Issuu on Google+


Журнал Международной Медицины №4 (5) ноябрь, 2013 Учредитель ООО «Аструм» Генеральный директор Люстикман И.В. Коммерческий директор Гуджаева М.Р. Директор проекта Шамсутдинов Д.Н. Менеджеры отдела рекламы Мартьянова А.Ю., Шарафутдинова Ч.И., Гатауллина А.В., Оформление, верстка Копейкин И.В., Менделевич О.С. Корректор Чернова Е.Г. Перевод с иностранных языков Онькина Н.А. Адрес редакции и издателя: 420012, г. Казань, ул. Щапова, д. 26, корпус «А», офис 313 Тел./факс: (843) 267-60-47, 267-60-74, e-mail: astrum-company@yandex.ru Информация о подписке: Тел.: (843) 267-60-74, e-mail: astrum-company@yandex.ru Издание зарегистрировано Управлением Федеральной службы по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций по Республике Татарстан (Татарстан). Рег. cвидетельство ПИ №ТУ 16-00873 выдано 17 октября 2012 г. Отпечатано в типографии: ЗАО «ИД «Казанская Недвижимость», г. Казань, ул. Актайская, 21, тел. (843) 537-88-00 Авторские материалы необязательно отражают точку зрения редакции. Рукописи не возвращаются, любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия редакции не допускается. Редакция не несет ответственности за достоверность информации в опубликованных рекламных материалах. Рекламируемые в данном издании лекарственные препараты, медицинское оборудование и изделия медицинского назначения имеют регистрационные удостоверения и сертификаты соответствия. Все материалы, опубликованные в данном издании, предназначены только для специалистов в области медицины и фармации. Тираж 4000 экз. цена свободная Дата подписания в печать 20.11.2013 Дата выхода 26.11.2013

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

Галявич Альберт Сарварович Вице-президент Всероссийского научного общества кардиологов. Член-корреспондент АН РТ, д.м.н., заведующий кафедрой факультетской терапии и кардиологии КГМУ, главный внештатный кардиолог Министерства здравоохранения РТ, заслуженный врач РТ

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5)

1


International Medicial Journal №4 (5) November, 2013

Founder Limited company «Astrum» General director Lyustikman Irina. Commercial director Gudzhaeva Madina Project director Shamsutdinov Denis. Advertising department Martyanova Alexandra, Sharafutdinova Chulpan Design, making-up Kopeykin Ivan, Mendelevich Olga. Proof-reader Chernova Elena Translation Onkina N.A. Editorial Office: 420012, Kazan, Schyapova st, building 26, office 313 Tel./fax: (843)267-60-47, 267-60-74, e-mail: astrum-company@yandex.ru, denis.imm@yandex.ru

Tipar CJSC “Publishing house “Kazan real estate” Kazan, Aktayskaya street, 21 tel. (843) 537-88-00

The publication is registered by the Federal Service for Supervision in the Sphere of Telecom, Information Technologies and Mass Communications of the Republic of Tatarstan (Tatarstan). Evidence of registration ПИ №ТУ 16-00873 From the 17th of October 2012

Author’s articles do not obligatory reflect editorial viewpoint. Manuscripts are not returned. Any reproduction of published materials is not allowed without editorial written consent. While reprinting reference to journal is obligatory. Circulation 4000 copies. The price is free.

EDITOR-IN-CHIEF

Albert Sarvarovich Galyavich Vice-president of the All-Russia Scientific Society of Cardiologists, Corresponding member of the Science Academy of the RT, D.M., Head of the Faculty Therapeutics and Cardiology Department of the Kazan State Medical University, Main out-ofstaff Cardiologist of the Ministry of Health of the RT, Honoured doctor of the RT, fellow of the European Society of Cardiology

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5)

2


Редакционный совет

Editorial Board

Анохин Владимир Алексеевич профессор (1995), д.м.н., заведующий кафедрой детских инфекций с 1987 г., проректор по НИР КГМУ (1995-2009).

Vladimir Alekseevich Anokhin prof., D.M., Head of the Children’s Infections Department since 1987, D.M. (1994), professor (1995), Vice-Chancellor on Research Works of the Kazan State Medical University (1995-2009).

Рафик Галимзянович Сайфутдинов заведующий кафедрой терапии ГБОУ ДПО «КГМА» Минздравсоцразвития России (с 1999 г.), д.м.н., профессор, главный внештатный специалист гастроэнтеролог МЗ РТ, председатель Общества гастроэнтерологов РТ, зам. главного врача МСЧ ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска по научно-методической работе. Член-корреспондент АН ВШ, член-корреспондент ЕАМН. Имеет награду «Изобретатель СССР».

Rafik Galimzyanovich Sayfutdinov Head of the Therapy Department of the Kazan State Medical Academy, Postgraduate Education Institution of the Ministry of Healthcare and Social Improvement of the Russian Federation, since 1999, D.M., professor, main out-of-staff gastroenterologist of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Chairman of the Association of Gastroenterologists of the RT, Deputy Head Doctor of the JSC Tatneft medical unit and Almetyevsk city on scientific and methodological work. Corresponding member of the Higher School of the Academy of Sciences, corresponding member of the Eurasian Academy of Medical Sciences, was granted the USSR Inventor award.

Алтунбаев Рашид Асхатович д.м.н., профессор, главный внештатный невролог УЗ г. Казани, руководитель подготовки ординаторов и интернов по неврологии, член методического совета факультета последипломного образования, ответственный секретарь журнала «Неврологический вестник», член Лицензионной и аттестационной комиссии МЗ РТ, автор около 100 научных публикаций по проблемам неврологии.

Rashid Askhatovich Altunbaev D.M., professor, main out-of-staff neurologist of the Kazan city Medical Administration, Executive on training house surgeons and interns on neurology, Member of the Methodological Council of the Postgraduate Education Department, Executive Secretary of the Neurology Bulletin journal, Licensing and Certifying Commission Member of the Ministry of Health of the RT, Author of approximately 100 scientific publications on neurological problems

Булатов Владимир Петрович д.м.н., профессор, заслуженный врач Российской Федерации, заведующий кафедрой госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и ПДО КГМУ. Имеет 14 рацпредложений и 3 изобретения. Руководитель 11 кандидатских и 2 докторских диссертаций. Под его руководством кафедрой на уровне МЗ РФ изданы учебные пособия.

Vladimir Petrovich Bulatov D.M., professor, honoured doctor of the RF, Head of the Hospital Pediatrics Department with polyclinic pediatrics courses and postgraduate education of the Kazan State Medical University. Holder of 14 efficiency suggestions and 3 inventions. 11 Candidate’s and 2 Doctoral dissertations supervisor. Tutorials supported by the Ministry of Healthcare and Social Improvement of the FR have been published with him being the head of the department.

Хаим Лавон врач оториноларинголог, больница «Кармель», г. Хайфа, Израиль. Цышевкий Виталий Германович главный врач государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №9», г. Казани. Заслуженный врач республики Татарстан, имеет высшую квалификационную категорию по специальности «Организация здравоохранения и общественное здоровье», имеет государственные награды.

Haim Lavon Otorhinolaryngologist, Carmel Medical Centre, Haifa, Israel. Vitaliy Germanovich Tsyshevskiy Head Doctor of the Kazan City Clinical Hospital No.9. Honoured doctor of the RT, he has the highest qualifi cation category majoring in Healthcare Organization and Public Health, State awards winner.

Ахтямов Ильдар Фуатович заведующий кафедрой травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных состояний КГМУ, заслуженный врач РТ, заслуженный изобретатель РТ, лауреат Государственной премии по науке и технике РТ, лауреат Премии Фонда им. академика Г.А. Илизарова, д.м.н., профессор.

Ildar Fuatovich Akhtyamov Head of the Traumatology, Orthopaedics and Urgent Care Surgery Department of the Kazan State Medical University,

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5)

3


Бодрова Резеда Ахметовна главный внештатный специалист по медицинской реабилитации МЗ РТ, к.м.н., доцент, заведующая кафедрой реабилитологии и спортивной медицины КГМА.

honoured doctor of the RT, honoured inventor of the RT, State Prize of Tatarstan in the field of science and technology laureate, academician G.A. Ilizarov fund Prize laureate, D.M., professor.

Ахметхзянова Елена Федоровна заместитель главного врача по медицинской части Государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №9» г. Казани. Имеет высшую квалификационную категорию по специальности: «Кардиология» и «Терапия».

Bodrova Rezeda Akhmetovna Main out-of-staff specialist on medical rehabilitation of Health Ministry of Republic of Tatarstan, Candidate of Medical Sciences, associate professor, head of Rehabilitation and Sports Medicine Department of the Kazan State Medical Academy Yelena Feodorovna Akhmetzyanova Deputy Head Doctor on Medical Department of the Kazan City Clinical Hospital No.9. She has the highest qualifi cation category majoring in Cardiology and Th erapy.

Гайнутдинова Лейсан Ирековна заместитель главного врача по общим вопросам Государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №9» г. Казани, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры гигены медицины труда ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет», имеет первую квалификационную категорию по специальности «Организация здравоохранения и общественное издоровье» и «Терапия».

Leysan Irekovna Gaynutdinova Deputy Head Doctor on General Matters of the Kazan City Clinical Hospital No.9, Candidate of Medical Sciences, she has the fi rst qualifi cation category majoring in Healthcare Organization and Public Health and Th erapy. Khasanov Engel Nasimovich Award of Merit of Republic of Tatarstan, main out-of-staff endocrinologist of Health Ministry of Republic of Tatarstan, Candidate of Medical Sciences

Хасанов Энгель Насимович заслуженный врач РТ, главный внештатный эндокринолог МЗ РТ, к.м.н. Кравченко Ирина Эдуардовна главный специалист по инфекционным болезням МЗ РТ, доцент кафедры инфекционных болезней КГМУ, д.м.н., врач высшей квалификационной категории

Irina Eduardovna Kravchenko Chief Specialist on Infectious Diseases of the Ministry of Health of the RT, Associate Professor on Infectious Diseases of the Kazan State Medical University, D.M., Dr. Highest category.

Сиразитдинов Дамир Талибович заведующий клинико-диагностической лабораторией ГАУЗ «Республиканская клиническая больница МЗ РТ», главный специалист по клинической лабораторной диагностике МЗ РТ.

Damir Talibovich Sirazitdinov Head of the Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the RT clinicodiagnostic laboratory, Chief Specialist on Clinical Laboratory Diagnostics of the Ministry of Health of the RT.

Гируцкая Ирина Владимировна д.м.н., врач высшей категории, врач-анестезиолог больницы им. Сперанского, г. Москва.

Irina Vladimirovna Girutskaya Candidate of Medical Sciences, Dr. Highest category, anesthesiologist in the Speransky Hospital, Moscow.

Завражных Любовь Аркадьевна д.м.н., врач высшей категории, главный врач ЗАО «Курорт «Усть-Качка».

Lubov Arkadyevna Zavrazhnyh D.M., Dr. Highest category, Head Doctor of Ust-Kachka health resort.

Чиркова Марина Анатольевна врач-терапевт I категории, ЗАО «Курорт «Усть-Качка».

Marina Anatolyevna Chirkova First Category Physician, Ust-Kachka health resort.

Яхин Каусар Камилович заслуженный врач РТ, заведующий кафедрой психиатрии КГМУ, председатель общества психиатров РТ, заместитель председателя правления Всеросийсского общества психиатров, профессор, д.м.н.

Kausar Kamilovich Yakhin Award of Merit of RT, head of the KSMU chair of psychiatry, chairman of Psychiatrists Association of RT, Deputy Chairman of the Board of the Russian Psyciatrists Association, professor, MD.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5)

4


СОДЕРЖАНИЕ

CONTENT

ПЕДИАТРИЯ

PEDIATRICS

И.М. Кириченко Клиническая эффективность использования препаратов для местного применения у детей, страдающих обострением хронического тонзиллита и острым фарингитом

7

I.M. Kirichenko Clinical effectiveness of the use of drugs for local application in children with chronic tonsillitis and acute pharyngitis

7

Т.Г. Маланичева, А.М. Закирова, А.Г. Овчинникова Терапия рецидивирующих бронхитов у детей с частыми респираторными заболеваниями, имеющих нарушения микробиоценоза носоглотки

9

T.G. Malanicheva, A.M. Zakirova, A.G. Ovchinnikova Therapy of recurrent bronchitis in children with frequent respiratory diseases, with violations of the microbiocenosis of the nasopharynx

9

Т.А. Ковалева, К.И. Чуйкова, И.Д. Евтушенко, О.Г. Мухачева Тактика ведения беременных женщин с хроническими вирусными гепатитами В и С

12

T.A. Kovaleva, K.I. Chuikova, I.D. Evtushenko, O.G. Muhacheva The tactics of pregnant women with chronic viral hepatitis B and C

12

Г.Д. Тарасова, Е.В. Мирзабекян Использование полного промывания полости носа в работе практикующего врача

19

G.D. Tarasova, E.V. Mirzabekyan Using the full irrigation of the nasal cavity in the work of the practitioner

19

Ю.И. Стернин, И.Б. Михайлов Применение полиэнзимных препаратов в педиатрической практике

23

Y.I. Sternin, I.B. Mikhailov Application of polyenzymes in pediatric practice

23

А.С. Даджани Использование ампициллина/сульбактама и сультамициллина при инфекциях в педиатрии: переоценка

29

A.S. Dajani Use of Ampicillin/Sulbactam and Sultamicillin in Pediatric Infections: a Re-evaluation

29

36

A.Y. Ushakova, L.V. Feklisova, S.V. Polevoy The effectiveness of the drug Probifor® in chronic gastrointestinal pathology in children

36

39

E.A. Kornienko, S.N. Drozdova, N.M. Kalinina, L.V.Chinenova Modern giardiasis in children

39

42

N.A. Alihanova, N.V. Efremova, O.I. Ryzhova, D.V. Semenov, A.V. Panchenko Application Virosept and Mucofitin as a means of ARVI prevention and treatment of complications of respiratory viral infections (community-acquired pneumonia, exacerbation of COPD, asthma)

42

В.Е. Милейко Неинвазивный и атравматичный методы диагностики хеликобактериоза по аммиаку (методики UBТ-NH3)

47

V.E. Mileiko Non-invasive and atromatic methods for diagnosing Helicobacter pylori infection to ammonia (methods UBТ-NH3)

47

И.Ю. Чичерин, И.В. Дармов, И.П. Погорельский, И.А. Лундовских, К.Е. Гаврилов Заместительное действие пробиотиков: миф или реальность

52

I.Yu. Chicherin, I.V. Darmov, I.P. Pogorelsky, I.A. Lundovskikh, K.E. Gavrilov Substitution effect of probiotics: myth or reality

52

А.Ю. Ушакова, Л.В. Феклисова, С.В. Полевой Эффективность препарата Пробифор® при хронической патологии желудочнокишечного тракта у детей Е.А. Корниенко, С.Н. Дроздова, Н.М. Калинина, Л.В. Чиненова Современное течение лямблиоза у детей Н.А. Алиханова, Н.В. Ефремова, О.И. Рыжова, Д.В. Семенов, А.В. Панченко Применение Виросепта и Мукофитина как средств профилактики ОРВИ и лечения осложнений респираторно-вирусных инфекций (внебольничная пневмония, обострение хобл, бронхиальной астмы)

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5)

5


И.В. Гамова, Д.И. Присяжнюк Педиатр — ключевая фигура программы развития здравоохранения

59

Т.Г. Маланичева, Е.В. Генералова, Е.А. Самороднова Эффективность комбинированной терапии при обструктивных бронхитах у детей

64

В.А. Булгакова Противовирусная терапия как средство профилактики осложнений респираторных инфекций у детей

67

Е.Л. Савлевич Применение современного назального деконгестанта Cнуп с морской водой в симптоматической терапии орви

I.V. Gamova, D.I. Prysiazhniuk Pediatr — a key figure in health development program

59

T.G. Malanicheva, E.V. Generalova, E.A. Camorodnova The effectiveness of combination therapy in obstructive bronchitis in children

64

V.A. Bulgakova Antiviral therapy as a means of prevention of severe respiratory infections in children

67

71

E.L. Savlevich Application of modern nasal decongestant Snoop with seawater in symptomatic therapy of ARVI

71

Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин Современные принципы терапии острых кишечных инфекций у детей раннего возраста

75

Kh.S. Haertynov, V.A. Anokhin Modern principles of treatment of acute intestinal infections in infants

75

Н.И. Урсова Терапевтический потенциал современных пробиотиков

79

N.I. Ursova Therapeutic potential of modern probiotics

79

S.N. Denisova, T.G. Malanicheva, N.V. Ziatdinova Diet therapy for atopic dermatitis in children of preschool age

88

N.S. Zhikhareva Compliance with children’s intestinal colic

91

O.M. Filkina, T.P. Vasilieva, A.S. Chumakov, E.V. Filkina Prevention of acute respiratory viral infections in premature children, including those born with very low and extremely low birth weight by drugs interferon Alfa-2b

97

С.Н. Денисова, Т.Г. Маланичева, Н.В. Зиатдинова Диетотерапия при атопическом дерматите у детей дошкольного возраста Н.С. Жихарева Тушинская детская городская больница Департамента здравоохранения г. Москвы Комплаенс при детских кишечных коликах

88

91

О.М. Филькина, Т.П. Васильева, А.С. Чумаков, Е.В. Филькина Профилактика острых респираторных вирусных инфекций у недоношенных детей, в том числе родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела, препаратами интерферона альфа-2b

97

NEUROLOGY R.G. Esin, O.R. Esin, L.R. Sahapova Discirculatory encephalopathy (ischemic illness of the brain)

НЕВРОЛОГИЯ Р.Г. Есин, О.Р. Есин, Л.Р. Сахапова Дисциркуляторная энцефалопатия (ишемическая болезнь головного мозга)

101

101 PULMONOLOGY

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ Н.Б. Амиров, А.А. Визель, В.Н. Ослопов Эффективность лазерной терапии пневмонии по данным показателей микроциркуляции и концентрации микроэлементов в сыворотке крови

N.B. Amirov, A.A Vizel, V.N. Oslopov Efficiency of laser therapy of pneumonia according to the parameters of microcirculation and concentration of microelements in the blood serum

105

105

INFECTIOUS DISEASE

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ Г.Р. Хасанова, Л.А. Акчурина, В.А. Анохин, И.И. Ахметов, Н.И. Галиуллин Роль полиморфизмов Toll-like-рецептора 4 в прогрессировании ВИЧ-инфекции

109

Г.Р. Хасанова Поражение кишечника и индукция воспалительных реакций при ВИЧ-инфекции

113

G. Khasanova, L. Akchurina, V. Anokhin, I. Akhmetov, N. Galiullin Role of Toll-like-receptor 4 polymorphisms in HIV-progression

109

G.R. Khasanova Impairment of gut and induction of inflammation in HIV-infection

113

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5)

6


ПЕДИАТРИЯ

И.М. Кириченко ООО «Инфамед», г. Москва

Клиническая эффективность использования препаратов для местного применения у детей, страдающих обострением хронического тонзиллита и острым фарингитом Кириченко Иван Михайлович / kirichenko@infamed.ru Ключевые слова: аденоидиты, синуситы, отиты, антисептик, иммуномодулятор.

I.M. Kirichenko LLC «Inframed», Moscow

Clinical effectiveness of the use of drugs for local application in children with chronic tonsillitis and acute pharyngitis Kirichenko Ivan Mikhailovich / kirichenko@infamed.ru Keywords: adenoiditis, sinusitis, otitis, antiseptic, immunomodulator.

В структуре детской заболеваемости ведущее место принадлежит заболеваниям глотки. У детей гораздо чаще, чем у взрослых, наблюдаются острые респираторные вирусные инфекции, ангины, а также аденоидиты, синуситы и отиты. Несомненно, это напрямую связано с особенностями детского возраста: лимфоидная ткань глотки (прежде всего аденоиды и небные миндалины) достигает максимального развития в возрасте ребенка от 2 до 7 лет, а затем с 9-10 лет она подвергается постепенному обратному развитию (инволюции). Хронический тонзиллит является одной из проблем здравоохранения, на его долю приходится от 4 до 9% среди всех заболеваний у детей. В группе часто болеющих детей, к которым относится каждый четвертый ребенок, хронический тонзиллит составляет около 43%.

В группе детей, страдающих хроническими заболеваниями ЛОР-органов, хронический тонзиллит встречается от 54 до 79%. Среди осложнений рецидивирующего тонзиллита встречаются такие грозные, как боковой и заглоточные абсцессы, а из системных осложнений угрозу представляют ревматизм, гломерулонефрит, васкулиты. Наибольшее неблагоприятное влияние на растущий организм оказывает хроническое воспаление небных миндалин (или хронический тонзиллит), так как оно способствует формированию около 80 видов различных осложнений на внутренние органы. Миндалины служат входными воротами для инфекции, которая проникает в организм по кровеносным и лимфатическим сосудам. Ученые доказали, что очаг хронической стрептококковой инфекции в области

небных миндалин может провоцировать аллергическую перестройку организма и развитие так называемых коллагеновых болезней, в числе которых ревматизм — серьезное заболевание, характеризующееся поражением сердца, почек и суставов. Вот почему в настоящее время хронический тонзиллит расценивается как общее инфекционно-аллергическое заболевание. Лечебная тактика при инфекционновоспалительных заболеваниях глотки в первую очередь предполагает назначение лекарственных препаратов, обладающих местным антимикробным действием. Очевидна необходимость бактерицидного воздействия на патогенного возбудителя. В комплекс лечебных мероприятий довольно часто включают назначение антибиотиков. Однако при таком подходе зачастую не принимает-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

7


ПЕДИАТРИЯ

ся во внимание вирусная (как правило) природа возбудителя. При проведении системной антибактериальной терапии необходимо также учитывать отсутствие стабильности и значительные изменения в бактериальном спектре возбудителей. Также нельзя не принимать во внимание возможное негативное воздействие антибиотиков на организм пациента: иммуносупрессивное действие, обусловленное высвобождением бактериальных токсинов, нарушение микробиоценоза кишечника и формирование дисбиоза, возникновение аллергических реакций. Системные антибактериальные препараты следует назначать исключительно при наличии строгих показаний, соблюдать адекватный режим дозирования и продолжительность терапии для предотвращения «селекции» резистентных, высоковирулентных штаммов, проводить бактериологическое исследование с целью идентификации возбудителя и определения спектра его чувствительности к антибактериальным препаратам. В большинстве случаев для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глотки в качестве этиотропной терапии предпочтительнее использовать местные препараты. Мирамистин® (бензилдиметил[3(миристоиламино)пропил] аммоний хлорид моногидрат) — это оригинальный российский лекарственный препарат из группы антисептиков (четвертичные аммониевые соединения). Он обладает широким спектром антимикробного действия и эффективно используется для предупреждения и лечения инфекций — бактериальных (включая госпитальные штаммы с полирезистентностью к антибиотикам), грибковых и вирусных. Важной особенностью мирамистина является местное иммуномодулирующее действие, то есть препарат усиливает местные защитные реакции слизистых оболочек в месте применения. Под действием мирамистина снижается устойчивость бактерий и грибов к антибиотикам. Мирамистин не оказывает местнораздражающего действия и не обладает аллергизирующими свойствами. Эффективность и безопасность мирамистина подтверждена в многочислен-

ных экспериментальных и клинических исследованиях. Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности использования препарата Мирамистин® в форме спрея в качестве основного средства в терапии детей, страдающих обострением хронического тонзиллита и/или острым фарингитом. Исследование проведено на базе ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Росмедтехнологий». Эффективность оценивалась на основании клинических данных и данных лабораторных исследований. Всем пациентам проводилось орошение глотки мирамистином с помощью насадки-распылителя 3-4 раза в сутки. Длительность терапии составляла от 4 до 10 дней, в зависимости от сроков наступления ремиссии. Заключительная оценка эффективности терапии проводилась на 7-й или 10-й день, в зависимости от сроков наступления ремиссии на основании клинических параметров и лабораторных данных. В исследовании приняли участие 80 детей (29 девочек — 36% и 51 мальчик — 64%). В исследовании участвовало 32 ребенка в возрасте до 6 лет включительно (40%), до 12 включительно — 64 (80%). В связи с различиями в клинической картине двух исследуемых нозологий: острого фарингита и обострения хронического тонзиллита — при статистической обработке данных решено было подразделить детей на подгруппы в зависимости от основного заболевания. Таким образом, подгруппа детей с острым фарингитом составила 50 пациентов (7,5±3,9 года), подгруппа с Обострением хронического тонзиллита — 30 пациентов (9,6±4,8 года). У 42 пациентов наблюдались сопутствующие заболевания. Из них 20 пациентов страдали различными аллергическими и атопическими заболеваниями (атопический бронхит, атопический дерматит, аллергический ринит, хроническая крапивница, бронхиальная астма), а также вегето-сосудистой дистонией. При необходимости в ходе исследования пациентам обеих групп по поводу сопутствующих заболеваний назначались антигистаминные препараты.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

8

Аллергических реакций на препарат Мирамистин® ни у одного пациента отмечено не было. Проведенное клиническое исследование показало, что применение препарата Мирамистин® в качестве основного средства в терапии детей, страдающих обострением хронического тонзиллита и/или острым фарингитом, приводит к клиническому выздоровлению, уменьшая выраженность признаков воспаления до клинически незначимого уровня, устраняя жалобы пациентов на слабость и боли в горле, нормализуя температуру тела. Отмечено уменьшение выраженности признаков воспаления, нормализация температуры тела, уменьшение количества предъявляемых пациентами жалоб уже ко второму визиту (четвертый день терапии). Отсутствие нежелательных явлений, аллергических реакций и статистически достоверных изменений в анализах крови и мочи у пациентов обеих групп за время наблюдения свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности препаратов. Препарат Мирамистин®, раствор для местного применения 0,01%, в форме спрея, по степени и динамике влияния на субъективные симптомы и объективные признаки воспаления у пациентов, страдающих обострением хронического тонзиллита и/или острым фарингитом, оказался высокоэффективным препаратов. Все вышеизложенное позволяет рекомендовать к применению препарат Мирамистин® у детей в качестве основного средства терапии при остром фарингите и обострениях хронического тонзиллита. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Гарашенко Т.И., Богомильский М.Р., Шишмарева Е.В. Новые подходы к лечению обострений хронического тонзиллита у детей // Детские инфекции. — 2004 — № 1. 2. Гуров А.В., Поливода А.М., Полякова Т.С. Современный взгляд на проблему терапии тонзиллофарингитов // РМЖ. — 2007. — Т. 15, № 2. — С. 146. Полный список литературы вы можете запросить в редакции


ПЕДИАТРИЯ

Т.Г. Маланичева, А.М. Закирова, А.Г. Овчинникова ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ и СР РФ

Терапия рецидивирующих бронхитов у детей с частыми респираторными заболеваниями, имеющих нарушения микробиоценоза носоглотки Маланичева Татьяна Геннадьевна / tgmal@mail.ru Ключевые слова: рецидивируюшие бронхиты, дети, микробиоценоз носоглотки, мирамистин.

T.G. Malanicheva, A.M. Zakirova, A.G. Ovchinnikova Kazan State Medical University

Therapy of recurrent bronchitis in children with frequent respiratory diseases, with violations of the microbiocenosis of the nasopharynx Malanicheva Tatyana Gennadievna / tgmal@mail.ru Keywords: recurrent bronchitis, children, microbiocenosis of the nasopharynx, miramistin.

Рецидивирующие бронхиты относятся к одной из распространенных форм заболеваний органов дыхания в детском возрасте и отражают особенности реагирования организма ребенка на инфекционный фактор и влияние окружающей среды [1-3]. Среди всех случаев острых респираторных заболеваний у детей на долю часто болеющих детей (ЧБД) приходится до 67,7-75% [4, 5]. У ЧБД острые респираторные заболевания нередко сопровождаются развитием осложнений. Данные пациенты многократно в течение года получают системные антибиотики, что оказывает существенное влияние на микробиоценоз носо- и ротоглотки. При обследова-

нии ЧБД обнаруживают интенсивную микробную колонизацию слизистых оболочек грибами рода Candida, а также бактериальной флорой (стафилококки, гемофильная палочка типа b, моракселла катаралис и грамотрицательные микроорганизмы) [6]. Исходя из этого, для успешного проведения лечебных мероприятий необходимо применение топических антимикробных препаратов, имеющих высокую эффективность, а также средств, оказывающих иммунокорригирующие свойства. Особенностью топических средств, применяемых для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, является непосредственное воздействие на по-

раженную ткань. При этом такие препараты не должны оказывать местнораздражающего и токсического действия на слизистые оболочки дыхательных путей. Исходя из этих этого, перспективным средством для терапии и профилактики воспалительных заболеваний респираторной системы является препарат Мирамистин бензилдиметил [3-(миристоиламино)пропил] аммоний хлорид моногидрат), обладающий широким антимикробным спектром и иммунокорригирующими свойствами [7-10]. Мирамистин — препарат из группы катионных поверхностно-активных веществ (ПАВ). Многочисленными экспериментальными исследованиями

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

9


ПЕДИАТРИЯ

подтверждено, что мирамистин обладает выраженным антимикробным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов, вирусов, простейших, аэробной, анаэробной флоры, находящейся в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая и штаммы, полирезистентные к лекарственным препаратам. Мирамистин относится к препаратам с низкой токсичностью, не обладает местнораздражающим, аллергизирующими, мутагенным, канцерогенным и эмбриотоксическим действием. Выявлено его иммунноадъювантное действие. Исходя из этого, целью исследования явилось изучение эффективности топического препарата «Мирамистин» в терапии рецидивирующих бронхитов у детей с рецидивирующими респираторными заболеваниями, имеющих грибковую и бактериальную колонизацию носоглотки. Под наблюдением находилось 55 часто болеющих детей с рецидивирующими бронхитами в возрасте от 3 до 7 лет. Обострения заболевания отмечались 3 и более раза в год в течение 1-2 лет на фоне частых острых респираторных заболеваний. Все пациенты состояли на диспансерном учете в группе ЧБД. Наблюдаемым детям проводились углубленное клиническое обследование и параклинические методы (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимические исследования крови, по показаниям — рентгенография органов грудной клетки), а также исследование микробиоценоза носоглотки с помощью культурального микологического и бактериологического методов. Выявлено, что у обследованных ЧБД с рецидивирующими бронхитами в 54,3% случаев выявлена колонизация слизистой оболочки носоглотки гриба-

ми рода Candida и Staphylococcus aureus. В группе пациентов с нарушением микробиоценоза носоглотки, имеющих грибковую и бактериальную колонизацию слизистой оболочки, течение рецидивирующего бронхита носило затяжной характер, симптомы заболевания были более мучительными, отмечалась устойчивость к проводимой традиционной терапии. Это требует совершенствования лечения и назначения препаратов с антимикробным действием, которые оказы��ают влияние на грибковую и бактериальную микрофлору. К таким препаратам относится Мирамистин, оказывающий топическое противогрибковое действие на грибы рода Candida, антибактериальный эффект, в том числе и на Staphylococcus aureus. Для изучения эффективности препарата «Мирамистин» в составе комплексной терапии рецидивирующих бронхитов у ЧБД, имеющих колонизацию слизистой оболочки носоглотки грибами рода Candida и Staphylococcus aureus, пациенты были разделены на 2 группы. В основную группу вошли 35 детей, получающих в составе комплексной традиционной терапии бронхита топический препарат «Мирамистин». Проводилось закапывание мирамистина (в каждый носовой ход) и аэрозольное орошение мин далин из специального флакона с распылительной насадкой 4 раза в день в течение 7 дней. Контрольную группу составили 20 ЧБД с рецидивирующими бронхитами имеющие колонизацию слизистой оболочки носоглотки грибами рода Candida и Staphylococcus aureus, получающие только традиционную терапию бронхита, которая существенно не различалась между сравниваемыми группами. По полу, возрасту и клинической структуре между сравниваемыми группами

статистически значимых различий не отмечалось. После завершения курса лечения пациентам проводилось углубленное клиническое обследование в динамике и микробиологическое исследование слизистой оболочки носоглотки. В последующем пациенты находились под наблюдением в течение 12 месяцев для изучения отдаленных результатов терапии. Клиническую эффективность проводимой топической антимикробной терапии в составе комплексного лечения рецидивирующих бронхитов у детей, часто болеющих острыми респираторными заболеваниями, оценивали с помощью общего терапевтического эффекта (ОТЭ), а также длительности периода обострения и ремиссии. Общий терапевтический эффект оценивали по проценту больных, которые показали положительный эффект от проводимого лечения. Нами выявлено, что в основной группе общий терапевтический эффект от проводимо лечения составил 82,8%, а в контрольной группе — 30%; р<0,001 (см. табл.). Отсутствие эффекта в у больных, не получавших топических антибиотиков, отмечалось в 4 раза чаще, чем у детей, их получавших (соответственно 70 и 17,2%; р<0,001). На фоне лечения препаратом «Мирамистин» имело место сокращение длительности периода обострения в 1,6 раза. Так, средняя длительность периода обострения в основной группе составила 12 дней, тогда как в контрольной группе 19 дней, р<0,05. Так, исчезновение кашля к 7-му дню от начала терапии имело место у 40% пациентов, тогда как к контрольной группе — только у 10% (р<0,05). Купирование хрипов к 5-му дню от начала лечения в основной группе отмечалось

Таблица. Оценка клинической эффективности препарата «Мирамистин» при рецидивирующем бронхите у ЧБД, имеющих колонизацию слизистой оболочки носоглотки грибами рода Candida и Staphylococcus aureus Группы

ОТЭ

Продолжительность обострения (дни)

Продолжительность ремиссии (мес.)

Основная

82,8%

12±1,3

9±1,2

Контрольная

30,0%

19±1,5

4,5±1,4

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

10


ПЕДИАТРИЯ

в 51,4% случаев, а в контрольной — только в 15% (р<0,05). У ЧБД с рецидивирующими бронхитами, получающих препарат «Мирамистин» в составе комплексной терапии, сократилась потребность в системных антибиотиках в 3 раза. Так, детям основной группы системные антибиотики назначались в 11,4% случаев, а в контрольной группе — в 35% (р<0,05). Таким образом, полученные данные показали высокую клиническую эффективность применения препарата «Мирамистин» в составе комплексной терапии рецидивирующих бронхитов у ЧБД с колонизацией слизистой оболочки носоглотки грибами рода Candida в ассоциации со Staphylococcus aureus. Это проявилось в сокращении периода обострения в 1,6 раза, более быстром купировании основных симптомов заболевания (кашля, хрипов в легких) и в сокращении потребности в системных антибиотиках. Динамическое наблюдение за больными в течение 12 месяцев с целью изучения долгосрочных результатов проводимой терапии показало, что средняя длительность ремиссии в основной группе составила 9 месяцев, а в группе сравнения — 4,5 месяца (р<0,05), то есть увеличилась в 2 раза. После проведенного лечения в основной группе ЧБД с рецидивирующими бронхитами результаты микробиологического исследования слизистой оболочки носоглотки на наличие грибов рода Candida были отрицательные в 80%, на Staphylococcus aureus — в 91,4%. После проведенного лечения в основной группе детей по сравнению с контрольной группой обострения рецидивирующего бронхита характеризовались

более легким течением болезни с менее выраженным по интенсивности и продолжительности кашлем, а также менее обильными и быстрее купирующимися хрипами в легких. Таким образом, у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями с рецидивирующими бронхитами, в 54,3% случаев имеет место колонизация слизистой оболочки носоглотки грибами рода Сandida в ассоциации со Staphylococcus aureus. Включение в состав комплексной терапии бронхитов топического антимикробного препарата «Мирамистин» приводит к общему терапевтическому эффекту в 82,8%. Это проявляется в сокращении периода обострения в 1,6 раза, продлении сроков ремиссии в 2 раза на фоне отрицательных результатов культурального микологического и бактериологического исследования на грибы рода Сandida и Staphylococcus aureus со слизистой оболочки носоглотки. Данный способ терапии показал высокую клиническую эффективность и может широко применяться в лечении рецидивирующих бронхитов у детей с частыми респираторными заболеваниями, имеющих нарушение микробиоценоза носоглотки.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Бронхиты у детей. Пособие для врачей / под ред. В.К. Таточенко. — М., 2004. — 95 с. 2. Научно-практическая программа «Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика». — М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. — 70 с. 3. Зайцева О.В. Бронхообструктивный синдром у детей. Вопросы патогене-

за, диагностики и лечения (пособие для врачей). — М.: РГМУ, 2005. — 48 с. 4. Волков И.К. Часто болеющие дети: дифференциальная диагностика и терапия // Российский аллергологический журнал. Сборник тематических статей по проблеме «Часто болеющие дети». — М.: Фармарус Принт, 2006. — С. 48-63. 5. Современные подходы к лечению и оздоровлению часто болеющих детей. Медицинские технологии / Л.С. Беляева, Г.Л. Белясинская, В.П. Вавилова, Н.А. Геппе и др. — М.: Агентство медицинского маркетинга, 2006. — 46 с. 6. Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста / под ред. Г.А. Самсыгиной. — М.: Миклош, 2006. — 279 с. 7. Кривошеин Ю.С., Рудько А.П., Свистов В.В. Мирамистин — антисептик с иммуномодулирующими и усиливающими регенерацию свойствами // Тез. докл. VIІ Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». — М., 2000. — С. 509. 8. Мешков В.В., Богданов Н.Н., Чирков А.В. Электрофорез мирамистина в комплексном лечении, медицинской реабилитации и вторичной профилактике хронических бронхитов и сопутствующей или осложняющей их течение патологии: Методич. рекомендации. — Симферополь, 1997. — 18 с. 9. Гришин М.Н. Применение антисептика мирамистина в комплексной терапии неспецифических нагноительных заболеваний легких // Пробл. туберкулеза. — 1998. — № 1. — С. 40-41. 10. Кузнецова Л.В. Влияние катионного ПАВ мирамистина на иммунный статус больных бронхиальной астмой в динамике лечения // МРЖ МЗ Украины. — 1996. — № 87, 1-й раздел. — С. 28.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

11


ПЕДИАТРИЯ

Т.А. Ковалева, К.И. Чуйкова, И.Д. Евтушенко, О.Г. Мухачева ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, г. Томск

Тактика ведения беременных женщин с хроническими вирусными гепатитами В и С Ковалева Татьяна Анатольевна / kta1209@mail.ru Ключевые слова: хронический вирусный гепатит В и С, беременные женщины, иммунобиологический препарат в профилактике вертикальной передачи. Резюме: Разработана тактика ведения беременных женщин с хроническими вирусными гепатитами В и С, направленная на снижение риска вертикальной передачи. 32 женщины в составе комплексной терапии получали комбинированный иммунобиологический препарат Кипферон. Группу сравнения составили 39 беременных женщин — не получали Кипферон. Применение препарата Кипферон у беременных женщин с ХВГ В и С в фазе реактивации способствовало повышению индекса CD4+/CD8+, уровня ИФН-альфа, снижению вирусной нагрузки к 36 неделям гестации (p<0,05). На фоне применения препарата Кипферон (p<0,05) реже регистрировались плацентарная недостаточность и преждевременный разрыв плодных оболочек. Кесарево сечение у женщин с хроническими гепатитами В и С проводилось только по акушерским показаниям. Грудное вскармливание не отменяли. На фоне применения препарата Кипферон не зарегистрировано вертикальной передачи вирусов гепатитов В и С.

T.A. Kovaleva, K.I. Chuikova, I.D. Evtushenko, O.G. Muhacheva Siberian State Medical University, Tomsk

The tactics of pregnant women with chronic viral hepatitis B and C Kovaleva Tatyana Anatolievna / kta1209@mail.ru Keywords: chronic viral hepatitis B and C, pregnant females. immunobiological preparation in prevention of vertical transmission. Summary: The article discusses the policy of management of pregnant women with chronic viral hepatitis B and C intended for decreasing the risk of vertical transmission. The sample consisted of 32 pregnant females with chronic viral hepatitis B and C activation. The combined immunobiological preparation Kipferon containing interferon was administered to the patients. The comparison group included 39 pregnant females and no preventive therapy with Kipferon. The administration of Kipferon to pregnant females with chronic viral hepatitis B and C in reactivation phase contributed to increase of CD4+CD8+ index and a-interferon level, and to decrease of viral burden to 36 weeks of pregnancy (p<0.05). The placental insufficiency and premature breaking of waters occurred more uncommon in group of females against the background of administration of Kipferon. The cesarean section was applied to females with chronic viral hepatitis B and C only according to obstetric indications. The breast feeding was not forbidden. The vertical transmission of viruses of hepatitis B and C against the background of Kipferon administration was not registered.

Рост распространенности хронического вирусного гепатита (ХВГ) В и С привел к увеличению этой патологии среди лиц молодого, репродуктивно-

го возраста, в том числе у беременных женщин [1]. Женщинам фертильного возраста с ХВГ, при наличии показаний, до наступления планируемой беремен-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

12

ности необходимо проводить противовирусную терапию [2]. Однако, в связи с преимущественно латентным течением, ХВГ В и С, как правило, впервые


ПЕДИАТРИЯ

выявляются во время беременности. Стандартная противовирусная терапия ХВГ В и С противопоказана во время беременности. В то же время, имеется реальный риск вертикальной передачи вирусов гепатитов В и С во время беременности и родов. Основным способом профилактики вирусного гепатита В у детей раннего возраста является вакцинация. Несмотря на проведение иммунизации детей против гепатита В, вертикальная передача вируса гепатита В все же происходит [3, 4]. Установлена зависимость риска вертикальной передачи вирусов гепатитов В и С от вирусной нагрузки матери [5, 6, 7]. При ХВГ В и С повышение вирусной нагрузки отмечается в третьем триместре беременности [8, 9]. За рубежом проводят пассивноактивную профилактику вирусного гепатита В у новорожденных детей с использованием специфического иммуноглобулина. В дополнение, при высокой вирусной нагрузке у матери предлагается использовать синтетические нуклеозидные аналоги – ламивудин или телбивудин после 28 недель беременности с продолжением терапии после родов не менее одного месяца [4, 10]. Серьезных побочных эффектов при применении этих препаратов у женщин и новорожденных детей не отмечено. Отрицательной стороной такой тактики является то, что прием ламивудина или телбивудина в послеродовом периоде требует отмены грудного вскармливания [11]. Вместе с тем, ламивудин не всегда эффективен. В недавнем исследовании на фоне применения ламивудина у одной из 8 женщин высокий уровень виремии остался без изменений даже после 8-недельного курса терапии [12]. Акушерскими факторами вертикальной передачи вирусов гепатитов В и С являются плацентарная недостаточность, раннее излитие околоплодных вод, инвазивные процедуры у плода [13, 15, 16]. Для снижения риска вертикальной передачи вирусов гепатитов В и С отдельные авторы предлагают родоразрешение путем кесарева сечения [10, 13], отказ от грудного вскармливания [14]. Большинство исследований не установило связи вертикальной передачи вирусов гепатитов В и С со способом родораз-

решения и видом вскармливания [6, 15]. Согласно мировой практике, эти меры профилактики используются только у ВИЧ-инфицированных женщин. Для профилактики вертикальной передачи вирусов гепатитов В и С предлагается использовать препараты, содержащие интерферон (ИФН) [14]. Одним из методов коррекции плацентарной недостаточности (ПН) является применение препаратов ИФН и иммуноглобулинов [17, 18]. Утвержденных стандартов и протоколов по тактике ведения беременных женщин с ХВГ В и С в настоящее время не существует. Учитывая изложенное, по нашему мнению, у женщин с ХВГ В и С в фазе реактивации в третьем триместре целесообразно применение профилактической терапии с использованием интерферонсодержащих препаратов. В нашем исследовании в качестве такого препарата выбран комплексный иммунобиологический препарат Кипферон® суппозитории для вагинального или ректального введения [19]. Кипферон® включает в себя комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП), содержащий IgG, IgA, IgM, и рекомбинантный α2-интерферон человека. Антивирусные, антибактериальные и антитоксические антитела в составе КИП, принадлежат к разным классам Ig, обеспечивают агглютинацию, нейтрализацию и преципитацию этиотропных факторов. С учетом антивирусного, антибактериального и иммуномодулирующего действия ИФН-α, использование препарата Кипферон® дает возможность проводить эффективные профилактические и лечебные мероприятия. Кроме того, важным фактом для применения препарата является отсутствие зарегистрированных побочных реакций [20].

Цель исследования Разработка тактики ведения беременных женщин с ХВГ В и С, направленной на снижение риска вертикальной передачи. Материалы и методы Исследование у беременных женщин с ХВГ В и С проводилось согласно правилам национального стандарта РФ (ГОСТР 52379-2005) «Надлежащая клиническая практика» на основании заключения ЛЭК Сибирского государственного медицинского университета (Регистрационный № 947 от 16.02.2009 г.). В исследование были включены беременные женщины, подписавшие информированное согласие: 71 беременная женщина с подтвержденным диагнозом ХВГ В или С в фазе реактивации и 22 практически здоровых беременных женщин, составивших контрольную группу. Из 71 беременной женщины сформировали две группы (основную и сравнения). В основную группу включены 32 беременные женщины с реактивацией ХВГ В или С, которым при сроке беременности от 28 до 30 недель вводили препарат Кипферон® по 2 суппозитория 2 раза в сутки (с учетом содержания рекомбинантного альфа-2-интерферона в суточной дозе 2 млн. МЕ) ректально с интервалом 12 часов в течение 14 дней, с 36 недель беременности проводился повторный курс по такой же схеме. Группу сравнения составили 39 женщин с реактивацией ХВГ В и С, не получавшие препарат Кипферон®. Обследование беременных женщин проводилось в амбулаторных условиях в 28, 32 и 36 недель беременности. Клинический осмотр осуществлялся совместно врачами акушеромгинекологом и инфекционистом.

Ɍɚɛɥɢɰɚ ɋɨɫɬɚɜ ɛɟɪɟɦɟɧɧɵɯ ɠɟɧɳɢɧ ɫ ɏȼȽ ȼ ɢ ɋ ɜ ɨɫɧɨɜɧɨɣ ɝɪɭɩɩɟ ɢ ɝɪɭɩɩɟ ɫɪɚɜɧɟɧɢɹ Ƚɪɭɩɩɚ

ɏȼȽȼ ɏȼȽɋ Ʉɨɥɢɱɟɫɬɜɨ  Ʉɨɥɢɱɟɫɬɜɨ  Ɉɫɧɨɜɧɚɹ Q 

9 28,1 23  Ƚɪɭɩɩɚɫɪɚɜɧɟɧɢɹ Q 

8 20,5 31 

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

13


ПЕДИАТРИЯ

Ɍɚɛɥɢɰɚ Ɉɩɪɟɞɟɥɟɧɢɟ ɝɟɧɨɬɢɩɨɜ ɜɢɪɭɫɨɜ ɝɟɩɚɬɢɬɚ ɋ ɜ ɨɫɧɨɜɧɨɣ ɝɪɭɩɩɟ ɢ ɝɪɭɩɩɟ ɫɪɚɜɧɟɧɢɹ ɛɟɪɟɦɟɧɧɵɯ ɠɟɧɳɢɧ ɫ ɏȼȽ ɋ Ƚɪɭɩɩɚ

Ɉɫɧɨɜɧɚɹ Q 

Ƚɪɭɩɩɚɫɪɚɜ ɧɟɧɢɹ Q 

Ʉɨɥɢ ɱɟɫɬɜɨ



Ʉɨɥɢ ɱɟɫɬɜɨ



Ʉɨɥɢ ɱɟɫɬɜɨ



18

78,3

±

±

5

21,7

19

61,3

1

3,2

11

35,5

Средний возраст женщин в основной группе составил 28,5±0,8 лет, в группе сравнения — 28,5±0,7 года, в контрольной группе — 29,6±1,0. Маркеры вирусных гепатитов В и С впервые были выявлены во время беременности у 62 из 71 (87,3%) обследованных женщин. В основной группе и группе сравнения подавляющее большинство составили женщины с ХВГ С (табл. 1). При генотипировании вируса гепатита С в обеих группах преимущественно выявлялся 1в генотип (табл. 2). Для оценки иммунного статуса у беременных женщин в сыворотке крови определяли CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD22+ лимфоциты методом проточной цитофлюориметрии. Показатели гуморального иммунитета исследовали методом радиальной диффузии по Мancini. Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови осуществляли с помощью 4%-ного раствора полиэтиленгликоля методом преципитации. Содержание альфа-ИФН в сыворотке крови определялось методом ИФА с использованием реактивов фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск).

ПЦР-диагностика и генотипирование проведены в лабораториях Медицинского диагностического центра филиала ФГУП «НПО «Микроген» — НПО «Вирион» в г. Томске, ОЦПБСИЗ (Томский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и другими инфекционными заболеваниями). Положительные результаты ПЦР определялись при содержании вирусов гепатитов В и С, равном 1000 или более копий/мл. Количественное содержание вирусов гепатитов В и С (вирусная нагрузка) проводилось методом ПЦР в режиме реального времени у 19 беременных женщин с ХВГ В и С с использованием тестовых систем «ДНК-Технология». Исследование пуповинной крови новорожденных с определением генома вирусов гепатита В и С методом ПЦР, венозной крови детей в 3, 6, 12 месяцев методом ИФА и ПЦР на вирусы гепатитов В и С проводилось в лаборатории Медицинского диагностического центра филиала ФГУП «НПО «Микроген» – НПО «Вирион» в г. Томске, вирусологической лаборатории Центра гигиены и эпидемиологии в Томской области.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы PASW Statistics for Windows® Release 18.0. Оценка показателей клеточного и гуморального иммунного статуса проводилась на основании расчета параметрических критериев t-Стьюдента для независимых и парных выборок. Уровень вирусной нагрузки рассчитывали с учетом значения медианы (Ме) и интерквартильной широты [Q1; Q3]. Оценка вирусной нагрузки проводилось с помощью непараметрических критериев: критерия знаков Уилкоксона (в парных выборках) и U-критерия Манна-Уитни (в независимых выборках). Для сравнения частоты в группах использовался критерий χ2. Результаты исследования Состояние всех беременных женщин с ХВГ было удовлетворительным. Проявлений интоксикационного и желтушного синдромов не отмечалось. При ультразвуковом исследовании гепатомегалия и диффузные изменения печени определялись у 22 из 32 (68,8%) женщин основной группы и у 28 из 39 (71,8%) женщин группы сравнения, спленомегалия — у 3 из 32 (9,4%) женщин основной группы и у 4 из 39 (10,3%) женщин группы сравнения. Признаки цирроза печени отсутствовали. Биохимический анализ крови выявил гипербилирубинемию (до 28,6 мкмоль/л) у 1 из 32 (3,3%) женщин основной группы и у 2 из 39 (5,1%) женщин группы сравнения, повышение уровня АЛТ и АСТ (в 1,5-3 раза от нормы) у 6 из 32 (18,8%) женщин основной группы и у 8 из 39 (20,5%) женщин группы сравнения. Холестатический гепатоз беременных, сопровождавшийся кожным зудом

Ⱥɤɭɲɟɪɫɤɨɝɢɧɟɤɨɥɨɝɢɱɟɫɤɢɣ ɚɧɚɦɧɟɡ ɭ ɛɟɪɟɦɟɧɧɵɯ ɠɟɧɳɢɧ ɫ ɏȼȽ ȼ ɢ ɋ Ƚɪɭɩɩɚ Ȼɟɪɟɦɟɧɧɨɫɬɶɪɨɞɵ ɉɟɪɜɨɛɟɪɟɦɟɧɧɵɟ ɉɨɜɬɨɪɧɨɛɟɪɟɦɟɧɧɵɟ ɉɟɪɜɨɪɨɞɹɳɢɟ ɉɨɜɬɨɪɧɨɪɨɞɹɳɢɟ Ɇɟɞɢɰɢɧɫɤɢɟɚɛɨɪɬɵ ȼɵɤɢɞɵɲɢ Ɂɚɦɟɪɲɢɟɛɟɪɟɦɟɧɧɨɫɬɢ

Ɉɫɧɨɜɧɚɹ Q 

Ⱥɛɫ 6 26 19 13 21 2 3

 18,8 81,2 59,4 40,6 65,6 3,1 9,4

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

14

Ƚɪɭɩɩɚɫɪɚɜɧɟɧɢɹ Q Ⱥɛɫ 7 32 20 19 29 3 2

Ɍɚɛɥɢɰɚ 

 17,9 82,1 51,3 48,7 74,4 7,7 5,1


ПЕДИАТРИЯ

Ɍɚɛɥɢɰɚ

Ɍɟɱɟɧɢɟ ɛɟɪɟɦɟɧɧɨɫɬɢ ɢ ɪɨɞɨɜ ɭ ɠɟɧɳɢɧ ɫ ɏȼȽ ȼ ɢ ɋ Ƚɪɭɩɩɚ Ȼɟɪɟɦɟɧɧɨɫɬɶɪɨɞɵ ɍɝɪɨɡɚɩɪɟɪɵɜɚɧɢɹ Ɇɧɨɝɨɜɨɞɢɟ ɉɥɚɰɟɧɬɚɪɧɚɹɧɟɞɨɫɬɚɬɨɱɧɨɫɬɶ ɉɪɟɠɞɟɜɪɟɦɟɧɧɵɣɪɚɡɪɵɜɩɥɨɞɧɵɯɨɛɨɥɨɱɟɤ ɉɪɟɠɞɟɜɪɟɦɟɧɧɵɟɪɨɞɵ Ⱥɧɨɦɚɥɢɹɪɨɞɨɜɨɣɞɟɹɬɟɥɶɧɨɫɬɢ Ʉɟɫɚɪɟɜɨɫɟɱɟɧɢɟ

и расчесами в третьем триместре, цитолитическим синдромом, диагностирован у одной женщины с ХВГ В из основной группы и у двух женщин с ХВГ С из группы сравнения. Изменения в биохимическом анализе крови требовали назначения гепатопротекторов (эссенциале, хофитол, гептрал, урсосан). В основной группе и группе сравнения подавляющее большинство женщин являлись повторнобеременными и первородящими (табл. 3.). При изучении акушерско-гинекологического анамнеза у беременных женщин с ХВГ

Ɉɫɧɨɜɧɚɹ Q Ⱥɛɫ 7 3 11 5 2 2 5



 21,9 9,4 34,4 15,6 6,3 6,3 15,6

Ƚɪɭɩɩɚɫɪɚɜɧɟɧɢɹ Q 

Ⱥɛɫ  12 30,8 5 12,8 25 64,1 15 38,5 4 10,3 5 12,8 8 20,5

В и С выявлено, что у большинства женщин неоднократно выполнены искусственные аборты, были единичные случаи самопроизвольных выкидышей на различных сроках беременности, замершие беременности. Течение данной беременности в основной группе и группе сравнения осложнялось угрозой прерывания беременности (21,9 и 30,8% соответственно), многоводием (9,4 и 12,8% соответственно). При допплерометрическом исследовании маточно-плацентарного кровотока и кардиотокографии плода

Ȥ2 Ɂɧɚɱɟɧɢɟ 0,709 0,003 5,189 13,325 2,361 0,864 0,606

ɪ 0,400 0,953 0,023 0,001 0,307 0,355 0,406

в III триместре беременности ПН у женщин основной группы диагностировалась реже, чем у женщин группы сравнения (34,4 и 64,1% соответственно, р=0,023). Преждевременными родами беременность закончилась у 6,3% женщин основной группы и у 10,3% женщин группы сравнения (р>0,05). При изучении особенностей течения родов выявлено, что преждевременный разрыв плодных оболочек в основной группе встречался в два раза реже, чем в группе сравнения (р=0,001) (табл. 4). Аномалия родовой деятельности в виде

Ɍɚɛɥɢɰɚ ɑɢɫɥɟɧɧɨɫɬɶ ɫɭɛɩɨɩɭɥɹɰɢɣ ɥɢɦɮɨɰɢɬɨɜ ɫɵɜɨɪɨɬɤɢ ɤɪɨɜɢ ɛɟɪɟɦɟɧɧɵɯ ɠɟɧɳɢɧ ɫ ɯɪɨɧɢɱɟɫɤɢɦɢ ɜɢɪɭɫɧɵɦɢ ɝɟɩɚɬɢɬɚɦɢ ȼ ɢ ɋ ɧɚ ɮɨɧɟ ɩɪɨɮɢɥɚɤɬɢɱɟɫɤɨɣ ɬɟɪɚɩɢɢ Ʉɢɩɮɟɪɨɧɨɦ ɜ ɝɪɭɩɩɟ ɫɪɚɜɧɟɧɢɹ ɢ ɤɨɧɬɪɨɥɶɧɨɣ ɝɪɭɩɩɟ 0“P

Ƚɪɭɩɩɚ Ʉɨɥɢɱɟɫɬɜɨ Ɉɫɧɨɜɧɚɹ Ʉɢɩɮɟɪɨɧ®

 ɧɟɞ Ⱥɛɫ1  ɧɟɞ Ⱥɛɫ1  ɧɟɞ Ⱥɛɫ1 Ƚɪɭɩɩɚɫɪɚɜɧɟɧɢɹ  ɧɟɞ Ⱥɛɫ1  ɧɟɞ Ⱥɛɫ1  ɧɟɞ Ⱥɛɫ1 Ʉɨɧɬɪɨɥɶɧɚɹɝɪɭɩɩɚ  ɧɟɞ Ⱥɛɫ1  ɧɟɞ Ⱥɛɫ1  ɧɟɞ Ⱥɛɫ1

CD3+

CD4+

CD8+

78,5±0,6 1641,5±68,7 79,2±0,6 1680,4±62,2 79,7±0,5 1710,5±75,0

47,8±0,9 981,3±44,5 47,9±1,1 989,6±46,7 48,4±1,1 1029,2±44,0

32,0±0,8 664,1±43,6 29,9±0,9 637,6±32,2 28,0±0,9** 605,5±30,3**

77,2±0,9 1582,1±51,3 79,6±0,9 1666,7±57,3 79,5±1,0 1795,7±87,3***

46,6±1,0 954,3±38,1 48,5±0,9 1029,1±42,3* 48,0±1,1 1111,0±49,5

30,1±0,6 614,1±22,2 31,4±0,7* 639,7±18,4 31,9±0,8* 738,4±39*

78,8±0,9 1774,3±227,4 78,3±0,7 1854,9±100,5 78,1±0,9 1633,4±43,3

49,5±1,1 1102,0±126 49,5±0,5 1179,7±65,1 49,7±0,8 1037,8±29,7

29,6±0,9 670,91±96,7 28,4±0,5 680,1±39,2 28,0±0,9 “

&'&'

1,57±0,07 1,70±0,09 1,81±0,09**

1,63±0,06 1,61±0,05* 1,56±0,05*

1,77±0,09 1,76±0,03 1,84±0,07

CD16+

CD22+

8,2±0,5 170,8±12,2 8,4±0,6 175,6±12,0 7,8±0,6 160,4±12,4

10,6±0,5 226,2±16,0 10,1±0,5 227,6±18,8 11,1±0,6 245,9±19,2

8,4±0,3 171,6±8,0 7,5*±0,3 156,9±8,3* 7,4±0,4* 156,6±10,5*

10,6±0,7 226,8±15,1 10,4±0,7 254,3±22,4 10,7±0,7 229,1±24,4

8,9±0,6 192,3±19,1 9,6±0,4 212,0±8,3 8,6±0,4 182,1±10,3

10,4±0,6 222,8±18,2 10,3±0,3 221,9±11,4 10,4±0,4 243,6±11,8

S±ɞɨɫɬɨɜɟɪɧɨɫɬɶɪɚɡɥɢɱɢɣɩɨɤɚɡɚɬɟɥɟɣɩɪɢɫɪɚɜɧɟɧɢɢɫɤɨɧɬɪɨɥɶɧɨɣɝɪɭɩɩɨɣ S±ɞɨɫɬɨɜɟɪɧɨɫɬɶɪɚɡɥɢɱɢɣɩɨɤɚɡɚɬɟɥɟɣɩɪɢɫɪɚɜɧɟɧɢɢɫɝɪɭɩɩɨɣɫɪɚɜɧɟɧɢɹ  S±ɞɨɫɬɨɜɟɪɧɨɫɬɶɪɚɡɥɢɱɢɣɩɨɤɚɡɚɬɟɥɟɣɩɪɢɫɪɚɜɧɟɧɢɢɫɢɫɯɨɞɧɵɦɭɪɨɜɧɟɦɜɧɟɞ Ⱥɛɫɨɥɸɬɧɨɟɤɨɥɢɱɟɫɬɜɨɜɦɤɥɤɪɨɜɢ

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

15


ПЕДИАТРИЯ

первичной слабости диагностирована у 6,3% обследуемых женщин основной группы и у 12,8% группы сравнения (р>0,05). Кесарево сечение в обеих группах проводилось только на основании акушерских показаний – у 15,6% женщин основной группы и у 20,5% группы сравнения (p>0,05). Исследование показателей иммунного статуса в 28 недель и 32 недели беременности не выявило достоверных отличий показателей в основной и контрольной группах (табл. 5). Динамика изменения показателей иммунного статуса в группах беременных женщин выявила следующее. В основной группе женщин, получающих профилактическую терапию препаратом Кипферон®, установлено снижение относительного содержания CD8+-лимфоцитов в 32 недели (р=0,061) и 36 недель (р=0,003) по сравнению с исходным уровнем в 28 недель. При этом показатели относительного и абсолютного содержания СD8+-лимфоцитов в 36 недель беременности у женщин основной группы были достоверно ниже, чем соответствующие показатели в группе сравнения (p=0,002 и р=0,011 соответственно) и не отличались от аналогичных показателей контрольной группы (p>0,05). Известно, что молекула СD8+ представлена на Т-киллерах и участвует в распознавании антигена в контексте с молекулами МНС I. Т-киллеры играют

ведущую роль в элиминации видоизмененных и инфицированных собственных клеток. Кроме того, СD8+-лимфоциты обладают супрессорными функциями [21]. Иммунорегуляторный индекс отношения CD4+/CD8+ у женщин основной группы несколько повысился в 32 недели гестации (р=0,054) и был достоверно выше в 36 недель гестации по сравнению с исходным уровнем (p=0,003). При этом разница между показателями индекса CD4+/CD8+ в 36 недель беременности у беременных основной группы и группы сравнения была достоверной (р=0,012). В группе сравнения к 36 неделе гестации, напротив, выявлено повышение абсолютного содержания CD8+лимфоцитов (p<0,05). Относительный и аб солютный у р ов ень CD8+лимфоцитов в этой группе достоверно выше, чем в группе контроля (р<0,001 и р=0,001 соответственно). Иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+ не имел достоверных отличий с исходным уровнем, однако был значимо ниже, чем в контрольной группе (р=0,001). Кроме того, отмечено повышение абсолютного содержания CD3+-лимфоцитов от исходного уровня (р=0,026), что обычно не характерно для физиологической беременности [22]. На 32-й и 36-й неделе беременности у женщин с ХВГ В и С группы сравнения определялось снижение относительного количества СD16+-лимфоцитов по срав-

нению с исходным уровнем в 28 недель (p=0,035). Снижение СD16+лимфоцитов относится к признакам вторичной иммунной недостаточности при ХВГ В и С [23]. CD16+ – мембранный низкоафинный Igрецептор III типа. Эта молекула участвует в антителозависимой клеточной цитотоксичности, осуществляемой NK. NK-клетки – представляют собой особую популяцию больших гранулярных лимфоцитов, способных лизировать клеткимишени, инфицированные вирусами и другими внутриклеточными агентами, мутировавшие опухолевые клетки, а также любые другие клетки аллогенного или ксеногенного происхождения [21]. Изменений в В-клеточном звене (CD22+лимфоциты) и достоверной разницы между показателями в сравниваемых группах не отмечалось (табл. 5). Исследование гуморального иммунитета у беременных женщин с ХВГ В и С не выявило достоверных различий между показателями основной и контрольной групп (табл. 6). Уровни ЦИК в 28 недель беременности не имели достоверной разницы в исследуемых группах (p>0,05). В основной группе женщин показатели ЦИК не имели достоверной разницы с аналогичными показателями контрольной группы в 32 и 36 недель гестации (p>0,05). Показатели ЦИК у женщин в группе срав-

Ɍɚɛɥɢɰɚ ɋɨɞɟɪɠɚɧɢɟ ɢɦɦɭɧɨɝɥɨɛɭɥɢɧɨɜ ɢ ɰɢɪɤɭɥɢɪɭɸɳɢɯ ɢɦɦɭɧɧɵɯ ɤɨɦɩɥɟɤɫɨɜ ɐɂɄ  ɜ ɫɵɜɨɪɨɬɤɟ ɤɪɨɜɢ ɛɟɪɟɦɟɧɧɵɯ ɠɟɧɳɢɧ ɫ ɯɪɨɧɢɱɟɫɤɢɦɢ ɜɢɪɭɫɧɵɦɢ ɝɟɩɚɬɢɬɚɦɢ ȼ ɢ ɋ ɧɚ ɮɨɧɟ ɩɪɨɮɢɥɚɤɬɢɱɟɫɤɨɣ ɬɟɪɚɩɢɢ Ʉɢɩɮɟɪɨɧɨɦ ɝɪɭɩɩɟ ɫɪɚɜɧɟɧɢɹ ɢ ɤɨɧɬɪɨɥɶɧɨɣ ɝɪɭɩɩɟ 0“P

Ƚɪɭɩɩɚ Ɉɫɧɨɜɧɚɹ ɧɟɞ ɧɟɞ ɧɟɞ ɋɪɚɜɧɟɧɢɹ ɧɟɞ ɧɟɞ ɧɟɞ Ʉɨɧɬɪɨɥɶɧɚɹ ɧɟɞ ɧɟɞ ɧɟɞ

,J$ɝɥ

,J0ɝɥ

,J*ɝɥ

ɐɂɄɟɞ

1,43±0,12 1,26±0,09 1,49±0,12

1,79±0,11 1,81±0,10 “

13,72±1,31 13,28±0,96 12,98±0,91

45,4±2,8 38,9±3,0 37,0±1,6**

1,35±0,08 1,48±0,10 1,57±0,13

1,68±0,09 1,67±0,09 1,75±1,0

12,95±0,78 11,86±0,94 12,93±0,88

44,3±2,0 42,7±2,7* 46,0±2,8*

1,29±0,12 1,26±0,09 1,35±0,13

1,63±0,11 1,56±0,04 1,83±0,04

12,87±0,57 15,12±0,64 16,72±0,75

40,3±1,1 33,4±1,4 36,9±1,3

S±ɞɨɫɬɨɜɟɪɧɨɫɬɶɪɚɡɥɢɱɢɣɩɨɤɚɡɚɬɟɥɟɣɩɪɢɫɪɚɜɧɟɧɢɢɫɤɨɧɬɪɨɥɶɧɨɣɝɪɭɩɩɨɣ S±ɞɨɫɬɨɜɟɪɧɨɫɬɶɪɚɡɥɢɱɢɣɩɨɤɚɡɚɬɟɥɟɣɩɪɢɫɪɚɜɧɟɧɢɢɫɝɪɭɩɩɨɣɫɪɚɜɧɟɧɢɹ

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

16


ПЕДИАТРИЯ

Ɍɚɛɥɢɰɚ ɋɨɞɟɪɠɚɧɢɟ ɂɎɇɚɥɶɮɚ ɜ ɫɵɜɨɪɨɬɤɟ ɤɪɨɜɢ ɛɟɪɟɦɟɧɧɵɯ ɠɟɧɳɢɧ ɫ ɯɪɨɧɢɱɟɫɤɢɦɢ ɜɢɪɭɫɧɵɦɢ ɝɟɩɚɬɢɬɚɦɢ ȼ ɢ ɋ ɧɚ ɮɨɧɟ ɩɪɨɮɢɥɚɤɬɢɱɟɫɤɨɣ ɬɟɪɚɩɢɢ Ʉɢɩɮɟɪɨɧɨɦ ɝɪɭɩɩɟ ɫɪɚɜɧɟɧɢɹ ɢ ɤɨɧɬɪɨɥɶɧɨɣ ɝɪɭɩɩɟ 0“P

ɋɪɨɤ ɝɟɫɬɚɰɢɢ ɧɟɞ ɧɟɞ ɧɟɞ

Ɉɫɧɨɜɧɚɹɝɪɭɩɩɚ   ɩɪɢɟɦɄɢɩɮɟɪɨɧɚ Q  ɂɎɇɚɥɶɮɚɩɝɦɥ ɪ̪̬̌ 1,12±0,30 ɪ±  1,98±0,33 ɪ±  4,42±0,29 ɪ±<0,001

нения были достоверно выше, чем в контрольной группе в 32 недели (р=0,014). В 36 недель гестации показатели ЦИК в группе сравнения были выше аналогичных показателей контрольной группы (р=0,009) и основной группы (р=0,005) (табл. 6). Определение уровня ИФН-альфа в сыворотке крови у беременных женщин с ХВГ В и С показало более низкие показатели в обеих группах в 28 и 32 недели беременности при сравнении с показателями контрольной группы (р<0,001) (табл. 7). После применения профилактической терапии Кипфероном в основной группе средний показатель уровня ИФН-альфа в 32 недели был выше исходного (р=0,014) и выше среднего показателя группы сравнения (р=0,017). В 36 недель гестации средний уровень ИФН-альфа в основной группе значительно отличался от исходного уровня (p<0,001) и от аналогичного показателя группы сравнения (р=0,003). В группе сравнения у беременных женщин с ХВГ В и С показатели ИФНальфа в 32 и 36 недель гестации оставались на низком уровне и были значительно ниже при сравнении с аналогичными показателями контрольной группы (p<0,001). Снижение уровня ИНФ-альфа у беременных женщин с ХВГ В и С, по видимому, является проявлением вторичной иммунной недостаточности [23]. Молекулярно-биологическое исследование на вирусы гепатитов В и С в 28 недель беременности показало положительные результаты у 100% женщин основной и у 94,9% женщин группы сравнения (табл. 8). Повторное исследование в 36 недель беременности выявило достоверное снижение частоты реактивации вирусной репликации на фоне приема препарата Кипферон®

Ƚɪɭɩɩɚɫɪɚɜɧɟɧɢɹ   Ʉɨɧɬɪɨɥɶ   ɪ̬̱̪̐͘ϭʹϮ Q  Q  ɂɎɇɚɥɶɮɚɩɝɦɥ ɂɎɇɚɥɶɮɚɩɝɦɥ ɪ̪̬̌ 1,62±0,28 ɪ±   3,99±0,30 0,224 1,15±0,14 ɪ±  4,01±0,33 0,017 1,50±0,29 ɪ±  3,71±0,41 0,003

до 53,1% (р<0,001 по критерию χ2). В то время как в группе сравнения у всех женщин сохранялась вирусная репликация (рис. 1). Оценка вирусной нагрузки в 28 недель беременности и в 36 недель беременности проведена у 12 женщин на фоне приема препарата Кипферон® и у 13 женщин группы сравнения (табл. 9). Исходный уровень вирусной нагрузки в 28 недель беременности у беременных женщин основной группы был достаточно высоким и варьировал в пределах от 64 800 до 100 000 000 копий/мл. Уровень вирусной нагрузки в 36 недель беременности составлял от 0 до 683 200 копий/мл и был ниже, чем в 28 недель (p=0,002).

Рисунок 1. Положительные результаты молекулярнобиологического исследования (ПЦР) у беременных женщин с ХВГ В и С и их новорожденных на фоне профилактической терапии Кипфероном

В группе сравнения в 28 недель беременности уровень вирусной нагрузки варьировал в пределах от 0 копий/ мл до 1 896 000 копий/мл с медианой 28 320 копий/мл, был ниже, чем исходный уровень в основной группе

ɪ̬̱̪̐͘ϭʹϯ

ɪ̬̱̪̐͘Ϯʹϯ

<0,001 <0,001 0,564

<0,001 <0,001 <0,001

(p=0,011). Тем не менее, к 36 неделе произошло повышение уровня вирусной нагрузки до медианы 920 000 копий/мл, уровень вирусной нагрузки варьировал от 100 000 до 4 800 000 копий/мл и был выше, чем в 28 недель (р=0,009). Показатели вирусной нагрузки в основной группе в 36 недель гестации были достоверно ниже при сравнении с показателями контрольной группы (p=0,001). С учетом того, что существуют «предельные» показатели вирусной нагрузки, при которых обычно не происходит вертикальной передачи вирусов гепатитов В и С [4-7], при возможности определения уровня вирусной нагрузки наиболее целесообразно использование ИФН-содержащих препаратов во время беременности при уровне 105 копий/мл и выше. На фоне применения Кипферона во время беременности исследование пуповинной крови новорожденных детей показало отрицательные результаты ПЦР. При дальнейшем лабораторном обследовании (ПЦР и ИФА на вирусы гепатитов В и С) детей в возрасте 3, 6 и 12 месяцев признаков вертикальной передачи не зарегистрировано. В группе сравнения положительные результаты ПЦР при исследовании пуповинной крови диагностированы у 12,8% (5 из 39) новорожденных детей (рис. 1). Один ребенок родился у матери с ХВГВ и 4 детей у матерей с ХВГС. Транзиторная виремия была диагностирована у двух детей, при повторном исследовании результаты ПЦР были отрицательными. Инфицирование было подтверждено у 3 из 5 детей. Результаты ПЦР были положительными в 1,5 и 2 месяца, генотип детей совпал с генотипом матери. Этим детям проведена противовирусная терапия, начиная с 1,5–2 месяцев жизни.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

17


ПЕДИАТРИЯ

Ɍɚɛɥɢɰɚ Ɋɟɡɭɥɶɬɚɬɵ ɉɐɊ ɧɚ ɜɢɪɭɫɵ ɝɟɩɚɬɢɬɨɜ ȼ ɢ ɋ ɭ ɛɟɪɟɦɟɧɧɵɯ ɠɟɧɳɢɧ ɨɫɧɨɜɧɨɣ ɝɪɭɩɩɵ ɢ ɝɪɭɩɩɵ ɫɪɚɜɧɟɧɢɹ  ɜ  ɢ  ɧɟɞɟɥɶ ɛɟɪɟɦɟɧɧɨɫɬɢ ɢ ɢɯ ɧɨɜɨɪɨɠɞɟɧɧɵɯ ɋɪɨɤ ɛɟɪɟɦɟɧɧɨɫɬɢ ɧɟɞɟɥɶ ɧɟɞɟɥɶ ɇɨɜɨɪɨɠɞɟɧɧɵɟ

ɈɫɧɨɜɧɚɹɝɪɭɩɩɚQ  Ɉɬɪɢɰɚɬ ɉɨɥɨɠɢɬ 0 32   15 17   32 0  

Грудное вскармливание не запрещалось женщинам с ХВГ В и С. Большинство женщин при опросе во время беременности были ориентированы на естественное вскармливание. Тем не менее, консультирование в период беременности включало рекомендации по предупреждению трещин сосков. Грудное вскармливание продолжалось у женщин с ХВГ В и С от 1 месяца до 1,5 года. Случаев передачи вирусов гепатитов В и С в период грудного вскармливания не было установлено. ХВГ В и С у беременных женщин характеризуются латентным течением, наиболее часто впервые выявляются во время беременности, сопровождаются высокой степенью реактивации в третьем триместре беременности, сопровождаются развитием вторичной иммунной недостаточности (повышение количества CD3+-, CD8+лимфоцитов, снижение количества СD16+-лимфоцитов, индекса CD4+/ CD8+, низкий уровень интерферонаальфа в сыворотке крови) и нарастанием уровня вирусной репликации к 36 неделе гестации. Течение беременности у женщин с ХВГ В и С осложняется угрозой прерывания беременности, развитием ПН, преждевременных родов, дородовым разрывом плодных оболочек. Применение препарата Кипферон® у беременных женщин с ХВГ В и С в фазе реактивации с 28 недель гестации вызывает иммунорегулирующий эффект, способствует повышению

ȽɪɭɩɩɚɫɪɚɜɧɟɧɢɹQ  Ɉɬɪɢɰɚɬ ɉɨɥɨɠɢɬ 2 37   0 39   5 34  

иммунорегуляторного индекса CD4+/ CD8+, уровня ИФН-альфа, снижению уровней ЦИК и вирусной репликации к 36 неделям беременности. Риск развития ПН и преж-девременного разрыва плодных оболочек у женщин с ХВГ В и С уменьшаются при введении препарата Кипферон® в третьем триместре беременности. Выводы С учетом результатов проведенного исследования нами предлагается следующая тактика ведения беременных женщин с ХВГ В и С: 1. Наблюдение беременной женщины с подтвержденным диагнозом ХВГ В и С проводится акушером-гинекологом совместно с врачом-инфекционистом. 2. Наличие положительного результата ПЦР на вирусы гепатитов требует контроля вирусной нагрузки 1 раз в триместр. В третьем триместре беременности, особенно при повышении вирусной нагрузки более 105 копий/мл, при сроке беременности от 28 до 30 недель целесообразно проведение профилактического курса терапии препаратом Кипферон® в дозе по 2 суппозитория 2 раза в сутки ректально с интервалом 12 часов в течение 14 дней; с 36 недель беременности рекомендуется повторный курс по такой же схеме. 3. Биохимическое исследование крови с определением печеночных проб (общий билирубин, прямой билирубин, АЛТ, АСТ) необходимо проводить 1 раз

Ȥ2 Ɂɧɚɱɟɧɢɟ 1,689 14,260 4,413

ɧɟɞ ɧɟɞ

Ɉɫɧɨɜɧɚɹɝɪɭɩɩɚ ɜɜɟɞɟɧɢɟɄɢɩɮɟɪɨɧɚ Q  ȼɢɪɭɫɧɚɹɧɚɝɪɭɡɤɚɤɨɩɢɣɦɥ ɪ̪̬̌  >@  ɪ±  >@

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5)

18

0,036

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Ковалева Т.А., Чуйкова К.И., Алексеева Е.А. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С у беременных женщин на территории Томской области // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. – 2011. – № 3 (58). – С. 38.–42. 2. Игнатова Т.М. Хронический вирусный гепатит и беременность // Гепатологический форум. – 2009. – № 3. – С. 2–11.

Опубликовано: ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА/ 2012, №1(2) Полный список литературы вы можете запросить в редакции

Ƚɪɭɩɩɚ̛̭̬̦̖̦̌̏́Q  ȼɢɪɭɫɧɚɹɧɚɝɪɭɡɤɚɤɨɩɢɣɦɥ ɪ̪̬̌ 28320 >@  ɪ±  >@

конфликт интересов не представлен

<0,001

в месяц в третьем триместре. Повышение уровня трансаминаз и/или билирубина в третьем триместре может свидетельствовать об активации ХВГ В и С или развитии холестатического гепатоза беременных, требует назначения гепатопротекторов. 4. Способ родоразрешения не влияет на вертикальную передачу вирусов гепатитов В и С, кесарево сечение проводится только по акушерским показаниям. 5. Грудное вскармливание не противопоказано при ХВГ В и С (при отсутствии ВИЧинфекции). В период беременности и при грудном вскармливании проводится профилактика трещин сосков.

ɉɨɤɚɡɚɬɟɥɢ ɜɢɪɭɫɧɨɣ ɧɚɝɪɭɡɤɢ ɭ ɛɟɪɟɦɟɧɧɵɯ ɠɟɧɳɢɧ ɫ ɏȼȽ ȼ ɢ ɋ  ɧɚ ɮɨɧɟ ɩɪɨɮɢɥɚɤɬɢɱɟɫɤɨɣ ɬɟɪɚɩɢɢ Ʉɢɩɮɟɪɨɧɨɦ ɢ ɜ ɝɪɭɩɩɟ ɫɪɚɜɧɟɧɢɹ 0ɟ >44@

ɋɪɨɤ ɝɟɫɬɚɰɢɢ

ɪ 0,194

Ɍɚɛɥɢɰɚ

ɪ̬̱̪̐ 0,011 0,001


ПЕДИАТРИЯ

Г.Д. Тарасова, Е.В. Мирзабекян ФГБУ «Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России», г. Москва

Использование полного промывания полости носа в работе практикующего врача Тарасова Галина Дмитриевна / 688@012.ru Ключевые слова: аллергический ринит, колларгол, эндофотографирование.

G.D. Tarasova, E.V. Mirzabekyan Scientific-clinical center of children’s otorhinolaryngology FMBA of Russia, Moscow

Using the full irrigation of the nasal cavity in the work of the practitioner Tarasova Galina Dmitrievna / 688@012.ru Keywords: allergic rhinitis, collargol, endoscopy

Длительное воздействие патологических составляющих атмосферного воздуха ведет к органическим расстройствам в слизистой оболочке полости носа. С целью профилактики таких расстройств на основе данных доказательной медицины рекомендовано использовать очищение полости носа путем ее промывания (1-8). В настоящее время в арсенале имеются различные методики для ирригационной терапии. Сотрудниками ФГБУ «Научноклинический центр оториноларингологии ФМБА России» по инициативе общероссийской общественной организации «Лига здоровья нации» проведено несколько исследований, целью одного из них была оценка эффективности различных методов промывания полости носа. Обзор современных методик промывания носа Исследование включало 151 пациента с хроническим инфекционным ринитом

и/или ринофарингитом в возрасте от 18 до 60 лет. Группы формировали по принципу использованной методики: 1-я — с применением комплекса «Долфин»; 2-я — препарата «Хьюмер»; 3-я — методики по Проэтцу; 4-я — препарата «Аква Марис», спрей для носа, и 5-я — препарата «Аквалор софт» с использованием простой выборки. Критериями исключения были пациенты: моложе 18 и старше 60 лет, принимающие топические деконгестанты и ингаляционные глюкокортикостероиды, страдающие аллергическим ринитом и рецидивирующими носовыми кровотечениями; с полной обструкцией носового дыхания. ЛОР-врач оценивал состояние пациентов по 4-балльной шкале, осуществлял эндофотографирование полости носа до и после промывания с предварительным введением раствора колларгола. Всем пациентам процедуру промывания выполнял ЛОР-врач. В группы исследования включали больных

с диагнозами: хронический ринит (35%), хронический риносинусит (61,3%) и хронический атрофический ринит (3,7%). Установлено, что самая высокая результативность в отношении улучшения носового дыхания была в группе, где использовали устройство «Долфин», — у 23 (76,7%) пациентов. На втором месте по эффективности — метод промывания полости носа по Проэтцу — у 21 (70,0%). Третье место занял препарат «Аква Марис»: улучшение дыхания отмечено у 22 (70,9%) пациентов. Следующие места заняли препараты «Хьюмер» и «Аквалор софт» соответственно. По степени улучшения носового дыхания лидировала методика промывания по Проэтцу — у всех отмечено значительное улучшение дыхания. На втором месте комплекс «Долфин» — в 96% было значительное улучшение носового дыхания. Эффективность меньшей степени была при использовании «Хьюмер», «Аквалор софт» и «Аква Марис»: 69, 62 и 55% соответственно. Самый высокий эффект

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

19


ПЕДИАТРИЯ

очищения полости носа оказался при использовании комплекса «Долфин»: у всех пациентов отмечено улучшение, причем у 18 (60,0%) из них — значительное. На второе место можно отнести препарат «Аквалор софт», так как у всех пациентов было достигнуто улучшение, при этом у 16 (53,3%) из них значительное. На третье место можно поставить препарат «Хьюмер»: положительный эффект был достигнут у всех пациентов, но значительное улучшение было отмечено лишь у 13 (43,3%). Эффективность промывания по методу Проэтца также оказалась высокой — 96,7%. На последнем месте — группа, где применяли препарат «Аква Марис» для носа: улучшение было отмечено лишь у 13 (41,9%) пациентов. По оценке эффективности пациентами — самый высокий терапевтический эффект был получен в группе, где использовали «Долфин»: все пациенты отметили положительный результат. Основным объективизирующим показателем полноты отмывания полости носа от содержимого было эндофотографирование. Количество обнаруженного контраста отмечали по 4-балльной шкале. Элиминационный эффект оценивали, как отношение разницы суммарного количества контраста в баллах до и после промывания к общему количеству баллов до промывания: (∑до-∑после)/∑до. Анализ показал, что наиболее высо-

кая степень очищения получена при использовании комплекса «Долфин». Методика промывания по Проэтцу дает высокий результат, но степень очищения задних отделов полости носа ниже по сравнению с комплексом «Долфин». Использование препаратов «Хьюмер», «Аквалор софт» и «Аква Марис» для носа было менее эффективно. Анализ результатов позволяет сделать заключение о рациональности использования комплекса «Долфин» для: гигиены полости носа, профилактики воспалительных заболеваний полости носа, околоносовых пазух и носоглотки как составляющего в комплексной терапии ряда заболеваний верхних дыхательных путей (ВДП). Влияние промывания носа на состояние часто болеющих детей Острые вирусные инфекции и грипп являются основной причиной развития воспалительных заболеваний ЛОР-органов: ринита, риносинусита, ринофарингита и аденоидита. Нередко ребенок переносит до 12 эпизодов ОРВИ в год. Такие дети формируют группу часто болеющих (ЧБД). При этом еще незавершившийся процесс острого воспаления вновь обостряется, что ведет к формированию хронического воспаления в ВДП. В комплекс терапии при этих заболеваниях обосновано входит ирригационная терапия [1-7].

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

20

В ФГБУ «Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России» было выполнено исследование с целью установить влияние полного объемного промывания полости носа по методике «Долфин» при хронических воспалительных заболеваниях (ХВЗ) ВДП в детском возрасте. В исследовании были поставлены следующие задачи: 1. Оценить результаты влияния промывания полости носа с использованием комплекса «Долфин» при ХВЗ ВДП у детей. 2. Установить степень переносимости промывания полости носа с использованием комплекса «Долфин» при ХВЗ ВДП в детском возрасте. 3. Дать рекомендации по использованию промывания полости носа с применением комплекса «Долфин» у детей с ХВЗ ВДП. Были определены следующие критерии включения: пациенты в возрасте от 4 до 15 лет с наличием не менее 5 симптомов: затруднение носового дыхания более 4 недель, отделяемое из носа прозрачное, белесое, мутное или желтоватое в небольшом количестве, стекание отделяемого по задней стенке (исключение — отделяемое зеленого цвета), сон с открытым ртом, кашель, отсутствие эффекта от ранее проводимого лечения (за исключением использования методик промывания полости носа), наличие патогенной или условно патогенной микрофлоры в мазках из носа или из глотки, головная боль, дыхание через рот. Данное исследование для объективизации результатов было выполнено оториноларингологами в 4 городах России: Москве, Новосибирске, Смоленске и Калининграде. Применение полного объемного промывания полости носа по методике «Долфин» на состояние ВДП у 61 ребенка, страдающего инфекционным ринитом и/или ринофарингитом и/или


ПЕДИАТРИЯ

аденоидитом, использованного в качестве монотерапии в течение 30 дней, позволило доказать положительный терапевтический эффект. При этом было отмечено не только улучшение состояния пациентов, снижение выраженности симптоматики заболеваний ВДП, нередко достигая полного выздоровления (у 55,7% пациентов), но и непосредственное воздействие на улучшение качества жизни у этих больных в виде расширения возможностей повседневной деятельности и улучшения ночного сна. Целесообразность применения методики «Долфин» как одного из вариантов терапии инфекционного ринофарингита и аденоидита была подтверждена результатами настоящего исследования по оценкам пациента и ЛОР-врача при включении и выходе из исследования, а также по данным дневника пациента. В процессе использования такой терапии отмечено улучшение параметров состояния среднего уха (отоскопия, данные акустической импедансометрии). Отсутствие нежелательных явлений свидетельствует о безопасности использованной методики. Полученные результаты являются основанием для широкого внедрения методики «Долфин» с целью купирования воспалительных заболеваний ВДВ (инфекционного ринофарингита и аденоидита) в детском возрасте как безопасной в использовании методики. Влияние промывания носа на состояние среднего уха Ирригационная терапия прочно вошла в практику терапии многих заболеваний ВДП во всем мире. Однако нередко как пациенты, так и врачи высказывают мнение о развитии среднего отита в качестве осложнения при применении ирригационной терапии. В связи с этим было предпринято исследование с целью выяснения объективности возможности и частоты развития осложнений со стороны органа слуха в результате промывания полости носа. Для сравнения результатов курса промывания полости носа и влияния его на состояние среднего уха были выбраны комплекс «Долфин» и «Аква Марис» («Домашний»). В ходе исследования решались следующие за-

дачи: установить состояние слуховой трубы в группе здоровых пациентов (не предъявляющих жалоб со стороны ЛОР органов), определить состояние слуховой трубы пациентов, страдающих неосложненным острым риносинуситом (ОРС), установить переносимость промывания полости носа с использованием комплекса «Долфин» и «Аква Марис» («Домашний») в группах здоровых взрослых лиц и пациентов, страдающих неосложненным ОРС, оценить результаты влияния промывания полости носа с использованием комплекса «Долфин» и «Аква Марис» («Домашний») на состояние среднего уха в группах здоровых лиц и пациентов, страдающих неосложненным ОРС, дать рекомендации по использованию промывания полости носа с применением комплекса «Долфин» для здоровых лиц и пациентов, страдающих неосложненным ОРС. В программу исследования были включены: 61 пациент в возрасте от 18 до 60 лет, с диагнозом неосложненный ОРС (41 человек) и 20 здоровых лиц. Здоровые люди были включены в исследование, применяя промывание полости носа в качестве гигиенической процедуры. Симптомы в исследовании оценивал ЛОР-врач и пациент до начала проведения процедур и после их проведения. В 1-ю группу были включены 10 здоровых лиц и 21 пациент, которым применялся комплекс «Аква Марис» («Домашний»), а во 2-ю — 10 здоровых лиц

и 20 больных с неосложненным ОРС, в лечении которых использовали комплекс «Долфин». После проведения 30-дневного курса процедур промывания исследуемые приходили на второй визит, во время которого им выполняли полное клиническое обследование, результаты которого сравнивали c полученными при включении в исследование. Учитывали также наличие жалоб в период всего периода использования комплексов промывания. В процентном отношении улучшение состояния в повседневной жизни при оценке по ВАШ у здоровых лиц на Визите 2 по отношению к Визиту 1 в группе, использовавшей комплекс «Аква Марис» («Домашний»), отмечено на 13%; а в группе, применяющей комплекс «Долфин», на 63%. В состоянии сна улучшение при оценке по ВАШ у здоровых лиц эти соотношения составили 60 и 83%. Так, использование комплекса «Долфин» показало более высокие результаты в отношении восстановления носового дыхания, состояния сна и общего состояния. Кроме того, проанализировали динамику симптоматики на основании оценки по ВАШ на Визите 2 по отношению к Визиту 1 в повседневной жизни и по состоянию сна в сравниваемых группах больных с неосложненным ОРС. При этом улучшение состояния в повседневной жизни при оценке по ВАШ у пациентов, страдающих неосложненным

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

21


ПЕДИАТРИЯ

ОРС, на Визите 2 по отношению к Визиту 1 в группе, использовавшей «Аква Марис» («Домашний»), составило 56%, а в группе, где применяли комплекс «Долфин», — 62%. В отношении состояния сна эти соотношения составили 67% и 77%. Эти данные позволяют утверждать о большей эффективности комплекса «Долфин» у больных неосложненным ОРС по отношению к комплексу «Аква Марис» («Домашний»). При оценке функционального состояния среднего уха всем, включенным в исследование, на Визите 1 и 2 выполняли пробы Тойнби и Вальсальвы. В результате оказалось, что, если у здоровых лиц динамика по результатам проб Тойнби и Вальсальвы отсутствовала, то в группах больных неосложненным ОРС на Визите 2 отрицательных результатов в обеих сравниваемых группах стало меньше, что может указывать на нормализацию работы устьев слуховых труб в результате воздействия процедур промывания, которые как было доказано предыдущими исследованиями способствуют санации воспалительного очага. Выполненное исследование позволило сделать следующие выводы: 1. По результатам эндоскопического исследования устьев слуховых труб удалось установить, что даже среди здоровых лиц у 15,0% обнаружены нарушения. 2. У пациентов с неосложненным ОРС нормальное состояние устьев слуховых труб выявлено лишь у 24,4% пациентов. 3. По степени риска развития тубоотита, экссудативного среднего отита комплекс «Аква Марис («Домашний») и комплекс «Долфин» расценены как устройства, обладающие равным профилем безопасности. При этом отмечена более высокая степень положительного влияния промывания полости носа с применением комплекса «Долфин»

на функцию слуховых труб у больных с неосложненным ОРС. 4. Выявлено, что при использовании сравниваемых комплексов для промывания полости носа, у 30% здоровых лиц и 38,1% больных с неосложненным ОРС комплекс «Аква Марис» («Домашний») вызвал неудобства. Неудобство в применении комплекса «Долфин» отмечено у 10,0% здоровых лиц и у 10,0% больных с неосложненным ОРС, поэтому его использование характеризуется более высоким уровнем комплаенса. 5. Во время курса использования комплекса «Аква Марис» («Домашний») зарегистрировано 51,6% нежелательных явлений, а в группах применения комплекса «Долфин» нежелательные явления были зафиксированы реже — в 43,3%. 6. Установлено, что использование промывания полости носа с применением комплекса «Долфин» и комплекса для промывания носа «Аква Марис» («Домашний») в группах здоровых лиц при оценке по опроснику SNOT-20 способствует улучшению качества жизни, причем в большем объеме в группе сравнения 2 (где был назначен комплекс «Долфин»). 7. Наиболее значительные улучшения в состоянии полости носа (состоянию слизистой оболочки, количеству и характеру отделяемого в полости носа, состоянию носового дыхания и обоняния, а также функциональному состоянию среднего уха по данным эндоскопии и АИ) получены на Визите 2 оториноларингологом также в группе сравнения 2 по отношению к группе 1. 8. Использование промывания полости носа с применением комплекса «Долфин» и комплекса для промывания носа «Аква Марис» («Домашний») в группах пациентов, страдающих неосложненным острым риносинуситом, при оценке по опроснику SNOT-20 показало улучшение качества жизни в большем объеме в группе сравнения 2 (где был назначен комплекс «Долфин»).

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

22

Полученные результаты позволяют рекомендовать использование промывания полости носа с применением комплекса «Долфин» даже здоровым лицам в качестве гигиенической процедуры, одновременно улучшающей их качество жизни, облегчая имеющиеся у них нарушения со стороны полости носа. Применение промывания полости носа улучшает не только клиническую симптоматику, но и качество жизни у пациентов, страдающих неосложненным ОРС. При этом возможности выше при использовании комплекса «Долфин».

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Гаращенко М.В., Гаращенко Т.И., Ильенко Л.И. Элиминационная терапия в профилактических программах сезонной профилактики гриппа и ОРВИ // Рус. мед. журн. — 2005. — Т. 13, № 1. — С. 52-56. 2. Кюлев А.И. Ирригационная терапия верхних дыхательных путей. — М.: Медицина, 1987. 4. Мокроносова М.А. Ирригационная терапия полости носа с позиций доказательной медицины // Вестник оториноларингологии. — 2009. — № 1. — С. 51-53. 5. Оториноларингология, национальное руководство / гл. редактор — чл.корр. РАМН В.Т. Пальчун. — М., 2008. 6. Тарасова Г.Д., Юнусов А.С., Мокроносова М.А., Васильева Г.В. Ирригационный метод терапии аллергических ринитов / Рос. оторинолар. — 2002. — № 2 (2). — С. 105-108. 7. Bachmann G., Hommel G., Michel O. Effect of irrigation of the nose with isotonic saline solution on adult patients with chronic paranasal sinus disease // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. — 2000. — Vol. 257. — Р. 537-541. 8. Tomooka L.T., Murphy C., Davidson T.M. Clinical study and literature review of nasal irrigation. Larvngoscope // 2000. — Vol. 110, N 7. — P. 1189-1193.


ПЕДИАТРИЯ

Ю.И. Стернин, И.Б. Михайлов ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», г. Санкт-Петербург ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический университет», г. Санкт-Петербург

Применение полиэнзимных препаратов в педиатрической практике Стернин Юрий Игоревич / bky@mucos.ru Ключевые слова: системная энзимотерапия, Вобэнзим. Резюме: Одним из перспективных методов лечения в педиатрической практике является системная энзимотерапия. Представлен механизм действия препаратов системной энзимотерапии (Вобэнзим), его влияние на воспалительный процесс, систему иммунитета, сосудисто-тромбоцитарный гомеостаз. Отдельно рассматриваются вопросы взаимодействия Вобэнзима и антибиотиков, а также клинические исследования при ряде заболеваний в педиатрии.

Y.I. Sternin, I.B. Mikhailov North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov Saint-Petersburg state pediatric medical University

Application of polyenzymes in pediatric practice Sternin Yury Igorevich / bky@mucos.ru Keywords: system enzyme therapy, Wobenzyme. Summary: One of the perspective treatment methods in pediatric practice is system enzyme therapy. The action mechanism of system enzyme therapy (Wobenzyme) was represented, such as inflations on the inflammatory process, immune system, vascular thrombocyte homeostasis. Separately examine the problems of Wobenzyme and antibiotic interaction, and also clinical researches of several diseases in pediatrics.

Усиление негативных влияний комплекса экзо- и эндогенных патогенных факторов, высокий уровень стрессовых воздействий, широкое и зачастую не всегда оправданное назначение многокомпонентных схем лечения, агрессивных по отношению к организму больного, являются факторами снижения резистентности детского организма. Нерациональное применение антибиотиков сопровождается развитием нежелательных эффектов, таких как аллергические реакции, угнетение иммунитета, появление микрофлоры, устойчивой к антибиотикам, а также развитие явле-

ний дисбиоза кишечника. При подобном лечении возникает необходимость проведения превентивных мероприятий для устранения или уменьшения нежелательных эффектов, ограничения негативного влияния на органы и системы. Поэтому крайне актуальным для оптимизации традиционных методов лечения видится поиск качественно новых подходов, обеспечивающих влияние на основные патогенетические звенья заб��левания, обладающих высокой эффективностью и безопасностью при минимальном уровне нежелательных эффектов, способных предупреждать

или устранять нежелательные эффекты базисной терапии, снижать медикаментозную на-грузку на детский организм. Известно, что любой патологический процесс на мембранно-клеточном уровне характеризуется нарушением функционирования всех энзимных систем и рецепторного аппарата, следствием чего являются различные изменения его чувствительности (ингибирование, неадекватная гиперактивация, парадоксальная реакция). И это относится не только к эндогенным физиологическим индукторам (гормоны, ферменты, другие биологически активные субстанции,

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

23


ПЕДИАТРИЯ

включая токсические метаболиты), но и к известным экзогенным ксенобиотикам (микробные и вирусные агенты, ассоциации, первичные и вторичные токсические продукты). Вполне естественно, что эти расстройства негативно сказываются на функционировании общей системы гомеостаза больного организма. Отсюда вытекают свойственные всем патологическим процессам вторичные эндокринные, иммунохимические, иммунологические и метаболические сдвиги, сопровождающиеся вторичными изменениями продукции гормонов, ферментов, иммуноглобулинов, цитокинов, других биологически активных веществ, нарушением функционирования системы фагоцитоза и др. расстройствами, замыкающими порочный круг патогенетических механизмов и требующими соответствующей дополнительной коррекции. Степень выраженности указанных расстройств напрямую связана с индивидуальной тяжестью любого заболевания, а сами нарушения во многом обусловливают известные трудности терапии профильных больных с развитием у них вторичных аллергических и токсических реакций (в рамках «лекарственной болезни»), формированием различных форм фармакорезистентности, затяжного течения и хронизации заболеваний. Использование ферментных (энзимных) препаратов уже давно является стандартным методом лечения во многих областях медицины. Особое место в этом перечне занимают перорально применяемые системные комбинации энзимов, обладающие широким спектром неспецифических воздействий на организм (системных и местных) и удовлетворяющие основным тера-

певтическим принципам: клинически доказанная высокая эффективность и безопасность лечения при хорошей переносимости, а также совместимость с различными лекарственными препаратами. Системная энзимотерапия (СЭТ) представляет собой дополнительный или самостоятельный метод лечения и профилактики заболеваний с помощью специально подобранной комбинации энзимов растительного и животного происхождения, которые оказывают влияние на ключевые физиологические и патофизиологические процессы в организме. В педиатрической практике используется сертифицированный полиэнзимный препарат Вобэнзим, состав и действие отдельных компонентов которого приведены в табл. 1 и 2.

Таблица 1. Состав препарата Вобэнзим Вещество

Вобэнзим

Бромелаин

225 F.I.P-Ед*

Папаин

90 F.I.P-Ед

Трипсин

360 F.I.P-Ед

Химотрипсин

300 F.I.P-Ед

Панкреатин

345 P.E.P-ЕД**

Амилаза

50 F.I.P-Ед

Липаза

34 F.I.P-Ед

Рутин

50 мг

Примечание: * — F.I.P-Ед. — единицы Federation International Pharmaceutical; ** — прот. Евр. фарм.-Ед.; протеолитические единицы Европейской фармакопеи.

Ферменты, входящие в состав препаратов СЭТ, всасываются в тонком кишечнике. Механизм резорбции макромолекул включает резорбцию через окончания микроворсин, эндоцитоз через энтероциты и мембранозные М-клетки на поверхности пейеровых бляшек, а также транспорт с помощью мигрирующих лимфоцитов. В исследованиях in vivo подтверждена возможность абсорбции из кишечника меченых изотопами 14С- и 3Н-гидролаз Вобэнзима, вводимых через желудочный зонд экспериментальным животным. Через интервал времени от 45 минут до 2 часов максимальный уровень радиоактивных изотопов определялся в периферической крови, и только спустя 24 часа этот показатель возвращался к норме [12]. В процессе резорбции энзимы связываются с антипротеазами (главным образом, с α2-макроглобулином). Связь между α2-макроглобулином (α2-М) и протеолитическими ферментами является обратимой. Ферменты располагаются внутри α2-М, сохраняя при этом свою каталитическую активность и пространственную ориентацию по отношению к своему субстрату. Энзимы, находясь в таком комплексе, оказываются защищенными от распознавания гуморальными и клеточными компонентами иммунной системы. Поэтому даже при длительном приеме они не проявляют антигенных свойств. В результате взаимодействия с протеиназами «медленная» форма α2-М превращается в «быструю», что ведет к образованию биологически активной молекулы, опосредующей влияние поступающих протеиназ на тонкие биохимические процессы в организме [3, 14]. Одновременно с этим комплекс α2-М-протеиназа приобретает дополнительные способ-

Таблица 2. Особенности действия отдельных энзимов в композитах Фермент

Уменьшение отека

Тромболиз

Фибринолиз

Расщепление ЦИК

Модуляция рецепторов

Клеточная активность

Бромелаин

+++

+

+

+

+

+

Папаин

+

+

-

+++

+

+

Трипсин

+

+

+++

-

+

+

Химотрипсин

-

+

+++

+

+

+

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

24


ПЕДИАТРИЯ

ности к связыванию с цитокинами и гормонами. Таким образом, именно комплексу α2-М-протеиназа принадлежит важнейшая роль в реализации эффектов СЭТ. Комплексы протеаза-антипротеаза обладают важными регулирующими свойствами: они способны накапливаться в очагах воспалений, травм (их проникновение возможно благодаря повышенной проницаемости мелких сосудов в этих местах), в иммунологически активных зонах и других патологически измененных тканях. Под влиянием различных физических и химических факторов здесь происходит расщепление части комплексов, и освободившиеся протеиназы могут проявить свою протеолитическую активность. Находящиеся в кровеносном русле свободные или связанные с антипротеазами энзимы фагоцитируются клетками системы мононуклеарных фагоцитов, либо подвергаются распаду до аминокислот и элиминируются естественным путем. Нерезорбированные активные компоненты препарата Вобэнзим продолжают движение по кишечнику и включаются в процесс пищеварения. В настоящее время доказано, что под действием компонентов Вобэнзима снижается активность воспалительных процессов и модулируются защитные реакции организма, что способствует физиологическому течению воспаления на всех его стадиях. При непосредственном участии энзимов снижается выраженность медиаторной атаки в зоне воспаления и повреждения тканей, под влиянием рутина стабилизируется проницаемость сосудистой стенки, что обеспечивает восстановление микроциркуляции, ликвидации отека, а также препятствует экстравазации плазмы и форменных элементов крови. Препараты СЭТ уменьшают инфильтрацию плазматическими белками интерстиция и увеличивают элиминацию белкового детрита и фибрина из зоны воспаления, что ведет к облегчению утилизации продуктов воспаления и улучшает снабжение тканей кислородом и питательными веществами. Энзимы, входящие в состав Вобэнзима, повышают фагоцитарную и цитотоксическую активность иммуноцитов

(моноцитов/макрофагов, NK-клеток, Т-лимфоцитов). На этом фоне происходит регуляция продукции цитокинов, необходимых для адекватного воспалительного ответа: в случае сниженной концентрации IL-1β, IL-6, IL-10, IL-12 и др. цитокинов их содержание увеличивается, при гиперпродукции — снижается. Наряду с этим, протеиназы могут подавлять экспрессию цитокиновых рецепторов, осуществлять их «отщепление» от клеток, а также снижать активность адгезивных молекул. Процесс физиологического отщепления и резорбции выполнивших свою функцию рецепторов («шеддинг») регулируется активностью локальной и/или системной протеолитической (сывороточной) системы. В отличие от иммунных регуляторных систем, активация которых происходит только при определенных условиях, протеолитическая сывороточная активность является постоянно функционирующей неспецифической регуляторной системой, реагирующей на любые отклонения в гомеостазе и способствующей поддержанию иммунного баланса в организме [3, 4]. Протеиназы способны выводить патогенные иммунные комплексы, которые в повышенных концентрациях блокируют функции фагоцитов, расщепляют циркулирующие и фиксированные в тканях иммунные комплексы, а также тормозят их продукцию. Следовательно, препараты системной энзимотерапии обладают иммунорегулирующим действием на различных уровнях иммунной системы. Вторичное анальгетическое действие энзимов проявляется путем прямого протеолиза медиаторов воспаления и косвенного влияния в виде уменьшения онкотического давления, отека тканей, сдавления нервных окончаний и устранения ишемии за счет нормализации микроциркуляции. Энзимные препараты способствуют физиологическому течению воспалительного процесса, предотвращая развитие хронических рецидивирующих воспалительных процессов, нередко индуцирующих последующее развитие аутоиммунных заболеваний. Применение композитов системных энзимов способствует фибринолизу,

благодаря активации плазминогена, который содействует деполимеризации, изменению качества фибрина и растворению микротромбов. Также энзимы влияют на клетки крови — снижают агрегационную способность тромбоцитов и повышают эластичность эритроцитов. Способность энзимов повышать концентрацию антибиотиков в крови, облегчать их проникновение в ткани и повышать эффективность базисной терапии известна уже много лет. Так, было установлено, что при включении в комплекс терапии больным препарата Вобэнзим концентрация различных антибиотиков в крови возрастала от 7 до 40% [13]. При применении полиферментного препарата Вобэнзим терапевтическая эффективность антибиотиков возрастает в значительно большей степени, чем при использовании отдельных протеолитических ферментов. Описано влияние энзимов, входящих в препараты СЭТ, на формирование так называемых бактериальных биопленок грамположительных и грамотрицательных бактерий. Кооперация бактерий приводит к формированию различных типов микробных сообществ, и, в частности, биопленок, общим свойством которых является их относительная изолированность от внешней среды, что делает бактерии, входящие в состав биопленок, менее доступными для действия различных внешних факторов, включая антибиотики. Ферменты угнетают образование биопленок и потенцируют действие антибиотиков на бактерии, находящиеся в составе уже сформировавшихся сообществ. Внесение Вобэнзима приводит к изменению формирования биопленок микроорганизмов штамма E. сoli (рис. 1а, б) [10]. Изучение числа жизнеспособных бактерий, растущих диффузно (планктонный рост) показало, что в присутствии только антибиотика оно уменьшается примерно в 100 раз, а при действии совместно с ферментами в 1000 раз. Следовательно, композиты ферментов способствуют снижению выживаемости бактерий в присутствии антибиотика. Для различных штаммов и бактерий, изолированных от больных, были

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

25


ПЕДИАТРИЯ

получены результаты, имеющие ряд характерных признаков. Общим оказалось снижение выживаемости бактерий в биопленках в присутствии антибиотиков и ферментов, взятых в концентрациях, когда они по отдельности почти не изменяли числа КОЕ в сообществе. Этот эффект зарегистрирован как у грамотрицательных, так и грамположительных бактерий. В присутствии Вобэнзима число КОЕ в биопленках при действии различных антибиотиков снижалось от 2 до 10 раз [10].

Рисунок 1. Биопленка (E.сoli АТСС 25922): а — контроль; б — биопленка в присутствии Вобэнзима

а б

Таким образом, ферменты СЭТ в физиологических концентрациях могут не только частично угнетать образование микробных биопленок, но и усиливать действие на них различных, неродственных антибиотиков. Такое действие имеет важное практическое значение, поскольку в организме человека к моменту появления симптомов заболеваний бактерии всегда уже проходят стадию колонизации и находятся в составе различных моно- и смешанных микробных сообществ, отграниченных от внешней среды. Также сочетанное применение антибактериальных препаратов с Вобэнзимом не только повышает эффективность антибиотиков, но и снижа-

ет их токсичность и частоту нежелательных действий, включая дисбактериоз. В этой связи СЭТ может рассматриваться как важный компонент бустер-терапии (терапии усиления) и сервис-терапии (терапии сопровождения), используемой довольно широко в клинической практике. Основными механизмами интегрального клинического потенцированного действия этиотропных препаратов (бустер-эффекты) являются [9]: совершенствование условий доставки этиотропных препаратов к очагу воспаления за счет конкурентного взаимодействия с транспортными белками крови и увеличения проницаемости мембран; повышение доступности рецепторного аппарата клетки-носителя возбудителя и самого инфекционного агента, что особенно важно для противовирусных средств; повышение степени проницаемости биопленок микробных колоний для антибактериальных препаратов; создание условий для усиления действия антибиотиков за счет снижения кислотности среды в очаге воспаления, особенно в полостях; способность повышать концентрацию антибактериальных лекарственных средств. В последние годы выявлено еще одно немаловажное свойство препарата: Вобэнзим обеспечивает блокаду плазмидной передачи и способности к мобилизации бактерий к выработке антибиотикоустойчивости [11]. К сервис-эффектам полиэнзимных препаратов относят уменьшение выраженности нежелательных воздействий этиотропных лекарственных средств (подавление иммунитета, аллергизация, дисбактериоз и др.), а также гепатопротекцию, снижение токсического действия химиопрепаратов и уменьшение диспептических явлений [9]. Комплекс эффектов СЭТ, оптимизирующих этиотропную терапию, имеет большое практическое значение, поскольку к моменту появления клинических симптомов заболевания патогенные бактерии в организме человека уже проходят стадию колонизации и находятся в составе

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

26

моно- и микст-микробных сообществ, отграниченных биопленками от окружающих тканей. Применение препаратов СЭТ высокоэффективно при лечении инфекционновоспалительных заболеваний респираторного тракта, аллергических заболеваний, бронхиальной астмы, при сочетанной патологии гепатобилиарной, пищеварительной и мочевыделительной систем, в детской хирургической практике и при ряде других патологических состояний. Целесообразность применения системной энзимотерапии в пульмонологической практике диктуется ее противовоспалительным и противоотечным действием, способностью протеолитических энзимов оказывать иммуномодулирующее действие и положительно влиять на систему гомеостаза. Важными для лечения бронхолегочных заболеваний являются наблюдающиеся на фоне приема Вобэнзима усиление фагоцитарной активности макрофагов, элиминация иммунных комплексов, нормализация работы системы комплемента и концентрации сывороточных интерферонов. Все это определяет целесообразность назначения СЭТ детям с обструктивным бронхитом. Клинико-лабораторные эффекты включения Вобэнзима в комплексную терапию 98 детей 5-14 лет, страдающих обструктивным бронхитом, оценивались при наблюдении в динамике. Продолжительность курса СЭТ составляла от 1,5 до 2 недель. В группе детей, принимавших препарат, наблюдалось более быстрое купирование основных клинических симптомов болезни: быстрее исчезала одышка, уменьшалось количество хрипов в легких, число приступов удушья или кашля с затрудненным дыханием. При этом отмечалась выраженная антигистаминовая и антисеротониновая активность — значительное снижение серотонинсинтезирующих ферментов и гистаминсинтезирующих ферментов (в 4,2 и 3,3 раза соответственно, что приближалось к показателям здоровых детей), восстановление активности моноаминооксидазы и гистаминазы. Кроме того, было выявлено восстановление функции коры надпочечников и пластичности механизмов адаптации,


ПЕДИАТРИЯ

что подтверждалось нарастанием уровня 11-оксикетостероидов и нормализацией уровня катехоламинов. По мнению авторов, включение Вобэнзима в комплексную терапию обструктивного бронхита приводит к быстрой и полной нормализации гормонально-медиаторного звена, что позволяет рекомендовать СЭТ для оптимизации лечения данной патологии [7]. Одной из актуальных медицинских проблем педиатрии являются частые респираторные заболевания, нередко имеющие длительное течение. Повторные эпизоды респираторных заболеваний приводят к изменению реактивности организма, дальнейшему снижению функциональной активности иммунитета, усилению сенсибилизации и срыву компенсаторно-адаптационных механизмов, что в совокупности может явиться предпосылкой формирования хронических аллергических и воспалительных процессов в органах дыхания. Исходя из значимости иммунологических нарушений у больных из группы ЧДБ, в программы лечения таких детей, наряду с этиотропными и симптоматическими средствами, включают иммунореабилитационные средства и методы. Перманентно текущий воспалительный процесс у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями связан не только с новым инфицированием, но и с тем, что вирусная и бактериальная инфекции могут персистировать вследствие селективного дефекта иммунологической защиты, что требует применения методов лечения, направленных на снижение адгезивных способностей возбудителя. Системная энзимотерапия показана для лечения детей из группы ЧБД, так как позволяет предотвратить развитие хронизации воспалительного процесса и оказывает иммуномодулирующее действие. Вобэнзим у детей, часто и длительно болеющих респираторными заболеваниями, может применяться как в составе комплексной терапии, так и самостоятельно как профилактическое средство. Высокая эффективность СЭТ была показана при сравнении результатов лечения 53 детей из группы ЧДБ в возрасте от 5 до 9 лет с ОРВИ, протекающими

с вторичными бактериальными осложнениями, 30 из которых (основная группа) получали Вобэнзим в сочетании с антибактериальной терапией, а 23 ребенка (группа контроля) получали только антибактериальную и симптоматическую терапию [2]. Было показано, что терапия с включением Вобэнзима способствует более быстрому купированию лихорадки, интоксикационного синдрома (недомогания, снижения аппетита и физической активности, слабости), явлений ринита, тонзиллита, фарингита, отита, в сравнении с группой контроля. В группе пациентов, получавших терапию Вобэнзимом, полное выздоровление при выписке отмечалось у 41,2% больных, улучшение — у 58,8%, клинический эффект был отличным у 53% больных, у 47% — хорошим. На фоне терапии Вобэнзимом отмечено уменьшение колонизации Streptococcus spp. (эрадикация 23%), Nocardia (эрадикация 19%), Nocardia asteroides (эрадикация 29%) и увеличение содержания нормофлоры, что подтверждает целесообразность назначения препаратов системной энзимотерапии у детей из группы ЧДБ при ОРВИ с вторичными бактериальными осложнениями. В ретроспективном мультицентровом исследовании Вобэнзим назначался 346 детям в возрасте от 5 до 18 лет с рецидивирующими воспалительными заболеваниями дыхательных путей (РВЗДП), с частотой рецидивов от 3 до 11 случаев в год [1]. Вобэнзим назначался в рекомендуемой суточной дозе 1 таблетка на каждые 6 кг веса ребенка. Средняя продолжительность лечения составила в среднем 13,6 недели. Показатели эффективности включения СЭТ в терапию детей с РВЗДП оценивалась как для группы в целом, так и отдельно у тех, кто имел высокую частоту рецидивирования от 5 до 11 эпизодов в год (табл. 6). У всех детей в результате применения СЭТ наблюдалось статистически значимое снижение частоты рецидивирования и более чем в 3 раза снизилась потребность в проведении курсов антибактериальной терапии. При сравнении эффективности терапии в трех возрастных группах: 3-6, 7-10 и 11-18 лет — было установлено,

что указанные выше закономерности прослеживались во всех возрастных категориях больных. Результаты лечения детей с РЗВДП, получавших Вобэнзим (346 чел.), сравнивали с результатами терапии в группе детей (122 ребенка), получавших бактериальные иммуномодуляторы (БИМ). Было показано достоверное снижение среднего количества эпизодов воспаления дыхательных путей в год с 5,3±1,7 до 2,2±0,9 (p<0,001) в группе детей, получавших Вобэнзим, тогда как в группе детей, получавших БИМ, данный показатель снизился до 3,4±0,6. Уменьшение количества курсов антибиотикотерапии также существенно отличалось: в группе детей, получавших Вобэнзим, потребность в антибактериальной терапии снизилась на 68%, а в группе получавших БИМ — только на 35%. Снижение исследуемых показателей находилось на одном уровне статистической значимости для отдельных заболеваний (ларингиты, бронхиты, синуситы и др.), как в группах с различной частотой заболеваний (3-4 и 5-11 случаев в год), так и в группах, сформированных в зависимости от возраста. Кроме того, включение Вобэнзима в терапию детей из группы ЧДБ привело к положительным иммунологическим сдвигам: повышение содержания Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD3+ рецептор, в меньшей степени CD4+, нормализация субклеточных соотношений основных иммунорегуляторных клеток, интенсификация процессов межклеточной кооперации, рост микробицидной активности нейтрофилов. Следует отметить, что курс системной энзимотерапии при ОРЗ/ОРВИ проводится в течение всего острого периода заболевания, а при приеме антибактериальных средств — дополнительно в течение 2 недель после окончания антибиотикотерапии для укрепления иммунитета и восстановления биоценоза кишечника. Включение Вобэнзима в течение месяца в комплексное лечение 70 детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы (БА) и сопутствующим синдромом вторичной иммунной недостаточности привело к значительному улучшению клинико-функциональных

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

27


ПЕДИАТРИЯ

параметров и показателей иммунного статуса [7]. При наблюдении в течение года отмечено достоверное уменьшение клинических проявлений инфекционного синдрома — снижение количества острых инфекций в год с 9,4 до 7,4 (р<0,05) у детей с хорошим контролем над течением БА (I группа) и с 12,3 до 8,1 (р<0,05) у детей с более тяжелым течением БА (II группа). Выявлено уменьшение продолжительности обострения бронхообструктивного синдрома на фоне ОРВИ в 1,3-1,8 раза. После лечения происходил позитивный сдвиг микробного пейзажа в сторону преобладания нормальной микрофлоры слизистой носоглотки. Достигнутый контроль над течением заболевания сохранялся и после отмены Вобэнзима в течение всего периода наблюдения (6 месяцев) — уменьшалась в 4 раза частота и выраженность дневных и ночных симптомов БА, выраженность бронхообструктивного синдрома, что позволило сократить потребность в бронхолитиках короткого действия в 4-5 раз, у 23,3% детей снизить дозу ИГКС в 2 раза и в 16,7% случаев отказаться от ИГСК и перейти на прием препаратов кромоглинового ряда при сохраненном контроле над течением заболевания и должном уровне качества жизни. При анализе динамики показателей функционального состояния бронхов отмечалась четкая тенденция к нормализации всех параметров функции внешнего дыхания. Восстановление бронхиальной проходимости к концу 3-го месяца наблюдения отмечалось на всех уровнях — от крупных до мелких бронхов. Нормальная бронхиальная проходимость сохранялась вплоть до окончания наблюдения. Положительные сдвиги отмечались также и в отношении показателей функционального состояния иммунной системы. У наблюдаемых больных на фоне приема препарата отмечалось восстановление Т-клеточного звена иммунитета за счет улучшения процессов дифференцировки и преобладания зрелых форм, что выразилось в увеличении количества CD4+ и CD8+ лимфоцитов; достоверное снижение аллерген-индуцированной пролифе-

рации лимфоцитов. Происходило достоверное уменьшение относительного количества Th2 и тенденция к возрастанию Th1, уменьшение уровня ЦИК на фоне позитивных изменений основных маркеров атопии (ИЛ-4, общий IgE). Полученные как в группе детей со среднетяжелыми формами бронхиальной астмы, так и при бронхиальной астме с вторичной иммунологической недостаточностью позитивные клиникофункциональные и иммунологические сдвиги позволяют рекомендовать включение Вобэнзима в комплексную терапию бронхиальной астмы. Противовоспалительное, иммунорегулирующее, детоксикационное, потенцирующее действия Вобэнзима особенно важны при лечении разнообразной мультифакториальной патологии, требующей многокомпонентной базисной терапии. Показана эффективность включения СЭТ в комплексное лечение таких инфекционных заболеваний, как гепатит, нейроинфекции, псевдотуберкулез, рожистое воспаление и др., а также для оптимизации терапии других патологических процессов, сопровождающихся инфекционно-воспалительными и аллергическими реакциями. К сожалению, объем статьи не позволяет дать полную оценку проведенных клинических исследований препарата Вобэнзим в педиатрической практике. Накопленный опыт применения препаратов СЭТ в педиатрической практике показывает, что дети в основном хорошо переносят полиэнзимные препараты. Однако в настоящее время рекомендуется назначение препарата в нарастающих дозировках до получения положительных сдвигов в клинической картине и показателях лабораторных исследований, после чего больных постепенно переводят на минимальные поддерживающие дозы, которые пациенты принимают до полного разрешения клинических проявлений заболевания и нормализации объективных, в том числе лабораторных показателей [6]. Несомненно, основные фармакологические эффекты препаратов СЭТ (противовоспалительный, иммуномодулирующий, тромбо- и фибринолитический) позволят широко применять их в педиатрической практике.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

28

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Адамкова А., Балцар Ю., Бартовичова Е. Лечение рецидивирующих воспалительных заболеваний дыхательных путей у детей (ретроспективное мультицентровое исследование) // Вопросы современной педиатрии. — 2005. — № 2. — С. 59-63. 2. Кладова О.В., Харламова Ф.С., Стернин Ю.И., Фельдфикс Л.И., Учайкин В.Ф. Дисбактериоз экосистемы организма у часто болеющих детей: современные методы диагностики и лечения // Доктор.Ру. — 2011. — № 5 (64). — С. 29-34. 3. Лысикова М., Вальд М., Масиновски З. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов // Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3, № 3. — С. 48-53. 4. Михайлов И.Б., Стернин Ю.И. Избранные вопросы клинической фармакологии системной энзимотерапии // Архив внутренней медицины. — 2012. — № 1. — С. 15-19. 5. Сизякина Л.П., Урбан Е.О., Кнорринг Г.Ю., Воронина Е.В. Место системной энзимотерапии в лечении бронхиальной астмы у детей с сопутствующим синдромом вторичной иммунной недостаточности // Вопросы практической педиатрии. — 2006. — № 1. — С. 32-38. 6. Системная энзимотерапия у детей и подростков. Метод. пособие для врачей / под ред. А.Г. Румянцева // М., 2007. — 88 с. 7. Ситникова Е.П., Федоров В.Н., Ситников И.Г., Кнорринг Г.Ю. Возможности системной энзимотерапии при лечении обструктивного бронхита у де��ей // Вопросы современной педиатрии. — 2004. — Т. 3, № 5. — С. 109-112. 8. Скрипченко Н.В., Кнорринг Г.Ю., Иванова В.В., Иванова М.В. Системная энзимотерапия при инфекционных заболеваниях у детей: собственный опыт и перспективы использования в практике // Инфекционные болезни. — 2006. — Т. 4, № 2. — С. 75-80. 9. Стернин Ю.И. Избранные вопросы системной энзимотерапии / под ред. акад. РАМН В.И. Мазурова. — СПб: ИнформМед. — 2011. — 116 с. Полный список литературы вы можете запросить в редакции


ПЕДИАТРИЯ

А.С. Даджани Отделение педиатрии, медицинская школа Университета штата Уэйн; Отдел инфекционных болезней, Детская больница штата Мичиган, г. Детройт, США

Использование ампициллина/сульбактама и сультамициллина при инфекциях в педиатрии: переоценка А.С. Даджани / adnan.dajani@wayne.edu Ключевые слова: ампициллин, сульбактам, сультамициллин, бактериальные инфекции, педиатрия.

A.S. Dajani Department of Pediatrics, School of Medicine Wayne State University, Department of Infectious Diseases, Children's Hospital of Michigan, Detroit, MI, USA

Use of Ampicillin/Sulbactam and Sultamicillin in Pediatric Infections: a Re-evaluation A.S. Dajani / adnan.dajani@wayne.edu Keywords: ampicillin, sulbactam, sultamicillin, bacterial infections, pediatrics.

Ампициллин/сульбактам является эффективным решением в ответ на возникновение обусловленной беталактамазами резистентности среди распространенных возбудителей инфекций в педиатрии и широко признанным вариантом лечения множества педиатрических инфекций. Последние данные по наблюдению за эффективностью антибиотиков подтверждают сохраняющуюся чувствительность многих грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов к ампициллину/ сульбактаму. Фармакокинетические исследования продемонстрировали высокие концентрации препарата в различных инфекционных очагах, включая цереброспи-

нальную жидкость и кости. Кроме того, клинические исследования показывают, что ампициллин/сульбактам, вводимый внутривенно, внутримышечно или перорально (в виде совместного препарата — предшественника сультамициллина), клинически и бактериологически эффективен в отношении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, инфекций мочевого тракта, кожи, костей и мягких тканей и менингита и обеспечивает эффективную хирургическую профилактику. Сультамициллин имеет отличный профиль переносимости, сочетающийся с низкой частотой прекращения лечения. Соответственно, ампициллин/сульбактам и сультамициллин должны рас-

сматриваться как препараты первого выбора для лечения множества инфекций в педиатрии. Введение Ис п о л ь з о в а н и е к о м б и н а ц и й β-лактама/ингибитора β-лактамаз, особенно ампициллина/сульбактама, в качестве эмпирической терапии или профилактики при множестве педиатрических инфекций хорошо известно и было всесторонне проанализировано в течение ряда лет, последний раз в 1998 г. [1-5]. Резистентность наблюдается не только среди преимущественно нозокомиальных патогенов, таких как Staphylococcus aureus, коагулазо-негативные стафилококки, Escherichia coli, Klebsiella

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

29


ПЕДИАТРИЯ

pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa [1, 6], но все больше и больше среди обычных амбулаторных респираторных возбудителей, таких как Moraxella catarrhalis и Haemophilus influenzae [7]. Ампициллин/сульбактам демонстрирует антимикробную активность in vitro в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и анаэробов [1, 8] и обеспечивает эффективное решение вопроса обусловленной β-лактамазами резистентности к β-лактамным препаратам среди обычных возбудителей педиатрических инфекций [2]. Cоответственно, ампициллин/сульбактам является важным вариантом лечения для множества педиатрических инфекций, включая те, которые вызываются микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы [1, 2]. Постоянное наличие ампициллина/ сульбактама в виде внутривенной и пероральной лекарственной формы дает возможность врачам выяснить новые показания в педиатрии и расширить базу данных переносимости, а также выяснить преимущества, связанные с двукратным дозированием пероральной лекарственной формы. Наконец рост резистентности к β-лактамам ускорил разработку новых антибактериальных препаратов и различных классов антибиотиков. Недавние исследования сравнили эффективность и переносимость ампициллина/сульбактама с некоторыми новыми препаратами с целью разъяснения возможностей выбора антибиотиков, доступных врачам, лечащим пациентов в педиатрии. Следовательно, данная статья имеет целью повторную оценку роли ампициллина/сульбактама в лечении педиатрических пациентов, со ссылкой на последние данные чувствительности in vitro, фармакокинетику и клинические исследования. Также мы обратимся к тому, до какой степени ампициллин/ сульбактам соответствует современным требованиям по лечению. Ампициллин/сульбактам Ампициллин/сультбактам был разработан свыше десяти лет назад в ответ на проблему растущей продукции β-лактамаз среди патогенных бактерий.

Сульбактам является β-лактамным соединением, обладающим мощной ингибирующей активностью в отношении β-лактамаз [9]. В частности сульбактам активен против переносимых с плазмидами β-лактамаз, имеющих место у высокой пропорции изолятов Staphylococcus, Enterobacteriaceae и Haemophilus [10] и которые наиболее часто отвечают за распространение резистентности к β-лактамам [9]. В отличие от других ингибиторов β-лактамаз сульбактам обладает непосредственной антимикробной активностью против Acinetobacter, Bacteroides и Neisseria [9]. Поэтому совместное назначение сульбактама

и ампициллина расширяет антимикробный спектр последнего, включая дополнительные аэробные и анаэробные грамотрицательные бактерии, а также патогенные штаммы, продуцирующие β-лактамазы. Ампициллин/сульбактам доступен во многих странах для использования в педиатрии в лекарственных формах для внутривенного, внутримышечного и перорального введения. Пероральная лекарственная форма включает таблетки без оболочки, таблетки, покрытые пленочной оболочкой и порошок для приготовления пероральной суспензии, при этом все они содержат сультамициллин:

Таблица 1. Чувствительность грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий к ампициллину/сульбактаму [12, 13] Количество штаммов (если сообщалось)

Чувствительностьа (% штаммов)

2624 4454 505 701

97 98 100 100

784 978 1789 10942 774 4405 298

81 44 20 65 91 75 100

-

100 85-95 100

-

100 100 100 100

Грамположительные аэробы Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Streptococcus, группа B Streptococcus pneumoniae Грамотрицательные аэробы Acinetobacter species Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Грамположительные анаэробы Анаэробные кокки Clostridium ramosum Прочие Clostridium species Грамотрицательные анаэробы Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis группа Fusobacterium species Грамотрицательные палочки

Основано на пороговых значениях Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

30


ПЕДИАТРИЯ

совместный препарат — предшественник ампициллина и сульбактама [11]. Доступность целого спектра лекарственных форм означает, что ампициллин/ сульбактам подходит для использования как в амбулаторной практике, так и в стационаре и позволяет проводить непрерывное лечение после выписки больного из стационара. Антимикробная активность Исследования чувствительности in vitro показали, что ампициллин/сульбактам эффективен против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая ряд клинически важных анаэробов [12]. Многоцентровое исследование антибиотикочувствительности в США более чем на 42 000 аэробных бактерий с использованием пороговых значений Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам, сообщило о высокой in vitro чувствительности к нему широкого спектра аэробных возбудителей (табл. 1) [13]. В целом были чувствительны 98% грамположительных и 58% грамотрицательных изолятов. Следует отметить, что ампициллин/сульбактам сравним с монотерапией ампициллином по своей активности против бактерий, резистентных к β-лактамам посредством механизма, отличного от продукции β-лактамаз (например, пенициллин-связывающие участки у пенициллин-резистентных пневмококков). Среди клинически значимых грамотрицательных изолятов низкая чувствительность зарегистрирована только у Serratia marcescens и P. aeruginosa (9 и 2% соответственно). Изоляты Escherichia coli обладали умеренной чувствительностью к ампициллину/сульбактаму. Другие исследования подтвердили широкоспектральную активность препарата [14, 15], которая включает анаэробные микроорганизмы, такие как анаэробные кокки, B. fragilis, группа B. fragilis, Fusobacterium и Clostridium species (табл. 1) [12]. Фармакокинетика Профили фармакокинетики ампициллина и сульбактама у педиатрических пациентов сравнимы с теми, которые сообщались у взрослых [16, 17]

и благоприятны для их совместного и парентерального, и перорального введения. Исследования показали, что на фармакокинетический профиль ампициллина не влияет одновременное назначение сульбактама и наоборот [16]. Недавно в исследовании многократного дозирования с внутривенным ампициллином/сульбактамом у педиатрических больных (возраст 1-12 лет) с интраабдоминальными инфекциями (ИАИ) или инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ) изучали дозовый режим ампициллина/сульбактама (2:1) 40-80 мг/кг четыре раза в де��ь ежедневно в течение 2-6 дней [19]. Средняя максимальная концентрация препарата в сыворотке находилась в пределах 177-200 μг/мл для ампициллина и 82-102 μг/мл для сульбактама. Средние периоды полувыведения для ампициллина и сульбактама составляли 0,77 и 0,81 ч. соответственно. Доза или пол не влияли на фармакокинетику ни ампициллина, ни сульбактама. Фармакокинетика ампициллина и сульбактама также оценивалась у новорожденных. В исследовании у 16 новорожденных болюсные инъекции ампициллина/сульбактама (50/50 мг/кг) два раза в день были достаточны для достижения микробиологически эффективных (основанных на определении

чувствительности in vitro) средних сывороточных концентраций ампициллина (87 μг/мл) и сульбактама (110 μг/мл) через 3 ч. после введения препарата [20]. Средние периоды полувыведения были больше, чем у педиатрических пациентов (ампициллин — 9,4 ч., сульбактам — 7,9 ч.), что отражает незрелую почечную функцию новорожденных. Несколько исследований изучали фармакокинетику ампициллина и сульбактама после внутримышечного введения. Одно исследование у 50 детей с острым аппендицитом обнаружило, что внутримышечное или внутривенное введение ампициллина в дозе 12,5 мг/кг или 25 мг/кг приводило к достижению терапевтических концентраций ампициллина в сыворотке, при этом при внутримышечном введении препарата наблюдался более длительный период полувыведения [21]. Пероральный путь введения особенно подходит для лечения педиатрических инфекций в амбулаторной практике. Одновременное назначение ампициллина и сульбактама в качестве совместного препарата-предшественника позволяет иметь высокую пероральную биодоступность обоих препаратов и ведет к высоким сывороточным концентрациям обоих препаратов (табл. 2) [22, 23]. Как и в случае внутривенного введения, фармакокинетика ампициллина и суль-

Таблица 2. Фармакокинетические параметры сультамициллина у младенцев и маленьких детей [23] Ампициллин

Сульбактам

Cmax (μг/мл)

11,3

8,1

Tmax (ч)

1,3

1,3

AUC (μг·ч/мл)

19,6

13,4

T1/2 (ч)

1,1

1,2

Cmax — максимальная сывороточная концентрация; Tmax — время от дозирования до Cmax; AUC — площадь под кривой зависимости концентрации от времени; T1/2 — период полувыведения a

Сультамициллин 42,5 мг/кг, эквивалентный 25 мг/кг ампициллина и 16,6 мг/ кг сульбактама, назначался в виде пероральной суспензии детям (пределы веса 8,6-19,9 кг)

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

31


ПЕДИАТРИЯ

бактама является взаимно независимой в результате абсорбции и расщепления препарата-предшественника [23]. Несколько исследований продемонстрировали, что ампициллин/сульбактам достигает хорошей пенетрации в соответствующие ткани у педиатрических пациентов. Nahata et al. [19] сообщили об объемах распределения в стационарном состоянии, равных 0,32 л/кг для ампициллина и 0,34 л/кг для сульбактама, но не измеряли тканевых концентраций препарата. Высокие концентрации в тканях/жидкости, превосходящие минимальные ингибирующие концентрации (МИК) значимых бактериальных возбудителей, продемонстрированы в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) от пациентов с воспаленными мозговыми оболочками [17], в хрящах ребер [24] и жидкостью в среднем ухе [25]. Клиническое исследование Foulds et al. [17] показало, что сульбактам не уменьшает и может фактически увеличивать пенетрацию ампициллина в ЦСЖ. Другие исследования у взрослых показали хорошее проникновение в перитонеальную жидкость, слизистую кишки, ткань предстательной железы и аппендикса, мокроту и гной перитонзиллярного абсцесса [16]. Кроме того, концентрации, достигаемые в тканях/ жидкости в целом, превосходили МИК для обычных возбудителей, характерных для инфекций этих локализаций. Высокая биодоступность сультамициллина гарантирует, что подобные высокие концентрации в тканях достижимы при пероральной терапии [23]. Кроме того, хорошее проникновение сультамициллина в ткани поддерживает его использование в режиме двукратного введения в день [23]. Как ампициллин, так и сульбактам экскретируются главным образом с мочой (>75%) [11]. Данных об аккумуляции того и другого препарата при многократном дозировании педиатрическим больным нет [16]. Сходство кинетики сульбактама с таковой ампициллина, высокие концентрации в сыворотке и обширное распределение в тканях/жидкостях организма позволяют предположить, что ампициллин/сульбактам хорошо подходит для парентерального и перорального введе-

ния педиатрическим пациентам. Кроме того, высокая пероральная биодоступность сультамициллина позволяет достичь высоких концентраций в тканях при низких пероральных дозах, что в свою очередь содействует благоприятному профилю побочных эффектов (см. ниже). Клиническая эффективность ампициллина/сульбактама при педиатрических инфекциях В большинстве исследований, оценивавших клиническую эффективность ампициллина/сульбактама у педиатрических пациентов, оценивали пероральную лекарственную форму препарата. Международная педиатрическая клиническая программа, включавшая 14 исследователей в девяти странах в Северной, Центральной и Южной Америке, Азии и Европе, продемонстрировала эффективность сультамициллина при назначении его 2 раза в день с целью лечения различных инфекций [8]. Из 408 детей, получавших пероральную суспензию сультамициллина в дозе 25 мг/кг два раза в день и подлежавших клинической оценке, 146 детей также подлежали бактериологической оценке. Наиболее частыми диагнозами были тонзиллит/фарингит (41%), острый средний отит (ОСО; 26%), ИКМТ (13%) и инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП; 12%). В целом клиническое излечение наблюдалось у 94% больных и улучшение еще у 4% пациентов (табл. 3). Частота

излечения плюс улучшения составляла 95% для всех диагнозов. Бактериологическая эрадикация была зарегистрирована у 153/155 (99%) выделенных в исходном состоянии возбудителей, включая 38/39 (97%) штаммов, продуцирующих β-лактамазы. Эти данные были подкреплены недавним исследованием Lopez и Rivas [26] в Аргентине, включавшем 467 детей (возраст 5 месяцев — 16 лет) с различными инфекциями легкой и средней степени выраженности. Пациенты получали пероральный сультамициллин в дозе 25-50 мг/кг два раза в день ежедневно в течение 7-14 дней (клинической оценке подлежали лишь пациенты, леченные, по меньшей мере, 5 дней). 306 из 466 леченных пациентов имели инфекцию верхних дыхательных путей (ИВДП; в т.ч. ОСО — 172, синусит — 69, фарингит — 65) и 59 больных имели ИНДП. Клиническое излечение было зарегистрировано у 416/466 (89%) подлежащих оценке пациентов, а улучшение — еще у 37 (8%) пациентов, что дало частоту клинического эффекта, равную 453/466 (97%). Кроме того, бактериологическая эрадикация была зарегистрирована в 94/95 (99%) подлежащих оценке случаев. Исключением являлся случай инфекции мочевых путей (ИМП), вызванной P. aeruginosa. Среди выделенных в исходном состоянии возбудителей наиболее частыми были Streptococcus pyogenes, E. coli, S. aureus и Streptococcus pneumoniae. Ряд исследований меньшего

Таблица 3. Клиническая эффективность перорального сультамициллина у педиатрических больных [8] Диагноз (количество пациентов) Инфекции кожи/мягких тканей (54) Острый средний отит (105) Тонзиллит/фарингит (169) Синусит (23) Инфекции нижних дыхательных путей (49) Другие инфекции (8) Всего (408)

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

32

Клинический эффект (%) Излечение

Улучшение

Без эффекта

54 (100) 92 (88) 165 (98) 19 (83)

0 (0) 7 (7) 2 (1) 3 (13)

0 (0) 6 (6) 2 (1) 1 (4)

46 (94) 6 (75) 382 (94)

1 (2) 2 (25) 15 (4)

2 (4) 0 (0) 11 (3)


ПЕДИАТРИЯ

размера подтвердил клиническую эффективность перорального сультамициллина в лечении педиатрических инфекций [27 — 30]. Среди исследований, оценивавших парентеральный ампициллин/сульбактам в лечении различных педиатрических инфекций, два стоят того, чтобы их выделили. Alpuche-Aranda et al. [31] сравнили эффективность внутривенного ампициллина/сульбактама в дозе 100/50 мг/кг в день, вводимого в виде инфузии четыре раза в день, с таковым цефуроксима в дозе 100-200 мг/кг в день три раза в день ежедневно у 50 детей с серьезными инфекциями. Наиболее частыми инфекциями были пневмония (58%), ИКМТ (15%), септический артрит (11%) и ИМП (5%). Лечение в течение минимум 7 дней характеризовалось частотой клинического излечения, равной 93 и 96%, для ампициллина/сульбактама и цефуроксима соответственно, в сочетании с частотой бактериологической эрадикации, равной 92 и 93% соответственно. Еще одно исследование — Kanra et al. [32] — оценило внутривенный или внутримышечный ампициллин/сульбактам в дозе 200/100 мг/кг в день или 400/200 мг/кг в день, назначаемый три или четыре раза в день ежедневно, в лечении инфекций скелета, системного сальмонеллеза, интраторакальной инфекции и смешанных инфекций мягких тканей. Длительность лечения была в пределах 8-23 дней. Среди 68 пациентов, получавших только ампициллин/сульбактам, общая частота излечения составляла 67/68 (99%). Также оценивалась эффективность внутривенного введения ампициллина/ сульбактама с последующим переходом на пероральный режим дозирования в виде сультамициллина также оценивался. В одном исследовании 41 ребенок преимущественно с инфекциями дыхательных путей (n=27), инфекциями мочевыводящих путей (ИМП; n=2), ИКМТ (n=7) или желудочно-кишечными инфекциями (n=2) получали внутримышечный или внутривенный ампициллин/сульбактам в дозе 100/50 мг/кг в день при средней длительности лечения 2,8 дня (пределы 2-4 дня) [33]. За этим следовал пероральный сульта-

мициллин в дозе 50 мг/кг в день, вводимый два раза в день ежедневно при средней длительности лечения 13,2 дня (пределы 9-18 дней). Клинический эффект наблюдался у 34/35 (97%) подлежащих клинической оценке больных. В исходном состоянии было выделено всего 22 возбудителя, наиболее частыми из которых являлись β-гемолитические стрептококки и S. aureus. Бактериологическая эрадикация наблюдалась у 18/22 (82%) пациентов. Инфекции дыхательных путей Пероральный сультамициллин является эффективным лечением ИВДП и ИНДП. Среди первых ОСО остается важной амбулаторной инфекцией. Клинические исследования показали, что клиническая эффективность сультамициллина сравнима с таковой цефаклора [34] и амоксициллина/клавулановой кислоты [35]. Другие ИВДП, чувствительные к сультамициллину, включают тонзиллит/фарингит [8, 36], эпиглоттит [37] и синусит [8]. Международное многоцентровое исследование продемонстрировало эффективность ампициллина/сульбактама в лечении различных ИНДП [8]. Недавнее сравнительное исследование оценило лечение 149 педиатрических пациентов (возраст 1-12 лет) с рентгенологически документированной амбулаторной пневмонией [38]. Ампициллин/сульбактам в дозе 25 мг/кг в день, назначенный два раза в день ежедневно, и цефуроксима аксетил в дозе 10 мг/кг в день, назначенный два раза в день ежедневно, характеризовались сходным клиническим эффектом: ампициллин/сульбактам: излечение — 67/73 (92%); улучшение — 3 из 73 (4%); суммарный успех — 70/73 (96%); цефуроксим аксетил: излечение — 68/76 (89%); улучшение — 5 из 76 (7%); суммарный успех — 73/76 (96%). Приблизительно 25% больных в каждой лечебной группе потерпели неудачу предшествующей антибиотикотерапии, включая лечение незащищенными β-лактамами. Наиболее часто выделенными возбудителями были M. catarrhalis, H.influenzae, S. aureus и S. pneumoniae. Микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазы, были выделе-

ны в исходном состоянии от 22/73 (30%) пациентов, леченных ампициллином/ сульбактамом, и 23/76 (30%) пациентов в группе цефуроксима аксетила. Инфекции мочевого тракта ИМП нижних отделов мочевого тракта являются одними из наиболее частых острых инфекций младенчества и детства. Преимущественно почечный путь экскреции ампициллина и сульбактама и высокие концентрации с мочой благоприятствуют эрадикации мочевых возбудителей, таких как E. coli. Два исследования предоставили данные в поддержку использования ампициллина/сульбактама для лечения ИМП в педиатрии. Solbiati et al. [39] лечили когорту детей ампициллином / сульбактамом в дозе 100/50 мг/кг в день, назначаемым три или четыре раза в день ежедневно в течение 3-8 дней (в среднем 4,8 дня). Большинство (84%) больных получали ампициллин/сульбактам в виде внутримышечного введения. Клиническое излечение наблюдалось у всех 25 (100%) больных. Ампициллин/сульбактам вызывал эрадикацию 25/25 (100%) исходных изолятов, 11 (44%) из которых были ампициллинрезистентными. В польском исследовании было обнаружено, что 62% из 276 ампициллин-резистентных грамотрицательных микроорганизмов были чувствительны к низким дозам сультамициллина [40]. Курс сультамициллина, вводимого 2 раза в день в дозе 25 мг/кг в сутки, доказал свою клиническую эффективность у 18/23 (78%) пациентов. Интраабдоминальные инфекции Интраабдоминальные инфекции часто являются полимикробными, включая комбинацию грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов [41]. Поэтому антибиотики, используемые для лечения ИАИ, должны быть клинически эффективны в отношении широкого спектра бактерий. Было показано, что ампициллин/ сульбактам является эффективным препаратом в лечении детей с ИАИ (главным образом перфоративный аппендицит) в комбинации с аминогликозидом [42]. Исследование сравнило лечение внутривенным или внутримышечным

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

33


ПЕДИАТРИЯ

ампициллином/сульбактамом в дозе 150-300 мг/кг в день плюс аминогликозид против ампициллина/клиндамицина в дозе 20-40 мг/кг в день плюс аминогликозид. Ампициллин/сульбактам назначался 3 или 4 раза в день ежедневно. Выбор аминогликозида (гентамицин или тобрамицин) оставался на усмотрение конкретного исследователя. Все включенные в исследование дети были госпитализированы и имели возраст от 3 месяцев до 11 лет. Частота клинического успеха в конце лечения составляла 97% в обеих группах, в то время как частота бактериологической эрадикации составляла 67/75 (89%) в группе ампициллина/сульбактама плюс аминогликозид и 36/39 (92%) в группе ампициллина/ клиндамицина плюс аминогликозид. Антибиотики также обычно используются в качестве профилактики при интра-абдоминальных операциях. Foster et al. [43] изучал клиническую эффективность однократной периоперационной дозы ампициллина/сульбактама 15/7,5 мг/кг или метронидазола 7,5 мг/кг и цефотаксима 25 мг/кг в предотвращении хирургической раневой инфекции у 100 детей (средний возраст ~10 лет), подвергнутых аппендэктомии. Препарат назначался внутривенно до операции во время индукционной анестезии. Дети с перфоративным или гангренозным аппендицитом получали внутривенно ампициллин/сульбактам четыре раза в день ежедневно или метронидазол/цефотаксим 3 раза в день ежедневно в течение 72 часов после операции. В целом послеоперационные инфекции наблюдались в семи из 92 (8%) подлежащих оценке случаев [43]. Частота инфекций в группе ампициллина/сульбактама и группе метронидазола и цефотаксима составляла 9 и 7% соответственно. Инфекция была более частой среди пациентов с перфоративным или гангренозным аппенидицитом, возникнув у четырех из 28 (14%) пациентов в обеих лечебных группах. Другое исследование сравнило эффективность ампициллина в периоперационной профилактике с таковой ампициллина/сульбактама у больных, подвергнутых операциям по поводу по-

роков развития мочевого тракта [44]. Пациенты получали либо ампициллин/ сульбактам в дозе 150 мг/кг в день или ампициллин в дозе 100 мг/кг в день, назначаемый внутривенно за 1 час до и через 8 и 16 часов после начала операции. Частота возникновения послеоперационных ИМП составила 3 из 77 (4%) в группе ампициллина/сульбактама и 3 из 20 (15%) в группе ампициллина. Профиль переносимости Ампициллин/сульбактам обладает отличным профилем переносимости, схожим с таковым у ампициллина в монотерапии, что привело к тому, что он стал препаратом первой линии в лечении многих педиатрических инфекций. Исследование Raillard et al. [8], опубликованное в 1994 году, сообщило данные о переносимости у 431 детей, получивших, по меньшей мере, одну дозу сультамициллина. Исследуемая выборка включала 233 мальчиков и 198 девочек, средний возраст — 5,1 года (пределы 3 месяца — 16 лет). Средняя суточная доза сультамициллина составляла 26 мг/кг (пределы 15-100 мг/кг) два раза в день ежедневно, а средняя дли-

тельность терапии составляла 10 дней (пределы 2-22 дня). Сультамициллин продемонстрировал превосходный профиль безопасности. Из 431 детей только 34 (8%) испытывали нежелательные реакции, считающиеся связанными с препаратом или возможно связанными с препаратом (табл. 4). Наиболее частыми побочными эффектами были диарея (6%) и кожная сыпь (1%). Все прочие побочные эффекты имели частоту возникновения ≤1%. Девять (2%) пациентов прекратили прием препарата в связи с нежелательными лекарственными реакциями (желудочно-кишечные — восемь; сыпь — один), при этом никаких смертельных исходов не сообщалось. Анализ данных лабораторных анализов показал очень мало нарушений, имеющих клиническую значимость. Опыт с парентеральным ампициллином/сульбактамом у педиатрических пациентов ограничен. В метаанализе Lees et al. [51] зарегистрировали нежелательные явления у 8 из 66 (12%) детей, получавших многократные дозы терапии (средняя суточная доза 1 г, средняя длительность лечения 4 дня). Наиболее частыми реакциями были

Таблица 4. Резюме нежелательные явлений, связанных или возможно связанных с назначением сультамициллина 431 педиатрическому пациенту [8] Системы организма/ нежелательные явления

Частота возникновения, количество больных (%)

Прекращение лечения, количество больных (%)

33 (8) 3 (1) 1 (<0,5) 1 (<0,5) 26 (6) 1 (<0,5) 1 (<0,5) 5 (1) 4 (1) 1 (<0,5) 1 (<0,5) 1 (<0,5) 34 (8)

8 (2) 3 (1) 1 (<0,5) 0 6 (1) 1 (<0,5) 0 1 (<0,5) 0 1 (<0,5) 0 0 9 (2)

Желудочно-кишечные Рвота Боли в животе Тошнота Диарея Изменение цвета стула Контроль функции печени Дерматологические Сыпь Макулопапулезная сыпь Смешанные Анорексия Всего

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

34


ПЕДИАТРИЯ

боли в месте инъекции (6%) и кожные заболевания (3%). Хорошая переносимость ампициллина/сульбактама также сообщалась у новорожденных. Airede et al. [52] исследовал 27 новорожденных в стационарном подразделении специальной помощи младенцам. Двенадцать детей имели ИКМТ и 11 — пневмонию. Никаких серьезных нежелательных явлений не наблюдалось, и только у одного ребенка (4%) наблюдался незначительный жидкий стул, не требовавший прекращения терапии. Данные лабораторных анализов не выявили каких-либо достоверных изменений, связанных с лечением. В другом исследовании, включавшем 16 новорожденных, получавших профилактику ампициллином/сульбактамом в связи с пупочной, артериальной и венозной катетеризацией, никаких нежелательных реакций или гематологических или биохимических нарушений не наблюдалось [20]. Обсуждение Ампициллин/сульбактам, назначенный парентерально или перорально,

характеризуется длительной историей успешного лечения педиатрических инфекций. Многочисленные исследования продемонстрировали, что он эффективен и хорошо переносим при множестве инфекций, включая ИВДП и ИНДП, ИАИ, ИМП и ИКМТ. Недавние исследования послужили тому, чтобы подтвердить сохраняющуюся бактериологическую эффективность ампициллина/ сульбактама, несмотря на широко сообщаемое возникновение резистентности к β-лактамам. Эти исследования также продолжили собирать клинические данные, чтобы поддержать более широкое использование сультамициллина для лечения педиатрических инфекций и продемонстрировали эквивалентность клинической эффективности между ампициллином/ сульбактамом и более новыми антимикробными препаратами. Основным преимуществом ампициллина/сульбактама перед другими видами антибиотикотерапии является возможность перорального введения препарата два раза в день. Перораль-

ная суспензия является очень вкусной и может назначаться без учета времени приема пищи. Этот режим, вероятно, удобнее других в лечении детей, так как он лучше подходит к нормальной ежедневной рутине и может приводить к лучшей комплаэнтности больного. Кроме того, прекрасный профиль переносимости сультамициллина, поддержанный растущей базой по переносимости препарата, может содействовать большему лечебному успеху среди педиатрических пациентов, которые менее способны, чем взрослые, переносить препарат с плохим профилем побочных эффектов. Благодарность Написание данной статьи было поддержано неограниченным образовательным грантом Pfizer Pharmaceuticals Group, Pfizer Inc.

Список литературы вы можете запросить в редакции

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

35


ПЕДИАТРИЯ

А.Ю. Ушакова, Л.В. Феклисова, С.В. Полевой ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, г. Москва

Эффективность препарата Пробифор® при хронической патологии желудочно-кишечного тракта у детей Ушакова Анна Юрьевна / doroshenko@partner.com.ru Ключевые слова: бифидобактерии, микроколонии, копрограма, микробиоценоз. Резюме: В данном исследовании эффективность препарата Пробифор® проявилась в улучшении клинических проявлений, в восстановлении количественного и качественного состава и функциональных свойств нормальной микрофлоры.

A.Y. Ushakova, L.V. Feklisova, S.V. Polevoy Moscow regional research clinical Institute named after M.F. Vladimirsky

The effectiveness of the drug Probifor® in chronic gastrointestinal pathology in children Ushakova Anna Yurievna / doroshenko@partner.com.ru Keywords: bifidus bacteria, micro-colonies, coprogram, microbiocenosis. Summers: In this study the efficacy of Probifor® manifested in the improvement of clinical symptoms, in the restoration of the quantitative and qualitative composition of the functional properties of the normal microflora.

В возникновении, развитии и поддержании воспалительных процессов гастроинтестинальной системы значительную роль играют нарушения микробной экологии желудочно-кишечного тракта [1-6]. В настоящее время пищеварительный тракт рассматривается как целостная микроэкологическая система [1, 2]. Микрофлора, заселяющая различные отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), может нарушаться не в одном, а в нескольких биотопах. Хронические

гастроэнтерологические заболевания также носят преимущественно сочетанный характер [3, 7]. Немаловажную роль в этом процессе играет распространение дисбиотических нарушений в различные отделы ЖКТ, сопровождающееся снижением колонизационной резистентности и формированием иммунной недостаточности, усугубляющими воспаление. Цель исследования — обосновать включение препарата Пробифор® в ком-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

36

плексную терапию хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта. Материалы и методы исследования Исследование проводилось открытым рандомизированным методом. Наблюдались 66 детей в возрасте от 4 до 15 лет с поражением верхних отделов пищеварительного тракта. Все больные были направлены в стационар в связи с заболеваниями проксимальных отде-


ПЕДИАТРИЯ

лов ЖКТ: гастритами, гастродуоденитами, функциональными нарушениями желудка и двенадцатиперстной кишки. Продолжительность заболеваний до 1 года отмечалась в 21,2% случаев, до 5 лет — в 54,6%, свыше 5 лет — в 24,2% случаев. При эндоскопическом обследовании детей было обнаружено, что у подавляющего большинства имелись сочетанные поражения пищеварительного тракта. В 93,9% случаев имел место гастрит, в основном вместе с дуоденитом, реже одновременно с эзофагитом. В 90,9% случаев обнаружено поражение дистальных отделов кишечника, преимущественно в виде проктосигмоидита, реже — колита. Больные при поступлении в стационар имели в основном нормальную, реже субфебрильную температуру, общеклинические симптомы нарушения состояния: вялость, слабость, гиподинамия. В различных сочетаниях присутствовали симптомы поражения ЖКТ: вздутие живота, метеоризм, нарушения дефекации, отрыжка, неприятный вкус во рту, тошнота, реже рвота, изжога, боли в животе различного характера и интенсивности, болезненность при пальпации. Копрологическое исследование, выполненное в начальные сроки госпитализации у 92,4% детей, показало отклонение от нормы большинства показателей. Наиболее частым изменением было обнаружение мышечных волокон с большой исчерченностью, крахмала, непереваренной растительной клетчатки, нейтрального жира и жирных кислот, мыл, кристаллов, йодофильной флоры. Микрофлора кишечника была изменена в 100% случаев. Пациенты были разделены на 2 группы по 33 человека, сравнимые по возрасту, диагнозу и течению заболевания. В основной группе в течение 10 дней дети получали препарат Пробифор® по 3 пакета одномоментно 1 раз в сутки в вечернее время (с последним приемом пищи или с кефиром на ночь). Пробифор® назначался на фоне базисного лечения. В группе сравнения проводилась только аналогичная базисная терапия (витамины, ферменты, симптоматические гастроэнтерологические средства, фитотерапия, диетотерапия, минеральная вода, физиотерапевтическое

лечение). Антибиотики назначались 15 и 17% больных в группах соответственно и вводились только парэнтерально. Препарат Пробифор® содержит искусственно созданные на микрочастицах активированного угля микроколонии бифидобактерий, являющихся главными облигатными представителями микрофлоры ЖКТ. В 1 пакете препарата содержится не менее 5х108 колониеобразующих единиц (КОЕ) бифидобактерий антагонистически активного штамма Bifidobacterium bifidum № 1 и до 0,85 г лактозы. Сорбция бифидобактерий на частицах сорбента в микроколонии по аналогии с естественными повышает эффективность препарата в восстановлении количественного и качественного состава и функциональных свойств нормальной микрофлоры. Эффективность препарата-пробиотика Пробифор® оценивалась по динамике клинических параметров — редукции симптомов поражения ЖКТ и общеклинических нарушений, по результатам изменений копрограммы и микробиоценоза кишечника, по гистологическим изменениям слизистой оболочки толстой кишки. Результаты и обсуждение В первые 1-3 дня у больных, получавших Пробифор®, исчезали вялость, слабость, гиподинамия, нормализовывалась температура. В первые дни также проходили рвота, тошнота, отрыжка. Быстро купировался болевой синдром. На 3-й день приема Пробифора® ни у одного больного самостоятельных болей не отмечалось. Стул становился оформленным, исчезала наклонность к запорам после 5-6 дней приема Пробифора®. В группе сравнения слабость, вялость, гиподинамия сохранялись до 12-го дня лечения. Снижение аппетита, тошнота, периодически возникающие рвота, изжога, отрыжка отмечались в течение 10 дней. Сохранение болевого синдрома до 14 дней лечения отмечалось у 33% пациентов. Нарушения стула в виде запоров, «овечьего» кала, неоформленных испражнений возникали периодически у большинства детей, отмечаясь у отдельных пациентов и в момент выписки.

Воспалительные процессы в толстой кишке, выявленные при ректороманоскопии, купировались только на фоне применения Пробифора®. В основной группе улучшение произошло в 100% случаев, в том числе полная нормализация — в 53% случаев, улучшение в виде уменьшения воспалительного процесса и сокращения зоны поражения до ограниченного катарального проктосигмоидита — в 47% случаев. В гистологической картине биоптатов слизистой оболочки толстого кишечника (СОТК) до лечения отмечалось большое количество слизи на поверхности слизистой оболочки, расширение просвета желез, заполнение их слизистым содержимым. Высота каемчатых эпителиоцитов уменьшена, бокаловидные клетки в различной степени секреторной активности, ядра эпителия на нижней трети цитоплазмы, базальная мембрана утолщена. В воспалительном инфильтрате увеличено количество лимфоцитов, плазмоцитов, макрофагов, фибробластов, эозинофильных гранулоцитов. После лечения с применением Пробифора® в гистологической картине биоптатов СОТК тех же больных отмечается уменьшение величины желез и сужение их просвета, увеличение высоты каемчатого эпителия, уменьшение зернистости и количества слизи. Также уменьшились инфильтрация стромы СОТК и отек базальной мембраны. При повторном копрологическом исследовании, выполненном после проведенного лечения, выраженная положительная динамика также отмечалась только в основной группе. Так, непереваренная растительная клетчатка, мышечные волокна с большой исчерченностью отмечались у 18,2% детей, в группе сравнения — у 66,6%, нейтральный жир в основной группе не определялся, в группе сравнения — выявлялся у 66,6% детей. Показатели микрофлоры кишечника при применении Пробифора® имели тенденцию к нормализации (восстановлению уровня бифидобактерий, лактобацилл, кишечной палочки). Нарушения микробиоценоза кишечника сохранялись у детей с длительным запором, с отягощенным семейным анамнезом,

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

37


ПЕДИАТРИЯ

неблагоприятным преморбидным фоном.

Таким больным показан более длительный курс Пробифора®.

Таким образом, результаты применения сорбированного бифидосодержащего препарата-пробиотика Пробифор® у детей с хронической патологией верхних отделов пищеварительной системы показали позитивный результат. Эффективность препарата во многом объясняется: — нормализацией микрофлоры кишечника и восстановлением пищеварительных функций; — противовоспалительным и репаративным действием Пробифора® в отношении слизистой оболочки толстой кишки при сочетанном характере патологии и включении в воспалительный процесс нижних отделов пищеварительного тракта.

Выводы 1. Обоснованием включения препарата Пробифор® в комплексную терапию воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительной системы служит нарушение микрофлоры и сочетанное латентное воспаление дистальных отделов кишечника. 2. Включение Пробифора® в количестве 3 пакетов однократно в вечернее время курсом 10 дней в комплексную терапию больных детей с хронической гастроэнтерологической патологией обуславливает лучшие исходы, полноту выздоровления, выраженную тенденцию восстановления показателей микрофлоры кишечника и пищеварительных функций. 3. Больным с отягощенным семейным анамнезом, неблагоприятным преморбидным фоном, страдающих выраженными кишечными дисфункциями с длительным запором рекомендуется более длительный курс приема Пробифора® до 15 дней.

У большинства детей клинические проявления заболеваний исчезали в первые 3-5 дней, что значительно короче, чем при проведении только базисной терапии, и купировались у всех детей в срок до 12 дней. Замедление клинической динамики было связано с отягощенным фоном, дисфункциями кишечника и более медленным восстановлением кишечного микробиоценоза.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

38

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Беюл Е.А., Куваева И.Б. Дисбактериозы кишечника и их клиническое значение // Клин. мед. — 1986. — № 11. — С. 37-44. 2. Воробьев А.А., Бондаренко В.М., Лыкова Е.А. и др. Микроэкологические нарушения при клинической патологии и их коррекция бифидосодержащими пробиотиками // Вестник РАМН. — 2004. — № 2. — С. 13-17. 3. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Клиническая гастроэнтерология. — М.: МИА, 1998. — С. 391-393. 4. Логинов А.С., Парфенов А.И. Болезни кишечника. — М.: Медицина, 2000. — С. 137-145. 5. Феклисова Л.В., Григорьев А.В., Новокшонова В.А. и др. Биологический препарат бифидумбактерин форте для лечения и коррекции биоценоза кишечника у детей и взрослых // Новые лекарственные препараты. — 1995. — Вып. 10. — С. 15-21. 6. Marteau P., Chaput U. Bacteria as trigger for chronic gastrointestinal disorders / Dig Dis. 2011;29(2):166-71. doi: 10.1159/000323879. Epub 2011 Jul 5. 7. Misiewicz J.J. Diseases of the oesophagus, stomach and duodenum / A gude to diagnosis. — Glaxo Publ. London. — 1992.


ПЕДИАТРИЯ

Е.А. Корниенко, С.Н. Дроздова, Н.М. Калинина, Л.В. Чиненова ФГБУ «ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова» МЧС России, г. Санкт-Петербург ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России, г. Санкт-Петербург

Современное течение лямблиоза у детей Корниенко Елена Александровна / elenkornienk@yandex.ru Ключевые слова: метронидазол, эозинофилия, макмирор, пробиотики, биоценоз.

E.A. Kornienko, S.N. Drozdova, N.M. Kalinina, L.V.Chinenova RCEM named after A.M.Nikiforov RMES, St.Petersburg Saint-Petersburg state pediatric medical University

Modern giardiasis in children Kornienko Elena Alexandrovna / elenkornienk@yandex.ru Keywords: metronidazole, eosinophilia, makmiror, probiotics, biocenosis.

Лямблии (Giardia lamblia, Giardia intestinalis) — самые распространенные среди простейших возбудители на Земле. Инвазированность лямблиями среди детей в мире составляет, по данным ВОЗ, 15-20%. В России регистрируется ежегодно более 130 случаев лямблиоза, из которых более 70% составляют дети в возрасте до 14 лет. В различных регионах распространенность этой инвазии может варьировать в зависимости от особенностей санитарно-бытовых условий и возможностей диагностики. Сложность диагностики лямблиоза заключается в том, что его симптоматика очень сходна с другими заболеваниями пищеварительного тракта: хроническим гастродуоденитом, заболеваниями кишечника, патологией желчевыводящих путей. Лямблии, инвазируя тонкую кишку, прикрепляются к микроворсинкам поверхности кишечного эпителия, повреждая слизистую оболочку (СО) и вызывая нарушение ее функций. Массивная инвазия лямблиями может сопровождаться симптомами общей интоксикации, при длительном течении лямблиоза возможно нарушение физического развития ребенка. В то же время довольно часто встречается бессимптомное и латентное течение лямблиоза.

Вопросы совершенствования лечения лямблиоза также весьма актуальны, поскольку широко применяемые ранее препараты группы нитроимидазолов и нитрофуранов теряют свою эффективность в связи с растущей к ним резистентностью паразитов. Поэтому не прекращается поиск новых препаратов. Отечественные авторы рекомендуют включать в терапию лямблиоза также иммуномодулирующие препараты. Рекомендуемые схемы терапии существенно отличаются по составу препаратов и продолжительности, а реальная их эффективность в отечественных условиях остается неясной. Цель работы — уточнение клинических проявлений лямблиоза в зависимости от возраста, его эндоскопических и морфологических признаков, а также совершенствование терапии лямблиоза с учетом иммунологических и микробиологических данных. Материал и методы Под нашим наблюдением находились 124 ребенка в возрасте от 3 до 17 лет, которые были разделены на 3 группы: 1-ю группу составили 42 пациента с лямблиозом; 2-ю — 62 ребенка с сочетанием лямблиоза и Helicobacter pylori (HP)-

ассоциированной гастродуоденальной патологии; 3-ю группу — 20 детей с НРассоциированной гастродуоденальной патологией. Среди детей с лямблиозом (1-я и 2-я группы) 20 были в возрасте 3-6 лет, 21 — 7-10 лет, 35 — 11-14 лет и 28 — в возрасте 15-17 лет. Всем обследованным проводилось анкетирование для оценки выраженности клинических симптомов, исследование кала на лямблии методом микроскопии с окраской раствором Люголя, исследование крови на антитела к лямблиям методом иммуноферментного анализа, фиброэзофагогастродуоденоскопия с биопсией из антрального отдела желудка и постбульбарного отдела двенадцатиперстной кишки (ДПК), морфологическое исследование биоптатов, уреазный Хелпил-тест, дыхательный Хелик-тест. Детям с установленным лямблиозом проводился дыхательный водородный тест, а также гликемическая кривая с нагрузкой лактозой. Иммунологическое исследование детей с лямблиозом включало оценку в биоптатах ДПК уровня провоспалительных (интерлейкин-8 (IL-8), гамма-интерферон (INF-g) и противовоспалительных (интерлейкин10 (IL-10) цитокинов, микробиологическое — посев кала на дисбактериоз. Исследование проведено дважды: до

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

39


ПЕДИАТРИЯ

начала лечения и через 2 недели после его окончания. Лечение лямблиоза проводилось тремя основными противолямблиозными препаратами, в соответствии с чем дети с лямблиозом были разделены на 3 подгруппы: дети 1-й подгруппы (43 человека) получали нифуратель (макмирор) в дозе 15 мг/кг 10 дней; 2-й подгруппы (64 человека) — метронидазол (трихопол) в дозе 20 мг/кг 10 дней; 3-й подгруппы (22 человека) — албендазол (немозол) в дозе 10 мг/кг 7 дней. Часть пациентов на фоне терапии основным препаратом получали также про- или пребиотики: 36 детей — Бифиформ® по 1 капс. 2 раза в день; 16 детей — бион-3 по 1 табл. 1 раз в день; 41 ребенок — эубикор по 1 порошку 3 раза в день. Лечение ими проводилось на протяжении 2 недель. Результаты Клиническая симптоматика. Болевой синдром при лямблиозе характеризовался в основном болями в области пупка (53%), в старшем возрасте в сочетании с болями в эпигастрии (37%) и подреберьях (16%). Для детей с НР-ассоциированными заболеваниями были характерны боли в эпигастрии (65%), при сочетанной инфекции симптоматика была смешанной и боли локализовались как в эпигастрии (48%), так и в области пупка (48%) и правом подреберье (11%). Чем старше был возраст детей, тем более упорный болевой синдром они описывали: так, ежедневные боли в животе наблюдались у 15% детей в возрасте 3-6 лет и у 32% в возрасте 1517 лет, а на сильные боли жаловались 5% детей младшей и 18% детей старшей возрастной группы. Среди диспепсических симптомов при лямблиозе доминировала диарея (72%), причем наблюдалась она во всех возрастных группах. В группе НР диареи не было ни у одного из пациентов. Рвота и тошнота также чаще наблюдались при лямблиозе, чем при НР: соответственно в 24 и 10% — рвота; 30 и 22% — тошнота. Для детей с НР были более свойственны изжога (25% против 10 при лямблиозе) и отрыжка (40% против 12 при лямблиозе). Среди объективных симптомов лямблиоза наиболее информативным

признаком была пигментация пупка и белой линии живота (рис. 1), этот симптом имел 100%-ную специфичность и 78%-ную чувствительность. Для сравнения, обнаружение антител к лямблиям методом ИФА имело значительно меньшую точность: специфичность его составила 95%, чувствительность — 36,5%. Среди детей с лямблиозом большинство (55%) имели те или иные аллергические проявления, в группе НР они наблюдались гораздо реже (20%). У 22% детей с лямблиозом имела место эозинофилия, причем частота ее нарастала с возрастом: если у детей 3-6 лет она встречалась в 10% случаев, то в 11-14 лет — в 30%. У 80% больных лямблиозом имелись признаки дисфункции сфинктера Одди, что подтверждалось данными эхохолецистографии, у 30% отмечалось повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. Дуоденальная дисмоторика и дуоденогастральный рефлюкс наблюдались у 40% детей с лямблиозом и только у 10% детей с НР. Напротив, гастроэзофагеальный рефлюкс и эзофагит были выражены у 45% больных НР и лишь у 14% детей с лямблиозом. Эндоскопические изменения слизистой оболочки желудка и луковицы ДПК при лямблиозе были выражены незначительно и характеризовались поверхностным гастритом у 45%; в 55% отмечена нормальная эндоскопическая картина. При НР, напротив, воспалительные изменения СО желудка и луковицы ДПК наблюдались в 100%, при этом у 20% детей обнаружен нодулярный антральный гастрит, 6% — эрозивный гастрит, 12% — эрозивный бульбит, 6% — язвы луковицы ДПК. Лямблиозу свойственны изменения постбульбарного отдела ДПК, они были выражены у всех больных, при этом в 55% имели место признаки лимфостаза. При НР отмечены лишь поверхностные изменения СО постбульбарного отдела ДПК, они наблюдались у 75% больных. Морфологически в ДПК (рис. 2) при лямблиозе во всех случаях был выражен дуоденит с плотной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, в 100% — с присутствием эозинофилов и лишь в 15% — нейтрофилов, в 95% отмечено увеличение количества интерэпители-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

40

альных лимфоцитов (ИЭЛ). У 48% детей с лямблиозом были признаки незначительной атрофии СО с укорочением ворсин и углублением крипт (в 30%). У детей с НР ни в одном случае не обнаружено признаков атрофии СО ДПК, повышение ИЭЛ наблюдалось в 30%, нейтрофилов и эозинофилов — в 40%. По данным водородного теста и гликемической кривой с нагрузкой лактозой, признаки вторичной лактазной недостаточности обнаружены у 88% детей с лямблиозом. У 73% больных с лямблиозом при посеве кала отмечено снижение количества бифидои лактобактерий, у 34% — рост различных условно-патогенных бактерий, в том числе у 28,5% — E.coli с измененными свойствами, у 10 — Kl.pneumonia, у 16% — Staph.aureus, у 10% — Candida. Изучение уровня про- и противовоспалительных цитокинов в СО ДПК показало, что при лямблиозе у 80,5% детей был значительно повышен уровень противовоспалительного цитокина IL10 (в среднем составил 238±34,2 пг/мг), а также провоспалительного хемокина IL-8 (258,3±52,6 пг/мг), провоспалительный цитокин INF-g был повышен лишь у 5,5% больных, а его средний уровень составил 35,2±11,3 пг/мг. Соотношение IL-10/INF-g составило 6,2, т.е. в СО значительно превалировали противовоспалительные цитокины. Оценка эффективности терапии Мы оценили эффективность лечения лямблиоза при применении монотерапии наиболее популярными противолямблиозными препаратами, она оказалась низкой во всех исследуемых подгруппах. Эрадикация лямблий была достигнута при монотерапии макмирором у 21,4% больных, трихополом — у 12,5%, немозолом — у 33%. При самой низкой эффективности лечение трихополом сопровождалось самым большим числом побочных реакций: тошнотой (14%), металлическим вкусом во рту (18%). У одного ребенка (2,5%), получавшего макмирор, отмечена аллергическая сыпь. Побочных реакций на немозол не было ни у одного из получавших его детей. Включение в схему про- и пребиотиков позволило существенно повысить


ПЕДИАТРИЯ

эффективность терапии (рис. 3). Так, назначение Бифиформа® на фоне макмирора позволило достичь эрадикации лямблий у 82% больных, на фоне трихопола — у 70,5%, на фоне немозола — у 87,5%, и это самый высокий показатель среди всех 3 групп, принимавших пробиотические препараты. Высокая эффективность может быть обусловлена в т.ч. биоиммуномодулирующим свойством пробиотика Бифиформ®, описанным ранее многими авторами. Назначение эубикора имело несколько более низкую эффективность, дополнение им терапии макмирором привело к эрадикации лямблий у 55% детей, назначение с трихополом — у 40%, с немозолом — у 75%. Пробиотик бион-3 назначался только в сочетании с трихополом, при этом эффективность терапии повысилась до 69%. Назначение пробиотиков, например Бифиформа®, существенно влияло на характер кишечной микрофлоры. Так, при назначении монотерапии противолямблиозным препаратом, дисбиотические отклонения микробиоценоза только нарастали: снижение бифидои лактобактерий наблюдалось у 8% детей, частота обнаружения условнопатогенных микробов увеличилась до 42% (рис. 4). После курса пробиотиков снижение бифидо- и лактобактерий выявлено у 30% детей, а рост условнопатогенной флоры отмечен лишь у 12%. Назначение пробиотиков, в частности Бифиформа®, меняло цитокиновый статус СО ДПК (рис. 5): наблюдалось достоверное снижение противовоспалительного IL-10 при сохранении исходного уровня провоспалительных цитокинов IL-8 и INF-g, соотношение IL-10/ INF-g снизилось с 6,7 до 3,4 (p<0,05). На фоне монотерапии противолямблиозными препаратами отмечено некоторое снижение всех цитокинов без изменения их соотношения (5,7 до и 5,0 после лечения; p>0,05). Эрадикация лямблий сопровождалась снижением уровня как про-, так и противовоспалительных цитокинов в СО ДПК (рис. 6), противовоспалительный IL-10 снизился особенно значительно (56,0 пг/мг против 154,2 пг/мг при неудачном лечении р<0,05).

Обсуждение Многочисленные исследования проблемы лямблиоза у детей свидетельствуют о том, что лямблии колонизируют верхние отделы тонкой кишки, в особенности ДПК, нарушая структуру и функции ее слизистой оболочки. Однако лямблиоз далеко не единственная причина поражения ДПК. Гастродуоденальная патология, ассоциированная с инфекцией НР, является не менее частой причиной ее поражения. Многим детям приходится сталкиваться с сочетанной инвазией лямблиями и НР. В чем разница между этими хроническими инвазиями, какие клинические, морфологические и функциональные нарушения свойственны каждой из них, позволило выяснить данное исследование. При всей неспецифичности клинических симптомов лямблиоза нам удалось обнаружить некоторые свойственные только ему признаки. Так, симптом пигментации области пупка и белой линии живота является, по нашим данным, очень специфичным и весьма чувствительным для лямблиоза симптомом в детском возрасте, который сравним по информативности с лабораторными методами. Клиническая симптоматика лямблиоза у детей обычно характеризуется сочетанием болей в области пупка, а в старшем возрасте также болей в эпигастрии и подреберьях, с диспепсическими расстройствами: диареей, тошнотой и рвотой. В отличие от лямблиоза НР свойственны боли в эпигастрии в сочетании с изжогой и отрыжкой. Для лямблиоза характерна дуоденальная дисмоторика в сочетании с дуоденогастральным рефлюксом, для НР — гастроэзофагеальный рефлюкс с развитием эзофагита. НР-инфекция поражает желудок и луковицу ДПК с развитием различных форм хронического гастродуоденита, в том числе нодулярных и эрозивных, язвенной болезни, при лямблиозе максимальные изменения возникают в постбульбарном отделе ДПК, характерно развитие субатрофии и лимфостаза. Морфологически лямблиоз всегда сопровождается дуоденитом, у половины детей — с признаками атрофии ворсин, у трети — углублением крипт, практически во всех случаях имеется увеличение количества ИЭЛ и эозинофилов. В 88%

лямблиоз сопровождается вторичной лактазной недостаточностью, в 73% — дисбактериозом кишечника. Проведенное исследование показало, что при лямблиозе, вероятно, за счет раздражения клеток кишечного эпителия, значительно повышается продукция последним хемокина IL-8. Нами обнаружено существенное повышение противовоспалительных цитокинов (IL-10) в СО ДПК на фоне почти нормального уровня провоспалительных (INF-g). Это указывает на особенности дифференцировки Т-хелперов при лямблиозе. Этим, вероятно, объясняется типичная для лямблиоза эозинофильная инфильтрация СО ДПК, а также повышение уровня эозинофилов в периферической крови и склонность детей с лямблиозом к аллергическим реакциям. Эрадикация лямблий сопровождается достоверным снижением преимущественно противовоспалительных цитокинов. Терапия пробиотиками способствует нормализации кишечного биоценоза, приводит к достоверному снижению противовоспалительных цитокинов и поддерживает повышенный уровень провоспалительных. Вероятно, пробиотики (т.е. входящие в их состав живые бактерии) вызывают переключение дифференцировки Т-хелперов с Th2 на Th1, тем самым активируя воспалительную реакцию организма и способствуя элиминации паразитов. Вклю��ение пробиотиков, особенно комбинированных, таких как Бифиформ®, в схему лечения лямблиоза способствовало значительному повышению эффективности терапии, причем этот позитивный результат не зависел от характера основного противолямблиозного препарата. В противоположность схемам с про- и пребиотиками монотерапия любым из применяемых на практике противолямблиозных препаратов (нифуратель, метронидазол, албендазол) имела низкую эффективность. На основании полученных данных можно рекомендовать включение пре- и пробиотиков в схему противолямблиозной терапии для повышения ее эффективности. Список использованной литературы вы можете запросить в редакции

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

41


ПЕДИАТРИЯ

Н.А. Алиханова, Н.В. Ефремова, О.И. Рыжова, Д.В. Семенов, А.В. Панченко ФГБУ «Клиническая больница № 1 (Волынская)» УДП РФ, г. Москва ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва

Применение Виросепта и Мукофитина как средств профилактики ОРВИ и лечения осложнений респираторно-вирусных инфекций (внебольничная пневмония, обострение ХОБЛ, бронхиальной астмы) Панченко Алексей Викторович / Inpharma2000@mtu-net.ru Ключевые слова: вирусные и бактериальные инфекции, Виросепт, индекс здоровья, Мукофитин, ХОБЛ.

N.A. Alihanova, N.V. Efremova, O.I. Ryzhova, D.V. Semenov, A.V. Panchenko Clinical hospital № 1 (Volyn) UDP RF, Moscow Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Application Virosept and Mucofitin as a means of ARVI prevention and treatment of complications of respiratory viral infections (community-acquired pneumonia, exacerbation of COPD, asthma) Panchenko Alexey Viktorovich / Inpharma2000@mtu-net.ru Keywords: viral and bacterial infection, Virosept, health index, Mucofitin, COPD.

Холодная сырая погода, постоянный контакт с большим количеством людей на работе, в транспорте, школе, детском саду способствуют легкой передаче вирусных инфекций, распространяющихся воздушно-капельным путем. Это грипп, парагрипп, адено- и риновирусные ин-

фекции, объединяемые общим названием — ОРВИ. Ежегодно их эпидемии вызывают временную нетрудоспособность у 30-38 миллионов жителей России (2/3 из них дети), приводят к осложнениям со стороны органов дыхания и кровообращения. В пожилом возрасте

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

42

при наличии заболеваний сердца и сосудов, интоксикация, вызванная вирусной инфекцией, может привести к летальному исходу. Эпидемии отнимают больше половины рабочего времени участковых терапевтов. В настоящее время постоянно ведется работа по созданию проти-


ПЕДИАТРИЯ

вогриппозных вакцин. Их применение играет огромную роль в ограничении эпидемий гриппа. Однако в связи с необходимостью посещать врача, противопоказаниями к введению вакцины у некоторых пациентов вакцинация против гриппа имеет ограничения. Как известно практикующим врачам в поликлиниках, несмотря на вакцинацию, количество заболевших в периоды эпидемий не уменьшается. В последние годы происходит подмена термина «острая заболеваемость» на «эпидемию гриппа». В структуре острой заболеваемости грипп занимает не более 20% случаев. Остальное приходится на другие вирусные и бактериальные инфекции (известно около 300 возбудителей и штаммов), влиять на которые вакцинацией невозможно. В связи с этим мы считаем необходимым прилагать максимальные усилия для поиска способов снижения острой заболеваемости. Целью исследования явилось изучение влияния применения крема «ВИРОСЕПТ» на острую заболеваемость учащихся средних школ в осенне-зимний и весенний период по сравнению с аналогичными периодами предшествующего года. Помимо этого изучались наиболее оптимальные методики применения крема «ВИРОСЕПТ». Для оценки эффективности ВИРОСЕПТА как средства снижения острой заболеваемости оценивались: частота заболеваний, средняя продолжительность болезни, длительность нетрудоспособного периода, индекс здоровья. Сравнительный анализ острой заболеваемости проводился среди учащихся 3-х и 5-х классов Глуховской школыинтерната № 2 и Школы-интерната № 7 г. Ногинска. Дети имели контакт с одноклассниками и учащимися других классов, живущих дома. Период наблюдения: с ноября 2003 по март 2005 года. ВИРОСЕПТ при наружном применении оказывает антисептическое действие. Блокирует репликацию вируса. Предотвращает внедрение вирусов и бактерий в организм человека при нанесении на наружную часть носовых ходов. Обладает подсушивающим и ре-

генерирующим эффектом. В состав его входят окись цинка, салициловая кислота, йодид калия, метилурацил, масло облепиховое, L-лизин, экстракт травы чистотела, эфиры параоксибензойной кислоты, экстракт травы чистотела. Крем «ВИРОСЕПТ» наносился один раз ежедневно, утром, на наружную часть носовых ходов. Применение крема проводилось в осенне-зимний период (с октября по март). Крем применялся как средство профилактики ОРВИ и гриппа и в период болезни. Применение крема не вызывало раздражений кожи, предотвращало обветренность кожи лица под воздействием низких температур и ветра. Сравнение показателей острой заболеваемости среди детей показало, что в результате применения крема «ВИРОСЕПТ» отмечено заметное уменьшение случаев острых заболеваний с 21 до 15 (снижение на 28,6%) (табл. 2).

на 100% и деленное на среднесписочный состав). Среднее увеличение индекса здоровья составило 61,11%. В школе-интернате № 7 г. Ногинска наблюдения проводились у 170 детей 1–11-х классов. Из них 60 детей находились на постоянном пребывании. Период наблюдения — с сентября 2003 по май 2005 г. Методика применения. Методика применения крема «ВИРОСЕПТ» в школе-интернате № 7 отличалась от использованной в Глуховской школеинтернате. В школе № 7 наносить крем «ВИРОСЕПТ» предлагали всем учащимся. А детям, находящимся на постоянном пребывании, крем предлагали применять 2 раза в день.

Рисунок 2. Сравнение острой заболеваемости до и после двукратного применения крема «ВИРОСЕПТ» (школа № 7)

Рисунок 1. Динамика показателей острой заболеваемости в результате однократного профилактического применения крема «ВИРОСЕПТ» 464,6

Средняя продолжительность болезни в 3-х и 5-х классах после применения крема «ВИРОСЕПТ» уменьшилась на 18,15% (5,62 дня в 2003–2004 гг. и 4,6 дня в 2004–2005 гг.). В итоге общее количество пропусков по болезни в 2004– 2005 гг. в 3-х и 5-х классах сократилось на 41,53% (118 дней в 2003–2004 гг. и 69 дней в 2004–2005 гг.). В период применения крема «ВИРОСЕПТ» значительно возрос индекс здоровья (количество ни разу не заболевших детей, умноженное

После оценки результатов исследования выяснено, что если до применения

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

43


ПЕДИАТРИЯ

крема «ВИРОСЕПТ» в 2003–2004 гг. количество случаев ОРВИ составило 332, а количество случаев герпеса — 52, то после применения крема в 2004–2005 гг. количество случаев ОРВИ сократилось до 101, а герпеса — до 12 (рис. 2). Выводы 1. Профилактическое применение крема «ВИРОСЕПТ» достоверно снижает такие показатели острой заболеваемости, как число случаев болезни, среднюю продолжительность болезни и общее количество дней нетрудоспособности. 2. Применение крема «ВИРОСЕПТ» значительно увеличило «индекс здоровья». 3. Увеличение частоты применения ВИРОСЕПТА в 2 раза (до 2 раз в день) и использование его в качестве профилактики всеми членами коллектива позволяет более чем в 10 раз увеличить эффективность в отношении снижения острой заболеваемости. 4. Благодаря удобству применения и безопасности может использоваться для профилактики эпидемий респираторно-вирусных инфекций и гриппа. К сожалению, далеко не всегда респираторно-вирусные инфекции протекают без осложнений. В ряде случаев через 3-5 дней после начала заболевания вновь повышается температура, начинают нарастать признаки интоксикации, дыхательной недостаточности. Появляется кашель с выделением слизистогнойной мокроты, могут быть приступы экспираторного удушья. Развитие инфекционных осложнений со стороны нижних дыхательных путей (бронхит, внебольничная пневмония, обострение ХОБЛ, бронхиальной астмы) распознаются легко и довольно успешно лечатся антибактериальными препаратами, отхаркивающими средствами, муколитиками, бронхолитиками и т.д. Они быстро снижают температуру, улучшают общее состояние больного. Гораздо труднее бороться с кашлем. Как правило, под действием антибиотиков отхождение мокроты уменьшается, и кашель становится сухим, надсадным, мучительным. Бороться с ним очень

трудно, иногда он продолжается долгие месяцы. Наиболее мучителен кашель с трудно отделяемой мокротой, когда не приносит облегчения и сопровождается приступами удушья. Это связано со сложностью кашлевого рефлекса, который вызван не только воспалением, но и бронхоспазмом, наличием и состоянием мокроты в бронхиальном дереве, воздействием на слизистую бронха факторов внешней среды. Кроме того, отхаркивающие и противокашлевые средства, принимаемые внутрь, в большой степени разлагаются в ЖКТ и печени (до 80%). Они, как правило, оказывают воздействие только на одно из звеньев патогенеза кашля (муколитическое, отхаркивающее или бронхолитическое действие). Применяемые противокашлевые средства не оказывают антисептического действия и не способствуют улучшению кровообращения в легких. Для эффективной борьбы с кашлем необходимо воздействовать на ��се эти факторы. Именно этим можно объяснить то, что более 90% больных, пролеченных в стационаре по поводу внебольничной пневмонии, обострения ХОБЛ, бронхиальной астмы, продолжают предъявлять жалобы на кашель. Для борьбы с осложнениями респираторно-вирусных инфекций (обструктивный бронхит, бронхопневмония, ХОБЛ) нами разработан и с успехом применяется крем «МУКОФИТИН». МУКОФИТИН обладает бронхорасширяющим действием, предупреждает развитие бронхоспазма, оказывает антисептическое (камфара, пихта, алоэ, эвкалипт) и муколитическое (йодид калия) действие. Ускоряет нормализацию показателей микроциркуляции. Для оценки эффективности применения МУКОФИТИНА у больных с внебольничной пневмонией, обострением хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы оценивалась динамика основных клинических симптомов, динамика показателей спирографии и признаков воспалительного процесса, продолжительность пребывания в стационаре. В состав МУКОФИТИНА входят камфара, масло пихтовое, алоэ вера, масло эвкалипта, витамин РР, 1-3 диметилксантин, йодид калия, цитрат натрия, ЭДТА. Крем нано-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

44

сят дважды в день на заднюю, боковую и переднюю поверхности грудной клетки, стопы. Первые 2-3 дня рекомендуется нанесение крема на спину и стопы. При нанесении крема возможно появление чувства тепла и покраснение кожи передней поверхности грудной клетки за счет сосудорасширяющего действия витамина РР. Как мы уже говорили, кашель является наиболее устойчивым симптомом, присутствующим у всех обследованных больных с вышеуказанными заболеваниями. После выписки из стационара кашель был полностью купирован только у 7,7% пациентов. В то время как у больных, применявших МУКОФИТИН, частота полного купирования кашля достигала 26,7% (рис. 3).

Рисунок 3. Влияние применения МУКОФИТИНА на кашель как клинический симптом

27,7 7,7

В результате оценки изменений показателей функции внешнего дыхания под действием МУКОФИТИНА было выявлено, что наибольшие изменения выявлены при измерении жизненной емкости легких, резервного объема выдоха, форсированной жизненной емкости легких, форсированного объема выдоха за 1 сек. (ОФВ1), максимальной скорости форсированного выдоха и мак-


ПЕДИАТРИЯ

симальной объемной скорости в точках 25,50 и 75% ФЖЕЛ. Так, прирост жизненной емкости легких у больных, получавших стандартную терапию, составил 9,12%, в то время как у больных, применявших МУКОФИТИН с первого дня лечения на фоне стандартной терапии, составил 31,47%. Еще большим был прирост резервного объема выдоха. При стандартной терапии он составил 18,95%, в то время как у больных, применявших МУКОФИТИН, — 91,29% (рис. 4).

Рисунок 5. Динамика ФЖЕЛ (FVC), максимальной скорости форсированного выдоха (PEF), ОФВ1 (FEV1) у больных, получавших МУКОФИТИН, по сравнению со стандартной терапией, в %

Рисунок 4. Динамика жизненной емкости легких и резервного объема выдоха у больных, применявших МУКОФИТИН, по сравнению с контрольной группой, в % -,, 5, 4, 3,

5-(.5 ))6 $ #$ '$#"'

2, 1, 0,

/-(03

/, -4(51

., -,

5(-.

Рисунок 6. Прирост максимальной объемной скорости в точках 25, 50 и 75% ФЖЕЛ (FEV 25, 50, 75) у больных, применявших МУКОФИТИН, по сравнению со стандартной терапией

, 

&!%

Применение МУКОФИТИНА привело к росту форсированной жизненной емкости легких (FVC), максимальной скорости форсированного выдоха (PEF) и объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1). Так, прирост ФЖЕЛ у больных, применявших МУКОФИТИН, составил 25,08% по сравнению с 17,29% у больных, получавших стандартную терапию. Прирост максимальной скорости форсированного выдоха у больных, применявших МУКОФИТИН, составил 30,82% по сравнению с 11,14 при обычной терапии. Наибольшим был прирост ОФВ1. Он составил у больных, применявших МУКОФИТИН, 43,79% при 24,36% у больных, получавших стандартную терапию. (рис. 5).

при 27,05% на фоне стандартной терапии, в точке 50% — 84,54% при 43,32% на фоне стандартной терапии. В точке 75% прирост на фоне применения МУКОФИТИНА составил 79,11% при 58,11% на фоне стандартной терапии (рис. 6). Как видно из полученных данных, наибольшее влияние применение МУКОФИТИНА оказывает на бронхи меньшего и среднего калибра. Увеличение просвета крупных бронхов связано с уменьшением воспалительного отека слизистой оболочки бронхов. Применение МУКОФИТИНА оказало значительное влияние и на динамику уровня лейкоцитов периферической крови. Так, если у больных, применявших МУКОФИТИН, уровень лейкоцитов снизился в среднем на 30,93% по сравнению с исходным уровнем, то у больных, получавших стандартную терапию, только на 9,99% (рис. 7). Отмечено также некоторое уменьшение продолжительности пребывания в стационаре больных, получавших МУКОФИТИН (рис. 7).

Рисунок 7. Влияние применения МУКОФИТИНА на некоторые показатели воспалительного процесса (уровень лейкоцитов периферической крови) и продолжительность пребывания больных в стационаре

Очень значительным оказался прирост максимальной объемной скорости в точках 25, 50 и 75% форсированной ЖЕЛ. Так, в точке 25% прирост у больных, применявших МУКОФИТИН, на фоне обычной терапии составил 60,16%

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

45


ПЕДИАТРИЯ

Таким образом, можно говорить, что применение МУКОФИТИНА способно существенно влиять на основные показатели функции внешнего дыхания, уменьшать проявления бронхиальной обструкции в первую очередь на уровне мелких и средних бронхов. Улучшать проходимость бронхов крупного калибра за счет уменьшения воспали-

тельного отека слизистой оболочки бронха. Восстанавливать эластические свойства легких. Что в свою очередь ведет к уменьшению кашля. Применение МУКОФИТИНА повышает эффективность стандартной терапии внебольничных пневмоний, обострений ХОБЛ, бронхиальной астмы, что проявляется уменьшением уровня лейкоцитов кро-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

46

ви при выписке, продолжительности пребывания в стационаре, ускорении регресса некоторых клинических симптомов заболевания.

Список литературы вы можете запросить в редакции


ПЕДИАТРИЯ

В.Е. Милейко ООО «Синтана СМ», г. Санкт-Петербург

Неинвазивный и атравматичный методы диагностики хеликобактериоза по аммиаку (методики UBТ-NH3) Милейко Виктор Евгеньевич / mileiko@mail.ru Ключевые слова: хеликобактериоз, Helicobacter pylori, методика UBT-NH3, диагностика, индикаторные трубки. Резюме: Разработаны уникальные индикаторные трубки (высокочувствительные линейные газоанализаторы) бытового назначения, предназначенные для анализа микроконцентраций аммиака в выдыхаемом воздухе. Разработана группа общедоступных атравматичных и безопасных для здоровья человека газоаналитических методик применения этой индикаторной трубки: методика контроля содержания аммиака в воздухе ротовой полости, направленная на обнаружение бактериальной инфекции, в частности широко распространенной бактерии Helicobacter pylori, вызывающей группу гаcтродуоденальных патологий. Разработанная методика с использованием индикаторной трубки ИТ-NH3 позволяет не только выявить хроническую инфекцию, но и дает возможность контролировать эффективность медикаментозного лечения хеликобактериоза как по его завершению, так и в ходе самого лечения, что позволяет своевременно корректировать терапию. Для получения надежного результата измерения по диагностической методике UBT- NH3 достаточно прососать через индикаторную трубку 20-25 см3 анализируемого воздуха. Для этой цели не требуются какие-либо сложные аспирирующие устройства, а может быть использован стандартный одноразовый шприц, так как скорость аспирации регулируется динамическим сопротивлением слоя адсорбента.

V.E. Mileiko LLC «Sintana SM», St. Petersburg

Non-invasive and atromatic methods for diagnosing Helicobacter pylori infection to ammonia (methods UBТ-NH3) Mileiko Victor Evgenyevich / mileiko@mail.ru Keywords: Helicobacter pylori infection, Helicobacter pylori, method UBT - NH3, diagnostic, indicator tube. Summery: Unique indicator tube (highly sensitive linear gas analyzers) household products, intended for the analysis of micro concentrations of ammonia in the air exhaled air are developed. A group of public atraumatic and safe for human health the gas analytical methods of application of this indicator tube: methods to control content of ammonia in the air of the oral cavity designed to detect bacterial infection, in particular the widespread bacteria Helicobacter pylori, a caller group gastroduodenal pathologies is developed. The developed technique of using an indicator tube it NH3, allows not only to detect chronic infection, but also gives the opportunity to monitor the effectiveness of drug treatment Helicobacter pylori infection as on its completion, and in the course of the treatment, that allows to adjust therapy. To obtain reliable results of measurements by the diagnostic method UBT - NH3 enough прососать through indicator tube 20-25 cm3 analyzed air. For this purpose does not require any complicated aspirated device, and can be used a standard disposable syringe, as the speed of aspiration is regulated by the dynamic resistance of the layer of adsorbent.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

47


ПЕДИАТРИЯ

За 29 лет [1], прошедших с момента открытия роли Helicobacter pylori (хеликобактера) в возникновении и развитии гастродуоденальных патологий, создано большое количество разнообразных методов диагностики этих заболеваний, и в том числе методик обнаружения этого патогенного микроорганизма в организме человека. Многие из них сегодня внедрены в медицинскую практику и широко используются. В этой публикации мне хотелось бы рассказать о некоторых аспектах применения оригинальной отечественной атравматичной методики диагностики UBТ-NH3. Этот методический подход используется в от��чественной практике для неинвазивной диагностики хеликобактериоза, начиная с 1992 года. Метод построен на оценке уреазной активности микроба в месте его проживания [2]. Формально он очень похож по своей сути на метод диагностики хеликобактериоза по уреазной активности биоптата, изъятого из антрального отдела желудка или луковицы двенадцатиперстной кишки в ходе эндоскопического исследования. В этом случае биоптат помещают в раствор, содержащий карбамид и кислотно-основной индикатор, и следят за изменением цвета раствора [3]. Уреазная активность биоптата приводит к изменению рН среды за фиксируемый период времени. По скорости изменения рН (времени изменения цвета индикатора) и судят о наличии хеликобактера в биоптате [4-7]. В отличие от этого травматичного и инвазивного метода неинвазивный метод предполагает не доставку биоптата к карбамиду, а доставку карбамида к зонам проживания микроорганизма, где и происходит химическая реакция [5, 9-10]. В ходе процесса гидролиза карбамида происходит массоперенос продуктов реакции за пределы зоны реакции. Часть из продуктов различными путями поступает в ротовую полость, где также меняется рН и присутствуют связанный с этим процессом аммиак и углекислый газ. Аммиак достаточно достоверно может контролироваться соответствующими методами анализа. Наиболее приемлемым из них является методический подход с использованием одноразовых линейных газоанали-

Рисунок 1. Изменение во времени прироста содержания аммиака в воздухе ротовой полости инфицированного НР пациента, где BL — базальное содержание аммиака, измеренное индикаторными трубками ИТМ-12эо; ST — момент приема порции карбамида перорально

Рисунок 2. Конструкция индикаторной трубки ИТ-NH3

заторов — индикаторных трубок (ИТ). При наличии инвазии хеликобактера этот процесс постоянно протекает в организме человека, так как в зоне проживания хеликобактера всегда присутствует эндогенная мочевина (карбамид). Увеличение содержания мочевины в зоне реакции временно усиливает выделение продуктов ферментативного гидролиза, изменяет характер массопереноса и приводит к временному значимому повышению содержания аммиака в ротовой полости. В рамках данного метода диагностики создана большая группа методик определяющих инвазию хеликобактера по содержанию аммиака в воздухе ротовой полости

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

48

(в отдельных случаях это делается в выдыхаемом воздухе). Первый вариант методики (методика «Аэротест» [8]) не предполагал «нагрузку» мочевиной, а оценивал только содержание аммиака в ротовой полости, обусловленное ферментативным гидролизом эндогенной мочевины. В силу уникальной уреазной активности хеликобактера повышенное содержание аммиака в воздухе ротовой полости достоверно указывает на присутствие инвазии хеликобактера и течения заболевания в активной фазе. Этот тест изначально был направлен скорее не на диагностику хеликобактериоза, а на выявление язвенной болезни в активной фазе. Последнее достоверно подтверждается всеми последующими исследованиями, в том числе и теми, которые были направлены на дальнейшее совершенствование этого методического подхода [9]. Исследования выявили, что это равновесное содержание аммиака, которое в дальнейшем стали называть «базальным», зависит не только от состояния здоровья пациента, но и от его возраста. Поэтому дальнейшее совершенствование методик пошло по пути создания «нагрузочной» схемы анализа [10-13]. В качестве «нагрузки» использовалась мочевина. Была исследована кинетика превращения единичных порций карбамида ин витро и ин виво в достаточно широком, но безопасном для человека интервале концентраций. При этом следует отметить, что карбамид не только безвреден в небольших количествах при пероральном приеме, но и синтезируется печенью человека. Он входит в качестве необходимого компонента в состав его биологических жидкостей. А вот фермент уреаза, и в особенности микробная уреаза, весьма токсичен для теплокровных, в том числе и для человека. Для методики, исходя из ее селективности и чувствительности, оптимальной оказалась единичная порция массой 0,5 грамм. Именно это количество и рекомендовано в качестве нагрузки в методиках определяющих инфекцию хеликобактер по содержанию аммиака в воздухе ротовой полости (выдыхаемом воздухе) вне зависимости от приборной базы в которой реализуется этот способ диагностики. Однако в методике «Аэротест», по-


ПЕДИАТРИЯ

строенной на определении равновесной (базальной) концентрации аммиака в выдыхаемом воздухе (C1) «нагрузка» карбамидом не использовалась. Определение концентрации аммиака (0,01-3,0 мг/м3) осуществлялось с помощью линейных газоанализаторов индикаторных трубок (ИТ) как в традиционном, так и в капиллярном варианте, а также с использованием пассивных фронтальных колориметрических дозиметров. Продолжительность аналитической процедуры занимала от 30 секунд до 5 минут. Это зависело в первую очередь от химической чувствительности по отношению к аммиаку применяемой для его определения тест-системы. Обычно через стандартную индикаторную трубку диаметром около двух мм с помощью насоса аспирировали 1 или 2 дм3 воздуха из ротовой полости и оценивали концентрацию аммиака по линейным габаритам индикационного эффекта (переход желтого цвета адсорбента в фиолетовый или черный). Через капиллярные трубки аспирировали всего лишь 10 или 50 см3 воздуха. Пассивный дозиметр не требует аспирации, так как состоит из тонкого слоя адсорбента, заключенного между двумя слоями прозрачного полимера, и имеет щель или отверстие с одной стороны для проникновения воздуха. Изменение окраски адсорбента происходит в ходе адсорбции анализируемого компонента газовой смеси исключительно за счет диффузии. В ходе диагностической процедуры ИТ помещается близко к мягкому небу. Рот остается слегка открытым. В ходе исследования следует предотвратить попадание слюны в ИТ, так как это испортит результат анализа. Воздух просасывается через ИТ из стекла (а лучше из прозрачного полиэтилена внутренним диаметром 2,0±0,1 мм) заполненную твердым кремниевым адсорбентом кислой природы с нанесенным на него кислотно-основным индикатором. Индикатор должен иметь цветовой переход в кислой области. Концентрацию C1 оценивают по длине отличающегося от первоначального по цвету слоя адсорбента индикаторной трубки. Для трубок типа ИТМ-12 (силикагель КСК в качестве адсорбента) 1 мм окрашенного в синий цвет слоя адсорбента

Рисунок 3. Номограмма оценки результатов по методике [9], где С1 — величина базальной концентрации, измеренная индикаторной трубкой ИТ-NH3 (TУ 2291-50042073-001-2012, производитель ООО «Синтана СМ», СанктПетербург); а ΔС — прирост содержания аммиака к третьей минуте после приема карбамида перорально в виде раствора

соответствует в пересчете на аммиак концентрации 0,3 мг/м3 при аспирации 2 литров воздуха со скоростью не более 0,4 литра в минуту. Для производимых ООО «Синтана СМ» ИТ-NH3 (кварцевый песок в качестве адсорбента) 1 мм слоя сорбента соответствует концентрации аммиака (C1), равной 0,1 мг/м3 при аспирации 20-25 см3 воздуха со скоростью не более 0,2 литра в минуту. Диагностическим критерием при работе с индикаторной трубкой ИТМ–12 (ИТМ-12эо) была принята концентрация аммиака C1>0,6 мг/м3. При работе с индикаторной трубкой ИТ–NH3 за диагностический критерий была принята концентрация аммиака C1>0,3 мг/м3. Модификация, где в качестве антацида принимается раствор бикарбонат натрия (0,5–5 г питьевой соды в 30-50 мл воды), дает увеличение показателей тестирования в 2-3 раза за счет усиления газового выброса. Кинетическая методика, которая фигурирует под различными наименованиями (Гелик-тест, ХЕЛИК-тест, UBT–NH 3, Helic–тест, Helic-test) предполагает оценку концен-

трации аммиака в воздухе ротовой полости после приема мочевины нормального изотопного состава, обозначаемого (C2). Детектирование концентрации аммиака после «нагрузки» карбамидом выполняется аналогично измерению C1. Для изучения кинетической зависимости она может быть выполнена многократно в течение 30–40 минут (рис. 1). Измерение содержания аммиака в воздухе дыхания может быть выполнено и на приборной основе и пассивными дозиметрами, изготовленными как на основе кремниевых носителей, так и на основе носителей из нетканых материалов или специальных бумаг. Прирост C = C2 — C1 зависит от дозы принятой мочевины: чем больше доза, тем больше увеличение. Именно поэтому при рутинных анализах требуется точная дозировка карбамида. Доза в 500 мг оказалась той минимальной, которая уверенно фиксировалась ИТ. То есть это доза, влияющая на размер индикационного эффекта в ИТ, но не вызывающая существенных последствий у пациента. Прирост, превышающий 0,6 мг/м3 и 0,3 мг/м3, был выбран в качестве второго диагностического критерия для ИТМ12 и ИТ-NH3, соответственно. Если при выполнении методики UBT-NH3 хотя бы один из критериев превышен, то тест на наличие инфекции НР считается положительным. В дальнейшем методика была усовершенствована. В результате усовершенствования методики и тестсистем для диагностики Helicobacter pylori был разработан метод быстрого тестирования по аммиаку (UBT-NH3). Опыт применения нагрузочной методики позволил модифицировать тест и создать экспресс диагностику хеликобактериоза, позволяющую за 5 минут (вместо 15) провести нагрузочный тест с карбамидом. С этой целью была изменена конструкция всех составляющих элементов индикаторной трубки без изменения ее привычного внешнего вида. Радикально была изменена технология изготовления фильтрующих ограничителей. Изменен материал адсорбентаносителя и технология приготовления хемосорбента на его основе. Это повысило чувствительность индикаторной трубки по отношению к аммиаку на три-четыре порядка. Повышение

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

49


ПЕДИАТРИЯ

чувствительности позволило сократить объем пробы воздуха, отбираемого через трубку из ротовой полости в 100-150 раз по сравнению с индикаторными трубками ИТМ-12, которые использовались в начале работы в 1992 году. Конструкция модифицированной индикаторной трубки представлена на рис. 2. Процедуру измерения UBT-NH3 проводили следующим образом: в течение 10-15 секунд ИТ-NH3 измеряли базальную концентрацию аммиака, затем через 3,0-3,5 минуты после нагрузки 0,5 г карбамида в течение 10-15 секунд определяли повышение уровня аммиака. Прирост окрашенного столба на 3 мм и выше считали положительным результатом анализа на наличие хеликобактера. Чувствительность и селективность для данной методики при использовании индикаторных трубок 000 «Синтана СМ» составляет 95-96%. Таким образом, в результате длительной работы большой группы лиц и многочисленных апробаций и внедрений была создана отечественная оригинальная высокоэффективная неинвазивная методика простая в освоении и применении. Это результат научно-исследовательской работы начатой в 1992 году в Санкт-Петербурге и проводимой неформальной группой специалистов различного профиля, работающих над созданием и совершенствованием отечественной медицинской диагностики по составу газовой среды, не закончилась и сегодня. В основе этой газоаналитической диагностической методики лежат патенты по способу диагностики и НОУ-ХАУ по изготовлению тест систем. Ее исполнение в одном из рабочих вариантов выглядит следующим образом: 1. Вставить индикаторную трубку ИТ-NH3. одним концом в шланг аспиратора (микро компрессор ELITE-801 или 802 модифицированный). 2. Поместить свободный конец трубки в ротовую полость обследуемого, так чтобы она находилась под углом 45 к небу, но не касалась его. 3. Воткнуть штепсельную вилку аспиратора в розетку, таким образом включить его (зеленая кнопка — декоративный элемент, она не включает аспиратор).

4. Засечь время, указанное на корпусе аспираторе при его градуировке. Для трубки ИТ-NH3 оно составляет 20-30 секунд и зависит от мощности и других рабочих характеристик аспиратора. По истечении этого времени трубку вынуть, а аспиратор выключить. 5. Вынуть трубку из шланга аспиратора. 6. Измерить высоту окрашенного столба линейкой (в миллиметрах). Полученное число означает базовую концентрацию аммиака в ротовой полости (С1). Общая погрешность такого измерения 30%. 7. Дать обследуемому выпить раствор карбамида: 0,5 грамма (500 мг) карбамида в 10 мл воды. Обязательно дать пациенту запить раствор карбамида 10 мл чистой воды. 8. Спустя 3,0±0,2 минуты вновь вставить трубку в шланг аспиратора тем концом, который был свободен при первом измерении. Поместить конец трубки в ротовую полость под углом 45 к небу, так, чтобы трубка не касалась его. 9. Вторично выполнить п.п. 3-6. Полученное число означает нагрузочную концентрацию аммиака в ротовой полости в (С2). Далее вычесть из значения С2 значение С1. Полученное число показывает дополнительную нагрузочную концентрацию аммиака в ротовой полости ΔС. Если приростом нельзя пренебречь, то есть он более 2 мм, то инфицирование НР присутствует. Для точной оценки можно воспользоваться номограммой: отметить на номограмме (рис. 3) точку по вертикальной оси и точку по горизонтальной оси; отметить точку пересечения линий параллельных осям из этих точек; оценить полученный результат по номограмме (если точка пересечения лежит вне сектора эллипсов с центром в начале координат, то инфицирование НР несомненно; если точка пересечения лежит в секторе первого эллипса, то есть вблизи от начала координат, то инфицирование хеликобактером отсутствует). В упрощенном варианте оценки можно не измерять базальную концентрацию аммиака, а после пункта 3 сразу приступить к п. 7. В случае высокой базальной концентрации (С1 превышает

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

50

4 мм) тест на НР считается положительным и нагрузочное измерение можно не проводить. В том случае, когда тест применятся для корректировки терапии в ходе ее проведения, положительным терапевтическим воздействием можно считать негативный тест через неделю после приема назначенных препаратов. В противном случае схему лечения следует изменить (усилить). В то же время при подготовке и проведении аналитической диагностической процедуры, для того чтобы исключить влияние субъективных факторов на результаты теста при проведении первичной диагностики хеликобактериоза или оценке результатов терапии, следует иметь в виду следующее: не следует принимать пищу минимум три-четыре часа до проведения теста; не следует употреблять некоторые медикаменты и пищевые добавки, особенно те, которые влияют на активность бактерии и используются для ее эрадикационной терапии (лекарственные препараты и пищевые добавки, содержащие тяжелые металлы, и в первую очередь препараты на основе солей висмута и серебра в срок до 4 недель до проведения теста, антибиотики и антисекреторные средства в течение 2 недель до проведения теста, анальгетики в течение 5 дней, противовоспалительные или антацидные препараты в течение 3 дней, продукты питания и пищевые добавки, содержащие бактериальные культуры или фаги, и в первую очередь кисломолочные продукты, содержащие бифидои лактобактерии, за 1-2 дня до проведения анализа, лекарственные средства и пищевые добавки, обладающие антисептическими свойствами, включая экстракты лекарственных растений, например, экстракт подорожника, в течение 4-5 дней до проведения анализа). Нельзя употреблять спиртные напитки или содержащие алкоголь жидкости, включая пищевые добавки и экстракты растений, в течение одних суток до обследования. Не следует употреблять минеральную воду, содержащую соли тяжелых металлов и в первую очередь соли мышьяка, в течение 2 недель до проведение теста. Следует исключить употребление любой минеральной воды за 2-3 дня до проведения теста. Нежелательно употреблять в пищу бобовые (фасоль, бобы, горох,


ПЕДИАТРИЯ

соя) в течение одних суток перед проведением обследования. Нельзя употреблять препараты, целенаправленно искажающие работу средств газоаналитического контроля, например, «Антиполицай», или препараты на основе унитиола, как минимум за 1-2 дня до проведения анализа. Не следует употреблять в пищу продукты, содержащие уксусную, молочную, лимонную, щавелевую или аскорбиновую кислоту, а также другие органические кислоты, и в первую очередь легколетучие, за 1-2 дня до проведения анализа. Нельзя употреблять газированные и щелочные напитки за 2-3 часа до обследования. Нельзя курить непосредственно перед обследованием. Рекомендуется прекратить курение за 2-3 часа до проведения обследования. Рекомендуется почистить зубы и тщательно прополоскать рот водой перед обследованием. Таким образом, для того чтобы получить достоверные диагностические результаты, обследование следует проводить натощак. Обследование следует проводить в проветриваемом помещении. Для его санитарной обработки этого помещения не следует использовать моющие средства, содержащие аммиак или другие летучие основания. Рот пациента на протяжении всего анализа должен быть приоткрыт. Трубка должна отбирать воздух из зоны около верхнего неба. Слюна не должна попадать в индикаторную трубку. Пациент должен дышать равномерно и не должен дуть в трубку. Для приготовления раствора карбамида и ополаскивания рта следует использовать только питьевую

воду. Ни в коем случае нельзя использовать для этой цели минеральную воду. Следует строго придерживаться времени экспозиции (3 минуты) после приема раствора карбамида.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Marshall B.J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis // Lancet 1983, June 4; p. 1273-1275. 2. Сафонова Н.В., Жебрун А.Б. Гастрит, язвенная болезнь и хеликобактериоз. Рекомендации для врачей. — СПб, 1993, 40 с. 3. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит. Амстердам, 1993, 362 с. 4. Корниенко Е.А. Диагностика инфекции Helicobacter pylori у детей. — Методические рекомендации. СПб, НИИХ СпбГУ, 1999, 18 с. 5. Корниенко Е.А., Милейко В.Е., М.А., Самокиш В.А. Комплекс биохимических методов диагностики Helicobacter pylori. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 1998, № 5(VIII), приложение № 5, с. 280-228. 6. Корниенко Е.А., Гольбиц С.В., Милейко В.Е. и др. О диагностике инфекции Helicobacter pylori у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 1998, № 5, с. 34. 7. Дмитриенко М.А., Корниенко Е.А., Милейко В.Е. Патент РФ № 2184781, С 12 Q 1/04, 1/00, «Способ диагностики хеликобактериоза по оценке уреазной активности биологического материала

и устройство для его осуществления», опубл. 10.07.2002 Бюл. № 19, приоритет от 30.09.1997. 8. Жебрун А.Б., Сафонова Н.В., Довгаль С.Г., Милейко В.Е., Фаловский М.В. Способ диагностики хеликобактериоза. Патент РФ № 2091796 , МПК 6 G01 N 33/497. — 93029859/14; Заявл. 28.05.1993; Опубл. 27.09.97, Бюл. № 27. С. 396. 9. Корниенко Е.А., Милейко В.Е. Способ неинвазивной диагностики хеликобактериоза ин виво. Патент на изобретение РФ №2100010 от 27.12.97. Приоритет от 20.02.1996. 10. Ito Masaharu, Matsunobu kunitoshi, Uno Masanori, Kanemaki Susumu, Kobashi Kyoichi. US Pat. 5719052 11.01.1996 // Simple examination method of infection with Helicobacter pylori and device therefor. 17.02.1998. — Japan Pat. 07289289 pub. 07.11.1995. Appl. 06089515, filing 27.04.1994. 11. Корниенко Е.А., Милейко В.Е. Гелик тест — неинвазивный метод диагностики геликобактериоза // Рос. журн. гастроэнтер., гепатологии, колопроктол. — 1998. — Т. 8, № 6. — С. 34-38. 12. Мельникова И.Ю., Милейко В.Е. Значение отечественных неинвазивных методик диагностики Helicobacter pylori в педиатрической практике // VII конгресс педиатров России: Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее. М., 2002. — С. 182. 13. Мельникова И.Ю., Милейко В.Е. Десятилетняя эволюция уреазного теста в России-опыт применения метода для диагностики Helicobacter pylori // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т. 11, № 3 (175). — С. 135.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

51


ПЕДИАТРИЯ

И.Ю. Чичерин, И.В. Дармов, И.П. Погорельский, И.А. Лундовских, К.Е. Гаврилов Научное общество «Микробиота», г. Сергиев Посад ФГБОУ ВПО «Вятский государственный университет», г. Киров

Заместительное действие пробиотиков: миф или реальность Чичерин Игорь Юрьевич / rpatron@mail.ru

Ключевые слова: гомопробиотические микроорганизмы, приживаемость в кишечнике, антибиотико-ассоциированный дисбактериоз, элиминация микроорганизмов. Резюме: Приведены результаты экспериментального изучения приживаемости пробиотических микроорганизмов — гомологичных бифидобактерий и лактобактерий в кишечнике экспериментальных конвенциональных белых мышей с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом. В экспериментах использовали культуры бифидобактерий и лактобактерий, выделенные от мышей линии BALB/c, на основе которых были получены устойчивые к рифампицину (Rifr) спонтанные мутанты. Приживаемость полученных спонтанных мутантов бифидобактерий и лактобактерий изучена на конвенциональных белых мышах, в том числе с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом. Экспериментально установлено, что рифампициноустойчивые мутанты гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий сохранили видовую принадлежность и наследственно закрепленный признак антибиотикорезистентности. Введенные перорально конвенциональным белым мышам, в том числе с антибиотикоассоциированным дисбактериозом, Rifr-мутанты гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий не приживаются в кишечнике животных и элиминируются, соответственно, к 3-м и 5-м суткам после прекращения перорального введения животным. Представленные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что при дисбактериозах следует стимулировать восстановление собственной микрофлоры кишечника, а не полагаться только на заместительное действие поступающих извне в кишечник пробиотических микроорганизмов, которые с неизбежностью отторгаются эволюционно сложившейся кишечной микрофлорой.

I.Yu. Chicherin, I.V. Darmov, I.P. Pogorelsky, I.A. Lundovskikh, K.E. Gavrilov Scientific society «Microbiota», Sergiev Posad Vyatka State University, Kirov

Substitution effect of probiotics: myth or reality Chicherin Igor Yurievich / rpatron@mail.ru

Keywords: homoprobiotic microorganisms, survival in the intestine, antibiotic-associated dysbiosis, elimination of microorganisms. Summary: Results of the experimental study of survival rate of probiotic microorganisms — homologous bifidobacteria and lactobacilli — in the intestines of the conventional experimental white mice with antibiotic-associated dysbiosis are presented. Isolated from mice of BALB/c line cultures of bifidobacteria and lactobacilli, based on which the resistant to rifampicin (Rifr) spontaneous mutants were obtained, were used in the experiments. The survival rate of spontaneous mutants of bifidobacteria and lactobacilli were studied on the conventional white mice, including those with antibioticassociated dysbiosis. It is experimentally found, that the rifampicin-resistant mutants of homoprobiotic bifidobacteria and lactobacilli retained the species identity and hereditarily fixed sign of antibiotic resistance. Administered orally to conventional white mice, including those with antibiotic-associated dysbiosis, Rifr-mutants of homoprobiotic bifidobacteria and lactobacilli do not survive in the intestines of animals and are eliminated to 3 and 5 days respectively after the termination of their oral administration to animals. The experimental data indicate that at dysbacteriosis should stimulate the restoration of one’s own intestinal microflora and not rely only on the substitution effect of coming from outside the intestine probiotic microorganisms, which are inevitably rejected by evolutionarily established intestinal microflora.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

52


ПЕДИАТРИЯ

Введение Поддержание нормального биоценоза человеческого организма, в частности численности и функциональной активности микрофлоры в различных отделах пищеварительного тракта, всецело зависит от нормального физиологического состояния организма [1, 2]. При этом транзиторные нарушения микробиоценоза кишечника относят к дисбактериальным реакциям, а выраженные и стойкие изменения количественного и качественного состава микроорганизмов — к дисбактериозам [1-4]. Для коррекции и восстановления численности и качественного состава кишечной микрофлоры на протяжении довольно длительного времени особое место отводится пробиотикам — живым микроорганизмам и веществам микробного происхождения, оказывающим при естественном способе введения благоприятные эффекты на физиологические функции, биохимические и поведенческие реакции организма через оптимизацию его микроэкологического статуса [1-4]. Одним из основных механизмов действия пробиотиков является заместительная терапия [5], предназначенная для восполнения сниженного уровня соответствующего микроорганизма. По определению Большого медицинского словаря, под заместительным действием понимают введение в организм вещества, естественная выработка которого понижена или прекращена [6]. Таким образом, для того чтобы заместительная терапия могла реализоваться, необходимо выполнение как минимум двух условий. Во-первых, пробиотические микроорганизмы должны достигнуть толстой кишки в жизнеспособном состоянии в количестве, достаточном для преодоления колонизационной резистентности слизистой оболочки кишечника. Во-вторых, они должны прижиться в пристеночном слое (биопленке) и стать составной частью микробиоценоза кишечника. Бесспорно, что интегративным показателем реализации двух вышеперечисленных условий, т.е. существования заместительной терапии как таковой, должно быть бактериовыделение с калом соответствующего пробиотическо-

го микроорганизма после окончания курса пробиотикотерапии. Представленные в научных публикациях данные свидетельствуют о необходимости и целесообразности включения пробиотиков в схемы лечения большинства заболеваний [7]. Однако и до настоящего времени не удается решить проблему коррекции дисбиотических нарушений кишечной микрофлоры [1-3]. Более того, в исследованиях Ю.А. Малахова [8] указано на несоответствие между сложившимся мнением об эффективности пробиотиков и все увеличивающимся распространением дисбактериозов. Положительный эффект пробиотикотерапии даже при длительном применении носит транзиторный характер или полностью отсутствует [3]. Увеличивается количество публикаций о побочных эффектах пробиотикотерапии при назначении больших доз пробиотиков [9]. Отмечается отсутствие убедительных сведений о положительном действии пробиотиков на организм здорового человека [10] и недостаточную изученность механизмов благоприятного влияния пробиотических микроорганизмов [11]. На возможные причины недостаточной эффективности пробиотической коррекции дисбиозов указано в диссертации Н.А. Глушановой [12]. Среди многих причин, приводящих к неприживаемости пробиотиков и их отторжению, автор цитируемой работы отмечает гетерологичность пробиотических бактерий для организма нового хозяина, которая может быть связана с видовыми различиями первичного и нового хозяина пробиотика. В экспериментах на животных со всей очевидностью установлено, что введение животным микроорганизмов от другого вида животных (гетеропробиотика) приводило к снижению адгезивного потенциала и колонизирующей способности гетеропробиотического микроорганизма, увеличению колонизационной резистентности слизистой кишечника, что приводило к транзиторному характеру взаимодействия вводимого гетеропробиотика с организмом нового хозяина [13]. Существует мнение, подкрепленное экс-

периментальными данными, согласно которому пробиотические микроорганизмы должны быть выделены из организма тех видов животных и человека, для которых они будут предназначены [14, 15]. С учетом приведенных данных, а также результатов исследований В.М. Коршунова и др. [16], показавших эффективность аутоштаммов бактерий при химиотерапевтическом дисбактериозе, представляется целесообразным проведение исследования, связанного с выделением гомологичных бифидобактерий и лактобактерий и оценкой их приживаемости в кишечнике экспериментальных животных. Цель исследования — изучение приживаемости пробиотических микроорганизмов — гомологичных бифидобактерий и лактобактерий в кишечнике экспериментальных белых мышей с антибиотико-ассоциированным дисбакте��иозом. Материалы и методы исследования В экспериментах использовали культуры бифидобактерий и лактобактерий, выделенные из экскрементов мышей линии ВАLВ/с, — лабораторной линии домашних мышей, традиционно используемых в исследованиях по иммунологии и в онкологии [17]. Чистые культуры бифидобактерий и лактобактерий выделяли на плотных питательных средах рекомендованного состава [18, 19] в чашках Петри после инкубации в микроаэрофильных условиях с использованием системы для анаэробного культивирования (анаэростат) Anaerobic system Mark IIILE003 (HiMedia Laboratories Pvt. LTD, Mumbai, Индия) с пакетами газогенераторными HiAnaero Gas Pacet. Количество живых микроорганизмов в суспензиях определяли высевом соответствующих десятикратных серийных разведений исследуемых суспензий на плотные питательные среды в чашках Петри и подсчетом выросших колоний по истечении времени инкубирования. Селекцию спонтанных мутантов выделенных лактобактерий и бифидо-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

53


ПЕДИАТРИЯ

бактерий проводили по отработанной методике на плотной питательной среде с рифампицином согласно рекомендациям, изложенным в работе [20], используя антибиотик рифампицин — Ферейн (ЗАО «Брынцалов-А», Россия). Стабильность признака антибиотикорезистентности оценивали, характеризуя популяционный состав мутантов пробиотических микроорганизмов по R-признаку. Электронную микроскопию бифидобактерий и лактобактерий проводили с помощью просвечивающего электронного микроскопа JEOL JEM-1200EX (Япония). Просмотр препаратов после пробоподготовки вели при ускоряющем напряжении 72 кВ. В исследовании по изучению приживаемости выделенных рифампицинустойчивых (Rifr-мутантов) бифидобактерий и лактобактерий в пищеварительном тракте животных использовали конвенциональных белых мышей, беспородных, обоего пола, массой 18-20 г, прошедших акклиматизацию в виварии. Антибиотико-ассоциированный дисбактериоз кишечника у белых мышей инициировали путем перорального введения гентамицина (продукция ОАО «Биохимик», Россия) [21]. Статистическую обработку результатов исследования проводили в соответствии с рекомендациями, изложенными в руководстве И.П. Ашмарина и А.А. Воробьева [22]. Результаты исследования Линия мышей-альбиносов ВАLВ/с происходит от белых коммерческих мышей Х. Бэгга, приобретенных им в штате Огайо в 1906 г. [17]. Быстрое размножение, зрелость в возрасте 5-7 недель и ряд других характеристик делают мышей линии ВАLВ/с и их нелинейных потомков традиционными объектами для клинических и иммунологических исследований. Фекальные массы линейных мышей послужили источником выделения бифидобактерий и лактобактерий — гомопробиотиков для изучения их приживаемости в организме нелинейных белых мышей. Суспендированные фекалии линейных мышей в изотоническом растворе хлорида натрия центрифугировали для осаждения фрагментов

непереваренной пищи, а надосадочную жидкость использовали для посева на соответствующие плотные питательные среды и получения роста изолированных колоний. Отобранные колонии микроорганизмов, выросших в микроаэрофильных условиях, после изучения на соответствие видовым характеристикам, присущим бифидобактериям и лактобактериям [23], использовали в дальнейшей работе, в частности для получения маркированных по признаку антибиотикорезистентности (R-признак) производных гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий. Наличие и сохранение наследственно закрепленного R-признака имеет существенное значение для оценки приживаемости гомопробиотических микроорганизмов в кишечнике нелинейных белых мышей и отличия их от бифидобактерий и лактобактерий аутофлоры экспериментальных животных. Для получения маркированных производных по R-признаку гомопробиотических микроорганизмов был выбран антибиотик рифампицин, который добавляли в плотные питательные среды в повышающихся концентрациях от 10 мкг·мл-1 до 150 мкг·мл-1 [20]. Посев на питательные среды, содержащие указанные концентрации рифампицина, гомопробиотических микроорганизмов позволил отобрать спонтанные мутанты бифидобактерий и лактобактерий, устойчивые к рифампицину (Rifr-мутанты). Уровень устойчивости спонтанных мутантов, достигнутый в результате селективного отбора на питательных средах с повышающимися концентрациями рифампицина, обеспечивал рост бактериальных клеток на поверхности плотных питательных сред, содержащих антибиотик в концентрации 150 мкг·мл-1. Отобранные Rifr-мутанты бифидобактерий и лактобактерий стабильно сохраняли признак антибиотикорезистентности. Изучение популяционного состава мутантных бактерий по признаку антибиотико-резистентности на плотных питательных средах, содержащих рифампицин в концентрации 130 мкг·мл-1, свидетельствовало о сохранении ими наследственно закре-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

54

пленного признака устойчивости к рифампицину (Rifr-признака). Стабильное сохранение мутантными бактериями довольно высокого уровня устойчивости к рифампицину имеет важное практическое значение, поскольку, как показали предварительные исследования, представители кишечной микрофлоры практически не растут в микроаэрофильных условиях на плотных питательных средах с рифампицином при его содержании в среде выращивания 110 мкг·мл-1. Разница в уровнях устойчивости к рифампицину позволяет уверенно отличать гомопробиотические бифидобактерии и лактобактерии от микроорганизмов тех же биологических видов, но являющихся представителями нормальной микрофлоры кишечника нелинейных белых мышей. Мутантные Rifr-бактерии, как и исходные бифидобактерии и лактобактерии, выделенные из фекалий линейных мышей ВАLВ/с, являются грамположительными и имеют все видовые характеристики, свойственные бифидобактериям и лактобактериям. Они сохранили способность к росту на богатых питательных средах в микроаэрофильных условиях. Размеры и форма микробных клеток соответствуют таковым, приведенным в руководстве Берджи [23]. Электронно-микроскопическая картина выделенных пробиотических микроорганизмов и их Rif r-мутантов приведена на рисунке. В экспериментах по изучению приживаемости Rifr-мутантов гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий в кишечнике нелинейных белых мышей использовали культуры микроорганизмов, выросших на плотных питательных средах в микроаэрофильных условиях при температуре 370С в течение 72 часов. Суспензии бактерий на изотоническом растворе хлорида натрия вводили двум группам животных перорально с помощью туберкулинового шприца с иглой и оливой на ее конце для предупреждения травматизации слизистой ротоглотки. Одна группа белых мышей в количестве 20 особей была контрольной, а вторая, также в количестве 20 особей, — опытной, в которую были вклю-


чены животные с антибиотикоРисунок. варенных остатков пищи, ассоциированным дисбактериозом, Электронно-микроскопическая картина клеотбирали надосадочную вызванным пероральным введени- ток исходных бифидобактерий (1, х10000); Rif rжидкость, которую высеваем антибиотика гентамицина дваж- мутантов бифидобактерий (2, х10000); исходных ли на поверхность плотной ды в сутки по 3 мг на одно введение лактобактерий (3, х8000); Rifr-мутантов лактобакпитательной среды в чаш[21]. Продолжительность введения терий (4, х8000) ках Петри, содержащей 120 гентамицина белым мышам — 7 сумкг·мл-1 рифампицина. После инкубации чашек ток. Петри с посевом суспензий Важно отметить, что введение фекальных масс в течение 72 Rif r -му тантных бифидобактерий и лактобактерий животным часов в микроаэрофильных с антибиотико-ассоциированным условиях при температуре дисбактериозом начинали через 5 370С определяли число выросших колоний для пересчесуток после прекращения пероральта количества жизнеспособного введения гентамицина с целью ных бактерий на 1 г фекалий выведения антибиотика и уменьбелых мышей. Результаты шения его количества в кишечном 1 2 бактериологического изучесодержимом ниже минимальной ния фекалий животных предподавляющей концентрации. ставлены в табл. 2. Суточная доза вводимых Rif rбифидобактерий составила по 130 Из предс тавленных тыс. бактерий в 2 приема, а Rif rданных следует, что в перлактобактерий — 26 млн бактерий вые су тки после начала в 2 приема, исходя из инструкций введения животным Rif rбифидобактерий и Rif rпо медицинскому применению прелактобактерий в фекалиях паратов Бифидумбактерина сухого антибиотико-резистентных и Лактобактерина сухого для взрос3 4 бактерий выявлено не было. лых людей с учетом соотношения Они появились на вторые сутдоз для белых мышей в перерасчете на единицу поверхности тела. получавших гентамицин, к 7-му дню ки и выявлялись в фекалиях на протяОсобо следует подчеркнуть, что эксперимента выявлено снижение как жении 14 суток, пока соответствующие аутофлора кишечника белых мышей общего количества микроорганизмов Rifr-бактерии поступали в организм жис антибиотико-ассоциированным фекальной микрофлоры, так и бифи- вотных опытной и контрольной групп. дисбактериозом оставалась чувстви- добактерий, лактобактерий и эшерихий В то же время необходимо отметить нетел��ной к рифампицину и не росла на в среднем на 4 порядка. У животных значительное в сравнении с вводимыми плотной питательной среде с рифам- контрольной группы, находившихся суточными дозами бифидобактериями пицином в концентрации 110 мкг·мл-1 на обычном пищевом рационе, дис- и лактобактериями их выделение с фев микроаэрофильных условиях. биотических изменений микрофлоры калиями из организма белых мышей. Содержание общего количества фе- кишечника не выявлено. Важно подчеркнуть и то, что выкальной микрофлоры, а также бифидоДля проведения последующих экспе- деление гомопробиотических Rif rбактерий и лактобактерий аутофлоры риментов обе группы животных, опыт- микроорганизмов из кишечника белых и антибиотико-резистентных мутантов ная и контрольная, были разделены на мышей контрольной группы полностью гомопробиотических бифидобактерий две подгруппы. Животным одной под- прекратилось на 3-и сутки после преи лактобактерий контролировали вы- группы вводили гомопробиотические кращения их перорального введения, севом суспензий фекальных масс, по- Rif r-мутанты бифидобактерий, а жи- в то время как прекращение выделелученных от животных опытной и кон- вотным второй группы — Rifr-мутанты ния указанных микроорганизмов из трольных групп, на соответствующие лактобактерий. Отбор фекалий у белых фекалий животных с антибиотикоплотные питательные среды и подсче- мышей опытной и контрольной групп ассоциированным дисбактериозом осуществляли ежедневно на протя- (белых мышей опытной группы) натом выросших колоний. Общее содержание микроорганиз- жении всего срока экспериментов, ступило лишь на 5-е сутки. Полученные результаты однозначно мов кишечной микрофлоры и отдель- составившего 14 суток, и еще 5 суток ных ее представителей у белых мышей после прекращения введения мутант- свидетельствуют о том, что гомопробиопытной и контрольной групп пред- ных бактерий. Отобранные фекалии отические бифидобактерии и лактобаксуспендировали в изотоническом рас- терии, поступающие в организм белых ставлено в табл. 1. Как следует из представленных дан- творе хлорида натрия, суспензии цен- мышей в физиологически активном ных, у белых мышей опытной группы, трифугировали для осаждения непере- состоянии, не приживаются в кишеч-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5)

55


ПЕДИАТРИЯ

Таблица 1. Динамика концентрации микроорганизмов в кишечном содержимом белых мышей с экспериментальным антибиотико-ассоциированным дисбактериозом (Х±I95, n=20) Группа животных

Содержание живых бактерий в 1 г фекалий на … сутки эксперимента, КОЕ·г-1

Микроорганизмы

Начало эксперимента

Опытная группа белых мышей, получавших гентамицин

Контрольная группа белых мышей

9

2

5 6

7 5

(1,1±0,4)·105

Общее количество

(6,9±0,4)·10

(7,3±0,5)·10

Бифидобактерии

(5,6±0,5)·106

(2,6±0,4)·104

(1,7±0,4)·103

(1,3±0,5)·102

Лактобактерии

(2,8±0,6)·108

(1,8±0,5)·106

(1,8±0,5)·105

(1,3±0,6)·104

Эшерихии

(2,1±0,5)·104

(2,1±0,6)·103

(1,6±0,6)·102

(1,3±0,5)·101

Общее количество

(7,0±0,5)·109

(6,5±0,7)·109

(6,9±0,7)·109

(6,4±0,5)·109

Бифидобактерии

(5,7±0,6)·106

(5,9±0,8)·109

(5,4±0,6)·106

(5,1±0,6)·106

Лактобактерии

(2,7±0,5)·108

(2,8±0,6)·108

(2,6±0,4)·108

(2,9±0,7)·108

Эшерихии

(1,8±0,6)·104

(2,1±0,7)·104

(2,4±0,5)·104

(2,1±0,7)·104

(4,1±0,4)·10

Таблица 2. Содержание Rifr-микроорганизмов в кишечном содержимом белых мышей с экспериментальным антибиотико-ассоциированным дисбактериозом (Х±I95, n=10) Содержание живых бактерий в 1 г фекалий на … сутки эксперимента, КОЕ·г-1 1

2

4

7

10

12

14

15

16

17

22

Опытная группа белых мышей, получавших гентамицин

Микроорганизмы Бифидобактерии

0

136±4

165±15

210±18

220±19

190±10

186±12

90±10

35±5

13±7

0

Лактобактерии

0

145±16

210±20

396±20

410±21

320±25

290±18

130±12

86±6

20±6

0

Контрольная группа белых мышей

Группа животных

Бифидобактерии

0

110±10

145±12

139±10

86±7

75±8

71±9

35±5

16±6

0

0

Лактобактерии

0

196±12

198±14

369±25

295±15

215±12

160±13

46±8

17±8

0

0

нике экспериментальных животных как с нормальной микрофлорой, так и с дисбиотическими изменениями кишечной микрофлоры. Обсуждение полученных результатов Приживаемость в пристеночном слое (биопленке) и вхождение в состав микробиоценоза кишечника пробиотических микроорганизмов является одним из условий реализации потенциальных возможностей заместительной терапии. Б.Б. Пинегин с соавторами

[24] приживаемость пробиотических микроорганизмов напрямую связывают с их способностью к приживлению на эпителиоцитах нового хозяина. Ранее проведенные нами исследования [25] убедительно показали, что гетеропробиотические лактобактерии и бифидобактерии, выделенные от человека и составляющие основу пробиотиков Лактобактерин и Бифидумбактерин соответственно, не приживаются в организме экспериментальных животных — белых мышей и морских свинок.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

56

Поскольку часть исследователей считают, что в качестве пробиотических необходимо использовать микроорганизмы, изолированные из кишечного содержимого тех видов животных, для которых они будут предназначены, и относящиеся к фенотипической группе, доминирующей в кишечнике конкретного вида животных, для проведения исследования по изучению приживаемости бифидобактерий и лактобактерий в кишечнике экспериментальных белых мышей были получены из фекалий мышей-альбиносов


ПЕДИАТРИЯ

линии ВАLВ/с чистые гомопробиотические культуры бифидобактерий и лактобактерий. Ввиду того, что в фекалиях экспериментальных белых мышей невозможно различить и идентифицировать бифидобактерии и лактобактерии собственной микрофлоры от аналогичных микроорганизмов, поступающих перорально, были получены спонтанные антибиотико-резистентные мутанты гомопробиотических микроорганизмов, устойчивые к рифампицину при его содержании в питательной среде 150 мкг·мл-1. Представители нормальной кишечной микрофлоры, выделяемые из кишечника экспериментальных животных, неспособны расти на питательных средах, содержащих 110 мкг·мл-1. Следовательно, маркерный признак гомопробиотических микроорганизмов — устойчивость к рифампицину (Rifr-признак) — обеспечивает возможность проследить их судьбу в кишечнике экспериментальных животных по выделению на селективных плотных питательных средах с рифампицином, на которых бифидобактерии и лактобактерии нормальной микрофлоры не растут и не формируют колоний. Приживаемость гомопробиотических устойчивых к рифампицину бифидобактерий и лактобактерий, сохранивших свою видовую принадлежность, в кишечнике экспериментальных мышей была оценена на двух группах животных: опытной с экспериментальным антибиотико-ассоциированным дисбактериозом и контрольной, в которую вошли лабораторные белые мыши, содержащиеся на обычном пищевом рационе. Таким образом, в первом случае перорально вводимые исследуемые гомопробиотические микроорганизмы попадали в пищеварительный тракт белых мышей с выраженными микроэкологическими нарушениями кишечной микрофлоры, а во втором — в условия обычного микробиоценоза кишечника здоровых нелинейных белых мышей. Как показали результаты исследования, в обоих случаях приживления экзогенно поступивших гомопробиотических бифидобактерий и лактобактерий в кишечнике экспериментальных жи-

вотных не происходило: их элиминация из кишечника животных контрольной группы происходила к 3-м суткам после прекращения перорального введения, а в опытной группе — к 5-м суткам. Результаты, полученные на животных контрольной группы, вполне согласуются с данными A. Lidbeck et al. [10], показавших в эксперименте на здоровых людях, что при нормальном физиологическом уровне лактобацилл невозможно его повысить сверх нормы путем введения пробиотических лактобацилл. Созвучны результатам, полученным в настоящем исследовании, опубликованные данные работы [13], согласно которым пероральное введение живых лактобацилл в организм конвенциональных мышей приводит к их рестрикции в кишечном тракте, в то время как у безмикробных мышей живые лактобациллы не разрушаются и колонизируют слизистые. Действительно, введенные перорально гомопробиотические бифидобактерии и лактобактерии животным опытной группы с дисбиотическими изменениями состава кишечной микрофлоры численно превосходят бактерии того же вида в содержимом кишечника животных контрольной группы, однако и они к 5-му дню после прекращения поступления извне в пищеварительный тракт элиминируются вследствие антагонизма с резидентной микрофлорой. Вероятно, экологическая и функциональная маргинальность пробиотических микроорганизмов [26], видовая, тканевая и индивидуальная специфичность, в том числе и гомопробиотических микроорганизмов, и их несовместимость с резидентной микрофлорой нового хозяина объясняют невозможность изменения уже сформировавшейся микрофлоры кишечника вследствие неприживления пробиотических микроорганизмов при пероральном их поступлении [10]. Еще в 2003 г. E. L eb enthal и Y. Lebenthal [27] в научной статье под символическим названием «Пробиотики: концепция лечебного применения, ожидающая своего признания» констатировали, что «…без рационально спланированных клинических испытаний трудно пропагандировать идею ле-

чения пробиотиками. «На сегодняшний день, — утверждали авторы, — имеется превосходная идея профилактического и лечебного применения пробиотиков, истинную конструктивность которой, однако, еще предстоит доказать». Такие рационально спланированные клинические испытания проведены [2-4, 28]. Результатом испытаний стала разработка научного подхода, согласно которому выбор терапии дисбиотических нарушений должен быть корректным и направлен на то звено нарушенной регуляции, которое утратило возможность самовосстановления. Таким образом, вывод клиницистов о корректности выбора терапии дисбиотических нарушений экспериментально подтвержден результатами настоящего исследования по оценке приживаемости гомопробиотических микроорганизмов в кишечнике конвенциональных белых мышей, в том числе особей с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом. Представленные результаты ставят под сомнение существующий принцип заместительного действия пробиотикотерапии на основе живых микроорганизмов, что, безусловно, имеет важное практическое значение для реализации положений концепции пребиотической терапии, связанной с необходимостью поддержания и восстановления собственной микрофлоры кишечника, а не с попыткой его заселения «хорошими», но «чужими» для него микроорганизмами. Выводы 1. С использованием разработанной универсальной методики получены маркированные гомопробиотические бифидобактерии и лактобактерии, выделенные из фекалий линейных мышей ВАLВ/с, стабильно наследующие признак устойчивости к рифампицину и сохраняющие видовые характеристики; 2. Изучена приживаемость гомопробиотических маркированных бифидобактерий и лактобактерий в кишечнике конвенциальных белых мышей, в том числе белых мышей с антибиотикоассоциированным дисбактериозом; 3. Установлено, что гомопробиотические бифидобактерии и лактобактерии,

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

57


ПЕДИАТРИЯ

находящиеся в физиологически активном состоянии и вводимые перорально конвенциальным белым мышам, в том числе с антибиотико-ассоциированным дисбактериозом, не приживаются в кишечнике нового хозяина и элиминируются, соответственно, к 3-м и 5-м суткам после прекращения их перорального введения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Воробьев А.А., Абрамов Н.А., Бондаренко В.М., Шендеров Б.А. Дисбактериозы — актуальная проблема медицины. Вестн РАМН 1997; (3): 4-7. 2. Минушкин О.Н., Ардатская М.Д., Зверков И.В., Чичерин И.Ю. Дисбактериоз кишечника (понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции). Современные возможности пребиотической терапии: учебно-методическое пособие для врачей и курсантов циклов усовершенствования врачей. М.: ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации; 2010; 50 с. 3. Ардатская М.Д. Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции. Consilium medicum 2008; 10 (8): 86-92. 4. Ардатская М.Д., Чичерин И.Ю., Стражев С.В., Минушкин О.Н. Эффективность фруктоолиго- и фруктополисахаридов в коррекции и профилактике нарушений микробиоценоза кишечника. Кремлевская медицина. Клинический вестник 2011; (3): 59-66. 5. Отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91599.11.0004-2003), утв. Приказом № 231 МЗ РФ от 09.06.2003 г. М., 2003. 6. Терапия заместительная. Большой медицинский словарь (цитировано 22.01.12). Адрес доступа: http://www. medslv.ru/html/t/terapi8-zamestitel5na8. htm1. 7. Воробьев А.А., Лыкова Е.А., Феклисова Л.В., Боковой А.Г., Целиканова Е.Е. Использование больших доз пробиотика Бифидумбактерина форте в

лечении ОРВИ у детей. Эпидем. и инф. болезни. 2004; (5): 43-46. 8. Малахов Ю.А. Пробиотики и пробиотические продукты в профилактике и лечении наиболее распространенных заболеваний человека. Материалы Всероссийской конференции с международным участием; 21-23 апреля 1999 г; М., 1999; с. 110. 9. Доронин А.Ф. Функциональное питание. М.: Издательство ГРАНТЪ, 2002; 296 с. 10. Lidbeck A., Gustafson I.A., Nord C.E. Impact of Lactobacillus acidophilus supplements on the human oropharingeal and intestinal microflora. Scan J Infect Deseases 1987; 19 (5): 531-537. 11. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В., Воробьев А.А. Микроэкологические изменения кишечника и их коррекция с помощью лечебнопрофилактических препаратов. Журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003; № 4 (приложение 20): 66-76. 12. Глушанова Н.А. Экспериментальное обоснование новых подходов к коррекции микробиоценоза кишечника: автореф. дис. … д-ра мед. наук: защищена в 2006 г. М., 2006; 260 с. 13. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание: в 3 т. Том 1: Микрофлора человека и животных и ее функции. М.: Издательство ГРАНТЪ, 1998; 288 с. 14. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей. М: Медицина, 1991; 240 с. 15. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание: в 3 т. Том 3: Пробиотики и функциональное питание. М: Издательство ГРАНТЪ, 2001; 289 с. 16. Коршунов В.М., Синицина Н.А., Гинодман Г.А., Пинегин Б.В. Коррекция микрофлоры кишечника при химиотерапевтических дисбактериозах с помощью аутоштаммов бифидобактерий и лактобактерий. Журн. микробиол. 1985; (9): 20-25. 17. Potter M. History of the BALB/c family. The BALB/c mouse: Genetic and Immunology. Cur Top Microbiol Immunol 1985; 122: 1-15. 18. Иванов В.П., Бойцов А.Г., Коваленко А.Д., Ластовка О.Н., Нилова Е.А. Совершенствование методов диагно-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

58

стики дисбактериоза толстого кишечника: информационное письмо. СПб: Центр госсанэпиднадзора, 2002; 31 с. 19. Лихачева А.Ю., Бондаренко В.М., Соколова К.Я. Современное состояние вопроса таксономии бактерий рода Lactobacillus. Журн. микробиол. 1992; (9-10): 74-78. 20. Миллер Дж. Эксперименты в молекулярной генетике. Пер. с англ. Ю.Н. Зографа, Т.С. Ильиной, В.Г. Никифорова. М.: Мир, 1976; 436 с. 21. Дармов И.В., Чичерин И.Ю., Ердякова А.С., Погорельский И.П., Лундовских И.А. Заявка на выдачу патента РФ. Способ моделирования дисбактериоза кишечника у лабораторных животных. Заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВПО «Вятский государственный университет», № 2011149501/17 (074291); заявл. 15.12.2011. 22. Ашмарин И.П., Воробьев А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях. Л.: Медгиз, 1962; 280 с. 23. Определитель бактерий Берджи: в 2 т. Т. 2. / под ред. Дж. Хоулта, Н. Крига, П. Снита / пер. с англ. под ред. Г.А. Заварзина. М.: Мир, 1997; 368 с. 24. Пинегин Б.В., Мальцев В.Н., Коршунов В.М. Дисбактериоз кишечника. М.: Медицина, 1984; 144 с. 25. Дармов И.В., Чичерин И.Ю., Погорельский И.П., Лундовских И.А., Дурнев Е.А. Выживаемость микроорганизмов пробиотиков в желудочнокишечном тракте экспериментальных животных. Журн. инфектологии. 2012; Т. 4, № 1, С. 68-74. 26. Хильми Г.Ф. Основы биофизики биосферы. Л.: Гидрометеоиздат, 1966; 272 с. 27. Lebenthal E., Lebenthal Y. Пробиотики: концепция лечебного применения, ожидающая своего признания. Журн. микробиол. 2003; (4): 88-90. 28. Грачева Н.М., Ардатская М.Д., Аваков А.А., Соловьева А.И. Сравнительная оценка клинико-лабораторной эффективности современных про- и пребиотических препаратов в коррекции дисбиотических нарушений желудочно-кишечного тракта: отчет о клинико-лабораторном исследовании. М.: Московский НИИЭМ им. Г.Н. Габричевского, 2010; 23 с.


ПЕДИАТРИЯ

И.В. Гамова, Д.И. Присяжнюк ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России Национальный исследовательский университет — Высшая школа экономики, г. Москва

Педиатр — ключевая фигура программы развития здравоохранения Гамова Инна Валериевна / innapris@yandex.ru Ключевые слова: педиатрия, врач-педиатр, система здравоохранения, социальное положение. Резюме: Цель статьи — оценить социальное положение, социально-демографические характеристики педиатров в современной России, проанализировать состояние педиатрической службы в изменяющихся условиях развития здравоохранения. Основу работы составил анализ данных официально опубликованной статистики Министерства здравоохранения РФ и статистических данных Федеральной службы государственной статистики (Росстат). В результате исследования было установлено усиление профилактической направленности педиатрии, а также ориентация отрасли на раннюю диагностику, коррекцию и лечение заболеваний у детей и подростков. Однако социальный статус врача-педиатра в современной России остается недостаточно высоким.

I.V. Gamova, D.I. Prysiazhniuk Saratov state medical university named after V.I. Razumovskiy National Research University — Higher School of Economics, Moscow

Pediatr — a key figure in health development program Gamova Inna Valerievna / innapris@yandex.ru Keywords: pediatrics, pediatrician, healthcare system, social status. Summary: The purpose of the article — to evaluate the social status as well as socio-demographical characteristics of the pediatricians in modern Russia; to analyze the pediatric services status in the context of healthcare development. The work is based on the analysis of official statistics provided by the Ministry of Healthcare and Federal Service of State Statistics. The study found out the preventative orientation of the pediatric services as well as the emphasis that is made on the early detection, correction and treatment of the diseases for children and adolescents. However, the social status of the pediatrician in modern Russia is not still high enough.

Актуальность Необходимость решительных реформ в сфере охраны здоровья в начале 2000-х годов стала приоритетом государственной политики многих стран мира. Так, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендовала государствам увеличить объемы социальных гарантий и укрепить первичную медицинскую помощь, повысить ее доступность и качество [1-2]. Исходя их этих позиций,

процесс модернизации здравоохранения в РФ, начавшийся национальным проектом «Здоровье», был направлен на укрепление первичного звена здравоохранения, в первую очередь муниципальных поликлиник. Концепция реформы системы отечественного з��равоохранения отталкивалась от предположения о том, что повышение доступности и качества медицинской помощи осуществимо за счет таких факторов, как оптимизация

управления отраслью, оснащение медучреждений высокотехнологическим оборудованием и повышение престижности профессии врача. Предполагалось, что дополнительные экономические стимулы смогут решить базовые проблемы в этой важнейшей государственной сфере, включая недостаточную укомплектованность медицинских учреждений кадрами, в частности молодыми специалистами, повлиять на процесс рас-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

59


ПЕДИАТРИЯ

Таблица 1. Динамика количества амбулаторно-поликлинических учреждений, РФ, 1995-2010 гг. 1995

2000

2005

2009

2010

Всего Число амбулаторно-поликлинических учреждений (самостоятельных и входящих в состав других учреждений)

21071

21254

21783

15322

15732

Мощность амбулаторно-поликлинических учреждений, посещений в смену: на 10000 человек населения

235,1

243,2

256,9

257,7

258,3

Число женских консультаций, детских поликлиник, отделений (самостоятельных и входящих в состав учреждений), тыс.

15,6

16,0

15,0

11,7

17,0

Таблица 2. Динамика общего числа врачей РФ в гендерном разрезе, 2010-2011 гг. 2010

2011

Общее число врачей

%

Общее число врачей

%

Мужчины-врачи

196520

31

209655

33

Женщины-врачи

429151

69

418826

67

Таблица 3. Возрастная характеристика врачей-педиатров, 2010 г. Наименование должности

Средний возраст, в годах

Всего

46,13

Педиатры

46,36

Педиатры участковые

44,60

Педиатры городские районные

44,50

пространения неформальных платежей, что в итоге скажется на повышении доступности качественной медицинской помощи пациентам. В целях совершенствования начатых преобразований по модернизации отрасли в последние годы был принят ряд документов, в том числе Указ Президента РФ № 598 от 07 мая 2012 года «О совершенствовании государственной политики в сфере здравоохранения», государственная программа Российской Федерации «Развитие здравоохранения», базирующаяся на принятом Федеральном законе «Об основах охраны здоровья граждан Российской Федерации», перспективный план развития здравоохранения страны на 20132018 годы, в которых предусмотрено дальнейшее укрепление первичной

медико-санитарной помощи с акцентом на медицинскую профилактику, а приоритетным направлением названа охрана материнства и детства. В основе совершенствования медицинской помощи матери и ребенку лежит комплекс мер по улучшению ранней диагностики заболеваний, включая проведение ежегодной диспансеризации, в том числе детей-сирот, детей, оставленных без попечения родителей или находящихся в трудной жизненной ситуации, профилактики инфекционных и неинфекционных заболеваний, повышению доступности качественной медицинской помощи и лекарственного обеспечения детей и подростков [3]. Качество оказания медицинской помощи в значительной степени зависит от кадрового обеспечения отрасли. Таким

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

60

образом, участковый врач-педиатр становится сегодня одной из ключевых фигур системы здравоохранения. Эффективность работы специалиста зависит в том числе и от его квалифицированной подготовки, информационной обеспеченности, рациональной организации рабочего времени и оснащения рабочего места, достаточной социальной и материальной поддержки. В данной статье оценке подвергается динамика социально-экономических, социально-демографических и других характеристик врачей-педиатров за период модернизации здравоохранения, в том числе изменения численности этой группы медицинского персонала, их половозрастного состава, степени престижности профессии в разных географических регионах России. Задачей исследования является также анализ социального положения педиатров и врачей других медицинских специальностей с целью комплексной оценки состояния педиатрической службы в изменяющихся условиях развития здравоохранения. Эмпирическая база исследования основана на данных официальной статистики Министерства здравоохранения и социального развития за 2000-2011 гг. [4], статистические данные Федеральной службы государственной статистики (Росстат) за 1995-2010 гг. [5]; собственных материалов по интервьюированию участковых врачей-педиатров. Результаты Амбулаторно-поликлинические учреждения — основа оказания медицинской помощи детскому населению Анализ статистических данных показывает, что, несмотря на направлен-


ПЕДИАТРИЯ

ность социальной политики в сторону укрепления первичного звена здравоохранения, с 1995 до 2010 года наблюдается сокращение общего числа амбулаторнополиклинических учреждений более, чем на четверть [5]. В табл. 1 представлена динамика количества амбулаторнополиклинических учреждений РФ за 1995-2010 гг. по данным Росстата [5]. Уменьшается количество женских консультаций и детских поликлиник, особенно существенно за 2005-2009 год: с 15 тысяч до 11,7 тысячи. Сокращение этих медицинских организаций, на первый взгляд, противоречит основным ориентирам социальной политики в здравоохранении того времени: повышению рождаемости и укреплению здоровья рожениц, молодых матерей и их детей. Однако углубленный анализ статистических данных позволяет констатировать сохранение и даже возрастание мощности оставшихся амбулаторнополиклинических учреждений, что свидетельствует об эффективном менеджмененте в здравоохранении и феномене укрупнения эффективно работающих лечебных организаций [5]. Несмотря на мировой экономический кризис, потребовавший перераспределения бюджетного финансирования и выделения существенного объема средств на реализацию антикризисных мероприятий, с 2009 по 2010 год отмечается значительное возрастание (на 68%) числа женских консультаций и детских поликлиник. Объяснением данного факта может служить последовательность государственной политики, направленной на защиту материнства и детства и реализация программ и действий в этом направлении. Кроме того, увеличению числа женских консультаций и детских поликлиник за 2009-2010 годы способствует дальнейшее развитие частного здравоохранения. Так, на фоне сокращения числа государственных муниципальных поликлиник (с 20368 в 1995 году до 12173 в 2010 году) наблюдается рост числа амбулаторно-поликлинических учреждений негосударственного сектора (с 703 в 1995 году до 3175 в 2010 году) [5]. Широкое распространение частных лечебно-диагностические центров и кабинетов подтверждает их востребо-

ванность в обществе и свидетельствует о сохраняющейся неудовлетворенности населения качеством медицинской помощи в бюджетной сфере здравоохранения [6]. Развитие государственно-частного партнерства нашло свое отражение в программе развития здравоохранения на ближайшую перспективу: предусмотрено расширение участия частных медицинских организаций в реализации Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи [3]. На фоне увеличивающегося в последние годы числа амбулаторнополиклинических учреждений, оказывающих педиатрическую помощь, снижается количество стационаров, обслуживающих население в возрасте до 17 лет: с 62189 в 2010 году до 59940 в 2011 году [4]. Подобная тенденция отражает определенный этап реструктуризации объемов медицинской помощи, повышающей интенсивность работы стационаров и оптимизацию коечного фонда. Предполагается более интенсивная работа стационарной койки («острая койка») и предусмотрено перераспределение бюджета для перепрофилирования койки для долечивания и реабилитации [3]. Таким образом, детские амбулаторнополиклинические учреждения оказываются на передовой линии охраны здоровья и призваны решать глобальные задачи по профилактике, ранней диагностике, своевременному оздоровлению и качественному лечению детей и подростков. Обеспеченность населения врачами-педиатрами За последнее десятилетие в России отмечается некоторый рост абсолютного числа врачей: с 608,7 тыс. в 2000 году до 628,5 тыс. человек в 2011 году [4]. Показатель обеспеченности населения врачами всех специальностей в 2000 году составил 46,8 на 10000 населения, а в 2010 году — 50,1 на 10000 населения [5]. В масштабах страны ситуация выглядит достаточно благополучно, так как, по заключению ВОЗ, критический недостаток трудовых ресурсов здравоохранения испытывает страна, в которой на 10000 жителей приходится менее 23

врачей, медицинских сестер и акушерок [7]. Однако для обеспечения доступности и качества оказания медицинской помощи населению сохраняется значительная потребность в дополнительных квалифицированных кадрах. Министерством здравоохранения РФ разработана поэтапная система устранения кадрового дефицита и кадровых диспропорций в отрасли, предусматривающая в том числе дифференцированные меры социальной поддержки медицинских работников [3]. Обеспеченность населения страны (в возрасте до 17 лет) педиатрами несколько снижается за последние годы: с показателя 20,75 на 10000 населения в 2010 году до 20,68 — в 2011 году. Только за 2010 год численность работающих участковых педиатров уменьшилась на 400 физических лиц (1,5%). Различия в обеспеченности участковыми педиатрами в отдельных регионах страны достигают 69% [4]. В ряде федеральных округов наблюдается повышение относительной численности врачей-педиатров. Например, в Северо-Западном федеральном округе этот показатель вырос с 24,6 на 10000 населения в 2010 году до 24,83 на 10000 населения в 2011 году. В Северо-Кавказском федеральном округе наблюдается диспропорция: снижение обеспеченности населения врачами всех профилей и возрастание относительной численности педиатров: с 12,39 на 10000 населения (в возрасте до 17 лет) в 2010 году до 12,66 на 10000 населения в 2011 году [4]. Развитие экономики Северо-Кавказского федерального округа осуществляется низкими темпами [4], и мы полагаем, что дополнительные выплаты стимулирующего характера участковым педиатрам [8] способствовали привлечению врачей к работе в первичном звене здравоохранения. Несмотря на указанную тенденцию, обеспеченность населения этой территории врачами-педиатрами отстает от среднероссийской. Для большинства регионов России характерно снижение показателя относительной обеспеченности населения врачами-педиатрами. Наиболее неблагополучным в этом отношении является Дальневосточный федеральный округ, для которого показатель обеспеченно-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

61


ПЕДИАТРИЯ

сти населения педиатрами снижается с 23,44 на 10000 населения (в возрасте до 17 лет) в 2010 году до 22,88 на 10000 населения в 2011 году [4]. Динамика относительной численности врачей разных специальностей также неравномерна. Так, с 2000 года по 2005 год отмечается сокращение количества врачей-терапевтов: с 9,8 до 7,9 врачей на 10 тыс. населения. Процесс государственного реформирования здравоохранения с акцентом на первичную медико-социальную помощь и принятыми мерами дополнительного материального стимулирования медицинских работников первичного звена с 2005 по 2008 год позволил вернуть в эту сферу некоторое количество участковых терапевтов, повысив показатель обеспеченности населения с 7,9 до 8,9 на 10 тысяч. Однако, несмотря на осуществляемые мероприятия, процесс роста числа терапевтов остановился в 2008 году, так и не достигнув исходного значения 2000 года [4]. Подобная тенденция характерна и для участковых педиатров, количество которых в 2000 году находилось на отметке 25,3 человека на 10 тыс. населения. К 2005 году этот показатель снизился до 22,0, а с 2008 года, несмотря на дополнительные выплаты стимулирующего характера, не превышает уровень 23,422,9 врача на 10 тысяч населения. Предполагаем, что во время кризиса 1998 года и усиления уровня безработицы в стране, специалисты, имеющие диплом о высшем медицинском образовании, стремились занять рабочие места в бюджетном секторе, который гарантировал невысокий, но стабильный доход. Постепенный выход из кризиса, начавшийся в 2000 году, очевидно, привел к тому, что медицинские работники стали стремиться к более престижным и доходным рабочим местам. Четырехкратное увеличение числа негосударственных медицинских учреждений за 1995-2005 гг. обусловило появление новых вакансий с более высоким уровнем оплаты труда и создало предпосылки для оттока врачей из бюджетного сектора здравоохранения. Начало реализации национального проекта «Здоровье» в 2006 году с дополнительными выплатами участковым те-

рапевтам и педиатрам послужило основой привлечения врачей в первичное звено здравоохранения, в первую очередь в бюджетные муниципальные поликлиники. Однако, расширение и увеличение нагрузки на участкового врача в интересах поставленных государством задач, дополнительные требования к оформлению медицинской документации и другие обновленные условия работы не способствовали укреплению тенденции к вливанию новых кадров в первичную сферу охраны здоровья. Аналогичное сокращение численности врачей-педиатров и терапевтов (в расчете на 10 тыс. населения) наблюдается в ряде стран СНГ [9]. Зарубежные исследователи указывают, что участковым врачам по сравнению с узкими специалистами сложнее трудоустроиться в коммерческий сектор здравоохранения. Однако в РФ последние годы получают все более широкое распространение коммерческие медицинские центры педиатрической направленности, привлекающие в свой штат наиболее активных и опытных профессионалов, что негативно сказывается на бюджетном секторе здравоохранения. Согласно статистическим данным РБК [10], собранным в 2010 году, педиатры включены в десятку наиболее востребованных специалистов частного сектора здравоохранения. Одной из основных причин оттока врачей из государственного сектора здравоохранения является недостаточный уровень заработной платы медицинских работников, являющейся одной из самых низких по стране в целом и в большинстве регионов по всем видам экономической деятельности [11]. Так, по результатам 2010 года, соотношение оплаты труда медицинских работников и средней заработной платы в СевероКавказском федеральном округе составило 0,74, тогда как в самых благополучных регионах — Сибирском и СевероЗападном — 0,91 и 0,93 соответственно [5]. Усилия государства по оптимизации деятельности медицинских организаций направлены на устранение сложившейся диспропорции. Перспективный план развития здравоохранения страны на 2013-2018 годы предусматривает по-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

62

степенное повышение заработной платы врачей, предоставляющих медицинские услуги, и достижение целевого показателя 1,26 по результатам 2013 года и 2,0 — к 2017 году [3]. Социально-демографические характеристики врачей-педиатров К началу 2010 года женщины составляют основную численность врачей (69%). При этом за 2010-2011 годы постепенно увеличивается доля мужчин в российском здравоохранении, что, по мнению ряда авторов, следует связывать с некоторым повышением престижа медицинской профессии в стране [6]. Доля мужчин в разных медицинских специальностях представлена неравномерно. Согласно выборочному исследованию, проведенному в 2010 году в восьми регионах РФ, 94,35% педиатров — женщины [12]. Они наряду с эндокринологами, детскими стоматологами и аллергологами-иммунологами составляют кластер «женских профессий» в медицине, тогда как хирурги (в том числе сосудистые хирурги, нейрохирурги и урологи), напротив, формируют кластер «мужских профессий». Данные выборочного исследования показывают, что средний возраст врача в России к 2010 году остановился на отметке в 46,13 года. Как видно из табл. 3, средний возраст врачей педиатров близок к среднему показателю. Престиж специальности «педиатрия» Престиж — авторитет, уважение, влияние в обществе, одни из базовых характеристик профессионального социального статуса. Немаловажная роль в поддержании престижа отводится экономическому ресурсу, имеющемуся в распоряжении профессиональной группы. Учитывая, что профессия врача, педиатра в частности, не является в России высокодоходной [11], несмотря на усилия социальной политики последних лет, престиж медицинской профессии в обществе существенно не меняется. По данным массового общероссийского опроса, проведенного Центром исследований гражданского общества и некоммерческого сектора Национального исследовательского университета ВШЭ


ПЕДИАТРИЯ

в 2011 году среди нескольких групп населения: граждан разных регионов, преподавателей и студентов медицинских вузов, врачей государственных медицинских учреждений, около половины респондентов (43%) считают престиж профессии врача низким, 27% — средним. Только 19% опрошенных убеждены в высокой престижности врачебной специальности [13]. Результаты исследования также свидетельствуют, что более оптимистичны в своих оценках молодые люди (до 30 лет). Граждане в возрасте от 46 лет и старше негативно отзываются о престиже профессии. Предполагаем, что молодежь реже сталкивается с негативными факторами оказания медицинской помощи в силу более редкого обращения в медучреждения. Мнение практикующих врачей о состоянии здравоохранения более оптимистично, чем мнение пациентов. Только каждый третий врач (43%) уверен, что данная сфера находится в плохом состоянии, в то время как среди населения на плохое состояние здравоохранении указал каждый второй опрошенный (53%). Основной характеристикой текущего состояния здравоохранения, по мнению практикующих врачей, является «потребность в системной модернизации всей отрасли» для коренного изменения ситуации. Причины падения престижа профессии врача у разных групп опрошенных отличаются. Пациенты отмечают недостаточный уровень профессиональный подготовки медработников (50%), отрицательные человеческие качества медиков (48%), платную медицину, дороговизну лечения (35%), плохую организацию работы в медучреждениях, отсутствие порядка (35%). По мнению практикующих врачей и студентов медицинских вузов, причинами падения престижа являются: низкий уровень заработной платы (73%), негативное отношение средств массовой информации к врачам (49%), а также недостаточное финансирование здравоохранения в целом (38%) [13]. В целом в глазах населения врачебная специальность сохраняет свою привлекательность, о чем свидетельствует ежегодный высокий конкурс в медицинские

вузы. В 2010 году на медицинские специальности в РФ было подано 209583 заявле��ия абитуриентов, в 2011 году желающих получить медицинское образование оказалось на 21% больше (подано 253533 заявления) [14]. Согласно данным Минздрава РФ, на специальность «педиатрия» (суммарное количество мест — 4764) в 2012 году было подано 53062 заявления абитуриентов. Средний конкурс на педиатрические факультеты медицинских вузов министерства составил 11,13 человека на место [14]. Для наращивания кадрового потенциала в конкретных лечебных учреждениях, испытывающих дефицит, внедрена в практику целевая контрактная подготовка медицинских работников. По данным Минздрава РФ, в 2012 году число целевых мест в федеральных медицинских вузах возросло до 38,5% [15]. Новые задачи, поставленные перед отечественным здравоохранением, требуют инновационного подхода к их решению. Комплексная информатизация здравоохранения предусматривает введение в практику единой электронной формы медицинской документации, развитие телемедицины и технологий персонального мониторинга здоровья человека и предполагает широкое внедрение электронных образовательных ресурсов сети Интернет в повседневную деятельность врача любой специальности [3]. Материалы интервью с участковыми врачами ряда детских поликлиник показали отсутствие готовности перехода к инновационным технологиям в своей работе медицинских работников старшей возрастной группы. Таким образом, для решения поставленных государством задач требуется разработка дополнительных мотивационных стимулов для привлечения в такую передовую отрасль медицины, как педиатрия, молодых специалистов. Заключение В условиях развития современного здравоохранения педиатрия становится государственным приоритетом: усиливается профилактическая направленность отрасли и ориентация на раннюю диагностику, коррекцию и лечение за-

болеваний у детей и подростков. Однако социальный статус врача-педиатра в современной России недостаточно высок. Педиатрия входит в кластер «женских» медицинских специальностей, являющихся, по мнению ряда авторов, менее престижными. На фоне улучшения обеспеченности населения врачами всех специальностей относительная доля педиатров по отношению к населению (в возрасте до 17 лет) в целом по стране остается недостаточной. Отмечаются существенные региональные диспропорции в обеспечении разных регионов РФ врачами-педиатрами. В ходе исследования было обнаружено несоответствие между недостаточно высоким престижем профессии врача в обществе, с одной стороны, и увеличением числа абитуриентов в медицинские вузы, в том числе по направлению «педиатрия», с другой. Объяснением данного явления может служить как уверенность населения в гарантированных государством приоритетах по дальнейшему развитию здравоохранения, так и ориентация будущих врачей на работу в наиболее престижных специальностях или в частном секторе здравоохранения. В последние годы наблюдается четырехкратный рост числа негосударственных медицинских учреждений, в которых формируется устойчивый запрос на врачей востребованных специальностей, к числу которых относится и педиатрия.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Таллиннская хартия: системы здравоохранения для здоровья и благосостояния // Всемирная организация здравоохранения. Европейское региональное бюро [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.euro.who.int/__data/ assets/pdf_file/0007/88612/E91438R.pdf. 2. Здоровье-21 — Здоровье для всех в 21-м столетии // Всемирная организация здравоохранения. Европейское региональное бюро [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.euro.who. int/__data/assets/pdf_file/0006/88593/ EHFA5-R.pdf.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

63


ПЕДИАТРИЯ

Т.Г. Маланичева, Е.В. Генералова, Е.А. Самороднова ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ и СР РФ

Эффективность комбинированной терапии при обструктивных бронхитах у детей Маланичева Татьяна Геннадьевна / tgmal@mail.ru Ключевые слова: обструктивный бронхит, дети, препарат Кашнол. Резюме: Проведена оценка клинической эффективности комбинированного препарата Кашнол в варианте монотерапии при обструктивном бронхите у детей, имеющих легкое течение заболевания в течение 5-7 дней, начиная с первого дня заболевания в возрастной дозе (дети от 3 до 6 лет — по 5 мл 3 раза в день, от 7 до 12 лет — по 10 мл 3 раза). На фоне проводимой терапии отмечается очень высокая и высокая клиническая эффективность в 83,3% случаев, что проявляется положительной динамикой со стороны клинических симптомов заболевания (быстрое купирование одышки, исчезновение кашля и хрипов в легких) на фоне улучшения показателей функции внешнего дыхания — PEF и ОФВ1 на 20-25%. Оценка переносимости препарата Кашнол пациентами показала, что в 91,7% случаев пациенты с обструктивным бронхитом отмечали высокую и хорошую. Учитывая высокую эффективность и безопасность, препарат Кашнол может широко применяться при легком течении обструктивного бронхита у детей с 3-летнего возраста в варианте монотерапии, начиная с первого для периода обострения.

T.G. Malanicheva, E.V. Generalova, E.A. Camorodnova Kazan state medical university

The effectiveness of combination therapy in obstructive bronchitis in children Malanicheva Tatyana Gennadievna / tgmal@mail.ru Keywords: obstructive bronchitis, children, Kashnol Summary: An assessment of the clinical efficiency of the drug combination in the form Kashnol monotherapy in obstructive bronchitis in children with mild course of the disease within 5-7 days from the first day of the disease in the age dose (children from 3 to 6 years, 5 ml 3 times a day, from 7 to 12 years - 10 ml, 3 times). Against the background of the therapy and there is a very high clinical efficacy in 83.3% of cases, which is manifested positive dynamics of the clinical symptoms of the disease (rapid relief of shortness of breath, coughing and wheezing disappeared in the lungs) due to improvements in indicators of lung function - PEF and FEV1 of 20-25%. Evaluation of tolerability Kashnol patients showed that 91.7% of patients with obstructive bronchitis had a high and a good view of the high efficiency and safety of the drug Kashnol can be widely used in mild obstructive bronchitis in children from 3 years in the form of monotherapy, starting with for the first period of exacerbation.

Обструктивный бронхит является частой патологией у детей и занимает значительное место в структуре заболеваний органов дыхания [1]. У ряда пациентов после однократно перенесенного обструктивного бронхита острые респираторные вирусные инфекции протекают с явлениями рецидивирую-

щей бронхообструкции. Эти дети составляют группу высокого риска по формированию бронхиальной астмы в связи с развитием гиперреактивности бронхов [2-6]. Обструктивный бронхит, как правило, развивается на фоне острой респираторной вирусной инфекции, а в

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

64

основе его развития лежат различные патогенетические механизмы: бронхоспазм, воспалительная инфильтрация, отек слизистой оболочки бронхов, мукоцилиарная недостаточность и гиперсекреция вязкой слизи [7-9]. Исходя из вышеизложенного, при обструктивном бронхите показано назначение комби-


ПЕДИАТРИЯ

нированных препаратов, обладающих бронхолитическим, муколитическим и отхаркивающим действием. К таким препаратам относится Кашнол, в состав которого входят сальбутамол, бромгексин, гвайфенезин и ментол. Сальбутамол оказывает бронхолитическое действие путем селективного действия на бета2-адренергические рецепторы бронхов. Бромгексин разжижает мокроту, увеличивает ее объем. Муколитическое действие обусловлено способностью деполимеризовать и разжижать мукопротеины и мукополисахаридные волокна. Гвайфенезин обладает отхаркивающим действием, уменьшает адгезивность, поверхностное натяжение мокроты, что улучшает ее отхождение. Ментол обладает слабыми антисептическими свойствами, оказывает успокаивающее действие и уменьшает раздражение слизистой оболочки дыхательных путей. Таким образом, Кашнол уменьшает действие основных патогенетических факторов, которые способствуют развитию обструкции бронхов, и его назначение является патогенетически обоснованным у детей с обструктивным бронхитом. Исходя из вышеизложенного, целью нашей работы явилось изучение эффективности комбинированного препарата Кашнол, обладающего бронхолитическим и муколитическим действием у детей с обструктивным бронхитом. Для оценки эффективности препарата Кашнол под наблюдением находилось 24 ребенка в возрасте от 3 до 12 лет с обструктивным бронхитом, вирусной этиологии, имеющие легкое течение заболевания. Дети в возрасте от 3 до 6 лет составили 62,4%, от 7 до 12 лет — 37,6%. Мальчики — 58,3%, девочки — 41,5%. При легком течении заболевания обструктивный бронхит протекает с наличием свистящих хрипов, отсутствием одышки и цианоза в покое, умеренно сниженными показателями ФВД. Наблюдаемым детям назначался комбинированный препарат Кашнол в варианте монотерапии с 1-го дня периода обострения в возрастной дозе: дети от 3 до 6 лет — по 5 мл 3 раза в день, от 7 до 12 лет — по 10 мл 3 раза в день на 5-7 дней.

Рисунок 1. Клиническая эффективность препарата Кашнол у детей с обструктивным бронхитом

16,7

25

58,3

Очень высокая

Высокая

Пациентам проводилось углубленное клиническое и параклиническое обследование, исследование функции внешнего дыхания с оценкой пиковой скорости выдоха — PEF и объема форсированного выдоха за 1-ю секунду — ОФВ1 (детям в возрасте с 6 лет). Терапию оценивали как эффективную в случае улучшения клинических симптомов заболевания, а также увеличения показателей функции внешнего дыхания (РEF и ОФВ1) более чем на 15-20%. При оценке клинической эффективности выделяли очень высокую эффективность, высокую, удовлетворительную и низкую. Очень высокая — купирование одышки в 1-й день лечения, полное прекращение кашля и хрипов через 3-5 дней лечения, отсутствие субъективных жалоб. Высокая — купирование одышки на 2-й день лечения полное прекращение кашля и хрипов через 5 дней лечения, заметное уменьшение выделения мокроты. Удовлетворительная — купирование одышки на 3-й день лечения, полное прекращение кашля и хрипов через 6-8 дней лечения. Низкая — купирование одышки на 4-5 день лечения, прекращение кашля через 9-10 дней лечения. Нулевая — отсутствие улучшения или ухудшение симптомов. Анализ данных показал, что у пациентов на фоне проводимой терапии положительный клинический эффект отмечался в 83,3% случаев, а симптомы обструктивного бронхита (экспиратор-

Удовлетворительная

ная одышка, кашель хрипы в легких) купировались в среднем на 5-й день. Так (рис. 1) очень высокая клиническая эффективность отмечалась у 58,3%, высокая — 25,0%, низкая — у 16,7%, нулевая — 0%. Так, у детей с обструктивным бронхитом на фоне приема препарата Кашнол в варианте монотерапии исчезновение экспираторной одышки на 1-й день лечения отмечалось в 25% случаев; на 2-й день — у 41,6%; на 3-й день — у оставшихся 33,3%. Средний срок исчезновения одышки составил 2,3+0,4 дня. Отсутствие кашля к 5-му дню от начала заболевания имело место у 54,1% детей, к 7 дню — у 25% и к 10-му дню — у 12,5%, а после 10-го дня — у 8,4%. Средний срок исчезновения кашля составил 8,3+0,4 дня. В наблюдаемой группе детей хрипы исчезли на 3-й день от начала лечения у 40% больных, а к 7-му дню — у всех пациентов, Средний срок исчезновения хрипов в легких у детей составил 4,2+0,4 дня. У пациентов с обструктивным бронхитом на фоне проводимой терапии к 3-му дню от начала заболевания отмечалось улучшение показателей функции внешнего дыхания (PEF и ОФВ1) на 20-25%. В периоде обострения обструктивного бронхита системные антибиотики в основной группе назначались в 8,4% случаев. Положительный клинический эффект на фоне применения препарата Кашнол в варианте монотерапии объясняется

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

65


ПЕДИАТРИЯ

его влиянием на все патогенетические компоненты обструктивного синдрома. Так, сальбутамол за счет селективного действия на бета-2-адренергические рецепторы бронхов способствует бронходилатации, а бромгексин устраняет мукостаз за счет секретолитического и секретомоторного действия, гвайфенезин обладает не только отхаркивающим действием, но и оказывает мягкое успокаивающее действие. Содержащийся в препарате ментол обладает слабыми антисептическими свойствами, что важно в профилактике вторичных бактериальных осложнений, а также оказывает успокаивающее действие и уменьшает раздражение слизистой оболочки дыхательных путей, предотвращающее развитие гиперреактивности дыхательных путей. При оценке качества проводимой терапии выделяли отличную, хорошую, удовлетворительную и неудовлетворительную переносимость препарата. Отличная переносимость — полное купирование симптомов, никаких побочных эффектов, хорошая — умеренное ослабление симптомов, никаких побочных эффектов, удовлетворительная — некоторое улучшение, минимальные побочные эффекты, неудовлетворительная — улучшения нет, побочные эффекты, требующие прекращения курса лечения Оценка переносимости препарата Кашнол пациентами показала (рис. 2), что в 91,7% случаев пациенты с обструк-

тивным бронхитом отмечали высокую и хорошую переносимость, удовлетворительная — у 8,3%. Побочные действия отмечались только в 4,1% в виде аллергической сыпи. Заключение Таким образом, назначение комбинированного препарата Кашнол у детей с обструктивным бронхитом, имеющих легкое течение заболевания в течение 5-7 дней, начиная с первого дня заболевания, в возрастной дозе (дети от 3 до 6 лет — по 5 мл 3 раза в день, от 7 до 12 лет — по 10 мл 3 раза) приводит к общей терапевтической эффективности в 83,3% случаев, что проявляется положительной динамикой со стороны клинических симптомов заболевания (быстрое купирование одышки, исчезновения кашля и хрипов в легких) на фоне улучшения показателей функции внешнего дыхания — PEF и ОФВ1 на 20-25%. Раннее назначение препарата Кашнол при данной патологии способствует не только быстрому купированию бронхообструктивного синдрома, но и ускоренному выздоровлению и защите от бактериальных осложнений, что подтверждается низкой потребностью в антибиотиках на фоне проводимой терапии. Исходя из вышеизложенного, целесообразно рекомендовать к применению эффективного и безопасного препарата комбинированного действия Кашнол при легком течении обструк-

Рисунок 2. Оценка переносимости препарата Кашнол у детей с обструктивным бронхитом

8,3

91,7 Отличная и хорошая

Удовлетворительная

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

66

тивного бронхита у детей с 3-летнего возраста в варианте монотерапии, начиная с первого для периода обострения для купирования приступа обструкции в течение 5-7 дней.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста // Г.А. Самсыгина и др. / под редакцией Г.А. Самсыгиной. — Москва: Миклош, 2006. — 279 с. 2. Балаболкин И.И. Ранняя диагностика и профилактика респираторной аллергии у детей // Аллергология и иммунология в педиатрии. — 2004. — № 1. — С. 28-32. 3. Геппе Н.А. Отечественный и международный конценсус по бронхиальной астме у детей // Практическая медицина. — 2002. — № 1. — С. 22-24. 4. Мизерницкий Ю.Л., Цыпленкова С.Э. Бронхиальная гиперреактивность / К книге: Функциональные состояния и заболевания в педиатрии (под редакцией А.Д. Царегородцева, В.В., Длина). — М.: Оверлей, 2011. — Гл 17. — С. 332-353. 5. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики». 4-е издание, переработанное и дополненное. — М.: Оригинал-макет, 2012. — 184 с. 6. Bernstein D.I. Genetics of occupational // Curr. Opin. Allergy Clin. Immmunol. — 2011. — Vol. 11 (46). — Р. 33-35. 7. Зайцева О.В. Бронхообструктивный синдром у детей раннего возраста // Аллергология и иммунология в педиатрии. — 2004. — № 1. — С. 40-50. 8. Мизерницкий Ю.Л. Клиникоиммунологическая характеристика атопической бронхиальной астмы и острого обструктивного синдрома у детей раннего возраста: автореф. дис. … докт. мед. наук. — М., 1998. — 32 с. 9. Chinn S., Sunyer J. Bronchial hyperresponsiventss // Eur. Respir. Mon. — 2000. — Vol. 15. — P. 199-215.


ПЕДИАТРИЯ

В.А. Булгакова ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН, г. Москва

Противовирусная терапия как средство профилактики осложнений респираторных инфекций у детей Булгакова Виля Ахтямовна/ irvilbulgak@mail.ru Ключевые слова: дети, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), грипп, противовирусные препараты, иммунитет, профилактика, противовирусная терапия, интерферон, химиопрепараты, умифеновир (Арбидол). Резюме: Статья посвящена вопросам медикаментозной профилактики и противовирусной терапии острых инфекций дыхательных путей у детей. Представлены данные о механизме действия и эффективности противовирусного препарата Арбидол при ОРВИ и гриппе у детей.

V.A. Bulgakova Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Antiviral therapy as a means of prevention of severe respiratory infections in children Bulgakova Vilya Akhtyamovna / irvilbulgak@mail.ru Keywords: children, acute respiratory viral infection (ARVI), influenza, antiviral drugs, immunity, prevention, antiviral therapy, interferon, chemotherapy drugs, umifenovirum (Arbidol). Summary: The article is devoted to the issues of prophylaxis and antiviral therapy of acute respiratory infections in children. Presents data on the mechanism of action and efficiency of the antiviral drug Arbidol at ARIand influenzain children.

Острые респираторные инфекции (ОРИ) — наиболее частые заболевания у детей, особенно в осенне-зимний период времени года и в начале весны. Термин «острая респираторная инфекция» охватывает большое количество заболеваний, вызываемых различными респираторными патогенами. Преимущественным местом размножения и патогенного воздействия респираторных возбудителей является слизистая верхних дыхательных путей, однако инфекция охватывает весь респираторный тракт, начиная от носовых ходов и до терминальных бронхиол и альвеол, что

определяет в итоге клинические проявления заболевания. В зависимости от топики поражения респираторного тракта принято выделять различные варианты инфекции верхних (ринит, назофарингит, тонзиллофарингит и др.) и нижних (ларинготрахеит, трахеит, бронхит, пневмония) дыхательных путей. В большинстве (90%) случаев, при которых удается обнаружить возбудителей культуральными, серологическими или молекулярно-генетическими методами, причиной развития ОРИ служат респираторные вирусы, что оправдывает использование термина острая респи-

раторная вирусная инфекция (ОРВИ). Возбудителями острых респираторных инфекций вирусной этиологии являются представители разных вирусных семейств, многие вирусы неоднородны по своей антигенной структуре и имеют несколько серотипов, что во многом может затруднять клиническую диагностику, так как это в свою очередь определяет разнообразие клинических проявлений одной и той же инфекции. Одними из самых распространенных являются риновирусы (известно более 100 штаммов возбудителя), вызывающие заболевание в более трети случаев

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

67


ПЕДИАТРИЯ

ОРВИ. Наряду с рино��ирусами причинами острых респираторных инфекций являются аденовирусы, вирусы парагриппа, респираторно-синтициальный вирус (РС-вирус), энтеровирусы, а в период эпидемических вспышек — вирусы гриппа. Кроме того, в последние годы много исследований было посвящено роли таких «новых» инфекций, как коронавирусная, бокавирусная и метапневмовирусная, которые в структуре респираторной вирусной заболеваемости, по различным данным, составляют от 10 до 20% (особенно в сочетании с другими респираторными вирусами) [1-4]. Сегодня уже известно, что важными этиологическими агентами в развитии инфекций верхних дыхательных путей, а также бронхиолитов и пневмонии, крупа и обострения бронхиальной астмы являются не только вирусы гриппа и РС-вирус, но и риновирусы, аденовирусы, метапневмовирус человека, а также герпесвирусы и атипичные возбудители [5]. Например, возбудителями внебольничных пневмоний наряду с наиболее значимым патогеном для данной патологии Streptococcuspneumoniae, могут быть и РС-вирус, и риновирусы. Причем если для взрослых при внебольничных пневмониях вирусной этиологии актуальными являются чаще всего вирусы гриппа, коронавирусы и аденовирусы, то у детей спектр этиологически значимых вирусных возбудителей пневмоний гораздо шире, и чаще обнаруживаются вирусные и вирусно-бактериальные ассоциации [6-8]. ОРВИ из-за высокого риска развития осложнений в любые сроки от начала болезни — серьезная проблема для здоровья, особенно у детей. Но наиболее тяжелым заболеванием по течению и риску развития осложнений из всех ОРВИ является грипп [9]. Ежегодно даже только во время сезонных вспышек гриппа в мире заболевает до 5 млн человек, смертность от гриппа в период эпидемий в разных возрастных группах колеблется от десятков до сотен случаев, а в период пандемии показатель может достигать 1000 случаев на 100 тыс. населения [10]. Результаты 8-летнего эпидемиологического исследования, проведенного Центром по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в период с октября

2004 года по сентябрь 2012 года в США показали, что риск летального исхода при гриппе высок и для детей с хронической патологией, и для здоровых детей. По данным исследования, более трети заболевших гриппом детей погибали до госпитализации, в течение 3 дней от начала появления первых симптомов заболевания, средний возраст умерших пациентов составил 7 лет (возрастной диапазон: 1-12 лет). Из 794 связанных с гриппом смертельных исходов в 43% случаев дети не имели повышенного риска неблагоприятного исхода. В то же время данные исследования подтвердили повышенный риск развития осложнений, включая высокий уровень смертности среди детей с сопутствующими заболеваниями: у 33% умерших детей имелись неврологические патологиии у 12% — генетические или хромосомные нарушения. Авторы подчеркивают, что своевременное назначение противогриппозных препаратов могло бы уменьшить тяжесть заболевания и осложнений, однако сведения о назначении противогриппозной химиотерапии имелись лишь менее чем у половины умерших детей [11]. Эффективным методом профилактики инфекций является вакцинация — активная иммунизация, приводящая к развитию специфической невосприимчивости к инфекционным агентам. В настоящее время вакцинация проводится против таких респираторных инфекций, как грипп, пневмококковая, менингококковая и гемофильная (Hib) инфекции [12]. Для профилактики острых инфекционных заболеваний органов дыхания в нашей стране многие годы также используются методы неспецифической активации иммунной системы с применением иммуномодулирующих препаратов, например, бактериальных вакцин и синтетических иммуномодуляторов [13]. ВОЗ в дополнение к вакцинации как основной стратегии борьбы с гриппом рекомендует применение этиотропных химиопрепаратов, блокирующих функциональную активность вируса на разных этапах его репликативного цикла (http://www.who.int). Медикаментозная профилактика гриппа и ОРВИ назначается как дополнение к поздней вакцинации лицам группы риска в первые

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

68

2 недели после вакцинации (в период образования антител); детям, которые вакцинируются впервые (т.к. образование антител заканчивается ко 2-й неделе после второй вакцинации); пациентам с хронической патологией, сопровождающейся иммунодефицитом, у которых в результате вакцинации образуется недостаточный иммунный ответ; лицам, которым вакцинация против гриппа противопоказана (например, при аллергической реакции на предыдущие вакцинации); невакцинированным лицам после контакта с заболевшим. Медикаментозная профилактика гриппа и ОРВИ эффективно дополняет вакцинацию и при применении во время эпидемий гриппа позволяет значительно снизить заболеваемость и смертность от инфекции (http://www.who.int). Рекомендации ВОЗ одинаковы для сезонного и пандемического гриппа, но требуют выполнения условий кратности и длительности приема противовирусного препарата. Не рекомендуется проводить химиопрофилактику позже 48 часов от момента контакта с больным. Постконтактная химиопрофилактика эффективна только в случае ежедневного приема в рекомендованных дозировках при длительности не менее 7 суток после контакта с больным. Для только что вакцинированных рекомендуемая продолжительность химиопрофилактики — не менее 2 недель, т.е. до момента формирования специфического иммунитета (для детей возможно увеличение срока в зависимости от возраста и анамнеза вакцинации). Противовирусные химиопрепараты оказывают непосредственное прямое воздействие на репродукцию вируса и направлены на определенную вирусспецифическую мишень в цикле вирусной репродукции. Обширный отечественный фармацевтический рынок требует четкого понимания критериев выбора этиотропного противовирусного препарата. Использование критериев исключения (отсутствие доказанного механизма действия, отсутствие прямого влияния на одно из звеньев репликации вируса, невозможность достижения терапевтической концентрации препарата в плазме крови) позволяет четко ограничить круг эффективных проти-


ПЕДИАТРИЯ

вовирусных средств [14]. Препаратов, обладающих специфической противовирусной активностью при гриппе, в настоящее время немного: это блокаторы ионных каналов — римантадин и его полимерное производное Орвирем; ингибиторы нейраминидазы — осельтамивир (Тамифлю), занамивир (Реленза) и перамивир; ингибитор слияния — умифеновир (Арбидол); блокатор сборки ранних вирусных белков Ингавирин (не применяется у детей). Препараты римантадина неактивны в отношении вируса гриппа В и не рекомендуются ВОЗ для профилактики гриппа А из-за высокой распространенности резистентных к римантадину штаммов вируса. В педиатрической практике применяют осельтамивир (Тамифлю) у детей с 1 года, занамивир (Реленза) — с 5 лет и умифеновир (Арбидол) — с 3 лет жизни. В отличие от ингибиторов нейраминидазы Арбидол (МНН: умифеновир) активен в отношении не только вирусов гриппа А и В, но и ряда других возбудителей ОРВИ. Препарат с прямым противовирусным действием Арбидол (в соответствии с международной анатомо-терапевтическо-химической классификацией лекарственных средств, код АТС J05AX, относится к группе противомикробных противовирусных препаратов для системного использования) успешно применялся как средство экстренной профилактики гриппа в семейных очагах, в том числе и у беременных женщин, контактировавших с больными, предотвращая развитие у них тяжелых форм заболевания [15]. Арбидол показан как лечебное и профилактическое средство при ОРВИ, в том числе при гриппе А и В, у взрослых и детей в возрасте старше 3 лет, при вторичных иммунодефицитных состояниях, при комплексной терапии хронического бронхита, пневмонии и рецидивирующей герпетической инфекции, комплексной терапии острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии (регистрационный номер Р N003610/01). Арбидол применяется перорально в виде таблеток (50 мг) и капсул (100 мг). Препарат обладает системным действием, быстро абсорбируется и распределяется по органам и тканям. Максимальная концентрация в плазме

крови при приеме в дозе 50 мг достигается через 1,2 ч., в дозе 100 мг — через 1,5 ч. Метаболизируется в печени. Период полувыведения составляет 17-21 ч. Около 40% выводится в неизмененном виде, в основном с желчью (38,9%) и в незначительном количестве почками (0,12%). В течение первых суток выводится 90% от введенной дозы. Арбидол относится к малотоксичным препаратам (LD50 >4 г/кг) и не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на организм человека при пероральном применении в рекомендуемых дозах (www.drugreg. ru). Арбидол является одним из наиболее широко применяемых в России этиотропных средств при ОРВИ и гриппе. Препарат ингибирует ранние стадии вирусной репродукции, подавляя слияние липидной оболочки вируса с клеточными мембранами при контакте патогена с клеткой [16, 17]. Кроме прямого противовирусного действия, Арбидол обладает умеренным иммуномодулирующим свойством. В опытах in vitro и in vivo показана способность умифеновира усиливать поглотительную функцию фагоцитирующих клеток, проявляющаяся через 2-3 суток после его однократного применения. Этот эффект является одним из важнейших механизмов защиты организма от инфекции. Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток являются цитокины, в частности интерферон, продукция которого усиливается под воздействием препарата. Увеличивается также содержание натуральных киллеров — NК-клеток, что позволяет характеризовать препарат как индуктор активности естественных киллеров [18]. Кроме того, показано, что стимулирующее действие умифеновира на фагоцитарное звено иммунитета обеспечивает повышение устойчивости к некоторым бактериальным инфекциям и усиливает химиотерапевтический эффект антибактериальных средств [19]. Арбидол удобен для использования в педиатрической практике, т.к. имеет детскую лекарственную форму. Препарат разрешен к применению у детей в возрасте от 3 лет и используется в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 50 мг

и капсул по 100 мг. Разовая доза: детям от 3 до 6 лет — 50 мг, от 6 до 12 лет — 100 мг, старше 12 лет и взрослым — 200 мг (2 капсулы по 100 мг или 4 капсулы по 50 мг). В НИИ гриппа Минздрава РФ в 2007 г. были проанализированы особенности госпитальной инфекции у 1900 детей, ассоциированные с затяжным и осложненным течением инфекционного процесса. Наиболее уязвимыми оказались дети с преморбидным фоном, особенно часто болеющие (24,6%). Применение препарата Арбидол способствовало более быстрому выздоровлению пациентов, вне зависимости от преморбидного фона. Уже на 2-е сутки после его приема число положительных находок антигенов вирусов в носовых ходах у детей достоверно уменьшилось с 64,8 до 28,6% по сравнению с пациентами контрольной группы, где различия не были достоверными (с 66,7 до 46,9%) [20]. Для определения клинико-эпидемиологической картины течения гриппа и гриппоподобных заболеваний у детей в первом постпандемическом сезоне 2010/11 гг. и оценки эффективности этиотропной терапии было проведено многоцентровое исследование с использованием метода доказательной медицины «случай-контроль» [21]. Ретроспективный анализ 2044 историй болезни пациентов в возрасте 1-18 лет, госпитализированных с гриппом и другими ОРИ в медицинские учреждения 37 регионов Российской Федерации в период с июля 2010 года по май 2011 года, выявил, что большинство больных (56%) поступили в стационар в ранние сроки и своевременно получили противовирусную терапию. Наиболее часто назначаемым препаратом на догоспитальном и госпитальном этапах был Арбидол. Показано, что при раннем назначении Арбидола достоверно снижается длительность основных симптомов гриппа и ОРИ, а также риск развития осложнений. В многоцентровом клиническом исследовании с участием 500 детей было показано, что включение Арбидола в схему лечения способствует сокращению продолжительности течения неосложненных острых респираторных инфекций от 2,7 до 4,7 суток, в зависимости от группы детей, участвовавших в

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

69


ПЕДИАТРИЯ

исследовании. Кроме того, наблюдалось более легкое течение острых респираторных инфекций, а также снижение риска развития осложнений. При проведении полного профилактического курса приема Арбидолом у часто болеющих детей, заболеваемость гриппом и другими ОРВИ снизилась в 1,4 раза, а частота эпизодов — в 1,86 раза по сравнению с аналогичными показателями в группе контроля. Среди детей, принимавших Арбидол, в течение 3 месяцев наблюдения ОРИ регистрировались в 1,7 раза реже. В группе детей с хроническими заболеваниями респираторного тракта, принимавших Арбидол, частота эпизодов ОРИ была в 3,7 раза меньше, чем в группе контроля, а осложнений (острый бронхит, пневмония, отит) — в 4 раза меньше, чем в контрольной группе [22]. Исследование по оценке эффективности и безопасности применения противовирусного препарата Арбидол в составе комплексной терапии ОРВИ у детей в возрасте от 2 до 6 лет с частыми респираторными инфекциями показало, что прием противовирусного препарата в комбинации со средствами симптоматической терапии позволяет купировать симптомы респираторной инфекции к 5-м суткам терапии у 27 больных (67,5%), а также сократить общую продолжительность болезни с 10,7 до 6,2 суток. Применение Арбидола снизило частоту развития бактериальных осложнений и назначения антибактериальной терапии до 7,5%. У всех пациентов с аллергической патологией препарат оказал позитивное действие за счет контроля инфекционного агента как триггера атопии [23]. Факторы вируса в значительной степени определяют характер течения инфекционного процесса и его исход. Степень виремии — вирусной нагрузки — прямо коррелирует с проявлениями токсикоза, тяжестью состояния больного, лихорадкой, реакцией иммунной системы. Важной биологической особенностью вирусов является также возможность персистирования в организме и как следствие — развитие хронической или латентной вирусной инфекции [24]. Установлено, что и вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, РС-вирус мо-

гут длительное время персистировать в организме после перенесенной острой респираторной инфекции [25, 26]. Персистенция вирусов вызывает дефекты иммунной реактивности и создает благоприятные условия для бактериальной инфекции. Все это объясняет необходимость решения лечащим врачом вопроса о проведении этиотропной противовирусной терапии ОРВИ и гриппа. Своевременное назначение противовирусного лекарственного средства Арбидол способствует сокращению длительности острого периода ОРВИ в среднем на 3,8 дня, а также уменьшению продолжительности основных симптомов, снижению частоты осложнений и затрат на терапию [27, 28]. Применение Арбидола при лечении ОРВИ и гриппа позволяет уменьшить потребность в назначении других лекарственных средств и снизить медикаментозную нагрузку на детский организм. При профилактическом применении Арбидола у детей в период эпидемии гриппа и других ОРВИ снижается риск инфицирования респираторными вирусными инфекциями в 1,2-4 раза в зависимости от возрастной группы [22, 28, 29]. При этом защитное действие препарата может сохраняться в течение 3 месяцев после окончания профилактического курса, что связано с умеренным иммуномодулирующим действием препарата [19, 28]. Таким образом, полиэтиологичность острых респираторных инфекций вирусной этиологии, отсутствие вакцинопрофилактики против респираторных вирусов, кроме противогриппозной вакцинации, обосновывает применение лекарственных препаратов для профилактики и лечения пациентов с целью снижения заболеваемости и выраженности осложнений. Преимущество имеют препараты, обладающие прямым противовируснымдействием и иммуномодулирующим эффектом. Механизм действия и установленная эффективность в отношении большинства известных респираторных инфекций отечественного противовирусного Арбидола позволяют использовать препарат без лабораторной верификации возбудителя и в амбулаторных условиях: как для неспецифической сезонной или экстренной постконтактной профилактики

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

70

ОРВИ и гриппа, так и для этиотропной терапии ОРВИ и гриппа. Для неспецифической профилактики Арбидол назначается: при непосредственном контакте с больными гриппом и другими ОРВИ детям от 3 до 6 лет — 50 мг, от 6 до 12 лет — 100 мг, старше 12 лет и взрослым — 200 мг один раз в день в течение 10-14 дней. В период эпидемии гриппа и других ОРВИ рекомендуется детям от 3 до 6 лет — 50 мг, от 6 до 12 лет — 100 мг, старше 12 лет и взрослым — 200 мг два раза в неделю в течение 3 недель. Для лечения гриппа и других ОРВИ без осложнений Арбидол назначается детям от 3 до 6 лет — 50 мг, от 6 до 12 лет — 100 мг, старше 12 лет и взрослым — 200 мг 4 раза в сутки (каждые 6 часов) в течение 5 суток. При гриппе и других ОРВИ с развитием осложнений показан детям от 3 до 6 лет — 50 мг, от 6 до 12 лет — 100 мг, старше 12 лет и взрослым — 200 мг 4 раза в сутки (каждые 6 часов) в течение 5 суток, затем разовую дозу 1 раз в неделю в течение 4 недель.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Williams J.V., Harris P.A., Tollefson S.J. et al. Human metapneumovirus and lower respiratory tract disease in otherwise healthy infants and children. N. Engl. J. Med. 2004; 350(5): 443-450. 2. Wenzel R.P., Fowler A.A. 3rd. Clinical practice: Acute bronchitis. N. Engl. J. Med. 2006; 355(20): 2125-2130. 3. Козулина И.С., Самсыгина Г.А., Исаева Е.И. Метапневмовирус — один из лидирующих вирусов, вызывающих респираторные заболевания у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2011; 90 (2): 108-113. 4. Кондратьева Т.Ю. Бокавирус человека — недавно открытый вирус, ассоциирующийся с острыми респираторными заболеваниями. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2008; 3: 31-40. 5. Pavia A.T. Viral Infections of the Lower Respiratory Tract: Old Viruses, New Viruses, and the Role of Diagnosis. Clinical Infectious Diseases. 2011; 52(4): S284-289. Полный список литературы вы можете запросить в редакции


ПЕДИАТРИЯ

Е.Л. Савлевич МУ ГКБ №40, г. Екатеринбург

Применение современного назального деконгестанта Cнуп с морской водой в симптоматической терапии ОРВИ Савлевич Елена Леонидовна / gkb40@gkb40.ur.ru Ключевые слова: цилиарная активность, ксилометазолин гидрохлорид, восстановление носового дыхания.

E.L. Savlevich Еkaterinburg City Clinical Hospital No.40 Municipal Institution

Application of modern nasal decongestant Snoop with seawater in symptomatic therapy of ARVI Savlevich Yelena Leonidovna / gkb40@gkb40.ur.ru Keywords: ciliary activity, xylometazoline hydrochloride, restoration of nasal breathing.

Воспалительные инфе��ционные заболевания верхних дыхательных путей являются самыми распространенными и занимают лидирующее положение по обращаемости за врачебной помощью, временной утрате трудоспособности, количеству потребляемых лекарств среди детского и взрослого населения [1, 2]. На их долю приходится до 90% всей инфекционной патологии [3]. Несмотря на этиологический полиморфизм (известно более 200 возбудителей респираторных инфекций), основу клинической картины составляют два основных синдрома: общей интоксикации различной степени выраженности и катаральный синдром поражения респираторного тракта на различных его уровнях [4, 5, 6]. Самым распространенным является катаральный ринит [7]. Через полость носа в сутки в среднем, проходит около 17000 л воздуха. При этом на поверхности слизистой оболочки оседает примерно 60% микроорганизмов вдыхаемого воздуха. При ослаблении защитных барьеров слизистой носа или их несоответствии

вирулентности инфекционных агентов происходит развитие острого воспалительного процесса в эпителиальном слое с последующими морфологическими изменениями, в виде десквамации эпителиальных клеток, ультраструктурных изменений поверхности респираторных клеток и самих ресничек, что приводит к нарушению функции мукоцилиарной транспортной системы уже через несколько часов после начала острого ринита [8]. Вазодилатация с повышением проницаемости сосудистой стенки, клеточной инфильтрацией, гиперпродукцией желез слизистой носа клинически проявляется заложенностью носа, ринореей, которые наряду с чиханием и зудом в носу являются основными симптомами инфекционного ринита. При расширении пещеристых венозных сплетений и переполнении их кровью происходит резкое увеличение толщины слизистой оболочки, размеров носовых раковин, которые набухают настолько, что полностью закрывают носовые ходы и ведут к обструкции полости носа. В результате отека нарушается деятель-

ность соустьев околоносовых пазух и слуховой трубы, что в свою очередь, запускает порочный круг патологических процессов в околоносовых пазухах и полости среднего уха: снижение парциального давления, увеличение отечности, появление транссудата, нарушение двигательной активности мерцательного эпителия [8]. Как следствие, создаются условия для развития острого воспаления среднего уха и придаточных пазух носа, которые, как правило, имеют бактериальную этиологию. В большинстве случаев терапия пациентов с острыми воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей носит преимущественно симптоматический характер. Около 80% пациентов указывают, что наибольший дискомфорт, ухудшающий качество жизни, приносит ощущение заложенности носа [9]. Поэтому первостепенной задачей является восстановление носового дыхания. Кроме того, в условиях резкого угнетения или прекращения цилиарной активности мерцательного эпителия инфекционные агенты, частички густой

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

71


ПЕДИАТРИЯ

Рисунок 1. Динамика выраженности назальной обструкции (по оси ординат — баллы) 2,00 1,80 1,60 1,40 1,20 1,00

Группа I

0,80 0,60

Группа II

0,40 0,20 0,00 день 1

день 2

день 3

Группа II день 4

день 5

день 6

день 7

Группа I день 8

день 9

день 10

Рисунок 2. Частота приема сосудосуживающих капель 3,5

3

2,5

частота применения

слизи задерживаются на поверхности слизистой полости носа. Больному необходимо облегчить носовое дыхание и элиминацию выделений из полости носа, назначив местные сосудосуживающие средства и ирригационную терапию. На отечественном рынке лекарственных препаратов в настоящее время предлагается широкий выбор назальных деконгестантов (от congestion — застой), которые являются α-адреномиметиками, стимулируют адренергические рецепторы гладких мышц стенок сосудов, вызывая вазоконстрикцию и уменьшение кровенаполнения слизистой оболочки тем самым устраняя заложенность слизистой носа. Наиболее популярным веществом, используемым в качестве деконгестанта и входящим в состав многих сосудосуживающих капель, является ксилометазолин — селективный α2-адреномиметик средней продолжительности действия (8-10 часов). Длительный эффект α2-адреномиметиков объясняется их замедленным выведением из полости носа вследствие уменьшения кровотока в слизистой оболочке. Имеются данные, что кратковременный курс лечения ксилометазолином не приводит к значительным функциональным и морфологическим изменениям в слизистой оболочке носа [10]. Использование деконгестантов сопровождается сухостью слизистой. Поэтому перспективным является использование средств, которые наряду с действующим веществом содержат увлажняющие компоненты, способствующие очищению полости носа от густого слизисто-гнойного содержимого и восстанавливающие функцию реснитчатого эпителия [11]. При этом усиливается терапевтический эффект деконгестантов и предотвращается развитие медикаментозного ринита. Ирригационная терапия включает в себя целую группу различных методов промывания полости носа и орошения ее слизистой оболочки различными солевыми и буферными растворами — назальный душ, назофарингеальные ванночки, метод перемещения по Proetz (А.С. Лопатин). Орошение полости носа с помощью интраназальных аэрозолей и спреев значительно проще в исполне-

2

1,5

Группа I

1

Группа II

0,5

0 день 1

день 2

день 3

день 4

день 5

день 6

нии, может проводиться в любое время и не требует специальных приспособлений [12]. В последнее время популярность приобрели препараты на основе морской воды, так как содержащиеся в ней соли и микроэлементы (Са, Fе, К, Мg, Сu и другие) способствуют повышению двигательной активности ресничек, активизации репаративных процессов в клетках слизистой оболочки носа и нормализации функции ее желез. Преимущество использования препарата в форме спрея состоит в том, что перенос лекарственного средства осуществляется непосредственно к пораженным клеткам органа-мишени, где создается высокая его концентрация, увеличивается активная поверхность лекарственного вещества, депонирование его в богатом сосудами подслизистом

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

72

день 7

день 8

день 9

день 10

слое. Это предупреждает рассеивание препарата по всему организму или перераспределение его по другим органам и тканям, резко сокращается возможность потери его за счет его метаболической конверсии. Препаратом, сочетающим в своем составе ксиметазолина гидрохлорид и морскую воду и выпускающимся в виде назального спрея, является СНУП. Оценка эффективности и безопасности использования комбинированного препарата СНУП для симптоматической терапии острого катарального ринита на фоне ОРВИ у взрослых легла в основу данного исследования. Материалы и методы Под нашим наблюдением находились 50 пациентов с ОРВИ (21 мужчина и 29


ПЕДИАТРИЯ

женщин) в возрасте от 18 до 74 лет (средний возраст 41,1±13,7) в эпидемические сезон 2009-2010 гг. в остром периоде болезни (на 1—2-й день от начала заболевания), средней степени тяжести при отсутствии бактериальных осложнений. Критериями исключения из исследования являлись: отказ пациентов от участия в исследовании, возраст менее 18 лет, больные с тяжелыми и осложненными формами ОРВИ, сопутствующими заболеваниями печени, почек, сердечнососудистой системы в стадии суб- и декомпенсации, онкологическими заболеваниями, беременностью, хронической патологии ЛОР-органов, индивидуальной непереносимостью компонентов препарата. Диагноз ставился на основании комплексного клинико-анамнестического обследования, включая эпидемические (эпидемиологическая вспышка, семейные очаги, контакт с больными ОРВИ) данные, тщательный сбор анамнеза на предмет отсутствия хронической патологии ЛОР-органов и аллергических реакций на лекарственные препараты, данных ЛОР-осмотра. Пациенты были разделены на 2 группы. Первую — составили 25 больных ОРВИ, получавших в качестве сосудосуживающего средства СНУП 0,1%, спрей по 1 дозе 3 раза в сутки. Пациенты второй группы (сравнения) в количестве 25 человек, с этой целью использовали галазолин 0,1%, также содержащий ксилометазолина гидрохлорид, в виде капель (по 2-3 капли в каждую ноздрю 3 раза в сутки). Всем пациентам был предписан постельный режим, витаминизированная диета, обильное теплое питье (чай с лимоном, малиной, фруктовые соки), по необходимости проводилась традиционная симптоматическая терапия. Продолжительность приема сосудосуживающих препаратов зависела от клинической симптоматики в каждом конкретном случае, но была не более 7-10 дней. Контроль эффективности лечения включал ежедневный осмотр больных, измерение температуры тела, общие лабораторные анализы с отражением объективного состояния и субъективных данных в индивидуальной карте пациента. Степень проявления клинических

симптомов проводилась с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) с выраженностью симптомов от 0 до 3 баллов [13]. Оценка клинической эффективности исследуемого препарата осуществлялась на основании динамики наступления субъективного и объективного улучшения состояния больных и отсутствии осложнений. Определяли степень заложенности носа, ринореи при эндовидеоскопическом исследовании ЛОР-органов, одновременно прослеживая динамику выраженности и длительности остальных клинических признаков ОРВИ. Сравнительный анализ параметрических признаков проводился с помощью однофакторного дисперсионного анализа с последующим поиском межгрупповых различий критерием Шеффе. Анализ непараметрических количественных признаков проводился с помощью критерия Крускала – Уоллиса с последующим поиском межгрупповых различий критерием Манна – Уитни с поправкой Бонферрони. Выраженность воспалительных изменений и суммарная оценка тяжести перед началом лечения были практически одинаковы в обеих группах. Использование СНУПа привело к более раннему исчезновению катарального синдрома. Если на первые сутки выделения из носа отмечались у 90,6% больных, на четвертый день около 70% случаев они исчезали, с полным отсутствием данного симптома на седьмой день (100%). Заложенность носа в этой группе в 83,3% случаях прошла на шестой и полностью в 100% случаях на седьмой день заболевания, что свидетельствует о прекращении воспаления слизистой носа. Во второй группе ринорея в среднем прекращалась на восьмые сутки (72% человек), в 12% случаях ринорея сохранялась на девятый день наблюдения. Полное отсутствие этого симптома в группе наблюдалось на десятый день. Заложенность носа сохранялась на восьмой день наблюдения в 40% случаях, на девятый — в 24%, а полное регрессирование назальной обструкции наблюдалось на десятые сутки (рис. 1). Средняя час тота применения СНУПа одним пациентом по дням заболевания составила: на первые сутки —

3,0; на третьи — 2,4 раза, на пятые — 1,3 и шестые — 0,7 (на ночь). Частота приема галазолина на третьи сутки составляла 2,8; на пятые — 2,2; на седьмые — 1,9 (рис. 2). То есть, использование СНУПа в первые дни болезни дает возможность, добившись клинического результата, довольно быстро сокращать прием препарата. Наблюдалась выраженная тенденция к ускорению купирования всех основных симптомов ОРВИ. Анализ динамики продолжительности интоксикационного синдрома и катарального воспаления слизистой ротоглотки, гортани, трахеи, которые являются составляющей частью ОРВИ, показал, что при идентичной симптоматической терапии скорость регрессирования вышеуказанных синдромов была выше в первой группе. Устранение затруднения носового дыхания в сочетании с элиминацией патогенного содержимого полости носа, которое наблюдалось при использовании СНУП, по сравнению с пациентами второй группой, приводило к быстрому регрессированию таких симптомов, как слабость, миалгия, артралгия, нормализация температуры. При этом тормозилось распространение воспалительного процесса на слизистую гортани, трахеи, бронхов, что также подтверждалось высокой скоростью купирования боли при глотании, кашля и достоверно более низким показателем средней продолжительности одного случая заболевания. Применение СНУПа позволило сократить продолжительность заболевания до 6 дней, по сравнению с контрольной группой, в которой выздоровление наступало на девятые сутки (p<0,01). Использование СНУПа не сопровождалось нежелательными реакциями на препарат, который хорошо переносился пациентами. Системных проявлений и аллергических реакций при лечении не наблюдалось. Залогом успешного достижения деконгестивного эффекта является очищение носовых ходов от патологического содержимого, что позволяет пролонгировать период свободного носового дыхания. Одновременное увлажнение слизистой носа поддерживает нормальное функционирование назального эпителия, способствуя минимизации

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

73


ПЕДИАТРИЯ

нежелательных явлений, связанных с топической вазоконстрикторной терапией. Преимуществом препарата СНУП является удачная комбинация ксилометазолина и морской воды, что позволяет устранять заложенность носа, не раздражая слизистую, не вызывая дискомфорт при применении, свойственный большинства сосудосуживающим препаратам, и сохраняя функцию реснитчатого эпителия. Большое значение имеет простота использования аэрозольной формы по сравнению с носовыми каплями, когда значительная часть введенного в полость носа препарата выливается в носоглотку, что дискредитирует возможность фиксированного дозирования лекарственного вещества. Уменьшение сроков нормализации общего состояния у больных ОРВИ, выявленное при использовании комбинированного назального спрея СНУП позволяет сократить сроки амбулаторного и стационарного лечения и с учетом распространенности данной патологии дать существенный экономический эффект. Удобство применения и хорошая переносимость препарата в форме спрея у пациентов, возможность амбулаторного лечения решает проблему комплаентности. А наличие в составе СНУПа морской воды, повышает приверженность к терапии и путем сокращения количества необходимых для лечения препаратов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Сысоева Г.М. / Перспективы использования индукторов интерферона в лечении и профилактики гриппа и ОРВИ/ Г.М. Сысоева, В.И. Масычева, Е.Д. Даниленко. Вестник Российской академии медицинских наук 2004; 11: 33-38. 2. Дворецкий Л.И., Полевщиков А.В., Соколов А.С. Эффективность противовоспалительной терапии при ОРВИ у взрослых в амбулаторной практике: результаты программы «Эскулап». Consilium medicum 2006; 10: 20-25. 3. Заплатников А.Л. Рациональное применение жаропонижающих лекарственных средств при ОРВИ у детей. Русский медицинский журнал 2009; 19 (358): 1223-6. 4. Волжанин В.М., Ковеленов А.Ю., Михальцов А.Н. и соавт. Исследование эффективности виброакустического метода терапии для профилактики осложненного течения гриппа и других ОРЗ: методические рекомендации. СПб: Изд-во ВМА; 2005. — 20 с. 5. Овчинников А.Ю., Габедава В.А., Овчинников И.А. Опыт лечения воспалительных заболеваний ротоглотки. Фарматека. 2007; 4: 48-52. 6. Ebell M.N., White L.L., Casault T.A. Systematic review of the history and physical examination to diagnose influenza. J. Am. Board. Fam. Pract. 2004; 17: 1-5.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

74

7. Гуров А.В. Отек слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Как с ним бороться? Русский медицинский журнал 2009; 19 (358): 1254-9. 8. Пискунов Г.З. Клиническая ринология / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов. — М.: Медицинское информационное агентство, 2006. — 559 с. 9. Яремчук С.Э. Заложенность носа: причины возникновения и методы ее устранения. Ринологія. 2009; 1: 52-55. 10. Petruson B., Hansson H. Function and structure of nasal mucosa after 6 weeks use of nose-drops. Acta Otolaryngol. 1982; 94:563-569. 11. Рязанцев С.В. Современные деконгестанты в комплексной терапии острых и хронических заболеваний лор-органов. Российская оториноларингология. 2005; 6 (19):. 71-74. 12. Крюков А.И, Кунельская Н.Л, Туровский А.Б. Симптоматическая терапия при заболеваниях верхних дыхательных путей. Справочник практического врача. 2007; 5(2): 11-18. 13. Grant S. A., Aitchison T., Henderson E. et al. Comparison of the Reproducibility and the Sensitivity to Change of Visual Analogue Scales, Borg Scales, and Likert Scales in Normal Subjects During Submaximal Exercise. Chest 1999; 116 (5): 1208-1217.


ПЕДИАТРИЯ

Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ и СР РФ

Современные принципы терапии острых кишечных инфекций у детей раннего возраста Халит Саубанович Хаертынов / khalit65@rambler.ru Ключевые слова: острые кишечные инфекции, дети, терапия. Резюме: Отмечена необоснованность обязательного назначения антибактериальных препаратов у детей раннего возраста с острыми кишечными инфекциями в связи с изменением их этиологической структуры. Указаны основные принципы лечения: проведение регидратации, диетотерапия, назначение энтеросорбентов и пробиотиков.

Kh.S. Haertynov, V.A. Anokhin Kazan State Medical University

Modern principles of treatment of acute intestinal infections in infants Haertynov Halit Saubanovich / khalit65@rambler.ru Keywords: acute intestinal infection, children, therapy. Summary: Noted was the uselessness of mandatory administration of antibacterial drugs for young children with acute intestinal infections due to changes in their etiological structure. The basic principles of treatment were presented: the conduction of rehydration therapy, nutritional therapy, the administration of entero-sorbents and probiotics.

В структуре инфекционных заболеваний у детей важное место занимают острые кишечные инфекции (ОКИ). По распространенности ОКИ уступают только гриппу и другим острым респираторным вирусным заболеваниям. Ежегодно в мире от острых диарей и их осложнений умирают до 5 миллионов детей. Поэтому необходима не только своевременная диагностика ОКИ, но и проведение эффективной ее терапии. Современное лечение ОКИ у детей должно быть комплексным и включать этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию. В то же время подходы к терапии должны учитывать новые представления об этиологии и механизмах развития инфекционных диарей. В последние годы произошли существенные изменения в этиологической

структуре ОКИ у детей, что прослеживается практически по всему миру, в том числе в Российской Федерации и Республике Татарстан. Еще сравнительно недавно, в 50–80-е годы XX века регистрировались в основном бактериальные кишечные инфекции (шигеллезы, сальмонеллезы, эшерихиозы и др.), в настоящее же время главными причинами ОКИ у детей являются вирусы, среди которых лидируют ротавирусы. Ежегодно в мире регистрируется около 140 миллионов случаев ротавирусной инфекции (РИ), из которых 400600 тысяч заканчиваются летально. В Российской Федерации официальная регистрация РИ проводится с 1990 г., однако до сегодняшнего дня имеет место гиподиагностика этого заболевания. Несмотря на это, РИ в последние годы — основная причина ОКИ у детей в России.

Эпидемиологической особенностью РИ в отличие от других ОКИ является выраженная осенне-зимняя сезонность, которая в сочетании с высокой ее контагиозностью обеспечивает широкую распространенность и высокую заболеваемость РИ. Спорадические случаи РИ регистрируются в течение всего года, тогда как 93% вспышек РИ приходится на холодное время года (с ноября по апрель). Среди других вирусов, способных вызвать развитие ОКИ, необходимо назвать энтеровирусы, норфолквирусы, калицивирусы. В связи с преобладанием в настоящее время в этиологической структуре кишечных инфекций вирусных заболеваний отпадает необходимость в тотальном назначении антибактериальных препаратов, как это имело место в прошлом.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

75


ПЕДИАТРИЯ

Другой важный аспект, который необходимо учитывать при проведении терапии ОКИ, связан с различными механизмами развития инфекционных диарей. В настоящее время выделяют 3 основных варианта диарей: секреторный, осмотический и инвазивный. Секреторная диарея характерна для большинства бактериальных ОКИ, протекающих с поражением тонкого кишечника (энтерит, гастроэнтерит), сопровождается активацией аденилатциклазной системы энтероцитов с последующей секрецией натрия и воды в просвет кишечника. Инвазивная диарея возникает при поражении толстого кишечника, характеризуется развитием воспалительного процесса в кишечнике, что отражается на копрограмме и гемограмме. Классическим примером инвазивной диареи является дизентерия. Осмотическая диарея наблюдается при вирусных диареях, сопровождается поражением тонкого кишечника (энтерит, гастроэнтерит) с развитием дисахаридазной недостаточности, приводящей к гиперосмолярности химуса. Обезвоживание при ОКИ имеет место, как правило, либо при секреторном, либо осмотическом типе диареи, однако терапевтические подходы к ее устранению различны. Если при секреторных диареях можно ограничиться лишь регидратационной терапией, то при осмотических диареях, кроме регидратации, большое значение приобретают диетотерапия и ферментотерапия. Этиотропная терапия Этиотропная терапия предполагает использование антибиотиков, химиопрепаратов, бактериофагов, противовирусных препаратов, сорбентов. Антибактериальная терапия В течение многих лет под этиотропной терапией ОКИ подразумевалось использование антибиотиков и химиопрепаратов. С открытием сульфаниламидов и антибиотиков антибактериальная терапия прочно заняла наиболее важное место в терапии ОКИ у детей и использовалась при лечении таких заболеваний, как дизентерия, брюшной тиф, холера. Спорадические случаи

и вспышки этих заболеваний довольно часто регистрировались на территории Российской Федерации в 50–70-е годы XX века, а также при лечении бактериальных ОКИ, обусловленных условнопатогенными бактериями (эшерихиозы, клебсиеллезы и др). Однако в связи с преобладанием в настоящее время вирусов в этиологической структуре ОКИ у детей необходимость в широком назначении антибиотиков значительно уменьшилась. Несмотря на это, при проведении этиотропной терапии ОКИ у детей до сих пор среди врачей сильны прежние устаревшие представления, ориентированные на антибактериальную терапию. Показания к назначению антибиотиков при лечении ОКИ должны быть четко определены и ограничены. Антибактериальная терапия ОКИ у детей в настоящее время имеет следующие показания: 1) холера, брюшной тиф, амебиаз и шигеллез независимо от возраста и тяжести заболевания (рекомендации ВОЗ, 2000); 2) ОКИ, протекающие с развитием «инвазивного» или «секреторноинвазивного» (колиты, энтероколиты бактериальной этиологии) характера диареи, тяжелые формы заболевания и среднетяжелые формы у детей раннего возраста, а также из групп риска независимо от возраста; 3) генерализованные (септические, тифоподобные) формы ОКИ. Антибактериальная терапия абсолютно не показана при «осмотических» диареях, имеющих, как известно, вирусную этиологию. Антибактериальные препараты для эмпирической терапии ОКИ можно разделить на следующие группы. Препараты первого ряда — орально применяемые средства: производные нитрофурана, а именно фуразолидон и нифуроксозид (энтерофурил, эрцефурил), аминогликозиды внутрь (гентамицин). При приеме внутрь они мало всасываются из пищеварительного тракта. Назначение этих препаратов показано детям с легкими и среднетяжелыми формами ОКИ (в основном это амбулаторные пациенты).

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

76

Препараты второго ряда назначаются при госпитализации в стационар, при неэффективности препаратов первого ряда, развитии многократной рвоты, поздней госпитализации: это полусинтетические пенициллины (ампициллин, амоксициллин), аминогликозиды II поколения (амикацин), а также цефалоспорины II-III поколения. Они используются при лечении среднетяжелых и тяжелых форм ОКИ, вводятся парентерально. Препараты третьего ряда — цефалоспорины IV поколения, карбапенемы (тиенам, меронем), фторхинолоны (по жизненным показаниям). Их используют в отделениях интенсивной терапии и реанимации. Показаниями к их назначению являются тяжелые и генерализованные формы ОКИ, а также заболевания детей из группы риска: врожденная патология центральной нервной системы, иммунодефицитные состояния, неэффективность препаратов II ряда, сочетание ОКИ с бактериальными инфекциями другой локализации. Кроме положительных моментов антибактериальной терапии, связанных с элиминацией возбудителей из организма, имеется ряд негативных последствий (побочных действий), которые нередко встречаются у детей: это развитие аллергических реакций, кандидозов, рост лекарственной устойчивости патогенных микроорганизмов, формирование дисбиотических изменений в кишечнике, развитие антибиотикассоциированной диареи (ААД). В развитии ААД (частота ее развития, по данным разных авторов, колеблется от 5 до 30%) ведущая роль принадлежит бактериям Clostridium difficile, для которых анаэробная среда и подавление нормальной микрофлоры (в том числе вследствие антибиотикотерапии) являются оптимальными условиями для размножения. Клинические проявления ААД варьируют от легкой диареи до развития тяжелого псевдомембранозного энтероколита. ААД может возникнуть при использовании различных антибактериальных препаратов — ампициллина, клиндамицина, тетрациклинов, цефалоспоринов. При этом способ введения препарата (энтеральный или парентеральный) существенной роли не играет. Очевидна не-


ПЕДИАТРИЯ

обходимость в ограничении показаний к проведению антибактериальной терапии ОКИ у детей до означенных выше. Специфические бактериофаги Бактериофаги представляют собой вирусы бактерий. Результатом воздействия фагов на микробы является лизис бактерий. Бактериофаги обладают узкой направленностью в отношении соответствующих микроорганизмов, их назначение не приводит к угнетению нормальной микрофлоры, к развитию дисбиотических изменений. В то же время надежды на то, что фаги можно будет широко использовать при лечении бактериальных ОКИ не оправдались: по эффективности терапии они явно уступают антибактериальным препаратам. Поэтому в настоящее время при лечении ОКИ у детей бактериофаги применяются обычно в комбинации с антибиотиками. В качестве монотерапии бактериофаги могут быть использованы только при легких формах заболевания, а также при бактерионосительстве (шигеллезного, сальмонеллезного и др.). В то же время следует отметить высокую устойчивость штаммов некоторых бактерий, в частности Salmmonella agona, в отношении специфических бактериофагов и антибактериальных препаратов. Энтеросорбция При кишечных инфекциях метод энтеросорбции используется одновременно в качестве этиотропной и патогенетической терапии для лечения в основном водянистых диарей (секреторной и осмотической) и представляет собой введение в просвет пищеварительного тракта веществ, обладающих адсорбционными свойствами. Клинический эффект энтеросорбентов обеспечивается их способностью абсорбировать на себе и выводить из кишечника бактерии, их токсины (экзо- и эндотоксины), вирусы, аллергены. Благодаря этому сорбенты обеспечивают элиминирующий, дезинтоксикационный и противоаллергический эффект. Назначение энтеросорбентов в первые часы ОКИ способно остановить дальнейшее развитие инфекционного процесса на стадиях первичной адгезии и колонизации либо уменьшить выраженность

воспалительного процесса и сократить продолжительность заболевания. Среди существующих сорбентов выделяют угольные (угли типа СКН, ГС01Э, Микросорб-П), волокнистые (билигнин, полифепан, энтегнин), низкомолекулярные поливинилпирролидоны (энтеродез, энтеросорб), естественные пористые природные (смекта, неоинтестопан), кремнийорганические соединения (энтеросгель), ионно-обменные смолы (холестирамин), а также комбинированные (заулен). Необходимо отметить, что адсорбционная способность различных энтеросорбентов неодинакова — наилучшая у смекты [3]. Поэтому оптимальным энтеросорбентом в лечении ОКИ у детей в настоящее время признана смекта. Значение использования смекты возрастает при ротавирусной инфекции, благодаря способности препарата элиминировать до 90% инокулята ротавируса, попавшего в пищеварительный тракт, а также оказывать цитомукопротективный эффект. Важным положительным качеством всех энтеросорбентов является отсутствие влияния этих препаратов на состав нор-мальной микрофлоры кишечника и об-ладания свойством формировать дисбиоз кишечника. Противовирусные препараты В литературе имеется единичные публикации о проведении противовирусной терапии ОКИ у детей. В основном они посвящены ротавирусной инфекции — наиболее распространенной кишечной вирусной инфекции, встречающейся у детей. Среди препаратов, использованных для лечения ротавирусной инфекции, востребованы арбидол и кипферон. Их применение существенно сокращает продолжительность симптомов интокси-кации, диарейного синдрома, уменьшает сроки санации кишечника от ротавирусов. Полученные результаты позволяют рекомендовать использование противови-русных препаратов в комплексной терапии вирусных диарей у детей. Иммунотерапия В лечении ОКИ могут быть использованы также иммуноглобулины. Боль-

шой интерес представляет комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП), содержащий в своем составе антитела к возбудителям различных кишечных инфекций (шигеллам, сальмонеллам, эшерихиям и др.), что позволяет применять этот препарат в качестве средства этиотропной терапии как бактериальных, так и вирусных диарей. Внутривенные иммуноглобулины (интраглобин, октагам, пентаглобин и др.) показаны детям только с тяжелыми (генерализованными) формами ОКИ, а также при наличии отягощенного преморбидного фона (иммунодефицитные состояния). При развитии генерализованных форм инфекционных заболеваний наибольшую эффективность демонстрирует пентаглобин, имеющий преимущества относительно IgG-содержащих иммуноглоблинов благодаря наличию в составе препарата молекул IgM. Патогенетическая и симптоматическая терапия Регидратация Этиотропная терапия признается важным, но не главным компонентом в терапии ОКИ. Первостепенное значение в лечении инфекционных диарей имеет патогенетическая терапия с ее важнейшим компонентом — регидратацией. В абсолютном большинстве случаев можно ограничиться оральной регидратацией, лишь 5-15% больных с ОКИ нуждаются во внутривенной ее форме. Широкое приме-нение оральной регидратации повсеместно привело к значительному снижению смертности при диарейных заболеваниях. С этой целью в основном используются глюкозо-солевые растворы (регид-рон, оралит, цитроглюкосолан), способствующие восстановлению нарушенного водно-электролитного баланса. В то же время проведение только оральной регидратации не ведет к заметному сокращению частоты и объема стула, а также продолжительности диареи. В этой связи важное место отводится использованию оральных растворов на основе продуктов питания (рисовый, рисово-морковный отвары) и диетотерапии. Только комплексное применение глюкозо-солевых растворов и растворов на основе продуктов питания позволяет

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

77


ПЕДИАТРИЯ

не только устранить нарушения водноэлектролитного баланса, но и сократить продолжительность диареи. Использование в целях быстрого купирования диареи антиперистальтического препарата лоперамида в детской практике имеет ограниченное применение из-за возможного развития осложнений, в частности динамической кишечной непроходимости. Единственным недостатком большинства глюкозо-солевых растворов является их гиперосмолярность за счет высокого содержания натрия. Поэтому при проведении регидратации вирусных ОКИ, в основе развития которых лежит гиперосмолярность химуса, предпочтение следует отдавать препарату гастролиту — гипоосмолярному раствору либо сочетать глюкозо-солевые растворы с бессолевыми (рисовый отвар, вода и др.). Показаниями к проведению парентеральной регидратации являются неэффективность оральной регидратации, неукротимая рвота, тяжелые формы обез-воживания (2–3-й степени), гиповолемический шок. С этой целью используются в основном солевые растворы (ацесоль, дисоль, трисоль, квартосоль) и раствор глюкозы, при развитии гиповолемического шока — также коллоидные препараты. Диетотерапия Объем и состав питания определяются возрастом ребенка, тяжестью ОКИ, а также наличием сопутствующей патологии. В настоящее время водно-чайные паузы и голодные диеты использовать не рекомендуется, поскольку даже при тяжелых формах заболевания пищеварительная функция большей части кишечника сохраняется, а голодные диеты могут привести к ослаблению защитных функций организма и замедлить процессы репарации кишечника [1]. В острой фазе заболевания детям первого года жизни, находящимся на грудном вскармливании или получающим кисло-молочные смеси, увеличивают кратность кормления при одновременном уменьшении объема пищи (разового и суточного). При вирусных ОКИ, протекающих с лактазной недостаточностью, целесообразно назначение низко- или безлактозных смесей.

Основные принципы питания детей старше одного года те же: увеличение кратности приемов пищи, уменьшение ее объема (разового и суточного), использование кисломолочных продуктов, каш. Исключаются продукты и блюда, усили-вающие брожение и стимулирующие секрецию и выделение желчи (цельное молоко, ржаной хлеб, сырые овощи, кислые фрукты). В периоде реконвалесценции возможно развитие длительной постинфекционной диареи, причиной которого может быть непереносимость коровьего белка. Таким детям назначается безбелковая диета (исключается коровье молоко) и используются смеси на соевой основе либо на основе гидролизатов белка [2]. Ферментотерапия Вторичные нарушения пищеварения (нарушение всасывания белков, жиров и углеводов), возникающие на фоне ОКИ, можно корригировать путем ферментотерапии — важного элемента патогенетического лечения. Выбор ферментативного препарата определяется характером нарушений пищеварения, о чем можно судить по результатам копрологического исследования. С учетом преобладания в последние годы в этиологической структуре ОКИ у детей раннего возраста вирусных диарей важно помнить о развивающейся при этом дисахаридазной недостаточности. Характерным изменением в копрограмме у детей с вирусными ОКИ является обнаружение большого количества жирных кислот и нейтрального жира. К оптимальным ферментативным препаратам при лечении ОКИ относятся ферменты поджелудочной железы, а именно минимикросферические формы панкреатина (креон и панцитрат), имеющие в своем составе наиболее высокую активность липазы и амилазы. Ферментотерапию целесообразно начинать в периоде репарации кишечника. Коррекция дисбактериоза кишечника При ОКИ у детей практически всегда имеет место развитие дисбиотических изменений различной выраженности. Значение нормальной микрофлоры кишечника, и прежде всего бифидобак-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

78

терий и лактобактерий, общеизвестно. Оно связано с выполнением целого ряда функций, таких как трофическая, энергетическая, формирование колонизационной резистентности, поддержание витаминного и ферментативного баланса и др. Кроме того, необходимо учитывать, что микробный пейзаж кишечника у детей раннего возраста, особенно в первый год жизни, характеризуется нестабильностью, обусловленной самыми различными причинами: незрелостью ферментативных и иммунной систем (недостаточность местного иммунитета), более частым по сравнению с другими возрастными группами развитием инфекционных заболеваний, что, как правило, влечет за собой назначение антибактериальных препаратов. С целью коррекции развивающегося дисбактериоза традиционно используются пробиотики, среди которых можно выделить монокомпонентные (бифидумбактерин, лактобактерин) и комбинированные (аципол, бифиформ, линекс, примадофилюс и др.) препараты. В то же время пробиотики могут быть использованы не только с целью восстановления дисбиотических изменений в кишечнике в периоде реконвалесценции, но и в остром периоде ОКИ, что может способствовать уменьшению средней продолжительности диареи. Таким образом, современные подходы терапии ОКИ у детей раннего возраста должны быть основаны на учете преоб-ладания в структуре диарей вирусных заболеваний, развития при этом вторичной ферментативной недостаточности, а также нестабильности кишечной микрофлоры. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Горелов А.В. Терапия острых кишечных инфекций у детей в современных условиях // Вопр. совр. педиатр. —2004. — Т. 3, № 4. — С. 72-78. 2. Горелов А.В., Милютина Л.Н., Усенко Д.В. Клини-ческие рекомендации по диагностике и лечению острых кишечных инфекций у детей. — М., 2005. — 106 с. 3. Щербаков П.Л., Петухов В.А. Сравнительная активность энтеросорбентов при диарее у детей // Вопр. совр. педиатр. — 2005. — Т. 4, № 4. — С. 85-89.


ПЕДИАТРИЯ

Н.И. Урсова Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Российская Федерация

Терапевтический потенциал современных пробиотиков Урсова Наталия Игоревна / ursovan@mail.ru Ключевые слова: пробиотики, кишечный микробиоценоз, бифидобактерии, лактобациллы, моноштаммовые, мультиштаммовые, мультивидовые препараты. (Педиатрическая фармакология. 2013; 10 (2): 0-0) Резюме: В дискуссионной статье приведен краткий обзор клинических исследований, при которых применение пробиотиков продемонстрировало лучшие результаты. Обсуждаются вопросы способности пробиотиков оказывать протективное действие на кишечный барьер, антагонистическое — на условно-патогенные микроорганизмы и стимулирующее — на иммунитет. Рассматриваются наиболее изученные производственные виды и штаммы, входящие в состав пробиотических препаратов. Представлены различия между моноштаммовыми и мультивидовыми пробиотиками. Обосновывается целесообразность применения комбинированных препаратов с сочетанными аддитивными или синергическими штаммоспецифическими эффектами.

N.I. Ursova Moscow regional research clinical Institute named after M.F. Vladimirsky

Therapeutic potential of modern probiotics Ursova Natalia Igorevna / ursovan@mail.ru Keywords: probiotics, intestinal microbiocenosis, bifidus bacteria, lactobacilli, monostrain, multistrain, multispecies drugs. (Pediatricheskaya farmakologiya — Pediatric pharmacology. 2013; 10 (2): 0-0) Summary: The discussion article adduces a short review of clinical studies where the use of probiotics showed the best results. The issues of whether probiotics are capable of having protective effect on the intestinal barrier, antagonist — on opportunistic microbes and stimulatory — on the immunity — are discussed. The best studied production species and strains forming part of probiotic drugs are observed. The differences between monostrain and multispecies probiotics are given. Reasonability of using combined drugs with combinational additive or synergetic strain-specific effects is explained.

Как известно, ключевые механизмы, участвующие в нарушениях микрофлоры, как правило, являются селективными мишенями для разных биологических методов воздействия. Одним из практических подходов восстановления регуляторных систем является использование микроорганизмов, известных

под названием пробиотики [1-9]. Этот термин происходит от греческих слов про и Рютод, что означает «для жизни». Эксперты Всемирной организации здравоохранения предложили следующую дефиницию: пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при употреблении в необходимом количестве

оказывают благоприятное воздействие на здоровье организма хозяина [10]. По данным завершившихся исследований, пробиотический эффект может оказывать не только жизнеспособная, но и убитая бактериальная клетка (например, при облучении), а также нежизнеспособные структурные ком-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

79


ПЕДИАТРИЯ

поненты бактерий (короткие ДНКпоследовательности, пепти догликан, липотейхоевая кислота) [11-16]. Становится очевидным, что существует основание к расширению современного определения «пробиотик». Основоположником концепции пробиотиков стал И. И. Мечников, удостоенный за серию работ Нобелевской премии в области медицины в 1908 г. [17]. С тех пор изучено достаточное количество микроорганизмов (табл. 1), для которых нашлось бы применение в повседневной медицинской практике в составе фармакологических препаратов и продуктов функционального питания [15, 18], однако лишь немногие из них на современном этапе официально признаются таковыми. Основными критериями при этом являются фенотипическая, генетическая характеристики и сведения о наличии пробиотического эффекта, установленного в двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях. Наиболее четкие доказательства получены в отношении Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus GG, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus casei, Strepto (Entero-) coccusfaecium SF68, Streptococcus thermophilus, Saccharomyces boulardii. Целесообразно подчеркнуть, что Всемирная организация здравоохранения, Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных препаратов США (FDA), Организация по продуктам питания и сельскому хозяйству OOH (FAO), другие крупные общества и экспертные группы заключают, что в целом пробиотики могут считаться абсолютно безопасными, иметь статус GRAS (generally recognized as safe) и без ограничений использоваться в пищевой и фармацевтической промышленности [10, 19]. Перечисленные выше микроорганизмы входят в состав представленных на фармацевтическом рынке многочисленных препаратов, которые имеют разные формы выпуска: таблетки, жидкие суспензии, желатиновые капсулы, ректальные и вагинальные свечи, мази и кремы. Развернуто производство биологических форм препаратов в ком-

плексировании с интерфероном, иммуноглобулинами, витаминами. Одним из перспективных современных направлений является создание пробиотиков нового поколения — поливалентных или комбинированных с иммобилизованными бактериями различных таксономических групп при непременном условии, что штаммы пробиотиков должны быть биологически совместимыми и оказывать синергический эффект [20]. Наши знания и интерес к проблеме клинического использования пробиотиков постоянно растет. Накопленная убедительная информация показывает, что про биотики, поступающие в кишечник, изменяют не только состав, но и функцию его микрофлоры [5-9, 21-36]. На сегодняшний день установлено, что существуют три направления клинических и моделирующих исследований, которые могут способствовать изучению биологических эффектов пробиотиков. При этом следует отметить, что серьезное значение имеет не только укрепление научной базы, но и по-прежнему высокой остается потребность в хорошо спланированных и организованных исследованиях специфических факторов, имеющих решающее значение в пробиотикотерапии. В табл. 2 систематизированы основные направления работы и ключевые вопросы о роли пробиотических микроорганизмов в развитии антимикробного эффекта, усилении барьерной функции эпителия и модулировании иммунного ответа [15]. Усиление пробиотиками барьерной функции эпителия. Имеются данные о том, что S. thermophilus и L. acidophilus тормозили адгезию и инвазию энтероинвазивной Escherichia coli в клетках кишечного эпителия человека. На эпителиальных клетках, контактировавших с этими пробиотическими бактериями, наблюдали увеличение фосфорилирования актинина и окклюдина в области плотных клеточных соединений [37]. В культуре клеток Caco-2 наблюдалось усиление или ослабление плотных клеточных контактов в ответ на введение бесклеточных супернатантов, различающихся по содержанию секретируемых компонентов. Установлено, что супернатант E. coli O157: H7 существенно увеличивал проницаемость клеток

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

80

Caco-2, а секретируемые компоненты B. lactis значительно уменьшали ее [38]. Lactobacillus rhamnosus GG предотвращала цитокин-индуцированный апоптоз на модели клеток кишечного эпителия путем ингибирования активации проапоптотической р38/мутагенактивирующей протеинкиназы [19]. Как упоминалось ранее, эпителий кишечника покрыт вязкоэластичным прозрачным гелем, адгезированным к слизистой оболочке. Ультраструктура слизи представлена мукогликопротеиновыми полимерами. Слизь рассматривается одним из основных факторов, контролирующих кишечный микробиоценоз. Последними исследованиями было установлено, что L. rhamnosus (GG) и Lactobacillus plantarum увеличивали in vitro экспрессию генов муцина (MUC2, MUC3) в колоноцитах HT-29, способных пода влять адгезию патогенных бактерий [39]. Было показано, что процесс адгезии лактобацилл и бифидобактерий к кишечному эпителию реализуется за счет фимбриоподобных структур и некоторых компонентов клеточной стенки (липотейхоевая кислота, белки и фосфолипиды наружной мембраны) [34, 36]. В настоящее время существуют объективные доказательства того, что у L. rhamnosus (GG) имеется специфическая особенность взаимодействия с энтероцитом: это касается муцин-связывающих пилий — характерных волосковых структур (pili structure), с помощью которых LGG может прочно и избирательно прикрепляться к слизистой оболочке кишечника [40]. Кроме того, при изучении штаммоспецифических возможностей пробиотиков в результате сравнения нуклеотидных геномов LGG и L. rhamnosus LC705 было обнаружено, что только у LGG один из геномных «островов» кодирует синтез трех LPXTG-подобных муцин-связывающих пилий адге зии и пилий-ассоциированной сортазы [18]. Эти данные демонстрируют хорошие адгезивные свойства штамма LGG к энтероцитам, которые обеспечивают крайне высокую способность пробиотика к транзиторной колонизации кишечника и, следовательно, адекватную стимуляцию иммунной функции желудочнокишечного тракта.


ПЕДИАТРИЯ

Таблица 1. Изученные пробиотические микроорганизмы Лактобактерии L. acidophilus L. casei L. delbrueckii subsp bulgaricus L. reuteri L. brevis L. cellobiosus L. fermentum L. plantarum L. rhamnosus (GG) L. salivarius L. gasseri L. johnsonii L. helviticus L. farciminis

Бифидобактерии B. bifidum B. infantis B. longum B. thermophilum B. adolescents B. lactis B. animalis B. breve B. infantis B. longum B. thermophilum B. adolescents B. lactis B. animalis B. breve

Антимикробные эффекты пробиотиков. Антисептические свойства пробиотиков связаны с продукцией антимикробных факторов: органических кислот, бактериоци— нов и ингибиторных протеинов. Необходимо отметить, что органические кислоты представляют собой «слабые кислоты», более 90% их молекул в просвете кишки находится в анионной диссоциированной форме. Эти естественные метаболиты важны для регуляции адсорбции и метаболизма в толстой кишке. При некоторых физиологических и патологических состояниях они первоначально быстро проникают через мембрану условно-патогенных (патогенных) бактерий, которые колонизируют слизистую оболочку кишечника, изменяют внутриклеточную рН, снижают энергетический потенциал, аккумулируют токсические анионы, приводят к ультраструктурным дефектам бактериальной клетки, что в конечном итоге подавляет ее жизненные функции

Другие

Грибы

S. thermophilus Enterococcus faecium Propionibacterium freudenreichii Escherichia coli Nissle 1917 Bacillus clausii Bacillus oligonitrophilis

[41, 42]. Имеются доказательства, что ингибирующий эффект органических кислот напрямую зависит от показателя рН, при этом существуют данные о том, что при низких значениях более сильная антимикробная активность наблюдается у молочной и пропионовой кислоты, при рН>4,5 — у уксусной кислоты [32, 35]. Известным фактом является потенциальная деятельность в отношении основных условно-патогенных микроорганизмов таких субстанций, как перекись водорода, диацетил и бактериоцины. При этом отмечено, что высокомолекулярные бактериоцины угнетают близко родственные виды бактерий, которые обитают в том же биотопе, а микроцины (низкомолекулярные метаболиты) имеют более широкий спектр антимикробной активности и, следовательно, более существенное бактериостатическое действие [35, 41-46]. В настоящее время активно изучается участие оксида азота (NO) в развитии

Saccharomyces cerevisiae Saccharomyces boulardii

физиологических и патологических состояний. Во многих экспериментальных исследованиях показано, что NO относится к ключевым сигнальным молекулам желудочно-кишечного тракта, его синтезируют не только клетки организма человека, но и некоторые бактериикомменсалы (E. coli, Lactobacillus) [47, 48]. Цитотоксическое действие NO усиливается при ассоциации с кислой средой (бифидобактерии снижают рН до 5,0, лактобациллы — до 4,0). Именно в этих условиях образуются нитриты — высокотоксичные эндогенные метаболиты, нарушающие нормальное функционирова ние многих условнопатогенных и патогенных микроорганизмов, причем доказана способность ряда представителей нормальной микрофлоры находиться в резистентном состоянии к этим соединениям [49]. Особенность этих нитритов заключается также в том, что они потенцируют одновременный антибактериальный

Таблица 2. Наиболее четкие доказательства биологических эффектов пробиотических микроорганизмов Антимикробный эффект < рН просвета кишки Стимуляция секреции дефенсинов Секреция антимикробных пептидов Ингибирование инвазии патогенов Блокада бактериальной адгезии к эпителиальным клеткам Образование оксида азота

Усиление барьерной функции эпителия Фосфорилирование белка плотных клеточных контактов Увеличение продукции слизи Увеличение гликозилирования компонентов мембран эпителиальных клеток Увеличение продукции sIgA

Модулирование иммунного ответа хозяина Стимуляция продукции антител Стимуляция активности NK-клеток Модулирование функциональной активности дендритных клеток Модулирование регуляторов экспрессии генов NF-kB и AP-1 Изменение продукции цитокинов Индукция регуляторных Т клеток Индукция PPAR ␥ Модуляция апоптоза Ингибирование активности протеосом

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

81


ПЕДИАТРИЯ

эффект перекиси водорода и молочной кислоты, которые образуются сахаролитическими бактериями [48]. Пробиотические механизмы иммуномодуляции. Особое место занимают исследования, изучающие возможности пробиотиков оказывать влияние на иммуно логическое восстановление организма с помощью таких физиологических процессов, как повышение функциональной способности фагоцитирующих клеток и цитостатической активности макрофагов, стимуляция ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани и воздействие на иммунокомпетентные Т и В клетки [25-31, 34]. На сегодняшний день обсуждаются три пути физиологического иммунного ответа. Первый проявляется в том, что адгезия пробиотической бактерии к эпителиальным клеткам кишечного биотопа вызывает выделение цитокинов, улавливаемых дендритными клетками. При этом эпителиоциты кишечника играют решающую роль в обработке сигналов, которые действуют на общие сигнальные пути. Пассажа пробиотиков в просвете кишечника может быть достаточно для реализации межклеточных коммуникаций [50]. Второй путь также связан с механизмами клеточного воздействия и состоит в том, что М клетки в фолликул-ассоциированном эпителии на поверхности пейеровых бляшек обеспечивают доставку пробиотических бактерий в субэпителиальную область для последующего контакта с иммунными клетками (макрофагами, дендритными клетками). Там они распознаются рецепторами (TLR, CLR, NLR), что приводит к секреции ими цитокинов и экспрессии костимуляторных молекул для Т клеток [11]. Третий путь — связь микроорганизмов с выдвинутыми в просвет кишки отростками дендритных клеток, расположенными на собственной пластинке слизистой оболочки [11]. Особый интерес вызывает диалектика сложных отношений между состоянием кишечной микрофлоры и продукцией секреторных иммуноглобулинов. Объединенные данные показали, что стимуляция иммуноглобулинов (Ig) сопровождается усилением экспрессии рецепторов адгезии и бактерицидной активности, благода-

ря чему формируется специфическая защита. Предполагается, что секреторные иммуноглобулины выполняют важную роль в осуществлении местной иммунологической реакции. Например, IgA-L-антитела за счет тяжелых цепей, имеющих химическое сродство с мукозой, обеспечивают формирование монослоя иммуноглобулинов на поверхности слизистой оболочки. Другие Ig субкласса А2, не имея родства со слизистой оболочкой, мигрируют в просвет кишечника и создают первую линию иммунной защиты организма от инфекции. Следует отметить, что процесс специфической адгезии условно-патогенных и патогенных микроорганизмов к слизистой оболочке может блокироваться среди прочих факторов присутствием IgA и лизоцима, которые в свою очередь способствуют адгезии к рецеп торам бифидобактерий и лактобацилл [39]. Детальное изучение роли IgA в предотвращении колонизации слизистой оболочки посторонними бактериями установило, что 99% бифидобактерий и лактобацилл не покрыты секреторными иммуноглобулинами. Напротив, поверхности энтеробактерий, стафилококков, других условнопатогенных и сапрофитных микроорганизмов полностью выстланы IgA. Имеющаяся в распоряжении информация позволяет предположить, что в основе этого явления лежит феномен иммунологической толерантности к нор— мофлоре. Немаловажным преимуществом микрофлоры в развитии иммунного ответа следует считать в некотором роде ее универсальный иммуномодулирующий эффект, включающий как иммуностимуляцию, так и иммуносупрессию [51, 52]. Согласно результатам последних экспериментальных исследований, пробиотики можно отнести к анти— эндотоксиновым средствам. Убедительно показано, что бифидобактерии обладают эндотоксинсвязывающей способностью, снижают эндотоксинзависимую индукцию и высвобождение интерлейкина (IL) 8 [39]. Есть точка зрения, что бактериальные липополисахариды и пептидогликаны, входящие в состав различных штаммов нормофлоры, оказывают иммунорегулирующее дей-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

82

ствие. Параллельно удалось установить, что ключевое значение антиэндотоксинового иммунитета заключается не в абсолютной защите организма от эндотоксина, а в ограничении его концентрации и биологической активности до уровня, необходимого для реализации физиологического функционирования иммунной системы [53]. Наиболее изученные производственные виды и штаммы, входящие в состав пробиотиков. Стало очевидным, что патогенетически обоснованным следует рассматривать назначение пробиотических препаратов при разных состояниях и заболеваниях, при этом диапазон их применения четко определен: острая фаза заболевания, периоды восстановления и профилактики. Целью такого терапевтического вмешательства является доказанная способность пробиотиков оказывать протективное действие на кишечный барьер, антагонистическое — на условно-патогенные микроорганизмы и стимулирующее — на иммунитет [54-56]. Следует напомнить, что термин «доказательная медицина» (evidence based medicine) был предложен группой канадских ученых из университета Макмастера (Торонто) в 1990 г. и предполагает подход к медицинской практике, при котором решения о применении лечебнопрофилактических и диагностических мероприятий принимаются исходя из имеющихся доказательств их эффектив ности и безопасности. В этой связи отдельно подчеркнем, что наибольшей доказательностью обладает систематический обзор, метаанализ и рандомизированные сравнительные клинические исследования в отличие от других вариантов исследований (нерандомизированные сравнительные исследования, проспективные сравнительные исследования-наблюдения, ретроспективные сравнительные исследованиянаблюдения, несравнительные исследования, мнение экспертов). Исследования in vitro и на животных моделях, бесспорно, тоже важны для определения клинич��ской стратегии, но они не достаточны для утверждения полезности пробиотика для здоровья человека. В табл. 3 приводятся обобщения клинических исследований, при которых применение


ПЕДИАТРИЯ

пробиотиков доказало лучшие результаты [57-74]. Рекомендательный перечень основных пробиотиков включает в себя препараты, содержащие представителей только одного вида бактерий (моноштаммовые), ассоциацию штаммов одного (мультиштаммовые) или нескольких видов микроорганизмов (мультивидовые), а также самоэлиминирующиеся антагонисты и комбинированные пробиотики или синбиотики. Согласно многочисленным научным свидетельствам, положительный эффект на здоровье человека может быть приписан только конкретно тестируемому штамму (штаммам), но не видам и не целой группе пробиотиков [3, 75]. В научной литературе последних лет существует сложившееся общее мнение о целесообразности применения пробиотиков в клинической практике, однако, по данным недавних метаанализов, препараты на основе лактобацилл и бифидобактерий не всегда оказывают позитивное действие на бактериальную экологию и метаболизм в толстой кишке. Под влиянием соляной кислоты, желудочного сока, желчных кислот, пищеварительных ферментов изменяется выживаемость экзогенных пробиотиков. Изучение этих вопросов показало, что для разных штаммов микроорганизмов степень выживания оценивается на уровне 20-40% [3]. Для лучшего понимания этих событий имеет существенное значение информация последних лет о наличии резистентности пробиотиков в кислотно-щелочной среде. В опытах in vitro было обнаружено снижение на 3-5 порядков числа жизнеспособных бифидобактерий и лактобацилл сначала в кислой, а затем в щелочной модельных средах, имитирующих процесс пищеварения у человека [76]. В последующем эти данные были подтверждены в экспериментах in vitro, в которых вместо модельных сред использовали желудочный сок и дуоденальное содержимое человека. Выполненные исследования показа ли, что численность пробиотических микроорганизмов снижается до сотен микробных клеток [77]. В прямых опытах на экспериментальных животных с использованием маркированных пробиотиков были подтверждены ре-

зультаты предыдущих исследований [78]. Конечный вывод этих объединенных данных сформулирован следующим образом: для того чтобы сохранить пробиотический потенциал, который может быть нивелирован множеством факторов (антибиотики, кислая, щелочная среда, пищеварительные секреты желудочно-кишечного тракта и др.), необходимо использовать дополнительные средства защиты пробиотиков, например кислотоустойчивые капсулы или сорбенты [77, 79]. Принципиально важным, с практической точки зрения, остается вопрос об оптимальной разовой и курсовой дозах принимаемого пробиотика. С расширением спектра используемых препаратов накопилось множество свидетельств о том, что пробиотики в больших дозах и при длительных курсах терапии могут стать причиной возникновения побочных эффектов [80-84]. Впервые получены доказательства, что при энтеральном введении экспериментальным животным больших доз пробиотических микроорганизмов возникают патологические состояния, приводящие даже к гибели животного [80]. Есть отдельные публикации, свидетельствующие о том, что превосходящая суточная доза в 5, 10, 100 раз сертифицированных пробиотических препаратов сопровождается прогрессирующим увеличением числа погибших лимфоцитов [81]. Во врачебной практике подтверждается способность различных пробиотиков при использовании в завышенных дозах вызывать цитокиновый дисбаланс, который проявляется лихорадкой, артритами, гепатитами, усилением имеющихся или манифестацией скрытых аутоиммунных нарушений [85-87]. Приведенные доказательства заставляют задуматься над оптимизацией длительности пробиотикотерапии и возможности ее индивидуализации. Следующим важным этапом изучения позитивного воздействия пробиотиков стали исследования по сравнению функциональных возможностей моноштаммовых, мультиштаммовых и мультивидовых препаратов. Обсуждается вопрос об оптимальной пробиотической культуре, которая, по мнению экспертов, должна быть смешанной. Смешанные

штаммы пробиотиков дополняют действия друг друга на организм человека, то есть проявляют синергические свойства. Основой для такой постановки вопроса послужили многие исследования, показывающие, что микробиоценоз кишечника — это сложная ассоциация бактерий, поэтому топическая аппликация с адгезией будет более успешной у многоштаммного (мультивидового) пробиотика [88-90]. Вместе с тем следует иметь в виду известную особенность современных заболеваний, какой является многофакторность их развития. В этой ситуации становится очевидным, что в качестве препаратов выбора должны предлагаться рационально комбинированные пробиотики, имеющие широкий спектр физиологических эффектов [8, 87]. Именно такие пробиотики обеспечивают принципиально новую возможность предотвращать или снижать риск развития многофакторных заболеваний, поскольку пробиотические свойства являются штаммоспецифическими [86]. В качестве практической иллюстрации к сказанному можно привести результаты исследования G. Zoppi и соавт. [91], которые изучали эффективность и воздействие на кишечный микробиоценоз шести коммерческих про биотических препаратов. Под наблюдением находилось более 50 детей с инфекцией верхних дыхательных путей, получающих в качестве средства этиотропной терапии цефтриаксон. Дополнительно были назначены пробиотики в виде лиофилизированных препаратов в пакетиках или капсулах. Использовались три моноштаммовых пробиотика: S. boulardii, E. faecium SF68 и L. rhamnosus GG. Среди мультиштаммовых (мультивидовых) пробиотиков исследовались: мультиштаммовый препарат, содержащий три разных штамма лактобацилл: L. rhamnosus GG + L. acidophilus + Lactobacillus bifidus; мультивидовой препарат, содержащий два штамма двух видов молочнокислых бактерий: Bifidobacterium bifidum + L. acidophilus и мультивидовой пробиотик под названием VSL#3, включающий бактерии в высокой концентрации, принадлежащие к девяти разным штаммам: S. thermophilus, E. faecium, Bifidobacterium breve, B. infantis, B. longum, L. acidophilus,

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

83


ПЕДИАТРИЯ

Таблица 3. Показания, основанные на доказательствах, для применения пробиотиков в гастроэнтерологии Показания

Штамм пробиотика

Рекомендуемая доза 1010–1011 2 раза/сут 1010–1011 2 раза/сут 109 3 раза/сут

L. rhamnosus GG L. reuteri ATTTC 55730 L. acidophilus + B. infantis S. cerevisiae (boulardii)

200 мг 3 раза/сут

Лечение ОКИ у взрослых

Enterococcus faecium LAB SF 68

108 3 раза/сут

Профилактика антибактриальной ассоциированной диареи (ААД) у детей

S. cerevisiae (boulardii) L. rhamnosus GG B. lactis BВ12 + S. thermophilus

250 мг 2 раза/сут 1010 1–2 раза/сут 107 + 106

Профилактика ААД у взрослых

Enterococcus faecium LAB SF 68 S. cerevisiae (boulardii) L. rhamnosus GG L. casei DN-114 001 в ферментированном молоке с L. bulgaricus + S. thermophilus L. acidophilus CL1285 + L. casei Lbc80r Bacillus clausii

108 2 раза/сут 1 г в день 1010–1011 2 раза/сут 1010 2 раза/сут

Профилактика внутрибольничной диареи у детей

L. rhamnosus GG B. lactis BB12 + S. thermophilus B. lactis BB12 L. reuteri ATTTC 55730

1010–1011 2 раза/сут 108 + 107 109 2 раза/сут 109 2 раза/сут

L. casei DN-114 001 в ферментированном молоке с L. bulgaricus + S. thermophilus L. acidophilus + B. bifidum S. cerevisiae (boulardii)

1010 2 раза/сут

Профилактика диареи, вызванной C. difficile, у взрослых

Адъювантная терапия при эрадикации H. pylori

L. rhamnosus GG L. casei DN-114 001 в ферментированном молоке с L. bulgaricus + S. thermophilus S. cerevisiae (boulardii) Bacillus clausii

Уменьшение некоторых симптомов при синдроме раздраженного кишечника

L. rhamnosus GG B. infantis 35624 VSL#3 mixture L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, B. breve BB99, Propionibacterium freudenreichii ssp. shermanii B. animalis DN-173 010 в ферментированном молоке с L. bulgaricus + S. thermophilus

6⫻109 2 раза/сут 108 в день 4,5⫻1011 2 раза/сут 1010 в день

Поддержание ремиссии при язвенном колите

E. coli Nissle 1917

5⫻1011 2 раза/сут

Профилактика и поддержание ремиссии при поушите

VSL#3 смесь 8 штаммов (1 S. thermophilus, 4 Lactobacillus, 3 Bifidobacterium)

4,5⫻1011 2 раза/сут

Профилактика некротизирующего энтероколита у недоношенных новорожденных

B. infantis, S. thermophilus, B. bifidum L. acidophillus + B. infantis

0,35⫻109 каждого штамма 2 раза/сут 109 каждого штамма 2 раза/сут

Лечение острой кишечной инфекции (ОКИ) у детей

L. plantarum, L. casei, Lactobacillus delbrueckii подвид bulgaricus. В соответствии с полученными данными, назначение S. boulardii не приводило к восстановлению кишечного микробиоценоза. Лечение с использованием E. faecium SF68 не устраняло, а усугубляло существование дисбактериоза за счет увеличения количества анаэробных кокков. И только L. rhamnosus GG продемон стрировали высокую активность в отношении основных

условно-патогенных микроорганизмов. Как оказалось, в группах применения S. boulardii и L. rhamnosus GG отмечалось повышение потенциального риска развития бактериальной резистентности к р-лактамным антибиотикам: в частности, число образцов с положительными результатами на наличие р-лактамазы составило 83%. Все изучаемые пробиотики приводили к снижению фекальной рН и только для мультивидовых этот результат был статистически значимым.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

84

5⫻1010 2 раза/сут 2⫻109 3 раза/сут

2⫻1010 1 раз/сут 2⫻1010 1 раз/сут 6⫻109 2 раза/сут 1010 2 раза/сут 1 г в день 2⫻109 3 раза/сут

1010 2 раза/сут

Последний факт должен расцениваться как положительный, поскольку кислая среда подавляет рост патогенных микроорганизмов и уменьшает ��ктивность протеолитических бактерий. Доказательством успеха мультивидовых пробиотиков в лечении антибиотикоассоциированного дисбактериоза являются данные, свидетельствующие о существенном снижении риска развития гастроинтестинальных симптомов, нормализации баланса аэробных/


ПЕДИАТРИЯ

Таблица 4. Различия между моноштаммовыми и мультивидовыми пробиотиками Моноштаммовый пробиотик

Мультивидовой пробиотик Успешная колонизация

Выживаемость зависит от свойств определенного штамма Штамм должен самостоятельно преодолеть все стрессовые барьеры желудочно-кишечного тракта

Разные штаммы с личностными особенностями имеют больше шансов на колонизацию: • понижение антагонистической активности эндогенной микрофлоры против чувствительных штаммов • создание оптимального рН • создание анаэробной ниши • повышение адгезии бактерий Влияние пробиотиков на организм

Пробиотический эффект ограничен свойствами штамма

анаэроб ных популяций микроорганизмов и отсутствии антибиотикорезистентности фекальной микрофлоры. Отсюда следует, что многоштаммовые (мультивидовые) пробиотики являются наиболее перспективными, так как демонстрируют более высокую эффективность в профилактике антибиотикоассоциированного дисбактериоза у детей, чем традиционные моноштаммовые препараты. Другие клинические исследования показывают, что назначение мультивидового пробиотика VSL#3 больным с язвенным колитом и илеитом позволяет снизить потребность в антибактериальных средствах и предупредить развитие бактериальных осложнений, что недоступно моноштаммовому пробиотику [12, 13, 89, 92, 93]. Можно рассмотреть другой пример экспериментального исследования антиинфекционной направленности пробиотиков. По дизайну лабораторные мыши были рандомизированы на получение сухого снятого молока, разведенного питьевой водой (контрольная группа), и ферментированного молока на основе L. acidophilus, либо L. casei, либо комбинации обоих штаммов в течение 8 дней. Затем всех животных инфицировали Salmonella typhimurium, после чего в различные интервалы времени у них микробиологически определяли количество жизнеспособных патогенных бактерий в печени и селезенке, проводили анализ сывороточных концентраций антител к S. typhimurium; за выжи-

Пробиотический эффект усилен вследствие сочетания свойств штамма: • аддитивный эффект специфических свойств штамма (колонизация различных ниш) • синергические эффекты различных штаммов (общий пробиотический эффект может быть более выражен, чем сумма отдельных стимулирующих эффектов) Положительные взаимоотношения между штаммами, увеличивающими их биологическую активность: • симбиоз между разными штаммами, например, благодаря обмену метаболитами

ваемостью мышей наблюдали 21 день. Оказалось, что молоко, ферментированное моноштаммовым пробиотиком, не увеличивало резистентность к исследуемому патогену, хотя исходные показатели выживаемости животных были выше, чем в контрольной группе. Ферментированный молочный продукт, обогащенный штаммом L. casei, вызывал достоверное уменьшение количества сальмонелл в печени и селезенке на 10-й день после заражения и приводил к более выраженной продукции специфичных антител, чем в контрольной группе. В то же время самый низкий титр антител был отмечен у животных, получавших питание с L. acidophilus. В ходе исследования зарегистрированы статистически значимые различия между сравниваемыми группами в пользу мультиштаммового пробиотика. Полученные результаты интересны тем, что комбинация L. acidophilus и L. casei, активируя факторы иммунной защиты, способствует эффективной элиминации возбудителя и создает условия, препятствующие распространению в организме мышей острой кишечной инфекции и преждевременной смерти подопытных животных. Так, период санации печени и селезенки составил 7 дней, в эти же сроки определялись высокие значения сывороточных антител к S. typhimurium, а к окончанию эксперимента констатировалось выживание и выздоровление всех лабораторных животных [94]. Аналогичные результаты были получены

в других экспериментальных исследованиях, в соответствии с которыми наиболее перспективными пробиотиками, продемонстрировавшими свою антагонистическую активность в отношении энте— ропатогенной кишечной палочки (E. coli O157: H7) и сальмонелл (Salmonella enteritidis, S. typhimurium), являются мультиштаммовые пробиотические препараты [95-97]. На основании детального обзора клинических и экспериментальных исследований с анализом пробиотических свойств мультиштаммовых (мультивидовых) препаратов (табл. 4) удалось установить, что последние будут обладать максимально высокими показателями выживаемости, ибо выживаемость принятых внутрь пробиотиков неодинакова для разных родов, видов и штаммов бактерий [88-87]. Штаммы пробиотиков могут вызывать локальное снижение кислотности кишечного содержимого, создавая благоприятную обстановку для формирования колонизационного потенциала, в частности ацидофильных бактерий. Определенные виды пробиотических штаммов обладают свойствами утилизировать субстраты с образованием органических кислот, оказывающих благоприятное воздействие на слизистую оболочку кишки. Например, лактобациллы продуцируют лактат, который метаболизируется пропионобактериями в пропионовую кислоту [98]. Испытания in vitro подтверждают, что некоторые штаммы (S. thermophilus) про-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

85


ПЕДИАТРИЯ

биотиков создают анаэробные условия, которые позволяют строгим анаэробным бактериям, таким как бифидобактерии, размножаться на поверхности слизистой оболочки и оставаться жизнеспособными при прохождении через желудочнокишечный тракт [99]. Кроме того, считается доказанным, что широкий спектр физиологических эффектов пробиотиков связан с их способностью прикрепляться к слизи и эпителию слизистой оболочки кишечника. Интересные и достаточно неожиданные результаты были получены при изучении этих свойств in vitro. Установлено, что L. rhamnosus GG или L. delbrueckii подвида bulgaricus увеличивали адгезию Bifidobacterium animalis BB12 более чем в два раза. Аналогичная ситуация определена для Propionibacterium freudenreichii P6, адгезия которой повышалась более чем в 3 раза в присутствии L. rhamnosus GG и почти вдвое — при наличии B. animalis BB12 [100, 101]. Приведенные примеры свидетельствуют о том, что стимуляция адгезии одного штамма другим оптимизирует процесс колонизации мультивидовых пробиотиков. Более того, до настоящего времени пропионобактерии, представляющие часть нормальной микрофлоры человека, из-за низкой адгезивности никогда не использовались в качестве пробиотического препарата. Вышеизложенные данные позволят критически пересмотреть качество, функциональную активность, синергические эффекты микроорганизмов, входящих в фиксированную комбинацию мультиштаммовых (мультивидовых) пробиотиков. Это также касается многообещающих видов пробиотических бактерий, в том числе пропионобактерий. Убедительным подтверждением уже стали результаты клинического исследования глютен-гидролизующих штаммов пробиотиков (L. acidophilus 311, L. acidophilus 180, L. casei 925a, L. casei 4628, B. longum 17x и Propionibacterium avidum 1) у 25 больных целиакией. Продемонстрирована высокая эффективность подобной комбинации штаммов в сравнении с терапией коммерческими пробиотиками в эквивалентной дозе. Было показано, что мультивидовая пробиотикотерапия сопровождается достоверным сокращением продолжительности

клинических симптомов заболевания, восстановлением гастроинтестинальной физиологии и кишечного микробиоценоза [102]. Клинической работе предшествовал экспериментальный период, в течение которого была доказана высокая скорость ферментативного протеолиза глютена пшеницы с протеазами испытуемых штаммов in vitro [103]. Безусловно, важным, с практической точки зрения, является вопрос о способности пробиотических бактерий к размножению в конкретных местах. При выборе «кандидатов» в пробиотики необходимо учитывать их функциональное место, поскольку именно в определенной экологической нише кишечные комменсалы максимально проявляют свою метаболическую активность, то есть оказывают благоприятное воздействие на состояние здоровья человека. Объединенные данные показывают, что представители рода Lactobacillus, обеспечивающие экологический барьер защиты организма человека, имеют широкое распространение в биотопах желудочно-кишечного тракта, но доминируют в проксимальном отделе тонкой кишки, тогда как бифидобактерии преобладают в толстой кишке [104-106]. Закономерно, что при выборе пробиотика приоритет должен отдаваться мультиштаммовым или мультивидовым препаратам. С учетом недостатка данных о точных механизмах эффективности пробиотических препаратов постоян но уточняются сведения о функциональной активности штаммов, которая может быть стимулирована возможными симбиотическими взаимоотношениями. Известно, что L. acidophilus и представители рода Bifidobacterium медленно растут в молоке, поскольку они не расщепляют белок из-за практически полного отсутствия бактериальных протеаз. Добавление типичных йогуртовых штаммов, особенно L. delbrueckii подвид bulgaricus, представляет собой наиболее физиологичный путь повышения количества исходных видов бактериальных клеток. Данный потенциальный эффект частично объясняется кооперативным взаимодействием с обменом продуктами бактериального метаболизма: аминокислотами, свободными пептида-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

86

ми, формиатом и СО2 [107]. Были опубликованы экспериментальные данные, касающиеся выраженного увеличения уровня B. animalis в присутствии L. acidophilus, которая гидролизует казеины молока, используя внеклеточные протеазы, образуя при этом аминокислоты и пептиды, стимулирующие к размножению популяцию B. animalis [108]. Согласно другому исследованию, аналогичная ситуация доказана в отношении тех же видов бактерий, только с другой стороны: рост L. acidophilus усиливался штаммом B. animalis, возможно, за счет такого метаболита, как ацетат [109]. Приведенные доводы позволяют предположить, что симбиотические взаимоотношения в большинстве случаев возникают не на уровне видов, а скорее на уровне штаммов. Сегодня хорошо известно, что штаммы, принадлежащие к родам Lactobacillus, Lactococcus, Streptococcus, Bifidobacterium и Pro-pionibacterium, демонстрируют сим биотические взаимоотношения друг с другом, что, безусловно, имеет существенное значение в определении структуры сообществ в микрофлоре и метаболической активности бактерий кишечника, которая, по возможности, должна быть доброкачественной. Целесообразно подчеркнуть, что к современным тенденциям пробиотикотерапии должно относиться применение комбинированных препаратов с сочетанными аддитивными или синергическими штаммоспецифическими эффектами. Очевидна необходимость дальнейших исследований, связанных с созданием индивидуальных пробиотиков на основе аутоштаммов и аутоассоциаций симбиотических микроорганизмов [110]. На сегодняшний день документально подтверждено значение микробных экзометаболитов, которые активно участвуют в восстановлении кишечной микрофлоры человека. Именно эти данные дают мощный импульс к развитию биотехнологий нового класса стандартизованных пробиотических препаратов [111]. В качестве практической иллюстрации к сказанному можно привести инновационный ряд пробиотических комплексов РиоФлора, имеющих полноценное научное досье, обосновываю-


ПЕДИАТРИЯ

щее дифференцированное управление микробными клетками индигенной микрофлоры. На сегодняшний день таких пробиотиков два: это одновременно мультивидовые и мультиштаммовые препараты, которые способны восполнить конкретные функции кишечной микрофлоры в разных клинических ситуациях. Из важных характеристик этих пробиотиков следует отме тить целенаправленную селекцию штаммов и наличие специального матрикса, который имитирует биопленку кишечника, благодаря чему обеспечивается сохранение числа жизнеспособных микроорганизмов при прохождении желудочнокишечного тракта, а следовательно, пробиотического потенциала. В Российской Федерации представлены 2 пробиотических комплекса, разработанных для взрослых и детей старше 3 лет. РиоФлора Баланс Нео — пробиотик, имеющий фиксированную комбинацию из 8 жизнеспособных бактерий следующих производственных штаммов: B. bifidum W23, B. lactis W51, L. acidophilus W37, L. acidophilus W55, Lactobacillus paracasei W20, L. plantarum W62, L. rhamnosus W71, Lactobacillus salivarius W24. Каждая кишечнорастворимая капсула содержит не менее 5X108 КОЕ/капс. микроорганизмов, которые оказывают широкий спектр физиологических эффектов. РиоФлора Иммуно Нео содержит комбинацию 9 штаммов: B. lactis W51, B. lactis W52, B. longum W108, L. acidophilus W22, L. paracasei W20, L. plantarum W21, L. salivarius W24, L. lactis W19, S. thermophilus W69. Каждая кишечнорастворимая капсула содержит 5X108 КОЕ/капс. микроорганизмов, которые оказывают иммуномодулирующее действие. В настоящее время в крупных исследовательских центрах России начались клинические исследования с целью получения собственного опыта по использованию рассматриваемых препаратов в курации пациентов с разнообразной нозологией заболевания и остротой течения процесса, что позволит унифицировать для врачей различных специальностей подходы к лечению, основанные на современных научных фактах.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Пробиотики и функциональное питание. М.: Грантъ. 2001; 3: 286. 2. Szajewska H., Mrukowicz J. Probiotics in the treatment and prevention of acute infectious diarrhea in infants and children: a systematic review of published randomized, double-blind, placebo controlled trials. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001; 33: 1725. 3. Bezkorovainy A. Probiotics: determinants of survival and growth in the gut. Am J Clin Nutr. 2001; 73: 399-405. 4. Бондаренко В.М. Обоснование и тактика назначения в медицинской практике различных форм пробиотических препаратов. Фарматека. 2012; 13: 89-99. 5. Gorbach S.L. Probiotics and gastrointestinal health. Am G Gastroenterol. 2000; 95 (Suppl. 1): 2-4. 6. Hunter J.O., Madden J.A. А review of the role of the gut microflora in irritable bowel syndrome and the effect of probiotics. Br J Nutr. 2002; 88 (Suppl. 1): 67-72. 7. Marteau P.R., de Vrese M., Cellier C.J., Schrezenmeir J. Protection from gastrointestinal diseases with use of probiotics. Am J Clin Nutr. 2001; 73 (Suppl. 2): 430-36. 8. Rolfe R.D. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health. J Nutr. 2000; 130 (Suppl. 2S): 396402. 9. Mercenier A., Pavan S., Pot B. Probiotics as biotherapeutic agent: present khuwledge and future prospects. Curr Pharm Des. 2003; 9: 175-91. 10. Guidelines for the evaluation of probiotics in food: Joint FAO/WHO Working Group meeting. London, Ontario, Canada, 30 April — 1 May. 2002. 11. Shida K., Nanno M. Probiotics and immunology: separating the wheat from the chaff. Trends Immynol. 2008; 29: 565-73. 12. Chapman T.M., Plosker G.L., Figgitt D.P. VSL#3 probiotic mixture: a review of its use in chronic inflammatory bowel diseases. Drugs. 2006; 66 (10): 1371-87. 13. Rachmilevitz D., Katakura K., Karmeli F. et al. Toll-like receptor 9 signaling mediates the anti-inflammatory effect of probiotics murine experimental colitis. Gastroenterol. 2004; 126 (2): 520-28.

14. Bergonzelli G.E., Blum S., Brussow H. et al. Probiotics as a treatment strategy for gastrountestinal diseases? Digestion. 2005; 72: 57-68. 15. Penner R., Fedorak R.N., Madsen K.L. Probiotics and nutraceuticals: nonmedicinal treatments of gastrointestinal diseases. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 596-603. 16. Ghadimi D., Folster-Holst R. Effects of probiotic bacteria and their genomic DNA on TH1/TH2-cytokine production by peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of healthy and allergic subjects. Immunobiology. 2008; 213: 677-92. 17. Metchnikoff E. The prolongation of life. Optimistic studies. London, United Kingdom: William Heinemann. 1907. 18. Reid G. Regulatory and clinical aspects of dairy probiotics. FAO/WHO Expert consultation on evalution of health and nutritional properties of powder milk with live lactic acid bacteria. Cordoba, Argentina. 2001. Р 1-34. 19. FAO/WHO. The food and agriculture organization of the United Nations and the World Health Organization Joint FAO/ WHO expert consultation on evalution of health and nutritional propecties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. 2001 (10-1). 20. Timmerman H.M., Koning C.J.M., Mulder L., Rombouts F.M., Beynen A.C. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics. A comparison of functionality and efficacy. Int J Food Microbiol. 2004; 96: 219-33. 21. Salminen S., Isolauri E., Onela T. Gut flora in normal and disordered states. Chemotherapy. 1995; 41 (Suppl. 1): 5-15. 22. Van der Waaij D. Colonization resistance of the Digestive Tract. Japan. 1999. Р. 76-81. 23. Постникова Е.А., Пикина А.П., Кафарская Л.И., Ефимов Б.А. Изучение качественного и количественного состава микрофлоры кишечника у клинически здоровых детей в раннем возрасте. Журн. микробиол. 2004; 1: 67-69. Опубликовано: ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2013/ ТОМ 10 / № 2 Полный список литературы вы можете запросить в редакции

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

87


ПЕДИАТРИЯ

С.Н. Денисова, Т.Г. Маланичева, Н.В. Зиатдинова ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ», г. Москва МБУЗ «Детская городская клиническая больница №9 им. Г.Н. Сперанского», г. Москва ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ и СР РФ

Диетотерапия при атопическом дерматите у детей дошкольного возраста Денисова Светлана Николаевна / sndenisova@ya.ru Ключевые слова: атопический дерматит, дети, диетотерапия Резюме: Пищевая сенсибилизация является основным фактором, инициирующим развитие атопического дерматита (АД), а наиболее значимыми пищевыми аллергенами являются белки коровьего молока. Целью работы явилось изучение эффективности диетотерапии с использованием адаптированной формулы на основе новозеландского цельного козьего молока у детей с АД в возрасте от 1 года до 6 лет. Под наблюдением находилось 55 детей в возрасте от 1 года до 6 лет с АД, имеющих пищевую сенсибилизацию. Наблюдаемым детям проводилось полное клиническое обследование с использованием шкалы SCORAD, также применялись специфические аллергологические методы исследования: определение общего IgE, аллергенспецифические IgE антител к пищевым аллергенам методом иммунофермантного анализа. В основную группу вошли 33 ребенка с легким и среднетяжелым течением заболевания, получавших в составе гипоаллергенного рациона адаптированную формулу на основе новозеландского цельного козьего молока, в группу сравнения составили 22 ребенка с легким и среднетяжелым течением заболевания, получавшие безмолочную диету. Таким образом, у детей первых 6 лет жизни с АД использование в рационе питания современной адаптированной формулы на основе козьего молока «Нэнни З» приводило не только к положительным краткосрочным результатам, но и долгосрочному позитивному эффекту на фоне снижения уровня сенсибилизации. Данный способ диетотерапии может быть рекомендован к широкому практическому применению.

S.N. Denisova, T.G. Malanicheva, N.V. Ziatdinova Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow Children’s City Clinical Hospital № 9. GN Speranskii, Moscow Kazan state medical university

Diet therapy for atopic dermatitis in children of preschool age Denisova Svetlana Nikolaevna / sndenisova@ya.ru Keywords: atopic dermatitis, children, diet therapy Summary: Food sensitization is a major factor in triggering the development of atopic dermatitis (AD), and the most important food allergens are the proteins in cow’s milk. The aim was to study the effectiveness of diet using an adapted formula on the basis of New Zealand’s whole goat’s milk in children with AD aged 1 to 6 years. We observed 55 children aged 1 to 6 years with AD , with food sensitization . Observed the children underwent a complete clinical examination using a scale SCORAD, allergological also apply specific methods: determination of total IgE, allergen-specific IgE antibodies to food allergens by immunosorbent analysis. The study group included 33 children with mild to moderate course of the disease, treated as part of the diet of hypoallergenic formula adapted on the basis of New Zealand’s whole goat’s milk in the comparison group consisted of 22 children with mild to moderate course of the disease, treated dairy-free diet. Thus, the children of the first 6 years of life with the use of AD in the diet of modern adapted formula based on goat milk “Nannie West” led not only to a positive short-term results, but long-term positive effect on the background of reduction sensitization. This method of diet may be recommended for wide practical application

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

88


ПЕДИАТРИЯ

Атопический дерматит (АД) занимает одно из ведущих мест в структуре аллергических заболеваний у детей, а его проявления в 90% случаев имеют место в первые 5 лет жизни [1]. Пищевая сенсибилизация является основным фактором, инициирующим АД, а наиболее значимыми пищевыми аллергенами являются белки коровьего молока [2-5]. Поэтому, из рациона питания при АД исключается коровье молоко и все блюда, в состав которого входит данный продукт [6,7]. Именно молоко обеспечивают максимальную усвояемость детьми кальция. Безмолочная диета отрицательно сказывается на детском организме, способствуя задержке роста и нарушению формирования костной системы. В связи с этим необходима замена коровьего молока на иные продукты, способствующие обратному развитию АД и обеспечивающие нормальный рост ребенка. Таким требованиям отвечают современные адаптированные формулы «Нэнни» на основе цельного козьего молока. Смесь производится в Новой Зеландии из экологически чистого козьего молока и предназначена для питания детей старше года. В молоке новозеландской породы коз практически отсутствует α-S1-казеин и основным казеиновым белком является β-казеин. Практическое отсутствие α-S1-казеина как в молоке новозеландских коз, так и в адаптированной формулах «Нэнни», приводит к образованию в желудке ребенка менее плотного сгустка, который легко переваривается и усваивается. Полное переваривание сывороточного белка козьего молока β-лактоглобулина объясняет отсутствие аллергических реакций при употреблении смесей, созданных на основе новозеландского цельного козьего молока. Целью исследования явилось изучить эффективность диетотерапии с использованием адаптированной формулы на основе новозеландского цельного козьего молока «Нэнни 3» у детей с АД в возрасте от 1 года до 6 лет. Под наблюдением находилось 55 детей в возрасте от 1 года до 6 лет с АД, имеющих пищевую сенсибилизацию. Наблюдаемым детям проводилось

полное клиническое обследование с использованием шкалы SCORAD, также применялись специфические аллергологические методы исследования: определение общего IgE методом иммуноферментного анализа. Пациенты были разделены на 2 группы: основная и группа сравнения. В основную группу вошли 33 ребенка с легким и среднетяжелым течением заболевания, получавших в составе гипоаллергенной диеты адаптированную формулу на основе новозеландского цельного козьего молока «Нэнни 3» в суточном объеме 500 мл. Диетотерапия сочеталась с комплексным противоаллергическим лечением (лечебно-косметический уход ха кожей, наружные противовоспалительные средства, фармакотерапия: антигистаминные препараты, энтеросорбенты). В группу сравнения составили 22 ребенка с легким и среднетяжелым течением заболевания, которые находились на безмолочной диете. Традиционная противоаллергическая терапия в сравниваемых группах не различалась. Клиническую эффективность диетотерапии в составе комплексного лечения АД оценивали на основе индивидуального терапевтического эффекта (ИТЭ), а также средней продолжительности периода ремиссии заболевания. ИТЭ оценивался на основе сроков наступления ремиссии и динамики индекса динамики SCORAD до, и после терапии. Высокий ИТЭ – наступление ремиссии через 1014 дней, снижение индекса SCORAD в 3 и более раза; средний ИТЭ – через 1521 день и в 2-2,9 раза соответственно. Низкий ИТЭ – ремиссия наступала после 3-х недель терапии, снижение индекс SCORAD менее чем в 2 раза. Длительность наблюдения за детьми составила 2 года. Выявлено, что в основной группе детей, получавших адаптированную формулу на основе цельного козьего молока общий терапевтический эффект составил 78,8%. Высокий ИТЭ отмечался в 42,4% случаев, средний – в 36,4%, а низкий – в 21,2%. На фоне проводимой терапии отмечалось сокращение периода обострения. Купирование морфологических элементов на коже наблюдалось на 12-15 дни от начала терапии. Индекс

SCORAD снизился в среднем в 3,7 раза – с 26 до 7 баллов. В группе сравнения, общий терапевтический эффект составил – 77,3%. Высокий ИТЭ имел место в 43,3% случаев, средний – в 33,3%, низкий – в 23,4%. Достижение клинической ремиссии наблюдалось на 11-14 дни от начала терапии. Индекс SCORAD снизился в среднем в 3,8 раза – с 27 до 7 баллов. Изучение долгосрочных результатов по данным динамического наблюдения в течение 2 лет показало, что средняя продолжительность ремиссии в основной группе увеличилась в 3,5 раза – с 3 до 10,5 месяцев, а в группе сравнения только в 2,5 раза – с 3 до 7,5 месяцев (р<0,05). Обострения, которые отмечались после проведенной терапии, характеризовались более низкой интенсивностью проявлений заболевания со стороны кожного процесса, уменьшением выраженности зуда, площади высыпаний, активности воспалительных элементов. У 45,4% больных основной группы отмечалась клиническая ремиссия, и обострений АД за время наблюдения не отмечалось. Таким образом, у детей с АД на фоне проводимого лечения краткосрочные положительные результаты терапии не различались между сравниваемыми группами (ИТЭ, снижение индекса SCORAD, средняя длительность обострения). Однако долгосрочные результаты (длительность ремиссии) достоверно различались и были значительно лучше в группе детей, получавших современную адаптированную формулу на основе новозеландского цельного козьего молока «Нэнни З», чем у пациентов, находившихся на безмолочной диете. Данные аллергологического обследования показали, что в основной группе пациентов отмечалось увеличение в сыворотке крови общего IgE, а его средние значения составили до лечения 290 МЕ/мл, а после лечения – 115 МЕ/мл, то есть снизились в 2,5 раза. В группе сравнения уровень общего IgE уменьшился в 2,3 раза – с 285 МЕ/мл до 124 МЕ/мл (рис. 1). Таким образом, использование при легких и среднетяжелых формах АД у детей первых 6 лет жизни в рационе

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

89


ПЕДИАТРИЯ

питания современной адаптированной формулы на основе козьего молока «Нэнни З» приводит не только к положительным краткосрочным результатам (достижение клинической ремиссии на 12-15 день от начала терапии), но и долгосрочному позитивному эффекту (продление периода ремиссии, уменьшение количества рецидивов) на фоне снижения уровня сенсибилизации (уменьшение уровня общего IgE в сыворотке крови). Данный способ диетотерапии может быть рекомендован к широкому практическому применению.

Литература 1. Лечение аллергических болезней у детей / Под редакцией И.И. Балаболкина. – М: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008. – С. 225 2. Смирнова Г.И. Аллергодерматозы у детей, М.: БУК, лтд., 1998, С.27-38. 3 Ellis C., Luger T. International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II). Clinical update and current treatment strategies // Br. J.Dermatology. – 2003. –V. 148.-P.34. Lien E.L. Infant formulas with increased concentration of alfa-lactalbumin // Am J. Clin Nutr. 2003; 77 (6, suppl 2). P. 1555-15558. 5. Денисова С.Н., Белицкая М.Ю., Сенцова Т.Б., Ревякина В.А., Богданова

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

90

С.В. Анализ антенатальных и постнатальных факторов риска у детей раннего возраста с атопическим дерматитом. Вопросы практической педиатрии, 2013, 8(4), с.68-73 6. Смирнова Г.И. Современные подходы к лечению и реабилитации атопического дерматита, осложненного вторичной инфекцией / Г.И. Смирнова // Аллергология и иммунология в педиатрии. – 2004. – № 1. – С. 34-39. 7. Денисова С.Н., Белицкая М.Ю., Сенцова Т.Б. Клиническая эффек-тивность комплексной терапии у больных раннего возраста с аллергией к белкам коровьего молока и атопическим дерматитом. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2013,vol.58 (1), с.101-107.


ПЕДИАТРИЯ

Н.С. Жихарева Тушинская детская городская больница Департамента здравоохранения г. Москвы

Комплаенс при детских кишечных коликах Жихарева Наталья Сергеевна / natali_sf@hotmail.com Ключевые слова: гастроцекальный рефлекс, метеоризм, пре- и пробиотики, микробиоценоз.

N.S. Zhikhareva Tushino City Children’s Hospital of the Department of Health in Moscow

Compliance with children’s intestinal colic Zhikhareva Natalya Sergeevna / natali_sf@hotmail.com Keywords: gastrocecalis reflex, bloating, pre-and probiotics, microbiocenosis.

На страницах медицинской литературы, а также на просторах Интернета ведутся жаркие споры о назначении медикаментозной терапии при детских кишечных коликах: назначать или нет, какой препарат эффективнее, какова длительность и частота приемов препаратов. При этом по одному и тому же средству нередко высказываются, в том числе и специалистами, диаметрально противоположные мнения. С чем же связано такое разнообразие мнений в таком простом вопросе, как детские кишечные колики? В современной медицине все чаще используется термин «комплаенс» (англ. compliance). К сожалению, термин не имеет дословного перевода. Если следовать его определению как MeSH-термина, то комплаенс — это добровольное следование пациента предписанному ему режиму лечения [1]. Другими словами, согласие пациента следовать рекомендациям врача. В данном случа�� «согласие» имеет ключевую роль, так как при лечении детских кишечных колик важна согласованность и в понимании патологии, и в действиях врача и пациента.

При этом важен настрой с обеих сторон, и неправильно перекладывать всю ответственность на пациента за некомплаентность терапии. В современном мире нередко еще до обращения к врачу у пациента или, в педиатрической практике — у родителей складывается свое мнение о заболевании: причина болезни, ее патогенез (даже если сам термин неизвестен), клиническая картина и возможно даже способ лечения. Поэтому на первом этапе, обеспечивающем комплаенс терапии, очень важно, насколько корректно врач сможет объяснить больному или родителям все эти вопросы. Применительно к детским кишечным коликам можно привести следующий пример. Был проведен опрос мам детей 1-го года жизни — что они понимают под понятием «детские кишечные колики». Были получены следующие результаты. 1. Что такое «детские кишечные колики»? • боль — 60%; • нарушение стула — 18%; • метеоризм — 15%.

2. Какие симптомы/жалобы? • плач — 95%; • плохой сон — 57%; • отказ от еды — 62%; • метеоризм/газы — 89%; • запор — 34%; • понос — 21%; • срыгивания — 12%; • другое. 3. Какова причина детских кишечных колик? • не подходит смесь/ грудное молоко — 74%; • лактазная недостаточность — 47%; • аллергия — 37%; • запор — 41%; • диета мамы — 89%; • возраст — 71%; • незрелость — 33%; • дисбактериоз — 76%. При этом 7% мам ответили «не знаю». Если врач не уточнил у мамы, что она имеет в виду при обращении к нему с жалобой на «колики» у ребенка, может возникнуть ситуация, когда речь идет о разных проблемах. Врач может

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

91


ПЕДИАТРИЯ

назначить препарат, который заранее не поможет малышу: например, врач назначил пеногаситель, а мама подразумевала задержку стула у ребенка. В такой ситуации ни о каком комплаенсе речи быть не может, так как, видя, что препарат не помогает, мама, конечно, не будет давать полный курс лечения и будет говорить о неэффективности препарата при детских кишечных коликах. Почему же врачи считают препараты неэффективными? Все по той же причине: не уточнив, что мама подразумевала под понятием «детские кишечные колики», на повторном визите доктор сделал вывод — лекарство не помогло. И если по стечению обстоятельств приходили мамы с «неправильным» понятием о коликах, то педиатр видит, что в значительном количестве случаев данная терапия неэффективна. Хотя все произошло из-за «несогласия» между врачом и мамой ре-бенка о понятии «детские кишечные колики». Возможно, препарат оказался «неэффективным», так как мама рассчитывала на чересчур быстрый ответ на лечение. Очень важно при назначении лекарства указать, какой ожидать эффект от приема 1 дозы. Обязательно следует оговорить кратность приема препарата (родители иногда удивляются, узнав о возможности приема симетикона до 6 раз в день). Ну и, конечно, сразу разъясните маме длительность приема лекарств. Укажите маме, что колики — процесс длительный и индивидуальный, т.е. у одного малы-

ша младенческие колики длятся 3-4 нед., а у кого-то и 3-4 мес. Объясните, что колики могут течь волнообразно и возобновление симптомов после их стихания не всегда говорит об ухудшении состояния ребенка и о необходимости коррекции терапии. Однако важно указать и на тревожные симптомы, при наличии которых надо обязательно сразу обращаться к врачу: • лихорадка (температура выше 37,5°C); • плохая прибавка в массе тела; • рвота; • срыгивания с примесью крови в срыгиваемых массах; • стул с кровью, черный, обесцвеченный, плотный; • появление сыпи.

входить в рацион кормящей женщины. Ограничиваются (но не полностью исключаются!) продукты, вызывающие избыточное газообразование. При искусственном вскармливании рекомендуются смеси, содержащие в качестве жирового компонента короткоцепочечные триглицириды, при выраженных коликах возможно применение смеси с частично гидролизованным белком или несколько сниженным количество лактозы. Не показано использовать смеси безлактозные или полные гидролизаты белка коровьего молока, соевые смеси. Отмена грудного молока даже при резистентных коликах противопоказана. Кормление производится по требованию малыша, интервалы между кормлениями несколько сокращаются, а объем разового кормления несколько уменьшается (особенно на искусственном вскармливании). Второй этап в терапии — это постуральная терапия. После кормления необходимо подержать ребенка в наклонном положении (под углом 450!, а не вертикально) в течение 10-15 мин. для отхождения воздуха, заглоченного во время кормления. Если ребенок на грудном вскармливании, важно, чтобы ребенок сразу захватывал грудь со всей ареолой соска, а не «насасывался» на грудь, заглатывая при этом воздух. При кормлении из бутылочки очень важно, чтобы в конце кормления ребенок не высасывал пену, а также чтобы в ходе кормления соска была полностью заполнена молоком.

В педиатрической практике нужно иметь в виду, что на комплаенс влияют не только родители, но и их окружение. Например, возможно, у дедушекбабушек малыша бытует мнение, что «лекарства — это яд», «лекарства могут повредить здоровью», «нужно лечиться природными средствами». В такой ситуации попросите прийти на прием старшее поколение. Укажите на этапность терапии и важность проведения на первых этапах режимных мероприятий. Первый этап: проводится нормализация рациона матери. Исключается цельное коровье молоко. При этом кисломолочные продукты обязательно должны

Таблица 1. Распределение детей по группам в 4 исследовании Показатель

Дети от 1 мес. и до введения прикорма

Дети с введения прикорма и до 11 мес.

Дети от 1 года до 3 лет

Все группы

Число пациентов, п (% от всех)

285 (55)

138 (27)

95 (18)

518 (100)

Средний возраст (IQR), мес.

1

7

22

3 (1-8)

Девочки, % в группе

57

55

46

54

Пациенты с сопутствующим заболеванием, % в группе

14

9

32

16

Пациенты с назначением сопутствующей терапии, % в группе

30

40

18

30

Примечание. IQR — интерквартильный диапазон.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

92


ПЕДИАТРИЯ

р 80 70 60

Распределение показаний к назначению терапии в зависимости от возраста детей

50 40 30 20 10 0 1 11 1

3

При кормлении следите, чтобы ребенок не подсасывал воздух уголками рта. Если во время кормления ребенок начинает «разговаривать», плакать, то надо приостановить кормление. Между кормлениями и во время приступа колик малыша укладывают на живот. Рекомендуется тактильный контакт кожи живота ребенка с кожей живота матери. Положительное действие такой «процедуры» обусловливается тепловым воздействием. Возможно использование теплых пеленок, не рекомендуется использование грелок, особенно электрических — для избегания термоожогов. И только при неэффективности данных мероприятий назначаются лекарственные препараты. В ходе консультации отметьте, что в педиатрии очень важен принцип «не навреди» и лекарства, используемые у грудничков, должны иметь высокий профиль безопасности. С давних времен в терапии и профилактике колик

использовались растительные средства ветрогонного действия: плоды фенхеля, кориандра, цветки ромашки. Такие препараты стимулируют пищеварение, увеличивая секрецию желудочного сока, и усиливают перистальтику кишечника, поэтому пища быстрее расщепляется и всасывается. Однако растительные препараты могут вызывать аллергические реакции, ухудшая клиническую картину. При повышенном газообразовании такие препараты малоэффективны. Назначаемые в таких ситуациях пеногасители не всасываются в кровь малыша и не оказывают на его организм никакого влияния, а действуют в кишечнике непосредственно на пузырек газа, разрывая его оболочку. Принцип действия основан на физическом процессе изменения поверхностного натяжения пузырька, никакой «химической» реакции не происходит. Объяснение родителям механизма действия препарата — очень важная

составляющая комплаентности. Например, как выше было указано, пеногасители убирают пузырьки газа, при этом практически не воздействуя на организм малыша. Болевой же синдром при детских кишечных коликах связан не только с повышенным газонаполнением кишечника, но и спазмом участков кишечника. Это связано с возникающими одновременно гастроилеальным и гастроцекальным рефлексами, которые были описаны еще в 1909 г. G.Holzknecht и SJonas. Сущность данных рефлексов в том, что спустя 1-10 мин. после начала приема пищи возникает периодическое повышение моторной активности кишки. Гастроцекальный рефлекс вызывает массивную моторную деятельность одновременно всех сегментов толстой кишки [2]. Если у ребенка в патогенезе колик превалируют спазмы ки-шечника, то эффективность пеногасителей может снизиться. В таком случает в терапию добавляют спазмолитики. Говоря о младенческих коликах, очень важно отметить роль психоэмоционального состояния матери и окружающих родственников. В литературе есть работы, указывающие на возникновение колик как реакции организма ребенка на неблагоприятную психоэмоциональную среду в семье. Возможно, необходимо провести беседу с родственниками, окружающими маму и ребенка, объясн��я, как важен психологический климат в семье для правильного развития маленького человека. Нельзя отмахиваться от мамы словами «колики бывают у всех и они пройдут». Важно тщательно проговорить с мамой все указанные режимные и медикаментозные мероприятия. При этом очень важен тон и настрой педиатра. Конечно, современные нормативы на длительность приема

Таблица 2. Оценка эффективности препарата Эспумизан® педиатром и родителями Оценка эффективности

Дети от 1 мес. и до введения прикорма

Дети с введения прикорма и до 11 мес.

Дети от 1 года до 3 лет

Все группы

Оценка родителей: «стало лучше», %

99,3%

97,8%

100,0%

99,0%

Оценка педиатра: «отмечено улучшение», %

99,3%

98,6%

98,9%

99,0%

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

93


ПЕДИАТРИЯ

Таблица 3. Оценка переносимости препарата Эспумизан® Дети от 1 мес. и до введения прикорма

Дети с введения прикорма и до 11 мес.

Дети от 1 года до 3 лет

Все группы

Переносимость дозы — ответ «да», %

100

100

100

100

Переносимость способа применения — ответ «да», %

100

100

100

100

Родители, которые считают лекарственную форму удобной — ответ «да», %

100

100

100

100

Родители, которые согласны продолжать терапию препаратом Эспумизан® L при необходимости — ответ «да», %

98

99

98

98

педиатра в поликлинике не располагают к длительным беседам, но доверие родителя к врачу, взаимопонимание мамы и педиатра — одна из главнейших составляющих в эффективности терапии. Нередко врачи используют термины, не понятные неспециалистам. Уточните у мамы, как она поняла проблему, и попросите, чтобы она проговорила это. Нередко на этом этапе и всплывают все те «недомолвки», которые «приводят к неэффективности препарата». Еще труднее врачу объяснить, что те жалобы, которые предъявляет мама ребенка с детскими кишечными коликами, не являются патологией. В ФГБУ Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ было проведено исследование, посвященное детским кишечным коликам. Были выбраны 100 матерей с жалобами на повышенное беспокойство ребенка: 50 матерей, обратившихся впервые, и 50 матерей, обратившихся после первичного обследования и лечения в поликлинической сети и других лечебных учреждениях. Все матери прошли тестирование по госпитальной шкале тревоги. Выделено было 3 степени тревожности: 1-я (15 женщин) — отсутствие тревожности; 2-я (47 женщин) — пограничное состояние; 3-я (38 женщин) — наличие тревожности. Было установлено, что матери 1-й группы (обратившиеся первично), даже матери с высокой (3-й) степенью тревожности более объективно оценивали состояние ребенка, чем матери 2-й группы (прошедшие не один курс диагностики и лечения своего ребенка

и уверенные в тяжелой болезни малыша). Соответственно, мамам из 1-й группы было достаточно объяснить физиологичность процесса и объяснить тактику действий, в то время как большинство матерей из 2-й группы были в тяжелом депрессивном состоянии, они постоянно трясли ребенка и не могли поверить в «здоровье» их малыша [3]. К сожалению, в формировании такой ситуации немалую роль играют современные врачи. Многие врачи склонны прежде всего искать у ребенка сложные патологические состояния и сразу же предлагать медикаментозное лечение, от пре- или пробиотиков до фагов, антибиотиков и ферментов, а также изменения питания вплоть до снятия ребенка с грудного вскармливания. Вместе с тем именно такая тактика сама может провоцировать ухудшение течения колик. Однако испуганные родители и, к сожалению, врачи, наблюдая усиление болевого синдрома, еще больше утверждаются в своем мнении о «болезни» ребенка. Далее назначаются множественные анализы, инструментальные исследования. Нередко неправильная трактовка результатов (например, стремление коррекции микробиоценоза по анализу кала на дисбактериоз) приводит к еще большей медикаментозной нагрузке, усиливается беспокойство родителей, нарастает интенсивность колик, и так формируется порочный круг, в результате которого ребенок становится в глазах родителей нездоровым, внимание приковывается к лечению, бесконечным консультациям

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

94

у разных специалистов. Усугубляет это и свободная продажа в аптечной сети большинства лекарств. В итоге такое функциональное состояние как младенческие колики могут лечить даже антибактериальными препаратами, седативными и т.п. Не улучшает ситуацию и продажа в свободном доступе лечебных смесей, неадекватное использование которых в свою очередь может привести к ухудшению состояния ребенка. К сожалению, иногда врачи не дают четких указаний по выбору смеси или мама не обращается с этим вопросом к педиатру, и тогда родители покупают смесь по своему усмотрению, иногда выбирая по принципу «чем дороже, тем лучше». Но часто дорогие смеси — лечебные, и их категорически нельзя использовать профилактически.

При жалобах на колики у ребенка попросите маму ответить на следующие вопросы. • Что такое колики? • В какое время суток они чаще возникают? • Как они связаны с кормлением? • Как они связаны со стулом? • Как они связаны со срыгиванием, сколько срыгивает? (Желательно, чтобы мама дала какую-то количественную оценку, например, в чайных ложках, так как понятие «много-мало» очень субъективное.) • При отсутствии стула ребенок тужится или нет? • Что купирует колики?


ПЕДИАТРИЯ

• Какие ранее принимали препараты? • Что значит «лекарства не помогали»? (Важно получить не краткий ответ «колики не прошли», а более развернутый: «живот остался надутым, не было стула, плохо ел, сохранялся плач» и т.п. Также уточните, соблюдалась ли кратность и длительность приема, а также в какой дозе был назначен препарат.) Согласно Римским критериям III диагностическими критериями младенческих колик являются: • приступы раздражительности, беспокойства или крика, начинающиеся и оканчивающиеся без видимой причины; • эпизоды длятся 3 ч. и более в день (необязательно подряд), повторяются 3 раза и более в неделю на протяжении не менее 3 нед.; • отсутствие отклонений в состоянии ребенка в период между приступами (ребенок набирает в массе тела, нет «симптомов тревоги»). Наиболее сложно в диагностике колик оценить «па-тологическую» длительность плача. Для этого можно предложить родителям вести «дневник плача», в котором необходимо отметить, с чем связан плач: • прием пищи; • стул; • срыгивания; • метеоризм; • натуживание; • сон; • прогулка; • смена подгузника/одежды. Также в дневнике указать: • интенсивность плача в баллах; • продолжительность в минутах; • состояние здоровья (температура, сыпь, др.). Исследование, проведенное в Нидерландах, позволило выявить, что путем сопоставления частоты и особенностей крика ребенка можно заподозрить причины, вызвавшие плач, и определить план обследования малыша [4]. Иногда родителям, а особенно в случае ухода за ребенком няней, необходимо отметить, что плач — это нормальная реакция ребенка на самые разные раздражители. Крик не всегда указывает,

что «что-то неправильно», или «что-то срочно должно быть сделано». Также ребенок не кричит «назло» или с эгоистичной целью. В педиатрии снижению комплаенса может служить неудобная форма или органолептические свойства препарата. Поэтому желательно, чтобы лекарство было в разных видах (капли, сироп, растворимые гранулы и т.п.). Также необходимо отметить, возможно ли добавление лекарства в бутылочку, важно ли давать препарат до еды (например, если колики возникают во время кормления, то препарат Эспумизан® лучше давать за 20 мин. до кормления, а не во время еды, тем самым дать время на действие препарата и подготовить кишечник ребенка) и можно ли смешивать препарат с другими лекарствами (особенно при комплексной терапии). Таким образом, для соблюдения комплаенса терапии необходимо обсуждение с родителями ребенка следующих вопросов: 1) причина жалоб, с которыми они обратились к врачу (в случае детских кишечных колик указать на физиологичность процесса и отсутствие болезни); 2) режимные мероприятия, диета (при коликах по-стуральная терапия, техника вскармливания, при искусственном вскармливании наличие или отсутствие показаний к замене смеси, при грудном — диета мамы); 3) необходимость назначения медикаментов (при коликах проговорить, что пеногасители как монотерапия хорошо действуют при ведущем механизме — повышенном газообразовании, а при выраженных спазмах кишечника возможно назначение спазмолитиков); 4) причины выбора конкретного препарата (например, симетикон — действующее вещество препарата Эспумизан® — не абсорбирует на себе компоненты пищи и лекарственные средства, не всасывается в желудочнокишечном тракте, не взаимодействует с микроорганизмами, выводится в неизмененном виде и не вмешивается в процессы пищеварения и всасывания. Препарат Эспумизан® имеет приятный банановый аромат, который нравится малышам. Препарат Эспумизан® имеет

успешный опыт применения российскими педиатрами более 15 лет. Есть форма выпуска в каплях и в виде эмульсии с мерной ложкой); 5) разработка совместно с родителями плана приема препарата таким образом, чтобы схема вписывалась в ежедневный распорядок жизни; 6) предположительное время наступления эффекта; 7) преимущества проведения полного курса лечения; 8) рекомендации по хранению препарата. Эти вопросы должны найти отражение во врачебных рекомендациях, их обсуждение позволит настроить родителей на соблюдение предписанного медикаментозного лечения. Примером повышения эффективности терапии и хорошего комплаенса при соблюдении указанных рекомендаций может служить следующее многоцентровое перспективное наблюдательное когортное исследование пациентов с назначениями препарата Эспумизан® L (Espumisan® L). В исследовании была выполнена оценка показаний к применению, переносимости и изменения состояния здоровья пациентов, а также указаны мнения родителей пациентов об удобстве применения данного препарата. В исследовании участвовало 518 детей из 15 медицинских центров с педиатрическими отделениями, расположенных в крупных городах России (Москва, Санкт-Петербург и Нижний Новгород) (табл. 1). Показаниями для назначения препарата Эспумизан® L являлись: • детская кишечная колика (старше 1 года — кишечная колика); • метеоризм; • аэрофагия; • прочее. На рисунке показано, как распределились показания к назначению по возрасту. Для всех возрастных групп наиболее частым симптомом, который вынуждал родителей обращаться за консультацией врача, было беспокойное состояние

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

95


ПЕДИАТРИЯ

ребенка (32-37% из всех симптомов для разных возрастных групп). Для пациентов в возрасте младше 1 года наиболее частыми симптомами были колика и плач (31-32 и 24% соответственно). У пациентов в возрасте от 1 года до 3 лет, наиболее частыми симптомами были вздутие и отказ от еды (25 и 16%), а колика и плач отмечались реже (12 и 3%). Во всех возрастных группах кишечная колика и метеоризм были двумя основными симптомами, на основании которых лечащий врач назначал Эспумизан® L. Для пациентов в возрасте младше 1 года частота возникновения этих симптомов была 34-45%. У пациентов в возрасте старше 1 года метеоризм отмечался более часто, чем кишечная колика (70 и 21% соответственно). Сильный болевой синдром отмечался сравнительно редко (8-16%) и в качестве основного симптома отмечался у 0-6% пациентов. Эспумизан® L назначался однократной дозой 25 капель. Частота приема уменьшалась с возрастом: 47% детей из 1-й группы получали препарат Эспумизан® L 7 раз в день, в то время как большинство пациентов 2-й группы (64% возрастной группы) получали препарат Эспумизан® L 5 раз в день; пациенты в возрасте старше 1 года (60% возрастной группы) получали препарат Эспумизан® L 3 раза в день. Длительность приема составляла 14 дней.

Оценка эффективности препарата педиатром и родителями представлена в табл. 2. Изменение состояния здоровья у пациентов после терапии препаратом Эспумизан® L оценивалось как родителями, так и педиатрами при различных показаниях, указанных в табл. 2 и 3 соответственно. Для большинства показаний 100% пациентов и 100% педиатров сообщали об улучшении после терапии препаратом Эспумизан® L. Высокую эффективность препарата отметили и педиатры, и родители в разных возрастных группах при всех жалобах. Наиболее низкий показатель эффективности, по сообщениям педиатров, отмечался для детской кишечной колики без метеоризма и аэрофагии и составил 97,8%. Также была высоко оценена переносимость препарата (табл. 3). Ни у одного из пациентов настоящего исследования в ходе терапии препаратом Эспумизан® L не отмечалось никаких побочных эффектов. Таким образом, исследование показало, что при адекватности показаний к назначению лекарственного средства (в данном случае препарат назначался как пеногаситель независимо от причин метеоризма) при единой тактике оценки необходимости назначения препарата родителями и врачом соблюдается хорошая комплаентность терапии и как результат — высокая оценка эффектив-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

96

ности и переносимости препарата и педиатром, и родителями. В заключение хотелось бы отметить, что умение врача разговаривать с родителями и умение слышать друг друга, возможно, приведет к снижению заболеваемости, особенно на 1-м году жизни. Как сказала руководитель Центра коррекции развития детей раннего возраста ФГБУ Московский НИИ педиатрии и детской хирургии профессор Елена Соломоновна Кешишян: «В семье рождается ребенок, а не наш пациент!» И диагностика у ребенка такого состояния, как детские кишечные колики, не переводит его в группу больного ребенка. Литература 1. Карпов ОИ. Комплаенс антибиотикотерапии инфекций ды-хательных путей // Антибиотики и химиотерапия. — 1999. — № 44 (8). 2. Хавкин АН. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей раннего возраста. Пособие для врачей. — М., 2001. — С. 16-7. 3. Бердникова Е.К. Функциональные кишечные колики и их коррекция у детей первых месяцев жизни: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2011. 4 Tjon W.E., Ten A., Wolters M. Infant crying diary: a useful aid in distinguishing between normal and excessive crying behavior // Ned Ti jdschr Geneeskd. — 2004. — Vol. 148, № 6. — С. 257-60.


ПЕДИАТРИЯ

О.М. Филькина, Т.П. Васильева, А.С. Чумаков, Е.В. Филькина ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения России

Профилактика острых респираторных вирусных инфекций у недоношенных детей, в том числе родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела, препаратами интерферона альфа-2b Филькина Ольга Михайловна / omfilkina@mail.ru Ключевые слова: профилактика, острые респираторные вирусные инфекции, недоношенные дети, дети, родившиеся с очень и экстремально низкой массой тела. Резюме: Статья посвящена вопросам профилактики острых респираторных вирусных инфекций у недоношенных детей, контактирующими с больными респираторными инфекциями, в том числе родившихся с очень и экстремально низкой массой тела, в первые месяцы жизни. Приведены данные о частоте возникновения острых респираторных инфекций, длительности клинических проявлений, наличия осложнений в группах сравнения с применением «Гриппферон®, капли назальные» и без их использования у недоношенных детей, родившихся с массой более 1500 граммов и недоношенных детей, родившихся с массой менее 1500 граммов. Показана эффективность препарата и возможность его использования для профилактики острых респираторных инфекций в первые два месяца жизни у недоношенных детей.

O.M. Filkina, T.P. Vasilieva, A.S. Chumakov, E.V. Filkina Ivanovo research Institute of maternity and childhood them. V.N. Gorodkov

Prevention of acute respiratory viral infections in premature children, including those born with very low and extremely low birth weight by drugs interferon Alfa-2b Filkina Olga Mikhailovna / omfilkina@mail.ru Keywords: prevention, sharp respiratory virus infections, prematurely born children, children who were born with very and extremely low mass of a body. Summary: Article is devoted to questions of prevention of sharp respiratory virus infections at prematurely born children, including, been born with very and extremely low mass of a body, in the first months of life of the child after their contact with sick respiratory infections. Data on the frequency of emergence of sharp respiratory infections, duration of clinical manifestations, existence of complications are provided in groups of comparison with application «Grippferon®, drops nasal» and without their use at the prematurely born children who have been born weighing more than 1500 grams and prematurely born children, been born weighing less than 1500 grams. Efficiency of a preparation and possibility of its use for prevention of sharp respiratory infections in the first two months of life at prematurely born children is shown.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

97


ПЕДИАТРИЯ

Актуальность Сохраняется высокая частота острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) среди детей всех возрастных групп [1]. Основными возбудителями респираторных инфекций в большинстве случаев являются респираторные вирусы, число которых составляет более 200. Кроме того, перенесенное заболевание оставляет после себя типоспецифический иммунитет. Поэтому ребенок может болеть ОРВИ 5-7 раз в год [2, 3]. В связи с этим специфическая профилактика ОРВИ ограничена. Разрабатываются новые методы противовирусной неспецифической профилактики [4-9]. Известно, что в начале заболевания большая роль в противовирусной защите отводится системе интерферонов — естественных цитокинов, обладающих универсальным противовирусным действием, вызывающих такие изменения в клетках, которые препятствуют размножению вируса, формированию вирусных частиц и дальнейшему его распространению. Кроме того, интерфероны регулируют процессы перикисного окисления липидов на клеточных мембранах, оказывают иммуномодулирующее действие, ускоряют продукцию антител. Интерферон обладает широким спектром антивирусной активности [10]. Возникновение ОРВИ, тяжесть течения, развитие осложнений определяется состоянием здоровья ребенка, зрелостью физиологических систем организма, развитием защитно-приспособительных реакций. К группе риска на формирование частой острой заболеваемости относятся недоношенные дети, в том числе дети, рожденные с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) [11]. Для недоношенных детей характерна функциональная незрелость центральной нервной системы, терморегуляции, органов дыхания, пищеварения, кровообращения, кроветворения, иммунной системы. Это объясняется выпадением срока беременности, во время которого происходит дозревание этих систем, обеспечивающих приспособление ребенка к новым условиям внеутробного существования. Поэтому период адаптации у недоношенных детей продолжитель-

нее и достигает 6-8 недель. У них ниже, чем у доношенных детей, показатели неспецифических факторов защиты. Несовершенными являются и иммунологические реакции [12]. В связи с этим одной из острых клинических проблем, связанных с функциональной незрелостью, являются инфекционные респираторные заболевания. Недоношенные дети чаще болеют ОРВИ на первом году жизни, чем доношенные дети [13]. Среди недоношенных детей дети с ОНМТ и ЭНМТ являются наиболее уязвимым контингентом для инфекции [14]. Анализ числа острых заболеваний на первом году жизни показал, что к эпизодически болеющим относились 72% детей, к часто болеющим — 24%, неболеющим — 4%. Установлено, что на первом году жизни среди детей с массой тела при рождении менее 1 500 г часто болеющие определялись в 1,8 раза чаще (р<0 ,05), чем среди доношенных детей. Среди них дети, неоднократно болеющие ОРВИ, с наибольшей частотой выявлялись в группе детей с массой тела при рождении менее 1 000 г (в 1,6 раза чаще, чем среди детей с массой тела при рождении от 1 000 до 1 500 г, и более чем в 2 раза чаще (р<0,05), чем среди доношенных детей). Наибольшее число часто болеющих регистрировалось среди детей с ЭНМТ при рождении, кроме того, среди них отсутствовали неболеющие. [15] Перенесенные ОРВИ часто приводят к нарушениям функционирования органов и систем, в том числе органов дыхания, центральной, вегетативной нервной системы, иммунной системы, нарушениям компенсаторно-адаптационных механизмов. Это, в свою очередь, приводит к повторным заболеваниям, к еще большему ухудшению показателей здоровья [16]. Поэтому для недоношенных детей приоритетным является профилактика простудных заболеваний, которая не только предупреждает возникновение ОРВИ, но и обеспечивает дальнейшее благоприятное развитие ребенка. Среди препаратов профилактики ОРВИ широко применяются «Гриппферон®, капли назальные» и «Гриппферон®, спрей». Активным компонентом препаратов является интерферон α-2 человеческий рекомбинантный со стабильной активностью интерферона, создающе-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

98

го мощный барьер на месте внедрения и размножения вирусов. Препарат блокирует все респираторные вирусы, не давая им внедрять в клетки свою наследственную информацию. Кроме того, не образуются антитела, нейтрализующие активность рекомбинантного интерферона α-2, не возникают побочные эффекты, не развивается привыкание и резистентность. Таким образом, недоношенные дети, характеризующиеся недоразвитием органов и систем организма, их функциональной незрелостью, в большей степени подвержены возникновению ОРВИ и нуждаются в их профилактике. Материалы и методы Обследованы 218 недоношенных детей в возрасте 1-7 недель жизни, бывших в контакте не менее 2 часов с мамой или с детьми, больными ОРВИ в условиях отделения патологии новорожденных и недоношенных детей перинатального центра. Из них 104 ребенка родившихся с массой тела более 1500 граммов: 1 группа (52 ребенка) — детям закапывали «Гриппферон®, капли назальные» интраназально по 1 капле в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 5-7 дней; 2 группа (52 ребенка) — капли не применялись. Другие 114 детей, рожденных с массой тела менее 1500 граммов (с ОНМТ и ЭНМТ) разделены: 3 группа (57 детей) — с применением «Гриппферон®, капли назальные» интраназально по 1 капле в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 5-7 дней; 4 группа (57 детей) — без применения препарата. Оценивали клиническое состояние здоровья ребенка, наличие симптомов ОРВИ, час тоту возникновения ОРВИ, длительность клинических проявлений, наличие осложнений в период закапывания капель в течение последующих 6-36 дней. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программ «Microsoft Office 2003», «Statistica 6.0». Результаты и их обсуждение 1 и 2, 3 и 4 группы новорожденных были сопоставимы по гестационному возрасту, массе тела при рождении, факторам биологического риска и заболеваемости.


ПЕДИАТРИЯ

Рисунок 1. Дети, не заболевшие ОРВИ (в %)

%

47,4

50

38,8

40 30

13,6

20

3,8

10 0 1 группа

2 группа

3 группа

4 группа

Рисунок 2. Средняя продолжительность ОРВИ (в днях)

дни

13,2 11,54

15 10

10,3

6,4

5 0 1 группа

2 группа

3 группа

4 группа

Рисунок 3. Осложнения ОРВИ у недоношенных детей (в %)

%

32,2

40 30 20

17,6 5,82

11,1

10 0 1 группа

2 группа

У всех обследуемых детей, контактирующих с больными ОРВИ, на момент назначения препарата отсутствовали симптомы ОРВИ по данным осмотра неонатолога и отоларинголога, инструментального обследования. Анализ частоты возникновения ОРВИ, длительности клинических проявлений, наличия осложнений в 1

3 группа

4 группа

и 2 группах недоношенных детей показал, что во 2 группе детей, где не проводилась профилактика «Гриппфероном®, капли назальные», не заболели ОРВИ только 2-е (3,8%) детей, средняя продолжительность заболевания составила 11,54±4,3 дня, осложнения, представленные пневмонией, острым средним отитом, регистрировали

у 11,1% детей. Индекс профилактической эффективности составил 1,6. В 1 группе детей с проведением профилактики ОРВИ «Гриппфероном®, капли назальные» определяли в 10 раз чаще детей, не заболевших ОРВИ (р<0,001) (38,5% ), в 2 раза меньшую — среднюю продолжительность заболевания (р<0,05) (6,4±1,6 дней), в 2 раза реже — возникновение осложнений (р<0,02) (5,82%). Индекс профилактической эффективности был выше в 7 раз (10,1 и 1,6), чем у детей 2 группы. Анализ частоты возникновения ОРВИ, длительности клинических проявлений, наличия осложнений в 3 и 4 группах недоношенных детей выявил, что в 4 группе детей, где не проводилась профилактика «Гриппфероном®, капли назальные», не заболели ОРВИ 8 (13,6%) детей, средняя продолжительность заболевания составила 13,2±5,6 дня, осложнения, представленные пневмонией, острым средним отитом, регистрировали у 32,2% детей. Индекс профилактической эффективности составил 1,6. В 3 группе детей с проведением профилактики ОРВИ «Гриппфе роном®, капли назальные» определяли в 3,5 раз чаще детей, не заболевших ОРВИ (р<0,001) (47,4%), в 1,3 раза меньшую — среднюю продолжительность заболевания (10,0±1,3 дней), в 9,2 раза реже (р<0,001) — возникновение осложнений (3,5%). Индекс профилактической эффективности у этих детей составил 9,2, что в 6 раз выше, чем у детей 4 группы. У детей 1 и 3 групп заболевания в большинстве случаев протекали легко, с катаральными проявлениями в виде ринита, ринофарингита без повышения температуры, тогда как у детей 2 и 4 групп отмечали более выраженные симптомы интоксикации и осложнения. Среди детей, рожденных с ОНМТ и ЭНМТ, число незаболевших детей было выше как в 3, так и в 4 группе по сравнению с недоношенными детьми, рожденными с массой более 1500 граммов 1 и 2 групп (рис.1). Однако у этих детей регистрировали большую длительность заболевания, более высокую частоту осложнений. (рис. 2,3). Это свидетельствует об особенностях течения ОРВИ и профилактической направленности

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

99


ПЕДИАТРИЯ

препарата «Гриппферон®, капли назальные» на предупреждение возникновения ОРВИ и развитие осложнений у детей, рожденных с разной массой тела. Выводы Доказана профилактическая эффективность лекарственного средства «Гриппферон®, капли назальные» у недоношенных детей, родившихся с массой тела более и менее 1500 граммов, бывших в контакте не менее 2 часов с мамой или с детьми, больными ОРВИ, проявляющаяся в низкой частоте возникновения ОРВИ, меньших сроках продолжительности заболевания и редким возникновением осложнений. Рекомендовано использование «Гриппферон®, капли назальные» для профилактики ОРВИ и развития осложнений у недоношенных детей, в том числе родившихся с очень и экстремально низкой массой тела, бывших в контакте с больными ОРВИ с 1-й недели жизни.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Баранов А.А., Ильин А.Г. Актуальные проблемы сохранения и укрепления здоровья детей в Российской Федерации. Российский педиатрический журнал, 2011; 4: 7-12 2. Вахитов Х.М., Пикуза О.И., Вахитова Л.Ф. Современные средства симптоматической терапии респираторных

заболеваний. Практика педиатра, 2013; сентябрь: 28-30. 3. Ермилова Н.В., Радциг Е.Ю., Богомильский М.Р. и др. Профилактика ОРВИ в организованных детских коллективах: способы и эффективность. Вопросы современной педиатрии. 2012; 11(1): 98-102. 4. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Ильин А.Г. и др. Развитие научных исследований по педиатрии: аналитический обзор научно-исследовательских работ по педиатрии, выполненных в Российской Федерации в 2012 году. Педиатрия, 2013; 92(4): 129-141. 5. Корсунский А.А., Овсянников Д. Ю., Дегтярев Д.Н. и др. Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей групп риска тяжелого течения: первые результаты реализации Московской программы. Педиатрическая фармакология. 2012: 3: 22-30. 6. Радциг Е.Ю. Современные комплексные гомеопатические препараты для профилактики и лечения острых респираторных инфекций и гриппа у детей. Педиатрия, 2013; 92(2): 120-126. 7. Булгакова В.А., Ханова Н.И., Антонова Е.В. и др. Лечебно-профилактическая эффективность отечественного противовирусного препарата в педиатрии. Педиатрия, 2013; 92(3): 78-85. 8. Уайкин В.Ф., Шамшева О.В., Молочкова О.В. и др. Фармакоэпидемиологическое исследование течения гриппа и других ОРВИ в сезоне 2010/2011 г.г. у детей в в��зрасте до 18 лет. Детские инфекции, 2012; 11: 9-15.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

100

9. Харламова Ф.С., Кладова О.В., Учайкин В.Ф. Профилактика и лечение ОРВИ у детей. Педиатрическая фармакология. 2009: 6: 92-97. 10. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 368 с. 11. Яцык Г.В. Алгоритмы диагностики, лечения и реабилитации перинатальной патологии маловесных детей. М.: Педагогика-Пресс, 2002. 96 с. 12. Щеплягина Л.А. Возрастные особенности иммунитета у детей: лекция для врачей. М.: 2008. 36 с. 13. Кешишян Е.С. Профилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей из групп риска в первые два года жизни: актуальность, эффективность, вопросы организации. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2013; 58: 101-107. 14. Дементьева Г.М., Рюмина И.И., Фролова М.И. Выхаживание глубоко недоношенных детей: современное состояние проблемы. Педиатрия, 2004; 3: 60-66. 15. Филькина О.М., Долотова Н.В., Андреюк О.Г. и др. Заболеваемость недоношенных детей, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела, к концу первого года жизни. Вестник Ивановской медицинской академии, 2010; 3: 49-53. 16. Симонова А.Ю. Профилактика острых респираторных инфекций у детей с рецидивирующими бронхолегочными заболеваниями. Вопросы современной педиатрии, 12(4): 148-152.


НЕВРОЛОГИЯ

Р.Г. Есин, О.Р. Есин, Л.Р. Сахапова ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» №2 ГАУЗ «Клиника медицинского университета»

Дисциркуляторная энцефалопатия (ишемическая болезнь головного мозга) Есин Радий Германович / radyesin@gmail.com Ключевые слова: ишемия, сосудистая энцефалопатия, атеросклероз, микроангиопатия, клопидогрел.

R.G. Esin, O.R. Esin, L.R. Sahapova Kazan state medical Academy Republican clinical hospital №2 Clinic of the medical University

Discirculatory encephalopathy (ischemic illness of the brain) Esin Rady Germanovich / radyesin@gmail.com Keywords: Ischemia, vascular encephalopathy, atherosclerosis, microangiopathy, clopidogrel

Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) занимают лидирующее положение по удельному весу в структуре распространенности, инвалидизации и смертности среди заболеваний нервной системы [1]. В последние годы структура сосудистых болезней мозга меняется за счет нарастания ишемических форм [2], что обусловлено повышением удельного веса артериальной гипертензии и атеросклероза как основной причины цереброваскулярной патологии. Из отдельных форм нарушений мозгового кровообращения первое место по распространенности занимает хроническая ишемия, которые в отечественной научной литературе и клинической практике традиционно обозначаются термином «дисциркуляторная энцефалопатия» (ДЭ) [3]. Этот термин предложили в 1950-х годах Е.В. Шмидт и Г.А. Максудов [4, 5]. Кроме термина «дисциркуляторная энцефалопатия» для

бозначения хронической церебральной ишемии используются следующие термины: «хроническая недостаточность мозгового кровообращения», «хроническая ишемическая болезнь мозга», «сосудистая энцефалопатия» и др. В МКБ-10 диагноз «дисциркуляторная энцефалопатия» отсутствует. Для обозначения хронических форм ЦВЗ можно использовать рубрики «церебральный атеросклероз I67.2», «прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия — Болезнь Бинсвангера I67.3», «болезнь Моямоя I67.5», «церебральный артериит, не классифицированный в других рубриках I67.7», «хроническая церебральная ишемия I67.8», «неуточненное цереброваскулярное заболевание I67.9», «церебральная амилоидная ангиопатия I68.0*». За рубежом хронические формы ЦВЗ рассматриваются в контексте сосудистых когнитивных нарушений.

В последние годы появляется все больше свидетельств того, что в патогенезе нейродегенеративных заболеваний на самых ранних стадиях важную роль начинает играть васкулярный фактор, таким образом, два независимых процесса (дегенеративный и васкулярный) взаимно отягчают друг друга. Развитию хронической ишемии мозга способствует ряд причин, которые принято называть факторами риска. Факторы риска делятся на корригируемые и некорригируемые. К некорригируемым факторам относятся пожилой возраст, пол, наследственная предрасположенность (генетически детерминированные артериопатии). На эти факторы нельзя повлиять, но они помогают заранее выявить лиц с повышенным риском развития сосудистой патологии и помочь предотвратить развитие болезни. Основными корригируемыми факторами развития хронической ише-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

101


НЕВРОЛОГИЯ

мии являются стенозы сонных артерий, атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет. Курение, злоупотребление алкоголем, избыток массы тела, недостаточная физическая нагрузка, нерациональное питание — причины, приводящие к прогрессированию ишемической болезни мозга. Из-за анатомо-физиологических особенностей церебрального кровообращения существуют «уязвимые» отделы головного мозга, особо чувствительные к снижению кровотока: подкорковые базальные ганглии и глубинные отделы белого вещества больших полушарий, которые являются наиболее типичной локализацией «немых инфарктов» мозга и лейкоареоза [6-8]. Глубинные отделы церебрального белого вещества находятся на границе бассейнов кровоснабжения («зона водораздела») каротидного и вертебрально-базилярного, поэтому страдают при поражении магистральных артерий головы. Неконтролируемая артериальная гипертензия или сахарный диабет, вызывая микроангиопатию пенетрирующих артерий, также приводит к поражению вышеуказанных отделов [7, 9]. Патология глубинных отделов белого вещества ведет к формированию «феномена разобщения»: нарушению связи между корковыми и подкорковыми отделами головного мозга, что обусловливает основные клинические проявления ДЭ: когнитивные, эмоциональные и двигательные нарушения. Сосудистые когнитивные нарушения представляют собой наиболее распространенное клиническое проявление ДЭ. Уже на ранних стадиях ДЭ когнитивные расстройства определяются приблизительно у 90% пациентов [10-12]. Наиболее характерны нарушения планирования и организации деятельности, интеллектуальных процессов, способности к обобщению и вынесению умозаключений. Снижается темп мыслительных процессов и концентрация внимания, весьма характерны повышенная утомляемость при умственных нагрузках. Память в типичных случаях страдает частично: нарушено самостоятельное воспроизведение информации, что проявляется в оперативной деятельности и обучении, в то время как память о событиях жизни в основном остается

сохранной. Нехарактерны нарушения речи и восприятия информации. До формирования сосудистой деменции, а нередко и на стадии легкой деменции наличие когнитивных нарушений может быть неочевидным при рутинном сборе жалоб и анамнеза. Следует осторожно относиться к самооценке когнитивных способностей самого пациента, так как когнитивные расстройства часто сопровождаются снижением критики. Родственники также не всегда могут предоставить достаточно объективную информацию, так как имеют свои представления о том, на что следует обращать внимание врачей. Поэтому для объективизации когнитивного статуса при работе с пациентами следует использовать психометрические методики. Не менее часто ДЭ вызывает нарушения в эмоциональной сфере пациентов: депрессия, эмоциональная лабильность, снижение мотивации и апатия. Депрессия отмечается приблизительно у 2/3 пациентов с ДЭ. При этом у 1/4 пациентов выраженность депрессии достигает значительной степени. В большинстве случаев сосудистая депрессия сочетается с когнитивными нарушениями [13]. Двигательные нарушения при ДЭ разнообразны [14]. Походка пациентов имеет замедленный темп, укорочение длины шага и расширение базы ходьбы. При этом больные часто жалуются на «головокружение» в виде чувства неустойчивости и пошатывания при ходьбе. В отличие от истинного системного головокружения в данных случаях отсутствуют иллюзия вращения предметов перед глазами, тошнота и рвота, головокружение возникает только при ходьбе. Более тяжелые нарушения проявляются трудностями начала ходьбы, шарканьем, «прилипаниями к полу» (больной не может оторвать стопу от пола), частыми падениями, особенно в начале ходьбы при поворотах и остановках. В отличие от болезни Паркинсона гипокинезии в руках нет, страдают лишь нижние конечности («паркинсонизм нижней части тела»). Диагностика ДЭ не всегда очевидна, тем не она менее является удобным «клише» для практикующих врачей, вследствие чего имеет место значительная гипердиагностика хронической ише-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

102

мической болезни мозга. Как правило, основанием для постановки диагноза является возраст пациента и наличие «церебральных» жалоб. В группу пациентов с необоснованно диагностированной ДЭ попадают лица, страдающие головной болью напряжения, тревожными и депрессивными расстройствами, периферическим головокружением, возрастными нарушениями слуха и равновесия (пресбиакузис, пресбиатаксия). Гипердиагностике ДЭ способствует отсутствие единых критериев диагностики заболевания (клинических и визуализационных). Для постановки диагноза ДЭ необходимо придерживаться следующих принципов: 1) наличие клинических признаков поражения головного мозга (неврологические, когнитивные, эмоциональноаффективные симптомы и синдромы), подтвержденных неврологическими и психодиагностическими методами обследования; 2) наличие сердечно-сосудистого заболевания (артериальная гипертензия, атеросклероз и др.) по данным анамнеза и результатам клинического обследования; 3) установление причинно-следственной связи между пунктами 1 и 2; 4) наличие структурных изменений головного мозга по данным нейровизуализации (магнитно-резонансная томография). ДЭП характеризуется единичными или множественными очагами округлой и полигональной формы в белом веществе головного мозга (гиперинтенсивного МР сигнала на Т2-ВИ и FLAIR и гипо-, изоинтенсинвого МР сигнала на Т1-ВИ), располагающиеся в проекции подкорковых структур и в стволе мозга, параи/или суправентрикулярно, не затрагивая мозолистое тело, а также различными степенями атрофических изменений головного мозга в виде расширения желудочковой системы и субарахноидальных пространств с избыточным скоплением цереброспинальной жидкости. Также характерны малые (лакунарные) инфаркты, хотя и не исключаются более крупные инфаркты. Лакунарные инфаркты (от 0,2


НЕВРОЛОГИЯ

до 15 мм в диаметре) — маленькие некортикальные инфаркты, вызванные окклюзией единичной пенетрирующей ветви большой церебральной артерии. Преимущественная локализация инфарктов в подкорковых ядрах и прилежащем белом веществе семиовального центра, внутренней капсуле, в основании моста мозга. Лакунарный инфаркт определяется как очаг измененного МР сигнала — гиперинтенсивный на Т2-ВИ и FLAIR и гипоинтенсинвый на Т1-ВИ. Могут обнаруживаться криблюры (crible — решето) — расширенные периваскулярные пространства. Образование их обусловлено персистирующим отеком вследствие нарушения проницаемости сосудистой стенки. Лейкоареоз — чаще встречается в перивентрикулярных областях, вокруг рогов желудочков мозга, в области семиовального центра, в стволе. Характеризуется гиперинтенсивными очагами на Т2-ВИ и FLAIR и гипо-, изоинтенсинвым МР сигналом на Т1-ВИ. Развитие неврологической науки, в том числе патоморфологии, позволило установить, что у ряда пациентов могут иметь церебральные микроинфаркты, недиагностируемые МРТ, но имеющие клинические проявления. Этот факт требует осторожного отношения к «нормальной» МРТ при наличии клинических признаков церебральной патологии. Принципы лечения ДЭ: 1. Коррекция основного сосудистого заболевания и метаболических расстройств (артериальная гипертензия, стенозы и окклюзии, сахарный диабет и т.д.) согласно современным рекомендациям медицинских сообществ. 2. Модификация образа жизни. 3. Нейропротекция. В профилактике повторных нарушений мозгового кровообращения одно из ведущих мест занимают препараты, относящиеся к классу антиагрегантов. Выбор оральной антитромбоцитарной терапии [15] Аспирин, клопидогрель, тиклопидин и комбинация аспирина с дипиридамолом являются эффективным средством вторичной профилактики инсульта.

Выбор среди этих четырех препаратов должен основываться на относительной эффективности, безопасности, стоимости, характеристики пациента и его предпочтениях. Риск желудочнокишечных кровотечений и других крупных кровотечений выше у аспирина и комбинации аспирин/дипиридамол по сравнению с клопидогрелем. Комбинация аспирин/дипиридамол переносится хуже, чем просто аспирин или клопидогрел, в первую очередь из-за головной боли. С приемом тиклопидина связывают развитие тромбоцитопенической пурпуры, поэтому использоваться он может с осторожностью только у пациентов, которые не переносят другие препараты из этой группы. С позиции цены аспирин самый дешевый из них; цена его, по меньшей мере, в 20 раз ниже, чем цена любого из трех других вариантов. К характеристикам пациента, которые могут повлиять на выбор препарата, относят переносимость препарата и сопутствующие заболевания. Пациентам, не переносящим аспирин из-за аллергии или побочных эффектов на ЖКТ, подходящим выбором для приема является клопидогрель. Пациентам, не переносящим дипиридамол из-за возникновения головной боли, целесообразен прием аспирина или клопидогреля. Прием комбинации аспирина и клопидогрела целесообразен у пациентов с острым коронарным синдромом или после недавнего стентирования. Профилактика васкулярных осложнений (в первую очередь инсульта и инфаркта миокарда) имеет некоторые особенности. В исследовании CAPRIE некоторые антиагреганты показали снижение риска кардиоваскулярных событий у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Подгруппа пациентов с сахарным диабетом в исследовании CAPRIE имела больший эффект от клопидогреля, чем от аспирина [16, 17]. Дальнейшие клинические наблюдения показали, что аспиринорезистентность (неэффективность в плане профилактики сосудистых событий) является достаточно распространенным явлением [18], достигая в европейской популяции 44% [19], а в азиатской — еще выше

[20]. Факторами, приводящими к аспиринорезистентности, являются [21]: - лекарственное взаимодействие (НПВС/ингибиторы протонной помпы); - тахифилаксия; - альтернативный путь активации тромбоцитов, отличный от циклооксигеназного; - диабет, гипергликемия; - сердечная недостаточность; - острый коронарный синдром; - инфекционное заболевание/воспаление; - ожирение; - генетический полиморфизм и мутации. Исследования Jung K.H. и соавт. [22] показали, что аспирин индуцирует увеличение синтеза белка MDR1, определяющего множественную лекарственную устойчивость, у клопидогреля подобное свойство не обнаружено. Кроме того, аспирин имеет взаимодействие с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, что снижает их активность [18]. Накопленные в настоящее время данные позволяют рассматривать клопидогрель как наиболее эффективный и безопасный антиагрегант, в том числе у пациентов с сахарным диабетом. До недавнего времени широкое использование клопидогреля ограничивалось его высокой ценой, однако в последнее время появление эффективных и доступных генерических форм клопидогреля (Плагрил) позволяет значительно расширить область его применения, особенно у пациентов с сахарным диабетом. Нейропротекция при ДЭ Хорошие нейропротективные свойства показал используемый в клинической практике уже более 40 лет стандартизированный экстракт из листьев Гинко билоба EGb-761® — Мемоплант. Доказано, что Мемоплант имеет выраженные гемореологические и гемодинамические эффекты, уменьшает когнитивную дисфункцию и улучшает психические функции (скорость реакции, внимание, повседневную активность) у пожилых людей без когнитивных нарушений; оказывает выражен-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

103


НЕВРОЛОГИЯ

ный адаптогенный эффект при острых и хронических стрессорных воздействиях (болезнях цивилизации — артериальная гипертония, нарушения сна, нарушения адаптации); при длительном профилактическом приеме отсрочивает развитие когнитивных нарушений, а при развившейся деменции замедляет темпы прогрессирования симптоматики столь же эффективно, как и антихолинестеразные препараты; использование Мемопланта целесообразно также у лиц различных возрастных групп, имеющих расстройства адаптации (церебрастения, нарушение вегетативной реактивности и вегетативного обеспечения деятельности); применение Мемопланта в суточной дозе 240 мг безопасно и вызывает статистически значимое уменьшение степени выраженности когнитивного дефицита как при болезни Альцгеймера, так и при сосудистой деменции. Эффективность Egb-761 при лечении деменции сравнима с эффективностью антихолинестеразных препаратов; Большой клинический опыт применения EGb 761® не позволил установить существенных взаимодействий с другими лекарственными препаратами, что позволяет назначать его одновременно с ноотропными, психотропными, сосудорасширяющими и другими лекарственными средствами. При планировании курса лечения с использованием EGb 761® необходимо иметь в виду, что положительный эффект наступает при достаточно длительном лечении, при использовании препарата в терапевтических дозах, при необходимости с проведением повторных курсов лечения.

Литературы 1. Lloyd-Jones D., Adams R.J., Brown T.M. et al. Heart disease and stroke statistics — 2010 update: a report from the American Heart Association // Circulation. — 2010. — 121. — e46-215. 2. Путилина М.В. Хроническая ишемия мозга. http://www.lvrach. ru/2005/06/4532634/ (электронный ресурс, дата обращения 10.11.2013). 3. Мищенко Т.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: устаревший термин или клиническая реальность? // Междуна-

родный медицинский журнал. — 2013. — № 2 (56). — С. 134-138. 4. Максудов Г.А. Дисциркуляторная энцефалопатия (сосудистые заболевания нервной системы). — М., 1975. — С. 501-512. 5. Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н.В. Дисциркуляторная энцефалопатия. Сосудистые заболевания головного и спинного мозга. — М., 1976. — С. 227244. 6. Захаров В.В. Клиника, диагностика и лечение дисциркуляторной энцефалопатии. http://www.rmj.ru/articles_6400. htm (электронный ресурс, дата обращения 10.11.2013). 7. Левин О.С., Дамулин И.В. Диффузные изменения белого вещества (лейкоареоз) и проблема сосудистой деменции / В кн.: «Достижения в нейрогериатрии» // под ред. Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. — М.: Изд-во ММА,1995. — С. 189-231. 8. Мартынов А.И., Шмырев В.И., Остроумова О.Д. и соавт. Особенности поражения белого вещества головного мозга у пожилых больных с артериальной гипертензией. // Клиническая медицина. — 2000. — № 6. — С.11-15. 9. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция // под ред. Н.Н. Яхно. — М., 2002. — С. 85. 10. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Синдром умеренных когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии // Журнал неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. — 2005. — Т. 105, № 2. — С. 13-17. 11. Яхно Н.Н., Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии // Неврологический журнал. — 2004. — № 2. — С. 30-35. 12. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике // Неврологический журнал. — 2006. — Т. 11. — Приложение № 1. — С. 4-12. 13. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Когнитивные и эмоционально–аффективные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии // Русский медицинский журнал. — 2002. — Т. 10, № 12-13. — С. 539-542. 14. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ–данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 1: двига-

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

104

тельные нарушения // Неврол. журн. — 2001. — Т. 6, № 2. — С. 10-16. 15. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association / American Stroke Association Karen L. Furie, Scott E. Kasner, Robert J. Adams, Gregory W. Albers, Ruth L. Bush, Susan C. Fagan, Jonathan L. Halperin, S. Claiborne Johnston, Irene Katzan, Walter N. Kernan, Pamela H. Mitchell, Bruce Ovbiagele, Yuko Y. Palesch, Ralph L. Sacco, Lee H. Schwamm, Sylvia WassertheilSmoller, Tanya N. Turan, Deidre Wentworth and on behalf of the American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research // Stroke 2011;42;227-276 16. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE) // Lancet. 1996; 348(9038):1329-1339. 17. Bhatt D.L., Marso S.P., Hirsch A.T. et al. Amplified benefit of clopidogrelversus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2002; 90(6):625-628. 18. Cerbone A.M. et al. Diabetes, vascular complications and antiplatelet therapy: open problems. Acta Diabetol. 2009 Dec; 46(4):253-61; Ambrosi P., Villani P., Bouvenot G. Antiplatelet therapy for primary prevention in diabetes // Diabetes Metab. 2006 Sep; 32 Spec No2:2S52-6. 19. Angiolillo D.J. et al. Influence of aspirin resistance on platelet function profiles in patients on long-term aspirin and clopidogrel after percutaneous coronary intervention // Am J Cardiol. 2006 Jan 1; 97(1):38-43 20. Leung et al. Lack of benefits for prevention of cardiovascular disease with aspirin therapy in type 2 diabetic patients — a longitudinal observational study // Cardiovasc Diabetol. 2009 Oct 30; 8:57. 21. Mansour K., Taher A.T., Musallam K.M., Alam S. Aspirin Resistance. Rewiev. Advances in Hematology. Vol. 2009, Article ID 937352, 10 p., doi:10.1155/2009/937352 Полный список литературы вы можете запросить в редакции


ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Н.Б. Амиров, А.А. Визель, В.Н. Ослопов ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ и СР РФ

Эффективность лазерной терапии пневмонии по данным показателей микроциркуляции и концентрации микроэлементов в сыворотке крови Амиров Наиль Багаувич / namirov@mail.ru

Ключевые слова: коллатералы, ядерно-цитоплазматические структуры, микроэлементы, резонансные линии, пневмонии. Резюме: Изучено влияние лазерной терапии в комплексном лечении пневмонии на показатели проницаемости клеточных мембран, содержание микроэлементов в сыворотке крови и состояние микроциркуляции. Обследовано 105 больных пневмонией. Больные были разделены на 2 группы: исследуемая группа – 68 человек, наряду с медикаментозной терапией получавших лазерную терапию и контрольная группа – 37 человек получавших только медикаментозное лечение. В исследуемой группе по сравнению с контрольной установлено достоверно более значительное уменьшение проницаемости клеточных мембран, достоверное увеличение содержания железа и хрома в сыворотке крови, улучшение состояния микроциркуляции за счет сосудистого компонента. Указанные изменения имели высокую степень корреляции с лабораторными данными и показателями функции внешнего дыхания.

N.B. Amirov, A.A Vizel, V.N. Oslopov Kazan State Medical University

Efficiency of laser therapy of pneumonia according to the parameters of microcirculation and concentration of microelements in the blood serum Amirov Nail Bagauvich / namirov@mail.ru Keywords: collaterals, nuclear-cytoplasmic structures, trace elements, the resonance lines, pneumonia. Summary: The influence of laserotherapy on membrane permeability indicators, blood serum microelements content and microcirculation condition in complex treatment of pneumonia studied. 105 patients with pneumonia observed. Patients were divided into two groups: examination group – 68 patients (persons) received laserotherapy during the medicamentation therapy and check-up group – 37 patients (persons) only medicamentation treatment received. In examination group a certain more significant membrane permeability decrease, iron and chromium blood serum content increase and microcirculation condition improvement at the expense of vascular component is established compared with check-up group. Indicated changes had great correlation degree with laboratory data and external breath function indicators.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

105


ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

В последние годы лазеротерапия (ЛТ) получила признание как эффективный метод в комплексе лечения при пневмонии как у нас в стране, так и за рубежом. Как показал метанализ материалов конгрессов, материалы по лазеротерапии пневмонии представили 26 авторских группы [12]. Многочисленные публикации освещают бесспорный эффект ЛТ, внедренной в терапевтическую практику с конца 70-х годов [2, 3, 7, 13]. Разработка, исследование и внедрение в практику немедикаментозных методов терапии становится особенно актуальным в условиях резкого возрастания стоимости лечения в связи с засильем дорогостоящими импортными препаратами современного рынка. Исследования показали уникальные возможности низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) при воздействии на клетки, органеллы, генный аппарат и др. [6, 14, 15]. Лазерная терапия основана на регистрируемости эффекта низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ), эффекта его взаимодействия с биологическими тканями на основе поглощения и трансформации ими лазерного луча, за счет чего ускоряются репаративные процессы, возникает болеутоляющий эффект, уменьшается экссудация [10]. При малых дозах облучения когерентный монохроматический свет действует как биологический стимулятор [11], происходит активация ядерно-цитоплазматических структур, в частности, увеличение поверхности ядерной мембраны, количества рибосом и полисом в приядерной зоне цитоплазмы [1]. Изменяется структура цитоплазматических и внутриклеточных мембран, что выражается в повышении их проницаемости и приводит к потере клетками некоторых биохимических субстанций [7]. Отчетливо выявлены морфологические признаки стимулирующего влияния на метаболические и транспортные процессы в клеточных элементах сосудистой стенки. Повышение энергетической активности биологических мембран приводит к увеличению активности транспорта вещества через мембрану, идущего в направлении, противоположном градиенту химического или электрохимического потенциала, усиливаются основные биоэнергетиче-

ские процессы [15]. Под воздействием НИЛИ меняется форма двойного липидного слоя клеточной мембраны, что приводит к переориентировке головок липидов, а так как этот слой находится в очень неустойчивом состоянии, то происходит инициализация фазового перехода клеточной мембраны [14]. В результате действия лазерного излучения (ЛИ) достигается улучшение микроциркуляции, раскрытие коллатералей, активация трофики и нормализация нервной возбудимости [6, 13]. При облучении НИЛИ рано и значительно увеличивается активность ключевых ферментов антиоксидантной защиты, способствуя активации стрессреализующих механизмов, а также оптимизации стресс-лимитирующих систем. ЛИ положительно влияет на кислородный баланс усиливая поглощение тканями кислорода [15], усиливает процессы окислительного фосфорилирования [3]. При облучении ЛИ патологического очага отмечается укорочение фаз воспалительного процесса с подавлением экссудативной и инфильтративной реакций. Изученные механизмы позволили использовать ЛИ в качестве анальгезирующего и противовоспалительного средства [2], в том числе и в пульмонологии, в частности при лечении острых пневмоний [3, 4]. Острые пневмонии — одно из самых распространенных заболеваний как в нашей стране, так и во всем мире. Потери дней нетрудоспособности при данном заболевании в два раза больше, чем при болезнях сердца и сосудов и в три раза, чем при заболеваниях органов пищеварения, несчастных случаях и травмах [9, 13]. Медикаментозные методы лечения больных пневмониями обладают множеством побочных эффектов, что на фоне прогрессирующей аллергизации населения существенно сужает диапазон лечебных воздействий на больного. Применение ЛТ позволяет значительно снизить дозировки медикаментозных средств. Целью работы явилось изучение эффективности применения ЛТ в комплексе лечения больных пневмониями

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

106

по различным клиническим и лабораторным показателям. В задачи входило сравнение изменений лабораторных показателей у больных с пневмонией получавших ЛТ и не получавших ее. Все больные были разделены на 2 группы; в основной — исследуемой группе в комплекс лечения больных пневмонией была добавлена ЛТ. Контрольная группа больных пневмонией получала стандартное комплексное лечение включающую в себе антибактериальную, дезинтоксикационную и симптоматическую терапию. Всего было обследовано 105 больных пневмонией (73 мужчины и 32 женщины в возрасте от 16 до 60 лет (средний возраст составил 39,34+1,69 лет). НИЛИ было включено в схему лечения 68 больным, из них: мужчин 49 в возрасте от 16 до 57 лет (средний возраст составил 37,41+2,18 лет); женщин 19 в возрасте от 16 до 59 лет (средний возраст составил 28,01+4,34 лет). В контрольной группе 37 больных которые не получали ЛТ: мужчин 24 в возрасте от 16 до 60 лет (средний возраст составил 39,34+1,69 лет); женщин 13 в возрасте от 23 до 58 лет (средний возраст составил 42,21+2,35 лет). В исследуемой группе больных получавших ЛТ применялся инфракрасный лазер с длиной волны λ=0,89, получаемый на аппарате полупроводникового лазера — АЛТП. Мощность на выходе составляло 20+4 мвт в непрерывном режиме генерации. Плотность мощности составляло от 1 до 5 мвт\см2. ЛТ проводилась по контактному методу с компрессией по следующим точкам: проекция пневмонического очага; межлопаточная область и области надпочечников. Данная методика проводилась по следующей схеме: первые 5 сеансов ежедневно утром, а остальные через день. Суммарно количество сеансов доходила до 15. Для локализации пневмонического очага использовали компьютерный томограф Xpeed фирмы Toshiba. КТ снимки позволяют выявить наименьшее расстояние очага от поверхности грудной клетки, межреберные промежутки наиболее подходящие для установки излучателя лазерного аппарата, а также угол его наклона. КТ исследование проводилось


ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Таблица №1. Распределение по квартилям (в мкмоль Li на 1 литр клеток в час) (M + m) Квартили

До лечения (1)

После лечения + ЛТ (2)

После лечения (3)

1 (38–206)

165,51+12,10

158,60+16,93

160,35+13,11

2 (207-275)

246,11+2, 34

239,66+16,04

242,83+9,19

3 (276-347)

339,42+3,31

299,04+9,57

322,23+6,44

4 (348-644)

372,33+13,37

381,18+20,5

376,78+16,79

при поступлении больного в стационар и после проведенного лечения. Проницаемость клеточных мембран оценивалась при определении максимальной скорости Na–Li–противотранспорта в эритроцитах методом атомной абсорбционной спектрофотометрии в эмиссионном режиме на спектрофотометре СА-455 (ПО КОМЗ, г. Казань) [Ослопов В.Н., 1995, Canessa M. с соавт., 1980]. Содержание микроэлементов в сыворотке крови определялось методом абсорбционной спектрофотометрии (AAS) на приборе СА10МП. Метод основан на измерении величины поглощения резонансной линии определенного элемента при прохождении света через облако паров (свободных атомов) данного элемента согласно закону Ламберта — Бугера — Бера (Славин У.В., 1971, Прайс В., 1976, Хавезов О.В.; Цалев Д., 1983). Микроциркуляцию и состояние сосудов конъюнктивы глазного яблока ис следовали с помощью фотощелевой лампы «Карл-Цейсс-Йена»(ГДР) и ЩЛ-56. Оценку состояния микроциркуляции проводили методом КнизелиБлоха-Дитцеля в нашей модификациии. Полученные результаты обработаны статистически в Excel 97, включающий в себе пакет статистической обработки с оценкой достоверности различий с помощью t-критерия Стьюдента и определением корреляционной связи. При сравнении лаб ораторных и инструментальных показателей обеих групп больных между собой установлено, что в группе больных, в лечение которых была включена лазерная терапия, выявлены достоверно лучшие результаты следующих показа-

телей: более значительное уменьшение СОЭ (р<000,1) снижение лейкоцитоза (р<000,1) которые коррелировали с МОС25 (r=-0,74) и (r=-0,63) соответственно, уменьшение концентрации общего биллирубина, увеличение ПОС. В группе больных с включением в комплекс лечения ЛТ уменьшение лейкоцитоза было в основном за счет уменьшения процентного содержания гранулоцитов (сегментоядерных с 64,74 + 0,6% до 61+0,9% (p<0,001) и палочкоядерных c 4,09+036% до 2,16+0,2 (p<0,001), при некотором увеличении процентного содержания лимфоцитов c 23,63+0,7% до 28+1,1% (p<0,001). В биохимических показателях выявлено уменьшение показателей тромботеста c 4,67+0,1 до 4+0,1 (p<0,02), фибриногена c 4,91+0,2 до 3,87+0,3 (p<0,001), содержания b-глобулинов c 15,18+0,3 до 11,88+ 0,2 (p<0,05), увеличение концентрации сывороточного железа, которое коррелировало с ОФВ1 (r=-0,86) и содержанием эозинофилов (r=-0,65) и снижение концентрации хрома в сыворотке крови. Достоверно увеличились показатели функции внешнего дыхания: ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОВФ1, ПОС, МОС25, МОС50, МОС75, СОС25-75. При динамическом РКТ обследовании отмечается полное разрешение пневмонического процесса. В группе больных получавших традиционную терапию снижение лейкоцитоза происходило за счет уменьшения процентного содержания палочкоядерных гранулоцитов c 6,06+1,2 % до 2,64+0,2 (p<0,005), при несущественном уменьшении сегментоядерных с 61,18+0,9 % до 61,04+0,4 % (p<0,47). Отмечено существенное увеличение процентного содержания лимфоцитов с 26,11+0,7

P 1:2

P 1:3

P 2:3

t= 3,99

t= 2,80

t= 1,75

% до 29,43+0,4 % (p<0,001) и моноцитов с 4,44+0,2 % до 4,96+0,1 % (p<0,01). В биохимических показателях крови достоверной динамики не выявлено. Показатели функции внешнего дыхания изменились менее значительно: отмечено увеличение МОС25 и СОС25-75. Однако при проведении РКТ установлено, что пневмония полностью не разрешилась. Показатели проницаемости клеточных мембран до лечения составили 280,84+7,78, после традиционного лечения 274,79+11,38 и при включении в комплекс лечения лазерной терапии 269,62+15,76 04 мкмоль Li на 1 литр клеток в час. Учитывая данные В.Н. Ослопова (1995) мы распределили пациентов в соответствии с показателями популяционного распределения скорости Na–Li противотранспорта по квартилям. При изучении распределения больных по квартилям скорости натри-литиевого противотранспорта, и её изменения до и после лечения и при включении в комплекс лечения лазерной терапии обнаружено, что существенные изменения проницаемости наблюдаются у больных находящихся в третьем квартиле. Установлено, что при использовании лазерной терапии происходят изменения связанные с переходом скоростных показателей натрий – литиевого противотранспорта в 5 случаях. Что может быть связано с изменением проницаемости мембран под влиянием ЛТ. При анализе показателей натрий — литиевого противотранспорта в мембране эритроцита в общей группе больных нами установлено, что под воздействием лазерного излучения происходит изменение проницаемости мембран в сторону понижения. Однако при изучении

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

107


ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

натрий-литиевого противотранспорта при разделении больных на квартили установлено, что в каждом квартиле изменения проницаемости имеют свои особенности. Колебания могут быть как в сторону понижения так и увеличения. Причем отмечены переходы показателей проницаемости из квартиля в квартиль: 1 — в сторону понижения проницаемости: Из 2 квартиля (до ЛТ) в 1 квартиль (после ЛТ) одна женщина Из 3 квартиля (до ЛТ) в 2 квартиль (после ЛТ) двое мужчин Из 4 квартиля (до ЛТ) в 3 квартиль (после ЛТ) один мужчина 2 — в сторону повышения проницаемости: Из 3 квартиля (до ЛТ) в 4 квартиль (после ЛТ) 1 жен; 1 муж. Выводы Результаты проведённого исследования показывают, что больные получившие лазерную терапию имеют лучшие показатели одних и тех же лабораторных анализов, а так же и большее количество достоверных, положительных в динамике, показателей. Это позволяет говорить о том, что лазерная терапия является эффективным методом лечения данной патологии — пневмонии, и должна быть включена в комплекс её лечения. С целью выявления лиц, которые лучше отвечают на терапию лазерным излучением, мы рекомендуем проводить исследование на скорость натрий — литиевого противотранспорта и выясне-

ния принадлежности к той или иной группы квартилей.

Литература 1. Александров М.Т. Основы лазерной клинической биофотометрии. Сочи: Интермед. — 1991. — 87 с. 2. Амиров Н.Б. Отдельные показатели гуморального и клеточного иммунитета и микроциркуляция у больных хроническим необструктивным бронхитом и системной склеродермией: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Казань, 1990. — 117 с. 3. Амиров Н.Б., Пигалова С.А., Камалов И.И. и др. Сравнительная оценка различных методов лазеротерапии при неспецифических заболеваниях легких. Тез. докл. 1-й Региональной конференции «Лазеры в Поволжье». — Казань, 1997. — С. 49-50. 4. Барт Б.Я., Соловьев С.С., Коснова Н.В., Головко М.Г. Улучшение качества жизни больных бронхиальной астмой при проведении профилактических курсов внутривенной лазерной терапии в поликлинических условиях. Материалы IY Международного конгресса «Проблемы лазерной медицины». — Москва-Видное, 1997. — С.159. 5. Беляев А.А., Рагимов С.З., Афанасьева Л.С. Применение лазеров при сердечно-сосудистых заболеваниях: начало долгого пути (обзор) // Терапевт. архив. — 1986. — Т. 58. — С. 46-47. 6. Елисеенко В.И. , Баскин В.Д., Балюх Н.В. Низкоэнергетические лазеры в механизме стимуляции неспецифического

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

108

иммунитета. Мат. IY международн. конгресса «Проблемы лазерной медицины». — Москва-Видное, 1997. — С. 251-153. 7. Илларионов В.Е. Основы лазерной терапии. — М.: Инотех-прогресс, 1992. — С.123. 8. Клинические рекомендации по диагностике и лечению внебольничных пневмоний у взрослых: Монография / Р.Ф. Хамитов, А.А. Визель, Н.Б. Амиров и др. — Казань, 2011. — 98 с. 9. Корочкин И.М. Капустина Г.М., Наминов В.Л. Неинвазивное примене-ние излучения низкоинтенсивного гелийнеонового лазера для лечения острых пневмоний. Метод. рекомендации. — М., 1989. 10. Плужников М.С. Основные пути развития «лазерной медицины» в нашей стране // Новые медицинские технологии. — М.,1999. — С. 1-5. 11. Плетнев С.Д. Лазеры в клинической медицине. — М.; Мед., 1996. — С. 482. 12. Щегольков А.М., Клячкин Л.М., Ярошенко В.П., К��ячкин И.Л. Лазеротерапия в пульмонологии // Пульмонология. — 2000. — № 4. — С. 11-17. 13. Gritten, Franchiman P. Laser et medcin. Introduction // Rev. med. Liege. 1987. — V. 42, N. 6. — Р. 213-215. 14. Keptesz I., Fenyo M., Mester E., Bathory I. Hypothetical Phisicial Model for Laser Biostimulation // Optics and Laser Technology. — 1982. — N. 1. — p. 31-32. 15. Parlato Y., Cimmino Y., De Vendittis E. Tt al. Superoxide dismutase activiti in the skin of rats irradiqtede by He-Ne laser // Experientia. — 1983. — V. 39, N 7. — P. 750-751.


ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ

Г.Р. Хасанова, Л.А. Акчурина, В.А. Анохин, И.И. Ахметов, Н.И. Галиуллин ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ и СР РФ

Роль полиморфизмов Toll-like-рецептора 4 в прогрессировании ВИЧ-инфекции Хасанова Гульшат Рашатовна / gulshatra@mail.ru Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, гиперактивация иммунной системы, полиморфизмы TLR4. Резюме: Темпы прогрессирования ВИЧ-инфекции различны у отдельных больных. Определенную роль в прогрессировании иммунодефицита играет гиперактивация иммунной системы, возможно, обусловленная воздействием эндотоксина грамотрицательных бактерий. В группе из 100 ВИЧ-инфицированных пациентов установлен протективный эффект мутантного G-аллеля полиморфизма 896 A/G (299Asp>Gly) гена TLR4 (рецептора для эндотоксина) в отношении прогрессирования заболевания у женщин.

G.R. Khasanova, L.A. Akchurina, V.A. Anokhin, I.I. Akhmetov, N.I. Galiullin Kazan State Medical University

Role of Toll-like-receptor 4 polymorphisms in HIV-progression Khasanova Gulshat Rashatovna / gulshatra@mail.ru Keywords: HIV-infection, hyperactivation of immune system, polymorphismus of TLR4. Summary: The speed of progression of HIV-infection is different in various patients. Hyperactivaion of immune system, which can be caused by endotoxins of gram-negative rods is considered as factor, contributing to the progression of immunodeficiency. In the group of 100 HIV-positive patients protective effect of mutant G-allele in polymorphisms 896 A/G (299Asp>Gly) of TLR4 gene in protection of HIV-infection progression in women was revealed.

Темпы прогрессирования ВИЧинфекции индивидуальны и зависят от многих факторов, включающих как особенности вируса, так и факторы, связанные с организмом «хозяина». Уже в первые годы изучения эпидемии ВИЧ-инфекции было подмечено, что у отдельных инфицированных людей (т.н. нонпрогрессоров) заболевание прогрессирует медленно или не прогрессирует вовсе; таким пациентам удает-

ся безо всякого лечения поддерживать «нормальный» уровень CD4+клеток и, соответственно, избегать оппортунистических инфекций. [1]. На сегодняшний день практически доказанным является факт, подтверждающий роль т.н. гиперактивации иммунной системы в прогрессировании заболевания. Определенную роль в этом может играть воздействие на эффекторные клетки эндотоксина (ЛПС) — сильнейшего

биологически активного вещества — компонента клеточной стенки грамотрицательных бактерий, поступающего в системный кровоток преимущественно из толстого кишечника [2]. Связывание ЛПС с CD14/TLR4-рецепторами моноцитов (макрофагов) приводит к выбросу растворимых CD14-рецепторов (sCD14) и провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли, интерлейкин-1 β, интерлейкин-6) с запуском всего каскада

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

109


ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ

воспалительных реакций. Именно эти реакции и лежат в основе гиперактивации иммунной системы при хронической ВИЧ-инфекции [3, 4]. Результаты исследований связи уровня эндотоксинемии с прогрессированием ВИЧ-инфекции неоднозначны [3, 5, 6], что позволяет предполагать возможную значимость дополнительных факторов, влияющих на активность ЛПС в организме, в том числе генетически детерминированных особенностей реагирования организма на антигенные воздействия. Своего рода ключевым моментом во взаимодействии эндотоксина с эффекторными клетками является его связывание с Toll-like-рецептором 4 (TLR4) — первым открытым рецептором врожденного иммунитета [7]. Известно, что полиморфизмы генов, кодирующих белки клеток иммунной системы, изменяют ответ организма на микробные лиганды. К примеру, Bochud с коллегами проанализировали 28 однонуклеотидных полиморфизмов TLR 2-4 и TLR 7-9 у 428 ВИЧ-инфицированных, не получающих антиретровирусную терапию [8]. Для двух мутаций TLR9 (1635A/G и +1174G/A) установлена связь с быстрым прогрессированием ВИЧинфекции. Были попытки изучения связи полиморфизма некоторых генов, ответственных за экспрессию хемокинов, с темпами прогрессирования заболевания. Получены противоречивые данные по гену SDF-1 (stromal cell-derived factor-1, стромальный клеточный фактор-1). Генотип SDF1-3'A/3'A регистрировался у пациентов с быстрым прогрессированием

инфекции [9, 10]. Однако исследование пяти больших групп больных СПИДом показало, что гомозиготное состояние по этому генотипу задерживает начало СПИДа [11]. Обнаружена связь темпов развития СПИДа с однонуклеотидными полиморфизмами генов IL-10 (-592A), IFN-γ (-179G/T) [12, 13]. Наиболее изученными и функционально значимыми полиморфизмами ТLR4 являются два несинонимичных однонуклеотидных полиморфизма. При первом полиморфизме Asp299Gly (896A/G) происходит замена аспарагиновой кислоты на глицин. При втором — Thr399Ile (1196C/T) — меняется треонин на изолейцин. Данные N.C. Arbour и кол. (2000) обеспечили первое генетическое доказательство, что мутации в гене TLR4 ассоциированы с различиями в реакции на ЛПС у людей. Они показали, что общая косегрегированная миссенс мутация (Asp299Gly, 896A/G, rs4986790; и Thr399Ile 1196C/T, rs4986791), затрагивающая экстраклеточный домен TLR4, ассоциирована со сниженным ответом на вдыхаемый ЛПС у людей [14]. В исследованиях с моделированием экспериментальной эндотоксинемии у людей было установлено, что Asp299Gly вызывал снижение активности воспалительных реакций на поздней стадии воспаления (от 6 до 24 часов после внутривенного введения ЛПС) [15]. В то же время опубликованы результаты исследований, опровергающих клиническую значимость этих полиморфизмов [16]. Целью нашего исследования явилась оценка роли полиморфизмов

TLR4: Asp299Gly (896A/G) и Thr399Ile (1196C/T) в прогрессировании ВИЧинфекции. Материалы и методы Все исследования проведены на базе Республиканского центра по профилактике и борьбе со СПИД и ИЗ МЗ РТ (г. Казань) и на базе Центральной научноисследовательской лаборатории ГБОУ «Казанский ГМУ» (г. Казань). Забор крови осуществлялся в амбулаторных условиях во время плановой диспансеризации пациентов. Нами было проведено ретроспективное когортное исследование. Исследуемую группу составили 100 человек, у которых уровень CD4-клеток в момент постановки диагноза ВИЧ-инфекции и начала диспансерного наблюдения в СПИД-центре был выше 350 в 1 мкл. Ни у одного из этих пациентов на тот момент оппортунистические инфекции не регистрировались. Далее больные были поделены на 2 группы: в 1-ю группу (условно названную нами «медленные прогрессоры») вошли пациенты, у которых в течение 5 лет наблюдения уровень CD4-клеток стабильно держался выше 350 клеток в 1 мкл. Обязательным условием для включения в данную группу было отсутствие получения антиретровирусной терапии в течение 5 лет наблюдения. Во вторую группу (названную нами «быстрые прогрессоры») вошли пациенты, у которых в течение 5 лет наблюдения отмечено снижение CD4клеток ниже 350. Части этих пациентов по клинико-лабораторным показаниям впоследствии была назначена антиретровирусная терапия. Краткая характе-

Таблица 1. Характеристика исследуемых групп Демографические и клинико-лабораторные характеристики пациентов

«медленные прогрессоры» N=54

«быстрые прогрессоры» N=46

Пол: мужчины женщины

36 (66,6%) 18 (33,3%)

24 (52%) 22 (48%)

Возраст, г., M±SD

36± 7,6

35±8

Среднее содержание CD4-лимфоцитов на момент начала наблюдения, кл/мкл, M±SD

654±144,2

611±265

Вирусная нагрузка на момент начала наблюдения, средний log копий/мл, M±SD

3,75±0,95

3,98±0,89

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

110


ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ

ристика исследуемых групп представлена в табл. 1. Контрольную группу для молекулярно-генетического анализа составили 100 здоровых добровольцев. Генотипирование: Для молекулярногенетического анализа использовали образцы ДНК испытуемых, выделенных сорбентным методом, в соответствии с прилагаемой инструкцией по применению к комплекту «ДНК-сорб-В» (ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ). Биологическим материалом служил соскоб эпителиальных клеток ротовой полости. Генотипирование осуществляли методом анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (Frosst et al., 1995). Для определения 896A>G полиморфизма гена TLR4 использовали двухпраймерную систему (прямой праймер: 5'-AGCATACTTAGACTACTACCTCCATG-3'; обратный праймер: 5’-GAGAGATTTGAGTTTCAATGTGGG-3’). Ампликоны длиной 190 пар нуклеотидов (п.н.) обрабатывались эндонуклеазой рестрикции Bsp19I, «СибЭнзим». А-аллелю соответствовал фрагмент длиной 190 п.н., G-аллелю — фрагменты 168 п.н. и 22 п.н. Для определения 1196 C>T полиморфизма гена TLR4 использовали двухпраймерную систему (прямой праймер: 5’-GGTTGCTGTTCTCAAAGTGAT T T TGGGAGAA-3'; обратный праймер: 5’-GGAAATCCAGATGTTCTAGTTGTTCTAAGCC-3’). Ампликоны длиной 124 пар нуклеотидов (п.н.) обрабатывались эндонуклеазой рестрикции Hinf I, «СибЭнзим». С-аллелю соответствовал фрагмент длиной 124 п.н., Т-аллелю — фрагменты 95 п.н. и 29 п.н. Анализ длин рестрикционных фрагментов продуктов при исследовании обоих полиморфизмов проводили путем

электрофоретического разделения в 6% полиакриламидном геле с последующей окраской бромистым этидием и визуализацией в проходящем ультрафиолетовом свете. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программ Portable Statistica 8 и Epiinfo. Значимость различий в частоте аллелей между сравниваемыми выборками определяли с использованием точно��о теста Фишера (для малых выборок). Для сравнения частот исходов высчитывались показатели «Отношение шансов» (OR) и 95%-ные доверительные интервалы. Для оценки возможной модификации эффекта и конфаундинга мы провели ранжирование группы по возрасту и полу с подсчетом взвешенного отношения шансов по Мантелю – Хензелю. Критический уровень статистической значимости р при проведении всех разделов исследования считали равным 0,05. Результаты исследования В контрольной группе генотипы по полиморфизму Asp299Gly (896A/G) распределились следующим образом: АА (87%), AG (13%) и GG (0%). Частота мутантного G-аллеля в контрольной выборке составила 6,5%. При анализе полиморфизма Thr399Ile (1196C/T) частота генотипа СС составила 87%; СТ — 12%; ТТ — 1%. Частота мутантного Т-аллеля в контрольной выборке составила 7%. Наблюдаемые распределения генотипов подчинялись равновесию Харди – Вайнберга (р=0,3641 χ2=2,021, df=2 — для полиморфизма Asp299Gly (896A/G) и р=0,4931, χ2=1,414, df=2 — для полиморфизма Thr399Ile (1196C/T)). При анализе распределения частот генотипов и аллелей по полиморфизмам Asp299Gly (896A/G) и Thr399Ile

(1196C/T) гена TLR4 в общей выборке ВИЧ-инфицированных (N=100) были получены следующие результаты: Наблюдаемое распределение генотипов АА (83%), AG (16%) и GG (1%) подчинялось равновесию Харди – Вайнберга (р=0,9314, χ2=0,1420, df=2). Частота G-аллеля в группе больных составила 9%, статистически значимо не отличаясь от частоты в контрольной группе (р=0,455). Наблюдаемое распределение генотипов СС (84%), СТ (15%) и ТТ (1%) также подчинялось равновесию Харди – Вайнберга (р=0,6047, χ2=1,006, df=2). ). Частота Т-аллеля в общей группе больных составила 8,5%. Частоты Т-аллеля в группе ВИЧ-инфицированных и в контрольной группе статистически значимо не различались (р=0,47). Анализ частоты мутантных аллелей в подгруппах больных с разными темпами прогрессирования ВИЧ-инфекции выявил статистически значимые различия в частоте G аллеля: в группе «медленных прогрессоров» она составила 13%, в группе «быстрых прогрессоров» — 4,3% (OR 0,3; 95% ДИ 0,0967-0,9628). При анализе частоты мутантного Т-аллеля значимые различия не выявлены. В группе «медленных прогрессоров» она составила 11,1%, в группе «быстрых прогрессоров» — 5,4% (OR 0,46; 95% ДИ 0,1556-1,358). Проведен анализ возможной ассоциации факторов риска (наличие гетерозиготного и гомозиготного по мутантному аллелю генотипа) с исходом. В нашем случае это снижение уровня СD4-лимфоцитов ниже 350 в течение 5 лет (что соответствует условию включения в группу «быстрых прогрессоров») (см. табл. 2). Из представленных данных видно, что в группе с мутантным генотипом GA или GG по полиморфизму Asp299Gly (896A/G) частота быстрого

Таблица 2. Частота «дикого» и мутантного генотипов гена TLR4 по полиморфизму 896A/G в группах с разными вариантами прогрессирования ВИЧ-инфекции «быстрые прогрессоры»

«медленные прогрессоры»

Показатель абсолютного риска

GA+GG, n=17

4

13

23,5%

AA, n=83

42

41

50,6%

Всего

46

54

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

111


ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ

прогрессирования заболевания значительно ниже, чем в группе с основным генотипом (AA)(OR=0,3; 95% ДИ 0,090,9976). Аналогичный анализ по полиморфизму Thr399Ile (1196C/T) не выявил влияния мутации CT или TT на темпы прогрессирования заболевания (OR 0,4767; 95% ДИ 0,1524-1,491). Ранжирование больных по возрасту и полу показало, что возраст не являлся конфаундером или модификатором эффекта ни по одному из исследуемых полиморфизмов, тогда как пол значимо модифицирует эффект при анализе данных по полиморфизму 896 A/G (299Asp>Gly): OR для подгруппы мужчин составил 0,592; 95% ДИ 0,137-2,560; для женщин — 0,095; 95% ДИ 0,10-0.888. В связи с этим заключение о протективном эффекте мутантного G-аллеля в полиморфизме 896 A/G (299Asp>Gly) может быть сделано нами только в отношении женщин. Заключение В связи с потенциальными возможностями разработки методов контроля ВИЧ-инфекции феномен медленного прогрессирования ВИЧ-инфекции у отдельных пациентов находится в поле пристального внимания исследователей. Общепризнанным и доказанным является тот факт, что высокая «вирусная нагрузка» является основным промоутером снижения CD4-клеток и прогрессирования ВИЧ-инфекции [17]. На данном постулате базируется обоснование эффективности антиретровирусной терапии — единственного известного на сегодня эффективного метода контроля течения ВИЧ-инфекции. Тем не менее имеется достаточно подтверждений тому, что контроль репликации вируса не всегда ассоциируется с отсутствием клинического прогресса болезни. К примеру, при достаточно длительном наблюдении «элитные контроллеры» также демонстрируют снижение CD4+клеток с развитием оппортунистических инфекций [18]. Помимо этого показана возможность «непрогрессирования» болезни, несмотря на высокий уровень репликации вируса [19]. Феномен гиперактивации иммунной системы с по-

следующим ее истощением рассматривается сегодня многими исследователями как один из ключевых в патогенезе иммунодефицита при ВИЧ-инфекции [4, 20]. Классической иллюстрацией, подтверждающей эту точку зрения, можно считать, в частности, многочисленные наблюдения о сравнительно благополучном течении инфекции вируса иммунодефицита у низших приматов — дымчатых мангобеев, у которых очень высокая «вирусная нагрузка» при отсутствии признаков повышенной активности иммунной системы не приводит к значимому прогрессированию иммунодефицита в течение многих лет наблюдения [21]. В то же время хроническая стимуляция иммунной системы в эксперименте на мышах способствует развитию оппортунистических заболеваний даже в отсутствие вирусной инфекции [22]. Проведенные нами ранее исследования позволили выявить высокий уровень, как сывороточного эндотоксина, так и растворимого рецептора CD14 (sCD14), количество которого отражает результат взаимодействия эндотоксина с клетками миелоидного ряда. При этом для большинства оцениваемых нами показателей воспаления (фактор некроза опухоли-α, С-реактивный белок, уровень лейкоцитов, СОЭ) зарегистрированы положительные корреляции именно с sCD14, а не с ЛПС [23]. Иначе говоря, результативность действия ЛПС на клетки миелоидного ряда, на наш взгляд, зависит не только от концентрации плазменного эндотоксина, но и от возможностей антиэндотоксиновых систем организма, которые могут кардинально различаться у отдельных больных, а также от генетически детерминированной восприимчивости TLR4 к эндотоксину. Полученные нами результаты исследования генетических полиморфизмов TLR4 четко демонстрируют протективный эффект мутантного генотипа 896A/G (299Asp>Gly) гена TLR4 в отношении прогрессирования заболевания в группе ВИЧ-инфицированных женщин. Это в свою очередь также подтверждает роль эндотоксин-опосредованной активации иммунной системы в прогрессировании заболевания.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

112

Дальнейшие исследования связи различных полиморфизмов гена TLR4 с активностью системных воспалительных реакций и прогрессированием ВИЧ-инфекции, возможно, помогут в прогнозировании прогрессирования заболевания у отдельных пациентов с максимальной индивидуализацией мероприятий по их диспансеризации и лечению. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Pantaleo G., Menzo S., Vaccarezza M. et al. Studies in subjects with long-term nonprogressive human immunodeficiency virus infection. New Engl J Med 1995; 332: 209-216. 2. Яковлев М.Ю. Сис темная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1993. — 57 с. 3. Brenchley J.M., Price D.A., Schacker T.W. et al. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nat Med 2006; 12: 13651371. 4. Marchetti G., Bellistri G.M. et al. Microbiаl translocation is associated with sustained failure in CD4+T-cell reconstitution in HIV-infected patients on long-term highly active antiretroviral therapy. AIDS 2008; 22: 2035-2038. 5. Jiang W., Lederman M.M., Hunt P. et al. Plasma levels of bacterial DNA correlate with immune activation and the magnitude of immune restoration in persons with antiretroviral-treated HIV infection. J Infect Dis 2009; 199: 1177-1185. 6. Redd A.D., Eaton K.P., Kong X. et al. C-reactive protein levels increase during HIV-1 disease progression in Rakai, Uganda, despite the absence of microbial translocation. J AIDS 2010; Vol.54 (5): 556559. 7. Beignon A.S., McKenna K., Skoberne M. et al. Endocytosis of HIV-1 activates plasmacytoid dendritic cells via Toll-like receptor-viral RNA interactions. J Clin Invest 2005; 115: 3265-3275. 8. Bochud PY, Hersberger M, Taffé P, et al. Polymorphisms in Toll-like receptor 9 influence the clinical course of HIV-1 infection. AIDS 2007; 21(4): 441-446. Полный список литературы вы можете запросить в редакции


ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ

Г.Р. Хасанова ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ и СР РФ

Поражение кишечника и индукция воспалительных реакций при ВИЧ-инфекции Хасанова Гульшат Рашатовна / gulshatra@mail.ru

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, микробная транслокация, активация иммунной системы, эндотоксин. Резюме: Транслокация компонентов бактерий, в частности эндотоксина грамотрицательных микроорганизмов, через стенку кишки рассматривается как одна из причин гиперактивации иммунной системы при ВИЧ-инфекции, с последующим прогрессированием заболевания. В качестве возможных причин повышения проницаемости стенки кишки обсуждаются: массивная гибель «кишечных» CD4-лимфоцитов, особенно на острой стадии заболевания, cущественное снижение экспрессии белков, обеспечивающих межэпителиальные связи, продолжающаяся репликация вируса и постоянное воспаление стенки кишки, нарушения микробиоценоза кишечника. Приводятся результаты исследований по изучению роли микробной транслокации в прогрессировании ВИЧ-инфекции.

G.R. Khasanova Kazan State Medical University

Impairment of gut and induction of inflammation in HIV-infection Khasanova Gulshat Rashatovna / gulshatra@mail.ru Кeywords: HIV-infection, microbial translocation, activation of immune system, endotoxin. Summary: Translocation of bacterial components, including endotoxin of gram-negative microorganisms, is considered as one of the factors, contributing to hyperactivation of immune system in HIV-infection and progression of the disease. Possible reasons for increased intestinal permeability are discussed: massive loss of intestinal CD4-lymphocytes, especially during acute phase of disease, significant decrease in tight junction protein expression, on-going viral replication and constant inflammation of gut mucosa, altered gut micro ecology. Results of investigations of the role of microbial translocation in progression of HIV-infection are presented.

В качестве одного из факторов, ответственных избыточную активацию иммунной системы и прогрессирование заболевания при ВИЧ-инфекции рассматривается феномен транслокации микробных компонентов как следствие повышенной проницаемости стенки кишечника [1, 2]. Слизистые оболочки кишечника играют роль механического и функци-

онального барьера для патогенных микроорганизмов, бактерий-комменсалов и их токсинов. Барьерная функция обеспечивается как целостностью мембраны эпителиоцита, так и межклеточными связями [3]. В дополнение к этому желудочно-кишечный тракт можно считать самым большим и самым функционально активным органом иммунной системы. Полагают, что в слизистой тон-

кого кишечника расположено около 60% всех лимфоцитов организма [4]. Более того, значительная часть лимфоцитов кишечника находится в «активированном» состоянии; в частности доля лимфоцитов слизистой кишечника, экспрессирующих CCR5 и CXCR4-рецепторы, значительно выше таковой среди циркулирующих в крови Т-лимфоцитов и превышает 50% [5]. Кроме этого,

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

113


ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ

лимфоциты кишечника обладают способностью продуцировать значительное количество эффекторных цитокинов: γ-интерферона, интерлейкина-4, интерлейкина-5. Фактически слизистая здорового кишечника постоянно находится в состоянии «физиологического воспаления», обеспечивающего гомеостаз организма [6]. Вирулентность большинства патогенных для человека бактерий и вирусов обеспечивается выработанной в процессе их эволюции способностью поражать эпителиальные клетки слизистых либо проникать через эпителий. К примеру, известно, что ротавирусы, коксакивирусы и астровирусы, так же как и энтеропатогенные штаммы E.Coli и C.difficile, повышают проницаемость эпителиального барьера кишечника, повреждая межклеточные связи. [7-10]. Около 90% всех случаев заражения ВИЧ-инфекцией происходит в результате половых контактов (гомо- и гетеросексуальных), т.е. входными воротами для вируса являются слизистые желудочнокишечного и урогенитального трактов [11]. «Кишечные» симптомы типичны для ВИЧ-инфекции и отмечаются на всех стадиях заболевания, включая признаки, типичные для хронических воспалительных заболеваний кишечника: диарею, синдром мальабсорбции, дефицит витаминов [12]. У больных ВИЧинфекцией довольно часто выявляются серологические маркеры, традиционно ассоциируемые с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника (у 46%), причем у большинства из них (у 75%) имеется набор маркеров болезни Крона [13]. Рядом исследований продемонстрирован факт критического истощения кишечного пула CD4-лимфоцитов, значительно превалирующего над гибелью лимфоцитов периферической крови в течение нескольких месяцев, следующих за заражением ВИЧ [14-16]. Определенный интерес представляют исследования на животных. У макак, для которых типично прогрессирующее течение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита обезьян (ВИО), было отмечено значительное снижение количества кишечных CD4-лимфоцитов уже через несколько дней после инфициро-

вания, в то время как уменьшения количества CD4-лимфоцитов в крови или лимфатических узлах не наблюдалось. [17]. Работы J.M. Brenchly и кол. продемонстрировали тем не менее, что снижение кишечного пула CD4-лимфоцитов наблюдается также у «природных» хозяев ВИО-инфекции — дымчатых мангобеев и африканских зеленых мартышек [2]. Интересно, что у них снижение «кишечных» CD4-лимфоцитов не сопровождается микробной транслокацией и повышением концентрации в крови эндотоксина. Не наблюдается у них и прогрессирования ВИО-инфекции, несмотря на высокий уровень вирусной репликации, значительно превышающий таковой у макак и людей. При этом, несмотря на то, что большая часть «природных» хозяев, инфицированных ВИО, сохраняет «нормальный» уровень CD4- лимфоцитов в течение всей жизни, у отдельных животных отмечено постоянное и прогрессирующее снижение CD4-клеток, не приводящее тем не менее к развитию СПИДа. В целом исследования на животных моделях продемонстрировали, что: 1) высокий уровень вирусной репликации ВИО не приводит к развитию СПИДа при отсутствии признаков гиперактивации иммунной системы; 2) важную роль в гиперактивации иммунной системы играет повышение проницаемости кишечной стенки; 3) снижение кишечных CD4-лимфоцитов не является основным фактором, влияющим на нарушение барьерных функций кишечника; дополнительными, или, скорее, основными, являются другие факторы, такие как воспалительный процесс в кишечной стенке, гибель других клеток, например, макрофагов, дендритных клеток. Кроме этого, сам факт снижения CD4-клеток в кишечнике и периферической крови (по крайней мере, у «природных» хозяев) недостаточен для развития СПИДа. Таким образом, продемонстрирована массивная потеря Т-клеток кишечника на острой стадии заболевания. В связи с вышесказанным возникает вопрос: возможно ли восстановление иммунной системы, ассоциированной с кишечником, с течением заболевания? Клинических исследований по данной проблеме мало; результаты их противоречивы.

Педиатрия / 2013 / Номер 4 (5) конфликт интересов не представлен

114

Guadalupe с соавт. (2003) наблюдали 2 пациентов, начавших лечение на острой стадии ВИЧ-инфекции. У одного пациента отмечено полное восстановление иммунных клеток кишечника, тогда как у второго такого результата достигнуть не удалось, несмотря на 5 лет непрерывной высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) [18]. S. Mehandru c кол. (2004) однократно обследовали 8 пациентов, начавших лечение не позднее, чем через 9 месяцев после заражения, в периоде от 6 месяцев до 5 лет после начала терапии. Ни у одного из них не было продемонстрировано полного восстановления пула кишечных Т-лимфоцитов на фоне ВААРТ [15]. В следующем исследовании (2006), авторы провели биопсию кишечника 40 пациентам, начавшим лечение на острой или ранней стадии ВИЧ-инфекции. У большинства (70%) обследованных пациентов восстановления кишечных CD4-лимфоцитов не отмечалось, несмотря на непрерывную эффективную ВААРТ в течение 5-7 лет. Среднее количество кишечных CD4-лимфоцитов в конце периода наблюдения составило 50-60% по сравнению с контрольной группой (добровольцы без ВИЧинфекции) [19]. Кроме этого, у больных, получающих ВААРТ, в стенке кишечника выявлялось значительное количество активированных CD4и CD8-лимфоцитов, что позволило сделать предположение о возможно продолжающейся репликации вируса в Т-клетках ЖКТ даже на фоне эффективной терапии [20]. СD4-лимфоциты кишечника являются, по-видимому, основной мишенью для вируса в периоды острой и ранней инфекции. При этом если у большинства больных количество циркулирующих в крови CD4-лимфоцитов постепенно увеличивается после завершения острой стадии заболевания, приближаясь к исходному, то кишечный пул T-клеток практически не восстанавливается. В качестве возможных механизмов, препятствующих восстановлению «кишечных» CD4-лимфоцитов даже на фоне ВААРТ, рассматриваются: продолжающаяся репликация вируса в стенке кишки [20] и постоянное, непрекращающееся воспаление, сочетающееся с формированием


ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ

фиброза в пейеровых бляшках, отмеченного даже на стадии острой инфекции. [21]. Таким образом, масштабная гибель CD4-клеток кишечника в острую стадию заболевания зачастую становится необратимой потерей для иммунной системы организма [12]. Степень этой потери в какой-то мере предрешает темпы прогрессирования заболевания [22]. Нарушение целостности анатомофункционального барьера желудочнокишечного тракта приводит к повышению проницаемости стенки кишки для компонентов бактерий, таких как эндотоксин, или липополисахарид клеточной стенки грамотрицательных бактерий (ЛПС), и фрагменты бактериальной ДНК (16S rДНК), присутствие которых в системном кровотоке считается доказательством микробной транслокации [2]. Чрезвычайно высокая биологическая активность эндотоксина позволяет рассматривать его не только как маркер микробной транслокации, но и в качестве одного из основных причинных факторов гиперактивации иммунной системы, следующей за повышением проницаемости стенки кишки [2, 23]. В связи с тем, что связывание ЛПС с CD14/TLR4-рецептор