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DISTURBI FUNZIONALI I disturbi funzionali sono molto frequenti nel bambino. I disturbi funzionali sono una serie di sintomi, RICORRENTI e CRONICI, che variano per età e non sono associati a malattia organica. Abbiamo il capitolo dei DISORDINI FUNZIONALI DEI PRIMI ANNI DI VITA e quelli dei BAMBINI PIU’ GRANDI. La caratteristica dei disordini dei primi anni di vita è che questi sono interpretati dai genitori, quindi è un po’ complesso capire se questi siano effettivi disturbi o SOVRAINTERPRETAZIONI, mentre per quanto riguarda i disturbi dei bambini più grandi, a volte sono una magnificazione dei pediatri di sintomi che tutto sommato non sono secondari ad una malattia.

Uno degli apparati più coinvolti è quello gastrointestinale. Fino al 20% della popolazione pediatrica ha questi problemi, fino al 4% chiede parere ad uno specialista, fino al 13-17% ha episodi tutte le settimane. Questi episodi alterano parecchio la qualità di vita perché determinano numerose assenze scolastiche, uno stato d’ansia e di depressione in questi bambini. In più la spesa sanitaria è molto alta e fino al 30% darà disturbi nell’adulto.

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La patogenesi è il MODELLO BIO PSICO SOCIALE, in cui c’è una relazione tra paziente, la sua malattia e l’ambiente. Questo è ancora più accentuato nel bambino tanto che noi parliamo di COPYING STYLE: ognuno di noi vive diversamente uno stato che può essere funzionale, organico, e lo vive in base al proprio vissuto (cioè in base a come è capace di gestire la malattia) e anche rispetto agli altri elementi di un nucleo familiare che influenzano il modo di vivere la malattia. Ad esempio se il bambino ha mal di pancia e vive in una famiglia molto ansiosa, questo mal di pancia nel bambino sarà over espresso, la famiglia sarà sempre più preoccupata e il sintomo sarà sempre maggiore.

COPYING STYLE: fattori genetici e precoci esperienze di vita influenzano la suscettibilità individuale ai DFGI. Lo sviluppo cerebrale e del SN sono modulati dalle precoci esperienze di vita, che modificano pensieri, comportamenti e stili di vita.

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Si può partire dagli EARLY LIFE EVENTS che sono dovuti all’ambiente in cui vive ma anche alla genetica che ci può dare un tratto più o meno ansioso, poi ci sono i FATTORI PSICOSOCIALI che sono lo stress o tratti della personalità. Si parla anche di un asse tra SNC e TRATTO GASTROINTESTINALE, che permette di cogliere la relazione tra stress e sintomi gastrointestinali. Quindi con uno stato d’ansia centrale si può controllare motilità, sensazione e in parte anche l’aspetto immunologico.

Quando un bambino lamenta un sintomo, ad esempio dolore addominale, c’è una potenziale ampia varietà di risposta da parte dei genitori, insegnanti e coetanei, che possono rinforzare o scoraggiare futuri comportamenti legati al dolore e alla ricerca di attenzione. Questo particolare background è anche influenzato dall’esposizione a fattori fisici e ambientali quali un’infezione, intolleranza alimentare e fattori sociali che stimolano l’attitudine del paziente a sentirsi malato.

Arriviamo a due concetti fondamentali: in base alla suscettibilità individuale si può avere un’aumentata risposta ad eventi nocivi (IPERALGESIA) e non nocivi (ALLODINIA).

Iperalgesia significa sentire come dolorosi stimoli che precedentemente erano poco dolorosi, quindi ridurre la soglia del dolore, allodii significa sentire come dolorosi stimoli che non lo erano. Come succede? Noi ogni giorno riceviamo afferenze sensoriali dal nostro intestino, ma il nostro cervello non le percepisce, però questi fattori abbassano la soglia per cui quel dolore che prima non avvertivo adesso lo sento, e questa è l’iperalgesia, che diventa un’allodinia quando la soglia è così bassa da definire lo stimolo come non nocivo.

Partiamo da una PREDISPOSIZIONE GENETICA che si riferisce prevalentemente al tratto ansioso perché generalmente se il genitore è ansioso questo tratto potrebbe essere trasmesso.

La seconda predisposizione genetica è legata al fatto che ognuno di noi spegne i processi infiammatori in maniera diversa, quindi se ho una gastroenterite e il mio sistema immunitario spegne l’infiammazione in metà del tempo rispetto ad un altro, avrò meno problemi.

Si parla anche di EARLY LIFE EVENTS, cioè eventi che si verificano in età precoce predispongono maggiormente ad avere disturbi funzionali.

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Poi si aggiungono eventi psicosociali sensibilizzanti come depressione e ansia, stress familiare, incapacità di gestire l’ansia, che aumentano e amplificano il dolore, motivo per cui i ragazzi con meno problemi a scuola, i più brillanti, sono anche quelli con più disturbi funzionali perché più stressati.

Come fa il cervello a dialogare con l’intestino? Attraverso neurotrasmettitori, ma negli stimoli dolorifici intervengono anche le mast cells.

Abbiamo una sezione di colon con ghiandole tagliate in trasversale. Quando i mastociti si vedono vicini ai nervi significa che si stanno avvicinando alle terminazioni nervose.

Tra l’immagine A e C c’è la differenza che un mastocita contiene i granuli ma in entrambe si vede, indicato dalla freccia, un neurone . quindi il mastocita sta de granulando sul neurone. Dato che i granuli dei mastociti possono influenzare il funzionamento dei nervi, in questo senso ci può essere una comunicazione tra SNC e sistema gastrointestinale.

Uno studio ha dimostrato che tanto più alto è il numero dei mastociti a breve distanza dai nervi, tanto maggiore è la frequenza e l’intensità del dolore addominale. Si può ben capire che se c’è una de granulazione sul nervo, questo nervo funziona male e determinerà, ad esempio, una stipsi, una paralisi temporanea della muscolatura dovuta a questa disregolazione immunomediata del SISTEMA NERVOSO ENTERICO.

Questi nervi iperattivi condizionano anche l’IPERALGESIA VISCERALE. Se ho una popolazione con due gruppi di bambini, uno con iperalgesia ed uno senza, possiamo distinguerli perché a parità di stimolo doloroso, quelli con iperalgesia avvertiranno un dolore più intenso.

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Un autore ha voluto dimostrarne l’esistenza. Ha preso 3 gruppi di bambini, un gruppo di controllo, che stava bene, un gruppo che riferiva disturbi bassi (quindi intestino irritabile) ed uno caratterizzato da disturbi

più alti (dispepsia) e ha fatto a questi bambini un test: ha inserito a questi bambini un palloncino a livello rettale per fare una manometria e ha gonfiato il palloncino per vedere a che pressione percepivano il dolore.

Nel grafico 1 abbiamo indicati i 3 gruppi e si vede come, ad esempio, a 30 mmHg i soggetti IBS abbiano molto più dolore dei dispeptici o dei soggetti controllo. Questo vuol dire che il loro intestino è upregolato per sentire il dolore. Se questi 3 gruppi di pazienti sono sottoposti ad un WATER LOAD TEST, cioè se bevono tanta acqua, ad una pressione di 10 mmHg quelli che avranno più dolore saranno i soggetti dispeptici. Quindi si è dimostrato che in base al tipo di disturbo funzionale si avrà una sensibilizzazione di una regione o di un’altra.

È importante riconoscere i disturbi funzionali perché nel momento in cui ho un bambino con disturbi funzionali noi possiamo già tracciare la storia di questo bambino e questo serve anche a prendere confidenza coi genitori, perché un bambino con dolore addominale è un bambino che ha avuto coliche precoci (da neonato) e potrebbe aver avuto episodi di diarrea. Ma soprattutto noi dobbiamo eseguire questa diagnosi perché questo bambino potrebbe diventare un adulto con colon irritabile.

Nel 2001 uno studioso ha preso dei soggetti classe ’46 e li ha divisi in quelli che da piccoli avevano mal di pancia e quelli che non l’avevano. Ha dimostrato che quelli che avevano mal di pancia da piccoli non solo avevano più frequentemente COLON IRRITABILE da grandi, ma erano quelli che avevano più frequentemente disturbi d’ansia, disturbi di depressione, consumavano più farmaci psicotropi ed erano più ipocondriaci.

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MALATTIA CELIACA L’argomento di oggi è la malattia celiaca e possiamo anche fare riferimento alle sindromi da malassorbimento. DEFINIZIONE La definizione più recente dice che la MC è “un disordine sistemico, mediato immunologicamente, scatenato dal glutine e prolamine correlate, in soggetti che sono geneticamente predisposti, perché devono avere i geni HLA predisponenti che sono nel tessuto adiposo e da una presenza di una combinazione variabile tra manifestazioni cliniche, che possono esserci o non esserci, che devono essere glutine dipendenti (cioè devono andare via se il glutine viene eliminato dalla dieta) e anticorpi specifici”; quindi nel sangue troviamo anticorpi che ci permettono la diagnosi e logicamente danno enteropatia, ossia danno a livello intestinale. In questa definizione c’è tutto quello che c’è da sapere in sintesi della MC.

Era ritenuta una malattia rara: la prevalenza una 30ina di anni fa era 26.000, oggi arriva a 100.000, perché un po' la cerchiamo.

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STORIA Il modello alimentare della nostra specie è cambiato molto recentemente. Gli ominidi qualche milione di anni fa, siccome erano nomadi, mangiavano quello che trovavano camminando: frutta, tuberi, verdure. Poi 2 mln di anni fa comincia la caccia e quindi la carne, ma la grande modifica del modello alimentare è di 10.000 anni fa. 10.000 anni fa succede qualcosa di particolare in una zona che è la mezzaluna fertile, un’area che si trova tra il Tigri e l’Eufrate, attuale Iran, dove si stabilirono condizioni climatiche ideali, dopo l’ultima glaciazione, per le quali alcuni notarono che se i semi cadevano, nascevano piantine. Qui c’è la grande rivoluzione: si passa dalla raccolta di cibo alla produzione di cibo. In termini di evoluzione questo è un evento mostruoso, perché per milioni di anni abbiamo mangiato verdura, frutta, carne e poi è entrato questo nuovo alimento che sono i cereali. L’altra grande rivoluzione avviene negli ultimi 200 anni: l’industria cambia completamente il nostro modo di mangiare e noi possiamo fare riferimento a gran parte delle malattie del progresso, come malattie dovute al disadattamento tra quello che mangiamo e i nostri geni. Il sale, è entrato nella nostra alimentazione negli ultimi 100 anni, oggi mangiamo il 400% di sale in più rispetto a 100 anni fa; il sale è una moneta di scambio: oggi l’ipertensione è una malattia così frequente, perché noi come specie ci siamo evoluti per recuperare il sale che troviamo e oggi invece ne abbiamo troppo; stesso ragionamento si può fare per alcuni grassi presenti nelle carni (gli animali non mangiano più l’erba ma il mais) e anche per il grano. Il grano nasce nella mezzaluna fertile e ci mette 3.000 anni per arrivare in Europa e il motivo è che in passato gli uomini camminavano, facevano insediamenti, poi quando il villaggio era al livello del collasso, alcuni migravano e così arrivano fin nel Nord Europa. Altra considerazione da fare: il grano è cambiato, perché in passato di glutine ce n’erano solo tracce, oggi invece è il 50% della quota proteica del grano. Quindi noi mangiamo una marea di glutine, di cui non abbiamo assolutamente bisogno, almeno non di così tanto glutine.

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ARTE Questo è un quadro del 1600 e fa vedere come mietevano il grano.

Anche questo è un quadro del 1600, episodio biblico, “Ruth nel campo di Boaz”, vedete come era alto il grano.

Questo è lo stesso episodio biblico, 200 anni dopo: vedete che il grano è già cambiato. Basta passeggiare per i musei per vedere come è cambiata la nostra alimentazione. C’è una bellissima ricostruzione che hanno fatto sulle varie tele che rappresentano “L’ultima cena” e vede come dalla più antica alla più moderna i piatti sono diventati tanti e il cibo tanto, perché è cambiata proprio la concezione del cibo.

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LIEVITAZIONE L’altro processo che è cambiato recentemente è il processo di lievitazione: in passato il pane si faceva con una lievitazione che durava circa 24 ore con un lievito che si chiamava “lievito madre”, che non era altro che un mix di batteri, capaci di fermentare e che producono enzimi che sono le glutamilendopeptidasi, che digeriscono il glutine, quindi quando lasciamo a lievitare per 24-36 ore, i batteri digeriscono il glutine; oggi, invece, il pane lievita in 4 ore e questo vuol dire che tutto il glutine che c’è nell’impasto, tale più o meno rimane. IL GLUTINE Il glutine è una molecola molto complessa, con un numero molto elevato di amminoacidi, che se mi chiedeste “a che serve?”, vi direi “a niente!”. In realtà il glutine è un insieme di proteine (gliadine e glutenine) che creano una matrice, all’interno della quale, lievitando, viene intrappolata la CO2. Quando vedete il pane soffice, morbido, quello è per il glutine.

In realtà noi possiamo mangiare tranquillamente senza glutine, perché non è stato selezionato per le sue capacità nutrizionali, ma per le sue capacità reologiche, per fare un prodotto finito buono.

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Da quando siamo comparsi sulla Terra abbiamo mangiato il 99,9% del tempo senza glutine. Quando lo mangiamo abbiamo degli enzimi preposti: lo stomaco altera la struttura terziaria, poi arriva nell’intestino, vicino le secrezioni bilio-pancreatiche, con le peptidasi che distruggono le proteine, dovremmo rimanere con tripeptidi, dipeptidi e amminoacidi semplici.

Questo non succede per il glutine perchĂŠ abbiamo 2 peptidi importantissimi: il 33MER e il p31-49, questi peptidi sono capaci di determinare la malattia.

I GENI Altro concetto importante da sapere: se voi prendete 2 gemelli omozigoti, questi non concordano al 100% sulla malattia, il che fa pensare ci sia una componente dell’ambiente, perchÊ se fosse una malattia completamente genetica, avreste la concordanza al 100%; questo non avviene.

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HLA Il gene più importante nel determinismo della patologia è l’HLA, molecola capace di riconoscere gli Ag e presentarli alle cellule immunocompetenti. Serve per la difesa dai patogeni. È costituita da una componente extramembrana che descrive, nell’HLA di tipo 2, l’eterodimero con 2 catene, e che formano una tasca specifica per determinati antigeni.

La cosa che si sapeva da molto tempo è che l’HLA era associato alla MC, già dagli anni 70, in particolare l’HLA-DQ2 e 8 erano associati a questa malattia; il problema era che non si capiva come potesse legare il glutine, perché se voi prendete il 33MRE, questo non entra proprio nella tasca dell’HLA e questo problema è rimasto insoluto per 40 anni.

Quello che sappiamo sicuramente è che l’HLA descrive almeno per il 40% il rischio della malattia celiaca.

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EREDITARIETA’ POLIGENICA Poi ci sono una marea di geni che si chiamano “common celiac disease”, geni varianti comuni per un’unica malattia: sono stati riscontrati più di una quarantina di questi geni, tutti su cromosomi differenti ma hanno tutti un peso molto basso nel determinare una malattia. Quello che sappiamo è che la celiachia è una malattia poligenica, probabilmente ne servono una quarantina. Quello che sappiamo che un soggetto per avere la celiachia deve il DQ2 o il DQ8; se non ha questi, la celiachia non la può avere. Questo test ha un alto valore predittivo negativo: serve a escludere soggetti che sicuramente non sono malati, quindi è utile quando è negativo, perché se quei geni non ce li hai allora non puoi avere celiachia. Oggi sappiamo che servono tanti altri geni. Immaginate una collana fatta da un gene fondamentale e tanti altri geni e di queste collane potete averne a centinaia, perché tutti questi geni, messi in combinanzione variabile, possono dare rischi diversi di malattia.

È importante sapere questo perché magari una mamma ha un bambino con celiachia e vuole sapere se anche lei o il papà hanno i geni. Noi spieghiamo che magari lei avrà il DQ2 e ha anche alcuni geni, ma non avrà celiachia la mamma, perché si fa il test, non ce l’ha ed è perché non li ha tutti. Il contributo paterno determina la collana nel bambino. Quindi il papà ha dei geni predisponenti ma non ha il DQ2, la mamma ha il DQ2 ma le mancano dei pezzi -> il bambino si mischia nella collana. Questo fa capire perché in una famiglia solo un bambino ha la celiachia mentre gli altri stanno bene.

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Questo fa capire anche perché la celiachia è molto diversa, cioè ha tantissime presentazioni cliniche, perché di queste collane ce ne sono tantissime: c’è chi ha il DQ2, chi il DQ8, chi è eterozigote composto, ha sia il 2 sia l’8 e poi ci sono tanti geni che hanno contributi diversi.

RISCHIO DI MALATTIA Noi possiamo immaginare di stratificarli in un grado di rischio, per es: ci sono omozigoti per il DQ2, vuol dire doppia carica genica per il DQ2, ad altissimo rischio, poi si mettono nella collana tanti altri geni molto pesanti sulla celiachia e questi hanno rischio altissimo, hanno enteropatia severa, hanno esordio precoce di sintomi e altri sintomi clinici, quindi sono quei soggetti che già allo svezzamento presenteranno malattia celiaca. Poi ci sono quelli che hanno solo una catena di DQ2 ma hanno altri geni molto forti e hanno un rischio molto alto, con enteropatia variabile, esordio tardivo e sintomi atipici. Poi ci sono quelli con rischio moderato e poi quelli con rischio basso, che hanno una pressione genetica non elevata e che non pone un alto rischio di malattia e nei quali si può avere anche assenza di sintomi. Perché è importante stratificare una popolazione in base al rischio genetico? Perché dei soggetti a rischio, hanno tutti gradi diversi. Quelli che hanno rischio alto, hanno geni che premono molto verso la malattia, gli basterà poco per svilupparla e sono quei lattanti che appena svezzati col glutine iniziano ad avere la patologia. Quelli con basso rischio invece, non hanno sintomi clinici.

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L’AMBIENTE Abbiamo detto che i gemelli omozigoti non sono concordanti al 100%, quindi c’è un ruolo dell’ambiente. In quelli ad alto rischio, l’ambiente deve spingere pochissimo, in quelli a basso rischio l’ambiente incide molto, quindi su questa popolazione si può fare prevenzione. Quindi una volta che possiamo stratificare la popolazione e becchiamo la popolazione a basso rischio, possiamo immaginare che influendo sull’ambiente si possa prevenire la celiachia. Infatti le nuove tendenze cercano, più che di curarla, di prevenirla. Quindi ai soggetti che hanno alta pressione genetica, manca pochissimo per sviluppare la patologia; nei soggetti a basso rischio la componente genetica deve agire un bel po’ e lì noi facciamo tanta prevenzione. Ad es. noi sappiamo che il Rotavirus può essere importante nella celiachia, quindi noi potremmo fare una vaccinazione per il Rotavirus e in questi soggetti prevenire la celiachia, come anche la modalità di svezzamento. IL MECCANISMO MOLECOLARE Il 33MER non entra nella tasca del glutine. Schuppan nel 2000 identifica nel nostro intestino (ma in realtà in tutto il nostro corpo) un enzima, l’anti-transglutaminasi che ha, per puro caso, come substrato il 33MER. Quando la transglutaminasi interagisce col 33MER provoca la deaminazione di un solo amminoacido, l’inserzione di una carica negativa e questa carica negativa lo fa diventare perfetto per entrare nel DQ2. Una volta entrato nel DQ2 purtroppo il gioco è fatto. Questo HLA riconosce un antigene da eliminare e si ha tutta una serie di eventi che portano al determinismo della clinica. Cosa succede quando un HLA riconosce un antigene? Si scatena tutta una risposta immunitaria nei confronti di questo composto e poiché questo composto è a livello dell’intestino, nel tentativo di eliminare il 33MER si ha danno intestinale. 36


Qui abbiamo il glutine: i peptidi entrano sia per via paracellulare, sia per via transcellulare, perché c’è una possibilità di trasportare all’interno della cellula, oltre che tra le cellule. Quando arriva qui, i peptidi vengono deamidati dalla transglutaminasi. Una volta deamidati, il 33MER deaminato, nell’ambito delle cellule dendritiche, queste lo riconoscono come un Ag da eliminare, perché il 33MER deamidato ha una conformazione simile a un Ag batterico e una volta che queste T cellule vengono istruite (le risposte sono cellulo-mediata o citotossica o umorale, con Ac) e si ha risposta Th2 e le cellule B fanno gli Ac; è questo il motivo per cui troviamo gli Ac in circolo contro l’Ag, ma abbiamo anche una risposta Th1 che determina la distruzione dei villi intestinali, si ha la produzione di metalloproteasi e di IFN . Il problema da risolvere era: come facesse il glutine ad entrare. Secondo alcune teorie, la celiachia veniva perché in una certa fase della vita, di un bambino o di un adulto, durante una gastroenterite, si ha l’apertura delle tight junctions e questa permetterebbe l’ingresso del glutine. Oggi sappiamo che il glutine ci entra da solo. Gli studi del prof. Alessio Fasano, a Baltimora, ha dimostrato che quando noi mangiamo, la gliadina riesce a ricononscere un recettore di membrana, che provoca la formazione di zonulina, che viene esportata all’esterno e si lega al suo recettore specifico, determinando l’apertura delle tight junctions: in questa maniera il glutine entra. Perché abbiamo questo sistema di apertura delle tight junctions? Questo meccanismo della zonulina è presente in tutte le specie, quindi è un meccanismo di base, della fisiologia degli esseri viventi. A che serve controllare l’apertura delle junctions? Per regolare la fuoriuscita di acqua! Cioè tutto questo meccanismo serve ad avere la diarrea, perché la gliadina deamidata somiglia ad un Ag batterico -> è lo stesso meccanismo, ma a bassissimo funzionamento di quello che fa il colera; il colera è il più alto stimolatore della zonulina. Per puro caso somiglia all’Ag colerico e si lega allo stesso recettore. Questa minima apertura delle tight junctions, 37


attivando il sistema della zonulina serve ad avere la diarrea, perchĂŠ se abbiamo dei batteri, ce ne dobbiamo liberare; quindi si aprono le tight junctions e si ha un afflusso mostruoso di acqua e si caccia via tutto.

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*Gastroenterologia Pediatrica  

Questa è la demo basata su una selezione di pagine prese come campione della dispensa completa disponibile presso KeCopia a Bari. Maggiori i...

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Questa è la demo basata su una selezione di pagine prese come campione della dispensa completa disponibile presso KeCopia a Bari. Maggiori i...

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