Page 1

Ïóëüìîíîëîãèÿ Àíòèìèêðîáíàÿ òåðàïèÿ 16+ 5

(74)

5 (74) 2013


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

«ПрАкти×еÑкАя меÄиÖинА» ¹ 5 (74) / 2013 НАУчНО-ПРАКТИчЕСКИй РЕÖЕНЗИРУЕМЫй МЕДИÖИНСКИй ЖУРНАЛ Главный редактор:

Решением Президиума ВАк журнал для практикующих врачей «Практическая медицина» включен в Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук (заключение президиума от 25.05.2012)

Мальцев Станислав Викторович — д.м.н., профессор, maltc@mail.ru

Ответственный секретарь: Ã.Ø. Мансурова, к.м.н., gsm98@mail.ru

Научный консультант номера: А.А. Визель, д.м.н., профессор

Редакционный совет:

Учредители:

• гБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ • ООО «Практика» Издатель: ООО «Практика»

Директор: Д.А. Яшанин / dir@mfvt.ru Выпускающий редактор: ю.В. Добрякова / mfvt@mfvt.ru Руководитель отдела рекламы: Ë.Þ. Рудакова / gmasternn@mail.ru

Адрес редакции и издателя: 420012, РТ, г. Казань, ул. Ùапова, 26, офис 200 «Д», а/я 142 òåë. (843) 267-60-96 (ìíîãîêàíàëüíûé) å-mail: mfvt@mfvt.ru www.mfvt.ru / www.pmarchive.ru лþáîå èñïîëüçîâàíèå ìàòåðèàëîâ áåç ðàçðåøåíèÿ ðåäàêöèè çàïðåùåíî. Çà ñîäåðæàíèå ðåêëàìû ðåäàêöèÿ îòâåòñòâåííîñòè íå íåñåò. Ñâèäåòåëüñòâî î ðåãèñòðàöèè Ñми Пи ¹ ÔÑ77-37467 îò 11.09.2009 ã. âûäàíî Ôåäåðàëüíîé ñëóæáîé ïî íàäçîðó â ñôåðå ñâÿçè, èíôîðìàöèîííûõ òåõíîëîãèé è ìàññîâûõ êîììóíèêàöèé.

iSSn 2072-1757 (print) iSSn 2307-3217 (online)

Журнал распространяется среди широкого круга практикующих врачей на специализированных выставках, тематических мероприятиях, в профильных лечебно-профилактических учреждениях путем адресной доставки и подписки. Все рекламируемые в данном издании лекарственные препараты, изделия медицинского назначения и медицинское оборудование имеют соответствующие регистрационные удостоверения и сертификаты соответствия.

ПоÄПиÑнÛе инÄекÑÛ: В каталоге «Роспечать» 37140. В Республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848 Отпечатона в типографии: «Öентр оперативной печати», г. Казань, ул. Õ.Такташа, д. 105

16+

Дата подписания в печать: 11.10.2013 Дата выхода: 18.10.2013

тèðàæ 3 000 ýêç.

    

К.Ø. Зыятдинов (Казань) – председатель, д.м.н., профессор Р.А. Абдулхаков (Казань), д.м.н., профессор Э.Н. Ахмадеева (Уфа), д.м.н., профессор И.Ф. Ахтямов (Казань), д.м.н., профессор Л.А. Балыкова (Саранск), д.м.н., профессор И.П. Баранова (Пенза), д.м.н., профессор С.В. Батыршина (Казань), д.м.н., профессор А.Л. Бондаренко (Киров), д.м.н., профессор Ã.Р. Вагапова (Казань), д.м.н., профессор Р.Ø. Валиев (Казань), д.м.н., профессор А.А. Визель (Казань), д.м.н., профессор К.М. гаджиев (Баку), д.м.н., профессор Р.X. Ãалеев (Казань), д.м.н., профессор А.С. галявич (Казань), д.м.н., профессор Ë.И. Ãерасимова (Чебоксары), д.м.н., профессор П.В. глыбочко (Москва), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Þ.В. Ãорбунов (Ижевск), д.м.н., профессор С.А. Дворянский (Киров), д.м.н., профессор В.М. Делягин (Москва), д.м.н., профессор В.Ф. Жерносек (Минск), д.м.н., профессор Л.Е. Зиганшина (Казань), д.м.н., профессор А.М. Карпов (Казань), д.м.н., профессор Д.М. Красильников (Казань), д.м.н., профессор В.Н. Красножен (Казань), д.м.н., профессор Н.Н. Крюков (Самара), д.м.н., профессор К. Ëифшиц (СØА, Õьюстон), к.м.н., профессор О.И. Линева (Самара), д.м.н., профессор В.Ã. Майданник (Киев), д.м.н., профессор А.Д. Макацария (Москва), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Ë.И. Мальцева (Казань), д.м.н., профессор В.Д. Менделевич (Казань), д.м.н., профессор М.К. Михайлов (Казань), д.м.н., профессор М.В. Панькова (йошкар-Ола), к.м.н. Ë.Т. Пименов (Ижевск), д.м.н., профессор А.О. Поздняк (Казань), д.м.н., профессор Л.ю. Попова (Оренбург), д.м.н., профессор В.Ф. Прусаков (Казань), д.м.н., доцент А.И. Сафина (Казань), д.м.н., профессор Н.П. Сетко (Оренбург), д.м.н., профессор В.М. Тимербулатов (Уфа), д.м.н., профессор, член-корр. РАМН В.Х. Фазылов (Казань), д.м.н., профессор Р.С. Фассахов (Казань), д.м.н., профессор В.В. Фризин (йошкар-Ола), к.м.н. Ф.А. Хабиров (Казань), д.м.н., профессор Р.Ø. Õасанов (Казань), д.м.н., профессор А.П. Цибулькин (Казань), д.м.н., профессор Р.Ø. Øаймарданов (Казань), к.м.н., доцент Е.Ã. Øарабрин (Нижний Новгород), д.м.н., профессор

ВНИМАНИю чИТАТЕЛЕй! ТЕМЫ НОМЕРОВ В 2013 гОДУ: Неврология. Психиатрия  Педиатрия Хирургия. Онкология  Акушерство. гинекология. Эндокринология Кардиология Дополнительные номера: Стоматология - Офтальмология Пульмонология. Антимикробная терапия - Дерматовенерология. Косметология

Пульмонология. АнтимикробнАя терАПия

1


2

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

Пульмонология. Антимикробная терапия СОДЕРЖАНИЕ Лекции ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ В.Г. МАЙДАННИК, Е.А. ЕМЧИНСКАЯ Современные подходы к диагностике и лечению бронхиолита у детей с позиции доказательной медицины................................................................... 7 Н.Н. МАЗИТОВА Классификация профессиональных респираторных заболеваний............................................................................................................................ 16 А.В. ЛИСИЦА, С.К. СООДАЕВА, И.А. КЛИМАНОВ, А.В. АВЕРЬЯНОВ Использование препаратов, созданных на фосфолипидной основе, в пульмонологической практике................................................................ 21 Р.Ф. Хамитов, Н.В. Галлямов, А.Н. Галиахметова Небактериальные маски пневмоний в клинической практике терапевта................................................................................................................... 28 С.В. ДОБРОКВАШИН, П.Н. СЫСОЕВ, Д.Е. ВОЛКОВ, С.Л. ДЕМЬЯНОВ Современные подходы к диагностике и лечению эмпиемы плевры.......................................................................................................................... 32 Ю.А. ЛЕРХЕНДОРФ, В.М. ДЕЛЯГИН, Е.В. СКОРОБОГАТОВА, Д.Н. БАЛАШОВ, Ю.В. СКВОРЦОВА, А.А. ДЕМУШКИНА 38 Поражения легких неинфекционного генеза после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток........................................ А.Ю. СИДУЛЛИН, В.Н. ОСЛОПОВ, С.А. СИДУЛЛИНА Фармацевтическая несовместимость при комбинации различных лекарств в инфузионной терапии ................................................................. 43 В.Х. ФАЗЫЛОВ, Н.В. ГАЛЕЕВА, А.И. ЗАГИДУЛЛИНА, И.Н. ТАИРОВ Озонотерапия в клинике инфекционных болезней..................................................................................................................................................... 47 Оригинальные статьи А.Ю. АБДУЛЛАЕВ Влияние инфекционных и неинфекционных факторов на обострение хронической обструктивной болезни легких в профессиональной среде нефтяников...................................................................................................................................................................... 52 В.В. ГАЙНИТДИНОВА, А.Б. БАКИРОВ, Э.Х. АХМЕТЗЯНОВА, Д.У. АЛЛАБЕРДИНА, В.Б. ЗАКИРОВА Структурно-функциональные изменения крупных периферических сосудов у больных ХОБЛ............................................................................. 56 Г.Ф. КОРЫТИНА, Ю.В. БУРДЮК, Л.З. АХМАДИШИНА, О.В. КОЧЕТОВА, Т.В. ВИКТОРОВА, Ш.З. ЗАГИДУЛЛИН Ассоциация полиморфных локусов генов молекул иммунного ответа с развитием и прогрессированием хронической обструктивной болезни легких...................................................................................................................................................................................... 61 И.Ю. ВИЗЕЛЬ, А.А. ВИЗЕЛЬ Анализ клинической диагностики саркоидоза в новых организационных условиях................................................................................................ 68 О.А. ДЕНИСОВА, К.К. ЕГОРОВА, Г.Э. ЧЕРНОГОРЮК, Н.В. БАРАНОВСКАЯ, Л.П. РИХВАНОВ, Г.М. ЧЕРНЯВСКАЯ, А.Н. ГОЛОЩАПОВА Особенности микроэлементного состава крови больных с саркоидозом................................................................................................................. 72 75 Д.В. КАЗЫМОВА, Э.Н. АХМАДЕЕВА, Д.Э. БАЙКОВ Интерстициальные болезни легких у детей: клинико-лучевая характеристика....................................................................................................... 79 Н.В. КОРНЕВА, А.А. СТАРШИНОВА, Ю.Э. ОВЧИННИКОВА, Е.И. ПОТАПЕНКО, О.А. ЯКУНОВА, И.Ф. ДОВГАЛЮК Изменение иммунологических показателей у детей с различной активностью специфического процесса.......................................................... 84 О.И. ПИКУЗА, Р.А. ФАЙЗУЛЛИНА, А.М. ЗАКИРОВА, Л.Ф. РАШИТОВ, Д.А. ЗАХАРОВА Особенности применения антибактериальных препаратов у детей: результаты фармакоэпидемиологического анализа................................. 89 Н.М. КАРГАЛЬЦЕВА, А.М. ИВАНОВ, В.И. КОЧЕРОВЕЦ, В.Л. ПАСТУШЕНКОВ Современные этиологические особенности инфекционного эндокардита............................................................................................................... 91 А.Н. НИКОЛАЕВ, В.Г. ДЕМИХОВ, В.Л. ДОБИН, Н.В. ИНЯКОВА, Е.Ф. МОРЩАКОВА Использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина для профилактики послеоперационной анемии при туберкулезе легких.... 98 С.И. ОВЧАРЕНКО, В.А. КАПУСТИНА Эффективность и безопасность небулизироваанного тиамфеникола глицината ацетилцистеината в лечении хронических заболеваний органов дыхания............................................................................................................................................................................................................ 102 Н.Х. ХАФИЗОВ, Н.Ш. ЗАГИДУЛЛИН, М.М. ШАРИПОВА, А.Л. КОСТЕНКО, Р.Х. ЗУЛКАРНЕЕВ, Ш.З. ЗАГИДУЛЛИН Половозрастная структура контингента лиц, перенесших острые отравления ...................................................................................................... 106 И.В. ШУБИН, В.Р. ТАТЕВОСОВ, М.П. КОСТИНОВ, А.Г. ЧУЧАЛИН Оценка эффективности вакцинотерапии в комплексном лечении нетяжелой внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста в организованных коллективах..................................................................................................................................................................................... 110

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

3

Г.Л. ИГНАТОВА, О.В. РОДИОНОВА, И.А. ЗАХАРОВА, Е.А. АЛЕКСАНДРОВА Сравнительный анализ показателей функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой молодого возраста................................... 113 Ю.Ю. ФЕДОРОВА, А.С. КАРУНАС, Р.Р. МУРЗИНА, Л.А. МУХТАРОВА, Н.Н. РАМАЗАНОВА, Г.Ф. ГИМАЛОВА, Р.Ф. ГАТИЯТУЛЛИН, Ш.З. ЗАГИДУЛЛИН, Э.И. ЭТКИНА, Э.К. ХУСНУТДИНОВА Исследование ассоциации полиморфных вариантов гена β2-адренергического рецептора с бронхиальной астмой у русских........................ 116 Диссертационные исследования В.С. КУВАЕВ, Ю.В. БОГДАНОВА, М.А. СЕЛИХОВА, В.И. КУПАЕВ, И.Л. ДАВЫДКИН Микроциркуляторные нарушения у пациентов на ранних стадиях хронической обструктивной болезни легких.................................................. 121 Л.И. БАГАУТДИНОВА, Д.С. САРКСЯН, М.В. ДУДАРЕВ, О.В. МАЛИНИН, Г.К. КУСТАРНИКОВ, В.И. ШАХОВ, И.Е. МАЛИНИН Клинический полиморфизм заболевания, вызываемого Borrelia miyamotoi............................................................................................................. 125 А.Ю. ГОРБУНОВ, Е.Л. БАЖЕНОВ, Я.И. ГРИГУС Оптимизация лечения больных холелитиазом с сопутствующей патологией желудка............................................................................................ 130 М.В. ОХОТНИКОВА, И.А. КАЗАКОВА, Е.П. КУЗНЕЦОВ Оценка эффективности комплексной терапии хронического гастрита с хроническими эрозиями с применением эндоскопической коагуляции......................................................................................................................................................................................................................... 134 М.А. ПАРИКОВ, Д.А. СЛАВИН, А.Н. ЧУГУНОВ Возможности новой in vivo модели в изучении механизмов воздействия лазерной энергии на венозную стенку при эндовазальной лазерной облитерации большой подкожной вены......................................................................................................................................................................... 137 А. УРАЗБАГАМБЕТОВ, С.М. ЧЕЧЕЛЬНИЦКАЯ, В.М. ДЕЛЯГИН, Л.И. КОТИК, Т.Ю. БЕЛЯЕВА Анализ программ профилатики ВИЧ и рекомендации по их совершенствованию.................................................................................................... 142 А.П. СОРОКИН, Л.П. ГЕРАСИМОВА Оптическая денситометрия периапикальной области по данным радиовизиографии и дентальной компьютерной томографии..................................................................................................................................................................................................................... 150 Б.Р. ЯКУПОВ, Л.П. ГЕРАСИМОВА Роль физиотерапевтических методов в комплексном лечении пациентов с мышечно-суставной дисфункцией височно-нижнечелюстного сустава............................................................................................................................................................................................................................ 154 Краткие сообщения А.В. ЛАРЮКОВ, Е.К. ЛАРЮКОВА Значение МРТ головного мозга в улучшении стадирования периферического немелкоклеточного рака легкого................................................ 157 Клинические наблюдения М.Л. ШТЕЙНЕР Случай инородного тела правого верхнедолевого бронха........................................................................................................................................ 159 Юбилей Профессор Марс Константинович Михайлов............................................................................................................................................................... 162 лекарственные препараты и оборудовавние Значение средства доставки в успехе контроля бронхиальной астмы и ХОБЛ....................................................................................................... 164 В.А. ТЕРЕШИН, Н.А. ПЕРЕСАДИН, Я.А. СОЦКАЯ, О.В. КРУГЛОВА, Т.В. ДЬЯЧЕНКО Эффективность лечения пациентов с частыми орви на фоне хронических болезней лор-органов .................................................................. 166 И.М. Кириченко Использование препарата Мирамистин® при инфекционной патологии в гинекологии (обзор литературы)........................................................ 170 Х.М. Вахитов, О.И. Пикуза, Ж.Р. Ибрагимова Изучение клинической эффективности и безопасности комбинированной терапии кашля при остром бронхите у детей.................................. 174

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

4

‘5 (74) октябрь 2013 г.

«PRACTICAL MEDICINE» ¹ 5 (74) / 2013 SCIENTIFICAL AND PRACTICAL REVIEWED MEDICAL JOURNAL

the decision of the presidium of the hac journal for practitioners «practical medicine» is included in the list of russian refereed scientific journals, which should be published basic research results of dissertations for academic degrees of doctor and candidate of sciences (decision of presidium 20.05.2012)

editor-in-chief: S.V. Maltsev, PhD, professor maltc@mail.ru editorial secretary: G.S. Mansurova, MD, gsm98@mail.ru Scientific consultant of number: A.A. Vizel, PhD, professor editorial counsil:

Founders:

• Kazan State Medical Academy • ОAS «Praktika» Publisher: ОAS Praktika

Director: D.A. Yashanin / e-mail: dir@mfvt.ru Publishing editor: J.V. Dobryakova / mfvt@mfvt.ru Head of advertising department: L.Y. Rudakova / gmasternn@mail.ru

Editorial office: 420012, RT, Kazan, Schapova str., 26, office 200 "D", p/o box 142 tel. (843) 267-60-96 e-mail: mfvt@mfvt.ru, www.mfvt.ru/www.pmarchive.ru this magazine extends among the broad audience of practising doctors at specialized exhibitions, thematic actions, in profile treatment-and-prophylactic establishments by address delivery and a subscription. all medical products advertised in the given edition, products of medical destination and the medical equipment have registration certificates and certificates of conformity. iSSn 2072-1757 (print)

iSSn 2307-3217 (online) Any use of materials without the permission of edition is forbidden. Editorial office does not responsibility for the contents of advertising material. The certificate on registration of mass-media ПИ ¹ ФС77-37467 11.09.2009 y. Issued by the Federal Service for Supervision in sphere of Communications, Information Technology and Mass Communications.

16+

SUBSCRIPTION INDEX: 37148 IN RUSSIA 16848 IN TATARSTAN CIRCULATION: 3000 COPIES

K.S. Zyyatdinov — Chairman of editorial board, PhD, professor R.A. Abdulkhakov (Kazan), PhD, professor E.N. Akhmadeeva (Ufa), PhD, professor I.F. Akhtyamov (Kazan), PhD, professor L.A. Balycova (Saransk), PhD, professor I.P. Baranova (Penza), PhD, professor S.V. Batyrshina (Kazan), PhD, professor A.L. Bondarenko (Kirov), PhD, professor S.A. Dvoryansky (Kirov), PhD, professor V.M. Delyagin (Moscow), PhD, professor V.Ch. Fazilov (Kazan), PhD, professor R.S. Fassakhov (Kazan), PhD, professor V.V. Frizin (Ioshkar-Ola), MD R.H. Galeev (Kazan), PhD, professor A.S. Galyavich (Kazan), PhD, professor L.I. Gerasimova (Cheboksary), PhD, professor P.V. Glybochko (Moscow), PhD, professor, RAMS corresponding member Y.V. Gorbunov (Izhevsk), PhD, professor K.M. Hajiyev (Baku), PhD, professor A.M. Karpov (Kazan), PhD, professor F.A. Khabirov (Kazan), PhD, professor R.S. Khasanov (Kazan), PhD, professor D.M. Krasilnikov (Kazan), PhD, professor V.N. Krasnozhen (Kazan), PhD, professor N.N. Kryukov (Samara), PhD, professor C. Lifschitz (USA, Houston), MD, professor O.I. Lineva (Samara), PhD, professor V.G. Maidannik (Kiev), PhD, professor L.I. Maltseva (Kazan), PhD, professor A.D. Makatsariya (Moscow), PhD, professor, PAMS corresponding member V.D. Mendelevich (Kazan), PhD, professor M. K. Mikhailov (Kazan), PhD, professor M.V. Pankova (Ioshkar-Ola), MD L.T. Pimenov (Izhevsk), PhD, professor L.Y. Popova (Orenburg), PhD, professor A.O. Pozdnyak (Kazan), PhD, professor V.F. Prusakov (Kazan), PhD A.I. Safina (Kazan), PhD, professor R.S. Shajmardanov (Kazan), MD Y.G. Sharabrin (Nizhniy Novgorod), PhD, professor N.P. Setko (Orenburg), PhD, professor V.M. Timerbulatov (Ufa), PhD, professor, RAMS corresponding member A.P. Tsibulkin (Kazan), PhD, professor G.R. Vagapova (Kazan), PhD, professor R.S. Valiev (Kazan), PhD, professor A.A. Vizel (Kazan), PhD, professor V.F. Zhernosek (Minsk), PhD, professor L.E. Ziganshina (Kazan), PhD, professor

THEMES OF NUMBERS OF MAGAZINE IN 2013:     

Neurology. Psychiatry Surgery. Oncology Cardiology Stomatology Pulmonology. Antimicrobic therapy

 Pediatrics  Obstetrics. Gynecology.Endocrinology Additional issues: - Ophthalmology - Dermatovenereology. Cosmetology

Пульмонология. АнтимикробнАя терАПия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

5

Pulmonology. antimicrobial therapy CONTENT Lectures for doctors V.G. MAYDANNIK, E.A. EMCHINSKAYA Modern approaches to diagnosis and treatment of bronchiolitis in children from a perspective of evidence-based medicine.................................................. 7 N.N. Mazitova Classification of occupational respiratory diseases.................................................................................................................................................................. 16 A.V. LISITSA, S.K. SOODAEVA, I.A. KLIMANOV, A.V. AVERYANOV Using drugs created on the phospholipid-basis in pulmonological practice.................................................................................................................................. 21 R.PH. Khamitov, N.V. GallYamov, A.N. Galiakhmetova Nonbacterial masks of pneumonias in clinical practice of practitioner..................................................................................................................................... 28 S.V. DOBROKVASHIN, P.N. SYSOEV, D.E. VOLKOV, S.L. DEMYANOV Modern approaches to diagnosis and treatment of pleural empyema.................................................................................................................................... 32 YU.A. LERCHENDORPH, W.M. DELYAGIN, E.V. SKOROBOGATOVA, D.N. BALASCHOV, YU.V. SKVORTSOVA, A.A. DEMUSHKINA Non-infectious pulmonary lesions after allogeneic stem cells transplantation.................................................................................................................. 38 A.YU. SIDULLIN, V.N. OSLOPOV, S.A. SIDULLINA Pharmaceutical incompatibility at a combination of various drugs in infusion therapy.................................................................................................................. 43 V.KH. PHAZYLOV, N.V. GALEEVA, A.I. ZAGIDULLINA, I.N. TAIROV Ozone therapy in clinic of infectious diseases.......................................................................................................................................................................... 47 original articles A.Y. ABDULLAYEV Influence of infectious and noninfectious factors on exacerbation of chronic obstructive lung disease in professional environment of oil workers ................................................................................................................................................................................................................... 52 V.V. GAYNITDINOVA, A.B. BAKIROV, E.KH. AKHMETZYANOVA, D.U. ALLABERDINA, V.B. ZAKIROVA Structural and functional changes in big peripheric vessels in patients with chronic obstructive pulmonary disease...................................................... 56 G.PH. KORYTINA, YU.V. BURDYUK, L.Z. AKHMADISHINA, O.V. KOCHETOVA, T.V. VIKTOROVA, SH.Z. ZAGIDULLIN Association of polymorphic gene loci molecules of the immune response with the development and progression of chronic obstructive pulmonary disease............................................................................................................................................................................................................................ 61 I.YU. VIZEL, A.A. VIZEL The analysis of clinical diagnosis of sarcoidosis in new organizational conditions.......................................................................................................... 68 O.A. DENISOVA, K.K. EGOROVA, G.E. CHERNOGORYUK, N.V. BARANOVSKAYA, L.P. RIKHVANOV, G.M. CHERNYAVSKAYA, A.N. GOLOSCHAPOVA Features of trace element composition of the blood in sarcoidosis patients................................................................................................................... 72 ZH.R. IBRAGIMOVA, O.I. PIKUZA, R.A. PHAYZULLINA, A.M. ZAKIROVA, T.B. MOROZ Etiological structure of community-acquired pneumonia in preschool children................................................................................................................ 75 D.V. KAZYMOVA, E.N. AKHMADEEVA, D.E. BAYKOV Interstitial lung diseases in children: clinical and radiation characteristics...................................................................................................................... 79 N.V. KORNEVA, А.А. STARSHINOVA, YU.E. OVCHINNIKOVA, Е.I. POTAPENKO, О.А. YAKUNOVA, I.PH. DOVGALYUK Change of immunological parameters in children with different specific process activity................................................................................................ 84 O.I. PIKUZA, R.A. PHAYZULLINA, A.M. ZAKIROVA, L.PH. RASHITOV, D.A. ZAKHAROVA Characteristics of using antibacterial drugs in children: results of pharmacoepidemiological analysis............................................................................ 89 N.M. KARGALTSEVA, A.M. IVANOV, V.I. KOCHEROVETS, V.L. PASTUSHENKOV Modern etiological characteristics of infective endocarditis............................................................................................................................................. 91 A.N. NIKOLAEV, V.G. DEMIKHOV, V.L. DOBIN, N.V. INYАKOVA, E.PH.MORSCHAKOVA Use of recombinant human erythropoietin for prevention of postoperative anemia in case of pulmonary tuberculosis................................................... 98 S.I. OVCHARENKO, V.A. KAPUSTINA Efficacy and safety of nebulized thiamphenicol glycinate atsetiltsisteinate in treatment of chronic diseases of the respiratory system.......................... 102

Пульмонология. Антимикробная терапия


6

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

N.KH. KHAPHIZOV, N.SH. ZAGIDULLIN, M.M. SHARIPOVA, A.L. KOSTENKO, R.KH. ZULKARNEEV, SH.Z. ZAGIDULLIN Sex-age structure of population suffered acute poisoning................................................................................................................................................ 106 I.V. SCHUBIN, V.R. TATEVOSOV, M.P. KOSTINOV, A.G. CHUCHALIN Assessment of efficiency of vaccine therapy in complex treatment of non-severe community-acquired pneumonia in young people in organized groups.............................................................................................................................................................................................................................. 110 G.L. IGNATOVA, O.V. RODIONOVA, I.A. ZAKHAROVA, E.A. ALEKSANDROVA Comparative analysis of respiratory function in young patients with bronchial asthma.................................................................................................... 113 116 the original articles (based on dissertations) V.S. KUVAEV, YU.V. BOGDANOVA, M.A. SELIKHOVA, V.I. KUPAEV, I.L. DAVYDKIN Мicrocirculatory disorders in patients with early stages of chronic obstructive pulmonary disease................................................................................. 121 L.I. BAGAUTDINOVA, D.S. SARKSYAN, M.V. DUDAREV, O.V. MALININ, G.K. KUSTARNIKOV, V.I. SHAKHOV, I.E. MALININ Clinical polymorphism of a disease, caused by Borrelia miyamotoi................................................................................................................................. 125 A.YU. GORBUNOV, E.L. BAZHENOV, YA.I. GRIGUS Optimisation of treatment of patients with cholelithiasis and attendant stomach pathology........................................................................................................

130

M.V. Okhotnikova, I.A. Kazakova, E.P. Kuznetsov Evaluating the effectiveness of the complex therapy of chronic gastritis with chronic erosions using endoscopic coagulation.......................................................................................................................................................................................................................... 134 M.A. PARIKOV, D.A. SLAVIN, A.N. CHUGUNOV Possibilities of a new in vivo model for the study of mechanisms of action energy on the venous wall at endovasal laser obliteration of the great saphenous vein................................................................................................................................................................................................................. 137 A. URAZBAGAMBETOV, S.M. CHECHELNITSKAYA, V.M. DELYAGIN, L.I. KOTIK, T.YU. BELYAEVA Analysis of HIV prevention programs and recommendations for its improvement........................................................................................................... 142 A.P. SOROKIN, L.P. GERASIMOVA Optical densitometry of the periapical area according to radiovisiography and dental computer tomography.......................................................................... 150 B.R. YAKUPOV, L.P. GERASIMOVA Physiotherapeutic methods in complex treatment of patients with muscle and joint dysfunction of the temporo-mandibular joint.......................................... 154 brief reports A.V. LARYUKOV, E.K. LARYUKOVA Importance of brain magnetic resonance tomography for improvement of staging the peripheral non-small cell lung carcinoma..................................... 157 CLINICAL OBSERVATIONS M.L. SHTEINER The case of a foreign body in the right upper lobe bronchus............................................................................................................................................ 159 anniversary Professor Mars Konstantinovich Mikhaylov...................................................................................................................................................................... 162 drugs and eqipment The significance of a delivery method for the success of bronchial asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease control. ............................... 164 V.A. TERESHIN, N.A. PERESADIN, YA.A. SOTSKAYA, O.V. KRUGLOVA, T.V. DYACHENKO Efficacy of treatment of patients with frequent ARVI on the background of chronic diseases of LOR-organs ................................................................ 166 I.M. Kirichenko Using the drug Miramistin® at the infections pathology in gynecology (literature review)................................................................................................ 170 H.M. Vahitov, O.I. Pikuza, J.R. Ibragimova The study of clinical efficacy and safety of combination therapy for acute bronchitis cough in children.......................................................................... 174

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

7

лекции для практикующих врачей УДК 616.235-002-053.2-07-08

Современные подходы к диагностике и лечению бронхиолита у детей с позиции доказательной медицины В.Г. МАЙДАННИК, Е.А. ЕМЧИНСКАЯ Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев Майданник Виталий Григорьевич академик НАМН Украины, профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой педиатрии №4 НМУ имени А.А. Богомольца 01004, г. Киев,ул. Л. Толстого, д. 10 тел. 8 (044) 234-72-52, e-mail: maidannyk@gmail.com

В данном обзоре рассмотрены основные подходы к диаг­ ностике и лечению бронхиолита у детей, с точки зрения доказательной медицины дана оценка эффективности от­ дельных групп препаратов. Ключевые слова: бронхиолит, РС-вирус у детей, диаг­ ностика, лечение, доказательная медицина.

Modern approaches to diagnosis and treatment of bronchiolitis in children from a perspective of evidence-based medicine V.G. MAYDANNIK, E.A. EMCHINSKAYA A.A. Bogomolets National Medical University, Kiev The article gives a review of approaches to diagnosis and treatment of bronchiolitis in children; from position of evidencebased medicine was assessed the effectiveness of several drugs. Key words: bronchiolitis, RS virus in children, diagnosis, treatment, evidence-based medicine.

Бронхиолит является одним из самых тяжелых обструктивных воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей у детей раннего возраста [1, 2, 3]. Впервые бронхиолит был описан 150 лет назад как «застойная катаральная лихорадка» и применялся к больным детям с лихорадкой, ринореей, свистящим дыханием, крепитацией и одышкой. В настоящее время понятием «острый бронхиолит» определяют генерализованное воспалительное поражение бронхиол, как правило, вирусной этиологии, которое характеризуется бронхиальной обструкцией и выраженной дыхательной недостаточностью у детей первых двух лет жизни [3, 4, 5]. Эпидемиология. Во всем мире бронхиолит является одним из самых распространенных заболеваний нижних дыхательных путей у детей раннего возраста. Около 3% детей первого года жизни госпитализируют по поводу острого бронхиолита [6], что составляет более 125 тыс. ежегодно госпитализированных детей только в США [3]. По оценкам

экспертов ежегодно среди детей в возрасте до 5 лет возникает 33,8 млн новых эпизодов инфекции нижних дыхательных путей, связанных с респираторносинцитиальным вирусом (РС-вирусом) [7-10]. Чаще бронхиолит встречается в возрасте от 6 месяцев до 2 лет, а максимальная заболеваемость наблюдается между 2 и 8 месяцами жизни [11]. У новорожденных бронхиолит развивается довольно редко, за счет наличия пассивного иммунитета (трансплацентарно материнские антитела). Дети старше 2 лет бронхиолитом болеют редко. Следует отметить, что тяжесть заболевания коррелирует с возрастом — чем младше ребенок, тем тяжелее протекает бронхиолит [12]. Мальчики болеют в 1,251,8 раза чаще девочек [4]. Заболеваемость бронхиолитом имеет сезонный характер — возрастает в последние месяцы осени, с зимним пиком, и постепенно снижается до лета. В период с ноября до начала апреля регистрируется около 93% всех случаев заболеваемости. Недавно

Пульмонология. Антимикробная терапия


8

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

было показано, что в России пик активности РСвирусной инфекции наблюдается в октябре-апреле, когда у 62% детей школьного возраста определялся РС-вирус [13]. Уровень летальности, связанной с бронхиолитом составляет от 0,2 до 7%, а среди детей без факторов риска — 2-3%. Смертельные случаи заболевания в 1,5 раза вероятнее у мальчиков [14]. Особенно высокие показатели летальности регистрируются в группе детей с неблагоприятным преморбидным фоном. Этиология. Этиологическая структура бронхиолита у детей представлена на рисунке 1. Основным этиологическим фактором является РС-вирус [15, 16], у которого отмечается высокая тропность к эпителиальным клеткам бронхиол [17, 18]. Частота их выявления у детей, больных острым бронхиолитом, составляет до 75% [19, 20]. РС-вирусы обнаруживают у трети амбулаторных больных с острым бронхиолитом и у 80% госпитализированных детей младше 6 месяцев [2, 19, 21, 22]. Практически 100% детей переносят инфекцию РС-вирусом в течение двух сезонов, из них 1% госпитализируется [16, 19]. Среди здоровых доношенных детей около 80% госпитализаций производится в течение первого года жизни, а 50% — в возрасте 1-3 месяца [21]. Среди других вирусных агентов чаще встречаются вирусы парагриппа (III тип) (10-30%), гриппа (10-20%), аденовирусы (5-10%), M. pneumoniae (5-15%), метапневмовирусы человека (hMPV) (9%), риновирусы, коронавирусы и/или микст-инфекция [21, 23]. В редких случаях этиологическими факторами выступают C. trachomatis и C. pneumoniae. Кроме этиологического агента, важное значение имеют факторы риска развития бронхиолита [2427]: • низкая масса при рождении, особенно у недоношенных [28]; • низкий социально-экономический уровень; • аномалии развития дыхательных путей; • врожденные или приобретенные тяжелые неврологические заболевания; • врожденные пороки сердца с легочной гипертензией;

‘5 (74) октябрь 2013 г. • врожденные или приобретенные иммунодефицитные состояния; • хронические заболевания легких, особенно бронхолегочная дисплазия; • курение родителей [29]; • возраст ребенка менее 3 месяцев. В настоящее время Американской академией педиатров (American Academy of Pediatrics, ААP) и Шотландской межколлегиальной сетью обмена рекомендациями (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, SIGN) были опубликованы первые международные руководства по диагностике и лечению острого бронхиолита у детей, вызванных РС-инфекцией, с точки зрения доказательной медицины. Особо следует отметить, что доказательная медицина развенчала массу медицинских мифов. И то, что числилось очевидным и незыблемым и кочевало из руководства в  руководство в  виде классических примеров, оказалось неочевидным, негодным и даже вредным. Специалистами Оксфордского центра доказательной медицины были разработаны критерии для определения уровня доказательности и степени достоверности клинических рекомендаций, которые представлены в таблицах 1 и 2. Именно с позиций представленных критериев рассмотрим современные подходы к диагностике и лечению бронхиолита у детей.   Диагностика. Инкубационный период при РС-инфекции составляет от 2 до 5 дней. В этом время у ребенка может наблюдаться возбужденность, беспокойство, отказ от кормления [2, 30]. Первыми клиническими признаками бронхиолита являются повышение температура и выраженная ринорея [2, 31]. В течение 2-5 дней от момента начала заболевания РС-вирусы распространяются на нижние дыхательные пути, что приводит к появлению кашля, одышки, хрипов и осложнений при приеме пищи. Когда пациент поступает в медицинское учреждение, лихорадка обычно проходит. У детей в периоде новорожденности может быть гипотермия [32]. Довольно часто появляются признаки дыхательной недостаточности.

Рисунок 1. Этиологическая структура бронхиолита у детей

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. Диагностика бронхиолита и оценка тяжести заболевания проводится на основании анамнеза и результатов физикального обследования (В) [11]. Независимо от этиологического фактора, острые бронхиолиты имеют сходную клиническую картину [12, 21]. Таблица 1. Уровень доказательности методов диагностики и лечения (Oxford Centre for Evidencebased Medicine Grades of Recommendation, 2001)

Ia

Систематические обзоры и мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ)

Ib

Отдельные рандомизированные клинические испытания (с узким доверительным интервалом)

IIa

Систематические обзоры хорошо спланированных контролируемых испытаний без рандомизации (когортные исследования)

IIb

Отдельные когортные исследования (включая низкокачественные РКИ, например, менее 80% когортных испытаний)

III

Хорошо спланированные неэкспериментальные исследования, такие как сравнительное изучение «случай—контроль», корреляционный анализ, описание случаев

IV

Сообщения комитета экспертов, консенсусы специалистов, мнения лидеров или клинический опыт авторов без точной критической оценки

Температура тела при бронхиолите РС-вирусной этиологии чаще субфебрильная (C) [31]. Следует отметить, что отсутствие лихорадки не исключает диагноза острого бронхиолита у ребенка [33]. При этом наличие фебрильной лихорадки часто свидетельствует о развитии бактериальных осложнений (пневмония, инфекция мочевых путей и др.) [34, 35, 36]. Поэтому рекомендуется исключать наличие других заболеваний у ребенка с подозрением на острый бронхиолит при гипертермии ≥ 39°C (D) [33]. Ранними признаками заболевания являются ринит и появление кашля (D) [37]. По характеру кашель чаще сухой, хриплый (D) [38, 39, 40]. В отдельных случаях на фоне кашля возникает рвота [41]. Тяжесть течения бронхиолита определяется степенью дыхательных и метаболических нарушений [38]. Основным проявлением бронхиальной обструкции при бронхиолите является тахипноэ (D) [30]. У детей первого года жизни дыхание может быть нерегулярным, поэтому подсчет частоты дыхательных движений (ЧД) необходимо проводить в течение 1

9

Таблица 2. Степень достоверности рекомендаций (Oxford Centre for Evidence-based Medicine Grades of Recommendation, 2001)

A

(уровень доказательств Ia, Ib) Высокий уровень достоверности, информация основана на результатах нескольких РКИ с совпадением результатов, обобщенных в систематических обзорах

B

(уровень доказательств IIa, IIb, III) Умеренная достоверность, информация основана на результатах нескольких независимых клинических испытаний, но не рандомизированных или экстраполяции исследований I уровня доказательности

C

(уровень доказательств IV) Ограниченная достоверность, информация основана на неконтролируемых испытаниях и консенсусе специалистов или экстраполяции исследований II или III уровней доказательности

D

(GPP — good practice points) Строгие научные доказательства отсутствуют (РКИ не проводились), информация основана на мнении экспертов

Примечание: GPP — хорошее клиническое ука­ зание минуты (C) [42]. Наряду с тахипноэ у детей, больных острым бронхиолитом, определяется одышка (D) [39, 43, 44]. Отсутствие тахипноэ и одышки с большей вероятностью позволяет исключить наличие бронхиальной обструкции у детей раннего возраста. Из-за одышки много детей с бронхиолитом отказываются от кормления (D) [45, 46]. Но снижение аппетита не должно расцениваться как весомый клинический признак бронхиолита [33]. У большинства детей, больных бронхиолит, отмечается «свистящее» дыхание (wheeze) (D) [33]. При осмотре ребенка отмечается «вздутие» или бочкообразная форма грудной клетки за счет эмфиземы (D) [30, 40]. Этот признак в некоторых случаях помогает отличить бронхиолит от пневмонии [47]. При проведении перкуссии определяется коробочный оттенок, низкое стояние нижних легочных краев и ограничение их подвижности. При аускультации определяется жесткое дыхание, удлиненный выдох [4]. В большинстве случаев над всей проекцией легких выслушивается крепитация [11, 33]. Крепитация (fine inspiratory crackles) является частым (но не универсальноым) аускультативным признаком бронхиолита (D) [30, 39]. Наряду с крепитацией присутствуют влажные незвучные хрипы, на выдохе — сухие, свистящие хрипы [41].

Пульмонология. Антимикробная терапия


10

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

У 10-25% детей, больных бронхиолитом, развивается апноэ центрального происхождения (D) [33]. Факторами риска для развития апноэ является недоношенность <32 недель гестации, низкая масса тела при рождении, апноэ в анамнезе и наличие легочной гипертензии [48]. Легочные осложнения (пневмоторакс, медиастинальных эмфизема) возникают редко. Для бронхиолита характерно поражение миокарда гипоксического генеза. Может наблюдаться регургитация на трикуспидальном клапане, реже возникают аритмия, желудочковая тахикардия. Эти нарушения являются обратимыми и исчезают при выздоровлении [49]. У детей, больных бронхиолитом может возникать гипонатриемия из-за избыточной секрецию АДГ [50, 51]. Таким образом, клиническими диагностическими критериями острого бронхиолита у детей являются: • возраст до 2 лет (C); • температура >38°C (C); • ринит; • сухой, хриплый кашель (D); • нарушение кормления (D); • тахипноэ (D); • одышка (D); • «вздутие» или бочкообразная форма грудной клетки (D); • крепитация (fine inspiratory crackles) (D); • свистящее дыхание (wheeze) (D); • апноэ (D). В большинстве случаев течение бронхиолита имеет среднюю степень тяжести. При определении тактики лечения детей, больных бронхиолитом, рекомендуется учитывать факторы риска развития тяжелого течения заболевания [33]. Тяжелое течение заболевания наблюдается преимущественно у недоношенных детей, детей с бронхолегочной дисплазией, иммунодефицитными состояниями, муковисцидозом, пороками сердца, которые сопровождаются нарушением гемодинамики, пороками развития легких, синдромом Дауна [44]. К признакам тяжелого течения бронхиолита относятся: снижение аппетита (<50% от обычного потребления жидкости за 24 часа), вялость, эпизоды апноэ, частота дыхания >70/минуту, «свистящее» дыхание, дыхательная недостаточность II-III степени, цианоз [52]. Лабораторные и инструментальные исследования имеют второстепенное значение в диагностике острого бронхиолита [33]. Дополнительные методы исследования целесообразно использовать при сомнительном клиническом диагнозе, а также в случае тяжелого течение бронхиолита для определения дальнейшей лечебной тактики. В общем анализе крови воспалительных изменений обычно не обнаруживают, поэтому исследование малоинформативно и не влияет на выбор тактики лечения (D) [33]. Роль С-реактивного белка (СРБ) в дифференциальной диагностике бактериальных и вирусных инфекций нижних дыхательных путей ограничено, поэтому рутинное использование его как маркера воспаления при бронхиолите нецелесообразно. При тяжелом течении, для определения степени метаболических нарушений, целесообразно проводить контроль кислотно-щелочного состояния, уровня креатинина, мочевины, электролитов. При лег-

‘5 (74) октябрь 2013 г. ком течении заболевания вышеперечисленные показатели не изменяются (D) [40]. Всем детям с острым бронхиолитом показано проведение пульсоксиметрии, поскольку не всегда гипоксемия может быть диагностирована клинически (С) [52, 53]. При насыщении крови кислородом (SрO2) ≤92% показано стационарное лечение. Определение газового состава крови (капиллярной или артериальной) проводится детям с тяжелой дыхательной недостаточностью для мониторирования степени гиперкапнии. Детям раннего возраста с типичным течением острого бронхиолита не рекомендуется проводить рентгенографию (С) [33]. Было установлено, что детям с подозрением на инфекцию нижних дыхательных путей, которым проводилась рентгенография легких, достоверно чаще назначались антибиотики, хотя это не ускоряло их выздоровления [54, 55]. Также было показано отсутствие корреляции между рентгенологическими изменениями и тяжестью клинических проявлений бронхиолита [54]. На рентгенограмме при бронхиолите отмечаются неспецифические изменения: повышение воздушности легочных полей, уплощение куполов диафрагмы, уменьшение ребернодиафрагмальных углов. При бронхиолите нередко возникают ателектазы, чаще в области правой верхней или средней части. Рентгенологически такие ателектазы очень сложно отличить от инфильтрации при пневмонии [56] (рис. 2). Рисунок 2. Рентгенография органов грудной клетки ребенка с острым бронхиолитом РС-вирусной этиологии: повышение воздушности легочных полей, перибронхиальная инфильтрация, ателектаз

Показанием для рентгенографии органов грудной клетки при бронхиолите является высокая лихорадка. У таких детей инфильтративные изменения в легких определялись в 60% случаев, тогда как при отсутствии лихорадки лишь у 15% больных [54]. Кроме этого, целесообразно проводить рентгенологическое исследование при сомнительном клиническом диагнозе бронхиолита с целью проведения дифференциальной диагностики, отсутствии положительной динамики на

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. фоне терапии, при тяжелом течении заболевания, что требует дополнительной оценки для выбора дальнейшей тактики ведения больного [33]. Определение этиологического фактора острого бронхиолита в большинстве случаев не меняет тактику лечения или прогноз заболевания [33]. Но экспресс-диагностика вирусной инфекции способствует сокращению частоты необоснованного назначения антибактериальных препаратов. Для вирусологического исследования в настоящее время используются тестовые системы, основанные на методе ELISA и реакции иммунофлюоресценции, для выявления РС-вируса и вируса гриппа. В качестве исследуемого материала используют назофарингеальные смывы и аспират. Экспрессметоды имеют диагностическую чувствительность около 80-90% и специфичность 90-95%. Выделение РС-вируса у больных с острым бронхиолитом позволяет провести своевременную изоляцию пациентов с целью уменьшения внутрибольничного распространения РС-вирусной инфекции [57]. Бактериологическое исследование (крови и мочи) не показано детям с типичным течением острого бронхиолита [33]. У детей первых 2-х месяцев жизни при наличии фебрильной лихорадки рекомендуется проводить бактериологическое исследование мочи для исключения инфекции мочевыводящих путей (D) [36]. Лечение. Основные подходы к лечению острого бронхиолита у детей, которые рассматриваются в рекомендациях Американской академии педиатров

11

(American Academy of Pediatrics, ААP) и Шотландской межколлегиальной сетью обмена рекомендациями (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, SIGN) , приведены в таблице 3. Основная лечебная тактика при бронхиолите направлена на поддержание нормальной оксигенации, адекватного водно-солевого баланса, а также на улучшение функции внешнего дыхания [40, 44]. Оксигенотерапия проводится при показателях SpО2 крови ниже 92-90%, увлажненным кислородом интараназально или через маску [11, 33]. В случае тяжелого течения бронхиолита, наличия признаков выраженной гипоксии, эпизодов апноэ целесообразно использовать СРАР-терапию (Continuous Positive Airway Pressure). Исследования показали, что применение СРАР способствует снижению PCO2 капиллярной крови у детей, больных бронхиолитом [58]. Tie et al. [59] обнаружили, что у некоторых детей с острым бронхиолитом кислородное лечение в домашних условиях может быть альтернативой традиционной кислородной терапии в стационаре. В проспективном пилотном исследования 44 детям в возрасте от 3 до 24 месяцев, которые нуждались в оксигенотерапии через 24 часа после госпитализации, было наугад рекомендовано получение дополнительного кислорода дома (при поддержке «стационара на дому») или продолжение получения кислорода в больнице. Дети в группе, получавших кислородную терапию в домашних условиях, лечились почти на 2 дня меньше, чем стационарные

Таблица 3. Лечение бронхиолита у детей согласно рекомендаций ААР и SIGN Подходы к лечению

ААР

SIGN

Ингалируемый альбутерол (сальбутамол)

Рекомендовано: нет Тест с помощью альбутерола может быть проведен. Препарат должен приниматься только тогда, когда имеются клинические доказательства его эффективности

Рекомендовано: нет

Ингалируемый адреналин

Рекомендовано: нет

Рекомендовано: нет

Ипратропия бромид

Рекомендовано: нет

Рекомендовано: нет

Системные кортикостероиды

Рекомендовано: нет

Рекомендовано: нет

Ингалируемые кортикостероиды

Рекомендовано: нет

Рекомендовано: нет

Ингалируемый рибавирин

Рекомендовано: не для повседневного применения. Может предписываться для лечения детей, входящих в категорию с высоким риском серьезного течения болезни

Рекомендовано: нет

Антибиотики

Рекомендовано: нет

Рекомендовано: нет

Кислород

Рекомендовано: да (насыщение О2 < 90%)

Рекомендовано: да (насыщение О2< 92%)

Дыхательная физиотерапия

Рекомендовано: нет

Рекомендовано: нет

Поверхностная назальная аспирация

Рекомендовано: да

Рекомендовано: да

Добавление жидкости

Рекомендовано: да (В случае затрудненного кормления)

Рекомендовано: да (В случае затрудненного кормления)

Пульмонология. Антимикробная терапия


12

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

больные (р=0,001). Никакой разницы в клинических результатах в обеих группах не отмечено [59]. Несколько исследований были посвящены изучению использования поверхностно-активных веществ и оксида азота при лечении тяжелой дыхательной недостаточности у детей, больных острым бронхиолитом, однако результаты оказались неубедительными для их повседневного использования [60, 61, 62]. Вместе с тем, мета-анализ нескольких небольших исследований показывает, что терапия поверхностно-активными веществами может сократить продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии детей с бронхиолитом, получающих вентиляционную терапию. В других исследованиях было показано уменьшение проявлений дыхательной недостаточности у пациентов, получавших гелиокс, а также уменьшение частоты интубации при интраназальном использовании гелиокса в сочетании с СРАР-терапией [63-69]. Гелиокс — это смесь кислорода (20-30%) и гелия (70-80%), что имеет более низкую вязкость, чем воздух. Он успешно применяется при обструкции дыхательных путей, крупе, хирургии дыхательных путей и астме, для уменьшения проявлений дыхательной недостаточности. Регидратационная терапия. Проявления дегидратации при бронхиолите умеренные и связаны как с уменьшением потребления жидкости, так и с увеличением ее потерь при гипертермии и тахипноэ. Поэтому объем регидратационной терапии при бронхиолите определяется уровнем лихорадки и выраженностью тахипноэ [33]. Целью данной терапии является восстановление дефицита жидкости и поддержания электролитного баланса. Предпочтение отдается пероральной регидратации. Объем жидкости увеличивают в 1,5-2 раза по сравнению с суточной потребностью соответственно возрасту ребенка. Инфузионная терапия проводится при снижении потребления жидкости за 24 часа <50% от обычного или невозможности проведения пероральной регидратации [11, 33]. При проведении инфузионной терапии следует помнить, что чрезмерная регидратация при бронхиолите может способствовать формированию интерстициального отека легких, особенно в условиях гиперпродукции антидиуретического гормона [51]. Для улучшения носового дыхания показана санация носоглотки солевыми растворами и електроаспиратором (D) [11, 33]. Эффект от местных сосудосуживающих средств у детей первых месяцев жизни не доказан [11]. Этиотропное лечение. По данным Соореr et al. (2003) этиотропного лечения острого бронхиолита с доказательной эффективностью не существует. Противовирусные препараты. Единственным препаратом для этиотропного лечения РС-вирусной инфекции является рибавирин. Исследования показали, что рибавирин подавляет репликацию РСвируса in vitro, но in vivo его эффективность не доказана (A) [70]. Было установлено отсутствие достоверной разницы в показателях летальности, риска развития респираторного дистресс-синдрома, а также длительности госпитализации у детей с РС-вирусным бронхиолитом на фоне лечения рибовирином по сравнению с контрольной (плацебо) группой [71-73]. Это объясняется тем, что стадия репликации РС-вируса совпадает с инкубационным периодом заболевания, а первые клинические признаки бронхиолита (ринит) появляются на этапе

‘5 (74) октябрь 2013 г. сбора вирусных частиц и разрушения пораженных клеток. Поэтому не рекомендуется рутинное применение рибавирина в качестве этиотропной терапии бронхиолита у детей (В) [11, 33]. Согласно рекомендациям ААР рибавирин может применяться у детей с высоким риском осложнений, обусловленных сопутствующими заболеваниями (хронические заболевания легких, врожденные пороки сердца, недоношенные дети, дети с иммунодефицитными состояниями и онкологическими заболеваниями), при тяжелом течении заболевания, а также у детей, нуждающихся в ИВЛ. Кроме того, рибавирин показан пациентам с повышенным риском прогрессивного ухудшения течения бронхиолита: возраст менее 6 недель, врожденные пороки развития, болезни центральной нервной системы и метаболические расстройства [11]. Антибактериальные препараты. По статистическим данным антибактериальная терапия назначается 34-99% детям с острым бронхиолитом [74]. При этом анализ результатов проведенных исследований показал, что применение антибактериальных препаратов у детей с острым бронхиолитом не имеет положительного влияния на динамику клинических симптомов заболевания и не уменьшают продолжительность пребывания пациентов в стационаре [55, 74, 75]. Поэтому в руководствах АРР и SING нет рекомендаций по использованию антибактериальных препаратов при неосложненном течении бронхиолита [11, 33]. Применение антибиотиков в комплексном лечении острого бронхиолита у детей целесообразно в случае наличия у них признаков бактериальной инфекции (B) [11, 33]. Кроме того, антибактериальная терапия может проводиться у детей первых 6-ти месяцев жизни, а также у детей с тяжелым течением заболевания и при наличии преморбидных состояний (родовая травма, гипотрофия, недоношенность и др.) [13]. Бронходилататоры. Эффективность применения бронходилататоров у детей с острым бронхиолитом не доказана [76]. β2-агонисты (β2-адреномиметики). Мета-анализ 9 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал отсутствие клинического эффекта и сокращения сроков госпитализации при использовании β2-агонистов у детей с бронхиолитом [77-80]. Поэтому не рекомендуется использовать β2-агонисты для лечения острого бронхиолита у детей (В) [11, 33]. Несмотря на то, что доказательств эффективности использования β2агонистов нет, в некоторых исследованиях отмечалось кратковременное (от 30 до 60 минут) улучшение клинического состояния детей, больных бронхиолитом, после применения ингаляционных форм альбутерола, за счет уменьшения одышки и кашля [81, 82]. В рекомендациях АРР отмечается, что сальбутамол (альбутерол) может быть применен для лечения детей, больных бронхиолитом, после проведения терапевтического теста [11]. В таком случае, в качестве стартовой терапии, как правило, назначается сальбутамол в дозе 0,15 мг/ кг на прием 3-4 раза в день (в возрасте до 1 года — не более 1,25 мг на ингаляцию). Дальнейшее использование препарата может быть продлено только при наличии четкой положительной динамики клинических симптомов. При отсутствии эффекта после применения нескольких доз сальбутамола бронхолитическая терапия должна быть прекращена [11].

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. Антихолинергические препараты. В двух неконтролируемых исследованиях было показано, что использование ипратропия бромида не влияет на улучшение клинического состояния пациентов с острым бронхиолитом [76, 77]. При этом в одном исследовании определялся положительный клинический эффект у отдельных больных [79]. Но достоверные данные, свидетельствующие об эффективности применения антихолинергических препаратов для лечения острого бронхиолита у детей, отсутствуют. Поэтому ни руководство АРР, ни руководство SING не содержат рекомендаций по использованию ипратропия бромида с целью терапии острого бронхиолита у детей [11, 33]. Адреналин. В мета-анализе 14 рандомизированных контролируемых исследований было показано отсутствие клинического эффекта и сокращения продолжительности госпитализации у детей на фоне использования ингаляционных форм адреналина (эпинефрина) [83, 84]. Поэтому не рекомендуется применять адреналин для лечения острого бронхиолита у детей (А) [11, 33]. В отдельных исследованиях у амбулаторных пациентов отмечалось улучшение общего состояния за счет снижения сопротивления, в основном, верхних дыхательных путей [85]. Также есть данные о более эффективном применении эпинефрина в сочетании с сальбутамолом [86]. Муколитические препараты. Nasr et al. [87] в исследовании получили более быстрое улучшение рентгенологической картины (без улучшения клинического состояния) у детей, получавших муколитики. Но последние данные, полученные в результате проведения двух рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, с использованием муколитических препаратов (деоксирибонуклеаза) у стационарных больных с бронхиолитом, показали отсутствие положительного терапевтического эффекта на фоне применения данного препарата (улучшение клинического состояния пациентов, сокращение продолжительности оксигенотерапии и срока пребывания в стационаре) [87]. Глюкокортикостероиды (ГКС). Ottolini et al. [88] в эксперименте показали, что применение ГКС для лечения бронхиолита у крыс приводит к регрессии патоморфологических изменений в бронхиолах (рис. 3).

13

новский обзор показал отсутствие статистически значимой разницы клинического улучшения состояния детей, больных бронхиолитом, и сокращения сроков их госпитализации на фоне лечения ГКС по сравнению с детьми, получавшими плацебо [89]. Есть данные об эффективности использования орального дексаметазона в высоких дозах (1 мг/кг) на ранних сроках заболевания у детей с тяжелым течением бронхиолита [90]. В отдельных клинических исследованиях было установлено более высокую эффективность использования ГКС в комбинации с бронхолитической (эпинефрин) терапией [91]. Однако, согласно рекомендациям АРР и SING, ингаляционные и/или системные глюкокортикостероиды нецелесообразно использовать для лечения неосложненного бронхиолита у детей (А) [11, 33]. Показанием к применению ГКС при бронхиолите является выраженная дыхательная недостаточность II-III степени. Гипертонический солевой раствор (3% NaCl). Доказано, что небулайзерная терапия гипертоническим солевым раствором эффективна при лечении детей, больных острым бронхиолитом. Считается, что 3% NaCl путем осмотического действия способствует уменьшению отека подслизистой пластинки и адвентиции бронхиол, снижению гиперсекреции слизистого секрета. Кокрановский обзор показал, что использование солевого раствора в комплексном лечении данного заболевания способствует сокращению длительности госпитализации и снижению уровня клинических показателей у детей, больных бронхиолит [92, 93, 94] (рис. 4). Рисунок 4. Длительность госпитализации детей в каждой группе

Рисунок 3. Сравнительный анализ динамики патоморфологических изменений в легких при бронхиолите у крыс, получавших ГСК, и крыс контрольной группы [88]

При этом эффективность использования ГКС для лечения бронхиолита у детей не доказана. Кокра-

Также были получены данные, свидетельствующие об эффективности применения 3% NaCl в комбинации с эпинефрином для лечения детей с бронхиолитом, по сравнению с больными, получавшими 0,9% NaCl+эпинефрин (p<0,001) [95] (рис. 5). Al-Ansari et al. [96] сообщили о результатах рандомизированного, двойного слепого исследования у 187 детей до 18 месяцев с острым бронхиолитом. По результатам данного исследования 5% спрей с гипертоническим солевым раствором оказался более безопасным и эффективным по сравнению с 0,9% раствором NaCl и, возможно, лучше 3% гипертонического солевого раствора при амбулаторном лечении бронхиолита на ранних стадиях. Многоцентровое исследование с

Пульмонология. Антимикробная терапия


14

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 5. Сравнительный анализ динамики симптомов при бронхиолите у детей, на фоне применения 3% NaCl + эпинефрин, и детей, получавших 0,9% NaCl + эпинефрин [95]

‘5 (74) октябрь 2013 г.

большой выборкой может помочь в определении клинических преимуществ этого метода лечения [97].

Что касается профилактики бронхиолита, то в нескольких исследованиях показано положительное влияние грудного вскармливания, особенно длительного, для предотвращения РС-вирусной инфекции или уменьшению степени тяжести бронхиолита [98]. Попытки разработать безопасные и эффективные вакцины против РС-вируса до сих пор остаются неэффективными. Использование инактивированной формалином РСВ-вакцины в 1967 году привело к увеличению числа госпитализаций в 15 раз и высокой летальности в группе иммунизированных пациентов, которые впоследствии были инфицированы. Адекватного объяснения такой гиперактивному ответа со стороны легочной ткани обнаружено не было [99]. Таким образом, в данном обзоре отражены основные подходы к диагностике и лечению бронхиолита у детей, с оценкой эффективности отдельных групп препаратов, с точки зрения доказательной медицины. Сформулированные рекомендации, по результатам проведенных исследований, позволяют провести корректировку диагностической и терапевтической тактики, а также улучшить эффективность лечения детей, больных острым бронхиолитом.

ЛИТЕРАТУРА 1. Aherne W., Bird T., Court S.D.M. et al. Pathological changes in virus infections of the lower respiratory tract in children // J. Clin. Pathol. ― 1970. ― Vol. 23. ― P. 7-18. 2. Denny F.W., Clyde W.A. Acute lower respiratory tract infections in non-hospitalized children // J. Pediatr. ― 1986. ― Vol. 108. ― P. 635-646. 3. Meissner H.C. Bronchiolitis. In: Long S.S., Pickering L.K., Prober C.G. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 3nd. New York: Churchill Livingstone, Elsevier. ― 2008. ― P. 241-245. 4. Майданник В.Г., Митин Ю.В. Диагностика, лечение и профилактика воспалительных заболеваний органов дыхания у детей. ― К.: ИЦ Медпроминфо, 2006. ― 288 с. 5. Scarfone R.J. Bronchiolitis – оr is it? // Pediatr. Аnn. ― 2000. ― Vol. 29. ― P. 89-92. 6. Shay D.K., Holman R.C., Newman R.D. et al. Bronchiolitis-associated hospitalizations among US children, 1980-1996 // JAMA ―1999. ― Vol. 282, № 15. ― P. 1440-1446. 7. Weber M.W., Mulholland E.K., Greenwood B.M. Respiratory syncytial virus infection in tropical and developing countries // Trop. Med. Int. Health. ― 1998. ― Vol. 3, № 4. ― Р. 268-280. 8. Iwane M.K., Edwards K.M., Szilagyi P.G. et al. Population-based surveillance for hospitalizations associated with respiratory syncytial virus, influenza virus, and parainfluenza viruses among young children // Pediatrics. ― 2004. ― Vol. 113, № 6. ― Р. 1758-1764. 9. Nair H., Nokes J., Gessner B.D. et al. Globalburden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis // Lancet. ― 2010. ― Vol. 375, № 9725. ― Р. 1545-1555. 10. Gupta S., Shamsundar R., Shet A. et al. Prevalence of respiratory syncytial virus infection among hospitalized children presenting with acute lower respiratory tract infections // Indian J. Pediatr. ― 2011. ― Vol. 78, № 12. ― Р. 1495-1497. 11. Lieberthal A.S., Bauchner H., Hall C.B. et al. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Diagnosis and Management of Bronchiolitis. Diagnosis and management of bronchiolitis // Pediatrics. ― 2006. ― Vol. 118, № 4. ― Р. 1774-1793. 12. Jartti T., Lehtinen Р., Vuorinen Т., Ruuskanen O. Bronchiolitis: age and previous wheezing episodes аrе linked to viral etiology and atopic characteristics // Pediatr. Infect. Dis. J. ― 2009. ― Vol. 28, № 4. ― Р. 311-317. 13. Tatochenko V., Uchaikin V., Gorelov A. et al. Epidemiology of respiratory syncytial virus in children ≤2 years of age hospitalized with lower respiratory tract infections in the Russian Federation: a prospective, multicenter study // Clin. Epidemiol. ― 2010. ― Vol. 2. ― Р. 221-227. 14. Mage D.T., Donner E.M. The fifty percent male excess of infant respiratory mortality // Acta Paediatr. ― 2004. ― Vol. 93, № 9. ― Р. 1210-1215. 15. Vicencio A.G. Susceptibility to bronchiolitis in infants // Curr. Opin. Pediatr. ― 2010. ― Vol. 22, № 3. ― Р. 302-306. 16. Henderson F.W., Clyde W.A. Jr., Collier A.M. et al. The etiologic and epidemiologic spectrum of bronchiolitis in pediatric practice // J. Pediatr. ― 1979. ― Vol. 95, № 2. ― Р. 183-190. 17. Hall С.В., МсCarthy С.А. Respiratory syncytial virus. ― New York, 2005. ― Р. 2008-2026.

18. Becker S., Soukup J., Yankaskas J.R. Respiratory syncytial virus infection of human primary nasal and bronchial epithelial cell cultures and bronchoalveolar macrophages // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. ― 1992. ― Vol. 6, № 4. ― Р. 369-374. 19. Antunes Н., Rodrigues Н., Silva N., et al. Etiology of bronchiolitis in а hospitalized pediatric population: Prospective multicenter study // J. Clin. Virol. ― 2010. ― Vol. 48, № 2. ― Р. 134-136. 20. Legg J.P., Hussain I.R., Warner J.A. et al. Type 1 and type 2 cytokine imbalance in acute respiratory syncytial virus bronchiolitis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. ― 2003. ― Vol. 168, № 6. ― Р. 633-639. 21. Calvo С., Pozo F., Garcia-Garcia М. et al. Detection of new respiratory viruses in hospitalized infants with bronchiolitis: а three уеаr prospective study // Acta Paediatr. ― 2010. ― Vol. 99, № 6. ― Р. 883-887. 22. Shaw K.N., Bell L.M., Sherman N.H. Outpatient assessment of infants with bronchiolitis // Am. J. Dis. Child. ― 1991. ― Vol. 145. ― Р. 151-155. 23. Valkonen Н., Waris М., Ruohola А. et al. Recurrent wheezing after respiratory syncytial virus оr non-respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy: а 3-уеаr follow-up // Allergy. ― 2009. ― Vol. 64. ― Р. 1359-1365. 24. Bloemers B.L. Down syndrome: A novel risk factor for respiratory syncytial virus bronchiolitis-a prospective birth-cohort study // Pediatrics. ― 2007. ― Vol. 120. ― Р. 1076-1081. 25. Meissner H.C. Selected populations at increased risk from respiratory syncytial viral infection // Pediatric Infectious Disease. ― 2003. ― Vol. 22. ― 40 р. 26. Wang E.E., Law B.J., Stephens D. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada (PICNIC) prospective study of risk factors and outcomes in patients hospitalized with respiratory syncytial virus lower respiratory tract infections // J. Pediatr. ― 1995. ― Vol. 126. ― Р. 212-219. 27. Glezen W.P., Paredes A., Allison J.E. et al. Risk of respiratory syncytial virus infection for infants from low-income families in relationship to age, sex, ethnic group, and maternal antibody level // J. Pediatr. ― 1981. ― Vol. 98, № 5. ― Р. 708-715. 28. Horn S.D., Smout R.J. Effect of prematurity on respiratory syncytial virus hospital resource use and outcomes // J. Pediatr. ― 2003. ― Vol. 143. ― 5 Suppl. ― Р. 133-141. 29. Carroll K.N., Gebretsadik T., Griffin M.R. et al. Maternal asthma and maternal smoking are associated with increased risk of bronchiolitis during infancy // Pediatrics. ― 2007. ― Vol. 119, № 6. ― Р. 1104-1112. 30. Court S.D. The definition of acute respiratory illnesses in children // Postgrad Med. J. ― 1973. ― Vol. 49, № 577. ― Р. 771-776. 31. EI-Radhi A.S., Ваrrу W., Patel S. Association of fever and severe clinical course in bronchiolitis // Arch. Dis. Child. ― 1999. ― Vol. 81. ― Р. 231-234. 32. Njoku D.B., Kliegman R.M. Atypical extrapulmonary presentations of severe respiratory syncytial virus infection requiring intensive care // Clin. Pediatr. (Phila). ― 1993. ― Vol. 32, № 8. ― Р. 455-460. 33. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Bronchiolitis in children. A national clinical guideline. ― 2006. ― 46 рр. 34. Edelson P.J. Respiratory syncytial virus pneumonia. In: Pediatric Emergency Casebook. New York: World Health Communications Inc. ― 1985. ― Р. 1-15. 35. Antonow J.A., Hansen K., McKinstry C.A., Byington C.L. Sepsis evaluations in hospitalized infants with bronchiolitis // Pediatr. Infect.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. Dis. J. ― 1998. ― Vol. 17, № 3. ― Р. 231-236. 36. Kuppermann N., Bank D.E., Walton E.A. et al. Risks for bacteremia and urinary tract infections in young febrile children with bronchiolitis // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. ― 1997. ― Vol. 151, № 12. ― Р. 1207-1214. 37. Plint A.C., Johnson D.W., Wiebe N. et al. Practice variation among pediatric emergency departments in the treatment of bronchiolitis // Acad. Emerg. Med. ― 2004. ― Vol. 11, № 4. ― Р. 353-360. 38. Everard M.L. The role of the respiratory syncytial virus in airway syndromes in childhood // Curr. Allergy Asthma Rep. ― 2006. ― Vol. 6. ― Р. 97-102. 39. Lakhanpaul M., MacFaul R., Werneke U. et al. An evidence based guideline for the management of children presenting with acute breathing difficulty // Emerg. Med. J. ― 2009. ― Vol. 26, № 12. ― Р. 850-853. 40. Rakshi K., Couriel J.M. Management of acute bronchiolitis // Arch. Dis. Child. ― 1994. ― Vol. 71, № 5. ― Р. 463-469. 41. Khoshoo V., Edell D. Previously healthy infants mау have increased risk of aspiration during respiratory syncytial viral bronchiolitis // Pediatrics. ― 1999. ― Vol. 104, № 6. ― Р. 1389-1390. 42. Margolis Р., Gadomski А. The rational clinical examination. Does this infant have pneumonia? // JAMA. ― 1998. ― Vol. 279. ― Р. 308313. 43. Fitzgerald D.A., Kilham H.A. Bronchiolitis: assessment and evidence based management // Med. J. Aust. ― 2004. ― Vol. 180, № 8. ― Р. 399-404. 44. Viswanathan M., King V.J., Bordley C. et al. Management of bronchiolitis in infants and children. Rockville (MD): U.S. Department of Health and Human Services, Agency for Healthcare Research and Quality; 2003. Evidence Report/Technology Assessment Number 69. 45. Dornelles C.T., Piva J.P., Marostica P.J. Nutritional status, breastfeeding, and evolution of Infants with acute viral bronchiolitis // J. Health. Popul. Nutr. ― 2007. ― Vol. 25, № 3. ― Р. 336-343. 46. Pinnington L.L., Smith С.М., Ellis R.E. et al. Feeding efficiency and respiratory integration in infants with acute viral bronchiolitis // J. Pediatr. ― 2000. ― Vol. 137. ― Р. 523-526. 47. Mahabee-Gittens Е.М., Grupp-Phelan J., Brody A.S. et al. Identifying children with pneumonia in the emergency department // Clin. Pediatr. ― 2005. ― Vol. 44. ― Р. 427-435. 48. AI-balkhi А., Klonin Н., Marinaki К. et al. Review of treatment of bronchiolitis-related арnоеа in two centres // Arch. Dis. Child. ― 2005. ― Vol. 90. ― Р. 288-291. 49. Sreeram N., Watson J.G., Hunter S. Cardiovascular effects of acute bronchiolitis // Acta Paediatr. ― 1991. ― Vol. 80. ― Р. 133-136. 50. Наnnа S., Tibby S.M., Durward А. et al. Incidence of hyponatroemia and hyponatraemic seizures in severe respiratory syncytial virus bronchiolitis // Acta Paediatr. ― 2003. ― Vol. 92. ― Р. 430-434. 51. Rivers R.P., Forsling M.L., Olver R.P. Inappropriate secretion of antidiuretic hormone in infants with respiratory infections // Arch. Dis. Child. ― 1981. ― Vol. 56, № 5. ― Р. 358-363. 52. Mallory M.D., Shay D.K., Garrett J. Bronchiolitis management preferences and the influence of pulseoximetry and respiratory rate оn the decision to admit // Pediatrics. ― 2003. ― Vol. 111. ― Р. 45-51. 53. Schroeder A.R., Маrmor А.К., Pantell R.H. Impact of pulse oximetry and oxygen therapy оn length of stay in bronchiolitis hospitalizations // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. ― 2004. ― Vol. 158. ― Р. 527-530. 54. Swingler G.H., Hussey G.D., Zwarenstein М. Randomised controlled trial of clinical outcome after chest radiograph in ambulatory acute lower-respiratory infection in children // Lancet. ― 1998. ― Vol. 351. ― Р. 404-408. 55. Kneyber M., van Woensel J., Uijtendaal E. et al. Azithromycin does not improve disease course in hospitalized infants with respiratory syncytial virus (RSV) lower respiratory tract disease: a randomized equivalence trial // Pediatric Pulmonol. ― 2008. ― Vol. 43. ― Р. 142-149. 56. Schuh S., LalaniА., Allen U. et al. Evaluation of the utility of radiography in acute bronchiolitis // J. Pediatr. ― 2007. ― Vol. 150. ― Р. 429-433. 57. Woo Р.С., Chiu S.S., Seto W.H. Cost-effectiveness of rapid diagnosis of viral respiratory tract infections in pediatric patients // J. Clin. Microbiol. ― 1997. ― Vol. 35. ― Р. 1579-1581. 58. Unger S., Cunningham S. Effect of oxygen supplementation on length of stay for infants hospitalized with acute viral bronchiolitis // Pediatrics. ― 2008. ― Vol. 121. ― Р. 470-475. 59. Tie S.W., Hall G.L., Peter S. et al. Home oxygen for children with acute bronchiolitis // Arch. Dis. Child. ― 2009. ― Vol. 94, № 8. ― Р. 641-643. 60. Leclerc F., Riou Y., Martinot A. et al. Inhaled nitric oxide for a severe respiratory syncytial virus infection in an infant with bronchopulmonary dysplasia // Intensive Care Med. ― 1994. ― Vol. 20, № 7. ― Р. 511-512. 61. Möller J.C., Schaible T.F., Reiss I. et al. Treatment of severe nonneonatal ARDS in children with surfactant and nitric oxide in a «preECMO»-situation // Int. J. Artif. Organs. ― 1995. ― Vol. 18, № 10. ― Р. 598-602. 62. Ventre K., Haroon M., Davison C. Surfactant therapy for bronchiolitis in critically ill infants. Cochrane Database Syst. Rev. ― 2006. ― Vol. 3. ― CD005150. 63. Cambonie G., Milesi C., Fournier-Favre S. et al. Clinical effects of

15

heliox administration for acute bronchiolitis in young infants // Chest. ― 2006. ― Vol. 129, № 3. ― Р. 676-682. 64. Hollman G., Shen G., Zeng L. et al. Helium-oxygen improves Clinical Asthma Scores in children with acute bronchiolitis // Crit. Care Med. ― 1998. ― Vol. 26, № 10. ― Р. 1731-1736. 65. Liet J.M., Millotte B., Tucci M. et al. Noninvasive therapy with helium-oxygen for severe bronchiolitis // J. Pediatr. ― 2005. ― Vol. 147, № 6. ― Р. 812-817. 66. Martinon-Torres F., Rodriguez-Nunez A., Martinon-Sanchez J.M. Heliox therapy in infants with acute bronchiolitis // Pediatrics. ― 2002. ― Vol. 109, № 1. ― Р. 68-73. 67. Martinon-Torres F., Rodriguez-Nunez A., Martinon-Sanchez J.M. Nasal continuous positive airway pressure with heliox in infants with acute bronchiolitis // Respir. Med. ― 2006. ― Vol. 100, № 8. ― Р. 1458-1462. 68. Martinon-Torres F., Rodriguez-Nunez A., Martinon-Sanchez J.M. Nasal continuous positive airway pressure with heliox versus air oxygen in infants with acute bronchiolitis: a crossover study // Pediatrics. ― 2008. ― Vol. 121, № 5. ― Р. 1190-1195. 69. Paret G., Dekel B., Vardi A., et al. Heliox in respiratory failure secondary to bronchiolitis: a new therapy// Pediatr. Pulmonol. — 1996. — Vol. 22, № 5. — Р. 322–323. 70. Randolph A.G., Wang E.E. Ribavirin for respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection. A systematic overview // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. ― 1996. ― Vol. 150. ― Р. 942-947. 71. Edell D., Khoshoo V., Ross G. et al. Early ribavirin treatment of bronchiolitis: effect on long-term respiratory morbidity // Chest. ― 2002. ― Vol. 122. ― Р. 935-939. 72. Everard M.L., Swarbrick A., Rigby A.S. et al. The effect of ribavirin to treat previously healthy infants admitted with acute bronchiolitis on acute and chronic respiratory morbidity // Respir. Med. ― 2001. ― Vol. 95. ― Р. 275-280. 73. Ventre K., Randolph A.G. Ribavirin for respiratory syncytial virus infection of the lower respiratory tract in infants and young children. In: The Cochrane Library, Issue 4, 2006. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. Search date 2004. 74. Kabir A., Mollah A., Anwar K., et al. Management of bronchiolitis without antibiotics: a multicentre randomized control trial in Bangladesh // Acta Paediatrica. ― 2009. ― Vol. 98. ― Р. 1593-1599. 75. Mazumder M., Hossain M., Kabir A. Management of bronchiolitis with or without antibiotics - a randomized control trial // J. Bangladesh College Physicians and Surgeons. ― 2009. ― Vol. 27, № 2. ― Р.63-69. 76. Goh A., Chay O.M., Foo A.L., Ong E.K. Efficacy of bronchodilators in the treatment of bronchiolitis // Singapore Med. J. ― 1997. ― Vol. 38, № 8. ― Р. 326-328. 77. Chowdhury D., Howasi M., Khalil M. et al. The role of bronchodilators in the management of bronchiolitis: a clinical trial // Ann. Trop. Paediatr. ― 1995. ― Vol. 15, № 1. ― Р. 77-84. 78. Kellner J.D., Ohlsson А., Gadomski А.М. et al. Bronchodilators for bronchiolitis // Cochrane Database Syst. Rev. ― 2002. ― Vol. 2. ― P. 1266. 79. Kellner J.D., Ohlsson А., Gadomski А.М. et al. Efficacy of bronchodilator therapy in bronchiolitis: а meta-analysis // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. ― 1996. ― Vol. 150. ― Р. 1166-1172. 80. Klassen T.P., Rowe P.C., Sutcliffe T. et al. Randomized trial of salbutamol in acute bronchiolitis // J. Pediatr. ― 1991. ― Vol. 118. ― Р. 807-811. 81. Schuh S., Canny G., Reisman J.J. et al. Nebulized albuterol in acute bronchiolitis // J. Pediatr. ― 1990. ― Vol. 117. ― Р. 633-637. 82. Schweich P.J., Hurt T.L., Walkley E.I. et al. The use of nebulized albuterol in wheezing infants // Pediatr. Emerg. Care. ― 1992. ― Vol. 8. ― Р. 184-188. 83. Hartling L., Wiebe N., Russell К. et al. А meta-analysis of randomized controlled trials evaluating the efficacy of epinephrine for the treatment of acute viral bronchiolitis // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. ― 2003. ― Vol. 157. ― Р. 957-964. 84. Wainwright C., Altamirano L., Cheney M. et al. A multicenter, randomized, double-blind, controlled trial of nebulized epinephrine in infants with acute bronchiolitis // N. Engl. J. Med. ― 2003. ― Vol. 349. ― Р. 27-35. 85. Numa A.H., Williams G.D., Dakin C.J. The effect of nebulized epinephrine on respiratory mechanics and gas exchange in bronchiolitis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. ― 2001. ― Vol. 164. ― Р. 86-91. 86. Sanchez I., De Coster J., Powell R.E. et al. Effect of racemic epinephrine and salbutamol on clinical score and pulmonary mechanics in infants with bronchiolitis // J. Pediatr. ― 1993. ― Vol. 122. ― Р. 145-151. 87. Nasr S.Z., Strouse P.J., Soskolne E. et al. Efficacy of recombinant human deoxyribonuclease I in the hospital management of respiratory syncytial virus bronchiolitis // Chest. ― 2001. ― Vol. 120, № 1. ― Р. 203-208. 88. Ottolini M.G., Curtis S.J., Porter D.D. et al. Comparison of corticosteroids for treatment of respiratory syncytial virus bronchiolitis and pneumonia in cotton rats // Antimicrob Agents Chemother. ― 2002. ― Vol. 46, № 7. ― Р. 2299-2302. 89. Patel Н., Platt R., Lozano J.M. et al. Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants and young children // Cochrane Database Syst. Rev. ― 2004. ― Vol. 3. ― Р. 4878.

Пульмонология. Антимикробная терапия


16

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

90. Schuh S., Coates A.L., Binnie R., et al. Efficacy of oral dexamethasone in outpatients with acute bronchiolitis // J. Pediatr. ― 2002. ― Vol. 140. ― Р. 27-32. 91. Goebel J., Estrada В., Quinonez J. et al. Prednisolone plus albuterol versus albuterol alone in mild to moderate bronchiolitis // Clin. Pediatr. ― 2000. ― Vol. 39. ― Р. 213-220. 92. Grewal S., Ali S., McConnell D.W. et al. A randomized trial of nebulized 3% hypertonic saline with epinephrine in the treatment of acute bronchiolitis in the emergency department // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. ― 2009. ― Vol. 163. ― Р. 1007-1012. 93. Mandelberg A., Tal G., Witzling M. et al. Nebulized 3% Hypertonic Saline Solution Treatment in Hospitalized Infants With Viral Bronchiolitis // Chest. ― 2003. ― Vol. 123, № 2. ― Р. 2481-2487. 94. Luo Z., Liu E., Luo J. et al. Nebulized hypertonic saline/salbutamol solution treatment in hospitalized children with mild to moderate bronchiolitis // Pediatr. Int. ― 2010. ― Vol. 52. ― Р. 199-202.

‘5 (74) октябрь 2013 г. 95. Sarrell E.M., Tal G., Witzling M. et al. Nebulized 3% hypertonic saline solution treatment in ambulatory children with viral bronchiolitis decreases symptoms // Chest. ― 2002. ― Vol. 122, № 6. ― Р. 2015-2020. 96. Al-Ansari K., Sakran M., Davidson B.L. et al. Nebulized 5% or 3% hypertonic or 0,9% saline for treating acute bronchiolitis in infants // J. Pediatr. ― 2010. ― Vol. 157, № 4. ― Р. 630-634. 97. Anil A.B., Anil M., Saglam A.B. et al. High volume normal saline alone is as effective as nebulized salbutamol-normal saline, epinephrine-normal saline, and 3% saline in mild bronchiolitis // Pediatr. Pulmonol. ― 2010. ― Vol. 45. ― Р. 41-47. 98. Downham M.A., Scott R., Sims D.G. et al. Breast-feeding protects against respiratory syncytial virus infections // Br. Med. J. ― 1976. ― Vol. 2, № 6030. ― Р. 274-276. 99. Englund J. In search of a vaccine for respiratory syncytial virus: the saga continues // J. Infect. Dis. ― 2005. ― Vol. 191, № 7. ― Р. 1036-1039.

УДК 616.2-022-036.11

Классификация профессиональных респираторных заболеваний Н.Н. МАЗИТОВА Институт последипломного профессионального образования ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, г. Москва

Мазитова Наиля Наилевна доктор медицинских наук, профессор кафедры медицины труда, гигиены и профпатологии 123182, г. Москва, ул. Живописная, д. 46 тел. (499) 190-96-93, e-mail: nailya.mazitova@gmail.com

В статье представлен аналитический обзор существу­ ющих классификаций профессиональных респираторных заболеваний. Предложен вариант отечественной класси­ фикации упомянутой патологии, применение которой по­ зволяет сформировать на простой пошаговый алгоритм диагностики профессиональных респираторных заболева­ ний, уже доказавший свою эффективность. Ключевые слова: профессиональные заболевания орга­ нов дыхания, классификация.

Classification of occupational respiratory diseases N.N. Mazitova Institute of Postgraduate Professional Education FMBC named after A.I. Burnazyan of the FMBA of Russia, Moscow The article gives an analytical review of existing classifications of occupational respiratory diseases. A version of the national classification of the forenamed disease is offered, the use of which allows creating a simple step by step algorithm for the diagnosis of occupational respiratory diseases which has already proved to be effective. Key words: occupational diseases of the respiratory system, classification.

В настоящее время в Российской Федерации не существует общепринятой классификации профессиональных заболеваний органов дыхания (ПЗ ОД), которая

охватывала бы все известные нозологические формы. Кроме того, существуют определенные терминологические разногласия среди российских специалистов

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. по медицине труда: по-прежнему для определения одних и тех же состояний используются разные термины: для определения понятия «профессиональной хронической обструктивной болезни легких» до сих пор применяется анахронизм «хронический обструктивный бронхит»; вместо термина «аллергический ринит» часто используются термины «ринопатия», «вазомоторная, аллергическая риносинусопатия» и др. Отсутствие единства терминологии и классификации приводит к трудностям при интерпретации результатов научных исследований, а также при сопоставлении показателей профессиональной заболеваемости. В клинической практике отсутствие единой классификации приводит к путанице как при постановке диагнозов и назначении лечения, так и во время принятия экспертных решений. Анализ литературы показывает, что классификации ПЗ ОД существенно различаются внутри стран Европейского союза (ЕС). Еще более существенные различия имеются между списками ПЗ стран Старого и Нового света. Существенно различается между различными государствами, в зависимости от преобладающих отраслей промышленности и состояния производственной среды, и общее бремя ПЗ ОД. Кроме того, методы диагностики и связи заболеваний с профессией разнятся между странами в зависимости от юридических нормативных актов, административных процедур, структуры пособий, систем отчетности и применяемых диагностических критериев [1], а также в зависимости от клинического опыта врачей-профпатологов и наличия у них диагностического оборудования. Однако в последние годы в странах ЕС прилагаются существенные усилия для обеспечения единства общеевропейских правил связи заболеваний с профессией, поскольку это позволит обеспечить сравнение показателей распространенности профессиональных заболеваний между странами-членами ЕС. В условиях очевидной гиподиагностики профессиональных заболеваний в Российской Федерации представляется особенно актуальным приведение отечественных классификационных, диагностических, лечебных и экспертных подходов в профпатологии к современным общемировым представлениям о сущности патологического процесса. Особенно это важно для тех профессиональных заболеваний, которые оказывают наибольшее влияние на трудоспособность и продолжительность жизни работающего населения. Гармонизация диагностических и экспертных подходов при профессиональной респираторной патологии, несомненно, будет способствовать сохранению трудовых ресурсов Российской Федерации, позволит реализовать единый подход к диагностике и терапии заболеваний органов дыхания профессиональной этиологии, проводить эффективный мониторинг уровня профессиональной заболеваемости и осуществлять сбор сопоставимых с другими странами статистических данных. К сожалению, в приказе Минздравсоцразвития России от 27.04.2012 г. № 417н, в отличие от Перечня профессиональных заболеваний МОТ и Списков профессиональных заболеваний стран ЕС, профессиональные респираторные заболевания не выделены в самостоятельный раздел, что отнюдь не облегчает работу практическим врачам и специалистам по медицине труда в Российской Федерации. В недавно вышедшем Национальном руководстве по профпатологии раздел «Профессиональные заболевания, вызываемые воздействием промышленных аэрозолей» также не содержится какой-либо классификации ПЗ ОД [2]. Тем не менее, скорейшее обновление номенклатуры и

17

классификации профессиональных болезней органов дыхания представляется необходимым для решения задачи охраны здоровья работающего населения и ранней диагностики профессиональных заболеваний и гармонизации отечественных документов по медицине труда с международными нормами. В руководстве ВОЗ, посвященном применению МКБ10 в медицине труда [3], указывается, что свойства профессионального заболевания не могут быть описаны только симптомами собственно болезни, но характеризуются сочетанием признаков заболевания и фактора, вызвавшего болезнь, а также связь между этими двумя явлениями. Там же указано, что большинство систем классификации профессиональных заболеваний в мире имеют следующую иерархию [4, 5]: 1. Профессиональные заболевания, вызванные воздействием факторов: 1.1. Заболевания, вызванные химическими факторами; 1.2. Заболевания, вызванные физическими факторами; 1.3. Заболевания, вызванные биологическими факторами. 2. Профессиональные заболевания отдельных систем и органов: 2.1. Профессиональные респираторные заболевания; 2.2. Профессиональные заболевания кожи; 2.3. Профессиональные заболевания мышечноскелетной системы. 3. Профессиональный рак. 4. Прочие. При этом в руководстве ВОЗ отсутствуют классификации отдельных групп профессиональных заболеваний, поскольку очевидно, что они должны создаваться специалистами в области медицины труда разных стран в соответствии с особенностями клинической практики. Хронические профессиональные заболевания органов дыхания представляют собой широкую группу легочных заболеваний, которые развиваются вследствие длительного профессионального контакта с промышленными аэрозолями различного состава (пылей, паров, газов химических веществ и/или их смесей). До сих пор не предпринималось попыток разработки международного консенсуса по принятию целостной классификации хронических профессиональных заболеваний органов дыхания. Имеются лишь единичные статьи зарубежных исследователей, посвященные проблемам классификации профессиональных респираторных заболеваний [6, 7, 8]. Классификацию ПЗ ОД, базирующуюся более на локализации патологического процесса, предлагает в своей часто цитируемой статье Beckett W.S. (2000): 1) риниты и ларингиты (от воздействия частиц крупного размера, местом депозиции которых являются носовая полость, глотка и гортань, а также хорошо растворимых газов, адсорбирующихся на слизистой оболочке верхних отделов респираторного тракта); 2) трахеиты, бронхиты, бронхиолиты (от воздействия частиц диаметром более 10 мкм, которые затем выделяются с током бронхиального секрета; от воздействия более мелких частиц и тонких волокон, которые проникают в бронхиолы и альвеолярные ходы; от воздействия малорастворимых газов, проникающих в более глубокие отделы респираторного тракта); 3) астма и ХОБЛ (от воздействия аллергенов и ирритантов, вызывающих хронический воспалительный процесс); 4) рак (от воздействия канцерогенов при их контакте с клетками бронхиального эпителия);

Пульмонология. Антимикробная терапия


18

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

5) интерстициальные заболевания (частицы диаметром менее 10 мкм и волокна, проникающие в терминальные бронхиолы, альвеолярные ходы и альвеолы) [6]. Fishman А.P. в монографии «Pulmonary Diseases and Disorders» (2008) выделяет восемь групп ПЗ ОД [7], с его мнением полностью соглашается Hoy  R.F. (2012) [8]: 1) ПЗ верхних отделов респираторного тракта (аллергический и неаллергический ринит и дисфункцию верхних дыхательных путей), 2) Болезни дыхательных путей (профессиональная астма, хронические бронхиты и ХОБЛ, бронхиолит), 3) Острые ингаляционные поражения (токсический пневмонит, металлическая лихорадка), 1) Гиперчувствительные пневмониты, инфекционные заболевания (туберкулез, легионеллез и др.), 2) Пневмокониозы (асбестоз, силикоз, бериллиоз, антракоз и др.), 3) Злокачественные новообразования (рак придаточных пазух, рак легких, мезотелиома), 4) Неспецифические синдромы («синдром больного здания»). Tarlo S.M. с соавторами в монографии «Occupational and Environmental lung diseases» (2011 г.), дав краткое описание нозологических форм ПЗ ОД, не приводят, однако, единой классификации ПЗ ОД. Авторы формулируют лишь иерархию их атрибуции с условиями труда, посвятив все остальное содержание издания расширенному описанию клиники нозологических форм ПЗ ОД в зависимости от действующего фактора производственной или окружающей природной среды и/или вида экономической деятельности. Мы приводим ниже вышеназванную иерархию, поскольку полностью согласны с мнением S.M. Tarlo, P. Cullinan и B. Nemery относительно того, что в диагностическом процессе важнейшим является фактор уверенности: «Насколько велика степень нашей уверенности в том, что данное состояние является обусловленным профессиональными факторами?» [9]. При отсутствии единой общепринятой классификации ПЗ ОД, однако, имеются согласованные классификации для отдельных профессиональных респираторных заболеваний – пневмокониоза, бронхиальной астмы и аллергического ринита. Именно три вышеназванные нозологические формы профессиональной респираторной патологии и являются в странах ЕС наиболее часто диагностируемыми профессиональными

‘5 (74) октябрь 2013 г. заболеваниями органов дыхания. Вероятно, высокий уровень диагностики данных заболеваний может быть связан именно с наличием хорошо структурированных классификаций и алгоритмов диагностики, созданных на их основе. Так, создана в 1957 г. и регулярно пересматривается рентгенологическая классификация пневмокониозов Международной организации труда (МОТ) [10], последний пересмотр которой проведен в 2011 г. При этом еще в 1999 г. было убедительно показано, что применение критериев рентгенологической классификации МОТ приводит к существенному увеличению случаев диагностики пневмокониозов, по сравнению с рутинным подходом [11]. В 2009 г. опубликован консенсус Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии (The European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI) по профессиональным аллергическим ринитам, содержащий их определение, классификацию, алгоритм диагностики, подходы к терапии, профилактике и связи заболевания с профессией [12]. В 1995 г. Американским Колледжем Пульмонологов American College of Chest Physicians, ACCP) принято первое консенсусное соглашение по профессиональной астме [13], затем созданы согласованные руководства по диагностике профессиональной астмы в большинстве европейских стран. Наконец, после длительных дискуссий в 2012 г. принят международный консенсус о патогенетических механизмах профессиональной астмы, критериях ее диагностики и экспертизе трудоспособности [14]. Создание отечественной клинической классификации ПЗ ОД важно, в первую очередь, с точки зрения создания единого диагностического алгоритма профессиональной респираторной патологии. Клиническая симптоматика при хронической профессиональной респираторной патологии не только скудна и не имеет патогномоничных симптомов, но отличается их сходством при различных патологических состояниях. Это затрудняет диагностический процесс и приводит и гиподиагностике ряда профессиональных респираторных заболеваний, таких, как профессиональные бронхиты, ХОБЛ и альвеолиты, при которых на ранних стадиях развития патологического процесса отсутствуют яркие симптомы и специфические клинические проявления. Одним из важнейших вопросов при формировании классификаций является собственно принцип деления классифицируемых объектов. Нам представляется

Рисунок 1. Иерархия атрибуции профессиональных респираторных заболеваний (цит. по [9]) Катастрофичное

Немедленно Правдоподобно

Асфиксия (острые токсические поражения органов дыхания)

Очевидное

Короткий латентный период Обратимость

Профессиональная астма

Специфичное

Своеобразие

Пневмокониозы Мезотелиома Облитерирующий бронхиолит

Вероятное

Неспецифичность Причинная связь в эпидемиологических исследованиях Оценка риска ≥ 2

ХОБЛ у шахтеров-угольщиков ХОБЛ у металлургов (кадмий)

По аналогии

Неспецифичность Недостаточность знаний

Большинство случаев профессиональной ХОБЛ

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. целесообразным использование в качестве основного принципа клинической классификации принять деление заболеваний органов дыхания на «рестриктивные» и «обструктивные», в соответствии с двумя ведущими типами тканевого ответа легких на внешние воздействия: 1) ответы, при которых затрагивается паренхима легких, и 2) ответы, при которых затрагиваются дыхательные пути. Ранее это было сформулировано в обзоре F.H.Y. Green et al. (2007), описавшими 13 различных типов тканевого ответа легочной ткани на воздействие промышленных аэрозолей – от эмфиземы по прогрессирующего массивного фиброза, однако отметившие ограниченное количество способов тканевого ответа легочной ткани на повреждения от воздействия внешних факторов [15]. Использование данного принципа представляется тем более обоснованным, что гистологические критерии диагностики и классификации профессиональных заболеваний органов дыхания были созданы в течение многих десятилетий исследований и подтверждены многочисленными отечественными и зарубежными научными исследованиями. В единой классификации хронических ПЗ ОД представляется целесообразным выделить, прежде всего, две основные группы наиболее часто диагностируемых профессиональных респираторных заболеваний: 1) интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ); 2) заболевания дыхательных путей — так, как это ранее было сделано другими авторами [3, 6, 7, 8].

19

Выделение двух указанных групп заболеваний целесообразно также с точки зрения принципиальных различий в алгоритмах их диагностики. Для профессиональных ИЗЛ определяющую роль играют методы имидж-диагностики, которые на периодическом медицинском осмотре представлены обзорной рентгенографией органов грудной клетки: подозрение на пневмокониоз может быть высказано сразу после выявления рентгенологических признаков наличия интерстициального заболевания легких. Кроме того, для пациентов с профессиональными альвеолитами высока диагностическая ценность пульсоксиметрии. Для ранней диагностики заболеваний дыхательных путей, напротив, наибольшее значение имеет выявление клинических проявлений заболевания, объективизировать которые возможно с помощью применения специализированных вопросников, проведения спирометрии и клинического обследования. Безусловно, разнообразие нозологических форм профессиональных респираторных заболеваний невозможно уместить в прокрустовом ложе упомянутых двух групп патологий. В связи с этим в клинической классификации ПЗ ОД, несомненно, должны присутствовать респираторные инфекции и новообразования – группы заболеваний, традиционно выделяемые в общей пульмонологии. Кроме того, необходимо учесть появление в течение последнего десятилетия новых данных о развитии такого тяжелого прогрессирующего заболевания легких, как облитерирующий брон-

Таблица 1. Классификация хронических профессиональных респираторных заболеваний № 1. 1.1. 1.1.1. 1.1.2. 1.1.3. 1.1.4. 1.1.5. 1.1.6. 1.1.7. 1.2. 1.2.1. 1.2.2. 1.2.3. 1.3. 1.3.1. 1.3.2. 2. 2.1. 2.1.1. 2.1.2. 2.1.3. 2.2. 2.2.1. 2.2.1.1. 2.2.2.

Наименование группы/нозологической формы хронического профессионального респираторного заболевания Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ): Пневмокониозы Силикоз (в т.ч. антракосиликоз, силикосидероз, силикосиликатоз) Силикатозы (в т.ч. талькоз, каолиноз, оливиноз, нефелиноз и др.) Карбокониозы (антракоз, графитоз, сажевый пневмокониоз) Пневмокониоз у работников, занятых на шлифовально-наждачных-зачистных работах Пневмокониозы от рентгеноконтрастных пылей (сидероз, станноз, баритоз, манганокониоз) Пневмокониоз при электросварке и газосварке Пневмокониозы, осложненные туберкулезом: силикотуберкулез, кониотуберкулез, антракосиликотуберкулез Профессиональные ИЗЛ от пыли волокон Асбестоз Пневмокониоз от нейлоновой пыли Пневмокониоз от керамоволокна и др. Альвеолиты Экзогенные аллергические альвеолиты: острые, подострые, хронические Токсические альвеолиты: острые, подострые, хронические Заболевания дыхательных путей: Заболевания верхних дыхательных путей: Аллергический ринит Хронический ринофаринголарингит от воздействия промышленных аэрозолей (пылевой, токсико-пылевой, токсический) Эрозии, перфорации носовой перегородки Заболевания бронхиального дерева: Без развития обструкции: Хронический простой (необструктивный) профессиональный бронхит (пылевой, токсикопылевой, токсический) С фиксированной или частично обратимой бронхообструкцией:

Пульмонология. Антимикробная терапия


20

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

хиолит, при работе с пищевыми ароматизаторами, отходами нейлонового волокна, красителями на основе амидов полиамина, парами тионилхлорида и некоторыми другими токсическими веществами [16-20]. Учитывая потенциальную опасность профессионального контакта с наноматериалами, необходимо обсудить также целесообразность включения в классификацию профессиональной респираторной патологии, обусловленной работой с промышленными наноматериалами (engineered nanomaterials). Несмотря на то, что на сегодняшний момент наноматериалы представляют собой так называемую «причину, ожидающую свою болезнь» [20], уже получены экспериментальные данные, свидетельствующие о высокой степени их биологической опасности [21]. Мы намеренно опускаем в предлагаемом варианте классификации острые формы профессиональных интоксикаций органов дыхания от воздействия токсических веществ раздражающего и удушающего действия, считая целесообразным учитывать их в качестве профессиональных заболеваний химической этиологии. Таким образом, в наиболее общем виде клиникопатогенетическая классификация хронических профессиональных болезней органов дыхания может быть представлена состоящей из пяти групп патологий: интерстициальных заболеваний легких, болезней дыхательных путей, инфекционных заболеваний, новообразований и патологий, обусловлены контактом с искусственными наноматериалами (табл. 1): При этом представляется важным выделение в группе профессиональных ИЗЛ трех самостоятельных патологий: пневмокониозов, ИЗЛ от пыли минеральных волокон и альвеолитов. Классические пневмокониозы, вызванные воздействием промышленной пыли, так называемые dust induced occupational lung diseases, и пневмокониозы, обусловленные воздействием пыли минеральных волокон (mineral fibers), отличаются патологоанатомической картиной, выраженностью и очередностью развития клинических проявлений, рентгеновской картиной и осложнениями [22]. Профессиональные экзогенные аллергические и токсические альвеолиты представляют собой самостоятельную группы профессиональных ИЗЛ, наиболее трудно диагностируемых, зачастую треубющих примения сложных дорогостоящих методов обследования и лечения. Своеобразие клинических проявлений данной группы профессиональных ИЗЛ заключается, прежде всего, в возможности развития острых и подострых форм заболеваний, весьма сходных между собой по клиническим проявлениям [19]. Тем не менее, все эти заболевания обнаруживают много общего, а диагностический процесс при профессиональных ИЗЛ, несомненно, требует осуществления комплексного мультидисциплинарного подхода, который обеспечивает точность клинического диагноза и существенно влияет на результаты лечения [23]. Заболевания дыхательных путей, с точки зрения их диагностики, представляется целесообразным классифицировать по локализации патологии на болезни верхних дыхательных путей и болезни бронхиального дерева. Последние предлагается классифицировать по наличию и степени обратимости обструкции бронхов. Кроме того, необходимо выделить инфекционные заболевания профессиональной этиологии, из которых наиболее распространенным является туберкулез легких у медицинских работников, а также злокачественные новообразования органов дыхания. Последняя группа, которую предлагается включить в классификацию — это патология, обусловленная контактом с

‘5 (74) октябрь 2013 г. искусственными наноматериалами, в связи с высокой степенью их потенциальной опасности для организма работников. Предлагаемое построение классификации позволяет сформировать на ее основе простой пошаговый алгоритм диагностики ПЗ ОД, апробированный нами ранее и доказавший свою эффективность [24]. Представляется, что дифференцированная коррекция подходов к классификации и номенклатуре хронических профессиональных респираторных заболеваний может инициировать позитивные изменения в диагностическом процессе и способствовать решению задачи сохранения трудового долголетия у работников пылевых профессий Российской Федерации. ЛИТЕРАТУРА 1. Non-malignant occupational respiratory diseases in Germany in comparison with those of other countries / X. Baur, U. Latza // Int Arch Occup Environ Health. — 2005. — № 78. — P. 593-602. 2. Профессиональная патология: национальное руководство / под ред. Н.Ф. Измерова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 784 с. 3. Karjalainen A. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10) in Occupational Health / A.  Karjalainen // Protection of the Human Environment. Occupational and Environmental Health Series. — Geneva: WHO/SDE/OEH/99.11. — 1999. — 42 p. 4. Commission Recommendation of 22 May 1990 to the Member States concerning the adoption of a European schedule of occupational diseases. European Commission (90/326/EEC). 5. ILO. Recording and notification of occupational accidents and diseases. An ILO code of practice. — Geneva: International Labour Office. — 1996. 6. Bеckett W.S. Occupational respiratory diseases / W.S. Bеckett // N Engl J Med. — 2000. — № 342. — P.406-413. 7. Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. 4th edition. / A. Fishman [et al.] Vol. 1 – New York McGraw Hill. — 2008. — P. 933-1008. 8. Hoy R.F. Respiratory Problems - Occupational and Environmental Exposures / R.F. Hoy // Aust Fam Physician. — 2012. — № 41 (11). — P. 856-860. 9. Occupational and environmental lung diseases: diseases from work, home, outdoor and other exposures / [edited by] S.M. Tarlo, P. Cullinan, B. Ne­ mery. — John Wiley & Sons. — 2011. — 468 р. 10. Guidelines for the use of the ILO International Classification of Radiographs of Pneumoconioses, revised edition 2011/ Occupational safety and health series, No. 22 (Rev. 2011) // Geneva: International Labour Office. — 2011. — 57 р. 11. Chan-Yeung M. Assessment of asthma in the workplace. ACCP consensus statement. American College of Chest Physicians // Chest. — 1995. — № 108 (4). — P. 1084-1117. 12. EAACI position paper on occupational rhinitis / G. Moscato [et al.] // Respir Res. — 2009. — № 3. — P. 10-16. 13. Chest x ray films from construction workers: International Labour Office (ILO 1980) classification compared with routine readings / M. Albin et al. // Br J Ind Med. — 1992. — № 49 (12). — P. 862-868. 14. ERS Task Force on the Management of Work-related Asthma. Guidelines for the management of work-related asthma / X. Baur et al. // Eur Respir J. — 2012. — № 39 (3). — P. 529-545. 15. Comparative pathology of environmental lung disease: an overview / F.H.Y. Green et al. // Toxicol Pathol. — 2007. — № 35. — P. 136-147. 16. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia due to titanium nanoparticles in paint / T.H. Cheng [et al.] // Ann Thorac Surg. — 2012. — № 93 (2). — P. 666-669. 17. Clinical bronchiolitis obliterans in workers at a microwave-popcorn plant / K. Kreiss et al. // N Engl J Med. — 2002. — № 347 (5). — P. 330-338. 18. Diacetyl and bronchiolitis obliterans / D.A. Galbraith, D. Weill // Am J Respir Crit Care Med. — 2008. — № 178 (3). — P. 313. 21. ERS position paper: work-related respiratory diseases in the EU / T. Sigsgaard [et al.] // Eur Resp J. — 2010. — № 35. — P. 234-238 19. Hypersensitivity pneumonitis and related conditions in the work environment / M.C. Zacharisen, J.N. Fink // Immunol. Allergy Clin. North Am. — 2011. — № 31 (4). — P. 769-786. 20. Kanwal R. Bronchiolitis obliterans in workers exposed to flavoring chemicals / R/ Kanwal // Curr Opin Pulm Med. — 2008. — № 14 (2). — P. 141-146. 21. Nanoparticles: An Occupational Hygiene Review // R. Aitken R. et al. — Norwich, UK Institute of Occupational Medicine. — 2004. 22. Mechanisms in the Pathogenesis of Asbestosis and Silicosis / B.T. Mos­s man, A. Churg // Am J Respir Crit Care Med. — 1998. — Vol. 157. — P. 1666-1680. 23. Interstitial lung disease: the initial approach / E.H. Alhamad, G.P. Cosgrove // Med. Clin. North Am. — 2011. — № 95 (6). — P. 1071-1093. 24. Инновационная методология проведения периодических медицинских осмотров как инструмент повышения выявляемости профессиональных респираторных заболеваний / Н.Х. Амиров [и др.] // Казанский медицинский журнал. — 2011. — № 4. — С. 585-590.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

21

УДК 615.03:616.24-08-035

Использование препаратов, созданных на фосфолипидной основе, в пульмонологической практике А.В. ЛИСИЦА, С.К. СООДАЕВА, И.А. КЛИМАНОВ, А.В. АВЕРЬЯНОВ Федеральный научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России, г. Москва Научно-исследовательский институт пульмонологии ФМБА России, г. Москва Лисица Александр Валерьевич кандидат медицинских наук, начальник отдела клинических исследований Федерального научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий» ФМБА России 115682, г. Москва, Ореховый бульвар, д. 28 тел. (499) 255-78-65, e-mail: afox03@mail.ru

В статье освещен широкий круг вопросов, связанных с применением фосфолипидных препаратов и их липосомаль­ ных форм в клинике внутренних болезней. Основной акцент обзора сделан на пульмонологический аспект применения вышеуказанных препаратов. В статье рассматриваются также механизмы взаимодействия препаратов на основе фосфатидилхолина и клеточной системы «оксидантыантиоксиданты» в норме и при респираторной патологии. Рассмотрена естественная антиоксидантная активность на клеточном уровне и выдвинуты обоснованные предпо­ ложения по практическому синергизму действия антиокси­ дантов и фосфолипидов. Ключевые слова: фосфолипиды, оксидативный стресс, репарация мембран, оксидантно-антиоксидантная клеточ­ ная активность, заболевания респираторного тракта.

Using drugs created on the phospholipid-basis in pulmonological practice A.V. LISITSA, S.K. SOODAEVA, I.A. KLIMANOV, A.V. AVERYANOV Federal Scientific and Practical Center for specialized types of health care and medical technology of the FMBA of Russia, Moscow Pulmonology Scientific and Research Institute of the FMBA, Moscow The article highlights a wide range of problems related to application of phospholipid drugs and their liposomal forms in treatment of internal diseases. The main emphasis is made on pulmonology aspect of using the abovesaid drugs. The article describes the collaborative mechanisms of drugs on basis of phosphatidylcholine and cellular system «oxidants-anti-oxidants» under normal and pathological conditions. Is considered the natural antioxidant activity at the cellular level and put forward reasonable suggestions on practical synergies between antioxidants and phospholipids. Key words: phospholipids, oxidative stress, membranes reparation, oxidant-antioxidant cell activity, respiratory diseases.

Общая характеристика фосфолипидных препаратов. Их применение в клинике внутренних болезней Впервые роль эссенциальных фосфолипидов в организме стала активно изучаться в конце 70-х —

начале 80-х годов XX века [1, 2]: установлена роль этих соединений в организме человека, изучен метаболизм на субклеточном, клеточном и органном уровнях. Было показано, что фосфолипиды:

Пульмонология. Антимикробная терапия


22

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

1. важнейшие структурные элементы мембран клеток; 2. обеспечивают биологическую активность и нормальное функционирование белков и ферментных систем, встроенных в мембрану; 3. необходимы для синтеза простагландинов, предшественниками которых являются линоленовая и арахидоновая кислоты; 4. обладая одновременно гидрофобными и гидрофильными свойствами, являются природными эмульгаторами; 5. являются структурными и функциональными элементами липопротеинов; 6. участвуют в образовании вторичных мессенджеров для клеточной сигнальной системы. Исходя из представленных данных, было выдвинуто предположение, что фосфолипиды могут быть довольно успешно использованы в медицине для разработки лекарственных препаратов и БАДов с учетом механизмов их действия как целой молекулы. Одним из способов защиты поврежденных мембран клеток является использование фосфолипидов, механизм действия которых связан с включением в биомембраны полиненасыщенного фосфатидилхолина, способного восстанавливать структуру и функцию поврежденных клеток. Впервые препараты, содержащие фосфолипиды, были разработаны и вошли в клиническую практику около тридцати лет назад. Первоначально использовалась прямая способность фосфолипидов восстанавливать поврежденные мембраны за счет встраивания в их структуру. Первой областью применения таких препаратов стала гепатология, а первым препаратом был «Эссенциале» (Rhone-Poulenc Rorer, Германия). В нем впервые был использован в лекарственных целях «строительный материал» биомембран — фосфолипиды. Препарат широко применяется для лечения заболеваний печени и в настоящее время. Однако остается актуальной общая проблема лекарственных фосфолипидных препаратов (мембранных лекарств), связанная с поиском оптимальных способов солюбилизации водонерастворимых фосфолипидов. Многочисленные данные о положительном эффекте полиненасыщенных фосфолипидов позволяют со всей определенностью утверждать, что отмечаемое некоторыми авторами негативное действие «Эссенциале» обусловлено не самим фосфолипидом, а именно способом (или веществом), применяемым для его солюбилизации. Именно это и побуждает исследователей продолжать поиск новых, улучшенных способов солюбилизации, результатом чего и являются ряд отечественных разработок в этой области, в которых для солюбилизации фосфолипида используется натриевая соль глицирризиновой кислоты (гликозид из корня солодки). Еще одним важным направлением использования фосфолипидов в клинической практике стало создание препаратов на липидной основе, имеющих высокое сродство к сурфактанту альвеол легких. Первым (и единственным на российском рынке) препаратом, применяющимся только в педиатрической практике, был «Экзосурф Педиатрический» (Wellcome Foundation), который используется для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных. Действующим началом препарата является колфосцерила пальмитат, который снижает степень тяжести респираторного дистресссиндрома, вызывает быстрое увеличение дыхатель-

‘5 (74) октябрь 2013 г. ного объема, улучшает механику легких. Механизм действия препарата связан с репарацией поврежденного (или аплазированного, незрелого) сурфактанта легких новорожденных. Полностью механизм действия не изучен, также как и отсутствуют убедительные данные об отсутствии канцерогенности препарата и его влиянии на фертильность. В то же время, за счет своего состава препарат не имеет прямых противопоказаний к применению и используется у новорожденных младенцев как с лечебной, так и с профилактической целью (профилактика респираторного дистресс-синдрома у новорожденных с риском его развития). В настоящее время сурфактантная терапия находит все большее и большее применение в пульмонологической практике. Есть данные о лечении бронхиальной астмы у детей препаратом «Сузакрим» (препарат естественного экзогенного сурфактанта). Выявлено, что после проведенного лечения у больных отмечен рост фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина — веществ с высокой поверхностной активностью, свидетельствующих о стимуляции синтеза собственного эндогенного сурфактанта. Снижение продуктов гидролиза фосфолипидов — веществ с низкой поверхностной активностью, в частности, нейтральных липидов, холестерина и жирных кислот, — предотвращает последующее повреждение системы сурфактанта. Состояние системы сурфактанта оценивали до и после лечения по составу липидов в конденсате выдыхаемого воздуха методом тонкослойной хроматографии. Выявлено также статистически значимое снижение уровня общего IgE и IL-4 (иммуноферментный метод) у детей с бронхиальной астмой, получавших «Сузакрим» [3]. В связи с высокой стоимостью имеющихся сурфактантных препаратов в НИИ физико-химической медицины (г. Москва) проводились исследования по поиску альтернативы дорогостоящему дипальмитоилфосфатидилхолину (ДПФХ) — основе как природного сурфактанта, так и его заместителей. Было показано, что, помимо ДПФХ низкие значения поверхностного натяжения имеет и фосфолипон, который также близок к ДПФХ и по значениям поверхностной адсорбции. На базе проведенных экспериментальных исследований был создан препарат «Фосфосурф» (некоммерческое незарегистрированное оригинальное название), состав и механизм действия которого еще не прошли патентование. Предварительные доклинические испытания препарата указывают на его высокую эффективность в репарации поврежденного сурфактанта легких при снижении себестоимости [4]. Наконец, перспективным направлением использования препаратов, содержащих фосфолипиды, является их применение для адресной доставки других лекарственных средств. Суть данного метода хорошо известна в онкологии, где давно существуют лекарственные формы, представляющие собой активную биосубстанцию, встроенную в липосомальную структуру, состоящую из фосфолипидов, с целью снижения токсичности противоопухолевых агентов. В пульмонологии же повышение сродства ингалируемого препарата к липидсодержащей оболочке, выстилающей внутреннюю поверхность респираторного тракта человека за счет включения базисных гидрофильных (а, следовательно, обладающих довольно низкой биодоступностью) препаратов в липосомальные структуры, позволит существенно снизить дозировки базисных лекарственных средств.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. Актуальные проблемы современной пульмонологии. Необходимость применения фосфолипидных препаратов для лечения заболеваний органов дыхания Распространенность патологии дыхательных путей носит глобальный характер и занимает лидирующее место в мировой структуре заболеваемости. По данным Европейского Респираторного Общества, более 25% больных, которые ежедневно обращаются к врачам, имеют патологию дыхательных путей. Значительная часть больных переносит острые воспалительные заболевания верхних отделов дыхательных путей (острый ринит, ларинготрахеит, фарингит и др.), около 1% таких пациентов переносят пневмонию. Среди большой и разнообразной группы хронических легочных заболеваний, особое место занимают обструктивные заболевания легких, в первую очередь, бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Бронхиальная астма. Распространенность БА значительно возросла в последние 30 лет и, по заключению экспертов ВОЗ, БА относится к числу наиболее распространенных болезней человека. БА болеют более 5% взрослого населения и более 10% детей [5]. В России, исходя из данных эпидемиологического исследования, можно предположить, что астмой болеют около 7 млн человек, а учитывается только 1 млн: из 6-7 больных диагноз БА поставлен только у одного. В официальной статистике учитываются в основном тяжелые, инвалидизирующие формы заболевания [6]. Вместе с тем, по данным национального института здоровья США, бронхиальной астмой болеют около 10 млн американцев, причем более 80% имеют признаки легкой болезни. В Финляндии, Дании и ряде других стран больные бронхиальной астмой являются только амбулаторными пациентами, у них не происходит обострений, требующих экстренной госпитализации. Таким образом, проблема своевременной диагностики, а главное, эффективного лечения БА является чрезвычайно актуальной для России на данном этапе развития системы здравоохранения [7]. Основой базисной фармакотерапии БА является использование ингаляционных ингаляционных глюкокортикостероидных препаратов (ИГКС). Их назначение рекомендовано при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести и уровня контроля. Длительная терапия ингаляционными глюкокортикоидами значимо снижает частоту и тяжесть обострений. В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных бронхиальной астмой показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо [7, 8]. Одной из основных проблем ИГКС-терапии является низкая биодоступность (40-73%) ингалируемых препаратов вследствие их высокой гидрофильности [9]. Это заставляет клиницистов применять достаточно высокие дозы ИГКС (от 1000 мкг/сут. беклометазона при БА среднетяжелого и тяжелого течения), что существенно повышает как экономическую стоимость проводимой терапии, так и частоту развития возможных побочных эффектов (раздражение слизистых оболочек глотки, полости рта, носа, кандидоз полости рта и глотки, при повышенной чувствительности — бронхоспазм, охриплость голоса). Именно поэтому по-прежнему остается актуальной проблема разработки новых способов доставки лекарственных веществ в нижние отделы респираторного тракта. Для повышения эффективности используются специальные ингаляторы, об-

23

легчающие поступление лекарства непосредственно к месту действия (т.е. в бронхи). Наибольший эффект достигается при использовании небулайзеров — как компрессорных, так и ультразвуковых, с помощью которых препарат в виде мелкодисперсного аэрозоля нагнетается непосредственно в воздухоносные пути. Другой подход, который может быть использован для повышения эффективной дозы ИГКС, связан с методами адресной доставки с помощью липосомальных соединений. При встраивании ИГКС в липосомы происходит повышение сродства ингалируемого препарата к липидсодержащей оболочке, выстилающей внутреннюю поверхность респираторного тракта человека. Высокое сродство фосфолипидов к липофильному покрытию дыхательных путей позволяет рассчитывать, что проникновение через стенку бронха активного вещества — ИГКС — будет существенно облегчено, что значительно снизит потери препарата по сравнению с существующим методом доставки и, соответственно, позволит уменьшить ингалируемую дозу глюкокортикоидного гормона. Хроническая обструктивная болезнь легких. ХОБЛ — одна из важнейших проблем современного здравоохранения, причем это характерно для всего мира в целом в связи с постоянно возрастающей заболеваемостью и смертностью от этой нозологии. В последние годы проводятся интенсивные исследования в области эпидемиологии и патогенеза ХОБЛ, отрабатываются интенсивные программы поддерживающей терапии и лечения в период обострения. В ряде западных стран начаты и успешно проводятся в жизнь государственные превентивные программы по контролю за окружающей средой и снижением уровня загрязнений. Особого внимания заслуживают эффективные программы по борьбе с курением как одним из наиболее агрессивных факторов, участвующих в возникновении и прогрессировании заболевания. Для России эта проблема становится чрезвычайно актуальной, так как она входит в число стран с очень высоким уровнем табакокурения. В НИИ пульмонологии ФМБА были проведены эпидемиологические исследования по распространенности курения в Москве и Алтайском крае. Число курильщиков превысило 70%, особенно мужчин в сельской местности. Возрастает табакокурение и среди женщин, особенно среди москвичек (22%). Специальные исследование проведены среди школьников. Первые попытки курить школьники предпринимают в первых двух классах. Стаж курения более 15 лет приводит к различным болезням, в первую очередь к ХОБЛ и эмфиземе легких. Эти данные позволяют делать неутешительный прогноз о том, что ХОБЛ как болезнь в скором времени будет проявляться в молодом возрасте и инвалидизирующие проявления придутся на возраст до 40 лет [6]. В мировой практике наиболее полная информация по распространенности ХОБЛ приводится Национальным институтом здоровья (США) и научными учреждениями некоторых стран Западной Европы. В США более 10 млн человек страдают ХОБЛ различной степени тяжести. Можно предполагать, что в России число людей с признаками ХОБЛ превышает 11 млн человек. ХОБЛ встречается в общей популяции значительно чаще, чем БА. Предположение о 11 млн россиян, страдающих ХОБЛ, основано на сопоставлении данных эпидемиологических исследований других стран. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место в мире и составляет около 4% среди всех

Пульмонология. Антимикробная терапия


24

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

причин смерти в общей популяции [10]. В период с 1966 по 1995 гг. летальность от ишемической болезни сердца и инсульта снизились на 45 и 58% соответственно, в то время как летальность от ХОБЛ за этот период выросла на 71% (NLHEP, 1998). По данным исследования, проведенного ВОЗ и Мировым банком, к 2020 году ХОБЛ будет занимать 3-е место в структуре смертности среди всех болезней. В лечении ХОБЛ, помимо базисной поддерживающей терапии в период ремиссии, большое значение имеет своевременное и правильное лечение обострений заболевания. Любое обострение ХОБЛ — это, прежде всего, персистенция хронического инфекционного процесса. В возникновении обострений большую роль играют такие возбудители как H. influenzae, M. сatarrahalis, S. рneumoniae, K. рneumoniae, P. аeruginosa, Enterobacteriaceae и др. [11]. Поэтому в первую очередь в терапии обострений ХОБЛ используются антибиотики широкого спектра действия, а также антибиотики, обладающие антисинегнойной активностью. На практике, как правило, предпочтение отдается комбинации двух, а при тяжелом обострении и трех, антибактериальных препаратов [12]. Большинство современных мощных антибиотиков имеют парентеральные формы введения, которые обуславливают наибольшую системность действия препарата. В связи с этим нельзя не отметить выраженные побочные эффекты, развивающиеся при такой форме введения (аллергические реакции, анафилактический шок, тошнота, рвота, диарея, дисбактериоз кишечника, изменения в системе крови, печеночно-почечная недостаточность и др.). Поэтому предпочтительно введение антибиотика непосредственно в респираторный тракт, то есть непосредственно к месту действия. Однако в России практически не существует ингаляционных форм антибактериальных препаратов, а имеющиеся в наличии (например, фузафунжин, гентамицин и некоторые другие) недостаточно эффективны и не могут быть использованы в лечении обострения такого тяжелого заболевания, как ХОБЛ. Предпочтительным методом введения следует считать небулайзерную терапию, так как зачастую больные ХОБЛ не могут сделать самостоятельно достаточно глубокий вдох, который необходим для поступления препарата в нижние отделы бронхиального дерева. Также большое значение играет скопление мокроты в просвете бронхов, что в значительной степени препятствует эффективному проникновению препарата. Однако большинство растворов антибактериальных препаратов подвергаются разрушению (полному либо частичному) при прохождении через небулайзер. В связи с этим особенно актуальное значение приобретает разработка новых лекарственных форм антибиотиков с целью их стабилизации при использовании небулайзерной терапии. Одним из эффективных методов решения данной проблемы может стать создание стабильных липосомальных соединений, несущих в себе активную антибактериальную субстанцию. Эффективность такого подхода может быть обусловлена следующими предпосылками: — повышение тропности антибиотиков при их местном ингаляционном введении; — повышение стабильности новых лекарственных форм при их прохождении через небулайзер; — снижение системных побочных эффектов антибактериальных препаратов;

‘5 (74) октябрь 2013 г. — уменьшение эффективной дозы антибиотика; — снижение общей экономической стоимости лечения обострения ХОБЛ как за счет повышения эффективности антибактериальных средств, так и за счет собственного позитивного действия фосфолипидов при лечении ХОБЛ (см. ниже). Перекисное окисление липидов (ПОЛ) и оксидативный стресс в патогенезе заболеваний органов дыхания. Роль фосфолипидных и антиоксидантных препаратов в прерывании «порочного» круга при ПОЛ Исследования последних лет показали, что оксиданты, в первую очередь активные формы кислорода (супероксид-радикал, гидроксил-радикал, пероксинитрит-анион и др.), играют ключевую роль в молекулярных механизмах патогенеза заболеваний органов дыхания, в первую очередь, хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы [13, 14]. Респираторный тракт постоянно подвергается воздействию кислорода и других ингалируемых газов — озона, диоксидов азота, серы и др., обладающих оксидативным эффектом. Значительные количества активных форм кислорода (АФК) продуцируют фагоцитирующие клетки (нейтрофилы, моноциты, тканевые макрофаги и др.) при взаимодействии с возбудителями инфекции, иммунными комплексами или пылевыми частицами. АФК в норме являются важным элементом защиты организма от чужеродных объектов, так как они обладают антибактериальными, антипаразитарными и противоопухолевыми свойствами. Однако при патологических состояниях дисбаланс в системе оксиданты-антиоксиданты способствует развитию «оксидативного стресса», который обычно выражается в избыточной продукции АФК, что приводит к повреждению биомолекул как собственных, так и окружающих клеток и тканей. В первую очередь происходит повреждение фосфолипидов биомембран — запускается процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ), который, в свою очередь приводит к образованию избыточного количества перекиси водорода, обладающей цитотоксическим действием. Так формируется «порочный круг» при ПОЛ [1 В противовес активным свободным радикалам создана так называемая антиоксидантная система, в задачу которой входит инактивация АФК с целью не допустить повреждения нормально функционирующих клеток (т.е. предотвратить перекисное окисление липидов). Естественными основными антиоксидантами, в норме присутствующими в любой клетке любой ткани организма, являются: 1. Ферментные антиоксиданты — супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидазы, глутатионредуктаза и восстановленный глутатион. 2. Макромолекулярные неферментативные компоненты: трансферрин (белок — переносчик железа), церулоплазмин и др. белки, способные связывать ионы железа. 3. Низкомолекулярные компоненты: стероидные гормоны, витамины А, Е, К, С, убихинон, биофлавоноиды. При развитии заболевания естественная антиоксидантная система часто оказывается перегруженной и буквально «захлебывается» лавиной свободных радикалов. Такое состояние называется оксидативным стрессом. Оксидативный стресс представляет собой важнейшее звено в молекулярном механизме развития многих хронических заболеваний,

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. поэтому в последнее время немалое значение в лечении таких болезней придается использованию антиоксидантных препаратов, способных прервать цепь окислительных реакций и предотвратить развитие оксидативного стресса [16]. По механизму действия [17] антиоксиданты можно разделить на: 1. «Мусорщиков» (scavenger of free radicals), которые очищают организм от всех свободных радикалов, чаще всего, восстанавливая их до стабильных неактивных продуктов. 2. «Ловушки» (trap of free radicals) — антиоксиданты, которые имеют сродство к какому-либо определенному свободнорадикальному продукту (ловушки синглетного кислорода, гидроксилрадикала и т.п.). 3. Антиоксиданты, обрывающие цепи (chain breaking antioxidants) — вещества, молекулы которых более реакционноспособны, чем их радикалы. Чаще всего, это полифенольные соединения, которые легко отдают свои электроны, превращая радикал, с которым они прореагировали, в молекулярный продукт, а сами при этом превращаются в слабый феноксил-радикал, который уже не способен участвовать в продолжении цепной реакции. Далее будут рассмотрены основные группы антиоксидантов и их применение в терапии различных патологических состояний. Природные и синтетические антиоксиданты, их роль в организме человека и механизмы действия Жирорастворимые антиоксиданты (альфатокоферол и каротиноиды) играют главную роль в защите основных структурных компонентов биомембран, таких, как фосфолипиды и погруженные в липидный слой белки. Водорастворимые антиоксиданты (тиоловые соединения и аскорбиновая кислота), в свою очередь, проявляют свое защитное действие в водной среде — цитоплазме клетки или плазме крови, инактивируя попадающие туда свободные радикалы. И те, и другие относятся к группе низкомолекулярных соединений. Альфа-токоферол (витамин Е) — жирорастворимый антиоксидант, расположенный в клеточной мембране. Содержится во всех злаках, в проращенных зернах пшеницы и в растительных маслах, получаемых холодной выжимкой. По подсчетам ученых только 20-40% алиментарного витамина Е усваивается организмом, поэтому рекомендуется принимать витамин Е дополнительно в качестве пищевой добавки. Альфа-токоферол содержит фенольное кольцо с системой сопряженных двойных связей, поэтому он легко отдает электрон свободным радикалам, восстанавливая их до стабильных продуктов. Феноксил-радикал, который при этом образуется, сам по себе достаточно стабилен и в дальнейшей цепной реакции участия не принимает. Аскорбиновая кислота (витамин С) является мощным восстановителем, который предохраняет от окисления целый ряд биологически активных веществ. Известна роль аскорбиновой кислоты в метаболизме железа в организме. Организм человека усваивает только двухвалентное железо (Fe2+), в то время как трехвалентное не только не усваивается, но и приносит существенный вред, инициируя реакции перекисного окисления липидов. Восстановление Fe3+ в Fe2+ осуществляется аскорбиновой кислотой. Следует помнить, что в присутствии окислителей и особенно Fe3+, витамин С очень быстро

25

разрушается, поэтому, включая его в рецептуру, необходимо проверить его стабильность в присутствии других ингредиентов. Биофлавоноиды — большая группа полифенолов, которые содержатся в водных экстрактах различных растений. Некоторые биофлавоноиды действуют как ловушка гидроксил-радикала (катехин, эпикатехин, рутин). Другие (кверцетин) не снижают содержание гидроксила, зато ингибируют продукцию супероксиданион-радикала (СОД-подобная активность). Третьи (морин) не влияют ни на гидроксил, ни на супероксиданион-радикал, но, тем не менее, проявляют высокую антиоксидантную активность [18]. Каротиноиды — красные и оранжевые растительные пигменты. Относятся к жирорастворимым антиоксидантам. Наиболее известен бета-каротин, который является предшественником витамина А. Все каротиноиды в той или иной степени являются ловушками синглетного кислорода. Каротиноиды содержатся в красных и оранжевых фруктах и овощах, а также, соответственно, в их масляных экстрактах и некоторых маслах. Наиболее богато каротиноидами масло облепихи, шиповника, пальмовое масло. Убихинон (коэнзим Q) — фенол, по химической структуре близок к токоферолам. Он содержится в митохондриях, где участвует в работе дыхательной цепи. Убихинон обладает высокой антиоксидантной активностью, причем его эффективность в пять раз выше, чем у витамина Е. Это весьма существенно для митохондрий, где идут активные окислительные процессы и постоянно образуются свободные формы кислорода. Глутатион содержит SH-группу и относится к тиоловым соединениям. Служит восстановителем в глутатионпероксидазной реакции. Необходим прежде всего для восстановления витамина С в активную форму. В условиях in vitro и в присутствии окислителей витамин С разрушается за считанные минуты. Однако, в клетке, где обязательно есть тиоловые соединения, даже ничтожные количества аскорбата будут эффективной защитой от окисления. Синтетический антиоксидант ионол (2,6-дит­рет­ бутил-4-метилфенол, бутилгидрокситолуол, дибунол) является жирорастворимым фенолом. Его окисленная форма представляет собой радикал, стабилизированный двумя боковыми третбутильными группировками, а поэтому более стабильный, чем у токоферолов. Ионол успешно применяется для профилактики острых ишемических повреждений органов и постишемических расстройств. Препарат высоко эффективен при лечении лучевых и трофических поражений кожи и слизистых оболочек, успешно используется в терапии больных дерматозами, способствует быстрому заживлению язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки. Фенозаны (К+-или Li+-соли 4-гидрокси-3,5-дит­ рет­бутилфенилпропионовой кислоты), синтезированные в ИХФ РАН, являются водорастворимыми производными ионола. Оксипиридины — группа азотсодержащих гетероциклических фенолов, синтетических аналогов витамина В6. Существенным удобством препаратов является их растворимость в воде. К группе синтетических антиоксидантов относятся также селен-неорганические и селен-органические соединения, механизм антирадикального действия которых связан, в основном, с активацией селен-

Пульмонология. Антимикробная терапия


26

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

зависимой глутатионпероксидазы, являющейся первой линией защиты клеток организма от накопления токсических гидропероксидов и свободных радикалов. Антиоксиданты оказывают, как правило, положительный эффект в больших дозах. С другой стороны, известно, что большинство соединений данной группы характеризуется двухфазным действием, т.е. антиоксидантный эффект при превышении некоторой пороговой величины сменяется прооксидантным [19]. Необходимость использования больших концентраций антиоксидантов объясняется тем, что молекула антиоксиданта разрушается при реакции со свободными радикалами и выбывает из игры. Для того чтобы антиоксидант эффективно работал, необходимо присутствие восстановителей, которые будут переводить его в активное состояние. Например, витамин С восстанавливает витамин Е, но сам при этом окисляется [20]. Тиоловые соединения (содержащие серу) восстанавливают витамин С [21], а биофлавоноиды восстанавливают как витамин Е, так и витамин С. Такой же синергизм наблюдается между витамином Е и каротиноидами, а также между витамином Е и селеном. Полагают, что альфа-токоферол предохраняет от окисления селенсодержащие и негемовые железопротеиды и поэтому необходим для поддержания биологической формы селена в активном состоянии. В свою очередь, селен снижает потребность в токофероле и стабилизирует его уровень в крови [22]. Таким образом, функциональный синергизм антиоксидантов позволяет добиваться максимального защитного эффекта и высокой стабильности препарата при меньшей концентрации антиоксидантов. С тех пор, как были открыты сложные взаимосвязи антиоксидантов, интерес изготовителей к синтетическим и химически чистым соединениям начал падать. Действительно, выделяя вещество в чистом виде, химики избавлялись от большого количества соединений, которые казались им ненужным балластом. Позднее оказывалось, что без этого балласта выделенное вещество становилось гораздо менее эффективным. Так произошло с каротиноидами, когда выяснилось, что бета-каротин — вовсе не самый эффективный из них, и что есть ряд свойств, которыми обладают одни каротиноиды, и которые совершенно отсутствуют у других соединений этой группы. Так было и с химически чистым витамином С, выделенным из лимонного сока, который быстро разрушался в любом растворе, где встречались ионы железа. Для стабилизации растворов аскорбиновой кислоты пришлось использовать хелаторы, потому что в растениях витамин С восстанавливается полифенольными соединениями — биофлавоноидами. Действительно, если взять водный растительный экстракт, в котором содержится миллиграммы витамина С, то мы найдем в нем граммы биофлавоноидов. Для каждого растения характерен свой набор биофлавоноидов и свой уникальный антиоксидантный профиль. Помимо известных соединений, обладающих антиоксидантной активностью, растительные экстракты могут содержать много других веществ, свойства которых до сих пор не изучены. Поэтому в последнее время появилось много работ по определению антиоксидантной активности не только отдельных веществ, но и неочищенных растительных экстрактов.

‘5 (74) октябрь 2013 г. Применение антиоксидантов в клинической практике Область применения антиоксидантных препаратов в медицине чрезвычайно обширна, поскольку они влияют на глобальные механизмы развития повреждения, общие для большинства патологических процессов. Ниже будут рассмотрены основные клинические рекомендации (уровень доказательности А-С), в которых указывается на необходимость или возможность применения данных лекарственных соединений в терапии той или иной патологии. В кардиологии показано проведение антиоксидантной терапии при лечении острого инфаркта миокарда [23], стенокардии напряжения, системного атеросклероза, кардиоваскулярных расстройств у женщин [24] и многих других заболеваний. Общепринятым является использование таких препаратов, как триметазидин (предуктал), милдронат, цитохром С, фосфаден, неотон (креатинфосфат), липоевой кислоты, витамина Е, а также антигипоксантных средств (олифен, амтизол и др.). У больных пульмонологического профиля, как у пациентов, испытывающих хроническую гипоксию, также показано использование антиоксидантных средств. Наиболее изученными с этой точки зрения нозологическими формами являются хроническая обструктивная болезнь легких [25] и бронхиальная астма. Пожалуй, одним из наиболее перспективных препаратов для использования в этой области является N-ацетилцистеин (NAC). Этот препарат обладает выраженной антиоксидантной активностью, инактивируя практически все разновидности активных форм кислорода, в том числе наиболее реакционноспособные формы. Более того, NAC проявляет свойства сильного комплексона, снижает вызванное пероксидом водорода повреждение эпителиальных клеток, ослабляет индуцированные табачным дымом нарушения в нейтрофилах, альвеолярных макрофагах, фибробластах и гиперплазию секреторных клеток. Клиническая эффективность NAC была показана у больных с ХОБЛ: в двух независимых исследованиях было выявлено, что NAC способствует уменьшению числа обострений и больничных дней у некоторых пациентов с ХОБЛ [14]. Однако антиоксидантные препараты способны лишь приостановить развитие оксидативного стресса, в то время как уже существующие повреждения остаются неизменными. Для восстановления поврежденных мембран клеток респираторного тракта можно использовать фосфолипидные препараты, которые, встраиваясь в дефектные мембраны, восполняют их целостность, обеспечивая тем самым морфофункциональную целостность клетки. Проведенные экспериментальные исследования репарационных свойств фосфолипидов in vitro и пилотные клинические испытания показывают состоятельность такого подхода к терапии ряда пульмонологических заболеваний. В перспективе можно рассматривать сочетание фосфолипидных препаратов с антиоксидантами как высокоэффективную комбинацию для подавления оксидативного стресса, возникающего при развитии патологического процесса в органах дыхания.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. Заключение Востребованность фосфолипидных препаратов в клинике чрезвычайно высока: областью их применения являются гепатология, артрология, интенсивная терапия, пульмонология. Спектр использования таких препаратов в последние годы особенно бурно расширяется в связи с проведением многочисленных экспериментальных исследований в области молекулярной биологии фосфолипидов и получением новых данных о биохимических свойствах этих молекул. Одним из новейших подходов в использовании фосфолипидных препаратов является метод адресной доставки, заключающийся в повышении сродства вводимого базисного препарата к гидрофобным компонентам биомембран за счет комбинирования этих лекарственных средств с липосомобразующими препаратами. Полученные в ходе доклинических и пилотных клинических исследований предварительные данные позволяют говорить о высокой эффективности такого подхода и необходимости дальнейшего изучения возможностей применения фосфолипидных препаратов в клинической практике. В пульмонологии проблема применения эссенциальных фосфолипидов представляет значительный научный интерес в связи с низкой биодоступностью имеющихся лекарственных препаратов при их местном применении (как правило, в ингаляционном виде). При этом отмечается прямое репарационное действие фосфолипидов на поврежденные биомембраны клеток, что играет существенную роль в лечении оксидативного стресса, имеющего немаловажное значение патогенезе ХОБЛ и БА на молекулярно-клеточном уровне. Наиболее используемыми препаратами для лечения болезней органов дыхания являются гидрофильные глюкокортикостероидные гормоны (будесонид, флютиказон, бекламетазон и др.) и антибактериальные препараты, разрушающиеся при ингаляционном введении с помощью небулайзера. Создание новых отечественных препаратов на основе фосфолипидов для реализации метода адресной доставки на практике позволит разрешить проблему низкой биодоступности лекарственных средств в пульмонологии, а также существенно повысить экономическую эффективность лечения пульмонологических больных за счет снижения дозы ингалируемого активного препарата и повышения биодоступности имеющихся лекарственных средств. Еще одним перспективным направлением развития респираторной терапии является сочетание антиоксидантных и фосфолипидных препаратов. Обладая высоким сродством к биомембране клеток, фосфолипиды способны встраиваться в нее, восстанавливая поврежденные участки. Более того, увеличивается биодоступность антиоксидантов за счет встраивания их внутрь липидных комплексов. Следовательно, такая комбинация препаратов будет способна не только подавлять оксидативный стресс, но и влиять на процессы репарации биологических мембран, что может значительно повысить антирадикальную активность полученной активной субстанции, сохраняя при этом природный баланс в системе оксиданты-антиоксиданты. Также не менее интересно сочетание растительных и синтезированных фосфолипидных и антиоксидантных препаратов, свойства которых еще до конца не изучены.

27

ЛИТЕРАТУРА 1. Арчаков А.И., Добрынина О.В., Болданова Н.Б., Мигушина В.Л. Применение липидных препаратов при экспериментальном токсическом гепатите. 6-ая Всесоюзная конференция по клинической биохимии, морфологии и иммунологии инфекционных болезней. — Рига, 1983. 2. Арчаков А.И., Лопухин Ю.М. Теоретическое обоснование использования ненасыщенных фосфолипидов для восстановления структуры и функций поврежденных биологических мембран // Вестник АМН СССР. — 1985. 3. Каладзе Н.Н., Аскари Т.А. и др., Крымский ГМУ им. С.И. Георгиевского, Симферополь, 2002 г. 4. Халилов Э.М., Торховская Т.И. и др. Тезисы X Российского Национального Конгресса «Человек и Лекарство». — 2003. 5. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия: совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирной организации здравоохранения. Пульмонология. — 2006. 6. Чучалин А.Г. Белая книга пульмонология. — Москва, 2005. 7. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA) / под ред. академика РАМН Чучалина А.Г. — М.: Атмосфера, 2012. —160 с. 8. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / под ред. академика РАМН Чучалина А.Г. — М.: Атмосфера, 2002. 9. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М.: Универсум паблишинг, 2000. 10. Глобальная стратегия лечения и профилактики ХОБЛ (GOLD) / под ред. академика РАМН Чучалина А.Г. — М.: Атмосфера, 2012. 11. Авдеев С.Н. Острая дыхательная недостаточность у больных с ХОБЛ: основные причины, особенности клинической картины, факторы прогноза, новые методы терапии: дис. … док. мед. наук. — Москва, НИИ Пульмонологии МЗ РФ. — 2003. 12. ХОБЛ. Клинические рекомендации / под ред. академика РАМН Чучалина А.Г. — М.: Атмосфера, 2003. 13. Bast A. Oxidants and antioxidants in the lung. In: COPD: diagnosis and treatment / Eds. C.L.A. van Herwaarden. et al. // Excerpta Medica. — 1996. — Р. 33-39. 14. Соодаева С.К. Оксидантные и антиоксидантые системы легких при хронических обструктивных заболеваниях. Хронические обструктивные болезни легких / под ред. академика РАМН Чучалина А.Г. — М.: БИНОМ, 2000 . 15. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — М.: Наука, 1972. 16. Суйфула Р.Д., Борисова И.В. Проблемы фармакологии антиоксидантов // Фармакология и токсикология. — 1990. — 53 (6). — С. 3-10. 17. Круглякова К.Е., Шишкина Л.Н. Общие представления о механизме действия антиоксидантов / Сб. научных статей «Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vivo и in vitro». — М.: Наука, 1992. — С. 5-8. 18. Hanaski Y., Ogawa S., Fukui S. The correlation between active oxygen scavenging and antioxidative effects of flavonoids // Free Radic. Biol. Med. — 1994. — 16 (6). — Р. 845-850. 19. Владимиров Ю.А., Потапенко А.Я. Физико-химические основы фотобиологических процессов. — М.: Высшая школа, 1989. 20. Yi O.S., Han D., Shin H.Q. Synergistic antioxidative effects of tocopherol and ascorbic acid in fish oil (lecitin)/water system // J Am Oil Chem. Soc. — 1991. — 5 (8). — Р. 881-883. 21. Meister A. On the antioxidant effect of ascorbic acid and glutatione // Biochem Pharmacol. — 1992. — 44 (10). — Р. 1095-1915. 22. Сучков В.П., Штутман Ц.М., Халмурадов А.Г. Биохимическая роль селена в организме животных // Укр. Биохим. Журнал. — 1978. — 50 (5). — Р. 659-671. 23. 1999 update: ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction). American College of Cardiology Foundation - Medical Specialty Society. American Heart Association - Professional Association. — 1996. — Nov 1 (revised 1999 Sep). — 22 p. — NGC:001232 24. The role of isoflavones in menopausal health: consensus opinion of The North American Menopause Society. The North American Menopause Society - Private Nonprofit Organization. 2000 Jul. — 15 p. —NGC:001793. 25. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. National Heart, Lung, and Blood Institute (U.S.) - Federal Government Agency [U.S.]. World Health Organization - International Agency. 2011. Various pagings. NGC:002005.

Пульмонология. Антимикробная терапия


28

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

УДК 616.24-022

Небактериальные маски пневмоний в клинической практике терапевта Р.Ф. Хамитов, Н.В. Галлямов, А.Н. Галиахметова Казанский государственный медицинский университет Городская клиническая больница № 18, г. Казань Хамитов Рустэм Фидагиевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней № 2 420043, г. Казань, а/я 143 тел. 8-917-272-96-72, e-mail: rhamitov@mail.ru

В статье обсуждаются небактериальные поражения легких, наиболее часто протекающие под маской внеболь­ ничных пневмоний. Внебольничные пневмонии вносят наи­ более весомый вклад в госпитальную летальность среди пациентов с острой респираторной патологией. Своевре­ менная дифференциальная диагностика и коррекция лече­ ния являются весьма важными. Представлены наблюдения из собственной клинической практики. Ключевые слова: небактериальные маски пневмоний, глюкокортикостероиды.

Nonbacterial masks of pneumonias in clinical practice of practitioner R.PH. Khamitov, N.V. GallYamov, A.N. Galiakhmetova Kazan State Medical University City Clinical Hospital № 18, Kazan Nonbacterial lung diseases often imitating community-acquired pneumonias are discussed in article. The community-acquired pneumonias are of great importance for hospital mortality in patients with acute respiratory pathology. Accurate differential diagnosis and adequate treatment are very important. Data from own clinical practice are presented. Key words: nonbacterial imitators of pneumonias, glucocorticosteroids.

В настоящее время бактериальные поражения легких, в первую очередь пневмонии, достаточно изучены и широко освещены в медицинской литературе. Однако в клинической практике иногда приходится сталкиваться с состояниями, клинически и рентгенологически схожими с пневмониями, но имеющими иные этиологические, патогенетические и морфологические особенности и, соответственно, требующими других лечебных подходов. Для врача-терапевта, часто ограниченного в специальных диагностических возможностях, можно рассмотреть их в виде собирательного понятия, в литературе часто обозначаемого как острые диффузные поражения легких или так называемые «небактериальные пневмониты». Данная группа заболеваний нередко вызывает затруднения основной массы практикующих врачей в постановке диагноза и лечении. Кроме того, актуальность данной проблемы в последнее время возросла в связи с недавней эпидемией гриппа А H1N1 c характерными, порой фатальными бактериальными осложнениями и респираторным дистресс-синдромом.

Ввиду неоднозначности терминологии были проанализированы базы данных Medline, Pubmed, National Library of Medicine по ключевым словам «гиперэргический пневмонит», «гиперчувствительный пневмонит», «аутоиммунный пневмонит», «респираторный дистресс-синдром», «вирусный пневмонит», «небактериальный пневмонит» за период с 1980 по 2010 гг. Анализ доступной литературы показал противоречия и недостаточную изученность проблемы. В основном ссылки были представлены лишь публикациями по идиопатическому фиброзирующему альвеолиту, интерстициальным пневмониям, осложнениям после гриппа в виде пневмонитов. В русскоязычной литературе встречались весьма немногочисленные работы по аутоиммунным, вирусным пневмонитам. При этом количество статей в базе Pubmed ежегодно увеличивается, что свидетельствует о росте интереса к данной проблеме (за указанный период количество ссылок увеличилось с 9125 до 20788). В настоящее время отсутствует единая общепринятая терминология в отношении небактериальных

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. поражений легких. В литературе имеются указания на так называемые диффузные паренхиматозные заболевания легких (ДПЗЛ), которые не связаны с инфекционными факторами и по ряду признаков могут напоминать картину острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). При этом, несмотря на сходство, их морфологическая картина существенно отличается от таковой при ОРДС и, кроме того, при этом может потребоваться дополнительная противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия. Большинство ДПЗЛ встречается в клинической практике довольно редко, но все вместе они вносят ощутимый вклад в число причин острой дыхательной недостаточности [1]. Имеющиеся на сегодняшний день терминологические несоответствия в определенной мере являются также следствием длительное время существовавшей обособленности советской медицины от так называемой «западной». Под пневмонитом (pneumonitis) в отечественной медицине традиционно понималось воспалительное заболевание легких чаще небактериальной природы с преимущественным поражением альвеолярных стенок и легочного интерстиция, тогда как пневмонией (pneumonia) называли острое инфекционновоспалительное заболевание преимущественно бактериальной этиологии, поражающее респираторные отделы легких, с внутриальвеолярной экссудацией, наличием ранее отсутствовавших клинико-рентгенологических признаков локального поражения, не связанного с другими причинами. Для сравнения — в зарубежной медицине широкое хождение получил термин «интерстициальных пневмоний», в целом соответствующий нашему пониманию пневмонитов. Сейчас, когда процесс интеграции медицины затронул практически все ее разделы, эти несоответствия приобретают новое значение. Можно выделить следующие группы небактериальных пневмонитов: 1) вирусные пневмониты (герпетические, постгриппозные, аденовирусные и т.д.) [2]; 2) аллергические (гиперэргические) пневмониты (легкое фермера, птицевода и т.д.) [1]; 3) аутоиммунные пневмониты (при узелковом полиартериите, микроскопическом полиангиите, синдроме Чардж – Стросса и т.д.) [3]. Небактериальные пневмониты в большинстве случаев имеют те же клинические симптомы, что и бактериальные поражения легких, что вызывает затруднения в их дифференциальной диагностике. В тяжелых случаях наблюдаются выраженная одышка инспираторного (иногда смешанного) характера. Данный симптом может появляться сразу, еще до развития выраженных инфильтративных изменений в легких на рентгенограмме. Реже отмечаются боли и тяжесть в грудной клетке. Кашель в начале заболевания обычно сухой, позже – с мокротой слизистого характера, кровохарканье встречается реже. Температура тела повышается до субфебрильных иногда фебрильных цифр. Объективно — цианоз губ, акроцианоз. При перкуссии можно выявить укорочение звука над пораженными участками легких. Аускультативно определяется ослабление дыхания в зоне поражения, могут выслушиваться крепитация и реже влажные хрипы. При аускультации сердца может иметь место акцент II тона над легочной артерией и расщепление І тона над трикуспидальным клапаном, обусловленные легочной гипертензией [2].

29

Данные общего анализа крови не носят специфического характера. Так, при вирусных пневмонитах наблюдаются лейкопения, нейтропения, высокий абсолютный лимфоцитоз (у больных с тяжелым иммунодефицитом – лимфоцитопения), моноцитоз и нормальная или повышенная СОЭ. Характерно наличие гипоксемии (средний уровень SаO2 — 77%). На рентгенограммах выявляются расширение корней легких, консолидированные и/или сетчатые поля повышенной плотности, характеризующиеся значительным разнообразием. На ранних стадиях пневмонита рентгенологическая картина может ограничиваться некоторым увеличением корней легких, усилением легочного рисунка, связанного с отеком и клеточной инфильтрацией периваскулярных пространств, а также «нежными», плохо дифференцируемыми сетчатыми тенями, являющимися следствием клеточной инфильтрации стенок альвеол. Рентгеновская компьютерная томография (РКТ) легких позволяет в ряде случаев визуализировать плохо дифференцированные центролобулярные узлы на фоне более обширных зон поглощения излучения по типу «матового стекла», имеющих обычно долевое распространение, а также сегментарные уплотнения или же диффузные зоны поглощения лучей по такому же типу с утолщением междольковых септ [4]. В дифференциальной диагностике помимо всего прочего используются специфические методы исследования. Для верификации вирусной этиологии пневмонита — иммуноморфологические методики (прямую и непрямую реакции иммунофлуоресценции), количественную ПЦР, серологические методы, иммуногистохимические и вирусологические исследования (культивирование, выделение и идентификация вирусов) [2]. При лабораторной диагностике аутоиммунных пневмонитов важное значение придается обнаружению различных антител, повышенное содержание которых выявляется более чем у 67% больных. Антинейтрофильные цитоплазматические аутоантитела (ANCA) являются классом антител, направленных против антигенов цитоплазмы полиморфонуклеарных нейтрофилов, главным образом, протеиназы-3 (ПР3) и миелопероксидазы (МПО). При проведении теста с непрямой иммунофлюоресценцией различают цитоплазматические (CANCA) и перинуклеарные антитела (PANCA). Для синдрома Чардж-Стросса наиболее характерно обнаружение перинуклеарных антител c антимиелопероксидазной активностью, реже выявляются цитоплазматические антитела. У больных с гранулематозом Вегенера чаще выявляются повышенные титры антител с антипротеазной специфичностью (ПР3), при микроскопическом полиангиите — повышенные концентрации перинуклеарных антител, нехарактерные для узелкового полиартериита [3]. Основными препаратами выбора при лечении острых диффузных небактериальных поражений легких являются системные глюкокортикостероиды (ГКС) [5]. В остром периоде обычно назначается преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут. или его аналоги. Начинают чаще всего с сочетания внутривенного и орального путей введения и продолжают терапию per os. Длительность лечения определяется индивидуально в зависимости от тяжести состояния. Так, при вирусных пневмонитах — обычно 2-3 нед., а при аутоиммунных поражениях — до

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

30

‘5 (74) октябрь 2013 г.

12 мес. с последующим переходом на поддерживающие дозы. При лечении аутоиммунных пневмонитов также возможно сочетание ГКС и цитостатиков, а также проведение плазмафереза. В дополнение к ГКС при вирусных поражениях в остром периоде обязательно назначение противовирусных препаратов, возможно проведение иммунотерапии, направленной на коррекцию нарушенных звеньев иммунитета. Кроме того, проводится симптоматическая терапия (оксигенотерапия, бронхолитические, жаропонижающие). При лечении аллергических пневмонитов обязательно исключение контакта с причинными факторами. В настоящее время небактериальные пневмониты остаются недостаточно изученной актуальной проблемой. Значительное инфицирование человеческой популяции вирусами герпеса, ежегодные эпидемии гриппа с новыми, агрессивными штаммами, постоянное увеличение числа аутоиммунных поражений легких обусловливают продолжающееся распространение небактериальных легочных поражений. Недостаток знаний у медицинских работников, отсутствие специфических диагностических признаков приводят к существенной гиподиагностике небактериальных пневмонитов, что определяет последующие ошибки терапии.

Ниже представлены случаи из собственной клинической практики. Клинический случай № 1 Пациентка Т., 38 лет, некурящая, заболела остро, без явных причин: лихорадка, сменяющаяся ознобом, температура тела до 38,00С, кашель со слизистой мокротой. После осмотра участковым терапевтом был установлен диагноз ОРВИ, назначены внутрь амоксицилин по 0,5 г 3 р./день и N-ацетилцистеин 600 мг/сут. На фоне проводимой терапии состояние больной не улучшалось: сохранялась лихорадка, появилась одышка. На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки выявилось снижение пневматизации и инфильтративные тени в прикорневых зонах с обеих сторон (рис. 1а). Больная была направлена на стационарное лечение с подозрением на двухстороннюю внебольничную пневмонию. При поступлении состояние больной расценено как средней степени тяжести. Температура 38,00С, цианоза в покое нет, ЧД 24-26 в мин. в покое, перкуторно — легочной звук, аускультативно — дыхание жесткое, проводится с обеих сторон, немногочисленные сухие хрипы по всем полям. Тоны сердца ритмичные с ЧСС 104 уд/мин., АД 120/80 мм рт. ст. Живот безболезнен. С предварительным диагнозом двухсторонней пневмонии были назначены цефтри-

Рисунок 1. Пациентка Т.: а — рентгенограмма органов грудной клетки при госпитализации; б — рентгенограмма органов грудной клетки в динамике лечения, перед выпиской

Рисунок 2. Пациент З.: а ― рентгенограмма органов грудной клетки при госпитализации; б ― рентгенограмма органов грудной клетки в динамике лечения, перед выпиской

а а

б

Пульмонология. Антимикробная терапия

б


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. аксон в/в 2 г/сут., N-ацетилцистеин 600 мг/сут. В общем анализе крови лейкоцитов 8,3х109/л, лейкоформула без особенностей, СОЭ 28 мм/ч. СРБ отр. На фоне проводимой терапии состояние больной оставалось прежним, несмотря на дополнение антибактериальной терапии азитромицином per os 500 мг/сут. сохранялись одышка (ЧД 24 в мин), лихорадка, слизистая мокрота. Учитывая это, был предположен двусторонний небактериальный пневмонит на фоне ОРВИ, на 6-й день госпитализации была отменена антимикробная терапия и назначен преднизолон в дозе 30 мг/сут. На фоне приема преднизолона состояние больной заметно улучшилось: температура тела нормализовалась, кашель стал реже и постепенно перестал, прошла одышка. На повторной рентгенограмме через 2 недели — положительная динамика в виде повышения пневматизации в прикорневых отделах обеих легких, очаговых и инфильтративных затенений не определялось (рис. 1б). Больная была выписана в удовлетворительном состоянии. Клинический случай № 2 Пациент З., 28 лет, получил травму грудной клетки, но к врачам не обращался. Через 2 дня резко повысилась температура тела до 38,00С, появились боли в грудной клетке, кашель с слизистой мокротой, инспираторная одышка. При поступлении состояние тяжелое. Выраженный цианоз губ, акроцианоз, SaO2 74% при дыхании комнатным воздухом. Перкуторно — укорочение звука в нижних отделах грудной клетки справа, при аускультации — влажные хрипы здесь же. ЧД 30 в мин. Тоны сердца ритмичные с ЧСС 118 в мин., АД 115/60 мм рт. ст. Пальпация живота безболезненна. В общем анализе крови выраженный лейкоцитоз (14,7х109/л) со сдвигом лейкоформулы влево, на ЭКГ — признаки перегрузки правых отделов сердца. На рентгенограмме органов грудной клетки в прямой проекции — справа в медиальном отделе определяется тень без четких контуров размером до 7х6 см, слева в среднем поле определяется тень без четких контуров размером до 8,5х8 см, правый корень расширен, левый на фоне затемнения не дифференцируется. Тень сердца расширена в поперечнике, выбухает дуга легочной артерии (ЛА) по левому контуру, в плащевых зонах легочной рисунок обеднен (рис. 2а). Больной был госпитализирован в ОРИТ с подозрением на двухстороннюю внебольничную пневмонию. Назначено антибактериальная терапия: в/в цефтриаксон 4 г/сут., per os азитромицин 500 мг/сут. На фоне лечения состояние пациента сохранялось тяжелым, продолжал лихорадить. Азитромицин был заменен на левофлоксацин 500 мг/сут. в/в, что также не улучшило клиническую картину. Было высказано предположение об остром респираторном дистресс синдроме (ОРДС) на фоне ушиба грудной клетки и легкого и назначен в/в преднизолон до 180 мг/сут. На фоне проводимой терапии отмечалась постепенная положительная динамика: одышка уменьшилась (ЧД снизилось до 22), темпе-

31

ратура тела снизилась до субфебрильной, постепенно приходили в норму показатели крови, возросли показатели сатурации кислорода (до 89%), отмечалось улучшение аускультативной картины с уменьшением количества хрипов. В дальнейшем больной был переведен на пероральный прием преднизолона по 25 мг/сут. На рентгенограмме отмечалась положительная динамика: воздушность легочной ткани с обеих сторон повысилась, но сохранялись выраженное усиление рисунка, нечеткость структуры корней, выбухание дуги ЛА. На фоне продолжающегося приема преднизолона продолжалось улучшение состояния больного (температура нормализовалась, одышка прошла, нормализовались показатели крови, сатурация кислорода 92%), на рентгенограмме — воздушность легочной ткани в обоих легких восстановилась, сохранялось усиление легочного рисунка, корни легких оставались незначительно расширенными, но структурность их повысилась (рис. 2б). Больной был выписан домой в удовлетворительном состоянии. Несмотря на различия небактериальных пневмонитов, общими препаратами выбора при лечении являются глюкокортикостероиды, своевременное адекватное назначение которых предполагает возможность ближайшего благоприятного прогноза для пациента. В широкой сети лечебных учреждений терапевтического профиля с ограниченными лабораторно-инструментальными возможностями специальной диагностики, куда чаще всего госпитализируются такие пациенты с диагнозом тяжелой внебольничной пневмонии, необходимо помнить о существовании небактериальных пневмонитов и реагировать на «неуспех» инициальной антимикробной терапии не только «рациональной» заменой антибиотиков, но и своевременно оценивать показания к другим доступным методам лечения (глюкокортикостероидам и плазмаферезу). Конечно, большим подспорьем в подобных ситуациях должна стать работа терапевтов в команде с пульмонологом, с которым в последующем необходимо уточнять потребность и сроки диагностического дообследования, режимы и длительность поддерживающей терапии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Авдеев С.Н. Остро протекающие диффузные паренхиматозные заболевания легких // Consilium Medicum. — 2008. — Т. 10, № 3. — С. 3-6. 2. Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. Вирусный пневмонит: неизвестная болезнь // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. — 2009. — № 3/7. — С. 3-9. 3. Чучалин А.Г. Первичные системные и легочные васкулиты // Русский медицинский журнал. — 2001. — № 21. — С. 912-918. 4. Фещенко Ю.И., Гаврисюк В.К., Моногарова Н.Е. Идиопатические интерстициальные пневмонии: клиническая характеристика различных форм // Therapia. — 2008. — № 1 (22). — С. 17-22. 5. Хамитов Р.Ф., Тухбиева Э.А., Тухбиева И.А. Иммуносупрессивная терапия при идиопатическом фиброзирующем альвеолите // Казанский медицинский журнал. — 2011. — № 3. — С. 430-434.

Пульмонология. Антимикробная терапия


32

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

УДК 616.25-002.3

Современные подходы к диагностике и лечению эмпиемы плевры С.В. ДОБРОКВАШИН, П.Н. СЫСОЕВ, Д.Е. ВОЛКОВ, С.Л. ДЕМЬЯНОВ Казанский государственный медицинский университет Городская клиническая больница № 16, г. Казань Госпиталь для ветеранов войн, г. Казань Демьянов Сергей Леонидович ассистент кафедры общей хирургии, врач-хирург отделения торакальной хирургии Городской клинической больницы № 16 420011, г. Казань, ул. Баки Урманче, д. 10, кв. 194 тел. 8-904-764-85-45, e-mail: demysel@gmail.com

В последние годы в связи с ростом резистентности микрофлоры изменилась структура причин, вызывающих эмпиему плевры, создались предпосылки к пересмотру ле­ чебной тактики при эмпиеме плевры. В обзоре освещены новые возможности в лечении эмпиемы с применением со­ временных иммунологических, бронхологических, новых антисептических средств, использования эндоскопических методик лечения. Ключевые слова: эмпиема плевры, плевральная пункция, видеоторакоскопия, фибринолитическая терапия.

Modern approaches to diagnosis and treatment of pleural empyema S.V. DOBROKVASHIN, P.N. SYSOEV, D.E. VOLKOV, S.L. DEMYANOV Kazan State Medical University City Clinical Hospital № 16, Kazan Veterans of War Hospital, Kazan In recent years, due to the increasing resistance of microorganisms changed the structure of causes of pleural empyema, was anticipated the review of treatment policy in the course of pleural empyema. This review describes the new features in the treatment of empyema using modern immunological, bronchological and new antiseptics, endoscopic methods of treatment. Key words: pleural empyema, pleural puncture, video-assisted thoracoscopy, fibrinolytic therapy.

В последние годы отмечается рост числа больных с гнойными деструктивными процессами в легких, течение которых нередко осложняется эмпиемой плевры. Под термином «эмпиема плевры» или «пиоторакс», принято считать ограниченное или распространенное воспаление висцеральной и париетальной плевры, протекающее с накоплением гноя в плевральной полости и сопровождающееся признаками гнойной интоксикации [1]. Почти у 90 % больных эмпиема плевры возникает в связи с воспалительными процессами в легких (на фоне острой пневмонии 4%, абсцесса легкого — 9-11%, при гангрене легкого — 8095%) [2, 3]. Как следствие ранений и травм органов грудной клетки — 6-12%, основной причиной при этом является неликвидированный посттравматический плеврит и гемоторакс [1, 4, 5]. Послеоперационные эмпиемы плевры

составляют в структуре причины от 2 до 28%, наиболее часто возникают после пневмонэктомии. Факторами, осложняющими ее течение, являются: наличие фибрина и сгустков крови в плевральной полости, фрагментация последней на множество мелких, высокая вирулентность аэробов в ассоциации с неспорогенными анаэробами [6, 7]. Грамотрицательная флора встречается в 2030% случаев. Грамположительная флора высеивается в 30-40%, преимущественно S.aureus, S.pneumoniae, S.pyogenes. В 20-30% флора является смешанной, в ассоциации с неклостридиальными анаэробами. По данным ряда авторов, спектр возбудителей после хирургического вмешательства представлен преимущественно аэробными грамотрицательными бактериями или S.aureus. В 5-20% случаев экссудат оказывается стерильным [8, 9].

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. Согласно современным представлениям о патогенезе, происходит прорыв в плевральную полость одного или нескольких субплеврально расположенных абсцессов легкого, развивается эмпиема с деструкцией легочной ткани. Если в полость плевры прорывается внутрилегочный гнойник, сообщающийся с бронхами, возникает пиопневмоторакс, поддерживаемый образующимися при этом бронхоплевральными свищами. Реже инфекция проникает в плевральную полость лимфогенным или гематогенным путями. В этом случае нагноение плеврального выпота может не сопровождаться появлением очагов распада в легочной паренхиме. Иногда течение эмпиемы имеет торпидный характер. Воспаление постепенно прогрессирует, разрушает ткани грудной стенки. При этом гнойный экссудат может прорваться в бронх или разрушить ткани грудной клетки и выйти за пределы плевральной полости. В последнем случае образуются гнойники между мышцами грудной клетки, под кожей, которые могут выходить через кожные покровы наружу (empyema necessitatis) [1, 2, 3, 9]. В формировании эмпиемы плевры большинство авторов различают 3 стадии, которые переходят одна в другую [1, 2, 3]: 1. Стадия I серозная — на фоне воспаления листков плевры в ее полости появляется экссудат серозного характера. Межплевральная жидкость прозрачная, содержит небольшое количество полиморфно-ядерных лейкоцитов. 2. Стадия II гнойно-фибринозная — происходит проникновение микроорганизмов прямым контактным, лимфогенным или гематогенным путем в плевральный экссудат и его инфицирование. В межплевральной жидкости увеличивается количество бактерий, нейтрофилов и детрита. Экссудат мутнеет и быстро приобретает гнойный характер. На поверхности париетальной и висцеральной плевры образуются фибринозные пленки, между листками плевры возникают сращения — спайки, что способствует отграничиванию распространения гнойного экссудата по полости плевры и возникновению внутриплевральных осумкований. С увеличением количества фибрина, детрита, слущенного эпителия плевры гнойный экссудат становится густым и самостоятельно рассосаться не может. 3. Стадия III фиброзной организации — формируются плотные шварты, покрывающие легкое, в результате чего последнее коллабируется и перестает функционировать, подвергаясь фибринозным изменениям. Классификация эмпием плевры (Кузин М.И., 1976): По анатомо-морфологической картине эмпиемы плевры подразделяют на острые и хронические. Общепринято считать эмпиему острой от начала заболевания до 8-12 недели; если заболевание протекает более 12 недель, то считается, что воспалительный процесс в плевре переходит в хроническую форму. По распространенности процесса в плевральной полости эмпиемы делятся на: 1) свободные эмпиемы: тотальные, субтотальные, малые; 2) ограниченные (осумкованные вследствие образования шварт). По локализации ограниченные эмпиемы разделяют на:

33

1) пристеночные; 2) базальные (между диафрагмой и поверхностью легкого); 3) интерлобарные (в междолевой борозде); 4) апикальные (над верхушкой легкого); 5) парамедиастинальные (прилежащие к средостению); 6) многокамерные, когда гнойные скопления в плевральной полости расположены на разных уровнях и разделены между собой спайками. По характеру сообщения с внешней средой: 1) закрытые, не сообщающиеся с внешней средой; 2) открытые эмпиемы с плевроорганным, бронхоплевральным или плеврокожным свищом. Клиническая картина Клинические проявления эмпиемы плевры многообразны. Все формы острой эмпиемы плевры имеют общие симптомы: кашель с выделением мокроты, одышка, боли в груди, усиливающиеся при дыхании, повышение температуры тела, а также признаки интоксикации организма. При закрытой эмпиеме кашель сопровождается выделением небольшого количества мокроты. Длительные и частые приступы кашля с отделением значительного количества мокроты, как правило, свидетельствуют о наличии бронхоплеврального свища. Из-за резкой боли и одышки больные не могут лежать и принимают вынужденное положение полусидя, что чаще характерно для тотальной и субтотальной эмпиемы. При отграниченных (осумкованных) и малых эмпиемах болевой синдром выражен слабее. Не принимая вынужденное положение, больные чаще лежат на пораженной стороне грудной клетки, что ограничивает ее дыхательные экскурсии, а вместе с этим уменьшает боль. При исследовании грудной клетки отмечают отставание пораженной половины при дыхании. Межреберные промежутки расширены и сглажены вследствие давления экссудата. Для скопления экссудата в плевральной полости характерно ослабление или отсутствие голосового дрожания и дыхательных шумов. Если содержимым плевральной полости является только экссудат, верхняя граница тупости соответствует линии Эллиса-Дамуазо-Соколова (линия, проходящая от позвоночника латерально и вверх до задней подмышечной линии, затем вниз и кпереди до среднеключичной линии). Скопление большого количества гноя приводит к смещению средостения в здоровую сторону и сдавлению здорового легкого. Поэтому внизу у позвоночника на здоровой стороне определяют треугольной формы участок укорочения перкуторного звука (треугольник Грокко-Раухфусса). При пиопневмотораксе выявляют тупой перкуторный звук над участком с верхней горизонтальной границей, соответствующей скоплению гноя, и тимпанический звук над участком скопления воздуха. При аускультации определяют ослабление или почти полное отсутствие дыхательных шумов и усиленную бронхофонию в зоне скопления экссудата. При наличии бронхоплеврального свища и хорошо дренируемой через бронх полости отмеча­ют усиленное бронхиальное дыхание (амфорическое), обусловленное резо­нансом, который создается в большой полости при прохождении воздуха через бронхиальный свищ. При этом у больного появляется обильная гнойная мокрота с неприятным запахом.

Пульмонология. Антимикробная терапия


34

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Клиника эмпиемы плевры при прогрессировании процесса укладывается в картину тяжелого синдрома системной воспалительной реакции на наличие гнойно-воспалительного очага, которая при несвоевременных лечебных мероприятиях может дать начало развитию сепсиса и полиорганной недостаточности. Диагностика острой эмпиемы плевры Лабораторные показатели Изменения в общеклинических показателях крови и мочи при острой эмпиеме плевры обычно такие же, как и при других тяжелых гнойных процессах. В общем анализе крови отмечается высокий лейкоцитоз (выше 10х109/л), резкий сдвиг лейкоцитарной формулы влево, увеличение СОЭ. Нередко наблюдается анемия. Содержание белка в плазме уменьшается, главным об­р азом за счет альбумина. В моче обнаруживают альбуминурию, наличие зернистых и гиалиновых цилиндров [1, 6, 9]. Рентгенологическая диагностика Важнейшую роль в диагностике эмпиемы плевры играет рентгенологическое исследование. Посредством этого метода можно получить представление о локализации, распространенности и количественной характеристике процесса в полости плевры. В настоящее время с появлением современных компьютерных технологий диагностика стала наиболее точной, своевременной и достоверной. Экссудат при эмпиеме плевры определяется в виде затемнения с дугообразной (косой) верхней границей. Большое скопление гноя дает интенсивное гомогенное затемнение соответствующей половины грудной клетки, при этом средостение смещается в здоровую сторону, диафрагма оттесняется книзу и купол ее не дифференцируется. При отграниченных пристеночных эмпиемах тень экссудата имеет полуверетенообразную форму с широким основанием у грудной стенки. Внутренний контур ее выпуклый и как бы «вдавливается» в легкое. При ограниченных эмпиемах в других отделах плевральной полости тень может быть различной формы (треугольная, полушаровидная и т.д.). При наличии бронхоплеврального свища в плевральной полости можно увидеть скопление воздуха. Верхняя граница выпота при этом становится хорошо различимой в виде горизонтального уровня. В ряде случаев для диагностики эмпиемы плевры применяется рентгенографическое исследование с контрастированием — бронхография и фистулография (при наличии наружного свища) [1, 2] Большую роль в значении диагностики плевритов играет спиральная компьютерная томография (СКТ), которая является эффективным методом изучения плевры и плевральной полости. Применение СКТ позволяет детально оценить осумкованные выпоты, утолщение плевральных листков, очаговые образования в плевре [1]. Ультразвуковое исследование (УЗИ) Ультразвуковой метод диагностики обладает высокой разрешающей способностью, возможностью исследования в реальном масштабе времени, что является незаменимым в выявлении минимального количества жидкости (до 100 мл), а также изменений плевры и плевральной полости [1, 10].

‘5 (74) октябрь 2013 г. Плевральная пункция Обязательной при исследовании больных эмпиемой плевры является лечебно-диагностическая плевральная пункция. При помощи пункции определяют характер экссудата и проводят бактериологическое исследование, выявляя микробный спектр флоры, а также чувствительность к антибиотикам. Пункцию проводят под местной анестезией. Положение больного сидя. Точка для пункции в 6-7 межреберье, в промежутке от лопаточной до средней подмышечной линии. Наиболее оптимально проводить пункцию под УЗИ контролем. Полученную жидкость обязательно отправляют на микроскопию и биохимический анализ [1, 2, 3, 9, 10]. Лечение Несмотря на разработку новых антибактериальных средств и успехи современной хирургии, лечение острой эмпиемы плевры остается актуальной проблемой. Основным методом лечения при эмпиеме плевры остается дренирование с постоянной аспирацией и промыванием полости эмпиемы [1, 3, 10]. По мнению ряда авторов, показанием для проведения дренирования плевральной полости является гнойный характер плеврального выпота [1, 3, 9, 11]. Хотя, основываясь лишь на таких показателях, как количество нейтрофилов в плевральной жидкости и содержание в ней белка, невозможно точно определить необходимость проведения данной процедуры [12, 13]. Это связано с тем, что биохимические показатели плевральной жидкости: глюкоза ˃ 60 мг/дл или pH ˃ 7,3 — можно добиться благоприятного исхода эмпиемы при антибактериальной терапии, в то же время содержание глюкозы <40 мг/дл или pH <7,1, повышенное содержание лактатдегидрогеназы свидетельствует о необходимости дренирования плевральной полости [13, 14]. Несколько более сложна тактика ведения больных с промежуточным уровнем глюкозы или pH плевральной жидкости. В этих случаях принятие решения о необходимости дренирования плевральной полости должно определяться с учетом клинического ответа на антибактериальную терапию и при повторных плевральных пункциях [13]. Я.Г. Колкин и соавт. (2006) предлагают дренирование плевральной полости в сочетании с различными вариантами активной аспирации и применением временной окклюзии бронха при наличии бронхоплеврального свища, что позволило добиться положительных результатов в 90,5% наблюдений [16]. Авторы, в большей степени отечественные, рекомендуют начинать лечение послеоперационной эмпиемы с пункций одной или двумя иглами, дренирования двух - и трехпросветными трубками и промывания полости растворами антисептиков, иногда до 3-6 нед., с последующим формированием фиброторакса. При неэффективности консервативной терапии Л.В. Успенский и соавт. проводят открытые повторные санации плевральной полости с помощью ультразвука, способствующего высвобождению ионов Н и ОН, изменяющих окислительно-восстановительные процессы в микроорганизмах, тем самым приводя их к гибели [17]. P. Wong и P. Goldstraw (1994) при всех послеоперационных эмпиемах без бронхиального свища выполняют резекцию ребра с длительным

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. (от 3 до 12 мес.) дренированием плевральной полости [18]. D. Schneiter и соавт. (2001) наиболее целесообразным методом лечения считают радикальную операцию, заключающуюся в разделении перемычек и ежедневной тампонаде плевральной полости с раствором антисептика до ее макроскопического очищения. Среднее число вмешательств при этом составило 3,5 (от 3 до 5), сроки госпитализации — 17 дней [19]. Если в результате дренирования из межреберного доступа не удается добиться адекватного отведения жидкости, если эмпиема сохраняется, организуется и сопровождается утолщением плевры и сдавлением легкого, то показано хирургическое вмешательство. Открытую торакотомию и декортикацию рекомендуется выполнять в третьей стадии эмпиемы, чаще при анаэробной, стафилококковой и пневмококковой этиологии [20]. Однако при декортикации трудно обойтись без повреждения легкого, а в некоторых случаях она считается непереносимой для ряда пациентов, что вынуждает продолжать консервативную терапию [21]. Для расправления коллабированного легкого в третьей стадии в последние годы с успехом выполняют лечебную видеоплевроскопию (торакоскопию), во время которой разрушают рыхлые сращения и снимают с поверхности висцеральной плевры наложения фибрина, а также проводят ультразвуковую или плазменную санацию плевральной полости [22, 23]. О.О. Ясногородский и соавт. (2004) считают, что основным показанием к видеоторакоскопической санации плевральной полости при эмпиеме является безуспешный фракционный лаваж полости в течение 2 недель или невозможность адекватной санации из-за наличия бронхоплевральной фистулы при длительности процесса не более 1 месяца. Авторы утверждают, что видеоторакоскопическая санация выполнима лишь при острой эмпиеме плевры, до развития рубцового слоя. Когда заболевание становится хроническим, адекватная санация плевральной полости возможна лишь при открытом вмешательстве (мини-торакотомии или традиционной торакотомии) [22]. Однако сроки перехода острой эмпиемы плевры в хроническую определены весьма произвольно и колеблются от 1 до 8-12 мес. По мнению Г.И. Лукомского (1976), разделение острой и хронической эмпиемы плевры целесообразно производить с учетом морфологических изменений висцеральной плевры, определяющих способность легкого к расправлению, а стало быть, и выбор лечебной тактики. «Ригидна или податлива висцеральная плевра, сколь прочны соединительнотканные образования, удерживающие легкое, — вот грани перехода острого процесса в хронический ..., а следовательно, и переход в хроническое воспаление не может быть ограничен какими-либо календарными сроками» [12]. Подобная тактика лечения с использованием видеоторакоскопии минимизирует операционную травму, значительно сокращает количество послеоперационных осложнений и сроки госпитализации [22, 23, 24]. Торакоскопия обычно успешна на ранних стадиях заболевания, но при обширных плевральных сращениях может окончиться неудачей. В таких ситуациях показана торакотомия и декор-

35

тикация. Хотя такое хирургическое вмешательство высокоэффективно при лечении эмпиемы (>90%), с ним связан существенный операционный риск, особенно у ослабленных больных. Открытый дренаж, при котором требуется резекция ребра, - довольно малопривлекательная процедура, она проводится только в том случае, когда больной не может перенести более инвазивную операцию [25]. По данным T. Simmers и соавт., при наличии парапневмонического выпота следует выполнять торакоцентез с промыванием плевральной полости во всех наблюдениях, за исключением больных с малым гидротораксом. Так, проведенные на кроликах экспериментальные исследования показали, что при индуцировании острой эмпиемы плевры наиболее эффективен ежедневный торакоцентез по сравнению с дренированием плевральной полости [26]. Отечественные хирурги А.Н. Кабанов, Л.А. Ситко и В.И. Маслов считают, что лечение эмпиемы следует начинать с плевральной пункции, являющейся наиболее щадящим методом [27, 28]. П.П. Курлаев (2001) проводит лечение острых нагноительных заболеваний легких и плевры, в том числе и эмпиемы, пункционным способом, используя обильное промывание полости раствором антисептика с последующим введением раствора разовой дозы антибиотика и 5 МЕ окситоцина, который в значительной степени потенцирует действие антимикробных препаратов [29]. Е.А. Цеймах и соавт. (2009), считают, что пункции следует выполнять не более 4-5 дней, а затем переходить к дренированию, что является профилактикой флегмоны грудной стенки, возникающей в 7,8% наблюдений [30]. Однако, по данным Н.Н. Косолобова и соавт. (2000), флегмона грудной стенки чаще возникает при дренировании, чем при пункции [31]. Особая роль на сегодняшний день при лечении острой эмпиемы плевры отводится введению фибринолитиков в плевральную полость. Это связано с наличием множества мелких секвестров, фибринных перегородок, образующих отдельные полости, не позволяющие проводить полноценную местную санацию. Из лекарственных препаратов наиболее часто применяются стрептокиназа и урокиназа. S. Schiza и соавт. (2005) с одинаковым положительным эффектом использовали фибринолитики стрептокиназу и стрептодорназу-альфа при внутриплевральном введении больным [32]. S. Sahn (2003) сравнивал результаты лечения больных, получавших интраплеврально стрептокиназу, с контрольной группой, в которой вместо указанного препарата вводили физиологический раствор натрия хлорида. В основной группе отмечено уменьшение сроков госпитализации, местного лечения, нормализации рентгенологической картины и увеличение объема выделяемой через дренаж жидкости, а также 100% эффект консервативного лечения [33]. Вместе с тем при подобных сравнительных исследованиях у 58 пациентов R. Cameron (2004) не отмечал разницы в сроках лечения, динамике рентгенологической картины и оперативной активности и рекомендовал продолжить изучение результатов терапии у большего числа больных. При исследовании in vitro оказалось, что стрептокиназа и урокиназа не снижали вязкости гноя, таким образом, их

Пульмонология. Антимикробная терапия


36

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

эффект при лечении касался лишь разрушения внутриполостных перегородок [33, 34].По мнению E. Herrejon (2009), данные об эффективности фибринолитической терапии явно преувеличены. Так, двойное слепое рандомизированное исследование, проведенное в Великобритании, не подтвердило целесообразности применения стрептокиназы при лечении гнойных плевритов. До этого исследования внутриплевральное введение стрептокиназы входило в британские национальные рекомендации по лечению данного заболевания. 454 больных с гнойным плевритом были рандомизированы на две группы, одна из которых получала внутриплеврально стрептокиназу (250 000 МЕ дважды в день в течение 3 дней), другая — плацебо. Применение стрептокиназы не способствовало уменьшению числа умерших или нуждавшихся в операции больных: 64 (31%) из 206 в группе стрептокиназы и 60 (27%) из 221 в группе плацебо. Стрептокиназа не повлияла на исход лечения или продолжительность госпитализации. Напротив, серьезные побочные эффекты чаще встречались в группе стрептокиназы, чем в группе плацебо (7% по сравнению с 3%). Проанализировав результаты исследования, автор выступил против рутинного внутриплеврального введения стрептокиназы при лечении гнойных плевритов [20]. Благодаря комплексной терапии можно значительно повысить эффективность лечения острых гнойно-деструктивных заболеваний легких и плевры, снизить количество тяжелых осложнений и процент перехода в хроническую форму. Однако, исследования, проведенные А.М. Сухоруковым и соавт. (2005), показали, что у такой категории больных имеет место вторичный иммунодефицит различной степени тяжести уже при поступлении в стационар. Кроме того, антибиотики, особенно пенициллинового ряда, снижают активность компонентов комплемента в сыворотке крови больного. И хотя антибактериальная терапия при традиционном лечении эмпиемы плевры может сопровождаться клиническим выздоровлением, убивая возбудителей, однако иммунологическая недостаточность при этом не устраняется, а даже усугубляется. Возбудитель персистирует, гнойный процесс продолжается. С целью повышения иммунитета параллельно с терапией антибиотиками проводилась экстракорпоральная терапия иммунофаном, что позволило оптимизировать иммунный статус больных [35]. До настоящего времени окончательно не решен вопрос о санации полости эмпиемы в зависимости от различных фаз течения воспалительного процесса в плевральной полости и лабораторного контроля за эффективностью проводимого лечения. Ряд исследователей рекомендуют промывать плевральную полость раствором фурацилина, борной кислоты, йодинола, хлоргексидина и другими антисептиками. R. Agarwal и A. Aggarwal (2006) показали эффективность применения 10% йодоповидона при торакостомии у больных с острой эмпиемой плевры без учета влияния препарата на иммунный статус [36]. Г.И. Лукомский обнаружил, что при адекватном дренировании полости с фракционным промыванием и непрерывной активной аспирацией

‘5 (74) октябрь 2013 г. не было различий при внутриплевральном применении обычной кипяченой воды и широко используемых антисептиков фурацилина и хлоргексидина [12]. Е.А. Цеймах считает, что лечение эмпиемы плевры и пиопневмоторакса должно быть комплексным с дифференцированной коррекцией функционального состояния протеолитических систем и фагоцитов в крови и в плевральной полости с использованием криоплазменноантиферментного комплекса, плазмафереза, плазмалейкофереза, препаратов, корригирующих метаболическую, коагулянтную и протеолитическую активность фагоцитов в крови и в очаге воспаления, локально ингибиторов и активаторов протеолиза в различные фазы течения воспалительного процесса. Указанный комплекс лечебных мероприятий позволил уменьшить летальность при данном заболевании в 2,3 раза, а также увеличить в 1,5 раза число больных, выписанных по выздоровлении [30]. Острые гнойно-деструктивные процессы в органах грудной полости сопровождаются выраженной эндогенной интоксикацией, что, с одной стороны, обусловливает высокую летальность, с другой ― привлекает внимание врачей к различным методам экстракорпоральной детоксикации, одним из которых является плазмаферез. В литературе приводятся данные о применении методов экстракорпоральной детоксикации у больных с сепсисом. Однако условием положительного результата лечения методом плазмафереза у таких больных является адекватное восполнение эксфузированной аутоплазмы донорской плазмой и белковыми препаратами (альбумин, протеин, альвезин). В настоящее время такая полноценная коррекция затруднительна в связи с дефицитом донорской плазмы и таит в себе опасности развития анафилактических реакций и инфицирования больного. Кроме того, несмотря на высокую степень детоксикации организма, обменный плазмаферез характеризуется такими недостатками, как отсутствие иммуностимулирующего эффекта, удаление вместе с токсичной плазмой иммуноглобулинов, лейкоцитов, эритроцитов [1, 9, 30, 34]. Таким образом, в лечении острой неспецифической эмпиемы плевры остается много нерешенных задач. Каждый способ или метод лечения имеет преимущества и недостатки. Практически нет абсолютных показаний к применению того или иного метода лечения. Антисептические растворы при внутриплевральном введении в ряде наблюдений неэффективны, что увеличивает продолжительность лечения и способствует переходу процесса в хроническую стадию. До настоящего времени окончательно не решен вопрос о санации полости эмпиемы в зависимости от различных фаз течения воспалительного процесса в плевральной полости и лабораторного контроля за эффективностью проводимого лечения. Миниинвазивные торакоскопические манипуляции, безусловно, имеют свои преимущества, однако показания к их применению требуют дальнейшего уточнения и расширения на современном этапе лечения эмпиемы плевры.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Бисенков Л.Н. Торакальная хирургия. Руководство для врачей / Под редакцией Л.Н. Бисенкова. ― Санкт-Петербург, 2004. 2. Кузин М.И., Шкроб О.С., Помелов B.C. и др. Острые эмпиемы плевры. ― Ташкент, 1976. 3. Light, R.W. Pleural Diseases / R.W. Light. 2-nd ed. ― Philadelphia: Lea and Febiger, 1990. ― P. 129-149. 4. Багненко С.Ф. Актуальные проблемы диагностики и лечения тяжелой закрытой травмы груди / С.Ф. Багненко, А.Н. Тулупов // Скорая медицинская помощь. ― 2009. ― № 102. ― С. 4-10. 5. Вагнер Е.А. Хирургия повреждений груди. ― М.: Медицина, 1981. ― 288 с. 6. Колесников И.С., Лыткин М.И. Хирургия легких и плевры. ― Л.: Медицина, 1988. ― 560 с. 7. Бисенков Л.Н. Современные аспекты хирургического лечения ранений груди / Л.Н. Бисенков, А.П. Чуприна, Д.А. Кудлай // Вестник Российской Военно-Медицинской академии. ― 2007. ― № 1. ― С. 35-39. 8. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. ― Смоленск, 2007. 9. Гостищев В.К. Инфекции в хирургии: руководство для врачей / В.К. Гостищев. ― М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. ― 768 с. 10. Цеймах Е.А., Левин А.В., Зимонин П.Е., Самуйленков А.М. Эмпиемы плевры. Частота возникновения, пункционная терапия, закрытое дренирование плевральной полости. Часть I // Туберкулез и болезни легких. ― 2009. ― № 8. ― С. 3-9. 11. Коровин А.Я. Основные принципы комплексной терапии острых эмпием плевры: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. ― М, 1996. 12. Лукомский Г.И. Неспецифические эмпиемы плевры. ― М.: Медицина, 1976. ― 286 с. 13. Walker C.A., Shirk M.B., Tschampel M.M. // Ann Pharmacother. ― 2003. ― 37. ― 3. ― P. 376-379. 14. Chen K.Y., Hsueh P.R., Liaw Y.S. // Chest. ― 2000. ― 117. ― 6. ― P. 1685-1689. 15. Chen C. Different bacteriology and prognosis of thoracic empyemas between patients with chronic and end-stage renal disease / C. Chen, W. Hsu, H.-J. Chen // Chest. ― 2007. ― Vol. 132, № 2. ― P. 532-539. 16. Колкин Я.Г., Першин Е.С., Решетов В.В. Хірургія України. ― 2006. ― 4. ― 20. ― P. 65-66. 17. Успенский Л.В., Павлов Ю.В., Аблицов Ю.А. Грудная и сердечно-сосуд хир. ― 1997. ― 3. ― P. 42-44. 18. Wong P.S., Goldstraw P. // Eur. J. Cardiothorac Surg. ― 1994. ― 8. ― 7. ― P. 345-349. 19. Schneiter D., Cassina P., Korom S. // Ann Thorac. Surg. ― 2001. ― 72. ― 5. ― P. 1668-1672.

37

20. Herrejón E.P.N. Estreptoquinasa intrapleural en el tratamiento del empiema pleural // Engl. J. Med. ― 2009. ― Vol. 52. ― P. 865-874. 21. Hollaus P.H., Lax F., Wurnig P.N. Guided percutaneous drainage for empiema // Eur. J. Cardiovasc. Surg. ― 2009. ― Vol. 16, № 3. ― Р. 283-286. 22. Ясногородский О.О., Шулутко А.М., Панюшкин П.В. Возможности малоинвазивной техники в лечении неспецифической эмпиемы плевры // Росс. Мед. Журнал. ― 2004. ― № 3. ― С. 32-36. 23. Порханов В.А. Торакоскопическая и видеоконтролируемая хирургия легких, плевры и средостения: дис....докт. мед. ― М., 1996. ― 233 с. 24. Матвеев В.Ю., Хасанов Р.М., Галков Е.М., Фахрутдинов Р.Н., Ибрагимов А.И. Комбинированное хирургическое лечение эмпиемы плевры с применением видеоторакоскопии // Практическая медицина. ― 2012. ― № 8, Т. 2. ― С. 111-116. 25. Filardo F.A., Farensin S.M., Fernandes A.L. Validade de um índice prognóstico para ocorrência de complicações pulmonares no pós-operatório de cirurgia abdominal alta // Rev. Assoc. Med. Bras. ― 2002. ― Vol. 48. ― P. 209-216. 26. Simmers T.A., Jie C., Sie B. Paraneumonic effusions // Thorac. Cardiovasc. Surg. ― 2009. ― Vol. 47, № 2. ― Р. 77-81. 27. Кабанов А.Н., Ситко Л.А. Эмпиема плевры. ― Иркутск, 2000. ― с. 206. 28. Маслов В.И. Лечение эмпиемы плевры. ― Л., 1976. ― с. 311. 29. Курлаев П.П. Роль факторов бактериальной персистенции в патогенезе, прогнозировании и обосновании выбора метода лечения больных гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. ― Оренбург, 2001. 30. Цеймах Е.А. Лечение острых эмпием плевры и пиопневмоторакса // Груд. и сердечно-сосуд. хир. ― 1999. ― № 1. ― С. 51-54. 31. Косолобов Н.Н., Назарова Н.Д., Панов И.В. Диагностика и лечение эмпиемы плевры // Тезисы докл. областной науч.-практ. конф. хирургов, посвященной 100-летию со дня рождения профессора А.С. Альтушля. ― 2000. ― С. 60-61. 32. Schiza S.E., Antoniou K.M., Economidou F.N. Pharmacotherapy in complicated parapneumonic pleural effusions and thoracic empyema // Pulm. Pharmacol. Ther. ― 2005. ―Vol. 18, № 6. ― Р. 381-389. 33. Sahn S.A. Clinical value of pleural fluid pH // International Pleural Newsletter. ― 2003. ― Vol. 1, № 2. ― Р. 4-5. 34. Cameron R. The pleural abscess. Cochrane database syst. // Rev. ― 2004. ― № 3. ― Р. 12-23. 35. Сухоруков А.М., Дударев А.А., Попова Е.А. Место экстракорпоральной иммунофармакотерапии в лечении больных с острыми гнойно-деструктивными заболеваниями легких // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. ― 2005. ― № 4. ― С. 333-334. 36. Agarwal R., Aggarwal A.N., Gupta D. Efficacy and safety of iodopovidone pleurodesis through tube thoracostomy // Respirology. ― 2006. ― Vol. 11, № 1. ― P. 105-108.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»

В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848

Пульмонология. Антимикробная терапия


38

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

УДК 616-06.24-001

Поражения легких неинфекционного генеза после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Ю.А. ЛЕРХЕНДОРФ, В.М. ДЕЛЯГИН, Е.В. СКОРОБОГАТОВА, Д.Н. БАЛАШОВ, Ю.В. СКВОРЦОВА, А.А. ДЕМУШКИНА Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева Минздрава РФ Российская детская клиническая больница Минздрава РФ Лерхендорф Юлия Александровна аспирант, врач отделения функциональной диагностики ФНКЦ ДГОИ 117997, г. Москва, ул. Саморы Машела, д. 1 тел. (495) 287-65-70, е-mail: Yuliya.Lerhendorf@fccho-moscow.ru

Приведен анализ неинфекционных легочных осложнений аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, которые встречаются у подавляющего большин­ ства реципиентов и классифицируются как ранние (в пер­ вые 100 дней после трансплантации) и поздние. Ранними неинфекционными осложнениями являются мукозит, отек легких, диффузное кровоизлияние в легкое и некоторые другие. И в ранние, и в поздние сроки после транспланта­ ции могут развиться синдром идиопатической пневмонии, реакция трансплантат против хозяина. В качестве позд­ них осложнений регистрируются облитерирующий брон­ хиолит, венооклюзивная болезнь. Ключевые слова: трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, легкие, осложнения, дети.

Non-infectious pulmonary lesions after allogeneic stem cells transplantation YU.A. LERCHENDORPH, W.M. DELYAGIN, E.V. SKOROBOGATOVA, D.N. BALASCHOV, YU.V. SKVORTSOVA, A.A. DEMUSHKINA Federal Research and Clinical Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after D. Rogachev of the Ministry of Health of the Russian Federation Russian Children's Hospital of the Ministry of Health of the Russian Federation The article gives an analysis of non-infectious pulmonary complications of allogeneic hematopoetic stem cells transplantation, which are found in the vast majority of recipients and are classified as early (within the first 100 days after transplantation) and late. The early non-infectious complications are mucositis, pulmonary edema, diffuse bleeding in the lung, and some others. Both in early and late terms after transplantation may develop idiopathic pneumonia syndrome, graft versus host reaction. As of late complications are recorded bronchiolitis obliterans and venooclusive disease. Key words: thematopoetic stem cells transplantation, lungs, complications, children.

За последние четверть века существенно изменилась тактика лечения многих заболеваний детей и подростков, что значительно оптимизировало исходы большинства ранее фатальных состояний. К одним из наиболее радикальных вмешательств относится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Ежегодно в

мире совершается до 60 тыс. ТГСК, из них до 17% ― в педиатрической практике [1, 2], что выводит проблему диспансерного наблюдения таких детей на междисциплинарный уровень. Легочные осложнения у детей после аллогенной ТГСК встречаются в 25-35% случаев и 56% из них могут завершиться фатально [3].

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. Поражения легких проявляются на ранних (условно до 100 дня) и поздних (после 100 дня) сроках ТГСК (трансплантации стволовых гемопоэтических клеток) и бывают инфекционного и неинфекционного генеза. К ранним осложнениям относят инфекционные (бактериального, грибкового или вирусного генеза) и неинфекционные поражения, включающие: ― эндотелиальное повреждение (синдром повышенной капиллярной проницаемости, отек легких, респираторный дистресс-синдром, синдром острого посттрансфузионного повреждения легких, диффузные альвеолярные геморрагии); ― синдром идиопатической пневмонии (СИП); ― пневмофиброз (очень редко). Поздние легочные осложнения делятся на инфекционные (вирусные, грибковые, бактериальные, пневмоцистные) и неинфекционные: облитерирующий бронхиолит (ОБ), облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией (ОБОП), синдром идиопатической пневмонии (СИП), пневмофиброз, хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ), фиброз, веноокклюзивная болезнь легких, вторичный альвеолярный протеиноз, вторичная малигнизация [4, 5]. Ранние неинфекционные посттрансплантационные осложнения Оральные и периоральные осложнения (мукозит) ― результат химио- и радиотерапии, бактериальной колонизации слизистых оболочек, продукции провоспалительных цитокинов и свободных радикалов. Мукозит регистрируется в 86% случаев, как правило, в первую же неделю после лучевой терапии, достигая максимальной выраженности на 1-2 неделе после ТГСК и проявляется поражением верхних и нижних дыхательных путей с вероятным развитием синусита, дисфагией, отеком гортани и надгортанника, ротоглоточным кровотечением, аспирационной пневмонией [6, 7]. Облегчение приносят анальгетики, диетотерапия, обработка слизистых монохромных светом и применение фактора роста кератиноцитов [8]. Отек легких в посттрансплантационном периоде встречается в 8% случаев, развивается на 2-3 неделе после ТГСК и развивается быстро. Стремительное повышение гидростатического давления в капиллярах легких с пропотеванием жидкости в альвеолы и интерстициальное пространство обусловлено сосудоповреждающим действием химио- и радиотерапии, кардиотоксичностью антрациклинов, нефротоксичностью циклофосфамида, переливанием компонентов крови, острой РТПХ, нарушением техники инфузии [9]. Регистрируются одышка, повышение массы тела, хрипы при аускультации, двусторонние инфильтраты и жидкость в плевральной полости. Респираторныйдистресс-синдром периода при­ живления трансплантата встречается не чаще, чем у 5% реципиентов, совпадает по времени с периодом приживления нейтрофилов (первые 14 дней после ТГСК) и требует назначения высоких доз кортикостероидов. Диффузное альвеолярное кровотечение у детей встречается крайне редко (0,01%), обычно в первые 30 дней после ТГСК, совпадая по срокам с восстановлением костного мозга. В литературе описывается на примере взрослых [10]. Время появления осложнения совпадает по срокам с восстановлением костного мозга (первые 30

39

дней после ТГСК). В бронхоальвеолярной жидкости (БАЛ) типичны геморрагический компонент и нейтрофилия при одновременной лейкопении на периферии. Осложнение развивается быстро, резко нарастает число дыхательных движений, гипоксемия, хрипы в легких, в анализах крови ― анемия. Показаны высокие дозы кортикостероидов. Вероятность рецидивов и у детей, и у взрослых велика, а летальность при диффузном альвеолярном кровотечении среди взрослых достигает 80% Веноокклюзионная болезнь легких (ВОБ) встречается у 3%,чаще регистрируется у детей [11], нередко сочетается с ВОБ печени. Проявляется одышкой, легочной гипертензией, правосторонней сердечной недостаточностью, легочными инфильтратами. Синдром идиопатической пневмонии (СИП), он же ― идиопатический интерстициальный пневмонит, типичное раннее осложнение аллогенной ТГСК, встречается у 10-12% взрослых реципиентов, развивается на 2-3 или после 6-7 недели после трансплантации. Летальность достигает 87% [12, 13]. СИП является результатом токсического влияния миелоаблации, иммунных реакций и скрытых инфекций. Патоморфологически возможны интерстициальное воспаление или диффузное поражение альвеол. Клиническая картина СИП неспецифична. При проведении функциональных легочных тестов выявляются рестриктивные изменения. Рентгенологически обнаруживаются диффузные имеждолевые инфильтраты. Верификация диагноза СИП должна исключать инфекции (по результатам БАЛ), кардиальную дисфункцию, острую почечную недостаточность или ятрогенную перегрузку жидкостью. В целях дифференциальной диагностики, если позволяет состояние пациента, может рассматриваться вопрос о трансбронхиальной биопсии. Поздние неинфекционные посттрансплантационные осложнения Заболевания, между которыми проводится дифференциальная диагностика поздних легочных осложнений, включают широкий спектр состояний [3], начиная с перечисленных в разделе ранних неинфекционных осложнений и заканчивая облитерирующим бронхиолитом (ОБ), облитерирующим бронхиолитом с организующейся пневмонией (ОБОП) и посттрансплантационнойлимфопролиферативной болезнью (ПТЛБ). Облитерирующий бронхиолит ― самое распространенное позднее легочное осложнение после ТГСК. ОБ возникает в 2-14% всех трансплантаций (с гораздо большей частотой после аллогенной ТГСК, чем после аутотрансплантации), в 2-20% случаев сочетается с признаками хронической РТПХ [14, 15].ОБ чаще развивается у пациентов, получавших бусульфан или радиотерапию при кондиционировании или агрессивные курсы терапии по поводу хронической РТПХ. Симптоматика ОБ, возникшего после аллогенной ТГСК, неспецифична (влажный кашель, затрудненное дыхание, одышка при физической нагрузке). Симптомы проявляются, когда бронхообструктивные изменения становятся выраженными и необратимыми, приводя к развитию терминальной стадии поражения легких с диффузными участками бронхоэктазов и фиброза. При бессимптомном течении клинические проявления могут вовсе отсутствовать, и бронхиальная обструкция выяв-

Пульмонология. Антимикробная терапия


40

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

Таблица 1. Дифференциально-диагностические признаки облитерирующего бронхита (ОБ) и облитерирующего бронхита с организующейся пневмонией (ОБОП) Диагностические признаки ОБ

Диагностические признаки ОБОП

Диспноэ

Лихорадка

Крепитация

Хрипы

-

Повышение концентрации С-реактивного белка и числа нейтрофилов

Обструкция

Рестрикция

По данным КТ: «ловушки воздуха», мозаицизм, бронхоэктазы, утолщение стенок бронхов

По данным КТ: участки консолидации, «матовое стекло», мелкие очаги

ляется при скрининговом определении функции внешнего дыхания (ФВД). В целом до 10% реципиентов аллогенных трансплантатов имеют ОБ и хроническую обструкцию дыхательных путей той или иной степени выраженности [16, 17, 18]. После аллогенной ТГСК обструктивные нарушения проявляются снижением объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) <80% от нормы и отношения ОФВ1 к форсированной жизненной емкости (ФЖЕЛ) <70% от нормы. У большинства пациентов ОБ диагностируется при выраженном снижении ОФВ1 на 30-40%. На КТснимках высокого разрешения могут отмечаться гетерогенность рисунка с пятнистым усилением воздушности, участками дилатации бронхов и участками пониженного ослабления или повышенной плотности («мозаичная перфузия»). Такая картина не патогномонична для ОБ, но она с высокой степенью достоверности указывает на это заболевание. Степень нарушений, выявленных по данным КТ, может коррелировать с изменениями легочной функции. Отсутствие прямых данных, указывающих на воспаление мелких дыхательных путей, приводящих к ОБ, наводит на мысль об аллореактивности донорских Т-хелперов, вызывающих повреждение эпителиальных клеток дистальных дыхательных путей [19]. Лечение ОБ основано на усилении иммуносупрессии. Обсуждается эффективность применения ингибиторов кальциневрина, моноклональных антител к TNF-α, азитромицина, высоких доз кортикостероидов или сочетания монтелукаста с низкими дозами кортикостероидов [20- 23]. Облитерирующий бронхиолит с организующей­ ся пневмонией (2% реципиентов) отличается от ОБ рентгенологической картиной и ответом на лечение. По данным функциональных методов исследования ― рестрикция. На КТ в легких выявляется мелкосетчатый рисунок интерстиция c очагами инфильтрации и участками консолидации. Гистологическая обнаруживаются воспаление различной степени, от слабого до умеренного, и организующаяся соединительная ткань в бронхиолах и альвеолярных протоках [24]. В отличие от многих других посттрансплантационных осложнений, ОБОП часто улучшается на фоне стероидной терапии [25], что используется и для

дифференциальной между ОБ и ОБОП (табл. 1). Важно исключить другие осложнения аллогенной ТГСК, в частности инфекции, которые могут приводить к развитию схожих симптомов и легочных радиологических изменений. Для выявления потенциальных инфекционных агентов и гистопатологических изменений, нередко требуются бронхоскопия с БАЛ и открытая биопсии легких [26]. Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ), зарегистированная у 9% реципиентов, длительное время течет бессимптомно и по результатам функциональных проб характеризуется рестрикцией со снижением жизненной емкости легких и диффузионной способности в итоге естественного течения СИП, инфекционного пневмонита, ОБОП, повреждающего влияния химио- и радиотерапии (рис. 1, 2). На фоне стероидной терапии возможны эпизоды клинического улучшения. Факторы риска развития ИБЛ неизвестны, точно так же, как и вероятная связь ИБЛ с синдромом поздней легочной токсичности, описанным у взрослых [27]. Вено-окклюзивная болезнь легких характеризуется пролиферацией интимы и фиброзом легочных венул [28]. В качестве провоцирующих факторов ссылаются на облучение и химиотерапию в составе подготовительного режима, но этиология посттрансплантационной ВОБ легких не известна. Клиническая картина схожа с другими поздними неинфекционными осложнениями, проявляется одышкой, гипоксемией и пятнистыми инфильтратами на рентгенограммах грудной клетки [29]. ВОБ может приводить к легочной артериальной гипертензии, отеку легких и кардиомегалии. Универсальных эффективных схем лечения нет, а попытки стероидной терапии являются скорее стремлением что-то сделать даже тогда, когда делать что-то уже невозможно [30]. Пневмофиброз ― (5% реципиентов, рис. 3) необратимый исход вышеперечисленных состояний, проявлениепоздней токсичности тотального облучения тела или химиотерапии во время кондиционирования перед аллогенной ТГСК, результат поражения легких вследствие вирусной инфекции или РТПХ. Успешности аллогенной ТГСК до сих пор мешает высокая частота легочных осложнений. Патогенез и диагностические критерии многих из них

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. Рисунок 1. На аксиальных КТ сканах в режиме «легочное окно» отмечается утолщение интерстиция, общее снижение прозрачности легочной ткани ― развитие интерстициальной пневмонии

Рисунок 2. На аксиальных КТ сканах в режиме «легочное окно» определяется снижение пневматизации медиальных отделов S2 верхней доли правого легкого, сопряженное со сгущением легочного рисунка, инфильтрацией «матового стекла» ― сегментарная интерстициальная пневмония

до конца не изучены. Например, считается, что СИП на поздних сроках ― просто гистологически не подтвержденная легочная РТПХ, а само понятие легочной РТПХ подвергается критике со стороны многих исследователей. Ни один из применявшихся ранее многочисленных препаратов не способен эффективно снизить частоту ассоции-

41

Рисунок 3. На аксиальных КТ сканах в режиме «легочное окно» отмечаются полиморфные нарушения. В верхних отделах легких мозаичная пневматизация (развитие облитерирующего бронхиолита), в задних отделах верхних долей ― мелкие внутридольковые ателектазы, в нижних отделах легких интерстициальное поражение: снижение пневматизации, мелкосетчатый интерстициальный рисунок, развитие фиброза

рованных с РТПХ легочных осложнений. Для снижения частоты легочных осложнений после аллогенной ТГСК крайне важны знания о факторах риска, совершенствование режимов кондиционирования и поиски препаратов предотвращения хронической РТПХ. Тщательное диагностическое обследование пациентов, использование менее токсичных режимов кондиционирования, как можно более раннее распознавание и лечение инфекционных и неинфекционных осложнений, улучшение лечения и профилактики РТПХ, уменьшение времени восстановления костного мозга будет иметь решающее значение для снижения заболеваемости и смертности, связанной с аллогенной ТГСК. Для ранней диагностики и надлежащей терапии легочных осложнений после аллогенной ТГСК, требуется проведение регулярного мониторинга (даже при отсутствии клинической манифестации поражения), с учетом факторов риска у каждого конкретного пациента. ЛИТЕРАТУРА 1. Hollingsworth C., Frush D., Kurtzburg J., Vinod P. Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplantation and the Role of Imaging // Radiology. ― 2008. ― Vol. 248. ― P. 348-365. 2. Horowitz M. Uses and growth of hematopoietic cell transplantation. In: Appelbaum F., Forman S., Negrin R., Blume K. (Eds). Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation.4th ed. West Sussex, Wiley. ― Blackwell, 2008. ― P. 15-21. 3. Afessa B., Abdulai M., Kremers K. et al. Risk factors and outcome of pulmonary complications after autologous hematopoietic stem cell transplant // Chest. ― 2012. ― Vol. 141. ― P. 442-450. 4. Bacigaluppo A., Chien J., Barrison C., Palvetic S. Late pulmonary complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: diagnosis, monitoring, prevention, and treatment // Semin.Hematol. ― 2012. ― Vol. 49. ― P. 15-24. 5. Michelson P., Goyal R., Kurland G. Pulmonary complications of

Пульмонология. Антимикробная терапия


42

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

haematopoietic cell transplantation in children // Paediatric Respir. Rev. ― 2007. ― Vol. 8. ― P. 46-61. 6. Stiff P. Mucositis associated with stem cell transplantation: current status and innovative approaches to management // Bone Marrow Transplant. ― 2001. ― Vol. 27. ― (Suppl. 2). ― S3-S11. 7. Sonis S. The pathobiology of mucositis // Nat. Rev. Cancer. ― 2004. ― Vol. 4. ― P. 277-284. 13. Whelan H., Buchmann E., Dhokalia A. et al. Effect of NASA lightemitting diode irradiation on molecular changes for wound healing in diabetic mice // J. Clin. Laser Med. Surg. ― 2003. ― Vol. 21. ― P. 67-74. 8. Cahill R., Spitzer T., Mazumder A. Marrow engraftment and clinical manifestations of capillary leak syndrome // Bone Marrow Transplant. ― 1996. ― Vol. 18. ― P. 177-184. 9. Heggen J., West C., Olson E. et al. Diffuse alveolar hemorrhage in pediatric hematopoietic cell transplant patients // Pediatrics. ― 2002. ― Vol. 109. ― P. 965-971. 10. Trobaugh-Lotrario A., Greffe B., Deterding R. et al. Pulmonary venoocclusive disease after autologous bone marrow transplant in a child with stage IV neuroblastoma: case report and literature review // J. Pediatr. Hematol. Oncol. ― 2003. ― Vol. 25. ― P. 405-409. 11. Zhu E., Hu J., Zhang T. et al. Incidence, risks, and outcome of idiopathic pneumonia syndrome early after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Eur. J. Haematol. ― 2008. ― Vol. 81. ― P. 461-466. 12. Keates-Baleeiro J., Moore P., Koyama T. et al. Incidence and outcome of idiopathic pneumonia syndrome in pediatric stem cell transplant recipients // Bone Marrow Transplant. ― 2006. ― Vol. 38. ― P. 285-289. 13. Au K., Au A., Chien J. Bronchiolitis obliterans syndrome epidemiology after allogeneic hematopoietic cell transplantation // Biol. Blood Marrow Transplant. ― 2011. ― Vol. 17. ― P. 1072-1078. 14. Dudek A., Mahaseth H., DeFor T., Weisdorf D. Bronchiolitis obliterans in chronic graft-versus-host disease: analysis of risk factors and treatment outcomes // Biol. Blood Marrow Transplant. ― 2003. ― Vol. 9. ― P. 657-666. 15. Patriarca F., Poletti V., Costabel U. et al. Clinical presentation, outcome and risk factors of late-onset non-infectious pulmonary complications after allogeneic stem cell transplantation // Curr. Stem Cell Res. Ther. ― 2009. ― Vol. 4. ― P. 161-167. 16. Kurland G., Michelson P. Bronchiolitis obliterans in children // Pediatr. Pulmonol. ― 2005. ― Vol. 39. ― P. 193-208.

‘5 (74) октябрь 2013 г. 17. Santo Tomas L., Loberiza F., Klein J. et al. Risk factors for bronchiolitis obliterans in allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for leukemia // Chest. ― 2005. ― Vol. 128. ― P. 153-161. 18. Marras T., Chan C. Obliterativebronchiolitis complicating bone marrow transplantation // Semin. Respir. and Crit. Care Medicine. ― 2003. ― Vol. 24. ― P. 531-542. 19. Lemonnier F., Dhedin N., Catherinot E. et al. Bronchiolitis obliteranspostallogeneic stem cell transplantation: what is new? // Rev. Pneumol. Clin. ― 2011. ― Vol. 67. ― P. 258-266. 20. Sanchez J., Torres A., Serrano J. et al. Long-term follow-up of immunosuppressive treatment for obstructive airways disease after allogeneic bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. ― 1997. ― Vol. 20. ― P. 403-408. 21. Fullmer J., Fan L., Dishop M. et al. Successful treatment of bronchiolitis obliterans in a bone marrow transplant patient with tumor necrosis factor-alpha blockade // Pediatrics. ― 2005. ― Vol. 116. ― P. 767-770. 22. Khalid M., Saghir A., Saleemi S. et al. Azithromycin in bronchiolitis obliterans complicating bone marrow transplantation: a preliminary study // Eur. Respir. J. ― 2005. ― Vol. 25. ― P. 490-493. 23. Lynch D., Travis W., Muller N. et al. Idiopathic interstitial pneumonias: CT features // Radiol. ― 2005. ― Vol. 236. ― P. 10-21. 24. Hayes-Jordan A., Benaim E., Richardson S. et al. Open lung biopsy in pediatric bone marrow transplant patients // J. Pediatr. Surg. ― 2002. ― Vol. 37. ― P. 446-452. 25. Ratjen F., Rjabko O., Kremens B. High-dose corticosteroid therapy for bronchiolitis obliterans after bone marrow transplantation in children // Bone Marrow Transplant. ― 2005. ― Vol. 36. ― P. 135-138. 26. Marras T., Chan C., Lipton J. et al. Long-term pulmonary function abnormalities and survival after allogeneic marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. ― 2004. ― Vol. 33. ― P. 509-517. 27. Wilczynski S., Erasmus J., Petros W. et al. Delayed pulmonary toxicity syndrome following high-dose chemotherapy and bone marrow transplantation for breast cancer // Am. J. Respir.& Crit. Care Med. ― 1998. ― Vol. 157. ― P. 565-573. 28. Gosselin M., Adams R. Pulmonary complications in bone marrow transplantation // J. Thorac. Imaging. ― 2002. ― Vol. 17. ― P. 132-144. 29. Trobaugh-Lotrario A., Greffe B., Deterding R. et al. Pulmonary venoocclusive disease after autologous bone marrow transplant in a child with stage IV neuroblastoma: case report and literature review // J. Pediatr. Hematol. Oncol. ― 2003. ― Vol. 25. ― P. 405-409. 30. Wolff D., Reichenberger F., Steiner B. et al. Progressive interstitial fibrosis of the lung in sclerodermoid chronic graft-versus-host disease // Bone Marrow Transplant. ― 2002. ― Vol. 29. ― P. 357-360.

УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ! Перед тем как отправить статью в редакцию журнала «Практическая медицина», проверьте: n Направляете ли Вы отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель). n Резюме не менее 6-8 строк на русском и английском языках должно отражать, что сделано и полученные результаты, но не актуальность проблемы. n Рисунки должны быть черно-белыми, цифры и текст на рисунках не менее 12-го кегля, в таблицах не должны дублироваться данные, приводимые в тексте статьи. Число таблиц не должно превышать пяти, таблицы должны содержать не более 5-6 столбцов. n Цитирование литературных источников в статье и оформление списка литературы должно соответствовать требованиям редакции: список литературы составляется в порядке цитирования источников, но не по алфавиту.

Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

43

УДК 615-015+615-065

Фармацевтическая несовместимость при комбинации различных лекарств в инфузионной терапии А.Ю. СИДУЛЛИН, В.Н. ОСЛОПОВ, С.А. СИДУЛЛИНА Казанский государственный медицинский университет В работе представлен обзор литературы, отражающий современные тенденции в изучении фармацевтической не­ совместимости лекарств. С точки зрения практикующего врача заслуживают внимания два аспекта комбинирован­ ной терапии ― взаимодействие лекарств при введении нескольких растворов в одной инфузии или шприце; взаи­ модействия, возникающие между лекарством и раство­ рителем. В настоящее время врачу необходимо иметь до­ стоверную информацию не только о фармакологической несовместимости лекарств, но не менее важны знания о фармацевтических несовместимостях. Эти сведения должны быть у практикующего врача в доступной и инфор­ мативной форме. Ключевые слова: взаимодействие между лекарством и растворителем, введение лекарств в одной инфузии, фар­ мацевтическая несовместимость.

Сидуллин Антон Юрьевич аспирант кафедры фармации ФПК и ППС 420124, г. Казань, ул. Амирхана, д. 16 тел. 8-927-441-94-66, e-mail: sid_svetlana@mail.ru

Pharmaceutical incompatibility at a combination of various drugs in infusion therapy A.YU. SIDULLIN, V.N. OSLOPOV, S.A. SIDULLINA Kazan State Medical University This paper presents a review of literature on current trends in the study of pharmaceutical drug incompatibility. From the point of view of the practicing physician two aspects of the combined therapy deserve attention ― an interaction of drugs at introduction of several solutions in one infusion or a syringe; interactions arising between medicine and solvent. Now it is important for a doctor to have reliable information not only about pharmacological incompatibility of drugs, but also awareness of pharmaceutical incompatibility is important. The practicing doctor has to have these data in an available and informative form. Key words: interaction between medicine and solvent, introduction of drugs in one infusion, pharmaceutical incompatibility.

Бурный процесс развития фармакологии и фармации во второй половине ХХ века привел к появлению огромного числа лекарственных средств, которые применяются, как правило, в различных сочетаниях. По данным ВОЗ, в настоящее время широко используются более 2000 наименований лекарственных средств, а возможное количество их сочетаний выражается числом 641.018 [1]. Стремлением врача получить более эффективный и быстрый терапевтический эффект объясняется комбинированное применение лекарственных средств, а в ряде случаев это помогает улучшить

переносимость лекарств [2]. Основные предпосылки для использования комбинированной инфузионной фармакотерапии ― это оптимальное дозирование лекарственных средств, поддержание равномерного действия в течение длительного времени, разбавление высококонцентрированных растворов, интенсивная терапия, парентеральное питание в педиатрии, лечение пациентов, находящихся в тяжелом состоянии. Несмотря на успешное ее использование, до настоящего времени остается множество проблем, связанных с проведением комбинированной терапии [3].

Пульмонология. Антимикробная терапия


44

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Известно, что в стационарах значительное место занимает инъекционная фармакотерапия, однако вопрос о рациональном использовании лекарственных средств для инъекций остается недостаточно изученным. Наибольшее практическое значение имеет проблема рациональной фармакотерапии при совместном введении лекарственных средств в смесях в одном шприце или в одной инфузии, которые обычно готовятся средним медицинским персоналом непосредственно перед введением больному [4]. Знание результатов взаимодействия лекарств имеет большее значение. С одной стороны, оно позволяет избежать отрицательных последствий комбинированной фармакотерапии. С другой ― множество лекарственных комбинаций дает возможность существенно улучшить результативность фармакотерапии [5]. В результате взаимодействия лекарственных веществ возможно усиление действия компонентов комбинации, вплоть до появления токсического эффекта; возможно ослабление эффекта комбинации, вплоть до полного терапевтического обесценивания ее, но также возможно и возрастание лечебного эффекта. Этот последний вариант и является истинной целью комбинированной фармакотерапии. Если терапевтическая ценность комбинации сомнительна, ее расценивают как нерациональное сочетание. В тех же немалочисленных случаях, когда сочетание лекарств приносит вред, говорят о несовместимости лекарственных веществ [6]. За время госпитализации больной получает в среднем около 9-15 различных препаратов, большинство из которых являются многокомпонентными. Свыше 25% лекарственных осложнений связаны с взаимодействием препаратов в процессе политерапии. При смешивании нескольких препаратов в одном шприце или системе для парентерального введения может наблюдаться несовместимость, а также при несоответствии свойств растворителя и растворяемого в нем препарата. Неверные сочетания лекарственных средств приводят к ослаблению или потере лечебных свойств, а несовместимые сочетания ― к усилению побочного и токсического действия [7]. Важен правильный выбор специалистом растворителя для лекарственных препаратов, выпускаемых в виде лиофилизированных порошков (антибиотики) или разбавлении препаратов, выпускаемых в ампулах, например, коргликона, норэпинефрина, строфантина К и т.д. Неправильный выбор растворителя может привести к инактивации лекарства или образованию осадка в случае недостаточной ее растворимости. Воду для инъекций используют для получения растворов, вводимых в небольших объемах (5-15 мл). Введение в организм больших количеств водных растворов может привести к изменению осмотического давления крови и гемолизу эритроцитов. В воде для инъекций растворяют ампициллин, сердечные гликозиды и другие вещества, которые чувствительны к изменению pH среды и легко инактивируются или взаимодействуют с растворителем [8]. При введении в организм больших количеств растворов обычно используют изотонические растворы натрия хлорида и глюкозы путем их селективного подбора. Например, если разбавить

‘5 (74) октябрь 2013 г. 2,5% ампульный раствор морацизина изотоническим раствором натрия хлорида, то образуется опалесценция, а затем мелкодисперсный осадок. Таким образом, морацизин следует разбавлять, используя раствор глюкозы [9]. Раствор глюкозы не всегда приемлем в качестве растворителя. Водные растворы глюкозы стабилизируют соляной кислотой до pH 3,0-4,0. Поэтому ее нельзя смешивать с веществами, имеющими щелочную реакцию, например, метенамином и аминофиллином. В щелочной среде глюкоза образует продукты, способные взаимодействовать между собой, с водой, кислородом воздуха, а также многочисленными лекарственными веществами. При смешивании раствора глюкозы с раствором аскорбиновой кислоты (которая в своей структуре содержит легко окисляющуюся ендиольную группу) последняя окисляется до дегидроаскорбиновой кислоты, которая фармакологически не активна. При растворении в растворе глюкозы антибиотиков происходит их разрушение (слабокислая среда), а антибиотики с алифатической аминогруппой образуют осадки. В растворе глюкозы сердечные гликозиды подвергаются кислотному гидролизу, уменьшая свою активность. Поэтому сердечные гликозиды необходимо растворять в воде для инъекций или изотоническом растворе натрия хлорида [10]. При растворении лекарственных веществ в растворе прокаина для инъекций следует учитывать, что его стабилизируют хлористоводородной кислотой до pH 3,8-4,5. Например, водный раствор кофеин-бензоата натрия (имеет щелочную реакцию среды) нельзя смешивать с раствором прокаина, так как может произойти реакция нейтрализации, что приводит к изменению стабильности. А, например, водный раствор хлорпромазина имеет кислую реакцию среды и при разбавлении раствором прокаина для инъекций свои свойства, как и эффективность, сохраняет. Более того, совместное их введение целесообразно ввиду уменьшения болезненных и раздражающих свойств [11]. Антибиотики часто растворяют 0,5-1% раствором прокаина. Терапевтическая эффективность бензилпенициллина при этом снижается не сразу, а постепенно: так через 30 мин. инактивируется 1-1,5%, а через 24 часа ― 30-40% антибиотика. Поэтому применяют только свежеприготовленные растворы антибиотика. Стрептомицин более устойчив в кислой среде, поэтому его можно растворять в растворе прокаина. Такой раствор даже можно хранить некоторое время [12]. Врачу важно также иметь сведения о взаимодействии лекарственных веществ в инфузионных растворах. Не рекомендуется смешивать в одной инфузионной системе или шприце адреномиметики, ампициллина натриевую соль, амфотерицин Б, аскорбиновую кислоту, витамины группы В, фитоменадион, курантил, оксиферрискорбон натрия, производные фенотиазина, фуросемид, этамзилат, аминофиллин с другими лекарствами. Эти вещества весьма реакционноспособны. Их взаимодействие с другими веществами приводит к инактивации или образованию осадков [13]. Соли слабых оснований и сильных кислот, соли сильных оснований и слабых кислот, а также соединения тяжелых и щелочноземельных металлов относятся к веществам, вступающим в реакции с

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. образованием осадков. Соли слабых оснований и сильных кислот – устойчивы лишь в кислой среде. В щелочной среде многие слабые основания выпадают в осадок. Чувствительны к щелочной среде соли морфина, атропина, папаверина, димедрол, бендазол [14]. Кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, натрия нитрит, сульфацил-натрий ― соли сильных оснований и слабых кислот, они неустойчивы в кислой среде и поэтому стабилизируются натрия гидроксидом или натрия гидрокарбонатом. При взаимодействии с кислотами разлагаются с выделением осадка также натриевые соли барбитуровой кислоты, норсульфазол-натрий, натрия бензоат, натрия салицилат, эуфиллин [15]. С дубильными веществами, сердечными гликозидами, соединениями галогенов, алкалоидами, азотистыми основаниями, натриевыми солями производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов образуют осадки соединения тяжелых металлов. Кальция хлорид несовместим с карбонатами, салицилатами, сульфатами, фосфатами (могут образовывать нерастворимые или трудно растворимые соли кальция), с барбиталом натрия (образуется малорастворимая кальциевая соль барбитала) [16]. При сочетании ряда антибиотиков (гентамицина сульфата, бензилпенициллина, стрептомицина сульфата, тетрациклинов) с аминофиллином, обладающим щелочными свойствами происходит инактивация антибиотиков. Пенициллины и цефалоспорины разлагаются при их сочетании в одном шприце с флуимуцилом и другими муколитиками [17]. При падении артериального давления одновременно вводят адреномиметики и антибиотики. При сочетании бензилпенициллина с эпинефрином, фенилафрином или эфедрином в одном шприце возможна инактивация антибиотика за счет изменения его растворимости [18]. При аллергических осложнениях антибиотики сочетают с глюкокортикостероидами. При введении в одном шприце пенициллинов, цефалоспоринов, хлорамфеникола с гидрокортизона гемисукцинатом возможно образование осадка вследствие нарушения растворимости [19]. В одном шприце нельзя вводить бензилпенициллины и гентамицин с гепарином, обладающим щелочными свойствами ― при этом образуется осадок [20]. Для лечения системных микозов используют свежеприготовленный раствор амфотерицина В. Антибиотик нельзя смешивать в одной системе с бензилпенициллином и дифенгидрамином. Бензилпенициллина калиевая соль содержит нестойкое β–лактамное кольцо. Оно легко гидролизуется под действием кислот, щелочей и фермента пенициллиназы. Пенициллины разрушается также при сочетании с окислителями и солями тяжелых металлов. Поэтому в жидких лекарственных формах бензилпенициллин несовместим с тиамином, эпинефрином, эфедрина гидрохлоридом, йодидами. Химическая несовместимость антибиотиков с лекарственными средствами возникает в результате реакций, которые происходят при соединении растворов в одном объеме. Они предотвращаются раздельным введением препаратов [21]. Сердечные гликозиды гидролизуются под влиянием натрия гидрокарбоната [22].

45

Витамины широко используется при лечении многих заболеваний. Несовместимость кислоты аскорбиновой обусловлена ее свойствами сильного восстановителя. Она окисляется цианкобаламином, кислотой фолиевой и т.д. Кислота аскорбиновая несовместима с метенамином (разложение метенамина на формальдегид и аммиак), карбонатами (разложение с выделением СО2), бензоатами и салицилатами (осаждение труднорастворимой бензойной и салициловой кислот), солями барбитуратов и сульфонамидов (осаждение не растворимых барбитуратов и сульфаниламидов) [23]. Кроме того, аскорбиновую кислоту не рекомендуется сочетать в одном шприце с барбиталом натрия, метенамином, гепарином, кофеин-бензоатом натрия, никетамидом, аминофиллином и другими щелочно-реагирующими веществами. Аскорбиновая кислота разлагает соли бензилпенициллина и пиридоксина. При смешивании барбитал-натрия с аскорбиновой кислотой и 40% раствором глюкозы происходит реакция нейтрализации с образованием барбитала, который трудно растворим в воде. При взаимодействии между натрия тиосульфатом и аскорбиновой кислотой выделяется сернистый ангидрид и раствор мутнеет в результате выделения серы [24]. Тиамин (витамин В 1) разрушается при введении в одном шприце с пиридоксином, обусловливающим кислую среду. Не рекомендуется вводить эти два витамина не только в одном шприце одновременно, но даже в один день (фармакологическая несовместимость). Рационально их вводить поочередно в различные дни и часы суток. Учитывая, что витамины легко вступают во взаимодействие между собой и с другими лекарственными веществами, их не рекомендуют добавлять и в инфузионные растворы. Тиамин несовместим в нейтральных и щелочных растворах с окислителями (никотинамид и никотиновая кислота). Он разлагается восстановителями (глюкоза, натрия сульфит) [25]. Цианокобаламин (витамин В2) несовместим с окислителями, восстановителями (натрия бисульфит, цистеин), с тяжелыми металлами [26]. Легко окисляются также ретинол (витамин А), рибофлавин (витамин В 2), токоферола ацетат (витамин Е). Окислению подвергаются вещества, имеющие фенольные группы (адреналин, натрия салицилат, морфин). Легко окисляется метамизол натрия. При окислении происходит изменение цвета раствора в результате химических взаимодействий между его компонентами [27]. В заключении следует отметить, что приведенные примеры наглядно демонстрируют важность профессионального подхода к подбору растворителей и учету физико-химических свойств сочетаемых лекарственных веществ. При приготовлении водных растворов для парентерального введения следует соблюдать следующие общие рекомендации: • смеси растворов необходимо использовать только свежеприготовленными; • чем сложнее состав лекарственной системы, тем больше вероятность взаимодействия между лекарственными веществами; • не следует добавлять лекарства к крови, плазме, растворам аминокислот, масляным эмульсиям, а также к таким нестойким растворам, как маннит и натрия гидрокарбонат (они легко об-

Пульмонология. Антимикробная терапия


46

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

разуют взвеси при смешивании с другими лекарственными веществами); • растворы аминокислот и жировые эмульсии нельзя вводить с растворами глюкозы, так как могут образовываться токсические продукты; • растворы глюкозы с концентрацией более 5%, применяемые в качестве растворителей, могут снижать активность многих лекарственных веществ; • деструкция лекарственных веществ может происходить при взаимодействии с этиловым спиртом и щелочами, которые могут оставаться в виде следов на стерильных иглах, шприцах и инструментах [28]. Не рекомендуется смешивать в одном шприце или вводить в сложную инфузионную систему ни с какими препаратами такие лекарства как оксиферрискорбон натрия (допустимо лишь введение в одном шприце с атропином), производные фенотиазина, менадиона натрия бисульфит, кислота аскорбиновая, препараты витаминов группы В, амфотерицин Б, фуросемид, дицинон, аминофиллин, ампициллин, курантил, адреномиметики, так как в силу их реакционной способности может произойти их инактивация или образование осадка. Предотвратить несовместимость позволяет использование технологических приемов без изменения состава прописи. Этот способ сводится к определенной последовательности смешения ингредиентов сложного препарата. Удается избежать выпадения в осадок оснований алкалоидов, если другие компоненты прибавлять в виде растворов в порядке возрастания их значения рН. Отдельное растворение лекарств в части растворителя, раздельное смешение их с другими компонентами препарата и последующее объединение частей так же применяются для предотвращения несовместимости. Преодолеть несовместимость можно путем замены некоторых лекарственных веществ на другие их соли, например, калия бромида на натрия бромид, кодеина на кодеин-фосфат, кофеина на кофеин-бензоат натрия, аминофиллина на теофиллин. Практикующим врачам необходимо быть внимательными при назначении лекарственной терапии, особенно при комбинированном назначении препаратов. Нельзя полностью исключать несовместимость лекарств, если даже таковая раньше не была описана. Следует помнить, что любое назначение лекарственных средств должно быть мотивировано, рационально и целесообразно. Каждый врач, фельдшер, фармацевт должен быть достаточно информирован не только о фармакологических несовместимостях лекарств, но и фармацевтических (технологических и химических), чтобы избежать осложнений назначенного лечения. В настоящее время актуально создание информационной базы фармацевтических несовместимостей при оказании конкретной лекарственной помощи по видам заболеваний. Компьютерная программа позволит врачу быстро и рационально разработать комбинированную фармакотерапию с учетом совместимости действующих веществ и при необходимости подобрать растворитель. Кроме того, для избежания фармацевтической несовместимости необходимо разрабатывать новые способы их преодоления, использовать более эффективные стабилизаторы, эмульгаторы, растворители, специальные упаковки.

‘5 (74) октябрь 2013 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Ковальская Г.Н. Несовместимые сочетания лекарственных средств при инъекционном способе введения: проблемы и пути решения // Бюл. Вост.-Сиб. науч. центра. ― 2003. ― № 3. ― С. 44-47. 2. Бурбелло А.Т., Шабров А.В., Денисенко П.П. Современные лекарственные средства. Новейший фармакологический справочник. ― М.: НЦПЗ РАМН, 2006. ― 342 с. 3. Пономарева А.И., Одноволов О.Т., Компаниец О.Г., Чернявская Д.Е. Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертензии // Consilium Medicum. ― 2013. ― Т. 15, № 1. ― С. 11-14. 4. Информация ВОЗ. Рациональное использование лекарственных средств: ключевые моменты // Рациональная фармакотерапия. ― 2007. ― № 1. ― С. 8-11. 5. Иванов С.В. Совместимость психотропных и соматотропных средств // Consilium Medicum. ― 2003. ― Т. 04, № 5. ― С. 4-7. 6. Шварц Г.Я. Современная комбинированная фармакотерапия остеопороза // РМЖ. ― 2011. ― № 13. ― С. 842-844. 7. Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А., Холин А.А. Рациональная антиэпилептическая фармакология. ― М.: Бином, 2008. ― 192 с. 8. Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С. К вопросу о распространенных ошибках в показаниях и тактике применения эфферентных методов детоксикации при острых отравлениях // Эфферентная терапия. ― 2005. ― Т. 11, № 3. ― С. 73-75. 9. Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С. Фармакология с рецептурой. ― Ростов на Дону: Издательский центр МарТ, 2007. ― 448 с. 10. Анализ взаимодействия инъекционных лекарственных средств (Фарм+). Свидетельство Роспатента об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2004610027 от 5 января 2004 г. / Г.Н. Ковальская, М.А. Алферова. 11. Ковальская Г.Н. Информационно-аналитическая система «Инъекционные лекарственные средства» в эффективной и безопасной комбинированной лекарственной терапии // Ремедиум. ― 2004. ― № 7. ― С. 116-121. 12. Ковальская Г.Н. Несовместимость лекарственных средств в одном шприце и инфузиях: образовательный аспект // Фармация. ― 2004. ― № 3. ― С. 43-44. 13. Астахова A.B., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств. ― М.: Когито-Центр, 2004. ― 200 с. 14. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. ― М.: МЕДпресс-информ, 2007. ― 624 с. 15. Краснюк И.И., Денисова Т.В., Скляренко В.И. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. ― 656 с. 16. Ковальская Г.Н. Лекарственная помощь: комбинированная инфузионная фармакотерапия // Новая аптека. Нормативные документы. ― 2004. ― № 10. ― С. 20-24. 17. Ковальская Г.Н. Фармацевтические аспекты несовместимых сочетаний лекарственных средств в инфузионных растворах // Сибирский медицинский журнал. ― 2003. ― № 2. ― С. 77-80. 18. Ковальская Г.Н., Мороз Г.Л. Комбинированная инфузионная фармакотерапия: опыт зарубежных стран // Фармация. ― 2004. ― № 6. ― С. 39-42. 19. Ковальская Г.Н., Алферова М.А. Информационно-аналитическая система «Инъекционные лекарственные средства» // Новая аптека. Эффективное управление. ― 2010. ― № 6. ― С. 67-73. 20. Ковальская Г.Н., Верлан Н.В. Проблемы фармакологической и фармацевтической совместимости лекарственных средств // СибирьВосток. ― 2004. ― № 11. ― С. 12-16. 21. Ковальская Г.Н., Михалевич Е.Н. Экстемпоральное изготовление инфузионных смесей в учреждениях здравоохранения: российский и зарубежный опыт // Сибирский медицинский журнал. ― 2011. ― № 6. ― С. 181-184. 22. Ковальская Г.Н., Мороз Т.Л. Мониторинг неблагоприятных побочных реакций и инфекционный контроль проведения комбинированной инъекционной фармакотерапии // Новая аптека. Эффективное управление. ― 2010. ― № 5. ― С. 64-67. 23. Ковальская Г.Н., Мороз Т.Л. Лекарственная помощь: управление качеством комбинированной инъекционной фармакотерапии // Новая аптека. Нормативные документы. ― 2010. ― № 3. ― С. 201-206. 24. Бутман Я. Международный опыт в области непрерывного повышения качества медицинской помощи (на примере Нидерландов) // Проблемы стандартизации в здравоохранении. ― 2003. ― № 3. ― С. 18-23. 25. Данилов А.Б. Витамины группы В в лечении боли // Психоневрология. ― 2009. ― № 9. ― С. 13-15. 26. Михайлов И.Б. Основы фармакотерапии детей и взрослых. ― СПб: АСТ, 2005. ― 798 с. 27. Ушкалова Е.А. Безопасность анальгетиков у детей // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского: Научно-практический двухмесячный медицинский журнал. ― 2004. ― № 5. ― С. 88-93. 28. Неганова А.А., Ушкалова А.В. Мониторинг побочных действий лекарств ― условие безопасной и эффективной терапии // Уральский медицинский журнал. ― 2004. ― №4. ― С. 39-43.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

47

УДК 612.014.464:616.9-08

Озонотерапия в клинике инфекционных болезней В.Х. ФАЗЫЛОВ, Н.В. ГАЛЕЕВА, А.И. ЗАГИДУЛЛИНА, И.Н. ТАИРОВ Казанский государственный медицинский университет

Фазылов Вильдан Хайруллаевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней 420080 г. Казань ул. Восстания, д. 27, кв. 37 тел. 8-917-254-89-97, e-mail: Vildan47@rambler.ru

Представлено определение озонотерапии как нелекар­ ственного метода лечения, применяемого в различных об­ ластях медицины, в том числе при инфекционной патоло­ гии. Перечислены основные биологические эффекты озона и дано их краткое описание. Приведены данные о различных методиках озонотерапии. Показан собственный опыт при­ менения озонотерапии при вирусных гепатитах, сальмо­ неллезе и роже. Ключевые слова: озон, ознотерапия, вирусный гепа­ тит, сальмонеллез, рожа.

Ozone therapy in clinic of infectious diseases V.KH. PHAZYLOV, N.V. GALEEVA, A.I. ZAGIDULLINA, I.N. TAIROV Kazan State Medical University The article gives a definition of ozone therapy as non – medicated treatment method used in different branches of medicine, and infectious pathology as well. The main biological effects of ozone are specified and their summary is given. The data of different ozone – therapy methods are described. The personal experience of using ozone – therapy in viral hepatitis, salmonellosis and erysipelas is shown. Key words: ozone, ozone therapy, viral hepatitis, salmonellosis, erysipelas.

Повышение эффективности терапии и уменьшение лекарственной нагрузки ― важнейшие задачи, стоящие перед клинической медициной. Перспективным немедикаментозным методом, призванным решить эти задачи, можно рассматривать озонотерапию (ОТ). Открытие озона как химического элемента состоялось в конце XVIII века. Озон был открыт голландским физиком V. Marum в 1785 году во время изучения воздействия электрической иск р ы н а в о з ду х . В 1 8 4 8 г о д у н е м е цкий физик C. Scho­n ­boun назвал его «озоном» из-за запаха (от греч. оzon ― пахнущий). История медицинского применения озона начинается с XX века. Пионерами клинического применения озона были E. Payr (Эрвин Пайер), A. Fish (Э.А. Фиш), H. Wolf (Ганс Вольф). Озон, как антисептическое средство, использовался еще в начале XX века, однако обширные и систематические исследования в области ОТ, в первую очередь в Германии, начались в середине 70-х годов, когда в повседневной медицинской практике появились стойкие к озону полимерные материалы и удобные для работы озонаторные установки. Интерес к ОТ усиливался по мере накопления научных данных о биологическом действии озона на организм и

появления сообщений из различных клиник мира об успешном использовании озона при лечении целого ряда заболеваний. В настоящее время в мире действует Международная озоновая ассоциация, которая регулярно проводит международные конгрессы. Медицинский озон ― это озонокислородная смесь, состоящая из 0,05-10% озона и 99,95-90% чистого кислорода, получаемая из сверхчистого кислорода путем его разложения в слабом электрическом разряде. Используют для этого специальные медицинские генераторы ― озонаторы. Методы лечебного воздействия ОТ можно подразделить на общие (системные) и местные. Местная озонотерапия ― это исторически самый первый метод применения ОТ в медицине с использованием местного воздействия высоких концентраций озона с целью достигнуть дезинфицирующего эффекта, а низких концентраций ― с целью ранозаживляющего и противовоспалительного. Эти свойства озона используются в гнойной хирургии, стоматологии, оториноларингологии, дерматологии и других областях. К местным методам ОТ относят: ― местное применение озонокислородных газовых смесей, в том числе проточная газация

Пульмонология. Антимикробная терапия


48

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

в пластиковой камере в условиях пониженного давления; ― местное применение озонированных растворов дистиллированной воды и 0,9% физиологического раствора NaCl; ― аппликация озонированных мазей, растительных масел; ― бальнеотерапия. Системная ОТ предполагает внутривенное введение: а) озонированного физиологического раствора; б) порции аутокрови, проинкубированной с озонокислородной смесью ― большая и малая аутогемотерапия озонированной кровью; в) экстракорпоральная обработка плазмы и лимфы. Наиболее часто используется метод внутривенного капельного введения озона, так как он прост в исполнении и обладает системным воздействием с многочисленными точками приложения [1-4]. Кроме того, применяется внутрисуставное, подкожное, внутримышечное введение озонокислородной смеси. Энтеральный метод применения озонокислородной смеси, показанный в основном при патологии желудочно-кишечного тракта, заключается: а) в пероральном приеме озонированной дисциллированной воды, озонированного растительного масла; б) кишечных орошениях озонированной дисциллированной водой; в) ректальных и влагалищных инсуфляциях озонокислородной газовой смеси (и представляют сочетание общего и местного воздействия). Разнообразные возможности применения озона в медицине связаны не только с путем введения озона в организм человека, но и с различными дозировками озона. При высоких концентрациях озона (10–100 мг/л) проявляются его бактерицидные, фунгицидные, вирусоцидные свойства. Низкие концентрации озона (0,5–5 мг/л) способствуют эпителизации и заживлению раневой поверхности [5, 6]. Существуют противопоказания к проведению ОТ: 1) все нарушения свертываемости крови; 2) кровотечения из органов; 3) тромбоцитопения; 4) аллергия к озону; 5) геморрагический или смешанный инсульт; 6) тиреотоксикоз; 7) острое алкогольное отравление [7]. По мере накопления сведений о свойствах медицинского озона [1], в частности усиливать действие лекарств, а главное устранять лекарственную устойчивость микроорганизмов, стали вноситься коррективы и в методики его использования. Потенцирование действия лекарственных препаратов озоном происходит в результате его воздействия на мембраны клеток. Они становятся более рыхлыми, что обеспечивает более легкий «вход» препаратов в клетки. В результате, при сочетанном применении озона и антибиотиков, доза последних может быть снижена в два раза. Было опровергнуто мнение о разрушающем воздействии озона на микроорганизмы подобно хлору или атомарному кислороду. Поскольку микроорганизмы защищены мощными многоярусными системами антиоксидантной защиты, и терапевтические концентрации озона не в состоянии их разрушить. Воздействие терапевтических концентраций озона на возбудителя реализуется через его наружную мембрану. Снижается ее гидрофобность и через такие механизмы, как аденилатциклаза, активируются основные внутриклеточные ферментативные системы [8], сниженная активность которых лежит в основе развития лекарственной устойчивости микроорганизмов.

‘5 (74) октябрь 2013 г. Эффект озона проявляется также активацией макрофагальной защиты, так как озон является мощным [9] индуктором интерферона, фактора некроза опухоли, интерлейкинов 1 и некоторых других цитокинов [10]. Озон оказывает лечебное воздействие за счет усиления выработки цитокинов, в частности интерлейкина–1, стимулирующего пролиферацию тимоцитов и активирующего Т-киллеры и В–лимфоциты [11, 12]. При парентеральном введение озона повышается парциальное напряжение кислорода в тканях и усиливается метаболизм. Это нивелирует отрицательные эффекты гипоксемии, при которой в избытке образуются ионы ОН -, извращающие, в частности, функции интерлейкина–1, когда он вместо стимулирующего на Т-лимфоциты действия начинает проявлять цитотоксическую активность. Важно отметить позитивное воздействие озона на микроциркуляцию. Под действием озона в кровяном русле активизируется фермент NOсинтетаза, являющийся мощным вазодилятатором. Воздействие озона на тромбоциты приводит к снижению их способности к агрегации за счет изменения структуры клеточной мембраны и ее заряда. Озон резко активизирует работу фермента К/ Nа-АТФазы, в результате чего усиливается поступление калия внутрь клеток и выход из них ионов натрия. Это препятствует адгезии эритроцитов и их прилипанию к сосудистой стенке [13, 14]. Доказана активация фибринолитической активности и снижение уровня фибриногена в крови. Эти изменения способствуют улучшению микроциркуляции [15]. Использование терапевтических концентраций улучшает показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) за счет активации внутриклеточного ферментативного звена антирадикальной защиты. При парентеральном введении озона происходит его взаимодействие с мембраной эритроцитов [16] в местах двойных связей ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран [17, 18], где формируются так называемые озониды ― пероксиды, которые, в отличие от аутоперекисей человеческого организма, являются короткоцепочечными [17, 19]. Эти вещества и запускают работу антиоксидантной системы (АОС) ― глутатионовой системы, чьи антиоксидантные свойства обусловлены наличием в цепях кислот ― SH-групп. Сдвиг окислительно-восстановительного равновесия организма, происходящий в результате действия озона, приводит к накоплению окисленного глутатиона и, следовательно, к активации глюкозофосфатного шунта: повышению уровня глюкозо6-фосфатдегидрогеназы, накоплению восстановленного НАДФ-Н2. Это приводит к восстановлению глутатионовой системы и восстановлению, таким образом, окисленных антиоксидантов [20]. Таким образом, озонотерапия ― метод, обладающий способностью многокомпонентного воздействия по точкам приложения и многими метаболическими эффектами, поэтому как лечебное средство может быть включено в терапию при целом ряде заболеваний, в том числе инфекционных. После того как экспериментально была подтверждена способность озона оказывать одновременно полиорганное метаболическое и антисептическое действие, были проведены многоцентровые исследования его лечебных свойств [21]. Показано, что парентеральное введение

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. озона в инфицированный организм способствует снижению летальности от инфекционных болезней [22, 23]. Использование озона в ряде лечебных учреждениях Российской Федерации позволило значительно снизить смертность детей и подростков от инфекционной легочной патологии, а добавление к лечению больных инфекционными миокардитами ОТ (озонирования крови) позволило снизить летальность взрослых пациентов с 25 до 4,8% [24]. Было показано, что озонотерапия затянувшихся пневмоний значительно повышает эффективность антибактериального лечения, ускоряет сроки рассасывания инфильтративных изменений, определяемых рентгенологически, позволяет на 2-3 недели раньше добиться санации мокроты при посевах на микоплазмы и хламидии, значительно улучшает общее состояние больных [25]. Показана эффективность озонотерапии в лечении острой абсцедирующей пневмонии [26]. Вирицидное действие эффективно применяют для лечения герпесвирусных инфекций. Лечение герпесвирусных инфекций является непростой проблемой медицины. Существующие методы лечения частично эффективны лишь в период обострения и вызывают временный эффект, не переводя заболевание в латентную фазу и не приводя к выздоровлению. Медицинский озон, являясь универсальным стимулятором, запуская и участвуя в многообразных внутриклеточных биохимических процессах организма, может выступать в роли активного иммуномодулятора. Кроме того, при местном применении озонированные растворы и озонированное масло обладают выраженным противовоспалительным, анальгезирующим, регенерирующим действием [27]. Вирицидное действие озона связано с повреждением полипептидных цепей оболочки, что может приводить к нарушению способности вирусов прикрепляться к клеткам мишеням и расщеплению нитей ДНК или РНК. Под действием озона прекращается процесс размножения вирусов. Капсулированные вирусы более чувствительны к действию озона, чем некапсулированные. В капсуле содержится много липидов, которые легко взаимодействуют с озоном [27]. С введением в медицинскую практику озонотерапии появилась возможность эффективно воздействовать на патогенетические звенья вирусных гепатитов [28]. В основе возникновения цитолитического синдром лежит внутриклеточное поражение гепатоцитов вирусами с последующим развитием кислородной недостаточности. Гипоксия усиливает гликолиз, уменьшая запасы гликогена в печени, приводит к избыточному накоплению жира в гепатоцитах и поражению клеточных мембран, снижает мышечную активность воротной вены, в результате чего просвет воротной вены сужается, что приводит к расширению синусоидов и замедлению внутрипортального кровообращения [29]. Введение озоно-кислородной смеси в терапевтических дозах оказывает выраженный противогипоксический эффект благодаря улучшению кислородтранспортной функции эритроцитов и усилению процессов утилизации кислорода тканями [27]. Следующим важнейшим патогенетическим показанием для назначения ОТ у больных вирусными гепатитами является нарушение у них процессов ПОЛ. Согласно современным представлениям, причиной актива-

49

ции ПОЛ при вирусных гепатитах является проникновение вирусов в гепатоциты и их последующее взаимодействие с мембраной гепатоцитов с образованием свободных радикалов. При этом главная роль в поражении клеток отводится иммунным реакциям – взаимодействию киллерных клеток с мембранами гепатоцитов и активацией ПОЛ. Установлено, что активированные лимфоциты естественные киллерные клетки участвуют в образовании Н2О 2 и О2- [30]. ОТ оказывает положительное влияние на функциональное состояние печени и внутрипеченочную гемодинамику [31, 32]. Предварительное введение малых доз озона предохраняет печень при реперфузионных повреждениях [33]. Курсовое применение ОТ у больных хроническими деструктивными заболеваниями печени приводило к дальнейшей активации АОC и снижению интенсивности свободнорадикальных реакций [34, 35, 36]. Со стороны гематологических показателей после курса озонотерапии у больных ХДЗП отмечена тенденция к увеличению содержания эритроцитов, лейкоцитов, уровня гемоглобина, снижение СОЭ. Достоверно определяется снижение исходно повышенной скорости и степени агрегации тромбоцитов [36, 37, 38]. Белянин И.И. [39] делает вывод, что гемокарбоперфузия с использованием озонированного гемосорбента у больных туберкулезом легких с сопутствующими гепатитами эффективнее восстанавливает функцию печени, чем карбоперфузия, проводимая в традиционных режимах. В наших исследованиях курсовое применение (курс 7 процедур, ежедневно) озоно-кислородной смеси у больных острыми гепатитами А и В и хроническими ― В и С повышало активность каталазы эритроцитов крови и церулоплазмина в сыворотке крови с ее нормализацией к моменту выписки и достоверной разницей с группой сравнения. Снижалась и интенсивность свободнорадикальных реакций, что проявлялось снижением уровней первичных (гидроперекисей) и конечных (малонового диальдегида) продуктов ПОЛ. Прерывание стадии инициации свободнорадикальных реакций в этом случае можно объяснить ранее выявленной способностью озона поддерживать собственную антиоксидантную систему организма (АОС) организма [40, 41]. Было показано положительное влияние ОТ на функциональное состояние печени и внутрипеченочную гемодинамику: повышение альбуминов, снижение гамма-глобулинов в крови и повышение протромбиновой активности, улучшение показателией системной и внутрипеченочной микроциркуляции, снижение выраженности цитолитического синдрома, трансаминаз, положительное влияние на пигментный обмен. Пациенты с холестатическим гепатитом и билиарным циррозом печени отмечали уменьшение кожного зуда непосредственно во время процедуры и в течении длительного времени после курса озонотерапии [42]. Лечебные свойства озона широко применяются при заболеваниях кишечника. К наиболее ранним работам, посвященным лечебному применению озона при заболеваниях кишечника, следует отнести работы немецкого исследователя Э. Пайра, который еще в 1935 году сообщил о положительном опыте эффективного применения озона при заболеваниях толстой и прямой кишки [7,

Пульмонология. Антимикробная терапия


50

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

43]. При ректальном применении озона наблюдалось заметное (почти на 50%) повышение РО2 в крови воротной вены и паренхимы печени, кроме этого, наблюдалось быстрое снижение в крови концентрации билирубина, активности щелочной фосфатазы и трансаминаз, которое ранее не наблюдалось при использовании других методов лечения [44]. По результатам работы В.А. Максимова [43], было установлено, что при использовании ОТ отмечалось более быстрое купирование болевого и диспептического синдрома при Helicobacter pylori. У большего числа больных к окончанию лечения исчезали признаки сопутствующего гастрита и дуоденита, т.е. наступала эндоскопическая ремиссия. При озонотерапии возрастал процент эрадикации Helicobacter pylori со слизистой оболочки желудка. При острых кишечных инфекциях (ОКИ) (сальмонеллез, шигеллез) ОТ способствовала достоверному сокращению длительности синдромов интоксикации, поражению желудочно кишечного тракта с ускорением нормализации стула и предупреждением выраженного дисбиоза кишечника. Клинические эффекты ОТ при ОКИ сопровождались выраженной метаболической коррекцией нарушенных процессов ПОЛ и АОА (снижением уровня гидроперекисей и МДА с с повышением каталазы, пероксидазы, церулоплазмина и общей антиокислительной активности сыворотки крови), а также нормализацией сосудистотромбоцитарного звена гемостаза при тяжелых формах сальмонеллеза [45]. Включение озонотерапии (внутривенное введение озонированного физиологического раствора, 5 ежедневных процедур) в комплексное лечение больных рожей в острый период заболевания способствовало сокращению длительности синдрома интоксикации, сроков купирования местного воспалительного процесса, уменьшениию числа гнойных осложнений и случаев трансформации эритематозных форм в буллезные и геморрагические формы, что привело к уменьшению сроков пребывания в стационаре при среднетяжелой форме на 2,36+0,48 дня, при тяжелой ― на 3,81+0,79 дня. Используя оценку регресса регионарного отека при роже нижних конечностей в динамике болезни, использовали коэффициент асимметрии и «коэффициент уменьшения отека» и показали, что регресс локального отечного синдрома в динамике болезни ускорялся при применении системной озонотерапии. Клинические эффекты озонотерапии при роже сопровождались его коррегирующим влиянием на разнонаправленные показатели оксидантноантиоксидантной системы организма (снижались исходно высокие продукты ПОЛ, повышалась активность факторов антиоксидантной защиты) и гемостаза (снижалась исходно высокая степень агрегации тромбоцитов, нормализовалось их число, уменьшалась концентрация сосудистого фактора тромбопластинемии — фермента 5`-НА, повышался антиагрегационный индекс, нормализовался уровень плазменных факторов ― ПРН, ФГН, РКФМ и фибринолиза — антитромбина-III) [46]. При клинико-лабораторном контроле за состоянием реконвалесцентов рожи в течение 12-месячного диспансерного наблюдения после озонотерапии указывают на сокращение случаев формирования рецидивов болезни после первич-

‘5 (74) октябрь 2013 г. ной формы в 1,8 раз и частоты обострений при хронической рецидивирующей форме — в 2,2 раза. Таким образом, включение системной озонотерапии в комплексное лечение инфекционных больных в острой фазе оказывает достаточно высокую терапевтическую эффективность, что, повидимому, связано с многофакторностью влияния озона на метаболические процессы организма клеточного и системного уровня. ЛИТЕРАТУРА 1. Разумовский С.Д. Озон в биологии и медицине: тез. док. I Всероc. науч.-практ. конф. — Н. Новгород, 1995. — С. 4-5 2. Anntoszewski Z., Skowron J.J. Ogolnopoiski Kongress Ozonoterapii. — Katowice, 1993. — P. 13-21. 3. Rilling S. // Ozon-Weltkongress. — Tokyo. — 1985. — Vol. 10. — Р. 9-12. 4. Wolf H. Das medizinische Ozon. — Heidelberg, 1979. 5. Загирова У.З., Исаев У.М., Нуцалова Х.С. и др. Результаты лечения гнойных ран озономагнитоферезом // Медицинская помощь. — 2008. — 34. — С. 27-29. 6. Павлов Д.С. Озонотерапия в клинической практике // Физиотерапия. Бальнеология и реабилитация. — 2003. — 4. — С. 49-53. 7. Змызгова А.В. Клинические аспекты озонотерапии. — М: Медицина, 2003. — 287 с. 8. Blanchard J.S. //Ann. Rev. Biochem. — 1996. — Vol. 65. — Р. 215-391. 9. Bocci U., Paulesu L. // Haematologia. — 1990. — Vol. 75. — Р. 510-515. 10. Hotchkiss J.A., Harkema J.R. // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 1992. — Vol. 114. — 2. — Р. 182-187. 11. Paulesu L., Luzzi E., Bocci V. // Lymphokine Cytokine Res. — 1991. — Vol. 10. — Р. 409-412. 12. Richermi P., Franchini M., Valdenassi L. Ossigeno-ozono terapia. — Pavia-Bergamo. 13. Иванов О.Л., Кошелева И.В. Озонотерапия в дерматологии (обзор литературы) // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2000. — 4. — С. 37-45. 14. Газин И.К. Оценка некоторых показателей гемостаза у больных с осложненным сахарным диабетом при использовании озонотерапии // Эфферентная терапия. — 2001. —Т. 7, № 2. — С. 67-68. 15. Sroczynski J., Antoszewski Z., Rudzki H., Matyszyk B. Pol. Tyg. Lek. — 1990. — Р. 47-48. 16. Greenberg J. Ozone in Medicine:Proceeding of the 11-th Ozone World Congress — San Francisco, 1993. — Vol. 1. — Р. 5-30. 17. Shaschova N M., Kachalina T.S., Nevmjatullin A.L. Ibid. — 1995. — Р. 145-155. 18. Viebahn-Haensler R. The Use of Ozone in Medicine. – 3-rd Revised. — English Ed. — Huegelsheim, 1999. — 200 р.. 19. Риллинг З., Вибан Р. Практическая озоно-кислородная терапия: Справочник и руководство: Пер. с нем. — Гейдельберг, 1985. — 170 с. 20. RivaSanseverino E., Castellacci P. Proceedings of the 12-th World Congress of the International Ozone Association. — Lile. — 1995. — Vol. 3. — Р. 65-72. 21. Александров А.В.. Стручков П.В., Зубкова А.В. и др. Озонотерапия в клинике внутренних болезней // Российский медицинский журнал. — 2002. — 3. — С. 47-50. 22. Hocher M. H., Cazzard B.S. AIDS. — 1991. — Vol. 5. — 8. — Р. 981-984. 23. Ozmen V., Thomes V.O., Healy J.T. // Am. Surg. — 1993. — Vol. 59. — 5. — Р. 297-303 24. Перетягин С.П. Озон в биологии и медицине: тез. док. Всероc. науч.-практ. конф. — Н. Новгород, 1992. — С. 4-5. 25 Белянин И.И., Шмелев И.И. Озонотерапия затянувшихся пневмоний // Росс. мед. журнал. — 2010. — 1. — С. 6-11. 26. Катюхин В.Н., Зуевская Т.В. Эффективность озонотерапии в лечении острой абсцедирующей пневмонии (клиническая демонстрация) // Врачебные ведомости. — 2003. — 3. — С. 90-92. 27. Масленников В.А., Конторщикова К.Н. Озонотерапия внутренних болезней / Пособие для врачей. — Н. Новгород, 1999. — 170 с. 28. Аляви А.Л., Каримов М.М., Сабирова Г.Н. и др. Применение озонотерапии при комплексном лечении больных хроническими гепатитами // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. — 2007. — 4. — С. 34-35 29. Hellstrand P Effect of hypoxia on the rat portal vein in vitro: pO2 graudient in tissue and surrounding fluid // Acta Phisiologica. Scand. — 1978. — Vol. 103, № 4. — Р. 472-474. 30. Блюгер А.Ф., Майора А.Я. Проблемы перекисного окисления в гепатологии / Основы гепатологии. — Рига, 1973. — 7. — 22. 31. Недогода В.В., Свириденко О.Ю., Разваляева О.В. и др. Влияние озонотерапии на перекисное окисление липидов, системную и внутрипеченочную микроциркуляцию при хронических гепатитах и циррозах печени. Озон и методы эфферентной терапии в медицине: тез. док. III Всероc. науч.-практ. конф. — Н. Новгород, 2000. — С. 80-81. 32. Daschner F.D., Eur. J. Hepatitis C and humen immuno-deficiensу virus infection follwing ozone autohaemotherapу // Clin. Microbiol. In-

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. fect. Dis. — 1997. — Vol. 16. — 8. —Р. 620 33. Ajamieh H.H., Menendez S., Merino N. et al. Ischemic and ozone oxidative preconditioning in the protection against hepatic ischemicreperfusion injurу. J. of the ozone association. — 2001. — Vol. 4. — Р. 1-14. 34. Недогода В.В, Разваляева О.В., Скворцов В.В. и др. Влияние внутривенного лазерного облучения крови и озонотерапии на перекисное окисление липидов и активность N-ацетил-В-Дглюкозаминидазы у больных хроническими диффузными заболеваниями печени // Вестник Волгоградской медицинской академии. — 1996. — Т. 52, № 22. — С. 111-110. 35 Разваляева О.В. Скворцов В.В. Динамика клинических и лабораторных показателей у больных с циррозом печени на фоне озонотерапии. Актуальные проблемы медицины: тез. докл. XIV итоговой науч. конф. мол. ученых ВМА. Волгоград 5-7 мая // ВМА. — 1997. — с. 59. 36. Разваляева О.В. Скворцов В.В. Некоторые аспекты применения озонотерапии в гепатологии // Гепатология. — 2003. — 44. — 3. — С. 14-16. 37. Недогода В.В., Скворцова З.С., Свириденко О.Ю. и др. Агрегация тромбоцитов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени и ее коррекция внутривенной озонотерапией // Вестник Волгоградской медицинской академии. — 2001. — Т. 57, № 7. — С. 130-131. 38. Недогода В.В., Устинова М.Н., Разваляева О.В. и др. Коррекция агрегации тромбоцитов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени методом внутривенной озонотерапией. Материалы 59-й итоговой науч. конф. студентов и молодых ученых ВМА. — Волгоград, 2001. — с. 63.

51

39. Белянин И.И. Гемокарбоперфузия озонированным сорбентом в лечении больных прогрессирующим туберкулезом легких в сочетании с гепатитами // Проблемы туберкулеза. — 1993. — 1. — С. 21-25. 40. Галеева Н.В., Фазылов В.Х. Озонотерапия острых А и В и хронических В и С вирусных гепатитов // Практическая медицина. — Казань, 2006. — 4 (18). — .С. 25-27. 41. Галеева Н.В., Фазылов В.Х., Валеева И.Х. Озонотерапевтическая коррекция перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных ОВГВ // Казанский медицинский журнал. — 2005. — 5. — С. 379-382. 42. Галеева Н.В., Фазылов В.Х. Ахмеров Ф.Р. и др. Озонотерапия больных хроническим вирусным гепатитом С // Казанский медицинский журнал, приложение. — 2007. — 4. — С. 171-173. 43. Максимов В.А., Чернышев А.Л., Каратаев С.Д. Озонотерапия в гастроэнтерологии (обзор) // Кремлевская медицина. Клинический вестник. — 1998. — 2. — С. 28-31. 44. Кнох Х.Г., Клуг В. Озоно-кислородная терапия в проктологии // Терапевтический архив. — 1990. — 2. — С. 93-98. 45. Таиров. И.Н., Фазылов В.Х., Галеева Н.В. и др. Озонотерапия как метод метаболической коррекции при сальмонеллезе. Актуальные проблемы инфекционной патологии, посвященной 85-летию кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Сибирского государственного медицинского университета. — Томск, 2009. — 161. 46. Фазылов В.Х., Загидуллина А.И., Галеева Н.В. и др. Влияние озонотерапии на показатели гемостаза при системной воспалительной реакции // Казанский медицинский журнал. — 2007. — 4. — С. 255-257.

УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ! Перед тем как отправить статью в редакцию журнала «Практическая медицина», проверьте: n Направляете ли Вы отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель). n Резюме не менее 6-8 строк на русском и английском языках должно отражать, что сделано и полученные результаты, но не актуальность проблемы. n Рисунки должны быть черно-белыми, цифры и текст на рисунках не менее 12-го кегля, в таблицах не должны дублироваться данные, приводимые в тексте статьи. Число таблиц не должно превышать пяти, таблицы должны содержать не более 5-6 столбцов. n Цитирование литературных источников в статье и оформление списка литературы должно соответствовать требованиям редакции: список литературы составляется в порядке цитирования источников, но не по алфавиту. Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

Пульмонология. Антимикробная терапия


52

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

оригинальные статьи УДК 616.24-008.4:613.6-02

Влияние инфекционных и неинфекционных факторов на обострение хронической обструктивной болезни легких в профессиональной среде нефтяников А.Ю. АБДУЛЛАЕВ Центральная больница нефтяников Государственной нефтяной компании Азербайджанской Республики, г. Баку Абдуллаев Адалят Юсуф оглы кандидат медицинских наук, заведующий отделением пульмонологии AZ 1025, г. Баку, ул. Ю. Сафарова, д. 17 тел: +994 50 210 54 23, e-mail: dr.adalat@arc.az

Проведено изучение этиологической структуры возбудителей при обострении ХОБЛ, а также частоты обострений заболевания среди нефтяников в зависимости от влияния профессиональных вредно­ стей. При проведении бактериологического анализа мокроты в 78,6% случаев были выявлены грамположительные кокки (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus haemolyticus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes) ― 56 (39,8%), Haemophilus influenzae ― 43 (27,9%), Enterobacteriaceae ― 21 (13,6%), Pseudomonas aeruginosa ― 18 (8,3%), Moraxella catarrhalis ― 16 (10,4%). Одним из значимых неинфекци­ онных факторов риска ХОБЛ являются профессиональные вредности. У морских нефтяников при совокупном наличии профессиональных вред­ ностей и климатических факторов внешней среды чаще имели место неинфекционные обострения ХОБЛ ― у 43,6% больных по сравнению с 11,7% пациентов, работающих нефтяниками на суше. Ключевые слова: ХОБЛ, нефтяники, инфекция, обострения, мокрота.

Influence of infectious and noninfectious factors on exacerbation of chronic obstructive lung disease in professional environment of oil workers A.Y. ABDULLAYEV Central hospital for oil workers of the State Oil Company of Azerbaijan Republic, Baku A study of the etiological structure of pathogens in exacerbations of COPD, as well as the frequency of exacerbations in oil workers, depending on the impact of occupational hazards. After the bacteriological analysis of sputum in 78,6% of cases were found the gram-positive cocci (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus haemolyticus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes) ― 56 (39,8%), Haemophilus influenzae ― 43 (27,9%), Enterobacteriaceae ― 21 (13,6%), Pseudomonas aeruginosa ― 18 (8,3%), Moraxella catarrhalis ― 16 (10,4%). One of the most important non-infectious risk factors of COPD are occupational hazards. The marine oil workers with total availability of occupational hazards and climatic environmental factors often had non-infectious recrudescences of COPD ― 43,6% of patients compared with 11,7% of those working in the oil industry on land. Key words: COPD, oil workers, infection, recrudescence, sputum.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших проблем современной медицины, что обусловлено значительной ее распространенностью, высокими показателями смертности и инвалидизации больных в трудоспособном возрасте [1-4]. Развитие обострений заболевания является характерной чертой течения ХОБЛ и одной из лидирующих причин обращения больных за медицинской помощью. В настоящее время доказано, что доминирующую роль в патогенезе ХОБЛ играет воспаление, основой прогрессирования которого является активизация хронического воспаления в дыхательных путях при обострении ХОБЛ, что в результате приводит к формированию основных морфологических проявлений болезни [5-8]. Инфекции бронхиального дерева традиционно рассматриваются как ведущая причина обострения ХОБЛ [9-12]: до 75–80% обострений ХОБЛ имеют инфекционную природу [13]. Ключевое место в развитии инфекционных обострений ХОБЛ занимают бактериальные возбудители, которые выделяют из мокроты и/или бронхиального секрета в 40-50% случаев инфекционнозависимых обострений заболевания. Доминирующими микроорганизмами при бактериологическом исследовании образцов мокроты у больных c обострением ХОБЛ и наиболее вероятными возбудителями являются нетипируемая Haemophilus influen­ zae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrh­ alis. Реже выделяются Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и представители семейства Enterobacteriaceae [1416]. В развитии обострений ХОБЛ провоцирующую роль играют экзогенные факторы, отмечают модифицирующее влияние условий естественной и антропогенной среды. Существенная роль в формировании изучаемой патологии принадлежит производственным вредностям, влияние которых в профессиональной среде нефтяников достаточно велико. К ним следует отнести высокие концентрации химических веществ, неблагоприятные климатические условия, шум, вибрацию, нервноэмоциональные нагрузки. Целью данного исследования явилось изучение этиологической структуры возбудителей при обострении ХОБЛ, а также частоты обострений заболевания среди нефтяников в зависимости от влияния профессиональных вредностей. Материал и методы исследования Работа проводилась на базе отделения пульмонологии Центральной больницы нефтяников Государственной нефтяной компании Азербайджанской Республики. С целью изучения этиологии инфекционного процесса при обострении ХОБЛ были обследованы 196 человек ― морских нефтяников и нефтяников, работающих на суше, с обострением ХОБЛ II-IV стадии (175 мужчин и 21 женщина, средний возраст составил 62,3±7,9 года). Длительность заболевания составила 5 лет и более. Диагноз основывался на данных анамнеза, клинической картины заболевания, показателях функции внешнего дыхания. Больные с ХОБЛ были обследованы в период обострения болезни, который характеризовался усилением кашля, одышки, увеличением количества отделяемой мокроты, сухих хрипов в легких, увеличением количества лейкоцитов в крови.

53

Распределение больных по стадиям обострения ХОБЛ было следующим: II стадия ― 97 человек (49,5%), III стадия ― 65 человек (33,2%), IV стадия ― 34 человека (17,3%). Все больные отвечали типам обострения ХОБЛ по N.R. Anthonisen, у которых имели место как минимум два симптома из трех (усиление одышки, увеличение объема мокроты, появление гнойной мокроты). Степень тяжести ХОБЛ определялась согласно рекомендациям GOLD. В исследование не включались больные, получавшие терапию глюкокортикостероидами и нестероидными противовоспалительными препаратами на момент включения в исследование, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями; больные с острыми заболеваниями или обострением хронических сопутствующих заболеваний. Изучение функции внешнего дыхания проводилось путем анализа показателей спирометрии: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (OФB1), отношение ОФВ1/ФЖЕЛ (Индекс Тиффно), форсированный средне-экспираторный поток (МОС 25-75), форсированные экспираторные потоки на различных уровнях ЖЕЛ (МОС 25, МОС 50, МОС 75). У больных ХОБЛ проводилось бактериологическое исследование спонтанно отделяемой мокроты. Достоверность отбора бактерий для исследования и оценки результатов анализов подтверждалась повторностью их высева у всех обследованных больных, а также концентрацией, которая должна была составлять не менее 5x104 в 1 мл мокроты. Дополнительным параметром контроля был критерий принадлежности выделяемых бактерий к микрофлоре бронхиального дерева: отсутствие в микроскопических препаратах мокроты плоского эпителия слизистой оболочки полости рта. Исследовали выделяемую при кашле утреннюю мокроту, собранную в стерильную лабораторную посуду, которая направлялась в лабораторию в течение 1 часа с момента сбора материала. Материал высевали на твердые питательные среды (кровяной, желточно-солевой и шоколадный агар, среды Эндо и Сабуро) и культивировали в течение 18-24 часов при температуре 36-370С. Выделение и идентификация микроорганизмов проводились посредством изучения их морфологических, культуральных, биохимических признаков. Диагностически значимой считали концентрацию колониеобразующих единиц (КОЕ) > 106/мл. Статистическая обработка полученных результатов была проведена с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 for Windows. Результаты исследования При проведении бактериологического анализа в 42 (21,4%) случаях посев мокроты был отрицательный, что свидетельствует о наличии в данной клинической ситуации неинфекционозависимого воспаления и других механизмов возникновения, развития и прогрессирования патологического процесса. Вместе с тем вопрос об отсутствии инфекции остается открытым, так как вирусологическое исследование не проводилось. В остальных 154 (78,6%) анализах мокроты были выявлены следующие бактериальные возбудители: грамположительные кокки (Str. pneumoniae, Str. haemolyticus, S. aureus, S. pyogenes) ― 56 (39,8%), H. influenzae ―

Пульмонология. Антимикробная терапия


54

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

43 (27,9%), Enterobacteriaceae ― 21 (13,6%), P. aeruginosa ― 18 (8,3%), M. catarrhalis ― 16 (10,4%), причем их концентрация достигала диагностического уровня, что, возможно, свидетельствует о возникновении у отдельных больных вторичного инфекционного процесса, обусловленного этими микробами. Роль других микроорганизмов (клебсиелла, нейссерии) в развитии инфекционного обострения хронической обструктивной болезни легких была не столь значительной и не превышала 5%. В 39 (25,3%) случаях обнаружены грибы рода Candida. B 135 посевах (87,7%) наблюдалось микстинфицирование с выделением одновременно 2-3 возбудителей с перекрестной антибиотикорезистентностью, моноинфекция отмечалась в 19 наблюдениях (12,3%). Распределение выявленных инфекционных возбудителей при ХОБЛ II-IV стадий обострения представлено в таблице 1. Анализ полученных результатов показал преобладание грамположительных кокков у больных со II и III стадиями ХОБЛ ― 36,7 и 43,6% соответственно, при IV стадии обострения отмечено значительное снижение доли пневмококков и других грамположительных кокков (23,4%). Необходимо отметить и высокую обсемененность дыхательных путей возбудителями семейства Enterobacteriaceae, процент которых у больных ХОБЛ со II стадией обострения составил 20,6%, III стадией ― 21,5%, IV стадией ― 29,4% и имел видимую тенденцию к росту. У больных со II и III стадиями ХОБЛ процент грибковой обсемененности был достаточно высоким (26,7 и 22,3% соответственно). Наряду с этим, у больных IV стадией он значительно снижался и составил 10,6. Процент отрицательных посевов снижался от II к IV стадии обострения ХОБЛ и составил 29,8; 18,5; 8,8% соответственно. У всех больных также наблюдалось значительное нарастание микст-инфекции: при II стадии обострения ― 26,1%, при III стадии ― 28,9%, при IV стадии ― 42,3%.

Таким образом, у обследованных больных ХОБЛ II-IV стадий отмечалась высокая микробная обсемененность дыхательных путей, выявлен значительный процент микст-инфекции на всех стадиях заболевания, высока доля сопутствующей грибковой инфекции. Далее был проведен сравнительный анализ этиологии инфекционного процесса в зависимости от профессиональной принадлежности больных, наличия в анамнезе профессиональных вредностей и продолжительности их воздействия на организм. У морских нефтяников при совокупном наличии профессиональных вредностей и климатических факторов достоверно чаще имели место неинфекционные обострения ХОБЛ ― у 43,6% больных по сравнению с 11,7% пациентов, работающих нефтяниками на суше (р<0,01). Обострения ХОБЛ, ассоциированные с инфекцией, встречались в обеих группах приблизительно с одинаковой частотой: у 26,1 и 24,8% больных (р>0,05). При анализе частоты обострений, вызванных конкретным этиологическим фактором, достоверные различия были получены только в отношении S. pneumoniae, который был выделен у 20,3% морских нефтяников и только у 9,7 % нефтяников, работающих на суше (р<0,001) . При сопоставлении этиологии обострений ХОБЛ у больных с отягощенным профессиональным анамнезом было установлено, что с увеличением длительности воздействия профессиональных вредностей достоверно увеличивается число инфекционных обострений. При этом у 5,9% больных со стажем работы менее 10 лет и у 25,1% больных с производственным стажем более 10 лет отмечалось обострение ХОБЛ, связанное с инфекцией (р<0,01). Наряду с этим, частота неинфекционных обострений в обеих группах статистически достоверно не различалась и составила 37,1 и 33,4% соответственно (р>0,05). Обсуждение результатов Установлено, что в 78,6% случаев обострение ХОБЛ имеет инфекционную этиологию, причем наиболее значимым инфекционным агентом оказался S. рneumoniae в ассоциации с другими

Таблица 1. Частота инфекционных возбудителей ХОБЛ (в %) Возбудители

ХОБЛ II стадии

ХОБЛ III стадии

ХОБЛ IV стадии

Streptococcus pneumoiae и другие грамположительные кокки

36,7

43,6

23,4

Haemophilus influenza

25,4

23,8

26,1

Enterobacteriaceae

20,6

21,5

29,4

Pseudomonas aeruginosa

7,2

9,8

14,5

Moraxella catarrhalis

9,8

10,2

10,4

26,7

22,3

10,6

8,8

18,5

29,8

26,1

28,9

42,3

Cfndida albicans Отрицательный посев Микст-инфекция

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. грамположительными кокками (39,8%), т о г д а как обострение ХОБЛ, ассоциированное с H. influenzae (27,9%), Enterobacteriaceae (13,6%), P. aeruginosa (8,3%), M. catarrhalis (10,4%) встречалось реже. Другие микроорганизмы (клебсиелла, нейссерии) в качестве причины обострения имели место не более чем у 5% больных. Грибы рода Candida были обнаружены в 25,3% наблюдений. Полученные нами данные о доминирующей роли S. рneumoniae в этиологии обострения у больных ХОБЛ подтверждают литературные данные [17] о том, что в основе патогенеза ХОБЛ лежит хроническая пневмококковая инфекция, поражающая различные отделы респираторного тракта и для которой характерна постоянная персистенция пневмококков, несмотря на проводимую антибактериальную терапию. В тех случаях, когда из мокроты не высевались возбудители , можно, с одной стороны, думать о неинфекционной природе персистенции воспалительного процесса в легких, а с другой ― о наличии вирусной инфекции, роль которой в рамках данного исследования не изучалась. Не исключено, что причиной обострения ХОБЛ у 21,4% больных, у которых по данным бактериологического посева не выявлялись патогенные микроорганизмы, явились вирусы. Одним из значимых неинфекционных факторов риска ХОБЛ являются аэрополлютанты и, в первую очередь, профессиональные вредности. Повышение концентрации аэрополлютантов приводит к увеличению заболеваемости, прогрессированию болезни и даже смертности от ХОБЛ. Имеет значение не только сам факт наличия вредности, но продолжительность и интенсивность ее влияния. При добыче и переработке нефти выделяются токсические вещества, действию которых подвергаются рабочие, занятые в этих отраслях производства. К ним следует отнести значимые концентрации химических веществ (сероводорода, окиси углерода, сернистого ангидрида), а также неблагоприятные климатические условия, шум, вибрация, нервно-эмоциональные нагрузки. Результаты проведенного исследования продемонстрировали различие в этиологии обострений ХОБЛ среди морских нефтяников и нефтяников, работающих на суше: у последних обострения

55

чаще ассоциировались с выделением из мокроты бактериальных патогенов. Полученные результаты могут использоваться при определении тактики терапии обострений среди этих групп больных с обострениями ХОБЛ. ЛИТЕРАТУРА 1. Сооронбаев Т.М., Миррахимов М.М. Диагностика и лечение хронической обструктивной болезни легких // Респираторная медицина. ― 2007. ― 1. ― С. 24-28. 2. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких: практическое руководство для врачей. ― М., 2004. 3. Barnes P.J., Shapiro S.D. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms //Eur. Respir. J. ― 2003. ― 22. ― P. 672-88. 4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report. Bethesda, National Heart, Lung and Blood Institute. 2006 // www. goldcopd.com. 5. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Роль бактериальной инфекции и выбор антибиотиков при обострении хронического бронхита // Consilium medicum. ― 2000. ― 2. ― С. 418-26. 6. Овчаренко С.И., Лещенко И.В. Современные проблемы диагностики хронической обструктивной болезни легких // РМЖ. ― 2005. ― 4. ― 28 с. 7. Синопальников А.И., Романовских А.Г. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких // Consilium medicum. ― 2006. ― 1. ― С. 21-25. 8. Черняк Б.А., Петровский Ф.И. Воспаление при ХОБЛ: клиническое значение и возможности фармакотерапевтического контроля // Пульмонология и аллергология. ― 2008. ― 1. ― С. 23-28. 9. Gross C.P. The relation between funding by the National Institutes if Health and the burden of disease // N. Engl. J. Med. ― 1999. ― 340. ― 1881. 10. Huchon G. Management of adult community-acqired lower respiratory tract infections // Eur. Respir. Rev. ― 1998. ― 61. ― P. 392-426. 11. Leophonte P, Baldwin R.J. Trovafloxacin versus amoxicillin / clavulanic acid in the treatment of acute exace rbations of chronic obstructive bronchitis // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. ― 1998. ― 17. ― P. 434-40. 12. Sethi S. Bacteria in exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Phenomenon or Epiphenomenon?. The Proceedings of the American Thoracic Society. ― 2004. ― 1. ― P. 109-14. 13. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению, профилактике. ― М., 2005. 14. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких: клинические рекомендации. ― М., 2007. 15. Murphy T.F. Haemophilus influenzae in chronic bronchitis // Semin. Respir. Infect. ― 2000. ― 1. ― P. 41-51. 16. Roche N., Huchon G. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease // Rev. Prat. ― 2004. ― 54 (13). ― P.1408-13. 17. Musher D.M. Streptococcus pneumonia. Philadelphia: Churhill Livingstone. ― 2000.

WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»

Пульмонология. Антимикробная терапия


56

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

УДК 616.24-008.4

Структурно-функциональные изменения крупных периферических сосудов у больных ХОБЛ В.В. ГАЙНИТДИНОВА, А.Б. БАКИРОВ, Э.Х. АХМЕТЗЯНОВА, Д.У. АЛЛАБЕРДИНА, В.Б. ЗАКИРОВА Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа Межрегиональный клинико-диагностический центр, г. Казань Гайнитдинова Вилия Вилевна кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии и клинической фармакологии ИПО БГМУ 450059, г. Уфа, ул. Парковая, д. 6/3, кв. 22 тел. (347) 223-06-75, e-mail: ivv_08@mail.ru

Изучены структурно-функциональное состояние и ар­ териальная ригидность сосудистой стенки крупных пери­ ферических артерий у больных с тяжелой степенью ХОБЛ и при ее сочетании с артериальной гипертензией. Дана характеристика клинических, функциональных и ангиови­ зуализационных особенностей больных, страдающих тяже­ лой степенью ХОБЛ (GOLD III, 2011), и ХОБЛ в сочетании с артериальной гипертензией. Получены новые данные по изменению эластичности крупных периферических сосудов у больных с тяжелой степенью ХОБЛ за счет повышения упругости стенки артерии и ее утолщения. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, артериальная гипертензия, ремоделирование пери­ ферических сосудов, артериальная ригидность, гипоксия.

Structural and functional changes in big peripheric vessels in patients with chronic obstructive pulmonary disease V.V. GAYNITDINOVA, A.B. BAKIROV, E.KH. AKHMETZYANOVA, D.U. ALLABERDINA, V.B. ZAKIROVA Bashkir State Medical University, Ufa Interregional Clinical and Diagnostic Center, Kazan Structural and functional condition and arterial stiffness of a vessel wall of large peripheral arteries in patients with severe COPD at its combination with arterial hypertension were studied. The characteristic of clinical, functional and angioimaging peculiarities of patients with severe COPD (GOLD III, 2011), and COPD in combination with arterial hypertension is given. New data on changes in the elasticity of the large peripheral vessels in patients with severe COPD by increasing the elasticity of the arterial wall and its thickening were obtained. Key words: chronic obstructive pulmonary disease, arterial hypertension, remodeling of peripheric vessels, arterial stiffness, hypoxia.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в современном обществе и представляет собой значительную экономическую и социальную проблему, которая пока не имеет тенденции к улучшению [1]. По данным крупных популяционных исследований, риск смерти от сердечно-сосудистых патологий у больных ХОБЛ повышен в 2-3 раза и составляет приблизительно 50% от общего количества смер-

тельных случаев [2]. Кардиоваскулярные нарушения являются наиболее обсуждаемыми из экстрапульмональных эффектов ХОБЛ [3]. Причиной частой ассоциации ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) может быть общий фактор риска ― курение [4]. В настоящее время накапливается все больше данных о том, что хроническое персистирующее системное воспаление, присутствующее при ХОБЛ, вносит свой вклад в патогенез атеросклероза и ССЗ у больных ХОБЛ [5].

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. В настоящее время имеется достаточно данных, свидетельствующих о важности определения ригидности артериальной стенки как показателя, характеризующего сосудистое ремоделирование [1]. Недавно получены данные, свидетельствующие о том, что при ХОБЛ может быть повышена жесткость центральных артерий [6]. По данным исследования A. Boussuges et al., было обнаружено значимое повышение артериальной ригидности (АР) у пациентов ХОБЛ. Величина изменений в периферическом кровообращении была связана с тяжестью эмфиземы [7]. В исследовании J.D. Maclay et al. было выявлено, что у пациентов с ХОБЛ артериальная ригидность повышена вне зависимости от стажа курения. Исследователями были сделаны выводы о том, что артериальная ригидность ― это независимое системное проявление ХОБЛ, которое является не результатом эндотелиальной дисфункции, а механическим звеном между ХОБЛ и сердечно-сосудистыми заболеваниями [8, 9]. В то же время R.G. Barr et al. сообщили о наличии взаимосвязи между ОФВ1, процентом эмфиземы и эндотелиальной функции у больных ХОБЛ. Эндотелиальная дисфункция становится инициирующим моментом в тромбогенезе и ремоделировании сосудов [10], а тканевая гипоксия, гипоксемия, оксидативный стресс и системное воспаление, имеющие место при ХОБЛ ускоряют эти процессы, приводя к увеличению толщины стенки сосуда и уменьшению просвета [11]. Некоторые авторы считают, что центральным фактором, запускающим патогенетический каскад повреждения сосудов и сердца при ХОБЛ, является гипоксия [3, 12]. На сегодняшний день патогенетические механизмы, лежащие в основе ассоциаций ХОБЛ и ССЗ, до конца не расшифрованы, а имеющиеся данные о нарушении упруго-эластических свойств артерий у больных ХОБЛ противоречивы. Целью исследования явилось изучение структурно-функционального состояния, степени повышения АР сосудистой стенки крупных периферических артерий у больных с тяжелой степенью ХОБЛ и при ее сочетании с артериальной гипертензией. Материалы и методы В исследование включены 67 пациентов трудоспособного возраста, преимущественно мужского пола, страдающих ХОБЛ; из них 52 пациента с тяжелой степенью ХОБЛ (GOLD III, 2011), 15 пациентов ― с тяжелой степенью (GOLD III, 2011) в сочетании с артериальной гипертензией (АГ). Средний возраст больных в исследуемых группах составил 53,3±5,2 и 52,3±1,6 лет. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1. Диагноз ХОБЛ установлен согласно рекомендациям GOLD 2011: на основании жалоб, анамнеза экзогенного воздействия, объективного осмотра и данных спирометрии. Для определения выраженности одышки использовали шкалу CAT (COPD Assessment test) и модифицированный опросник mMRC (Medical Research Council). Для определения АГ использовали измерение артериального давления (АД) на плечевой артерии и ежедневный самостоятельный контроль артериального давления (СКАД) с помощью аппарата Digital Automatic Blood Pressure Monitor M4 («Omron») с регистрацией ЧСС. Спирометрия (ОФВ1, ФЖЕЛ, отношение ОФВ1/ФЖЕЛ) проводилась на

57

оборудовании MasterScreen Body (Erich Jaeger, Германия). Результаты оценивались в сопоставлении с должными величинами, рассчитанные по формулам Европейского сообщества стали и угля [Quanqer et. al., 1993; Cotes et al., 1993]. Насыщение крови кислородом (Sa О2) определялось с помощью напалечного пульсоксиметра MD 300C. Структурно-функциональное состояние периферических сосудов исследовалось путем измерения толщины слоя интим-медиа (ТИМ) общих сонных артерий (ОСА) и бедренных артерий (ОБА). ТИМ рассчитывали как среднюю величину по трем сердечным циклам (норма ТИМ < 1,0 мм), показатель ТИМ до 1,3 мм рассматривали как утолщение интимы, ТИМ≥1,3 мм ― критерий атеросклеротической бляшки. На основании результатов ультразвукового исследования геометрических параметров армерий (диаметр, толщина стенки) и измерения уровня АД были рассчитаны индексы артериальной эластичности. Артериальный комплайнс (АК) ― отношение абсолютного приращения внутреннего объема сегмента к пульсовому изменению АД. Индекс упругости (Si) ― натуральный алгоритм отношения систолического давления крови к диастолическому давлению разделенному на циркулярное артериальное напряжение, которое выражает парциальное увеличение артериального диаметра в течение сердечного цикла. Модуль упругости Юнга (VEM) включает толщину стенки артерии, что позволяет рассматривать данный показатель артериальной эластичности, как независимый от размера сосудистой стенки. Общий принцип подобных расчетов заключается в измерении способности артерий изменять свой диаметр (расширяться) в ответ на изменение внутриартериального давления крови. Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи программы Excel и Medcalc с использованием критериев t Стьюдента и Вилкоксона, точного теста, Фишера для качественных показателей. Критерии включения в исследование: ХОБЛ (GOLD III, 2011); ХОБЛ (GOLD III, 2011) в сочетании с АГ; информированное согласие больного на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования: ИБС; клинические проявления атеросклероза; острые сосудистые состояния (ОНМК, ОИМ); заболевания почек, печени; сахарный диабет; возраст старше 60 лет. В контрольную группу вошли 18 практически здоровых курящих лиц (средний возраст 49,6±1,82 года). Артериальное давление у больных ХОБЛ с АГ варьировало от 150 мм рт. ст. до 166 мм рт. ст. для систолического (САД) и от 90 до 104 мм рт. ст. для диастолического (ДАД). Обсуждение Спирометрические показатели у исследуемых больных соответствовали тяжелой степени ХОБЛ (30% ≤ ОФВ1 < 50% от должного, GOLD 2011): форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), для больных с изолированной ХОБЛ составила 64,20±4,46%, для больных ХОБЛ в сочетании с АГ ― 63,25±4,72% от должных величин; объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) ― 41,97±3,60% и 41,39±5,61%, соответственно и модифицированный индекс Тиффно составил 48,71±2,40% и 50,23±5,66%, соответственно. Тяжесть одышки по шкале mMRC составила в среднем 3,09±0,29 и 3,13±0,34 баллов,

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

58

‘5 (74) октябрь 2013 г.

Таблица 1. Клинико–инструментальная характеристика пациентов ХОБЛ Пациенты с тяжелой степенью ХОБЛ (n=52)

Пациенты с тяжелой степенью ХОБЛ и АГ (n=15)

53,3±5,2

52,3±1,6

45/7

8/2

8,90±3,9

9,70±3,4

ЧДД, в мин.

19,40±1,08

19,50±1,26

ФЖЕЛ, %

64,20±4,46

63,25±4,72

ОФВ1, %

41,97±3,60

41,39±5,61

ОФВ1/ФЖЕЛ

48,71±2,40

50,23±5,66

CAT

24,91±8,12

24,07±7,95

3,09±0,29

3,13±0,34

92,57±0,76

90,59±0,63

Показатель Возраст, годы Мужчины/женщины Продолжит. ХОБЛ, годы

mMRC SaO2, %

Примечание: различия между группами А и Б недостоверны (р>0,05) Таблица 2. Показатели эластичности крупных периферических артерий больных с тяжелой степенью ХОБЛ и в сочетании с АГ

Контроль n=18 (1)

Показатели

Р 2 3

ХОБЛ (GOLD 3) без АГ n=52(2)

с АГ n=15(3)

АС ОСА, мм/кПа

1,78±0,25

1,46±0,16

1,22±0,10

< 0,05; < 0,01

АС ОБА, мм/кПа

1,40±0,31

1,30±0,12

1,18±0,16

< 0,05

Si ОСА

2,75±0,27

3,43±0,29

3,68±0,24

< 0,05

Si ОБА

3,26±0,53

3,92±0,46

4,08±0,31

< 0,05

VEMOCA, кПА

233,69±18,38

394,23±18,6

456,16±32,80

< 0,01

VEMOБA, кПА

795,89±251,9

962,46±162,4

1326,42±223,6

< 0,01

Примечание: достоверность различий * ― p<0,05, ** ― p<0,001 Таблица 4. Показатели эластических свойств ОСА у больных ХОБЛ в зависимости от длительности заболевания Больные ХОБЛ Показатели

до 5 лет

от 5 до 10 лет SI ОСА

свыше 10 лет

АС ОСА

SI ОСА

АС ОСА

ХОБЛ

1,48±0,06

2,90±0,02

1,36±0,05

3,12±0,04

1,28±0,06

3,42±0,02

ХОБЛ+АГ

1,40±0,08

3,43±0,03

1,23±0,04

3,68±0,05

0,98±0,04

4,24±0,02

p

0,312

0,192

0,042

0,044

0,024

0,036

Примечание: достоверность различий * ― p<0,05, ** ― p<0,001

Пульмонология. Антимикробная терапия

АС ОСА

SI ОСА


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. соответственно; по шкале CAT ― 24,91±8,12 и 24,07±7,95 баллов, соответственно. Величина ТИМ на общей сонной артерии повышалась по отношению контрольной группы у больных ХОБЛ на 39,1% и была значима 0,96±0,02 мм, в группе контроля ― 0,69±0,012 мм, р<0.01 и на 21,0%, на общей бедренной артерии ― 0,69±0,01 мм, в контроле ― 0,57±0,02 мм, p<0,05. При сочетании ХОБЛ с АГ утолщение по показателю ТИМ было выше и составило для общей сонной артерии 1,19±0,02 мм; для общей бедренной увеличилось на 69% и составило 0,93±0,012 мм (р<0,01) (рис. 1). Полученные изменения толщины сосудистой стенки могут свидетельствовать о развитии преатероматозных нарушений в крупных артериях при сочетании тяжелой степени ХОБЛ с АГ, где мишенью одинаково становятся как сонная артерия, так и бедренная артерия, а различия с группой больных с изолированной ХОБЛ составляют 24,0% для ОСА и 34,8% для ОБА (р<0,05). Для уточнения степени поражения периферических артерий были исследованы эластические свойства сосудистой стенки с помощью расчета индексов артериальной эластичности: артериальный комплайнс (АС), индекс упругости SI, модуль упругости Юнга (VEM) (табл. 2). У больных с тяжелой степенью ХОБЛ наблюдалось снижение эластических свойств общих сонных и общих бедренных артерий по сравнению с контрольной группой. Это выражалось в уменьшении артериального комплайнса ОСА при ХОБЛ на 21,6%, при наличии АГ ― уже на 45,8% (р<0,01) без значимых различий между собой (1,46±0,16 и 1,22±0,10 мм/кПа), т.е. податливость сонной артерии значимо уменьшалась при тяжелой степени ХОБЛ.

59

АК, отражающий податливость стенки сосуда и определяемый как изменение внутреннего объема артерий, уменьшался у больных ХОБЛ в сочетании с АГ на 6,8%, параллельно увеличивался индекс эластичности Si на 7,0%, что указывает на тенденцию к усилению упругости сонной артерии. Снижение эластических свойств общей сонной артерии у больных ХОБЛ по сравнению с контрольной группой выражалось также в значимом увеличении модуля упругости Юнга ― на 69,1%. При наличии АГ этот показатель увеличился на 95,6% и составил 456,16±32,80 кПа, что указало повышение упругости артериальной стенки независимо от увеличения ее толщины. В тоже время АК снижался у больных ХОБЛ в сочетании с АГ на 10,6% по сравнению с этим показателем у больных без АГ ― 1,22±0,10 к 1,46±0,16 мм/кПа, соответственно. То есть податливость общей сонной артерии уменьшалась с повышением АД, но статистически зависимость не была значимой. Параллельно с показателями АК и модуля упругости Юнга, увеличивалось значение индекса упругости. У больных с тяжелой степенью ХОБЛ индекс упругости Si составил 3,43±0,29, (повысился на 28,4%, по сравнению с контролем (р<0,05)), у больных ХОБЛ в сочетании с АГ индекс упругости Si нарастал до 3,68±0,24 и повысился на 34,1%, по сравнению с контролем (р<0,01). В нашей работе у больных тяжелой степенью ХОБЛ в сочетании с АГ (независимо от уровня артериального давления) выявлено статистически значимое повышение упругости сонной артерии. Нарастание индекса упругости Si в общей сонной

Рисунок 1. Величина толщины слоя интим-медиа (ТИМ) общих сонных артерий (ОСА) и бедренных артерий (ОБА) у больных с изолированной ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с АГ

Примечание: достоверность различий * ― p<0,05, ** ― p<0,001

Пульмонология. Антимикробная терапия


60

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

артерии у больных с тяжелой степенью ХОБЛ, вероятно, отражает большее влияние гипоксии на состояние сосудистой стенки за счет изменения внутренних эластических свойств артериальной стенки, характеризуемых модулем упругости Юнга. Снижение эластичности общей сонной артерии у больных ХОБЛ возникает вследствие утолщения сосудистой стенки, изменения ее геометрии, что, вероятно, отражает раннее развитие эндотелиальной дисфункции, которая в дальнейшем на данном сегменте артериального дерева у больных ХОБЛ в сочетании с АГ и приводит к развитию преатероматозного поражения артериальной стенки. У больных ХОБЛ в сочетании с АГ также наблюдалось повышение упругости и бедренной артерии, которое отражало поражение преимущественно стенки ОБА. Выявленное значимое снижение эластичности ОБА демонстрировалось повышением значений индекса упругости Si и показателя VEM (р<0,01), по сравнению с контрольной группой (+0,818 и +530,06 кПа соответственно). Статистически значимых различий у пациентов с ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с АГ не было. Полученные данные позволяют полагать, что снижение эластичности и повышение упругости сонных и бедренных артерий у больных с тяжелой степенью ХОБЛ по сравнению с контрольной группой подтверждают единый механизм этих нарушений, где определяющим становятся, вероятно, гипоксия и гипоксемия с последующим гипоксическим повреждением эндотелия [3, 12]. При этом гипертрофия стенки сосуда может отражать как сосудистое ремоделирование, связанное со сложными нарушениями сосудистой стенки, так и ранним атеротромбозом в интиме, где снижение эластичности крупных сосудов идет за счет повышения упругости стенки артерии и ее утолщения. Данная закономерность выявляется у больных ХОБЛ как в ОСА, так и ОБА, что позволило заключить о ведущей роли нарастания гипоксии и гипоксемии в усилении упругости крупных сосудов. Учитывая большие значения ТИМ ОСА по сравнению с контролем, можно отметить, что существенное снижение эластичности ОСА у больных тяжелой степенью ХОБЛ возникает вследствие утолщения самой артериальной стенки. Тенденцию к усилению упругости сонной артерии отразило нарастание АК на 6,8% и индекса эластичности Si на 7,0% у больных ХОБЛ в сочетании с АГ. Проведенные исследования также выявили нарушения показателей упругости ОСА в зависимости от длительности заболевания (табл. 4).

У больных при длительности заболевания более 5 лет, но меньше 10 лет АС повысился для ХОБЛ на 30,8%, при длительности более 10 лет ― на 37,6%, а индекс Si увеличился соответственно на 20,6 и 28,9% (р<0,05). Еще большее усиление упругости сонной артерии выявлено у больных ХОБЛ в сочетании с АГ. Если у пациентов без АГ показатель Si составил 3,12±0,04 (при контроле 2,75±0,02), то при наличии АГ увеличился на 27,5% (р<0,05), указывая на усиление упругости сонной артерии у больных при наличии АГ, что проявляется статистически достоверным различием исследуемых показателей у исследуемых больных. Нарастание индекса упругости Si у больных ХОБЛ, наиболее значимое при сочетании с артериальной гипертензией в общей сонной артерии, наблюдается независимо от уровня артериального давления. Полученные нами данные указывают на снижение эластичности сонной артерии у больных ХОБЛ по сравнению с контрольной группой. Усиление АР происходит по мере прогрессирования заболевания и усугубления гипоксии. При этом гипертрофия стенки сосуда может отражать как сосудистое ремоделирование, связанное с воспалением, так и ранние атеросклеротические изменения в интиме, а снижение эластичности крупных периферических сосудов идет за счет усиления упругости стенки артерии и ее утолщения. При тяжелой степени ХОБЛ и АГ отмечается снижение эластичности общей сонной артерии независимо от уровня АД, что отчетливо демонстрируется значениями упругости Si. Учитывая определенное значение толщины слоя интим– медиа общей сонной артерии сравнительно с контролем, можно отметить, что существенное снижение эластичности ОСА у данной группы больных возникает вследствие изменения внутренних эластических свойств сосудистой стенки, в первую очередь с изменением ее геометрии с утолщением артериальной стенки. Таким образом, у пациентов с тяжелой степенью ХОБЛ наблюдается поражение крупных периферических сосудов с уменьшением артериальной эластичности и повышением упругости по сравнению с контрольной группой. Изменения эластических свойств периферических артерий, вероятно, связаны с хронической гипоксией, одной из ведущих причин запуска сосудистого ремоделирования и основой сердечно-сосудистых изменений у больных ХОБЛ [8, 12]. Развитие АГ у больных тяжелой степени ХОБЛ становится предиктором дальнейшего ремоделирования крупных сосудов на фоне гипоксии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Макарова М.А., Авдеев С.Н. Артериальная ригидность и эндотелиальная дисфункция у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. ― 2011. ― 4. ― С. 109-117. 2. Huiart L., Ernst P., Suissa S. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD // Chest. ― 2005. ― 128. ― Р. 2640-2646. 3. Кароли Н.А. Хроническая обструктивная болезнь и кардиоваскулярная патология: клинико-функциональные взаимоотношения и прогнозирование течения: автореф. дис. … д.м.н. ― Саратов, 2007. ― с. 46. 4. Anthonisen N.R., Connett J.E., Kiley J.P. et al. Effects ofsmoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1: the Lung Health Study // J.A.M.A. ― 1994. ― 272. ― Р. 1497-1505. 5. Sin D.D., Man S.F. Why are patients with chronic obstructive pul-

monary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Circulation. ― 2003. ― 107. ― Р. 1514-1519. 6. Sabit R., Bolton C.E., Edwards P.H. et al. Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. ― 2007. ― 175. ― Р. 1259-1265. 7. Boussuges A., Rossi P., Gouitaa M., Nussbaum E. Alterations in the peripheral circulation in COPD patients // Clin. Physiol. Funct. Imag. ― 2007. ― 27. ― Р. 284-290. 8. Maclay J.D., McAllister D.A., Mills N.L. et al. Vascular dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease 2009 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. ― 2009. ― 180. ― Р. 513-520. 9. McAllister D.A., Maclay J.D., Mills N.L. et al. Arterial stiffness is independently associated with emphysema severity in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. Med. ― 2007. ― 176. ― Р. 1208-1214. 10. Алмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю.и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни в разном возрасте // Кардиология. ― 2001. ― № 5. ― С. 26-29. 11. Barr R.G., Mesia-Vela S., John H.M. et al. Impaired flowmediated dilation is associated with low pulmonary function and emphysema in

61

ex-smokers. The Emphysema and Cancer Action Project (EMCAP) study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. ― 2007. ― 176. ― Р. 1200-1207. 12. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А. Артериальная ригидность и болезни органов дыхания (патофизиологические механизмы и клиническое значение). ― Владивосток: Дальнаука, 2008.

УДК 616.24-008.4

Ассоциация полиморфных локусов генов молекул иммунного ответа с развитием и прогрессированием хронической обструктивной болезни легких Г.Ф. КОРЫТИНА, Ю.В. БУРДЮК, Л.З. АХМАДИШИНА, О.В. КОЧЕТОВА, Т.В. ВИКТОРОВА, Ш.З. ЗАГИДУЛЛИН Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, г. Уфа Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа

Корытина Гульназ Фаритовна доктор биологических наук, доцент, старший научный сотрудник Института биохимии и генетики УНЦ РАН 450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 71 тел. 8-917-408-30-49, e-mail: Guly_Kory@mail.ru

С целью выявления ассоциации генов молекул иммунно­ го ответа (LTA, TNFA, IL6, IL1B, ILRN, VDBP) с развитием и прогрессированием хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) проведен ПЦР-ПДРФ анализ полиморфных ло­ кусов в группах больных (391 чел.) и здоровых индивидов (514 чел.). Ассоциация с ХОБЛ была выявлена для локуса VDBP (1307C>A) (P=0.014, OR=1.42) и гаплотипа C-T (GC*F) по ло­ кусам 1307C>A и 1296T>G гена VDBP (P=0.0028, OR=0.71). Маркером риска развития ХОБЛ является генотип GG локуса IL6 (-174G>C) (P=0.0042, OR=1.38). Выявленная ас­ социация подтверждена только в этнической выборке та­ тар. С развитием ХОБЛ у русских ассоциирован локус LTA (252A>G) (P=0.0085, OR=4.64). Значимые ассоциации с раз­ витием ХОБЛ ранней манифестации были получены с ло­ кусами IL1RN (VNTR) (P=0.0024, OR=0.48) и VDBP (1307C>A) (P=0.0029, OR=1.60). Фенотип ХОБЛ с преимущественным поражением бронхов ассоциировал с локусами IL1RN (VNTR) (P=0.0032, OR=0.58), VDBP (1307C>A) (P=0.0097, OR=1.58) и IL6 (-174G>C) (P=0.0059, OR=2.14). Локусы VDBP (1307C>A) (P=0.0073, OR=1.51) и IL6 (-174G>C) (P=0.019, OR=1.46) модифицирует тяжесть заболевания. Выявлено взаимо­ действие статуса курения с локусами VDBP (1296T>G) (Pinteract=0.05104) и ILRN (VNTR) (Pinteract=0.05866) при форми­ ровании ХОБЛ. Проведенное нами исследование установило значимость полиморфных локусов генов VDBP, IL6, IL1RN и LTA как маркеров риска развития ХОБЛ, определены пато­ генетически важные эффекты ген-средовых взаимодей­ ствий в развитии заболевания. Полученные результаты являются вкладом в понимание структуры наследствен­ ной предрасположенности к развитию ХОБЛ. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, ассоциация, молекулы иммунного ответа.

Пульмонология. Антимикробная терапия


62

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

Association of polymorphic gene loci molecules of the immune response with the development and progression of chronic obstructive pulmonary disease G.PH. KORYTINA, YU.V. BURDYUK, L.Z. AKHMADISHINA, O.V. KOCHETOVA, T.V. VIKTOROVA, SH.Z. ZAGIDULLIN Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Scientific Centre of RAS, Ufa Bashkir State Medical University, Ufa In order to assess the association of genes of immune response molecules (LTA, TNFA, IL6, IL1B, ILRN, VDBP) with the develop­ ment and progression of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) was performed the PCR-RFLP analysis of polymorphic loci in groups of patients (391 pers.) and healthy individuals (514 pers.). The association with COPD was found for locus VDBP (1307C>A) (P=0.014, OR=1.42) and haplotype C-T (GC*F) for loci 1307C>A and 1296T>G gene VDBP (P=0.0028, OR=0.71). Marker for risk of COPD is the locus genotype GG IL6 (-174G>C) (P=0.0042, OR=1.38). The identified association is confirmed only in ethnic Tatars. With the development of COPD in Russian is associated locus LTA (252A>G) (P=0.0085, OR=4.64). Signifi­ cant associations with the development of the early manifesta­ tions of COPD were obtained with loci IL1RN (VNTR) (P=0.0024, OR=0.48) and VDBP (1307C>A) (P=0.0029, OR=1.60). The phenotype of COPD with primary lesionof bronci is associated with loci IL1RN (VNTR) (P=0.0032, OR=0.58), VDBP (1307C>A) (P=0.0097, OR=1.58) and IL6 (-174G>C) (P=0.0059, OR=2.14). Loci VDBP (1307C>A) (P=0.0073, OR=1.51) and IL6 (-174G>C) (P=0.019, OR=1.46) modify the severity of illness. Was found the interrelation between smoking and loci of VDBP (1296T>G) (Pinteract=0.05104) and ILRN (VNTR) (Pinteract=0.05866) at the de­ velopment of COPD. We undertook a study which showed the significance of polymorphous gene loci VDBP, IL6, IL1RN and LTA as markers of risk for COPD development, were identified the pathogenic effects of gene-environment interactions in the devel­ opment of the disease. The results obtained represent a contribu­ tion to understanding the structure of genetic predisposition to the chronic obstructive pulmonary disease development. Key words: chronic obstructive pulmonary disease, association, immune response molecules.

Многие заболевания человека характеризуются длительным латентным периодом: от первых патологических реакций в детстве до появления клинических признаков уже в зрелом возрасте. Классическими примерами подобного рода патологий является хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) ― многофакторное хроническое, экологически опосредованное воспалительное заболевание респираторной системы с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей и легочной паренхимы с развитием эмфиземы, проявляющееся частично обратимой бронхиальной обструкцией, характеризующееся прогрессированием и нарастающими явлениями дыхательной недостаточности [1, 2]. Традиционно одним из основных факторов риска развития ХОБЛ считается курение [2]. Воспаление является одной из ключевых концепцией

патогенеза ХОБЛ, которое может быть стимулировано сигаретным дымом, твердыми частицами загрязненного воздуха, а также бактериями и вирусами [1, 2]. Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма. Наряду с молекулами адгезии, острофазными белками и антибактериальными пептидами, цитокины являются важной сигнальной системой легких, от которой зависит инициация, течение и успешность иммунного ответа в легких [3]. Были отобраны 6 генов молекул иммунного ответа (LTA, TNFA, IL6, IL1B, ILRN, VDBP), целью исследования являлось выявление ассоциации полиморфных вариантов вышеназванных генов с развитием и прогрессированием ХОБЛ у жителей Республики Башкортостан.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. Материалы и методы В работе использовали образцы ДНК неродственных индивидов (n=905), проживающих на территории Республики Башкортостан. Диагноз ХОБЛ устанавливали согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра и с учетом рекомендаций Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD, 2011) [2]. Выборка больных ХОБЛ состояла из 391 человека (312 мужчин — 79.79% и 79 женщин — 20.21%) в возрасте 61.3±12.7 лет. По этнической принадлежности больные ХОБЛ распределились следующим образом: русские — 208 (53.2%) и татары — 183 (46.80%). Среди больных ХОБЛ курильщиков и бывших курильщиков было

63

267 человек (68.29%), некурящих 124 (31.71%), индекс курения у курильщиков (PY=35.5±21.41). Для выявления ассоциации полиморфных локусов с тяжестью течения, возрастом манифестации и различными фенотипами ХОБЛ внутри выборки больных выделяли следующие подгруппы: эмфизематозный фенотип ХОБЛ (n=202) и бронхитический фенотип ХОБЛ (n=189); группа больных с тяжелой ХОБЛ (n=296), включающая больных с IV стадией по GOLD заболевания и осложнениями, и ХОБЛ средней тяжести (n=95), которая включала больных со II и III стадиями по GOLD без осложнений; больные ХОБЛ с ранней манифестацией заболевания (до 40 лет, средний возраст манифе-

Ген, полиморфный локус

LTA (252A>G)

TNFA (-308G>A)

IL6 (-174G>C)

IL1B(3539C>T)

IL1B(-511C>T)

ILRN (VNTR)

VDBP (1307C>A)

VDBP (1296T>G)

Редкий аллель

Таблица 1. Распределение частот полиморфных вариантов генов молекул иммунного ответа в группах ХОБЛ и контроле Генотипы, аллели

ХОБЛ абс. (%)

Контроль абс. (%)

P

GG/GA/AA

31/172/188 (7.93/43.99/48.08)

20/186/226 (4.63/43.06/52.31)

0.1121

G/A

234/548 (29.92/70.08)

226/638 (26.16/73.84)

0.08908

AA/AG/GG

2/122/267 (0.51/31.20/68.29)

4/106/322 (0.93/24.54/74.54)

0.087

A/G

126/656 (16.11/83.89)

114/750 (13.19/86.81)

0.09389

CC/CG/GG

50/176/165 (12.79/45.01/42.20)

60/162/126 (17.24/46.55/36.21)

0.1208

C/G

276/506 (35.29/64.71)

282/414 (40.52/59.48)

0.03868

TT/TC/CC

18/129/244 (4.60/32.99/62.40)

21/158/250 (4.90/36.83/58.28)

0.478

T/C

165/617 (21.10/78.90)

200/658 (23.31/76.69)

0.2825

TT/TC/CC

60/196/135 (15.35/50.13/34.53)

T/C

316/466 (40.41/59.59)

335/483 (40.95/59.05)

0.8247

22/24/44

39/130/222 (9.97/33.25/56.78)

27/167/222 (6.49/40.14/53.37)

0.04923

2/4

208/574 (26.60/73.40)

221/611 (26.56/73.44)

0.987

AA/AC/CC

29/159/203 (7.42/40.66/51.92)

21/139/243 (5.21/34.49/60.30)

0.04905

A/C

217/565 (27.75/72.25)

181/625 (22.46/77.54)

0.01497

GG/GT/TT

104/171/116 (26.60/43.73/29.67)

G/T

379/403 (48.47/51.53)

G

A

C

T

T

2

A

G

66/203/140 (16.14/49.63/34.23)

88/183/138 (21.52/44.74/33.74) 359/459 (43.89/56.11)

0.9539

0.1977 0.06632

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

64

‘5 (74) октябрь 2013 г. интрон 2), VDBP (1307C>A, 1296T>G), которые анализировали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим расщеплением ферментами Bsp19I, Ama87I, TaqI, Hsp92II, HaeIII, StyI производства «СибЭнзим» (Россия) и «Fermentas» (Латвия), при условиях, рекомендованных фирмами производителями. ПЦР проводили на амплификаторе производства компании «ДНК-технология» в стандартных условиях с использованием ДНКполимеразы Thermus aquaticus («СибЭнзим»). Олигонуклеотидные праймеры и методы идентификации полиморфных аллелей изученных локусов были описаны ранее [4]. Результаты амплификации и рестрикции оценивали при помощи вертикального электрофореза в 6–8%-ом полиакриламидном геле в трис-боратном буфере (ТВЕ). По окончании электрофореза гель окрашивали раствором бромистого этидия и фотографировали в проходящем ультрафиолетовом свете. Для идентификации аллелей использовали маркер молекулярной массы с шагом 100 п.н. («СибЭнзим»).

стации составил 29.92±10.68 лет) и группа с поздней манифестацией ХОБЛ (после 40 лет, средний возраст манифестации — 56.01±8.79 лет). Группу контроля (n=514) составили практически здоровые индивиды, жители Республики Башкортостан, без патологии дыхательной системы в анамнезе и без профессионального контакта с вредными химическими веществами, отобранные по возрасту (57.24±8.55), полу (417 мужчин — 81.13%) и 97 женщин — 18.87%), этнической принадлежности (русские — 235 (45.72%), татары — 279 (54.28%), статусу курения (курильщики и бывшие курильщики — 348 (67.70%) и некурящие — 166 (32.3%), индекс курения у курильщиков (PY=13.19±8.08). Проведение ПЦР-ПДРФ-анализа. ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови с использованием фенольно-хлороформной экстракции. Для проведения анализа ассоциации было отобрано 8 полиморфных локусов генов молекул иммунного ответа: LTA (252A>G, rs909253), TNFA (-308G>A), IL6 (-174G>C), IL1B (3539C>T, -511C>T), ILRN (VNTR

Ген, полиморфный локус

A

Татары

Русские

В целом

VDBP (1307C>A)

Редкий аллель

Этническая группа

Таблица 2. Ассоциации полиморфных локусов генов молекул иммунного ответа с развитием ХОБЛ

IL6 (-174G>C)

C

LTA (252A>G)

G

IL6 (-174G>C)

C

VDBP (1307C>A)

A

модель

ХОБЛ абс. (%)

Контроль абс. (%)

P

OR (CI95%)

AA, AC vs CC (доминантная)

188/203 (48.08/51.92)

160/243 (39.7/60.3)

0.014

1.42 (1.07-1.89)

CC (0) AC (1) AA (2) (аддитивная)

-

-

0.014

1.33 (1.06-1.68)

GG vs GC, CC (доминантная)

165/226 (42.2/57.8)

126/222 (36.21/63.79)

0.0042

1.38 (1.12-1.84)

GG (0) CG (1) CC (2) (аддитивная)

-

-

0.0018

0.66 (0.51-0.86)

GG vs GA, AA (рецессивная)

17/191 (8.2/91.8)

6/186 (3.1/96.9)

0.0085

4.64 (1.41-15.26)

CC vs CG, GG (рецессивная)

18/165 (9.8/90.2)

39/161 (18.7/81.3)

0.0012

0.29 (0.13-0.64)

GG (0) CG (1) CC (2) (аддитивная)

-

-

0.001

0.55 (0.38-0.79)

AA, AC vs CC (доминантная)

87/96 (47.5/52.5)

80/134 (37.4/62.6)

0.041

1.52 (1.02-2.27)

Примечание: здесь и далее в таблицах, P — значимость для теста отношения правдоподобия логрегрессионной модели с учетом возраста, пола, статуса и индекса курения, OR — отношение шансов с учетом всех факторов, CI95% - 95% доверительный интервал для OR; аддитивная модель на дозу редкого аллеля — увеличение дозы редкого аллеля в ряду: гомозигота по частому аллелю (0) — гетерозигота (1) — гомозигота по редкому аллелю (2)

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. Статистический анализ проводился с использованием пакетов программ PLINK v. 1.07 и SNPStats [5, 6]. Статистическую значимость различий между группами по частотам аллелей и генотипов определяли по тесту х2 на гомогенность выборок и значения P-value для теста. Учитывая этническую гетерогенность выборок были использованы тесты Кохрана-Мантеля-Хензеля и Бреслоу-Дэя, а также тест на гомогенность отношения шансов (OR). Ло-

65

гистическая регрессия использовалась для выявления ассоциации полиморфных локусов в различных моделях (аддитивной, доминантной, рецессивной) с учетом количественных и бинарных признаков (пол, возраст, этническая принадлежность, статус и индекс курения). Экспоненту отдельного коэффициента регрессии (beta), интерпретировали как отношение шансов (OR) для логистической модели с расчетом 95% доверительного интервала. Регрес-

Таблица 3. Ассоциация полиморфных локусов генов молекул иммунного ответа с фенотипами, возрастом манифестации и тяжестью течения ХОБЛ Редкий аллель

Группа

Ген, полиморфный локус

Генотип, модель

ХОБЛ абс. (%)

Контроль абс. (%)

P

OR (CI95%)

2

24 vs 44,22

53/136 (28/72)

166/245 (40.4/59.6)

0.0032

0.58 (0.40-0.84)

AA, AC v CC (доминантная)

96/93 (50.8/49.2)

157/241 (39.5/60.5)

0.0097

1.58 (1.12-2.25)

CC (0) AC (1) AA (2) (аддитивная)

-

-

0.0061

1.47 (1.12-1.94)

C

СС vs GC, GG (рецессивная)

17/172 (9/91)

60/283 (17.5/82.5)

0.0059

0.47 (0.26-0.83)

A

AA, AC v CC (доминантная)

147/149 (49.7/50.3)

241/157 (60.5/39.5)

0.0073

1.51 (1.12-2.05)

135/161 (45.6/54.4)

125/218 (36.4/63.6)

0.019

1.46 (1.06-2.00)

GG (0) CG (1) CC (2) (аддитивная)

-

-

0.0089

0.74 (0.59-0.93)

GG, AG v AA (доминантная)

58/37 (61/39)

202/225 (47.3/52.7)

0.015

1.75 (1.11-2.75)

AG vs AA, GG

53/42 (55.8/44.2)

183/244 (42.9/57.1)

0.022

1.68 (1.08-2.63)

A

GA vs GG, AA

34/61 (35.8/64.2)

103/323 (24.2/75.8)

0.023

1.75 (1.09-2.81)

VDBP (1307C>A)

A

AA, AC v CC

57/45 (55.9/44.1)

160/243 (39.5/60.5)

0.0029

1.94 (1.25-3.02)

ILRN (VNTR)

2

24 vs 22, 44

25/76 (24.5/75.5)

167/249 (40.4/59.6)

0.0024

0.48 (0.29-0.78)

TNFA (-308G>A)

A

AG vs AA, GG

93/196 (32.2/67.8)

106/326 (24.2/75.8)

0.019

1.49 (1.07-2.07)

ILRN (VNTR)

Бронхитический тип ХОБЛ

VDBP (1307C>A)

IL6 (-174G>C) VDBP (1307C>A) ХОБЛ тяжелого течения

ХОБЛ средней тяжести

IL6 (-174G>C)

LTA (252A>G)

TNFA (-308G>A) Манифестация ХОБЛ до 40 лет Манифестация ХОБЛ после 40 лет

A

C

G

GG vs GC, CC (доминантная)

Пульмонология. Антимикробная терапия


66

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

сионный анализ использовался для оценки взаимодействия полиморфного локуса и статуса и индекса курения. Результаты исследования Данные по распределению частот генотипов и аллелей в группах больных и здоровых индивидов представлены в таблице 1. Значимые ассоциации с ХОБЛ были выявлены для локуса VDBP (1307C>A), частота генотипов AA и AC была значимо выше в группе больных (P=0.014, OR=1.42) (табл. 2). Анализ частот гаплотипов гена VDBP по локусам 1307C>A и 1296T>G выявил значимые различия между больными и здоровыми индивидами (P=0.00036), гаплотип C-T (*1F) гена VDBP является маркером устойчивости к развитию ХОБЛ (P=0.0028, OR=0.71 95% CI 0.56-0.89). Маркером риска развития ХОБЛ является гомозиготный по частому аллелю генотип GG локуса IL6 (-174G>C) (P=0.0042, OR=1.38), редкий аллель С является протективным (P=0.0018, OR=0.66 для аддитивной модели). Тесты КохранаМантеля-Хензеля и Бреслоу-Дэя, а также тест на гомогенность отношения шансов в стратифицированных по этнической принадлежности выборках (русских и татар) показали, что значимость ассоциации по полиморфным локусам VDBP (1307C>A) и IL6 (-174G>C) отличается в этнических группах русских и татар. В дальнейшем был проведен анализ ассоциации в дифференцированных по этнической принадлежности группах (табл. 2). В группе татар у больных ХОБЛ чаще встречаются генотипы GG и GC локуса IL6 (-174G>C) (90.2 против 81.3% в контроле, P=0.0012, OR=2.22 95% CI 1.21-4.04). Генотип CC полиморфного локуса IL6 (-174G>C) является маркером устойчивости к развитию ХОБЛ у татар (P=0.0012, OR=0.29). Установлена ассоциация локуса VDBP (1307C>A) (P=0.041, OR=1.52 для генотипов AA и AC) и гаплотипа C-T (*1F) гена VDBP по локусам 1307C>A и 1296T>G (P=0.013, OR=0.67 95% CI 0.49-0.92) с развитием ХОБЛ у татар. С развитием ХОБЛ у русских ассоциировал локус LTA (252A>G), среди больных значимо чаще встречались индивиды с генотипом GG (P=0.0085, OR=4.64). Анализ ассоциации полиморфных локусов с возрастом манифестации ХОБЛ Для выявления ассоциации полиморфных вариантов изученных генов с возрастом манифестации заболевания две группы больных ХОБЛ (с ранней и поздней манифестацией заболевания) сравнивали с контрольной. Группы больных не различались по соотношению мужчин и женщин, по статусу и индексу курения, по тяжести заболевания. Значимые ассоциации с развитием ХОБЛ ранней манифестации были получены с локусами IL1RN (VNTR) (P=0.0024, OR=0.48 для гетерозиготного генотипа) и VDBP (1307C>A) (P=0.0029, OR=1.60 для генотипов AA и AC) (табл.3.). ХОБЛ с поздней манифестацией заболевания ассоциировала с локусом TNFA (-308G>A) (P=0.019, OR=1.49 для генотипа AG). Анализ ассоциации полиморфных локусов с различными фенотипами ХОБЛ Сложный комплекс механизмов воспаления ведет к формированию двух основных процессов, характерных для ХОБЛ: нарушению бронхиальной проводимости и развитию эмфиземы легких. Согласно современным представлениям эмфизема легких является обязательным компонентом ХОБЛ, но степень выраженности эмфиземы различается у разных больных. Ключевой механизм патогенеза ХОБЛ — это хронический воспалительный процесс, в ко-

‘5 (74) октябрь 2013 г. торый вовлекаются все морфологические структуры бронхов разного калибра, интерстициальная ткань и альвеолы. Локализация воспаления и особенности пусковых факторов определяют специфику патологического процесса и фенотипов ХОБЛ [1]. В таблице 3 представлены данные анализа ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов с различными фенотипами ХОБЛ. ХОБЛ с преимущественным поражением бронхов ассоциировала с локусами IL­ 1RN (VNTR) (P=0.0032, OR=0.58 для гетерозиготного генотипа), VDBP (1307C>A) (P=0.0097, OR=1.58 для генотипов AA и AC) и IL6 (-174G>C) (P=0.0059, OR=2.14 95% CI 1.21-3.79 для генотипов GG и GC). Ассоциации с полиморфными локусами генов молекул иммунного ответа и фенотипом ХОБЛ с выраженной эмфиземой легких выявлено не было. В таблице 3 представлены данные анализа ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов с тяжестью течения ХОБЛ. Выявлены локусы, которые были связаны только с развитием ХОБЛ средней тяжести без развития тяжелых осложнений — локусы TNFA (-308G>A) (P=0.023, OR=1.75 для генотипа AG) и LTA (252A>G) (P=0.015, OR=1.75 для генотипов GG и AG). Ассоциация с ХОБЛ тяжелого течения получена для локусов VDBP (1307C>A) (P=0.0073, OR=1.51 для генотипов AA и AC) и IL6 (-174G>C) (P=0.019, OR=1.46 для генотипа GG). Анализ взаимодействий средовых и генетических факторов при формировании ХОБЛ Комплексная оценка влияния генетических и средовых факторов на риск возникновения ХОБЛ позволяет не только установить ключевые генсредовые взаимодействия, формирующие основу предрасположенности к болезни, но и понять механизмы, посредством которых факторы внешней среды способны спровоцировать патологические изменения. Наибольший интерес для нашего исследования представляли факторы, влияние которых на организм непосредственно связано с поражением дыхательной системы — это, прежде всего, статус и индекс курения, характеризующие интенсивность воздействия токсических веществ на органы дыхания. Статистически значимые взаимодействия со статусом курения определены для локусов VDBP ( 1 2 9 6 T > G ) ( P interact= 0 . 0 5 1 0 4 ) , I L R N ( V N T R ) (Pinteract=0.05866). Обсуждение результатов Нами проведен анализ ассоциации полиморфных локусов генов молекул иммунного ответа (LTA, TNFA, IL6, IL1B, ILRN, VDBP) с развитием, возрастом манифестации заболевания и фенотипами ХОБЛ у жителей Республики Башкортостан. Изучено взаимодействие генетических локусов выбранных генов-кандидатов с курением. Среди генов медиаторов воспаления и молекул иммунного ответа значимые ассоциации с развитием ХОБЛ и ранней манифестацией заболевания были установлены с локусом VDBP (1307C>A), в дальнейшем подтвержденные только в группе татар. Данный локус вносит значимый вклад в формирование бронхитического фенотипа ХОБЛ, а также связан с тяжелым течением заболевания. Для другого локуса гена VDBP (1296T>G) установлены значимые ген-средовые взаимодействия при развитии ХОБЛ. VDBP играет важную роль в развитии воспалительных реакций, которые могут быть связаны с ХОБЛ. VDBP обладает имунномодулирующими функциями, что связано с активацией макрофагов и хемотаксисом нейтрофилов [7]. VDBP играет немаловажную роль в детерминации уровня поврежде-

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. ния легочной паренхимы при воспалении. Показана ассоциация полиморфных вариантов гена VDBP c различными фенотипами ХОБЛ [8, 9]. Ассоциация с ХОБЛ была показана с локусом IL6 (-174G>C), маркером риска является гомозиготный по частому аллелю генотип GG, а редкий аллель маркирует устойчивость к заболеванию, данная ассоциация подтверждена только в этнической группе татар. Необходимо отметить, что полиморфный локус IL6 (-174G>C) играет важную роль в прогрессировании заболевания и развитии бронхитического фенотипа ХОБЛ. Интерлейкин 6 — один из ключевых участников цитокиновой сети, он играет важную роль в регуляции неспецифических защитных и имммунных реакций организма, так как ускоряет созревание нейтрофилов, макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров и стимулирует их активность [10]. Имеются различные сведения об ассоциации полиморфного локуса IL6 (-174G>C) с развитием заболеваний органов дыхания. Известно, что в бронхоальвеолярном лаваже больных ХОБЛ уровень IL6 значительно выше, чем у здоровых индивидов, который стимулируется действием сигаретного дыма [10]. IL6 оказывает влияние на транскрипционный уровень С-реактивного белка, усугубляя течение воспалительного процесса. He с соавт. (2009) установлено значительное превышение частоты аллеля C у больных ХОБЛ с быстрым снижением показателей функции внешнего дыхания [11]. Опираясь на результаты других исследований, можно предположить, что полиморфный локус IL6 (-174G>C) играет определенную патогенетическую роль в развитии бронхиальной обструкции, связанную с чрезмерным воспалительным ответом, что согласуется с нашими данными [12] Ассоциация с ХОБЛ ранней манифестации была установлена с локусом IL1RN (VNTR), гетерозиготный генотип данного локуса являлся маркером устойчивости к развитию бронхитического фенотипа ХОБЛ. Было выявлено взаимодействие данного локуса со статусом курения, что указывает на важную роль IL1RN в формировании ХОБЛ при воздействии сигаретного дыма на органы дыхания. Рецепторный антагонист интерлейкина 1 (IL1RN) относится к семейству интерлейкина 1. Взаимодействуя с тем же рецептором, что и IL1, IL1RN ингибирует связывание IL1, но не вызывает дальнейшего проведения внутриклеточного сигнала, проявляя, тем самым, противовоспалительные свойства [13]. IL1B является пусковым интерлейкином каскада провоспалительных цитокинов и реализатором воспалительных реакций, а также всего комплекса защитных реакций организма, именуемых острофазным ответом [13]. Во втором интроне гена IL1RN имеется VNTR. Эта область содержит три потенциальных сайта связывания белков острой фазы, и различное число повторов в данной области может иметь функциональное значение. Ранее была показана ассоциация IL1RN (VNTR) с ХОБЛ в различных популяциях [14]. С развитием ХОБЛ средней тяжести без развития тяжелых осложнений ассоциировали локусы TNFA (-308G>A) и LTA (252A>G), кроме того локус TNFA (-308G>A) был связан с поздней манифестацией ХОБЛ. TNFA и LTA относятся к провоспалительным цитокинам суперсемейства TNF, которые секретируется многими типами клеток, главным образом, макрофагами и моноцитами. Взаимодействуя с цитокинами, ростовыми факторами, факторами транскрипции, рецепторами клеточной поверхности и белками острой фазы, TNFA является мощным паракринным

67

и аутокринным медиатором воспаления и иммунного ответа. TNFA индуцирует экспрессию и секрецию матриксных металлопротеиназ, взаимодействуя с активируемыми протеиназой рецепторами (PAR) [15]. При избыточной секреции TNFA активирует макрофаги и нейтрофилы, вызывая тем самым синтез каскада интерлейкинов, в котором наиболее важными являются IL1, IL6, IL8, IL10 [15]. Показано, что локус гена TNFA (-308G>A) связан с менее тяжелой формой ХОБЛ [16]. Наши результаты подтверждают вклад генов иммунорегуляторных молекул семейства TNF в развитие ХОБЛ и вариабельность тяжести течения бол Проведенный анализ ассоциации генов молекул иммунного ответа с развитием ХОБЛ позволил выявить гены, полиморфные варианты которых ассоциировали с формированием, возрастом манифестации, различными фенотипами и тяжестью течения ХОБЛ. Определены патогенетически значимые взаимодействия генетических локусов с курением при развитии заболевания. Работа получила частичную финансовую поддержку Российского фонда фундаментальных исследований (№ 13-04-00287) и Российского Гуманитарного Научного Фонда (№ 13-06-00101). ЛИТЕРАТУРА 1. Чучалин А.Г. Пульмонология: национальное руководство / Под. ред. А.Г. Чучалина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 960 с. 2. www.goldcopd.com. GOLD Workshop Report: Global Strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2011 3. Hackett T.L., Holloway R., Holgate S.T., Warner J.A. Dynamics of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokine release during acute inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: an ex vivo study // Respir Res. — 2008. — Vol. 29, № 9. — P. 47. 4. Корытина Г.Ф., Целоусова О.С., Ахмадишина Л.З., Бабенкова Л.И., Викторова Т.В. Анализ ассоциации полиморфных локусов генов медиаторов воспаления (IL1В, TNFA, LTA, IL8, IL6, IL1RN, IL10, TGFb, TLR4, DBP) с развитием хронических заболеваний респираторной системы у детей // Медицинская генетика. — 2008. — T. 7, № 2 (68). — С. 17-26. 5. PLINK v. 1.0 http://pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/plink/ contact.shtml#cite 6. SNPStats http://bioinfo.iconcologia.net/SNPstats_web 7. Wood A.M., Bassford C., Webster D., Newby P., Rajesh P., Stockley R.A., Thickett D.R. Vitamin D-binding protein contributes to COPD by activation of alveolar macrophages // Thorax. — 2011. — Vol. 66, № 3. — P. 205-10. 8. Bakke P.S., Zhu G., Gulsvik A., Kong X., Agusti A.G., Calverley P.M., et al. Candidate genes for COPD in two large data sets // Eur. Respir. J. — 2011. — Vol. 37, № 2. — P. 255-63. 9. Chishimba L., Thickett D.R., Stockley R.A., Wood A.M. The vitamin D axis in the lung: a key role for vitamin D-binding protein // Thorax. — 2010. — Vol. 65, № 5. — P. 456-62. 10. Barnes P.J. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease // Pharmacol. Rev. — 2004. — Vol. 56, № 4. — P. 515-548. 11. He J.Q., Foreman M.G., Shumansky K., Zhang X., Akhabir L., Sin D.D. et al. Associations of IL6 polymorphisms with lung function decline and COPD // Thorax. — 2009. — Vol. 64, № 8. — P. 698-704. 12. Hackett T.L., Stefanowicz D., Aminuddin F., Sin D.D., Connett J.E., Anthonisen N.R., Paré P.D., Sandford A.J. Effect of gene environment interactions on lung function and cardiovascular disease in COPD // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. — 2011. — Vol. 6. — P. 277-287. 13. Dinarello C.A. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases // Blood. — 2011. — Vol. 117, № 14. — P. 3720-3732. 14. Shukla R.K., Kant S., Bhattacharya S., Mittal B. Association of cytokine gene polymorphisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Oman Med. J. — 2012. — Vol. 27, № 4. — P. 285290. 15. Hozumi A., NishimuraY. Nishiuma T., Kotani Y., Yokoyama M. Induction of MMP-9 in normal human bronchial epithelial cells by TNF via NF-kB-mediated pathway // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2001. — Vol. 281. — P. L1444–L1452. 16. Córdoba-Lanús E., Baz-Dávila R., de-Torres J.P., RodríguezPérez M.C., Maca-Meyer N., Varo N., Medina-Coello C., Aguirre-Jaime A., Casanova C. TNFA-863 polymorphism is associated with a reduced risk of chronic obstructive pulmonary disease: a replication study // BMC Med. Genet. — 2011. — Vol. 10, № 12. — P. 132.

Пульмонология. Антимикробная терапия


68

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

УДК 616.24-002.182-07

Анализ клинической диагностики саркоидоза в новых организационных условиях И.Ю. ВИЗЕЛЬ, А.А. ВИЗЕЛЬ Казанский государственный медицинский университет

Визель Ирина Юрьевна кандидат медицинских наук, ассистент кафедры фтизиопульмонологии 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 тел. (843) 296-25-99, e-mail: tatpulmo@mail.ru

Были проанализированы 1094 случая обращения за меди­ цинской помощью больных, обратившихся к врачу первич­ ного звена, или выявленных при рентгенологическом обсле­ довании в период с октября 1995 года по июль 2013 года. Федеральные и локальные организационные мероприятия приводят к улучшению диагностики саркоидоза, повыше­ нию частоты проведения биопсии, снижению частоты необоснованного применения противотуберкулезных пре­ паратов и системных глюкокортикостероидов. Авторы указали, что необходима дальнейшая образовательная и организационная работа для улучшения оказания помощи больным саркоидозом в России. Ключевые слова: саркоидоз, первичная диагностика, ле­ чение.

The analysis of clinical diagnosis of sarcoidosis in new organizational conditions I.YU. VIZEL, A.A. VIZEL Kazan State Medical University

Were analyzed 1094 cases of treatment-seeking patients who have turned to primary care physicians or detected by X-ray examination in the period from October, 1995 to July, 2013. Federal and local institutional arrangements lead to a better diagnosis of sarcoidosis, an increase in incidence of biopsy, frequency reduction of abusive application of antitubercular drugs and system glucocorticosteroids. The authors stated that further educational and organizational work to improve the delivery of care to patients with sarcoidosis in Russia is required. Key words: sarcoidosis, primary diagnosis, treatment.

Саркоидоз — эпителиоидноклеточный гранулематоз неизвестной природы — остается предметом изучения специалистов различного профиля. Электронная библиотека PubMed насчитывает более 24 тысяч публикаций по данному заболеванию, а на сайте зарегистрированных контролируемых клинических исследований (http://clinicaltrials.gov) мы находим более 100 активных проектов. Тем не менее, последнее международное соглашение по саркоидозу было опубликовано в 1999 году, после которого не произошло принципиальных изменений в подходах к этому заболеванию [1]. Авторы ключевых работ по саркоидозу именуют его «великим имитатором», поскольку нередко «классическая картина» заболевания может приводить к серьезным заблуждениям [2]. В России с 2003 года саркоидоз был передан в общую сеть здравоохранения,

что расширило диагностический поиск при этом заболевании от флюорографической находки до полиорганного страдания. В Республике Татарстан была реализована уникальная схема диагностики и лечения больных саркоидозом, соответствующая международным стандартам ведения этой группы больных. Был осуществлен перевод больных саркоидозом из противотуберкулезных учреждений в общую лечебную сеть, что уменьшило не только вероятность инфицирования и суперинфицирования этих больных микобактериями туберкулеза (в том числе с множественной и широкой лекарственной устойчивостью), но и вероятность рецидивирующего течения саркоидоза. Повысилась обращаемость этих больных за медицинской помощью, что почти в 2 раза удвоило выявляемость саркоидоза в Татарстане [3]. Внедрение «Порядка оказания меди-

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. цинской помощи больным бронхолегочными заболеваниями» для пациентов с саркоидозом в г. Омске позволило обеспечить гистоморфологическую верификацию диагноза в 100% случаев, организовать комплексную терапию и диспансерное наблюдение, добиться сокращения количества рецидивов заболевания, обеспечить реабилитацию пациентов [4]. Процесс первичной диагностики саркоидоза остается серьезной проблемой. Такие достижения имидж-диагностики, как компьютерная томография высокого разрешения и позитронно-эмиссионная томография, рассматриваются сегодня как совершенные методы определения места для взятия биоптата из лимфатического узла, легкого или другого органа [5]. Цель работы ― проведен анализ процесса первичной диагностики саркоидоза от обращения пациента к врачу первичного звена, дообследования у пульмонолога и до гистологического подтверждения или исключения диагноза. Методы работы Была создана электронная база данных в виде электронной таблицы программы Excel Microsoft 2010 в среде Windows 7, в которую заносили данные 1094 случая диагностического поиска у больных, обратившихся к врачу первичного звена, или выявленных при лучевом обследовании и направленных к пульмонологу в Казани с вероятным диагнозом саркоидоз (342 мужчины и 752 женщин) в период с 11 октября 1995 года по 4 июля 2013 года. Изменения, вызвавшие предположение о саркоидозе, были установлены в период с 1969 по 2013 гг. Результаты работы Распределение пациентов по годам выявления представлено на рисунке 1. Очевидно, что количество больных, активно обращавшихся к пульмонологу с годами, не снижается. Рисунок 1. Распределение пациентов, проконсультированных пульмонологом в связи с подозрением на саркоидоз

Среди обратившихся преобладали пациенты из Республики Татарстан (78,83%), Республики Марий Эл (5,7%), Удмуртии (2,3%), Мордовии (2,3%), Чувашии (2,3%), Башкортостана (1,7%), Ульяновской области (1,6%), Нижнего Новгорода (1,1%), Самарской области (0,7%) тогда как из остальных

69

регионов России было 5 и менее пациентов (<1% из каждого). Причиной дальнейшего диагностического поиска чаще всего было вывление изменений при профилактической флюорографии легких (45,4%), среди причин первичного обращения к врачу были жалобы со стороны органов дыхания (22,6%), суставов (12,2%), кожи (8,5%), слабость (3,2%), увеличение периферических лимфатических узлов (2,2%), неврологические жалобы (0,6%), снижение зрения (0,6%), боли в животе (0,2%) и воспаление слюнных желез (0,1%). Рентгенографические находки составили 3,8%, а первичные изменения на РКТ — 0,5% (распределение отражает рис. 2). Рисунок 2. Распределение причин обращения к врачу больных, проконсультированных впоследствии пульмонологом в связи с подозрением на саркоидоз

Распределение первичных диагнозов у больных, оказавшихся впоследствии на приеме у «саркоидолога» представлено на рисунке 3. На диаграмму вынесены диагнозы, частота которых составила более 1%. Рисунок 3. Распределение первичных диагнозов, выставленных больным, проконсультированным впоследствии пульмонологом в связи с подозрением на саркоидоз

После дообследования у пульмонолога только 7 диагнозов превысили по частоте 1% и распределились следующим образом: саркоидоз — 78,6%, туберкулез — 6,7%, опухолевые заболевания — 2,1%, узловатая эритема — 2,0%, диссеминированный процесс в легких неясного генеза — 1,6%, лимфомы — 1,6%, острый бронхит — 1,1%. После установления клинического диагноза 2 диагноза превысили 1% по частоте — саркоидоз

Пульмонология. Антимикробная терапия


70

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

95,5%, узловатая эритема — 1,0%, следом за ними шла онкопатология, оставлявшая 0,5%, а туберкулез составил 0,3%. Изменения частот диагнозов на трех диагностических этапах отражает таблица 1. Очевидно, что на этапе первичной диагностики, где преобладали больные с изменениями на флюорограммах, чаще всего предварительным диагнозом оказался туберкулез. Реальная частота туберкулеза в этой популяции больных оказалась в 74 раза ниже, чем предполагалось. 13,8% больных получили в период диагностического процесса противотуберкулезные препараты с лечебной или профилактической целью (то есть в 22,3 раза чаще, чем это было оправдано окончательным диагнозом). После постановки первого диагноза 48% врачей проводили дообследования, не применяя активной терапии, 19,2% назначили антибиотики, 9,8% — противотуберкулезную терапию, 7,1% — сочетание антибактериальных средств с нестероидными противовоспалительными (НПВС), 5,5% — только НПВС, 2,6% — системные глюкокортикостероиды (СКС), 1,5% — альфа-токоферол, 1,3% — короткий курс антибиотиков с переходом на противотуберкулезные средства и 1% — муколитики, остальные препараты применялись реже. Для дальнейшей статистической обработки были выделены 528 пациентов, у которых диагноз саркоидоз был подтвержден при инвазивном дообследовании (32,8% мужчин и 67,1% женщин; средний возраст 42,6±0,5 года, от 15 до 76 лет). Среди этих больных первыми вероятными диагнозами, частота которых превысила 1%, был туберкулез (24,1%), саркоидоз (17,4%), пневмония (12,9%), узловатая эритема (7,2%), онкологическая патология (6,6%), острый бронхит (5,9%), артрит (4,2%), диссеминация неясного генеза (4,0%), лимфогранулематоз (2,7%), внутригрудная лимфаденопатия неясного генеза (2,5%) и ОРВИ (1,3%). Лидирующая позиция туберкулеза в спектре вероятных диагнозов у больных с вновь выявленным

и верифицированным позднее саркоидозом может объясняться тем, что в 45,3% случаев диагностический поиск начинался после выявления изменений на флюорографии и пациенты были направлены сразу в противотуберкулезный диспансер в результате чего 17% больных получали противотуберкулезные препараты. Эта ситуация имела динамику во времени, в связи с изменениями в организации помощи этим больным. В 2003 году в России была упразднена VIII группа диспансерного учета, пациенты перешли под наблюдение общей врачебной сети. При сравнении больных саркоидозом, выявленных по 2003 год включительно и позднее было отмечено снижение флюорографического выявления с 50,3 до 42,7% (p>0,05), а частота необоснованного применения противотуберкулезных препаратов снизилась с 27,1 до 12,0% (p<0,01). Доля верифицированных на тканевом и клеточном уровне в эти периоды была 39,7 и 54,8% (p<0,01). В Татарстане порядок оказания помощи больным саркоидозом изменился в 2010 году. Среди 875 больных из Республики Татарстан до 2011 года имели верификацию диагноза 43,7%, а после — 63,4% (p<0,01). Несмотря на то, что каждый пятый пациент, прошедший дифференциальную диагностику с саркоидозом как до 2011, так и после 2011 года прошел дообследование у фтизиатра (22,7 и 21,7%, соответственно, p>0,1), назначение противотуберкулезных препаратов среди всех обратившихся снизилось с 13,4 до 6,8% (p<,05). Среди 406 жителей Татарстана, у которых саркоидоз был верифицирован биопсией, как до 2011, так и после 2011 года, выявленные при флюорографии изменения были основанием для дальнейшего дообследования в 50,7 и 40,2% случаев (p>0,05). Туберкулез, как вероятный первичный диагноз туберкулез врачи выставляли в 25,7 и 19,6% (p>0,1), противотуберкулезные препараты были назначены в 17,8 и в 7,8% случаев, соответственно (p<0,05). Пневмония, как первый диагноз, была выставлена

Таблица 1. Диагнозы, выставленные больным с подозрением на саркоидоз на разных этапах диагностического процесса (n=1094) Нозологии

Первичный диагноз (%)

Диагноз после дообследования (%)

Клинический диагноз (%)

Туберкулез

22,2%

6,7%

0,3%

Саркоидоз

21,5%

78,6%

95,5%

Узловатая эритема

10,7%

2,0%

1,0%

Пневмония

10,4%

0,8%

0,3%

Бронхит острый

6,6%

1,1%

0,3%

Артрит

4,0%

0,4%

0,1%

Лимфаденопатия ВГЛУ неяснонго генеза

4,0%

0,2%

0%

Онкозаболевание

3,8%

2,1%

0,5%

Диссеминация неясного генеза

3,7%

1,6%

0,1%

Лимфомы

1,9%

1,6%

0,2%

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

71

Рисунок 4. Врачебные назначения больным после установления верифицированного биопсией диагноза саркоидоз до 2011 и начиная с 2011 года

До 2011 года в 9,9 и 16,7% случаев, а антибактериальные препараты назначались в 27,2 и 24,5% случаев, соответственно. Следует отметить, что как до 2010 года, так и после в 48 и 55,9% случаев, соответственно, избиралась выжидательная тактика и лечение в период дообследования назначено не было. Перечень назначений больным после постановки верифицированного биопсией диагноза саркоидоз до 2011 и начиная с 2011 года отражен на рисунке 4. После передачи больных в общую сеть и пульмонологические отделения частота стартовой терапии системными глюкокортикостероидам снизилась с 24,7 до 7,9% (p<0,05), прекратилось превентивное назначение противотуберкулезных препаратов, тогда как частота применения пентоксифиллина не изменилась (24,7 и 28,4%, соответственно). Заключение Проведенный анализ показал, что стремление к верификации диагноза саркоидоз на тканевом и клеточном уровне в период его первичной диагностики обосновано высокой частотой заболеваний опухолевой природы со сходной клинической симптоматикой и лучевой картиной. Приведение оказания помощи больным саркоидозом к уровню международных и отечественных федеральных рекомендаций [6] привело к увеличению частоты подтверждения диагноза, снижению частоты применения системных глюкокортикостероидов и противотубер-

2011 год и позже кулезных средств. В то же время увеличилось число случаев с ошибочно выставляемым первичным диагнозом пневмония, а применение антибиотиков в качестве стартовой терапии не уменьшилось. Это свидетельствует о необходимости дальнейшей образовательной и организационной работы в практическом здравоохранении по оказанию помощи больным саркоидозом на современном этапе развития мировой и отечественной медицины. ЛИТЕРАТУРА 1. Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M. et al. Statement on sarcoidosis // Amer. J. Crit. Care Med. –– 1999. — Vol. 160. — № 2. — P. 736-755. 2. James D.G. Sarcoidosis 2001 // Postgrad. Med. J. — 2001. — Vol. 77. — № 905. — P. 177-180. 3. Визель А.А., Созинов А.С., Фаррахов А.З., Туишев Р.И., Потанин В.П., Амиров Н.Б., Гуслякова Р.П., Сафин И.Н., Визель И.Ю., Потанин А.В. Оказание медицинской помощи больным саркоидозом в Республике Татарстан // Эффективная фармакотерапия: Пульмонология и отринолярингология. — 2011. — № 4. — С. 6-11. 4. Петров Д.В., Овсянников Н.В., Кононенко А.Ю. и др. Результаты внедрения «Порядка оказания медицинской помощи больным саркоидозом» в городе Омске // Вестник современной клинической медицины. ― 2013. ― 6 (2). ― С. 42-46. 5. Israel-Biet D., Valeyre D. Diagnosis of pulmonary sarcoidosis // Curr. Opin. Pulm. Med. 2013 Jul 22. [Epub ahead of print] 6. Пульмонология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. акад. А.Г. Чучалина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — С. 548-564.

WWW.MFVT.ru Пульмонология. Антимикробная терапия


72

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

УДК 611.018.5:616.24-002.182

Особенности микроэлементного состава крови больных с саркоидозом О.А. ДЕНИСОВА, К.К. ЕГОРОВА, Г.Э. ЧЕРНОГОРЮК, Н.В. БАРАНОВСКАЯ, Л.П. РИХВАНОВ, Г.М. ЧЕРНЯВСКАЯ, А.Н. ГОЛОЩАПОВА Томская областная клиническая больница Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск   Национальный исследовательский Томский политехнический университет В статье представлены результаты исследования химических эле­ ментов (Ca, Sc, Cr, Fe, Co, Zn, Br, Rb, Ag, Ba, Sr, Nd, As, Au, La, Th, U, Hf, Cs, Tb, Ta, Sm, Eu, Yb, Lu) методом инструментального нейтронноактивационного анализа в крови 109 больных с дебютом саркоидоза в сравнении контролем (28 человек). При саркоидозе выявлено пониженное содержание Sc, Fe, Co, Zn, Rb (р<0,001), высокое содержание Th (р<0,001), La (р<0,003) в крови. Выявлены ассоциации данных элементов с формен­ ными элементами крови и показателями имунного статуса. Не найде­ Денисова Ольга Александровна но значимых корреляций между химическими элементами и степенью кандидат медицинских наук, врач-пульмонолог одышки, показателями функции внешнего дыхания, рентгенологиче­ консультативно-диагностической поликлиники скими стадиями заболевания, возрастом, частотой регресса или про­ 634026, г. Томск, ул. Розы Люксембург, д. 101, кв. 198 грессирования, наличием курения, употребления лекарств. Повышенный тел. 8-952-883-64-83, e-mail: oadeni@yandex.ru уровень лантана и гафния может способствовать формированию гра­ нулематозных реакций в организме, нельзя исключить, что это свой­ ство имеет локальное значение в изучаемом регионе. Влияние данных микроэлементов на развитие саркоидоза опосредовано воздействием на клеточные элементы крови и иммунные процессы в организме. Ключевые слова: саркоидоз, микроэлементы, нейтронноактивационный анализ.

Features of trace element composition of the blood in sarcoidosis patients O.A. DENISOVA, K.K. EGOROVA, G.E. CHERNOGORYUK, N.V. BARANOVSKAYA, L.P. RIKHVANOV, G.M. CHERNYAVSKAYA, A.N. GOLOSCHAPOVA Tomsk Regional Clinical Hospital Siberian State Medical University, Tomsk National Research Tomsk Polytechnic University The results of the study of chemical elements (Ca, Sc, Cr, Fe, Co, Zn, Br, Rb, Ag, Ba, Sr, Nd, As, Au, La, Th, U, Hf, Cs, Tb, Ta, Sm, Eu, Yb, Lu) by instrumental neutron activation analysis of the blood of 109 patients with onset of sarcoidosis versus control (28 people) are presented in the article. In blood of patients with sarcoidosis was found low content of Sc, Fe, Co, Zn, Rb (p <0.001), high content of Th (p<0.001), La (p<0.003). There are associations of these elements with the blood formed elements and immune status parameters. No significant correlations between chemical elements and the degree of dyspnea, respiratory functions, radiological disease states, age, frequency of regression or progression, smoking and using drugs were found. High level of lanthanum and hafnium may contribute to the formation of granulomatous reactions in the body. This characteristic may have a local value in the studied region. Influence of these trace elements on the development of sarcoidosis is mediated by action on blood cells and immune processes in the body. Key words: sarcoidosis, trace elements, neutron activation analysis.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. В настоящее время этиология саркоидоза окончательно не ясна. В качестве причин этого заболевания предполагаются некоторые инфекционные и неинфекционные факторы [1, 2]. По данным литературы, способностью стимулировать образование гранулемы обладают пыль алюминия, бария, бериллия, кобальта, меди, золота, редкоземельных металлов (лантаноидов), титана и циркония [3, 4]. Возможно, что по причине отсутствия определенных данных об этиологии заболевания, нет общего подхода к лечению этого заболевания в разных странах [1, 2]. Характер течения саркоидоза весьма различен. В большинстве случаев (60-70 %) заболевание не прогрессирует, а изменения в легких подвергаются регрессии. Заболевание может протекать с внелегочными проявлениями. Имеется ряд и других клинических особенностей саркоидоза, причина которых до сих пор остается неясной. В Томской области проблема саркоидоза является актуальной, наблюдается рост заболеваемости данной формой патологии [5]. В прошлых наших работах показана связь патологии щитовидной железы с микроэлементами, что побудило исследовать микроэлементный состав крови больных саркоидозом [6]. Цель — изучить содержание широкого спектра химических элементов в крови больных саркоидозом, сопоставить ее с клинической картиной заболевания. Материалы и методы исследования В крови 109 больных определяли элементы Ca, Sc, Cr, Fe, Co, Zn, Br, Rb, Ag, Ba, Sr, Nd, As, Au, La, Th, U, Hf, Cs, Tb, Ta, Sm, Eu, Yb, Lu. Среди них диагноз был верифицирован у 83 пациентов (78 %), у пациентов с неверифицированным диагнозом у 7 (6,4%) человек диагностирован синдром Лефгрена, что является патогномоничным признаком и не требует обязательной верификации, у 9 (8,2%) диагноз был поставлен на основании характерной клиники, исключения туберкулеза, онкопроцессов. Возраст пациентов составлял 22–73 лет (42,6±13,1 лет), из них 73 (57,2%) женщины и 54 (42,8%) мужчин. Саркоидоз 1 стадии был диагностирован в 21 случае (19,2%), у 85 пациентов диагностирована 2 стадия (77,9 %), в 3 (2,8%) случаях заболевание дебютировало с 3 стадии. Группой сравнения явились лица без саркоидоза 28 человек, 16 (58,8%) женщин и 12 (41,2%) мужчин, медиана возраста составила

73

40,5±3 лет. Все пациенты наблюдались врачомисследователем от 1,5 до 4 лет. Объем лабораторно-инструментальных методов исследования включал: общеклинические методы обследования, спирометрию, СКТ ОГК, уровень электролитов крови (кальция, калия, натрия), УЗИ органов брюшной полости, иммунный статус, определение цитокинов (ИЛ6, ИЛ8, ФНОальфа). Кровь забиралась в пластиковые контейнеры, замораживалась, высушивалась в муфельной печи, определение химических элементов нейтронно-активационным анализом в аттестованной лаборатории ядерно-геохимических методов исследования кафедры геоэкологии и геохимии Томского политехнического университета (ГЭГХ ТПУ). Статистическая обработка полученных данных выполнена средствами STATISTICA 8.0 (U-тест Манна-Уитни, ранговые корреляции Спирмена). Результаты и обсуждение Распространенность химических элементов в крови подчиняется основным геохимическим законам, закону Оддо-Гаркинса, наблюдается уменьшение содержания химических элементов в крови с увеличением их порядкового номера. Так, Sm, Ce, Sb детектировались в единичных пробах крови, как больных, так и здоровых людей. Близкое к нормальному было распределение кальция, натрия, скандия, распределение остальных микроэлементов было неправильным. Кровь больных с саркоидозом достоверно отличается повышенным содержанием Hf и La. При патологии выявлен дефицит Fe, Zn, Co, Sc, Rb, нужно отметить, что большая часть данных элементы, кроме скандия и рубидия, являются эссенциальными микроэлементами. Согласно нашим данным, в Томской области нет дефицита вышеуказанных микроэлементов в популяции, по железу и рубидию наблюдается избыток в крови здоровых лиц. Можно предположить связь дефицита эссенциальных микроэлементов с патогенезом саркоидоза. Данные литературы об участии вышеперечисленных микроэлементов в этиологии и патогенезе саркоидоза немногочисленны. Исследователями было найдено значительное снижение содержания цинка в крови больных саркоидозом [7]. Есть данные о низком содержании Mn в бронхоальвеолярном лаваже пациентов с саркоидозом, Zn,

Таблица 1. Содержание микроэлементов в крови больных саркоидозом и контрольной группы Микроэлементы, мг/кг

Группы сравнения больные (n=109)

Значение р

контроль (n=28)

Hf

0,013 (0,005; 0,018)

0,0002 (0,0002; 0,007)

0,003

Sc

0,004 (0,002; 0,005)

0,001 (0,001; 0,003)

<0,001

Rb

8,5 (7,5; 9,4)

10,0 (9,2; 10,8)

<0,001

Fe

1115 (980; 1290)

1830 (1375; 2100)

<0,001

Zn

3,8 (0,55; 7,33)

11,78 (4,29; 24,66)

<0,001

Co

0,07 (0,02; 0,16)

0,23 (0,11; 0,37)

<0,001

La

0,023 (0,01; 0,03)

0,001 (0,001; 0,02)

<0,001

Пульмонология. Антимикробная терапия


74

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Cr и Ni при других интерстициальных легочных заболеваниях (ИЛЗ) [8]. Авторы делают предположение о дефиците микроэлементов в связи с оксидативным стрессом и влиянием на иммунное воспаление при ИЛЗ. Дефицит железа в нашем исследовании не коррелировал с уровнем гемоглобина и эритроцитов, кроме того, анемия была выявлена всего лишь у 2 пациентов (1,8%). Метод ИННА определяет содержание микроэлементов вне зависимости от валентности и химического соединения [9], таким образом, выявленный дефицит железа связан не с железом гема, а с другими транспортными белками и ферментами. В литературе встретились данные о способности оксалата кальция, добавленного в культуру альвеолярных макрофагов, способствовать аккумуляции ферритина, что приводит к усиленной выработке цитокинов и формированию саркоидной гранулемы [10]. Учитывая эти данные, можно предполагать повышенную потребность железа в гранулемах при саркоидозе и формированию дефицита в крови. Это предположение подтверждают следующие данные: в группе пациентов с синдромом консолидации легочной ткани медиана содержания железа крови была достоверно ниже (910 мг/кг), чем при других формах поражения легких (1100 мг/кг), p=0,03. Изучены связи химических элементов, содержание которых достоверно отличались от контрольных. Не было найдено значимых корреляций между выраженностью одышки, параметрами функции внешнего дыхания (ФВД), рентгенологическими стадиями заболевания, возрастом, частотой регресса, прогрессирования и химическими элементами. Не было различий уровня микроэлементов в зависимости от факта курения и принимаемых препаратов. Было выявлено повышенное накопление скандия у женщин. Обнаружены средней силы и многочисленные слабые связи между микроэлементами, показателями крови и иммунного статуса. Установлена обратная связь Fe с ИЛ-8 (r=-0,6; p=0,003), Т-лимфоцитами (r=-0,5; p=0,01) и В-лимфоцитами (r=-0,55; p=0,001), прямая связь с циркулирующими иммунными комплексами (r=0,4; p=0,01), числом моноцитов крови (r=0,3; p=0,02). Кобальт связан с уровнем В-лимфоцитов крови (r=0,4; p=0,02). Наблюдалась положительная корреляция Sc с уровнем Т-лимфоцитов (r=0,4; p=0,02), и частотой синдрома Лефгрена (r=0,3; p=0,02). Выявлена связь между спонтанным НСТ (нитросиний тетразолий)-тестом и Zn (r=-0,5; p=0,001). По нашим данным, в Томске и области существуют источники поступления лантана и гафния (предприятия нефтеперерабатывающей промышленности, ТЭЦ и ГРЭС, ядерно-топливного цикла) [9]. Эти МЭ достоверно чаще обнаруживаются у пациентов, имеющих профессиональные вредности химической природы, в этой подгруппе достоверно выше частота прогрессирования легочного саркоидоза. О возможном влиянии лантаноидов на развитие саркоидоза упоминается

‘5 (74) октябрь 2013 г. в литературе. Лантан является химическим аналогом кальция [11], который является важным и хорошо изученным звеном в патогенезе заболевания. Корреляций с кальцием обнаружено не было, как по данным ИННА, так и с показателями биохимической лаборатории, выявлена отрицательная связь лантана с К крови (r=-0,42; p=0,02), что можно объяснить конкуренцией за ионные каналы [11]. Лантан связан положительной связью с иммуноглобулином А крови Ig А (r=0,5; p<0,001), для саркоидоза характерны повышенные концентрации этого иммуноглобулина. Найдена положительная корреляция между размерами медиастинальных лимфоузлов и уровнем лантана крови (r=0,42; p=0,01). Уровень Hf положительно коррелирует с частотой спленомегалии (r=0,3; p=0,02). Полученные данные свидетельствуют о связи данных элементов с развитием саркоидоза. Таким образом, при саркоидозе выявлен избыток лантана и гафния в крови, дефицит железа, кобальта, цинка, рубидия и скандия. Повышенный уровень лантана и гафния может способствовать формированию гранулематозных реакций в организме, нельзя исключить, что это свойство имеет локальное значение в изучаемом регионе. Механизмом дефицита элементов может быть повышенная потребность и оксидативный стресс в местах формирования гранулем. Влияние данных химических элементов на развитие саркоидоза не является прямым, оно опосредовано воздействием на клеточные элементы крови и иммунные процессы в организме. ЛИТЕРАТУРА 1. Визель И. Ю., Визель А.А. Роль инфекции в патогенезе саркоидоза // Практическая медицина. — 2010. — № 40 — С. 14-17. 2. Marshall T.G., Marshall F.E. Sarcoidosis succumbs to antibioticsimplications for autoimmune disease // Autoimmun. Rev. — 2004. — № 3 — P. 295-300. 3. Саркоидоз: Монография / под ред. А.А. Визеля (Серия монографий Российского респираторного общества; гл. ред. серии Чучалин А.Г. ). — М.: АТМОСФЕРА, 2010. — 416 с. 4. Maier L.A. Clinical approach to chronic beryllium disease and other nonpneumoconiotic interstitial lung diseases // J. Thorac Imaging. — 2002. — № 4. — P. 273-284. 5. Денисова О.А. Опыт организации медицинской помощи больным саркоидозом в Томской области // Здравоохранение Российской Федерации. — 2012. — № 6 — С. 21-24. 6. Денисова О.А. Сопряженность содержания микроэлементов во внешней среде с тиреоидной патологий жителей Томской области // Здоровье населения и среда обитания. — 2007. — № 4. — С. 21-24. 7. Таджиев Ф.С., Кокосов А.Н., Илькович М.М., Сыромятникова Н.В. Содержание стероидных гормонов и микроэлементов в крови больных с диссеминированными процессами в легких// Проблемы туберкулеза. — 1989. — № 11. — С. 6-9. 8. Bargagli E., Monaci F., Bianchi N., Bucci C., Rottoli P. Analysis of trace elements in bronchoalveolar lavage of patients with diffuse lung diseases // Biol. Trace Elem. Res. — 2008. — № 124. — P. 225-235. 9. Рихванов Л.П., Язиков Е.Г., Барановская Н.В., Беляева А.М., Жорняк Л.В., Таловская А.В., Денисова О.А., Сухих Ю.И. Состояние компонентов природной среды Томской области по данным эколого-геохимического мониторинга и здоровье населения // Безопасность жизнедеятельности — 2008. — № 1 (85) — С. 29-37. 10. Ghio A.J., Roggli V.L., Kennedy T.P., Piantadosi C.A. Calcium oxalate and iron accumulation in sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. — 2000. — № 17. — Р. 140-50. 11. Ю.А. Ершов, В.А. Попков, Берлянд А.Я. Общая химия. Биофизическая химия. Химия биогенных элементов. — М.: Высшая школа, 2003. — 560 с.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

75

УДК 616.24-002-053.4

Этиологическая структура внебольничной пневмонии у детей дошкольного возраста Ж.Р. ИБРАГИМОВА, О.И. ПИКУЗА, Р.А. ФАЙЗУЛИНА, А.М. ЗАКИРОВА, Т. Б. МОРОЗ Городская клиническая больница № 18, Казань Казанский государственный медицинский университет Статья посвящена анализу трансформации этиологи­ ческой структуры внебольничной пневмонии у детей до­ школьного возраста за период с 2007 по 2012 гг.. На основа­ нии обследования 226 детей установлено, что за последние 6 лет структура возбудителя внебольничной пневмонии у детей дошкольного возраста существенно изменилась. Преобладающими возбудителями остаются Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes. Отмечено, что за по­ следние 2 года увеличилась частота пневмонии, ассоцииро­ ванной с Mycoplasma pneumonia и Chlamydophila pneumoniae. Ключевые слова: этиология, внебольничная пневмония, дети дошкольного возраста.

Ибрагимова Жанна Рафиковна врач детского отделения 420087, г. Казань, ул. Латышских стрелков, д. 25-12 тел. 8-937-526-15-93, e-mail: pchemka@mail.ru

Etiological structure of community-acquired pneumonia in preschool children ZH.R. IBRAGIMOVA, O.I. PIKUZA, R.A. PHAYZULLINA, A.M. ZAKIROVA, T.B. MOROZ City Clinical Hospital № 18, Kazan Kazan State Medical University

This article analyzes the transformation of the etiological structure of pneumonia in children of preschool age for the period 2007-2012. After examination of 226 children it was revealed that for the last six years the structure of community-acquired pneumonia in preschool children has changed significantly. The predominant pathogens are Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes. It was revealed that over the past two years has increased the occurrence of pneumonia associated with Mycoplasma pneumonia and Chlamydophila pneumoniae. Key words: etiology, community-acquired pneumonia, children of preschool age.

В структуре детской заболеваемости бронхолегочная патология стабильно занимает ведущее место. В частности, распространенность внебольничной пневмонии у детей в РФ составляет 7-17 на 1000 детей в возрасте от 1 месяца до 15 лет [1, 2]. Принципиально важным в постановке диагноза острой пневмонии является этиологический подход [2, 3, 4]. В первые дни заболевания врач педиатр вынужден назначать антибактериальную терапию при отсутствии верификации возбудителя. Но выбранное средство лечения не всегда оказывается эффективным, что, в свою очередь, приводит к смене антибиотика и удлиняет сроки терапии. Трудности этиологической диагностики пневмонии у детей обусловлены ее полиэтиологичностью.

Возбудителями инфекции при пневмонии могут быть как типичные бактериальные агенты (например, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus), так и атипичные возбудители (Mycoplasma pneumonia и Chlamydophila pneumoniae и респираторные вирусы) [5-8]. Влияние каждого из инфекционных агентов на этиологию внебольничных пневмоний зависит от возрастной группы пациентов, причем причиной развития заболевания у детей в большинстве случаев являются смешанные бактериальные или вируснобактериальные инфекции. Однако, в целом, подъемы заболеваемости внебольничной пневмонией в последние годы чаще всего обусловлены атипичными возбудителями [4, 7, 8].

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

76

‘5 (74) октябрь 2013 г.

Целью исследования явился динамический анализ этиологии внебольничных пневмоний у детей дошкольного возраста в условиях детского стационара. Материал и методы исследования Исследование основано на результатах наблюдений за течением внебольничных пневмоний у 226 детей в возрасте от 3 до 7 лет в период с 2007 по 2012 годы. При этом большую часть группы составили дети в возрасте от 3 до 5 лет ― 54% (122 ребенка). Средний срок пребывания больных в стационаре составил 12 дней, что согласуется с медико-экономическими стандартами (приказ МЗ и СР РФ № 411 от 08.06.2007 г.). Пик госпитализации, косвенно отражающий динамику заболеваемости, в 2007-2010 годах приходился на февраль и март, а в 2011 и 2012 годах ― на период с октября по декабрь. Всем больным при поступлении проводился посев отделяемого из зева на микрофлору и чувствительность к антибиотикам, антисептикам, бактериофагам. Специфические антитела классов М и G определялись методом иммуноферментного анализа (ИФА) на базе ООО «Казанский лабораторный центр». Критериями активности инфекции считалось обнаружение Ig M в титре 1:100 и выше и выявление в титре 1:80 Ig G, что расценивалось нами как резко положительный показатель. Результаты исследования Среди обследованных 226 детей у 129 (57,1%) был выявлен определенный возбудитель (табл. 1). Случаи неверифицированного возбудителя (42,9%) внебольничной пневмонии связаны, по-видимому, с тем, что до поступления в стационар дети получали антибиотикотерапию. Как показали результаты проведенного обследования, за последние 6 лет в этиологической структуре внебольничных пневмоний произошли изменения. Среди бактериальных возбудителей внебольничной пневмонии у детей дошкольного возраста Streptococcus pneumoniae выявляется чаще, чем Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes. Частота Staphylococcus aureus как возбудителя внебольничной пневмонии существенно уменьшилась ― с 16% (4 человека из 25) до 3,33% (2 человека из 60). Распространенность Streptococcus pyogenes была почти одинаковой, с незначительными колебаниями. В последние годы в развитии поражения легких у детей возросла роль внутриклеточных патогенов,

среди которых особого внимания требуют Сhlamidia pneumoniae и Mycoplasma pneumonia, опасные изза внутриклеточного паразитирования и длительной персистенции [5, 6, 8]. Маркеры активной инфекции (Ig M) Сhlamidia pneumoniae при острой пневмонии в общей структуре возбудителей увеличились в 4 раза. Пик заболеваемости был отмечен в 2012 году и составил 16,67 % (10 детей). При этом снижения распространенности микоплазменной пневмонии за анализируемый период не выявлено (табл. 1). Подъем заболеваемости острыми пневмониями среди детей, пришелся на осенне-зимний период 2011-2012 гг. Ему предшествовала неблагоприятная эпидемиологическая ситуация, вызванная распространением ОРВИ, на фоне которой возрастает частота бронхолегочной патологии. За последние 2 года в этиологической структуре внебольничных пневмоний у детей дошкольного возраста ведущие позиции заняли Mycoplasma pneumonia и Chlamidia pneumoniae. Как показало проведенное исследование, внебольничная пневмония, обусловленная Mycoplasma pneumonia, у детей дошкольного возраста чаще имеет тяжелое течение, сопровождается высокой температурой и токсикозом. Выявлен семейный характер заболевания микоплазменной пневмонией, когда в одной семье одновременно болели несколько человек, что не характерно для пневмоний, обусловленных бактериальным возбудителем (p<0,05). Особенностью сезонного подъема заболеваемости пневмонией было то, что лечение (симптоматическое, жаропонижающие, отхаркивающие, пероральные полусинтетические пенициллины) на догоспитальном этапе у всех поступивших в стационар детей оказалось безуспешным. Дети поступали в стационар на поздних сроках заболевания, в среднем на 14±2,5 день болезни, что подтверждало отсутствие эффекта от лечения в амбулаторных условиях. Начало заболевания характеризовалось стремительным ухудшением клинической картины. Отмечалось повышение температуры тела до 38-39°С, которое сохранялось до 8-10 дней, с последующим снижением до субфебрильных значений. Лихорадка сопровождалась наличием токсикоза, отмечалась бледность кожных покровов, адинамия, анорексия, головная боль. У детей в возрасте 3-7 лет нередко лихорадка сопровождалась рвотой 52% (13 человек). Были выражены катаральные явления со стороны верхних

Таблица 1. Динамика частоты возбудителей внебольничной пневмонии у детей дошкольного возраста за период 2007-2012 гг. (в %) Mycoplasma pneumonia

Chlamidia pneumonia

Недифференцир. возбуди-тель

16

12

4

40

13,79

17,24

6,9

6,9

41,38

8,7

10,87

15,22

8,69

13,04

43,48

2010 год

7,5

10

12,5

12,5

15

42,5

2011 год

7,69

11,54

11,54

11,54

15,38

42,31

2012 год

3,33

10

11,67

13,33

16,67

45

Возбудитель

St. aureus

Str. Pyogenes

2007 год

16

12

2008 год

13,79

2009 год

Str. Pneumonia

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

77

В биохимическом анализе крови показатели С–реактивного белка были в пределах нормы (p>0,05). Осложнения со стороны сердечно-сосудистой, мочевыделительной и пищеварительной систем не зарегистрированы. Клинико-анамнестические особенности внебольничной пневмонии у детей дошкольного возраста, обусловленной C. pneumoniae показали существенные различия в клинической картине заболевания. Дети с подтвержденной хламидийной пневмонией поступали в стационар в среднем на 9±1,5 день болезни. Начало развития заболевания отмечалось постепенным нарастанием клинической симптоматики. Отмечалось повышение температуры тела до субфебрильных цифр 89,66% (26 человек), которое сохранялось до момента поступления в стационар. Были выражены катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей (явления фарингита, трахеита). У всех детей присутствовал острый ринит с первого дня заболевания. Кашель у 93,1% (27 детей) был влажным с обилием отделяемой мокроты и не менялся за весь период заболевания. В 55,17% (16 человек) случаев отмечалась реакция регионарных лимфатических узлов (тонзиллярные, передние и задние шейные).

дыхательных путей. Кашель в первые 10 дней заболевания был сухим, изнурительным. К концу 2 недели заболевания кашель становился малопродуктивным, приступообразным. Наличие сухого приступообразного кашля не провоцировало развитие симптомов дыхательной недостаточности. Одышка смешанного характера отмечалась крайне редко. Физикальные данные у детей с пневмонией, обусловленной Mycoplasma pneumoniae, были весьма скудные. Разнокалиберные влажные хрипы прослушивались над областью обоих легких, участки укорочения перкуторного звука почти не регистрировались. На рентгенограмме легких определялись инфильтративные очаги с размытыми, нечеткими контурами с тенденцией к слиянию. При проведении контрольной рентгенографии органов грудной клетки отмечалось медленное рассасывание воспалительного инфильтрата, лишь в 76% (19 человек) пневмония разрешилась к 12 дню. В общем анализе крови определялся умеренный лейкоцитоз (11,3 х 109/л) ± 1,6, незначительное ускорение СОЭ (20 ± 2,1) мм/час. Сатурация кислорода в данной группе больных была в пределах допустимых величин (95-96%) при норме 98-100%, что указывало на отсутствие симптомов дыхательной недостаточности.

Таблица 2. Клинические особенности течения внебольничной пневмонии у детей дошкольного возраста в зависимости от возбудителя

Симптомы

Бактериальная пневмония (75 чел.) абс. ч.

%

C. pneumoniae (29 чел.) абс. ч.

1

%

Mycoplasma pneumoniae (25 чел.) абс. ч.

2

% 3

Интоксикация

75

100

12

41,38*

23

92

Дыхательная недостаточность

73

97,33

1

3,45*

2

8*

Отсутствие температурной реакции

2

2,67

3

10,34*

0

0*

Субфебрилитет

25

33,33

26

89,66*

6

24

Фибрильная температура

48

64

0

0*

19

76

Кашель малопродуктивный

21

28

2

6,9*

20

80*

Кашель влажный

52

69,33

27

93,1

5

20*

Мокрота скудная

37

49,33

2

6,9*

21

84*

Мокрота обильная

38

50,67

27

93,1*

4

16*

Ослабление дыхания

15

20

0

0*

0

0*

Влажные хрипы

58

77,33

1

3,45*

20

80

Наличие ринита

9

12

29

100*

2

8

Лейкоцитоз

73

97,33

2

6,9*

4

16*

Семейный характер заболевания внебольничной пневмонией

0

0

0

0

9

36*

Пульмонология. Антимикробная терапия


78

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

При объективном осмотре детей с внебольничной пневмонией, обусловленной C. pneumoniae физикальные данные были фрагментарными. Локальные влажные хрипы над очагом воспаления выслушивались лишь у 3,45% (1 ребенок). На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки определялось значительное усиление легочного рисунка за счет перибронхиальной инфильтрации с наличием мелких, малоинтенсивных очаговых теней преимущественно в нижних отелах легких. У каждого второго больного на рентгенограмме определялась реакция междолевой плевры. Отличительной рентгенологической особенностью хламидийных пневмоний у детей было наличие лимфо-сосудистой реакции корня на стороне воспаления. В общем анализе крови был выражен лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом (16,3 х 109/л) ± 3,1, СОЭ ускорена значительно (30 ± 3,2) мм/час. При сравнительном анализе лабораторных данных у детей дошкольного возраста с маркерами инфекции C. pneumonia и типичными бактериальными пневмониями, достоверных различий выявлено не было (табл. 2). Клинические симптомы внебольничной пневмонии у детей дошкольного возраста, обусловленной типичными бактериальными агентами (Str. pneumoniae, Str. pyogenes, S. aureus) оказались специфичными. В начале заболевания у всех детей присутствовали проявления острого респираторного заболевания. Дети поступали в стационар в среднем на 12±2,1 день болезни. Начало развития заболевания характеризовалось быстрым нарастанием клинической симптоматики. С первых дней отмечалась выраженная лихорадка. На 3-4-й день заболевания на фоне навязчивого малопродуктивного кашля появлялась одышка, преимущественно смешанного характера. Кашель был малопродуктивным со скудной мокротой и трансформирующийся в продуктивный только на 6–7 день пребывания в стационаре. При объективном осмотре детей с внебольничной бактериальной пневмонией локальные влажные хрипы над очагом воспаления выслушивались у 77,33% (58 человек) пациентов, у 20% (15 детей) — ослабление дыхания над очагом воспаления. У всех больных было отмечено притупление перкуторного звука над пораженным участком легкого, у детей старше 5 лет — бронхофония и голосовое дрожание. На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки в прямой проекции регистрировались четкие, гомогенного вида инфильтраты, которые локализовались преимущественно в нижних отделах правого легкого 68% (51 ребенок). В анализе крови нейтрофильный лейкоцитоз (20,3 х 109/л) ± 3,9 со сдвигом лейкоформулы влево, СОЭ ускорена значительно 33±3,8 мм/час. Сатурация кислорода в первые 3 суток лечения в стационарных условиях

‘5 (74) октябрь 2013 г. в динамике не менялась и не превышала 90%, что указывало на наличие дыхательной недостаточности I-II степени. У 60% (45 человек) пациентов в биохимическом анализе крови отмечалось повышение С–реактивного белка. В исходах заболевания в 100% случаев внебольничной пневмонии у детей дошкольного возраста, обусловленной бактериальными возбудителями, имело место клиническое улучшение с полным рентгенологическим разрешением процесса. В 22,67% (17 детей) случаев при проведении контрольной рентгенографии сохранялось диффузное усиление сосудистого рисунка. Таким образом, за последние 6 лет структура возбудителей внебольничной пневмонии у детей дошкольного возраста существенно изменилась. Преобладающими бактериальным возбудителями остаются пневмококк и пиогенный стрептококк. За последние 2 года увеличилась распространенность пневмоний, ассоциированных с Mycoplasma pneumonia и C. pneumoniae, которые составили 29,07% (25 человек) в общей структуре возбудителей заболевания. У большинства больных 65,12% (84 ребенка) отмечалась резистентность воспалительного процесса в легких к традиционно применяемым на догоспитальном этапе антибиотикам, что, несомненно, удлиняло сроки лечения. Проведенный анализ этиологических факторов развития внебольничных пневмоний у детей дошкольного возраста позволил выявить ряд особенностей течения заболевания в зависимости от характера возбудителя. Исходя из этого, выбор стартового антибиотика в лечении внебольничных пневмоний должен основываться на клинико-эпидемиологических особенностях течения современных пневмоний. ЛИТЕРАТУРА 1. Геппе Н.А., Волков И.К. Перспективы развития и проблемы детской пульмонологии в России / /Пульмонология. ― 2007. ― № 4. ― С. 5-6. 2. Григорьев К.И. Современный взгляд на пневмонию у детей и подходы к ее лечению и профилактике // Медицинская помощь. ― 2005. ― № 2. ― С. 3-9. 3. Покровский В.И., Прозоровский С.В., Малеев В.В. и др. Этиологическая диагностика и этиотропная терапия острых пневмоний. ― М: Медицина, 1995. ― С. 272. 4. Таточенко В.К., Катосова Л.К., Федоров А.М. Этиологический спектр пневмонии у детей // Пульмонология. ― 1997. ― № 2. ― С. 29-35. 5. Вишнякова Л.А., Никитина М.А., Петрова С.И. и др. Роль Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumonia и Chlamydia pneumonia при внебольничной пневмонии у детей // Пульмонология. ― 2008. ― № 3. ― С. 43-47. 6. Лыкова Е.А., Боковой А.Г., Бурова А.А. и др. Персистенция пневмотропных возбудителей при острых бронхолегочных заболеваниях у детей // Журн. микробиол. ― 2000. ― № 4. ― С. 43-47. 7. Папаян А.В., Вишнякова А.В., Петрова С.И. и др. Особенности клинического течения внебольничных пневмоний у детей на фоне хламидийной инфекции // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. ― 2004. ― № 4. ― С. 47-50. 8. Хамитов Р.Ф., Пальмова Л.Ю., Новоженов В.Г. Инфекции, вызываемые Mycoplasma pneumonia // Антибиотики и химиотерапия. ― 2001. ― Vol. 46, № 4. ― С. 29-33.

ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «Практическая медицина»

В каталоге «Роспечать» 37140 В республиканском каталоге ФПС «Татарстан Почтасы» 16848 Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

79

УДК 616.24-002.17-053.2

Интерстициальные болезни легких у детей: клинико-лучевая характеристика Д.В. КАЗЫМОВА, Э.Н. АХМАДЕЕВА, Д.Э. БАЙКОВ Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа Республиканская детская клиническая больница, г. Уфа

Казымова Дарья Владимировна доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии 450077, г. Уфа, ул. Чернышевского, д. 104, кв. 140, тел. (347) 255-73-26, e-mail: pediatr@ufanet.ru

В статье представлены результаты обследования 48 пациентов с интерстициальными болезнями легких, нахо­ дившихся в пульмонологических отделениях РДКБ г. Уфы. Определены наиболее часто встречаемые виды интерсти­ циальных болезней легких у детей. Уточнены симптомати­ ка, клинико-лабораторные и рентгенологические особен­ ности при различных интерстициальных болезней легких у детей. Ключевые слова: бронхиолит, экзогенно-аллергический альвеолит, идиопатический фиброзирующий альвеолит. компьютерная томография высокого разрешения (КТВР).

Interstitial lung diseases in children: clinical and radiation characteristics D.V. KAZYMOVA, E.N. AKHMADEEVA, D.E. BAYKOV Bashkir State Medical University, Ufa Republican Children Clinical Hospital, Ufa The article presents the diagnostic results of 48 patients suffering from interstitial lung diseases which stay in pulmonary departments of Republican Children Clinical Hospital in Ufa. The most common types of interstitial lung diseases in children are identified. The symptoms, clinical and laboratory and radiological peculiarities at various interstitial lung diseases of these patients are specified. Key words: bronchiolitis, exogenous allergic alveolitis, idiopathic fibrosing alveolitis, high-resolution computed tomography (HRCT).

Интерстициальные болезни легких (ИБЛ) у детей ― разнородная группа заболеваний, при которых первично поражаются интерстиций, альвеолы и периальвеолярные ткани [1]. Клинический спектр интерстициальных болезней легких у детей шире, чем у взрослых, что связано с процессом развития и созревания организма. В 2002 г. Европейское респираторное общество (ERS) и Американское торакальное общество (ATS) предложили новую классификацию ИБЛ у детей раннего возраста и у детей старших возрастных групп. Были описаны новые клинические формы у детей раннего возраста, что расширило классификацию ИБЛ в этой возрастной группе. У детей раннего возраста в эту

классификацию, прежде всего, вошли заболевания, связанные с патологией сурфактанта и аномалией альвеол. Основными компонентами диагностики ИБЛ, как и у взрослых пациентов, являются изучение и оценка анамнеза, оценка клинической симптоматики, рентгенологическое, функциональное и лабораторное исследование, а также морфологическое изучение материала, полученного при пункционной биопсии ткани легкого [2]. Последнее позволяет с точностью диагностировать ту или иную форму ИБЛ, но у детей применение данной методики существенно ограничено ввиду ее травматичности.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

80

‘5 (74) октябрь 2013 г.

Несмотря на большое разнообразие форм интерстициальных болезней легких, для них характерны общие клинические симпто­м ы. Наиболее распространенным и наиболее ранним клиническим признаком заболевания является одышка, особенно у детей младшего возраста [3, 4]. При многих ИБЛ наблюдается сухой, непродуктивный или со скудной слизистой мокротой кашель [5]. Из общих неспецифических симптомов необходимо отметить потерю веса и отставание ребенка в росте. Прогностически неблагоприятны признаки хронической дыхательной недостаточности ― утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек», изменение формы ногтей по типу «часовых стекол». Аускультативная картина в легких при интерстициальных болезнях легких достаточно специфична. У больных на вдохе прослушиваются нежные крепитирующие хрипы, которые могут быть непостоянными по своей выраженности и локализации [5, 6]. В установлении диагноза ИБЛ последовательно применяются различные диагностические методики ― клинико-лабораторные показатели, функциональные, рентгенологические методы исследования [7]. На этапе лабораторных исследований следует отметить, что изменения в общем и биохимическом анализах крови отражают картину воспалительного процесса, но каких-либо специфических изменений не выявляется. Иммунологические методы диагностики позволяют определить активность иммунопатологического процесса, способствуют установлению этиологии при определении циркулирующих антигенов или антител к ним, что важно для дифференциальной диагностики экзогенно-аллергического альвеолита [2]. Важным функциональным методом диагностики при исследовании функции внешнего дыхания является спирография, при котором обнаруживается преимущественно рестриктивный тип нарушения вентиляции [6]. Необходимо отметить, что применение спирографии у детей также ограничено ввиду невозможности проведения у детей дошкольного возраста, что объясняется неспособностью их адекватно выполнить команды при исследовании. Одним из основных и важных диагностических методов при ИБЛ является рентгенологическое исследование грудной клетки. Различные нозологические формы имеют свои отличительные особенности рентгенологической картины [1].

Значительный прогресс в диагностике ИБЛ за последние годы был обусловлен внедрением в практику рентгеновской компьютерной томографии легких высокого разрешения (КТВР). При использовании этого метода точность установления диагноза составляет до 90% [1]. Благодаря КТВР появилась возможность даже на ранней стадии заболевания в отсутствие выраженных фиброзных изменений в легких не только выделить изменения, свойственные вовлечению легочного интерстиция, но и исключить другие диагнозы, такие как пневмония и опухоли. КТВР рассматривается большинством авторов как метод, альтернативный биопсии легкого и исследованию жидкости бронхоальвеолярного лаважа, особенно у тяжелых больных, когда инвазивные вмешательства затруднительны [8]. Однако проблема диагностики интерстициальных болезней легких у детей остается открытой для обсуждения, накопление фактического материала недостаточное, так как исследования носят ограниченный характер в виду относительной редкости данных заболеваний и ограничений при проведении диагностических мероприятий (спирография, биопсия легочной ткани). С целью уточнения представлений об ИБЛ у детей и возможностей КТВР применительно к интерстициальным заболеваниям легких проведен ретроспективный анализ результатов наблюдений из собственной повседневной практики. Пациенты и методы исследования Под наблюдением находились 142 ребенка в возрасте от 1 месяца до 17 лет, обоего пола. Диагноз выставляли на основании общепринятого обследования больных, которое включало сбор анамнеза, уточнение клинической симптоматики, изучение общеклинических показателей в анализах крови и мочи, биохимического анализа крови, иммунологических тестов, ЭКГ, рентгенографии грудной клетки, данных спирографии, рентгенологической и компьютерной томографии легких. В основную группу вошли 48 детей (рис. 1), страдающих интерстициальными болезнями легких ― идиопатический фиброзирующий альвеолит, экзогенно-аллергический альвеолит, облитерирующий бронхиолит. Для решения поставленной цели больных основной группы распределили на группы больных с альвеолитом и больных с бронхиолитом. Остальные 94 человека (рис. 2), которым проводилась компьютерная томография легких и не было выявлено интерстициального поражения легких, составили контрольную группу.

Таблица 1. Рентгенологическая характеристика заболеваний пациентов контрольной группы (n=68) Rо-признак

Вздутие легочной ткани

Усиление легочного рисунка

Деформация легочного рисунка

Очаговые/инфильтративные тени

Фиброзные изменения/ тяжистость корней легких

%

66,2

91,2

14,7

77,9

7,4

Таблица 2. КТ-признаки заболеваний пациентов контрольной группы (n=98) КТпризнак

Участки «матового стекла»

Очаговые/ Инфильтративные тени

Эмфизематозное вздутие легочной ткани

Бронхоэктазы

Очаги консолидации

%

24,5

52,0

43,9

3,1

15,3

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

81

Рисунок 1. Структура распределения детей в контрольной группе, %

Рисунок 2. Структура распределения детей в основной группе, %

Результаты исследования и их обсуждение У всех детей контрольной группы в анамнезе отсутствовали признаки, указывающие на ИБЛ и (или) системные заболевания. Средний возраст в контрольной группе детей составил 3,2+2,8 лет. Соотношение мужского пола к женскому составило 1,8. В 26% случаев заболевание детей началось в течение первого года жизни. В 13% случаев из общего числа наблюдаемых больных в контрольной группе пневмония протекала на фоне бронхолегочной дисплазии. Основными проявлениями были кашель (93,6%), одышка (71,3%) и повышение температуры тела (33%). Аускультативная картина характеризовалась ослаблением дыхания (43,6%), влажными мелко-пузырчатыми (84%), сочетанием влажных и сухих (24,4%) или крепитирующими хрипами (12,8%). Очаговые/инфильтративные тени были выявлены у больных с пневмонией или острым бронхиолитом, деформация легочного рисунка наблюдалась при пневмонии, хроническом или рецидивирующем бронхитах, а тяжистость корней легких ― при

хроническом бронхите или хронической обструктивной болезни легких. При проведенири КТВР органов грудной клетки чаще всего участки «матового стекла» наблюдались у пациентов с пневмонией, очаговые/инфильтративные тени также как при рентгенологическом исследовании легких ― у детей с острым бронхиолитом или пневмонией, а бронхоэктазы ― у детей, страдающих хроническим бронхитом на фоне синдрома Картагенера и у одного ребенка ― с пневмонией на фоне бронхиальной астмы. Средний возраст детей из группы с ИБЛ составлял 4,7±3,6 лет. Начальные проявления ИБЛ у детей обнаруживались в различные периоды жизни ребенка. В среднем возраст манифестации составлял 2,3+2,1 года. Основную долю больных составили больные облитерирующим бронхиолитом (52,1%). Как и в группе контроля, клиническим симптомом ИБЛ был кашель, который наблюдался у 95,8% больных. Одышка наблюдалась в 82,6% случаев. Кашель и одышка являлись начальными признаками болезни, кашель имел постоянный ха-

Пульмонология. Антимикробная терапия


82

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Рисунок 3. КТ-изображение органов грудной клетки больной А., 4 лет. Очаги локального пневмофиброза. Плеврокостальные, плевромедиастинальные спайки. Участки эмфизематозного вздутия (в наибольшей степени выраженные в язычковых сегментах слева)

Рисунок 4. КТ-изображение органов грудной клетки больного К., 13 лет. Инфильтративные наложения (или уплотнения) в обоих легких. Очаги консолидации, y-образные структуры в субплевральных областях. Парасептальная, центрилобулярная эмфизема, симптом воздушной ловушки

рактер. Изменение концевых фаланг пальцев и ногтей в виде «барабанных палочек» и «часовых стекол» наблюдались у детей в 16,6 % случаев, и в 3 раза чаще у детей с альвеолитами. У 24,4% детей в острый период при аускультации выявлялось ослабление дыхания, диффузные мелкопузырчатые влажные в 39,4% случаев или крепитирующие хрипы ― в 23,9% случаев. Признаки дыхательной недостаточности (тахипноэ и втяжение уступчивых мест грудной клетки при дыхании в покое) наблюдались у 18,9% детей. Аускультативные симптомы обструкции (су-

‘5 (74) октябрь 2013 г. Рисунок 5. КТ-изображение органов грудной клетки больного У., 7 лет. Небольшие очаги эмфизематозного вздутия. Ретикулонодулярные уплотнения. Явления ограниченного пневмофиброза в медиобазальных отделах обоих легких

хие свистящие хрипы) были выявлены у 19,7% детей. Высокая активность показателей иммунного воспаления, нарастающих при обострении заболевания, установлена у больных в 31,25%, лейкоцитоз наблюдался у 20,8% больных, повышение СОЭ ― у 4,1% больных, повышенный уровень IgG в крови ― в 18,8 % случаев. Высокий уровень ЦИК выявлен у 20,8% обследованных детей, чаще всего при облитерирующем бронхиолите (70%). У всех больных с экзогенноаллергическим альвеолитом выявлена грибковая сенсибилизация Riz. nigric. Дефицитная анемия ― у 29,2% больных. В биохимическом анализе крови выявлено повышение АЛТ до 61-70 Е/л ― у 31,3%. Нарушения ФВД, по данным спирографии, не имели выраженный характер. Показатели ЖЕЛ, ФЖЕЛ были умеренно снижены у 28,6% обследованных больных. Индекс Тиффно в этих случаях было выше нормы, что подтверждало рестриктивный характер нарушений. В 61,4% случаев показатели спирометрии соответствовали нормальным значениям (ОФВ1>78,1%). При обычном рентгенологическом исследовании у больных основной группы обнаруживались сходные изменения с группой контроля в виде усиления легочного рисунка в 91,2% случаев, вздутие легочной ткани с двух сторон и их сочетание в 54,2%. Только 16,7% детей имели фиброзно-склеротические изменения при рентгенологическом исследовании. С целью детального уточнения изменений в легких, выявления признаков ИБЛ и подтверждения диагноза применялась компьютерная томография органов грудной клетки. Наиболее частым признаком, выделяемым на полученных изображениях, была картина «матового стекла» ― наиболее частый, неспецифический признак для различных заболеваний легких, характеризующий остроту ― степень агрессивности протекающего процесса, наблюдаемая в 68,8% всех случаев в основной группе. При-

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. чем, картина «матового стекла» чаще наблюдалась у больных с пролиферативным бронхиолитом и экзогенно-аллергическим альвеолитом. Поражение мелких дыхательных путей или перибронхиальный склероз и сужение просвета периферических бронхов (48,8% случаев), очаги консолидации (18,8% случаев), по нашим данным, более характерны для детей с бронхиолитами. Косвенные симптомы хронической обструкции мелких бронхов — негомогенность вентиляции в виде субсегментарных участков повышения прозрачности легкого отмечались у 17,4% обследованных больных с альвеолитами и встречались только у детей, страдающих экзогенноаллергическим альвеолитом. У-образые структуры бронхиол выявлялись только у детей с облитерирующим бронхиолитом (36 и 8%). В 68,8% случаев выявлялась центри- и панлобулярная эмфизема в легких, при бронхиолитах чаще наблюдалась центрилобулярная эмфизема, при альвеолитах – панлобулярная и буллезная. «Сотовое легкое» характеризующееся мелкоячеистой перестройкой архитектоники легкого наблюдалась нами у одного пациента с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом. Таким образом, было установлено, что наиболее характерным интерстициальным заболеванием легких у детей является облитерирующий бронхиолит, составивший 52,1% наблюдений в основной группе. Экзогенно-аллергический альвеолит и идиопатический фиброзирующий альвеолит встречаются реже (39,6 и 8,3% случаев, соответственно). Клиническими признаками ИБЛ являлись кашель, одышка и аускультативную картину, чаще всего, в виде влажных мелкопузырчатых или крепитирующих хрипов, сохраняющиеся в течение дли­т ельного времени. Диагностические воз­м ожности спирометрии ограничены, 61,4% из числа детей, которым проводилась спирография, не имели нарушений функции внешнего дыхания и ее применение у детей ограничено возрастом пациентов. Рентгенологическими признаками болезни являлись распространенное или локализованное повышение прозрачности легких. Симптомы вздутия с усилением легочного рисунка или нормальная рентгенологическая

    

83

картина были обнаружены у 62,5% больных. Эти рентгенологические признаки не исключали диагноз ИБЛ. С целью уточнения характера поражения легких назначалось КТВР, которое позволило подтвердить ИБЛ и исключить другую патологию легких. Получено, что очаги консолидации, перибронхиальные уплотнения, центрилобулярная эмфизема более специфичны для детей с хроническим бронхиолитом. Y-образные структуры бронхиол встречались только при пролиферативных бронхиолитах. Картина «матового стекла» более часто встречалась при экзогенноаллергическом альвеолите и бронхиолите. При альвеолитах наиболее часто отмечали панлобулярную или буллезную эмфизему, субсегментарные ателектазы, по нашим данным, встречались только у больных с экзогенно-аллергическим альвеолитом. Картина сотового легкого наблюдалась у 1 ребенка, страдающего идиопатическим фиброзирующим альвеолитом.

ЛИТЕРАТУРА 1. Лев Н.С. Интерстициальные болезни легких у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. ― 2008. ― 5. ― С. 28-35. 2. Шмелев Г.И. Дифференциальная диагностика интерстициальных болезней легких/ / Consilium medicum. ― 2003. ― 5. ― 4. ― С. 176-181. 3. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias // Am J Res. Crit. Care Med. ― 2002. ― 165. ― Р. 277-304. 4. Байков Д.Э., Ахмадеева Э.Н., Гатиятуллин Р.Ф., Байкова Г.В., Казымова Д.В., Панов П.В. Диагностика заболеваний органов грудной клетки у детей (интерстициальные болезни легких): информационно-методическое письмо. ― Уфа, 2011. ― 20 с. 5. Каганов С.Ю., Розинова H.H., Ардашникова C.H. и др. Диагностические критерии диффузного интерстициального фиброза легких у детей // Вопр. охр. матер. и дет. ― 1981. ― 5. ― С. 11-16. 6. Hitman B.C., Amaro-Golvez R. Diagnosis and treatment of interstitial lung disease in children // Pediat. Res. Rev. ― 2004. ― 5. ― 2. ― С. 101-107. 7. Э.Н. Ахмадеева, Д.Э. Байков, Д.В. Казымова. Интерстициальные болезни легких у детей // Практическая медицина. ― 2011. ― № 3 (51). ― С. 68-71. 8. Интерстициальные болезни легких: Практическое руководство./ Коган Е.А. [и др.] / под ред. Н.А. Мухина. ― М.: Литтерра, 2007. ― 432 с.

Вниманию читателей! Темы номеров в 2013 году: Неврология. Психиатрия  Педиатрия Хирургия. Онкология  Акушерство. Гинекология. Эндокринология Кардиология Дополнительные номера: Стоматология - Офтальмология Пульмонология. Антимикробная терапия - Дерматовенерология. Косметология

Пульмонология. Антимикробная терапия


84

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

УДК 616.24-002.5-053.2

Изменение иммунологических показателей у детей с различной активностью специфического процесса Н.В. КОРНЕВА, А.А. СТАРШИНОВА, Ю.Э. ОВЧИННИКОВА, Е.И. ПОТАПЕНКО, О.А. ЯКУНОВА, И.Ф. ДОВГАЛЮК Санкт-Петербургский НИИ Фтизиопульмонологии МЗ РФ

Старшинова Анна Андреевна кандидат медицинских наук, руководитель отдела фтизиопульмонологии 191036, г. Санкт-Петербург, пр. Лиговский, д. 2-4 тел. 8-905-204-38-61, e-mail: starshinova_777@mail.ru

В статье представлены результаты обследования 152 детей в возрасте от 3 до 14 лет с установленным туберку­ лезом органов дыхания в целях сравнения иммунологических показателей при различной активности специфического процесса. По результатам Квантиферонового теста па­ циентов разделили на две группы: I группа (33) ― пациен­ ты с отрицательными результатами, II группа (119) ― с положительными результатами. Проведен сравнительный анализ результатов комплекса иммунологических методов в группах. Установлено, что наиболее информативными для оценки активности специфического процесса являет­ ся комплекс иммунологических методов, включающий ДИА­ СКИНТЕСТ®, реакцию пассивного гемолиза (РПГ), опреде­ ление уровня провоспалительных цитокинов IL-2 и TNF-α и антимикобактериальных антител класса Ig М и Ig G по данным anda-tb ELISA. Ключевые слова: дети, диагностика, ДИАСКИНТЕСТ®, иммунитет, Квантифероновый тест, туберкулез.

Change of immunological parameters in children with different specific process activity N.V. KORNEVA, А.А. STARSHINOVA, YU.E. OVCHINNIKOVA, Е.I. POTAPENKO, О.А. YAKUNOVA, I.PH. DOVGALYUK St. Petersburg Scientific and Research Institute of Phthisiopneumology of the Ministry of Health of the Russian Federation The article presents the results of a survey of 152 children aged 3 to 14 years with the proven case of respiratory tuberculosis in order to compare the immunological parameters at different activity of a specific process. In accordance with the results of the Quantiferon test patients were divided into two groups: I group (33) ― patients with negative results, II group (119) ― with positive results. A comparative analysis of the complex of immunological methods in groups was performed. It has been established that the most informative for the evaluation of the activity of a specific process is a complex of immunological methods, including DIASKINTEST®, conditioned hemolysis test, detection of the level of proinflammatory cytokines IL-2 and TNF-α and antibodies and antimicobacterial antibodies of class Ig М and Ig G according to anda-tb ELISA. Key words: children, diagnostics, DIASKINTEST®, immunity, Quantiferon test, tuberculosis.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. Определение параметров системного иммунитета ― обязательный компонент клинического обследования больных инфекционными заболеваниями. Иммунный ответ определяет как сам факт возникновения туберкулеза у ребенка, так и тяжесть, течение и исход туберкулезного процесса [1, 2]. Результаты исследований многих авторов указывают, что основная роль в защите организма от туберкулезной инфекции принадлежит клеточному иммунитету, в основе изучения которого лежит количественное определение Т-лимфоцитов и их субпопуляций, идентификация продуцируемых ими цитокинов и выявление способности осуществлять эффекторные функции [3, 4]. К тестам гуморального иммунитета относят определение уровня сывороточных и секреторных иммуноглобулинов. Выделяют также факторы неспецифического иммунитета, среди которых ключевым механизмом является фагоцитоз [3, 5]. Исследования Кнорниг Б.Е. дают полное представление о спектре иммунологических изменений при туберкулезе у взрослых [4]. Данные об изменении иммунологических показателей у детей с различными проявлениями туберкулезной инфекции в литературе представлены единичными работами, что не создает обобщенного представления и требует дальнейшего изучения. На сегодняшний день актуальными для фтизиопедиатрии остаются вопросы поиска надежных методов диагностики активности специфического процесса для определения тактики ведения пациентов на различных фазах заболевания [6, 7]. Цель работы ― сравнительная оценка показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета у детей с различной активностью специфического процесса. Материал и методы В исследование включены 152 пациента в возрасте от 3 до 14 лет (средний возраст 8,97±0,25 лет), находившихся на обследовании в клинике детской фтизиатрии ФГБУ «СПбНИИ Фтизиопульмонологии» Минздрава России в период с 2011

85

по 2013 гг. Преобладали пациенты младшего школьного возраста (7-11 лет) ― 51,3% (78), пациенты дошкольного возраста (3-6 лет) составили 23% (35), старшего школьного возраста (12-14 лет) ― 25,7% (39). Удельный вес девочек (88; 64%) оказался достоверно выше (р<0,01, χ2= 7,58). В структуре клинических форм превалировал туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ТВГЛУ) ― у 137 пациентов (90,1%), у 10 (6,6%) ― туберкулезная интоксикация, в единичных случаях встречались первичный туберкулезный комплекс, очаговый и инфильтративный туберкулез легких, у двух пациентов ― туберкулез периферических лимфатических узлов. Специфический процесс диагностировался в 80,8% случаев (122) на фазе кальцинации, из них у 16 детей (10,6%) были отмечены признаки хронического течения туберкулеза, фаза инфильтрации зарегистрирована только у 21 (13,9%) пациента. Манифестное поражение (поражение более 2 сегментов легких или более 2 групп внутригрудных лимфатических узлов, а также двусторонние процессы) отмечалось у 142 (93,4%), ТВГЛУ (малая форма) ― у 10 (5,6%) пациентов. Осложненное течение наблюдалось у 84 (55,3%) пациентов: в виде единичных очагов отсевов в легочную ткань ― 73 (48%), поражение трахеобронхиального дерева ― 27 (17,8%), в единичных случаях выявлены ателектаз сегмента легкого и туберкулез плевры в фазе кальцинации. Всем детям был проведен унифицированный комплекс обследования с применением клинических, лабораторных, бактериологических и лучевых методов. Критерием включения было наличие специфических изменений во внутригрудных лимфатических узлах и/или легочной ткани (увеличение размеров внутригрудных лимфатических узлов до 5 мм и более, а также изменение их структуры и плотности) по данным мультисрезовой спиральной компьютерной томографии (МСКТ), проводимой на многосрезовом спиральном компьютерном томографе «Aquilion-32» (фир-

Таблица 1. Результаты ДСТ и п. Манту 2 ТЕ у пациентов в группах сравнения

Отрицат. I группа (отрицат. КФ) n=33

Проба Манту 2 ТЕ

ДИАСКИНТЕСТ®

Группы наблюдения

72,7% (24)

II группа (положит. КФ) n=119

0,8% (1)

Достоверность различий

р<0,001 χ2=96,44

Сомнит.

Положительная

Низкая

Средняя

Высокая

6,1% (2)

21,2% (7)

27,2% (9)

54,5% (18)

18,3% (6)

-

99,2% (118)

47,1% (56)

49,6% (59)

р<0,001 χ2=107,45

3,3% (4)

р<0,001 χ2=18,89

р<0,01 χ2=10,4

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

86

‘5 (74) октябрь 2013 г.

Таблица 2. Титры противотуберкулезных антител по данным серологических реакций (РПК, РПГ и ИФА) у детей в группах сравнения РПК (N<12) Группы наблюдения

РПГ (N<5)

ИФА (N<0,2)

M±m

Диагност. титр (абс./%)

M±m

Диагност. титр (абс./%)

M±m

Диагност. титр (абс./%)

I группа (отрицат. КФ) n=33

11,36±1,68

9 (27,3%)

4,35±0,88

6 (18,2%)

0,224±0,08

7 (21,2%)

II группа (положит. КФ) n=119

14,92±1,18

44 (37%)

7,49±0,9

40 (36,9%)

0,301±0,05

27 (22,7%)

t=2,49 p<0,05

χ2=4,13 p<0,05

Достоверность различий

Таблица 3. Уровень антимикобактериальных антител Ig A, Ig G, Ig M классов в крови в исследуемых группах Пациенты с различной активностью специфического процесса Иммуноглобулины (пг/мл)

Отрицательный КФ (n=28) (I группа)

Положительный КФ (n= 102) (II группа) M±m

M±m Ig A Ig G Ig M

67,36±6,89

54,15±4,42

65,27±4,97

82,30±5,94

1,09±0,09

0,89±0,04

ма Toshiba) по стандартной методике. Определение активности туберкулезной инфекции проводили на основании теста Квантиферон-ТВ Gold (КФ-тест), по результатам которого все пациенты были разделены на 2 группы: I группа ― 33 пациента с отрицательным результатом, II группа ― 119 пациентов с положительным результатом. Иммунологический комплекс обследования включал: кожные тесты (проба Манту с 2ТЕ, ДИАСКИНТЕСТ®), определение титров противотуберкулезных антител (ПТАТ) по реакциям потребления комплимента (РПК), пассивного гемолиза (РПГ) и иммуноферментного анализа (ИФА); оценку субпопуляционного состава лимфоцитов в периферической крови (CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, CD16+, CD20+, CD25+, CD95+, HLAII) с помощью панели моноклональных антител серии ИКО производства НПЦ «Медбиоспектр» (Москва), уровня антимикобактериальных антител Ig A, Ig G, Ig M классов в крови с применением набора anda-tb ELISA, продукции цитокинов IL-2, IL-4, TNF-α, IFN-γ методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) (ЗАО «Вектор-Бест», Россия), функциональной активности нейтрофилов (фагоцитарный индекс (ФИ), фагоцитарное число Райта (ФЧ) и индекс завершенности фагоцитоза).

Достоверность различий

t=2,2; р<0,05 t=2,03; р<0,05

Обработка материала проводилась с использованием программы Microsoft Office Word Excel 2007. Применялся непарный критерий Стьюдента (t), критерий хи-квадрат (χ2). Количественные данные оценивались в виде М±m, где М ― среднее арифметическое, m ― ее стандартная ошибка. Для всех видов статистического анализа критический уровень значимости составлял 0,05. Результаты и обсуждение В I группе (пациенты с отрицательным КФ) ― у 78,8% (26) детей зарегистрирована отрицательная реакция на ДСТ, у 21,2% (7) ― положительная. Во II группе (пациенты с положительным КФ) практически у всех пациентов ― в 99,2% случаев (118) отмечалась положительная реакция на ДСТ, у 1 пациента ― сомнительная. Средний размер папулы на ДСТ во II-й группе (16,86±0,39 мм) был достоверно выше (t=11,81; p<0,001), чем в I-й (2,97±1,11 мм). Таким образом, результаты ДСТ в 94,4% совпадают с результатами КФ, подтверждая наличие/отсутствие активности туберкулезной инфекции (табл. 1). По данным пробы Манту 2 ТЕ в I-й группе достоверно выше был удельный вес низких результатов, а во II-й ― высоких, при этом в обеих группах в каждом втором случае регистрировали среднюю чувствительность к туберкулину (54,5

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

87

Таблица 4. Субпопуляционный состав лимфоцитов в периферической крови у пациентов исследуемых групп Показатели клеточного иммунитета (относ. %)

I группа Отрицательный КФ-тест (n=23)

II группа Положительный КФ-тест (n=83)

Абс.

Абс.

%

%

CD3+

1,69

51,96(↓)

1,95

57,05(↓)

CD4+

1,12

32,43(↓)

1,19

35,17(N)

CD8+

0,71

22,13(↓)

0,87

24,35(↓)

CD4+/CD8+

1,73(↑)

1,65(↑)

CD16+

0,59

17,43(↑)

0,56

16,33(N)

CD20+

0,57

17,39(N)

0,59

17,18(N)

CD25+

0,57

16,61(N)

0,45

13,65(N)

HLA II +

0,82

24,22(N)

1,49

21,24(N)

CD95+

0,55

19,13(↑)

0,72

20,48 (↑)

Таблица 5. Уровень продукции индуцированных цитокинов в исследуемых группах Цитокины (пг/мл)

I группа (отрицательный КФ) N=16

II группа (положительный КФ) N=52

Достоверность различий

IL-2

105,13±31,78

280,06±27,97 (↑)*

t=4,14 р<0,001

IL-4

1,31±0,25

1,7±0,14 (↑)

TNF-α

572,98±91,71

927,15±99,44 (↑)

IFN-γ

19180,73±2634,14

20845,95±1525,8 (↑)

против 47,1%). Средний размер папулы на пробу Манту 2 TE во II-й группе (14,29±0,28 мм) достоверно превышал (t=3,68;p<0,01) данный показатель в I-й группе (11,45±0,72 мм). Таким образом, у детей с отрицательным результатом КФ реакция на п. Манту 2 TE была достоверно выше, чем на ДСТ (11,45±0,72 мм против 2,97±1,11 мм; t=6,41; р<0,001), в то время как в группе с положительным КФ определяли более высокий результат ДСТ (16,86±0,39 мм против 14,29±0,28 мм; t=5,35; p<0,001). По данным п. Манту 2 ТЕ у детей I группы преобладали средние результаты (p<0,05), удельный вес которых достоверных различий в сравнении со II-й группой не имел (p>0,1), что снижает диагностическую значимость п. Манту 2 ТЕ для определения активности туберкулезной инфекции. Анализ титров специфических антител показал, что у пациентов II-й группы по всему спектру сероиммунологических реакций диагностические титры были выше, чем в I-й группе. Наиболее

t=2,62 р<0,05

информативной оказалась РПГ, титры противотуберкулезных антител по данным которой во II-й группе были достоверно выше в сравнении с I-й (табл. 2). При определении функциональной активности нейтрофилов у детей с различной активностью специфического процесса (n=38) достоверных различий не выявлено, однако имеет место тенденция к снижению завершенности фагоцитоза во II группе (1,12±0,14 (I) против 0,96±0,06(II), что объясняется угнетением переваривающей функции нейтрофилов, а значит возможностей уничтожения МБТ у детей высокой активностью туберкулезной инфекции. Уровень антимикобактериальных антител Ig A, Ig G, Ig M классов в крови с применением набора anda-tb ELISA определяли у 130 детей (табл. 3) Как видно из таблицы 3, у пациентов с отрицательным результатом КФ определялся достоверно более высокий уровень Ig M, а также тенденция к повышению Ig А. У пациентов с положительным

Пульмонология. Антимикробная терапия


88

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

КФ отмечалось достоверное нарастание уровня Ig G, что указывает на усиление гуморального ответа в ответ на длительную антигенную стимуляцию. Субпопуляционный состав лимфоцитов в периферической крови изучили у 106 пациентов (табл. 4). Из таблицы 4 видно, что достоверных различий уровня изучаемых субпопуляций лимфоцитов у пациентов сравниваемых групп не получено. Для пациентов I группы была характерна тенденция повышения CD16+, CD25+ и HLA II + в сравнении с II-й группой. У пациентов II группы отмечалась тенденция повышения уровня CD3+, CD4+, CD8+ и CD95+. Анализ показателей в сравнении с нормой выявил, что для пациентов обеих групп было характерно снижение уровня CD3+ и CD8+, повышение CD95+ и коэффициента соотношения CD4+/CD8+. Уровень продукции индуцированных цитокинов изучили у 68 пациентов. При положительном КФ-тесте отмечено достоверное повышение уровня IL-2 и TNF-α, а также тенденция к повышению уровня IL-4 и IFN-γ, что подтверждает активность специфического воспаления у пациентов в данной группе (табл. 5). Выводы 1. Отрицательный результат КФ-теста достоверно часто сопровождается отрицательным результатом ДСТ и низкой чувствительностью к туберкулину. Иммунологические показатели в комплексе серологических реакций не превышали диагностического уровня, более высокий уровень Ig M. Клеточный иммунитет характеризовался тенденцией повышения CD16+, CD25+ и HLA II + на фоне снижения уровня цитокинов. 2. Положительный результат КФ-теста достоверно часто сопровождается положительным результатом ДСТ, высокой чувствительностью на п. Манту 2 ТЕ в сравнении с I-й группой. При этом средние и высокие результаты встречались сопоставимо часто (47,1 против 49,6%), что затрудняет оценку активности туберкулезной инфекции в каждом втором случае. Повышение титров ПТАТ

‘5 (74) октябрь 2013 г. по всему спектру серологических реакций (наиболее информативна в определении активности РПГ); угнетение переваривающей функции нейтрофилов в виде снижения завершенности фагоцитоза; повышение уровня антител класса Ig G по данным anda-tb ELISA; повышение уровня всех провоспалительных цитокинов, наиболее диагностически значимыми из которых были IL-2 и TNF-α; определение субпопуляционного состава лимфоцитов не выявило достоверных различий, отмечена некоторая тенденция повышения CD3+, CD4+, CD8+ и CD95+. 3. Наиболее информативным для оценки активности специфического процесса является комплекс иммунологических методов, включающий ДСТ, РПГ, определение уровня провоспалительных цитокинов IL-2 и TNF-α и антимикобактериальных антител класса Ig М и Ig G по данным anda-tb ELISA.

ЛИТЕРАТУРА 1. Довгалюк И.Ф. Туберкулез у детей и подростков / И.Ф. Довгалюк // Руководство по легочному и внелегочному туберкулезу / под ред. Ю.Н. Левашева, Ю.М. Репина. ― СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. ― С. 341-352. 2. Значение современных иммунологических тестов в диагностике туберкулеза у детей / П.К. Яблонский, И.Ф. Довгалюк, А.А. Старшинова, О.А. Якунова // Медицинская иммунология. ― 2013. ― Т. 15, № 1. ― С.37-44. 3. Бубнова Л.Н. Клиническая иммуногематология / Л.Н. Бубнова // Гематология новейший справочник / под ред. проф. Абдулкадырова. ― М., 2004. ― С. 146. 4. Кноринг Б.Е. Нарушение иммунитета у больных туберкулезом легких / Б.Е. Кноринг // Руководство по легочному и внелегочному туберкулезу / под ред. Ю.Н. Левашева, Ю.М. Репина. ― СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. ― С. 128-133. 5. Yang CT Neutrophils exert protection in the early tuberculous granuloma by oxidative killing of mycobacteria phagocytosed from infected macrophages/ CT Yang at al. // Cell Host Microbe. ― 2012. ― Sep. 13. ― 12(3) ― P. 301-12. 6. Новый подход к диагностике туберкулеза органов дыхания у детей / И.Ф. Довгалюк и др.// Медицинский альянс. ― 2013. ― № 2. ― С. 43-49. 7. Starshinova A. Immunological parameters in patterns with tuberculosis / A. Starshinova, I. Dovgaliuk, O. Yakunova // 46th Nordic Lung Congress, June 13-15. ― 2013.

WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

89

УДК 615.03:615.28:616-053.2

Особенности применения антибактериальных препаратов у детей: результаты фармакоэпидемиологического анализа О.И. ПИКУЗА, Р.А. ФАЙЗУЛЛИНА, А.М. ЗАКИРОВА, Л.Ф. РАШИТОВ, Д.А. ЗАХАРОВА Казанский государственный медицинский университет

Закирова Альфия Мидхатовна кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 тел. 8-927-033-93-41, е-mail: azakirova@gmail.com

Проведен анализ тактики назначения антибактериаль­ ных препаратов при неосложненных формах острых респи­ раторных заболеваний и острых бронхитах у детей. Под­ черкнута важность дифференцированного подхода к выбо­ ру лекарственного средства в терапии детей в условиях амбулаторно-поликлинической сети. Подобный подход по­ зволяет улучшить качество больных, уменьшить нежела­ тельные лекарственные реакции, снизить общие расходы при рациональном использовании ресурсов, необходимых для адекватного оказания медицинской помощи детям. Ключевые слова: дети, острые респираторные заболе­ вания, антибактериальная терапии.

Characteristics of using antibacterial drugs in children: results of pharmacoepidemiological analysis O.I. PIKUZA, R.A. PHAYZULLINA, A.M. ZAKIROVA, L.PH. RASHITOV, D.A. ZAKHAROVA Kazan State Medical University The analysis of the tactics for prescribing antibiotics for uncomplicated forms of acute respiratory infections and acute bronchitis in children was made. Is stressed the importance of differentiated approach to the choice of drug treatment of children in out-patient network. Such an approach can improve the quality of patients’ treatment, reduce adverse drug reactions and total charges in the course of rational use of the resources needed for adequate medical help for children. Key words: children, acute respiratory infections, antibiotic treatment.

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) служат основной причиной применения фармакологических препаратов у детей. Проводимые исследования свидетельствуют о том, что, несмотря на наличие современных рекомендаций, тактика лечения ОРЗ не всегда оптимальна [1, 2]. Наиболее важной частью фармакотерапии данной патологии является решение вопроса о применении антибактериальных препаратов [3]. Учитывая, что преобладающее большинство острых респираторных инфекций (ОРИ) (85-90%) имеют вирусную этиологию, то назначение антибактериальных препаратов оправдано лишь в редких случаях: если имеются неопровержимые данные, подтверждающие наличие бактериального воспаления, либо вероятность последнего высока по данным клинического осмотра и лабораторного исследования [4, 5].

Необходимо помнить, что при вирусной этиологии ОРИ антибиотики не только бесполезны, но и вредны, поскольку нарушают биоценоз дыхательных путей и способствуют их заселению несвойственной флорой. В то же время назначение антибактериальных препаратов при вирусных ОРИ — явление распространенное, в частности, в Москве антибиотики назначают в 25% случаев ОРИ, в ряде городов России эта цифра достигает 50-70% [6, 7]. По опубликованным данным мировой литературы, подобная тенденция характерна и для других стран. Так, частота применения антибиотиков при ОРИ у детей колеблется от 14% случаев в Канаде до 97% в Китае. В развивающихся странах антибактериальные препараты при заболеваниях ОРИ применяются также широко, хотя этот процесс сдерживается более низкой их доступностью.

Пульмонология. Антимикробная терапия


90

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Помимо вышеуказанного вреда, применение антибиотиков у детей с ОРИ чаще, чем при бактериальных инфекциях, вызывает побочные действия — различные аллергические реакции. Это объясняется тем, что при вирусных инфекциях не происходит характерного для бактериального воспаления массивного выброса медиаторов (например, циклического аденозинмонофосфата), препятствующих развитию аллергически измененной реактивности. Другая опасность избыточного применения антибиотиков — распространение лекарственно-устойчивых штаммов пневмотропных бактерий, что наблюдается во многих странах мира. Частота лекарственной устойчивости повышается и с увеличением длительности предшествующего антибактериального лечения [8]. Необходимо отметить, что для правильного ведения пациента с ОРИ необходимо одновременное решение вопроса о целесообразности антибиотикотерапии и начала адекватного симптоматического лечения, руководствуясь при этом принципами доказательной медицины и главным правилом врача: «не навреди». Учитывая, что мы живем в эпоху медицины профилактической, что более выгодно и с экономической точки зрения, нужно помнить о мерах предотвращения болезни – специфической профилактике управляемых инфекций и неспецифической — других ОРИ. Цель работы — провести ретроспективный анализ проведения антибиотикотерапии неосложненных форм острых респираторных заболеваний у детей за период с 2008 по 2011 гг. в г. Казани. Материалы и методы Источником информации служили амбулаторные карты (форма 112у) 614 детей от 3-х до 15 лет — больных неосложненными формами ОРЗ и острых бронхитов на базе трех поликлиник г. Казани. К неосложненным ОРИ были отнесены респираторные эпизоды, которые в амбулаторных картах были обозначены как острая респираторная вирусная инфекция, фарингит, ларингит, трахеит. Все дети были разделены на три возрастные группы: с 3-х до 7 лет (113 детей), с 7 до 11 лет (115 человек) и с 11 до 15 лет (79 пациентов). С целью изучения динамики назначения антибиотикотерапии при ОРЗ нами проведен сравнительный анализ за два периода: 2008-2009 гг. и 20102011 гг. по 307 человек в каждом. Использовали случайный метод отбора больных, анализировали каждый второй случай заболевания, отвечающий критериям включения, на каждом участке каждой из поликлиник. Специальные методы исследования пациентов включали изучение титра антигенов М. pneumoni­ ae, C. pneumoniae, подтверждаемые методом иммуноферментного анализа на анализаторе «Picon» с использованием тест-систем, разработанных в лаборатории иммунохимической диагностики ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН и ЗАО «ВекторБест». Статистическая обработка материала была проведена на персональном компьютере с использованием пакета программ Microsoft Excel 2010 из пакета Microsoft Office 2010. Дозирование антибиотиков анализировали с помощью установленных суточных доз, используемых в качестве стандарта в мировой фармакоэпидемиологической практике. В результате проведенного анализа в 2008-2009 гг. выявлено, что по частоте применения на амбула-

‘5 (74) октябрь 2013 г. торном этапе у детей 1 группы лидировали флемоксин (АТХ J 01 С) — у 32 (28,3%) детей, ампициллин (АТХ J 01 С) — у 19 (16,8%), гентамицин — у 66 (5,3%). Использование в качестве первого курса ампициллина и амоксициллина соответствовало клиническим рекомендациям. В большинстве случаев антибактериальные препараты назначались детям в первые три дня болезни, вне зависимости от возраста больных (80-85%). При выборе антибиотика для лечения ОРИ участковые педиатры отдавали предпочтение препаратам пенициллинового ряда (68%). Во второй группе предпочтение отдавалось назначению пенициллинов и цефалоспоринов I поколения, а в третьей группе в качестве стартового препарата использовали также пенициллины и цефалоспорины II (реже III) поколения. Основными проблемами явилось избыточное применение антибактериальных средств (65,5% случаев): назначение в первый день подъема температуры даже до субфебрильных цифр, несоблюдение профиля безопасности (в частности, назначение в дошкольном возрасте аминогликозидных препаратов, обладающих ото-и нефротоксичностью). При оценке соответствия назначенных суточных доз антибактериальных средств, рекомендуемых справочной литературой, в 63,5±2,7% случаев была выявлена неадекватность дозировок. Так, наибольшая частота (61,4±6,5%) несоответствия была отмечена при использовании ампициллина, который в большинстве случаев назначался в дозе 250 мг 4 раза в день без учета массы и возраста ребенка. В 2010-2011 гг. отмечалось снижение частоты назначения антибиотиков при неосложненных формах инфекции (с 96 до 74%) преимущественно за счет детей дошкольного возраста с субфебрильной температурой, у которых применение антибиотика сократилось с 94 до 43%. Более чем в 2 раза увеличилась частота назначения пероральных форм (с 16 до 40%), и в 5 раз реже стали назначаться повторные курсы антибиотиков. Противомикробные препараты на 20% чаще стали назначаться после третьего дня болезни. В структуре антибактериальных препаратов, назначенных амбулаторно, во всех трех группах при сохранении лидирующих позиций у препаратов пенициллинового ряда (62%), увеличилась частота назначения цефалоспоринов II поколения и макролидов (28%) и существенно снизилась частота назначения аминогликозидов (1%). У детей третьей возрастной группы (11-15 лет) этиологическую значимость в развитии патологии респираторного тракта которых в большинстве случаев имели внутриклеточные микроорганизмы (М. pneumoniae, C. pneu­ moniae), применяли антибактериальные препараты группы макролидов в возрастных дозировках. У детей дошкольного возраста частота назначения антибиотика несколько снижается, но остается весьма высокой (74%). Таким образом, острые респираторные заболевания являются ведущей инфекционной патологией детского возраста и основной причиной назначения детям медикаментозной терапии, в том числе антибактериальных препаратов. Результаты проведенного анализа показали высокую частоту необоснованного назначения антибактериальных препаратов при лечении детей с респираторной патологией (более 80% неосложненных ОРИ). Педиатры рассматривают младший возраст как фак-

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. тор риска более тяжелого течения болезни, что нацеливает их на не всегда обоснованное частое назначение антибиотиков. Избыточное назначение антибактериальных препаратов резко повышает стоимость лечения, расходы родителей и «съедает» существенную часть бюджета здравоохранения. 10. Следует отметить, что в целом выявлена положительная тенденция в организации терапевтического процесса в лечебно-профилактических учреждениях г. Казани, который стал более обоснованным и рациональным. Это подтверждается выше приведенными цифровыми данными при повторном динамическом анализе тактики ведения больных с ОРИ. За этот период значительно выросла информированность педиатров в вопросах антибактериальной терапии, разработан ряд протоколов и стандартов, регламентирующих антибактериальной терапии при неосложненных острых заболеваниях органов дыхания у детей в условиях амбулаторно-поликлинической сети. В то же время настораживает чрезмерная активная антибактериальная терапия во многих случаях неосложненных ОРЗ, что чревато возможностью формирования региональной резистентности респираторных патогенов. По-видимому, наряду с образовательными программами, необходимо подключение других факторов, таких как работа с методическими реко-

91

мендациями, работа самих участковых педиатров с населением по поводу опасности бесконтрольного самостоятельного назначения и рекомендаций работниками аптечной сети антибактериальных препаратов. ЛИТЕРАТУРА 1. Педиатрия: Национальное руководство: в 2 т. — М.: ГЭОТАРМедиа, 2009. — Т. 2. — 1024 с. (Серия «Национальные руководства»). 2. Практическая пульмонология детского возраста // Справочник под редакцией В.К. Таточенко. — М., 2008. 3. Карпов В.В., Сафроненко Л.А. Динамика характера антибактериальной терапии при респираторной патологии у детей за 10 лет / Сборник материалов Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» Москва, 17-18 октября 2007. — С. 71-72. 4. Карпов В.В., Лукашевич М.Г., Сафроненко Л.А., Суразакова Т.Н. Протоколы диагностики и лечения острых заболеваний органов дыхания у детей // Сборник материалов Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» Москва, 17-18 октября 2007. — С. 70-71. 5. Пикуза О.И., Магсумова Д.Р., Зиганшина Л.Е. Современные проблемы фармакотерапии острых инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания у детей // Российский педиатрический журнал. — 2002. — № 6. — С. 6-9. 6. Лихорадочные синдромы у детей. Рекомендации по лечению / под ред. А.А. Баранова, В.К. Таточенко, М.Д. Бакрадзе. — 2011. — 212 с. 7. Chalumeneau M., Salannave B., Assathiany R. et al. Connaisance et application par des pediatres de ville de la conference de concensus sur les rhinopharyngites aigues de l'enfant // Arch. Pediatr. — 2000. — 7 (5). — Р. 481-488 8. Schrag S. et al. Effect of short-course high-dose amoxicillin therapy on resistant pneumococcal carriage: a randomized trial // JAMA. — 2001. — 286. — С. 49-56.

УДК 616.126-002-022-036.11

Современные этиологические особенности инфекционного эндокардита Н.М. КАРГАЛЬЦЕВА, А.М. ИВАНОВ, В.И. КОЧЕРОВЕЦ, В.Л. ПАСТУШЕНКОВ Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, г. Санкт-Петербург Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Всероссийская ассоциация лабораторий «Сити-лаб», г. Санкт-Петербург

Каргальцева Наталья Михайловна кандидат медицинских наук, преподаватель кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики. 197136, г. Санкт-Петербург, ул. Бармалеева, д. 9, кв. 7 тел. (812) 233-76-14, e-mail: kargaltseva@mail.ru

Была исследована кровь 387 больных инфекционным эндокардитом (280) и вторичным инфекционным эндокар­ дитом (107). При микроскопии периферической крови воз­ будители были обнаружены в 78,0% случаев, а при посеве получили гемокультуру в 41,8% случаев. Установлена этио­ логическая значимость грамположительных палочек, гри­ бов и полимикробность инфекции по результатам микро­ скопии и посева крови. Ключевые слова: инфекционный эндокардит, микроско­ пия крови, посев крови.

Пульмонология. Антимикробная терапия


92

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

Modern etiological characteristics of infective endocarditis N.M. KARGALTSEVA, A.M. IVANOV, V.I. KOCHEROVETS, V.L. PASTUSHENKOV Kirov Military Medical Academy, St.Petersburg I.M. Sechenov First Moscow State Medical University All-Russian association of laboratories «City-Lab», St.Petersburg Was investigated the blood of  387  patients with  infective endocarditis  (280)  and secondary  infective endocarditis (107). Pathogens were detected in 78,0% of cases by microscopy of peripheral blood and blood cultures were plated in  41,8%  of cases.  It was specified the  etiological significance of Gram-positive rods, fungi and polymicrobial infections circulat ing in the blood by the results of microscopy and culture of blood. Key words: infective endocarditis, microscopy of blood, blood cultures.

Терапевтическое заболевание инфекционной этиологии, которым является инфекционный эндокардит (ИЭ), возникает в результате внедрения в эндокард сердца инфекции гематогенным путем. Развитию заболевания способствуют наличие пороков сердца (врожденных или приобретенных) и нарушения в иммунологической реактивности организма. Циркулирующие в кровотоке микроорганизмы адгезируются на клеточной стенке клапана, колонизируют ее и формируют вегетации на клапанном эндокарде. Морфологические изменения клапанного аппарата и изменения сердечной гемодинамики увеличивают риск трансформации бактериемии в эндокардит до 91,9%. Наличие инфекции в крови у пациентов с врожденными пороками сердца сопряжено с высоким риском развития у них ИЭ [1]. Этиология современного ИЭ характеризуется широким спектром возбудителей, включающим грамположительные и грамотрицательные кокки и палочки, анаэробные бактерии, L-формы бактерий, грибы и вирусы. С определенными видами микроорганизмов связаны особенности клинических симптомов и клинической картины в целом. Так, при ИЭ лидируют грамположительные, а при вторичном инфекционном эндокардите (ВИЭ) – грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Этиология ИЭ характеризуется моноинфекцией (7,6%) и ассоциацией микроорганизмов (23,2%), включая анаэробные микроорганизмы. При динамическом наблюдении за больными ИЭ регистрируется смена возбудителей. У больных ИЭ часто выявляются очаги хронической инфекции (тонзиллит, бронхит, пиелонефрит, хронический фурункулез и пиодермия) [2, 3]. В доантибиотическую эру в гемокультурах больных ИЭ до 90% случаев обнаруживали гемолитические стрептококки. В 50-60-е годы частота их выявления снизилась до 40% и в настоящее время в микробном пейзаже современного ИЭ вес стрептококков составляет 12,6-25,8% случаев [4, 5]. У пациентов с нарушенной иммунной си-

стемой, страдающих сахарным диабетом, хроническим алкоголизмом, лейкопенией и бессистемным применением антибиотиков, обнаруживают в циркулирующей крови атипичные, фильтрующиеся и L-формы стрептококков. Частота обнаружения стафилококков в микробном пейзаже пациентов ИЭ колеблется от 15 до 56% случаев. В настоящее время из крови чаще выделяют коагулазонегативные штаммы стафилококка, чем коагулазоположительный Staphylococcus aureus. Из группы коагулазонеобразующих стафилококков вид S. lugdunensis наиболее часто вызывает абсцессы мягких тканей и эндокардит естественных и искусственных клапанов сердца [6, 7]. Также был описан случай продолжительной бактериемии с инфицированием имплантированного кардиодефибриллятора. Вид стафилококка S. lugdunensis был выделен при посеве крови и с удаленного дефибриллятора [8]. Подобной способностью обладают грамположительные неспорообразующие палочки (дифтероиды), входящие в состав нормальной флоры верхних дыхательных путей. Эндокардит, спровоцированный грамотрицательной микрофлорой, диагностируется у 3-8% больных и относится к ВИЭ, т.к. развивается на протезированном клапане сердца. До 20% случаев увеличилось число выделения энтерококков и грибов [9] при ИЭ. После первого описания анаэробного эндокардита, вызванного Clostridium perfringens, отмечалась тенденция нарастания числа случаев поражений эндокарда, вызванных анаэробной флорой, с 2,2% (19481959 гг.) до 11-12% (1968-1970 гг.). Известно, что повреждающая роль анаэробов реализуется в ассоциации с аэробными микроорганизмами. Материалы и методы Всего были обследованы 387 стационарных больных кардиологического профиля, включая 280 с ИЭ (72,4%) и 107 ― с ВИЭ (27,6%). Среди всех обследованных больных женщин было 168, мужчин ― 219. Обследуемые больные относились к трудоспособному возрасту ― от 21 до 60 лет.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. Объем микробиологического исследования крови больных состоял из микроскопии мазка периферической крови и посева крови в сердечномозговую среду в анаэробные условия с последующим культивированием в аэробных, микроаэрофильных и анаэробных газовых режимах. Кровь была исследована микроскопическим методом у 85,8% больных и у всех ― культуральным [10, 11]. Для микроскопического исследования крови получали лейкоцитарный слой из пробы периферической венозной крови. Для культурального исследования использовали флаконы с 200,0 мл сердечно-мозговой жидкой питательной средой, насыщенные инертным газом для создания анаэробных условий для первичного культивирования микроорганизмов. Соотношение пробы крови к среде выдерживали как 1:10. Последующее субкультивирование проводили в аэробных, микроаэрофильных и анаэробных условиях на плотных сердечно-мозговых агаровых средах [12]. Результаты исследования Микроскопическое исследование крови 387 больных позволило выявить циркулирующие в кровотоке микроорганизмы в 78,0% случаях. У больных ВИЭ микроорганизмы обнаруживались в мазках крови незначительно чаще, чем у пациентов ИЭ на интактных клапанах (83,0 и 75,9%, соответственно). В 22,0% случаев микроорганизмы не были обнаружены в мазках крови. При микроскопии обнаруживали различные морфологические формы возбудителей. По результатам микроскопии крови ведущей морфологической формой возбудителей ИЭ и

93

ВИЭ были грамположительные кокки (от 56,9 и 53,6%, соответственно). Далее, по частоте обнаружения в крови, ― грамположительные (21,5 и 30,4%, соответственно) и грамотрицательные палочки (12,5 и 7,1%, соответственно). В единичных случаях обнаруживали в мазках крови грамотрицательные кокки (0,9%) и споровые палочки (до 2,1%). При анализе взаимосвязи определенных морфологических форм с нозологическими вариантами заболеваний оказалось, что этиология ИЭ чаще связана с грамположительной кокковой (56,9%), грамположительной палочковой (25,1%) и грамотрицательной палочковой (12,5%) флорой. Этиология ВИЭ характеризовалась преобладанием грамположительных кокков (53,6%), грамположительных палочек (30,4%) и грибов (6,7%). Грибы, которые выявлялись в виде дрожжевых клеток и нитей мицелия чаще обнаруживали у больных ВИЭ (6,7%), чем при ИЭ (2,3%). Известно, что циркуляцию дрожжевых клеток в крови обычно связывают с активной антибактериальной терапией и нитей мицелия – с хроническим процессом. В настоящее время имеется склонность возбудителей воспалительных процессов пребывать в очаге воспаления в виде полимикробной инфекции. Инфекция кровотока при ИЭ и ВИЭ имела такие же патогенетические особенности, как инфекция гнойно-воспалительного процесса. У больных ИЭ и ВИЭ в мазках крови в 42,9% случаев обнаружили ассоциации микроорганизмов и чаще это наблюдали у больных ВИЭ (48,9%). В настоящее время известно, что из всех видов ассоциаций бактериально-бактериальная является ведущей причиной современных гнойно-

Таблица 1. Объем микробиологического исследования крови больных Количество больных

в т.ч. микроскопия крови

в т.ч. посев крови

количество

%±m

количество

%

Инфекционный эндокардит n=280

232

82,9±2,2

280

100,0

Вторичный инфекционный эндокардит n=107

100

93,5±2,3

107

100,0

Всего n=387

332

85,8±1,7

387

100,0

Таблица 2. Результаты микроскопического исследования мазков крови больных Всего больных с мазками крови

Микроорганизмы обнаружены

Микроорганизмы не обнаружены

количество

%±m

количество

%±m

ИЭ n=232

176

75,9±2,8

56

24,1±2,8

ВИЭ n=100

83

83,0±3,7

17

17,0±3,7

Всего n=332

259

78,0±2,2

73

22,0±2,2

Пульмонология. Антимикробная терапия


94

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

Таблица 3. Обнаруженные морфологические формы микроорганизмов в мазках крови (%) Диагнозы

Морфологические формы бактерий и грибы гр(+) кокки

гр(-) кокки

гр(+) палочки

гр(-) палочки

споровые палочки

грибы

ИЭ

56,9

0,9

25,1

12,5

2,1

2,3

ВИЭ

53,6

0,9

30,4

7,1

1,3

6,7

Таблица 4. Частота обнаружения ассоциаций микроорганизмов в мазках крови у больных Диагнозы

Всего ассоциаций

%±m

ИЭ n=176

71

40,3±3,4

ВИЭ n=83

40

48,2±5.5

Всего n=259

111

42,9±3.1

Таблица 5. Виды микробных ассоциаций в мазках крови больных Виды ассоциаций Диагнозы

бактериально-бактериальная

бактериально-грибковая

количество

%±m

количество

%±m

ИЭ n=71

66

93,0±3,0

5

7,0±3,0

ВИЭ n=40

32

80,0±2,8

8

20,0±2,8

Всего n=111

98

88,3±3,0

13

11,7±3,0

Таблица 6. Получение гемокультур у больных ИЭ и ВИЭ Всего больных

Диагноз

Число больных с гемокультурой всего

%±m

Инфекционный эндокардит

280

101

36,1±2,8

Вторичный инфекционный эндокардит

107

61

57,0±4,7

Всего

387

162

41,8±2,5

Таблица 7. Морфологические формы микроорганизмов в гемокультурах (%) Морфологические формы бактерий и грибы Диагнозы

гр(+) кокки

гр(-) кокки

гр(+) палочки

гр(-) палочки

споровые палочки

грибы

ИЭ

71,9

0,6

18,6

7,8

-

1,2

ВИЭ

73,0

-

13,5

11,1

1,6

0,8

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

95

Таблица 8. Характеристика выделенных возбудителей Количество штаммов микроорганизмов

Аэробы

Анаэробы

количество

%±m

количество

%±m

ИЭ n=165

155

93,9±1,8

10

6,1±1,8

ВИЭ n=129

119

92,2±2,3

10

7,8±2,3

Всего n=294

274

93,2±1,4

20

6,8±1,4

Таблица 9. Рост аэробных микроорганизмов в разных газовых условиях Рост возбудителей в разных газовых условиях

Выделенные аэробные штаммы микроорганизмов (n=274) количество

%±m

Аэробные

13

4,7±1,2

Микроаэрофильные

70

25,5±2,6

Анаэробные

57

20,8±2,4

Аэробные и микроаэрофильные

28

10,2±1,8

Микроаэрофильные и анаэробные

28

10,2±1,8

Аэробные и анаэробные

4

1,5±0,7

Аэробные, микроаэрофильные и анаэробные

74

27,0±2,6

воспалительных процессов. В нашем случае этот вид ассоциации также имел значимое место в этиологии больных ИЭ и ВИЭ (88,3%). Однако необходимо отметить патогенетическую связь микробных ассоциаций, циркулирующих в крови, с диагнозами. Так, для ИЭ более характерны бактериально-бактериальные (93,0%), а для ВИЭ ― бактериально-грибковые (20,0%). Несмотря на то, что микроскопическое исследование мазка периферической крови диагностировало возбудителя в крови, достоверным фактом наличия микроорганизмов в кровотоке считается выделение возбудителя из пробы крови. Поэтому, кроме микроскопии крови у больных, было выполнено культуральное исследование крови. Гемокультуры были получены у 41,8% больных. Инфекционная природа заболевания наиболее часто была подтверждена у больных ВИЭ (57,0%) в сравнении с ИЭ (36,1%). При посеве крови в гемокультурах выросли микроорганизмы разной морфологической формы. Выделенные микроорганизмы у больных ИЭ и ВИЭ в большинстве случаев были грамположительными кокками (71,9 и 73,0%, соответственно) и грамположительными палочками (18,6 и 13,5%, соответственно). Грамотрицательные палочки чаще высевали при ВИЭ (11,1%), а грибы ― при ИЭ (1,2%). Из числа полученных штаммов микроорганизмов (294) у больных ИЭ и ВИЭ аэробных было 274 (93,2%), включая грибы, и анаэробных ― 20 (6,8%).

В сумме ведущими возбудителями ИЭ и ВИЭ представлены аэробные и относительно низким представительством анаэробные микроорганизмы. Различие по выделению аэробных и анаэробных микроорганизмов в зависимости от диагноза не выявлено. Необходимо отметить, что аэробные микроорганизмы в большинстве случаев росли в микроаэрофильных и анаэробных газовых условий и реже ― в аэробных. Анализируя таблицу можно заметить, что аэробные микроорганизмы давали рост в аэробных условиях в 119, микроаэрофильных ― в 319 и анаэробных ― в 482 случаях. Последние условия для культивирования аэробных микроорганизмов оказались более приемлемы, так как в этом случае они проходили стадию адаптации к питательной среде после циркуляции в замкнутом пространстве кровотока. К наиболее результативным приемам получения гемокультур следует отнести одномоментное применение аэробных, микроаэрофильных и анаэробных газовых условий культивирования крови, способствующих росту любых видов возбудителей. Было получено 165 штаммов возбудителей у больных ИЭ и 129 ― ВИЭ, включая аэробные, анаэробные и грибы, и относящиеся к 44 видам микроорганизмов. В таблице представлены полученные возбудители в виде групп. Выделенные штаммы возбудителей у больных ИЭ и ВИЭ в большинстве случаев относились к аэробным микроорганизмам (92,7 и 91,5%, соответственно). Среди аэробных микроорганизмов

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

96

‘5 (74) октябрь 2013 г.

Таблица 10. Этиологический пейзаж ИЭ и ВИЭ Диагноз

ИЭ

ВИЭ

Микроорганизмы

количество

%±m

количество

%±m

Аэробные

153

92,7±2,0

118

91,5±2,4

Грамположительные

142

92,8±2,0

106

89,8±2,7

Стафилококки

85

59,9±4,1

48

45,3±4,8

Стрептококки

30

21,1±3,4

34

32,1±4,5

Энтерококки

4

2,8±1,3

12

11,3±3,0

Неспорообразующие палочки

22

15,5±3,0

9

8,5±2,7

Спорообразующие палочки

1

0,7±0,6

3

2,8±1,6

Грамотрицательные

11

7,2±2,0

12

10,2±2,7

Палочки

11

100.0

12

100,0

Анаэробные

10

6,1±1,8

10

7,7±2,3

Грамположительные

10

100,0

7

70,0±14,5

Пептострептококки

1

10,0±9,4

-

-

Палочки

9

90,0±9,4

7

100,0

Грамотрицательные

--

-

3

30,0±14,5

Палочки

--

-

3

100,0

Грибы

2

1,2±0,8

1

0,8±0,7

Таблица 11. Этиологическое значение отдельных видов возбудителей при ИЭ и ВИЭ Выделенные микроорганизмы

ИЭ

ВИЭ

количество

%±m

количество

%±m

Стафилококки

85

100,0

48

100,0

в т.ч. Staphylococcus aureus

8

9,4±3,1

5

10,4±4,4

в т.ч. Staphylococcus epidermidis

52

61,2±5,2

32

66,7±6,8

Стрептококки

30

100,0

34

100,0

в т.ч. Streptococcus pyogenes

1

3,3±3,2

-

-

в т.ч. Streptococcus mitis

17

56,7±9,0

27

79,4±6,9

Таблица 12. Частота обнаружения ассоциаций микроорганизмов в гемокультурах больных Диагнозы Количество больных

Всего ассоциаций

%±m

ИЭ n=101

18

17,8±1,9

ВИЭ n=61

5

8,2±3,5

Всего n=162

23

14,2±2,7

лидировали грамположительные варианты (92,8 и 89,8%, соответственно). Из грамположительных представителей чаще высевались стафилококки (59,9 и 45,3%, соответственно) и стрептококки (21,1 и 32,1%, соответственно). Значительно выросла клиническая значимость грамположительных аэробных неспорообразующих палочек (15,5 и 8,5%, соответственно). Реже получали рост анаэробных возбудителей (6,1 и 7,7%, соответственно) и грибов (1,2 и 0,8%, соответственно). Сравнение выделенных штаммов возбудителей ИЭ и ВИЭ показало, что стафилококки и грамположительные неспорообразующие палочки преобладали у больных ИЭ, а аэробные

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

97

Таблица 13. Виды ассоциаций в гемокультурах больных ИЭ и ВИЭ Ассоциации

2 возбудителя

3 возбудителя

Бактериальнобактериальная

Аэробноаэробная

Аэробноанаэробная

ИЭ n=18

16

2

18

16

2

%±m

88,9± 7,4

11,1± 7,4

100,0

88,9±7,4

11,1±7,4

ВИЭ n=5

5

-

5

5

-

%±m

100,0

100,0

спорообразующие палочки ― у больных ВИЭ. Ведущие анаэробные возбудители инфекционных процессов, грамотрицательные палочки, присутствовали в крови только у больных ВИЭ. Была проанализирована этиологическая значимость отдельных видов микроорганизмов при ИЭ и ВИЭ. Среди полученных стафилококков значительную роль в этиологии ИЭ и ВИЭ играли коагулазонеобразующие стафилококки, а именно, Staph­ ylococcus epidermidis (61,2 и 66,7%, соответственно) и в группе полученных стрептококков ― нормальная флора верхних дыхательных путей, Streptococcus mitis (56,7 и 79,4%, соответственно). Ведущие возбудители ИЭ и ВИЭ прошлого столетия, Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, в настоящее время вызывают заболевание редко (9,4 и 10,4%, соответственно, и 3,3 и 0%, соответственно). Известно, что современное течение ИЭ характеризуется полимикробностью гемокультур. У больных ИЭ и ВИЭ были получены полимикробные гемокультуры в 14,2% случаев. Наиболее часто микст-инфекции обнаруживали у больных ИЭ (17,8%). Ассоциация микроорганизмов в гемокультуре содержала до трех ассоциантов-возбудителей и полимикробность проявлялась в сочетании бактерий с грибами и аэробных с анаэробными микроорганизмами. Характерной особенностью полимикробности гемокультур для больных ИЭ и ВИЭ было наличие двух возбудителей (88,9 и 100,0%, соответственно) и для больных ИЭ наличие трех возбудителей в одной пробе крови в незначительном количестве (11,1%). При ИЭ ассоциации возбудителей представлены бактериальными (100,0%) аэробно-аэробными (88,9%) и аэробно-анаэробными (11,1%) микроорганизмами, а в группе больных ВИЭ – только аэробноаэробными (100,0%) бактериями. Заключение Микробиологическое исследование крови было выполнено у 387 больных ИЭ и ВИЭ. Микроскопическим методом была исследована кровь 85,8% больных и культуральным ― в 100% случаев. При микроскопии мазков крови в 78% случаев обнаружили микроорганизмы и в 41,8% случаев получили гемокультуру. При микроскопии и посеве крови обнаружены и выделены различные по морфологии возбудители, включая бактерии и грибы. При микроскопии в 42,9% случаев были замечены ассоциации микроорганизмов в мазках крови, которые характеризовались сочетанием бактерий с бактериями (88,3%) и бактерий с гри-

бами (11,7%). При посеве крови полимикробные гемокультуры были получены в 14,2% случаев, которые характеризовались сочетанием разных бактерий, включая аэробные с анаэробными. В посеве крови больных ИЭ и ВИЭ ведущие возбудители относились к тем же морфологическим группам микроорганизмов, что и в мазках крови, но гемокультуры с грибами преобладали у больных ИЭ. При микроскопии крови возбудители ИЭ были обнаружены у 75,9% больных и при ВИЭ ― в 83,0% случаев. В мазках больных ИЭ отмечали грамположительные кокки, палочки и грамотрицательные палочки и в группе больных ВИЭ, кроме вышеперечисленных форм, в 6,7% случаев определяли элементы грибов. Микроскопическое исследование крови показало ассоциативность обнаруженных возбудителей в 40,3% случаев у больных ИЭ и в 48,2% случаев при ВИЭ. При ИЭ преобладали бактериально-бактериальные ассоциации (93,0%) и при ВИЭ ― бактериальногрибковые (20,0%). При культуральном исследовании крови гемокультуры получили у больных ИЭ в 36,1% случаев и у больных ВИЭ ― в 57,0% случаев. При сравнении морфологических форм аэробных возбудителей ИЭ и ВИЭ оказалось, что преобладали грамположительные кокки (стафилококки, стрептококки и энтерококки) и неспорообразующие грамположительные палочки и реже высевали грамотрицательные палочки сем. Enterobacteriaceae, аэробные споровые палочки и грибы. Энтерококки чаще получали в посеве крови у больных ВИЭ (11,3%), чем при ИЭ (2,8%). Из анаэробных микроорганизмов грамотрицательные палочки сем.Bacteroides были выделены только из крови больных ВИЭ. Среди выделенных стафилококков у больных ИЭ и ВИЭ преобладали S.epidermidis и среди стрептококков ― S.mitis. Микст-инфекции чаще получали у больных ИЭ (17,8%), чем при ВИЭ (8,2%) и число ассоциантов до трех присутствовало у больных ИЭ (11,1%). Сочетание бактерий аэробных с аэробными было замечено при ИЭ и ВИЭ, а сочетание с анаробными только при ИЭ (11,1%). Таким образом, микроскопический метод исследования периферической крови больных ИЭ и ВИЭ позволил обнаружить возбудителей в кровотоке. Выявленные в мазках крови бактерии в большинстве случаев были представлены грамположительными кокками и палочками. В дополнении к этому были выявлены грамотрицательные палочки при ИЭ и грибы в виде дрожжевых клеток ― при ВИЭ. Обнаружение в мазках кро-

Пульмонология. Антимикробная терапия


98

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ви ассоциаций микроорганизмов с преобладанием бактериально-бактериальных при ИЭ и бактериально-грибковых при ВИЭ является этиологической особенностью инфекционных эндокардитов на современном этапе. Сегодня этиология ИЭ и ВИЭ характеризуется лидированием S.epidermidis среди выделенных стафилококков и S.mitis среди стрептококков. Отмечается увеличение значения энтерококка в этиологии у больных ВИЭ. Выявленная в гемокультуах микстинфекция характеризовалась наличием двух или трех возбудителей, сочетанием бактерий, как аэробных с аэробными, так и аэробных с анаэробными в одной гемокультуре. Замечен рост этиологической значимости грамположительной палочковой флоры, грибов и полимикробности инфекции, циркулирующей в крови.

ЛИТЕРАТУРА 1. Федоров В.В., Полозова Р.И., Каргальцева Н.М. О причинах лихорадочных состояний у больных кардиологической клиники // Тер.Архив. ― 1993, деп в ГУНМБ 6.09.93., Д 23620. 2. Федоров В.В., Рубашкина Е.И., Каргальцева Н.М. и др. Инфекционный эндокардит, Мет. реком. МЗ РФ. ― Санкт-Петербургю. ― 1994. ― с. 33.

‘5 (74) октябрь 2013 г. 3. Gould F.K., Denning D.W., Elliott T.S.J. et.al. Guidelines for the diagnosis and antibiotic treatment of endocarditis in adults: a report of the working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy // J. of Antimicrob.Chemother. ― 2012. ― 67. ― P. 269-289. 4. Prendergast B.D. The changing face of infective endocarditis // Heart. ― 2006. ― 92. ― P. 879-885. 5. Knoll B., Tleyjeh J.M., Steckelberg J.M. et al. Infective endocarditis due to penicillin-resistant viridians group Streptococci // Clin. Infect. Dis. ― 2007. ― 44. ― P. 1585-1592. 6. Vandenesch F., Etienne J., Reverdy M.E. et.al. Endocarditis due to Staphylococcus lugdunensis: report of 11 cases and review // Clin. Infect. Dis. ― 1993. ― 17. ― P. 871-876. 7. Vandenesch F., Eykyn S.J., Etienne J. et.al. Skin and postsurgical wound infections due to Staphylococcus lugdunensis // Clin. Microb. Infect. ― 1995. ― 1. ― P. 73-74. 8. Celard M., Lelievra H., Obadia J.F. et.al. Long-standing bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus lugdunensis in a patient with an implantable cardioverter defibrillator // Clin. Microb. Infect. ― 1997. ― 3. ― P. 387-388. 9. Ellis M.E., Al-Abdely H., Sandridge A. et al. Fungal endocarditis: evidence in the world literature, 1965-1995 // Clin. Infect. Dis. ― 2001. ― 32. ― P. 50-62. 10. Coppen M.J., Noble C.J., Aubrey C. Evaluation of buffy-coat microscopy for the early diagnosis of bacteraemia // J. of Clinical Pathology. ― 1982. ― 34. ― P. 1375-1377. 11. Rajendra Prasad B.P.M., Basavaraj K.N. et al. Rapid diagnosis of neonatal septicemia by buffy coat smear examination and C-reactive protein test in correlation with blood culture // Int. J. Biol. Med. Res. ― 2012. ― 3. ― P. 1658-1661. 12. Кочеровец В.И., Каргальцева Н.М., Гуревич В.С. и др. Принципы бактериологического исследования крови больных инфекционным эндокардитом, Мет. реком. РСФСР. ― Ленинград. ― 1990. ― с. 23.

УДК 616.24-002.5:616.155.194:616-089.161.1

Использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина для профилактики послеоперационной анемии при туберкулезе легких А.Н. НИКОЛАЕВ, В.Г. ДЕМИХОВ, В.Л. ДОБИН, Н.В. ИНЯКОВА, Е.Ф. МОРЩАКОВА Областной клинический противотуберкулезный диспансер, г. Рязань Рязанский филиал Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Николаев Алексей Николаевич врач-торакальный хирург 390048, г. Рязань, ул. Новоселов, д. 33г, кв. 114 тел. 8-920-638-96-21, e-mail: nalex12@mail.ru

Обследованы 22 пациента с туберкулезом легких и пред­ полагаемым уровнем гемоглобина после операции менее 120 г/л. Для профилактики послеоперационной анемии ис­ пользовали рекомбинантный человеческий эритропоэтин альфа и гидрооксид железа (III) сахарозный комплекс. Оце­ нивали уровень гемоглобина в течение 4-х недель после операции и потребность в гемотрансфузиях. Применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина и сахара­ та железа у пациентов с туберкулезом легких способству­ ет увеличению основных гематологических показателей по сравнению с контрольной группой и уменьшает вероят­ ность развития послеоперационной анемии. Ключевые слова: послеоперационная анемия, рекомби­ нантный эритропоэтин, туберкулез, хирургия.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

99

Use of recombinant human erythropoietin for prevention of postoperative anemia in case of pulmonary tuberculosis A.N. NIKOLAEV, V.G. DEMIKHOV, V.L. DOBIN, N.V. INYАKOVA, E.PH.MORSCHAKOVA Ryazan Regional Clinical TB Dispensary Ryazan branch of the Federal Scientific and Clinical Center of Children Hematology, Oncology and Immunology named after D. Rogachev Ryazan State Medical University named after I.P. Pavlov The study included 22 patients with pulmonary tuberculosis and presumptive hemoglobin level post surgery of less than 120 g/l. For the prevention of postoperative anemia was used the recombinant human erythropoietin alpha and iron (III) hydroxide sucrose complex. Within four weeks level of hemoglobin after surgery and the need for blood transfusions was accessed. Use of recombinant human erythropoietin and iron sucrose in patients with pulmonary tuberculosis increases basic hematological parameters as compared with the control group, and reduces the risk of postoperative anemia. Key words: postoperative anemia, recombinant erythropoietin, tuberculosis, surgery.

У пациентов с туберкулезом нередко развивается анемия хронических болезней. Кроме того, некоторые противотуберкулезные препараты (изониазид, пиразинамид, рифампицин) также могут способствовать развитию анемии. Несмотря на совершенствование хирургической техники и применение малоинвазивных методик, целый ряд хирургических вмешательств при различных формах туберкулеза носит довольно травматичный характер, что ведет к значительным кровопотерям и развитию послеоперационной анемии. Последняя, в свою очередь, может оказывать неблагоприятное воздействие на течение всего послеоперационного периода, увеличивая частоту осложнений, включая и обострение туберкулезного процесса. В подобных случаях аллогенная гемотрансфузия может являться жизненно важной процедурой во многих клинических ситуациях. Однако до сих пор не устранен риск переноса с кровью некоторых вирусных агентов, к сожалению, не выявляемых с помощью современных скрининговых методов. Кроме того, переливание крови оказывает определенный иммуносупрессивный эффект [1, 2, 3] и это может способствовать активации туберкулеза у реципиента. Предоперационная заготовка аутокрови сокращает применение донорской, но не всегда выполнима у ослабленных туберкулезной инфекцией пациентов. В ряде исследований [4-9] установлено, что применение в предоперационном периоде рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рч-ЭПО) в сочетании с препаратами железа может являться одним из способов профилактики анемии, предотвращающих гемотрансфузию. Кроме этого, получены положительные результаты использование рч-ЭРО у пациентов с хроническим туберкулезом, осложненным анемией [10].

Задача исследования — разработать новый эффективный способ профилактики послеоперационной анемии у пациентов, готовящихся к фтизиохирургическим вмешательствам. Материалы и методы Для выявления независимых факторов прогноза развития послеоперационной анемии изучили ретроспективно гомогенную группу из ранее оперированных больных легочным туберкулезом. В нее вошли 60 пациентов, причем у 30 из них было отмечено снижение гемоглобина ниже 120 г/л в течение 30 дней после операции, а у остальных 30 такого снижения не наблюдалось. В обеих подгруппах оценены следующие возможные прогностические факторы: гемоглобин, гематокрит, лейкоцитоз, СОЭ за 30 и 14 дней до операции, возраст, пол, объем оперативного вмешательства, наличие сопутствующих заболеваний. Для выявления и количественной оценки взаимосвязей изучаемых признаков между собой и связи каждого из них с прогнозируемым параметром применяли корреляционный анализ и построение уравнения множественной регрессии. В результате была получена модель прогноза вероятности послеоперационной анемии в виде уравнения: Y=40,30238+0,62990×X1-0,45884×X2, где 40,30238 — константный показатель, Y — рассчитываемый уровень послеоперационного гемоглобина (через 1 день после операции), X1уровень Hb за 14 дней до операции, X2-уровень СОЭ за 14 дней до операции [11]. С помощью этого уравнения в исследование включены 22 пациента с туберкулезом легких и предполагаемым уровнем гемоглобина после операции ˂120 г/л. В состав основной груп-

Пульмонология. Антимикробная терапия


100

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

пы вошли 12 пациентов в возрасте от 24 до 53 лет (средний возраст 35,5±2,86), из них 5 мужчин (41,2%) и 7 женщин (58,3%), со следующими гематологическими показателями: эритроциты — 4,67±0,16х10^12/л, гемоглобин — 122,08±5,41 г/л, гематокрит — 38,75±1,84%, ЭПО — 10,78±2,39 МЕ/л, ферритин сыворотки — 38,65±10,07 мг/л, сывороточное железо — 13,18±3,41 мкмоль/л. Страдали фиброзно-кавернозным туберкулезом 4 пациентов, у 6 были множественные туберкулемы в одной анатомической зоне, у одного пациента — множественные туберкулемы верхних долей легких и еще у одного — послеоперационная туберкулезная верхушечная эмпиема плевры после атипичной резекции. Все больные получали курсы противотуберкулезной терапии длительностью от 0,5 до 14 месяцев. У 6 пациентов рентгенологически определялась полость. Семь человек были активными бактериовыделителями (с множественной лекарственной устойчивостью — 5, с поливалентной устойчивостью к противотуберкулезным химиопрепаратам — 2). У двух пациентов в предоперационном периоде была диагностирована анемия легкой степени тяжести, у одного средней степени тяжести. У трех человек была сопутствующая патология: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки у двоих пациентов, у двух хронический панкреатит и один пациент страдал панкреатогенным сахарным диабетом. В группу сравнения вошли 10 человек в возрасте от 32 до 56 лет (средний возраст 42,4±2,81), из них 5 мужчин (50%) и 5 женщин (50%) со следующими гематологическими показателями: эритроциты — 4,52±0,19х10^12/л, гемоглобин — 127,8±4,38 г/л, гематокрит — 36,99±0,86%, ЭПО — 9,4±4,4 МЕ/л, ферритин сыворотки — 98,03±51,28 мг/л, сывороточное железо — 9,92±1,31 мкмоль/л. Из них 3 страдали фиброзно-кавернозным туберкулезом (у одного с рецидивирующим легочным кровотечением), у 5 были туберкулемы в одной анатомической зоне, у одного были множественные туберкулемы в/ долей легких. Длительность противотуберкулезной химиотерапии составляла от 1 до 24 месяцев. Полость определялась у 4 пациентов. Были бактериовыделителями 6 — из них четыре пациента с множественной лекарственной устойчивостью МБТ. Из исследования были исключены пациенты с ВИЧ-инфекцией. Все хирургические вмешательства в основной и контрольной группах были выполнены одной хирургической бригадой. Для профилактики послеоперационной анемии использовали следующие препараты эритропоэтина-альфа: «Эпокрин» производства ГосНИИ ОЧБ (Санкт-Петербург), регистрационное удостоверение P. № 003686/01; «Эральфон» производства ЗАО «ФармФирма «Сотекс» (Московская область), регистрационный номер ЛРС-006663/08; «Эпрекс» производства «Силаг АГ» (Швейцария), регистрационный номер ЛС002439. Они вводились подкожно по 600 МЕ/кг один раз в неделю (за 14 дней и за 7 дней) до операции и в день операции. Всем пациентам за 2 недели до хирургического вмешательства также назначались препараты гидроксида железа (III) сахарозного комплекса («Венофер» производства Vifor (International) Inc., (Швейцария), регистрационный номер: П. № 014041/01) вну-

‘5 (74) октябрь 2013 г. тривенно в стандартной дозе 100 мг (5 мл) 2 раза в неделю и в день операции. Во время проведения терапии рч-ЭПО ежедневно контролировали уровень артериального давления, оценивали жалобы и объективные данные. Для оценки эффективности использовали уровень гемоглобина, в течение 4-х недель после операции и потребность в гемотрансфузиях. Показания для гемотрансфузии определялись как острая анемия вследствие массивной кровопотери (25-30% ОЦК), сопровождающаяся снижением уровня гемоглобина ниже 70-80 г/л и Ht ниже 25% и возникновением циркуляторных нарушений. В лаборатории Рязанского филиала научноклинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии исследовались — перед введением препаратов: гемограмма, уровень сывороточного эритропоэтина (ЭПО), ферритина сыворотки (ФС), сывороточного железа. В динамике — 2 раза в неделю анализ гемограммы, 1 раз в неделю — исследование ферритина сыворотки. Объем кровопотери учитывался методом М.А. Либова. В послеоперационном периоде — исследование ферритина сыворотки 1 раз в неделю в течение 30 дней, анализ гемограммы 2 раза в неделю (первые 14 дней после операции), затем 1 раз в неделю в течении еще 14 дней. Показатели гемограммы (30 параметров), включая уровень гемоглобина (Hb), количество ретикулоцитов (Rt), эритроцитов (RBC), тромбоцитов определяли на гематологическом анализаторе Sysmex ХТ-2000i (Япония); СЖ, ОЖСС и СРБ — на автоматическом биохимическом анализаторе «Accent 300» (Польша) с использованием реактивов фирмы Cormay (Польша); уровень ферритина сыворотки — на иммунохемилюминесцетном анализаторе «Access» фирмы Becman Culter (США) с использованием наборов фирмы Becman Culter (США); уровень сывороточного ЭПО — методом твердофазного иммуноферментного анализа на микропланшетном фотометре «Stat Fax 3200» (США) с использованием коммерческих наборов «EPO ELISA» фирмы Biomerica (Германия), чувствительность <1,2 МЕ/л. Статистическую обработку результатов проводили с использованием стандартных средств Microsoft Exel и Statistica 6.0. Данные представлены как М±m. Результаты В основной группе в результате двухнедельной предоперационной подготовки уровень эритроцитов увеличился с 4,67±0,16 до 5,20±0,15х10^12/л, гемоглобина с 122,08±5,41 до 131,27±3,77 г/л, ретикулоцитов с 9,26±1,18 до 28,61±2,65‰, сывороточного ферритина с 38,65±10,07 до 67±11,13 мг/л. Пациентам выполнены следующие хирургические вмешательства: верхняя билобэктомия с одномоментной 6-ти - реберной остеопластической торакопластикой — 1, экстраплевральная торакопластика с резекцией I-VI ребер с плеврэктомией и миопластикой полости эмпиемы — 1, 5-ти-реберная остеопластическая торакопластика — 2, лобэктомия — 3, атипичная резекция — 5. Длительность хирургических вмешательств составила в среднем 115,9±16,22 мин. Интраоперационная кровопотеря составила от 165 до 1350 мл, в среднем 455,72±113,84 мл.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. В группе сравнения проведена обычная предоперационная подготовка и выполнены следующие хирургические вмешательства: пневмонэктомия — 2 , лобэктомия — 2, атипичная резекция — 5, реампутация культи верхнедолевого бронха — 1. Длительность операций была в среднем 98,5±27,64 минут. Интраоперационная кровопотеря составила от 150 до 770 мл, в среднем 381,1±91,15 мл. В ходе анализа гематологических показателей у пациентов в основной группе выявлено, что уровень эритроцитов в крови в 1 сутки после оперативного вмешательства составил 4,78±0,16х10^12/л и через 4 недели достиг уровня 5,15±0,19х10^12/л. Уровень гемоглобина в 1 сутки составил 121,81±5,94 г/л и через 4 недели достиг уровня 129,9±6,88 г/л. Уровень гематокрита в 1 сутки составил 39,97±1,91% и через 4 недели достиг уровня 42,64±1,76%. Уровень ретикулоцитов в 1 сутки составил 26,03±3,69‰ и через 4 недели снизился до 8,78±2,11‰. Уровень сывороточного ферритина на первой послеоперационной неделе составил 289,59±130,51 мг/л и через 4 недели снизился до 119,04±37,17 мг/л. Снижения уровня гемоглобина ниже 120 г/л в 1 сутки после операции было установлено у 4 пациентов (33,33%). Переливания эритроцитарной массы пациентам в основной группе не потребовалось. В контрольной группе выявлено, что уровень эритроцитов в крови в 1 сутки составил 3,95±0,16х10^12/л и к концу 4 недели — 3,96±0,16х10^12/л; уровень гемоглобина в 1 сутки 117,33±4,91 г/л и через 4 недели — 116±4,86 г/л; уровень гематокрита в 1 сутки 33,48±1,2% и через 4 недели — 33,67±1,22%, уровень ретикулоцитов в 1 сутки 8,76±1,42‰ и к концу 4 недели — 14,52±2,77‰; уровень сывороточного ферритина на первой послеоперационной неделе 333,72±201,84 мг/л и через 4 недели снизился до 89,72±31,85 мг/л. Снижения уровня гемоглобина ниже 120 г/л в 1 сутки после операции было установлено у 6 пациентов (60 %). Побочных эффектов на введение эпоэтинаальфа и сахарата железа не было. У десяти пациентов в основной группе осложнений не зафиксировано. У одного пациента после остеопластической торакопластики развился ателектаз легкого на стороне операции, который был успешно разрешен с помощью ФБС. У одного пациента в 1 сутки после остеопластической торакопластики с верхней билобэктомией по поводу ФКТ произошло обострение язвенной болезни желудка с ее перфорацией, и он был экстренно оперирован (ушивание перфоративной язвы). В контрольной группе пациенту на 5-е сутки после пневмонэктомии в связи с возникшими показаниями (снижение гемоглобина менее 70 г/л) была перелита 1 доза эритроцитарной массы. Обсуждение Полученные результаты позволяют говорить о безопасности применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина у больных туберкулезом перед хирургическими вмешательствами. Обе обследованные группы пациентов сопоставимы по тяжести заболевания и видам хирургических вмешательств и сопутствующей патологии.

101

Назначение препаратов рч-ЭПО и внутривенных препаратов железа в основной группе за 2 недели до операции способствовало увеличению основных гематологических показателей. Кроме того, несмотря на более низкие исходные показатели гемоглобина и более высокую кровопотерю, в основной группе, с 7 по 21 дни послеоперационного периода, отмечено достоверное увеличение уровня гемоглобина (р<0,05) по сравнению с контрольной группой. Одна гемотрансфузия на 10 наблюдений (10%) в контрольной группе пока не позволяет судить о влиянии этого метода на предотвращение переливаний крови, тем не менее гемотрансфузий в основной группе не было. В настоящее время наше исследование продолжается. Таким образом, использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина в сочетании с внутривенными препаратами железа за 14 дней до оперативного вмешательства у пациентов с туберкулезом легких способствует увеличению количества эритроцитов, ретикулоцитов, уровня гемоглобина, гематокрита, и ферритина сыворотки, по сравнению с контрольной группой. Данный профилактический метод позволяет значительно уменьшить вероятность развития послеоперационной анемии после оперативного вмешательства при туберкулезе легких.

ЛИТЕРАТУРА 1. Chang H., Hall G.A., Geerts W.H. et al. Allogeneic red blood cell transfusion is an independent risk factor for the development of postoperative bacterial infection //Vox Sang. — 2000. — Vol. 78. — Р. 13-18. 2. Innerhofer P., Luz G., Spotl L. et al. Immunologic changes after transfusion of autologous or allogeneic buffy coat poor versus white cell-reduced blood to patients undergoing arthroplasty. I. Proliferative T-cell responses and the balance of helper and suppressor T cells // Transfusion. — 1999. — Vol. 39. — Р. 1089-1096. 3. Landers D.F., Hill G.E., Wong K.C. et al. Blood transfusion-induced immunomodulation // Anesth Analg. — 1996. — Vol. 82. — Р. 187-204. 4. Faris P.M., Ritter M.A., Abels R.I. The effects of recombinant human erythropoietin on perioperative transfusion requirements in patients having a major orthopaedic operation // The American Erythropoietin Study Group. J Bone Joint Surg Am. — 1996. — Vol. 78. — Р. 62-72. 5. Laupacis A., Fergusson D. Erythropoietin to minimize perioperative blood transfusion: a systematic review of randomizedtrials. The International Study of Peri-operative Transfusion (ISPOT) Investigators // Transfus. Med. — 1998. — Vol. 8. — Р. 309-317. 6. Lofthouse R.A., Boitano M.A., Davis J.R. et al. Preoperative administration of epoetin alfa to reduce transfusion requirements in elderly patients having primary total hip or knee reconstruction // J South Orthop. Assoc. — 2000. — Vol. 9. — Р. 175-181. 7. Weber E.W.G., Slappendel R., Hеmon Y. et al. Effects of epoetin alfa on blood transfusions and postoperative recovery in orthopaedic surgery: the European Epoetin Alfa Surgery Trial (EEST) // European Journal of Anaesthesiology. — 2005. — Vol. 22. — Р. 249-257. 8. Spahn D.R. Eliminating blood transfusions. New aspects and perspectives // Anesthesiology. — 2000. — Vol. 93. — Р. 242-255. 9. Yazicioglu L., Eryilmaz S., Sirlak M. et al. Recombinant human erythropoietin administration in cardiac surgery // J Thoac. Cardiovasc. Surg. — 2001. — Vol. 122. — Р. 741-745. 10. Демихов В.Г., Инякова Н.В., Кравцова Н.Б. и др. Использование рекомбинантного эритропоэтина для лечения анемии при туберкулезе легких (пилотное исследование) // Туберкулез и болезни легких. — 2011. — № 11. — С. 26-30. 11. Николаев А.Н., Демихов В.Г., Добин В.Л. и др. Способ прогнозирования развития послеоперационной анемии при плановых торакальных операциях у больных туберкулезом // В поисках оптимальных решений: новые идеи в хирургии и травматологии РГМУ. — 2011. — С. 45-47.

Пульмонология. Антимикробная терапия


102

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

УДК 616.2-036.12

Эффективность и безопасность небулизироваанного тиамфеникола глицината ацетилцистеината в лечении хронических заболеваний органов дыхания С.И. ОВЧАРЕНКО, В.А. КАПУСТИНА Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Овчаренко Светлана Ивановна доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии 129272, г. Москва, Олимпийский пр., д. 26, кв. 235 тел. 8-916-406-67-78, e-mail: svetftk@mail.ru

В статье представлены результаты лечения 25 паци­ ентов с обострениями хронического бронхита и хрониче­ ской обструктивной болезни легких ингаляционной формой комбинированного муколитического и антибактериального препарата ― тиамфеникола глицинат ацетилцистеина­ том. Показана динамика клинических, функциональных и ла­ бораторных показателей этих больных. Получены данные относительно эффективности и безопасности примене­ ния тиамфеникола глицината ацетилцистеината у боль­ ных с обострениями хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких. Ключевые слова: тиамфеникола глицинат ацетилци­ стеинат, хронический бронхит, хроническая обструктив­ ная болезнь легких, обострение.

Efficacy and safety of nebulized thiamphenicol glycinate atsetiltsisteinate in treatment of chronic diseases of the respiratory system S.I. OVCHARENKO, V.A. KAPUSTINA I.M. Sechenov First Moscow State Medical University The article shows the results of treatment of 25 patients with exacerbations of chronic bronchitis and chronic obstructive lung disease with inhalations of combined antibiotic and mucolytic drug ― thiamphenicol glycinate atsetiltsisteinate. The dynamics of clinical, functional and laboratory parameters of these patients is shown. The data regarding the efficacy and safety of using thiamphenicol glycinate atsetiltsisteinate for patients with acute chronic bronchitis and chronic obstructive lung disease are obtained. Key words: thiamphenicol glycinate atsetiltsisteinate, chronic bronchitis, chronic obstructive lung disease, exacerbation.

В последние десятилетия отмечается рост числа хронических заболеваний органов дыхания, наиболее распространенными из которых являются хронический бронхит (ХБ) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Патогенез этих заболеваний объединяет воспалительное поражение бронхиального дерева, обусловленное длительным раздражением воздухоносных путей летучими аэ-

рополлютантами и вирусно-бактериальными агентами, что в итоге приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса (МЦК) и в ряде случаев ― развитию бронхоэктазов [1]. Помимо нарушения работы МЦК, общим патогенетическим механизмом, связывающим ХБ и ХОБЛ и играющим определяющую роль в прогрессировании заболеваний, служит дисбаланс в системе

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

103

оксиданты-антиоксиданты, ведущий к развитию окислительного стресса [2, 3] и системному воспалению. Широкое внедрение в клиническую практику антибактериальных препаратов для лечения обострений ХБ и ХОБЛ [4] постепенно привело к формированию антибиотикорезистентности микроорганизмов, ответственных за развитие респираторных заболеваний. С учетом необходимости назначения эффективных муколитических и антибактериальных препаратов при обострении хронических заболеваний органов дыхания, сопровождаемых образованием трудно отделяемой гнойной мокроты, было разработано комбинированное лекарственное средство ― тиамфеникол глицинат ацетилцистеината, объединяющее в своем составе универсальный муколитик, обладающий антиоксидантными свойствами (N-ацетилцистеин) и антибиотик широкого действия (тиамфеникол). Тиамфеникол относится к группе амфениколов и является метил-сульфонильным аналогом хлорамфеникола. Обладая сходной активностью, тиамфеникол в отличие от хлорамфеникола, более эффективен по своему антибактериальному действию и обладает значительно меньшей миело- и гепатотоксичностью, в частности препарат не вызывает медуллярную аплазию. Будучи менее активным, чем защищенные пенициллины, он активен в отношении многих штаммов, устойчивых к бета-лактамным антибиотикам, широко применяемым при лечении обострений ХБ и ХОБЛ [5]. Уникальной чертой тиамфеникола глицината ацетилцистеината является его аэрозольный путь введения, предпочтительный при лечении многих респираторных заболеваний. Преимущества ингаляционного пути введения лекарственных средств очевидны: действующее вещество доставляется непосредственно в дыхательные пути, создавая местно высокие концентрации при применении более низких доз, что позволяет свести к минимуму системные побочные эффекты, предотвратить реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, а также минимизировать лекарственные взаимодействия.

ческих симптомов, рутинные лабораторные тесты, изучение уровня маркеров воспаления, бактериологическое исследование мокроты, спирометрия и рентгенография грудной клетки. Все исследования проводились исходно и через 6 дней лечения. В конце лечения оценивались возможные побочные эффекты. Для объективной оценки выраженности симптомов обострения ХБ и ХОБЛ использовались опросники и специальные шкалы, позволяющие перевести качественные характеристики в их количественные аналоги. Оценка жалоб (вязкость мокроты, объем отделяемой мокроты, гнойность мокроты, затруднение отхаркивания, тяжесть кашля и тяжесть одышки), предъявляемых пациентами, в зависимости от выраженности, проводилась в баллах, где 0 ― это отсутствие признака, а 3 балла ― максимальная выраженность симптома. При проведении спирограммы учитывались стандартные показатели (форсированная жизненная емкость легких, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, модицифированный индекс Тиффно, пиковая объемная скорость и скоростные потоки по различным уровням бронхов), отображаемые в абсолютных величинах и в процентах от должных величин. Безопасность комбинированного лекарственного препарата оценивалась по сообщаемым симптомам при активном расспросе пациентов, проходивших лечение, а также в ходе динамического контроля рутинных анализов крови, мочи, мокроты. Статистическая обработка проведена при помощи пакетов прикладных программ SPSS Statistics v 17.0. Для описания изучаемых показателей использовались среднее значение (Мean), для описания мер рассеивания ― стандартное отклонение (SD). Для анализа качественных признаков использовались критерий х2. Достоверность различий количественных признаков внутри группы определяли при помощи парного критерия Стьюдента и парного критерия Вилкоксона. Разницу количественных показателей в группах оценивали по критерию U Манна-Уитни. При статистическом анализе различия считали достоверными при р<0,05.

Цель исследования ― изучение эффективности и безопасности ингаляционной формы тиамфеникола глицината ацетилцистеината (Флуимуцилантибиотик ИТ) 500 мг/сутки через небулайзер в лечении обострений ХБ и ХОБЛ.

Результаты В исследование вошли больные с обострением ХБ с развитием бронхоэктазов (n=10) и с обострением бронхитического фенотипа ХОБЛ (n=15), из них было 60% мужчин, средний возраст 59,4±16,0 лет, ОФВ1 составил в среднем 64,3%±11,5%. Обе группы пациентов были сравнимы по своим демографическим, клиническим и лабораторным показателям. Единственным значимым отличием была более выраженная степень нарушений бронхиальной проходимости по обструктивному типу среди пациентов с ХОБЛ. В число обследованных больных входили как те пациенты, которые редко прибегали к использованию антибактериальных препаратов, так и те больные, которые имели стойкую антибиотикорезистентность ко многим наиболее широко используемым группам антибиотиков. Ниже представлена оценка эффективности небулайзерной терапии тиамфеникола глицинатом ацетилцистеинатом по влиянию на выраженность респираторных симптомов, лабораторные показатели активности воспаления, микробиологический спектр мокроты и результаты инструментальных методов обследования.

Материал и методы Всего в исследование были включены 25 больных с обострением ХБ с выраженной деформацией бронхов или с развитием бронхоэктазов и обострением ХОБЛ, находящихся на стационарном лечении в факультетской терапевтической клинике им. В.Н. Ви­ но­градова Первого МГМУ. Основными критериями для отбора пациентов были наличие кашля с отделением гнойной мокроты и отсутствие аллергических реакций в анамнезе на N-ацетилцистеин и хлорамфеникол. Исследование было проспективным, открытым, длительность составляла 6 дней. Больным назначался тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат по 250 мг дважды в день в течение 6 дней в виде ингаляций через небулайзер. Всех больных обследовали по следующей схеме: сбор анамнеза, общее клиническое обследование и осмотр, оценка выраженности основных клини-

Пульмонология. Антимикробная терапия


104

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Влияние на клиническую симптоматику. Применение ингаляционной формы тиамфеникола глицината ацетилцистеината после 6 дней лечения приводило к снижению балльной оценки выраженности основных респираторных жалоб, предъявляемых больными при обострении ХБ и ХОБЛ. В обеих группах лечение эффективно уменьшало вязкость и гнойность мокроты, приводило к уменьшению объема отделяемой мокроты, облегчало ее откашливание и уменьшало тяжесть кашля. Сопоставление динамики клинической симптоматики в обеих группах в ходе лечения представлено в таблице 1 Полученные результаты подтвердили эффективность воздействия тиамфеникола глицината ацетилцистеината на показатели, имеющие отношение к повышенной секреции бронхиальной слизи путем воздействия на МЦК в комплексе с оказанием антибактериального эффекта. Влияние на лабораторные показатели активности воспаления. Проведенные рутинные лабораторные анализы показали, что в группе больных ХБ через 6 дней лечения отмечалось достоверное снижение уровня С-реактивного белка (15,0±6,1 vs 6,2±1,8 мг/дл, р<0,05), в то время как в группе пациентов с ХОБЛ была обнаружена лишь тенденция к снижению данного показателя (8,0±3,4 vs 6,1±2,9 мг/дл, р=0,07). Статистически значимой динамики других острофазовых показателей крови (уровня лейкоцитов, СОЭ и альфа-2 глобулинов в крови) выявлено не было. При цитологическом изучении состава мокроты было выявлено достоверное снижение числа лейкоцитов как среди пациентов с обострением ХБ (66,2 ± 22,4 в поле зрения vs 16,2±8,3 в поле зрения, р<0,05), так и среди больных с обострением ХОБЛ (84,0± 7,5 vs 44,0±21,1 в поле зрения, р<0,05), что клинически выражалось в снижении гнойности мокроты. Влияние на микробиологический спектр мокроты. Исходно бактериологический анализ мокроты показал довольно широкий спектр патогенных штаммов. В группе больных ХБ из мокроты были высеяны Streptococcus species (n=6), Streptococcus pneumoniae (n=4), Staphylococcus aureus (n=3), Haemophilus influenzae (n=2), Mo­

‘5 (74) октябрь 2013 г. raxella catarrhalis (n=1), при этом почти у половины пациентов одновременно присутствовали два патогенных микроорганизма. В мокроте больных ХОБЛ исходно были обнаружены Streptococcus pneumoniae (n=8), Streptococcus species (n=6), Haemophilus influenzae (n=7), Staphylococcus aureus (n=6), Pseudomonas aeruginosa (n=4) и грибы рода Candida (n=3). Через 6 дней лечения в группе больных ХБ из мокроты было отмечено исчезновение Streptococ­ cus species (n=5), Streptococcus pneumoniae (n=4), Staphylococcus aureus (n=3), Haemophilus influen­ zae (n=1) и Moraxella catarrhalis (n=1), что подтвердило высокую степень антимикробной активности тиамфеникола глицината ацетилцистеината. Среди пациентов с обострением ХОБЛ через 6 дней лечения уровень обсемененности мокроты также уменьшился: отмечена элиминация Strep­ tococcus pneumoniae (n=5), Streptococcus species (n=5), Staphylococcus aureus (n=6), Haemophilus influenzae (n=4), у двух пациентов также отмечено исчезновение Pseudomonas aeruginosa. Влияние на результаты инструментальных методов обследования. ,Сопоставление основных показателей легочной функции, измеряемых методом спирометрии, не выявило существенных различий до и после небулайзерного лечения тиамфеникола глицинатом ацетилцистеинатом. Сравнение результатов стандартного рентгенологического исследования органов грудной клетки исходно и в конце лечения обострений заболеваний также не выявило различий в каждой из групп. Первоначально обнаруженные изменения (усиление легочного рисунка, признаки эмфиземы легких и явления пневмосклероза) носили преимущественно необратимый характер. Безопасность лечения. За весь период лечения побочные эффектов зарегистрированы не были: никто из пациентов не прекратил курс лечения, ни у одного из больных не развились аллергические реакции. Отсутствие влияния лечения на показатели легочной функции с одной стороны, является отражением безопасности активной муколитической и антибактериальной терапии, и с другой стороны, свидетельствует о необходимости продолжения приема бронхолитических препаратов в случае присутствия бронхообструктивного синдрома.

Таблица 1. Изменение выраженности основных респираторных симптомов Группа ХБ (n=10) Показатель

Группа ХОБЛ (n=15)

Исходно

Через 6 дней

Исходно

Через 6 дней

Вязкость мокроты

2,7±0,3

1,2±0,6 *

2,7±0,2

1,0±0,5 *

Объем отделяемой мокроты

2,3±0,3

1,4±0,1 *

2,4±0,6

1,7±0,3

Гнойность мокроты

1,7±0,6

0,7±0,2 *

2,4±0,3

1,9±0,4 *

Затруднение отхаркивания

2,0±0,5

0,8±0,2 *

2,5±0,5

2,1±0,4

Тяжесть кашля

1,9±0,4

0,5±0,2 *

2,4±0,6

1,1±0,4 *

Тяжесть одышки

1,7±0,8

0,3±0,1*

2,4±0,2

2,2±0,2

* отличия от данных до лечения (p<0,05)

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. Обсуждение В исследование включены 25 больных с обострением ХБ и развитием бронхоэктазов и обострением ХОБЛ, нуждающиеся в муколитическом и антибактериальном лечении. Применение комбинированного лекарственного препарата тиамфеникола глицината ацетилцистеината через небулайзер в течение 6 дней показало свою высокую эффективность. В ходе лечения было отмечено благоприятное воздействие на клиническую симптоматику, выраженность лабораторных показателей активности воспаления и микробиологический спектр мокроты. В клинической практике тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат стал применяться уже давно: первые статьи по его применению у пациентов с бронхолегочной патологией появились еще в 1966 г. [6], однако вначале препарат был доступен лишь для перорального приема. При приеме тиамфеникола глицината ацетилцистеината per os наибольшая клиническая эффективность достигала к 4-5−му дням лечение [7]. Позднее были отмечены преимущества тиамфеникола и при его аэрозольном пути введения. В работе Vysotiuk L. и соавт. [8] приводятся схожие результаты лечения 25 больных с обострением ХОБЛ: ингаляционное применение тиамфеникола глицината ацетилцистеината способствовало уменьшению выраженности клинической симптоматики, нормализации уровня церулоплазмина в крови, отражающего степень окислительного стресса, уменьшению степени микробной нагрузки бактериального секрета. Проблема антибиотикорезистентности внебольничных возбудителей респираторных заболеваний неуклонно возрастает, требуя пересмотра подходов к антибактериальной терапии. Предрасполагающими факторами к развитию резистентности к антибактериальным препаратам среди пациентов с ХБ и ХОБЛ служат пожилой возраст больных, наличие бронхоэктазов, сопутствующих заболеваний, главным образом, сердечнососудистой системы, применение ингаляционных глюкокортикостероидов и некоторые другие. Поэтому пристальное внимание исследователей приковано к поиску оптимального антибактериального препарата в лечении обострений заболеваний нижних отделов респираторного тракта. Результаты ранее проводимых микробиологических исследований показали, что тиамфеникол хорошо справляется со многими штаммами, стойкими к бета-лактамным антибиотикам и к тому же воздействует на внутриклеточные патогенные микроорганизмы Legionella, C. Pneumonia), недоступные для бета-лактамных антибиотиков, превосходя макролиды, тетрациклин и ко-тримоксазол по терапевтической эффективности [5].

105

Изучая динамику бактериального спектра мокроты у больных, проходивших лечение тиамфениколом глицинатом ацетилцистеинатом, нами был отмечен его довольно широкий спектр антимикробной активности: у большинства пациентов была достигнута элиминация наиболее распространенных патогенных возбудителей, у двоих пациентов с обострением ХОБЛ и со стойкой антибиотикорезистентностью удалось ликвидировать колонизацию мокроты Pseudomonas aeruginosa. В целом лечение больными переносилось удовлетворительно: ни одного случая аллергической реакции или другого неблагоприятного события зарегистрировано не было. В ранее проводимых исследованиях побочные эффекты на фоне приема тиамфеникола глицината ацетилцистеината возникали лишь у 5% пациентов [9]. Таким образом, тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат, включающий в свой состав муколитик с антиоксидантными свойствами и антибактериальный препарат, может служить эффективным и безопасным методом лечения обострений ХОБЛ и ХБ, сопровождающихся гиперпродукцией вязкой гнойной мокроты, что позволяет избежать системного приема антибактериальных препаратов и улучшить работу МЦК.

ЛИТЕРАТУРА 1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2009 (www. goldcopd.com). 2. MacNee W., Rahman I. Oxidants and antioxidants as therapeutic targets in chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir. Crit. Care Med. ― 1999. ― 160. ― S58-65. 3. Repine J.E., Lankhorst I.L.M., Debacker W.A et al. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir. Crit. Care Med. ― 1997. ― 156. ― Р. 341–57. 4. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P.W. et al. Antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Ann. Intern. Med. ― 1987. ― 106. ― Р. 196-204. 5. Rizzato G. Antibiotics for aerosol intake in respiratory infections: pole position for tiamfenicol // L’Internista J. ― 2001. ― 9. ― 120. 6. Melillo G., Chiummariello A., Scala G. On the use of a new molecular combination of acetylcysteine with thiamphenicol glycinate in bronchopulmonary suppurations // G Ital Chemioter. ― 1966. ― 13 (1). ― Р. 156-160 7. H. Bürgi. Mucolytic and antibiotic effect of a new compound in chronic bronchitis // Chemotherapy. ― 1975. ― 21 (3-4). ― Р. 167174. 8. Vysotiuk L, Hromova A. Fluimucyl-antibiotic IT: ability of antioxidant therapy for patients with acute attack of infectious chronic obstructive lung disease // Lik Sprava. ― 2006. ― (1-2). ― Р. 65-81. 9. Grassi C., De Benedetto F. Recent clinical evidence of the efficacy and safety of thiamphenicol glycinate acetylcysteinate and thiamphenicol glycinate // J Chemother. ― 2002. ― 14 (3). ― Р. 279-284.

WWW.MFVT.ru Пульмонология. Антимикробная терапия


106

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

УДК 613.2.099-053

Половозрастная структура контингента лиц, перенесших острые отравления Н.Х. ХАФИЗОВ, Н.Ш. ЗАГИДУЛЛИН, М.М. ШАРИПОВА, А.Л. КОСТЕНКО, Р.Х. ЗУЛКАРНЕЕВ, Ш.З. ЗАГИДУЛЛИН Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа

Загидуллин Науфаль Шамилевич доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней 450022, г. Уфа, ул. Бакалинская, д. 25, кв. 257 тел. (347) 293-08-85, e-mail: znaufal@mail.ru

В структуре острых отравлений существуют значи­ тельные различия соответствующих показателей между мужчинами и женщинами. Проанализирована структура отравлений в зависимости от гендерного фактора в Ре­ спублике Башкортостан по материалам 19187 случаев острых отравлений за 2007-2009 гг. У мужчин в 4 раза чаще регистрировались алкогольные отравления, а частота не­ алкогольных случаев была сравнима между группами. У муж­ чин наибольшее число отравлений наблюдалось в возрасте 15-30 лет, а у женщин ― 30-45 лет. Показана значимость гендерного фактора в уровне и структуре отравлений, что важно при проведении профилактических и лечебных меро­ приятий. Ключевые слова: структура отравлений, Республика Башкортостан, гендерные особенности.

Sex-age structure of population suffered acute poisoning N.KH. KHAPHIZOV, N.SH. ZAGIDULLIN, M.M. SHARIPOVA, A.L. KOSTENKO, R.KH. ZULKARNEEV, SH.Z. ZAGIDULLIN Bashkir State Medical University, Ufa In the structure of acute poisoning there are significant differences between men and women. The structure of poisonings in the Republic of Bashkortostan on 19,187 cases in 2007-2009 was analyzed depending on the gender factor. Alcohol poisonings in men were about 4 times more frequent then in women, and the frequency of non-alcoholic cases was comparable between groups. Mostly, men had poisoning at the age of 15-30 years and women ― 30-45 years. The significance of gender in the level and structure of poisoning was shown that is important in the toxicological prevention and care. Key words: structure of poisonings, the Republic of Bashkortostan, gender aspects.

При анализе смертности населения Российской Федерации различия показателей среди мужчин и женщин наиболее ярко наблюдаются в случае острых отравлений. Эти различия касаются преимущественно отравлений алкогольной этиологии, которые превалируют у мужчин [1, 2]. В то же время количество лекарственных отравлений, например, психотропными препаратами, в том числе с суицидальной целью, значительно превалирует у женщин [3].

Изучение гендерных особенностей острых отравлений позволяет выявить их закономерности с учетом различий между мужчинами и женщинами, включая детей и подростков, в различных возрастных группах, а их хронометрический анализ может способствовать рациональному планированию коечного фонда, организации токсикологической службы, лекарственного обеспечения и проведению профилактических мероприятий.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. Целью исследования было выявление гендерных закономерностей отравлений в Республике Башкортостан (РБ) за период с 2007 по 2009 годы на основании анализа 19187 случаев острых отравлений. Материалы и методы Материалами для исследования явились 19187 случаев отравлений в Республике Башкортостан. Данные получены из материалов специальных анкет, обязательных для заполнения в Республике Башкортостан при регистрации острых отравлений. В состав выборки вошли 12693 человек (66%) мужского пола и 6494 человек (34%) ― женского. Средний возраст по всей выборке составил 37,20±0,12 года, по мужской подгруппе ― 39,33±0,14 года, по женской ― 33,03±0,23 года. Абсолютные данные пересчитаны на 100000 населения. Все отравления были классифицированы по этиологии на 13 групп: алкоголь, суррогаты алкоголя, лекарства, газы, наркотики, прижигающие жидкости, грибы, инсектициды, растворители, растения, яд змей, тяжелые металлы и прочие (или неопределенные). Полученные данные анализировались с помощью критерия Стьюдента, логистической регрессии и т.п. Достоверность различий критерию Стьюдента для средних величин определялась при p<0,05. Результаты исследований Среди всех случаев отравлений (рис. 1) максимальный вклад в общее количество отравлений внес алкоголь (9885 случаев; доля в общем числе отравлений 51,2%; на 100000 населения 82,260/ 0000), что сопоставимо с Российскими показателями [3]; на втором месте оказались лекарства (5256; 27,4%; 43,2260/ 0000), затем с большим отрывом следовали прочие (в том числе неутонченные отравления), которые заняли 3-е место (1193; 6,2%; 9,81260/ 0000). Следующими были газы (908; 4,7%; 7,46260/ 0000), наркотики (641; 3,3%; 5,27260/ 0000), прижигающие жидкости (417; 2,1%; 3,43260/ 0000), грибы (288; 1,5%; 2,37260/ 0000), инсектициды (276; 1,43%; 2,27260/ 0000), растворители (156; 0,81%; 1,28260/ 0000), суррогаты алкоголя (100; 0,52%; 0,82260/ 0000), растения (25; 0,14%; 0,21260/ 0000), яд змей (20; 0,1%; 0,16260/ 0000) и тяжелые металлы (15; 0,1%; 0,120/ 0000).

107

При анализе структуры отравлений в гендерном отношении количество отравлений у женщин (6493 случая, 33,84%) было в 2 раза меньше, чем у мужчин (12694, 66,16%). При рассмотрении структуры отравлений в отношении каждого из представленных видов установлено, что число отравлений у женщин превысило соответствующие показатели у мужчин только в 3-х группах ― с грибами (52,4 против 47,6%), инсектицидами (61,7 против 38,3%) и тяжелыми металлами (66,7 против 33,3%). В остальных группах превалировали отравления у мужчин, причем в 3-х группах (алкоголь, наркотики и суррогаты алкоголя) количество отравлений у мужчин превысило соответствующий показатель у женщин более чем в 4 раза. При анализе распределения отравлений по стандартным возрастным группам: 0-15 лет, 1630 лет, 31-45 лет, 46-60 лет, 61-75 лет и старше 75 лет и влияние пола на структуру заболеваемости и смертности установлено, что в возрастных группах до 30 и старше 75 лет число отравлений в половых подгруппах различалось незначительно, а в интервале от 31 до 75 лет во всех группах наблюдалось приблизительно его трехкратное превышение у мужчин (рис. 2). Несколько иная картина отмечена при рассмотрении доли летальных исходов в зависимости от возраста в соответствующих половых подгруппах. Если не брать в расчет крайние возрастные группы (тем более что их численность составляет всего около 5% от общего числа обследованных), то в мужской подгруппе доля летальных исходов практически постоянна и составила около 16%, а среди женщин отмечен постоянный рост с увеличением возрастных градаций с 6 до 21%, то есть в 3,5 раза. Рисунок 2. Структура острых отравлений в зависимости от возраста у мужчин и женщин

Рисунок 1. Частота острых отравлений за 2007-2009 гг. в Республике Башкортостан

Было проведено изучение зависимости числа отравлений и смертельных исходов от месяца года и дней недели. Если исключить из анализа случаи отравления алкоголем, в том числе отравлений суррогатами алкоголя, то распределение случаев отравлений по полу у мужчин и женщин (рис. 3) было практически одинаково вне зависимости от времени года.

Пульмонология. Антимикробная терапия


108

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

Рисунок 3. Доля отравлений у мужчин и женщин в зависимости от месяца года (по вертикали ― месяцы года)

Рисунок 4. Смертность от «неалкогольных отравлений» в течение года в зависимости от гендерных особенностей

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

109

Рисунок 5. Доля смертельных исходов от отравлений в зависимости от месяца года с учетом гендерного фактора (по горизонтали месяцы в году)

При оценке доли смертельных случаев «неалкогольных» отравлений в каждом месяце показано, что в течение всего года у мужчин наблюдались более тяжелые отравления, средняя доля смертельных исходов от всех случаев отравлений у мужчин составила 27%, а у женщин ― только 8% (рис. 4). В марте у мужчин при «неалкогольных» отравлениях наблюдалось резкое снижение летальности. При анализе случаев только алкогольных отравлений число пострадавших мужчин значительно выше по сравнению с женщинами вне зависимости от месяца, составляя в среднем около 82%. Принципиально иная картина наблюдается при анализе доли смертельных исходов по половым подгруппам в течение года (рис. 5). Показано, что если у мужчин доля смертельных отравлений алкоголем относительно постоянна, составляя в среднем около 8%, то у женщин отмечены выраженные пики в апреле и декабре (18 и 21% смертельных исходов при отравлении алкоголем), а в июле доля смертельных отравлений составила всего 3%. Таким образом, установлена неоднородная динамика смертельных исходов от острых отравлений у мужчин и женщин. У мужчин выявлена относительно постоянная смертность при алкогольных отравлениях, а доля смертельных исходов при «неалкогольных» отравлениях достоверно выше в начале года. У женщин же, наоборот, доля смертельных исходов при «неалкогольных» отравлениях в течение года сравнительно постоянна, а доля смертельных отравлений алкоголем растет весь второй семестр года. Следовательно, динамика летальности без разделения на «алкогольные» и «неалкогольные» отравления свидетельствует о том, что в начале года основной вклад в долю смертельных исходов вносят случаи отравлений у мужчин, причем не свя-

занные с алкоголем, а в конце года – смертельные случаи отравления алкоголем у женщин. Обсуждение Анализ данных структуры отравлений у мужчин и женщин показал значительные различия в структуре заболеваемости, летальности сезонности отравлений в зависимости от этиологических факторов [4]. По данным А.В. Немцова и А.Т. Терехина (2007), в Российской Федерации потребление алкоголя приводит к увеличению смертности на 500000 человек ежегодно, причем алкоголь увеличивает общую смертность у мужчина на 30%, а у женщин ― на 15% (включая непрямые потери). Число отравлений у мужчин, по данным литературы, примерно в 4 раза больше у женщин [6], в РБ прослеживается аналогичная ситуация. Более того, если исключить алкогольные отравления, то число отравлений у мужчин и женщин было примерно одинаково. Важно отметить, что существуют значительные различия уровня смертности регионов Российской Федерации: в частности, в Красноярском крае за последнее время смертность молодых мужчин от алкогольных отравлений за 20 лет выросла в 3,4 раза (против 2,1-кратного роста в Сибири и 1,5-кратного в целом по России); что же касается их ровесниц, то темпы роста смертности от алкогольных отравлений вдвое превышали сибирские и втрое ― Российские (8,2-кратный рост против 4,3- и 3,4-кратного) [7]. В Свердловской области общее число смертей от острых отравлений среди мужского населения в период с 1998 по 2004 гг. увеличилось на 82,2%, при этом наибольший прирост смертей среди трудоспособного населения наблюдался в возрастной группе от 16 до 60 лет, что составляет 87,7 против

Пульмонология. Антимикробная терапия


110

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

42,9% ― в возрастной группе от 0 до 15 лет [8]. Смертность от острых отравлений среди женского населения Свердловской области имеет схожую динамику. В целом смертность, связанная с алкоголем, в РБ находится на уровне средних показателей в Российской Федерации, которая нарастает с запада на восток. Важно отметить, что основная часть отравлений у мужчин в РБ приходится на возраст 15-30 лет, а у женщин ― на 31-45 лет. Данная тенденция была сходной с ситуацией в Удмуртской Республике в 2009 году [3]. Результаты исследований важны с точки зрения планирования профилактических мероприятий по предотвращению отравлений в целевых группах населения. Так, у мужчин следует уделять больше внимания профилактике отравлений среди лиц молодого возраста, в том числе учащихся средних и высших учебных заведений, а у женщин целевую аудиторию должно составлять в основном работающее население. Выводы 1. При организации профилактических мероприятий и токсикологической помощи необходимо учитывать гендерные особенности структуры отравлений в популяции. Общее число отравлений примерно в 4 раза больше у мужчин, в то же время частота отравлений «неалкогольной» природы примерно одинакова для мужчин и женщин. 2. У мужчин максимальное число острых отравлений наблюдается в возрасте 15-30 лет, а у женщин — 31-45 лет, смертность значительно повышается с возрастом в обеих группах и является максимальной в группе более 75 лет.

‘5 (74) октябрь 2013 г. 3. В течение года наблюдаются вариации острых отравлений и летальных исходов, как для мужчин, так и женщин — в начале года основной вклад в долю летальных исходов вносят смертельные случаи отравлений, не связанные с алкоголем, у мужчин, а в конце — смертельные случаи отравлений алкоголем у женщин. ЛИТЕРАТУРА 1. Андреев Е.М., Вишневский А.Г. Вызов высокой смертности в России // Народонаселение. — 2004. — № 3. — С. 75-84. 2. Хафизов Н.Х., Утарбаева Г.Х., Арямнова Ю.В., Терегулов С.Р., Юлдашбаева З.Х., Терегулов Р.Р. Отравления алкоголем и его суррогатами по данным химико-токсикологической лаборатории ГКБ № 21 г. Уфы // Медицинский вестник Башкортостана. — 2008. — № 5. — С. 185-186. 3. Информационно-аналитический бюллетень. Анализ острых отравлений химической этиологии среди населения Удмуртской Республики в 2009 году. http://18.rospotrebnadzor.ru/s/18/files/ directions/monitoring/18125.doc. 4. Биктимирова Г.А., Секретарев В.И., Хафизов Н.Х., Минин Г.Д., Аминов Д.М. Токсикологический мониторинг в Республике Башкортостан: предварительный мониторинг // Медицинский вестник Башкортостана. — 2008. — № 5. — С. 173-174. 5. Немцов А.В., Терехин А.Т. Размеры и диагностический состав алкогольной смертности в России // Наркология. — 2007. — № 12. — С. 12-19. 6. Иванова А.Е., Семенова В.Г. Новые явления российской смертности // Народонаселение. — 2004. — № 3. — С. 85-93. 7. Федоткина С.А. Травмы и отравления среди причин смерти молодежи в России и Красноярском крае. Электронный научный журнал «социальные аспекты здоровья населения». — 2010. — № 14. http://vestnik.mednet.ru/content/view/207/30/lang,ru/. 8. Хальфин Р.А., Сенцова В.Г., Бровкин М.В., Бровкин В.А. Преждевременная смертность, обусловленная острыми отравлениями в Свердловской области, и ее социально-экономические последствия // Токсикологический вестник. — 2008. — № 1. — С. 4-8.

УДК 616.24-002-08:615.371

Оценка эффективности вакцинотерапии в комплексном лечении нетяжелой внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста в организованных коллективах И.В. ШУБИН, В.Р. ТАТЕВОСОВ, М.П. КОСТИНОВ, А.Г. ЧУЧАЛИН Военно-медицинское управление Главного командования внутренних войск МВД России Главный военный клинический госпиталь внутренних войск МВД России НИИ вакцин и сывороток им. Мечникова РАМН, г. Москва Шубин Игорь Владимирович кандидат медицинских наук, главный терапевт военномедицинского управления Главного командования внутренних войск МВД России 143914, Московская область, г. Балашиха, мкр. Дзержинского, д. 51, кв. 36,  тел. 8-905-500-35-30, e-mail: shubin-igor@mail.ru

В статье представлены результаты обследования и лечения 88 пациентов ― молодых мужчин из организован­ ных воинских коллективов, лечившихся по поводу внеболь­ ничной пневмонии нетяжелого течения. Представлены сравнительные результаты лечения этих пациентов с ис­ пользованием стандартных схем, а также с применением поликомпонентной терапевтической вакцины Иммуновак®. Дана характеристика результатам клинических и функцио­ нальных методов исследования этих больных. Получены но­ вые данные о результатах применения поликомпонентной терапевтической вакцины Иммуновак®. Ключевые слова: пневмония, лечение, вакцинотерапия.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

111

Assessment of efficiency of vaccine therapy in complex treatment of non-severe community-acquired pneumonia in young people in organized groups I.V. SCHUBIN, V.R. TATEVOSOV, M.P. KOSTINOV, A.G. CHUCHALIN Army medical department of the Chief Command of Interior Forces of the Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation Main Military Clinical Hospital of Interior Forces of the Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation Scientific and Research Institute of vaccines and sera named after Mechnikov of the RAMS, Moscow The article gives the diagnostic and treatment results of 88 patients — young men from organized military groups treated for the flow of non-severe community-acquired pneumonia. The comparative results of treatment of patients using standard patterns, and also with the use of multicomponent therapeutic vaccines Immunovac®. The characteristics of the clinical and functional studies of these patients are given. The new data on the performance of multicomponent therapeutic vaccine Immunovac® were obtained. Key words: pneumonia, treatment, vaccine therapy.

Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) ― наиболее распространенная острая патология, которая является причиной временной нетрудоспособности, включает довольно широкий спектр нозологических форм: от малосимптомной инфекции слизистой оболочки респираторного тракта до тяжелой пневмонии, угрожающей жизни больного. Большинство ИНДП вызываются вирусами и при нормальной работе иммунной системы могут самостоятельно излечиваться и в назначении противовирусных и антибактериальных препаратов в этих случаях нет необходимости. С бактериальной инфекцией, которая присоединяется к вирусной или самостоятельно вызывает тяжелую патологию, ассоциируются пневмонии, диктующие необходимость неотложной антибактериальной терапии. Острые инфекции дыхательных путей, в том числе и внебольничная пневмония (ВП), являются одной из основных причин обращения за медицинской помощью и обусловливают наибольший процент использования антибактериальных препаратов. Их актуальность подчеркивается в ежегодных докладах экспертов ВОЗ и Центра медицинской информации Министерства обороны США, относящих к наиболее опасным и социально значимым инфекционным заболеваниям синдром приобретенного иммунодефицита, туберкулез, гепатит, малярию, пневмонию и грипп. Большинство патогенных микроорганизмов проникают в организм человека через слизистые оболочки. В этом плане дыхательная система (площадь поверхности слизистой дыхательных путей составляет около 70 м2) является важнейшими «входными воротами» для большинства

инфекций. Разнообразные защитные механизмы распределены по всему респираторному тракту. Противоинфекционную защиту нижних отделов дыхательных путей осуществляют механические факторы (аэродинамическая фильтрация, разветвление бронхов, надгортанник, кашель и чихание, колебательные движения ресничек мерцательного эпителия), а также механизмы неспецифической резистентности и реактивности, а также - специфического иммунитета. Причинами развития воспалительной реакции могут быть как снижение эффективности защитных механизмов макроорганизма, так и массивность микроорганизмов и/или их высокая вирулентность. Заболеваемость ВП в различных группах вариабельна, но наиболее высокие показатели определяются среди лиц пожилого возраста и детей до 4-5 лет. И все же эти цифры оказываются не столь значительными при сравнении их с эпидемиологической ситуацией, складывающейся в организованных воинских коллективах России и других стран. Так, в 2001 г. заболеваемость ВП военнослужащих Вооруженных сил Российской Федерации достигла 43,8‰ [1]. Особенно тревожная ситуация отмечается в воинских частях, в которых происходит существенное обновление коллектива за счет нового пополнения. Характерным примером являются учебные центры, ставшие традиционными очагами эпидемических вспышек ВП. Именно здесь наблюдается крайне высокий уровень заболеваемости, достигающий к окончанию 1 и в течение 2 месяца от момента комплектования учебной группы 50‰ (до 200‰ за 6 месяцев) [2]. Характерной чертой эпидемического процесса является примерно одинаковый уровень забо-

Пульмонология. Антимикробная терапия


112

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

леваемости как в зимнее, так и в летнее время, что связано с формированием новых коллективов в период призывных кампаний в ноябре–декабре и апреле–мае. Если сравнивать эти показатели с заболеваемостью среди лиц, проходящих военную службу по контракту, то в последнем случае она в десятки раз меньше и составляет 4,7‰. Подобная ситуация прослеживается и в Вооруженных силах других стран. По данным Медицинского исследовательского центра Военноморских сил США, в структуре инфекционной патологии 25–30% госпитализаций обусловлено ВП [3]. Традиционно подавляющее количество случаев заболевания регистрируется в первый месяц после прибытия в учебный центр, т.е. в период адаптации к новым жизненным условиям. Причина такого положения дел видится в угнетении неспецифической резистентности организма новобранцев. Временное снижение неспецифической резистентности обусловлено непривычными для призывного контингента физическими нагрузками, недостаточным потреблением белков, витаминов и микроэлементов. Об этом, в частности, свидетельствует связь острых инфекций и активации хронических очагов инфекции с психологическим стрессом, ведущим к снижению иммунного ответа [4]. Так, в исследованиях, выполненных среди новобранцев США, R. Moore убедительно доказал снижение функции T-клеточного звена иммунитета, ассоциированное с наблюдаемым в первые 4–6 недель стрессом и обусловленное недостаточным энергетическим рационом, 15,6% снижением массы тела [5]. Уместно напомнить, что именно клеточное звено определяет элиминацию внутриклеточных возбудителей, также весьма распространенных в организованных воинских коллективах. Можно предполагать и дальнейший сценарий патологического процесса. Наблюдаемое в период формирования коллектива перекрестное микробное обсеменение, которому способствуют длительные и тесные контакты, определяет высокую, достигающую 35–70%, степень назофарингеальной колонизации пневмококком и, вероятно, внутриклеточными патогенами. На фоне сниженной неспецифической резистентности постоянно аспирируемые микроорганизмы легко проникают в респираторные отделы дыхательных путей. Но только обладающие выраженной вирулентностью патогены способны вызывать инфекционный процесс, что и определяет ограниченный набор серотипов Streptococcus pneumoniae в большинстве исследований, посвященных этиологии ВП. Несмотря на имеющиеся в арсенале для борьбы с пневмококком эффективные антибактериальные препараты, согласно позиции ВОЗ «... вакцинация ― единственный способ существенно повлиять на заболеваемость пневмококковой инфекцией. Повышение уровня антибиотикорезистентности особенно подчеркивает важность иммунопрофилактики». Важную роль в терапии и профилактике многих заболеваний, ассоциированных с нарушениями функции иммунной системы, играют иммуномодулирующие препараты. Наиболее активными являются иммуномодуляторы бактериального происхождения, на основе которых конструируются так называемые «терапевтические вакцины», обладающие наряду с неспецифическим действием

‘5 (74) октябрь 2013 г. способностью стимулировать антигенспецифический ответ. Одним из таких препаратов является поликомопонентная вакцина отечественного производства Иммуновак-ВП-4. Этот препарат является мощным активатором системы врожденного иммунитета и обладает протективной активностью против многих этиологически значимых представителей условно патогенной микрофлоры. В представленной работе обобщены данные о терапевтическом действии Иммуновак-ВП-4 при нетяжелой внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста в организованных коллективах. Во всех случаях установлен высокий клинический эффект, проявляющийся в снижении числа и тяжести рецидивов, уменьшении объема принимаемых лекарственных средств, уменьшении времени пребывания на стационарном лечении. Цель работы ― оценка эффективности антибактериальной поликомпонентной терапевтической вакцины Иммуновак ® в комплексном лечении внебольничной пневмонии нетяжелого течения у лиц молодого возраста в организованных коллективах. В исследование включены 88 военнослужащих по призыву из числа нового пополнения, поступивших на стационарное лечение в пульмонологическое отделение ГВКГ ВВ МВД России по поводу ВП нетяжелого течения. В основную группу включены 35 пациентов, которым помимо базисной антибактериальной терапии, вводилась вакцина Иммуновак ®. Вакцина вводилась назальноподкожно по стандартной схеме: ― в 1-е сутки лечения ― интраназально 1 капля в 1 ноздрю + подкожно в дозе 0,05 мл; ― на 2-е сутки лечения ― интраназально по 1 капле в обе ноздри; ― на 3-и сутки лечения ― интраназально по 2 капли в обе ноздри; ― на 4-е сутки лечения ― подкожно в дозе 0,1 мл; ― на 7-е сутки лечения ― подкожно в дозе 0,2 мл; ― на 10-е сутки лечения ― подкожно в дозе 0,2 мл; ― на 13-е сутки лечения ― подкожно в дозе 0,3 мл. Контрольную группу составили 53 пациента, получавших базисную антибактериальную терапию. Оценка результатов лечения проводилась на 16 сутки пребывания в стационаре. Кроме того, через 6 месяцев после выписки из стационара с целью оценки отдаленных результатов эффективности лечения пациентам проводилось контрольное обследование. Результаты Лихорадочный период у пациентов основной группы составил в среднем 1,8 суток, у пациентов контрольной группы ― 2,9 суток. При изучении общеклинических показателей крови было выявлено, что на 16 сутки после начала лечения у пациентов основной группы количество лейкоцитов периферической крови было на 13% ниже, чем у пациентов контрольной группы. Через 6 месяцев у пациентов основной группы количество лейкоцитов периферической крови было на 17% ниже, чем у пациентов контрольной группы. На 16 сутки после начала лечения у пациентов основной группы количество эозинофилов было выше на 65%, чем у пациентов контрольной группы (р≤0,005). Через 6 месяцев у пациентов основной группы количество эозинофилов было больше на 29%, чем у пациентов контрольной группы (р≤0,01). На 16 сутки после начала

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. лечения у пациентов основной группы СОЭ было выше на 36%, чем у пациентов контрольной группы. Через 6 месяцев показатели СОЭ у пациентов обеих групп были одинаковыми. При сравнении показателей спирометрического теста в основной и контрольной группе также была выявлена разница основных объемных и скоростных показателей: через 6 месяцев у пациентов основной группы VC на 10,6% превышал аналогичный показатель у пациентов контрольной группы; FEV 1 был на 3% больше, PEF на 9,9% больше, FEV1/VC на 2,9% меньше, MEF75 на 10,8% больше, MEF50 на 5,2% больше, MEF25 больше на 20,4%. При оценке отдаленных результатов эффективности лечения выявлено, что пациенты основной группы отмечали снижение респираторной заболеваемости по сравнению с другими военнослужащими в коллективе. В течение 6-ти-месячного периода наблюдения после стационарного лечения пневмонию перенесли 9% пациентов основной группы и 30% контрольной, ОРВИ ― 18% в основной и 24% ― в контрольной группе; острый бронхит ― 9% в основной и 18% ― в контрольной группе, синусит ― 18% пациентов контрольной группы (p≤0,05).

113

Пациенты основной группы реже болели ОРВИ, при этом все случаи ОРВИ носили легкое течение. При этом клинические проявления заболевания купировались на 3-4 сутки, в то время как у пациентов контрольной группы преобладали ОРВИ средней степени тяжести, а клинические проявления ОРВИ сохранялись до 5-7 суток. Вывод Применение поликомпонентной вакцины Иммуновак® в комплексной терапии внебольничной пневмонии нетяжелого течения у лиц молодого возраста в организованных коллективах военнослужащих достоверно снижает респираторную заболеваемость и тяжесть ее течения, достоверно снижает риск развития повторной ВП (p≤0,05). ЛИТЕРАТУРА 1. Мельниченко П.И., Огарков П.И., Жоголев С.Д. и др. Особенности эпидемиологии и профилактики пневмоний у военнослужащих в условиях локальных войн и вооруженных конфликтов // Воен.-мед. журн. ― 2001. ― 322 (8). ― С. 54-61. 2. Гучев И.А., Клочков О.И. Антибиотикопрофилактика вспышек внебольничной пневмонии в гомогенной популяции // Качествен. клин. практика. ― 2003. ― № 1. ― С. 24-9. 3. Gray G.C. Acute respiratory disease in the military // Federal Practitioner. ― 1995. ― № 12. ― Р. 27-33. 4. Cohen S, Tyrrell D.A, Smith A.P. Psychological stress and susceptibility to common cold // N Eng. J Med. ― 1991. ― 325. ― Р. 606-12. 5. Kramer T.R., Moore R.J., Shippee R.L. et al. Effects of food restriction in military training on Tlymphocyte responses // Int. J Sports Med. ― 1997. ― 18 (1). ― Р. 84-90.

УДК 616.248-053.3/.5/.6

Сравнительный анализ показателей функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой молодого возраста Г.Л. ИГНАТОВА, О.В. РОДИОНОВА, И.А. ЗАХАРОВА, Е.А. АЛЕКСАНДРОВА Южно-уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск Областная клиническая больница № 4, г. Челябинск Галина Львовна Игнатова доктор медицинских наук, заведующая кафедрой терапии факультета послевузовского и профессионального дополнительного образования 454092, г. Челябинск, пр. Ленина, д. 65-81 тел. (351) 742-66-40, e-mail: iglign@mail.ru

В статье представлены результаты обследования 31 больного молодого возраста с бронхиальной астмой. Дана характеристика клиническим, функциональным особенно­ стям этих больных. Выявлено, что наличие бронхиальной астмы легкой и средней степеней тяжести вне обостре­ ния не сопровождается изменениями функции внешнего ды­ хания, тогда как при проведении бодиплетизмографии у пациентов выявлено повышение остаточного объема лег­ ких. Полученные данные показывают необходимость более углубленного обследования больных бронхиальной астмой, в частности, бодиплетизмографии. Ключевые слова: бронхиальная астма, молодой воз­ раст, ремоделирование бронхов, бодиплетизмография.

Пульмонология. Антимикробная терапия


114

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

Comparative analysis of respiratory function in young patients with bronchial asthma G.L. IGNATOVA, O.V. RODIONOVA, I.A. ZAKHAROVA, E.A. ALEKSANDROVA South-Ural State Medical University, Chelyabinsk Regional Clinical Hospital № 4, Chelyabinsk The article presents the study results of 31 young patients with bronchial asthma. The characteristics of clinical and functional features of these patients is given. It was revealed that the presence of bronchial asthma of mild to moderate severity is not accompanied by changes in lung function, whereas during the body plethysmography there was founded an increase in pulmonary residual volume. These findings indicate the need for а depth examination of patients with asthma, particularly, with body plethysmography. Key words: bronchial asthma, young patients, remodelling of bronchus, body plethysmography.

Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных заболеваний во всех возрастных группах, включая детей [1]. Это заболевание представляет глобальную проблему здравоохранения ― в мире живет около 300 млн больных БА [2]. Адекватная базисная терапия позволяет решать как краткосрочные (достижение и поддержание контроля над симптомами болезни, сохранение функции легких на уровне, максимально близком к нормальному), так и долгосрочные (предотвращение обострений и снижение риска смертности от БА), стратегические задачи [3]. С позиции современных рекомендаций по лечению БА эти задачи формируют понятие контроля над заболеванием, достижение и поддержание которого являются фундаментальной целью лечения каждого пациента БА [4]. Несмотря на большое разнообразие современных противоастматических препаратов, в эпидемиологических исследованиях установлено, что у 5159% больных не удается контролировать течение заболевания [5]. В патогенезе БА задействованы физиологические, морфологические и молекулярные механизмы [6]. В последние годы представление о процессах, происходящих в дыхательных путях больного БА, пополнилось сведениями о роли мелких дыхательных путей в развитии бронхиального воспаления. Воспаление в мелких бронхах при астме приводит к повышению периферического сопротивления, появлению ночных симптомов БА, повторяющимся обострениям, формированию «воздушных ловушек», несмотря на терапию ИГКС [7]. У больных легкой БА по сравнению со здоровыми субъектами сопротивление в мелких бронхах в 7 раз выше, хотя показатели легочной функции находятся у них в пределах нормальных значений [8]. В связи с этим, представляется актуальным изучить валидность методов спирометрии и бодиплетизмографии для оценки состояния бронхиальной системы у больных бронхиальной астмой молодого возраста. Цель работы — изучение параметров вентиляционной функции легких у молодых пациентов с бронхиальной астмой легкой степени тяжести и

возможности выявления патологических изменений методами спирометрии и бодиплетизмографии. Материалы и методы Было проведено комплексное обследование пациентов молодого возраста (18-44 года) с бронхиальной астмой легкой и средней степеней тяжести, вне обострения, обратившихся в пульмонологический центр (диагноз устанавливался в соответствии с международными критериями GINA, 2011); в группе сравнения был проведен скрининг лиц молодого возраста, не имеющие в анамнезе бронхолегочных заболеваний. Всего обследованы 101 человек (42 мужчины и 59 женщин) в возрасте от 19 до 44 лет. Больных бронхиальной астмой оказалось 31 человек, «условно здоровых» лиц ― 70. Средний возраст составил 29,15±7,69 и 31,12±7,69 лет соответственно, статистически значимых различий по полу и возрасту в группах не определялось. Из функциональных тестов проводились спирометрия на аппарате Microlab (Англия). Оценку параметров объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (FEV1), форсированной жизненной емкости легких (FVC) и отношения FEV1/FVC проводили после теста с бронхолитиком (ДАИ Сальбутамол 400 мкг). С целью более углубленного обследования проводилась бодиплетизмография на аппарате «Master Screen Body» (Jaeger, Германия). Статистический анализ проводился с использованием программы STATISTICA 10. Достоверность оценивалась по точному критерию Фишера, критерию t Стьюдента (в случае нормальных распределений признаков), по критерию U Манна-Уитни (для выборок, которые не являются нормально распределенными) и по критерию Пирсона. Результаты и обсуждение Значение FEV1 составило 94,3% в группе больных бронхиальной астмой и 100,7% в группе контроля, что соответствует нормальным значениям. Однако нами было получено статистически значимое снижение данного показателя у пациентов с БА относительно лиц без бронхолегочной патологии. При анализе показателя FEV1/FVC, который характери-

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. зует наличие бронхиальной обструкции, было выявлено, что в группе больных он составил 79,6%, тогда как в контрольной группе — 84,3%. В обеих группах данный показатель находится в пределах нормы, но, аналогично предыдущему параметру, было получено статистически значимое различие между группами в сторону уменьшения отношения FEV1/FVC, в группе пациентов, страдающих бронхиальной астмой. При проведении спирографии после ингаляции пациентами 400 мкг сальбутамола уровень FEV1 составил 100,9 и 104,1% в группе больных БА и контрольной группе соответственно, что характеризует отсутствие обструктивных нарушений, причем достоверно значимых различий между группами не было получено. Показатель FEV1/FVC также находился в пределах нормальных значений и составил 85,8% в группе пациентов с астмой и 85,9% в группе «условно здоровых» лиц. Статистически значимых различий также не было установлено. Учитывая отсутствие обструктивных изменений в обеих группах, нами было проведено дополнительное обследование для выявления патологических нарушений объемных показателей — бодиплетизмография. Среди больных бронхиальной астмой исследование прошли 18 человек, из группы лиц без заболеваний легких — 37. Показатели среднего возраста и полового соотношения коррелировали с общей выборкой и не имели достоверного различия. Показатели внутригрудного давления и остаточной емкости легких соответствовали нормальным значениям и статистически значимо не отличались между собой в исследуемых группах. Достоверное различие получено по показателю остаточного объема легких (ООЛ). Как известно, для бронхиальной астмы любой степени тяжести характерен воспалительный процесс в дыхательных путях, развивающийся в результате сложного взаимодействия генетических факторов и факторов внешней среды [9]. Одним из тестов, позволяющим оценить наличие патологии в мелких дыхательных путях (МДП), является измерение остаточного объема легких [10]. По данным M. Kraft et al., изменение ООЛ является маркером дисфункции МДП [11]. В нашем исследовании получено статистически значимое повышение ООЛ до 116,7% у пациентов с бронхиальной астмой относительно 97,9% в группе «условно здоровых» лиц. Хотя, аналогично с показателями, полученными при проведении спирографии, ООЛ

115

находится в пределах референсных значений в обеих группах, выявленная достоверная разница в сторону увеличения данного критерия у пациентов с БА свидетельствует о наличии патологического процесса в мелких дыхательных путях при астме. Выводы Учитывая вышеприведенные данные, можно сделать вывод, что у больных легкой контролируемой бронхиальной астмой молодого возраста при определении функции легких методом спирографии обструктивные нарушения не выявляются, хотя показатели FEV1 и FEV1/FVC статистически ниже, чем в группе здоровых лиц. Выявляется достоверное повышение RV относительно группы контроля. Исходя из этого, для уточнения наличия нарушений внешнего дыхания и патологии мелких бронхов у молодых больных бронхиальной астмой требуется проведение более углубленного обследования, в частности, бодиплетизмографии.

ЛИТЕРАТУРА 1. Княжеская Н.П. Терапия Симбикортом Турбухалером в режиме единого ингалятора (SMART): актуальные вопросы и их решения // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2012. — № 4. — С. 19-22. 2. Masoli M., Fabian D., Holt S., Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report // Allergy. — 2004. — 59 (5). — P. 469-78. 3. Федосенко С.В., Шмелев Е.И. Эффективность и безопасность препарата Тевакомб в лечении больных бронхиальной астмой с позиции доказательной медицины // Пульмонология и аллергология. — 2012. — № 2. — С. 19-22. 4. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Update 2011 // http://www.ginasthma.org 5. Fuhlbrigge A.L. et al. Mild intermittent asthma: CT assessment of bronchial crocc-sectional area and lung attenuation at cjntrolled lung volume// Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2002. — Vol. 166. — 1044 p. 6. Чикина С.Ю. Новый взгляд на фенотипы бронхиальной астмы (обзор литературы) // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2012. — № 2. — С. 2-6. 7. Hyde D.M. et al. Lung penetration and patient adherence considerations in the management of asthma// J. Allergy Clin. Immunol. — 2009. — Vol. 124. — P. S72. 8. Battaglia S, den Hertog H., Timmers M.C. et al. Small airways function and molecular markers in axhaled air in mild asthma // Thorax. — 2005. — Vol. 60. — P. 639-644. 9. Синопальников А.И., Белоцерковецкая Ю.Г. Как улучшить контроль над бронхиальной астмой без увеличения объема базисной терапии? // Пульмонология. — 2013. — № 1. — С. 77-84. 10. Черняк А.В. Функциональные методы диагностики патологии мелких дыхательных путей // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. —2013. — № 1. — С. 36-41. 11. Kraft M. et al // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 163. — 1551 p.

WWW.PMARCHIVE.ru САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»

Пульмонология. Антимикробная терапия


116

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

УДК 616.248

Исследование ассоциации полиморфных вариантов гена β2-адренергического рецептора с бронхиальной астмой у русских Ю.Ю. ФЕДОРОВА, А.С. КАРУНАС, Р.Р. МУРЗИНА, Л.А. МУХТАРОВА, Н.Н. РАМАЗАНОВА, Г.Ф. ГИМАЛОВА, Р.Ф. ГАТИЯТУЛЛИН, Ш.З. ЗАГИДУЛЛИН, Э.И. ЭТКИНА, Э.К. ХУСНУТДИНОВА Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН Башкирский государственный университет, г. Уфа Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа

Федорова Юлия Юрьевна кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека Института биохимии и генетики 450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 71 тел. (347) 235-60-88, e-mail: fedorova-y@yandex.ru

Проведен анализ полиморфных вариантов rs1042713 (Arg16Gly) и rs1042714 (Gln27Glu) гена β2-адренорецептора ADRB2 у больных бронхиальной астмой и здоровых инди­ видов русской этнической принадлежности, проживающих на территории Республики Башкортостан. Обнаружена ассоциация аллеля ADRB2*16Arg полиморфного варианта Arg16Gly с умеренным снижением ОФВ1 (объем форсиро­ ванного выдоха за 1 сек). Не установлено ассоциации по­ лиморфного варианта Gln27Glu гена ADRB2 с развитием бронхиальной астмы. Ключевые слова: бронхиальная астма, ассоциация, ген β2-адренорецептора.

Association study of the β2-adrenergic receptor gene polymorphisms with bronchial asthma in russians YU.YU. FEDOROVA, A.S. KARUNAS, R.R. MURZINA, L.A. MUKHTAROVA, N.N. RAMAZANOVA, G.PH. GIMALOVA, R.PH. GATIYATULLIN, SH.Z. ZAGIDULLIN, E.I. ETKINA, E.K. KHUSNUTDINOVA Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Scientific Center, Russian Academy of Sciences Bashkir State University, Ufa Bashkir State Medical University, Ufa The analysis of ADRB2 gene polymorphisms rs1042713 (Arg16Gly) and rs1042714 (Gln27Glu) in patients with asthma and healthy individuals of Russian ethnicity from the Republic of Bashkortostan was conducted. The association of ADRB2*16Arg allele of Arg16Gly polymorphism with mildly decreased FEV1 (forced expiratory volume for 1 second) was revealed. There is no association between Gln27Glu polymorphisms in ADRB2 gene and asthma in Russians. Key words: bronchial asthma, association, β2-adrenergic re­ ceptor gene.

Бронхиальная астма (БА) ― распространенное хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей. Эпидемиологические исследования демонстрируют широкий диапазон распространенности бронхиальной астмы в разных странах мира (от 1 до 18%). В целом, более чем 5% населения мира страдает от бронхиальной астмы. Данной па-

тологии подвержены все возраста: заболевание распространено как у детей, подростков, так и у взрослых [1]. Бронхиальная астма ― многофакторное заболевание, характеризующееся различными клиническими фенотипами, обусловленными взаимодействием различных генов и факторов внешней среды,

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. провоцирующих появление симптомов. Суммированные результаты ассоциативных исследований генов-кандидатов БА свидетельствуют, что более чем для 30 генов в литературе опубликованы воспроизводимые данные [1, 2]. β2-адренергический рецептор играет важную роль в контрактильности дыхательных путей и является мишенью для β2-агонистов, широко применяемых для бронходилатации при астме. Тем не менее, длительное использование β2-агонистов ведет к потере контроля над астмой, снижению пиковой скорости выдоха утром, продолжительным обострениям БА, развитию жизнеугрожающих состояний у пациентов [3, 4, 5]. Наиболее вероятным объяснением побочных эффектов от регулярного употребления β2-агонистов является десенситизация адренорецепторов ― особенность многих мембран-ассоциированных рецепторов [4, 5]. Ген β2-адренергического рецептора ADRB2 не содержит интронов и расположен в 5q31-32 хромосомной области. Секвенирование области гена ADRB2 у 669 афроамериканцев и европеоидов выявило 49 полиморфных вариантов, 21 из которых был идентифицирован впервые [6]. К настоящему моменту в гене ADRB2 обнаружено более 200 полиморфных вариантов (http://snpper.chip.org/bio/show-gene/622). Наиболее изученными полиморфными вариантами гена ADRB2 являются несинонимичные нуклеотидные замены Arg16Gly, Gln27Glu и Thr164Ile, которые, как отмечено во многих исследованиях, играют важную роль в функционировании рецептора [3]. В исследованиях in vitro с использованием клеточных линий было обнаружено, что экспрессия β2-адренорецептора с заменой ADRB2*16Gly понижена при обработке изопротеренолом [7]. При регулярном использовании бронходилататоров рецептор с заменой ADRB2*16Gly существенно быстрее деградирует как у взрослых, так и у детей, поэтому пациенты, гомозиготные по этому варианту гена, быстрее теряют чувствительность к этим препаратам [3, 4, 5]. Наличие замены ADRB2*16Glu в β2-адренорецепторе, напротив, препятствует снижению активности рецептора при обработке β2-агонистами [7]. Результаты ассоциативных исследований противоречивы: в ряде исследований установлена значимость полиморфных локусов Ar­ g16Gly, Gln27Glu в патогенезе БА, в формировании ответа пациентов на терапию β2-агонистами, в других продемонстрировано, что полиморфные варианты гена ADRB2 не ассоциированы с БА [3, 4, 5]. Вариабельность фармакологического ответа на β2адреномиметики и противоречивые литературные данные, полученные при оценке эффективности терапии, показателей функции внешнего дыхания у больных БА с различными генотипами изучаемых полиморфных вариантов гена ADRB2, определяют актуальность дальнейших фармакогенетических исследований. Целью настоящей работы явился анализ ассоциаций полиморфных локусов rs1042713 (Arg16Gly) и rs1042714 (Gln27Glu) гена β2-адренорецептора ADRB2 с бронхиальной астмой различной степени тяжести, а также показателями функции внешнего дыхания у индивидов русской этнической принадлежности, проживающих в Республике Башкортостан (РБ). Материалы и методы В работе использованы образцы ДНК 358 неродственных индивидов, проживающих на территории РБ, в возрасте от 2 до 60 лет. Группу пациентов со-

117

ставили 208 больных бронхиальной астмой русской этнической принадлежности (102 женщины, 106 мужчин). Из них число больных с детской формой заболевания, развивающейся до 18 лет, составило 142 человека. Среди пациентов с БА у 42 индивидов наблюдалось легкое течение заболевания, 106 индивидов ― среднетяжелое и 56 человек ― тяжелое течение БА. Диагноз БА устанавливался в соответствии с критериями GINA [2012] и критериями отечественных программных документов по диагностике, лечению и профилактике БА [8, 9]. Оценка функции внешнего дыхания проводилась на компьютерном спирографе («Erich Jaeger», Германия) с анализом кривой «поток-объем». Оценивались следующие показатели (в процентах от должных величин, заложенных в компьютерную базу спирометра): жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 сек. (ОФВ1), максимальные объемные скорости потока кривой в точках, соответствующих объему легких 75, 50, 25% ФЖЕЛ (МОС75, MOC50, МОС25, соответственно). В качестве контроля исследована группа здоровых лиц без каких-либо признаков аллергических заболеваний с очень низким или низким уровнем IgE, состоящая из 150 человек русской этнической принадлежности. Геномную ДНК выделяли из лимфоцитов периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции [10]. Анализ полиморфных вариантов rs1042713 (Arg16Gly) и rs1042714 (Gln27Glu) гена β2-адренорецептора ADRB2 проводили методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК на амплификаторе «Bio-Rad T100 Thermal Cycler». Для амплификации использовали реакционную смесь объемом 25 мкл, которая содержала 2,5 мкл 10хTaq-буфера (67 мМ трис-HCl (pH 8,8), 16,6 мМ (NH4)2 SO4,, 2,5мМ MgCl2, 0,01% Тween-20), 0,1 мкг геномной ДНК, смесь dNTP (dATP, dGTP, dCTP, dTTP по 200 мкМ каждого), 1 ед. ДНК-полимеразы Termus aquaticus (производства фирмы «Cилекс», г. Москва) и 5-10 пМ локусспецифичных олигонуклеотидных праймеров. Для определения нуклеотидных замен методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФанализ) проводили гидролиз амплифицированных фрагментов соответствующей рестриктазой. Последовательности праймеров, размеры амплифицируемых фрагментов, названия рестриктаз описаны ранее [11]. Результаты ПДРФ-анализа оценивали путем проведения вертикального электрофореза в 7%-ом полиакриламидном геле с последующим окрашиванием бромистым этидием и визуализацией в проходящем ультрафиолетовом свете. Для проверки соответствия наблюдаемого распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесному распределению по закону Харди-Вайнберга использовался критерий χ2 . При попарном сравнении частот аллелей и генотипов в группах больных и контроля применялся критерий χ2 для таблиц сопряженности 2×2 с поправкой Йейтса на непрерывность. В случае наличия достоверных отличий в исследуемых выборках проводилась оценка показателя отношения шансов (odds ratio, OR), а также границ его 95% доверительного интервала (CI 95%). Неравновесие по сцеплению (linkage disequilibrium) между парами полиморфных локусов оценивалось с помощью коэффициента D’, предложенного Левонтином, и коэффициента корреляции r2 Пирсона. Определение частот гаплотипов и тестирование различий в распределении

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

118

‘5 (74) октябрь 2013 г.

частот гаплотипов в исследуемых выборках проводилось согласно EM-алгоритму, реализованному в программе Haploview 4.2 [12].

равновесию Харди-Вайнберга (p0,05). Частота аллеля ADRB2*27Gly гена ADRB2 в контрольной группе составила 62,33% и соответствовала частоте встречаемости данного аллеля у индивидов европейского происхождения (61,7-65,7%) [13, 14], тогда как у мексиканцев была ниже (57%) [15]. По данным проекта HapMap, аллель ADRB2*27Gly встречается у европеоидов с частотой 64,2%, у населения Северной Америки ― 62%. Реже этот аллель встречается у индивидов африканского (50,0%), китайского (45,3%), японского (55,8%), мексиканского (55,0%) происхождения [http://www.ncbi. nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1042713].

Результаты и обсуждение Проведено исследование распределения частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов rs1042713 (Arg16Gly) и rs1042714 (Gln27Glu) гена β2-адренорецептора ADRB2 у больных бронхиальной астмой и здоровых индивидов русской этнической принадлежности, проживающих в РБ (табл. 1). Распределение частот генотипов указанных полиморфных вариантов гена ADRB2 соответствовало Таблица 1. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов Arg16Gly и Gln27Glu гена ADRB2 у больных БА и в контрольной группе Arg16Gly Arg n (%)

Генотипы

Gly

ArgArg

ArgGly

GlyGly

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

113 (37,67)

187 (62,33)

19 (12,67)

75 (50,00)

56 (37,33)

150

легкая форма БА

24 (28,57)

60 (71,43)

1 (2,38)

22 (52,38)

19 (45,24)

42

средне-тяжелая форма БА

82 (38,68)

130 (61,32)

15 (14,15)

52 (49,06)

39 (36,79)

106

тяжелая форма БА

52 (46,43)

60 (53,57)

12 (21,43)

28 (50,00)

16 (28,57)

56

детская форма БА

103 (36,52)

179 (63,48)

16 (11,35)

71 (50,35)

54 (38,30)

141

В целом

163 (39,37)

251 (60,63)

30 (14,49)

103 (49,76)

74 (35,75)

207

Контрольная группа

Группа больных БА

Аллели

N

Gln27Glu Gln n (%)

Генотипы

N

Glu

Gln/Gln

Gln/Glu

Glu/Glu

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

176 (58,67)

124 (41,33)

50 (33,33)

76 (50,67)

24 (16,00)

150

легкая форма БА

46 (54,76)

38 (45,24)

9 (21,43)

28 (66,67)

5 (11,9)

42

средне-тяжелая форма БА

118 (55,66)

94 (44,34)

30 (28,30)

58 (54,72)

18 (16,98)

43

тяжелая форма БА

69 (61,61)

43 (38,39)

19 (33,93)

31 (55,36)

6 (10,71)

56

детская форма БА

154 (54,61)

128 (45,39)

35 (24,82)

84 (59,57)

22 (15,60)

141

В целом

238 (57,49)

176 (42,51)

60 (28,99)

118 (57,00)

29 (14,01)

207

Контрольная группа

Группа больных БА

Аллели

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. Анализ частот аллелей и генотипов полиморфного варианта rs1042713 (Arg16Gly) гена ADRB2 в выборках больных бронхиальной астмой и здоровых индивидов контрольной группы не выявил статистически значимых различий (p>0,05). В группе больных БА аллель ADRB2*16Arg встречался с частотой 39,37%, в контрольной группе – со сходной частотой 37,67%. Частота аллеля ADRB2*16Arg в группах больных с различной тяжестью БА варьировала от 28,57% у больных легкой формой БА до 46,43% у больных тяжелой формой БА. В выборке больных с детской формой БА аллель ADRB2*16Arg определялся с частотой 36,52%. В результате сравнительного анализа распределения частот аллелей и генотипов полиморфного варианта Arg16Gly с данными спирографии в группе пациентов и контроля, установлена ассоциация ДНК-локуса с умеренным снижением ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 сек). У пациентов со значениями ОФВ1 60-80% чаще, чем в контрольной группе (37,67%), выявлялся аллель ADRB2*16Arg (49,04%; χ2=4,14; p=0,04; OR=1,59; CI95% 1,022,50). Частота аллеля ADRB2*16Gly в выборке больных была ниже и составила 50,96%, по сравнению с контролем (62,33%; OR=0,63; CI95% 0,40-0,98). Гомозиготный генотип ADRB2*16Gly/Gly у больных (23,08%) определялся реже, чем в контрольной группе индивидов (37,33%), но отличия не достигли уровня статистической значимости (χ2=3,51; p=0,06). По литературным данным установлена ассоциация аллеля ADRB2*16Gly с ночной астмой у мексиканцев, у тайваньцев и индивидов европейского происхождения, проживающих в США, с тяжелой формой БА у европеоидов из Новой Зеландии [11, 15-19]. Martinez c соавт. было выявлено, что у больных БА европейского происхождения, гомозиготных по аллелю ADRB2*16Gly, наблюдался сниженный ответ на терапию альбутеролом, что было подтверждено и рядом других исследований [13, 20, 21]. Обнаружено, что больные БА с аллелем ADRB2*16Gly имели повышенную чувствительность дыхательных путей к метахолину [22]. В работе российских коллег была установлена ассоциация генотипа ADRB2*16Gly/Gly с недостаточным эффектом терапии b2-адреномиметиками короткого действия [23]. Ряд других литературных данных противоречит результатам вышеописанных исследований. Например, у гаттеритов была выявлена ассоциация аллеля ADRB2*16Arg с пониженными показателями легочных функций [24]. В работе Национального института сердца, легких и крови (ACRN) пациенты с БА, гомозиготные по ADRB2*16Arg, находящиеся на терапии краткодействующими β2-агонистами, демонстрировали значительное снижение пиковой скорости выдоха по сравнению с индивидами, гомозиготными по аллелю ADRB2*16Gly [25]. Подобная ситуация была описана и в исследовании Taylor с соавт., где у пациентов, гомозиготных по аллелю ADRB2*16Arg, наблюдалось усиление обострений при регулярной терапии альбутеролом [14]. Увеличение риска возникновения обострений астмы наблюдалось у носителей аллеля ADRB2*16Arg, находящихся на ежедневной терапии β2-агонистами на фоне регулярного применения ИГКС [26]. Исследование на двух многоцентровых рандомизированных выборках также подтвердило, что индивиды с генотипом ADRB2*16Arg/Arg демонстрируют пониженный ответ на терапию сальметеролом [27]. В японской популяции у пациентов с генотипом

119

ADRB2*16Arg/Arg регулярное употребление агонистов не демонстрировало улучшений в показателях ОФВ1 по сравнению с пациентами, принимавшими β2-агонисты по необходимости [28]. Отсутствие ассоциации полиморфного варианта Arg16Gly с обострениями и показателями спирографии было выявлено у европеоидов из США [29]. Проведен анализ полиморфного варианта rs1042714 (Gln27Glu) гена ADRB2 у больных БА и в контрольной группе индивидов русской этнической принадлежности. В контрольной группе чаще встречался аллель ADRB2*27Gln ― 58,67%. В европейских популяциях также более распространенным является аллель ADRB2*27Gln (53,3%, HapMap). Чаще этот аллель встречается у африканцев ― 82,5%, китайцев ― 87,8%, японцев ― 92,0% [http://www.ncbi. nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1042714]. В выборке пациентов с БА и в контрольной группе распределение частот аллелей и генотипов полиморфного варианта rs1042714 (Gln27Glu) гена ADRB2 оказалось схожим (p>0,05). Частота аллеля ADRB2*27Glu в контрольной группе составила 41,33%, у больных БА ― 42,51%. При анализе групп больных с различной тяжестью БА, разными показателями спирографии не было выявлено статистически значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов данного локуса между группой контроля и больными (p>0,05). Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного варианта Gln27Glu у больных с детской формой БА и у индивидов контрольной группы также показал отсутствие статистически значимых различий. В выборках больных с тяжелой формой БА, детской формой БА частота аллеля ADRB2*27Glu составила 38,39 и 45,39%, соответственно. В отличие от полученных нами результатов, в исследованиях Hopes с соавт. на детской выборке из Шотландии было выявлено, что носители аллеля ADRB2*27Glu имеют пониженный риск развития детской формы БА [30]. Установлена ассоциация аллеля ADRB2*27Glu с пониженным риском БА, с высокими показателями ОФВ1 и пониженным количеством госпитализаций в тайландской популяции [31]. Данные мета-анализа также выявили ассоциацию генотипа ADRB2*27Glu/Glu с пониженным риском развития БА у детей и генотипа ADRB2*27Gln/Glu с пониженным риском БА у взрослых [32]. В работах коллег из Великобритании обнаружена ассоциация аллеля ADRB2*27Gln с повышенным уровнем IgE в семьях с БА [33]. Ассоциация аллеля ADRB2*27Gln с астмой выявлена в тайваньской популяции [34]. Полученные нами данные согласуются с результатами других исследований. В работе на британской выборке, в которую вошли рожденные в марте 1958, было установлено, что полиморфные варианты гена ADRB2 слабо ассоциированы с детской БА, в результате чего был сделан вывод, что ген ADRB2 не является главным геном предрасположенности к данному заболеванию [35]. Отсутствие ассоциации полиморфного варианта Gln27Glu гена ADRB2 с атопической формой БА выявлено в группе славян, проживающих в г. Томске [36]. В работе Martinez с соавт. также было показано, что полиморфный вариант Gln27Glu не ассоциирован с ответом на терапию β2-агонистами у больных БА [13]. Анализ неравновесия по сцеплению полиморфных локусов гена ADRB2 в изученных нами выборках выявил, что полиморфные варианты rs1042713 (Ar­ g16Gly) и rs1042714 (Gln27Glu) находятся в тесном неравновесии по сцеплению (D’=0,862).

Пульмонология. Антимикробная терапия


120

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Проведен гаплотипический анализ полиморфных вариантов гена ADRB2 в выборках больных БА и контрольной группе. В исследованных группах из четырех возможных гаплотипов три определялись с частотой более 5 %. Статистически значимых различий частот гаплотипов не было установлено между контрольной группой и больными БА. Наиболее распространенным у русских был гаплотип GG (GlyGlu), определенный у пациентов в 40,0% случаев. В контрольной группе этот гаплотип выявлялся в 39,5% случаев. В выборке с детской формой БА гаплотип GG встречался с частотой 42,6%, в выборке с тяжелой БА ― 35,1%. В литературе придается большое значение роли полиморфных вариантов rs1042713 (Arg16Gly) и rs1042714 (Gln27Glu) гена β2-адренорецептора ADRB2 в патогенезе астмы [3, 4, 5]. Тем не менее, полученные результаты противоречивы: одни клинические исследования подтверждают ассоциацию указанных полиморфных локусов с БА, другие опровергают наличие этой взаимосвязи. При исследовании полиморфного варианта Arg16Gly гена β2адренорецептора ADRB2 у русских, проживающих в Республике Башкортостан, установлена ассоциация аллеля ADRB2*16Arg с умеренным снижением ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 сек). Не выявлено ассоциации полиморфного варианта rs1042714 (Gln27Glu) гена ADRB2 с бронхиальной астмой различной степени тяжести. Отличий в распределении частот аллелей и генотипов полиморфного варианта rs1042714 (Gln27Glu) при сравнении групп пациентов с различными показателями спирографии и контроля также обнаружено не было. Данная работа частично финансирована грантами РФФИ № 11-04-97063, № 13-04-01397. ЛИТЕРАТУРА 1. Global atlas of asthma / Ed. C.A. Akdis, I. Agache. ― European Academy of Allergy and Clinical Immunology, 2013. ― 182 p. 2. Ober C., Hoffjan S. Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene discovery // Genes Immun. ― 2006. ― Vol. 7, № 2. ― P. 95-100. 3. Portelly M. and Sayers I. Genetic basis for personalized medicine in asthma // Expert Rev. Respir. Med. ― 2012. ― Vol. 6, № 2. ― P. 223-236. 4. Hizawa N. Beta-2 adrenergic receptor genetic polymorphisms and asthma // J Clin. Pharm. Ther. ― 2009. ― Vol. 34, № 6. ― P. 631-643. 5. Hizawa N. Pharmacogenetics of β2-agonists // Allergol Int. ― 2011. ― Vol. 60, № 3. ― P. 239-246. 6. Hawkins G.A., Tantisira K., Meyers D.A. et al. Sequence, haplotype, and association analysis of ADRbeta2 in multiethnic asthma case-control study // Am J of Respir. Crit. Care Med. ― 2006. ― Vol. 174, № 10. ― P. 1101-1109. 7. Green S.A., Turki J., Innis M., Liggett S.B. Amino-terminal polymorphisms of the human beta 2-adren-ergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties // Biochemistry. ― 1994. ― № 33. ― P. 9414-9419. 8. Global strategy for asthma management and prevention / Updated 2012. ― 128 p. 9. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы / Под ред. Чучалина А.Г. ― М.: НТЦ-КВАН, 2005. ― 51 с. 10. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in molecular biology / Ed. Walker J.M. ― N.Y.: Human press, 1984. ― Vol. 2 ― P. 31-34. 11. Holloway J.W., Dunbar P.R., Riley G.A. et al. Association of beta2-adrenergic receptor polymorphisms with severe asthma // Clin. Exp. Allergy. ― 2000. ― Vol. 30, № 8. ― P. 1097-1103. 12. Barrett J.C., Fry B., Maller J. et al. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps // Bioinformatics. ― 2005. ― Vol. 21, № 2. ― P. 263-265. 13. Martinez F.D., Graves P.E., Baldini M. et al. Association between genetic polymorphisms of the beta2-adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing // J Clin. Invest. ― 1997. ― Vol. 100, № 12. ― P. 3184-3188. 14. Taylor D.R., Drazen J.M., Herbison G.P. et al. Asthma exacerbations during long term beta agonist use: influence of beta(2) adrenoceptor polymorphism // Thorax. ― 2000. ― № 55. ― P. 762-767.

‘5 (74) октябрь 2013 г. 15. Santillan A.A., Camargo C.A. Jr., Ramirez-Rivera A., et al. Association between b2-adrenoceptor polymorphisms and asthma diagnosis among Mexican adults // Journal of Allergy and Clinical Immunology. ― 2003. ― № 112. ― P. 1095-1100. 16. Reihsaus E., Innis M., MacIntyre N., Liggett S.B. Mutations in the gene encoding for the b2 adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. ― 1993. ― № 8. ― P. 334-339. 17. Turki J., Pak J., Green S.A. et al. Genetic polymorphisms of the b2-adrenergic receptor in nocturnal and nonnocturnal asthma: evidence that Gly16 correlates with the nocturnal phenotype // Journal of Clinical Investigation. ― 1995. ― № 95. ― P. 1635-1641. 18. Turner S.W., Khoo S.K., Laing I.A. et al. b2 adrenoceptor Arg16Gly polymorphism, airway responsiveness, lung function and asthma in infants and children // Clinical and Experimental Allergy. ― 2004. ― № 34. ― P. 1043-1048. 19. Lee M.Y., Cheng S.N., Chen S.J. et al. Polymorphisms of the β2adrenergic receptor correlated to nocturnal asthma and the response of terbutaline nebulizer // Pediatr Neonatol. ― 2011 ― Vol. 52, № 1. ― P. 18-23. 20. Tan K.S., Grove A., McLean A. et al. Systemic corticosteriod rapidly reverses bronchodilator subsensitivity induced by formoterol in asthmatic patients // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. ― 1997. ― № 156. ― P. 28-35. 21. Choudhry S., Ung N., Avila P.C. et al. Pharmacogenetic differences in response to albuterol between Puerto Ricans and Mexicans with asthma // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. ― 2005. ― № 171. ― P. 563-570. 22. Fukui Y., Hizawa N., Takahashi D. et al. Association between nonspecific airway hyper-responsiveness and Arg16Gly beta2-adrenergic receptor gene polymorphism in asymptomatic healthy Japanese subjects // Chest. ― 2006. ― № 130. ― P. 449-454. 23. Брянцева О.Н., Тихомиров Е.Е., Журкова Н.В. и др. Полиморфизм гена бета 2-адренергического рецептора и эффективность бронхолитической терапии у детей с бронхиальной астмой // Педиатрическая фармакология. ― 2007. ― Т. 4, № 3. ― С. 35-39. 24. Summerhill E., Leavitt S.A., Gidley H. et al. Beta(2)-adrenergic receptor Arg16 ⁄Arg16 genotype is associated with reduced lung function, but not with asthma, in the Hutterites // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. ― 2000. ― № 162. ― P. 599-602. 25. Israel E, Drazen J.M., Liggett S.B. et al. The effect of polymorphisms of the beta(2) adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. ― 2000. ― № 162. ― P. 75-80. 26. Basu K., Palmer C.N., Tavendale R. et al. Adrenergic beta(2)receptor genotype predisposes to exacerbations in steroid-treated asthmatic patients taking frequent albuterol or salmeterol // J Allergy Clin. Immunol. ― 2009. ― Vol. 124, № 6. ― P. 1188-1194. 27. Wechsler M.E., Lehman E., Lazarus S.C. et al. beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol // Am J. Respir. Crit. Care Med. ― 2006. ― Vol. 173, № 5. ― P. 519-526. 28. Isada A., Hizawa N., Shimizu K. et al. The Arg16Glybeta2-adrenergic receptor polymorphism influences long term clinical responses to beta2-agonist // Arerugi. ― 2008. ― № 57. ― P. 713-721. 29. Bleecker E.R., Postma D.S., Lawrence R.M., et al. Effect of ADRB2 polymorphisms on response to long-acting b2-agonist therapy // Lancet. ― 2007. ― № 370. ― P. 2118-2125. 30. Hopes E., McDougall C., Christie G. et al. Association of glutamine 27 polymorphism of β2 adrenoceptor with reported childhood asthma: population based study // BMJ. ― 1998. – Vol. 316, № 7132. ― P. 664. 31. Limsuwan T., Thakkinstian A., Verasertniyom O., et al. Possible protective effects of the Glu27 allele of beta2-adrenergic receptor polymorphism in Thai asthmatic patients // Asian Pac J Allergy Immunol. ― 2010. ― Vol. 28, № 2-3. ― P. 107-114. 32. Thakkinstian A., McEvoy M., Minelli C. et al. Systematic review and meta-analysis of the association between b2-adrenoceptor polymorphisms and asthma: a HuGE review // American Journal of Epidemiology. ― 2005. ― Vol. 162. ― P. 201-211. 33. Dewar J.C., Wilkinson J., Wheatley A. et al. The glutamine 27 b2-adrenoreceptor polymorphism is associated with elevated IgE levels in asthmatic families // Journal of Allergy and Clinical Immunology. ― 1997. ― Vol. 100. ― P. 261-265. 34. Chiang C.H., Lin M.W., Chung M.Y., Yang U.C. The association between the IL-4, ADRβ2 and ADAM 33 gene polymorphisms and asthma in the Taiwanese population // J Chin. Med. Assoc. ― 2012. ― Vol. 75, № 12. ― P. 635-643. 35. Hall I.P., Blakey J.D., Al Balushi K.A. et al. b2-adrenoceptor polymorphisms and asthma from childhood to middle age in the British 1958 birth cohort: a genetic association study // Lancet. ― 2006. ― Vol. 368. ― P. 771-779. 36. Васьковский Н.В., Серебров В.Ю., Фрейдин М.Б. и др. Ассоциация полиморфизма гена β2-адренорецептора с атопической бронхиальной астмой // Медицинская генетика. ― 2006. ― № 2 (44). ― С. 45-48.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

121

диссертационные исследования УДК 616.24-002.2-008.4-036.4:616.15-008.1

Микроциркуляторные нарушения у пациентов на ранних стадиях хронической обструктивной болезни легких В.С. КУВАЕВ, Ю.В. БОГДАНОВА, М.А. СЕЛИХОВА, В.И. КУПАЕВ, И.Л. ДАВЫДКИН Самарский государственный медицинский университет Самарская Областная клиническая больница им. М.И. Калинина

Куваев Вадим Сергеевич аспирант кафедры семейной медицины ИПО 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89 тел. 8-937-202-00-26, e-mail: vadim.kuvaev@gmail.com

Работа посвящена изучению микроциркуляторных наруше­ ний и показателей эндотелиальной дисфункции у курильщиков (без ХОБЛ) и пациентов с хронической обструктивной болезнью легких I и II стадии с помощью метода лазерной допплеровской флоуметрии с измерением лодыжечно-плечевого индекса, пока­ зателей липидного обмена, уровня С-реактивного белка, фак­ тора Виллебранда. Было установлено, что у курильщиков без признаков ХОБЛ развивается дислипидемия, без выраженного системного воспаления и дисфункции эндотелия. У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких на фоне выражен­ ной дислипидемии уже на ранней стадии заболевания отмечается изменение маркеров повреждения эндотелия, преимуществен­ но С-реактивного белка и фактора Виллебранда, показателей микроциркуляции, отражающих активацию регуляторных меха­ низмов, нарастание явлений застоя и артериального спазма в микроциркуляторном русле. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, микроциркуляция.

Мicrocirculatory disorders in patients with early stages of chronic obstructive pulmonary disease V.S. KUVAEV, YU.V. BOGDANOVA, M.A. SELIKHOVA, V.I. KUPAEV, I.L. DAVYDKIN Samara State Medical University Samara Regional Clinical Hospital named after M.I. Kalinin

This is a study of microcirculatory disorders and indicators of endothelial dysfunction in smokers (without COPD) and patients with chronic obstructive pulmonary disease of stage I and II using laser doppler flowmetry with measurement of the ankle-brachial index, lipid metabolism indicators, level of the C-reactive protein, and the Willebrand factor. It was found that smokers with no signs of COPD have dyslipidemia without significant systemic inflammation and endothelial dysfunction. Patients with chronic obstructive pulmonary disease on the background of severe dyslipidemia at an early stage of the disease have a different marker of endothelial damage, mainly C-reactive protein and the Willebrand factor, indicators of microcirculation reflecting the activation of regulatory mechanisms, the growth of stagnation and arterial spasm in the microvasculature. Key words: chronic obstructive pulmonary disease, microcirculation.

Пульмонология. Антимикробная терапия


122

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в настоящее время является одной из распространенных заболеваний органов дыхания, приводящей к временной нетрудоспособности и смертности большого количества пациентов. Предполагается, что к 2012 году ХОБЛ займет третье место среди причин смертности во всем мире [1, 2]. В крупных эпидемиологических исследованиях показано, что ведущей причиной летальности больных с ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [3]. Причиной ассоциации ХОБЛ и ССЗ может быть общий фактор риска ― курение, а также персистирующее системное воспаление, хронические инфекции и прием некоторых лекарственных препаратов, повышающих активность симпатической нервной системы. Хроническое персистирующее воспаление, присутствующее при ХОБЛ, вносит свой вклад в патогенез атеросклероза и CCЗ [4]. Хроническое субклиническое воспаление эндотелия играет существенную роль в развитии атеросклероза [5]. Известно, что эндотелий сосудов является сложным паракринным органом, продуцирующим большое количество различных вазоактивных пептидов, которые обеспечивают выполнение регуляторных функций. Это проявляется в участии эндотелия в регуляции сосудистого тонуса, гомеостаза, адгезии, пролиферации клеток сосудов, влиянии на развитие процессов воспаления и иммунные механизмы [6]. В настоящее время существуют несколько методов исследования функции эндотелия. К лабораторным методам можно отнести определение маркеров повреждения эндотелия в крови и моче. Чаще всего к ним относят эндотелин-1, ангиотензин-II, нитриты, нитраты, селектины, простациклин, фактор Виллебранда. Непрямыми маркерами повреждения эндотелия могут являться СРБ, фибриноген, фактор некроза опухоли-α, концентрация липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП). Существуют и функциональные методы изучения эндотелия, к одной из которых относят окклюзионную пробу, позволяющую оценить эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилатацию. Доказано, что при ряде заболеваний нарушение функции эндотелия тесно связано с изменениями процессов микроциркуляции [7]. Состояние микроциркуляции в настоящее изучается с использованием как функциональных (рео- и фотоплетизмография, лазерная допплеровская флоуметрия, термография, радиоизотопные методы исследования и ультразвук высокой частоты), так и биомикроскопических (капилляроскопия ногтевого ложа и бульбарной конъюнктивы) методов исследования. Наиболее часто в настоящий момент используются такие методы, как лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ), капилляроскопия ногтевого ложа и бульбарной конъюнктивы [8]. В ряде работ показана эффективность метода лазерной допплеровской флоуметрии в сравнении с другими методами оценки микроциркуляторных нарушений при ХОБЛ [9-12]. В то же время, анализируя литературу, мы не обнаружили исследований, посвященных комплексной оценке микроциркуляторных и эндотелиальных нарушений у пациентов на ранних стадиях ХОБЛ.

‘5 (74) октябрь 2013 г. Целью работы являлось изучение микроциркуляторных нарушений и показателей эндотелиальной дисфункции у пациентов с ранними стадиями ХОБЛ в сравнении с курящими без признаков бронхиальной обструкции и здоровыми пациентами. Обследованы 60 человек в возрасте 47,7±9,9 лет. Из них контрольная группа практически здоровых составила 16 человек в возрасте 41,44±8,1, группа курящих без ХОБЛ составили 14 человек в возрасте 40,57±9,9 лет со стажем курения 13,5±6,19 пачка/лет. Группа пациентов с ХОБЛ I и II стадии (30 человек) в возрасте 54,43±5,23 лет со стажем курения 26,46±10,15 пачка/лет. Диагноз ХОБЛ устанавливался согласно критериям GOLD 2011. Всем пациентам проводилось исследование функции внешнего дыхания с помощью электронного спирографа в утренние часы натощак (аппарат Micro Medical Ltd., Англия). Изучение процессов микроциркуляции проводилось с использованием аппарата лазерной допплеровской флоуметрии ЛАКК-2 (НПП «Лазма», Москва) [13]. Исследование проводилось в первой половине дня, за 3 часа до исследования было рекомендовано воздерживаться от физических нагрузок, курения, приема пищи. В помещении поддерживалась температура 21-23С 0. Световод прибора устанавливался на тыльной стороне левого предплечья на 4 см по средней линии выше основания шиловидных отростков лучевой и локтевой кости. Исследование проводилось в положении сидя в 2 этапа. На первом этапе, на протяжении 7 минут исследовался исходный кровоток. Затем на левое плечо надевалась манжета сфигмоманометра, в которой нагнеталось давление 250 мм рт. ст. и проводилась регистрация ЛДФ-граммы в течение 3 минут, после чего воздух из манжеты максимально быстро стравливался и исследование продолжалось до нормализации показателей. Обработка результатов исследования проводилась в программном комплексе LDF 2.2.509. К характеристикам базального кровотока были отнесены показатели М (постоянная составляющая показателя микроциркуляции, выраженная в перфузионных единицах (пф. ед.), (среднее колебание перфузии, пф. ед.), Kv (коэффициент вариации), которые давали общую оценку состоянию микроциркуляции. С помощью анализа амплитудно-частотного спектра с применением алгоритма Вейвлетпреобразования оценивались максимальные амплитуды колебания в эндотелиальном диапазоне (Аэmax), в сосудистом диапазоне (А сmax), а так же нормированный параметр по средней перфузии (Аэmax\М). При проведении окклюзионной пробы оценивались параметры Мисх (среднее значение показателя микроциркуляции до окклюзии, пф.ед.), Моккл (показатель микроциркуляции в процессе окклюзии, пф.ед.), ПФ max (максимальное значение показателя микроциркуляции в процессе развития реактивной постокклюзионной гиперемии, пф. ед.), РКК (резерв кровотока, рассчитываемый как отношение ПФ max к Мисх в процентах). Всем пациентам проводилось исследование уровня СРБ, фибриногена, общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, фактора Виллебранда. С целью определения жесткости сосудистой стенки и степени выраженности атеросклеротических изменений проводилось измерение лодыжечно-

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. плечевого индекса. Лодыжечно-плечевой индекс определялся как отношение систолического артериального давления на лодыжке в области arteria dorsalis pedis к систолическому артериальному давлению на плече в области плечевой артерии в положении пациента лежа после десятиминутного отдыха. Согласно исследованиям ряда авторов, величина лодыжечно-плечевого индекса коррелирует с возрастом пациентов, с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. [14] Статистическая обработка производилась с помощью прикладной программы Statistica 8.0. Критический уровень значимости принимали равным 0,05.

123

Результаты исследования представлены в таблице 1. Согласно полученным данным, в группе курящих без ХОБЛ в сравнении с группой контроля отмечается достоверное изменения показателей липидного обмена преимущественно за счет ЛПНП, концентрация которых повышена на 36,71% (р<0,001) и ЛПВП, концентрация которых снижена на 43,89% (р<0,001). Концентрация общего холестерина повышена на 7% (р>0,05), триглицеридов на 23,89% (р>0,05). В группе курящих отмечается также снижение уровня ЛПИ на 17,1% (p<0,001). Выявленные изменения говорят о нарушении процессов липидного обмена и развитии атеросклероза у ку-

Таблица 1. Показатели степени выраженности сосудистых нарушений у курильщиков с признаками ХОБЛ Обследованные группы Показатели

Группа контроля (n=16)

Группа курящие (n=14)

ХОБЛ 1 и 2 ст. (n=30)

T-критерий (при сравнении групп курящих и ХОБЛ)

ЛПИ

1,28±0,14

1,061±0,2**

0,87±0,21**

2,7*

Фибриноген, г/л

3,18±0,74

2,78±0,7

3,85±0,94*

-3,8*

С-реактивный белок, мг/л

2,7±1,5

2,14±1,26

4,27±1,4**

-4,8**

Общий холестерин, ммоль/л

4,58±0,8

4,91±0,83

5,61±0,99**

-2,3*

ЛПНП, ммоль/л

2,56±0,65

3,5±1,1**

4,74±1,12**

-3,41*

ЛПВП, ммоль/л

1,8±0,34

1,01±0,24**

0,79±0,21**

3,38*

Триглицериды, ммоль/л

1,59±0,57

1,97±0,55

2,67±0,83**

-1,6

Коэффициент атерогенности

2,26±0,55

2,7±0,84

3,61±1,4**

-2,23*

Фактор Виллебранда, %

92,12±20,74

102,13±17

135,0±12,3**

-7,38**

FEV1%

101,2±10,9

98,8±9,69

73,5±12,3**

6,77**

FEV1/FVC, %

100,87±9,4

93,2±8,1

61,9±5,5**

15,1**

М, пф.ед.

3,3±0,62

4,25±7,3**

3,69±0,69

2,45*

, пф.ед

0,45±0,11

0,47±0,1

0,52±0,12*

-1,12

Kv

14,71±3,67

15,1±3,9

20,67±6,9*

-2,9*

Aэmax

0,21±0,09

0.28±0,05*

0,31±0,06**

-1,69

Асmax

0,37±3,32

0,1±0,02**

0,12±0,03**

-2,93*

Aэmax/M

9,09±0,02

7,07±2,03**

9,0±3,13**

-2,1*

Mисх, пф.ед.

3,26±0,88

3,93±0,65*

3,54±0,7

1,69

Mmin, пф.ед.

1,37±0,9

1,1±0,23

0,94±0,4*

1,38

ПФmax, пф.ед.

8,81±1,39

8,94±2,23

8,19±2,01

1,1

Mвосст, пф.ед.

3,52±0,92

4,1±0,72

3,96±1,0

0,45

РКК, %

303,08±85,1

291,7±70,9

354,9±83,25

-2,44*

* — достоверность различий между показателями группы контроля и опытными группами р<0,05; ** — достоверность различий между показателями группы контроля и опытными группами р<0,001

Пульмонология. Антимикробная терапия


124

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

рящих без признаков бронхиальной обструкции. В то же время, в данной группе не отмечается достоверного изменения биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции — концентрация фибриногена снижена на 12,58% (р>0,05), СРБ снижена на 20,74% (р>0,05), уровень фактора Виллебранда повышен на 10,73% (р>0,05). Однако, при исследовании микроциркуляции, у курящих в сравнении с относительно здоровыми не курящими отмечается достоверное изменение амплитуды колебаний в эндотелиальном и сосудистом диапазонах — A эmax повышена на 33,3% (p<0,05), Асmax снижена на 72,97% (р<0,001), A эmax/M снижена на 22,2% (р<0,05). Данные изменения могут свидетельствовать о наличии начальных нарушений функции эндотелия, а так же о развивающемся застое на уровне микроциркуляторного русла. У пациентов с ХОБЛ I и II стадии отмечаются более выраженные нарушения липидного обмена. В сравнении с группой контроля отмечается повышение концентрации общего холестерина на 22,49% (p<0,001), ЛПНП на 85,15% (p<0,001), триглицеридов на 67,92% (p<0,001), снижение ЛПВП на 56,11% (p<0,001). Кроме того, отмечается уменьшение ЛПИ на 32,03% (p<0,001). Все вышеуказанные данные свидетельствуют о более выраженном процессе атерогенеза уже в начальных стадиях ХОБЛ, что сопряжено с нарастанием риска сердечно-сосудистых заболеваний [15]. Кроме усиления процессов атерогенеза, у пациентов с ХОБЛ начальных стадий отмечается увеличение концентрации в крови маркеров системного воспаления и дисфункции эндотелия, преимущественно С-реактивного белка, концентрация которого в сравнении с группой контроля увеличена на 58,15% (p<0,001), а так же фактора Виллебранда, его концентрация выше на 46,55% (p<0,001). Все это лишний раз доказывает генетическую детерминированность ХОБЛ в популяции курильщиков через реализацию системного воспаления. В крови у пациентов с ХОБЛ I и II стадии отмечается повышение концентрации фибриногена на 21,07% (р<0,05). При исследовании процессов микроциркуляции у пациентов с ХОБЛ, как и у курящих, в сравнении с группой контроля показано повышение Aэmax на 47,62% (p<0,001), снижение Асmax на 67,56% (p<0,001), что свидетельствует о прогрессировании эндотелиальной дисфункции и признаков застоя в микроциркуляторном русле у этих пациентов. В группе пациентов с ХОБЛ, в отличии от группы курящих, отмечается нарастание показателя Kv на 40,52% (р<0,05) и  на 15,55% (р<0,05), что отражает активацию процессов регуляции в микроциркуляторном русле [16]. Выводы 1. У курящих в сравнении с группой контроля отмечается преимущественное развитие дислипидемии и начальных процессов нарушения жесткости сосудистой стенки без признаков си-

‘5 (74) октябрь 2013 г. стемного воспаления и наличия биохимических маркеров повреждения эндотелия. 2. У пациентов с ХОБЛ в сравнении с курящими на фоне более выраженной дислипидемии и процессов атерогенеза, отмечается наличие признаков системного воспаления, дисфункции эндотелия и активация процессов регуляции микроциркуляции на фоне явлений застоя и спазма приносящих артериол. 3. Метод лазерной допплеровской флоуметрии обладает более высокой информативностью для определения наличия эндотелиальной дисфункции в группе курящих без ХОБЛ в сравнении с традиционными биохимическими маркерами.

ЛИТЕРАТУРА 1. Чучалин А.Г. Актуальные вопросы пульмонологии // РМЖ. — 2004. — № 2. — с. 727. 2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, mange met, end prevention of chronic obstructive pulmonary disease. — 2011. — p. 36. 3. Hansel A.L., Walk J.A., Soriano J.B. What do chronic obstructive pulmonary disease patients die from? A multiple cause coding analysis // Eur. Respir. J. — 2003. — № 22 (5). — P. 809-814. 4. Sin D.D., Man S.F. Why are the patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular disease? The potential role of systemic inflammation in cronic obstructive pulmonary disease // Circulation. — 2003. — № 107 (11). — P. 1514-1519. 5. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева О.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы // Сердце. — 2003. — Т. 2, № 4 (10). — С. 190-192. 6. Endemann D.H., Schiffrin E.L. Endothelial dysfunction // J Am Soc. Nephrol. — 2004 Aug. — № 15 (8). — Р. 1983-1992. 7. Tousoulis D, Charakida M. Stefanadis Endothelial function and inflammation coronary artery disease // Hec. — 2005. — № 92. — P. 441-444. 8. Канищева Е.М., Федорович А.А. Возможность оценки состояния микроциркуляторного русла и стенок крупных сосудов // Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2010. — Т. 9, № 1 (51). — С. 65-70. 9. Даниленко С.А., Ландышев Ю.С. Микрогемоциркуляторные нарушения в слизистой оболочке бронхов при хронической обструктивной болезни легких // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. — 2010. — Т. 9, № 1 (33). — С. 38-41. 10. Жулина Н.И., Смирнова О.В. Динамика показателей микроциркуляции при восстановительном лечении больных старшей возрастной группы с хронической обструктивной болезнью легких // Клиническая геронтология. — 2006. — Т. 12, № 9 — С. 25-26. 11. Федорова Т.А., Мамонов А.В., Масякин П.Н. Сравнительные возможности различных методов исследования микроциркуляции у больных хронической обструктивной болезнью легких // Микроциркуляция. — 2007. — № 1. — С. 55-60 12. Яценко М.К., Воронина Л.П., Трубников Г.А. Кожная микроциркуляция у больных с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких // Успехи современного естествознания. — 2005. — № 12. — С. 12 13. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови. Руководство для врачей / Под ред. А.И. Крупаткина, В.В. Сидорова. — М.: Медицина, 2005. — С. 125. 14. Ratanakorn D., Keandoungchun J., Tegeler C.H. Prevalence and Association between Risk Factors, Stroke Subtypes, and Abnormal Ankle Brachial Index in Acute Ischemic Stroke // J Stroke Cerebrovasc Dis. — 2011 Jan. — № 12. — P. 145-147. 15. Mills N.L., Miller J.J., Anand A. et al. Increased arterial stiffness in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a mechanism for increased cardiovascular risk // Thorax. — 2008 Apr. — № 63 (4). — Р. 306-311 16. Микроциркуляция в кардиологии // Руководство для врачей / Под ред. В.И. Маколкина. — М., 2004. — С. 133.

Пульмонология. Антимикробная терапия


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г.

125

УДК 616.911:616.5-002.954:579.834.114

Клинический полиморфизм заболевания, вызываемого Borrelia miyamotoi Л.И. БАГАУТДИНОВА, Д.С. САРКСЯН, М.В. ДУДАРЕВ, О.В. МАЛИНИН, Г.К. КУСТАРНИКОВ, В.И. ШАХОВ, И.Е. МАЛИНИН Ижевская государственная медицинская академия

Багаутдинова Лилия Исмагиловна аспирант кафедры поликлинической терапии с курсами клинической фармакологии и профилактической медицины ФПК и ПП 426068, г. Ижевск, ул. Сабурова, д. 43-45 тел. 8-912-455-84-60, e-mail: halitova-lilya@rambler.ru

Цель данного исследования — выяснить особенности клинической картины «новой» инфекции ― иксодового клещевого боррелиоза, вызванного В. miyamotoi. В основу работы положены данные проспективного наблюдения за 76 больными с заболеванием, вызванным B. miyamotoi, диа­ гноз подтвержден методикой ПЦР. В результате работы показано, что в основе типичного течения заболевания лежит синдром лихорадки и, как следствие, проявления ин­ токсикации ― головная боль, слабость, миальгии, рвота и др. В ряде случаев, по невыясненным до конца причинам, в патологический процесс вовлекаются внутренние органы ― легкие, печень, почки, ЖКТ, сердце, проявления поражения которых могут доминировать, затрудняя клиническую диа­ гностику «клещевой инфекции» и являясь причиной диагно­ стической ошибки. Ключевые слова: иксодовый клещевой боррелиоз, Bоrrelia miyamotoi, клиническая картина, Удмуртия.

Clinical polymorphism of a disease, caused by Borrelia miyamotoi L.I. BAGAUTDINOVA, D.S. SARKSYAN, M.V. DUDAREV, O.V. MALININ, G.K. KUSTARNIKOV, V.I. SHAKHOV, I.E. MALININ Izhevsk State Medical Academy The purpose of the study the clinical picture of a «new» infection ― ixodic Lyme borreliosis caused by B. miyamotoi. The work is based on the results of a prospective observation of 76 patients with disease caused by B. miyamotoi. Diagnosis is confirmed by PCR. The study shows that a syndrome of fever and a manifestation of intoxication ― headache, fatigue, myalgia, vomiting and other substances are at the heart of a typical clinical picture. In some cases, for unclear reasons, the pathological process involves internal organs ― lungs, liver, kidney, gastrointestinal tract, heart. This fact may be the cause of a diagnostic error. Key words: ixodic Lyme borreliosis, Borrelia miyamotoi, clinical p i c t u r e , Udmurtia.

Известно, что патогенные для человека виды боррелий адаптированы к существованию в различных биологичесих обьектах: клещах, их прокормителях, организме людей. Это достигается за счет функционирования различных регуляторных генов, изменяющих уровень экспрессии ряда белков на протяжении жизненного цикла возбудителя [1, 2, 3]. Генетическая гетероген-

ность предполгает системность и пантропизм, известные при болезни Лайма ― зоонозной инфекции, вызываемой геновидами B. burgdorferi sensu lato [4,5]. В 1995 г. в Японии впервые обнаружили в клещах I. persulcatus новый вид боррелий ― B. mi­ yamotoi. Молекулярно-генетический анализ указывает на принадлежность этого микроорганизма

Пульмонология. Антимикробная терапия


126

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

к отдельной генетической ветви эволюционного дерева рода боррелий ― группе возбудителей возвратных лихорадок [6, 7, 8]. Впервые в 2003 г. сотрудники ЦНИИ эпидемиологии выделили ДНК B. miyamotoi из крови 25 больных иксодовым клещевым боррелиозом в г. Ижевске. Также было показано, что данный возбудитель встречается у 6,3% клещей рода Ixodes, собранных на территории Удмуртии. На сегодняшний день, используя методику ПЦР, удается дифференцировать заболевание, вызванное В. miyamotoi от других клещевых инфекций. При этом изучение «нового» боррелиоза только начинается, особенности его клинической картины практически не известны [9, 10, 11]. Цель работы ― выяснить особенности клинической картины заболевания, вызванного В. mi­ yamotoi. Материалы и методы В основу работы положены данные проспективного наблюдения за 76 больными с заболеванием, вызванным B. miyamotoi, находившимися на стационарном лечении в РИКБ г. Ижевска в сезон 2010-2012 гг. Критериями включения в исследование являлись: укус клеща в срок до 35 суток, повышение температуры тела более 37°С, выявление ДНК B. miyamotoi методом ПЦР-РРВ в лейкоцитарной взвеси больного в первый день госпитализации, исключение клещевого энцефалита, анаплазмоза, эрлихиоза, ИКБ, вызванного Borrelia burgdorferi sensu lato (использованы методики ПЦР и ИФА). У 38 из 76 больных, включенных в эту группу, в сыворотке, взятой на 5-14-й день госпитализации, выявлены IgM и/или IgG антитела к боррелиям в диагностическом титре. Клиническое наблюдение за больными осуществлялось ежедневно в течение 15 дней с момента госпитализации, все перенесли заболевание средней степени тяжести. Мужчины составили 75%, средний возраст ― 50 лет (диапазон ― от 15 до 78 лет). Заболевание, вызванное B. miya­ motoi протекало в безэритемной форме. Лабораторно-инструментальное исследование включало эхокардиографию, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, изучение уровня кардиоспецифических ферментов ― сердечного тропонина I, изофермента МВ-фракции креатинкиназы и миоглобина, биохимические пробы печени. Для молекулярно-генетической идентификации возбудителя использовался методики ПЦР-РРВ с гибридизационно-флуоресцентной детекцией, разработанные сотрудниками ЦНИИ эпидемиологии. Амплификацию и детекцию осуществляли на приборе «ДТ-96» (ДНК-технологии, г. Москва). Для выявления антител класса М и G к возбудителям ИКБ использовались иммуноферментные тест-системы производства ООО «Омникс», г. Санкт-Петербург. Эпидемиологические и клинико-лабораторные данные сохраняли в базе данных ACCESS. Для статистического анализа использовали программу STATISTICA 6.0; уровень значимости различия между группами определяли с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни, дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса (для количественных переменных) и точного критерия Фишера (для качественных переменных).

‘5 (74) октябрь 2013 г. Полученные результаты. Полученные клинические данные позволили распределить обследованных больных на несколько групп (табл. 1 и 2). 1. Группа больных, в клинической картине которых преобладал лихорадочный синдром, поражение внутренних органов не отмечено. 2. Группа больных, в клинической картине которых наряду с лихорадкой отмечено поражение печени ― гепатит (желтушная форма). 3. Группа больных, в клинической картине которых наряду с лихорадкой отмечено поражение почек ― нефропатия. 4. Группа больных, в клинической картине которых наряду с лихорадкой отмечено поражение органов дыхания ― пневмония или катаральный синдром без пневмонии. 5. Группа больных, в клинической картине которых наряду с лихорадкой отмечено поражение сердца ― миокардит или миокардиодистрофия. 7. Группа больных, в клинической картине которых наряду с лихорадкой отмечался менингиальный синдром (менингизм). 8. Группа больных, в клинической картине которых наряду с лихорадкой отмечено поражение ЖКТ ― гастроэнтерит. Лихорадочная форма болезни. В большинстве случаев заболевание начиналось остро, с озноба на фоне полного здоровья. В течение последующих 6-12 часов от начала болезни температура тела достигала максимальных цифр, оставаясь повышенной на протяжении 5 дней, снижаясь в виде кризиса. Помимо лихорадки, у всех больных этой группы отмечались различной интенсивности головная боль, потливость и слабость. Миалгии и артралгии отмечались у 11 человек из 28 больных этой группы. В 64% (18 из 28) наблюдалась инъекция склер, в ряде случаев, сочетаясь с сегментарной гиперемией верхнего плечевого пояса и одутловатостью (пастозностью) лица; кровоизлияния под конъюнктиву не регистрировались. Язык в 54% был обложен белым налетом, у нескольких больных отмечалось жжение и изменение вкуса; очищался язык в течении 3 дней. Регионарная лимфаденопатия в зоне укуса выявлялась в 10 из 28 человек, на фоне лечения прослеживалась быстрая положительная динамика, деструкции не было. В двух случаях наблюдались умеренные явления лимфангоита. В общеклиническом анализе крови отмечалась лейкопения (35%), относительное возрастание доли палочкоядерных нейтрофилов, тромбоцитопения, СОЭ оставалось нормальным. Форма болезни с поражением органов дыхания. Показаниями к рентгенологическому исследованию легких служили клинические признаки легочной патологии (16 из 76 человек) или предположение о «бессимптомной» нозокомиальной пневмонии, основанное на необычной для иксодового клещевого боррелиоза (ИКБ) продолжительности лихорадки или ее рецидиве ― 2 человека из 76. Сопоставление полученных рентгенологических данных с клинической картиной заболевания и ее динамикой позволило выделить группу больных, у которых поражение органов дыхания доминировало, нередко являясь причиной диагностических ошибок. Эта группа объединила 12 больных с катаральным синдромом (рентгенологически в 3 случая из 12 определялась картина той или иной стадии отека легких)

Пульмонология. Антимикробная терапия


38,9 [38,4-39,2]

39,0 [38,8-39,3]

4[3-4]

100%

100%

7,1%

10,7%

0

10,7%

7,1%

25,0%

0

7,1%

0

0

0

0

7,1%

Температура тела, оС (макс.)

Темпер-ра тела› 38°С (продол-ть)***

Головная боль

Слабость

Боли в пояснице

Боли в животе

Желтушное окрашивание кожи

Кашель

Аускультативные изменения в легких

Рвота

Ригидность мышц затылка

Кардиалгия в покое

Одышка в покое

Цианоз

Диарея

Симптом Пастернацкого (+)

Олигоурия, менее 0,7 л/ сутки

16,7%

33,3%**

33,3%**

16,7%

33,3%**

66,7%**

0

33,3%

83,3%**

83,3%**

0

16,6%

33,3%

100%

100%

4[4-4]

39,0 [38,7-39,2]

6

Пневмония

83,3%**

58,3%**

16,7%

0

0

50,0%**

0

50,0%

25,0%

33,3%

0

41,6%**

100%**

100%

100%

4[3-5]

39,4 [39,0-39,7]

12

Нефропатия

25,0%**

0

100%**

0

0

0

0

100%**

0

0

0

75,0%**

0

100%

100%

3[3-3]

38,9 [38,6-39,5]

4

Гастроэнтерит

12,5%

0

25,0%**

0

0

12,5%

100%**

75,0%**

0

12,5%

0

37,5%

12,5%

100%

100%

3[3-4]

38,7 [38,4-39,2]

8

Менингизм

33,3%**

0

11,1%

44,4%**

44,4%**

66,7%**

0

22,2%

33,3%

22,2%

0

11,1%

11,1%

100%

100%

5[3-5]

38,7 [38,7-39,1]

9

Миокардит

Примечание: * ― интенсивность и продолжительность симптомов не учтена; ** ― отличие от лихорадочной формы с р‹0,05, *** ― округлено до целого, **** ― основной синдром помимо лихорадки; миокардиодистрофия и катаральный синдром как сопутствующий включены в различные группы

22,2%

0

0

0

0

22,2%**

0

33,3%

11,1%

22,2%

66,7%**

33,3%

11,1%

100%

100%

4[2-4]

9

28

Число больных

Гепатит

Лихорадка

Основной синдром****

Таблица 1. Основные клинические проявления у обследованных больных*

‘5 (74) октябрь 2013 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 127

Пульмонология. Антимикробная терапия


28

4,9[4,0-4,6]

18,1[14,3-25,7]

180[130-204]

12[5-17]

3,5%

14,3%

7,1%

7,1%

39,2%

0

0

0

10,7%

0

Число больных

Лейкоциты, 109/л

Лимфоциты, %

Тромбоциты, 109/л***

СОЭ, мм/час***

Протеинурия, > 0.030 г/л

Лейкоцитурия, > 6 в поле зрения

Эритроцитурия, > 2 в поле зрения

Мочевина, > 8.5 ммоль/л

АлАт, > 41 МЕ/л

Пульмонология. Антимикробная терапия

Билирубин, > 20 мкмоль/л

КФК-МВ (выявлен)

Миоглобин (выявлен)

Е/А, < 1

ФИ по Simpson (%), < 60 0

22,2%

0

0

100%**

100%**

11,1%

11,1%

22,2%

22,2%

13[5-14]

0

0

0

0

0

50,0%

16,7%

16,7%

33,3%

33,3%

8[3-17]

134[115-140]

11,5[6,0-20,2]

15,3 [8,2-21,0]

157 [129-168]

5,5[4,6-7,7]

6

Пневмония

4,3 [3,9-6,7]

9

Гепатит

0

60,0%

0

0

0

58,3%

58,3%**

75,0%**

83,3%**

75,0%**

8[2-15]

0

0

0

0

0

25,0%

0

0

25,0%

0

8[2-15]

149[111-167]

20,2[10,3-29,7]

22,5 [11,4-32,1] 142[114-197]

5,1[3,9-7,0]

4

Гастроэнтерит

4,9[3,8-7,0]

12

Нефропатия

0

20,0%

0

0

0

37,5%

0

0

12,5%

0

11[8-14]**

160[115-197]

10,5[7,7-20,1]

4,0[3,5-7,9]

8

Менингизм

66,7%**

66,7%

88,9%**

100%**

0

44,4%

33,3%**

22,2%

22,2%

55,6%**

11[6-19]

199[151-246]

17,2[10,3-18.3]

5,1[3,6-6,0]**

9

Миокардит

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Примечание: * ― продолжительность симптомов не учтена; ** ― отличие от лихорадочной формы с р‹0,05, *** ― округлено до целого, **** ― основной синдром помимо лихорадки; миокардиодистрофия и катаральный синдром как сопутствующий включены в различные группы

Лихорадка

Основной синдром****

Таблица 2. Лабораторно-инструментальные данные у обследованных больных*

128 ‘5 (74) октябрь 2013 г.


ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘5 (74) октябрь 2013 г. и 6 больных с клинико-рентгенологическими проявлениями пневмонии. Группа больных, в клинической картине которых наряду с лихорадкой отмечено поражение сердца — миокардит или миокардиодистрофия. В результате работы клиниколабораторные признаки поражения сердца выявлены у 21 чел. (38%). У 15 человек (27%) это поражение носило «функциональный» характер, протекая доброкачественно в виде миокардиодистрофии. В этой группе отсутствовали признаки сердечной недостаточности, уровень кардиоспецифических ферментов оставался нормальным. Клинические проявления включали кардиалгию в покое, чувства нехватки воздуха и тахикардию. Вероятнее всего пусковым моментом этих ощущений была лихорадка, возможно - миалгия и динамика этих симптомов в течении суток являлась следствием динамики лихорадки и миальгии. Отдельно стоит отметить, что все проявления в этой группе возникали с первого дня болезни, но при этом терялись в массе других болезненных ощущений основного заболевания и редко предъявлялись больными активно. Эхокардиографическое исследование в этой группе выявило нарушение диастолического наполнения левого желудочка ― наиболее энергетически затратной фазы сердечного цикла ― это состояние встречалось у 11 из 15 человек. В 6 случаях (11% больных) отмечено увеличение уровня кардиоспецифических ферментов, свидетельствующее о присоединении воспалительного компонента ― в этом случае поражение миокарда укладывалось в картину миокардита. У 4 человек (7,2%) из этой группы наблюдались проявления сердечной недостаточности ― одышка при умеренной физической нагрузке, акроцианоз, пастозность нижних конечностей. У этих больных отмечалось расширение границ сердца (в т. ч. увеличение кардиоторакальных индексов), глухость тонов, в 2 случаях ― дебютировал шум митральной недостаточности. Указанные проявления возникали на 3-5 день болезни, требовали специальной медикаментозной коррекции. В этой группе больных на фоне диастолической дисфункции ЛЖ регистрировались ЭХО-КГ признаки недостаточности сократительной функции сердца. При этом умеренно снижалась фракция выброса (ФИ), следом увеличивался диастолический объем ЛЖ (КДО), нарушалось взаимное расположение папиллярных мышц, появлялась функциональная регургитация через митральный клапан. Группа больных, в клинической картине которых наряду с лихорадкой отмечено поражение почек – нефропатия. Полученные в ходе исследования результаты позволили выделить группу больных (12 из 76 человек) клинико-лабораторные проявления поражения почек у которых доминировали, требуя специальных методов диагностики и затрудняя клиническое обоснование диагноза. В этой группе больных наблюдались тяжесть в поясничной области, слабо положительный с-м поколачивания, кратковременная олигоурия, поллакиурия, никтурия. Лабораторные изменения мочи включали увеличение остаточного азота крови (мочевины, креатинина), полиморфный мочевой синдром в виде умеренной лейкоцитурии, эритроцитурии,

129

регистрировались клетки почечного эпителия, единичные цилиндры, протеинурия не превышала 1,0 гр/л, отмечалась гипостенурия. Ни в одном случае не было зафиксировано изменений паренхимы почечной ткани при УЗИ исследовании. Группа больных, в клинической картине которых наряду с лихорадкой отмечался менингиальный синдром (менингизм). Ликворологически доказанный менингит при боррелиозе miyamotoi не встречался. Проявлений энцефалита так же не наблюдали. Менингиальный синдром находили у 8 больных из 76 обследованных, что при отсутствии плеоцитоза расценивалось как менингизм. Люмбальная пункция являлась переломным моментом в течении болезни - после процедуры отмечалось значительное улучшение самочувствия, уменьшение головной боли. Группа больных, в клинической картине которых наряду с лихорадкой отмечено поражение ЖКТ ― гастроэнтерит. Рвота при боррелиозе miyamotoi наблюдалась у 30% больных. У 4 человек рвота сочеталась с диареей ― частота дефекации возрастала до 6 в сутки, менялся характер стула ― в 2 случаях он был водянистой консистенции, обычного цвета, запаха, без патологических примесей. У этих больных отмечалась дискомфорт (тяжесть) в околопупочной области, пальпаторно ― умеренное вздутие, незначительная болезненность терминального отдела подвздошной кишки. Колитические проявления не наблюдались. Стоит отметить, что в 2 случаях гастроэнтерит при боррелиозе miyamotoi на определенном этапе болезни доминировал в клинической картине и явился причиной диагностической ошибки. Группа больных, в клинической картине которых наряду с лихорадкой отмечено поражение печени ― гепатит. Увеличение уровня АлАт оказалось весьма характерным для боррелиоза miyamotoi ― 60%. При этом у 9 больных цитолитический синдром сочетался с клиническими данными (субиктеричность слизистых, дискомфорт в подреберье, незначительное увеличение размеров печени, потемнение мочи) и увеличением уровня билирубина. Пузырные симптомы (Ортнера, Лепене, Керра-Гаусмана) оказывались положительными в 8 случаях из 76, объясняясь возможной сопутствующей патологией. УЗИ и эластометрия не выявляла сколь либо значимых изменений печени и селезенки. В 26,3% случаев имело место смешанное течение заболевания ― так катаральный синдром без пневмонии встречался при гепатите и нефритическом варианте болезни; миокардиодистрофия ― при возникновении пневмонии и гепатита; пневмония сочеталась с миокардитом, гепатитом, нефропатией, гастроэнтерит с нефропатией. Заключение В настоящее время известно, что под термином ИКБ были объединены два заболевания со схожей эпидемиологией, но различной этиологией: болезнь Лайма, вызываемая боррелиями группы B. burgdorferi sensu lato, характеризующаяся эритемой в месте укуса клеща и заболевание, вызываемое В.мiyamotoi, протекающее в безэритемной форме. В результате работы выявлена системность поражений при заболевании, вызванном В. мiyamotoi, описан полиморфизм клинической

Пульмонология. Антимикробная терапия


130

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

картины при этой инфекции. В основе типичного течения заболевания, вызванного В. мiyamotoi лежит синдром лихорадки и как следствие проявления интоксикации ― головная боль, слабость, миальгии, рвота и др. Возможны катаральный синдром, лимфаденопатия, рвота, нарушение сна, сегментарная гиперемия плечевого пояса. Из лабораторных данных типичны ― тромбоцитопения, лейкопения с относительным лимфоцитозом. В ряде случаев, по невыясненным до конца причинам, в патологический процесс вовлекаются внутренние органы – легкие, печень, почки, ЖКТ, сердце проявления поражения которых могут доминировать, затрудняя клиническую диагностику «клещевой инфекции» и являясь причиной диагностической ошибки. Инфекционный процесс зачастую является провоцирующим фактором в обострении сопутствующей хронической патологии. В ряде случаев это ведет к искажению типичной клинической картины заболевания ― гипертрофии отдельных несущественных проявлений, либо появлению нехарактерных для классического заболевания симптомов ― в дальнейшем планируется отдельно проанализировать влияние ИКБ, вызванного В. мiyamotoi на обострение хронической сопутствующей патологии. Таким образом, необходимо обратить внимание на возможный полиморфизм клинической картины заболевания, вызываемого В.мiyamotoi, и специфическое исследование на этот «новый» вид клещевой инфекции не только в случае серо-

‘5 (74) октябрь 2013 г. негативного течения КЭ или ИКБ-БЭФ, но и в случае нетипичного течения другой инфекционной или соматической патологии, в клинике которой имеет место острый (кратковременный