16 женщин после выскабливания полости матки по поводу неразвивающейся беременности, в лечении которых проведен курс антибактериальной терапии без внутриматочного орошения. На 7–9-й день следующего менструального цикла всем пациенткам первой группы была выполнена pipelle-биопсия эндометрия с гистологическим исследованием. Вторую группу составили 14 женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе, страдающих хроническим эндометритом, подтвержденным гистологически. В раннюю фазу пролиферации этим пациенткам проведен курс внутриматочного ультразвукового орошения полости матки с помощью аппарата «ФОТЕК» АК100. На 7–9-й день последующего цикла была выполнена контрольная pipelle-биопсия эндометрия с гистологическим исследованием. Контрольную группу составили 6 условно здоровых женщин. Пациенткам было проведено общеклиническое обследование, гистологическое исследование соскоба из полости матки. ПЦР в режиме реального времени проводилось с использованием набора реагентов «Проба НК» и «Фемофлор 16» фирмы «ДНК-Технология» (Россия). Амплификацию с детекцией в режиме «реального времени» осуществляли на приборе IQ5 MulticolorReal-Time PCR DetectionSystem фирмы BIO-RAD (США). Исследование белков острой фазы и уровня цитокинов в крови проводили методом иммуноферментного анализа на иммуноферментном анализаторе Multiscan, Финляндия, в соответствии с рекомендациями производителя. Кавитационное орошение полости матки осуществлялось физиологическим раствором с помощью ультразвукового аппарата АК 100 фирмы «Фотек»

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

41

с использованием усовершенствованного маточного наконечника. Орошение проводилось на третий день после прерывания регрессирующей беременности. У пациенток с хроническим эндометритом орошение полости матки проводилось на 7–9-й день менструального цикла. Курс кавитационного орошения полости матки составлял 5 процедур, длительностью 3-5 минут. Результаты исследования Все пациентки в группах наблюдения были сопоставимы по возрасту. Средний возраст больных в подгруппе 1А составил 30,21±3,14 года, в подгруппе 1В — 31,69±3,68 года, во второй группе — 29,36± 4,58 года, и в контрольной группе — 33,5±3,3 года. В группе женщин с регрессирующей беременностью около трети пациенток — первобеременные (32,6%), в то время как в группе женщин с хроническим эндометритом большинство женщин, 98,4%, — повторнобеременные. Более того, все эти пациентки страдают привычным невынашиванием беременности, имеют от 2 до 5 неразвивающихся беременностей в анамнезе и соответствующее количество внутриматочных вмешательств. Средняя частота привычного невынашивания беременности в первой подгруппе составила чуть более трети пациенток — 37,1%. В работе были проанализированы результаты гистологического исследования соскобов эндометрия в динамике лечения в группах наблюдения. Гистологическая картина соскоба из полости матки у женщин первой группы демонстрировала признаки регрессирующей беременности с различной степенью выраженности отека и некроза стромы ворсин хориона, признаками серозного в 24,5% или гнойного в 13,2% воспаления децидуальной ткани, вплоть до дистрофии и некроза децидуальных клеток в 14,7% случаев наблюдения. После проведенной терапии по проводу регрессирующей беременности в группах наблюдения проводилось контрольное гистологическое исследование биоптата эндометрия. Среди женщин первой А подгруппы, которым проведено в комплексе терапии ультразвуковое кавитационное


ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 1. Оценка микробиоты половых путей у обследованных женщин 1-я группа женщины с регрессирующей беременностью (n=38)

2-я группа женщины с хроническим эндометритом (n=14)

Здоровые женщины (n=6)

до орошения

после орошения

до орошения

после орошения

6,5±0,51

5,9±1.12

6,1±1,35

5,7±0,2 **

6,7±0,2

5,7±1,88

5,2±1,26 **

4,8±2,4 **

3,9±2,37**

6,69±0,144

Общая бактериальная масса (ОБМ) Нормофлора Lactobacillus spp.

Факультативно-анаэробные (аэробные) микроорганизмы Enterobacterium spp.

2,57±0,52

2,52±0,49

2,81±1,14

3,19±1,25

2,53±0,08

Streptococcus spp.

1,56±0,82

1,78±1,23

1,92±1,63

2,05±1,59

1,73±0,57

Staphylococcus spp.

2,2±0,89

1,63±1,23

2,03±0,91

1,67±1,42

1,61±1,86

Gardnerellavaginalis/Prevotellabivia/ Porphyromonas spp.

3,22±1,1 **

1,89±1,38 *

2,75±2,01

3,38±2,41

2,16±0,13

Eubacterium spp.

3,71±1,22

2,7±1,49 *

3,34±1,51

3,42±1,49

2,7±0,144

Sneathia spp./Leptotrihia spp./ Fusobacterium spp.

1,42±1,28

0,48±0,73 * **

1,31±1,11

2,71±2,5

1,53±0,565

Megasphera spp./Veilonella spp./ Dialister spp.

2,37±1,32

1,89±1,38

2,09±1,18

1,89±2,2

2,09±0,161

Lachnobacteriumspp./Clostridiumspp.

2,57±1,02

1,69±1,34 √

2,59±1,18

2,33±0,85

2,13±0,51

Mobiluncusspp./Corynebacteriumspp.

2,88±0,83

2,38±1,03

2,65±1,04

2,36±1,16

2,33±0,52

2,12±1,52 **

1,68±1,62 **

1,95±1,39 **

1,85±1,66 **

0

0,22±0,52

0,44±0,66

0,25±0,51

0

0

Mycoplasma (hominis+genitalium)

0

0

0

0

0

Ureaplasma (urealyticum+parvum)

1,45±2,03

0,95±1,61

1,36±1,91

1,59±2,2

0

2,11±0,6

2,34±0,43

2,04±0,58

1,53±1,04

2,6±0,5

Облигатно-анаэробные микроорганизмы

Peptostreptococcus spp. Atopobiumvaginae Микоплазмы

Дрожжеподобные грибы Candida spp.

Примечание * — статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами, р≤0,05; ** — статистически значимые различия между основными группами и группой контроля р≤0,05; √ — различия на уровне тенденций между 1-й и 2-й группами

орошение полости матки, наблюдались наилучшие результаты лечения. Гистологическая картина, соответствующая ранней стадии фазы пролиферации без признаков воспалительной реакции стромы отмечалась в 66,7%.

У 16,6% женщин данной подгруппы эпителий желез эндометрия соответствовал фазе пролиферации, однако наблюдалась стромальная лимфоидная инфильтрация различной степени выраженности, у 16,7% сохранялась деци-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

42

дуализация стромы, гистологическая картина не соответствовала фазе менструального цикла. В сравнении с этими данными, в подгруппе В пациенток с регрессирующей беременностью, которым проводилась


ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 2. Динамика медиаторов воспалительного ответа в сыворотке крови на фоне УЗКО полости матки 1-я группа — женщины с регрессирующей беременностью (n=38)

2-я группа — женщины с хроническим эндометритом (n=14)

до орошения

после орошения

до орошения

после орошения

Здоровые женщины (n=6)

CRP

0,08±0,004 **

0,047±0,003 ##

0,18±0,044 **

0,043±0,003 **

0,015±0,005

IL-4

6,1±1,1 **

1,44±0,12 *

4,48±1,0 **

3,01±0,25

0,03±0,05

IL-6

5,52±0,04#

0,68±0,11 * ##

5,78±0,79

6,51±0,24

11,4±0,8

IL-8

56,1±4,1

44,01±4,9

49,9±5,04

11,8±1,3# * **

68,9±3,4

TNF-α

4,98±2,73 **

2,89±1,36 #

5,71±2,8 **

5,03±2,64 **

1,68±0,32

IFN-γ

24,9±8,24 ##

5,66±1,34 # **

24,3±5,7 ##

3,94±1,65 # **

15,08±6,4

Примечание * — р≤0,05 до и после лечения; ** — р≤0,05 между основными группами и группой контроля; # — р≤0,01 до и после лечения; ## — р≤0,01 между основными группами и группой контроля

терапия без кавитационного орошения полости матки, гистологическая картина ранней стадии фазы пролиферации без признаков стромальной лимфоидной инфильтрации отмечалась в 25,0%, картина эпителия желез эндометрия в фазе пролиферации со стромальной лимфоидной реакцией наблюдалась в 12,5% случаев, децидуализация стромы эндометрия наблюдалась в 6,25% случаев. Гистологическая картина атрофического эндометрита выявлена у одной пациентки (6,25%), кистозного эндометрита — у двух пациенток (12,5%), в 37,5% случаев наблюдения выявлена гистологическая картина гипертрофического эндометрита. В группе женщин с хроническим эндометритом частота восстановления гистологической картины до полного соответствия фазе менструального цикла без признаков воспалительной реакции стромы составила 34,1%; в 20,7% отмечались лимфоидная инфильтрация стромы, картина атрофического эндометрита выявлена в 16,7% наблюдений, картина кистозного эндометрита в 7,14% случаев, гипертрофический эндометрит сохранялся у 21,4% женщин. В контрольной группе большинство женщин демонстрировали гистологическую картину эпителия желез в фазе ранней пролиферации (83,3%), у остальных пациенток на фоне соответствия развития желез эндометрия

фазе менструального цикла отмечалась единичная лимфоидная инфильтрация стромы. В результате молекулярно-генетического анализа микрофлоры половых путей у большинства (76,3%) женщин с регрессирующей беременностью был диагностирован нормоценоз. Однако на фоне преобладания лактобацилл были выявлены условно-патог��нные бактерии (Gardnerellavaginalis, Leptotrihiaspp, Megaspheraspp, Mobi lu nc usspp. , Atopobiumvaginae), у которых доказана высокая специфичность для бактериального вагиноза (табл. 1). Дисбиоз был выявлен у 9 пациенток и представлен в 10,5% случаев умеренным анаэробным дисбиозом и в 13,2% случаев выраженным анаэробным дисбиозом. После применения метода кавитационного орошения полости матки были определены достоверные отличия в структуре микробиоты: снизилось содержание облигатно-анаэробных микроорганизмов — Gardnerellavaginalis, Prevotellabivia, Porphyromonasspp, Eubacteriumspp, Sneathiaspp, Leptotrihiaspp, Fusobacteriumspp, Peptostreptococcusspp. Не имели различий в количественных показателях после орошения Megaspheraspp, Veilonellaspp, Dialisterspp, Atopobiumvaginae. Ко л и ч е с т в е н н ы е п о к а з а т е л и факультативно-анаэробных микроорганизмов не имели достоверных различий

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

43

до и после орошения и не превышали количественных показателей нормофлоры. Урогенитальные микоплазмы и дрожжеподобные грибы рода Candida были определены в структуре микробиоты в количествах, не превышающих нормофлору, и не имели достоверных различий до и после применения метода. Изучение микробиоты у женщин 2-й группы показало наличие нормоценоза всего в 35,7% случаев, умеренного и выраженного дисбиоза — 42,9 и 21,4% случаев соответственно. Применение метода орошения у данной группы пациенток не вызывало изменений в содержании лактобактерий, факультативноанаэробных микроорганизмов, урогенитальных микоплазм, грибов рода Candida. Анализ структуры изменений количества облигатных анаэробов показал, что после применения метода у пациенток с хроническим эндометритом отсутствовал Atopobiumvaginae, который является маркером хронического рецидивирующего бактериального вагиноза, и имелась тенденция к снижению Peptostreptococcus spp (табл. 1). Нами проведена оценка реакции иммунной системы на проводимое кавитационное орошение полости матки в программе реабилитации женщин с регрессирующей беременностью. Изучению подверглись основные медиаторы


ГИНЕКОЛОГИЯ

воспалительного ответа — острофазовые белки и система цитокинов. У пациенток обеих групп было выявлено повышение относительно здоровых женщин концентрации маркера биологической реакции воспаления, С-реактивного белка в 5 и 11 раз соответственно. После проведения лечения уровень CRP снижался в обеих группах женщин, оставаясь достоверно повышенным относительно группы контроля. При исследовании медиаторов межклеточного взаимодействия в сыворотке крови женщин основных групп до проведения лечения были выявлены характерные общие признаки. Помимо повышения уровня провоспалительных факторов TNF-α и IFN-γ, наблюдалось увеличение продукции противовоспалительного медиатора IL-4. Повышение в крови пациенток основных групп уровней провоспалительных цитокинов отражает инициацию каскада воспалительных реакций на системном уровне. Достоверных различий в уровнях IL-6 и IL-8 у пациенток основных групп и группы контроля не выявлено. Проведение орошения различным образом повлияло на уровни медиаторов в сыворотке пациентов 1-й и 2-й групп. После терапевтического воздействия у женщин с регрессирующей беременностью снизились уровни всех исследованных цитокинов, кроме IL-8. Так, содержание IL-4 снижалось в 4,2 раза, IL-6 — в 8,1 раза, уровни TNF-α и IFN-γ снизились в 1,7 и 4,4 раза соответственно (табл. 2). У женщин с хроническим эндометритом, аналогично пациенткам 1-й группы, происходило

снижение в 6 раз уровня IFN-γ. В отличие от женщин с регрессирующей беременностью у пациенток с хроническим эндометритом отмечено достоверное снижение концентрации IL-8, который является медиатором воспалительного ответа организма на бактериальные агенты (табл. 2). Выводы Использование метода кавитационного орошения полости матки у женщин с регрессирующей беременностью приводит к восстановлению окна имплантации за счет нормализации морфофункциональной структуры эндометрия, снижения локального уровня первичных медиаторов воспалительного ответа, нормализации микробиоты половых путей без воздействия на уровень лактобактерий. Наилучших результатов в плане восстановления морфофункциональной структуры эндометрия удалось добиться, используя метод в первом цикле после выскабливания эндометрия по поводу неразвивающейся беременности. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности — современный взгляд на проблему. — Рос. вестн. акуш.гинекол.; 2007; 2: 62-4. 2. Спирина Ю.В. Комбинированная терапия хронического эндометрита у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности: автореф. … дис. канд. мед. наук. — Томск, 2009. — 23 с. 3. Сухих Г.Т., Шуршалина А.В. Хронический эндометрит. — М.: ГЭОТАРМедиа, 2010.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

44

4. Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М., Верясов В.М. и др. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов. — Вестник Рос. ассоц. акуш.-гинек.; 1999; 3: 37-45. 5. Чаплинский В.В. Клиникоэкспериментальное изучение действия ультразвуковой кавитации на микроорганизмы. — Ортопедия, травматология и протезирование; 1985; 8: 29-32. 6. Materials of XVIII FIGO Congress of Gynecology and Obstetrics (Kuala Lumpur, Malaysia, 5-10th Nov 2006). 7. Cravello L., Porcu G, D'ErcoleС. et al. Identification and treatment of endometritis. ContracеptFertil Sex 2001; 25(7): 585-586. 8. Disep, B. Immunohistochemical characterization of endometrial leucocytes in endometritis / B. Disep, B.A. Innes, H.R. Cochrane // Histopathology, 2004. — Vol. 45, № 6. — P. 625-632. 9. Elami-Suzin M. Role of natural killer cells in normal pregnancy and recurrent pregnancy loss. / Elami-Suzin M., Mankuta D. / Harefuah. 2007. — Vol. 146, № 2. — P. 140-144. 10. Salamonsen L.A. Cytokines and chemokines during human embryo implantation: roles in implantation and early placentation / Salamonsen L.A., Hannan N.J., Dimitriadis E. / Semin. Reprod. Med. 2007. — Vol. 25, № 6. — P. 437-444. 11. Serena T., Lee S.K., Lam K., Attar P., Meneses P., Ennis W. The impact of noncontact, nonthermal, low-frequency ultrasound on bacterial counts in experimental and chronic wounds. Ostomy Wound Manage 2009; 55: 22-30.


ГИНЕКОЛОГИЯ

О.Р. Баев, В.П. Румянцева, Н.Е. Кан, Н.К. Тетруашвили, В.Л. Тютюнник, З.С. Ходжаева, Л.В. Адамян, Г.Т. Сухих Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России

Клинический протокол. Подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение Баев Олег Радомирович \ o_bayev@oparina4.ru

O.R. Baev, V.P. Rumyanceva, N.E. Kan, N.K. Tetruashvili, V.L. Tyutyunnik, Z.S. Khodzhaeva, L.V. Adamyan, G.T. Sukhih Academician V.I. Kulakov’s Scientific Centre of Obstetrics, Gyneacology and Perinatology

Clinical protocol. Preparation of the Cervix for Labour and Labour Induction Oleg Radomirovich Baev \ o_bayev@oparina4.ru

ДОКАЗАТЕЛЬСТВА, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В ДАННОМ ПРОТОКОЛЕ, РАСПРЕДЕЛЕНЫ В КАТЕГОРИЯМ СОГЛАСНО ПРЕДСТАВЛЕННОЙ НИЖЕ ТАБЛИЦЕ.

Определение Родовозбуждение (induction of labor) — искусственное индуцирование родовой деятельности с целью родоразрешения через естественные родовые пути. Подготовка шейки матки к родам (preinduction, cervical ripening) — мероприятия, направленные на созревание шейки матки при отсутствии или недостаточной ее готовности к родам. Цель Цель подготовки шейки матки и родовозбуждения: предотвращение

неблагоприятных материнских и перинатальных исходов при родах через естественные родовые пути в клинические ситуациях, когда продолжение беременности и ожидание спонтанного начала родовой деятельности представляет более высокий риск, чем процедура родовозбуждения. Введение В последние годы в акушерстве наблюдается увеличение частоты индукции родов (родовозбуждения) и в развитых странах частота индуцированных родов достигает 20-25% (MacKenzie

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

45

I.Z., 2006; WHO recommendations for induction of labour, 2011). Индукция родов не является безопасной процедурой, а эффективность зависит от правильного выбора показаний и противопоказаний, времени проведения, метода или последовательности применения методов, обоснованных в конкретной клинической ситуации. Данное положение обусловливает необходимость оптимизации подходов к подготовке шейки матки и родовозбуждению, а также создание алгоритмов их проведения.


ГИНЕКОЛОГИЯ

Список терминов и сокращений: КТГ — кардиотокографическое исследование; РКИ — рандомизированное клиническое исследование; СЗРП — синдром задержки роста плода; УЗИ — ультразвуковое исследование. Градация достоверности рекомендаций A

B

C

D

Уровень убедительности доказательств

Вид исследования

1a

Систематический обзор РКИ

1b

Отдельное РКИ

2a

Систематический обзор когортных исследований

2b

Отдельное когортное исследование

3a

Систематический обзор исследований «случай-контроль»

3b

Отдельное исследование «случай-контроль»

4

Исследование серии случаев

5

Мнение эксперта, не подвергавшееся прицельной критической оценке либо основанное на физиологии, результатах пробного исследования или на «основных принципах»

Показания и противопоказания. В настоящее время общепризнанными показаниями к проведению родовозбуждения являются преждевременное излитие околоплодных вод в доношенном сроке беременности, перенашивание беременности, изосенсибилизация крови матери и плода, внутриутробная гибель плода. В некоторых странах в качестве показаний к индукции родов рассматривают синдром задержки роста плода, преждевременная отслойка плаценты, хориоамнионит, предшествующее кесарево сечение, осложнение беременности гипертензией или преэклампсией (Calder A. et al., 2008; ACOG, 2009). Показанием к досрочному завершению беременности путем родовозбуждения может служить соматическое заболевание беременной. К таким состояниям эксперты ACOG относят сахар��ый диабет, заболевания почек, хронические заболевания легких, хроническую артериальную гипертензию, антифосфолипидный синдром (ACOG). Кроме того, нередко проводят элективное родовозбуждение (по желанию

женщины, при наличии логистических причин — доступность родовспомогательного учреждения, риск быстрых или стремительных родов, психосоциальные причины). В настоящее время гестационный диабет обычно не рассматривают как показание к индукции родов, исключение составляет его сочетание с плацентарной недостаточностью или неконтролируемая форма (ВОЗ, 2011). Также не выявлено различий в исходах индуцированных родов и выжидательной тактики со спонтанным развитием родовой деятельности при крупном плоде (1a) Irion, 2000). До настоящего времени нет окончательного мнения относительно преимуществ родовозбуждения перед выжидательной тактикой при синдроме задержки роста плода (СЗРП) (1b) (GRIT 2003, Thornton 2004, van den Hove 2006). Вместе с тем, учитывая связь задержки роста плода с плацентарной недостаточностью и высокий риск перинатальной смертности, рекомендуется рассматривать вопрос о родоразрешении путем кесарева сечения (RCOG). Тазовое предлежание пло-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

46

да не является показанием к индукции родов и ее проведение представляет повышенный риск осложнений. Однако, в редких ситуациях (неудача или отказ от наружного поворота в 36 недель и кесарева сечения в доношенном сроке) при необходимости родоразрешения возможно проведение родовозбуждения после обсуждения с беременной ассоциированных с ним рисков (RCOG). Немногочисленные данные о сравнении исходов индуцированных родов по требованию беременной и выжидательной тактики показали отсутствие различий в неонатальных исходах. Вместе с тем, в группе женщин с индуцированными родами чаще встречались влагалищные родоразрешающие операции, но реже кесарево сечение (1a) (Gülmezoglu AM, 2006). В связи с этим не рекомендуется проведение индукции родов по требованию женщины, но в особых ситуациях (психосоциального характера) — возможно в сроке 40 недель беременности и более (RCOG). В литературе нет исследований о исходах родов при родовозбуждении у женщин, в анамнезе у которых были стремительные роды. Тенденция к перенашиванию беременности является одним из ведущих показаний к преиндукции и индукции родов. Это связано с тем, что при сроке гестации 41 неделя и более возрастает частота осложнений со стороны матери и плода: асфиксии в родах (OR-1,81, 95% CI 1,5-2,2), мекониальной аспирации, дистоции плечиков, влагалищных родоразрешающих операций (OR-1,15, 95%CI 1,09-1,22), разрывов промежности 3 и 4 степени (OR-1,2, 95% CI 1,06-1,24) (1b)(Caughey A.B. et al., 2007; Bruckner TA. et al., 2008). Кроме того, имеется повышение перинатальной заболеваемости, смертности и частоты мертворождения (2а-2b) (Hilder L.et al., 1998; Olesen AW , 2003; Стрижаков А.Н. и соавт., 2006; Чернуха Е.А., 2007). Следовательно, преиндукция и индукция родов в данной группе пациенток является способом профилактики этих осложнений. В связи с этим ряд ассоциаций акушеров-гинекологов развитых стран разработали руководства в которых рекомендуют предлагать беременным индукцию родов при


ГИНЕКОЛОГИЯ

достижении срока 41 неделя, так как с увеличением срока возрастает перинатальная заболеваемость и смертность (1a) (Gülmezoglu AM, 2007;ACOG, 2004; RCOG, 2008; SOGC, 2008). Противопоказания к индукции родов в целом идентичны таковым при спонтанных родах через естественные родовые пути. Они могут носить абсолютный характер (предлежание плаценты, поперечное положение плода и др.) или быть относительными, проявляющимися в особых ситуациях. Так не показано проведение родовозбуждения при расположении головки плода над входом в таз, но в этой ситуации возможно проведение преиндукции, в процессе которой можно рассчитывать на фиксацию головки к плоскости входа в малый таз. При признаках хориоамнионита не рекомендовано применение влагалищных методов преи индукции родов, но возможно использование других. Уточнение срока беременности При принятии решения о индукции родов важное значение приобретает точное определение срока, что позволяет избежать ошибок как при недоношенной, так и переношенной беременности. Так как классическое представление о продолжительности беременности 280 дней предполагает начало отсчета от первого дня менструации, то у женщин с регулярным, нормальным циклом определение расчетной даты родов прежде всего базируется на известной дате последней менструации, считая первый ее день первым днем беременности. Наиболее точным является расчет предполагаемой даты родов по зачатию. Важно учитывать, что истинная продолжительность нормальной беременности, в отличие от классического представления, составляет не 280, а 266 дней. При определении даты родов по овуляции следует учитывать, что при регулярном 28-дневном менструальном цикле дата родов по менструации и овуляции должны совпадать и расчет по овуляции в данном случае не имеет смысла. Однако, при длительности цикла равном или более 32 дней с учетом

Балльная оценка степени зрелости шейки матки по шкале Бишопа* Степень зрелости шейки матки Параметры 0

1

2

3

Открытие ,см

1

1-2

2-4

4

Длина шейки ,см

4

2-4

1-2

1

Положение головки

-3

-2

-1/0

+1/+2

Консистенция шейки

плотная

умеренно размягчена

мягкая

-

Положение шейки

кзади

кпереди/по центру таза

-

-

* Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; RCOG Clinical Effectiveness Support Unit. Induction of labour. Evidence-based Clinical Guideline Number 9. London: RCOG Press; 2001.

более поздней овуляции в расчетный срок следует вносить поправку в сторону уменьшения срока. При длительности цикла 24-26 дней и менее и, следовательно, более ранней овуляции — в сторону увеличения. При расчете предполагаемой даты родов и наличии точных данных о дате овуляции (при определении с помощью теста базальной температуры или теста на овуляцию), также как при расчете по зачатию, следует прибавлять 266 дней. По этому же принципу проводится расчет предполагаемого срока беременности и даты родов на основе известной даты пункции фолликула, оплодотворения и переноса эмбриона в программе экстракорпорального оплодотворения. Установление предполагаемого срока беременности и даты родов следует считать завершенным при подтверждении сведений полученных по дате менструации с помощью изучения данных ультразвуковых исследований. Всем женщинам рекомендуется проведение ультразвукового исследования в первом триместре в 11-14 недель, так как это более точный метод установления срока беременности, чем по дате последней менструации (1a)(Whitworth, 2010). При подозрении на перенашивание беременности Эксперты RCOG рекомендуют при расчете срока ориентироваться на узи проведенное не позднее 16 недель. Если различие между сроком по менструации и результатами узи,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

47

проведенного в первом триместре, составляет более 5 дней или более 10 дней во втором триместре, то предполагаемую дату родов следует рассчитывать по результатам ультразвукового исследования (1b). При наличии результатов узи в первом и втором триместре, срок рассчитывают по более раннему (1b ) (Blondel B, 2002; Bukowski R., 2001; Bennett KA, 2004; Crowley P., 2000). Оценка состояния матери и плода Оценка состояния матери подразумевает определение соматического и акушерско-гинекологического статуса с точки зрения возможности и целесообразности проведения мероприятий по подготовке и индукции родов. В связи с этим оценка ее состояния должна включать полное клиническое обследование и определение основных лабораторных показателей крови (клинический анализ крови, гемостазиограмма) и мочи, при необходимости (наличие соматической патологии) — консультации смежных специалистов. Акушерскогинекологическое обследование, кроме клинических данных должно учитывать результаты последнего ультразвукового исследования сроком давности не более 7-14 дней, фокусируя внимание на положении, предлежании, массе плода, топографо-анатомических особенностях локализации плаценты, пуповины и ее сосудов. Особое внимание следует уделить оценке размеров и формы таза матери. При уменьшении наруж-


ГИНЕКОЛОГИЯ

ных размеров таза возможно уточнение его емкости при помощи рентген — или МРТ-пельвиометрии (после 38 недель беременности). При влагалищном исследовании прицельно оценивается состояние шейки матки, плодного пузыря, высота расположения предлежащей части, емкость таза, характер выделений из половых путей. Осуществляется мазок на флору и степень чистоты влагалища для исключения инфекционного процесса. Степень зрелости шейки матки определяется в соответствии со шкалой Бишопа (Bishop EH, 1964). В последние годы изучается вопрос о прогностической роли ультразвукового исследования в определении состояния шейки матки перед индукцией родов. Полученные данные свидетельствуют о более высокой вероятности развития родовой деятельности при длине шейке матки 25мм и менее (2b) (Cromi A., 2007; Rane SM, 2005) Кроме вышеизложенных данных о положении, предлежании и предполагаемой массе плода, полученных при ультразвуковом исследовании, важные сведения для определения тактики имеет уточнение признаков его зрелости, перенашивания беременности, оценка функционального состояния с помощью допплерометрического и кардиотокографичес��ого исследования. Методы подготовки шейки матки и родовозбуждения В настоящее время существует спектр механических и медикаментозных методов подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения. К механическим методам подготовки к родам относят: пальцевое отслоение плодных оболочек, введение в шейку матки баллона (катетера Фолея), ламинарий или гигроскопических дилататоров. Среди этих методов ВОЗ рекомендовано использование баллона (WHO, 2011). Вместе с тем, доступный метод пальцевой отслойки плодных оболочек является методом снижающим вероятность перенашивания, продолжительность родов, частоту применения окситотических препаратов (1b) (de Miranda, 2006; Tan, 2006). Медикаментозные методы включают: применение аналогов

простагландина Е1 (мизопростол), простагландина Е2 (динопростон), антигестагена (мифепристон) и окситоцина. Вместе с тем, следует учитывать, что эффективность индукции родов при использовании механических методов по сравнению с плацебо/отсутствием лечения или применением простагландинов не подтверждена данными систематических обзоров (1а) (Boulvain M. et al., 2009), имеются сведения об увеличении частоты инфекционных осложнений при их применении (1а) (Heinemann J, 2008). Аналог ПГЕ1 в Российской Федерации не лицензирован к применению для родовозбуждения. Следовательно, в настоящее время для проведения медикаментозной преиндукции и индукции родов в нашей стране можно применять динопростон, антигестаген — мифепристон и с целью родовозбуждения — окситоцин. Наиболее разработанными и распространенными путями введения простагландинов с целью подготовки шейки матки к родам являются интрацервикальный и влагалищный. В сравнении с плацебо или отсутствием лечения интрацервикальное введение простагландина Е 2 достоверно чаще приводит к созреванию шейки матки и развитию родовой деятельности (1a). Некоторые исследования показали более высокую эффективность влагалищного пути введения по сравнению с интрацервикальным (1a)(Boulvain M. et a., 2008). Однако, следует учитывать, что при влагалищном введении используют препараты, содержащие простагландин Е2 в значительно большей дозе, чем для интрацервикального введения. Так, общая доза простагландина в специальном влагалищном пессарии (insert), постепенно освобождающем активное вещество (0,3 мг/час в течение 12 часов), составляет 10 мг; влагалищной таблетке — 3 мг; влагалищном геле — 1-2 мг по сравнению с интрацервикальным гелем, одна доза которого содержит 0,5 мг. Сравнение двух режимов введения влагалищного геля, содержащего динопростон: по 0,5 мг каждые 6 часов (№3) или 12 часов (№3) показало, лучшие показатели созревания шейки матки, частоты родоразрешения в течение 24 ча-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

48

сов от начала подготовки были в группе женщин, получавших гель каждые 6 часов. Частота побочных эффектов составила 8,1% и 1,4%, соответственно (1b) M. Fekih и соавт. (2009). Несмотря на относительно высокий процент созревания шейки матки при применении динопростона, у достаточно большого числа женщин он оказывается неэффективным. К независимым и значимым факторам, влияющим на неэффективность простагландина Е2 для подготовки шейки матки, относятся возраст беременной более 30 лет, первые предстоящие роды, индекс массы тела до беременности более 25 кг/м2, раскрытие шейки матки 1см и менее, укорочение шейки матки на 50% и менее, срок беременности 37 недель и менее (2b) N. Melamed и соавт. (2010). Систематический обзор базы данных Cochrane показал, что применение мифепристона значительно чаще, чем плацебо вызывает созревание шейки матки или развитие родовой деятельности в течение 48 часов (RR 2.41, 95% CI 1.70-3.42) и этот эффект сохраняется в течение 96 часов (1а). Частота влагалищных родоразрешающих операций выше в группе женщин, получавших мифепристон (RR 1.43, 95% CI 1.04-1.96), но частота кесарева сечения ниже (RR 0.74, 95% CI 0.60-0.92), у них реже отсутствует эффект от родовозбуждения или развивается слабость родовой деятельности (RR 0.80, 95% CI 0.66-0.97). Несмотря на более высокую частоту изменений сердечного ритма плода по данным кардиотокограммы, различий в неонатальных исходах не зафиксировано (1а) (Hapangama D. et al., 2009). Также нет различий в частоте разрыва матки или расхождения рубца. Мифепристон эффективно готовит шейку матки к завершению беременности, как при живом плоде, так и мертвом, а также при наличии рубца на матке (3b) (Mazouni C. et al., 2006; Zhonghua Fu. et al., 2010). Предварительная подготовка мифепристоном повышает эффективность индукции простагландином и снижает необходимую для достижения результата дозу (3b) (Vayrynen W. et al., 2007).


ГИНЕКОЛОГИЯ

Противопоказания к применению препаратов Мифепристон

Простагландин Е2

Окситоцин

Артериальная гипертензия нарушения сердечного ритма

-

Повышение АД

2. Дыхательная система

Бронхиальная астма, ХОБЛ

Бронхиальная астма

-

З. Кровь

Нарушения гемостаза, в т.ч. предшествующее лечение антикоагулянтами Анемия

4. Эндокринная система

Надпочечниковая недостаточность Длительная терапия глюкокортикоидами

1. Сердечнососудистая система

-

5. ЖКТ 6. Нервная система

-

7. Органы зрения

8. Акушерские противопоказания

-

-

-

-

Глаукома

-

Тяжелая преэклампсия, недоношенная и переношенная беременность, миома матки

1) Вскрытый плодный пузырь* 2) 6 и более доношенных берстей в анамнезе

Инф. заболевания нижних отделов полового тракта

Инф. заболевания нижних отделов полового тракта

Амниотомия является традиционным методом индукции родов, однако по данным базы Cochrane современные статистически подтвержденные исследования эффективности этой манипуляции отсутствуют. Имеются данные о возрастании потребности в применении окситоцина после амниотомии в сравнении с использованием простагландинов (RR 2.85, 95% CI 1.82-4.46) (1b) Bricker L. et al., 2000. Окситоцин наиболее распространенный в мире препарат для индукции родов. Его используют как единственный препарат, так и в комбинации с амниотомией или после подготовки шейки матки другими препаратами. Применение окситоцина для индукции родов повышает частоту родоразрешения в течение 24 часов, хотя сочетается с более высокой частотой кесарева сечения (1a) (Kelly AJ, 2001). Сравнение окситоцина с простагландинами показало, что он значительно уступает им в эффективности, особенно при незрелой шейке матки.

Также, несмотря на широкое распространение последовательного применения амниотомии и окситоцина для индукции родов, доказательные данные относительно технологии проведения и эффективности этой методики отсутствуют. В тоже время показано, что ее применение сопровождается увеличением риска послеродовых кровотечений (RR 5.5, CI 1.26-24.07) (1b) (Howarth G.R., Botha D.J. 2001). Современное руководство по индукции родов Королевского колледжа акушеров-гинекологов (RCOG, 2008) не рекомендует применение амниотомии или инфузии окситоцина или сочетания амниотомии с последующей инфузией окситоцина как метод первого выбора в связи с меньшей эффективностью по сравнению с простагландином Е2 и риском гиперстимуляции матки. Вместе с тем в большинстве стран окситоцин по-прежнему остается ведущим средством индукции родов и его эффективность напрямую зависит от методики применения. Суще-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

49

1) Чрезмерное растяжение матки 2) Дистресс плода 3) Карцинома шейки матки

ствующие схемы его применения с целью индукции родов при живом плоде различаются дозой и интервалом ее увеличения. Различают низкодозированные и высокодозированные схемы. Низкодозированные схемы реже приводят к развитию тахисистолии (гиперстимуляции матки) и связанными с ней изменениями показателей КТГ, тогда как высокодозированные сокращают продолжительность родов и снижают частоту кесарева сечения, а также инфекционных осложнений (1a) (Shu-Qin, 2010) Оптимально использовать специальные помпы — инфузоматы. Низкодозированная схема предполагает введение окситоцина в начальной дозе 0,5-2 мЕд/мин с увеличением на 1-2мЕд каждые 15-40мин. Высокодозированная схема начинается с 6 мЕд/мин с увеличением на 3-6 мЕд каждые 15-40 мин (Acog, 2009). Увеличение осуществляют до достижения частоты схваток 3 за 10 минут при минимально возможной дозе и при постоянном сопоставлении с индиви-


ГИНЕКОЛОГИЯ

дуальной реакцией роженицы и плода. Целесообразен постоянный кардиомониторный контроль. Обычно достаточно 12 мЕд/мин, не более 20 мЕд/мин. При высокодозированной схеме не допускаетсяь превышения скорости 32 мЕд/мин. Наблюдение за женщиной и плодом в процессе преи индукции родов Мероприятия по преиндукции и индукции родов должны осуществляться в учреждении не ниже 2 уровня регионализации акушерско-гинекологической помощи. В зависимости от выбранного метода и разработанного в лечебном учреждении протокола подготовка шейки матки к родам может осуществляться в условиях поликлинического кабинета, стационара одного дня (для мифепристона и некоторых механических методов) (3b) (McGill, 2007; ACOG 2009; RCOG 2008), отделения патологии беременности или родильного отделения (для механических методов, мифепристона и простагландина). Индукция родов должна осуществляться в условиях родильного отделения. Обязательным для начала мероприятий по подготовке шейки матки и индукции родов является определение показаний, противопоказаний, наличия условий для проведения, оценка состояния матери и плода (см выше). В зависимости от примененного метода для подготовки шейки матки в течение первых 30 мин — 2 часов пациентка должна находится под постоянным медицинским наблюдением; при индукции родов — непрерывно. Проводится клиническая оценка жалоб, общего состояния, пульса, артериального давления, тонуса матки, положения и сердцебиения плода, диуреза, выделений из половых путей в соответствии с протоколом ведения родов. Перед проведением следующего этапа преиндукции показана повторная клиническая оценка состояния матери и плода, динамики созревания шейки матки, проведение кардиотокографического исследования для решения вопроса о возможности и целесообразности дальнейших мероприятий. При появлении схваток на фоне преиндукции и с момента начала ин-

дукции родов показано проведение кардиомониторного наблюдения за состоянием плода. Если показатели кардиотокограммы нормальные рекомендован переход на прерывистый режим наблюдения за состоянием сердечной деятельности плода в соответствии с протоколом ведения родов. При проведении индукции инфузией окситоцина предпочтительно продолжение электронного мониторинга. Информированное согласие беременной Необходимым условием для проведения подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения является получение информированного согласия пациентки. Беременную следует информировать, что большинство женщин вступают в роды самостоятельно к 42 неделям. Также она должна знать, что продолжение беременности более 41 недели, а тем более сверх 42 недель сочетается с увеличением частоты осложнений: асфиксии плода в родах, мекониальной аспирации, дистоции плечиков, влагалищных родоразрешающих операций, разрывов промежности 3 и 4 степени, а также повышением перинатальной смертности и частоты мертворождения. Беременная должна знать, что является показанием для проведения подготовки шейки матки и индукции родов, ей необходимо разъяснить преимущества и недостатки выжидательной и активной тактик в конкретной ситуации для предоставления возможности осознанного выбора между ними; познакомить с планируемыми методами подготовки и индукции родов, объяснить методику их применения, возможные осложнения и исходы. Свое решение беременная должна подтвердить подписью. Отсутствие эффекта от подготовки шейки матки и родовозбуждения В настоящее время четко не определено, что считать отсутствием эффекта от подготовки шейки матки и родовозбуждения. Если отсутствие эффекта от подготовки шейки матки может быть определено при оценке по

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

50

шкале Бишопа, то для индукции родов наиболее точным критерием должно служить развитие родовой деятельности. Эффективность мифепристона в подготовке шейки матки следует оценивать с интервалом времени 24часа от начала проведения схемы 200 мг №2 (до 72 часов), интрацервикального геля простагландина Е2 с интервалом 6 часов (третья доза может быть введена через 12 часов) по схеме 0,5 мг №3 (до 24-30 часов). Следует обратить внимание, что если через три дня от начала приема мифепристона в сроке беременности более 41 недели не наблюдается достаточной зрелости шейки матки или развития родовой деятельности, то также высока вероятность неудачи попыток применения простагландинов для родовозбуждения (2b) D. Gallot и соавт. (2004) J. McGill и соавт. (2007). Как показывает анализ применения простагландинов, отсутствие эффекта от индукции при наличии незрелости шейки матки составляет 15% (Rayburn W.F., 1989. Рекомендации RCOG определяют отсутствие эффекта от индукции если в течение 24 часов после одного цикла лечения, состоящего из влагалищного введения двух таблеток простагландина Е2 (3 мг) или геля (1-2 мг) с 6-часовым интервалом или одного влагалищного пессария с контролируемым выделение простагландина (10 мг) не развивается родовая деятельность. При наличии зрелой шейки матки и индукции родов окситоцином отсутствие эффекта констатируют если к моменту достижения максимально допустимой дозы препарата и введении ее в течение 1 часа не развилась адекватная родовая деятельность (не менее 3-4 и не более 5 схваток за 10 минут продолжительностью не менее 40 сек) и не имеется соответствующей динамики раскрытия шейки матки (1 см в час). Вместе с тем имеются данные о рекомендуемом минимальном 12-18часовом периоде наблюдения при индукции окситоцином после амниотомии, что обосновано возможным длительным течением латентного периода. При данном подходе значительно повышаются шансы родоразрешения через естественные родовые пути (1b) (Rouse,


ГИНЕКОЛОГИЯ

2011, Simon CE, 2005). Однако при этом выше частота инфекционных осложнений у матери. При отсутствии эффекта от преи индукции родов необходимо вновь оценить клиническую ситуацию, состояние матери и плода. Выработка дальнейшего плана (изменение тактики и продолжение индукции или кесарево сечение) должна учитывать желание беременной.

Модифицированная шкала Bishop 5,29 Степень зрелости шейки матки, баллы Параметры 0

1

2

3

<1 Зев закрыт, кончик пальца

1-2 1палец

2-4 2 пальца

<4 Больше 2 пальцев

2

2±4

1±2

1

Положение головки

-3 Над входом

-2 Прижата ко входу

-1/0 Малый сегмент

+1/+2 Большой сегмент

Консистенция

Плотная

Умеренно размягчена

Мягкая

Мягкая

Кзади

Кпереди/По центру

-

-

Открытие, см Проходимость канала для пальцев Длина шейки, см

Основополагающие принципы протокола подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения 1. Наличие стратегии проведения преиндукции и индукции родов (в зависимости от состояния шейки матки, имеющегося запаса времени, паритета родов) 2. Соблюдение этапности подготовки шейки матки и родовозбуждения 3. Методологический подход, учитывающий влияние препаратов и методов на процессы созревания шейки матки и индукции маточных сокращений Показания к преиндукции и индукции родов Со стороны матери: z преэклампсия умеренной степени (длительнотекущая, не поддающаяся терапии); z соматические и онкологические заболевания, требующие досрочного родоразрешения; z неготовность родовых путей (незрелость шейки матки) в сроке беременности 40 недель 4-5 дней (для преиндукции); z готовность родовых путей в сроке 41-42 недели (для индукции); z преждевременное излитие околоплодных вод (в зависимости от акушерской ситуации: при зрелой шейке матки через 6 ч., при незрелой — после достижения зрелости шейки матки путем проведения преиндукции в течение до 12 часов). Со стороны плода: z явления изосенсибилизации по резус-фактору или по системе АВО с учетом клинико-лабораторных данных z мертвый плод

Положение

В отдельных случаях в качестве показаний можно рассматривать логистические причины: удаленность от родовспомогательного учреждения, быстрые или стремительные роды в анамнезе. Противопоказания к использованию протокола 1. Анатомически узкий таз * 2. Неправильные положения плода (поперечное, косое) 3. Головка плода, расположенная высоко над входом в малый таз (для индукции родов) 4. Разгибательные предлежания головки (лицевое, лобное) при преждевременном излитии вод 5. Тазовое предлежание 6. Аномалии расположения плаценты (предлежание плаценты, низкое расположение) 7. Предлежание сосудов пуповины 8. Многоплодная беременность 9. Пять и более родов в анамнезе 10. Рубец на матке 11. Опухоли матки, препятствующие рождению плода 12. Патология шейки матки (конизация шейки матки в анамнезе, выраженная рубцовая деформация, злокачественные новообразования)

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

51

13. Острая и хроническая почечная и печеночная недостаточность, и другие соматические заболевания матери в стадии декомпенсации 14. Хориоамнионит** (в зависимости от применяемого метода индукции) 15. Преэклампсия тяжелой степени, при которой необходимо родоразрешение путем операции кесарева сечения 16. Суб-и декомпенсированная фетоплацентарная недостаточность, в том числе умеренная и тяжелая гипоксия плода по данным КТГ, централизация плодового кровообращения по данным допплерометрии, гемодинамические нарушения 2 степени***. 17. Пороки развития плода, при которых рекомендовано абдоминальное родоразрешение 18. Отягощенный перинатальный анамнез (перинатальные потери) 19. Другие состояния, определяющие невозможность родов через естественные родовые пути Следует отметить, что не все вышеуказанные противопоказания являются абсолютными, так: *При анатомическом сужении таза вопрос о пре-/индукции родов реша-


ГИНЕКОЛОГИЯ

ется в зависимости от степени сужения таза и предполагаемой массы плода. **При хориоамнионите возможно родовозбуждение с помощью введения окситоцина без увеличения риска гнойно-септических осложнений ***Применение мифепристона для подготовки шейки матки также не рекомендуется, если были выявлены начальные признаки гипоксии плода по данным кардиотокограммы (компенсированная форма плацентарной недостаточности, показатель состоянии плода более 1,05-2,0), в том числе, если эти они не проявляются постоянно. Последовательность выполнения протокола I. Оценка состояния матери 1) Сбор анамнеза, клиническое обследование, лабораторные показатели: а. клинический анализ крови, б. гемостазиограмма или тромбоэластограмма, или ��пределение количества тромбоцитов. 2) Пальпация живота, оценка размеров и тонуса матки, положения и предлежания плода, измерение размеров таза. 3) Расчет срока беременности. а. по дате последней менструации,

Приложение к протоколу Подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение

Срок беременности рассчитывается в неделях, начиная с первого дня последней менструации. Если у женщины регулярный 28-дневный менструальный цикл и овуляция наступает на 14 день цикла, то оплодотворение происходит примерно через 2 недели от начала менструации. Поэтому при регулярном 28-дневном цикле срок по менструации и по предполагаемой овуляции совпадают. При коротком или, напротив, удлиненном цикле необходимо вносить поправки в расчетный срок с учетом длительности менструального цикла: z при длительности цикла равном или более 32 дней в сторону уменьшения срока z при длительности цикла 24-26 дней и менее в сторону увеличения срока При достижении 40 недель целесообразно использовать формулу 40+ (41+) для уточнения срока (например: 40+4 означает 40 полных недель и 4 дня)

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

52


ГИНЕКОЛОГИЯ

б. по данным УЗИ в сроке от 7-8 до 24 недель беременности (оптимально 11-14 недель) 4) Влагалищное исследование: оценка состояния шейки матки, плодного пузыря, выделений из половых путей. Мазок на флору влагалища. Интерпретация балльной оценки: Незрелая — 0÷5 баллов Недостаточно зрелая — 6÷7 баллов Зрелая — 8÷13 баллов 5)УЗИ шейки матки — оценка ее длины. Перспективная для индукции — длиной менее 25 мм (Cromi R.G., 2007; Eggebo T.M.,2009; Frye A., 2004; Miura H., 2010; Румянцева В.П., 2011). 6) При определении готовности к родам балльная оценка по шкале Bishop может быть скорректирована с учетом следующих факторов: «+» 1 балл: z преэклампсия z самопроизвольные роды в анамнезе z длина шейки матки менее 25 мм «-» 1 балл: z переношенная беременность z первые предстоящие роды z ПРПО и длительный безводный промежуток z длина шейки матки более 25 мм II. Оценка состояния плода 1. Аускультация сердцебиения плода 2. Кардиотокография (КТГ): перед началом пре-/индукции и в динамике перед каждым последующим этапом подготовки шейки матки или родовозбуждением. 3. Ультразвуковое исследование плода, матки и плаценты (УЗИ) с определением предполагаемой массы, а также z при тенденции к перенашиванию: индекс околоплодных вод, наличие взвеси, состояние плаценты; z при сроке от 37-38 недель: оценка степени зрелости: вторичное ядро окостенения, эхогенность легких и печени, отложения жировой ткани 4. Допплерометрия кровотока в системе мать-плацента-плод: маточные артерии, артерия пуповины, средняя мозговая артерия плода (с определе-

нием скоростей кровотока при подозрении на изосенсибилизацию крови матери и плода). При нарушении вышеперечисленных показателей — оценка кровотока в аорте, венозном протоке, нижней полой вене. Необходимым условием перед проведением подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения является получение информированного согласия пациентки. Описание протокола Основополагающим фактором, определяющим выбор метода преиндукции или индукции родов, является определение готовности к родам, в первую очередь, на основе оценки степени зрелости шейки матки. I. Зрелая шейка матки (схема 1) При наличии зрелой шейки матки (8 б. и более) для родовозбуждения могут быть использованы: мифепристон, динопростон, амниотомия. Все вышеуказанные методы обладают сходной высокой эффективностью (90-100%) и отличаются лишь временем дости-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

53

жения эффекта (развития регулярной родовой деятельности) и стоимостью препарата/метода. В связи с высокой эффективностью и низкой стоимостью предпочтительным методом родовозбуждения при наличии зрелой шейки матки является амниотомия (схема 1). После выполнения амниотомии необходимо оценить характер околоплодных вод и приступить к мониторингу сердечной деятельности плода с помощью кардиотокографического исследования. При наличии светлых околоплодных вод проводится наблюдение за развитием спонтанной регулярной родовой деятельности под динамическим кардиомониторным контролем. После излития светлых околоплодных вод и отсутствии регулярной родовой деятельности в течение 4-6 часов рекомендуется продолжить родовозбуждение внутривенным капельным введением окситоцина под постоянным кардиотокографическим контролем сократительной активности матки и сердцебиения плода.


ГИНЕКОЛОГИЯ

Методика родовозбуждения окситоцином: 1. С помощью инфузомата: в разведении 1,0 мл (5 МЕ) окситоцина в 50,0 мл 0,9% раствора NaCl, начиная со скорости 1.8 мл/ч (3 мЕд/мин). 2. Путем в/в капельного введения: в разведении 1,0 мл (5 МЕ) в 400,0 мл 0,9% раствора NaCl, начиная с 5-6 капель в минуту (3 мЕд/мин). Целесообразным является достижение частоты маточных сокращений — 4-5 в течение 10 мин. При достижении должной частоты схваток вводимая доза окситоцина не меняется. Если частота маточных сокращений меньше рекомендуемой, следует увеличить скорость введения окситоцина через 30 минут от начала инфузии на 1.8 мл/ч (или на 5-6 капель, или на 3 мЕд/мин). Максимальная скорость введения окситоцина составляет 10,8-12,6 мл/ч (18-21 мЕд/мин, 30 капель/мин). В случае отсутствия эффекта от введения окситоцина в течение 4ч, решить вопрос о родоразрешении путем операции кесарева сечения.

При излитии окрашенных меконием околоплодных вод, необходимо оценить: 1. степень выраженности прокрашивания меконием околоплодных вод, 2. данные КТГ, 3. повторно оценить клиническую ситуацию в целом.

Выбор дальнейшей тактики ведения: А. При наличии густо мекониальных околоплодных вод и/или признаков гипоксии плода по данным кардиотокографии, предполагаемых крупных размеров плода, возраста первородящей 35 лет и более, отягощенного акушерского анамнеза и других факторов, осложняющих ситуацию, рекомендуется родоразрешить беременную путем операции кесарева сечения. Б. При незначительном окрашивании околоплодных вод меконием, удовлетворительных данных КТГ и отсутствии вышеперечисленных факторов

риска возможно дальнейшее ведение родов через естественные родовые пути под постоянным кардиотокографическим контролем. В случае появления признаков гипоксии плода, своевременно изменить тактику на абдоминальное родоразрешение. II. Недостаточно зрелая шейка матки (схема 2) При недостаточно зрелой шейке матки (6÷7 баллов) тактика ее подготовки различается в зависимости от паритета родов. У первородящих женщин рекомендуется начинать подготовку шейки матки путем применения мифепристона по схеме 200 мг дважды с интервалом 24 часа. При недостаточной эффективности через 48часов можно продолжить преиндукцию с помощью простагландинсодержащего геля (простагландин Е2-динопростон 0,5 мг) интрацервикально не более 3-х доз с интервалом 6 часов (третья доза может быть введена через 12 часов). Время достижения эффекта составляет в среднем 18 часов (максимально 24-30 часов). Если применение вышеуказанных методов обеспечило полное созревание шейки матки (8-9 и более баллов по шкале Бишоп), можно применить родовозбуждение с помощью амниотомии. У повторнородящих пациенток с недостаточно зрелой шейкой матки сходная эффективность отмечается как при применении мифепристона, так и простагландинсодержащего геля. Следовательно, у данной группы женщин любой из этих методов может быть использован с 1-го этапа подготовки шейки матки. После достижения зрелой шейки матки и отсутствии спонтанного развития родов также может быть проведено родовозбуждение амниотомией. III. Незрелая шейка матки (схема 3) При наличии незрелой шейки матки (0÷5 баллов) независимо от паритета родов начальным препаратом преиндукции является мифепристон. Важным фактором является наличие достаточного резерва времени для проведения преиндукции, т.к. продолжительность до получения эффекта

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

54

в среднем составляет 28 ч (максимально до 72часов). 1) Если применение мифепристона в течение 48 часов приводит к достижению недостаточно зрелой или зрелой шейки матки далее можно продолжить подготовку шейки матки или родовозбуждение в соответствии с пунктами I и II. 2) Если шейки матки остается незрелой после преиндукции мифепристоном, следует решить вопрос о родоразрешении путем операции кесарева сечения.

Родовозбуждение при преждевременном излитии околоплодных вод в сроке беременности 36-37 недель и более. Особого обсуждения заслуживает ситуация подготовки шейки матки и родовозбуждения при преждевременном излитии околоплодных вод. Отличительной особенностью выбора метода пре-/индукции родов является ограниченный временной интервал. Кроме того, в определении тактики ведения данной группы пациенток должны учитываться зрелость шейки матки и состояние плода. При наличии зрелой шейки матки и отсутствии регулярной родовой деятельности в течение 4-6 часов рекомендуется приступать к родовозбуждению путем внутривенного капельного введения окситоцина. При незрелой и недостаточно зрелой шейке матки и преждевременном излитии вод рекомендуется сразу приступить к ее подготовке с помощью мифепристона в дозе 200 мг. При отсутствии полного созревания шейки матки (9 баллов по шкале Бишоп) в течение 6 ч — повторная доза 200 мг. Перед повторным назначением мифепристона необходимо провести контрольное КТГ исследование. При достижении полной зрелости шейки матки и отсутствии регулярной родовой деятельности следует проводить родовозбуждение путем внутривенного капельного введения окситоцина. При отсутствии эффекта в течение 12 часов — решить вопрос о родоразрешении путем кесарева сечения.


ГИНЕКОЛОГИЯ

Возможные осложнения при использовании протокола и способы их устранения Возможные осложнения могут быть обусловлены применяемыми препаратами или методами. Амниотомия: 1. Выпадение петель пуповины Способы профилактики: перед амниотомией путем пальпации тщательно исследовать предлежащую часть плода для определения высоты ее расположения и обнаружения возможного предлежания петель пуповины, не использовать данный метод при головке расположенной над входом в малый таз, при предлежании петель пуповины. Чтобы уменьшить риск выпадения петель пуповины при влагалищном исследовании не смещать головку плода,

если головка плода легко отталкивается, следует использовать давление на дно матки или надлобковое давление, или оба способа одновременно. Способы устранения: нет. При выпадении петель пуповины необходимо родоразрешить пациентку путем операции кесарева сечения в экстренном порядке с соблюдением мер профилактики ее сдавления на этапе транспортировки пациентки. Динопростон 1. Гиперстимуляция матки Способы профилактики: соблюдение условий введения — интрацервикально, не использовать заоболочечно; Способ коррекции: токолиз с помощью внутривенного введения бета– адреномиметиков.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

55

2. Индивидуальная непереносимость Мифепристон 1. Индивидуальная непереносимость Окситоцин 1. Гиперстимуляция матки Способы профилактики: соблюдение условий введения (начальная доза, интервал, максимальная доза) Способ коррекции: снижение дозы окситоцина до предшествующего значения или отмена, при отсутствии эффекта — токолиз с помощью внутривенного введения бета-адреномиметиков. При удовлетворительном эффекте — уменьшение дополнительно вводимой дозы.


ГИНЕКОЛОГИЯ

По материалам компании «Современные биотехнологии» info@lactomarin.ru

Анемия различного генеза при беременности Ключевые слова: ЖДА, беременность, йододефицит. Резюме: В данной статье рассмотрены основные проблемы, возникающие у беременных женщин с ЖДА, взаимосвязанные процессы в организме и основные способы лечения данного недуга.

Based on materials provided by Modern Biotechnologies company info@lactomarin.ru

Anemia of Different Genesis in Pregnancy Keywords: Iron-deficiency anemia (IDA), pregnancy, iodine deficiency Abstract: In the present article main problems pregnant women with IDA face, interrelated processes and main means of treatment of this illness are observed.

Анемия — одно из наиболее частых заболеваний, встречающихся у беременных женщин. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) дефицит Fe (железа) остается серьезной медико-социальной проблемой. Несмотря на возросший интерес врачей к этой проблеме и большой арсенал лекарственных средств для лечения, число больных железодефицитной анемией неуклонно растет. Учитывая данные многолетних исследований, это связано с неадекватным ведением этапов прелатентного и латентного дефицита железа, неадекватным назначением терапевтических доз, низким комплаенсом к проводимой терапии, отсутствием достаточного по времени этапа поддерживающей терапии, недостаточно активное проведение профилактических мероприятий в группах риска. ЖДА (железодефицитная анемия) — клинико-гематологический симптомокомплекс, характеризующийся нарушением образования гемоглобина вследствие дефицита железа в сыворотке крови и костном мозге, а также развитием трофических нарушений в органах и тканях.

Из всех анемий 80% составляет ЖДА. Возрастные группы, в которых анемия встречается чаще, это женщины детородного возраста, беременные и дети 12-17 лет. Распространенность ЖДА у детей меняется с возрастом. В период быстрого роста дефицит железа достигает 50% и превалирует у девочек. Среди детей от многоплодной беременности и детей с опережающим обычные нормы роста ЖДА на первом году жизни выявляется более чем в 60% случаев. По данным официальной статистики Минздрава России, из числа родивших женщин в 1995 г. имели анемию 34,4%, а в 2000 г. — 43,9%. В отдельных группах населения частота встречаемости железодефицитных состояний достигает 50 и даже 70-80%. По данным ВОЗ за 1992 г., дефицит железа определяется также у 20-25% всех рожденных младенцев [1]. К сожалению, отношение к анемии у большинства людей достаточно легкомысленное. Больные чаще всего недооценивают того вреда, который она может нанести здоровью. Основная роль гемоглобина и красных кровяных клеток — это доставка кислорода по всему организму, анемия же в свою

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

56

очередь вызывает ряд болезненных изменений, обусловленных нарушением снабжения организма кислородом. Беременность не только прекрасная пора ожидания, но и риск развития железодефицитной анемии. Главной предпосылкой к развитию анемии во время беременности является повышенная потребность организма будущей матери в железе. Для обеспечения жизненно важных процессов матери и ребенка необходимо большое количество кислорода, т.к. вдвойне увеличивается нагрузка на организм женщины: сердце бьется быстрее, дыхание становится чаще, почки функционируют интенсивнее. Кислород же в свою очередь доставляется к тканям только железом в составе гемоглобина, который находится в красных клетках крови — эритроцитах. Увеличивается нагрузка на организм — увеличивается и его потребность в кислороде, а значит, и в железе. Не секрет, что по мере роста и развития плода растет и матка, увеличивается количество и размеры мышечных волокон, ее образующих. Железо — неотъемлемый составной элемент мышеч-


ГИНЕКОЛОГИЯ

ной ткани поэтому, с ростом матки повышается потребность будущей матери в железе. Железо необходимо также для правильного формирования плаценты, через которую реализуется ряд жизненно важных для плода функций. Еще в первом триместре беременности происходит закладка и формирование собственной кровеносной системы и крови у плода, из-за чего также возрастает потребность в железе. ЖДА во время беременности усугубляется тем, что страдают сразу два организма — организм матери и организм еще не родившегося ребенка. Анемия во время беременности отрицательно воздействует не только на организм матери, но и на организм развивающегося внутри нее плода. Следует выделить все серьезные осложнения, которые появляются у беременных и плода при ЖДА: плацентарная недостаточность (18-24%); угроза невынашивания и преждевременных родов (11-42%); гестоз (40-50%), преимущественно отечно-протеинурическая формы; слабость родовых сил (10-15%); несвоевременное излитие околоплодных вод у каждой 3-й беременной; гипотоническое кровотечение (7-10%); послеродовые септические осложнения (12%); эндометрит (12%); мастит (2%); гипогалактия (39%); многоводие [1]. У плода выявляются внутриутробная гипоксия, гипотрофия, анемия. Следует отметить, что тяжесть анемии у плода всегда менее выражена, чем у матери. Это объясняется компенсаторным ростом экспрессии плацентарных белков, отвечающих за транспорт железа к плоду. Тем не менее такие новорожденные имеют вдвое меньшие запасы железа по сравнению с детьми, рожденными здоровыми женщинами (данные ВОЗ за 1999 г.). Тяжелая степень ЖДА в последующие месяцы и годы жизни ребенка может сопровождаться нарушением гемоглобинообразования, задержкой роста, умственного и моторного развития, снижением памяти, нарушением поведения, хронической гипоксией, снижением показателей иммунного статуса, повышенной предрасположенностью к инфекциям. Лечение заболеваний вызванных ЖДА — длительный и трудоемкий про-

цесс, поэтому, намного проще предотвратить появление анемии. Общеизвестный факт, что все процессы организма взаимосвязаны, одни процессы порождают другие. На всасывание железа влияет состояние и заболевания желудка, кишечника, а также других органов, дефицит витаминов (аскорбиновой и фолиевой кислот, В12 и др.), белка и прочие факторы. При дефиците железа рекомендуется одновременно с его препаратами назначать и препараты меди и кобальта, которые оказывают благотворное действие на кроветворение (феррокаль, гемостимулин, феррогематоген и др.). Не следует при этом забывать и о продуктах, содержащих оптимальное количество витаминов, макро- и микроэлементов. При этом следует учитывать и интересы плода, развивающегося в условиях хронической кислородной недостаточности, нарастающего гиповитаминоза. Особый интерес для организма беременной женщины также представляет один из жизненно важных микроэлементов — йод. Он составляет основу гормонов щитовидной железы, влияющих на энергетический, углеводный, жировой обмен, иммунные механизмы, рост, психическое развитие, адаптацию. Последствия йодного дефицита зависит от возраста, в котором организм испытал его недостаток. Наиболее тяжелые последствия дефицита йода формируются на ранних этапах развития организма, начиная от внутриутробного периода и завершая возрастом полового созревания. Во время беременности организм матери является единственным источником йода для плода. Йод легко проникает через плаценту и используется для синтеза тиреоидных гормонов и других процессов. В период внутриутробной жизни под контролем тиреоидных гормонов осуществляются процессы эмбриогенеза, дифференцируются и созревают практически все органы и системы, особенно мозг. Уровень развития мозга прямо или опосредованно определяет возможности детей реализовать программу интеллектуального, физического развития, обеспечить устойчивость к факторам внешней среды и болезням. Несмотря

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

57

на большие компенсаторные возможности щитовидной железы и организма в целом, даже легкая йодная недостаточность при наличии различных струмогенных (способствующих развитию зоба) факторов, усиливающих эффект дефицита йода, является пусковым механизмом для развития ряда патологических состояний. Прием геля Лактомарин позволяет восстановить нормальное функционирование организма беременной женщины и избавиться от анемии различного генеза. Гель не относится к лекарственным препаратам и биологически активным добавкам, это лечебно-профилактический пищевой морепродукт. Количественное и качественное содержание макро- и микроэлементов напоминает макро- и микроэлементный состав крови человека, что позволяет рассматривать Лактомарин как сбалансированный источник насыщения организма минеральными веществами, микроэлементами и витаминами. Данные проведенного комплексного обследования у 151 беременных женщин, проживающих в условиях г. Хабаровска, по максимальной диагностической программе с определением ферритина в сыворотке крови (ДВЦ ФПД СО РАМН НИИ Охраны материнства и детства, г. Хабаровск). Комплексное клиниколабораторное исследование проводили при постановке на учет в женскую консультацию в ранние сроки и в динамике в 16-24, 28-32, 34-38 недель беременности. Каждая группа была разделена на подгруппы: контрольная, анемические состояния с дефицитом железа (ДЖ) и без дефицита железа (сидероахрестические анемические состояния — САА). Получены достоверные различия до и после лечения железодефицитных анемий у женщин с применением геля Лактомарин. Контрольная группа составила 59 женщин, у 91 женщины были диагностированы анемические состояния. Из них в 59,8% случаев отмечались нормальные или даже превышающие норму показатели железа в сыворотке крови и депо-сидероахрестические анемии (САА). У 40,2% женщин данные свидетельствовали о явном или скрытом (латентном) дефиците железа.


ГИНЕКОЛОГИЯ

Степень выраженности анемического состояния по общему анализу крови в соответствии с общепринятыми критериями. Большая часть женщин перенесли легкую степень анемии. Различные формы анемических состояний подтверждались показателями ферродинамики. По данным исследования о взаимодействии процессов в организме человека, при обследовании более чем у 90% женщин отмечен дефицит йода [Г.П. Евсеева, В.К. Козлов, 2004 г.]. Анализ проведенных групп исследований 94 пар беременных женщин первой половине беременности и их детей показал, что у 83% новорожденных детей в период адаптации отмечено йододефицитное состояние (ЙДС). Факторами риска, которые могли способствовать развитию ЙДС у новорожденных в период адаптации, явились: анемия, перенесенные острые респираторные и вирусные инфекции во время беременности, острые гестозы в 1-й и 2-й половине беременности, угроза прерывания беременности на ранних стадиях. Существуют различные способы лечения йододефицитных состояний, основой которых является назначение йода и препаратов его содержащих. Диетический и лечебно-профилактический пищевой продукт, полученный из морских водорослей, в виде геля Лактомарин содержит биологически активный йод. Оценку эффективности лечения йододефицитных состояний осуществляли в двух группах беременных женщин. В контрольной подгруппе при получении геля Лактомарин отмечается приближение содержания йодидов крови к нижней границе нормы. У женщин данной подгруппы, не получавших продукт, зарегистрировано резкое снижение показателей: с 17,32±2,08 до 9,47±2,58 мкмоль/л. При анемических состояниях, сопровождающихся дефицитом железа, при дополнительном назначении геля Лактомарин показатели йодидов крови соответствовали нормам: до лечения — 14,24±2,6 и после лечения — 21,17±4,52 мкмоль/л. При отсутствии лечебно-профилактического продукта в комплексе лечения, недостаток йода в цельной крови компен-

сировался незначительно: до лечения — 11,97±1,96 и после лечения — 13,23±4,72 мкмоль/л. В подгруппе с анемическими состояниями сидероахрестического характера при дополнительном получении геля Лактомарин отмечается увеличение йодидов крови до 16,84±3,44 мкмоль/л. При приеме только препарата «Калия йодид-200» выявлено снижение показателей в 2 раза: до лечения — 12,32±2,23 и после лечения 6,15±1,579 мкмоль/л. Проведенные исследования показали, что недостаток йода в крови не зависит от длительности проживания в йоддефицитном регионе. Назначение суточной потребности йода в виде препарата «Калия йодид-200» в условиях таких районов не решает полностью вопроса достаточного восполнения дефицита йода у населения, особенно у беременных женщин. Поэтому рекомендуется более эффективно, проводить комплексное лечение йоддефицитных состояний препаратами йода в сочетании с пищевым продуктом Лактомарин. Таким образом, анемические состояния у беременных женщин остаются серьезной проблемой экстрагенитальной патологии в акушерстве, поскольку частота заболевания достаточно высока и не имеет тенденции к снижению. Анализ структуры анемических состояний выявил не только железодефицитный характер анемий, в более половины случаев были отмечены нормальные показатели ферродинамики. Следовательно, этиопатогенез анемических состояний не всегда связан с недостатком железа. Дефицит таких эссенциальных микроэлементов, как йод, селен, избыток марганца, цинка, железа и дисбаланс других элементов, прямо или косвенно влияющих на эритропоэз, дают основание предположить о сложном механизме нарушения гемоглобинобразования, приводящего к гипоксии клеток у беременных женщин и плода. Комплекс факторов природной среды является одной из причин формирования анемических состояний у беременных женщин и детей. Учитывая полиэтиологичность развития анемичных состояний в условиях конкретной экосистемы, данные клинико-лабораторных исследований,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

58

необходимо использовать комплексный подход к профилактике и лечению йододефицитных состояний у беременных женщин с использованием лечебно-профилактического питания в виде продукта геля Лактомарин. Применение геля во время беременности и в период грудного вскармливания Рекомендуется к применению для устранения и профилактики йододефицита, при анемиях и иммунодефицитных состояний (ИДС) у беременных женщин и в период лактации. Способ употребления: по 30-50 г 1 раз в день утром, за 30-40 мин. до еды в натуральном виде, с соком или молочными продуктами. Ежедневно, в течение 2 месяцев с момента первого обследования (15-16; 31-32 недели беременности). Патент № 2275922 23 июля 2004 г. способ устранения йододефицитных состояний у беременных женщин. Рег. свидетельство № RU 2 275 922 C2 от 10.05.2006. Состав: Ламинария дальневосточная (Laminaria Angustata) 4-летняя, высокомолекулярные полисахариды (альгинат, ламинарин, фукоидан — до 21%), маннит — до 35% сухого остатка, фруктоза — до 4%, альгиновая кислота — 10-35% сухих веществ, йодиды и дийодтирозин — 2,7-3%, клетчатка 6-14%, полиненасыщенные жирные кислоты Омега-3 типа, комплекс витаминов (A, C, D, B1, B2, B3, B6, B12, E, K, PP), каротиноиды, микро- и макроэлементы йод, натрий, фосфор, магний, кальций, калий, железо, марганец, сера, кобальт, бром, молибден, кремний, бор, алюминий, титан, селен, хром и другие (всего 37), вода (не более 94%). Все элементы и их соединения находятся в необходимых для организма дозах и легкоусвояемой форме.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Железодефицитная анемия: актуальная проблема, адекватное лечение. — Гинекология. Патология беременности. — Т. 8. — № 5-6. — С. 44-47. 2. Большая советская энциклопедия.


ГИНЕКОЛОГИЯ

М.А. Кучеренко, А.М. Савичева, З.М. Мартикайнен, С.Л. Зациорская НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, г. Санкт-Петербург

Эффективность применения ампициллин/сульбактама натрия при осложненном течении послеродового периода Кучеренко Марина Анатольевна / iagmail@ott.ru Ключевые слова: послеродовые инфекционные заболевания, микробная флора, резистентность бактерий, ингибитор бета-лактамаз, ступенчатая терапия. Резюме: Проведенное исследование показало, что ступенчатая терапия А/С (1 г внутримышечно 2 раза в сутки в течение трех дней, с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 375 мг 2 раза в день в течение 5 дней) обладает высокой клинической и бактериологической эффективностью у родильниц с осложненным течением послеродового периода. Идентичные результаты получены в сравнительном рандомизированном исследовании при применении схемы из трех антибактериальных средств (ампициллин+гентамицин+метронидазол).

M.A. Kucherenko, A.M. Savicheva, Z.M. Martikainen, S.L. Zacyorskya D.O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Saint Petersburg

Efficiency of Ampicillin/Natrium Sulbactam Application for Complicated Course of Puerperal Period Kucherenko Marina Anatolyevna / iagmail@ott.ru Keywords: Postpartum infections, microbial flora, bacterial resistance, beta-lactamase inhibitor, step therapy. Abstract: The conducted research showed that step system A/C (1g intramuscularly 2 times a day during 3 days with subsequent shift on oral application of the drug at a dose of 375 g 2 times a day during 5 days) has a high clinical and bacteriological efficiency for maternity patients with complicated course of puerperal period. Identical results were achieved in a comparative randomized research when using the scheme containing three antibacterial agents (ampicillin+gentamicin+met ronidazole).

Послеродовые инфекционные заболевания представляют одну из наиболее важных проблем в современном акушерстве. Это обусловлено высокой частотой послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний, которые занимают одно из

ведущих мест в структуре материнской смертности [3]. Несмотря на совершенствование методов профилактики, частота развития послеродовых инфекционных заболеваний не только не уменьшается,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

59

а имеет тенденцию к росту. Основными причинами такого роста являются изменения видового состава микробной флоры с возникновением агрессивных и антибиотико-устойчивых форм бактериальной инфекции, увеличение ча-

с с б п г м с


ГИНЕКОЛОГИЯ

стоты инвазивных методов диагностики и оперативных вмешательств в pодах, снижение иммунологической реактивности организма, широкое и нередко нерациональное использование антибиотиков [3]. Устойчивость этиологических агентов инфекций к антибактериальным препаратам является основной причиной, ограничивающей эффективность антибактериальной терапии [1, 6]. Одним из путей преодоления резистентности бактерий является создание нового поколения антибактериальных препаратов, представляющих собой комбинации антибиотика с ингибитором бета-лактамаз, продуцирование которых микроорганизмами во многом определяет их антибиотикорезистентностъ [1]. В соответствии с требованиями Европейского руководства по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств (1996) лечение акушерско-гинекологических инфекций должно быть направлено против аэробного и анаэробного компонентов полимикробной флоры, с обязательным достижением в качестве приемлемого показателя клинической эффективности не менее 90% [1]. Стремление обеспечить высокую эффективность лечения при уменьшении его стоимости привело к созданию программ ступенчатой (step-down) терапии [2, 4]. При использовании этой методики лечение начинается с парентерального введения антибиотика, которое после получения клинического эффекта, через 2-3 дня от начала терапии, заменяется пероральным введением препарата. Ступенчатая терапия характеризуется хорошими фармакоэкономическими показателями [2]. Пероральные формы лекарств стоят дешевле, сокращаются расходы на шприцы, стерильные растворы, уменьшаются затраты рабочего времени, отсутствуют такие побочные явления, как флебиты, инфильтраты и т. д. Актуальность проблемы послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний диктует необходимость поиска новых высокоэффективных, безопасных для новорожденного и экономически выгодных антибактериальных препаратов.

Практически всем этим требованиям отвечает беталактамный антибиотик сультамициллин, представляющий собой комбинацию ампициллина с сульбактамом, который необратимо связывается с бета-лактамазами микробной клетки и таким образом предотвращает разрушение антибиотика. Комбинация в одном препарате ампициллина (А) и сульбактама (С) в соотношении 2:1 обеспечивает ему широкий спектр противомикробного действия, охватывающий многочисленные клинически значимые грам-положительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы [4, 5]. Целью настоящего исследования было изучение клинической и бактериологической эффективности применения ампициллин/сульбактама натрия при лечении родильниц с гнойно-септическими осложнениями в послеродовом периоде.

ность лечения в обеих группах была одинаковой. Всем обследованным женщинам назначали комплекс общеклинических методов исследования, учитывали данные ультразвукового исследования, результаты бактериологических посевов. В лаборатории микробиологии НИИ АГ им. Д.О. Отта PAМH проведено изучение антибиотикочувствительности различных микроорганизмов к А/С с использованием дискового метода. Результаты оценивали по зоне задержки роста культуры вокруг диска в миллиметрах. Все выделенные штаммы были разделены на устойчивые к данному антибиотику, умеренно устойчивые и чувствительные (согласно инструкции предприятия-изготовителя дисков). При наличии зоны задержки роста <20 мм микроорганизмы расценивались как устойчивые, 21-28 мм — умеренно чувствительные, >29 мм — чувствительные.

Материалы и методы В отделении послеродовых заболеваний НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН проведена оценка клинической эффективности лечения сультамициллином 25 родильниц с осложненным течением послеродового периода. Средний возраст обследованных составил 26±36 лет, 28% из них были первородящими, 72% — повторнородящими; 7 (28%) женщин были родоразрешены путем операции кесарева сечения. У 10 (40%) родильниц послеродовый период осложнился эндометритом, у 15 (60%) родильниц диагностирована субинволюция матки. Ампициллин/сулъбактам назначали внутримышечно по 1 г 2 раза в сутки в течение 3 дней с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 375 мг 2 раза в день в течение 5 дней. В группу сравнения вошли 15 родильниц (у 5 из них диагностирован послеродовый эндометрит, у 10 женщин развилась субинволюция матки). Эти пациентки получали общепринятую терапию с использованием трех антибиотиков: ампициллин (4 г в сутки) + аминогликозиды (гентамицин 160 мг) — метронидазол (1,5 г). Продолжитель-

Результаты исследования и их обсуждение При бактериологическом обследовании родильниц основной группы установлено, что в посевах из цервикального канала у 8 (32%) женщин выделена Е. coli, у 2 (8%) — Klebsiella pneumoniae, у 10 (40%) родильниц — рост Streptococcus В или D, в 9 (36% ) случаях отмечается рост смешанной аэробноанаэробной флоры и у 1 родильницы рост патогенной флоры отсутствовал. У женщин контрольной группы основными возбудителями были E. coli и микроорганизмы рода Streptococcus. Данные об изучении чувствительности различных микроорганизмов к А/С представлены в таблице. Таким образом, ампициллин/сульбактам является высокоэффективным антибактериальным препаратом в отношении большинства микроорганизмов, вызывающих послеродовые гнойносептические заболевания. Проведенный клинический анализ течения послеродового периода у родильниц обследуемых групп позволил выявить ряд характерных особенностей. Так, для послеродового эндометрита характерна стертая клиническая картина заболевания. Основными симптомами

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

60


ГИНЕКОЛОГИЯ

Чувствительность А/С в отношении наиболее частых возбудителей послеродовых заболеваний Чувствительны Микроорганизмы

Умеренно чувствительны

Устойчивы

Всего штаммов

n

%

n

%

n

%

n

%

С. Enterobacteriaceae

129

92,8

0

0

10

7,2

139

100

— Е. Coli

100

100

0

0

0

0

100

100

— Klebsiella pneum.

22

81,5

0

0

5

18,5

27

100

— Citrobacfer sp.

4

(50)

0

0

4

(50)

8

100

— Proteus vulgaris

3

0

0

1

(15)

4

100

Poд Streptococcus

309

98,1

0

0

6

1,9

315

100

— Streptococcus В

68

100

0

0

0

0

68

100

— Streptococcus D

144

97,3

0

0

4

2,7

148

100

— Streptococcus sp.

97

98,0

0

0

2

2,0

99

100

Poд Staphylococcus

63

97

15

5

8,5

59

— St. Aureus

74

89,4

11

7,3

3

1,2

27

100

— St. Epidermidis

85

86,3

14

5,0

6

13,7

32

100

2

11,8

9

52,9

6

35,3

17

100

(75)

9,3

100

Прочие — Corynebact. sp.

были признаки субинволюции матки, которую целесообразно рассматривать не как отдельную нозологическую форму, а как эндометрит, протекающий моносимптомно. У 9 (36%) обследованных родильниц отмечалось однократное повышение температуры или кратковременный субфебрилитет. Информативность общеклинического анализа крови была невелика, характерные для воспалительного процecca изменения выявлены лишь у 64% обследованных родильниц и заключались в незначительном повышении уровня лейкоцитов и палочкоядерных нейтрофилов. При ультразвуковом исследовании органов малого таза выявлены признаки замедленной инволюции передне-заднего размера и длины матки, в сочетании с расширением полости органа и наличием в ней аномальных эхоструктур. С целью предотвращения генерализации инфекции 33 (82,5%) родильницам

была произведена вакуум-аспирация содержимого полости матки с последующим гистологическим исследованием аспирата. У всех родильниц обнаружена некротизированная децидуальная ткань с признаками гнойного воспаления. Помимо антибактериальных средств все родильницы получали комплексную терапию, включающую препараты утеротонического действия, витамины, физиотерапевтические методы лечения, иммуномодуляторы. У 7 (28%) родильниц проводилось промывание полости матки охлажденными антисептическими растворами (лаваж). Применение ампициллин/сульбактама и стандартной схемы при лечении осложненного течения послеродового периода сопровождаюсь быстрой положительной динамикой. В течение первых трех суток происходила нормализация температуры, улучшаюсь общее самочувствие, изменялся характер лохий, снижался уровень лейкоцитарно-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

61

го индекса интоксикации, происходила постепенная ��ормализация числа лейкоцитов и СОЭ. В группе родильниц, получавших А/С, средняя продолжительность пребывания в стационаре составила 11,2±2,3 дня, в группе сравнения — 11,9±2,8 дня. Таким образом, клиническая эффективность А/С в ступенчатом режиме терапии и стандартной схемы при лечении осложненного течения пуэрперия была одинаково высокой. Эффект от лечения наблюдали более чем у 90% больных в каждой из сравниваемых групп. Нетяжелые побочные явления в виде крапивницы были отмечены у 2 родильниц (по одной в каждой группе). Однако аминопенициллины и аминогликозиды в настоящее время не могут рассматриваться в качестве средств первого ряда эмпирической терапии для лечения послеродовых инфекционных заболеваний в связи со значительно возросшей устойчивостью микрофлоры к аминопенициллинам и высокой токсичностью


ГИНЕКОЛОГИЯ

гентамицина для новорожденного в период грудного вскармливания. Заключение Проведенное исследование показало, что ступенчатая терапия А/С (1 г внутримышечно 2 раза в сутки в течение 3 дней, с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 375 мг 2 раза в день в течение 5 дней) обладает высокой клинической и бактериологической эффективностью у родильниц с осложненным течением послеродового периода. Идентичные результаты получены в сравнительном рандомизированном исследовании при применении схемы из трех антибактериальных средств (ампициллин + гентамицин+метронидазол).

При одинаковой клинической эффективности терапия ампициллин/сульбактама имеет ряд преимуществ перед стандартной схемой в плане экономической выгодности и традиционно присущая пенициллином низкая токсичность позволяет считать его клинически безопасным препаратом в период грудного вскармливания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Вильямс Д. // Антибиотики и химиотерапия. — 1997. — Т. 42, № 10. — С. 5-9. 2. Ноников В.E., Константинова Т.Д., Летова Н.И. и др. // Антибиотики и химиотерапия. — 1997. — Т. 42, № 10. — С. 15-18.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

62

3. Кулаков В.И.,Зак И.Р., Куликова Н.Н. Послеродовые инфекционные заболевания. — М.: Медицина. — 1984. — 160 с. 4. Davey P.G., Malek М., Dodd Т. et aI. Averyys Drug Treatment. 4th Ed. Speight T.M., Holford H, G. Ed Auckland, 1997, P. 393. 5. Friese S. et al. Prophylaxis in gynaecological surgery: a prospective randomized comparision between single dose prophylaxis with ampicllin/sulbactam and the combination of cefuroxime and metronidazole. J.Antimicrob. Chemother., 1989; 24: Suppl.B:213-6. 6. Wilson A.P.R.T Shrimpton S., Jaderberg M. A meta-analysis of the use of ampicllin/sulbactam in surgical prophylaxis, J. of Hospital, Infection, 1992; 22: Suppl. A: 9-21.


ГИНЕКОЛОГИЯ

Е.А. Сандакова, Е.О. Гостева Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера

Влияние препаратов фолиевой кислоты на течение и исход беременностей у женщин с врожденными пороками развития плода в анамнезе Ключевые слова: беременность, врожденные пороки развития, метафолин, фолиевая кислота. Цель: Изучить влияние препаратов фолиевой кислоты на течение и исход беременностей у женщин с врожденными пороками развития плода в анамнезе. Пациенты и методы: Обследованы 80 женщин, имеющих в анамнезе врожденные пороки развития или хромосомные аномалии плода. Пациентки были разделены на две группы. В первую группу (40 человек) вошли женщины, принимавшие на прегравидарном этапе и в течение данной беременности фолаты в виде 200 мкг фолиевой кислоты и 200 мкг метафолина в составе витаминно-минерального комплекса, содержащего также витамины Е, С, В1, В2, В6, В12, никотинамид, биотин, пантотенат и йод, а со второго триместра гестации дополнительно полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) в виде докозагексаеновой кислоты (ДГК) в дозе 200 мг. Вторую группу составили 40 женщин, принимавших на прегравидарном этапе и в течение данной беременности фолаты в виде 400 мкг фолиевой кислоты в составе препарата, содержащего помимо нее только йод, или в составе витаминно-минеральных комплексов для беременных. Результаты: Выявлено, что у женщин, применявших в преконцепционный период и во время беременности фолаты в виде 200 мкг фолиевой кислоты и 200 мкг метафолина, а со второго триместра дополнительно полиненасыщенные жирные кислоты в виде докозагексаеновой кислоты в дозе 200 мг, осложнения беременности и родов встречались достоверно реже, чем у женщин, принимавших фолаты в виде 400 мкг фолиевой кислоты. Заключение: Прием активной формы фолиевой кислоты (метафолина) в сочетании с витаминами Е, С, В1, В2, В6, В12, никотинамидом, биотином, пантотенатом и йодом, а также с полиненасыщенными жирными кислотами (докозагексаеновой) позволяет более эффективно проводить профилактику врожденных пороков развития плода, существенно улучшает течение беременности, оптимизирует исходы родов.

E.A. Sandakova, E.O. Gosteva Academician E.A. Vagner Perm State Medical Academy

An effect of folic acid preparations on the course and outcome of pregnancies in women with a history of fetal congenital malformations Keywords: pregnancy, congenital malformations, metafolin, folic acid. The objective: To study an effect of folic acid preparations of the course and outcome of pregnancies in women with a history of fetal congenital malformations. Patients and methods: The examination included 80 women with a history of congenital malformations or chromosomal anomalies of the fetus. The patients were divided into two groups. The first group (n=40) comprised women who at the pregravid stage and during current pregnancy took folates in the form

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

63


ГИНЕКОЛОГИЯ

of 200 mkg of folic acid and 200 mkg of metafolin as part of a vitamin-mineral complex containing also vitamins Е, С, В1, В2, В6, В12, nicotinamide, biotin, pantothenate and iodine, and from the second trimester of gestation additionally took polyunsaturated fatty acids (PUFA) in the form of docosahexaenoic acid (DNA) in the dose 200 mg. The second group comprised 40 women, who at the pregravid stage and during current pregnancy took folates in the form of 400 mkg of folic acid as part of a preparation containing also only iodine or as part of vitamin-mineral complexes for pregnant women. Results: As has been found, in women taking folates in the form of 200 mkg of folic acid and 200 mkg of metafolin during the preconception period and during pregnancy, аnd from the second trimester additionally polyunsaturated fatty acids in the form of docosahexaenoic acid in the dose 200 mg, complications of pregnancy and childbirth occurred significantly more rarely than in women who took folates in the form of 400 mkg of folic acid. Conclusion: Intake of an active form of folic acid (metafolin) in combination with vitamins Е, С, В1, В2, В6, В12, nicotinamide, biotin, pantothenate and iodine, and also with polyunsaturated fatty acids (docosahexaenoic acid) allows a more effective prevention of congenital malformations of the fetus, considerably improves the course of pregnancy, optimizes the obstetric outcome.

Врожденные пороки развития занимают одно из первых мест как в структуре детской заболеваемости и инвалидности, так и в структуре перинатальной и ранней детской смертности [4]. Согласно официальной статистике, в Российской Федерации доля врожденных пороков развития (ВПР) среди причин младенческой смертности достигает 35–40% [3]. Показатель младенческой смертности в России от врожденных аномалий развития в 2011 г. составил, по данным Росстата, 17,7 на 10 000 родившихся живыми. По данным различных авторов, 2% детей рождаются с пороками развития. Если учесть пороки, выявляемые в более поздние периоды развития, например заболевания сердца, почек, легких и позвоночника, то эта цифра достигнет 5% [1]. С большей частотой пороки развития выявляются у спонтанно абортированных плодов. Считается, что 10% из них обусловлены действием вредных факторов окружающей среды, 10% — хромосомными изменениями, а остальные 80% носят смешанный характер. Учеными многих стран изучаются факторы, влияющие на развитие врожденных пороков развития. Известно, что факторами риска рождения детей с ВПР являются незапланированные беременности, поздний репродуктивный возраст родителей, вирусные инфекции, прием лекарственных препаратов с тератогенным действием, вредные привычки (курение, алкоголь, наркомания), профессиональные вредности, недостаточное питание; также есть данные, что потеря беременности на ранних сроках (до 10

нед), у 80% женщин обусловлена генетическими факторами [5]. На сегодняшний день первичная профилактика рождения детей с врожденными аномалиями включает в себя мероприятия по предупреждению возникновения ВПР путем устранения факторов риска в периконцепционный период. Основными мероприятиями, проводимыми на этом этапе, являются оценка репродуктивного здоровья супругов, санация хронических очагов инфекции, при необходимости, медикогенетическое консультирование и подготовка к наступлению беременности, которая включает в себя прием витаминов с микроэлементами, препаратов фолиевой кислоты за 1-3 мес. до предполагаемого зачатия. Нами проведен анализ течения и исходов беременностей у 80 повторнобеременных женщин. У всех них в анамнезе отмечен факт наличия врожденных пороков или хромосомных аномалий плода. Всех пациенток характеризовало наличие экстрагенитальной патологии и отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза. Возраст женщин колебался от 18 до 47 лет; средний возраст составил 32,03 ± 6,88 года. Пациентки были разделены на две группы. В первую группу вошли 40 женщин, имевших в анамнезе врожденные пороки развития и/или хромосомные аномалии плода и принимавших на прегравидарном этапе и в течение данной беременности фолаты в виде 200 мкг фолиевой кислоты и 200 мкг метафолина в составе витаминно-минерального комплекса,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

64

содержащего также витамины Е, С, В1, В2, В6, В12, никотинамид, биотин, пантотенат и йод, а со второго триместра гестации дополнительно полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) в виде докозагексаеновой кислоты (ДГК) в дозе 200 мг. Вторую группу составили 40 женщин, также имевших в анамнезе врожденные пороки развития и/или хромосомные аномалии плода и принимавших на прегравидарном этапе и в течение данной беременности фолаты в виде 400 мкг фолиевой кислоты в составе препарата, содержащего помимо нее только йод, или в составе витаминно-минеральных комплексов для беременных. В остальном группы были сопоставимы по возрасту, репродуктивному анамнезу и наличию соматических и гинекологических заболеваний. Все беременные были обследованы в полном объеме. Обследование включало общее клиническое и гинекологическое исследование, наружный акушерский осмотр, измерение массы тела, артериального давления, высоты стояния дна матки, осмотр глазного дна, лабораторные исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови: глюкоза, белок, билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, креатинин, сывороточное железо, общая железосвязывающая способность сыворотки; мазки из цервикального канала на микрофлору; исследование крови на биохимические маркеры врожденной патологии плода: альфафетопротеин, хорионический гона-


ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 1. Степени нарушений плацентарного кровотока у женщин с врожденными пороками развития плода в анамнезе, абс.

Первая группа n=40

Вторая группа n=40

Маточно-плацентарный кровоток (1а)

1

4

Плодово-плацентарный кровоток (1б)

1

3

Маточно-плацентарный и плодовоплацентарный кровоток (2)

0

2

Степень нарушения кровотока

Таблица 2. Исходы беременностей и родов в зависимости от применения различных препаратов фолиевой кислоты

Первая группа, n=40

Вторая группа, n=40

Р

12,5% (5)

<0,05

2,5% (1)

12,5% (5)

<0,05

3330,58±566,08

3223,75±585,29

>0,05

53,12±1,44

49,97±3,92

<0,05

Средняя оценка по шкале Апгар на 1-й мин., баллы

8,5±1,13

7,83±0,8

<0,05

Средняя оценка по шкале Апгар на 5-й мин., баллы

9,0±1,82

8,75±1,06

>0,05

Показатель

Срок беременности на момент родов менее 37 нед., % (абс.) 2,5% (1) Врожденные пороки развития, % (абс.) Средняя масса новорожденных, г Средняя длина тела, см

Рисунок 1. Частота осложнений беременности у женщин, принимавших различные формы фолиевой кислоты. *p<0,05

50

%

Рисунок 2. Осложнения родов у женщин, принимавших различные формы фолиевой кислоты. *p<0,05

35

%

30

40

25 30

20 15

20

10 10

1-я группа, n = 40

2-я группа, n = 40

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

65

1-я группа, n = 40

2-я группа, n = 40

Эпизиотомия*

Разрыв промежности 1-й степени

Разрыв шейки матки 1-й степени

Ручное обследование полости матки

Вторичная слабость родовой деятельности

Первичная слабость родовой деятельности*

0

Преждевременное отхождение околоплодных вод

Поздний токсикоз

Ранний токсикоз

Плацентарная недостаточность*

Анемии*

5 Инфекционные осложнения

0

Угроза прерывания*

дотропин человека; обследование на инфекции TORCH-комплекса, в т.ч. по показаниям ПЦР-диагностику хламидиоза), эхографические исследования и допплерометрию. При анализе течения беременности отмечено, что осложнения имели место в обеих группах, однако в первой группе женщин угроза прерывания беременности встречалась достоверно реже, чем у женщин второй группы: 5,0 и 22,5% соответственно (p<0,05). Разницы в показателях частоты инфекционновоспалительных процессов различной локализации не было: в первой группе — 45,0%, во второй — 42,5%. У женщин, принимавших метафолин в сочетании с фолиевой кислотой (по 200 мкг), анемический синдром регистрировался в 6 раз реже, чем в группе женщин, принимавших только фолиевую кислоту в дозе 400 мкг (5,0 и 30,0% соответственно), p<-0,05. Большая разница в частоте анемии в исследуемых группах, вероятно, свидетельствует о важности в генезе анемии беременных не столько дефицита железа, сколько дефицита фолатов. Этот факт требует дальнейшего изучения. Для оценки плацентарных нарушений мы использовали данные, полученные при допплерометрическом исследовании в третьем триместре беременности (32–34 нед.). В первой группе женщин нарушения плацентарного кровотока встречались у двух женщин (5,0%), что достоверно реже, чем во второй группе — у 9 (22,5%), p<0,05. Степени нарушений плацентарного кровотока представлены в табл. 1. Что касается такого осложнения беременности, как поздние гестозы, то они также преобладали во второй группе пациенток, однако, разница не являлась статистически значимой (10,0 и 15,0%). При этом в группе женщин, принимавших метафолин, поздние гестозы встречались в форме водянки (у двух женщин) и артериальной гипертензии, вызванной беременностью (у двух женщин); в группе женщин, принимавших фолаты в виде фолиевой кислоты, — в форме водянки (у трех женщин), артериальной гипертензии, вызванной беременностью (у двух женщин) и нефропатии I степени (у одной


ГИНЕКОЛОГИЯ

женщины). При анализе частоты ранних токсикозов достоверных различий в обеих группах не получено — по 7,5% в каждой группе. Осложнения беременности в исследуемых группах представлены на рис. 1. Как видно по результатам, представленным в табл. 2, у женщин, принимавших 200 мкг фолиевой кислоты и 200 мкг метафолина в сочетании с ДГК, роды в сроке до 37 нед произошли у 2,5% женщин в первой группе и у 12,5% во второй группе (p<0,05). Разница в средней массе у новорожденных в двух группах статистически недостоверна, однако длина тела у детей первой группы значимо превышает данный показатель во второй группе. В первой группе, как видно из табл. 2, оценка по шкале Апгар на 1-й минуте после рождения была достоверно выше, чем во второй группе (p<0,05), а на 5-й минуте после рождения разница не была статистически значима. Частота врожденных пороков развития в первой группе составила 2,5% (1 случай), что достоверно реже, чем во второй — 12,5% (5 случаев). Исходы беременности у женщин обеих групп представлены в табл. 2. В группе женщин, принимавших фолаты в виде метафолина и фолиевой кислоты, родился ребенок с полидактилией. В группе, где пациентки принимали фолаты в виде фолиевой кислоты, у одного ребенка был постнатально диагностирован синдром Дауна, несмотря на проведение пренатальной диагностики, у одного — незаращение твердого неба; в то же время встречались врожденные пороки сердца: дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки и открытый артериальный проток (по одному случаю). По данным литературы, дефицит фолатов может привести к порокам развития центральной нервной системы, мочеполового тракта, порокам сердца и челюстно-лицевой области у плода [2]. Врожденные пороки сердца антенатально были диагности-

рованы во всех трех случаях, при этом было рекомендовано вынашивание беременности. Как видно из данных, представленных на рис. 2, достоверная разница в частоте осложнений между группами отмечена по частоте первичной слабости родовой деятельности (17,5% в первой группе, 2,5% — во второй) и выполненных по показаниям со стороны матери или плода эпизиотомий (35,0 и 12,5% соответственно). Другие осложнения встречались одинаково часто в обеих группах (рис. 2). В литературе нет упоминаний по поводу влияния ПНЖК на сократительную активность матки во время родового акта. Однако в настоящее время доказан тот факт, что ПНЖК улучшают состояние сосудистой стенки, составляют основу клеточных мембран, обеспечивая их гибкость, и существенно влияют на все процессы, протекающие в клетках; улучшают усвоение кальция и магния клетками, обеспечивая транспорт этих минералов через клеточные стенки. Следовательно, ненасыщенные жирные кислоты способствуют улучшению микроциркуляции в плаценте, снижению свертывающего потенциала крови. Поскольку данные процессы играют важную роль в механизме сократительной активности матки во время родов, можно предположить способность ПНЖК профилактировать аномалии родовой деятельности, что и отражают результаты проведенного исследования. Важно констатировать то, что ни в одном случае приема препаратов фолиевой кислоты не было отмечено нежелательных явлений. ЗАКЛЮЧЕНИЕ На сегодняшний день неоспоримым является тот факт, что всем женщинам на этапе планирования беременности и в течение ее необходим прием препаратов фолиевой кислоты, тем более пациенткам, имеющим врожденные

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

66

пороки развития плода в анамнезе. Однако имеет значение не только факт приема фолатов, но и форма этого витамина. Прием активной формы фолиевой кислоты (метафолина) в сочетании с витаминами Е, С, В1, В2, В6, В12, никотинамидом, биотином, пантотенатом и йодом, а также с полиненасыщенными жирными кислотами (докозагексаеновой) позволяет не только более эффективно проводить профилактику врожденных пороков развития плода, но и существенно улучшает течение беременности, снижая частоту анемии, плацентарной недостаточности, угрозы прерывания, а также оптимизирует исходы родов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Гинтер Е.К. Некоторые проблемы медико-генетического консультирования. — Медицинская генетика. 2007;6(5):3-8. 2. Макаров И.О., Боровкова Е.И. Питание женщин во время беременности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011;10(4):90-4. 3. Новиков П.В. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей. Путеводитель по клинической генетике. — М.: Триада-Х; 2004; 489-504. 4. Петрова Е.Г, Демикова Н.С. Влияние пренатальной диагностики на частоту грубых пороков развития в Архангельской области по данным мониторинга. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2005;50(4):53-7. 5. Плужникова Т.А. Роль фолиевой кислоты для профилактики пороков развития у детей, родившихся у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе. — Российский вестни�� акушера-гинеколога. 2005;6:43-5.

Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2012, т. 11, №6


ГИНЕКОЛОГИЯ

Г.Б. Дикке, Ф.Р. Кутуева ЗАО «Пенткрофт Фарма», г. Москва, Россия

Вниманию руководителей: новый подход и новая экономика прерывания нежелательной беременности Дикке Галина Борисовна / galadikke@yandex.ru Ключевые слова: медикаментозный аборт, вакуумная аспирация, контроль эффективности прерывания беременности, осложнения после аборта. В статье представлен опыт женской консультации № 22 г. Санкт-Петербурга по использованию современной схемы медикаментозного прерывания беременности в ранние сроки (до 63 дней аменореи) в амбулаторных условиях. В исследовании изучены результаты (эффективность и осложнения) прерывания беременности у 11 542 женщин репродуктивного возраста, которым был выполнен аборт методом вакуумной аспирации и медикаментозным методом с использованием 600 мг и 200 мг Мифепристона. Показано, что количество осложнений после медикаментозного аборта (0,9%) в 2011 г. было меньше по сравнению с вакуум-экскохлеацией (1,5%) в том же году. Уменьшение дозы Мифепристона с 600 мг до 200 мг не влияет на эффективность медикаментозного аборта и количество осложнений, а повышение качества его выполнения ведет к уменьшению осложнений (с 2,2% в 2007 г. до 0,9% в 2011 г. соответственно). Показано, что проведение оценки эффективности медикаментозного аборта в контрольные сроки (на 14-е сутки) возможно с использованием определения β-ХГЧ количественным методом вместо рутинного УЗИ.

G.B. Dikke, F.R. Kutuyeva Pentkroft Farma, Moscow, Russia

For the managers’ attention: new approach and new economy of undesirable pregnancy interruption Dikke Galina Borisovna / galadikke@yandex.ru Keywords: medicamentous abortion, a vacuum aspiration, control of efficiency of interruption of pregnancy, complication after abortion. In article experience of female consultation № 22 of St. Petersburg on use of the modern scheme of medicamentous interruption of pregnancy in early terms (till 63 days of amenorea) in out-patient conditions is presented. In research results (efficiency and complications) pregnancy interruptions at 11 542 women of reproductive age by whom abortion by a method of a vacuum aspiration and a medicamentous method with use of 600 mg and 200 mg of Mifepristone was executed are studied. It is shown that number of complications after medicamentous abortion (0,9%) in 2011 was less in comparison with vacuum экскохлеацией (1,5%) the same year. Dose reduction of Mifepristone from 600 mg to 200 mg doesn’t influence efficiency of medicamentous abortion and number of complications, and improvement of quality of its performance conducts to reduction of complications (with 2,2% in 2007 to 0,9% in 2011 respectively). Carrying out an assessment of efficiency of medicamentous abortion in control terms (for the 14th days) is possible with definition use β-HGCh a quantitative method instead of routine ultrasonography.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

67


ГИНЕКОЛОГИЯ

Схемы медикаментозного прерывания беременности, рекомендуемые Всемирной организацией здравоохранения (2003 г.) [1] и Международной согласительной конференцией по медикаментозному аборту в первом триместре (2007 г.) [5] отличаются от общепринятой схемы, используемой в РФ [2]. Вместе с тем, согласно данным доказательной медицины, Мифепристон 200 мг по сравнению с 600 мг (в комбинации с Мизопростолом) имеет одинаковую эффективность в достижении полного аборта (1,07, 95% ДИ 0,87-1,32) [9]. Отсутствие нормативной правовой базы по применению медикаментозных методов прерывания беременности оказывает сдерживающее влияние на распространение этого метода в практическом здравоохранении [2], который в структуре всех методов прерывания беременности составил в 2010 году всего 4,2%. Единственный документ, регламентирующий исполь-

зование МА, медицинская технология, утвержденная Росздравнадзором в 2009 году, по сути, является дубликатом инструкции по применению препарата «Мифепристон» для прерывания беременности ранних сроков [4]. Тем не менее имеются отдельные сообщения и эмпирические наблюдения, с использованием современных схем МА в России, широко используемых в развитых странах. Цель исследования: изучить приемлемость МА с использованием 200 мг Мифепристона в комбинации с Мизопростолом (400 мг) при прерывании беременности ранних сроков (до 63 дней аменореи) в амбулаторных условиях. Материал и методы исследования: под наблюдением находились 11 542 женщины репродуктивного возраста, обратившиеся в женскую консультацию № 22 г. Санкт-Петербурга по

поводу нежелательной беременности с целью ее прерывания в ранние сроки в период с 2003 по 2011 г., из них 8461 женщине беременность была прервана методом вакуумной аспирации, 3081 — медикаментозным методом. В 2003-2007 гг. в схеме МА использовалось 3 таблетки Мифепристона (600 мг) (Мифегин, Пенкрофтон), а с 2007 г. — 1 таблетка (200 мг) (Пенкрофтон). Прерывание беременности методом вакуумной аспирации (1-я группа, n=8 461) проводилось в соответствии с методикой устройствами для мануальной вакуумной аспирации (MVA Plus, Ipas) и гибкими пластиковыми канюлями без контрольного кюретажа матки, который был заменен на визуальную оценку удаленных тканей. МА выполнялось в соответствии с инструкцией к препаратам (2 группа, n=1 063) с использованием 600 мг Мифепристона и 400 мкг Мизопростола внутрь через 36-48 часов в сроках до 42 дней амено-

Таблица 1. Динамика использования методов прерывания беременности в женской консультации № 22 г. Санкт-Петербурга в 2003-2011 гг.

Вакуумная аспирация

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

1135

1201

1154

1094

989

890

994

1078

876

59

112

262

310

320 511

562

589

656

2009

2010

2011

Медикаментозный аборт (Мифепристон 600 мг) Медикаментозный аборт (Мифепристон 200 мг)

90

Таблица 2. Динамика частоты осложнений во 2-й и 3-й группах Годы исследования

2003

2004

2005

2006

Медикаментозный аборт (Мифепристон 600 мг)

Применяемые схемы МА

2007

2008

Обе схемы (600/200 мг)

Медикаментозный аборт (Мифепристон 200 мг)

Количество наблюдений, всего, абс.

59

112

262

310

320/90

511

562

589

656

Общее количество осложнений, абс.

6

10

15

10

2

6

5

5

8

Общее количество осложнений, %

10,1

8,9

5,7

2,2

2,0

1,3*

1,0*

0,9*

0,9*

*— разница статистически достоверна по сравнению с показателями 2003-2006 гг. (р≤0,001)

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

68


ГИНЕКОЛОГИЯ

реи и в соответствии с международными рекомендациями и утвержденным протоколом (3-я группа, n=2 018) с использованием 200 мг Мифепристона и 400 мкг Мизопростола через 24-48 часов под язык в сроках до 63 дней аменореи. Лабораторное исследование перед абортом включало общепринятые методы, регламентированные Приказом МЗ и СР РФ № 434, и включало анализ мазка на степень чистоты влагалищного секрета (микроскоприя окрашенных по Граму мазков), анализ крови на RW, гепатиты В и С, ВИЧ, определение группы крови и Rh у первобеременных женщин. Определение объема кровопотери проводили с использованием шкалы Higham [10], интенсивность болевых ощущений в области малого таза — с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) [6]. Контрольное обследование в 1-й группе выполнялось через 5-7 дней после прерывания беременности, включало рутинное гинекологическое исследование, в отдельных случаях — ультрасонографию, во 2-й и 3-й группах — на 13–14-е сутки после приема Мизопростола, и кроме гинекологического исследования для подтверждения прерывания беременности использовалось определение β-ХГЧ в крови количественным методом. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы SPSS 16, 0. Использовали метод описательной статистики с определением среднего арифметического, дисперсии и вычисления 95% доверительного интервала. Достоверность разницы между двумя средними показателями оценивали по критерию Стьюдента (t). Для сравнения количественных значений использовали доверительный интервал, в который попадали 95% всех значений — выборочное среднее плюс-минус три стандартных отклонения (правило трех σ). При сравнении двух качественных показателей использован критерий χ2 Фишера и оценка его достоверности p. За статистически значимые принимались различия при величине p≤0,05. Результаты исследования и их обсуждение. Динамика использования указанных методов прерывания бере-

менности в женской консультации № 22 представлена в табл. 1. С начала внедрения в женской консультации МА в 2003 году его доля в структуре методов прерывания беременности составляла 5,2%, что в 6 раз превышало общероссийский показатель (0,9%), а в 2011 году достигло 42,8% (рис. 1), что соответствует структуре методов прерывания беременности в медицинских учреждениях развитых стран и превышает общероссийский показатель (4,2%) в 10 раз. Рисунок 1. Структура методов прерывания беременности в женской консультации № 22 г. Санкт-Петербурга в 2011 г.

Рисунок 2. Возрастная структура женщин, прервавших нежелательную беременность в женской консультации № 22 г. Санкт-Петербурга

",JN)#0 JNBKI)#0 KJBLI)#0 LJBMO)#0

Возраст женщин, обратившихся для прерывания беременности, составлял от 14 до 46 лет. Возрастная структура их представлена на рис. 2. Частота осложнений после прерывания беременности в 1-й группе (ВА) колебалась от 1,5 до 2,1% и на протяжении рассматриваемого периода оставалась стабильной и соответствовала частоте осложнений при ВА в мировой практике. Динамика частоты осложнений во 2-й и 3-й группах представлена в табл. 2. Из представленных данных видно, что средняя частота осложнений в начале использования метода несколько превышала общие статистические показатели зарубежной литературы (2,87,2%), что было связано с небольшим опытом врачей, по мере увеличения которого она прогрессивно снижалась и достигла минимальных величин к 2007 году. С внедрением новой методики частота осложнений не только не увеличилась, но стала еще ниже, составив всего 0,9%. В структуре осложнений встречались прогрессирующая беременность (0,5%), неразвивающаяся беременность (0,3%), эндометрит (0,01%) (рис. 2).

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

69

Рисунок 3. Структ ура осложнений после медикаментозного аборта в 2011 г. в женской консультации № 22 г. СанктПетербурга

Эффективность МА с использованием 200 мг Мифепристона составила, таким образом, 99,19%. Для сравнения: по данным литературного обзора исследований по медикаментозному аборту с участием 34 000 женщин, были зарегистрированы неразвиваю-


ГИНЕКОЛОГИЯ

щаяся беременность (задержка плодного яйца в полости матки) и продолжающаяся беременность с частотой 2,9 и 1,1% соответственно и менее 1% случаев инфекционных осложнений [14], наиболее типичным из которых был эндометрит. Аналогичная частота эндометрита указывается Shannon et al. [17] — 0,92%. Таким образом, частота зарегистрированных осложнений в настоящем исследовании не превышает (и даже ниже) общемировых статистических значений. Для изучения особенностей клинического течения прерывания беременности методом МА с использованием 1 таблетки Мифепристона было отобрано методом случайной выборки 40 историй прерываний беременности. Средний возраст пациенток составил 29,2±2,7 года. Средний возраст менархе был 13,2±0,4 года (12-15 лет). Начало половой жизни отмечалось с 17,4±1,5 года (13-28 лет). Количество беременностей в анамнезе в рассматриваемой группе составило в среднем 3,5±1,3 (1-7), из них одна беременность была у 10 женщин, 2-3 — у 8; более 3 — у 22. Среднее количество родов в группе — 1,2±0,1; из них первобеременных было 12 человек, 1 роды имели —16; 2-3 родов —10; более 3 —2. Среднее количество абортов было 1,2±0,3; из них 1 аборт в анамнезе имели 10 человек; 2-3 аборта —12; более трех —4. Срок беременности колебался от 4 до 7,5 недель и в среднем составил 5,7±0,5 недели (при аменорее от 32 до 64 дней, в среднем — 49,2±5,2 дня). Всем женщинам для подтверждения срока беременности и ее локализации в матке проведено ультразвуковое исследование. На рис. 4 и 5 представлены ультрасонограммы пациенток со сроком 5 и 7 недель. Средний внутренний диаметр плодного яйца колебался от 3,8 до 20,0 мм и в среднем составил 9,1±4,3 мм. Начало кровянистых выделений, объем кровопотери, интенсивность болевого синдрома и другие особенности оценивались ретроспективно во время контрольного визита. О возможности побочных эффектов или осложнениях все женщины были инструктированы заранее. Также им была предоставлена

информация о симптомах, требующих срочного обращения к врачу.

Рисунок 6. Сроки начала кровянистых выделений после приема таблеток

Рисунок 4. Ультрасонограмма пациентки К., 19 лет

+JB#/10(&-,/)#-.&#* &2#-.&/0,+ +KB#/10(&-,/)#-.&#* &2#-.&/0,+ Матка размером 61×52×60 мм, эндометрий однородный 10 мм, В полости матки определяется плодное яйцо, СВД 10 мм, желточный мешок 2 мм. Правый яичник содержит желтое тело диаметром 19 мм.

Рисунок 5. Ультрасонограмма пациентки К., 28 лет

Матка размерами 57×53×57 мм. В полости матки плодное яйцо СВД 19 мм, что соответствует 7 неделям беременности. Желточный мешок 3,7 мм. С\б +. В правом яичнике — желтое тело диаметром 16 мм. Кровянистые выделения появились либо после приема Мифепристона либо — Мизопростола. Сроки начала кровянистых выделений представлены на рис. 6 и не зависели от используемой схемы. Объем кровопотери не превышал физиологической нормы и соответствовал в среднем 78,0±12,7 балла по шкале Higam. Нами было отмечено,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

70

-,/)#-.&#*&%,-.,/0,)

что при сроках более 56 дней задержки менструации объем и продолжительность кровопотери были выше, чем при меньших сроках, но в пределах допустимого (80,0-150,0 мл). Медикаментозная поддержка по поводу интенсивной кровопотери потребовалась только одной пациентке (2,5%) (консервативный гемостаз с использованием утеротоников и транексама). По данным научной литературы кровотечение является наиболее значимым в структуре осложнений медикаментозного аборта [16]. Обильное и длительное кровотечение, приводящее к клинически значимому изменению уровня гемоглобина и/или АД, наблюдается очень редко. Так, снижение гемоглобина более чем на 3 г/л встречается в 2,1% случаев. Кровотечение, требующее гемостатической терапии (при сроках беременности до 63 дней), составляет 0,33-2,6%, а при сроках беременности до 49 дней — 1,4%. Примерно в 1% случаев для остановки кровотечения может понадобиться хирургическая ревизия полости матки [13]. Данные о частоте кровотечения, полученные в настоящем исследовании, согласуются с данными литературы. Интенсивность болей по шкале ВАШ в среднем составила 4,8±0,2 балла, что соответствует минимальной и средней интенсивности. Анальгетики принимали 60% женщин самостоятельно


ГИНЕКОЛОГИЯ

в соответствии с инструкциями, полученными от врача во время консультирования перед абортом, в основном в период перед экспульсией плодного яйца, когда интенсивность болей достигала максимума. У 90% наблюдаемых женщин экспульсия плодного яйца произошла в первые сутки после приема Мизопростола, у 10% — на 2-е и 3-и сутки. Осложнений в описываемой выборке не встретилось. Контроль прерывания беременности выполнен путем определения β-ХГЧ на 14-е сутки. Значения его колебались от 3,1 до 366,0 mlUmL и в среднем составили 99,3±20,6 mlUmL. Таким образом, прерывание беременности произошло у всех женщин. Отличительной чертой описываемых наблюдений является именно оценка эффективности прерывания беременности с помощью определения β-ХГЧ, а не УЗИ, как это принято в большинстве медицинских организаций. Ультрасонография — метод, который является рутинным и основная цель его убедиться в том, что гестационный мешок удален из полости матки [1]. Измерение толщины эндометрия также используется для определения количества детрита или остатков тканей гестации (фрагментов децидуальной оболочки или элементов хориона) в матке после экспульсии плодного яйца. Однако многие практические врачи используют этот показатель в качестве индикатора необходимости хирургического опорожнения полости матки после медикаментозного аборта, расценивая такое состояние как неполный аборт, что приводит к увеличению частоты неоправданного инструментального вмешательства [3]. В одном большом (652 пациентки) проспективном исследовании было показано, что толщина эндометрия не является критерием для выполнения дилатации и кюретажа [11]. В этом исследовании было показано, что средняя толщина эндометрия на 14-й день после приема Мизопростола составляла 9,0 мм и не коррелировала с последующим кюретажем матки. Прогнозирующая ценность толщины эндометрия в этом исследовании составила менее 40%.

В двух других проспективных исследованиях было показано, что уровень ß-ХГЧ имел гораздо большее значение, чем толщина эндометрия, на исходы медикаментозного аборта [7, 8]. Так, в исследовании, включавшем 1870 женщин, кюретаж потребовался лишь в 1,6% случаев, после подтвержденной ультразвуком экспульсии плодного яйца [11]. Далее исследователи распределили женщин по толщине эндометрия от 10 до 30 мм с интервалом 5 мм и рассчитали положительную и отрицательную прогностическую ценность. Положительная прогностическая ценность составила менее 25,0% во всех подгруппах, отрицательная — более 98,4%. Распределение было также выполнено в зависимости от интервала времени от приема Мизопростола до УЗИ-контроля. Оказалось, что значения толщины эндометрия варьировали менее 3 мм во временных интервалах и не показали тренда ни к уменьшению, ни к увеличению в период от 5-го до 11-го дня между приемом Мизопростола и УЗ-исследованием. Авторы пришли к выводу, что толщина эндометрия не может являться предиктором выбора активной хирургической тактики после медикаментозного аборта. Более того, ими особо отмечено, что измерение толщины эндометрия является фактором риска «неудачного» аборта, тогда как контроль эффективности с помощью определения β-ХГЧ такой риск исключает, и количество неоправданных инструментальных вмешательств становится ниже. Использование нового подхода к выполнению медикаментозного аборта — применение редуцированной дозы Мифепристона и замена УЗИ на количественное определение β-ХГЧ — позволило не только улучшить клинические результаты применяемой методики, но и существенно снизить стоимость процедуры — в 1,8 раза. Выводы 1. В структуре методов прерывания беременности в амбулаторных условиях медикаментозный аборт по данным женской консультации № 22 г. СанктПетербурга составил в 2011 г. 42,8%, что соответствует показателям развитых

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

71

стран и в 10 раз превышает общероссийский показатель. 2. Количество осложнений после медикаментозного аборта (0,9%) в 2011 г. было меньше по сравнению с вакуумэкскохлеацией (1,5%) в том же году. 3. Уменьшение дозы Мифепристона с 600 мг до 200 мг не влияет на эффективность медикаментозного аборта и количество осложнений, а повышение качества его выполнения ведет к уменьшению осложнений (с 2,2% в 2007 г. до 0,9% в 2011 г. соответственно). 4. Применение медикаментозного аборта приемлемо в амбулаторных условиях при сроках до 63 дней аменореи в соответствии с международными рекомендациями. 5. Проведение оценки эффективности медикаментозного аборта в контрольные сроки (на 14-е сутки) возможно с использованием определения β-ХГЧ количественным методом вместо рутинного УЗИ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Безопасный аборт: Рекомендации для систем здравоохранения по вопросам политики и практики. — Всемирная организация здравоохранения. — Женева, 2004. — 138 с. 2. Дикке Г.Б., Яроцкая Е.Л., Ерофеева Л.В. Стратегическая оценка политики, программ и услуг в сфере непланируемой беременности, абортов и контрацепции в Российской Федерации. Совместное исследование МЗ и СР РФ и ВОЗ // Проблемы репродукции. — 2010. — № 3. — С. 92-108. 3. Дикке Г.Б. Клинические аспекты использования Пенкрофтона для медикаментозного прерывания беременности. — Руководство для врачей. — М., 2008. — 52 с. 4. Медикаментозный аборт на ранних сроках беременности (Медицинская технология). — Москва, 2009. — 8 с. 5. Часто задаваемые клинические вопросы о медикаментозном аборте. — Всемирная организация здравоохранения. — Женева, 2007. — 40 с.


ГИНЕКОЛОГИЯ

6. Breivik H., Borchgrevink P.C., Allen S.M. et al. Assessment of pain. British Journal of Anaesthesia 2008; 101 (1): 17-24. 7. Chou S.Y., Chen C.Y., Chiang H.K., Chow P.K., Wang C.C., Hsu C.S. Monitoring medical abortion using mifepristone/misoprostol combination with ultrasonogram and serum human chorionic gonadotropin. Taiwan J Obstet Gynecol. 2006; 45(1):48-52. 8. El-Baradie S.M., El-Said M.H., Ragab W.S., Elssery K.M. Mahmoud M. Endometrial thickness and serum betahCG as predictors of the effectiveness of oral misoprostol in early pregnancy failure. J Obstet Gynaecol Can. 2008; 30(10):87781. 9. Grossman D. Медикаментозные методы проведения аборта в первом триместре: Комментарий БРЗ (послед-

няя редакция: 3 сентября 2003 г.). — Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ; Женева: Всемирная организация здравоохранения. 10. Higham J.M. Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 734-9. 11. Reeves M.F., Fox V.C., Lohr P.A., Creinin M.D. Endometrial thickness following medical abortion is not predictive of subsequent surgical intervention. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 32: 104-9. 12. Refaey H., Templeton A. Early abortion induction by a combination of mifepristone and oral misoprostol: A comparison between two dose regimens of misoprostol and their effect on blood pressure. British Journal of Obstetrics & Gynaecology. 1994; 101: 792-796.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

72

13. Improving medical abortion. Using mifepristone in combination with a prostaglandin analog. Ch. Fiala. Stockholm, 2005. 14. Infection and ectopic pregnancy in medical abortion. Unpublished data. The Population Council. 2001. 15. Kahn J.G., Becker B.J., Macisaa L. et al. The efficacy of medical abortion: a metaanalysis. Contraception. 2000; 61: 29-40. 16. Moreno-Ruiz N.L., Borgatta L., Yanow S., Kapp N., Wiebe E.R., Winikoff B. Alternatives to mifepristone for early medical abortion. Int. J. Gynecal. Obstet. 2007; 96(3): 212-08. 17. Shannon C., Brothers L.P., Philip N.M., Winikoff B. Infection after medical abortion: a review of the literature. Contraception. 2004; 70(3): 183-90.


ГИНЕКОЛОГИЯ

Н.С. Волчкова, С.Ф. Субханкулова Кафедра терапии и семейной медицины КГМА Минздрава России

Нарушения сердечного ритма у беременных: патогенез, клиника, подходы к лечению Волчкова Наталья Сергеевна / natalyavolchkova@mail.ru Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, беременность, нарушения ритма, лечение. Реферат: В данной статье отражены основные сведения об анатомических и функциональных изменениях сердечнососудистой системы во время беременности. Рассматриваются вопросы ведения беременных с нарушениями сердечного ритма, факторы риска гестации и подходы к лечению этих состояний.

N.S. Volchkova, S.F. Subchankulova Department of Therapy and Family’s Medicine, Kazan State Medical Academy

Heart rhythm disorders in pregnancy: pathogenesis, clinic, approaches to treatment Volchkova Natalya Sergeevna / natalyavolchkova@mail.ru Keywords: warmly-vascular diseases, pregnancy, rhythm infringements, treatment. Abstract: In given article the basic data on anatomic and functional changes warmly — vascular system are reflected during pregnancy. Questions of conducting pregnant women with infringements of warm rhythm, risk factors gystation and approaches to treatment of these conditions are considered.

Изменения, происходящие в деятельности сердечно-сосудистой системы у беременных, связаны с повышением массы тела за счет роста матки и плаценты, увеличивающейся массы плода, усиления обмена веществ, развития физиологической гиперволемии, формирования маточно-плацентарного кровотока [1, 7]. При беременности развивается физиологическая тахикардия — частота сердечных сокращений (ЧСС) к концу беременности на 15-20 уд./мин. превышает ЧСС до беременности. В период гестации развивается физиологическая гипертрофия миокарда — масса миокарда возрастает к концу III три-

местра на 10-31% и после родов быстро возвращается к исходному уровню [2]. Объем циркулирующей крови (ОЦК) увеличивается уже в I триместре беременности и достигает максимума к 29-36 нед. При беременности увеличиваются основной обмен и потребление кислорода, которое перед родами превышает исходный уровень на 15-30%, что обусловлено ростом метаболических потребностей плода и матери и нагрузки на ССС. Увеличение потребления кислорода во время родов и в раннем послеродовом периоде является важным фактором риска для рожениц с заболе-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

73

ванием ССС. В связи с возрастающим притоком крови к сердцу, уменьшением размеров матки, повышением вязкости крови на 3–4-е сут. после родов вновь усиливается нагрузка на сердце. Это угрожает женщине с ССЗ декомпенсацией сердечной деятельности и различными формами нарушения сердечного ритма [3, 9]. Нарушения сердечного ритма чаще всего являются вторичными проявлениями заболеваний ССС, бронхолегочной системы, дисфункции щитовидной железы, электролитных нарушений и других патологических состояний, предшествующих беременности и требующих своевременной диагностики [6].


ГИНЕКОЛОГИЯ

Необходимо устранить факторы, вызывающие аритмию: употребление алкоголя, никотина, кофеина; целесообразна коррекция психоэмоциональных перегрузок, направленных на уменьшения ощущений беспокойства, тревоги, страха. Во многих случаях выполнение выше перечисленных мер оказывается достаточным для купирования ряда аритмий либо существенного снижения степени выраженности их клинических проявлений. Тем не менее для лечения жизнеугрожающих аритмий необходимо применение антиаритмических препаратов. Необходимо учитывать, что большинство известных антиаритмических препаратов токсичны для плода на всем протяжении беременности, особенно в первом триместре (тератогенное действие) [4]. По классификации FDA (США) основные антиаритмики относятся к категории В (лидокаин, соталол, ацебутолол), С (хинидин, дизопирамид, новокаинамид, пропафенон, пропранолол, метопролол, верапамил, дилтиазем, дигоксин, аденозин) и Д (амиодарон и атенолол). Экстрасистолия Наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия наиболее часто диагностируемое у беременных нарушение ритма сердца. У многих из них она протекает бессимптомно и определяется только при плановой регистрации ЭКГ или при суточном мониторировании ЭКГ. Однако у части пациенток экстрасистолия может проявляться ощущениями перебоев в работе сердца, дискомфортом в грудной клетке, тревогой и беспокойством. Выявление патологических факторов, способствующих развитию нарушений ритма сердца, коррекция психоэмоциoнального статуса позволяют устранить или в значительной степени уменьшить субъективные ощущения, что часто снимает необходимость медикаментозной противоаритмической терапии [10, 11]. При плохой субъективной переносимости экстрасистолии и потенциально опасных желудочковых экстрасистолий, дисфункции ЛЖ, назначаются кардиоселективные β-АБ (пропранолол, метопролол).

В подавляющем большинстве случаев наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия не является противопоказанием к естественным родам и не требует медикаментозного лечения. Наджелудочковые тахикардии (НЖТ) Наиболее часто встречающимися формами наджелудочковых тахикардий (НЖТ) у женщин во время беременности являются: 1. Пароксизмальная АВ узловая реципрокная тахикардия (ПАВУРТ). 2. АВ реципрокные тахикардии при наличии дополнительных путей АВ проведения — ПАВРТ (синдром WPW, скрытые дополнительные пути). 3. Предсердная тахикардия. Беременность может спровоцировать развитие НЖТ и привести к учащению уже имевшихся пароксизмов (в 20% случаев). Алгоритм купирования НЖТ: НЖТ с нестабильной гемодинамикой (сердечная астма, отек легких, выраженная гипотония) — электроимпульсная терапия (ЭИТ): энергия первого разряда монофазного тока 100Дж. Когда пароксизм протекает без осложнений, лечение начинают с вагусных приемов (проба Вальсавы, массаж каротидного синуса). Если вагусные приемы неэффективны, переходят к внутривенному введению антиаритмических препаратов: — АТФ — 10 мг или аденозина — 6 мг в/в быстро. При отсутствии эффекта можно повторно ввести через 2 мин АТФ — 20 мг или аденозин 12 мг. Введение этих препаратов может сопровождаться кратковременными ощущениями жара и покраснением лица, головной болью. Введение АТФ показано при сердечно недостаточности, но нецелесообразно введение этих препаратов у беременных с синдромом WPW (возможно развитие ФП с высокой частотой желудочковых сокращений, которая может потребовать применение ЭИТ). — Верапамил — в/в 5-10 мг в течение 2 мин. под контролем АД.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

74

— При неэффективности АТФ и верапамила возможно в/в введение β-АБ (пропранолол). Амиодарон можно назначать только в случаях тяжело протекающих тахиаритмий, жизнеугрожающих желудочковых тахиаритмий, рефрактерных к другим антиаритмическим препаратам, и отсутствии возможности проведения немедикаментозных методов лечения: радиочастотная катетерная аблация (РЧА), имплантация кардиовертера-дефибрилятора (ИКВД) и т.д. Профилактика прист упа НЖТ проводится дигоксином: он наиболее безопасен во время беременности. Возможно использовать верапамил, β-АБ — пропранолол и метопролол, однако их назначения избегают в I триместре беременности. Иногда при их приеме наблюдаются побочные эффекты у плода: брадикардия, гипогликемия и метаболические изменения. Если эти препараты неэффективны, целесообразно назначение соталола и пропафенона. Данные препараты относительно безопасны только при назначении их в III триместре беременности. Учитывая высокую эффективность и небольшое количество осложнений в настоящее время в лечении больных с НЖТ, предпочтение отдается интервенционным вмешательствам (радиочастотная абляция — РЧА), а не антиаритмическим препаратам. Причем РЧА при НЖТ должна быть рекомендована еще до беременности. Фибрилляция предсердий (ФП) При беременности ФП может быть первичной при отсутствии органической патологии сердца, и вторичной, связанной с каким-либо заболеванием сердца: гипертоническая болезнь, врожденными или приобретенными пороками сердца, кардиомиопатией и др., или других органов (тиреотоксикоз, хронические заболевания легких, тромбоэмболия легочной артерии) [5, 8]. Высокая ЧСС во время пароксизма может стать причиной серьезных гемодинамических нарушений как у матери, так и у плода.


ГИНЕКОЛОГИЯ

Основные направления в лечении ФП: — Установление причины ФП и ее коррекция: нормализация АД, лечение гипертиреоза, прекращение приема алкоголя, устранение передозировки сердечными гликозидами, симпатомиметиками, нормализация электролитного баланса и др. — Профилактика тромбоэмболических осложнений. — Контроль ЧСС, купирование и предупреждение рецидива аритмии. Короткие асимптомные или малосимптомные пароксизмы (I класс EHRA) ФП не требуют антиаритмической терапии. Купирующая и профилактическая антиаритмическая терапии может потребоваться при устойчивых рецидивирующих симптомных приступах аритмии (II-IV класс EHRA). Если принято решение о медикаментозном лечении ФП, надо выбрать ее стратегию: — «ритм-контроль» — фармакологическая кардиоверсия или ЭИТ с последующей профилактической антиаритмической терапией или — «частота-контроль» — только назначение препаратов, влияющих на проводимость в АВ узле. При ведении беременных с ФП врачу необходимо, ориентируясь на конкретную клиническую ситуацию: тяжесть течения аритмии, эффективность, переносимость и, главное, безопасность антиаримических препаратов и др. — индивидуально определять тактику лечения ФП [12-14]. В обоих случаях обязательным является проведение антитромботической терапии для предупреждения тромбоэмболических осложнений. I. Контроль за частотой сердечных сокращений («частота-контроль») 1. Контроль ЧСС осуществляется при помощи дигоксина, β-АБ или недигидропиридиновыми АК. При отсутствии эффекта от монотерапии можно назначить комбинацию per os дигоксина с β-АБ или недигидропиридиновыми АК (верапамил, дилтиазем).

2. У пациенток с нестабильностью гемодинамики вследствие аритмии проводится электрическая кардиоверсия. 3. Назначение антитромботической терапии (антикоагулянт или ацетилсалициловая кислота) в течение всего срока беременности всем пациенткам с ФП. Применение сердечных гликозидов, верапамила и дилтиазема противопоказано при синдроме WPW, кроме того, два последних препарата не должны назначаться больным с систолической дисфункцией ЛЖ (СН и/или при ФВ ЛЖ <40%). II. Восстановление синусового ритма («ритм-контроль») 1. Фармакологическое восстановление синусового ритма у беременных со стабильной гемодинамикой проводится хинидином, новокаинамидом (в/в инфузия 1,0-1,5 г (до 15 мг/кг со скоростью 30-50 мг/мин). Больным с систолической дисфункцией ЛЖ (сердечная недостаточность и/или ФВ <40%) терапия антиаритмиками IA, IC классов противопоказана в связи с ухудшением прогноза жизни. У этих больных возможен выбор тактики лечения «частотаконтроль». 2. Назначение гепарина показано всем пациенткам с факторами риска развития тромбоэмболии во время I триместра и последнего месяца беременности (под контролем активированного частичного тромбопластинового времени — АЧТВ). 3. Назначение антикоагулянта (варфарина) показано во II триместре беременным с высоким риском развития тромбоэмболий. 4. Электроимпульсная терапия показана беременным, когда пароксизм ФП приводит к критическому ухудшению состояния, с мощностью первого разряда монофазного тока 200 Дж. При отсутствии экстренных показаний решение о купировании ФП (электрической или медикаментозной) должно быть принято в течение 48 часов, так как при длительном приступе (более двух сут.) необходимо назначение антикоагулянтов.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

75

Выбор препарата для удержания синусового ритма зависит от ряда факторов, которые включает в себя влияние антиаритмика на плод, его эффективность, риск развития кардиальных и некардиальных реакций, наличие сердечно-сосудистой патологии и сопутствующих заболеваний у беременной. Профилактика тромбоэмболических осложнений у беременных с ФП проводится по общим принципам с учетом существенных ограничений для использования варфарина (возможно развития «варфариновой эмбриопатии»). Купирование и профилактика трепетания предсердий проводится по тем же самым принципам, что и ФП. Однако фармакологическая терапия при трепетании предсердий менее эффективна, чем при фибрилляции, а для восстановления синусового ритма чаще требуется проведение чреспищеводной электрокардиостимуляции (ЧПЭС) или электроимпульсной терапии (ЭИТ). Желудочковые тахикардии и фибрилляция желудочков Желудочковые тахикардии (ЖТ) — редкие нарушения ритма сердца при беременности, чаще наблюдаются у пациенток с органическими заболеваниями сердца. Вместе с тем желудочковые тахикардии могут наблюдаться у беременных и при отсутствии органического поражения сердца, что связывают с повышенным выбросом катехоламинов. У пациенток с эпизодами ЖТ, не сопровождающейся гемодинамической нестабильностью, с целью купирования приступа можно использовать лидокаин, новокаинамид. Купирование гемодинамически нестабильной ЖТ, а также ФЖ должно включать весь комплекс мероприятий по проведению электрической кардиоверсии, дефибрилляции и кардиопульмональной реанимации, предусмотренных соответствующими рекомендациями. Нарушения проводимости сердца Нарушение проводимости сердца представляют собой блокады сердца, возникающие при замедлении или полном прекращении проведения электри-


ГИНЕКОЛОГИЯ

ческого импульса из синусового узла по проводящей системе сердца. Выделяют следующие виды блокад: • синоатриальную; • внутрипредсердную; • атриовентрикулярные: I, II (Мобитц I, Мобитц II) и III ст.; • блокады ножек пучка Гиса. Причинами возникновения синоатриальной и внутрипредсердной блокад могут быть воспалительные, склеротические, дегенеративные изменения миокарда предсердий, передозировка лекарственных препаратов (β-АБ, сердечные гликозиды и др.), электролитные нарушения. Эти виды блокад наблюдаются и у практически здоровых лиц при ваготонии. Бессимптомные синоатриальные блокады не требуют специального лечения. Синоатриальной блокады тяжелой степени с развитием брадикардии (пресинкопе, синкопе) является показанием для имплантации искусственного водителя ритма. АВ-блокады характеризуются нарушением проведения импульса от предсердий к желудочкам. АВ-блокады I степени, которые часто протекают бессимптомно, не осложняют течение беременности и родов и не требуют лечения. У пациенток с АВ-блокадами II-III ст. и синдромом слабости синусового узла (синкопальные состояния, головокружения) требуется выполнение временной или постоянной эндокардиальной стимуляции. Такого рода вмешательства необходимо осуществлять с максимальным использованием ЭхоКГ, желательно на 26–28-й нед. беременности.

Заключение В данной статье рассматриваются наиболее распространенные нарушения сердечного ритма, которые могут осложнять течение беременности, оказывать неблагоприятное воздействие на состояние плода и новорожденного, а также приводить к декомпенсации сердечной деятельности и тяжелым осложнениям со стороны матери. Знание практическими врачами особенностей гемодинамики, клинических и ЭКГ-проявлений этих заболеваний помогут вовремя принять правильное решение в отношении возможности планирования беременности, тактики ее ведения и родоразрешения, а в случае необходимости адекватного лечения проявлений заболевания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Айламазян Э.К. Акушерство / Национальное руководство (под редакцией Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой). — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — С. 668-674. 2. Апресян С.В. Беременность и роды при экстрагенитальной патологии / С.В. Апресян; под редакцией В.Е. Радзинского. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — С. 75-169. 3. Кулаков В.И. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / под редакцией В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. — М.: ГЭОТАРМедиа, 2006. 4. Кулаков В.И. Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии / под редакцией В.И. Кула-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

76

кова, В.Н. Серова, Ю.И. Барашнева. — М.: Гэотар-Мед, 2004. — 66 с. 5. Маколкин В.И. Приобретенные пороки сердца. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 4-е изд. — 192 с. 6. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Диагностика болезней сердца и сосудов: руководство для врачей. — М.: Медицинская литература, 2005. — 416 с. 7. Соколова М.Ю. Экстрагенитальная патология при беременности. — М.: МИА, 2011. — 336 с. 8. Стрюк Р.И. Нарушения сердечного ритма при беременности. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 128 с. 9. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / М.М. Шехтман. — М.: Триада-Х, 2008. — 815 с. 10. Рациональная фармакотерапия больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, приложение 4. — 2009. — № 6. — 51 с. 11. Диагностика и лечение сердечнососудистых заболеваний при беременности. Рекомендации ВНОК. — М., 2010. — 54 с. 12. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации ВНОК и ВНОА. — М., 2011. — 84 с. 13. The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases During Pregnancy on the European Society of Cardiology. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy // Eur Heart J 2003; 24: 761-81. 14. Expert consensus document of Management of Cardiovascular Diseases during pregnancy // Eur Heart J 2003; 24: 761-81.


ГИНЕКОЛОГИЯ

Т.В. Овсянникова, И.О. Макаров, Д.П. Камилова, А.М. Хапчатрян ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ

Гиперпролактинемия: современные подходы к диагностике и лечению Овсянникова Тамара Викторовна / tamaraovsyannikova@yandex.ru Ключевые слова: гиперпролактинемия, бесплодие, галакторея, ановуляция, неполноценная лютеиновая фаза, бромкриптин, карбеголин, беременность. Резюме: Бесплодие при гиперпролактинемии является одной из наиболее частых причин обращения женщин в гинекологическую клинику. Гиперпролактинемия, галакторея и нарушение менструального цикла по типу ановуляции или неполноценной лютеиновой фазы характерны для этой группы больных. Восстановление менструальной и репродуктивной функций возможно препаратами бромкриптина или карбеголина.

T.V. Ovsyannnikova, I.O. Macarov, D.P. Kamilova, A.M. Нachatrijan I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation

Hyperprolactinaemia: Diagnosis and Treatment Ovsyannikovа Tamara Viktorovna / tamaraovsyannikova@yandex.ru Keywords: hyperprolactinaemia, infertility, galactorrhea, luteal phase defect, аnovulation, bromocriptine, karbegolin, pregnancy. Abstract: Infertility with Hyperprolactinaemia is one of the most common causes of women refer to gynecology clinics. Galactorrhea is defined as one of the causes of infertility caused by luteal phase defect and anovulatory cycles. The study aim was to investigate the effect of bromocriptine and karbegolin drugs on pregnancy rate in infertile women with galactorrhea with high prolactin level.

Гиперпролактинемия — состояние, характеризующееся повышенным содержанием пролактина (ПРЛ), — одна из причин нарушения менструальной функции и показатель неблагополучия ее репродуктивной системы. При обследовании пациенток с первичным и вторичным бесплодием частота гиперпролактинемии составляет 18-25% и возрастает при эндокринных нарушениях менструального цикла по типу олигоменореи и аменореи до 40% [1-3]. Синдром гиперпролактинемии или синдром персистирующей аменореигалактореи у женщин — это сочетание гиперпролактинемии с нарушениями

менструального цикла, галактореей и бесплодием [1, 4]. Различают физиологическую и патологическую гиперпролактинемию. Физиологическая гиперпролактинемия является нормой для таких состояний, как беременность и лактация, сон, медицинские манипуляции (гинекологическое обследование, пальпация молочных желез), прием белковой пищи, физическая нагрузка, гипогликемия, половой акт и стресс. Патологическая гиперпролактинемия может быть первичной и вторичной. Первичная патологическая гиперпролактинемия возникает при заболеваниях и/или опухолях гипоталамуса

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

77

и гипофиза, ее частота составляет 60-75%. В эту группу входят пациентки с опухолями или псевдоопухолями гипоталамуса, артериовенозными пороками развития гипоталамо-гипофизарной области, повреждениями ножки гипофиза, пролактинсекретирующими аденомами гипофиза (микрои макропролактиномы), интраселлярными кистами и синдромом «пустого турецкого седла» [5, 6]. Вторичная (функциональная) патологическая гиперпролактинемия диагностируется у больных первичным гипотиреозом при наличии синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), недостаточности коры надпочечников,


ГИНЕКОЛОГИЯ

врожденной дисфункции коры надпочечников, цирроза печени, сахарного диабета, хронической почечной недостаточности, гормонально-активных опухолей яичников [7, 8]. Гиперпролактинемия на фоне гипотиреоза развивается в ответ на снижение уровня тиреоидных гормонов и повышение секреции тиролиберина. Учитывая, что тиролиберин является одним из основных факторов, стимулирующих секрецию как пролактина, так и тиреотропного гормона (ТТГ), повышение его концентрации проводит к гиперсекреции этих 2 гормонов у больных гипотиреозом [7]. Терапия данной группы пациенток, несмотря на повышенный уровень пролактина должна быть направлена на лечение гипотиреоза. Увеличение секреции ПРЛ у 11-30% женщин с СПКЯ объясняют как стимулирующим влиянием повышенного уровня эстрогенов на лактотрофы гипофиза, так сочетанием самостоятельного эндокринного нарушения по типу функциональной гиперпролактинемии с СПКЯ [8]. Клиническими параметрами гиперпролактинемии являются: • нарушение менструального цикла по типу ановуляции (олигоменорея и аменорея); • галакторея различной степени; • бесплодие; • снижение либидо. Гиперпролактинемия при регулярном ритме менструаций диагностируется крайне редко (2-4%) и требует достоверного подтверждения. Установлена коррелятивная зависимость между уровнем ПРЛ и характером нарушения менструального цикла. Достоверно более высокий уровень ПРЛ диагностируется при аменорее по сравнению с олигоменореей и регулярным менструальным циклом [9, 10]. Второй характерный клинический признак гиперпролактинемии — галакторея различной степени, которая у 18% больных появляется за несколько лет до нарушения менструального цикла, у 56% — одновременно с нарушением цикла и у 26% — спустя несколько

лет после выявления повышенного уровня гормона и нарушения менструальнорепродуктивной функции. Основная жалоба пациенток при обращении в клинику — отсутствие беременности на фоне нарушенного менструального цикла [2]. Первичное бесплодие диагностируется у 72-85% больных, нередко причину заболевания установить не удается. Вторичное бесплодие (15-30%) в основном возникает после абортов, самопроизвольных выкидышей и/или родов. Диагностика и дифференциальная диагностика Диагноз ставится после определения достоверно повышенного уровня пролактина в плазме крови [6, 11]. Забор крови проводится натощак с 8 до 11 ч. утра. Гинекологические или ультразвуковые исследования до взятия крови категорически запрещены. Пролактин определяется при сохраненном ритме менструаций на 2–3-й день цикла, а при аменорее и олигоменорее — в любой день. Повторное исследование проводится при регулярном ритме на 2–3-й день следующего цикла, а при ановуляции — через 10-14 дней. Повышенный уровень ПРЛ в 2 образцах крови является основанием для постановки диагноза гиперпролактинемии. Алгоритм дифференциальной диагностики при гиперпролактинемии следующий: • Гормональный скрининг, наряду с определением базального уровня ПРЛ включает оценку уровней ТТГ, тироксина свободного, антител к тиреоглобулину, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, Э2, Т, К, дегидроэпиандростерона/ дегидроэпиандростерона сульфата. • Гентгенологические методы обследования черепа и турецкого седла. Основной задачей этого этапа является подтверждение или исключения опухолевого (органического) генеза заболевания. С этой целью проводится рентгенография черепа (краниография), компьютерная (КТ), магнитнорезонансная томография (МРТ), ядерный магнитный резонанс (ЯМР) с/без контрастирования сосудов [12]. • Краниография дает возможность оценить размеры, конфигурацию и осо-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

78

бенности турецкого седла и поставить диагноз макропролактиномы гипофиза. Признаками макроаденомы гипофиза являются увеличение размеров турецкого седла, расширение входа в турецкое седло, истончение и укорочение клиновидных отростков, углубление дна, выпрямление, разрушение спинки седла. Увеличение турецкого седла без деструктивных изменений может быть обусловлено наличием рентгенологических признаков «пустого турецкого седла», сочетающегося с гиперпролактинемией. Если на краниограмме признаков макропролактиномы не выявлено, на следующем этапе проводится КТ или другие методы исследования; • КТ, МРТ или ЯМР головного мозга — методы, позволяющие диагностировать интраселлярное образование менее 1 см, его расположение, а также определить распространенность экстраселлярного поражения. • Исследование глазного дна и полей зрения на белую и цветные метки проводят всем пациенткам с гиперпролактинемией для уточнения состояния оптико-хиазмальной области. Опухоли, распространяющиеся за пределы турецкого седла вверх (супраселлярно), могут сдавливать перекрест зрительных нервов, вызывая битемпоральную гемианопсию. Сопоставление клинической картины заболевания, уровня пролактина, рентгенологических методов и данных офтальмологического исследования позволяет дифференцировать функциональную гиперпролактинемию от органической. Пациентки с органической гиперпролактинемией подразделяются на 2 группы: с макроаденомой гипофиза, которых направляют на консультацию к нейрохирургу, и с микролактиномой, которых наблюдает и в дальнейшем лечит гинеколог или эндокринолог. Анализ базальной концентрации ПРЛ в плазме крови косвенно позволяет предположить причину заболевания [8, 10, 13]. Уровень ПРЛ менее 2500 мМЕ/л наиболее характерен для группы пациенток с функциональной гиперпролактинемией. Содержание ПРЛ 2500–4000 мМЕ/л диагностируется в основном при микропролактиномах, кистах гипофиза и «пустом турецком


ГИНЕКОЛОГИЯ

седле». Уровень ПРЛ более 4000-5000 мМЕ/л характерен для пациенток с макропролактиномами гипофиза. Уровень ПРЛ менее 1000 мМЕ/л в основном выявляется у больных с регулярным ритмом менструаций и бывает обусловлен психогенными факторами, приемом фармакологических препаратов, наличием гипотиреоза, CПКЯ, различных гинекологических заболеваний (эндометриоз, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, доброкачественные опухоли матки и придатков). Диагноз функциональной гиперпролактинемии ставится после исключения органической патологии гипофиза [1]. Для клинической картины заболевания в данной группе пациенток характерно нарушение менструального цикла преимущественно по типу ановуляции и реже — по типу недостаточности лютеиновой фазы. Патология органов малого таза диагностируется у 68% больных, а эндометрия — у 46% и проявляется в виде наружного генитального эндометриоза, кист яичников, спаечного процесса в органах малого таза, опухолей матки, гиперпластических процессов эндометрия и полипов. У пациенток с гиперпролактинемией и бесплодием терапию агонистами допамина следует начинать только после завершения лечения органической патологии. В группу органической гиперпролактинемии входят больные с изменениями со стороны гипофизарной области и турецкого седла. Рентгенологические методы обследования черепа подтверждают наличие микро- или макроаденомы гипофиза различных размеров, кисты гипофиза или «пустое турецкое седло». В клинической картине заболевания нарушения менструального цикла проявляется в виде аменореи (78%) и реже — олигоменореи (22%) на фоне хронической ановуляции. У подавляющего большинства больных диагностируется галакторея различной степени (80%) и у всех — бесплодие [1]. Лечение бесплодия при гиперпролактинемии Установлено, что методы лечения пациенток с гиперпролактинемией зависят от характера заболевания [4, 10].

При пролактиномах гипофиза применяются хирургические, лучевые или медикаментозные методы терапии. Хирургическое лечение — это удаление опухолей гипофиза трансфеноидальным доступом. При лучевой терапии облучение опухоли менее травматично, но и менее надежно по сравнению с хирургическими методами. Осложнениями хирургической и лучевой терапии являются: нарушения со стороны полей зрения, паралич глазодвигательных мышц, развитие пангипопитуитаризма. В результате лечения этими методами уровень ПРЛ в плазме крови нормализуется и сохраняется в течение нескольких лет, однако восстановление менструальной и репродуктивной функции происходит далеко не у всех больных, что является показанием к проведению стимуляции овуляции препаратами гонадотропных гормонов [13, 14]. Медикаментозное лечение базируется на применении агонистов дофаминовых (ДА) рецепторов и является альтернативой хирургическому и лучевому методам терапии. Назначение лекарственных препаратов возможно при всех видах гиперпролактинемии, за исключением клинических ситуаций, требующих экстренного хирургического или лучевого вмешательства [14]. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы и применяются различные фармакологические препараты (агонисты ДА): Производные бромэргокриптина — бромокриптин, а также производные карбеголина, одним из которых является Берголак (Верофарм, Россия). Показаниями для назначения агонистов ДА являются [4, 5]: • лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией (ановуляция, аменорея, олигоменорея, галакторея); • пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микрои макропролактиномы); • идиопатическая гиперпролактинемия; • синдром «пустого турецкого седла» в сочетании с гиперпролактинемией; • предотвращение послеродовой лактации;

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

79

• подавление установившейся послеродовой лактации. Бромокриптин подавляет секрецию ПРЛ посредством стимуляции рецепторов ДА, не влияя на нормальные уровни других гипофизарных гормонов и оказывая непосредственное влияние на опухолевые клетки гипофиза. С целью снижения побочных реакций прием препаратов начинают с 1/4 таблетки в сутки вместе с едой, вечером перед сном. Доза увеличивается постепенно в течение 5-10 дней до 1 таблетки. У пациенток с функциональной гиперпролактинемией суточная доза бромокриптина составляет 2,5-7,5 мг (1-3 таблетки), а продолжительность лечения — 6 мес. При микропролактиномах суточная доза препарата составляет 7,5-10 мг (3-4 таблетки), а при макропролактиномах — 10-12,5 мг (4-5 таблеток). Терапия проводится по непрерывной схеме, под ежемесячным контролем снижения уровня пролактина [10]. Побочные реакции при приеме данной группы препаратов проявляются в виде снижения артериального давления, головокружения, тошноты, редко — рвоты. В отличие от указанных препаратов производные карбеголина являются препаратами прологированного действия. Отечественный препарат Берголак апробирован и рекомендован для лечения гиперпролактинемии в РФ с 2011 г. Берголак — производное эрголина, стимулирует дофаминовые D2-рецепторы лактотрофов гипофиза и в высоких дозах обладает центральным дофаминергическим эффектом. Берголак снижает содержание пролактина в крови, приводит к нормализации секреции гонадолиберина, гонадотропных гормонов и эстрогенов, восстанавливает овуляторный цикл и репродуктивную функцию. Продолжительность периода действия препарата составляет 168 ч., в связи с чем, как и все пролонгированные препараты, он назначается 1-2 раза в неделю. При изучении клинической эффективности Берголака у пациенток с гиперпролактинемией установлено, что снижение уровня пролактина до нормы через 3 мес. лечения наблюдается у 93,4%


ГИНЕКОЛОГИЯ

больных, а через 4 мес. — у 96,7%. Эффективность производных карбеголина с целью восстановления репродуктивной функции в зависимости от вида гиперпролактинемии составляет 40-78% [1, 13]. Несмотря на одинаковую клиническую эффективность зарубежных и отечественных препаратов, стоимость курса терапии Берголаком практически в 2-2,5 раза ниже. Первое правило при восстановлении репродуктивной функции у пациенток с гиперпролактинемией — соблюдение следующих сроков терапии: • У пациенток с функциональной гиперпролактинемией наступление беременности возможно на фоне лечения агонистами ДА в любом цикле приема препарата. • Пациенткам с микропролактиномой гипофиза до наступления беременности терапия должна проводиться не менее 12 мес. • При макропролактиномах длительность терапии до наступления беременности составляет не менее 18-24 мес. • Если у пациенток с пролактиномой гипофиза овуляторный менструальный цикл восстанавливается ранее указанных сроков или женщины не ставят вопрос о беременности, целесообразно рекомендовать контрацепцию, однако препараты, содержащие эстрогены, противопоказаны. У пациенток с пролактиномами гипофиза увеличение сроков лечения обусловлено необходимостью максимально уменьшить размеры опухоли перед наступлением беременности. Соблюдение этих сроков у пациенток с пролактиномами гипофиза позволяет максимально снизить частоту неврологических и зрительных осложнений, обусловленных рецидивом пролактином гипофиза на фоне беременности и улучшить послеродовое течение заболевания. Второе правило терапии бесплодия при гиперпролактинемии — строгое соблюдение схем назначения агонистов ДА в соответствии с инструкциями о применении препаратов на территории РФ, утвержденными федеральным

органом исполнительной власти в сфере здравоохранения. Согласно этим рекомендациям на фоне приема бромкриптина возможно наступление беременности и только этот препарат назначается в случае рецидива опухоли гипофиза во время беременности. При назначении производных карбеголина наступление беременности рекомендуется через 1 мес. после прекращения лечения, так как они характеризуются длительным периодом полувыведения, а воздействие этих препаратов на плод продолжает изучаться [6, 10, 15]. При наступлении беременности бромкриптин отменяется немедленно после ее подтверждения. Миф о необходимости продолжения терапии агонистами с целью снижения частоты самопроизвольных абортов, к сожалению, свидетельствует об отсутствии знаний о характере гормональных взаимоотношений на ранних сроках беременности. Повышение уровня пролактина с момента имплантации оплодотворенной яйцеклетки — это норма, в мировой литературе отсутствуют данные о том, что пролактин является фактором невынашивания беременности. Повышение самопроизвольных абортов и осложнений при беременности и в родах с высокой долей вероятности связано с возрастом женщин, наличием высокой частоты сочетанной гинекологической и экстрагенитальной пато��огии и несоблюдением протоколов обследования бесплодных супружеских пар [1]. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Корнеева И.Е. Клиника, диагностика и лечение бесплодия у женщин с функциональной гиперпролактинемией: автореф. … канд. мед. наук, 1994. 2. Shibli-Rahhal A, Schlechte J. Hyperprolactinemia and infertility. 3. Unuane D., Tournaye H., Velkeniers B, Poppe K. Endocrine disorders&female infertility. Сlin Endocrinol Metab 2011; 6 (25): 861-73. 4. Crosignani PG. Current treatment issues in female hyperprolactinaemia. Eur J Obstet Gynec Reprod Biol 2005; 67:152–64.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

80

5. Дзеранова Л.К., Бармина И.И. Особенности диагностики и лечения гиперпролактинемического синдрома. Эффективная фармакотерапия в эндокринологии, 2009; 1: 10-7. 6. Berinder K, Hulting AL, Granath F et al. Pregnancy and neonatal outcomes in women treated for hyperprolactinaemia compared with a control group 2007; 67: 393-7. 7. Анциферов М.Б., Свириденко Н.Ю. Синдром гипотиреоза: диагностика и лечение. Методические рекомендации. М.: НПЦ ЭМП, 2005. 8. Rosenfield R.L. What every physician should know about polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2009; 4 (34): 245-9. 9. Мельниченко Г.А., Гончаров Н.П., Дзеранова Л.К., Бармина И.И. Клинические и лабораторные аспекты феномена макропролактинемии. Вестник Российской академии медицинских наук, 2007; 3: 52-4. 10. Eftekhari N., Mohammadalizadeh S. Pregnancy rate following bromocriptine treatment in infertile women with galactorrhea. Gynecol Endocrinol 2009; 25: 122-4. Endocrinol Metab Clin North Am 2011; 40: 837-46. 11. Илловайская И.А., Марова Е.И. Биология пролактина. — Акуш. и гин., 2000; 5: 3–6. 12. Souter I., Baltagi L.M., Toth T.L., Petrozza J.C. Prevalence of hyperprolactinemia and abnormal magnetic resonance imaging findings in a population with infertility. Fertil Steril 2001; 3 (94): 1159-62. 13. Ono M., Miki N., Amano K., Kawamata T.S. et al. Individualized high-dose cabergoline therapy for hyperprolactinemic infertility in women with microand macroprolactinomas J Clin Endocinol Metab 2010; 6 (95): 2677-9. 14. Mann W.A. Treatment for prolactinomas and hyperprolactinaemia: a lifetime approach. Europ L Clin Invest 2011; 3 (41): 334-42. 15. Grattan D.R., Steyn F.J., Kokay I.C. et al. Pregnancy-induced adaptation in the neuroendocrine control of prolactin secretion. Neuroendocrinol 2008; 20 (20): 497-507. Опубликовано : ГИНЕКОЛОГИЯ 16 | ТОМ 13 | №6


ГИНЕКОЛОГИЯ

А.Ф. Субханкулова Кафедра акушерства и гинекологии № 2 КГМУ

Недержание мочи: решение деликатной проблемы Субханкулова Асия Фаридовна \ asia-sf@rambler.ru Ключевые слова: стрессовое недержание мочи, гиперактивный мочевой пузырь, толтеродин.

Резюме: Статья содержит сведения об этиологии, классификации и особенностях проявления недержания мочи при различных формах данной проблемы, а также вопросы ведения и лечения этих пациенток.

A.F. Subchankulova Department of Obstetric and Ginecology №2 Kazan State Medical University, Kazan, Russia

Urinary Incontinence: treatment sensitive issues Subchankulova Asya Faridovna \ asia-sf@rambler.ru Keywords: stress urinary incontinence, overactive bladder, tolterodine. Abstract: This article contains information about the etiology, classification and characteristics of urinary incontinence symptoms in different forms of this problem, as well as management and treatment of these patients.

Недержание мочи — актуальная и деликатная проблема современной медицины. Более 50% женщин в возрасте от 45 до 60 лет отмечали когда-либо непроизвольное недержание мочи, причем частота ее распространенности с возрастом увеличивается. При этом изменяется пропорция разных видов недержания: число случаев стрессового недержания по мере увеличения длительности постменопаузы уменьшается, а частота гиперактивного мочевого пузыря возрастает [4]. Чувство стыда, а также отношение женщин к недержанию мочи как к неотъемлемому признаку старения и нежелание обращаться к врачу приводят

к тому, что данные медицинской статистики не отражают реальной распространенности заболевания. ЭТИОПАТОГЕНЕЗ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ Развитие симптомов заболевания невозможно без возникновения нарушений анатомических соотношений органов малого таза. Тесные анатомические связи между мочевым пузырем и влагалищем способствуют тому, что на фоне патологических изменений тазовой диафрагмы (травмы промежности) происходит опущение передней стенки влагалища, что влечет за собой и стенку мочевого пузыря. Последняя

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

81

становится содержимым грыжевого мешка, образуя цистоцеле. Активная сократительная способность сфинктеров мочевого пузыря утрачивается при разрушении мышечных волокон. Они замещаются рубцовой тканью, которая препятствует герметичному закрытию просвета пузырно-уретральной зоны. Недержание мочи при напряжении сочетается с пролапсом гениталий более чем в 80% случаев [12]. Кроме того, дефицит эстрогенов в климактерическом периоде приводит к ряду изменений в мочеполовой системе женщины в виде атрофии слизистой влагалища, снижения тонуса сфинктеров и повышения чувствительности мочевого пузыря [2, 6].


ГИНЕКОЛОГИЯ

Факторы риска недержания мочи: — наследственная предрасположенность; — социальный фактор (чаще возникает у женщин, занятых физическим трудом); — наличие неврологических заболеваний (болезни Паркинсона, Альцгеймера); — анатомические нарушения (патологические роды, хирургические вмешательства на органах таза); — образ жизни (раздражающая диета, избыточная масса тела); — менопауза; — инфекции нижних мочевыводящих путей; — прием некоторых медикаментов (α-адреноблокаторов и α-адреномиметиков); — заболевания органов дыхания (хронический кашель). КЛАССИФИКАЦИЯ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ Международным обществом по диагностике и лечению недержания мочи (ICS) предложены следующие формы недержания мочи:

• Ургентное недержание мочи — непроизвольное выделение мочи, возникающее сразу после внезапного резкого позыва к мочеиспусканию. • Стрессовое недержание мочи (недержание мочи при напряжении) — непроизвольная утечка мочи при напряжении, чихании или кашле. • Смешанное недержание мочи — непроизвольное подтекание мочи вместе с внезапным резким позывом, а также вследствие усилия, напряжения, чихания или кашля. • Постоянное недержание мочи. • Энурез — любая непроизвольная потеря мочи. • Ночной энурез — жалоба на потерю мочи во время сна. • Другие типы недержания мочи. Могут возникать в различных ситуациях (например, при половом акте). Для практических целей лучше применять более простую классификацию: • Императивное недержание мочи. • Стрессовое недержание мочи. • Смешанное (комбинированное) недержание мочи.

Таблица 1. Опросник для пациенток с расстройствами мочеиспускания, (P. Abrams, A.J. Wein, 1998) Гиперактивный мочевой пузырь

Стрессовое недержание мочи

Частые позывы (более 8 раз в сутки)

Да

Нет

Императивные позывы (внезапное острое желание помочиться)

Да

Нет

Обычно

Редко

Способность вовремя добраться до туалета после позыва

Нет

Да

Недержание, возникающее при физической нагрузке (кашель, смех, чихание и др.)

Нет

Да

Симптомы

Неоднократное прерывание ночного сна, вызванное позывами к мочеиспусканию

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

82

• Прочие формы недержания мочи.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ Наиболее частые жалобы: • Ощущение инородного тела во влагалище. • Императивные позывы к мочеиспусканию. • Недержание мочи при императивном позыве, недержание мочи при физической нагрузке. • Никтурия. • Ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря.

ДИАГНОСТИКА НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ Диагностика недержания мочи включает: ● Сбор анамнеза с уточнением факторов риска. ● Объективное обследование с оценкой гинекологического статуса (наличие опущения и выпадения внутренних половых органов, оценка подвижности шейки мочевого пузыря при кашлевой пробе или натуживании (проба Вальсальвы). ● лабораторную диагностику (клинический анализ мочи и посев мочи на микрофлору). ● ведение дневника мочеиспускания (регистрируют количество выделенной мочи за одно мочеиспускание, частоту мочеиспускания за 24 часа, отмечают все эпизоды недержания мочи, количество используемых прокладок и физическую активность). ● инструментальные исследования (ультрасонография мочевого пузыря и влагалища, комплексное уродинамическое исследование — КУДИ, цистоскопия — при подозрении на воспалительные или органические заболевания мочевого пузыря) [3].

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Для дифференциальной диагностики стрессового и ургентного недержания мочи используют специализированный опросник (табл. 1).


ГИНЕКОЛОГИЯ

ЛЕЧЕНИЕ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ ПОВЕДЕНЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Применение поведенческой терапии при гиперактивном мочевом пузыре основано на предположении, что это состояние вызвано утратой выработанного в детстве контроля коры головного мозга над мочеиспускательным рефлексом или наличием патологически сформированного рефлекса. Чтобы восстановить этот контроль, устанавливают определенный ритм мочеиспусканий и постепенно увеличивают интервалы между ними. Перед началом лечения необходимо научить пациентку избегать употребления жидкости без необходимости: пить только во время приема пищи, отказаться от кофе и чая, особенно вечером, ограничить употребление острой пищи и соли, которые вызывают жажду. Важно обосновать и необходимость отказа от «вредных» привычек: мочиться «на всякий случай», перед едой или выходом из дома. Таким образом, больная «приучает» свой мочевой пузырь опорожняться только произвольно. Ночью больной разрешается мочиться только в том случае, когда она просыпается изза позыва на мочеиспускание [5, 7]. Основным инструментом при таком методе лечения является дневник регистрации мочеиспусканий, в котором должны быть отмечены не только объем выделенной мочи и время мочеиспускания, но и эпизоды недержания мочи и смена прокладок. Дневник в обязательном порядке должен обсуждаться с врачом на плановых регулярных осмотрах.

ТРЕНИНГ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Восстановл��ние регулярного мочеиспускания с помощью тренировки по W. Frewen (1979 г.) считается одним из самых эффективных консервативных методов терапии. Пациентки с помощью графика отмечают частоту и объем мочеиспускания. График наглядно помогает им постепенно увеличить интервалы между мочеиспусканиями, а также объем выделяемой мочи. Цель терапии — сократить частоту мочеиспусканий до одного в 3-4 часа. Дли-

тельные положительные результаты возможны у 50% пациенток.

УПРАЖНЕНИЯ ДЛЯ УКРЕПЛЕНИЯ МЫШЦ ТАЗОВОГО ДНА Укрепление мышц тазового дна предотвращает проникновение мочи в уретру, рефлекторно вызывающее сокращение детрузора. Кроме того, упражнения способствуют увеличению максимального уретрального давления и тем самым снижают недержание, даже на фоне сокращений детрузора. Система выполнения упражнений Кегеля включает поочередное сокращение и расслабление мышц, поднимающих задний проход. Упражнения выполняются 3 раза в сутки. Длительность сокращений постепенно увеличивают от 1-2 сек. до 2 мин. Основное условие эффективности терапии — регулярное выполнение упражнений и врачебный контроль с постоянным наблюдением и обсуждением результатов.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ Медикаментозная терапия направлена на устранение беспокоящих симптомов и улучшение уродинамических показателей, т. е. снижение активности детрузора, увеличение функциональной емкости мочевого пузыря. Центральными мишенями терапии являются зоны контроля мочеиспускания в спинном и головном мозге, а периферическими — мочевой пузырь, уретра, периферические нервы и ганглии [1, 10]. Для медикаментозного лечения недержания мочи применяют следующие группы препаратов: — М-холиноблокаторы; — препараты смешанного действия; — антагонисты α-адренорецепторов; — антидепрессанты (трициклические или ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина). Селективные М-холиноблокаторы (толтеродин, троспиум) признаны

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

83

препаратами выбора для лечения недержания мочи (согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов). Антихолинергические препараты блокируют мускариновые холинорецепторы в детрузоре, предупреждая и значительно снижая действие на него ацетилхолина. Этот механизм и приводит к уменьшению частоты сокращения детрузора при его гиперактивности. Α-адреноблокаторы (тамсулозин) показаны при инфравезикальной обструкции и нестабильности уретры. Трициклические антидепрессанты (имипрамин) и ингибиторы обратного захвата серотонина (дулоксетин) обладают тормозящим влиянием на ЦНС. Они эффективны при пероральном применении у пациенток пожилого возраста с симптомами ГМП. После отмены препаратов симптомы возобновляются у 70% пациенток, что требует проведения повторных курсов или постоянного лечения [11]. Всем пациенткам в постменопаузе одновременно с этими средствами рекомендуют гормонотерапию в виде местного применения свечей или крема, содержащих натуральный эстроген — эстриол [13]. Мы применяли препарат толтеродин (Ролитен) у 33 пациенток (средний возраст 51,6 года) для лечения смешанной формы недержания мочи. Все пациентки обследованы по стандартной методике, включавшей сбор анамнеза, ведение дневника мочеиспускания, заполнение опросника P. Abrams, A.J. Wein, гинекологический осмотр, лабораторные анализы. Из обследования исключены пациентки с воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей и неврологической симптоматикой. Большинство пациенток имело жалобы на учащенное мочеиспускание (более 8-10 раз в сутки), недержание мочи при физическом напряжении и никтурию. Препарат Ролитен назначался по 2 мг 2 раза в день в течение 1 мес. После проведенного лечения 27 пациенток (82%) отметили значительное улучшение состояния: по дневнику число мочеиспусканий уменьшилось до 6-7 р/сут. стали реже эпизоды никтурии. Переносимость препарата была хорошей у всех пациенток.


ГИНЕКОЛОГИЯ

Таким образом, толтеродин является эффективным и безопасным препаратом для лечения смешанной формы недержания мочи у женщин и позволяет значительно улучшить качество жизни пациенток.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Балан В.Е., Ермакова Е.И., Ковалева Л.А. Консервативная терапия недержания мочи у женщин // Лечащий врач. — 2007. — № 10. — С. 23-27. 2. Гинекология. Национальное руководство / под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина. — М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2009. — С. 865879. 3. Кулаков В.И., Аполихина Н.А. Недержание мочи у женщин: новые возможности в диагностике и лечении // Гинеко-

логия. — 2004. — Т. 4, № 3. — С. 103-105. 4. Лоран О.Б. Эпидемиология, этиология, патогенез, диагностика недержания мочи // Материалы Пленума Правления Российского общества урологов. — М. — 2001. — С. 21-41. 5. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Гиперактивный мочевой пузырь. — М.: ВЕЧЕ. — 2002. —160 с. 6. Практическая гинекология / под ред. В.И. Кулакова. М.: МедПрессИнформ. — 2002. — С. 687-689. 7. Пушкарь Д.Ю. Гиперактивный мочевой пузырь у женщин. — М.: МедПрессИнформ. — 2003. — 230 с. 8. Пушкарь Д.Ю., Гумин Л.М. Тазовые расстройства у женщин. — М.: МедПрессИнформ. — 2006. — 254 с. 9. Ромих В.В., Сивков А.В. Современные аспекты применения уродинамических исследований в урогинекологии

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

84

// Consilium medicum. — 2004. — Т. 6, № 7. — С. 4-7. 10. Ромих В.В., Сивков А.В. Фармакотерапия гиперактивного мочевого пузыря // Consiliummedicum. — 2002. — Т. 4, № 7. — С. 5-8. 11. Ромих В.В., Аполихина И.А., Андикян В.М. Лечение гиперактивного мочевого пузыря и императивного недержания мочи у женщин // Лечащий врач. — 2004. — № 10. — С. 13-17. 12. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Недержание мочи при напряжении у женщин. — СПб: ЭЛБИСПб. — 2000. — 136 с. 13.Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Урогенитальные расстройства в постменопаузе и заместительная гормонотерапия // Акушерство, гинекология, репродуктология. — 2010. — 317 с. — Тематический номер, лекция.


ГИНЕКОЛОГИЯ

О.А. Громова, Н.В. Керимкулова, Н.В. Никифорова, И.Ю. Торшин, С.С. Герасименко ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минсоцздравразвития РФ Российский сателлитный центр Института микроэлементов ЮНЕСКО, г. Москва МБУЗ «Родильный дом № 4» МБУЗ «Детская городская клиническая больница № 5 г. Иваново»

Течение беременности и ее исход на фоне дефицита соединительной ткани с использованием нутрициальной коррекции омега-3 ПНЖК и цитратом магния. Случаи из практики Громова Ольга Алексеевна / unesco.gromova@gmail. com. Ключевые слова: Дефицит соединительной ткани (ДСТ), мультидисциплинарный подход, омега-3, активация иммунной системы матери. Резюме: Беременность и роды у больных с дефицитом соединительной ткани (ДСТ) сопряжены с высоким риском осложнений со стороны матери и плода. Для успешного исхода беременности у таких пациенток наиболее эффективным и безопасным является мультидисциплинарный подход с тщательным динамическим наблюдением и проведением комплекса профилактических мероприятий и обязательной микронутриентной коррекцией, способствующей вызреванию соединительной ткани плода. В настоящей работе рассмотрены интересные клинические случаи беременных с ДСТ, в терапию которых была введена индивидуально подобранная микронутриентная поддержка (стандартизированные формы омега-3 ПНЖК и органическая форма магния в виде цитрата магния с пиридоксином). В каждом из этих сложных случаев с отягощенным акушерским анамнезом был достигнут благополучный исход беременности как для матери, так и для новорожденного.

O.A. Gromova, N.V. Kerimkulova, N.V. Nikiforova, I.Y. Torshin, S.S. Gerasimenko Ivanovo State Medical Academy The Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation UNESCO Trace Element Satellite Centre, Moscow Maternity Home No.4 Children City Clinical Hospital No.5, Ivanovo

Course of pregnancy and its outcome with deficiency of connective tissue when using dietary omega-3 and magnesium. Citrate anecdotal cases Olga Alekseyevna Gromova / unesco.gromova@gmail.com.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

85


ГИНЕКОЛОГИЯ

Keywords: Connective tissue deficiency (CTD), multidisciplinary approach, omega-3, mother’s immune system activation. Abstract: Pregnancy and delivery in patients with deficiency of connective tissue (DCT) are connected with high risk of complications both for a mother and a fetus. For successful outcome of the pregnancy for this kind of patients multidisciplinary approach with careful dynamics observations and complexes of preventive measures are the most effective and safe means together with obligatory micronutrient correction which stimulates maturing of the connective tissue of the fetus. In the present research interesting cases of pregnant women with DCT whose therapy included individual micronutrient support (standardized forms of omega-3 and organic form of magnesium citrate with pyridoxine) are described. In each of these cases with complicated obstetric history successful outcome of pregnancy was achieved both for a mother and a newborn.

Введение Успехи коррекции фолиевого дефицита в профилактике пороков развития плода [1] возрождают исследовательский интерес к оценке эффективности использования и других микронутриентов. Однако, фолаты далеко не единственный микронутриент, дефицит которого приводит к патологии беременности и нарушению формирования плода. В частности, в крупномасштабных долговременных исследованиях проф. А.Е. Цейцеля была убедительно подтверждена более высокая эффективность использования фолиевой кислоты именно в сочетании с другими микронутриентами по сравнению с монотерапией фолиевой кислотой [1]. Следует отметить, что каждый из эссенциальных микронутриентов проявляет широкий спектр специфических физиологических эффектов. В то же время установление этих эффектов происходит в весьма произвольном порядке. Например, кардиопротекторные эффекты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) известны более 30 лет, офта��ьмопротекторные — более 15 лет, а в акушерстве (страны Европы, Канада) омега-3 ПНЖК используются менее 10 лет. В западных странах активный переход на коррекцию дефицита магния органическими солями магния наметился только в последние 10 лет, хотя доказательные исследования, указывающие на более высокую эффективность и безопасность органических солей, проводятся уже более 25 лет [2]. Эти два микронутриента, омега-3 ПНЖК и магний, особенно важны для поддержания структуры соединительной ткани. Дефицит соединительной ткани (ДСТ), особенно при беременности, ведет к несвоевременной диагностике прогностически важных состояний,

неполноценности профилактических мероприятий, неверному выбору тактики ведения пациентов, что в конечном счете отрицательно сказывается на состоянии здоровья нации. Чрезвычайная важность проблемы состоит в том, что заболевания часто протекают субклинически и своевременно не диагностируются. У этой категории пациентов характер микронутриентной недостаточности весьма специфичен. Роль здорового питания и особенно роль важнейших микронутриентов: витамина Д, витамина А, пиридоксина, магния, меди, марганца, цинка и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот для ведения беременных с ДСТ — новый резерв профилактики и лечения этой группы пациентов [3]. Омега-3 ПНЖК и магний являются важнейшими микронутриентами, которые тем не менее весьма часто упускаются из внимания при ведении беременных. Роли магния и омега-3 ПНЖК в поддержании здоровой беременности (и, в частности, для компенсации негативных эффектов ДСТ на течение беременности) трудно переоценить. Например, в кохрановском метаанализе 2010 года систематизированы данные 7 исследований (2689 женщин) по изучению влияния органических солей магния, назначаемых per os на исход беременности и состояние беременной и плода [2]. Пероральный прием цитрата и других органических форм магния до 25-й нед. беременности снижает частоту преждевременных родов (ОР 0,73; 95% ДИ 0,57-0,94) и рождение детей с низкой массой тела (ОР 0,67; 95% ДИ 0,46-0,96) (по сравнению с плацебо). Более того, женщины, принимавшие органический магний внутрь, реже были госпитализированы (ОР 0,66; 95% ДИ 0,49-0,89) и у них реже наблюдались явления угрозы

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

86

прерывания беременности (ОР 0,38; 95% ДИ 0,16-0,90) [2]. Включение магния и омега-3 ПНЖК в комплексную программу ведения беременных с ДСТ оказывает позитивное комплексное влияние непосредственно на стенку сосудов, структуру соединительной ткани за счет образования более зрелых коллагеновых фибрилл с оптимальным содержанием коллагена типа III, нормализации процессов воспаления, снижения вазоконстрикции и склонности к тромбообразованию [4, 5]. Рассмотрим чуть более подробно эффекты именно этих двух микронутриентов на такие важные для протекания беременности физиологические процессы как воспаление и вазоконстрикцию. Воспаление. Во время беременности значительно повышается уровень воспаления. У многих беременных буквально с первой недели наблюдается хроническая заложенность носа, обостряются аллергические реакции, часто повышаются биохимические маркеры воспаления (ФНО-альфа, С-реактивный белок, иммуноглобулин Е, ИЛ-1 и др.). Повышение воспаления обусловлено, по меньшей мере, тремя причинами. Во-первых, осуществляется реакция иммунной системы матери на ткани плода. Во-вторых, воспалительный компонент необходим для успешного прикрепления и инвазии трофобласта [6]. В-третьих, активация иммунной системы матери важна и для защиты плода от возможных внутриутробных инфекций: по меньшей мере, 25% всех преждевременных родов обусловлены именно внутриутробными инфекциями [7]. Следует подчеркнуть, что при физиологической беременности, параллельно с активацией процессов воспаления также активируются и процессы физиологического «разрешения»


ГИНЕКОЛОГИЯ

(т.е. окончания) воспаления, которые требуют достаточной обеспеченности омега-3 ПНЖК. При недостатке омега-3 ПНЖК баланс между воспалениемразрешением воспаления нарушается и происходит хронизация воспаления, приводящая к патологии беременности, нарушению развития мозга и зрения у плода. При слабости соединительной ткани значительно чаще регистрируются воспалительно-дистрофические, склеротические изменения плаценты, плодных оболочек и пуповины, а также нарушения созревания плаценты. Наиболее часто отмечаются хаотически расположенные гиповаскуляризованные ворсины хориона, выраженные в различной степени фиброзные перестройки ворсин всех генераций, диссоциированное развитие котиледонов. Разнообразные структурные изменения в последе вызывают снижение функциональной активности плаценты, что и формирует синдром хронической плацентарной недостаточности. Основные формы омега-3 ПНЖК и, прежде всего, эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой (ДГК) метаболизируются до важных сигнальных молекул, эйкозаноидов и докозаноидов, регулируя процессы воспаления, иммунного ответа и передачи сигнала в нервной системе и нейропротективное действие. В частности, образующиеся из ДГК резолвины и нейропротектины предотвращают чрезмерное воспаление, тормозят инфильтрацию лейкоцитов, способствуют элиминации внутриутробной инфекции, ускоряя физиологическое разрешение острого воспаления и обеспечивая возвращение к нормальному тканевому гомеостазу [8]. И омега-3 ПНЖК (особенно в виде ДГК), и магний, снижая воспаление, уровни триглицеридов плазмы и предотвращают атеросклеротические изменения в сосудах [9-11]. Вазоконстрикция. Беременность часто оказывает повышенное стрессорное воздействие на организм будущей матери. Следствием возрастающего постоянного стресса является хроническое повышение уровней катехоламинов (адреналина и норадреналина) в плазме крови. Физиологические воздействия

катехоламинов многообразны: увеличение частоты сердечных сокращений, увеличение объема выброса крови, повышение артериального давления, гликогенолиз и липолиз. Одним из основных эффектов катехоламинов является вазоконстрикция, снижающая кровообращение в системе «мать-плацентаплод». Вазоконстрикция, безусловно, увеличивает вероятность тромбообразования. Омега-3 ПНЖК характеризуются значительными противовоспалительными и вазодилаторными свойствами в связи с их влиянием на метаболизм простагландинов через каскад арахидоновой кислоты (АРК). ЭПК и ДГК конкурируют с АРК через взаимодействия с циклооксигеназами и липоксигеназами, что не только снижает синтез провоспалительных простаноидов но и одновременно стимулирует синтез простаноидов, способствующих вазодилатации [12]. Влияние магния на вазоконстрикцию обусловлено, по меньшей мере, четырьмя факторами. Во-первых, ионы Mg2+, наряду с другими эссенциальными МЭ, участвуют в регулировании осмотического баланса; проявляют четкие мочегонный и противоотечный эффекты. Во-вторых, магний является природным регулятором сосудистого тонуса, снижая реакцию артерий на воздействие эндогенных вазоконстрикторов: адреналина (через фермент катехол-О-метилтрансферазу, деградирующую катехоламины), альдостерона, вазопрессина, ангиотензина-2. В-третьих, магний противодействует образованию атеросклеротических бляшек, способствует нормализации свертываемости крови, что ведет к увеличению просвета сосуда [10]. В-четвертых, способность к вазоконстрикции зависит не только от мышечного слоя сосудов, но и от строения соединительной ткани. Магний оказывает существенное влияние на структуру и функцию соединительной ткани [11]. Использование препаратов органического магния (препарат Магне В6) имеет положительный эффект на сосудистую динамику [13]. Заметим, что положительное воздействие магния на вазоконстрикцию и артериальное давление связано также с поддержкой магнием функционирова-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

87

ния почек. Нарушения функционирования почек характерны для гестоза — одной из наиболее опасной патологий беременности. Цитрат магния — хорошо растворимая форма органического магния, участвующая в цитратном цикле клеток (цикл Кребса) и являющаяся эффективным средством профилактики образования почечных камней [14, 15]. Несерьезное, скажем так, отношение к нутрициологии вообще, и к проблеме дефицита магния в частности, связано прежде всего с распределением ролей и узкой специализацией. Считается, что «нутрициологией должен заниматься нутрициолог», «беременными — акушер» и т.д. Однако в реальной жизни специальность акушера-гинеколога разносторонняя и включает как минимум элементы терапии, кардиологии и нутрициологии [16-19]. Так как акушер-гинеколог ведет женщину с самых ранних сроков беременности, а в ряде случае с преконцепции, когда профилактические возможности персонализированной коррекции дефицита витаминов и микроэлементов максимальны, ответственность за рекомендации по образу жизни в основном ложится на плечи патронирующего беременную врача. Таким образом, имеющиеся данные фундаментальных и клинических исследований указывают на значительный потенциал использования органических форм магния (таких как цитрат магния) и стандартизированные формы омега-3 ПН��К (в форме ЭПК, ДГК) при ведении беременных с ДСТ. В настоящей работе подробно рассмотрены три случая беременности у пациенток с ДСТ, у которых применение омега-3 ПНЖК (Омегамама, ДГК:ЭПК 5:1) и магния в форме цитрата (Магне В6 Форте) имело выраженный положительный эффект несмотря на отягощенный акушерский анамнез. Клинические случаи Случай 1. Больная Ш., 30 лет, бухгалтер по специальности, обратилась на прием по поводу угрожающего самопроизвольного выкидыша в сроке 5 недель. Жалобы: на боли в низу живота. Кровянистых выделений нет. Отмечает дискомфорт после приема пищи (вздутие и чувство распирания живота).


ГИНЕКОЛОГИЯ

Анамнез жизни Родилась 2-м ребенком в семье от третьей беременности. У мамы пациентки первая беременность закончилась самопроизвольным выкидышем в 10-11 недель, послеабортный период протекал без осложнений; вторая беременность закончилась своевременными родами, родился мальчик весом 3500 г, рост 52 см, роды осложнились кровотечением в последовом периоде. В детстве пациентка Ш. часто болела простудными заболеваниями. Росла и развивалась соответственно возрасту. Посещала спортивные секции (художественная гимнастика, плавание). Из заболеваний отмечает нейроциркуляторную дистонию по гипотоническому типу, хронический гастродуоденит, дискинезию желчевыводящих путей, хронический холецистит, реактивный панкреатит с секреторной недостаточностью, вторичный колит, дисбактериоз, варикозное расширение вен нижних конечностей, S-образный сколиоз, остеохондроз шейного и поясничного отдела позвоночника, миопию средней степени, диффузное увеличение щитовидной железы I ст., эутиреоз. Травмы — сотрясение головного мозга в 1994 году; операции — кесарево сечение в 2005 году. Аллергические реакции — хронический аллергический ринит, поливалентная бытовая аллергия. Из гинекологических заболеваний — эрозия шейки матки, хронический аднексит, вторичная аменорея (периодическое отсутствие менструаций в течение 6-7 месяцев), вторичное бесплодие (2 года). По УЗИ в 2009 г. — варикозное расширение вен малого таза. Менструации с 11 лет, нерегулярные, четко по времени установились только после первых родов, длительность 6 дней, через 30 дней, болезненные, умеренные. Имеет место выраженный болевой синдром, периодически — предменструальный синдром (нагрубание и болезненность молочных желез). Брак первый, регистрированный. Половая жизнь с 16 лет, с будущим мужем. Акушерский анамнез Первая беременность — в 2005 г., планированная, желанная, в браке, протекала с явлениями угрозы невынашива-

ния, внутриутробного инфицирования (кальцинаты в головном мозге плода, плацентит, плацентарной недостаточности, ХВГП, закончилась своевременными оперативными родами в 39 нед. Показания к операции были сочетанными: длительное страдание плода (КТГ в динамике: STV 4.5, монотонный ритм, допплерометрия — нарушение гемодинамики 1Б степени) и неготовность организма к родам. Родился мальчик массой 3150 г, рост 51 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Послеродовый период — без осложнений. Магниевая коррекция не проводилась. Коррекция омега-3 ПНЖК не проводилась. У ребенка на 4 сутки было проведено УЗИ головного мозга и обнаружены признаки ВУИ: киста головного мозга, размерами 3 мм. Ребенок переведен на 2-й этап в детское отделение НИИ МиД, где он находился в течение 3 недель. Ребенок в настоящее время состоит на учете у невролога с диагнозом: синдром малых мозговых дисфункций, гипердинамический синдром, неврозоподобные нарушения. В 5-летнем возрасте ребенку проведено ЭКГ — ЭОС расположена горизонтально, ритм синусовый с ЧСС 91 уд/мин; ЭХО-КГ сердца — ПТК с НТК I степени. МАРС (в полости левого желудочка сердца — дополнительная хорда). В 6 лет осмотрен неврологом — диагноз: астено-невротический синдром (05.04.2012). Вторая беременность — настоящая, желанная, в том же браке. С момента планирования рождения второго ребенка, беременность не наступала в течение двух лет. К врачу по поводу бесплодия не обращалась. С ранних сроков гестации имели место явления угрозы невынашивания. Объективно: Общее состояние удовлетворительное, положение активное, настроение ровное. Астенический тип конституции. Кожные покровы чистые. Тургор мягких тканей сохранен. Обращает на себя внимание S-образный сколиоз: левосторонняя грудная и правосторонняя поясничная дуга. Зев чистый. Дыхание везикулярное. Частота дыхания — 16 в 1 мин. PS=76 уд/мин, ритмичный, удовлетворительных качеств. АД = 100\60 мм рт. ст. (D=S). Тоны сердца

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

88

ясные, ритмичные. Выражен венозный рисунок в лобно-височной области, на передней грудной стенке. Имеется варикозное расширение вен нижних конечностей. Молочные железы развиты, мягкие, соски чистые. Щитовидная железа — пальпируется перешеек. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Диурез достаточный, стул регулярный. Отеков нет. Размеры таза не изменены. Влагалищное исследование: Наружные половые органы развиты правильно. Оволосение по женскому типу. Влагалище емкое, цианоз слизистой влагалища слабо выражен. Шейка матки отклонена кзади, длиной 3 см, плотная, наружный зев сомкнут. В цервикальном канале незначительное количество прозрачной слизи. Матка увеличена до 5 недель беременности. Придатки не пальпируются. Выделения светлые. Диагноз: беременность 5 недель. Угрожающий выкидыш. ОАГА: хронический аднексит, ремиссия, НМФ (вторичная аменорея), вторичное бесплодие, рубец на матке. Нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Хронический гастродуоденит, ремиссия. Дискинезия желче-выводящих путей. Хронический холецистит, ремиссия. Хронический панкреатит с секреторной недостаточностью, вторичный хронический колит, ремиссия. Дисбактериоз. S-образный сколиоз. Остеохондроз шейного и поясничного отдела позвоночника. Миопия средней степени. Диффузное увеличение щитовидной железы I ст., эутиреоз. Хронический аллергический ринит, ремиссия. Поливалентная бытовая аллергия. Учитывая наличие клинических признаков дисбактериоза и поливалентной аллергии в анамнезе, пациентке решено было назначить Бифидум 791 БАГ (жидкая форма активных бифидобактерий, 1000 млрд бактерий) по 3 мл 1-2 раза в день натощак за 30 мин до еды. Проведено дополнительное обследование. В общем анализе крови — гемоглобин 110 г/л; в общем анализе мочи — ок-


ГИНЕКОЛОГИЯ

салаты+++; в биохимический анализ крови, коагулограмма — без особенностей; обследована на ВУИ (ЦМВ, ВПГ, хламидии, уреаплазмы, микоплазмы) методом ПЦР — результат отрицательный; ЭКГ — вертикальное положение электрической оси сердца, ритм синусовый. Осмотрена специалистами: терапевт — НЦД по гипотоническому типу, хронический гастродуоденит, хронический колит, ДЖВП. Окулист — миопия средней степени обоих глаз. Периферическая хориоретинодистрофия. Отоларинголог — хронический аллергический ринит, ремиссия. Поливалентная бытовая аллергия. Кардиолог — проведено ЭХО-КГ, заключение: признаки соединительнотканной дисплазии: пролапс митрального клапана 1-й ст., пролапс трикуспидального клапана с НТК 1 ст. Ложная хорда у верхушки. Сбросов по МПП и МЖП не выявлено. На основании полученных данных дополнительных методов исследования выставлен окончательный диагноз: беременность 9 недель. Угрожающий выкидыш. ОАГА: хронический аднексит, ремиссия, НМФ (вторичная аменорея), вторичное бесплодие, рубец на матке. Нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу. Пролапс митрального клапана 1 ст., пролапс трикуспидального клапана с НТК 1 ст. Ложная хорда у верхушки. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Хронический гастродуоденит, ремиссия. Дискинезия желчевыводящих путей. Хронический холецистит, ремиссия. Хронический панкреатит с секреторной недостаточностью, вторичный хронический колит, ремиссия. Дисбактериоз. S-образный сколиоз. Остеохондроз шейного и поясничного отдела позвоночника. Миопия средней степени. Периферическая хориоретинодистрофия. Диффузное увеличение щитовидной железы I ст., эутиреоз. Хронический аллергический ринит, ремиссия. Поливалентная бытовая аллергия. С 5-й по 21-ю нед. беременности был назначен Утрожестан по 1 табл. 2 р/д, Магне В6 Форте по 1 табл. 3 р/д. Препарат органического магния пациентка

принимала постоянно до 37 нед. беременности. Периодически, кратность приема Магне В6 Форте увеличивалась до 4 р/д., в связи с появлением признаков начавшегося самопроизвольного выкидыша в сроке 11 недель, рисков невынашивания, ПН, СЗРП, гестоза, ВУИ в сроки 19, 22, 27, 30 нед. беременности. На протяжении всей беременности принимала жидкий Бифидум 791 БАГ. В 24 и в 31 нед. — ОРВИ с подъемом температуры до 37°С — принимала Арбидол. В 27-28 недель беременности находилась в стационаре дневного пребывания по поводу риска плацентарной недостаточности (утолщение плаценты до 34 мм), риска СЗРП (отставание в развитии плода на 1-1.5 недели — диаметр брюшной полости) по УЗИ; допплерометрия — гемодинамика не изменена. При обследовании: биохимический анализ крови — повышение холестерина в до 7.1 ммоль/л; остальные показатели без осо��енностей. Со слов женщины, повышение холестерина выявлено впервые, связывает с повышенным аппетитом и избыточным потреблением пищи при беременности. Проведено лечение: курантил (2 мл, внутривенно капельно), но-шпа, хофитол. После лечения контрольное УЗИ в сроке 30-31 неделя, сохраняется риск ПН — толщина плаценты увеличилась до 40 мм. Повторно направлена на консультацию. От приема антибактериальных препаратов женщина отказалась ввиду наличия у пациентки дисбактериоза. Даны рекомендации: продолжить прием хофитола по 2 табл. 3 раза в день на 2 недели, начать прием препарата «Омегамама 9 месяцев» 2 капс. 3 раза в день курсом 1 месяц. Данный препарат содержит докозагексаеновую кислоту (ДГК), обладающую противовоспалительным, спазмолитическим действием, улучшает реологические свойства крови, положительно влияет на липидный обмен. Препарат «Омегамама 9 месяцев» был выбран в связи с тем, что (1) разрешен для применения у беременных в России; (2) характеризуется высокой степени очистки от пестицидов, тяжелых металлов, рыбного запаха и проч., так что имеет специальный европейский сертификат наивысшего фармакологического качества субстанции (Ph/Eur),

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

89

разрешающий использование во время беременности и во время лактации; (3) ПНЖК в препарате «Омегамама» представлены практически полностью в виде ДГК. Соотношение ДГК:ЭПК крайне высоко (7:1), что оптимально и для матери и развивающегося плода. Препарат рекомендован Российским обществом акушеров-гинекологов к употреблению во время беременности «…с целью обеспечить оптимальные условия, зрения, системы иммунитета плода» [20]. В 34-35 недель при контрольном УЗИ размеры плода соответствовали сроку гестации, структуры головного мозга плода не изменены, толщина плаценты 35 мм, доплерометрия — гемодинамика не изменена. На сроке 35-36 недель беременную начали беспокоить боли в низу живота, по поводу чего была госпитализирована в родильный дом. Для исключения несостоятельности рубца на матке проведено УЗИ: плод соответствует сроку гестации, структуры головного мозга плода не изменены, рубец на матке равномерный, васкуляризирован, толщина его 2,3 мм, доплерометрия — гемодинамика не нарушена. По КТГ — STV 10.3.; клинико-лабораторное обследование — болезненность при пальпации в области лонного сочленения; в биохимическом анализе крови отмечено увеличение холестерина до 9,4 ммоль/л. В общем анализе мочи — оксалаты (+). Другие анализы без особенностей. Был поставлен диагноз: Беременность 35-36 недель. ОАГА: хронический аднексит, ремиссия, НМФ (вторичная аменорея), вторичное бесплодие, рубец на матке. Симфизиопатия. Нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу. Пролапс митрального клапана 1-й ст., пролапс трикуспидального клапана с НТК 1-й ст. Ложная хорда у верхушки. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Хронический гастродуоденит, ремиссия. Дискинезия желчевыводящих путей. Хронический холецистит, ремиссия. Хронический панкреатит с секреторной недостаточностью, вторичный хронический колит, ремиссия. Дисбактериоз. S-образный сколиоз. Остеохондроз шейного и поясничного отдела позвоночника. Миопия средней степени. Периферическая хорио-ретинодистрофия. Диффузное


ГИНЕКОЛОГИЯ

увеличение щитовидной железы I ст., эутиреоз. Хронический аллергический ринит, ремиссия. Поливалентная бытовая аллергия.

Рисунок 1. Случай 1. УЗИ головного мозга ребенка в возрасте 1 мес. Стрелкой помечена киста в таламокаудальной вырезке слева 9,8-5-3.5 мм

Рисунок 2. Случай 1. УЗИ головного мозга ребенка в динамике (возраст 2 мес., 1 нед.). Патологических изменений не обнаружено

новом порядке, в сроке 38 недель. Родилась девочка, масса — 3480 г, рост — 52 см, оценка по шкале Апгар 8-9 баллов, кровопотеря в родах — 700 мл. Послеоперационный период протекал без осложнений. Мама с ребенком выписаны на 7-е сутки в удовлетворительном состоянии. Клинически состояние ребенка участковым педиатром расценивалось как удовлетворительное. По настойчивой просьбе мамы, учитывая предыдущий анамнез первого ребенка (киста головного мозга), было проведено УЗИ головного мозга (возраст ребенка — 1 мес.). Заключение (в возрасте 1 мес.) — перивентрикулярная ишемия 1-й степени, киста в таламокаудальной вырезке слева 9,8-5-3.5 мм. Осмотрена неврологом, поставлен диагноз: перинатальная постгипоксическая энцефалопатия, церебральная ишемия 1-й ст., субэпиндимальная киста. Назначено лечение амбулаторно: актовегин в\м, стугерон, массаж. Учитывая возможность поступления препаратов к ребенку с молоком, решено вновь назначить пациентке Ш. препарат «Омегамама», обладающий нейропротективным действием, по 2 капс. 3 р\д. Через 3 недели было проведено контрольное УЗИ головного мозга ребенка: киста уменьшилась до размеров 6x3 мм, желудочки не расширены, межполушарная щель 1 мм, паренхима мозга не изменена. Проведен повторный осмотр невролога, диагноз: перинатальное поражение ЦНС, умеренный гипертензивный синдром. Рекомендован прием стугерона, винпоцетина курсом на 3 недели с повторной консультацией после проведенного лечения.

Случай 2. Больная М., 24 года, студентка. Обратилась на консультативный прием в сроке беременности 17 недель после проведенного ультразвукового исследования, где были обнаружены: гипертонус в зоне плацентации, ВУИ (киста сосудистого сплетения головного мозга). Жалобы: не предъявляет. В связи с истончением рубца на матке (2,3 мм), пациентка была родоразрешена путем операции кесарева сечения в пла-

Анамнез жизни Родилась 2-м ребенком в семье от переношенной беременности (в 42 не-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

90

дели). Вес при рождении 4200 г, рост 51 см. Росла и развивалась соответственно возрасту. Посещала спортивные секции (художественная гимнастика). Из заболеваний: в детстве пиелонефрит, ОРВИ, ветряная оспа, корь, краснуха. Травмы, операции отрицает. Аллергические реакции — не указывает. Менструации с 14 лет, установились сразу, длительностью по 5 дней, через 30 дней, безболезненные, умеренные. Из гинекологических заболеваний — эрозия шейки матки (криодеструкция, 2007). С 2009 г. появились признаки гиперандрогении: гирсутизм, НМФ — задержки менструаций до 2.5 мес, увеличение массы тела, повышенная сальность волос и кожи лица, акне, раздражительность, периодически незначительное повышение АД. С 2009 по 2011 г. — вторичное бесплодие, по поводу чего не обследовалась и не лечилась. Брак первый, регистрированный. Половая жизнь с 16 лет. Наследственность отягощена по онкопатологии, у мамы — рак молочной железы. Акушерский анамнез Первая беременность — в 2006 г., планированная, желанная, в браке. Беременность, роды и послеродовый период протекали без осложнений. В 37 недель беременности родился мальчик массой 3300 г, рост 51 см. Рос и развивался соответственно возрасту. Вторая беременность — настоящая, желанная, в том же браке, наступила спонтанно, через 2 года с момента планирования рождения второго ребенка. К врачу по поводу бесплодия не обращалась. В сроке беременности 11-12 недель — острый бронхит, затяжное течение, с бронхоспастическим синдромом. Лечилась антибактериальными, антигистаминными и бронхолитическими препаратами. После перенесенного острого бронхита в сроке 16-17 недель развилась клиника ВУИ: по УЗИ — киста головного мозга в левом сосудистом сплетении размерами 5.3*3.6*3 мм, гипертонус в зоне плацентации. Осмотрена специалистами: терапевт — острый бронхит, затяжное течение, бронхообструктивный синдром, беременность 12 недель; окулист — мио-


ГИНЕКОЛОГИЯ

пия слабой степени, ЛОР — здорова; стоматолог — полость рта санирована. Объективно: общее состояние удовлетворительное, положение активное, несколько напряжена. Гиперстенический тип конституции. Кожные покровы чистые, имеет место гирсутизм. На коже лица имеются acne vulgaris в незначительном количестве. Тургор мягких тканей сохранен. Зев чистый. Дыхание везикулярное. Частота дыхания — 16 в 1 мин. PS = 78 уд/мин, ритмичный, удовлетворительных качеств. АД = 120/70 мм рт. ст. (D=S). Тоны сердца ясные, ритмичные. Имеется варикозное расширение вен нижних конечностей. Молочные железы развиты, мягкие, соски чистые. Щитовидная железа — не пальпируется. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Диурез достаточный, стул регулярный. Отеков нет. Размеры таза не изменены. Влагалищное исследование: Наружные половые органы развиты правильно. Оволосение по смешанному типу. Влагалище емкое, шейка матки отклонена кзади, длиной 3 см, плотная, наружный зев сомкнут. Матка увеличена до 17 недель беременности. Придатки не пальпируются. Выделения светлые. Диагноз: беременность 17 недель. Угрожающий поздний выкидыш. ОАГА: гиперандрогения, НМФ, вторичное бесплодие. ВУИ — киста головного мозга в левом сосудистом сплетении. Нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Миопия слабой степени. Пациентке были даны рекомендации: госпитализация в акушерский стационар; начать прием Магне В6 Форте — по 1 табл. 3 р/д; Омегамама 9 месяцев — по 2 кап. 3 р/д; провести ЭХО-КГ. В стационаре было проведено обследование. В общих анализах крови и мочи — без патологических изменений; в биохимическом анализе крови снижение общего белка до 63 г/л, показатель холестерина — 5,8 ммоль/л (верхняя граница нормы), коагулограмма — показатели в пределах нормы; обследована на ВУИ методом ИФА — ЦМВ, ВПГ, хламидии, уреаплазмы, микоплазмы

IgM — отриц.) методом ПЦР — результат отрицательный; ЭКГ — умеренная синусовая тахикардия. Нормограмма. Осмотрена специалистами: иммунолог — рекомендован прием генферона по 250 тыс. ед. 2 раза в сутки в течение 10 дней; генетик — данных за ВПР и болезнь Дауна у плода нет. В акушерском стационаре проведено лечение: курантил 0.025 г 3 раза в день, фолиевая кислота 1 мг по 1 таблетке 2 раза в день; генферон в вышеуказанной дозировке. После проведенного лечения при повторном УЗИ отмечается уменьшение размеров кисты левого сосудистого сплетения (3.2*3 мм). Выписана из стационара в сроке беременности 19-20 недель с рекомендациями: наблюдение в женской консультации, УЗИ 20-21 нед., продолжить прием курантила в той же дозе в течение 2 недель, Магне В6 Форте 1 табл. 3 раза в день, Омегамама 9 месяцев по 2 табл. 3 раза в день. Выполнила Эхо-КГ, обнаружена ложная хорда у верхушки. К кардиологу не обращалась. Согласно рекомендациям проведено УЗИ в сроке 21 неделя: киста головного мозга в левом сосудистом сплетении не визуализируется. В сроке 32 недели находилась на стационарном лечении по поводу гестоза. Обследована, общие анализы крови и мочи, коагулограмма — без изменений. В биохимическом анализе крови — отмечалось снижение холестерина с 5.8 ммоль/л до 4.7 ммоль/л. УЗИ — без патологии. КТГ — STV 6.5, критерии соблюдены к 22-й минуте. Осмотрена терапевтом — артериальная гипертензия, вызванная беременностью. Проведено лечение сульфатом магния, кокарбоксилазой, спазмолитиками, курантилом, эссенциале. Выписана с диагнозом: беременность 34 недели. Сочетанный гестоз (нефропатия I) на фоне ВСД по гипертоническому типу, ожирения I степени. ВУИ. ПН.ХВУГП. В 35-36 недель пациентка вновь поступает на госпитализацию с жалобами на периодические тянущие боли в низу живота. Объективно: общее состояние удовлетворительное, положение активное. Эмоционально лабильна. Кожные покровы чистые, имеется гирсутизм. На

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

91

коже лица — acne vulgaris в незначительном количестве. Зев чистый. Дыхание везикулярное. Частота дыхания-16 в 1 мин. PS = 78 уд/мин, ритмичный, удовлетворительных качеств. АД = 120/70 мм рт. ст. (D=S). Тоны сердца ясные, ритмичные. Имеется варикозное расширение вен нижних конечностей. Молочные железы развиты, мягкие, соски чистые. Щитовидная железа — не пальпируется. Матка правильной формы, безболезненная во всех отделах, возбудима при осмотре. Предлежит головка, неплотно прижата к входу в малый таз. Сердцебиение плода ясное, ритмичное, до 142 ударов в минуту. ОЖ — 109 см, ВСДМ — 36 см. Воды целы. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Диурез достаточный, стул регулярный. Отеки голеней. Размеры таза не изменены. Влагалищное исследование: наружные половые органы развиты правильно. Оволосение по смешанному типу. Влагалище емкое, шейка матки по проводной оси таза, укорочена до 1.5 см, мягкая, цервикальный канал свободно проходим для 1 исследующего пальца. Плодный пузырь цел. Предлежит головка, неплотно прижата ко входу в малый таз. Мыс не достигается. Полость малого таза емкая. Выделения слизистые. Диагноз: беременность 35-36 недель. Угрожающие преждевременные роды. Отеки, вызванные беременностью. НЦД по гипертоническому типу. Ожирение I степени. ВУИ. ПН. ХВУГП. ОАГА: гиперандрогения, НМФ (вторичная аменорея), вторичное бесплодие. Ложная хорда у верхушки. Варикозное расширение вен нижних конечностей. При обследовании в лабораторных и инструментальных исследованиях патологии не выявлено. Лечение: спазмолитики, седативные, токолитики, препараты, улучшающие маточноплацентарный кровоток. В 37 недель произошли своевременные роды, осложнившиеся дородовым излитием вод. Продолжительность родов — 3 часа 30 минут (быстрые). Родилась девочка, масса — 3160 г, рост — 51 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Особенности последа — боковое прикрепление пуповины. Общая кровопотеря 160 мл. При гистологическом ис-


ГИНЕКОЛОГИЯ

следовании последа — очаговые петрификаты, стеноз, облитерация сосудов пограничных ворсин. Послеродовый период протекал без осложнений. Выписана домой с ребенком на 5-е сутки.

Рисунок 3. Случай 2. УЗИ головного мозга ребенка в возрасте 27 дней. Стрелками помечена тонкостенная киста в левом сосудистом сплетении 2 мм на стадии рассасывания

прием препарата Омегамама в прежнем режиме. После рождения на 27-е сутки ребенку проведено УЗИ головного мозга: была обнаружена киста в левом сосудистом сплетении 2 мм, с тонкими стенками, на стадии рассасывания. Ребенок осмотрен неврологом, клинически состояние ребенка расценивалось как удовлетворительное. Учитывая наличие кисты головного мозга, было назначено лечение амбулаторно: актовегин внутримышечно № 10, триампур по схеме. При повторном осмотре через месяц — патологии не выявлено, ребенок снят с учета.

Случай 3. Больная В., 31 год, индивидуальный предприниматель, направлена на консультацию в сроке беременности 21 нед. в связи с центральным предлежанием плаценты и обнаружением признаков ВУИ по УЗИ — увеличение левого желудочка до 10 мм (норма — 7.3 мм). Жалоб не предъявляет.

Рисунок 4. Случай 2. УЗИ головного мозга ребенка в динамике (возраст 2 мес.). Патологических изменений не обнаружено

Необходимо отметить, что с 17 недель беременности до родов пациентка принимала Магне В6 Форте по 1 таблетке 3 раза в день, Омегамама — 2 капсулы 3 раза в день. После родов рекомендован

Анамнез жизни Родилась 2-м ребенком в семье от второй переношенной беременности, массой тела 3000 г, рост — 52 см. У мамы пациентки первая беременность закончилась преждевременными родами в 34-35 недель, родилась девочка массой 2750 г, рост 46 см, послеродовый период протекал без осложнений. У отца пациентки имел место врожденный вывих тазобедренного сустава справа. Пациентка В. родилась с врожденным вывихом правого тазобедренного сустава. В детстве часто болела простудными заболеваниями. Росла и развивалась соответственно возрасту. Из заболеваний отмечает ОРЗ, грипп, ангину, нефроптоз справа, пролапс митрального клапана I степени, дискинезию желчевыводящих путей, нейроциркуляторную дистонию по гипотоническому типу, варикозное расширение вен нижних конечностей, S-образный сколиоз. Отмечает периодические, незначительные носовые кровотечения. Травм, операций не было. Из гинекологических заболеваний — хламидиоз пролечен, периодически — дрожжевой кольпит. Менструации с 10 лет, установились сразу, длительность

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

92

5 дней, через 26 дней, болезненные, обильные. После первых родов болевой синдром значительно уменьшился. Брак первый, регистрированный. Половая жизнь с 18 лет в браке. Акушерский анамнез Первая беременность — в 2006 г., планированная, желанная, в браке, протекала с явлениями угрозы невынашивания, с 30 недель — нефропатия I ст., закончилась преждевременными самопроизвольными родами в 34 нед. Роды начались с излития вод. Продолжительность родов — 10 часов 15 минут. Родился мальчик массой 2300 г, рост 46 см. Диагноз при рождении: перинатальное поражение ЦНС, внутричерепная гипертензия, кардиопатия, незаращение овального окна. Врожденный вывих тазобедренного сустава справа с недоразвитием хрящевой ткани, наблюдается у ортопеда по настоящее время. При этой беременности терапия препаратами органического магния и омега-3 ПНЖК не проводилась. В дальнейшем у ребенка была диагностирована ложная хорда у верхушки. В настоящее время ребенку 6 лет — имеет место снижение концентрации внимания, наблюдается у невролога. Вторая беременность — настоящая, желанная, в том же браке. С ранних сроков гестации имели место явления угрозы невынашивания, принимала Магне В6 Форте по 1 таблетке 3 раза в день. В сроке беременности 3 нед. находилась в инфекционном отделении по поводу кишечной инфекции у ребенка. В 4-5 нед.— у пациентки и у ребенка явления ОРВИ, с подъемом температуры до 37,6°С, лечились народными средствами. В 16-17 нед.— ОРВИ, повышение температуры до 38°С, лечение народными средствами. В 21 нед. — по УЗИ признаки ВУИ плода: увеличение левого желудочка мозга до 10 мм. С ранних сроков — периодически оксалатурия (оксалаты ++++). Объективно: общее состояние удовлетворительное, положение активное. Эмоционально лабильна. Кожные покровы чистые. Тургор мягких тканей сохранен. Обращает на себя внимание S-образный сколиоз. Зев чистый. Дыхание везикулярное. Частота дыхания-18 в 1 мин. PS=78 уд/мин, ритмичный, удо-


ГИНЕКОЛОГИЯ

влетворительных качеств. АД = 90\60 мм рт. ст. (D=S). Тоны сердца ясные, ритмичные. Имеется варикозное расширение вен нижних конечностей. Молочные железы развиты, мягкие, соски чистые. Щитовидная железа не пальпируется. Живот мягкий, безболезненный. Матка в нормальном тонусе, соответствует 21-й неделе беременности. Печень и селезенка не увеличены. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Диурез достаточный, стул регулярный. Отеков нет. Размеры таза не из��енены. Ввиду наличия центрального предлежания плаценты от влагалищного исследования решено воздержаться. Диагноз: беременность 21 нед. ОАГА (преждевременные роды). Центральное предлежание плаценты. ВУИ — увеличение левого желудочка плода. ПН. Пролапс митрального клапана I степени, Н0. Нейро-циркуляторная дистония по гипотоническому типу. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Дискинезия желче-выводящих путей. Нефроптоз справа. S-образный сколиоз. Дано направление на госпитализацию в родильный дом, рекомендовано увеличить дозу органического магния: Магне В6 Форте по 1 таблетке 4 раза в день, добавить к лечению «Омегамама 9 месяцев» 2 капсулы 3 раза в день. Женщина на госпитализацию не явилась по семейным обстоятельствам, начат прием назначенных препаратов. В 22-23 нед. явления ОРВИ, без температуры, лечилась народными средствами. В 25 нед. появились мажущие кровянистые выделения, была госпитализирована. Со слов женщины, со второй половины беременности периодически беспокоили боли в суставах нижних конечностей, которые снимались увеличением дозы органического магния (Магне В6 Форте до 4 таблеток в день). Обследование. По УЗИ — размеры желудочков не изменены, центральное предлежание плаценты подтвердилось. В общем анализе крови — гемоглобин 108 г/л; в общем анализе мочи — оксалаты++; биохимический анализ крови, коагулограмма — показатели в пределах нормы; обследована на ВУИ (ЦМВ, ВПГ, хламидии, уреаплазмы, микоплазмы) — результат отрицательный; ЭКГ —

синусовая тахикардия, вертикальное положение электрической оси сердца, повышена активность левого желудочка и правого предсердия. Осмотрена специалистами: терапевт — НЦД по гипотоническому типу, ДЖВП. Окулист — здорова. Отоларинголог — вазопатия сосудов носа. Кардиолог — пролапс митрального клапана 1 ст., Н0. В 28-29 нед., вероятно, после перенесенного нелеченного ОРВИ в 22-23 нед., при очередном УЗИ вновь отмечены признаки ВУИ: увеличение правого желудочка мозга плода до 12 мм, правосторонняя каликоэктазия. В этом же сроке — явления симфизиопатии (боли в лонном сочленении). Решено провести 3 сеанса плазмафереза, антибактериальную и иммуномодулирующую терапию, назначены препараты, улучшающие маточно-плацентарный кровоток. После проведенного лечения при контрольном УЗИ головного мозга плода — левый желудочек 9 мм, правый — 14 мм. Решено продолжить прием Магне В6 Форте по 1 таблетке 3 раза в день и «Омегамама 9 месяцев» 2 капс. 3 раза в день (т.е. в той же дозе). При контрольном УЗИ в 34 недели патологических изменений со стороны ЦНС плода не выявлено. При контроле состояния плода в динамике — КТГ и допплерометрия — без нарушений. В сроке беременности 25 недель — повышение сахара крови до 6.5 моль/л, кетонурия. Осмотрена эндокринологом, проведен тест толерантности к глюкозечерез 2 часа глюкоза крови 9.4 ммоль/л, что было расценено как нарушение толерантности к глюкозе. Рекомендована диета. Колебания глюкозы крови 4.3-5.4 ммоль/л. В сроке 35 недель проведен тест толерантности к глюкозе — глюкоза натощак 4.63 ммоль/л, через 2 часа — 7,91 ммоль/л. Коррекция уровня глюкозы проводилась диетой. При обследовании пациентки в динамике до родоразрешения отмечалась нормогликемия; по УЗИ сохраняется центральное предлежание, расхождение лонных костей 6 мм, КТГ, допплер — в пределах нормы. Признаков гестоза в течение беременности не было. Обращало на себя внимание значительное улучшение состояния кожи

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

93

на фоне приема препарата «Омегамама 9 месяцев» — отсутствие акне и повышенной сальности. Пациентка В. была прооперирована в плановом порядке с диагнозом: беременность 38 нед. Центральное предлежание. Симфизит. ОАГА (преждевременные роды). ВУИ, пролечено. Анемия легкой степени. ПН. ХВУГП. Пролапс митрального клапана I степени, Н0. Нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Дискинезия желчевыводящих путей. Нефроптоз справа. S-образный сколиоз. Родилась девочка, массой 3240 г, рост 50 см, в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале по Апгар 9/9 баллов. Мама с ребенком выписаны домой в удовлетворительном состоянии на 6-е сутки. После выписки из родильного дома через 2 недели ребенок осмотрен неврологом, состояние удовлетворительное. По УЗИ головного мозга — патологии не выявлено. Длительное применение препаратов органического магния и омега-3 ПНЖК позволило пролонгировать беременность до срока доношенной, избежать развития гестоза; способствовало рассасыванию кисты головного мозга ребенка к моменту рождения. Отмечено значительное улучшение состояния кожи. Рисунок 5. Случай 3. УЗИ головного мозга ребенка (возраст 2 нед.). Патологических изменений не обнаружено

Заключение При дефиците соединительной ткани наблюдается выраженная диспропорция


ГИНЕКОЛОГИЯ

между возрастом плода (неделя беременности) и соответствующей этому возрасту зрелостью. В настоящее время, проблема выхаживания незрелых новорожденных чрезвычайно обострилась (в связи с понижением возраста и веса, допустимого для выхаживания новорожденного). Преждевременные роды характеризуются незрелостью соединительной ткани плода, незрелостью органов зрения. Поэтому микронутриенты, способствующие вызреванию соединительной ткани плаценты, плода, имеют первостепенное значение для благополучного исхода беременности. Дефициты более 30 известных на сегодняшний день эссенциальных микронутриентов складываются в определенные «портреты» или «паттерны», соответствующие той или иной патологии беременности. По данным имеющихся фундаментальных и клинических исследований, дефициты потребления омега-3 ПНЖК и магния могут существенно ухудшать прогноз беременности у женщин с ДСТ. Рассматриваемые в настоящей статье случаи обозначают перспективы комплексного нутрициального подхода к ведению беременных с ДСТ. Несмотря на то, что у всех трех пациенток имелся ДСТ, а акушерский анамнез был существенно отягощен, целевое назначение омега-3 ПНЖК в виде ДГК и цитрата магния с пиридоксином позволило в значительной степени скомпенсировать негативные эффекты ДСТ на течение и исход беременности.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Цейцель Э.И. Первичная профилактика врожденных дефектов: поливитамины или фолиевая кислота? — Рос. мед. журнал «Акушерство и гинекология». — 2012. — № 21. — С. 1122-1127. 2. Makrides M., Crowther C.A. Mag n e s iu m s uppl e m e nt at i on i n

pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD000937. 3. Грачева О.Н., Громова О.А. Дисплазия соединительной ткани у беременных. — М., Миклош. — 2012. — 173 с. 4. Грачева О.Н., Лисицына Е.Ю., Торшин И.Ю., Громова О.А. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и дефицит соединительной ткани у женщин репродуктивного возраста. — Акушерство и гинекология. — 2011. — № 3. 5. Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. — М.: МЦНМО, 2012. — 768 с. 6. Mor G. Inflammation and pregnancy: the role of toll-like receptors in trophoblastimmune interaction. Ann N Y Acad Sci. 2008;1127:121-128. 7. Romero R., Gotsch F., Pineles B., Kusanovic J.P. Inflammation in pregnancy: its roles in reproductive physiology, obstetrical complications, and fetal injury. Nutr Rev. 2007; 65 (12): S194-S202. 8.Громова О.А., Торшин И.Ю., Калачева А.Г., Рудаков К.В. Резолвины и нейропротектины: систематический анализ нейропротективных производных омега-3 ПНЖК. — Неврология и психиатрия им С.С. Корсакова. — 2011. — № 11. 9. Von Schacky C., Angerer P., Kothny W., Theisen K., Mudra H. The effect of dietary omega-3 fatty acids on coronary atherosclerosis. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1999;130(7):554-562. 10. Torshin I.Yu., Gromova O.A. Magnesium and pyridoxine: fundamental studies and clinical practice. Nova Science, NY, 2009, ISBN-10: 1-60741-704-9. 11. Торшин И.Ю., Громова О.А. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния. — Рос. мед. журнал. — 2008. — Т. 16, № 4. — С. 230-238. 12. Serhan C.N., Chiang N., Van Dyke TE. Resolving inflammation: dual

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

94

anti-inflammatory and pro-resolution lipid mediators. Nat Rev Immunol. 2008;8(5):349-361. 13. Андреев А.В., Громова О.А., Федотова Л.Э., Бурцев Е.М. Влияние препарата Магне В6 на цереброваскулярную реактивность у детей с синдромом дефицита внимания в зависимости от содержания магния в организме. — Клин. фармакология и терапия. — 2000. — № 5. — С. 31-34. 14. Kerr G.R., Lee E.S., Lam M.K., Lorimor R.J., Randall E., Forthofer R.N., Davis M.A., Magnetti S.M. Relationship between dietary and biochemical measures of nutritional status in HANES I data. Am J Clin Nutr. 1982;35(2):294-307. 15. Ettinger B., Pak C.Y., Citron J.T., Thomas C., Adams-Huet B., Vangessel A. Potassium-magnesium citrate is an effective prophylaxis against recurrent calcium oxalate nephrolithiasis. J Urol. 1997;158(6): 2069-2073. 16. Кошелева Н.Г. Роль гипомагниемии в акушерской патологии и методы ее коррекции. — Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гин. 1999; 1:42-46. 17. Орлова С.В. Распространенность алиментарнозависимых заболеваний в России. Юбилейный выпуск к 10-летию кафедры клинической нутрициологии. — Вестн РУДН. 2009;15-19. 18. Громова О.А., Торшин И.Ю., Авдеева Н.В., Спиричев В.Б. Применение витаминов у беременных в разных странах. — Вопросы перинатологии, акушерства и гинекологии. — 2011. — № 11. 19. Сухих Г.Т., Торшин И.Ю., Громова О.А., Рудаков К.В. Молекулярные механизмы регуляции магнием плацентарных белков. — Рос. вестн. акуш.-гинекол. — 2008. — 6. — C. 9-16. 20. Серов В.Н. Использование препарата «Омегамама 9 месяцев» при нарушениях процессов регуляции воспаления и тромбофилии у беременных. — Информационное письмо РОАГ (Российского общества акушеров-гинекологов); 08, 2012. — С. 1.


ГИНЕКОЛОГИЯ

Герхард Лорковски Научно-консультативный отдел компании GL Pharma (GL Pharma CR&D), D-82131 Гаутинг/Мюнхен, Германия

Всасывание в желудочно-кишечном тракте и биологическая активность сериновых и цистеиновых протеаз животного и растительного происхождения: обзор по всасыванию сериновых и цистеиновых протеаз Герхард Лорковски / gerhard.lorkowski@gmx.de Ключевые слова: всасывание в желудочно-кишечном тракте, сериновые и цистеиновые протеазы, протеиназа, активность протеолитических ферментов, антипротеаза, рецепторы, активируемые протеазами.

Резюме: Исследования подтвердили, что пептиды и крупные белковые молекулы проходят через мукозальный барьер желудочно-кишечного тракта. Введенные перорально сериновые и цистеиновые протеазы растительного и животного происхождения также попадают в кровь и лимфу в виде интактных, высокомолекулярных и физиологически активных белковых молекул. Их всасывание может поддерживаться самоусиливающимся парацеллюлярным транспортным механизмом, приводящим к субнаномолярной концентрации временно свободных молекул протеаз или, в комплексе с антипротеазами, к более высоким концентрациям. Данные фармакокинетических исследований показали, что линейная зависимость максимальных концентраций свободных протеаз от дозы не является необычной для протеаз организма при высокой межиндивидуальной вариабельности. После перорального введения комбинаций протеаз между ними нет взаимных влияний, и всасывание имеет необычную кинетику инвазии и выведения, обусловленную низкой скоростью всасывания и почти 100%-ным связыванием белка с антипротеазами. Пероральное применение протеаз приводит к повышению протеолитической активности сыворотки и повышению концентраций соответствующих антипротеаз в плазме. Их биологическая активность определяется их протеолитической активностью как свободных протеаз в отношении растворимых пептидов/белков или поверхностных рецепторов клеток (например, рецепторов, активируемых протеазами) и их активностью в форме комплекса, образованного со специфическими и/или неспецифическими антипротеазами. Комплексы с антипротеазами, во время иммунной реакции и травм часто нагруженные различными цитокинами, выводятся из жидкостей и тканей организма путем опосредованного рецепторами эндоцитоза в гепатоцитах и/или клетках крови. Пероральное введение таблеток с кишечнорастворимым покрытием, содержащих протеолитические ферменты растительного и животного происхождения, может быть безопасным методом стабилизации, положительного влияния или усиления физиологических и иммунологических процессов во время процессов, связанных с заболеваниями, и у здоровых потребителей.

Gerhard Lorkowski GL Pharma Consulting Research & Development (GL Pharma CR&D), D-82131 Gauting/Munich, Germany

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

95


ГИНЕКОЛОГИЯ

Gastrointestinal absorption and biological activities of serine and cysteine proteases of animal and plant origin: review on absorption of serine and cysteine proteases Gerhard Lorkowski / gerhard.lorkowski@gmx.de Keywords: Gastrointestinal absorption, serine and cysteine protease, proteinase, proteolytic enzyme activity, antiprotease, protease activated receptors. Abstract: research has confirmed that peptides and larger protein molecules pass through the mucosal barrier of the gastrointestinal tract. Orally administered serine and cysteine proteases of plant and animal origin also reach blood and lymph as intact, high molecular weight and physiologically active protein molecules. Their absorption may be supported by a self-enhanced paracellular transport mechanism resulting in sub-nanomolar concentration of transiently free protease molecules or, in a complex with anti-proteases, at higher concentrations. Data from pharmacokinetic investigations reveals dose linearity for maximum plasma levels of free proteases not unusual for body proteases and a high inter-individual variability. There is no interference with each other after oral administration of protease combinations, and absorption follows an unusual invasion and elimination kinetic due to slow velocity of absorption and a fast 100% protein binding to anti-proteases. Oral application of proteases leads to increased proteolytic serum activity and increased plasma concentrations of the corresponding anti-proteases. Their biological activity is determined by their proteolytic activity as free proteases on soluble peptides/proteins or cell surface receptors (e.g. protease activated receptors) and their activity in the complex formed with their specific and/or unspecific antiproteases. The anti-protease-complexes, during immune reaction and injuries often loaded with different cytokines, are cleared from body fluids and tissue by receptor mediated endocytosis on hepatocytes and/or blood cells. Oral administration of enteric coated tablets containing proteolytic enzymes of plant and animal origin may be a safe method to stabilize, positively influence or enhance physiological and immunological processes during disease processes and in healthy consumers.

Введение Отдельные перорально назначаемые протеолитические ферменты растительного и животного происхождения широко используют в качестве лекарственных средств для лечения различных нарушений пищеварения, всасывания и функции поджелудочной железы. Исторически панкреатические ферменты свиней и коров были предпочтительной формой супплементации при экзокринной панкреатической недостаточности. Растительные ферменты, такие как бромелаин из ананаса, также служат эффективными средствами, способствующими пищеварению за счет расщепления белков [1]. Комбинации протеолитических ферментов для перорального введения, часто дополненные рутозидом, широко используют для альтернативного или дополнительного лечения различных бо-

лезненных состояний, таких как острая или послеоперационная травма, флебит, ревматоидный артрит или остеоартрит, а также в качестве вспомогательной терапии при лечении рака [2, 3]. Термины «протеолитические ферменты», «протеазы» и «протеиназы» часто используют как синонимы, а лекарственное лечение часто описывают как системную энзимотерапию, которая способствует активации всасывания в желудочнокишечном тракте за счет распределения в жидкостях организма. В Соединенных Штатах и в Европе на рынке имеются различные препараты протеолитических ферментов. Их рыночный статус различен и варьирует от рецептурных до безрецептурных препаратов или пищевых добавок. Их продают либо в виде препаратов отдельных протеолитических ферментов или в виде комбинаций различных протеаз

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

96

растительного и/или животного происхождения. На рынке имеются также комбинации с витаминами и другими пищевыми добавками, такими как олигомерные проантоцианидины (OPC), кверцетин или селен. Чаще всего используют растительные цистеиновые протеазы бромелаин и папаин и животные сериновые протеазы трипсин и химотрипсин. Некоторые препараты дополнены панкреатином, амилазой, липазой и/или рутозидом — флавоноидом, который способен нейтрализовать радикалы и оказывать иммунологические эффекты [4, 5]. Комбинации протеолитических ферментов обычно выпускают в виде таблеток с кишечнорастворимым покрытием для перорального применения с дозами, варьирующими от 1 до 200 мг в таблетке. Количество протеаз, содержащееся в препарате, описывается


ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 1. Обзор активных ингредиентов, использованных в трех различных продаваемых на рынке РФ препаратах Вещество

Вобэнзим

Флогэнзим

Вобэ-Мугос Е

Бромелаин

225 F.I.P.-Ед.

450 F.I.P.-Ед.

Папаин

90 F.I.P.-Ед.

100 мг

Трипсин

360 F.I.P.-Ед.

1440 F.I.P.-Ед.

40 мг

Химотрипсин

300 F.I.P.-Ед.

40 мг

Панкреатин

345 P.E.P.-Ед.

Амилаза

50 F.I.P.-Ед.

Липаза

34 F.I.P.-Ед.

Рутозид

50 мг

100 мг

их F.I.P.-активностью (F.I.P. — единицы Международной фармацевтической ассоциации). Одна F.I.P.-единица — это количество фермента, которое способно преобразовать 1 мкмоль субстрата за 1 минуту в стандартных условиях. Благодаря кишечнорастворимому покрытию снижается расщепление структуры белка до отдельных аминокислот или пептидов в кислой среде желудка. Вообще, наиболее благоприятные условия для всасывания протеаз из желудочнокишечного тракта могут создаваться в тонком кишечнике. В таблице 1 приведены характеристики трех типичных представителей комбинаций протеолитических ферментов. В целом у протеаз мало побочных эффектов. Осложнения обычно возникают из-за слишком большой дозы или аллергической реакции на вещества, полученные от коров или свиней, папайи или ананаса. В случае слишком большой дозы возможно временное расстройство деятельности желудочно-кишечного тракта. Для предотвращения реакций гиперчувствительности необходимо до начала применения убедиться в том, что у пациента нет аллергии на данный источник протеаз. Гиперурикозурия (избыточное содержание мочевой кислоты в моче) и гиперурикемия (избыточное содержание мочевой кислоты в крови) связаны с исключительно высокими дозами экзогенных панкреатических ферментов [6]. Отсутствие нежелательных взаимодействий с другими лекарственными средствами и значительных побочных эффектов, а также общие аспекты безо-

пасности делают комбинации протеолитических ферментов для перорального применения интересным средством для лечения острых и хронических воспалительных процессов. Тем не менее биологические основы и механизм(ы) действия мало изучены и далеки от полного понимания. Кроме того, клинические исследования, выполненные за последние сто лет, не всегда были доведены до конца с клинически релевантными и статистически значимыми результатами. Частыми причинами этого являлись недостаточное количество пациентов и организационные и прочие недостатки, например — лишь слабая или умеренная активность болезни при включении пациентов в исследование. Поскольку существуют также сомнения в возможности всасывания крупных белковых молекул вообще или, по меньшей мере, в достаточном количестве, и отсутствуют данные о распределении в тканях, клинически значимые системные эффекты при лечении болезней признают с трудом. Тем не менее комплексы протеаз с ��х соответствующими антипротеазами (часто в виде белков острой фазы у животных) [7], а также специфическое протеолитическое действие протеаз на специфические рецепторы (например, активируемые протеазами рецепторы, PAR) в желудочно-кишечном тракте [8] и при условии того, что они всосались, в жидкостях организма могут играть большую роль во многих регуляторных процессах у людей [9, 10]. Таким образом, клинические эффекты и преимущества по-прежнему являются предметом обсуждения, а клинические и фармако-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

97

логические эффекты требуют дальнейшего исследования. В данной статье обобщены имеющиеся данные о всасывании протеаз в желудочно-кишечном тракте после перорального введения и объясняется механизм всасывания. Обобщены фармакокинетические данные и некоторые необычные свойства фармакокинетики и безопасности протеаз. Представлены доказательства абсорбции в виде интактных и биологически активных молекул и показано, что концентрация в крови достаточно высока для того, чтобы они могли вызывать различные биологические эффекты либо за счет присущих им различных характеристик протеолитического расщепления белков и определенных поверхностных рецепторов, либо за счет их связывания со специфическими (например, α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин) или неспецифическими антипротеазами (α2-макроглобулин). Всасывание макромолекул в желудочно-кишечном тракте В настоящее время сомнения о всасывании в желудочно-кишечном тракте крупных пептидов и белков часто основаны на мнении, что разложение макромолекул, таких как крахмал, жирные кислоты и белки, содержащиеся в пищевых продуктах, является важным для процессов всасывания в желудочнокишечном тракте. Такое мнение обусловлено несколькими причинами. Вопервых, панкреатические и кишечные протеазы или пептидазы продуцируют свободные аминокислоты в просвете


ГИНЕКОЛОГИЯ

Рисунок 1. Схематическое изображение механизмов всасывания аминокислот, пептидов и белковых молекул в желудочно-кишечном тракте Обзор по всасыванию сериновых и цистеиновых протеаз Всасывание аминокислот, пептидов и высокомолекулярных белков

Неперевариваемые пептиды и белки Аминокислоты, пептиды, белки Плотный контакт М-клетка

Активный транспорт, опосредованный переносчиком

Клетка цилиндрического эпителия

Захват М-клетками и инкорпорация фагоцитами

кишечника. Их активность приводит к измерению растущей концентрации свободных аминокислот в крови после потребления белка. Во-вторых, определение характеристик систем переносчиков аминокислот в мембране щеточной каемки тонкого кишечника дополнительно отвлекает внимание от возможности проникновения в организм других форм, кроме аминокислот, в процессе ассимиляции белка. В-третьих, существовали значительные методологические трудности при определении количеств интактных пептидов и белков, проходящих через желудочно-кишечный тракт в неодинаковых физиологических условиях. К этим трудностям относились обеспечение достаточной специфичности аналитических методов, преодоление отсутствия методов оценки, выведение из тканей или гидролиз до и во время отбора и обработки образцов [11-13]. Всасывание пептидов и белков Ранние исследования всасывания высокомолекулярных белков обычно проводили посредством перорального введения белков с радиоактивными мет-

Эндоцитоз клетками цилиндрического эпителия

ПарацелТранспорт люлярчерез щели ный (персорбция) транспорт

ками животным. Этот метод не нарушает ферментативную активность протеаз, а выделение меченого материала для использования с помощью кишечных трубок у наркотизированных животных осуществляется очень легко. Измеряли только радиоактивность, и, как показано в работе Skogh [14], определенные скорости всасывания являлись слишком высокими. Это обусловлено отщеплением йода от молекулы белка кишечными дейодиназами или диссоциацией при изменении значения рН. Эти результаты были подтверждены Bohe et al. [15] для катионного трипсина человека, введенного в двенадцатиперстную кишку девяти здоровых людей, и предварительно обработанного «холодным», т.е. нерадиоактивным, йодом. Было показано, что выделенная радиоактивность в плазме, охарактеризованная с использованием диализа и гель-фильтрации, находится в форме свободного йода131. Кроме того, было показано, что предварительная обработка «холодным» йодом предотвращала связывание изотопа с циркулирующими белками плазмы и что после внутрижелудочного введения радиоактивные маркеры удалялись,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

98

в частности в образцах, содержавших ферменты, адсорбировались (например, в щитовидной железе) или связывались с белками крови. Последний аспект характерен и для обсуждаемых протеолитических ферментов, поскольку их свободные формы физиологически связаны со специфическими (α1-антихимотрипсин, α1-антитрипсин) или неспецифическими (α2-макроглобулин) антипротеазами [16, 10]. Это является физиологической необходимостью, поскольку свободные нерегулируемые протеазы, проявляющие присущую им протеолитическую активность в течение длительного времени, могли бы разрушать биологический материал в жидкостях организма после всасывания. Как показано ниже, эту протеолитическую активность можно также использовать для подтверждения и количественного определения всасывания через желудочно-кишечный барьер в кровь или лимфу. С развитием новых экспериментальных методик, кроме радиоактивных меток, количество доказательств всасывания интактных белков через желудочно-кишечный барьер возрастало. Новыми подходами являлись: (i) обнаружение иммунореактивных или одновременно ферментативно и иммунологически активных специфических белков в жидкостях организма; (ii) обнаружение антител к специфическим пищевым белкам в жидкостях организма после потребления; (iii) эксперименты на животных in vitro с целью исследования транспорта с помощью таких специфических методик, как твердофазный иммуноферментный анализ с определением размера молекул с помощью гельфильтрационной хроматографии; и (iv) цитохимическая и, предпочтительно, иммуноцитохимическая визуализация in vitro макромолекул после введения в просвет кишечника, предпочтительно — in vivo. Два последних подхода дали также доказательства определенных путей и механизмов транспорта с указанием на использование эндоцитотических трансцеллюлярных процессов. Хотя у каждого из этих подходов имелись довольно значительные ограничения, тот факт, что все подходы привели к одному и тому же выводу (а именно,


ГИНЕКОЛОГИЯ

о транспорте малых, но потенциально биологически значимых количеств биологически активных макромолекул), значительно повысил достоверность этого вывода [13]. Иммунологическими исследованиями, подтвердившими всасывание недеградированных пищевых белков у здоровых людей, являются исследования β-лактоглобулина человека, выполненные Jakobsson et al. [17], овальбумина, выполненные Husby et al. [18], сывороточного альбумина, беталактоглобулина и овальбумина коров, выполненные Paganelli and Levinsky [19], и пероксидазы хрена [20]. Однако большая часть экспериментальных исследований транспорта макромолекул была выполнена на кишечнике животных. Bockmann and Winbom [21] с помощью электронной микроскопии визуализировали внутриклеточные везикулы, содержащие абсорбированный ферритин, в тонком кишечнике хомяка, а Walker and Isselbacher [22] — везикулы, содержащие пероксидазу хрена. Исследования всасывания белков через биоптаты тонкого кишечника человека, хотя и полученные, как правило, от детей или из изначально аномального (например, с недостаточным питанием) кишечника, дали в целом сходную информацию (например, [20], [23] и другие ссылки в [12]). Поэтому нет причин подозревать большие внутривидовые различия в поведении интактных белков в желудочно-кишечном тракте. В экспериментах на животных, обычно на крысах, были получены сходные сведения относительно всасывания интактных (или не полностью расщепленных) пептидов: как и в случае крупных белковых молекул, существовало твердое убеждение, что пептиды полностью гидролизуются перед абсорбцией. Эта догма также должна быть пересмотрена с учетом транспорта небольших, но значимых количеств интактных биологически активных пептидов. Механизмы их транскишечного транспорта в настоящее время установлены (например, [11, 12]), как описано ниже. Например, у крыс могут быть абсорбированы биологически эффективные количества рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона [24, 25], у животных и у че-

ловека — вазопрессина и его аналогов [26-30], и у человека зарегистрированы ответы на пероральное введение рилизинг-фактора тиреотропина [31]. За последние сорок лет взгляд на всасывание высокомолекулярных молекул (например, белков и пептидов) через желудочно-кишечный барьер полностью изменился. Сейчас бесспорно принято, что значимые (хотя и небольшие) количества макромолекул могут быть абсорбированы в интактной и биологически активной форме [13]. Кроме того, тот факт, что реальные механизмы транспорта вполне определенно установлены, дополнительно подтверждает такой вывод. Исследования, проведенные за последние 30 лет, позволили составить схему моделей всасывания, приведенную на рисунке 1. Белки расщепляются многочисленными гидролазами, связанными с мембранами клеток цилиндрического эпителия, и секретируются в просвет кишечника. Специфические молекулы-переносчики транспортируют аминокислоты, пептиды и мелкие белки. В противоположность этому, белки захватываются М-клетками, присутствующими в ассоциированной с фолликулами оболочке пейеровых бляшек, или, посредством эндоцитоза, клетками цилиндрического эпителия. Захват белков посредством диффузии через межклеточные пространства может поддерживаться собственной протеолитической активностью введенных протеза за счет растворения плотных контактов или за счет процессов реорганизации эпителиального слоя (персорбция). Подробная информация о морфологических и функциональных аспектах всасывания в желудочно-кишечном тракте выходит за рамки данного обзора и приведена в других источниках. Всасывание протеаз В связи с продолжающимися попытками охарактеризовать абсорбцию макромолекул опубликованы и первые результаты по всасыванию протеаз. Как описано, первые исследования всасывания протеаз также были выполнены посредством перорального введения материала с радиоактивной меткой животным при тех же проблемах, связанных с

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

99

количественными измерениями. Другим использованным методом являлось количественное определение в плазме посредством измерения собственной эстеразной активности протеаз в отношении специфических субстратов, например, N-бензоил-L-аргинина этилового эфира (ВАЕЕ) как субстрата для трипсина и N-ацетил-L-тирозина этилового эфира (АТЕЕ) как субстрата для химотрипсина, а также гемоглобина для определения общей протеолитической активности [32-34]. Накоплены доказательства того, что всасывание в кишечнике регулируется несколькими факторами, более важными, чем размер молекул. Хотя многие мелкие молекулы не всасываются (например, сукцинилсульфатиазол, слабительные изатиновой группы), ферритин с молекулярной массой 500 000, по-видимому, всасывается [35]. Martin и соавторы описали всасывание трипсина, меченого I131, из полости рта и кишечника экспериментальных животных [36, 37], а Miller [38] описал сходные исследования, выполненные с участием людей. Bogner и соавторы получили сходные результаты с меченым I131 трипсином у крыс и с меченым I131 химотрипсином у человека [39]. Kabacoff и соавторы обнаружили активность ATEE в крови кроликов после внутрикишечного или ректального введения химотрипсина [40]. С использованием того же метода Avakian продемонстрировал всасывание химотрипсина, введенного перорально, у человека [41]. Такой же вывод был сделан Kabacoff (ссылка из работы Bodi [42]) на основании сравнительных исследований пероральной и парентеральной токсичности для мышей. В 1964 г. Megel et al. [43] разработали чувствительный метод обнаружения трипсиноподобной активности в плазме крыс. Для начала они смогли определить, что минимальная эффективная доза введенного перорально трипсина, равная 500 мг/кг, значимо увеличивала содержание трипсина в плазме крыс [43]. Первые исследования на изолированном кишечнике крыс были начаты в 1972 г., когда Faudemay et al. [44] исследовали транспорт трипсина через стенку кишечника с использованием образцов изолированной тощей и под-


ГИНЕКОЛОГИЯ

Рисунок 2. Радиоактивность (в процентах от введенной дозы) в сыворотке крыс после перорального введения ферментов с радиоактивной меткой (согласно [50])

Обзор по всасыванию сериновых и цистеиновых протеаз Радиоактивность в лимфе и сыворотке крыс

% от введенной дозы

Примерно 40 можно бы трихлоруксусн Электрофорет показал один радиоактивно плазмы при массе, равн дальтон. Э основной молекулярной бромелаиново соответствует массе очищен Через 1 час в этот пик со процента от в

Рисунок 3. Радиохроматография крови и лимфы крыс после введения бромелаина с радиоактивной меткой в двенадцатиперстную кишку. Фракция I соответствует бромелаину с высокой молекулярной массой, а фракция II — низкомолекулярным фрагментам (В) (имп/мин = импульс в минуту; мл = миллилитр) (согласно [50])

Радиоактивность [имп/мин]

Фракция I

Фракция II

[мл]

Лимфа

Сыворотка

вздошной кишки. Кишечник заполняли раствором трипсина и инкубировали в буферном растворе. Отбирали аликвоты акцепторного буфера (серозной

жидкости) и определяли активность трипсина посредством ферментативной реакции. Трипсин был обнаружен во внешней среде в количествах, увеличивавшихся с течением времени. Детальные исследования биодоступности при пероральном введении химотрипсина были проведены Moriya et al. в 1967 г. [45]. Химотрипсин, меченный радиоактивным йодом, вводили в кишечник крысы и определяли распределение в тканях. В качестве контроля использовали йодид калия, меченый I131 радиоактивным йодом, который давал другое распределение радиоактивности. Кроме того, было доказано наличие радиоактивности, связанной с белком, а также стабильность химотрипсина после инкубации с кишечными соками и повышенная эстеразная активность сыворотки. Всасывание растительной гидролазы бромелаина (Ananas comosus) было показано Miller and Opher в 1964 г. [46]. Они продемонстрировали повышенную способность сыворотки крови к расщеплению казеина после перорального введения таблеток бромелаина с кишечнорастворимым покрытием. Биодоступность бромелаина была детально исследована White et al. в 1988 г. [47].

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

100

После перорального введения крысам были измерены общая радиоактивность плазмы, содержание осаждаемых TCA соединений I125 и профиль молекулярных масс I125-белков. Максимальная концентрация, эквивалентная 270 нг/мл бромелаина, была обнаружена через 1 час после введения. Примерно 40% I125 в плазме можно было осадить трихлоруксусной кислотой. Электрофоретический анализ показал один большой пик радиоактивности в пробах плазмы при молекулярной массе, равной 26-32.000 дальтон. Это идентично основной фракции молекулярной массы в бромелаиновой смеси и соответствует молекулярной массе очищенного фермента. Через 1 час в пробе плазмы этот пик содержал 0,003 процента от введенной дозы в одном миллилитре. В противоположность этому Seifert [48], вводивший I125-бромелаин интрадуоденально и отбиравший аликвоты крови и плазмы в течение шестичасового периода, определил всасывание бромелаина, равное примерно 50% от введенной дозы через 6 часов (рис. 2). Пробы разделяли посредством радиохроматографии на меченые белки с высокой и низкой молекулярной массой (рис. 3). Примерно 80% радиоактивности было обнаружено в высокомолекулярной фракции, и ее целостность была подтверждена с использованием методики двойной диффузии в агаре по Ouchterlony. Расчетное общее количество абсорбированного бромелаина составило примерно 40% от введенной дозы. Распределение радиоактивности в различных органах крысы показано в таблице 2. За исключением высокой радиоактивности в почках и щитовидной железе, она остается низкой и равной примерно 1% от введенной дозы на грамм массы органа. В почках было обнаружено 0,4%, а в щитовидной железе — даже 3,6% от исходно введенной дозы на грамм массы органа. В последующих исследованиях протеаз использовали материал, меченный йодом-125 [49]. После очистки протеазы амилазу, трипсин, химотрипсин, папаин и панкреатин вводили в кишечные трубки наркотизированных крыс. В моменты времени, указанные на рисунке 4, брали


ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 2. Радиоактивность I125 в различных компартментах кишечника крыс, показатель всасывания и распределение в различных органах через 6 часов после интрадуоденального введения 7,6 мг бромелаина [48] Орган

% от введенной дозы

Тонкий кишечник

49,6±4,25

Толстый кишечник

0,84±0,26

Показатель всасывания

49,6±4,4

Легкое

0,14±0,025

Печень

0,10±0,015

Селезенка

0,11±0,017

Почка

0,42±0,244

Мышца

0,10±0,018

Кожа

0,16±0,032

Щитовидная железа

3,62±0,561

(Среднее из n=10; ± стандартное отклонение) образцы крови и измеряли радиоактивность в течение 6 часов. С помощью радиохроматографии и иммунологических методов было подтверждено, что протеазы качественно всасываются в высокомолекулярной форме. Как показано на рисунке, повышение радиоактивности крови было обнаружено у всех животных. С целью стандартизации результаты представлены в виде процентов от введенной дозы. Панкреатин всасывался наиболее легко, за ним следовали трипсин и химотрипсин. Амилаза также легко всасывалась, но всасывание папаина было менее эффективным. Измерения радиоактивности при дренаже лимфы в течение шести часов после введения показали одинаковое содержание в лимфе некоторых ферментов и немного более высокие содержания других ферментов (данные не показаны). Меченый материал в пробах крови и лимфы был осаждаемым после добавления специфических антител к протеазам за счет формирования соответствующих комплексов «антигенантитело» (тест с двойной диффузией в агаровом геле) [49]. Высокомолекулярный материал также был обнаружен после разделения посредством гельфильтрации в Sephadex G20. Количество высокомолекулярного материала

соответствовало 77% амилазы, 37% химотрипсина, 50% панкреатина, 24% папаина и 54% трипсина в сыворотке. Расчетный показатель всасывания высокомолекулярных протеаз из исходно введенного материала составил примерно 45% для амилазы, 14-21% для химотрипсина, 18-20% для панкреатина, 6-15% для папаина и 26-34% для трипсина, как показано в таблице 3. Однако следует понимать, что в этом случае радиоактивный участок меченых молекул может быть отделен в процессе всасывания. Результаты измерения радиоактивности могут быть количественно неверными. Присутствие высокомолекулярного бромелаина, по-видимому, полноразмерного иммунореактивного бромелаина, было подтверждено в пробах крови человека после перорального введения [51, 52]. Пробы плазмы добровольцев были взяты в момент максимальной концентрации после перорального приема и были осаждены посредством иммунной реакции с соответствующими антителами. Иммунные комплексы были аффинно очищены с помощью связанных с сефарозой антител козы к IgG кролика и диссоциированы с помощью натрия додецилсульфата (SDS) и дитиотреитола (DTT). После разделения белков плазмы с помощью гель-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

101

электрофореза в присутствии SDS полосы белков были перенесены с геля на ПВДФ-мембрану. Мембрана была последовательно инкубирована с биотинилированными антителами к бромелаину и со связанной с экстравидином щелочной фосфатазой. Цветная реакция, катализируемая связанной с авидином щелочной фосфатазой, выявила полосу белка, соответствующую молекулярной массе 24 кДа (рис. 5, линии 3-5). Это значение соответствует полноразмерной молекуле бромелаина (линия 6). В плазме контрольных испытуемых, не получавших бромелаина, эта белковая полоса не обнаружена (линия 2). Следующим вопросом, на который нужно было ответить, являлся вопрос: могут ли протеазы сохранять свою исходную активность после всасывания и можно ли измерить эту активность. Активность амилазы не была обнаружена в сыворотке, но амилазу можно обнаружить по ее активности в лимфе исследованных животных [52]. Поскольку активность пероксидазы хрена также была обнаружена в сыворотке [13], эти два примера обеспечивают достаточное доказательство того, что белки могут всасываться в виде физиологически интактных молекул. Предполагается, что количество свободных протеаз мало в жидкостях организма из-за их связывания со специфическими или неспецифическими антипротеазами. Для подтверждения этого связывания радиоактивный (I125) бромелаин инкубировали с цитратной кровью человека. Пробу, содержащую радиоактивный бромелаин, подвергали высокоэффективной гельпроникающей хроматографии. Отдельные фракции исследовали с помощью слитного ракетного иммуноэлектрофореза (рис. 6В) на слое агара, который содержал антитела к α2-макроглобулину, α1-антитрипсин и α1-антихимотрипсин. Затем гель экспонировали на фотопленку (рис. 6А). Большая часть радиоактивности была связана с линией преципитации α2-макроглобулина и в меньшей степени — с линией α1-антихимотрипсина [51]. Таким образом, мы можем сделать вывод, что протеолитические ферменты всасываются как интактные молекулы


ГИНЕКОЛОГИЯ

% от перорально введенной дозы [%]

Рисунок 4. Радиоактивность (процент от введенной дозы/грамм крови) в сыворотке крыс после перорального введения меченых I123 протеаз [50]

Время [часы] панкреатин

амилаза

трипсин

папаин

химотрипсин

с высокой молекулярной массой, сохраняя свою активность как свободных протеаз или комплексов с антипротеазами. Фармакокинетика протеолитических ферментов Для фармакокинетических исследований было необходимо разработать тестсистему для идентификации интактных, активных молекул протеаз в плазме здоровых добровольцев после перорального приема [51, 52]. На основании

предыдущего опыта предполагалось, что количество молекул, подлежащих оценке в плазме, мало. Поэтому перорально необходимо принимать достаточные количества протеолитических ферментов, и необходим низкий уровень обнаружения. Для начала определения фармакокинетических параметров перорально вводимых протеолитических ферментов у человека был выбран бромелаин. Первая стратегия, в которой 2 основные очищенные фракции оригинального покупного бромелаина использовали для повышения уровня антител у кролика с использованием исследуемого иммунизационного коктейля и графиков введения антигена, оказалась неудачной в связи с тем, что чувствительность (0,2 нг/лунку) была слишком низкой для обнаружения малых количеств бромелаина в плазме добровольцев после перорального приема. В следующем разработанном методе использовали метод неконкурентного твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) с одновидовым антителом. Получали два антитела кролика к различным эпитопам бромелаина и одно из них биотинилировали. Первое антитело абсорбировали на поверхность лунки, инкубировали с пробами плаз-

Рисунок 5. Прису тствие полноразмерного бромелаина в плазме людей после перорального приема таблеток с кишечнорастворимым покрытием здоровыми добровольцами-мужчинами (рисунок 12 в работе [51])

мы, содержащими бромелаин, после чего инкубировали со вторым биотинилированным антителом. Этот метод позволил достичь предела обнаружения, равного примерно 100 пг/мл, и диапазона линейности от 20 до 2000 пг/анализ. Не было обнаружено взаимодействия с белками плазмы, и разброс межанализной вариации составил от 95% до 103%. Это антитело использовали для подтверждения присутствия полноразмерного бромелаина в плазме (рис. 5). Наилучшим методом для решения проблемы определения низких концен-

Таблица 3. Количественный анализ всасывания протеаз из кишечника крыс в сыворотку и лимфу [49] Высокомолекулярная Общий Общий Низкомолекучасть (%) Высокомолекулярная показатель показатель лярная часть часть (%) всасывания всасывания (мг) (мг) (%)* Сыворотка Лимфа

Протеаза

Введенное количество протеазы (мг)

Амилаза

10

59

5,9

77,1

73,7

4,35-4,55

43,5-45,5

Химотрипсин

5

38,1

1,91

37,3

57,3**

0,71-1,09

14.2-21,9

Панкреатин

2,25

36,6

0,82

50,3

55,7

0,41-0,46

18,4-20,3

Папаин

5

26

1,3

24,1

60,6**

0,31-0,79

6,27-15,8

Трипсин

5

49,6

2,48

54,2

68,7**

1,34-1,7

26,9-34,1

* Общий показатель всасывания был рассчитан как разность между радиоактивностью, введенной перорально, и долей остаточной радиоактивности в кишечнике без дифференциации на высокомолекулярный или низкомолекулярный материал ** Из-за различий между концентрациями высокомолекулярных протеаз в сыворотке и лимфе рассчитанное общее количество абсорбированного высокомолекулярного материала меньше

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

102


ГИНЕКОЛОГИЯ

траций свободных протеаз в сыворотке добровольцев являлось измерение собственной протеолитической активности бромелаина [53] методом «захвата» антител. Бромелаин вначале обогащали с использованием антитела для концентрирования фермента из плазмы добровольцев и выбирали специфический, чувствительный флуорогенный субстрат. Пробы плазмы вначале инкубировали в лунках, предварительно покрытых антителами. Это обеспечивало возможность «захвата» бромелаина антителом, связанным с планшетом, что способствовало последующему измерению протеолитической активности. Использовали специфический флуорогенный субстрат — Z-Arg-кумарин. Ферментативный гидролиз этого нефлуоресцирующего соединения приводит к образованию интенсивно флуоресцирующего кумарина. При сочетании двух методов удалось получить практический предел обнаружения, равный 1 нг бромелаина в 1 мл плазмы. Рандомизированное контролируемое двойное слепое фармакокинетическое клиническое исследование было выпол-

нено с участием 19 здоровых мужчин белой расы в возрасте 18-45 лет. Пятнадцать добровольцев получали таблетки с кишечнорастворимой пленочной оболочкой, каждая из которых содержала 200 мг бромелаина. Четыре добровольца получали таблетки плацебо. В первый день клинического исследования по 3 таблетки было принято в 08.00 (нулевое время исследования), 11.00, 14.00, 17.00 и 20.00, затем 5 таблеток в 23.00. Такая же схема использовалась на следующий день. На третий день было принято всего 3 таблетки в 08.00. Добровольцы получали стандартную пищу в 09.00, 12.00, 15.30 и 18.30. Пробы крови (12 мл) брали каждый раз перед приемом бромелаина. Плазму анализировали на присутствие иммунореактивного бромелаина. Участники клинического исследования продемонстрировали значительную вариабельность профилей концентрации в плазме, а также профилей индивидуальной протеолитической активности, которые соответствовали профилям концентрации бромелаина (данные не показаны), а медианный уровень иммунореактивного бромелаина показан на рисунке 7. Затем рассчитывали фармакокинетические параметры — пиковая концентрация в плазме (Cmax), время достижения пиковой концентрации в плазме (Tmax), период полувыведения (t1/2) и площадь под кривой (AUC) — независимо для каждого эксперимента (табл. 4) с использованием монокомпартментной модели распределения. У большинства добровольцев Cmax достигнута примерно через 48 часов при среднем значении, равном 5 нг/мл. Для оценки t1/2 абсорбированного в кишеч-

Рисунок 7. Изменение во времени концентрации бромелаина в плазме после перорального введения, представленное в виде медианных значений концентрации иммунореактивного бромелаина в плазме реципиентов (n=15) и контрольных субъектов (n=4) [52]

Концентрация [пг/мл]

Рисунок 6. Связывание бромелаина с белками плазмы. (А) Фотоснимок радиоактивности, связанной с белками плазмы. (В) Анализ различных фракций разделенных белков плазмы с антителами к α2-макроглобулину, α1-антитрипсином и α1-антихимотрипсином (рис. 14 в [51])

Время [ч] Контроль

Бромелаин

нике бромелаина использовались данные фазы снижения второго пика кривой концентрации в плазме. Результаты, полученные от всех добровольцев, показали довольно близкие значения t1/2 бромелаина в крови (среднее значение 6,07 часа). AUC за период от 3 часов до 51 часа был рассчитан из имеющихся экспериментальных данных и оказался равным 82,2 нг/ч/мл. Средняя концентрация в крови в этот период у людей, получавших белок перорально, составила 10,28 мкг. Идентичность бромелаина была подтверждена. С использованием новой методики комбинация протеолитических ферментов, состоявшая из трипсина, бромелаина и рутозида, была исследована с участием 20 здоровых добровольцев с использованием двух различных доз (4 и 8 таблеток четыре раза в день) в течение 4 дней в «перевернутом» пла-

Таблица 4. Фармакокинетические постоянные, измеренные в плазме здоровых добровольцев-мужчин после перорального введения таблеток с кишечнорастворимым покрытием, содержащих бромелаин [51], [52] Cmax (нг/мл)

Tmax (ч)

t1/2 (ч)

AUC (нг/ч х мл)

Доброволец 13 (минимум)

1,83

51

6,2

31,2

Доброволец 08 (максимум)

9,47

24

7,1

215,1

Среднее

4,93

44

6,1

82,2

Стандартное отклонение

2,40

11

1,2

42,0

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

103


ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 5. Линейная зависимость от дозы максимальных концентраций в плазме в зависимости от различных дневных доз в фармакокинетических исследованиях №

Бромелаин

Трипсин

Папаин

Дневные дозы [г]

Макс. концентрация в плазме [нг/мл]

Дневные дозы [г]

Макс. концентрация в плазме [нг/мл]

Дневные дозы [г]

Макс. концентрация в плазме [нг/мл]

1

1,08

2,5

0,38

1,2

1,44

2,5

2

1,44

3,8

0,72

2,0

1,80

2,7

3

2,16

4,8

0,77

2,2

2,88

6,0

4

2,88

5,6

1,44

3,7

3,60

5,2

не. Графики концентраций в плазме и графики гидролитической активности трипсина и бромелаина показаны на рисунке 8 [54-56]. В результате в плазме добровольцев обнаружено дозозависимое линейное увеличение максимальных концентраций в плазме (табл. 5) [57] и изменение протеолитической активности сыворотки, параллельное изменению концентрации в плазме (рис. 8А и 8B). Это означает, что активные бромелаин и трипсин являлись обнаруживаемыми в значимых (физиологических), но малых концентрациях в форме свободных протеаз. Дополнительно в таблице 5 представлена информация по папаину. Подводя итоги, можно сказать, что фармакокинетические исследования показали дозозависимую линейность максимальных концентраций в плазме, несмотря на высокую межиндивидуальную вариабельность. Обнаруженные концентрации сопоставимы с концентрацией собственных протеаз организма, и введение комбинаций протеаз не оказывает неблагоприятного влияния. Кинетика демонстрирует необычную кинетику инвазии и элиминации (низкую скорость всасывания, быстрое и 100%-ное связывание с антипротеазами) [57]. Механизм всасывания протеаз Чтобы детальнее исследовать механизмы всасывания протеаз через природный барьер поверхности желудочнокишечного тракта, использовалась ex vivo модель нативной ткани на основе линии клеток Caco-2 карциномы тол-

стой кишки человека. Клетки монослоя постконфлуентной культуры Caco-2 сходны с нормальными энтероцитами тонкого кишечника [58] и могут быть использованы для измерения селективности, а также конфлуентности и проницаемости посредством измерения трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) [59]. Транспорт флуоресцентных маркеров, которые в норме не транспортируются через интактные монослои, используют в качестве меры утечки через монослой. Эффекты протеаз на конфлуентность и проницаемость дифференцированного монослоя Caco-2 исследовали с использованием флуоресцеина (ММ 400) в качестве маркера транспорта и посредством измерения TEER [60]. Наблюдали зависимый от времени и концентрации эффект трипсина, химотрипсина, папаина и бромелаина на TEER (рис. 9А) и на транспорт флуоресцеина через монослой (рис. 9B). Протеазы продемонстрировали другие уровни эффектов, причем растительные протеазы были более активными, чем животные (папаин > бромелаин > трипсин > химотрипсин). Оба эффекта — снижение TEER одновременно с усилением транспорта маркера — являются индикаторами разрыхления плотного контакта между клетками Caco-2 эпителиального монослоя. Дальнейшие эксперименты подтвердили, что даже флуоресцентные маркеры транспорта с молекулярной массой до 600 000 дальтон транспортируются через монослой Caco-2, а эксперименты по обратимости показали, что барьерная функция монослоя клеток Caco-2 нарушается по-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

104

сле инкубации с протеазами, но клетки полностью восстанавливаются через несколько дней. Похоже, что некоторые клетки удаляются из монослоя, тогда как гибель клеток, вызванная ферментами, маловероятна. В модели на основе клеток Caco-2 отсутствуют некоторые физиологические факторы, влияющие на всасывание макромолекул, например — слой воды неподвижен, нет слизи, пищи и компонентов плазмы крови (альбумина, антипротеаз). Добавление муцина и альбумина к монослою клеток Caco-2 оказывало различные эффекты на влияние протеаз на TEER и транспорт флуоресцеина, что позволяет предположить различные механизмы действия протеаз. Активность трипсина и химотрипсина по существу не изменялась, активность папаина снижалась в присутствии муцина, а активность бромелаина повышалась в присутствии альбумина. Альбумин не оказывал ингибиторного эффекта на протеазы. Всасывание протеаз через слизистую оболочку кишечника можно интерпретировать как самоусиливающуюся парацеллюлярную диффузию через локально расширенные межклеточные контакты. Эта гипотеза дополнительно поддерживается имеющимися данными о сильной муколитической активности бромелаина, трипсина и папаина, основанной на расщеплении связывающей последовательности аминокислот гликопротеинов слизи. Протеазы широко используют для выделения клеток благодаря их способности разрушать компоненты внеклеточного матрикса. Как показано выше, плотность межклеточных контак-


ГИНЕКОЛОГИЯ

Ежедневный прием

Приема нет

Приема нет

тов нарушается, что открывает парацеллюлярный путь через эпителий для неабсорбируемых соединений. Показано, что в некоторых тканях папаин оказывает меньший повреждающий эффект и более эффективен, чем другие протеазы. Также удалось показать ускорение транспорта других низкомолекулярных соединений через слизистую оболочку тонкого кишечника [61]. Перорально введенные протеолитические ферменты достигают определенной концентрации в желудочнокишечном тракте в несколько раз быстрее, чем в эксперименте in vitro, что делает механизм парацеллюлярного транспорта еще более обоснованным, а регенерация эффектов дополнительно подтверждает безопасность перорально введенных протеолитических ферментов при клиническом применении. В течение последних десяти лет внимание привлечено к возможной

Аспекты безопасности перорального применения протеаз Как описано, отдельные компоненты комбинации протеолитических ферментов при пероральном введении всасываются в кишечнике, вероятно поддерживаемые самоусиливающимся парацеллюлярным механизмом транспорта. В плазме крови после введения обычных доз достигаются концентрации того же порядка величины, что и концентрации естественно существующих собственных протеаз организма. Этого количества может быть достаточно для развития эффектов протеаз в организме. После перорального применения протеазы можно обнаружить в сыворот-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

105

Рисунок 9. Влияние различных протеаз на целостность монослоя Caco-2 [модифицировано согласно Kolac et al., 1996, в ссылке 60]. (А) Влияние протеаз на трансэпителиальное электрическое сопротивление (TEER) конфлуентного монослоя Caco-2: ({) контроль с флуоресцеином; (z) 17,75 F.I.P.-единиц/ лунку трипсина в КРБ; () 1,23 F.I.P.единиц/лунку бромелаина в КРБ; („) 1,75 F.I.P.-единиц/лунку папаина в КРБ; (‹ ) 745 F.I.P.-единиц/лунку химотрипсина в КРБ. (B) Влияние на транспорт маркерного субстрата транспорта флуоресцеина (обозначения те же). FITC = фторизотиоцианат; DMEM = Среда Игла, модифицированная по Дульбекко; кДа = килодальтон; КРБ = буфер Кребса-Рингера

TEER (% от начального значения)

Ежедневный прием

роли протеаз как сигнальных молекул в связи с открытием нового класса рецепторов G-белка, расположенных на клеточных мембранах, которые могут активироваться за счет протеолитического расщепления их N-терминального внеклеточного домена. Активируемые протеазой рецепторы 2 типа (PAR-2) расщепляются сериновыми протеазами, такими как трипсин и триптаза. PAR-2 присутствуют во многих типах кишечных клеток, и в частности на эпителиальных клетках. Продемонстрированы различные функции PAR-2 в кишечнике, включая влияние на проницаемость эпителия, главным образом на межклеточную проницаемость, которая имеет огромное значение для обеспечения равновесия между внешней средой (содержимое кишечника) и субмукозальной иммунной системой. Нарушения концентраций протеаз в тканях и просвете кишечника ��ли активности сериновых протеаз могут влиять на проницаемость кишечника, а вследствие этого — на иммунный статус слизистой оболочки. Активация PAR-2 на эпителиальных клетках может оказывать прямое влияние на сокращение цитоскелета за счет запуска фосфорилирования легкой цепи миозина с последующими изменениями проницаемости плотных контактов. Соответственно, не только изменяется всасывание протеаз, но и возникают влияния на изменения проницаемости. Это открывает новое пространство для дальнейших клинических исследований [8, 9].

Флуоресценция в акцепторе (%)

Рисунок 8. Ход изменений средней концентрации в плазме и гидролитической активности трипсина (А) и бромелаина (B) у здоровых добровольцев после перорального приема 2 доз продукта, являющегося комбинацией фермента и рутозида, в течение 4 дней (n=20) [54-56]

Время после добавления фермента (мин)

ке в субмолекулярных концентрациях, как описано для других физиологически активных протеаз (например, протеаз системы свертывания крови). Согласно Klimmek [57], максимальные концентрации, достигаемые в плазме, являются функцией дневной дозы отдельных протеаз и не зависят от использованной комбинации протеаз (см. табл. 5). Со статистической точки зрения, корреляцию можно выразить либо выражением (y = a ∙ x + b), либо уравнением геометрической регрессии (y = a ∙ xb). Первоначально линейная регрессия значима


ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 6. Точечные оценки концентраций в плазме y [нг/мл] свободно растворимых бромелаина, трипсина и папаина в зависимости от дневной дозы х [г] у человека, полученные из соответствующего уравнения геометрической регрессии [57] Дневная доза х [г]

Бромелаин

Трипсин

Папаин

y = 2,5588x0,7863

2,7061x0,8466

1,6916х0,9867

0

0

0

0,1

0,41854

0,38525

0,17442

0,2

0,72183

0,69278

0,34564

0,3

0,99288

0,97651

0,51567

0,4

1,24491

1,24580

0,68494

0,5

1,48367

1,50485

0,85363

0,6

1,71237

1,75601

1,02188

0,8

2,14702

2,24027

1,35730

1,0

2,55880

2,70610

1,69160

1,5

3,51963

3,81437

2,52375

2,0

4,41302

4,86627

3,35215

3,0

6,07011

6,85922

5,00119

4,0

7,61090

8,75080

6,64279

0

только для использованных интервалов между дозами. Они позволяют только сделать вывод относительно максимальной концентрации свободной протеазы в плазме, достигаемой в исследованном диапазоне доз. Значения максимальной концентрации, лежащие ниже и выше исследованных диапазонов доз, невозможно определить посредством простой линейной экстраполяции вследствие того, что графики регрессии не проходят через ноль. Несмотря на это, максимальные концентрации протеаз можно оценить с помощью геометрической регрессии для различных дневных доз бромелаина, трипсина и папаина (табл. 6). Увеличение дозы может, независимо от величины первоначальной дозы или от длительного дозирования, не способствовать повышению концентрации свободных протеаз в сыворотке. Поэтому риск резкого возрастания концентрации свободных протеаз невелик. Безопасность перорально назначаемых комбинаций протеаз также документирована посредством расчета. Присутствие свободных протеаз в крови ограничено во времени и опре-

деляется быстрым образованием комплексов с антипротеазами (например, с α2-макроглобулином). Образование комплексов подчиняется закону действующих масс и достигает с течением времени 100% абсорбированных протеаз. Можно подтвердить, что не только чужеродные протеазы, но и собственные протеазы организма имеют очень малый шанс избежать захвата α2-макроглобулином. С од е рж а н и е и п ри с у т с т в и е α2-макроглобулина были широко исследованы, и не было обнаружено абсолютного отсутствия этого макроглобулина. Это свидетельствует, что α2-макроглобулин имеет жизненно важное значение для человека. В зависимости от скорости, примерно 0,2% (что очень вероятно с практической точки зрения), а после приема 800 мг протеазы — примерно 16% (практически очень маловероятно) присутствующего в естественных условиях депо α2-макроглобулина может быть необратимо и кумулятивно занято и становится доступным для быстрого удаления в печени. Очень маловероятно, что перорально введенные протеазы полностью

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

106

займут весь резерв α2-макроглобулина в организме. Поэтому компоненты комбинаций протеаз безопасны даже в высоких дозах в связи с механизмами их биологического действия. Биологическая активность протеолитических ферментов Биологическая активность протеаз обусловлена либо их сайтспецифической гидролитической расщепляющей активностью, либо их связыванием с антипротеазами. Гидролитическая активность важна для биологических процессов, и в настоящее время известны тысячи различных протеаз. Их активность можно классифицировать по субстратной специфичности, в зависимости от рН, подтверждению и модификации (например, связывание с антипротеазами). После перорального введения и всасывания свободные протеазы могут быть активными в жидкостях организма и даже повреждать ткани, несмотря на низкие концентрации (пмоль-нмоль), если не образуется комплекс с антипротеазами [13, 50, 62]. Связывание с антипротеазами необходимо для защиты организма от самодеструкции. Если концентрация протеаз, независимо от источника, локально увеличивается, то их активность необходимо регулировать. Протеазы активируются, главным образом, в ответ на изменения в окружающей среде, например — метаболические изменения, травму, проникновение патогенов или негативные хронические эффекты, такие как оксидативный стресс или воспаление, острое или хроническое за счет аутореактивных антител. Это делает их идеальной сигнальной молекулой для участия в регуляторных процессах. Поскольку любые свободные протеазы вредны для клеток, тканей и даже организмов, они контролируются за счет уникальных механизмов, таких как образование неактивных предшественников или связывание с антипротеазами. Очевидно, что организм не дифференцирует протеазы в зависимости от их природы (чужеродные растительные или животные или собственные протеазы организма). Антипротеазы могут связывать различные протеазы [63, 7].


ГИНЕКОЛОГИЯ

Рисунок 10. Структурные изменения в молекуле α2-макроглобулина идентичны при связывании одной или двух молекул фермента. В обоих случаях из медленно выводящейся формы относительно быстро образуется «быстрая» форма, фагоцитируемая клетками мононуклеарной фагоцитарной системы или гепатоцитами (рис. 12 в работе [63])

Рисунок 11. Графики изменения концентрации в плазме α2-макроглобулина и α1-антитрипсина у здоровых добровольцев после перорального приема 12,5 г смеси гидролаз Вобэнзим® (рис. 11 в работе [63])

Жесткие короткие плечи

Белокфермент

Связывание с рецептором



16-19,5 нм

 7-9 нм

5,8-6 нм

Биологическая активность антипротеазных комплексов Неизвестно, какая остаточная гидролитическая активность сохраняется у протеаз, связанных с антипротеазами. Могут гидролизоваться субстраты с низкой молекулярной массой и, возможно, пептиды. На рисунке 10 изображены молекулы протеазы, захваченные α2-макроглобулином [63]. Образующиеся комплексы распознаются белками, связанными с рецепторами липопротеинов низкой плотности, расположенными на поверхности клеток крови и гепатоцитов для быстрой элиминации и активации синтеза антипротеаз; это необходимо в случае, если их содержание возрастает из-за острых или хронических процессов. Антипротеазы имеют период полувыведения, равный нескольким дням. Структ урные изменения молекул α2-макроглобулина после связывания 1 или 2 молекул протеазы в обоих случаях приводят к образованию «быстрой»

Гибкие длинные плечи

формы, которая, в отличие от «медленной» формы, удаляется макрофагами и гепатоцитами за несколько минут [64, 65]. Как показано на рисунке 11, после перорального приема комбинации ферментов и рутозида (Вобэнзим®) происходит значительное повышение концентраций антипротеаз в плазме [50]. Преимущества такого возрастания гидролитической активности и концентраций антипротеаз требуют дальнейшего исследования. Гидролитическая активность сыворотки снижается с возрастом и находится под суточным контролем. Некоторые хронические (артрит) [66] или острые заболевания (тяжелые ожоги) сопровождаются снижением концентраций антипротеаз (большое поступление свободных протеаз) [67]. Полезные эффекты от приема внутрь пищевых добавок или лекарственных средств могут быть обусловлены повышением уровней антипротеаз после перорального приема комбинаций протеаз.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

107

Концентрации в сыворотке [мг/дл]

Гибкие длинные плечи

Альфа-1-антитрипсин

Альфа-2макроглобулин

Нулевое значение

Время после приема Вобэнзима [ч] ®

Активированный антипротеазный комплекс с α2-макроглобулином выполняет важную функцию в процессе острого или хронического воспаления. Он способен связывать различные цитокины и факторы роста. Очевидно, что этот механизм важен для удаления таких медиаторов из воспаленной ткани [68-71]. Активированный антипротеазный комплекс подвергается дальнейшим модификациям. После образования он может быть окислен, в зависимости от локальных условий (например, образования провоспалительных радикалов). Окисленная форма преимущественно связывает цитокины, стимулирующие иммунный процесс (ТН-1-цитокины). Если окислительная активность снижается во в��емя процесса воспаления/ восстановления, то предпочтение изменяется в сторону преимущественного связывания ТН-2-цитокинов и факторов роста. Этот процесс может быть триггерным механизмом в ходе иммунной реакции [72, 73]. Центральная роль активированного антипротеазного комплекса дополнительно подтверждается сведениями о том, что он вызывает сигнальную трансдукцию через рецептор G-белка и образование вторичных мессенджеров. Описаны рецептор комплекса серпинфермент [74, 75] и активируемый сиг-


ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 7. (Де)активаторы и десенситизаторы активируемого протеазой рецептора (PAR) 1-4 (модифицировано согласно [78]) Активаторы

Деактиваторы

Тромбин (+++); [Трипсин, Гранзим А, Плазмин (-)]

Катепсин G, Эластаза, Плазмин, Протеиназа 3, Химотрипсин (чувствительность, даун-регуляция)

Трипсин (+++), Триптаза, фактор Ха, Проконвертин

Катепсин G, Плазмин, Протеиназа 3

Тромбин, Трипсин, Фактор Х

Катепсин G, Эластаза

Тромбин, Трипсин, Катепсин G

?

нальный рецептор α2-макроглобулина, отличный от связанного с липопротеинами белкового рецептора, участвующего в деградации комплекса [76]. Биологическая активность, основанная на гидролитическом расщеплении Кроме активности, опосредуемой комплексом с антипротеазой, полученные перорально свободные протеолитические ферменты могут влиять на активность клеток при помощи различных гидролитических механизмов. Во-первых, клетки могут (ин)активироваться или десенситизироваться при протеолитическом расщеплении рецепторов клеточной поверхности с образованием растворимых пептидов или белков. В качестве примера описано взаимодействие трипсина и химотрипсина на активируемых протеазами рецепторах (PAR) [77]. Фактически описаны четыре различных подтипа рецепторов с примерно 30%-ной гомологией, но меньше гомологией последовательностей. Они выполняют различные функции, участвуют во многих биологических процессах и проходят насквозь через мембрану (7 петель), имея внутриклеточный сайт связывания G-белка (или G-белков) [78]. Известные к настоящему времени биологические эффекторы приведены в таблице 7. Различные протеазы расщепляют PAR-рецептор на определенном участке, обнажая ранее скрыт ую N-терминальную последовательность рецептора, называемую «привязным лигандом». Эта последовательность привязного лиганда взаимодействует с кон-

сервативной второй экстраклеточной петлей и активирует тот же рецептор. Если не образуется привязной лиганд, но связывается соответствующая протеаза, то рецептор десенситизируется. Если привязной лиганд связан, а расщепления последовательности привязного лиганда не происходит, то рецептор инактивируется. Трипсин является агонистом PAR-1 (слабым) и PAR-2 (сильным), тогда как химотрипсин является антагонистом за счет десенситизации активности рецептора. Steinhoff et al. описали биологическую активность трипсина и химотрипсина в отношении каскадов сигнальной трансдукции и образования вторичных мессенджеров, приводящих к апоптозу, поддерживающих защиту организмахозяина, регулирующих иммунную модуляцию, воспаление и другие процессы [78]. Заключение Введенные перорально протеолитические ферменты можно в течение непродолжительного времени обнаружить в форме интактных низкомолекулярных физиологически активных белковых молекул либо в свободном виде (наномолярные концентрации), либо в виде комплекса с антипротеазами, в плазме, лимфе или поврежденной ткани. Результаты фармакокинетических исследований выявили дозозависимую линейность максимальных концентраций в плазме, высокую межиндивидуальную вариабельность, концентрации в плазме, сопоставимые с концентрациями собственных протеаз организма, отсутствие негативных взаимодействий при

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

108

введении комбинаций протеаз, необычную кинетику инвазии и элиминации (низкая скорость абсорбции, быстрое и 100%-ное связывание белка с антипротеазами). Пероральный прием протеаз приводит к повышению протеолитической активности сыворотки и повышению концентраций в плазме соответствующих антипротеаз. Биологическая активность перорально введенных протеаз определяется их протеолитической активностью как свободных протеаз в отношении рецепторов клеточной поверхности (например, рецепторов, активируемых протеазами) или растворимых пептидов/белков и их активностью в виде комплексов, образованных с антипротеазами. Комплекс протеолитического фермента и антипротеазы вызывает повышение концентраций антипротеаз в плазме и удаление антипротеазных комплексов и цитокинов. Пероральное назначение таблеток с кишечнорастворимым покрытием, содержащих протеолитические ферменты растительного и животного происхождения, может стабилизировать или, возможно, усилить разнообразные физиологические и иммунологические процессы, в том числе и у здоровых потребителей.

Благодарность Рисунки 5, 6, 10, 11 любезно предоставлены компанией Springer Science and Business Media и авторами. Автор хотел бы поблагодарить Соню Раум из Мюнхена за критическое прочтение рукописи.


ГИНЕКОЛОГИЯ

Л.Е. Выговская Казанская государственная медицинская академия

Прогностическое значение перинатальных факторов в развитии церебральной органической патологии у недоношенных детей Выговская Лариса Евгеньевна / larisa-vigovskaya@rambler.ru Ключевые слова: недоношенность, срок гестации, тяжесть состояния при рождении, гипоксия. Представлена развернутая характеристика перинатальных факторов в развитии неврологической патологии у недоношенных пациентов в зависимости от срока гестации и тяжести общего состояния при рождении. Наряду с особенностями развития детского мозга описан патогенез биохимических, цитотоксических, аутоиммунных нарушений при перинатальной гипоксии в анте-, интра-, постнатальном периодах развития у недоношенных детей.

L.E. Vygovskaya Kazan State Medical Academy

The prognostic value of perinatal factors in the development of cerebral organic disease in premature infants (review) Vygovskaya Larisa Evgenievna / larisa-vigovskaya@rambler.ru Keywords: prematurity, gestational age, severity of the condition at birth, hypoxia. Presented detailed characteristic of perinatal factors in the development of neurological disease in patients in preterm gestational age and the severity of the general condition at birth. Along with features of a child’s brain is described pathogenesis of biochemical, cytotoxic, autoimmune disorders in perinatal hypoxia ante-, intra-, postnatal periods of development in preterm infants.

По терминологии ВОЗ понятие «недоношенность» относится к живорожденным плодам со сроком гестации менее 37 недель (до 259-го дня беременности), т.е. родившимся на 22–36-й неделе беременности [18, 31, 32]. В свою очередь преждевременные роды в связи с особенностями акушерской тактики и выхаживания новорожденных детей подразделяют на: 1. Роды в сроке 22-27 недель гестации (масса плода 500-1000 г) — недоношенность IV степени (дети с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ));

2. Роды в сроке 28-31 неделя гестации (масса плода 1001-1500 г) — недоношенность III степени (дети с очень низкой массой тела (ОНМТ)); 3. Роды в сроке 32-34 недели гестации (масса плода 1501-2000 г) — недоношенность II степени; 4. Роды в сроке 35-36 недель гестации (масса плода 2001-2500 г) — недоношенность I степени [19, 23]. Наиболее часто преждевременные роды возникают на 34–36-й неделях гестации (55,3%), несколько реже — в 28-33 недели беременности (40%)

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

109

и наиболее редко — в 22-27 недель (5,7%) [4, 21]. Частота преждевременных родов в популяции новорожденных составляет 4-15% [1, 4]. Дети, родившиеся с массой тела 700-750 г при сроке гестации менее 24 недель, считаются мало- или нежизнеспособными. Выживаемость прямо связана с массой тела при рождении. Среди недоношенных с массой тела 1500 г и менее число выживших детей достигает 43-51%, из них здоровыми оказываются не более 10-25%, а количество пациен-


ГИНЕКОЛОГИЯ

тов с тяжелыми психоневрологическими расстройствами может достигать 12-19% [1, 4, 17]. Для новорожденных с массой тела 750-2000 г перинатальная смертность достигает 64-85%, число выживших составляет не более 15-36%, среди них тяжелые инвалидизирующие расстройства могут превышать 28%, здоровые дети составляют не более 8-15%. Вероятность летального исхода у детей с массой тела менее 2500 г в 40 раз превышает таковую у детей с нормальной массой тела [12, 21]. Среди разнообразия социальноэкономических, демографических, биологических и клинических факторов, являющихся причиной развития церебральной органической патологии и эпилепсии у недоношенных детей, наибольшее значение имеют следующие: признаки внутриутробного инфицирования плода (94,5%), соматические заболевания матери (37,8%) (из которых эндокринные расстройства составляют 56,5%, сердечно-сосудистые заболевания — 20,8%, анемии — 7,9%), внутриутробная гипоксия плода (49,1%), низкая масса при рождении (51,6%), затяжные роды (45,7%), инфекционновоспалительные заболевания матери (15%), наследственная отягощенность по эпилепсии (11%), задержка внутриутробного развития плода (ЗВУР) (9,7%) [13, 15]. Пусковым механизмом в цепи патологических реакций, приводящих к широкому спектру нейросоматических отклонений в последующие возрастные периоды, является перинатальная гипоксия. Диагностике перинатальных гипоксических поражений центральной нервной системы (ЦНС) и прогнозированию их исходов у детей способствует внедрение в клиническую практику новых методов лабораторной диагностики: иммуноферментного, иммуногенетического, цитохимического, а также выявление информативных маркеров патологии в сыворотке крови или спинномозговой жидкости: нейротрофического фактора, тромбоксана В2, простагландина Е2, токоферола, эритропоэтинов, интерлейкинов, нейронспецифических белков (S-100, глиофибриллярного кислого протеина GPAP, α2-гликопротеида) и антител к ним [1-3,

5, 7, 17, 19]. Для прогнозирования исходов перинатального гипоксического поражения ЦНС предложены новые высокочувствительные и специфические тесты, основанные на определении кислотно-основного баланса цереброспинальной жидкости, изменений со стороны показателей коагуляционного гемостаза, сопоставлении активности процессов переокисления липидов с уровнем антиоксидантной защиты в сыворотке крови и др. [2, 5, 7, 10]. Система гемостаза недоношенного новорожденного ребенка, подвергаясь физиологической перестройке в неонатальном периоде, отличается выраженным непостоянством. Лабораторные показатели свертывающей системы крови свидетельствуют о длительной хронометрической гиперкоагуляции, что в условиях гипоксии клинически проявляется развитием ДВС-синдрома [1, 3, 5, 17, 19, 21]. Пери-, интракраниальные кровоизлияния являются одним из наиболее частых и инвалидизирующих осложнений гипоксически-ишемического поражения головного мозга у недоношенных детей [2, 12, 21]. Для новорожденных с низкой массой тела при рождении кровоизлияния в желудочки мозга и герминальный матрикс возникают в 42-90% случаев и чаще всего (до 50%) происходят в первые сутки жизни. У очень маловесных детей частота этих видов кровоизлияний уже в первые часы жизни достигает 61%, а к исходу первых суток — 74% [5, 17, 19]. Ряд авторов рассматривает кислотноосновной баланс ликвора, как маркер метаболического страдания головного мозга в условиях перинатальной гипоксии у недоношенных пациентов с кровоизлияниями в желудочковую систему мозга [1, 2, 23, 24]. Особенностью недоношенных новорожденных детей является постепенное становление компенсаторных дыхательных механизмов. Ожидаемая легочная гипервентиляция при гипоксических состояниях у них развивается не всегда. У недоношенных детей происходит торможение дыхательного центра вследствие незрелости и гипоксии. Ухудшение неврологического статуса замыкает «порочный круг», способствуя нарас-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

110

танию имеющейся гиповентиляции легких и ацидоза [20, 28, 30]. Между показателями кислотноосновного баланса крови и цереброспинальной жидкости могут быть существенные различия, причем степень метаболического ацидоза в ликворе более достоверно отражает уровень гипоксического повреждения мозга в отличие от показателей кислотноосновного состояния крови. В норме у здоровых новорожденных незначительная тенденция к снижению уровня бикарбоната частично или полностью компенсируется усилением легочной вентиляции, приводящей к снижению парциального давления углекислого газа и повышению уровня кислорода. К 20-му дню сохраняется только относительная гипероксия в ликворе, что позволяет сделать вывод о хорошей резистентности мозгового метаболизма к гипоксии. У недоношенных больных с признаками гипоксических состояний обнаруживаются явления декомпенсированного метаболического ацидоза. Тенденция к снижению парциального давления углекислого газа не обеспечивает достаточного уровня гипероксии для компенсации кислотного отклонения рН. В цереброспинальной жидкости ацидоз уже в первые сутки жизни носит смешанный характер: помимо дефицита оснований отмечаются низкие показатели парциального давления кислорода. Исходя из этого, можно сделать вывод об особой уязвимости мозгового метаболизма у недоношенных детей в условиях гипоксии, угнетении дыхательного центра и снижении приспособительных возможностей в виде гипервентиляции, как основного компенсаторно-приспособительного механизма нормализации окислительных процессов у пациентов с пери-, интравентрикулярными кровоизлияниями [1, 3, 11, 20]. Смешанный ацидоз цереброспинальной жидкости, включающий как метаболический, так и газовый компонент, сохраняющийся длительнее 20-го дня жизни, является неблагоприятным прогностическим признаком исхода пери-интравентрикулярных кровоизлияний у недоношенных детей.


ГИНЕКОЛОГИЯ

Наиболее плохим прогностическим критерием отдаленного исхода служит снижение показателей дефицита оснований ниже –10,0 ммоль/л к 20-му дню жизни ребенка, что у всех детей предопределяет грубый неврологический дефект с глубокой инвалидизацией в дальнейшем [1, 2]. Детский церебральный паралич (ДЦП) занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости нервной системы у детей, являясь широко распространенным страданием. По данным некоторых исследований, частота ДЦП относительно постоянна (от 1,7 до 3,1 на 1000 детского населения) и практически не зависит от качества родовспоможения и ухода за новорожденным и недоношенным ребенком [4, 5, 7]. Несмотря на неослабевающий интерес исследователей к проблеме ДЦП, на современном этапе развития медицины не представляется возможным ни его внутриутробное прогнозирование, ни попытка предпринять какие-то лечебные мероприятия. До настоящего времени остается неясным, почему в одних случаях наличие целого комплекса вредных факторов не приводит к каким-либо нарушениям деятельности мозга, а в других даже легкая асфиксия может повлечь за собой развитие грубой церебральной патологии [14, 19, 23]. Одним из моментов, провоцирующих возникновение заболевания, может стать появление у зародыша или плода нестабильности генома. Выявлен высокий риск развития детского церебрального паралича (ДЦП) при наличии антигена В-13: среди носителей дефектного гена риск развития ДЦП встречается в 3,55 раза чаще, доля больных, у которых развитие ДЦП связано с антигеном В-13 составляет не менее 11,6% [7, 19]. В настоящее время в оценке генетического гомеостаза используются цитогенетические методы с изучением хромосомного состава клетки, в частности используется анализ уровня хромосомных аберраций в лимфоцитах и микроядер в эритроцитах периферической крови [5, 17, 19]. Высокий уровень эритроцитов с микроядрами в периферической крови

у больных с ДЦП свидетельствует о дестабилизации генома, причем, наибольшие показатели уровня эритроцитов с микроядрами отмечаются у девочек с гиперкинетической формой ДЦП, чем у детей с остальными формами церебрального паралича. Предполагают, что в основе этого явления лежат более интенсивные процессы кластогенеза, чем при других формах ДЦП, а преобладание девочек с гиперкинетической формой определяется наследственноконституциональными особенностями [4, 5, 7, 17]. Результаты исследования аберраций хромосом в лимфоцитах периферической крови больных ДЦП свидетельствуют о том, что наиболее высокая частота повреждения хромосом отмечается при двойной гемиплегии. У детей этой группы уровень хромосомных аберраций достигает 7,6%, что превышает количество выявленных повреждений хромосом при других формах заболевания: 5,5% при спастической диплегии и 6% — у больных гемипарезом [4, 5]. Выраженность нестабильности генома зависит от зрелости ребенка к моменту рождения. У больных ДЦП с массой тела при рождении менее 2500 г анеугенный эффект выражен в большей степени, чем у детей, родившихся с массой 2500 г и более [28, 30]. В зависимости от формы заболевания число детей с нестабильностью генома варьирует от 60% при гемипаретической форме до 78% при двойной гемиплегии. Предполагается, что в основе явления нестабильности генома лежит интенсификация в организме больных ДЦП процессов мутагенеза за счет ослабления антимутагенных систем защиты генома [2, 11, 17]. В связи с этим особое внимание исследователей уделяется вопросам взаимосвязи иммунной и нервной систем. Ответ иммунной системы на повреждающий фактор может носить как защитный, так и патологический характер [12]. Новые возможности в этом направлении открывает комплексное определение нейроспецифических (НСЕ; ОБМ) и иммунологических (ИЛ-6; НП) показателей. Нейрон-специфическая енолаза (НСЕ) — фермент гликолиза, содер-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

111

жащийся в нейронах головного мозга и нейроэндокринных клетках. Его значительное проникновение через поврежденные плазматические мембраны клеток мозга и гематоэнцефалический барьер в цереброспинальную жидкость и кровь при перинатальном поражении ЦНС может свидетельствовать о глубине и интенсивности структурнофункциональных и деструктивных нарушений цитомембран мозга. Основной белок миелина (ОБМ) входит в состав миелиновых оболочек и является маркером деструкции миелина. Интерлейкин 6 (ИЛ-6) — один из белков межклеточного взаимодействия, секретируемый при воспалении, рассматривается как провоспалительный, так и противовоспалительный цитокин. Неоптерин (НП) — показатель состояния клеточного иммунитета: повышения его концентрации при различных инфекциях предшествует клиническим проявлениям и появлению специфических антител в крови [5, 7]. Наибольшее значение в диагностике перинатальных повреждений ЦНС имеют НСБ и ОБМ, являясь как диагностическими, так и прогностическими критериями развития неврологических нарушений в раннем периоде адаптации. Высокие показатели НСЕ, ОБМ, S-100 протеина отмечаются у глубоконедоношенных новорожденных, имевших преимущественно тяжелые церебральные расстройства [2, 4, 7, 9, 10]. У пациентов, страдающих гидроцефалией, отмечается значительное увеличение концентрации ОБМ в сыворотке крови. Более высокие уровни НСЕ и ОБМ в сыворотке крови и спинномозговой жидкости у детей с перинатальной патологией ЦНС, сопровождающейся вирусной инфекцией, можно объяснить тем, что наряду с нейроэндокринными клетками, участвующими в продукции НСЕ, источником этого фермента является эритроциты и тромбоциты, принимающие участие в неспецифических системах защиты организма [11, 13]. У больных с симптоматической формой эпилепсии, этиологическим фактором которой служит нейроинфекция, содержание антител к ОБМ зависит от


ГИНЕКОЛОГИЯ

частоты приступов, давности заболевания и наличия эпилептоидной активности по данным электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Разрушение миелина приводит к нарушению трофических процессов в нервной ткани, развивающийся глиоз усугубляет деструктивные повреждения нейронов. Итогом прогрессирующего аутоиммунного процесса является усиление синтеза нейроантител, изменение биоэлектрической активности клеточных мембран, нарушение частоты и ритмичности распределения потенциала действия. Эти явления приводят к появлению пароксизмальной активности на ЭЭГ [6, 8, 9]. Проявлением аутоиммунных реакций со стороны нервной и иммунной систем является обнаружение в крови детей с дисгинезиями мозга и психическим дизонтогенезом высокого уровня лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и антител к фактору роста нервов (ФРН) [5, 7, 9]. ФРН — белок мозговой ткани, осуществляющий нейротрофические функции и отражающий состояние специфического звена иммунитета. ЛЭ — протеолитический фермент, выделяющийся из азурофильных гранул нейтрофилов при дегрануляции, служит показателем состояния неспецифического звена иммунитета. Длительный мониторинг показателей ЛЭ и антител к ФРН позволил установить, что ухудшение психомоторного развития больных (речи, мышления, мелкой моторики) сопровождается активацией специфического иммунного ответа в виде повышения уровня антител к ФРН на фоне относительного торможения неспецифического звена иммунитета (снижение активности ЛЭ). Данные проявления следует рассматривать, как защитную реакцию иммунной системы, направленную на восстановление гомеостаза. В то же время длительное торможение неспецифического звена может спровоцировать биохимические изменения, имеющие патогенетическое значение. В частности компенсаторная гиперпродукция ЛЭ повлечет за собой увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера, что способствует усугублению тканевых деструктивных процессов.

Данная реакция может способствовать проникновению аутоантител в мозг и, блокируя функции белков-мишеней, способствовать нарушению метаболизма в целом. Можно предположить, что больные с ухудшением психомоторного развития составляют группу высокого риска по развитию аутоиммунных реакций, что необходимо учитывать при планировании профилактических мероприятий (прививок) у данного контингента больных [16]. В свою очередь аутоиммунные процессы сопровождаются нарушением работы энергетического структурнофункционального блока, что проявляется снижением активности митохондриальных ферментов лимфоцитов: лактатдегидрогеназы и малатдегидрогеназы. Данные энзимы занимают ключевые позиции в аэробном и анаэробном энергообеспечении клетки и изменение их активности является маркером митохондриальной дисфункции [6-8]. Лимфоцит в этой ситуации представлен, как элемент единой метаболической и иммунологической информационной системы, отражающей состояние организма. Кроме этого, для гипоксически-ишемической энцефалопатии характерно повышение фактора некроза опухолей (α), при непосредственном участии которого происходит репарация тканей, а также повышение экспрессий фактора апоптоза (CD95) и фактора естественной зашиты (CD16), что способствует формированию вторичного иммунодефицитного состояния [9, 28, 30]. За последние десятилетия накоплены данные, свидетельствующие о взаимосвязи эпилепсии с иммунными нарушениями [16, 22, 24]. Нейроиммунные расстройства могут быть фактором риска хронизации процесса, атипичности и тяжести его течения, причиной формирования терапевтической резистентности [27]. При большинстве идиопатических форм эпилепсии имеется генетический дефект функционирования ионных каналов. Генетический дефект функционирования натриевых каналов с локализацией мутантного гена на хромосоме 19, лежит в основе идиопатической эпилепсии с фебрильными припадка-

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

112

ми, которые относятся к каналопатиям. При аутосомно-доминантной лобной эпилепсии с ночными припадками установлена мутация локуса 13,2-13,3 хромосомы 20а, кодирующей α4 — субъединицу ацетилхолинового рецептора ионных каналов [6, 8, 9, 16]. У больных эпилепсией установлена прямая связь между низким содержанием Jg A и высоким HLA-22. У больных с синдромом Леннокса – Гасто отмечено уменьшением содержания HL A-В7, в то время как при доброкачественно текущем процессе выявлено снижение содержания HL A-А1 и HL A-В8 (6). Появление противомозговых антител в крови больных эпилепсией связывают с развитием иммунологических реакций вследствие нарушения гематоэнцефалического барьера на фоне давности заболевания [7, 29]. Изучение гуморального и клеточного звена иммунитета у больных эпилепсией показало наличие вторичной иммунологической недостаточности (ВИН) дизрегуляторно-инфекционного генеза. Клинически ВИН представлена инфекционным, инфекционноаллергическим и аутоиммунным синдромами; лабораторно — показателями супрессий Т-клеточного звена иммунитета и недостаточностью гуморального звена [7, 25, 26]. Приведенные данные свидетельствуют о высокой нейросенсибилизации больных эпилепсией к белкам нейроглии, что в условиях фагоцитарной недостаточности является отражением деструктивного процесса в миелиновых волокнах. При нарушении нормального функционирования астроцитов, шванновских клеток и олигодендроцитов страдают прежде всего тормозные процессы в нейронах. Полученные данные определяют необходимость оценки не только неврологического, но и иммунологического состояния больных эпилепсией и определяют возможность включения в курс терапии препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием [8, 27]. Известно, что биологические мембраны являются «мишенью адаптации» организма, структурами, которые


ГИНЕКОЛОГИЯ

в первую очередь отвечают на изменение среды приспособительной реакцией, поэтому модификация липидного состава биологических мембран служит необходимым условием долговременной адаптации организма к экстремальному воздействию [2, 25]. В последнее время в литературе появился ряд фундаментальных исследований, посвященных изучению антифосфолипидного синдрома (АФЛ-синдрома) в структуре причин привычного невынашивания беременности [9, 12, 20]. Патогенез заболевания связан с гиперпродукцией антигенов гистосовместимости, что в сочетании с генетическими дефектами комплемента приводит к возникновению неоантигенной конфронтации в организме матери и плода. Следствием такого процесса является образование антифосфолипидных антител с развитием тромботической васкулопатии, ишемических инфарктов и некрозов тканей органа, который стал плацдармом патологического процесса [9]. Изменения липидного и фосфолипидного спектра клеточных мембран приводят к «разрыхлению» бислоя мембраны и уменьшению содержания внутриклеточного Mg2+ и Ca2+. Итогом данных нарушений являются спастические параличи и парезы. У больных с атонически-астатическим синдромом ДЦП отмечается значительное увеличение активности Na +, K+ — АТФ-азы и уменьшение активности Ca 2+, Mg 2+ — АТФ-азы, чем у пациентов со спастической диплегией и гемипарезом [6, 8]. Органическое поражение головного мозга у плода в этом случае формируется тремя путями: вследствие первичных и вторичных васкулярных инфарктов и некрозов плаценты с последующим развитием хронической фетоплацентарной недостаточности (ХФПН); при непосредственном поражении сосудов герминального матрикса, а также в результате трансплацентарного перехода антифосфолипидных антител в организме ребенка с развитием ишемически-геморрагической перивентрикулярной лейкомаляции [11, 15, 28]. В структуре неврологической патологии двойная гемиплегия отмечается у 62,5%

пациентов с АФЛ-синдромом; у 18,8% церебральная патология представлена спастической диплегией, гемиплегическая и атонически-астатическая формы церебрального паралича встречаются у 12,5 и 6,2% больных соответственно. В 37,5% случаев двигательные нарушения сочетаются с когнитивными расстройствами [4, 5, 12, 19]. Исследования последних лет показали прямую закономерность между давностью заболевания эпилепсией и уровнем антител к фософолипидам в сыворотке крови, причем наиболее высокое содержание антител к кардиолипину наблюдалось у пациентов с симптоматической формой эпилепсией, проявляющейся фокальными моторными пароксизмами (9). По мнению ряда авторов в 77% случаев локальная эпилептиформная активность у больных с повышенным содержанием антител к фосфолипидам располагается в височной доле, что, повидимому, обусловлено физиологическими особенностями кровоснабжения медиобазальных отделов височной доли мозга. Она наиболее подвержена ишемии, т.к. является зоной смежного кровоснабжения основных сосудистых магистралей головного мозга, где в небольших корковых артериях создаются наиболее благоприятные для тромбообразования условия [9, 11, 15]. С другой стороны, повышенная эпилептогенность височной доли обусловлена сложным взаимодействием иммунологических и неиммунных механизмов в формировании генератора патологического очага возбуждения, и прежде всего с высоким содержанием в коре височной доли глутамата, — нейротрансмиттера, имеющего большое значение в повреждении нейронов. Генератор индуцируется неиммунными факторами, в роли которых выступают нейрональные комплексы, свободного циркулирующие в крови вследствие нарушения функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) у пациентов с давностью заболевания эпилепсией. Следствием данной циркуляции является индукция синтеза нейроантител соответствующей специфичности, которые, проникая в зону генератора, индуцируют нейроиммунные реакции,

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

113

превращая соответствующий отдел мозга в патологическую детерминанту. Таким образом, антитела к фосфолипидам взаимодействуют не только с эндотелием сосудов, но и иммунологически опосредовано повреждают нейроны коры головного мозга, что, возможно, объясняет наличие в некоторых случаях фармакорезистентных форм эпилепсии [6, 17].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аксенов Д.Б. Прогностическое значение изменений кислотно-основного баланса и газового состава цереброспинальной жидкости у недоношенных детей при перивентрикулярных кровоизлияниях / Д.Б. Аксенов, Е.С. Кешишян, С.Д. Рудницкая // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2005. — № 3. — C. 25-29. 2. Баканов М.И. Клинико-диагностическое значение енолазы и основного белка миелина у новорожденных с перинатальными гипоксическими поражениями ЦНС / М.И. Баканов, В.В. Алатырцев, О.В. Гончарова [др.] // Российский педиатрический журнал. — 2003. — № 4. — С. 19-23. 3. Бочкова Л.Г. Коагуляционный гемостаз новорожденных детей, перенесших острую гипоксию плода / Л.Г. Бочкова // Педиатрия. — 1995. — № 3. — C. 24-28. 4. Бронников В.А. Влияние перинатальных факторов риска на тяжесть спастических форм детских церебральных параличей / В.А. Бронников // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2005. — № 3. — 42 с. 5. Васильева Е.Н. Биохимические изменения эритроцитов при детском церебральном параличе и других органических поражениях центральной нервной системы / Е.Н. Васильева, М.И. Баканов, И.В. Зубков [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2005. — № 9. — C. 38-41. 6. Васильева О.А. К вопросу о нейроиммунных расстройствах и их роли в терапии больных с резистентными формами эпилепсии / О.А. Васильева, Л.В. Липатова, С.А. Громов // Сибирский вестник психиатрии и нарколо-


ГИНЕКОЛОГИЯ

гии. — 2006. — № 41 (прил.). — С. 6466. 7. Гайнетдинова Д.Д. Нарушение генетического гомеостаза у больных с различными формами детского церебрального паралича /Д.Д. Гайнетдинова, М.Ф. Исмагилов // Неврологический вестник им. В.М. Бехтерева. — 2005. — Том XXXVII, вып. 1-2. — C. 35-40. 8. Герасимова М.М. Клиникоиммунологический анализ при симптоматической эпилепсии / М.М. Герасимова, О.А. Никитина // Неврологический вестник им. В.М. Бехтерева. — 2006. — Том XXXVIII, вып. 1-2. — C. 31-34. 9. Герасимова М.М. Роль антител к фосфолипидам в патогенезе симптоматической эпилепсии / М.М. Герасимова, О.А. Никитина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2007. — № 12. — С. 55-57. 10. Гончарова О.В. Современные биохимические критерии диагностики перинатальных гипоксических поражений ЦНС у новорожденных детей / О.В. Гончарова, М.И. Баканов, А.Г. Мулатов [и др.] // Российский педиатрический журнал. — 2007. — № 4. — C. 13-18. 11. Громада Н.Е. Иммунные нарушения и биоэнергетическая недостаточность у детей с перинатальными гипоксическими поражениями центральной нервной системы и их коррекция / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2007. — № 1. — C. 26-30. 12. Дегтярева М.В. Функциональное состояние иммунной системы новорожденных детей при физиологическом и осложненном течении неонатального периода: природа иммунной адаптации: автореф. дис. … док. мед. наук / М.В. Дегтярева. — М., 2000. — 49 с. 13. Евсеев В.А. Нейроиммунопатология: иммуноагрессия, дизрегуляция, перспективы адаптивной иммунотерапии / В.А. Евсеев, О.И. Миковская // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2002. — № 5. — C. 60-64. 14. Желев В.А. Актуальность супероксиддисмутазы, глататионперксидазы и уровень малоновогодиальдегида у недоношенных новорожденных с

гипоксическим поражением центральной нервной системы / В.А. Желев, Г.П. Филиппов. Л.П. Смирнова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. —2004. — № 12. — С. 13-16. 15. Клюшник Т.П. Динамика уровня аутоантител к фактору роста нервов у детей с дисгенезиями мозга / Т.П. Клюшник, С.Ю. Ишханова, С.А. Краснолобова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2002. — Вып. 102. — № 5. — C. 49-52. 16. Корякина О.В. Клинико-иммунологические особенности течения эпилепсии у детей / О.В. Корякина, О.П. Ковтун // Неврологический вестник им. В.М. Бехтерева. — 2007. — Том XXXIX, вып. 3. — C. 99-102. 17. Михалев Е.В. Система гемостаза у недоношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями, осложненными гнойным менингитом / Е.В. Михалев, С.П. Ермоленко, Г.П. Филиппов [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2004. — № 3. — C. 10-13. 18. МКБ-10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра. Исследовательские диагностические критерии. — СПб, 1994. — 362 с. 19. Неонатология. Национальное руководство / под. ред. акад. Н.Н. Володина. — Москва: ГЭОТАР. — 2007. — 389 с. 20. Прахов А.В. Характеристика показателей внутрисердечной гемодинамики у новорожденных детей с тяжелым гипоксически-ишемических поражением ЦНС в зависимости от степени недоношенности / А.В. Прахов, Л.Е. Егорская // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — Т. 5, № 1. — 483 с. 21. Сухоруков В.С. Нарушение клеточного обмена у детей / В.С. Сухоруков // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2002. — № 5. — C. 44-50. 22. Тимошенко В.Н. Недоношенные новорожденные дети / В.Н. Тимошенко// — Ростов-на-Дону, Красноярск, 2007. — 184 с. 23. Физиологические стандарты и аспекты выхаживания недоношенных

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

114

детей (ч. 1, ч. 2.) / Учебно-методическое пособие / под ред. Н.П. Шабалова. — СПб, 2007. — 598 с. 24. Щербакова И.В. Иммунный статус детей с нарушениями психомоторного развития / И.В. Щербакова, Л.Г. Хачатрян, Л.А. Краснолобова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2003. — № 6. — C. 43-46. 25. Antonelli A. Nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor in human paediatric emimegalencephaly / A. Antonelli, A. Chiaretti, T. Amendola [et al] // Neuropediatrics. — 2004. — № 1. — Р. 39-44. 26. Bouillot E.E. Distinct multi-joint control strategies in spastic diplegia associated with prematurity or Angelman syndrome / E.E. Bouillot, E. Bengoetxea, S.G. Boyd // Clin. Neurophysiol. — 2005. — № 9. — P. 1618-1625. 27. Christiansen S.P. Ocular outcomes in low birth weight premature infants with intraventricular hemorrhage / S.P. Christiansen // J. Pediatr. Ophthalmol. — 2002. — № 3. — P. 157-165. 28. Downie A.L. The impact of periventricular brain injury on reading and spelling abilities in the late elementary and adolescent years / A.L. Downie, V. Frisk, L.S. Jakobson // Neuropsychol. Dev. Cogn. C. Child. Neuropsychol. — 2005. — № 6. — P. 479-495. 29. Garcia Arias M.B. Risk factors for mortality in very low birth weight infants with respiratory distress syndrome / M.B. Garcia Arias, P. Zuluaga Arias, M.C. Arrabal Teran // An Pediatr. —2005. — № 2. — P. 109-115. 30. Gopel W. HPA-1 carrier status and thrombocytopenia in preterm infants with a birth weight below 1500 grams / W. Gopel, K. Fehlau, М. Kohl, C. Schultz // J. Perinat. Med. — 2002. — № 2. — P. 176-178. 31. Kirkham F. Paediatric neurology: genes and the environment / F. Kirkham // Lancet Neurol. — 2004. — № 1. — 18 p. 32. Rades D. Prognostic value of the MIB-1 labeling index for central neurocytomas / D. Rades, S.E. Schild, F. Fehlauer // Neurology. — 2004. — № 6. — Р. 987-989.


ГИНЕКОЛОГИЯ

И.В. Кузнецова ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова.

Гормональная контрацепция и прегравидарная подготовка — можно ли их совместить? Кузнецова Ирина Всеволодовна / ms_smith@list.ru Ключевые слова: фолиевая кислота (фолат), репродуктивная функция, левомефолат кальция, КОК. Резюме: В статье представлены новые гормональные контрацептивы, решающие задачу устранения фалатного дефицита, который является одним из звеньев патогенетической цепи осложнений беременности.

I.V. Kuznetsova I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (MSMU)

Hormonal Contraception and Pregravid Preparation – can they be combined? Kuznetsova Irina Vsevolodovna / ms_smith@list.ru Keywords: folic acid (folate), reproductive function, levomefolate calcium, combined oral contraceptives (COCs). Abstract: New hormonal contraceptives are presented in the article solving the problem of folate deficiency, one of the links of pathogenesis chain of pregnancy complications.

Материнская смертность в нашей стране обусловлена тремя основными причинами: осложнения беременности, родов и послеродового периода, внематочная беременность и аборты. При этом профилактика наступления нежеланной или несвоевременной, или грозящей осложнениями беременности остается проблемной областью охраны здоровья женщины. Статистические данные свидетельствуют, что среди женщин репродуктивного возраста только 10,6% используют гормональную контрацепцию, 12,9% внутриматочные противозачаточные средства, а 76,5% не предохраняются от беременности или применяют малоэффективные методы [1]. Назначение комбинированных

оральных контрацептивов (КОК) отечественными врачами тормозится множеством предубеждений, большинство из которых не имеют под собой никаких оснований. Но и совместное решение о приеме КОК не всегда выдерживает испытание временем. В особенности это касается молодых женщин (до 25 лет), около 60% которых отказываются от КОК в течение первых 6 мес. использования [2]. Большая приверженность взрослых женщин к методу гормональной контрацепции объясняется и более ответственным отношением к своему здоровью, и использованием дополнительных преимуществ гормональных средств, позволяющих осуществлять лечебно-профилактические задачи.

Гинекология / 2013 / Номер 1 (2)

115

У молодых здоровых женщин единственным дополнительным способом мотивации является улучшение состояния кожи, но даже и в этих случаях как врачи, так и пациенты стараются сократить длительность использования КОК до минимально эффективного срока. Сокращение длительности применения КОК от части обусловлено неуверенностью в том, восстановится ли в полной мере репродуктивная функция и не навредит ли прием гормональных препаратов бе ременности, наступившей сразу после их отмены. Поэтому довольно часто в клинической практике врачи рекомендуют отменить КОК за 2-3 мес. до планируемой беременности и использовать эти месяцы


ГИНЕКОЛОГИЯ

для прегравидарной подготовки. Насколько обоснованы эти опасения? Насколько уместна