Page 1

ISSN 1300-7157 Web of Science

“ESCI”de dizinlenmektedir!

www.epilepsidergisi.com www.epilepsijournal.com


www.abdiibrahim.com.tr

Bu hikayeleri deÄ&#x;iĹ&#x;tirmek elinizde...


ISSN 1300-7157

Cilt / Volume 24

Sayı / Number 1

Yıl / Year 2018

www.epilepsidergisi.com www.epilepsijournal.com Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir. Indexed in Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TUBITAK-Turkish Medical Index, Turk Medline, Turkish National Citation Index.

TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY


ISSN 1300-7157

TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY

Cilt / Volume 24 Sayı / Number 1 Yıl / Year 2018 Editör (Editor-in-Chief) Seher Naz YENİ Yardımcı Editörler (Associate Editors) Sibel VELİOĞLU Gülnihal KUTLU Kemal TUTKAVUL Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Adına Sahibi (On behalf of Turkish Epilepsy Society Owner) Seher Naz YENİ Teknik Editörler (Technical Editors) Sibel VELİOĞLU Demet KINAY Ebru Apaydın DOĞAN Özden KAMIŞLI Hakan KALEAĞASI

Danışma Kurulu - Consulting Editors A. Veysi DEMİRBİLEK, Turkey Anna-Elina LEHESJOKI, Finland Athanasios COVANIS, Greece Ayşe SERDAROĞLU, Turkey Ayşen GÖKYİĞİT, Turkey Ayşın DERVENT, Turkey Aytaç YİĞİT, Turkey Baki ARPACI, Turkey Barış BAKLAN, Turkey Barış KORKMAZ, Turkey Berrin AKTEKİN, Turkey Betül BAYKAN, Turkey Canan Aykut BİNGÖL, Turkey Candan GÜRSES, Turkey Cengiz YALÇINKAYA, Turkey Charlotte DRAVET, France Christoph HELMSTAEDTER, Germany Cıvan IŞLAK, Turkey

Çiğdem ÖZKARA, Turkey Deniz ŞAHİN, Turkey Destina YALÇIN, Turkey Dilek ATAKLI, Turkey Dilek YALNIZOĞLU, Turkey Emilio PERUCCA, Italy Erhan BİLİR, Turkey Esat EŞKAZAN, Turkey Fehim ARMAN, Turkey Filiz ONAT, Turkey Füsun ERDOĞAN, Turkey Giuliano AVANZINI, Italy Güzide TURANLI, Turkey Hacer BOZDEMİR, Turkey Handan Işık Özışık KARAMAN, Turkey Hande ÇAĞLAYAN, Turkey Hikmet YILMAZ, Turkey Holger LERCHE, Germany

Imad NAJM, USA İbrahim BORA, Turkey Işın BARAL KULAKSIZOĞLU, Turkey İbrahim ÖZTURA, Turkey İrsel TEZER, Turkey Kadriye AĞAN, Turkey Lütfü HANOĞLU, Turkey Mehmet KAYA, Turkey Mehmet YILDIRIM, Turkey Meral TOPÇU, Turkey Mine ÖZMEN, Turkey Mustafa UZAN, Turkey Naci KOÇER, Turkey Nana TATISHVILI, Russia Nerses BEBEK, Turkey Neşe DERİCİOĞLU, Turkey Nilgün ARAÇ, Turkey Nilgün CENGİZ, Turkey

Nurbay ATEŞ, Turkey Oğuz Osman ERDİNÇ, Turkey Pavel MARES, Czech Republic Péter HALÁSZ, Hungary Peter WOLF, Denmark Roberto SPREAFICO, Italy S. Naz YENİ, Turkey Serap SAYGI, Turkey Sibel VELİOĞLU, Turkey Sofia KASRADZE, Georgia Soheyl NOACHTAR, Germany Tamer DEMİRALP, Turkey Tanvir SYED, USA Torbjorn TOMSON, Sweden Uğur ÖZBEK, Turkey Yasemin B GÖMCELİ, Turkey Zeki GÖKÇİL, Turkey


Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Yönetim Kurulu Executive Committee of the Turkish Epilepsy Society Başkan (President) 2. Başkan (2. President)

S. Naz YENİ Nerses BEBEK

Sekreter (Secretary)

Kezban ASLAN

Sayman (Accountant)

Ebru ALTINDAĞ

Üyeler (Members)

İrsel TEZER Kadriye AĞAN Kemal TUTKAVUL

ISSN 1300-7157 DÖRT AYDA BİR YAYINLANIR PUBLISHED THREE TIMES A YEAR Yazı İşleri Müdürü (Publishing Manager) Dr. Seher Naz YENİ Yazışma Adresi (Correspondence Address) Türk Epilepsi ile Savaş Derneği (The Turkish Epilepsy Society) Maslak 42, AOS 55. Sok., No: 2/42, Maslak Sitesi A Blok, Da: 277, Sarıyer, İstanbul, Turkey İrtibat: Hafize KELEŞ Tel-Faks: (+90 212) 529 77 80 E-posta: dernek@turkepilepsi.org.tr Yayın Türü (Type of Publication) Yaygın süreli (Periodical) Yayın Koordinasyonu (Coordination) KARE Yayıncılık – KARE Publishing Sayfa Tasarım (Design) Edibe ÇOMAKTEKİN Baskı (Press) Yıldırım Matbaacılık Basım Tarihi (Press Date) Mart (March) 2018 Baskı Adedi (Circulation) 1350 Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir. Indexed in Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TUBITAK-Turkish Medical Index, Turk Medline, Turkish National Citation Index.

Epilepsi - Journal of Turkish Epilepsy Society


Toplantı - Kongre - Duyurular

www.epilepsi2018.org

"Epilepsi Dergisi' Web of Science'da!. 2015 yılı sayılarımızdan itibaren Clarivate Analysis'in "Emerging Sources Citation Index"inde (ESCI) dizinleniyoruz...


Editorial

Dear readers of the Journal of Epilepsy, We present to you our first issue of 2018. We have some research articles that focus on some very interesting issues; I advise you to take a look. The Epilepsi journal is an official publication of The Turkish Chapter of the International League Against Epilepsy [Türk Epilepsi ile Savaş Derneği (TESD)]. It has been published since 1995, and we are now proud to publish the 24th volume. I would like to share some information about the history of TESD. Through them, younger generations will have better awareness of this important association. TESD was founded in the Cerrahpaşa Faculty of Medicine on May 2, 1973. It was a local association for its early years. Its founding members were Nedim Zembilci, Alaaddin Akçasu, Ayhan Songar, Esat Eşkazan, Atilla Altınel, Ayhan Arguner, İhsan Kara, and Özdemir İlter. For several years, Esat Eşkazan was the president of TESD. It is affiliated with the International League Against Epilepsy (ILAE). This year, TESD we will organize the 11th National Epilepsy Congress and there we will celebrate the 45th birthday of our association. We will have a project award specific to the 45th birthday. The lucky winner of this award will be announced at the congress. Who will it be? I also want to share news of an important development concerning our association. We bought new office space at Maslak 42. Similar to many associations, TESD has experienced difficulties from time to time. In many instances, a working majority could not be gathered at general assemblies. However, it survived these hard times and is now a powerful association. The membership of our young colleagues is of utmost importance to us. When this generation retires, you will succeed us. We must train you, our young colleagues, so that you will be able to conduct the activities of TESD, realize the regular publication of this journal, and organize additional congresses. In short, you will bear the flag! I wish you a successful year.

Prof. S Naz Yeni, M.D. Editor-in-Chief

Editör’den

Değerli Epilepsi Dergisi Okurları, 2018 yılı ilk sayımız hazır. Araştırma makalelerimiz ilginç konular üzerine yoğunlaşmış, göz atmanızı tavsiye ederim. Türk Epilepsi ile Savaş Derneği ve tarihi ile ilgili bazı bilgileri sizinle paylaşmak istedim. Böylece, genç nesiller bu önemli derneği daha yakından tanımış olabilecekler. Türk Epilepsi ile Savaş Derneği (TESD) 2 Mayıs 1973 tarihinde Cerrahpaşa Tıp Fakültesinde kurulmuştur. İlk kurulduğunda lokal bir dernektir. Kurucu üyeleri, Nedim Zembilci, Alaaddin Akçasu, Ayhan Songar, Esat Eşkazan, Atilla Altınel, Ayhan Arguner, İhsan Kara ve Özdemir İlter’dir. Sonraki yıllarda başkanlığı uzun yıllar Esat Eşkazan sürdürmüştür. Uluslararası Epilepsi Ligine (ILAE) bağlıdır. Bu sene dernek olarak 11. kez Ulusal Epilepsi Kongresi düzenlemiş olacağız. Bu kongrede derneğimizin 45. yaş gününü kutlayacağız. 45. yaş gününe özel bir de proje ödülümüz olacak. Bakalım bu ödülü kimler kazanacak? Kongrede birlikte göreceğiz. Epilepsi dergisi TESD’nin resmi yayın organıdır ve 1995 yılından beri yayın hayatındadır ve 24. cildimizdeyiz. Derneğimiz ile ilgili önemli bir gelişme de, bu sene aldığımız yeni ofistir. Bundan böyle adresimiz Maslak 42 olmuştur. Pek çok dernek gibi, bu dernek de zaman zaman zor günler geçirmiş, genel kurulda yeterli çoğunluğu bulmanın bile mümkün olamadığı anlar yaşanmıştır. Ancak günümüzde güçlü bir dernek olarak ayaktadır. Siz gençlerin derneğe üye olması bizim için önemli. Bu nesil emekliye ayrıldığında arkamızdan gelecek olan sizlersiniz ve dernek faaliyetlerini yürütebilmek, dergimizin düzenli olarak yayınlanabilmesini sağlayabilmek, kongreleri düzenlemek için siz gençleri bu alanda da eğitebilmemiz lazım, bayrağı sizler alacaksınız. Başarılı bir yıl dilerim. Prof. Dr. S. Naz Yeni Baş Editör


Cilt / Volume 24 Sayı / Number 1 Yıl / Year 2018

İÇİNDEKİLER / CONTENTS Dergi Editörü’nden...........................................................................................................................................................................................................................v Yazarlara Bilgi.................................................................................................................................................................................................................................. vii Instructions to Authors.....................................................................................................................................................................................................................x

DERLEME / REVIEW Lafora Disease: Molecular Etiology Lafora Hastalığı: Moleküler Etiyoloji ÇAĞLAYAN SH................................................................................................................................................................................................................................... 1

KLİNİK VE DENEYSEL ÇALIŞMALAR / ORIGINAL ARTICLES AND EXPERIMENTAL STUDIES Epilepsi Hastalarında İlaç Tedavisine Uyumun Yaşam Kalitesi Üzerine Etkileri Effects of Medication Adherence in Epilepsy Patients On Quality of Life GÜLAY B,KENDİRLİ MT, DEMİR S, SONKAYA AR, ÖZDAĞ MF............................................................................................................................................. 8 Antiepileptik Kullanan Epilepsi Hastalarında İnteriktal Kardiyak Repolarizasyon Süresi Sağlıklı Bireylerden Farklı Mıdır? Is Cardiac Repolarization Time Different Between Epilepsy Patients On Antiepileptic Drugs and Healthy Subjects? ASLAN K, DENİZ A, DEMİR T, KARAASLAN B, BOZDEMİR H.............................................................................................................................................15 Epilepsi Hastalarında Yaşam Kalitesinin Değerlendirilmesi ve Psikiyatrik Tanılarının Gözden Geçirilmesi Evaluation of Life Quality in Epilepsy Patients and Review of Psychiatric Diagnosis BİCAN DEMİR A, UZUN USLU P, ATASAYAR G, KILINÇEL O, AKKAYA C, BORA İ..........................................................................................................21 Tedaviye Dirençli Epilepsi Hastalarında Zonisamidin Etkinliği ve Güvenilirliği: 3. Basamak Merkezin Klinik Deneyimi Safety and Efficacy of Zonisamide in Refractory Epilepsy Patients: Clinical Experience From a Tertiary Center ŞENADIM S, ALPAYDIN BASLO S, TEKİN GÜVELİ B, SARI H, ATAKLI HD........................................................................................................................27

OLGU SUNUMLARI / CASE REPORTS Sağ Selektif Hipokampektomi Sonrası Kalıcı Cinsel Uyarılma Bozukluğu Persistent Genital Arousal Disorder Following Right Selective Hippocampectomy DEDE HÖ, GÜRSES C, ERTEKİN E, BEBEK N, BAYKAN B, GÖKYİĞİT A.............................................................................................................................33 Epilepside Ani Beklenmedik Ölüm (SUDEP): Bir Olgu Sunumu Sudden Unexpected Death in Epilepsy: A Case Report KARADABAN EMİR G, ÜNAL Y, ASLAN ÖZTÜRK D, KUTLU G...........................................................................................................................................37


Yazarlara Bilgi EPİLEPSİ EPİLEPSİ Dergisi, Türk Epilepsi ile Savaş Derneği’nin yayın organıdır. Epilepsi hastalığı konusunda bilimsel birikime katkısı olan klinik ve deneysel çalışmaları, editöryel yazıları, klinik olgu sunumlarını ve bu konulardaki teknik katkılar ile son gelişmeleri yayınlar. Derleme türü yazılar sadece dergi editöryel kurulu tarafından belirlenmiş konular üzerinde, belirlenmiş yazarlara davetiye gönderilmek suretiyle kabul edilir. Dergi yılda üç sayı yayınlanır (Mart, Temmuz, Kasım). Türkçe ve İngilizce tam metinlere Genel Ağ (Internet) ulaşımı ücretsizdir (www.turkepilepsi.org.tr/jvi.aspx?plng=tur). YAZILARIN TESLİMİ Epilepsi Dergisi online gönderilen yazıları kabul etmektedir. Ancak makalelerin daha geniş kitlelere ulaşabilmesi için İngilizce olması tavsiye edilir. Kullanıcılar yazılarını göndermeden önce derginin internet sitesini (http://www.epilepsidergisi.com) ziyaret ederek bir hesap oluşturmalıdır. İSTENEN DOSYA TÜRLERİ VE MİNİMUM YAZI TESLİM GEREKLİLİKLERİ Elektronik gönderim sistemiyle yazıların tesliminden önce aşağıdaki formatlama özelliklerine göre ayrı ayrı MS Word (.doc) ve Adobe (.pdf ) dosyaları hazırlanmalıdır. Başvuru mektubu ve başlık sayfası olmayan hiçbir yazı kabul edilmeyecektir. 1. Başvuru mektubu: Her türden yazının gönderimi mutlaka bir başvuru mektubunu içermelidir. Başvuru mektubunda yazar(lar) başlık, yazının türü ve yazının gönderim kategorisi ve gönderilen çalışmanın daha önce bir bilimsel bir toplantıda sunulup sunulmadığını belirtmelidir. Bu başvuru mektubu yazı EPİLEPSİ Dergisi tarafından incelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama içermelidir. Ayrıca başvuru mektubunun alt kısmında yazışmadan sorumlu yazarın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri verilmelidir. Başvuru mektubu yazışmadan sorumlu yazar tarafından imzalanmalı, tarayıcıdan geçirilmeli, yazının diğer dosyalarıyla birlikte jpg veya .pdf formatında sunulmalıdır. Başvuru mektubu aşağıdaki gibi düzenlenmelidir: a. Başlık, yazının türü. b. İncelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama. c. Yazışmadan sorumlu yazar(lar)ın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri. d. Yazışmadan sorumlu yazarın imzası. 2. Başlık Sayfası: Gönderilen tüm yazı türleri başlık sayfası dosyasına dahil edilmelidir. Lütfen başlık sayfanızı aşağıdaki unsurları da içeren ayrı bir elektronik dosya şeklinde hazırlayın. a. Yazının başlığı. b. Yazar (Yazarların listesi) lütfen yazarların tam adlarını ve her bir yazar için en fazla iki akademik dereceyi belirtin. Bir kurumda üyelik gibi onursal bağlantıları bu listeye dahil etmeyin. c. Her bir yazarın çalıştığı anabilim dalı veya bölüm, kurum, şehir ve ülke gibi bağlantıları. d. Yazışmalardan sorumlu yazarın (yazarların) tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi gibi iletişim bilgilerini kaydedin. e. Fon tedariki veya başka mali destek hakkında bilgi verilmelidir. f. Çıkar çatışması beyanı: Başlık sayfasının en alt kısmında çıkar çatışması beyanı bulunmalıdır. Lütfen, her bir yazar için ICMJE önerilerine (ICMJE Recommendations) uygun biçimde tüm potansiyel çıkar çatışmaları listesi kaydedilmelidir. Çıkar çatışması yoksa lütfen “Çıkar çatışmaları: Beyan edilmemiştir” ibaresini koyun. 3. Özetler: Özetler sayfasına yazar(lar) sırasıyla özet ve anahtar sözcükler (en az 3 sözcük) yazılmalıdır. Anahtar sözcüklerin Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) standartlarına uygun ve Türkiye Bilim Terimleri’nden (http://www.

bilimterimleri.com) seçilmiş olması gerekmektedir. 4. Ana Metin: Gönderilen her yazı türü için bir ana metin dosyası bulunmalıdır. Bu dosya başlık, özetler sayfası, yazınızın ana metni ve tek bir elektronik dosya haline getirilmiş kaynaklar bölümünü içermelidir. Kaynaklar bölümünden sonra tablolar da ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Ana metnin yapısı yazının türüne göre farklılık gösterir. a. Tablolarla birlikte veya yalnız başına özetler, anahtar sözcükler, ana metin, kaynakları içeren bu birleşik dosya orijinal yazının kimliklerin gizlenmiş olduğu versiyonudur. Yazarların adları, akademik ünvanları, kurumları ve adresleri yazılmaz. Yazının değerlendirme süreci istisna olmak üzere, yazara (yazarlara) ilişkin herhangi bir bilgi içeren yazılar farkına varılır varılmaz rededilecektir. 5. Tablolar: Verileri özetleyen tablolar herhangi bir şablon kullanmaksızın net biçimde formatlandırılmalıdır. Tablolardaki veriler tümüyle metin içinde belirtilmemelidir. a. Tablolar ardışık sırayla numaralandırılmalıdır. b. Metinde her bir tabloya referans verilmiş olunmalıdır. c. Her bir tablonun numarası ve başlığı tablodan önce her sayfanın başına yazılmalıdır. d. Tablolar kaynaklar bölümünden sonra ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Tablolar MS Word (.doc) formatında yüklenmeli ve elektronik dosya buna göre adlandırılmalıdır (Tablolar_xxx_vx.doc). Tablolar pdf, jpeg veya başka bir formatta yüklenmemelidir. e. Tabloları asıl ilgi çekici karşılaştırmalar yatay olarak soldan sağa (standart okuma sırası) olacak şeklinde hazırlayın. Her bir sütun ve yatay sırada sayıları ve uygun görüldüğünde toplam sayıları belirtin. 6. Şekiller: Yazıda şekiller varsa, her yazı türü için her bir Şekil ayrı bir dosya halinde yüklenmelidir. Şekil/görüntülerdeki bilgiler tümüyle tekrar edilmemeli, metinde şekil/görüntüye gönderme yapılmalıdır. a. Teknik gereklilikler i. Şekil alt yazıları kaynaklar bölümünden sonra ayrı bir sayfada belirtilmelidir. ii. Yazı gönderimi sırasında şekillerin hepsi metin dosyasından ayrı bir dosyaya yüklenmeli ve buna göre adlandırılmalıdır (Şekil 1_xxx; Şekil 2_xxx). iii. Şekillerin içine herhangi bir alt yazı veya başlık dahil edilmemelidir. iv. Resimler JPEG, EPS veya TIFF formatında saklanmalıdır. v.

Lütfen fotograflar ve şekilleri en azından 300 nokta/inç çözünürlükte gönderin. TIFF veya EPS formatında gönderilen şekilleri son derece kolay işlemekteyiz.

b. İçeriğe ilişkin gereklilikler i. Verilerin özetlerini gösteren grafikler (örn: pasta grafikleri ortalamaların çubuk grafikleri) yerine, verilerin dağılımını (örn: serpme grafikleri, tek yönlü grafikler, kutu grafikleri) gösteren grafikleri tercih etmekteyiz. Araştırma sonuçları için genellikle pasta grafikleri kullanılmamalıdır. ii. İkişer ikişer eşleşen veriler toplanmışsa (öncesi ve sonrası veya aynı nesnenin 2 farklı ölçümü) verilerin bu içsel eşleşmesini gösteren bir grafik formatını seçin. Bu veriler yine eşleşmeli gösterilmelidir. iii. Arka planda kılavuz çizgiler ve bilgilendirme amaçlı olmayan başka formatlar (örn: fazladan 3-boyutlu formatlar, arka plan gölgelendirme) kullanmaktan kaçının. Veriler 3-boyutlu ifade edilmeye uygun değilse grafikler de 3-boyutlu olmamalıdır. iv. Grafikler içine yatay ve dikey çizgiler çizmeyin. v. Farklı farklı ölçümleri devamlı bir çizgi şeklinde değil tek tek noktalar halinde gösterin.


vi. Uygun yerlerde standart hata yerine (SE), %95 GA güven aralıkları kullanın. vii. Grafiklerde eksenler “0” noktasından başlamalı, başlamıyorsa bu durum eksende boşlukla gösterilmelidir. viii. Olabilirlik oranları bir logaritmik ölçek üzerinde göstermelisiniz. ix. Sağkalım eğrileri risk altındakilerin sayısını x ekseni altında göstermelisiniz. c. Etik gereklilikler i. Fotoğrafın sahibi ve/veya fotografı çekilen hasta onam formunu imzamalıdır. İzin alınmadan başka kaynaklardan şekiller kopyalanmamalıdır. 7. Açıklamalar, izinler ve imzalar a. Çıkar Çatışması Formu: Esas ilgilenilen konuya (hastaların iyilik hali veya araştırmanın geçerliliği) ait mesleki bir karar ikincil bir ilgi kaynağından (örn maddi kazanç) etkilenebildiğinde çıkar çatışması söz konusudur. Finansal ilişkiler kolayca saptanabilir. Ancak kişisel ilişkiler veya rekabetler, akademik yarışmalar veya entelektüel inanışlar nedeniyle de çatışmalar oluşabilmektedir. Çatışma gerçek veya potansiyel olabilir. En güvenli süreç Editöre tam olarak beyan etmekten geçer. Çatışmaları açıklamamak bir Erratum (yazım hatası) hatta yazının geri çekilmesine yol açabilmektedir. EPİLEPSİ Dergisine gönderilen yazıların hepsinde potansiyel veya halen mevcut çıkar çatışmaları olduğu düşünülen tüm ilişkilerin beyan edilmiş olması gerekir. Yazarların hepsinden çıkar çatışmalarını beyan etmeleri istenir. b. Hasta Onam Formu: Hayatta olan tanımlanabilir bir hastaya ait kişisel bilgilerin yayınlanması hasta veya hamisinin açıkça onam vermesini gerektirir. Yazarlardan Kaynaklar menüsündeki Formlar, Şablonlar ve Örnekler sayfasında bulunan standart bir hasta onam formunu kullanmalarını bekleriz. c. Telif Hakkının Nakli Formu: Yazarların tümünden telif hakkının nakli formunu doldurmaları istenir. YAZININ FORMATLANMASI Yazının formatı 2013 Ağustosunda güncellenmiş ICMJE Tıp dergilerinde Bilimsel Çalışmaların Yürütülmesi, Raporlanması, Yayına hazırlanması ve Yayınlanması (ICMJE-Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals) kriterlerine uyumlu olmalıdır. Derginin formatına uymayan yazılar daha fazla gözden geçirilmeden düzelti için yazara iade edilecektir. O halde zaman ve emek kaybından kaçınmak için dergi gönderim kuralları dikkatlice gözden geçirilmelidir. Yazının çatısı WAME kılavuzlarıyla (guidelines of WAME) uyumlu olmalıdır. Genel Format 1. Genel Yazı Stili: o Yazı Microsoft WordTM formatında tek sütun halinde yazılmalıdır. Tıbbi jargonlardan kaçınmak için her çaba gösterilmelidir. 2. Tanıtıcı Bilgilerin Gizlendiği İlk Gözden Geçirme: Yazarların adları ve akademik ünvanlar, kurumlar ve adresler gibi tanımlayıcı bilgiler gizlenir. Yazara (yazarlara) ait herhangi bir bilgi içeren yazılar rededilecektir. 3. İlaçlar: İlaçların jenerik adları kullanılmalıdır. Dozlar ve uygulama yolları belirtilmelidir. Ana metinde bir ilaç, ürün, bilgisayar donanım veya yazılımından söz edildiğinde, ürünün adı, üreticisi, firmanın bulunduğu il ve ülke gibi ürün bilgileri aşağıdaki formata göre parentez içinde belirtilmelidir [“Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, ABD)]” 4. Kısaltmalar: En gerekli olanlar dışında kısaltma kullanılmasını teşvik etmemekteyiz. Yazar için kolaylık olabilmesine rağmen kısaltmalar genellikle okuyucunun yazıyı kolayca anlamasını engeller. Kısaltmaların tümü ilk kez kullanıldığı anda tanımlanmalı (hem özette, hem de ana metinde) ve kısaltmalar tanımlamadan sonra parentezler içinde gösterilmelidir. Yazarlar başlık ve özette kısaltmalar kullanmaktan kaçınmalı, ana metinde de

kullanımları sınırlandırılmalıdır. (http://www.epilepsidergisi.com/ ?p=yazarlarabilgi) 5. Ondalık noktalar veya virgüller: Ondalık sayılar tam sayılardan noktalarla ayrılmalıdır. Yazı boyunca ondalık sayılar için virgül kullanmayınız. 6. Kaynaklar: Kaynaklar metin içinde ilk kez yazıldığı sırayla art arda numaralandırılmalıdır (6 yazardan sonra ve ark. kullanın). Özetleri kaynak göstermekten veya kamu kaynaklarında mevcut olmayan esaslı bilgiler sağlamadıkça “kişisel konuşmadan” alıntı yapmayın. Kaynak göstermeye ilişkin örnekler aşağıda gösterilmiştir: o Makale: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Kitap: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Kitaptan bölüm: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies. In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Kurslar ve konferanslar (yayınlanmamış): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: International Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management. Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Kişisel İletişim: Kişisel iletişimlerin kullanımından kaçınmalıdır. Gerektiğinde, kaynaklar bölümüne o kişinin adı, akademik ünvanı, iletişimin ay ve yılı ilave edilmelidir. Yazıya referans gösterilen kişinin izin mektubu eklenmelidir. YAZI TÜRLERİ VE SPESİFİK FORMATLAMA KILAVUZLARI Makalenin türü, formatlama ve yazının sözcük sayısı dahil kullanılması gereken kılavuzları belirlediğinden yazı gönderiminde ilk adım makalenin türünün tanımlanmasıdır. Araştırma Makalesi: Epilepside temel bilimler ve klinik araştırmalara ait özgün çalışmalar: Bu makaleler randomize kontrollü çalışmalar, gözleme dayalı çalışmaları (kohort, olgu-kontrollü veya kesitsel), tanısal doğruluk çalışmaları, sistematik derlemeleri ve metaanalizleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları, deneysel hayvan çalışmaları veya başka klinik ve deneysel çalışmaları içerebilir. Araştırma makaleleleri aşağıda belirtilen sayfaları, bölümleri ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlanmış dosyaları içermelidir: 1. Özetler Sayfası: Hem İngilizce hem de Türkçe özetlerin olması gerekir. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve aşağıdaki alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Amaçlar, Gereç ve Yöntemler (çalışma tasarımıyla birlikte), Bulgular ve Sonuç (olgu kontrollü çalışma, kesitsel çalışma, kohort çalışması, randomize kontrollü çalışma, tanısal doğruluk çalışmaları, metaanalizler, ve sistematik derleme, hayvan deneyleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları vs). İstatistiksel analize göre bulgularınızın önemini vurgulayın ideal olarak etki büyüklüğü ve başlıca sonuçlar için güven aralıklarını da bulgulara dahil edin. 2. Ana Metin: Ana metin şu alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Giriş, Gereç ve Yöntemler, Bulgular, Tartışma, Teşekkür, Kaynaklar, Tablolar ve Şekil Alt Yazıları. a. Giriş: Üç paragraflı yapı kullanılmalıdır. Çalışma konusuna ilişkin arka plan bilgileri (1. paragraf ), çalışmanın bağlamı ve çıkarımları (2. paragraf ), çalışmanın varsayımları ve hedefleri (3. paragraf ). Arka plan: Ortamı oluşturan ve sizi konuyu araştırmaya sevk eden koşullar veya tarihsel bağlamı tanımlayın. Bağlam: Araştırmanızın niçin önemli olduğunu, potansiyel çıkarımlarının neler olduğunu, ilk paragrafta ortaya atılan konularla ilişkisini, bu spesifik araştırmanın niçin bir sonraki mantıksal adım olduğunu, çalışmanın hedeflerini anlatın ve araştırmanın spesifik amacını veya varsayımını ve birincil sonuç ölçümünüzü açıkça belirtin. b. Gereç ve Yöntemler: Yöntem bölümü özgün araştırma makalelerinin


en önemli bölümlerinden biri olup yeterince detaylandırılmalıdır. Araştırma yöntemi, çalışma örneği, uygulanmış analizler, kullanılan ticari istatistik programları, ölçüm ve değerlendirmelerin ayrıntıları (örn: biyokimyasal test cihazları ve kitlerin markası ve modeli) tümüyle açık ve net biçimde belirtilmelidir. Prospektif çalışmalar için yerel etik komite ve diğer onay veren yetkili kurumların adları da Yöntemler bölümünde verilmelidir. Yöntemler bölümü mantıksal ve ardışık alt başlıklar şeklinde düzenlenmelidir. c. Bulgular: Çalışma popülasyonunun demografik özellikleri ve hipotez testinin ana ve ikincil bulguları da kaydedilmelidir. Bu bölümde bulguları yorumlamaktan ve literatür bulgularını tartışmaktan kaçınılmalıdır. Analizlerde edinilmiş olabildiğince çok veriyi bir bütün olarak mümkünse grafikler halinde sunun. Testlerde kullanılan istatistikler temelinde bulguların önemini vurgulayın. Bunun için ideal olarak her bir sonuç için etkinin büyüklüğü ve ilişkili %95 güven aralıklarından yararlanın. d. Tartışma: Çalışmanın birincil ve ikincil sonuçları kısaca sunulmalı, literatürdeki benzer bulgularla karşılaştırılmalıdır. Bu bölümde yoğun arka plan bilgileri vermektem kaçınılmalıdır. Yalnızca sonuçlarınızın yorumlanmasıyla doğrudan ilişkili yayınlanmış makaleleri göz önünde bulundurun ve bunları çalışma bağlamına dahil edin. İstatistiksel anlamı klinik önemden fazla vurgulamayın. Bulgularınızı araştırmanızda açıkça incelemediğiniz toplumlar ve koşullara uyarlamayın. Yöntemler ve Bulgular bölümlerinde formel bir maliyet-etkililik analizi sunmadıysanız maliyet ve ekonomik yarar konularında iddialarda bulunmayın. Bir sonraki aşamanın ne olduğunu spesifik olarak belirtmeden. “Daha fazla araştırma gereklidir” önerisinde bulunmayın. İsterseniz “Geriye baktığımızda …” ile başlayan bir paragraf ilave edip içtenlikle çalışmayı tekrarlama fırsatı verilseydi neleri farklı yapmak isterdiniz konusunu tartışarak başkalarının da deneyimlerinizden bir şeyler öğrenebilmesini sağlayabilirsiniz. e. Limitasyonlar: Çalışmanın limitasyonları tartışma sonunda ayrı bir paragraf içinde “Limitasyonlar” altbaşlığı altında belirtilmelidir. Sonuçlarınızın içsel ve dışsal geçerliliğini tehdit eden etmenler de dahil olmak üzere çalışmanızın limitasyonlarını açıkça tartışın. Mümkünse her bir yanlılığın boyut ve yönünü ve sonuçların yorumlanmasını nasıl etkileyebildiğini inceleyin. f. Sonuç: Çalışmanın bulguları ışığında net bir sonuca varılmalıdır. Çalışma sonuçlarının güncel klinik uygulamalar üzerine potansiyel etkileri tek bir cümleyle belirtilmelidir. Çalışmanın sonuçlarıyla desteklenmeyen çıkarımlarda bulunmaktan kaçınılmalıdır. g. Teşekkür: h. Kaynaklar: Kaynaklar ayrı bir sayfada belirtilmelidir. i. Şekil Alt yazıları: Şekil alt yazıları ayrı bir sayfada ana metin içinde belirtilmeli ve bu sayfa ana metin dosyasının sonuna konmalıdır. j. Tablolar: Ana metin dosyasının sonuna ayrı sayfalar veya ayrı bir dosya şeklinde konmalıdır. k. Şekiller: Ana metin dosyasının içine konmamalı ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlandığı gibi ayrı dosyalar halinde yüklenmelidir. l. Etik ve İnceleme Kurulunun Onayı: Yazınız orijinal araştırma ise bir kurumsal inceleme veya etik kurul tarafından onaylandığı veya muaf tutulduğunu doğrulamanız istenecektir. EPİLEPSİ Dergisi onaylanmamış veya muaf tutulmamış yazılara daha fazla dikkate almayacaktır. (Yalnızca daha önce IRB (bağımsız etik kurul) onay veya muafiyeti bulunan üçüncü tarafların anonim veri tabanlarının analizleri bu kapsamın dışındadır.) Olgu Raporları: Nöroloji/epilepsi pratiğinde nadiren rastlanılan ve eğitsel değeri olan klinik olgular veya komplikasyonların kısa anlatımlarıdır. Mevcut literatürde daha önce belgelenmemiş klinik durumları, klinik belirtileri veya komplikasyonları, bilinen tedavi rejimlerinin raporlanmamış yan veya advers etkileri konusunda ileri araştırmayı tetikleyebilen bilimsel bulgular göz

önünde bulundurulacaktır. Olgu raporlarının özetleri 150 sözcüğü geçmemeli, ayrı bir sayfaya yazılmalı ve yapılandırılmamalıdır. Olgu serilerinin ana metni aşağıdaki alt başlıklar altında yapılandırılmalıdır: Giriş, Olgu Sunumları, Tartışma ve Kaynaklar. Kısa Rapor: İlk elde edilen veriler, bulgular veya ileri araştırmaların gerekliliğini gösteren küçük çaplı çalışmaların orijinal raporları. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve araştırma makalesi şeklinde yapılandırılmalıdır. Limitasyonları, en fazla 6 yazar, 4000 sözcük (kaynaklar, tablolar ve şekil alt yazıları dahil) 15 kaynak, 4 tablo ve/ veya şekli içerir. Bu kısıtlamalardan başka, araştırma makalelerin tüm formatları, onay, etik ve yazım kılavuzları kısa raporlar için de geçerlidir. Derleme Makalesi: Derleme türündeki makaleler, sadece derginin editörleri tarafından belirlenen konularda belirlenen yazar(lar) davet edilmek suretiyle kabul edilmektedir. Derleme, güncel epilepsi uygulamasına ilişkin ulusal ve uluslararası literatürü gözden geçiren kapsamlı makalelerdir. Diğer yazarlar derleme makalelerini göndermeden önce editörle iletişime geçmelidir. Derleme makalesi en fazla 2 yazarlı olmalı, kaynaklar, tablolar ve şekil altyazıları dahil 4000 sözcüğü geçmemelidir. Kaynakların sayısı sınırlandırılmamıştır. Editöre Mektup: EPİLEPSİ Dergisi veya başka dergilerde yayınlanmış makalelere ilişkin düşünceler, yorumlar ve önerileri içerir. Mektuplar en fazla 1.000 sözcük içermelidir. Bu tek yazarlı yazılar için en fazla 5 kaynağın referans gösterilmesine izin verilir. Özet yazılması gerekmemektedir. YAZAR KATKI VE İNSAN VE HAYVAN HAKLARI BİLDİRİMİ Bilimsel katkı ve sorumluluklar, ilgili herhangi bir finansal ya da çıkar çatışması varsa belirtilmelidir. Sorumlu yazar, çalışmanın ve yayının hazırlanmasına katkıda bulunan yazarların adlarını içeren formu imzaladıktan sonra yayıncıya göndermelidir. İnsan deneyleri rapor edilirken, yazarlar prosedürlerin 1975 Helsinki Deklerasyonu-2000, 2008 yılında revize edilen- uyarınca insan deneylerinden (kurumsal ve ulusal) sorumlu etik standartlara uygun olarak olup olmadığı belirtmelidir. Hayvanlar üzerindeki deneyler rapor edilirken, yazarlar laboratuvar hayvanlarının bakımı ve kullanımı için kurumsal ve ulusal rehberi uygulayıp uygulamadığını belirtmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Yazar Katkı ile İnsan ve Hayvan Hakları Bildirimi Formu) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. BİLGİLENDİRİLMİŞ ONAM BİLDİRİMİ Bilimsel amaç için gerekli olmadığı sürece, yazılı açıklamalarda, fotoğraflarda ve soy ağacında hastaların isimleri, baş harfleri veya hastane numaralarını içeren tanıtıcı bilgiler yayınlanmamalıdır ve hasta (ailesi ya da vasisi) yayınlanması için yazılı bilgilendirilmiş onam vermelidir. Bu amaç için bilgilendirilmiş onam, tanımlanabilir bir hastaya yayınlanacak makalenin gösterilmesini gerektirir. Yazarlar, yazıma destek sağlayan kişileri belirtmeli ve bu destek için fon kaynağını açıklamalıdır. Tanıtıcı detaylar eğer gerekli değil ise göz ardı edilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz ve hasta veya yakınına formu imzalamalarını rica ettiğiniz formun (Bilgilendirilmiş Onam Bildirimi Formu) çıktısını alın, faks ile veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. TELİF HAKLARI VE ÇIKAR ÇATIŞMASI BİLDİRİMİ Yazarlar makalede bahsedilen materyal ile ilgili herhangi bir finansal kuruluş ile herhangi bir çıkar çatışması olmadığını belirtmelidir. Kabul edilen makaleler için, tüm yazarlar tarafından imzalanmış telif hakkı formu gönderilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Telif Hakkı Devir Formu ve Çıkar Çatışması) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. YAYIN ÜCRETİ EPİLEPSİ erişme açık bir dergidir. Online olarak derginin web sayfasından yazılara ücretsiz olarak ulaşılmaktadır. Yayınlanan sunumlar için yazarlardan herhangi bir ücret talep edilmez.


Instructions to Authors EPILEPSI EPILEPSI is an official publication of the Turkish Epilepsy Society. It is a peer-reviewed periodical that considers for publication clinical and experimental studies, case reports, technical contributions, and letters to the editor. Published three times a year (March, July, and November). Free full-text articles in Turkish and English are available at www. turkepilepsi.org.tr/jvi.aspx?plng=eng. SUBMITTING MANUSCRIPTS EPİLEPSİ accepts online manuscript submission. Users should visit journal’s web site and create an account before submitting their manuscripts. REQUIRED FILETYPES AND MINIMUM SUBMISSION REQUIREMENTS Before submission via electronic submission system, a number of separate MS Word (.doc) and Adobe (.pdf ) files should be prepared with the following formatting properties. No submissions will be accepted without a Cover Letter and a Title Page. 1. Cover Letter: A cover letter file should be included in all types of manuscript submissions. On the cover letter, the author(s) should present the title, manuscript type and manuscript category of the submission, and whether the submitted work had previously been presented in a scientific meeting. The cover letter should contain a statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration by EPILEPSI Journal. In addition, the full name of the corresponding author and his/her contact information including the address, phone number and e-mail address should be provided at the bottom of the cover letter. The cover letter should be signed by corresponding author, scanned and submitted in .jpg or .pdf format with other manuscript files. The order of a cover letter should be as follows: a. Title, manuscript type. b. Statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration. c. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. d. Signature of the corresponding author. 2. Title Page: A title page file should be included in all types of manuscript submissions. Please prepare your title page as a separate electronic file, including the following elements: a. Title of the manuscript b. Author(s) list, please list their full names and up to 2 academic degrees per author; do not include honorary affiliations, such as fellow status in an organization. c. Affiliation(s) of each author, including department or division, institution, city, country. d. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. e. Funding or other financial support should be acknowledged. f. Conflict of interest statement: A conflict of interest statement should be provided in bottom of the title page. Please list of all potential conflicts of interest for each author, in accordance with ICMJE recommendations. In case of no conflicts of interests, please provide a statement such as: "Conflicts of Interest: None declared". 3. Abstracts: On the abstracts page, the author(s) should present abstract and keywords (at least three) in this order. Turkish and English keywords should be chosen from Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) and Türkiye Bilimler Terimleri (http://www.bilimterimleri.com). 4. Main Text: A main text file should be included in all types of manuscript submissions. This file should include title, abstracts page, main text of your manuscript, and the references section

combined into a single electronic file. Tables can be included in this file as separate pages after References section, or may be uploaded separately as you prefer. Structure of the main text differs between manuscripts types. a. This combined file with the sections of abstracts, keywords, main text, references with/without tables should be a blinded version of the original manuscript. The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Apart from the stage of the manuscript evaluation process, manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected as soon as it is noticed. 5. Tables: Tables summarizing the data should be clearly formatted without using any templates. Data presented in the tables should not be included in its entirety in the text. a. Tables must be numbered consecutively. b. Each table must be referred to in the text. c. Number and title of each table should be written at the top of each page before the table. d. Tables can be included in main text file as separate pages after references section, or may be uploaded separately as you prefer. If you prefer a separate file, tables should be uploaded in MS Word (.doc) format and the electronic file should be named accordingly (Tables_xxx_vx.doc). Tables should not be uploaded as pdf, jpeg or else. e. Arrange tables so that the primary comparisons of interest are horizontal, left-to-right (the standard reading order). Provide the N for each column or row and marginal totals where appropriate. 6. Figures: If the manuscript includes figures then each figure should be uploaded as a separate file in all types of manuscript submissions. The information contained in the figure/image should not be repeated in its entirety, however reference to the figure/image must be referred in the text. a. Technical requirements i. Figure legends should appear on a separate page after the references section. ii. During submission, all figures must be uploaded in a separate file from the text file and should be named accordingly (Figure1_xxx; Figure2_xxx). iii. No legends or titles should be included in the figures. iv. Pictures should be saved in JPEG, EPS or TIFF format. v. Please submit photographs and figures with a resolution of at least 300 dots per inch. Figures are easiest for us to process if submitted in TIFF or EPS format. b. Content requirements i. We prefer graphics that show the distribution of data (eg, scatterplots, 1-way plots, box plots) to those showing summaries of data (eg, pie charts, bar graphs of means). Pie charts generally should not be used for research results. ii. If the data collected are paired (eg, pre and post, or 2 different measures on the same subject), then choose a graphical format that conveys the inherent pairing of the data. iii. Avoid background gridlines and other formatting that do not convey information (eg, superfluous use of 3-dimensional formatting, background shadings). Graphs should not be 3-D unless the data are. iv. Omit internal horizontal and vertical rules. v. If measurements are discrete, display as discrete points rather than a continuous line. vi. 95% CIs should be provided whenever appropriate (rather than SE)


vii. For graphs, axes should begin at zero; if they do not, a break should be shown in the axis. viii. Odds ratios should be displayed on a logarithmic scale. ix. Survival curves should include number at risk below x axis c. Ethical requirements i. The owner and/or subject of the photograph must sign the patient consent form. ii. Figures should not be reproduced from other sources without permission 7. Statements, permissions, and signatures: a. Conflict of Interest Form: A conflict of interest exists when professional judgment concerning a primary interest (such as patients’ welfare or validity of research) may be influenced by a secondary interest (such as financial gain). Financial relationships are easily identifiable, but conflicts can also occur because of personal relationships or rivalries, academic competition, or intellectual beliefs. A conflict can be actual or potential, and full disclosure to The Editor is the safest course. Failure to disclose conflicts might lead to publication of an Erratum or even to retraction. All submissions to EPİLEPSİ must include disclosure of all relationships that could be viewed as presenting a potential or actual conflict of interest. All authors are required to provide a conflict of interest statement and should complete a standard form. b. Patient Consent Form: Publication of any personal information about an identifiable living patient requires the explicit consent of the patient or guardian. We expect authors to use a standard patient consent form. c. Copyright Transfer Form: All authors are required to provide a copyright transfer from with complete a standard form. MANUSCRIPT FORMATTING Manuscript format must be in accordance with the ICMJERecommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals(updated in August 2013). Papers that do not comply with the format of the Journal will be returned to the author for correction without further review. Therefore, to avoid loss of time and work, authors must carefully review the submission rules. Manuscript structure should be complient with the guidelines of WAME. General Format 1. General Style: o The manuscript should be typed in a Microsoft Word™ file, singlecolumn format, Every effort should be made to avoid medical jargon. 2. For the Blind Initial Review: The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected. 3. Drugs: Generic names for drugs should be used. Doses and routes for the drugs should be stated. When a drug, product, hardware, or software mentioned within the main text product information, including the name of the product, producer of the product, city of the company and the country of the company should be provided in parenthesis in the following format: “Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, USA)” 4. Abbreviations: We discourage the use of any but the most necessary of abbreviations. They may be a convenience for an author but are generally an impediment to easy comprehension for the reader. All abbreviations in the text must be defined the first time they are used (both in the abstract and the main text), and the abbreviations should be displayed in parentheses after the definition. Authors should avoid abbreviations in the title and abstract and limit their use in the main text. (http://www.epilepsijournal.com/?p=Instruction_to_ Authors) 5. Decimal points or commas: Decimal numbers should be separated from the integers with points. Commas should not be used in decimals throughout the manuscript. 6. References: References should be numbered consecutively in the order in which they are first mentioned in the text (6 authors then "et

al"). Avoid referencing abstracts, or citing a "personal communication" unless it provides essential information not available from a public source. Examples of Referencing are as follows: o Article: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Book: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Book Chapter: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies. In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Courses and Lectures (unpublished): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: National Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management. Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Personal Communication: Use of personal communications should be avoided. If necessary, the person's name, academic title, and the month and year of the communication should be included in the reference. A letter of permission from the person referred to should accompany the manuscript. o Please check Resources for Authors page for more information. MANUSCRIPT TYPES AND SPECIFIC FORMATTING GUIDELINES Identification of article type is the first step of manuscript submission because article type dictates the guidelines that should be used, including formatting and word limits of the manuscript. The main categories are outlined below: Research Article: Original studies of basic or clinical investigations in epilepsy. These articles can include randomized controlled trials, observational (cohort, case-control or cross-sectional) studies, destructive studies, diagnostic accuracy studies, systematic reviews and meta-analyses, nonrandomized behavioral and public health intervention trials, experimental animal trials, or any other clinical or experimental studies. Submission of research articles should include below mentioned pages, sections and files as defined above in required filetypes section: 1. Abstracts Page: Both English and Turkish (if relevant) abstracts are required. Abstracts should not exceed 250 words and should be structured with the following subheadings: Objectives, Material and Methods (with design), Results, and Conclusion (case control study, cross sectional study, cohort study, randomized controlled trial, diagnostic accuracy study, meta-analysis and systemic review, animal experimentation, non-randomized study in behavioral sciences and public health, etc.). In your results emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally including the size of effect and its confidence intervals for the principal outcomes. 2. Main Text: The main text should be structured with the following subheadings: Introduction, Material and Methods, Results, Discussion, Acknowledgments, References, Tables, and Figure Legends. a. Introduction: A three-paragraph structure should be used. Background information on study subject (1st paragraph), context and the implications of the study (2nd paragraph) and the hypotheses and the goals of the study (3rd paragraph). Background: Describe the circumstances or historical context that set the stage and led you to investigate the issue. Context: Describe why your investigation is consequential. What are its potential implications? How does it relate to issues raised in the first paragraph? Why is this specific investigation the next logical step? Goals of the study: Clearly state the specific research objective or hypothesis and your primary outcome measure. b. Material and Methods: The method section, is one of the most important sections in original research articles, and should contain sufficient detail. The investigation method, study sample, analyses performed, commercial statistical programs used, details of


measurement and evaluation (e.g.: make and model of biochemical test devices and kits) should all be clearly stated. The names of local ethics committee or other approving bodies should be provided in Methods section for prospective studies. The Methods section should be organized with logical and sequential subheadings. c. Results: The demographic properties of the study population, the main and secondary results of the hypothesis testing must be provided. Commenting on the results and discussing the literature findings should be avoided in this section. Present as much data as possible at the level of the unit of analysis, graphically if possible. Emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally using size of effect and associated confidence intervals for each outcome. d. Discussion: The main and secondary results of the study should briefly presented and compared with similar findings in the literature. Providing intensive background information should be avoided in this section. Consider only those published articles directly relevant to interpreting your results and placing them in context. Do not stress statistical significance over clinical importance. Avoid extrapolation to populations or conditions that you have not explicitly studied in your investigation. Avoid claims about cost or economic benefit unless a formal cost-effectiveness analysis was presented in the Methods and Results sections. Do not suggest "more research is needed" without stating what the specific next step is. Optionally, you may include a paragraph "In retrospect, . . ." to candidly discuss what you would do differently if given the opportunity to repeat the study, so others can learn from your experience. e. Limitations: The limitations of the study should be mentioned in a separate paragraph subtitled as the "Limitations" in the end of the discussion. Explicitly discuss the limitations of your study, including threats to the internal and external validity of your results. When possible, examine the magnitude and direction of each bias and how it might affect the interpretation of results. f. Conclusion: A clear conclusion should be made in the light of the results of the study. The potential effects of the results of the study on the current clinical applications should be stated in a single sentence. Inferences that are not supported by the study results should be avoided. g. Acknowledgments: h. References: References section should be in a separate page. i. Figure Legends: Figure legends should be included in the main text in a separate page and this page should be the at the end of the main text file. j. Tables: At the end of the main text file as separate pages or as a separate file. k. Figures: Should not be included in the main text file and should be uploaded as separate files as with the properties describes above in required filetypes section: l. Ethics or Review Board Approval: If your manuscript involves original research, you will be asked to verify approval or exemption by an institutional review or ethics board. EPİLEPSİ Journal will be unable to further consider manuscripts without approval or formal exemption. (The only exceptions are for analyses of third party anonymized databases which already have pre-existing IRB approval or exemption.) Case Reports: Brief descriptions of clinical cases or the complications that are seldom encountered in neurology/epilepsy practice and have an educational value. Consideration will be given to articles presenting clinical conditions, clinical manifestations or complications previously undocumented in the existing literature and unreported side of adverse effects of the known treatment regimens or scientific findings that may trigger further research on the topic. Abstracts of case reports should mainly include information about the case, should not exceed 150 words, must be on a separate page and should be unstructured. The main text of Case Series should be structured with the following subheadings: Introduction,

Case Presentations, Discussion and References. Brief Report: Original reports of preliminary data and findings or studies with small numbers demonstrating the need for further investigation. Abstracts should not exceed 250 words and structured as research articles. Limitations include: maximum 6 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends), 15 references, 4 tables and/or figures. Besides these constraints, all the formatting, approval, ethics and writing guidelines of research articles also applies to brief reports. Review Article: The editors may invite authors to comment on specific topics related to the study of epilepsy. Other authors should contact the editor prior to submission of review articles. Maximum 2 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends). There is no limit to the number of references. Letter to the Editor: Opinions, comments and suggestions made concerning articles published in EPİLEPSİ Journal or other journals. Letters should contain a maximum of 1,000 words and 5 references are allowed for these single author submissions. No abstract is required. AUTHOR CONTRIBUTION & STATEMENT OF HUMAN AND ANIMAL RIGHTS Scientific contribution and responsibilities, any financial or other conflict of interest should be mentioned. Corresponding author should include the names of the authors who contributed to the preparation of the study and the manuscript and send to publisher after signing the form. When reporting experiments on human subjects, authors should indicate whether the procedures followed were in accordance with the ethical standards of the responsible committee on human experimentation (institutional and national) and with the Helsinki Declaration of 1975, as revised in 2000 and 2008. When reporting experiments on animals, authors should be asked to indicate whether the institutional and national guide for the care and use of laboratory animals was followed. Please print out the form (Author Contribution & Statement of Human and Animal Rights Form) fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. STATEMENT OF INFORMED CONSENT Patients have a right to privacy that should not be infringed without informed consent. Identifying information, including patients' names, initials, or hospital numbers, should not be published in written descriptions, photographs, and pedigrees unless the information is essential for scientific purposes and the patient (or parent or guardian) gives written informed consent for publication. Informed consent for this purpose requires that a patient who is identifiable be shown the manuscript to be published. Authors should identify Individuals who provide writing assistance and disclose the funding source for this assistance. Identifying details should be omitted if they are not essential. Please print out the form (Statement of Informed Consent Form), fill in the details about the article, ask the patient or next of kin to sign the form, and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. COPYRIGHT & STATEMENT OF CONFLICT OF INTEREST Authors should also state that there is no conflict of interest with any financial organization regarding the material discussed in the manuscript. Transfer of copyright form which is signed by all authors must be sent for accepted manuscripts. Please print out the form (Conflict of Interest & Transfer of copyright form), fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. PUBLISHING FEE EPİLEPSİ is an open access journal. Manuscripts can be reached from the web page of journal without any fees. No additional fee is required from the authors for accepted manuscripts.


Epilepsi 2018;24(1):1-7

DOI: 10.14744/epilepsi.2017.48278

REVIEW / DERLEME

Lafora Disease: Molecular Etiology Lafora Hastalığı: Moleküler Etiyoloji S. Hande ÇAĞLAYAN1,2 1 2

Department of Molecular Biology and Genetics, Boğaziçi University, İstanbul, Turkey International Biomedicine and Genome Center, Dokuz Eylül University, İzmir, Turkey

S. Hande CAĞLAYAN, Ph.D.

Summary Lafora Disease (LD) is a fatal neurodegenerative condition characterized by the accumulation of abnormal glycogen inclusions known as Lafora bodies (LBs). Patients with LD manifest myoclonus and tonic-clonic seizures, visual hallucinations, and progressive neurological deterioration beginning at the age of 8-18 years. Mutations in either EPM2A gene encoding protein phosphatase laforin or NHLRC1 gene encoding ubiquitin-ligase malin cause LD. Approximately, 200 distinct mutations accounting for the disease are listed in the Lafora progressive myoclonus epilepsy mutation and polymorphism database. In this review, the genotype-phenotype correlations, the genetic diagnosis of LD, the downregulation of glycogen metabolism as the main cause of LD pathogenesis and the regulation of glycogen synthesis as a key target for the treatment of LD are discussed. Key words: EPM2A and NHLRC1 gene mutations; genotype-phenotype relationship; Lafora progressive myoclonus epilepsy; LD pathogenesis.

Özet Lafora hastalığı (LD) Lafora cisimleri (LB) olarak bilinen anormal glikojen yapıların birikmesi ile karakterize olan ölümcül bir nörodejeneratif hastalıktır. Lafora hastalarında 8–18 yaş arası başlayan miyoklonik ve tonik-klonik nöbetler, halüsinasyonlar ve ilerleyen nörolojik bozulma görülür. Lafora hastalığı protein fosfataz laforini kodlayan EPM2A geni veya ubikitin ligaz malini kodlayan NHLRC1 geni mutasyonları ile ortaya çıkar. Hastalığa sebep olan yaklaşık 200 farklı mutasyon “Lafora Progressive Myoclonus Epilepsy Mutation and Polymorphism Database” de listelenmiştir. Bu derleme makalede her iki gendeki mutasyonlar, genotip-fenotip ilişkileri, LD genetik tanısı, LD patojenezine yol açan başlıca mekanizma olarak glikojen metabolizmasının bozulması ve glikojen sentezi kontrolünün LD tedavisinde en önemli hedef olduğu tartışılmaktadır. Anahtar sözcükler: EPM2A ve NHLRC1 gen mutasyonları; genotip-fenotip ilişkisi; Lafora progresif miyoklonus epilepsi; LD patojenezi.

Clinical Characteristics LD is an autosomal recessive progressive myoclonus epilepsy (PME) characterized by onset of progresive neurodegeneration between the age of 8 and 18 years. The initial features can include headache, difficulties in school work, myoclonic jerks, generalized seizures, depressed mood, cognitive deficits, and frequent visual hallucinations. EEG shows normal or slow background. Photosensitivity is common.[1] Many affected individuals experience isolated febrile or nonfebrile convulsions in infancy or early childhood.[2] Intra- and interfamilial variability in age at onset is frequently seen.[3,4] Myoclonus, seizures, and hallucina-

© 2018 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2018 Turkish Epilepsy Society

tions gradually worsen and become intractable. Dysarthria, ataxia, and spasticity, accompanied by progressive cognitive decline and dementia, are found on neurological examination. EEG shows slow background, paroxysms of generalized irregular spike-wave discharges with occipital dominance, and focal abnormalities. About 10 years after onset, affected individuals are in near-continuous myoclonus with absence seizures, frequent generalized seizures, and profound dementia or a vegetative state.[1,5–7] Diagnosis is usually based on clinical and EEG findings. The presence of periodic acid-Schiff-positive (PAS+) polyglucosan inclusion bodies called Lafora bodies (LB) is a hallmark

Submitted (Geliş) : 23.11.2017 Accepted (Kabul) : 16.12.2017 Correspondence (İletişim): S. Hande ÇAĞLAYAN, Ph.D. e-mail (e-posta): hande@boun.edu.tr

1


Epilepsi 2018;24(1):1-7

of the disease. Besides axons and dendrites of the central nervous system, LBs are also found in the retina, heart, liver, muscle, and skin.[8] LD occurs worldwide, but is relatively common in the Mediterranean Basin and in other parts of the world with a high rate of consanguinity.[8] At present, no preventive or curative treatment for LD is available.

tinct proteins in alternate reading frames exist. Two novel isoforms, when ectopically expressed in cell lines, show distinct subcellular localization, and interact with and serve as substrates of malin. Alternative splicing could possibly be one of the mechanisms through which EPM2A regulates the cellular functions of the protein it codes for.[17]

Molecular Genetics

To date, 102 different pathogenic variants in EPM2A have been reported in more than 100 families. Nucleotide substitutions resulting in missense, nonsense, and frameshift variants and indels form 74% and 26% of the total, respectively. One splice site variant has been reported for EPM2A. An overview of the different pathogenic variants can be found in the Lafora PME mutation and polymorphism database (http://projects.tcag.ca/lafora; updated Sep 5, 2017). Of all the types of pathogenic variants in EPM2A described to date, 45% represent missense variants. All the known missense variants target either the CBD or DSPD of laforin.[18] Except for the larger deletions, all the pathogenic variants are evenly distributed across EPM2A. The only exception is the high prevalence of the nonsense c.721C<T variant (p.Arg241X), the so called Spanish pathogenic variant, in over 23 families which is the result of both a founder effect and recurrent events.[9,10] The variant is also found in two Turkish patients; one as an unpublished observation and the other as reported in Salar et al. 2012.[19] Exon 2 deletion is the second frequently observed mutation occurring in eight families. Other variants recurring 5-6 times are exon 1-2 deletion; c.258C<G (p.Tyr86X); c.322C>T (p.Arg108Cys); and c.512G>A (p.Arg171His).

At least three loci are implicated in LD. The first one, EPM2A at 6q24.3 was discovered in 1998/1999,[9,10] and the second gene, NHLRC1 (EPM2B) at 6p22.3 was discovered in 2003.[11,12] In about 80% of cases defects have been found in EPM2A and NHLRC. In one family with three biopsy-confirmed LD patients and no identifiable pathogenic variants in both genes, linkage and haplotype analysis excluded both loci from disease association and provided indirect evidence for a third locus for LD.[13] The findings were supported by the lack of EPM2A mutations in the Japanese population.[14] However, no studies have been conducted to identify the gene of interest. Early-onset LD typically presenting at around 5 years of age caused by pathogenic variants in PRDM8 is a newly recognized condition characterized by progressive myclonus epilepsy and LBs.[15] EPM2A EPM2A encodes a dual-specificity protein phosphatase, called laforin that localizes in the rough endoplasmic reticulum. EPM2A has four exons spanning 130kb and is known to encode two distinct proteins by differential splicing: phosphatase active cytoplasmic isoform-a, and phosphatase inactive nuclear isoform-b.[9,10] Both isoforms of the laforin protein have the unique C termini. The carboxyl terminal of isoform-b targets laforin to the nucleus. The pathogenesis of LD is caused by the physiologic functions of laforin isoform-a.[16] Laforin contains an N-terminal carbohydratebinding domain (CBD), encoded mainly by exon 1, and a dual-specificity phosphatase domain (DSPD) spanning exons 3 and 4, common to both isoforms (Fig. 1). Three additional splice variants with potential to code for five dis-

CBM20 EXON 1

DSPD EXON 2

EXON 3

EXON 4

Fig. 1. A schematic representation of EPM2A gene and its product, laforin.

2

Several polymorphisms in EPM2A have also been described. Among these, c.136G<C (p.Ala46Pro) is specific to the Japanese and Chinese populations.[20] The c.163C<A (p.Gln55Lys) polymorphism in EPM2A was found in two affected persons who were also heterozygous for a deletion in NHLRC1, in seven of the 500 individuals without LD, and in a person with adult onset disease, also in the heterozygous state. It is unclear whether this change constitutes a rare benign SNP of no consequence, whether it may cause LD when homozygous, or whether it could predispose to NHLRC1 deletion in certain situations.[4] The pathogenic variants (nonsense, missense, and insertions and deletions) located in the DSPD and CBD of EPM2A have the functional consequence of a â&#x20AC;&#x153;null effectâ&#x20AC;? with the loss of phosphatase activity.[21] Although, all aspects of the


Lafora Disease: Molecular Etiology

protein function have not been tested for each missense variant, transfection experiments overexpressing missense mutants that resulted in ubiquitin-positive cytoplasmic aggregates, suggest that they were folding mutants destined for degradation.[22] It is also observed that missense mutants affect the subcellular localization of laforin and disrupt the interaction of laforin with protein targeting glycogen (PTG) and malin proteins that interact with laforin in vivo.[21,23] NHLRC1 (EPM2B) NHL-repeat -containing 1 gene (NHLRC1, EPM2B) encodes E3 ubiquitin-ligase malin, a 395-amino acid protein. Malin contains a zinc finger of the RING type and six NHL-repeat protein-protein interaction domains (Fig. 2) and is involved in the ubiquitin-mediated proteolysis cascade.[12] Malin colocalizes with laforin in the endoplasmic reticulum. Laforin and malin interact with misfolded proteins and promote their degradation in the ubiquitin-proteasome system. Malin also ubiquitinates laforin, leading to its degradation. Thus, one of the critical functions of malin is to regulate the cellular concentration of laforin by ubiquitin-mediated degradation.[23] NHLRC1 is a single-exon gene spanning 1,188 bp. It has two transcripts of 1.5 kb and 2.4 kb in all tissues examined, including specific subregions of the brain.[12] To date, 84 pathogenic variants have been reported in more than 125 families (http://projects.tcag.ca/lafora). The majority of variants are missense; however, insertions, deletions, and nonsense variants, making up approximately 14% of the total mutations, have also been found. A heterozygous deletion of the entire NHLRC1 gene has been reported in an Italian and a Serbian family.[4]

NHL

NHL

NHL

NHL

NHL

RING

NHL

The missense variant p.Pro69Ala (c.205C<G) in the RING finger domain is the most common missense variant observed in 32 families (http://projects.tcag.ca/lafora). It is repeatedly reported in affected persons of Italian, French, and Spanish descent.[11,24,25] The variant is also observed in

EXON 1

Fig. 2. A schematic representation of NHLRC1 gene and its product, malin.

one Turkish family.[19] The second most common pathogenic variant in NHLRC1 is c.468-469delAG.[12,26] It has been identified in 14 individuals belonging to the same genetic isolate of tribal Oman. All shared a common haplotype, suggesting a founder effect.[27] Both c.205C<G and c.468469delAG pathogenic variants have been identified in different ethnic groups, suggesting a recurrent mutation event. Thus, these two sites represent hot spots for NHLRC1 pathogenic variants. Another missense pathogenic variant c.76T<A is prevalent in French Canadian ethnic isolates and there are 10 entries in the database (http://projects. tcag.ca/lafora). The shared haplotype of these pedigrees suggests a founder effect.[11] Other frequently observed pathogenic variants are c.436G<A (p.Asp146Asn), c.838G>A (p.Glu280Lys), and c.1028T>C (p. Ile343Thr). The c.436G<A variant was also observed in two Turkish patients, one with adult-onset and mild disease phenotype.[19,28] Nearly all pathogenic variants in NHLRC1 are predicted to result in the loss of function of malin.[23] Six benign variants have also been reported in the database. PRDM8 A new PME associated with LB, early-onset Lafora body disease, was reported to map to locus 4q21.21 by linkage analysis. The candidate PRDM8 gene sequencing identified a c.718T>C, p.Phe262Leu mutation that co-segregated with the disorder in the family.[15] PRDM8 belongs to a family of PR domain-containing histone methyltransferases with strong expressions in brain and testis. It was shown that the PRDM8 protein interacted with laforin and malin and relocalized them to the nucleus. A gain-of-function effect in the mutant protein resulted in over-sequestration of laforin and malin in the nucleus leading to an effective deficiency of cytoplasmic laforin and malin.[15]

Genotype-Phenotype Correlations Establishing genotype-phenotype correlations is an ongoing effort that requires comprehensive description of the clinical phenotype and the prediction of the functional effect of the genetic variant in patients. There are difficulties as the presence of compound heterozygotes in different combinations is common, and within an ethnic group of individuals sharing the same pathogenic variant, the phenotype can be highly variable or similar. Additionally, several modifiers of the phenotype possibly exist since laforin and malin interact with a diverse set of other proteins, and

3


Epilepsi 2018;24(1):1-7

variations in genes that code for these interacting proteins could contribute to the phenotype. For instance, a sequence variant in PPPIR3C, which codes for the protein PTG contributes to a milder course of LD.[29,30] To date, no correlations between the phenotype and variant type (missense or truncating) or location of the pathogenic variant in the gene have been established. A genotype-phenotype correlation may exist between NHLRC1 mutations and adult-onset LD.[4,28] Individuals with pathogenic variants, particularly p.Asp146Asn, in NHLRC1 appear to live longer than those with pathogenic variants in EPM2A.[24,31â&#x20AC;&#x201C;33] However, some patients with pathogenic variants in NHLRC1 have extremely severe phenotypes. Within the Italian and Japanese populations, pathogenic variants in NHLRC1 are more common than pathogenic variants in EPM2A.[14,24] Conversely, EPM2A pathogenic variants are more common in the Spanish and French populations.[34,35] Within the Indian and Arab populations, the distribution of pathogenic variants in the two genes is more or less even.[18,25]

Molecular Pathogenesis The mechanism through which pathogenic variants in either EPM2A or NHLRC1 result in LD and the exact role of LBs in the pathogenesis of LD have been the subject of intensive research efforts over the past years. Glycogen is formed through coordinated actions of glycogen synthase (GS) and glycogen branching enzyme as a tightly packed glycogen sphere, containing up to 55,000 glucose units. The spherical structure provides glycogen solubility, preventing it from precipitating.[36] Glycogen is digested by glycogen phosphorylase and glycogen debranching enzyme. Polyglucosans are malformed glycogen molecules with excessively long strands, and inadequate branching and lack spherical form. Mainly in dendrites, they precipitate and aggregate into concretized masses called LBs. The extent of LB deposition correlates with neuronal cell death and seizure frequency,[5,37] suggesting that LD pathogenesis may be due to a defect or multiple defects in glycogen metabolism, e.g., misregulated glycogen synthesis or degradation.[23] Both laforin and malin may be involved in defective glycogen metabolism. Laforin and malin form a complex that interacts with PTG (PPP1R3C) and targets the pleiotropic

4

phosphatase protein phosphatase 1 (PP1) to dephosphorylate and activate GS.[21] PTG is a molecular scaffold that directly binds laforin, GS, phosphorylase, and phosphorylase kinase and assembles the glycogen machinery.[21] Laforin is ubiquitinated in a malin-dependent manner, leading to its degradation.[23] Thus, malin regulates the protein concentration of laforin through polyubiquitin-dependent degradation. The absence of laforin or malin is associated with increased PTG, most likely through the loss of malin-mediated ubiquitination and the degradation of GS and PTG, and resultant increased GS activity (Fig. 3).[38] Polyglucosans are then formed due to an imbalance in glycogen elongation and branching, since branching enzyme activity does not increase with increased GS activity. Conversely, GS adds phosphoglucose to glycogen instead of glucose, and laforin corrects this by removing the phosphates. The loss of laforin results in glycogen hyperphosphorylation and prevents the formation of its spherical structure which is essential for solubility.[39] The malformed glycogen accumulates into LB. The malin-laforin complex have additional functions to that of the regulation of glycogen synthesis, such as the participation in the control of autophagy, a process by which damaged components of the cell are sequestered and degraded in the lysosome. The loss of either laforin or malin presents autophagy impairment.[40â&#x20AC;&#x201C;42] Thus, this defect in autophagy resulting in the accumulation of glycogen could be due to the neurodegeneration seen in LD. Laforin has been shown to be a positive regulator of autophagy, via the mammalian target of rapamycin kinase, and autophagy is impaired in laforin knock-out mice.[40] However, the exact mechanism for the laforin effect on autophagy is still elusive. Malin has also been suggested to regulate autophagy[42] and the misfolded protein response.[43]

Laforin Malin

Laforin Malin

Malin

LD-associated mutations

PP1 PPG PTG P P

P GS P P P

GS Kinases (that is, GSK3)

Glucose

GS (Glucose)n

Lafora bodies

Fig. 3. Mechanism suppressing glycogen synthesis in neurons.[38]


Lafora Disease: Molecular Etiology

In malin knockout mice with impaired glycogen synthesis, autophagy impairment and neurodegeneration are rescued.[44] Treating LD through the downregulation of GS has been shown effective in different mouse models. Genetically removing brain GS from laforin-lacking LD mice resulted in correction of the LD phenotype, including elimination of LB, neurodegeneration, and seizure predisposition. [45] The same result was obtained through partial reduction of glycogen synthesis by genetically removing PTG, a protein that activates GS. This was shown effective in laforindeficient LD mice as well as malin-deficient LD mice.[15] All of the above experimental evidence point out that the regulation of glycogen synthesis could be a key target for the treatment of LD.

Molecular Genetic Testing Pathogenic variants can be detected by sequencing of coding and flanking intronic regions of genomic DNA and may include small intragenic deletions/insertions and missense, nonsense, and splice site variants in EPM2A and NHLRC1. Sequence analysis alone detects 88%â&#x20AC;&#x201C;97% of pathogenic variants in these two genes. Exon or wholegene deletion/duplications not detectable by sequence analysis can be detected by quantitative PCR, long-range PCR, multiplex ligation-dependent probe amplification, and array CGH. The parents of an affected child are obligate heterozygotes, i.e., carriers of one EPM2A or NHLRC1 pathogenic variant. Heterozygotes are asymptomatic and are not at risk of developing the disorder. Compound heterozygosity arises when parents carry two different mutations in a heterozygous condition. If a pathogenic variant is identified in homozygous condition in either NPLRC1 or EPM2A, and if one parent lacks the mutation, deletion/duplication analysis of that gene should be considered. A multi-gene panel that includes EPM2A, NHLRC1, and other genes of interest or whole-exome sequencing (WES) can also be conducted for molecular diagnosis. For WES, some drawbacks exist because it may not be as accurate as targeted single-gene or multigene panel testing, and positive results need to be confirmed by Sanger sequencing method. Nucleotide repeat expansions, epigenetic alterations, and deletions/duplications larger than 8â&#x20AC;&#x201C;10 nucleotides cannot be detected by WES.

Genetic counseling in LD is possible once the EPM2A and NHLRC1 pathogenic variants in an affected family member are identified. Afterwards, carrier testing for at-risk relatives, prenatal testing, and preimplantation genetic diagnosis also become available. Each sibling of the probandâ&#x20AC;&#x2122;s parents is at a 50% risk of being a carrier of an EPM2A or NHLRC1 pathogenic variant, and first cousins of the proband are at a 25% risk of being carriers. Because of early onset and rapid deterioration, patients with LD typically do not reproduce.

Conclusion LD is an autosomal recessive PME caused by mutations in the EPM2A and NHLRC1 genes that code for laforin and malin, respectively. Laforin and malin interacts with PTG that regulates glycogen synthesis. Defects in either laforin or malin causes degradation of PTG and downgerulates glycogen synthesis resulting in the accumulation of LBs. In the majority of cases molecular genetic diagnosis is possible by detecting pathogenic variants through sequencing of the coding and flanking intronic regions of both genes and consequently, enables carrier testing and prenatal diagnosis in affected families. Although, 102 and 84 pathogenic variants in EPM2A and NHLRC1 genes, respectively, are listed in the recent update of Lafora Mutations database (http://projects.tcag.ca/lafora), a clear association between the phenotype and the variant type have not been observed. However, a variable frequency of pathogenic variants for the two genes exist among different populations and a possible association between NHLRC1 mutations and milder forms and adult onset LD have been recognized. Gain-of-function mutations in a recently identified PRDM8 gene causes early-onset LD because the mutant product interacts and over-sequesters laforin and malin in the nucleus; thereby, regulates the cytoplasmic quantities of LD enzymes. Although autophagy impairment has been suggested as a possible pathomechanism for the neurodegeneration in LD, stronger experimental evidence exist that LB accumulation results from the downregulation of glycogen metabolism. Consequently, regulation of glycogen synthesis is regarded as the key target for the treatment of LD. Conflict of interest The author declares that there is no conflict of interest.

References 1. Jansen AC, Andermann E. Progressive Myoclonus Epilepsy,

5


Epilepsi 2018;24(1):1-7

Lafora Type. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, editors. GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington; 1993–2015.

15. Turnbull J, Girard JM, Lohi H, Chan EM, Wang P, Tiberia E, et al. Early-onset Lafora body disease. Brain 2012;135(Pt 9):2684–98. 16. Ianzano L, Young EJ, Zhao XC, Chan EM, Rodriguez MT, Torrado

2. Minassian BA. Progressive myoclonus epilepsy with polyglu-

MV, et al. Loss of function of the cytoplasmic isoform of the

cosan bodies: Lafora disease. Adv Neurol 2002;89:199–210.

protein laforin (EPM2A) causes Lafora progressive myoclonus

3. Gomez-Abad C, Afawi Z, Korczyn AD, Misk A, Shalev SA, Spiegel

epilepsy. Hum Mutat 2004;23(2):170–6.

R, et al. Founder effect with variable age at onset in Arab

17. Dubey D, Parihar R, Ganesh S. Identification and character-

families with Lafora disease and EPM2A mutation. Epilepsia

ization of novel splice variants of the human EPM2A gene

2007;48(5):1011–4.

mutated in Lafora progressive myoclonus epilepsy. Genomics

4. Lohi H, Turnbull J, Zhao XC, Pullenayegum S, Ianzano L,

2012;99(1):36–43.

Yahyaoui M, et al. Genetic diagnosis in Lafora disease: geno-

18. Singh S, Ganesh S. Lafora progressive myoclonus epilepsy: a

type-phenotype correlations and diagnostic pitfalls. Neurol-

meta-analysis of reported mutations in the first decade follow-

ogy 2007;68(13):996–1001.

ing the discovery of the EPM2A and NHLRC1 genes. Hum Mutat

5. Minassian BA. Lafora’s disease: towards a clinical, pathologic, and molecular synthesis. Pediatr Neurol 2001;25(1):21–9.

2009;30(5):715–23. 19. Salar S, Yeni N, Gündüz A, Güler A, Gökçay A, Velioğlu S, et al.

6. Altindag E, Kara B, Baykan B, Terzibasioglu E, Sencer S, Onat L,

Four novel and two recurrent NHLRC1 (EPM2B) and EPM2A

et al. MR spectroscopy findings in Lafora disease. J Neuroimag-

gene mutations leading to Lafora disease in six Turkish families.

ing 2009;19(4):359–65.

Epilepsy Res 2012;98(2-3):273–6.

7. Canafoglia L, Ciano C, Visani E, Anversa P, Panzica F, Viri M, et

20. Ganesh S, Shoda K, Amano K, Uchiyama A, Kumada S, Moriyama

al. Short and long interval cortical inhibition in patients with

N, et al. Mutation screening for Japanese Lafora’s disease pa-

Unverricht-Lundborg and Lafora body disease. Epilepsy Res

tients: identification of novel sequence variants in the coding

2010;89(2-3):232–7.

and upstream regulatory regions of EPM2A gene. Mol Cell

8. Delgado-Escueta AV, Ganesh S, Yamakawa K. Advances in the genetics of progressive myoclonus epilepsy. Am J Med Genet 2001;106(2):129–38.

Probes 2001;15(5):281–9. 21. Fernández-Sánchez ME, Criado-García O, Heath KE, GarcíaFojeda B, Medraño-Fernández I, Gomez-Garre P, et al. Laforin,

9. Minassian BA, Lee JR, Herbrick JA, Huizenga J, Soder S, Mungall

the dual-phosphatase responsible for Lafora disease, interacts

AJ, et al. Mutations in a gene encoding a novel protein tyrosine

with R5 (PTG), a regulatory subunit of protein phosphatase-1

phosphatase cause progressive myoclonus epilepsy. Nat Genet

that enhances glycogen accumulation. Hum Mol Genet

1998;20(2):171–4.

2003;12(23):3161–71.

10. Serratosa JM, Gómez-Garre P, Gallardo ME, Anta B, de Bernabé

22. Ganesh S, Delgado-Escueta AV, Sakamoto T, Avila MR, Machado-

DB, Lindhout D, et al. A novel protein tyrosine phosphatase

Salas J, Hoshii Y, et al. Targeted disruption of the Epm2a gene

gene is mutated in progressive myoclonus epilepsy of the

causes formation of Lafora inclusion bodies, neurodegenera-

Lafora type (EPM2). Hum Mol Genet 1999;8(2):345–52.

tion, ataxia, myoclonus epilepsy and impaired behavioral re-

11. Chan EM, Bulman DE, Paterson AD, Turnbull J, Andermann E, Andermann F, et al. Genetic mapping of a new Lafora progres-

23. Gentry MS, Worby CA, Dixon JE. Insights into Lafora disease:

sive myoclonus epilepsy locus (EPM2B) on 6p22. J Med Genet

malin is an E3 ubiquitin ligase that ubiquitinates and pro-

2003;40(9):671–5.

motes the degradation of laforin. Proc Natl Acad Sci U S A

12. Chan EM, Young EJ, Ianzano L, Munteanu I, Zhao X, Christopoulos CC, et al. Mutations in NHLRC1 cause progressive myoclonus epilepsy. Nat Genet 2003;35(2):125–7. 13. Chan EM, Omer S, Ahmed M, Bridges LR, Bennett C, Scherer

2005;102(24):8501–6. 24. Franceschetti S, Gambardella A, Canafoglia L, Striano P, Lohi H, Gennaro E, et al. Clinical and genetic findings in 26 Italian patients with Lafora disease. Epilepsia 2006;47(3):640–3.

SW, et al. Progressive myoclonus epilepsy with polyglu-

25. Lesca G, Boutry-Kryza N, de Toffol B, Milh M, Steschenko

cosans (Lafora disease): evidence for a third locus. Neurology

D, Lemesle-Martin M, et al. Novel mutations in EPM2A and

2004;63(3):565–7.

NHLRC1 widen the spectrum of Lafora disease. Epilepsia

14. Singh S, Suzuki T, Uchiyama A, Kumada S, Moriyama N, Hirose

6

sponse in mice. Hum Mol Genet 2002;11(11):1251–62.

2010;51(9):1691–8.

S, et al. Mutations in the NHLRC1 gene are the common cause

26. Ganesh S, Puri R, Singh S, Mittal S, Dubey D. Recent advances in

for Lafora disease in the Japanese population. J Hum Genet

the molecular basis of Lafora’s progressive myoclonus epilepsy.

2005;50(7):347–52.

J Hum Genet 2006;51(1):1–8.


Lafora Disease: Molecular Etiology

27. Turnbull J, Kumar S, Ren ZP, Muralitharan S, Naranian T, Ack-

2002;2(2):101–20.

erley CA, et al. Lafora progressive myoclonus epilepsy: dis-

37. Van Hoof F, Hageman-Bal M. Progressive familial myoclonic

ease course homogeneity in a genetic isolate. J Child Neurol

epilepsy with Lafora bodies. Electron microscopic and his-

2008;23(2):240–2.

tochemical study of a cerebral biopsy. Acta Neuropathol

28. Gökdemir S, Cağlayan H, Kızıltan M, Karaağaç N, Leblebici C, Yeni SN. Presentation of an unusual patient with Lafora disease. Epileptic Disord 2012;14(1):94–8. 29. Guerrero R, Vernia S, Sanz R, Abreu-Rodríguez I, Almaraz C, García-Hoyos M, et al. A PTG variant contributes to a milder phenotype in Lafora disease. PLoS One 2011;6(6):e21294. 30. Singh S, Ganesh S. Phenotype variations in Lafora progressive myoclonus epilepsy: possible involvement of genetic modifiers? J Hum Genet 2012;57(5):283–5.

1967;7(4):315–36. 38. Vilchez D, Ros S, Cifuentes D, Pujadas L, Vallès J, García-Fojeda B, et al. Mechanism suppressing glycogen synthesis in neurons and its demise in progressive myoclonus epilepsy. Nat Neurosci 2007;10(11):1407–13. 39. Tagliabracci VS, Girard JM, Segvich D, Meyer C, Turnbull J, Zhao X, et al. Abnormal metabolism of glycogen phosphate as a cause for Lafora disease. J Biol Chem 2008;283(49):33816–25. 40. Aguado C, Sarkar S, Korolchuk VI, Criado O, Vernia S, Boya P, et

31. Gómez-Abad C, Gómez-Garre P, Gutiérrez-Delicado E, Saygi

al. Laforin, the most common protein mutated in Lafora dis-

S, Michelucci R, Tassinari CA, et al. Lafora disease due to

ease, regulates autophagy. Hum Mol Genet 2010;19(14):2867–

EPM2B mutations: a clinical and genetic study. Neurology

76.

2005;64(6):982–6.

41. Puri R, Suzuki T, Yamakawa K, Ganesh S. Dysfunctions in en-

32. Baykan B, Striano P, Gianotti S, Bebek N, Gennaro E, Gurses C,

dosomal-lysosomal and autophagy pathways underlie neu-

et al. Late-onset and slow-progressing Lafora disease in four

ropathology in a mouse model for Lafora disease. Hum Mol

siblings with EPM2B mutation. Epilepsia 2005;46(10):1695–7.

Genet 2012;21(1):175–84.

33. Singh S, Sethi I, Francheschetti S, Riggio C, Avanzini G, Ya-

42. Criado O, Aguado C, Gayarre J, Duran-Trio L, Garcia-Cabrero

makawa K, et al. Novel NHLRC1 mutations and genotype-phe-

AM, Vernia S, et al. Lafora bodies and neurological defects in

notype correlations in patients with Lafora’s progressive my-

malin-deficient mice correlate with impaired autophagy. Hum

oclonic epilepsy. J Med Genet 2006;43(9):e48.

Mol Genet 2012;21(7):1521–33.

34. Gómez-Garre P, Sanz Y, Rodríguez De Córdoba SR, Serratosa JM.

43. Mittal S, Dubey D, Yamakawa K, Ganesh S. Lafora disease pro-

Mutational spectrum of the EPM2A gene in progressive my-

teins malin and laforin are recruited to aggresomes in response

oclonus epilepsy of Lafora: high degree of allelic heterogeneity

to proteasomal impairment. Hum Mol Genet 2007;16(7):753–

and prevalence of deletions. Eur J Hum Genet 2000;8(12):946– 54.

62. 44. Duran J, Gruart A, García-Rocha M, Delgado-García JM, Guino-

35. Ganesh S, Delgado-Escueta AV, Suzuki T, Francheschetti S, Rig-

vart JJ. Glycogen accumulation underlies neurodegeneration

gio C, Avanzini G, et al. Genotype-phenotype correlations for

and autophagy impairment in Lafora disease. Hum Mol Genet

EPM2A mutations in Lafora’s progressive myoclonus epilepsy: exon 1 mutations associate with an early-onset cognitive deficit subphenotype. Hum Mol Genet 2002;11(11):1263–71. 36. Roach PJ. Glycogen and its metabolism. Curr Mol Med

2014;23(12):3147–56. 45. Pederson BA, Turnbull J, Epp JR, Weaver SA, Zhao X, Pencea N, et al. Inhibiting glycogen synthesis prevents Lafora disease in a mouse model. Ann Neurol 2013;74(2):297–300.

7


Epilepsi 2018;24(1):8-14

DOI: 10.14744/epilepsi.2017.53244

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Epilepsi Hastalarında İlaç Tedavisine Uyumun Yaşam Kalitesi Üzerine Etkileri Effects of Medication Adherence in Epilepsy Patients On Quality of Life

Dr. Bora GÜLAY

Bora GÜLAY,1 Mustafa Tansel KENDİRLİ,2 Serkan DEMİR,2 Ali Rıza SONKAYA,2 Mehmet Fatih ÖZDAĞ2 1 2

Çorlu Devlet Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Tekirdağ Sultan Abdülhamid Han Eğitim Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İstanbul

Özet Amaç: Bu çalışma, epilepsili hastaların ilaç tedavisine uyumu ve bunun hastaların yaşam kalitesi üzerine etkilerini incelemek, sosyo-demografik ve hastalığa ilişkin özelliklerin ilaç uyumu ve yaşam kalitesi üzerine etkilerini ortaya koymak amacıyla yapıldı. Gereç ve Yöntem: Çalışma Ocak 2014–Haziran 2014 tarihleri arasında, GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Nöroloji Polikliniği’ne başvuran rastgele örneklem yöntemiyle seçilmiş 84 epilepsili hasta ile kendi kendine form doldurma ve yüz yüze görüşme yöntemi ile gerçekleştirildi. Hastalarla ilgili veriler toplanırken; tanıtıcı ve hastalıkla ilgili bilgileri içeren hasta görüşme formu, ilaç uyumunu gösteren Morisky uyum ölçeği ve kısa form-36 (SF-36) yaşam kalitesi ölçeği kullanıldı. Bulgular: Sonuçlar değerlendirildiğinde; yüksek ilaç uyumuna sahip hastaların yaşam kalitesi ölçeğine göre, duygusal rol (p<0.043), canlılık (p<0.000), ruhsal sağlık (p<0.002), genel sağlık (p<0.000) bakımından anlamlı ölçüde daha yüksek skorlara sahip olduğu tespit edildi. Sonuç: İlaç uyumu ve dolayısıyla yaşam kalitesi düşük gruplar göz önünde bulundurularak hastalarda ilaç uyumuna etki edebilecek faktörlerin birey bazında değerlendirilerek, varsa olumsuzlukların giderilmesi ve yaşam kalitesinin artırılmasına yönelik çalışmalar yapılmasını öneriyoruz. Anahtar sözcükler: Epilepsi; ilaç uyumu; yaşam kalitesi.

Summary Objectives: This study aimed to observe epileptic patients on drug compliance and its effects on their quality of life to reveal the effects of socio-demographic and disease-related characteristics on drug compliance and quality of life. Methods: This study was performed with self-filling and face-to-face interview method with 84 epileptic patients, who were selected by a random sampling method from those who applied to GATA Haydarpaşa Training Hospital, Neurology Polyclinic, between January and June 2014. When data related to patients were collected, an introductive patient interview form, which contains information about the disease, the Morisky Medication Adherence Scale, indicating drug compliance, and the short form-36 scale, which measures quality of life, were used. Results: Patients with a high drug compliance were found to have significantly higher scores on emotional role (p<0.043), viability (p<0.000), mental health (p<0.002), and general health (p<0.000). Conclusion: We recommend making efforts to eliminate the negativity, if there is any, and to increase the quality of life by evaluating the factors that may influence drug compliance in patients on an individual basis considering low drug compliance therefore low quality of life groups. Keywords: Epilepsy; drug compliance; quality of life.

© 2018 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2018 Turkish Epilepsy Society

8

Geliş (Submitted) : 04.01.2017 Kabul (Accepted) : 16.12.2017 İletişim (Correspondence): Dr. Bora GÜLAY e-posta (e-mail): boragulay@yahoo.com


Epilepsi Hastalarında İlaç Tedavisine Uyumun Yaşam Kalitesi Üzerine Etkileri

Giriş Epilepsi, kortikal nöronların anormal, aşırı aktivitesine bağlı olarak ortaya çıkan ve spontan tekrarlayan nöbetler ile karakterize, nöroloji pratiğinde baş ağrılarından sonra ikinci en sıklıkta karşılaşılan kronik nörolojik bir hastalıktır.[1] Epileptik hastalarda hem hastalığın kendisine hem de verilen tedavilere bağlı olarak pek çok sorun yaşanmakta ve bu da hastaların yaşam kalitesini olumsuz yönde etkilemektedir.[2] Sağlık alanında yaşam kalitesi, bireylerin kendilerini nasıl hissettikleri ve günlük yaşam aktivitelerini nasıl yaptıkları ile ilgili sağlık durumunu tarif etmek için kullanılan bir kavram olarak kabul görmektedir. Bu anlayış, sağlıkla ilgili yaşam kalitesi kavramının doğmasına neden olmuştur. Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi (Health Related Quality of Life) ölçümleri ile bir hastalık ve hastalık tedavisinin yaşamın fiziksel, sosyal, emosyonel boyutları üzerine etkileri gösterilmek istenmektedir.[3–7] Ancak epilepsi hastalarında ilaç tedavisine uyumun yaşam kalitesi üzerine etkileri veya tam tersine yaşam kalitesindeki bozulmanın ilaç tedavisini nasıl etkilediği henüz ayrıntılı olarak araştırılmamıştır. Bu çalışmada, epilepsi hastalarının ilaç tedavisine uyumunu, buna etki edebilecek sosyodemografik özelliklerin ortaya konmasını ve ilaç uyumunun hastaların yaşam kalitesi üzerine etkilerini araştırmayı hedefledik.

Gereç ve Yöntem Çalışma öncesi hastanemiz etik kuruluna başvurularak yerel etik kurul onayı alındı (GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Etik Kurulu). Çalışmamıza Ocak 2014–Haziran 2014 tarihleri arasında GATA Haydarpaşa Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Polikliniği’ne ve Kliniği’ne başvuran, ILAE 1989 sınıflamasına göre tanısı konulmuş ve en az altı aydır ilaç tedavisi alan toplam 84 epilepsi hastası dâhil edildi. Hastalara çalışma hakkında bilgi verildikten sonra yazılı onam formu alındı. Testleri dolduramayacak düzeyde mental retardasyonu olan hastalar çalışmadan çıkarıldı. Çalışmaya dahil olan tüm hastalara nöroloji uzmanı gözetiminde SF-36 Yaşam Kalite Ölçeği ve Morisky İlaç Kullanımı Uyum Ölçeği uygulandı. Sonuçlar Microsoft Excel 2007 programı kullanılarak kayıt edildi.

Morisky Uyum Ölçeği (Morisky’s Questions- Self-Report Measure of Adherence); Donald E. Morisky tarafından geliştirilmiştir ve 1986’da Morisky, Gren ve Levine tarafından geçerlilik çalışması yapılmıştır (Cronbach alpha: 0.61) (Morisky, Gren ve Levine 1986). Ölçek, ilaç uyumunu ölçen, hastanın kendisinin doldurduğu dört sorudan oluşmaktadır. Sorular “evet/hayır” şeklinde yanıtlanmaktadır. Soruların tümüne “hayır” denmişse ilaç uyumu yüksek, bir veya iki soruya “evet” denmişse ilaç uyumu orta, üç veya dört soruya “evet” denmişse ilaç uyumu düşük olarak değerlendirilir. Doldurulması kolay bir ölçektir. Yılmaz ve Buzlu tarafından yapılan geçerlik güvenirlik çalışmasında, Cronbach alpha güvenirlik katsayısı 0.52 olarak bulunmuştur.[8] Yaşam Kalitesi Ölçeği [Kısa Form 36 (Short Form-SF-36)], 1992 yılında geliştirilmiş ve kullanıma sunulmuştur. Ölçek geliştirilirken kısa, kolay uygulanabilir olmasının yanı sıra çok geniş bir kullanım yelpazesine sahip olması da amaçlanmıştır. SF-36’nın özelliklerinin başında bir kendini değerlendirme ölçeği olması gelmektedir. Ölçek adından da anlaşılacağı gibi 36 maddeden oluşmaktadır ve bunlar 8 boyutun ölçümünü sağlamaktadır; fiziksel fonksiyon (10 madde), sosyal fonksiyon (2 madde), fiziksel sorunlara bağlı rol kısıtlılıkları (4 madde), emosyonel sorunlara bağlı rol kısıtlılıkları (3 madde), mental sağlık (5 madde), enerji/vitalite (4 madde), ağrı (2 madde) ve sağlığın genel algılanması (5 madde). İstatistiksel analiz Çalışmanın istatistiksel değerlendirilmesinde “SPSS for Windows 18.00” paket programı kullanıldı. Nitel bilgilerin değerlendirilmesinde frekans değerleri özetlenirken, sayısal değişkenlerin özetlenmesinde ortalama±standart sapma, minimum-maksimum değerleri ile özetlendi. Tedavi uyum için kullanılan Morisky uyum ölçeği sonucunda elde edilen üç altgrubun demografik ve diğer değişkenlerinin karşılaştırılmasında nitel değişkenler için ki-kare testi (2’den çok düzeyli nitel datalarda Likelihood ratio ki-kare testi), sayısal değişkenler içinse ANOVA testi kullanıldı. ANOVA testinde anlamlı olarak farklı grubun analizinde Tukey post-hoc testi ile farklılık yaratan parametreler özetlendi.

Bulgular Servisimize başvuran rasgele seçilen 84 hastanın demografik verileri Morisky Uyum Ölçeği ile Tablo 1’de verilmiştir. Test sonuçları ise Tablo 2 ve 3’de verilmiştir.

9


Epilepsi 2018;24(1):8-14

Tablo 1. Morisky uyum grubu ile demografik değişkenlere ait açıklayıcı istatistikler ve istatistiksel analiz Cinsiyet, n (%) Kadın (n=29) Erkek (n=55) Yaş,** Ort.±SS Medeni durum, n (%) Evli (n=23) Diğer (n=61) Eğitim, n (%) İlkokul (n=7) Ortaokul (n=21) Lise (n=24) Üniversite (n=32) Meslek, n (%) İşçi (n=20) Memur (n=13) Emekli (n=3) Serbest (n=19) İşsiz (n=21) Öğrenci (n=8) Çalışma düzeni, n (%) Çalışmayan (n=29) Düzensiz kısa aralıklarla (n=7) Düzenli (n=45) Emekli (n=3) Ekonomik durum, n (%) Yüksek (n=2) Orta (n=44) Düşük (n=30) Çok düşük (n=8)

Yüksek (n=26)

Orta (n=44)

Düşük (n=14)

p

12 (41.4) 14 (25.5) 35.2±17.2 9 (39.1) 17 (27.9) 3 (42.9) 9 (42.9) 5 (20.8) 9 (28.1) 6 (30) 5 (38.5) 2 (66.7) 6 (31.6) 6 (28.6) 1 (12.5) 7 (24.1) 1 (14.3) 16 (35.6) 2 (66.7) 2 (100) 13 (29.5) 11 (36.7) –

13 (44.8) 31 (56.4) 27.8±8.8 11 (47.8) 33 (54.1) 3 (42.9) 7 (33.3) 14 (58.3) 20 (62.5) 10 (50) 7 (53.8) – 9 (47.4) 13 (61.9) 5 (62.5) 18 (62.1) 4 (57.1) 22 (48.9) – – 23 (52.3) 15 (50) 6 (75)

4 (13.8) 10 (18.2) 26.8±9.8 3 (13) 11 (18) 1 (14.3) 5 (23.8) 5 (20.8) 3 (9.4) 4 (20) 1 (7.7) 1 (33.3) 4 (21.1) 2 (9.5) 2 (25) 4 (13.8) 2 (28.6) 7 (15.6) 1 (33.3) – 8 (18.2) 4 (13.3) 2 (25)

0.323 0.118 0.589 0.348

0.567

0.293

0.081

p<0.005, Ki-Kare test istatistiği. **p<0.005, ANOVA test istatistiği. Ort.: Ortalama; SS: Standart sapma.

*

Tedavi uyum gruplarına göre tüm demografik özellikler arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadı. Morisky uyumu düşük, orta ve yüksek grupta yer alan hastalar, cinsiyet, yaş, medeni durum, eğitim, meslek, çalışma düzeni ve ekonomik durum bakımından benzerdi. Çalışmanın tüm sonuçları değerlendirildiğinde anlamlı olarak farklılık bulunan gruplar; canlılık ile doz düzeyleri ve canlılık, ruhsal sağlık ile tedavi süresi. Bu makalede tüm tablolar verilmese de çalışmamızda aynı zamanda ruhsal sağlık yaşam düzeyi ile meslek, fiziksel fonksiyon ile eğitim, ruhsal sağlık ve çalışma durumu, fiziksel rol, duygusal rol, canlılık, genel sağlık ve nöbet sıklığı, fiziksel rol, duygusal rol, canlılık, sosyal fonksiyon, ağrı, genel sağlık ve son nöbet durumu arasında istatistiksel olarak anlamlı bulundu. Yüksek ilaç uyumuna sahip hastaların yaşam kalitesi ölçeğine göre, duygusal rol (p<0.043), canlılık (p<0.000), ruhsal sağlık (p<0.002), genel sağlık (p<0.000) bakımından anlamlı ölçüde daha yüksek skorlara sahip olduğu tespit edildi.

10

Tartışma Epilepsi, en sık görülen nörolojik hastalıklardandır ve dünya üzerinde yaygın görülen bir sağlık problemidir.[9] Epilepsinin önemli fiziksel, psikolojik ve sosyal sonuçları olabilmektedir ve kişinin yaşam kalitesi üzerindeki etkisi, diğer bazı kronik hastalıklardan daha büyük olabilir. Bunun nedenleri; nöbetlerin öngörülememesi ve epilepsi ile sıklıkla ilişkilendirilen toplumsal etiketlenme dahil bir çok faktörü kapsamasıdır.[10] Yapılan çalışmalara bakıldığında epilepsi hastalarının, sağlıklı bireylere göre yaşam kalitelerinin daha düşük olduğu bulunmuştur.[11] Hastaların durumları incelendiğinde, özellikle nöbet sıklığı ve nöbet tipinin yaşam kalitesi üzerine en etkili faktörler olarak ortaya konulduğu görülmektedir.[12–14] Araştırmaya katılan 84 epilepsi hastasının yaş ortalaması 30 olarak saptandı. Hastaların çoğunluğu erkek (%65), bekar (%68), üniversite mezunu (%38), işsiz (%25) ve orta ekonomik düzeye sahip (%52) oldukları görüldü. Demografik özelikler incelendiğinde, çalışmamızda her sosyokültürel seviyeden hasta kabul edildiği görüldü. Epilepsi hastalığı-


Epilepsi Hastalarında İlaç Tedavisine Uyumun Yaşam Kalitesi Üzerine Etkileri

Tablo 2. Günlük alınan doz sayısı ile ilişkili yaşam kalitesi ölçeği alt grupları Doz (Günde) n Fiziksel fonksiyon Fiziksel rol Duygusal rol Canlılık Ruhsal sağlık Sosyal fonksiyon Ağrı Genel sağlık

1 2 3 4 Total 1 2 3 4 Toplam 1 2 3 4 Toplam 1 2 3 4 Toplam 1 2 3 4 Toplam 1 2 3 4 Total 1 2 3 4 Toplam 1 2 3 4 Toplam

Ortalama±Standart sapma

20 60 2 2 84 20 60 2 2 84 20 60 2 2 84 20 60 2 2 84 20 60 2 2 84 20 60 2 2 84 20 60 2 2 84 20 60 2 2 84

ANOVA p

75.5±20.5 0.289 70.5±24 82.5±3.5 45±21.2 71.4±23.1 53.8±47.5 0.163 48.3±44.4 100±0 0±0 49.7±45.2 46.7±47.6 0.549 41.7±42.4 50±70.7 0±0 42.1±43.6 57.8±22.6 0.025* 48.1±21.7 55±0 10±14.1 49.6±22.6 58.8±19.3 0.258 57.5±19.1 66±14.1 32±5.7 57.4±19.1 67.5±26.4 0.041* 57.5±29.8 68.8±44.2 6.3±8.8 58.9±30.1 68.1±31 0.783 68±27.7 88.8±15.9 72.5±24.7 68.6±28.1 51.8±23.5 0.432 46.3±21 62.5±24.7 32.5±38.9 47.7±21.9

Tukey p

Günde 1 - Günde 4 p=0.021

Günde 1 - Günde 4 p=0.029

*: p<0.005, ANOVA, anlamlı gruplarda ikili karşılaştırma Tukey testi ile yapılmıştır.

nın epidemiyolojik özellikleri ile ilişkili yapılan çalışmalarda, epilepsi hastalığının başlama zamanının gelişmiş ülkelerde genç yaş ve yaşlılar olmak üzere iki dönemde eşit oranda görüldüğü ancak gelişmekte olan ülkelerde ise daha sıklıkla, geç çocukluk dönemi ve genç erişkinlikte görüldüğü ifade

edilmektedir.[15] Bizim çalışmamızda hastaların ortalama yaşının 30 olduğu ve hastalık süresinin 10 yıldan fazla olduğu düşünüldüğünde, hastalığın başlangıç yaşı açısından literatürle uyumlu olarak değerlendirilmiştir. Epilepsi hastalarının yaklaşık %70’inde nöbetler, bir veya daha fazla antiepilep-

11


Epilepsi 2018;24(1):8-14

Tablo 3. Tedavi süresinin ilişkili olduğu yaşam kalitesi ölçeği alt grupları

Fiziksel fonksiyon Fiziksel rol Duygusal rol Canlılık Ruhsal sağlık Sosyal fonksiyon Ağrı Genel sağlık

Tedavi süresi n (yıl)

Ortalama±Standart sapma

<1 10 1–5 25 5–10 20 >10 29 Toplam 84 <1 10 1–5 25 5–10 20 >10 29 Toplam 84 <1 10 1–5 25 5–10 20 >10 29 Toplam 84 <1 10 1–5 25 5–10 20 >10 29 Toplam 84 <1 10 1–5 25 5–10 20 >10 29 Toplam 84 <1 10 1–5 25 5–10 20 >10 29 Toplam 84 <1 10 1–5 25 5–10 20 >10 29 Toplam 84 <1 10 1–5 25 5–10 20 >10 29 Toplam 84

ANOVA p

Tukey p

64±21.6 0.549 75.8±21.8 72.3±27.1 69.5±22.1 71.4±23.1 22.5±41.6 0.117 60±45.1 57.5±42.2 44.8±46 49.7±45.2 20±42.2 0.125 46.7±44.1 56.7±43.4 35.6±41.7 42.1±43.6 30.5±13.4 0.035* 1 yıldan az - 1–5 yıl 52.4±24.6 p=0.043 54.3±21.7 1 yıldan az - 5–10 yıl 50.7±21.6 p=0.031 49.6±22.6 43.6±18.9 0.032* 1 yıldan az - 5–10 yıl 59.7±21.4 p=0.023 64.4±16.8 55.4±16.4 57.4±19.1 38.8±37 0.050 65±27.5 67.5±26.4 54.7±29.6 58.9±30.1 56±26.4 0.452 73±29.1 69.9±24.4 68.4±30.1 68.6±28.1 39±20.4 0.531 50.6±22.5 49.8±21.1 46.7±22.8 47.7±21.9

p<0.005, ANOVA, anlamlı gruplarda ikili karşıtırma Tukey testi ile yapılmıştır.

*

tik ilaçla kontrol altına alınabilmektedir.[16] Bununla birlikte hastaların yaklaşık %30’unda politerapiye rağmen nöbet kontrolü sağlanamamaktadır.[17] Tedavi başarısızlığının nedenlerinden birisi de hastalarda ilaç uyumunun iyi olmamasıdır ve ilaç uyumsuzluğu oranı epilepsi hastalarında yüksek

12

saptanmıştır.[18,19] Yapılan çalışmalarda epilepsi hastalarının %30–50’sinin verilen antiepileptik tedavilere uyum göstermediği bildirilmiştir.[9,20] İlaç tedavisine uyumsuzluk, hastalarda mortalite ve morbiditede artışa, yaşam kalitesinde ve üretkenlikte düşüklüğe sebep olmaktadır.[9,21]


Epilepsi Hastalarında İlaç Tedavisine Uyumun Yaşam Kalitesi Üzerine Etkileri

Epilepsi hastalarında etiketlenme korkusu ve unutkanlık gibi hastaya bağlı faktörler, yan etkiler, ilaç maliyetleri, sık ilaç içme ve kullanılan ilaç sayısı gibi tedaviyle ilişkili faktörler, nöbet tipi ve ciddiyeti gibi hastalıkla ilişkili faktörlerdir. İlaç uyumuna etki eden en önemli faktörler olarak görülmektedir.[22–25] Çalışmamıza katılan hastaların yaklaşık 2/3’ünün ilaç uyumunun iyi olmadığı saptandı. Epilepsi hastalarında ilaç uyumunun değerlendirildiği önceki çalışmalarda da antiepileptik tedavi uyumsuzluğunun, çalışmadan çalışmaya farklı olmakla beraber, %30–60 arasında olduğu gösterilmiştir.[6] Bu bağlamda çalışmamızda, hastaların ilaç uyumsuzluğu, literatürle benzer olarak değerlendirildi. İlaç uyumunun eksikliği, büyük oranda nöbet kontrolünün zafiyetiyle sonuçlanmaktadır. Nitekim bu çalışma sonucunda nöbet kontrolünün yeterli olmadığı hastaların ilaç uyumunun da iyi olmadığına kanaat edilmiştir.[26] Ayrıca çalışmamızda demografik özellikler ve hastalığa bağlı faktörler ayrı ayrı ilaç uyumu sonuçlarıyla karşılaştırılmış, orta ve düşük ekonomik düzeye sahip bireylerin ilaç uyumlarının kötü olduğu ortaya konmuştur.

reyin eğitim düzeyi, deneyimleri, öğrenme güçlükleri veya işi iyi yapmadaki bireysel yeteneklerini engelleyen diğer kognitif problemlerin olması iş bulmalarını engelleyen en önemli faktörlerdir.[29–31] Epileptik bireyin hastalığının yanı sıra bir de işsiz olması ya da düşük ücretle çalıştırılması ekonomik durumunu ve yaşam kalitesini oldukça düşürmektedir.[29,31–33] Çalışmamızda düzenli çalışan ile çalışmayan gruplar arasında yaşam kalitesi açısından anlamlı farklılık bulundu. Epilepsi hastalarında bir işte çalışıyor olmak yaşam kalitesini olumlu yönde etkileyen bir faktör olarak değerlendirildi. Bunun sebebi olarak da, hastalarının ekonomik gelirlerindeki artış dolayısıyla sosyal yaşantısının daha konforlu olması ve bu hastalarda ilaç uyumunun da yüksek olması olarak sıralayabiliriz.

Epilepsiye erken yakalanma ve erken tanı almanın özellikle bilişsel kayıpları arttırdığını ve böylelikle yaşam kalitesini azalttığını ifade eden çalışmalar mevcuttur.[27,28] Benzer şekilde epilepsi ile yaşam kalitesine yönelik olarak, 210 epileptik hasta ile yürütülmüş bir diğer çalışmada da, epileptik hastalarda yaşam kalitesi daha düşük olarak saptanmış ve bu araştırmada, kullanılan ilaçlara ne kadar erken başlanırsa yan etkilerine o kadar maruz kalındığı ve böylelikle hastalığın etkilerinin de daha uzun sürdüğü belirtilmiştir.[28] Bu bilgilerden farklı olarak, çalışmamız bulguları hastalığa yakalanma süresinin epilepsisi olan hastalarda yaşam kalitesi üzerinde herhangi bir etki sahibi olmadığını göstermiştir. Biz çalışmamızda ilaç kullanım süresi uzun olan hastaların yaşam kalitesi skorlarını daha düşük bulduk ve bu durum literatürle benzer olarak değerlendirilmiştir.

Etik Komite Onayı T.C. Genelkurmay Başkanlığı GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Baştabipliği’nin 28.03.2014 tarihli ve ETİK KRL: 149141-14/1539 sayılı kararıyla etik kurul onayı alınmıştır.

Diğer demografik ve hastalığa bağlı değişkenlerin ilaç uyumuna etkisi saptanmamıştır. Ayrıca tüm gruplar eşit dağıldığı için hastalığa ilişkin değişkenler bakımından ortaya konacak istatistiksel sonuçların demografik değişkenlere ait etkiden bağımsız olduğu düşünülebilir. Yapılan araştırmalar, epilepsi hastalarının genel popülasyona kıyasla iş bulmada daha çok sorun yaşayabileceğini göstermektedir. Epilepsili bireylere toplumun önyargılı bakışı, toplumsal etiketlenme, işyerlerinde epilepsiyle ilgili yanlış anlayışlar, güvenlikle ilgili kaygılar, iş yapabilme yeteneğindeki kayıplar, epilepsili bi-

Sonuç Sonuç olarak, hastalarda yeterli nöbet kontrolünün sağlanması hasta tedavilerinin uygun bir şekilde yönetimi, ilaç uyumunun etkin bir şekilde takip edilebilmesinin önemli olduğu bilinmelidir.

Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız. Çıkar Çatışması Bildirilmemiştir. Yazarlık Katkıları Konsept: B.G., M.T.K.; Dizayn: S.D., A.R.S.; Veri Toplama veya İşleme: B.G., M.T.K.; Analiz ve Yorumlama: M.F.Ö., M.T.K.; Literatür Arama: S.D., A.R.S.; Yazan: B.G., S.D.

Kaynaklar 1. Hirtz D, Thurman DJ, Gwinn-Hardy K, Mohamed M, Chaudhuri AR, Zalutsky R. How common are the “common” neurologic disorders? Neurology 2007;68(5):326–37. 2. Guekht AB, Mitrokhina TV, Lebedeva AV, Dzugaeva FK, Milchakova LE, Lokshina OB, et al. Factors influencing on quality of life in people with epilepsy. Seizure 2007;16(2):128–33. 3. Devinsky O. Clinical uses of the quality-of-life in epilepsy inventory. Epilepsia 1993;34 Suppl 4:S39–44. 4. Devinsky O, Baker G, Cramer J. Quantitative Measures of Assesment. In: Engel J, Pedley TA, editors. Epilepsy: A Comprehensive Textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 1107–13. 5. Devinsky O, Vickrey BG, Cramer J, Perrine K, Hermann B, Meador K, et al. Development of the quality of life in epilepsy inventory.

13


Epilepsi 2018;24(1):8-14

Epilepsia 1995;36(11):1089–104. 6. Meeberg GA. Quality of life: a concept analysis. J Adv Nurs 1993;18(1):32–8. 7. Padilla GV, Grant MM, Ferrell B. Nursing research into quality of life. Qual Life Res 1992;1(5):341–8. 8. Morisky DE, Green LW, Levine DM. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence. Med Care 1986;24(1):67–74. 9. Leppik IE. How to get patients with epilepsy to take their medication. The problem of noncompliance. Postgrad Med 1990;88(1):253–6. 10. Perucca P, Gilliam FG. Adverse effects of antiepileptic drugs. Lancet Neurol 2012;11(9):792–802. 11. Alanis-Guevara I, Peña E, Corona T, López-Ayala T, López-Meza E, López-Gómez M. Sleep disturbances, socioeconomic status, and seizure control as main predictors of quality of life in epilepsy. Epilepsy Behav 2005;7(3):481–5.

patient compliance. Ann Intern Med 1984;100(2):258–68. 21. Gomes Mda M, Maia Filho Hde S, Noé RA. Anti-epileptic drug intake adherence. The value of the blood drug level measurement and the clinical approach. Arq Neuropsiquiatr 1998;56(4):708–13. 22. Bandura A. Social foundations of thought an action: A social cognitive theory. Engelwood Cliffs, NJ: Prentice-Hall; 1986. 23. Buck D, Jacoby A, Baker GA, Ley H, Steen N. Cross-cultural differences in health-related quality of life of people with epilepsy: findings from a European study. Qual Life Res 1999;8(8):675–85. 24. Cramer JA, Perrine K, Devinsky O, Bryant-Comstock L, Meador K, Hermann B. Development and cross-cultural translations of a 31-item quality of life in epilepsy inventory. Epilepsia 1998;39(1):81–8. 25. Lazarus RS. From psychological stress to the emotions: a history of changing outlooks. Annu Rev Psychol 1993;44:1–21.

12. Baker GA, Gagnon D, McNulty P. The relationship between seizure frequency, seizure type and quality of life: findings from three European countries. Epilepsy Res 1998;30(3):231–40.

26. Gomes Mda M, Maia Filho Hde S, Noé RA. Anti-epileptic drug intake adherence. The value of the blood drug level measurement and the clinical approach. Arq Neuropsiquiatr 1998;56(4):708–13.

13. Baker GA, Jacoby A, Buck D, Stalgis C, Monnet D. Quality of life of people with epilepsy: a European study. Epilepsia 1997;38(3):353–62.

27. Helmstaedter C, Elger CE. Chronic temporal lobe epilepsy: a neurodevelopmental or progressively dementing disease? Brain 2009;132(Pt 10):2822–30.

14. Leidy NK, Elixhauser A, Vickrey B, Means E, Willian MK. Seizure frequency and the health-related quality of life of adults with epilepsy. Neurology 1999;53(1):162–6.

28. Suurmeijer TP, Reuvekamp MF, Aldenkamp BP. Social functioning, psychological functioning, and quality of life in epilepsy. Epilepsia 2001;42(9):1160–8.

15. Newton CR, Garcia HH. Epilepsy in poor regions of the world. Lancet 2012;380(9848):1193–201.

29. Alvarado L, Ivanovic-Zuvic F, Candia X, Méndez M, Ibarra X, Alarcón J. Psychosocial evaluation of adults with epilepsy in Chile. Epilepsia 1992;33(4):651–6.

16. Devinsky O. Definition and overview of intractable epilepsy. In: Schachter SC, Schomer DL, editors. The comprehensive evaluation and treatment of epilepsy: a practical guide. San Diego: San Diego Academic Press; 1997. p. 86–7. 17. Garnett WR. Antiepileptic drug treatment: outcomes and adherence. Pharmacotherapy 2000;20(8 Pt 2):191S–9. 18. Devinsky O. Patients with refractory seizures. N Engl J Med 1999;340(20):1565–70. 19. Leestma JE, Kalelkar MB, Teas SS, Jay GW, Hughes JR. Sudden unexpected death associated with seizures: analysis of 66 cases. Epilepsia 1984;25(1):84–8. 20. Eraker SA, Kirscht JP, Becker MH. Understanding and improving

14

30. Earl WL. Job stability and family counseling. Epilepsia 1986;27(3):215–9. 31. Jalava M, Sillanpää M, Camfield C, Camfield P. Social adjustment and competence 35 years after onset of childhood epilepsy: a prospective controlled study. Epilepsia 1997;38(6):708–15. 32. Elwes RD, Marshall J, Beattie A, Newman PK. Epilepsy and employment. A community based survey in an area of high unemployment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54(3):200–3. 33. Gilliam F, Kuzniecky R, Faught E, Black L, Carpenter G, Schrodt R. Patient-validated content of epilepsy-specific quality-of-life measurement. Epilepsia 1997;38(2):233–6.


Epilepsi 2018;24(1):15-20

DOI: 10.14744/epilepsi.2017.29863

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Antiepileptik Kullanan Epilepsi Hastalarında İnteriktal Kardiyak Repolarizasyon Süresi Sağlıklı Bireylerden Farklı Mıdır? Is Cardiac Repolarization Time Different Between Epilepsy Patients On Antiepileptic Drugs and Healthy Subjects?

Dr. Kezban ASLAN

Kezban ASLAN,1 Ali DENİZ,2 Turgay DEMİR,1 Buğra KARAASLAN,2 Hacer BOZDEMİR1 1 2

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Adana Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Adana

Özet Amaç: Epilepsi hastalarında ani kardiyak ölüm (SUDEP), peri-iktal ani kardiyopulmoner anormallikler sonucu gelişmektedir. Bu çalışmada monoterapi (karbamazepin [KBZ], okskarbazepin [OKZ], valproik asit [VPA]) alan epilepsi hastalarında QTmin, QTmax ve QTd değerlerini sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırarak, epilepsi ya da farklı antiepileptik ilaçların bu parametreler üzerindeki etkisini araştırmayı amaçladık. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya, antiepileptik ilaç olarak monoterapi kullanan epilepsi tanılı yaş ortalaması 32.7±11.4 (dağılım, 17–63 yıl) olan 78 (%51.3’ü kadın) hasta ve yaş ortalaması 36.3±13.6 (dağlım, 18-64 yıl) olan 71 (%56.3’ü kadın) sağlıklı birey dahil edildi. Elektrokardiyografide (EKG); en uzun ve en kısa QT intervalleri manuel olarak ölçüldü (QTmax, QTmin). Daha sonra her ikisi arasındaki fark (QTd) hesaplandı. Veriler “SPSS for Windows 21.0” paket programı kullanılarak gruplar karşılaştırıldı. Bulgular: QTmin, QTmax ve QTd hasta grubunda, kontrol grubuna göre daha uzundu (p<0.000, p<0.000, p=0.069, sırası ile). Ayrıca hasta grubunda 20 olguda uzun QT değerinin olduğu, sağlıklı hiç bir bireyde ise uzun QT olmadığı saptandı. Sonuç: Bu çalışma sonucunda, antiepileptik ilaç kullanan epilepsi hastalarında, kardiyak repolarizasyon parametrelerinin sağlıklı bireylerden farklı olduğu belirlendi. Bu nedenle epilepsi hastalarında takipler sırasında EKG değerlendirmesinin önemli olduğu görülmektedir. Anahtar sözcükler: EKG; epilepsi; SUDEP; QT dispersiyonu.

Summary Objectives: Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) is attributed to peri-ictal cardiopulmonary abnormalities. In the present study, epilepsy patients on monotherapy (carbamazepine [CBZ], oxcarbazepine [OXZ], valproic acid [VPA]) were compared with a healthy control group to investigate the effects of epilepsy and various antiepileptic drugs on QTmax, QTmin, and QTd. Methods: Seventy eight (51.3% females) epilepsy patients with a mean age of 32.7±11.4 (range, 17–63) years and 71 (56.3% female) healthy subjects with a mean age of 36.3±13.6 (range, 18–64) years participated in the study. The shorter and longer QT were measured by electrocardiography (ECG) and then differences between them (QTd) were calculated. SPSS for Windows 21.0 package software was used to compare the findings between groups. Results: QTmin (p<0.000), QTmax (p<0.000), and QTd (p=0.069) were longer in the epilepsy group than in the control group. On the other hand, we found that 20 epilepsy patients, and none of the control subjects, had a long QT. Conclusion: In this study, we found that cardiac repolarization parameters were different between epileptic and healthy subjects. These results showed the importance of ECG controls at follow-up of epilepsy patients. Keywords: ECG; epilepsy; SUDEP; QT dispersion.

© 2018 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2018 Turkish Epilepsy Society

Geliş (Submitted) : 12.07.2017 Kabul (Accepted) : 26.10.2017 İletişim (Correspondence): Dr. Kezban ASLAN e-posta (e-mail): kezbanaslan@hotmail.com

15


Epilepsi 2018;24(1):15-20

Giriş Epilepsi hastalarında ani kardiyak ölüm, SUDEP (sudden unexpected death in epilepsy), epilepsi içindeki ölümlerin %17’sinden sorumlu olup, epilepsi ilişkili ölümlerin en sık nedenidir.[1] SUDEP, peri-iktal dönemde kardiyorespiratuvar değişiklikler sonucu gelişebilmektedir. Bu değişiklikler içinde; bradiaritmi, A-V blok, apne ve/veya akut nörojenik pulmoner ödem gibi muhtemel nedenlerden söz edilmektedir.[2] Epilepsi hastalarında interiktal ve iktal kardiyak repolarizasyon anormallikleri sonrası SUDEP gelişebileceği bilinmektedir.[3–5] Özellikle iktal dönemde ventriküler taşiaritmiler kardiyak repolarizasyon anormalliğini gösterir bir bulgudur. [2] Elektrokardiyografide (EKG) kardiyak repolarizasyon anormallikleri; QT intervalinin uzaması, kısalması ya da QT dispersiyonunda artış ile tanımlanmaktadır.[2] Literatürde epilepsi hastalarında ait QT intervalleri hakkında farklı veriler görülmektedir. Drake ve ark.,[3] 75 epilepsi hastasına ait EKG’de, hasta grubu içinde QT intervallerinde anlamlı bir değişkenlik bulmazken, kontrol grubuna göre epilepsi hastalarında daha sık anormal EKG bulgusu ve hızlı ventriküler yanıtlı kalp hızlarının olduğunu vurgulamışlardır. Teh ve ark.[6] ise 70 epilepsi hastasını sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırmış ve QT intervalini epilepsi hastalarında kısa bulmuşlardır. Her iki çalışmada da hastalar monoterapi kullanmış olsa da QT intervalinin AEİ açısından farklılıklarına değinilmemiştir.[3,6] Bu çalışmadaki amaç, monoterapi alan epilepsi hastalarında, kardiyak repolarizasyon indeksine ait parametrelerin, AEİ kullanmayan yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş sağlıklı bireyler ile karşılaştırmaktır.

Gereç ve Yöntem Çalışmaya Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Epilepsi Polikliniği’nde, epilepsi tanısı ile takip edilmekte olan, çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılayan hastalar alındı. Dahil edilen hastaların dosya bilgilerinden nöbet başlama yaşı, hastalık süresi, kullandığı antiepileptik ilaçlar, antiepileptik ilaç kullanma süresi, nöbet tipi, nörolojik muayene, elektroensefalografi, serebral görüntüleme ve bu hastaların EKG traseleri geriye dönük olarak değerlendirildi. Epilepsi sınıflandırması elektroklinik veriler doğrultusunda uluslararası epilepsi sınıflandırmasına (ILAE1981) göre yapıldı.[7]

16

Çalışmada dahil edilme kriterleri: 1. En az bir yıl süre ile epilepsi tanısı olup monoterapi (karbamazepin, valproik asit, okskarbazepin) ilaç kullanıyor olması, 2. Kullanmakta olduğu ilaç en az bir yıl önce başlanmış, dozu değiştirilse dahi ilaç değişikliğine gidilmemiş ve devam ediliyor olması, 3. Epilepsi poliklinik dosyasında son üç ay içerisinde çekilmiş EKG trasesi olması, 4. Madde, alkol ve sigara kullanımının olmaması. Çalışmadan dışlama kriterleri: 1. Diyabetes Mellitus (DM), aterosklerotik kalp hastalığı, atrioventriküler blok, atriyal fibrilasyon, kardiyak pil, konjestif kalp yetersizliği, kardiyomyopati, hipotiroidi, hipertiroidi, kronik böbrek yetersizliği, serebrovasküler hastalık tanılarının olması, 2. Ritm düzenleyici ya da selektif serotonin/noradrenalin geri alım inhibitörü (SSRI, SNRI) vb. ilaç kullanıyor olması. 3. Nöbet tipinin sınıflandırılmamış olması. 4. Nörodejeneratif bir hastalık sonucu gelişen epilepsi sendromuna sahip olması. Sağlıklı ve dışlama kriterleri bulunmayan, yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş kişiler sözel olarak bilgilendirip onayları alınarak EKG incelemeleri yapılmış ve kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edilmiştir. Elektrokardiyografik inceleme ve değerlendirme: Çalışmaya, son üç ay içerisinde poliklinik muayenesi sırasında EKG çekilen ve kriterlere uygun olan hastalar dahil edildi. Hastaların EKG’leri; 20 dakika istirahat sonrası, supin pozisyonunda, süpürme hızı 25 mm/sn ve 1 mV/cm olacak şekilde kayıt edildi. Elektrokardiyografi verilerinin değerlendirilmesi ve parametrelerin hesaplanması, olgular hakkında klinik ve laboratuvar sonuçları hakkında ön bilgisi olmayan kardiyolog tarafından yapıldı. Göğüs ve ekstremite elektrotları içerisinde en uzun ve en kısa QT intervalleri manüel olarak ölçüldü (QTmax, QTmin). Daha sonra her ikisi arasındaki fark (QTd) hesaplandı. İstatistiksel analiz Tüm değişkenler için normaliteler kontrol edildi. Veri bilgi dağılımı normal olmayan sonuçlar için uygun nonparametrik testler seçildi. Gruplar arası normal dağılımı karşılaştırmak için “student t-test” ve ”one way ANOVA” ve normal dağılımı olmayan veriler için ise “Mann-Whitney U


Antiepileptik Kullanan Epilepsi Hastalarında İnteriktal Kardiyak Repolarizasyon Süresi Sağlıklı Bireylerden Farklı Mıdır?

test” ve “Kruskal-Wallis test” kullanıldı. Gruplar arası katogorik değişkenler için analiz ki-kare testi ya da Fisher’in kesin tesi uygulandı. Sonuçlar, ortalama±standart sapma (minimum-maksimum) olarak verildi. Bağımlı değişkenleri etkileyen risk faktörlerini belirlemek için lineer regresyon analiz kullanıldı. Lineer regresyon analizi için QTmin, QTmax ve QTd bağımlı değişken olarak kabul edildi ve analiz için üç farklı model geliştirildi. Antiepileptik ilaç, nöbet tipi, antiepileptik kullanma süresinin bağımlı değişkenler üzerindeki etkisine bakıldı. Hasta grubu ile sağlıklı kontrol grubu arasındaki kardiyak repolarizasyon indeks parametreleri istatistiksel olarak karşılaştırıldı. Antiepileptik ilaçlar, nöbet tipi, antiepileptik kullanma süresi, hastalık süresi, nöbet sıklığının kardiyak repolarizasyon indeksi üzerindeki etkisine bakıldı. Tüm verilerin istatistiksel analizi Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc., New York, ABD) 21.0 paket programı kullanılarak yapıldı.

Bulgular Çalışmaya hasta grubundan yaş ortalamaları 32.7±11.4 (dağılım, 17–63) yıl olan 78 (%51.3’ü kadın) ve sağlıklı kontrol grubundan 36.3±13.6 (dağılım, 18–64) olan 71 (%56.3’ü kadın) olan kişi dahil edildi. Çalışma grubuna dahil edilenlerin demografik bulguları Tablo 1’de özetlenmiştir. Hasta grubundakilerin nöbet etyolojisinde; %29.5 (n=23) kafa travması, %16.7 (n=13) febril konvülziyon, %16.7 (n=13) zor doğum, %2.5 (n=2) santral sinir sistemi enfeksiyonu, %2.5 (n=2) intrakranyal yer kaplayıcı lezyon, %17.9 (n=14) ailede epilepsi öyküsünün olduğu öğrenildi. Elektroensefalografi (EEG) bulguları içinde hastaların %12.8’inde (n=10) normal, %35.9’unda (n=28) fokal yavaş aktivite, %11.5’inde (n=9) fokal epileptik ya da sekonder jeneralize olan aktif epileptik, %26.9’unda (n=21) subkortikal özellikte aktif epileptik ya da yavaş aktivite paroksizmleri, %3.8’inde (n=3) yavaş aktivitenin yer aldığı diffüz zemin ritmi düzensizliği, %9’unda (n=7) ise bitemporosantral paroksizmal aktivite bozukluğu belirlendi. On beş hastanın radyolojik görüntü-

Tablo 1. Hasta ve kontrol grubunun demografik ve klinik özellikleri Cinsiyet (Kadın/Erkek) Yaş** QTmin** QTmax** QT dispersion [QTd]** Nöbet başlama yaşı** Hastalık süresi (yıl)** AEİ* kullanma süresi (yıl)**

Hasta grubu Kontrol grubu Toplam (n=78) (n=71) (n=149) 40/38 32.7±11.4 (17–63) 387.5±25.2 (320–443) 426.3±30.6 (352–501) 39.1±21.5 (8–121) 18.4±10.5 (1–50) 11.6±9.2 (1–36) 9.69±8.6 (1–36)

40/31 36.3±13.6 (18–64) 349.0±26.8 (320–400) 382.2±28.8 (320–440) 32.7±21.2 (0–80)

Sayı (n)

80/69 34.8±12.6 (17–64) 386.6±32.01 (320–443) 405.3±36.9 (320–501) 36.0±21.5 (0–121)

p 0.32 0.5 0.000 0.000 0.069

Oran (%)

Antiepileptik ilaçlar Karbamazepin 37 47.4 Valproik asit 26 33.3 Okskarbazepin 15 19.2 Nöbet tipi Parsiyel epilepsi 47 60.3 Primer jeneralize epilepsi 31 39.7 Nörolojik muayene Normal 53 67.9 Hafif–orta mental Retardasyon 15 19.2 Taraf asimetrisi olan (piramidal, serebellar, duyu vb) 10 12.8 AEİ: Antiepileptik ilaç. **(Verilen değerler): Ortalama±Standart Sapma (minimum-maksimum).

*

17


Epilepsi 2018;24(1):15-20

Tablo 2. Nöbet tiplerine ve antiepileptik ilaçlara göre elektrokardiyografik veriler

QTmin

QTmax

QTd

Ort.±SS (min-maks)

Ort.±SS (min-maks)

Ort.±SS (min-maks)

Nöbet tipi Parsiyel epilepsi 387.1±26.04 (331–443) 421.7±31.9 (352–472) Jeneralize epilepsi 385.6±24.5 (320–430) 433.3±27.7 (391–501) p 0.1 0.8 Antiepileptik ilaçlar Karbamazepin 387.5±26.2 (339–443) 426.7±28.9 (370–472) Valproik asit 384.6±28.3 (320–430) 430.6±33.1 (352–501) Okskarbazepin 387.1±17.5 (353–412) 417.5±30.8 (372–474) p 0.90 0.42

34.5±19.6 (8–90) 45.9±22.8 (15–121) 0.02 39.2±19.1 (8–81) 43.9±25.5 (15–121) 30.4±17.9 (13–73) 0.15

Ort.: Ortalama; SS: Standart sapma; Min: Minimum; Maks: Maksimum.

lemesinin olmadığı, radyolojik incelemesi olan hastaların %63.5’inde (n=40) normal bulgular, %36.5 (n=23) enfarkt, lökoareozis, lakün vb, %9.5 (n=3) yer kaplayıcı lezyon, %1.5 (n=1) heteretopi belirlendi. Çalışma grubumuzda ortalama hastalık süresi 11.6±9.2 (dağılım, 1–36) yıl ve ilaç kullanım süresinin 9.69±8.6 (dağılım, 1–36) yıl olduğu görülmektedir. Antiepileptik ilaç ve hastalık süresi değerlendirildiğinde; hasta grubunda 24 hastanın ≤2 yıldan daha az süredir AEİ kullandığı ve sadece 18 hastanın hastalık süresinin yine ≤2 yıldan az olduğu dikkati çekmiştir. Elektrokardiyografide hasta grubunda QTmin ve QTmax, kontrol grubuna göre daha uzun (p<0.000 her iki değer için) olduğu saptandı. QTd ise hasta grubunda sağlıklı gruba göre daha uzun olsa da istatistiksel açıdan anlamlı olmadığı dikkati çekti (p=0.06) (Tablo 2). Antiepileptik ilaçların kardiyak repolarizasyon paremetreleri üzerine etkileri açısından anlamlı bir fark tespit edilmedi (Tablo 2) (p=0.15). QTd değerinin erkeklerde kısmen daha uzun olduğu (E/K: 37.3 msn/ 34.9 msn, p=0.53) belirlendi. Çalışmaya dahil edilen tüm olgular içinde sadece epilepsi hasta grubunda bulunan 20 olguda QTmax değerinin 450 msn’den uzun saptandı (p<0.000). Bununla birlikte kontrol grubunda 27, hasta grubunda ise bir hastada QT süresi <320 msn’den kısa olduğu (p<0.000) dikkati çekti. Nöbet tipi açısından irdelendiğinde, primer jeneralize özellikte nöbet geçiren hastalarda QTd anlamlı düzeyde uzamış olduğu belirlendi (Tablo 2). Nöbet başlama yaşı, hastalık süresi ve ilaç kullanma süresi-

18

nin QTmin, QTmax ve QTd arasında anlamlı bir ilişki oluşturmadığı belirlendi (r= -0.19, -0.15, -0.08; 0.08, 0.076, -0.074; 0.02, 0.12, -0.12, sırası ile). Lineer regresyon analizinde bağımsız faktörler içinde kullanılan antiepileptik ilaç, nöbet tipi, antiepileptik kullanma süresine ait faktörlerin olduğu denklemler sonucunda, nöbet tipinin QTmax ve QTd üzerinde bağımsız risk faktorü olduğu belirlendi (p=0.05, 0.007 sırası ile). Takiplerde hastaların %71.8’inde (n=56) nöbetler kontrol altında iken, %24.4’ünde (n=19) nöbet sıklığında %50’den fazla azalma, %3.8 (n=3) ise nöbet sıklığı ilaç başlangıç dönemine göre kısmi azalma (<% 30) olduğu tarif edildi. Nöbet sıklığı ile QTmin, QTmax ve QTd arasında istatistiksel yönden anlamlı bir ilişki olmadığı saptandı (p=0.2; 0.6; 0.2).

Tartışma Bu çalışmada, AEİ ilaç kullanan epilepsi hastalarında, kardiyak repolarizasyon indeks göstergesi olan QT intervallerinin (QTmin, QTmax, QTd), sağlıklı bireylere göre daha uzun olduğu belirlenmiştir. Çalışmamızda monoterapi olarak karbamazepin (CBZ), okskarbazepin (OXC) ve valproik asit (VPA) kullanan epilepsi hastalarında; QTmin, QTmax değerlerinin sağlıklı kontrol gruplarından istatistiksel olarak anlamlı düzeyde uzun olduğu saptandı (Tablo 1). QTd ise istatistiksel düzeyde anlamlı olmasa da sağlıklı bireylerden daha uzun olduğu gözlendi. Kortikal ağların, kardiyovasküler fonksiyonlar ile ilişkili olduğu daha once tanımlanmıştır.[8] İnme ve subaraknoid kanama sonrası gelişen kardiyak ritm anormallikleri bu konuya


Antiepileptik Kullanan Epilepsi Hastalarında İnteriktal Kardiyak Repolarizasyon Süresi Sağlıklı Bireylerden Farklı Mıdır?

örnek gösterilebilir. İnme geçiren hastalarda hayati tehlike yaratabilen QT uzaması, multifokal ve bigemine ventriküler atımlar, ventriküler taşikardi şeklinde görülebilmektedir. [9] Naggar ve ark.[10] kontrol edilemeyen nöbetlerin SUDEP açısından önemli bir risk faktörü olduğu deneysel çalışmada göstermişlerdir. Sık nöbet geçiren deneklerde, 7–11 ay sonra QT dipersiyonunda artış ve fibrozis olmadan ekzantrik kardiyak hipertrofi olduğunu saptanmıştır.[10] Düzeltilmiş QT intervali QTC (Bazett fromülü ile düzeltilmiş), erkeklerde >450 msn, kadınlarda >460 msn olması uzamış QT, <320 msn altında olduğunda kısa QT sendromu olarak tanımlanmaktadır.[11] Bu şekli ile bizim çalışmamızda hasta grubunda 20 hastada uzun QT bulguları saptanmıştır. Kontrol grubunda ise hiç bir hastada uzun QT belirlenmemiştir. Epilepsi hastalarında SUDEP gelişiminde risk faktörleri arasında; uzun hastalık süresi, yetersiz nöbet kontrolü, politerapi kullanması, epilepsi cerrahisi sonrası nöbetlerin kontrol altına alınmaması gösterilmiştir.[12] Bizim çalışmamızda AEİ kullanım süresi, hastalık süresi ile nöbet sıklığının QTmin, QTmax, QTd değerleri arasında istatistiksel olarak ilişki göstermediği belirlenmiştir. Antiepileptik ilaçların QT dispersiyonuna etkisi ile ilgili literatürde yeterince veri bulunmamaktadır. Epilepsi hastalarında QTc (kalp hızına göre düzeltilmiş QT intervali) intervalinin, kontrol gruplarına göre normal değerler arasında seyrettiği,[3] kısaldığı[6] ya da uzadığını[13] belirten çalışmalar bulunmaktadır. Fenitoin, fenobarbital ve valproik asite ait SUDEP olgu çalışmasında, herhangi bir ilacın daha sık neden olduğu şeklinde bir sonuç gösterilmemiştir. Fenitoinin özellikle hızlı intravenöz kullanımı sırasında QT uzamasına neden olarak atrioventriküler (AV) blok yaptığı bilinmektedir. Karbamazepin ise başlandığında AV iletimi yavaşlattığı ve relatif olarak artmış sempatik ton, sempatik ve parasempatik fonksiyonlarda süpresyonu ile sonuçlandığı vurgulanmıştır.[14,15] Valproik asitin EKG parametreleri üzerindeki etkisi daha çok psikiyatri çalışmalarında raporlanmıştır. Kurt ve ark.[16] VPA kullanan bipolar bozukluk hastalarda QTd değerinde kısalma göstermişlerdir. Acciavatti ve ark.[17] ise psikotrop ilaç kullanan 1059 psikiyatri hastaları arasında, VPA kullananlarda, T dalga tepe-sonlanma süresinde yine kısalma olduğu gösterilmiştir. Bizim çalışmamızda hastaların %47.4’ü karbamazepin (KBZ), %33.3 valproik asit (VPA) ve %19.2’si okskarbazepin (OKZ) kullanmaktaydılar. Her üç ilacın istatistiksel açıdan QTmin, QTmax ve QTd üzerinde an-

lamlı bir etkisi olmadığını saptadık. Ancak VPA’nın, diğer antiepileptik ilaçlara göre QT intervallerini daha çok etkilediği gözlenmektedir (Tablo 2). Primer jeneralize epileptik nöbetleri olan hastalarda QTd değerinin parsiyel epileptik nöbetleri olan hastalara göre daha uzun olduğu dikkati çekmiştir (p=0.02). Yine regresyon analizi ile nöbet tipinin, QT uzamasında bağımsız risk faktörü olduğunu belirledik. Bizim çalışmamızın aksine, Drake ve ark. [3] QT intervalinin kompleks parsiyel epilepsili hastalarda, kontrol grubuna göre daha uzun olduğunu raporlamışlardır. Bununla birlikte AEİ kullanan hastalarda QT intervalinin epilepsi hastalarında normal değerler arasında seyrettiği,[3] kısaldığı[6] ya da uzadığını[13] belirten farklı çalışmalar olduğu bilinmektedir. Lotufo ve ark.[5] meta-analiz çalışmasında, AEİ kullanan epilepsi hastalarında, sempatovagal aktivitenin özellikle yüksek sempatik aktivite yönünde olduğu vurgulamışlardır. Devinsky ve ark.[18] ise uzun QT sendromunda genetik yatkınlığın olduğu, bununla birlikte bazı genetik kökenli epilepsi hastalarında da genetik anormalliğin kardiyak ritim bozukluğuna yatkınlık oluşturdunu ön görmüşlerdir. Bizim çalışmamızda, primer jeneralize özellikte nöbet paterni olan hastalarda genetik inceleme yapılmamıştır. Bu bulgular ile epilepsi hastalarında gözlenen QT uzamasının genetik yönü hakkında yorum yapılamamıştır. Elektrokardiyografi verilerinin, AEİ tedavisi başlanmadan önce ve takipler sonrasında karşılaştırılmaması çalışmamızın kısıtlı yönünü oluşturmaktadır. Bu çalışmada, her ne kadar hastalık süresi, nöbet sıklığı, antiepileptik ilaçlar (CBZ, VPA, OXC) ve AEİ kullanma süresinin kardiyak repolarizasyon parametreleri üzerinde etkisi olmadığı gösterilmiş olsa da, sık nöbet geçiren ve bazı antiepileptik ilaç kullanan hastalarda aralıklı olarak EKG inceleme yapılmalıdır. Etik Komite Onayı Alınmıştır. Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız. Çıkar Çatışması Bildirilmemiştir. Yazarlık Katkıları Konsept: K.A.; Dizayn: K.A., A.D., T.D.; Veri Toplama veya İşleme: K.A..; Analiz ve Yorumlama: K.A., A.D., T.D., B.K.; Literatür Arama: K.A., A.D., T.D.; Yazan: K.A., A.D.

19


Epilepsi 2018;24(1):15-20

Kaynaklar 1. Scorza FA, Arida RM, Cysneiros RM, Terra VC, Sonoda EY, de Albuquerque M, et al. The brain-heart connection: implications for understanding sudden unexpected death in epilepsy. Cardiol J 2009;16(5):394–9. 2. Surges R, Taggart P, Sander JW, Walker MC. Too long or too short? New insights into abnormal cardiac repolarization in people with chronic epilepsy and its potential role in sudden unexpected death. Epilepsia 2010;51(5):738–44. 3. Drake ME, Reider CR, Kay A. Electrocardiography in epilepsy patients without cardiac symptoms. Seizure 1993;2(1):63–5. 4. Espinosa PS, Lee JW, Tedrow UB, Bromfield EB, Dworetzky BA. Sudden unexpected near death in epilepsy: malignant arrhythmia from a partial seizure. Neurology 2009;72(19):1702–3. 5. Lotufo PA, Valiengo L, Benseñor IM, Brunoni AR. A systematic review and meta-analysis of heart rate variability in epilepsy and antiepileptic drugs. Epilepsia 2012;53(2):272–82. 6. Teh HS, Tan HJ, Loo CY, Raymond AA. Short QTc in epilepsy patients without cardiac symptoms. Med J Malaysia 2007;62(2):104–8. 7. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. From the Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981;22(4):489–501. 8. Oppenheimer S. Cerebrogenic cardiac arrhythmias: cortical lateralization and clinical significance. Clin Auton Res 2006;16(1):6–11. 9. Colivicchi F, Bassi A, Santini M, Caltagirone C. Cardiac autonomic derangement and arrhythmias in right-sided stroke with insular involvement. Stroke 2004;35(9):2094–8. 10. Naggar I, Lazar J, Kamran H, Orman R, Stewart M. Relation of

20

autonomic and cardiac abnormalities to ventricular fibrillation in a rat model of epilepsy. Epilepsy Res 2014;108(1):44–56. 11. Schimpf R, Borggrefe M, Wolpert C. Clinical and molecular genetics of the short QT syndrome. Curr Opin Cardiol 2008;23(3):192–8. 12. Velagapudi P, Turagam M, Laurence T, Kocheril A. Cardiac arrhythmias and sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP). Pacing Clin Electrophysiol 2012;35(3):363–70. 13. Dogan EA, Dogan U, Yildiz GU, Akilli H, Genc E, Genc BO, et al. Evaluation of cardiac repolarization indices in well-controlled partial epilepsy: 12-Lead ECG findings. Epilepsy Res 2010;90(12):157–63. 14. Lathers CM, Schraeder PL, Weiner FL. Synchronization of cardiac autonomic neural discharge with epileptogenic activity: the lockstep phenomenon. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1987;67(3):247–59. 15. Isojärvi JI, Ansakorpi H, Suominen K, Tolonen U, Repo M, Myllylä VV. Interictal cardiovascular autonomic responses in patients with epilepsy. Epilepsia 1998;39(4):420–6. 16. Kurt E, Emul M, Ozbulut O, Guler O, Erdur F, Sağlam H, et al. Is valproate promising in cardiac fatal arrhythmias? Comparison of P- and Q-wave dispersion in bipolar affective patients on valproate or lithium-valproate maintenance therapy with healthy controls. J Psychopharmacol 2009;23(3):328–33. 17. Acciavatti T, Martinotti G, Corbo M, Cinosi E, Lupi M, Ricci F, et al. Psychotropic drugs and ventricular repolarisation: The effects on QT interval, T-peak to T-end interval and QT dispersion. J Psychopharmacol 2017;31(4):453–60. 18. Devinsky O, Hesdorffer DC, Thurman DJ, Lhatoo S, Richerson G. Sudden unexpected death in epilepsy: epidemiology, mechanisms, and prevention. Lancet Neurol 2016;15(10):1075–88.


Epilepsi 2018;24(1):21-26

DOI: 10.14744/epilepsi.2017.19327

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Epilepsi Hastalarında Yaşam Kalitesinin Değerlendirilmesi ve Psikiyatrik Tanılarının Gözden Geçirilmesi Evaluation of Life Quality in Epilepsy Patients and Review of Psychiatric Diagnosis

Dr. Aylin BİCAN DEMİR

Aylin BİCAN DEMİR,1 Pınar UZUN USLU,1 Gülfer ATASAYAR,1 Oğuzhan KILINÇEL,2 Cengiz AKKAYA,2 İbrahim BORA1 1 2

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Bursa

Özet Amaç: Epilepsili hastalarda, yaşamdan beklentilerle fiziksel, psikolojik ve sosyal kısıtlılık durumları arasındaki uyum ve dengenin derecesi yaşam kalitesinin düzeyini de belirlemektedir. Bu çalışmada, epilepsili hastalarda yaşam kalitesi, psikiyatrik tanıları ile anksiyete ve depresyon üzerine etkisini araştırmayı hedefledik. Gereç ve Yöntem: Epilepsi polikliniğinde anamnezleri, nörogörüntülemeleri, EEG’leri ve nöropsikometrik testleri ve psikiyatri konsültasyonları yapılan toplam 161 epilepsi hastası çalışmaya alındı. Hastalara SF-36 yaşam ölçeği, HAS ve HDS uygulandı. Bulgular: Nöbetlerin %30’u (49/161) jeneralize başlangıçlı tonik-klonik-miyoklonik nöbet, %29’u (48/161) fokal başlangıçlı motor nöbet, %23’ü (35/161) fokal başlangıçlı iki taraflı tonik-klonik nöbet, %18’i (29/161) fokal başlangıçlı non-motor nöbet olarak belirlenmiştir. DSM-IV’e göre psikiyatri tanıları sırasıyla 41’inde depresif mizaçlı uyum bozukluğu, 38’inde majör depresif bozukluk, 12’sinde konversif bozukluk, 12 distimik bozukluk, beş hafif düzey mental retardasyon, dört hastada başka türlü adlandırılamayan psikolojik bozukluk, üç obsesif kompülsif bozukluk şeklindeydi. Sonuç: Epilepsi de en sık gözlenen psikiyatrik bozukluğun da özellikle depresyon (%9–22) başta olmak üzere afektif hastalıklar olduğu bilinmektedir. Bizim çalışmamızda da hastalarda depresyon en sıklıkla rastlanan ko-morbid durum olup yaşam kalitesi ölçeğinde hastaların belirgin kayıp olduğu dikkati çekmiştir. Yapılan kontrollerde hastaların eşlik eden sosyal ve psikiyatrik sorunlarına saptamak gerekli durumlarda psikiyatri konsültasyonu istemek, hastaların yaşam kalitesini arttırmada nöbet kontrolü kadar önemlidir. Anahtar sözcükler: Anksiyete; depresyon; epilepsi; yaşam kalitesi.

Summary Objectives: The degree of harmony and balance between expectancies from life as well as physical, psychological, and social limitations determine the level of life quality in epilepsy patients. In our study, the aim was to research on the quality of life, psychiatric diagnosis of epilepsy patients, and the effects of anxiety and depression. Methods: A total of 161 epileptic patients, in whom medical history was obtained in the outpatient epilepsy clinic, and neuroimaging assessment, EEG, and neuro-psychometric tests were performed together with psychiatry consultation, were enrolled in the study. SF-36, HAS, and HDS were performed in the patients. Results: Of all patients enrolled in the study, 30% (49/161) had generalized-onset tonic-clonic-myoclonic seizures, 29% (48/161) had focalonset motor seizures, 23% (35/161) had focal-onset bilateral tonic-clonic seizure, and 18% (29/161) had focal-onset non-motor seizures. The psychiatric diagnoses were depressive adjustment disorder in 41, major depressive disorder in 38, conversion disorder in 12, dysthymic disorder in 12, mild mental retardation in 5, mental disorders not otherwise specified in 4, and obsessive compulsive disorder in 3 patients, according to DSM-IV criteria. Conclusion: To identify the accompanying social and psychiatric disorders of patients and to consult with psychiatry when necessary during follow-up are as important as seizure control for increasing the quality of life of patients. Keywords: Anxiety; depression; epilepsy; quality of life.

© 2018 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2018 Turkish Epilepsy Society

Geliş (Submitted) : 09.08.2017 Kabul (Accepted) : 18.09.2017 İletişim (Correspondence): Dr. Aylin BİCAN DEMİR e-posta (e-mail): aylinbican@mynet.com

21


Epilepsi 2018;24(1):21-26

Giriş Epileptik nöbetler beyindeki nöronların anormal ve yoğun deşarjları sonucu ortaya çıkan, şuur değişiklikleri ile birlikte olan ya da olmayan; motor, duyusal, otonomik ya da psişik semptomlarla karakterize bir durumdur. Epilepsi ortalama 4-10/1000’lik hayat boyu prevalans ile en sık görülen nörolojik hastalıklardan biridir.[1,2] Epilepsi kronik bir hastalık olup, bu hastalarda birincil hedef nöbetlerin kontrol altına alınmasıdır. Ancak bu hastaların bir diğer başlıca problemi eşlik eden psikiyatrik bozuklukların varlığıdır. Sıklıkla görülen psikososyal problemlerin depresyon, anksiyete ve düşük benlik saygısı olduğu saptanmıştır.[3,4] Bu problemler hastaların yaşam kalitesini etkilemektedir. Dünya Sağlık Örgütü’nün tanımına göre, yaşam kalitesi, sadece hastalık veya sakatlık halinin olmaması değil, bireyin fiziksel, ruhsal ve sosyal olarak tam bir iyilik hali içinde olmasıdır.[5] Bu nedenle epilepsi hastalığına eklenen psikiyatrik hastalıkların belirlenmesi ve uygun tedavi yöntemleri ile iyileştirilmesi yaşam kalitesini arttırmak açısından giderek önem kazanmaktadır. Bu çalışmada, epilepsili hastalarda, yaşam kalitesi, psikiyatrik tanıları ile anksiyete ve depresyon üzerine etkisini araştırmayı hedefledik.

Gereç ve Yöntem Bu çalışmaya Uludağ Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı, Epilepsi Polikliniğine 2013–2016 yıllarında başvuran, öyküleri doğrultusunda psikiyatrik komorbidite eşlik ettiği düşünülüp psikiyatri konsültasyonu istenmiş olan, 161 epilepsi hastası geriye dönük olarak incelendi. Taranan hastaların mevcut Hamilton Depresyon ve Anksiyete, SF36 ölçekleri gözden geçirildi. Epilepsi polikliniğince takip edilen hastaların dosyalarından nöbet tipleri 2017 ILAE sınıflamasına göre belirlendi.[6] Nöbet tiplendirmesi yapılan hastaların psikiyatri hekimi tarafından yapılarak saptanmış olan psikiyatrik komorbiditeleri ve bunların birbiri ile ilişkisi gözden geçirildi. Uygulanan Ölçekler: Hamilton Depresyon ve Anksiyete Ölçeği Hamilton Depresyon Ölçeği (HAM-D) hastada depresyonun düzeyini ve şiddetini ölçer. Görüşmeci tarafından uygulanır. On yedi maddeden oluşur. Hamilton tarafından 1960 yılında geliştirilmiştir. Türkçe geçerlilik güvenilirlik çalışması Akdemir ve ark.[7] tarafından 1996 yılında yapılmıştır. Hamilton

22

Anksiyete Ölçeği (HAM-A): Anksiyete düzeyi ile belirti dağılımını belirlemek ve şiddet değişimini ölçmeye yarayan, toplam 14 sorudan oluşan, beşli likert tipi ölçüm sağlayan ve klinik gözlemci tarafından uygulanan bir ölçektir. Yazıcı ve ark.[8] tarafından Türkçe formunun geçerlilik ve güvenilirlik araştırması yapılmıştır. Yaşam Kalitesi Ölçeği (SF-36) Yaşam kalitesi ölçeği (SF36) kişinin sağlık durumunu değerlendirebilen sık kullanılan ve iyi bilinen ölçeklerdendir. Ölçek 36 maddeden oluşur ve sekiz boyutta ölçüm sağlamaktadır. Bunlar; fiziksel fonksiyon (10 madde), fiziksel sorunlara bağlı rol kısıtlaması (4 madde), ağrı (2 madde), sosyal fonksiyon (2 madde), mental sağlık (5 madde), emosyonel durumuna bağlı rol kısıtlaması (3 madde), enerji (4 madde) ve genel sağlık anlayışıdır (5 madde). Bu ölçeğin Türkçe geçerlilik ve güvenirlik çalışması yapılmıştır. Değerlendirme bazı maddeler dışında Likert tipi yapılmakta ve son 4 hafta göz önünde bulundurulmaktadır. Alt ölçekler sağlık durumunu 0–100 arasında değerlendirir ve 0 kötü sağlık durumunu, 100 iyi sağlık durumunu gösterir. Bedensel hastalığı olanlarda yaşam kalitesinin değerlendirilmesinde kullanılabileceği bildirilmektedir.[9–11] İstatistiksel analiz Verilerin analizi “SPSS for Windows 13.0” paket programıyla yapıldı. Verilerin tanımlanmasında sayı, yüzde, ortalama±standart sapma değerleri kullanıldı. Gruplar arası karşılaştırmalarda Mann-Whitney U testi, değişkenler arası ilişkinin değerlendirilmesinde Pearson korelasyon testi kullanıldı. P<0.05 düzeyi istatistik olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular Hastaların demografik özellikleri Tablo 1’de gösterilmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastaların %53’ü kadın idi. Hastaların ortalama yaşları 47 olarak saptandı. Nöbetlerin %30’u (49/161) jeneralize başlangıçlı tonik-klonik-miyoklonik nöbet, %29’u (48/161) fokal başlangıçlı motor nöbet, %23’ü (35/161) fokal başlangıçlı iki taraflı tonik-klonik nöbet, %18’i (29/161) fokal başlangıçlı non-motor nöbet olarak belirlendi. Hastaların 98’i kombine antiepileptik, 63’ü monoterapi şeklinde antiepileptik tedavi almaktaydı. Psikiyatrik konsültasyon ve değerlendirme sonucu DSM-IV e göre çalışma grubunda en sık görülen psikiyatrik hastalığın %25 (41) ile depresif mizaçlı uyum bozukluğu olduğu saptandı. SF-36 yaşam kalitesi ölçeği ile yapılan değerlendirmede kadınlarda (Tablo 2) fiziksel fonksiyon, fiziksel sorunlara bağlı


Epilepsi Hastalarında Yaşam Kalitesinin Değerlendirilmesi ve Psikiyatrik Tanılarının Gözden Geçirilmesi

Tablo 1. Hastaların demografik özellikleri, nöbet tipleri ve saptanan psikiyatrik komorbiditeleri

n

Kadın Erkek Ortalama yaş Nöbet tipleri Jeneralize başlangıçlı tonik-klonik miyoklonik nöbet Fokal başlangıçlı motor nöbet Fokal başlangıçlı bilateral tonik-klonik nöbet Fokal başlangıçlı non-motor nöbet DSM-IV e göre psikiyatrik tanıları Normal Depresif mizaçlı uyum bozukluğu Majör depresif bozukluk Konversiyon Distimi Hafif mental retardasyon Başka yerde sınıflandırılamayan psikotik bozukluk Obsesif kompulsif bozukluk

85 53 76 47 47

Epilepsili hastalara uygulanan Hamilton Anksiyete ve Depresyon ölçeği sonucunda kadın hastalarda (Tablo 3) primer jeneralize nöbetleri olan hastalarda depresyon, kompleks parsiyel ve sekonder jeneralize nöbetleri olanlarda ise hem depresyon hem anksiyete saptandı (p<0.001).

%

SF-36 yaşam kalitesi ölçeği ile yapılan değerlendirmede erkeklerde (Tablo 4) fiziksel durum ve fonksiyon, ağrı ve mental sağlık parametrelerinde anlamlı sonuçlar saptanmadı. Ancak sekonder jeneralize nöbetleri olan hastaların fiziksel sorunlara bağlı rol kısıtlaması ve sosyal fonksiyonlarında olan düşüklük anlamlı olarak saptandı (p<0.001). Farklı epilepsi gruplarının tümünde yer alan erkeklerin genel sağlık maddeleri, enerji ve emosyonel durumuna bağlı rol kısıtlaması açısından sonuçları anlamlıydı (p<0.001).

49 48

30 29

35 29

23 18

46 41 38 12 12 5

30 25 24 7 7 3

4 3

2.1 1.9

rol kısıtlaması, ağrı, sosyal fonksiyon, mental sağlık parametrelerinde anlamlı sonuçlar saptanmadı. Ancak basit ve

Epilepsili hastalara uygulanan Hamilton Anksiyete ve Depresyon ölçeği sonucunda erkek hastalarda (Tablo 5), jeneralize başlangıçlı tonik-klonik-miyoklonik nöbet, fokal başlangıçlı motor nöbet ve fokal başlangıçlı iki taraflı tonik-klonik nöbet nöbetleri olanların depresyon açısından sonuçları anlamlı bulundu (p<0.001). Fokal başlangıçlı non-motor nöbetleri olanların ansiyete ve depresyon açısından sonuçları anlamlı bulunmadı (p>0.05). Ayrıca erkek hastaların herhangi bir epilepsi grubunda anksiyete varlığı anlamlı olarak saptanmadı (p>0.05).

kompleks parsiyel ile sekonder jeneralize nöbetleri olan kadınlarda genel sağlık maddelerinde düşüklük anlamlı olarak saptandı (p<0.001). Farklı epilepsi gruplarının tümünde yer alan kadınların enerji ve emosyonel durumuna bağlı rol kısıtlaması açısından sonuçları anlamlıydı (p<0.001).

Tartışma Epilepsi hastaları normal popülasyona göre psikopatoloji açısından daha yüksek riske sahiptir. Çalışmamızda epilepsi-

Tablo 2. Kadınlar için SF-36 alt ölçekleri değerlendirilmesi Kadınlarda SF-36 Ölçütleri Fiziksel fonksiyon Fiziksel sorunlara bağlı rol kısıtlanması Ağrı Genel sağlık Enerji Sosyal fonksiyon Emosyonel duruma bağlı rol kısıtlanması Mental sağlık

Jeneralize başlangıçlı Fokal başlangıçlı tonik-klonik- motor nöbet miyoklonik nöbet

Fokal başlangıçlı iki taraflı tonik-klonik nöbet

Fokal başlangıçlı non-motor nöbet

p

Ort.±SS Ort.±SS Ort.±SS Ort.±SS 53.8±16.54

52.43±17.01

55.0±18.83

60.0±27.76

0.802

51.4±12.34 50.8±10.05 53.21±11.12 52.10±18.6 0.676 56.44±21.1 55.11±19.95 53.19±18.65 59.11±11.25 0.734 54.46±20.05 36.38±18.75 45+65±19.67 39.12±09 0.001 24.32±11.54 24.84±10.23 22.09±12.23 19.12±09 0.001 42.3±11.01 49.4±15.50 51.4±32 50.02±0.9 0.961 21.4±12.34 41.4±10.23

16.4±12.34 43.4±11.0

31.4±12.34 44.12±10.87

11.4±12.34 46.4±19.43

0.001 0.934

SF-36: Yaşam Kalitesi Ölçeği; Ort.: Ortalama; SS: Standart sapma.

23


Epilepsi 2018;24(1):21-26

Tablo 3. Kadınlarda anksiyete ve depresyon oranları Kadın hastalar

Hamilton Anksiyete Ölçeği

Jeneralize başlangıçlı tonik-klonik-miyoklonik nöbet (n=41) Fokal başlangıçlı motor nöbet (n=39) Fokal başlangıçlı non-motor nöbet (n=20) Fokal başlangıçlı bilateral tonik-klonik nöbet (n=17)

Hamilton Depresyon Ölçeği

8.70±3.13 11.34±3.85 p>0.05 p<0.001 12.85±2.90 10.05±3.40 p<0.001 p<0.001 6.33±2.94 6.19±1.64 p>0.05 p>0.05 10.52±2.36 9.70±2.18 p<0.001 p<0.001

Tablo 4. Erkekler için SF-36 alt ölçekleri değerlendirilmesi Erkeklerde SF-36 Ölçütleri Fiziksel fonksiyon Fiziksel sorunlara bağlı rol kısıtlanması Ağrı Genel sağlık Enerji Sosyal fonksiyon Emosyonel duruma bağlı rol kısıtlanması Mental sağlık

Jeneralize başlangıçlı tonik-klonik- miyoklonik nöbet

Fokal başlangıçlı motor nöbet

Fokal başlangıçlı non-motor nöbet

Fokal başlangıçlı iki taraflı tonik-klonik nöbet

Ort.±SS Ort.±SS Ort.±SS 51.12±11.12

p

Ort.±SS

56.15±21.12

54.30±11.12

61.4±12.34 56.60±11.1 44.41±10.10 21.16±16.55 42.3±11.01

60.2±21.04 63.21±09.98 52.99±16.65 53.19±12.45 34.58±21.39 46+01±20.01 22.43±11.45 21.07±10.53 49.4±15.50 51.4±32

42.10±11.19 0.001 53.19±11.01 0.679 29.19±11 0.001 16.19±39 0.001 30.02±0.9 0.001

21.4±12.34 52.45±11.86

16.4±12.34 54.23±10.05

11.4±12.34 54.24±16.65

31.4±12.34 53.6±14.9

52.60±12.23

0.655

0.001 0.661

SF-36: Yaşam Kalitesi Ölçeği; Ort.: Ortalama; SS: Standart sapma.

Tablo 5. Erkeklerde anksiyete ve depresyon oranları Erkek hastalar Jeneralize başlangıçlı tonik-klonik-miyoklonik nöbet (n=41) Fokal başlangıçlı motor nöbet (n)=39 Fokal başlangıçlı non- motor nöbet (n=20) Fokal başlangıçlı bilateral tonik-klonik nöbet (n=17) li hastaların %70’ine psikiyatrik bir komorbidite eşlik ettiği görülmüştür. Birinci basamak sağlık hizmetlerine başvuran erişkin epilepsi tanısı alan hastalarla yapılan bir çalışmada Klinik Görüşme Çizelgesi (Clinical Interview Schedule, CIS) ile psikiyatrik hastalık oranlarına bakılmış ve 82 hastanın 37’sinde psikiyatrik hastalık saptanmıştır.[12] Manchanda ve ark.nın[13] 71 tedaviye dirençli epileptik hastayı Genel Sağlık

24

Hamilton Anksiyete Ölçeği

Hamilton Depresyon Ölçeği

8.70±3.13 11.34±3.85 p>0.05 p<0.001 12.85±2.90 10.05±3.40 p<0.001 p<0.001 6.33±2.94 6.19±1.64 p>0.05 p>0.05 10.52±2.36 9.70±2.18 p<0.001 p<0.001 Anketi (General Health Questionnaire) ile değerlendirdikleri çalışmada ise %45 oranında psikiyatrik bozukluk saptanmıştır. Currie ve ark.[14] yaptıkları bir çalışmada 666 epilepsi hastasından 375’ini (%56) normal, 127’sini (%19) anksiyöz, 71’ini (%11) deprese, 47’sini (%7) agresif, 41’ini (%6) obsesif ve 38’ini (%6) şiddetli affektif bozukluk olarak saptamışlardır.


Epilepsi Hastalarında Yaşam Kalitesinin Değerlendirilmesi ve Psikiyatrik Tanılarının Gözden Geçirilmesi

Çalışmamızda epilepsi hastalarında yüksek saptanan psikiyatrik komorbidite oranının psikiyatrik semptomlar açısından şüphelenilerek psikiyatri konsültasyonu istenmiş olan hastaların dahil edilmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Epilepside artmış psikopatoloji riskini açıklayabilecek etkenler nörobiyolojik etkenler, psikososyal etkenler, ilaçlara bağlı etkenler olarak üçe ayrılabilir.[15] Nörobiyolojik etkenler; epilepsiye sebep olan patolojiler, nöbet tipi ve nöbet sayısı, hastalık süresi, hastalık başlangıç yaşı, nöbet kontrolünün olup olmaması iken, psikososyal etkenler; hastalığın kronik bir hastalık olması, düşük sosyoekonomik düzey, düşük eğitim düzeyi, hastalık nedeniyle toplum tarafından ayrımcılığa uğrama, “nöbet gelecek” korkusu olarak sayılabilir. İlaçlara bağlı etkenler ise kullanılan antiepileptik ilacın mekanizması, sayısı, süresi ve ilaç etkileşimi gibi nedenlerdir. Epilepsi hastalığının kişinin yaşam kalitesini etkilediği pek çok çalışma ile bildirilmiştir.[16,17] Türkiye’de yapılan bir çalışmanın verilerinde nöbet sıklığı, depresyon varlığı ve halsizlik epilepsi hastalarında yaşam kalitesini en fazla etkileyen faktörler olarak saptanmıştır.[18] Parsiyel başlayıp sekonder jeneralize nöbet geçirenlerin diğer nöbet tiplerine göre yaşam kalitesi, depresyon, anksiyete ve aile desteği yönünden daha kötü durumda oldukları gözlenmiştir. Bizim çalışmamızda da SF-36 ile değerlendirilen epilepsili hastaların yaşam kalitesinde özellikle genel sağlık problemleri, enerji kaybı ve emosyonel durumuna bağlı rol kısıtlanmaları saptandı. Epilepsili hastalarda eklenen psikiyatrik bozukluğun da yaşam kalitesine olan olumsuz etkisi bilinmektedir.[19,20] Bu nedenle hastalar epilepsiye eşlik edebilecek psikiyatrik durumlar açısıdan iyi değerlendirilmelidirler. Swinkels ve ark.[21] yaptıkları çalışmada epilepsili olgularda anksiyete bozukluklarının bir yıllık prevalansı %25, duygudurum bozukluklarının bir yıllık prevalansı %19 olarak saptanmıştır. Tellez­-Zenteno ve ark.[22] tarafından yapılan toplum kökenli bir çalışmada epilepsili olgularda yaşam boyu duygudurum bozuklukları ve anksiyete bozuklukları prevalansları benzer olarak bulunmuştur (%24.4, %22.8). Bizim çalışmamızda epilepsili tüm hasta gruplarında duygudurum bozukluğu oranları yapılan toplum çalışmaları ile benzer iken, özellikle kompleks parsiyel ve sekonder jeneralize nöbetleri olan kadın hastalarda anksiyetenin yüksek saptanmasına rağmen tüm epilepsili erkek hasta grubunda anksiyetenin anlamlı bulunmaması yapılacak çalışmalarda kadın ve erkek hastaların anksiyete açısından ayrı değerlendirilmesi gerekliliğini düşündürmüştür.

Toplum-bazlı araştırmalardan elde edilen veriler, epilepsi de depresif bozuklukların prevalans oranlarını %20–%22 aralığında rapor etmektedirler. Üçüncü basamak tedavi merkezleri veya cerrahi programlar gibi seçilmiş popülasyonlarda ise, prevalans oranı daha da yüksektir ve %30 ile %50 arasında seyretmektedir. Bizim çalışmamız da bu yüksek prevalans sonuçları ile korelasyon saptanmıştır. Bu farklılığın epilepsinin şiddeti ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir.[23] Sonuç Epilepsi hastalarında nöbet kontrolü birincil hedeftir. Ancak epilepside görülebilecek psikiyatrik komorbitelerin saptanması ve tedavi edilmesi hastalara fiziksel iyiliğin yanı sıra ruhsal ve sosyal iyilik hali de kazandırmaktadır. Bu nedenle yapılan kontrollerde hastaların eşlik eden sosyal ve psikiyatrik sorunlarını saptamak, gerekli durumlarda psikiyatri konsültasyonu istemek, hastaların yaşam kalitesini arttırmada nöbet kontrolü kadar önemlidir. Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız. Çıkar Çatışması Bildirilmemiştir. Yazarlık Katkıları Konsept: A.B.D., İ.B., C.A.; Dizayn: A.B.D., İ.B., C.A.; Veri Toplama veya İşleme: A.B.D., P.U.U., G.A.; Analiz ve Yorumlama: A.B.D., İ.B., C.A.; Literatür Arama: A.B.D., P.U.U., G.A.; Yazan: A.B.D., C.A., P.U.U.

Kaynaklar 1. Hauser WA, Hesdorffer DC. Epilepsy: Frequency, causes, and consequences. Landover: Epilepsy Foundation of America; 1990. 2. Sander JW, Shorvon SD. Epidemiology of the epilepsies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;61(5):433–43. 3. Ferrie CD, Robinson RO, Panayiotopoulos CP. Psychotic and severe behavioural reactions with vigabatrin: a review. Acta Neurol Scand 1996;93(1):1–8. 4. Collings JA. Epilepsy 1990;31(2):165–70.

and

well-being.

Soc

Sci

Med

5. Fidaner H, Billington R, Eser E, Elbi H. Yaşam kalitesi ve ruh sağlığı. 34. Ulusal Psikiyatri kongresi Bilimsel Çalmalar Özet Kitabı: 1998; s. 53–6. 6. Fisher RS, Cross JH, French JA, Higurashi N, Hirsch E, Jansen FE, et al. Operational classification of seizure types by the International League Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 2017;58(4):522–30. 7. Akdemir A, Örsel S, Dağ İ. Hamilton depresyon derecelendirme

25


Epilepsi 2018;24(1):21-26

ölçeği: Bazı psikometrik ve ICD-10 depresyon tanısı ile karşılaştırılması. 2. Bahar Sempozyumu Poster Bildiri: 1998.

Comorbid psychiatric disorder in chronic epilepsy: recognition and etiology of depression. Neurology 1999;53(Suppl 2):3–8.

8. Yazıcı MK, Demir B, Tanrıverdi N, Karaağaoğlu E, Yolaç P. Hamilton Anksiyete Değerlendirme Ölçeği, değerlendiriciler arası güvenirlik ve geçerlik çalışması. Türk Psikiyatri Dergisi 1998;9(2):114–7.

16. Arnston P, Drodge D, Norton R, Murray E. The perceived psychosocial consequences of having epilepsy. In: Whitman S, Hermann B, editors. Psychopathology in Epilepsy: Social Dimensions. Buchingham: Open Universty Pres; 1986. p. 144–61.

9. Ware JE, Snow KK, Kosinski M, Gandek B. SF-36 Health Survey Manual and Interpretation Guide. Boston: New England Medical Center, the Health Institute; 1993.

17. Djibuti M, Shakarishvili R. Influence of clinical, demographic, and socioeconomic variables on quality of life in patients with epilepsy: findings from Georgian study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(5):570–3.

10. Ware JE Jr, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care 1992;30(6):473–83. 11. Koçyiğit H, Aydemir Ö, Ölmez N, Memiş A. Kısa Form-36 (KF36)’nın Türkçe Versiyonunun Güvenilirliği ve Geçerliliği. İlaç ve Tedavi Dergisi 1999;12:102–6. 12. Edeh J, Toone BK. Antiepileptic therapy, folate deficiency, and psychiatric morbidity: a general practice survey. Epilepsia 1985;26(5):434–40. 13. Manchanda R, Schaefer B, McLachlan RS, Blume WT. Interictal psychiatric morbidity and focus of epilepsy in treatment-refractory patients admitted to an epilepsy unit. Am J Psychiatry 1992;149(8):1096–8. 14. Currie S, Heathfield KW, Henson RA, Scott DF. Clinical course and prognosis of temporal lobe epilepsy. A survey of 666 patients. Brain 1971;94(1):173–90. 15. Wiegartz P, Seidenberg M, Woodard A, Gidal B, Hermann B.

26

18. Şenol V, Soyuer F, Arman F. Erciyes Üniversitesi Nöroloji Polikliniğine Başvuran Yetişkin Epilepsi Hastalarının Sosyo-Demografik, Klinik Özellikleri ve Depresyonla İlişkisi. Turk J Neurol 2007;13(4):259–66. 19. Blumer D. Psychiatric aspects of intractable epilepsy. Adv Exp Med Biol 2002;497:133–47. 20. Hermann BP, Seidenberg M, Bell B. Psychiatric comorbidity in chronic epilepsy: identification, consequences, and treatment of major depression. Epilepsia 2000;41 Suppl 2:S31–41. 21. Swinkels WA, Kuyk J, van Dyck R, Spinhoven P. Psychiatric comorbidity in epilepsy. Epilepsy Behav 2005;7(1):37–50. 22. Tellez-Zenteno JF, Patten SB, Jetté N, Williams J, Wiebe S. Psychiatric comorbidity in epilepsy: a population-based analysis. Epilepsia 2007;48(12):2336–44. 23. Mulo M. Epilepsy and Depression: Clinical Problems and Therapeutic Approaches. Epilepsi 2012;18(3):1–8.


Epilepsi 2018;24(1):27-32

DOI: 10.14744/epilepsi.2017.65477

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Tedaviye Dirençli Epilepsi Hastalarında Zonisamidin Etkinliği ve Güvenilirliği: 3. Basamak Merkezin Klinik Deneyimi Safety and Efficacy of Zonisamide in Refractory Epilepsy Patients: Clinical Experience From a Tertiary Center

Dr. Songül ŞENADIM

Songül ŞENADIM, Sezin ALPAYDIN BASLO, Betül TEKİN GÜVELİ, Hüseyin SARI, H. Dilek ATAKLI

SBÜ Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İstanbul

Özet Amaç: Zonisamid (ZNS), parsiyel ve jeneralize nöbetleri olan epilepsi hastalarının tedavisinde kullanılan yeni nesil bir antiepileptik ajandır. Bu çalışmanın amacı hastanemiz takipli dirençli epilepsi hastalarının tedavisinde ZNS’nin güvenilirliğini ve etkinliğini araştırmaktır. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya, ZNS tedavisi altında olan, 45 dirençli epilepsi hastası dahil edildi. Altı aydan kısa süre ZNS tedavisi altında olan hastalar dışlandı. Yaş, cinsiyet, nöbet tipleri, muayene bulguları, manyetik rezonans görüntüleme, elektroensefalografi bulguları, eş zamanlı kullanılan ZNS dışı antiepileptik ilaç sayısı, nöbet sıklığında azalma ve ilaç yan etkileri kaydedildi. Bulgular: Yaşları ortalama 34.3±9.3 yıl olan 39 hasta değerlendirildi. Hastaların %74.4’ünde kompleks parsiyel nöbet (KPN) ve jeneralize tonik klonik nöbet (JTKN), %10.3’ünde yalnızca JTKN, %7.7’sinde yalnızca KPN, %5.2’sinde JTKN ve miyokloni, %2.6’sında ise JTKN, absans ve miyokloni mevcuttu. İzlemde 39 hastanın 19’unda, ilaç yan etkisi, nöbet sıklığında değişme olmaması ya da artış olması nedeniyle tedavinin sonlandırıldığı görüldü. Yirmi hasta tedaviye yanıt vermişti. Nöbet sıklığı; bir hastada %25; beş hastada %50; yedi hastada %75 oranında azalmıştı. Üç hastada nöbetsizlik sağlanmıştı. Dört hastada ise nöbet sıklığında bir değişiklik olmamasına rağmen nöbet süresi kısalmıştı. Tedaviye yanıtlı hastalar 7–80 ay arasında değişen sürelerde 100–400 mg/gün değişen dozlarda ZNS kullanmaktaydı. Sonuç: Zonisamid, merkezimizde dirençli epilepsi hastalarının ekleme tedavisinde güvenli, tolere edilebilir ve etkin bir seçenek olmuştur. Anahtar sözcükler: Antiepileptik ilaç; epilepsi; zonisamid.

Summary Objectives: Zonisamide (ZNS) is a newer generation antiepileptic drug used against partial and generalized seizures. The aim of this study was to investigate the safety and efficacy of ZNS in refractory epilepsy patients under clinical follow-up in our center. Methods: A total of 45 patients were found eligible. Six patients observed for less than six months were excluded. Age, gender, seizure types, neurological examination, magnetic resonance imaging, EEG features, number of concomitant antiepileptic drugs, seizure reduction, and adverse effects were noted. Results: The remaining 39 patients, with a mean age of 34.3±9.3 years, were evaluated. The seizure types were complex partial seizure (CPS) and generalized tonic-clonic seizure (GTCS) in 74.4%, GTCS in 10.3%, CPS in 7.7%, GTCS and myoclonia in 5.2%, and GTCS, absence and myoclonia in 2.6% patients. Nineteen of the 39 patients stopped treatment due to aggrevated seizures, unchanged seizure frequency, or side effects. A seizure frequency reduction of 25% was noted in 1, 50% in 5, and 75% in 7 patients. Three patients became seizure-free. Shortening of the seizure period was noted in four patients. Good clinical response was achieved in between 7-80 months’ long treatment with 100–400 mg/day doses. Conclusion: ZNS is used as a safe, tolerable, and effective add-on alternative therapy for refractory epilepsy patients in our center. Keywords: Antiepileptic drug; epilepsy; zonisamide.

© 2018 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2018 Turkish Epilepsy Society

Geliş (Submitted) : 21.06.2017 Kabul (Accepted) : 16.12.2017 İletişim (Correspondence): Dr. Songül ŞENADIM e-posta (e-mail): songulsenadim@gmail.com

27


Epilepsi 2018;24(1):27-32

Giriş Zonisamid (ZNS), 1,2-benzizoksazol-3-metansülfonamid, benzersiz bir kimyasal yapıya sahip olan benzizoksazol türevi yeni nesil antiepileptik ilaçlardan biridir. 1970’lerde bulunan ve güçlü antikonvülzan etkinliklere sahip olduğu keşfedilen bu sulfonamidin bilinen diğer antiepileptik ilaçlarla etkileşimi az ve etki mekanizması geniş ve çeşitlidir.[1–4] Voltaj bağımlı sodyum ve T-tipi kalsiyum kanallarını bloke ederek nöbet yayılımını engellediği düşünülmektedir.[4–6] GABA aracılı nöronal inhibisyonu module ederek ikincil glutamat salınımını engellediği bildirilmiştir.[7] Zonisamid, aynı zamanda dopamin, 5-HT ve asetilkolin metabolizmasını değiştirebilen karbonik anhidraz zayıf inhibitörüdür.[4,8] Peroral kullanılmaktadır. Alınan gıdalardan bağımsız tama yakın absorbe edilmekte, mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %100 olarak bilinmektedir. Doz bağımlı farmakokinetik etki gösterir. ZNS, %40–50 oranında plazma proteinlerie bağlanır. Karaciğerde metabolize olur, böbrek yolu ile elimine edilir. Eliminasyonunun yaklaşık %50’si CYP3A4 aracılı metabolizma ile sağlanır. Asetilasyon ise metabolizmanın %20’sinden sorumludur. Metabolizma sonucu ortaya çıkan metabolitler antikonvülsan aktiviteden yoksundur.[4,9,10] Zonisamid, psikiyatrik hastalıkların tedavisi için sentezlenen 1,2-benzizoksazol türevlerinin rutin testi sırasında 1974 yılında tesadüfi olarak keşfedilmiştir. 1989’da Japonya’da, 1992’de Güney Kore’de, 2000’de ABD’de, 2005’te Avrupa’da klinik kullanım için onaylanmıştır.[4] Zonisamid, Türkiye’de 2008 yılında parsiyel ve jeneralize nöbetleri olan epilepsi hastalarında ekleme tedavisi olarak onaylanmıştır. Monoterapide kullanım onayını ise 20 Şubat 2013’te almıştır. Bilinen başlıca yan etkileri somnolans, baş dönmesi, iştahsızlık, bulantı ve kusma, başağrısı, konsantrasyon güçlüğü, halsizlik, ajitasyon, psikoz ve diplopidir.[4] Bu çalışmanın amacı, merkezimiz epilepsi polikliniklerimizden takipli dirençli epilepsi hastalarında ZNS’nin güvenilirlik ve etkinliğini araştırmaktır.

Gereç ve Yöntem Ekim 2015–Mayıs 2017 tarihleri arasında SBÜ Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Epilepsi Poliklinikleri’nde ZNS tedavisi başlanmış 45 dirençli epilepsi hastası geriye dönük değerlendirildi. Altı aydan daha az süreyle ZNS tedavisi alan altı hasta sürenin yetersiz olabileceği düşünülerek çalışmadan

28

çıkarıldı. Zonisamid almakta olan tüm hastalar politerapi altındaydı. Yaş, cinsiyet, anne-baba akrabalığı, febril konvülziyon öyküsü, nöbet başlangıç yaşı, nöbet tipi, nörolojik muayene bulguları, kranyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulguları, elektroensefalografi (EEG) özellikleri (normal, jeneralize ve/veya fokal anomaliler), ZNS dışında kullanılan antiepileptik ilaç sayısı, ZNS öncesi ve sonrası nöbet sıklığı ve yan etkiler kaydedildi. Çalışma, SBÜ Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Yerel Etik Komitesi tarafından onaylandı.

Bulgular Çalışmaya alınan 39 hastanın %43.6’sı (n=17) kadın, yaş ortalaması 34.3±9.3 (19–56 yıl)’tü. Hastaların %74.4’ünde (n=29) kompleks parsiyel nöbet (KPN) ve jeneralize tonik klonik nöbetler (JTKN), %10.3’ünde (n=4) sadece JTKN, %7.7’sinde (n=3) sadece KPN, %5.2’sinde (n=2) JTKN ve miyokloni, %2.6’sında (n=1) JTKN, absans ve miyokloni mevcuttu. Hastaların %20.5’inde (n=8) febril konvülziyon öyküsü vardı. %17.9’unda (n=7) anne-baba akrabalığı tanımlanmıştı (dört hastanın 1. derece, bir hastanın 2. derece, iki hastanın uzak akrabalık). Hastaların %33.3’ü (n=13) mental retardeydi. İlk şikayetlerinin başladığı yaş ortalama 9.5±10.8 (1–40 yıl) idi. Elektroensefalografide, hastaların %35.9’unda (n=14) fokal nöronal hipereksitabilite bulguları, %15.4’ünde (n=6) jeneralize epileptiform anomaliler, %15.4’ünde (n=6) jeneralize yavaşlama, %17.9’unda (n=7) jeneralize yavaşlama ve fokal nöronal hipereksitabilite bulguları, %7.7’sinde (n=3) fokal yavaşlama ve fokal nöronal hipereksitabilite, %7.7’sinde (n=3) multifokal nöronal hipereksitabilite bulguları gözlendi. Kraniyal MRG %35.9 (n=14) olguda normal, olguların %25.6’sında (n=10) tek taraflı mezial temporal skleroz (MTS), %12.8’inde (n=5) neonatal hipoksik iskemik bulgular, %7.7’sinde (n=3) ameliyat sonrası ensefalomalazi, %5.1’inde (n=2) araknoid kist, %5.1’inde (n=2) kortikal displazi, %2.6’sında (n=1) lökodistrofi, %2.6’sında (n=1) iki taraflı MTS, %2.6’sında (n=1) iskemik inmeye bağlı sekel lezyon varlığını gösterdi. Hastalarımız valproik asit (VPA), karbamazepin (CBZ), levatirasetam (LEV), lamotrijin (LTG), okskarbazepin (OXC), klonazepam (CLZ), lakozamid (LCM), fenobarbital (PB), topiramat (TPM), vigabatrin (VGB) ilaçlarını kullanmaktaydı. Çalışmaya dahil edilen 39 hastanın klinik ve demografik özellikleri Tablo 1’de özetlenmiştir.


Tedaviye Dirençli Epilepsi Hastalarında Zonisamidin Etkinliği ve Güvenilirliği

Tablo 1. Hastaların klinik ve demografik özellikleri

Sayı (n) Oran (%)

Cinsiyet Kadın 17 Erkek 22 Yaş (yıl), (Ort.±SS) 34.3±9.3 Nöbet tipleri KPN ve JTKN 29 JTKN 4 KPN 3 JTKN ve miyokloni 2 JTKN, absans nöbetler ve miyokloni 1 Febril konvülziyon öyküsü Evet 8 Hayır 31 Anne-baba akrabalığı Evet 7 Hayır 32 Manyetik rezonans görüntüntüleme Normal 14 Tek taraflı MTS 10 Neonatal hipoksik iskemik bulgular 5 Ameliyat sonrası Ensefalomalazi 3 Kortikal displazi 2 Araknoid kist 2 Lökodistrofi 1 İki taraflı MTS 1 İskemik inmeye bağlı lezyon 1 Elektroensefalografi Fokal nöronal hipereksitabilite 14 Jeneralize epileptiform deşarj 6 Jeneralize yavaşlama 6 Jeneralize yavaşlamave fokal nöronal hipereksitabilite 7 Multifokal nöronal hipereksitabilite 3 Fokal yavaşlama ve fokal nöronal hipereksitabilite 3

43.6 56.4 – 74.4 10.3 7.7 5.2 2.6 20.5 79.5 17.9 82.1 35.9 25.6 12.8 7.7 5.1 5.1 2.6 2.6 2.6 35.9 15.4 15.4 17.9 7.7 7.7

KPN: Kompleks parsiyel nöbet; JTKN: Jeneralize tonik klonik nöbetler; MTS: Mezial temporal skleroz; Ort.: Ortalama; SS: Standart sapma.

Zonisamid, hastaların %12.8’inde (n=5) ikinci, %61.5’inde (n=24) üçüncü, %23.1’inde (n=9) dördüncü ve %2.6’sında (n=1) beşinci ilaç olarak başlanmıştı. Zonisamid ikinci ilaç olarak başlanan hastalardan dördü CBZ, biri VPA; üçüncü ilaç olarak başlanan hastaların 11’i CBZ + LEV, üçü VPA + CBZ, üçü VPA + LEV, ikisi VPA + LTG, biri CBZ + LTG, biri VPA +

OXC, biri VPA + CLZ, biri CBZ + CLZ, biri LEV + LTG; dördüncü ilaç olarak başlanan hastalardan ikisi VPA + CBZ + LEV, biri CBZ + LEV + LCM, biri VPA + CBZ + VGB, biri CBZ + LEV + LTG, biri CBZ + LEV + PB, biri CBZ + LEV + TPM, biri CBZ + LCM + TPM, biri VPA + LCM + TPM; beşinci ilaç olarak başlanan hasta ise LTG + OXC + LCM + PB kullanmaktaydı. İlaç yan etkisi 39 hastanın dördünde (%10.2) tanımlanmıştı. Bu olgulardan üçünün tedavisi yan etkiler sebebiyle sonlandırıldı. Diplopi, gün içinde uyuklama hali, psikoz görülen yan etkilerdi. İki hastamızda diplopi ortaya çıkmıştı. Bu hastanın biri kadın biri erkek olup, nöbet tipi KPN ve JTKN, ZNS dışındaki ilaçları VPA + CBZ + LEV ve LTG + OXC + LCM + PB idi. Bu iki hastanın birinin tedavisi yan etki nedeniyle sonlandırıldı. Diğer hastanın ZNS tedavisine, diplopi çok kısa süreli olduğu ve nöbet kontrolünde fayda sağlandığı için devam edildi. Hastalarımızdan birinde gün içinde aşırı uyuklama nedeniyle tedavi kesildi. Bu hasta erkek olup, nöbet tipi KPN ve JTKN, tedavisi CBZ + LEV + PB idi. Hastalarımızın bir diğerinde tam nöbet kontrolü sağlanmasına rağmen ortaya çıkan psikotik bulgular nedeniyle ZNS tedavisi sonlandırıldı. Bu hasta erkek olup, nöbet tipi KPN ve JTKN, tedavisi CBZ + LEV idi. İlaç yan etkisi nedeni ile tedavisi sonlandırılan hastalar dışında kalan 36 hastadan, dördünün tedavisi nöbet sıklığında artış, 12’sinin tedavisi ise nöbet sıklığında değişme olmaması üzerine sonlandırıldı. Nöbet sıklığında artış görülen hastaların, biri kadın üç tanesi erkek olup nöbet tipleri KPN ve JTKN idi. Bu hastaların kullandığı ilaçlar CBZ + LEV + LCM, VPA + CBZ + VGB, CBZ + LEV + LTG ve CBZ idi. Nöbet sıklığında değişme olmayan 12 hastanın nöbet tipleri KPN + JTKN (n=8), KPN (n=2) ve JTKN (n=2) idi. Bu hastaların üçü VPA + CBZ, ikisi CBZ + LEV’i kullanırken diğerleri CBZ, CBZ + CLZ, LEV + LTG, VPA + CBZ + LEV, CBZ + LEV + TPM, CBZ + LCM + TPM, VPA + LCM + TPM kullanıyordu. Zonisamid ekleme tedavisinden fayda gören 20 hasta vardı. Bir hastada (%2.7) %25; beş hastada (%13.8) %50; yedi hastada (%19.4) %75 oranında nöbetlerde azalma görüldü, üç hastada (%8.3) ise nöbetsizlik sağlandı. Tam nöbetsizlik sağlanan hastaların yaşları sırasıyla dört hastada (%11.1) nöbet sayısı değişmemekle beraber nöbet süreleri kısaldı ve hastalar bu nedenle tedaviyi sürdürdüler. En az altı ay boyunca ZNS ekleme tedavisi alan dirençli epilepsi hastalarının %51.3’ünde nöbet sıklığının %25–100 oranında azaldığı veya nöbet sürelerinin kısaldığı saptandı. Tam nöbetsizlik

29


Epilepsi 2018;24(1):27-32

Tartışma

Tablo 2. ZNS başlanan hastaların kullandığı antiepileptik ilaçlar* Antiepileptik ilaçlar CBZ VPA CBZ + LEV VPA + LEV VPA + CBZ VPA + LTG CBZ + LTG VPA + OXC VPA + CLZ CBZ + CLZ LEV + LTG VPA + CBZ+LEV CBZ + LEV + LCM VPA + CBZ + VGB CBZ + LEV + LTG CBZ + LEV + PB CBZ + LEV + TPM CBZ + LCM + TPM VPA + LCM + TPM LTG + OXC + LCM + PB

n=39

n=20

4 2 1 1 11 8 3 3 3 – 2 2 1 1 1 1 1 1 1 – 1 – 2 – 1 – 1 – 1 – 1 – 1 – 1 – 1 – 1 1

*İlk sütunda ZNS eklenentüm hastalar, ikinci sütunda ZNS’ye devam eden hasta sayıları verilmişir. ZNS: Zonisamid; CBZ: Karbamazepin; VPA: Valproik asit; LEV: Levatirasetam; LTG: Lamotrijin; OXC: Okskarbazepin; CLZ: Klonazepam, LCM: Lakozamid; PB: Fenobarbital; TPM: Topiramat; VGB: Vigabatrin.

sağlanan hasta oranımız %8.3 idi. Bu üç hastanın yaşları 24, 27 ve 28 yıldı. Zonisamid tedavisine devam eden hastaların nöbet tipleri 14 hastada KPN + JTKN, iki hastada JTKN, iki hastada JTKN + miyokloni, bir hastada KPN, bir hastada JTKN + absans + miyokloni idi. Tam nöbetsizlik sağlanan üç hastanın ikisinin nöbet tipi KPN + JTKN, birinin JTKN idi. Zonisamid tedavisine devam eden 20 hastada en çok kullanılan kombinasyon ZNS + CBZ + LEV idi (n=8). Tam nöbetsizlik sağlanan hastalar ZNS + VPA + CBZ, ZNS + LEV + LTG, ZNS + VPA + LEV ilaçlarını kullanıyordu. Bu kombinasyon tüm hastaların 11’inde kullanılmış ve sekizinde yan etki geliştirmemiştir (%72.8). Zonisamid’in ikinci ve üçüncü ilaç olarak eklendiği 29 hastanın 19’unun tedaviye devam ettiği (%65.5) görülürken dördüncü ve beşinci ilaç olarak eklenen 10 hastanın sadece birinin (%10) tedaviye devam ettiği görülmüştür. Tedaviye yanıt veren 20 hasta, ZNS’yi ortalama 270±92.3 (100–400) mg/gün dozlarında ortalama 41.5±24.3 (7–80) aylık süre ile kullanmaktaydı. Zonisamid tedavisi eklenen ve tedaviye devam eden hastaların kullandığı antiepileptik ilaçlar Tablo 2’de özetlenmiştir.

30

Epilepsi, yaşam kalitesi üzerine etkisi büyük, tedavisi, uzun süreli takip ve kontrolü güç bir hastalıktır. Tedaviyi yönetmede ana hedef nöbetsizliği sağlamak ve ilaç yan etkilerini önlemektir.[11] Yeni tanı konan hastaların çoğu başlangıçtaki antiepileptik tedaviye iyi yanıt verir ve uzun süreli remisyona girerler. Ancak hastaların yaklaşık üçte biri tedaviye dirençlidir.[5] 2010 yılında ILAE dirençli epilepsiyi nöbet tipine uygun olarak seçilen ve tolere edilen en az iki antiepileptik ilacın monoterapi veya politerapi olarak, yeterli süre ve dozda kullanılmalarına rağmen nöbet kontrolünde başarısız olması, nöbetsizlik sağlanamaması olarak tanımlamıştır.[12] Dirençli epilepsi hastalarında, nöbet kontrolü kadar, ilaç yan etkileri de sorun oluşturmaktadır. Bu durum tedaviye uyumu daha da zorlaştırmaktadır.[13] Zonisamid, etkinliği ve güvenilirliği, kontrollü klinik çalışmalarda geniş ölçüde kanıtlanmış, diğer antiepileptikler ile ilaç-ilaç etkileşim potansiyeli düşük bir ilaç olarak bildirilmiş, nöbet kontrolünde tedavi seçeneği olarak önerilmiştir.[4,14,15] Çalışmamız, en az altı ay boyunca ZNS ekleme tedavisi alan dirençli epilepsi hastalarının %51.3’ünde nöbet sıklığının %25–100 oranında azaldığını veya nöbet sürelerinin kısaldığını ortaya koymuştur. Tam nöbetsizlik sağlanan hasta oranımız %8.3’tür. Literatürde, ZNS kullanımıyla nöbet sıklığı azalan (bazal ile karşılaştırıldığında nöbet sıklığı ≥%50 azalmış hasta yüzdesi olarak tanımlanmıştır) hastaların oranı %40.9 ve %79.7 arasında, tam nöbetsizlik sağlanan hastala oranı ise %15 ve %43.6 arasındadır.[16–19] Dash ve ark.,[20] hastaların %20.92’sinde ZNS’yi monoterapi veya alternatif monoterapi olarak, %59.85’inde de ekleme tedavi olarak kullandığı çalışmasında cevap oranını %78.6 olarak bildirmişler; hastalarının yaklaşık %41.22’sinin 24 haftalık ZNS tedavisinden sonra nöbetsiz olduğunu belirtmişlerdir. Lee ve ark.[21] ZNS kullanan 1744 hasta üzerinde yaptığı çalışmada 755 hastanın (%43.29) nöbetsiz olduğunu ve 322 hastanın (%18.41) nöbetlerinde belirgin azalma olduğunu bildirmişlerdir. Bizim hastalarımızda ise ZNS, ekleme tedavi olarak dirençli epilepsi hastalarında ve olguların büyük çoğunluğunda üçüncü antiepileptik ilaç olarak başlanmıştı. Monoterapi olarak başlanan hastamız yoktu. Hastalarımızda ZNS tedavisinin ilaç yan etkisi nedeniyle bırakılması çok nadirdi. İki hastada diplopi, bir hastada aşırı uyuklama ve bir hastada psikoz gelişmişti. İştahsızlık, kilo kaybı, yorgunluk, uyku hali, baş dönmesi, başağrısı, agre-


Tedaviye Dirençli Epilepsi Hastalarında Zonisamidin Etkinliği ve Güvenilirliği

sif davranış, psikoz, uyku bozukluğu, döküntü ve diplopi literatürde bildirilmiş yan etkilerdir.[18,18,20] Hastalarımızın %10.2’sinde yan etki gelişmişti. Dash ve ark. çalışmasında ise ZNS kullanan hastaların %17.4’ünde yan etki geliştiği bildirilmişti. Yan etki gelişen hastaların nöbetleri KPN ve JTKN idi. Aşırı uyuklama nedeniyle tedavisi kesilmek zorunda kalınan hasta CBZ + LEV + PB kullanmaktaydı. Fenobarbitalin aşırı uyuklama yan etkisi olabildiği bilinmektedir. Tek olgumuz olduğu için yorum yapmak zor olmakla birlikte ZNS’nin PB ile birlikte kullanıldığında aşırı uyumaya neden olabileceği düşünülmüştür. Psikotik bulgular CBZ + LEV kombinasyonuna ZNS ekleme sonucunda ortaya çıkmıştır. Ancak bu kombinasyon çalışmamızdaki en çok kullanılan kombinasyon olup olup hastaların %72.8’i tedaviden faydalanmış ve herhangi bir yan etki gözlenmemiştir. Tam nöbetsizlik sağlanan üç hastamızın yaşlarının grup ortalamasına daha genç oldukları dikkati çekmiştir. Bu hastalarda ZNS üçüncü ilaç olarak başlanmıştır. Çalışmanın tümünde ZNS ikinci ve üçüncü ilaç olarak eklenen hastaların %65.5’inin tedaviye devam ettiği görülürken, dördüncü ve beşinci ilaç olarak eklenen hastaların ancak %10’unun tedaviye devam ettiği görülmüştür. Yan etki ortaya çıkan hastalara bakıldığında ZNS’nin bir hastada üçüncü, iki hastada dördüncü, bir hastada da beşinci ilaç olarak başlandığı gözlenmiştir. Eklenen ilaç sayısı arttıkça yan etkilerin arttığı ve etkisinin daha az olduğu dikkati çekmektedir. Burada ilaç sayısındaki artış hastanın nöbetlerindeki direnci de yansıtmaktadır ve bu nedenle de tedaviye yanıt oranı düşmektedir. Zonisamid, zayıf bir karbonik anhidraz inhibitörüdür. Karbonik anhidraz inhibisyonu asetazolamide oranla 100–200 kat daha zayıftır.[22] Ancak bu mekanizmanın ZNS’nin antiepileptik etkilerine katkıda bulunduğu düşünülmemektedir. Karbonik anhidraz inhibitörleri böbrek taşı oluşumu riskini arttırmaktadır. Zonisamid ile ilgili böbrek taşı olguları bildirilmesine karşın ABD ve Avrupa’da yapılan bazı plasebo kontrollü çalışmalarda böbrek taşı görülmemiştir.[15,23] Öte yandan, Japonya’daki 1008 hastalık faz II ve III çalışmalarında ZNS kullanımına bağlı böbrek taşı gelişen sadece iki hasta saptanmış ve bunların her ikisinde de ailede nefrolitiazis öyküsü olduğu bildirilmiştir.[24] Böbrek taşlarının yüksek doz ve uzun süreli tedavi ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir. [25] ABD’de yapılan çalışmada (ortalama ZNS dozu 500 mg/ gün) 96 haftalık tedavi sonrasında 113 hastanın dördünde böbrek taşı olduğu bildirilmiştir.[26] Semptomsuz böbrek taşı gelişen hastalar için tedavinin kesilmesi gerekmeyebilir. Richards ve ark.nın[27] çalışmasında böbrek taşı gelişen üç has-

tada ZNS tedavisine devam edilmiş, takipte hastalar böbrek taşı açısından semptomsuz kalmışlardır. Bizim çalışmamızda hiçbir hastamızda böbrek taşı saptanmamıştır. Sonuç olarak, çalışma merkezimizdeki parsiyel ve jeneralize nöbetleri olan dirençli epilepsi hastalarının ekleme tedavisinde zonisamidin güvenli, tolere edilebilir ve etkin bir alternatif olduğunu göstermiştir. Etik Komite Onayı Yerel etik kurul onayı alınmıştır. Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız. Çıkar Çatışması Bildirilmemiştir. Yazarlık Katkıları Konsept: D.A.; Dizayn: S.A.B.; Veri Toplama veya İşleme: H.S., B.T.G; Analiz ve Yorumlama: H.S.; Literatür Arama: S.Ş., S.A.; Yazan: S.Ş.

Kaynaklar 1. Uno H, Kurokawa M, Natsuka K, Yamato Y, Nishimura H. Studies on 3-substituted 1,2- benzisoxazole derivatives. Chem Pharm Bull 1976;24:632–43 . 2. Uno H, Kurokawa M, Masuda Y, Nishimura H. Studies on 3-substituted 1,2-benzisoxazole derivatives. 6. Syntheses of 3-(sulfamoylmethyl)-1,2-benzisoxazole derivatives and their anticonvulsant activities. J Med Chem 1979;22(2):180–3. 3. Masuda Y, Karasawa T, Shiraishi Y, Hori M, Yoshida K, Shimizu M. 3-Sulfamoylmethyl-1,2-benzisoxazole, a new type of anticonvulsant drug. Pharmacological profile. Arzneimittelforschung 1980;30(3):477–83. 4. Brodie MJ, Ben-Menachem E, Chouette I, Giorgi L. Zonisamide: its pharmacology, efficacy and safety in clinical trials. Acta Neurol Scand Suppl 2012;(194):19–28. 5. Schauf CL. Zonisamide enhances slow sodium inactivation in Myxicola. Brain Res 1987;413(1):185–8. 6. Kito M, Maehara M, Watanabe K. Mechanisms of T-type calcium channel blockade by zonisamide. Seizure 1996;5(2):115–9. 7. Ueda Y, Doi T, Tokumaru J, Willmore LJ. Effect of zonisamide on molecular regulation of glutamate and GABA transporter proteins during epileptogenesis in rats with hippocampal seizures. Brain Res Mol Brain Res 2003;116(1-2):1–6. 8. Biton V. Clinical pharmacology and mechanism of action of zonisamide. Clin Neuropharmacol 2007;30(4):230–40. 9. Schulze-Bonhage A. Zonisamide in the treatment of epilepsy. Expert Opin Pharmacother 2010;11(1):115–26. 10. Sills G, Brodie M. Pharmacokinetics and drug interactions with zonisamide. Epilepsia 2007;48(3):435–41.

31


Epilepsi 2018;24(1):27-32

11. Baker GA, Jacoby A, Buck D, Stalgis C, Monnet D. Quality of life of people with epilepsy: a European study. Epilepsia 1997;38(3):353–62.

Zonisamide as only add-on treatment under real-life conditions in adult patients with partial onset seizures: Results of the observational study ZOOM. Seizure 2016;34:66–73.

12. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010;51(6):1069–77.

20. Dash A, Ravat S, Srinivasan AV, Shetty A, Kumar V, Achtani R, et al. Evaluation of safety and efficacy of zonisamide in adult patients with partial, generalized, and combined seizures: an open labeled, noncomparative, observational Indian study. Ther Clin Risk Manag 2016;12:327–34.

13. Hitiris N, Mohanraj R, Norrie J, Sills GJ, Brodie MJ. Predictors of pharmacoresistant epilepsy. Epilepsy Res 2007;75(2-3):192–6. 14. Sackellares JC, Ramsay RE, Wilder BJ, Browne TR 3rd, Shellenberger MK. Randomized, controlled clinical trial of zonisamide as adjunctive treatment for refractory partial seizures. Epilepsia 2004;45(6):610–7. 15. Brodie MJ, Duncan R, Vespignani H, Solyom A, Bitenskyy V, Lucas C. Dose-dependent safety and efficacy of zonisamide: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with refractory partial seizures. Epilepsia 2005;46(1):31–41. 16. Dupont S, Striano S, Trinka E, Springub J, Giallonardo AT, Smith P, et al. Flexible dosing of adjunctive zonisamide in the treatment of adult partial-onset seizures: a non-comparative, openlabel study (ZEUS). Acta Neurol Scand 2010;121(3):141–8. 17. Helmstaedter C, Stefan H, Witt JA. Quality of life in patients with partial-onset seizures under adjunctive therapy with zonisamide: results from a prospective non-interventional surveillance study. Epileptic Disord 2011;13(3):263–76. 18. Dupont S, Biraben A, Lavernhe G, Marquet T, Allaf B. Management and monitoring of patients treated with zonisamide: the OZONE study. Epileptic Disord 2013;15(3):278–88. 19. Hamer H, Baulac M, McMurray R, Kockelmann E. Retention, dosing, tolerability and patient reported seizure outcome of

32

21. Lee HJ, Son JM, Mun J, Kim DW. Safety and Efficacy of Zonisamide in Patients with Epilepsy: A Post-Marketing Surveillance Study. J Epilepsy Res 2015;5(2):89–95. 22. Masuda Y, Karasawa T. Inhibitory effect of zonisamide on human carbonic anhydrase in vitro. Arzneimittelforschung 1993;43(4):416–8. 23. Faught E, Ayala R, Montouris GG, Leppik IE; Zonisamide 922 Trial Group. Randomized controlled trial of zonisamide for the treatment of refractory partial-onset seizures. Neurology 2001;57(10):1774–9. 24. Yagi K, Seino M. Methodological requirements for clinical trials in refractory epilepsies-our experience with zonisamide. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1992;16(1):79–85. 25. Faught E. Review of United States and European clinical trials of zonisamide in the treatment of refractory partial-onset seizures. Seizure 2004;13 Suppl 1:S59–65. 26. Leppik IE, Willmore LJ, Homan RW, Fromm G, Oommen KJ, Penry JK, et al. Efficacy and safety of zonisamide: results of a multicenter study. Epilepsy Res 1993;14(2):165–73. 27. Richards KC, Smith MC, Verma A. Continued use of zonisamide following development of renal calculi. Neurology 2005;64(4):763–4.


Epilepsi 2018;24(1):33-36

DOI: 10.14744/epilepsi.2017.75768

OLGU SUNUMU / CASE REPORT

Sağ Selektif Hipokampektomi Sonrası Kalıcı Cinsel Uyarılma Bozukluğu Persistent Genital Arousal Disorder Following Right Selective Hippocampectomy

Dr. Hava Özlem DEDE

Hava Özlem DEDE,1 Candan GÜRSES,1 Erhan ERTEKİN,2 Nerses BEBEK,1 Betül BAYKAN,1 Ayşen GÖKYİĞİT1 1 2

İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Klinik Nörofizyoloji Bilim Dalı, İstanbul İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, İstanbul

Özet Kalıcı cinsel uyarılma bozukluğu (KCUB) dış uyaran olmaksızın, kendiliğinden başlayan, tek ya da çoklu orgazmla doyurulamayan kalıcı cinsel uyarılma hissidir. Günümüzde bu durumun nedeni hakkında çok az şey bilinmektedir. Bu yazıda, tipik KCUB belirtileri olan 37 yaşında kadın hasta sunuldu. Sağ meziyal temporal skleroz tanısıyla sağ selektif amigdalohipokampektomi yapılana kadar 17 yıl ilaç tedavisine dirençli epilepsi tanısıyla takip edilmekteydi. Cerrahiden yaklaşık yedi yıl sonra obsesif kompulsif bozukluk ve aşırı cinsel davranışlar sergilemeye başladı. Bu dirençli cinsel uyarılma hisleri cerrahi öncesi epileptik nöbetleri ile uyumlu değildi. Son elektroensefalografi incelemesinde epileptiform anormallik görülmedi. Hastanın ameliyat sonrası nöbeti yoktu. Halen okskarbazepin 900 mg/gün kullanmaktaydı. Bu yakınmaları eklenen risperidon 2 mg/gün, paroksetin 30 mg/gün tedavisi ve psikoterapiyle tama yakın düzeldi. Amacımız epilepsi cerrahisinden yedi yıl sonra oluşmuş KCUB olgusunu sunmak ve bu nadir bozukluğa dikkati çekmektir. Bu tablonun tedavisi çok yönlü yaklaşım, geri döndürülebilir sebeplerin bulunması ve kognitif-davranışçı terapiyle mümkündür. Anahtar sözcükler: Cinsel fonksiyon bozuklukları; epilepsi; ön temporal lobektomi.

Summary Persistent Genital Arousal Disorder (PGAD) is an unprovoked and spontaneous sensation of persistent genital arousal that cannot be relieved with one or several orgasms. At present, little is known about the etiology of this condition. We describe the case of a 37-year-old single woman with typical PGAD symptoms. She was followed up for drug-resistant temporal lobe epilepsy for 17 years until right hippocampectomy due to right mesial temporal sclerosis. Seven years after the surgery, she developed obsessive compulsive symptoms and excessive sexual behavior. These persistent feelings of sexual excitation were not characteristic of her preoperative epileptic seizures. No epileptic abnormality was seen in her last EEG, and she did not experience seizures after the surgery. She was still on 900 mg/day oxcarbazepine. Her symptoms were completely resolved with psychotherapy as well as 2 mg/day risperidon and 30 mg/day paroxetine treatment. Our aim was to discuss and draw attention to the rare condition of PGAD, which developed seven years after epilepsy surgery in our case. Successful treatment requires a multidisciplinary approach and consideration of all reversible causes as well as cognitive therapy. Key words: Sexual dysfunctions; epilepsy; anterior temporal lobectomy.

Giriş Kalıcı cinsel uyarılma bozukluğu (KCUB) istenmeyen cinsel his ve uyarılmanın görüldüğü bir bozukluktur. Bu his kendiliğinden ve genellikle gerçek dışıdır. İlk kez tanımlandığı

© 2018 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2018 Turkish Epilepsy Society

2001 yılından bu yana pek çok olası sebep ve tedavi yöntemi öne sürülmüştür. Kadınlarda tanımlanmış oldukça nadir bir bozukluktur. Gerçek bir cinsel istek ya da uyarılma eşlik etmez, gerçek ve tamamlanmış bir doyum yoktur. İstenmeyen, rahatsızlık veren, engel olunamayan bir histir.[1] Geliş (Submitted) : 18.05.2017 Kabul (Accepted) : 18.09.2017 İletişim (Correspondence) : Dr. Hava Özlem DEDE e-posta (e-mail) : havaozlemdede@hotmail.com

33


Epilepsi 2018;24(1):33-36

Kalıcı cinsel uyarılma bozukluğu belirtileri: i) Cinsel uyarılmanın bulguları: genital bölgede dolgunluk ve kabarma veya ek olarak meme başında dolgunluk. Bu belirtiler saatler ya da günler boyunca devam eder. ii) Fizyolojik uyarılmanın bulguları olağan orgazm tecrübesiyle sonlanmaz, saatler ya da günler süren çoklu orgazmlar görülür. iii) Uyarılma belirtileri cinsel heyecan ya da arzu ile ilişkisiz olarak oluşur. iv) Kalıcı cinsel uyarılma cinsel bir aktiviteyle değil cinsel aktivite dışı uyaranlarla oluşur. Sıklıkla belirgin bir uyaran olmadan kendiliğinden oluşur. v) Bulgular beklenmedik, istemsiz ve davetsiz olarak ortaya çıkar. vi) Bu bulgular hastada en az orta derecede bir sıkıntı oluşturmalıdır.[2] Fizyolojik, farmakolojik,[3] nörolojik[4] ve vasküler pek çok neden KCUB için öne sürülmüştür.[5] Ayrıca aşırı aktif mesane ve huzursuz bacaklar sendromu[6] ile de ilişkilendirilmiştir.[7] Hastanın öyküsünü, fiziksel muayenesini ve radyolojik incelemeleri içeren doğru ve ayrıntılı bir değerlendirme gereklidir.[8] Epileptik odakla ilişkilendirilen KCUB olguları da bildirilmiştir.[9] Bu olguların antiepileptik ilaç tedavisi ve amigdalohipokampektomiden fayda gördüğü bildirilmektedir.[10] Bu olguda, sağ selektif amigdalohipokampektomi sonrası KCUB gelişmiştir. Bu olgu eşliğinde nadir görülen KCUB tablosunun epilepsi cerrahisi sonrası gözlenebileceğine dikkat çekildi.

Olgu Sunumu Olgumuz, KCUB tanısı alan 37 yaşında bir kadın hastadır. On bir yaşındayken aniden korku ve ürperme hissi ardından başını sağa çevirdiği, sağ kolunda klonik atmaların, sol elde üzerini çekiştirme şeklinde otomatizmaların görüldüğü nöbetleri başlamış. Kendisi bu sırada olanları hatırlamıyor ancak sonrasında yaptığı işe devam edebiliyormuş. On iki yaşında bu şikayetlerle epilepsi tanısı alarak karbamazepin tedavisine başlamış. Karbamazepin tedavisine devam ederken yaklaşık iki yıl benzer nöbeti olmamış. On dört yaşındayken nöbetleri tekrar başlamış. Karbamazepin tedavisine farklı kombinasyonlarla eklenen barbeksaklon, valproik asit, lamotrijin, fenitoin, vigabatrin tedavisine rağmen nöbet sıklığı azaltılamamıştı. İlaç tedavisine dirençli epilepsi tanısıyla merkezimize yönlendirilmesi ardından incelenen beyin görüntülemesinde sağ mezyal temporal skleroz saptandı. Video-EEG ve nöropsikolojik testlerin de uyumlu olması üzerine 29 yaşında sağ selektif amigdalohipokampektomi ameliyatı geçirdi. Ameliyat sonrası epileptik nöbetleri tekrarlamadı. Takipler sırasında yavaş olarak antiepileptik ilaçları azaltılmaktaydı.

34

Özgeçmişinde kafa travması, ateşli havale, santral sinir sistemi enfeksiyonu ya da psikiyatrik bozukluk öyküsü yoktu. Soy geçmişinde de benzer nitelikte özellik yoktu. Ameliyat sonrasında dördüncü ayda ağlama ataklarının ön planda olduğu depresif atakları başladı. Bu sebeple başlanan, yaklaşık beş yıldır kullanmakta olduğu mirtazapin ve sülpirid tedavisini aniden kendi isteğiyle kesmesinin ardından üçüncü ayda sekiz saati bulan aşırı özdoyurum davranışı ile seyreden atağı saptandı. Bu şikayetlerle psikiyatri servisine yatırılan hastanın ruhsal muayenesinde; yaşına göre bedensel gelişimi uygundu. Giyimi sosyoekonomik düzeyine uygun olan hastanın özbakımı azalmıştı. Görüşmeci ile işbirliği içindeydi. Bilinç açık, yönelim: kişi-yer-zaman normaldi. Yargılama ve gerçeği değerlendirme yetisi korunmuştu. Dikkat ve konsantrasyon azalmıştı. Algı muayenesinde patoloji saptanmadı. Düşünce akışı yavaşlamış, düşünce içeriğinde depresif temalar mevcuttu. Duygu durumu depresif, duygulanımı çökkün olarak değerlendirildi. Hastanın benlik saygısı azalmıştı. Hastanın uyku ihtiyacı ve iştahı azalmıştı. İşlevselliği bozulmuştu. Kalıcı cinsel uyarılma bozukluğu tanısının etiyolojisine yönelik olarak incelenen kranial manyetik rezonansda (MR) sekel sağ amigdalohipokampektomi dışında bulgu saptanmadı. Elektroensefalografi (EEG) incelemesinde sağ temporal alanda organizasyon bozukluğu saptandı. Aktif epileptiform patoloji saptanmadı. Aura ve nöbet tekrarı olmayan hastada bu kalıcı cinsel uyarılma durumuna sebep olabilecek ek bir neden saptanamadı. Nöropsikolojik test incelemelerinde, sağ amigdalohipokampektomi öncesi değerlendirmede: basit dikkatte daralma, dikkati sürdürme ve cevap inhibisyonunda zorluk, sözel akıcılıkta azalma şeklinde frontal sisteme ait bulgular ön plandaydı. Karmaşık dikkat becerisinde güçlük, perseverasyonlarda artış, soyutlama güçlüğü şeklinde bulgular izlendi. Kalitatif olarak bu bulgular disinhibisyondan ziyade obsesif-kompulsif özellik taşımaktaydı. Sağ amigdalohipokampektomi sonrası ikinci yıl değerlendirmesinde operasyona bağlı değişiklikler saptandı. Dikkat, sözel akıcılık, cevap inhibisyonu daha iyi, fonemik akıcılık az miktarda, dikkati sürdürmede zorluk vardı. Sözel bellekte hafif kötüleşme varken serbest hatırlama orta derecede bozuktu. Tanıma süreci tam korunmuyordu. Görsel bellek ve görsel mekansal işlevler normaldi. Alexander pratik zeka testi ile IQ 69 saptandı.


Sağ Selektif Hipokampektomi Sonrası Kalıcı Cinsel Uyarılma Bozukluğu

Psikiyatri kliniğinde yatırılarak uygulanan medikal ve psikoterapötik tedaviyle yaklaşık 20 gün içinde KCUB ile ilgili belirtileri kontrol altına alındı. Paroksetin 30 mg, okskarbazepin 900 mg, risperidon 2 mg/gün tedavisi ve psiko-eğitim amaçlı görüşmeler ile takip ve tedavisi devam etmektedir.

Tartışma Kalıcı cinsel uyarılma bozukluğu çok nadir olmayan bir tablodur (%1). Hastalar genelde 35–54 yaş arası, %29.9–%67’si postmenapozal dönemde olan kadınlardır.[11] Orgazmın eşiğinde istenmeyen ve engel olunamayan hisler şeklindedir. [10] Bu istem dışı hisler klitoris (%78), labia (%28) ya da vajinada (%55) hissedilebilir.[10] Nedeni bulmaya yönelik çok yönlü araştırmalar (pelvik MRG, pelvik ultrasonografi, biyokimyasal incelemeler) gereklidir.[5] Panik atağı, majör depresyon, cinsel travma öyküsü gibi psikososyo-patolojik süreçlerle ilişkilendirilmektedir.[12] Ayrıca zemininde aşırı aktif mesane (%67), huzursuz bacaklar sendromu (%67) ve pelvik varis (%55) gibi organik patolojilerin olabileceği de gösterilmiştir.[10] Paroksetin kullanımın ani kesilmesiyle tetiklenen ancak Tarlov kisti de saptanan bir KCUB olgusu sunulmuştur. Bu olguda iki bileşenin bir arada KCUB belirtilerine yol açtığı sonucuna varılmıştır.[2] Ayrıca venlafaksin, sertralin, amitriptilin kullanımına ya da kesilmesine bağlı gelişen KCUB olguları da sunulmuştur.[2] Olgumuzda sağ selektif amigdalohipokampektomi sonrasında gelişen majör depresyon tablosu zemininde, kullanmakta olduğu mirtazapin ve sülpirid tedavisini ani kesmesinin ardından KCUB belirtileri gelişti. Jinekolojik ve üriner sistem incelemelerinde ek bir patoloji saptanmadı. Amigdalanın hem cinsel uyarılma hem de baskılanma üzerine etkileri olduğu bilinmektedir.[13] Cinsel uyarılmanın duygusal ve motivasyonel unsurlarında amigdalanın katkısı bulunmaktadır. Amigdala harabiyetinde sensorimotor entegrasyondaki hasara bağlı olarak cinsel uyarılma kaybı görülebileceği gibi Kluver-Bucy sendromunda olduğu gibi cinsel davranışta artış da görülebilmektedir.[14] Cinsel uyarılma amigdala, nükleus accumbens, medial orbitofrontal korteks, hipokampüs, mediyodorsal talamik nükleus, ventral anteriyor singulattan oluşan pek çok bölge arasındaki çoklu etkileşimle oluşmaktadır.[15] Aşırı cinsel davranış sendromlarının nöro-biyolojik temelleri tartışmalıdır. Sol, sağ ya da her iki hemisferde amigdala, insula, alt temporal girus, orta ya da alt hipokampal bölgeler, bazal ganglia, orbitofrontal korteks ya da bu yapılar arası bağlantılar so-

rumlu tutulmaktadır.[16] Voxel kaynaklı morfometri çalışmalarında aşırı cinsel davranış ile sol amigdalanın sağa kıyasla genişlemiş olması arasında ilişkili olduğu gösterilmiştir.[17] Amigdalanın dorsolateral prefrontal korteksle bağlantıları duygu yönetimi ile ilişkiliyken bu bağlantıların azalması uyarılma bozukluğuna sebep olabilmektedir.[18] Kalıcı cinsel uyarılma bozukluğu nedenine yönelik fonksiyonel görüntüleme yöntemleriyle elde edilen bulgular çeşitlidir. Magnetoelektroensefalografi ile sol posterior insüler girusta epileptik odak saptanan bir olguda KCUB bildirilmiştir. [9] Fonksiyonel MRG incelemesinde KCUB’la ilişkili cinsel aktivite artışı fonksiyonel bağlantıların artışıyla doğrudan ilişkili bulunmuştur. Amigdala- striatum- anteriyor singulat korteks bağlantısının “zevk alma” durumundan çok “istek” ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Cinsel doyum sırasında amigdalada artmış aktiviteyi gösteren çalışmalar olduğu gibi, cinsel uyarılma sırasında amigdaladanın devre dışı kaldığını gösteren çalışmalar da vardır. Kluver-Bucy sendromundaki aşırı cinsel davranış da temporal lobların, amigdalanın, devre dışı kalmasına bağlanmaktadır. Öte yandan iki yanlı amigdala lezyonlarda cinsel davranış bozukluğu saptanmadığını belirten çalışmalar da bulunmaktadır. Sağ ventral putamen ve pallidum atrofisinde ödül arama davranışının arttığı gösterilmiştir. Buna bağlı olarak bu alanların yapısal bozukluğunda artmış cinsel davranışa yatkınlık gözlenmiştir. İki taraflı temporal bölge, sağ hemisferde bazal ganglia ve talamusun azalmış kan akımı durumlarında da cinsel davranış bozukluğu geliştiği bildirilmiştir. Ayrıca orgazmik aura da sağ hemisferle ilişkilendirilmektedir.[19] Sol temporal lob lezyonlarının azalmış, sağ temporal lob lezyonlarının ise artmış cinsel davranış ile ilişkili olduğu ileri sürülmüştür. Epilepsi tedavisine yönelik olarak temporal lobektomi geçiren hastaların temporal lop dışı cerrahi geçiren hastalara göre iki kat daha fazla cinsel işlev kusuru yaşadıkları gösterilmiştir.[20] Temporal lobektomi sonrası en sık rastlanan cinsel davranış kusuru aşırı cinsel aktivitedir. Aşırı cinsel aktiviteye ise sağ temporal lobektomi sonrası daha sık rastlanmaktadır. Tek taraflı amigdalohipokampektomi sonrası ortaya çıkan aşırı cinsel davranışın karşı taraftaki amigdalanın hacmine bağlı olabileceği öne sürülmüştür. Olgumuzda sağ amigdalohipokampektomi sonrası gelişen KCUB tablosu doğrultusunda sağ hemisferin cinsel uyarılma üzerinde rolü olabileceğini öne sürüyoruz. Kalıcı cinsel uyarılma bozukluğu tedavi seçenekleri olarak psikolojik terapiler, psikotropik tedaviler (klonazepam gibi), transkutanöz elektriksel uyarım, elektrokonvulzif tedavi

35


Epilepsi 2018;24(1):33-36

önerilmektedir.[21,22] Olgumuzun belirtileri paroksetin, risperidon ve psikoterapi ile kontrol altına alınmıştır. Kalıcı cinsel uyarılma bozukluğu değerlendirmesinde ve tanısında kullanılan hastanın anlattığı belirtiler dışında nesnel bir yöntem yoktur.[21] Kadınlar sıklıkla bu bozukluktan utanır, kendiliğinden yakınma dile getiremeyebilir.[23] Kalıcı cinsel uyarılma bozukluğu bir dışlama tanısıdır.[24] Bu nadir akla gelen tabloyla ilgili farkındalık hastanın rahatsızlığını ve sorunlarını önleyebilmek için önemlidir. Tedavi çok yönlü olmalıdır. Özellikle sağ temporal lob epilepsili ve opere olmuş tüm kadınlarda bu klinik durumu sorgulamanın faydalı olacağı görüşündeyiz. Hasta Onayı Hastadan bilgilendirilmiş onam alınmıştır. Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız. Çıkar Çatışması Yoktur. Yazarlık Katkıları Konsept: C.G.; Hasta Takibi: C.G., E.E., N.B., B.B., A.G.; Veri toplama: H.Ö.D.; Literatür Tarama: H.Ö.D., E.E.; Yorumlama: H.Ö.D., C.G., E.E.; Yazan: H.Ö.D., C.G.

Arousal Disorder. Indian J Psychol Med 2016;38(4):341–3. 9. Anzellotti F, Franciotti R, Bonanni L, Tamburro G, Perrucci MG, Thomas A, et al. Persistent genital arousal disorder associated with functional hyperconnectivity of an epileptic focus. Neuroscience 2010;167(1):88–96. 10. Facelle TM, Sadeghi-Nejad H, Goldmeier D. Persistent genital arousal disorder: characterization, etiology, and management. J Sex Med 2013;10(2):439–50. 11. Bedell S, Goldstein AT, Burrows L. A periclitoral mass as a cause of persistent genital arousal disorder. J Sex Med 2014;11(1):136–9. 12. Leiblum SR, Chivers ML. Normal and persistent genital arousal in women: new perspectives. J Sex Marital Ther 2007;33(4):357– 73. 13. Salamon E, Esch T, Stefano GB. Role of amygdala in mediating sexual and emotional behavior via coupled nitric oxide release. Acta Pharmacol Sin 2005;26(4):389–95. 14. Caro MA, Jimenez XF. Mesiotemporal Disconnection and Hypoactivity in Klüver-Bucy Syndrome: Case Series and Literature Review. J Clin Psychiatry 2016;77(8):e982–8. 15. Kraus SW, Voon V, Potenza MN. Neurobiology of Compulsive Sexual Behavior: Emerging Science. Neuropsychopharmacology 2016;41(1):385–6. 16. Schmidt C, Morris LS, Kvamme TL, Hall P, Birchard T, Voon V. Compulsive sexual behavior: Prefrontal and limbic volume and interactions. Hum Brain Mapp 2017;38(3):1182–90. 17. Koehler S, Hasselmann E, Wüstenberg T, Heinz A, Romanc-

Kaynaklar

zuk-Seiferth N. Higher volume of ventral striatum and right

1. Pfaus JG. Persistent Genital Arousal Disorder-Fact or Fiction? J

2015;220(1):469–77.

Sex Med 2017;14(3):318–9. 2. Eibye S, Jensen HM. Persistent genital arousal disorder: confluent patient history of agitated depression, paroxetine cessation, and a tarlov cyst. Case Rep Psychiatry 2014;2014:529052. 3. de Magalhães FJ, Kumar MT. Persistent genital arousal disorder following selective serotonin reuptake inhibitor cessation. J Clin Psychopharmacol 2015;35(3):352–4.

prefrontal cortex in pathological gambling. Brain Struct Funct 18. Janak PH, Tye KM. From circuits to behaviour in the amygdala. Nature 2015;517(7534):284–92. 19. Janszky J, Szücs A, Halász P, Borbély C, Holló A, Barsi P, et al. Orgasmic aura originates from the right hemisphere. Neurology 2002;58(2):302–4. 20. Harden CL. Sexuality in men and women with epilepsy. CNS Spectr 2006;11(8 Suppl 9):13–8.

4. Feigenbaum F, Boone K. Persistent Genital Arousal Disorder

21. Jackowich RA, Pink L, Gordon A, Pukall CF. Persistent Genital

Caused by Spinal Meningeal Cysts in the Sacrum: Successful

Arousal Disorder: A Review of Its Conceptualizations, Potential

Neurosurgical Treatment. Obstet Gynecol 2015;126(4):839–43.

Origins, Impact, and Treatment. Sex Med Rev 2016;4(4):329–42.

5. Yafi FA, April D, Powers MK, Sangkum P, Hellstrom WJ. Penile Pri-

22. Carvalho J, Veríssimo A, Nobre PJ. Cognitive and emotional de-

apism, Clitoral Priapism, and Persistent Genital Arousal Disor-

terminants characterizing women with persistent genital arou-

der: A Contemporary Review. Sex Med Rev 2015;3(3):145–59.

sal disorder. J Sex Med 2013;10(6):1549–58.

6. Waldinger MD, Schweitzer DH. Persistent genital arousal disor-

23. Yildirim EA, Hacioglu M, Essizoglu A, Kucukparlak I. Persistent

der in 18 Dutch women: Part II. A syndrome clustered with rest-

genital arousal disorder misdiagnosed because of Islamic reli-

less legs and overactive bladder. J Sex Med 2009;6(2):482–97.

gious bathing rituals: a report of three cases. J Sex Marital Ther

7. Markos AR, Dinsmore W. Persistent genital arousal and restless genitalia: sexual dysfunction or subtype of vulvodynia? Int J STD AIDS 2013;24(11):852–8. 8. Aswath M, Pandit LV, Kashyap K, Ramnath R. Persistent Genital

36

2012;38(5):436–44. 24. Carvalho J, Veríssimo A, Nobre PJ. Psychological factors predicting the distress to female persistent genital arousal symptoms. J Sex Marital Ther 2015;41(1):11–24.


Epilepsi 2018;24(1):37-40

DOI: 10.14744/epilepsi.2017.70783

OLGU SUNUMU / CASE REPORT

Epilepside Ani Beklenmedik Ölüm (SUDEP): Bir Olgu Sunumu Sudden Unexpected Death in Epilepsy: A Case Report

Dr. Gülser KARADABAN EMİR

Gülser KARADABAN EMİR, Yasemin ÜNAL, Dilek ASLAN ÖZTÜRK, Gülnihal KUTLU

Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Muğla

Özet Epilepside ani beklenmedik ölüm (SUDEP) son yıllarda önemi artan ciddi bir problemdir. Epilepsi hastalarındaki ölümlerin %17’sinden sorumludur. Hastalık yaşı arttıkça risk artmaktadır. Özellikle dirençli epilepsi hastaları risk altındadır. Ayrıca erkek cinsiyet, erken yaşta başlangıç, politerapi, nokturnal nöbetler, jeneralize tonik klonik nöbetler de risk faktörleri arasındadır. Patofizyolojisinde solunumsal, kardiyak, otonomik ve beyin sapı ile ilgili patolojiler sorumlu tutulmaktadır. Anahtar sözcükler: Ölüm; SUDEP; temporal lob epilepsi.

Summary Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) is a serious problem, with an increasing importance, in recent years. It is responsible for 17% of deaths in patients with epilepsy. The risk increases with age. Particularly, patients with refractory epilepsy are at a higher risk. In addition, male gender, early-beginning epilepsy, polytherapy, nocturnal seizures, and generalized tonic-clonic seizures are among the risk factors. Respiratory, cardiac, autonomic, and brain stem pathologies are responsible for the pathophysiology of epilepsy. Keywords: Death; SUDEP; temporal lobe epilepsy.

Giriş Epilepsi tekrarlayan nöbetlerle karakterize bir hastalıktır.[1] Epilepside ölümler status epileptikus sırasında, nöbet nedeni ile ortaya çıkan kaza ya da suda boğulma ve epilepside ani beklenmedik ölüm (SUDEP) şeklinde görülebilir.[2] Genel topluma göre epilepsi hastalarında SUDEP riski 20 kat daha fazla olup,[3] ölümlerin ortalama %17’sinden sorumlu olduğu tahmin edilmektedir.[4] Nöbetlerle ilişkili ölümlerin ise %24–67’sinden SUDEP sorumludur.[2] SUDEP ilk kez 19. yüzyılda fark edilmiş olup son yirmi yılda daha iyi anlaşılmış ve farkındalığı artmıştır.[5] SUDEP epilepsi hastalarında ani, beklenmedik, tanıklı veya tanıksız, travmanın ve boğulmanın olmadığı, nöbet kanıtı olsun veya olmasın, status epileptikusun dışlandığı, otopside ölüm ne-

© 2018 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2018 Turkish Epilepsy Society

deninin yapısal ve toksikolojiye bağlı olmadığı ölüm olarak tanımlanmıştır.[6]

Olgu Sunumu Otuz dokuz yaşında erkek hasta, acil servise tüm vücutta kasılma ve bilinç kaybı nedeni ile başvurdu. Nöbetin başlangıcını net olarak gören yoktu. Hastanın kasılmasının yaklaşık 10 dakika kadar sürdüğü; sonrasında yarım saat kendine gelemediği yakınları tarafından bildirildi. Hastanın daha öncesine ait epilepsi hastalığı tanısı yoktu. Ancak iki ay öncesinde yine bu şekilde bayılmasının olduğu öğrenildi. Bunun dışında yedi yıl öncesine ait ilaç intoksikasyonu öyküsü vardı. Hastanın nörolojik muayenesi doğaldı. Fizik muayenesi dilin sol yarımında ısırmaya bağlı erozyon dışında normaldi. Hasta ileri inceleme amacı ile nöroloji servisine yatırıldı. Çekilen

Geliş (Submitted) : 11.08.2016 Kabul (Accepted) : 27.03.2017 İletişim (Correspondence) : Dr. Gülser KARADABAN EMİR e-posta (e-mail) : g_karadaban@hotmail.com

37


Epilepsi 2018;24(1):37-40

kranial bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntülemede (MRG) anlamlı patoloji yoktu. Yapılan kan incelemelerinde tam kan sayımı, böbrek fonksiyon testleri, karaciğer fonksiyon testleri, elektrolitleri, tiroid fonksiyon testleri normal sınırlardaydı. Elektroensefalografi (EEG) incelenmesinde sol temporalde izole keskin karakterli dalgalar izlendi. Hastaya valproik asit (VPA) başlandı ve dozu aşamalı olarak 1500 mg/gün’e çıkarıldı. Hastanın ayda bir–iki kez nöbetinin olması nedeni ile tedaviye karbamazepin eklendi. Ancak takiplerinde yan etkileri nedeni ile hastanın karbamazepini kullanmadığı öğrenildi. Hasta 2.5 ay sonra nöbet geçirme şikâyeti ile tekrar nöroloji servisimize yatırıldı. Hastanın nörolojik muayenesi normaldi. Hastanın kullanmış olduğu 1500 mg/gün VPA tedavisine 1000 mg/gün levetirasetam (LEV) eklendi. Hastanın tekrarlanan kraniyal BT’sinde patoloji izlenmedi. Hastanın evde soba üzerine düşmelerine bağlı sol üst ekstremitede yanıkları mevcuttu. Hasta 1500 mg/gün VPA ve 1000mg/gün LEV ile taburcu edildi. Hastaya taburculuğundan dört ay sonra evinde ölü olarak bulunması üzerine otopsi yapıldı. Yapılan otopsi sonucu: “Şahsın dış muayenesinde ve otopsisinde çürümeye ilişkin bulgular haricinde herhangi bir kesici delici alet yaralanması ile öldürücü olabilecek darp cebir izi veya ateşli silah yaralanmasına rastlanmamıştır.’’ şeklindeydi. Toksikolojik incelemeler neticesinde 0.42 promil etil alkol dışında herhangi bir madde tespit edilemediğinden ve tespit edilen etil alkol oranının şahsın ölümüne sebebiyet verecek derecede olmadığı görüldüğünden şahsın kendinde mevcut hastalık nedeniyle öldüğünün kabulü gerekeceğini bildirir tıbbi kanaat raporudur.” şeklinde raporlanması ile olgunun SUDEP olduğu kesinleşmiştir.

Tartışma SUDEP tanımı ilk kez Nashef tarafından 1997 yılında yapılmış olup,[6] 2011 yılında Uluslararası Epilepsi Ligi (ILAE) çatısı altında Nashef ve ark. tarafından SUDEP tanımı tekrar gözden geçirilmiştir ve yeni tanımlama-sınıflandırma önerisi getirilmiştir. Bu öneriye göre SUDEP 6 gruba ayrılmıştır. i) Kesin SUDEP (Definite SUDEP): Ani, beklenmedik, tanık olsun veya olmasın, travma ve boğulmaya bağlı olmayan, status epileptikus olmaksızın nöbet kanıtı olsun veya olmasın epilepsili bireylerde vuku bulan ölümdür. Ayrıca postmortem muayene başka bir ölüm nedeni ortaya koymamalıdır. ii) Muhtemel SUDEP (Probable SUDEP): Kesin SUDEP ile aynıdır, yalnız otopsi yapılmamıştır. iii) Olası SUDEP (Possible SUDEP): Ölüm nedeni konusunda SUDEP ile yarışan başka bir faktör vardır. iv) Neredeyse SUDEP (Near SUDEP): Epilep-

38

sili bir hastada, yapısal bir sebep yokken kardiyorespiratuvar arrest sonrası bir saatten fazla resüsitasyon ihtiyacının olması. v) SUDEP Değil (Not SUDEP): Epilepsili hastanın ölümüne yol açan, açık seçik bir nedenin olması. vi) Sınıflandırılamayan (Unclassified): Eksik bilgi nedeniyle sınıflandırmanın mümkün olmadığı epilepsili hasta ölümü.[7] Bu tanımlamaya göre bizim olgumuz kesin SUDEP olgusuydu. Otopsi SUDEP tanısında çoğu faktörü dışlaması açısından yol gösterici olup kesin tanıda önemli yere sahiptir. Güngör ve ark.[8] yaptığı bir çalışmada 2003–2013 yılları arasında karşılaşılan SUDEP olguları gözden geçirilmiş olup, SUDEP tanısı ile kaydedilen dokuz hastanın sekizinin muhtemel SUDEP, bir tanesinin olası SUDEP tanısı aldığı bildirilmiştir. SUDEP insidansı popülasyontoplum temelli çalışmalarda az da olsa değişkenlik gösterir ve genel olarak 0.35–1/1000/yıl olarak düşünülmektedir. Özel epilepsi gruplarında ise insidans daha yüksek olup; epilepsi cerrahi adaylarında, yeni ilaç çalışmalarına alınan gruplarda, vagal stimülasyon uygulanan hastalarda 2–6/1000/yıl olarak bildirilmektedir.[9] Dirençli kronik hastalarda insidansın daha yüksek olduğu görülmektedir.[2] Bu hastaların hayatı boyunca SUDEP görülme riski %30–40’dır.[10] Bu oranın çok yüksek olması dolayısıyla bu hastalarda SUDEP yönünden tetikte olunmalıdır. SUDEP herhangi bir yaşta görülebilse de, 25–40 yaşlarında daha sık görülmektedir.[2] Erken başlangıç, erkek cinsiyet, epilepsi hastalığı süresi, politerapi, nokturnal nöbetler, jeneralize tonik klonik nöbetler SUDEP için anlamlı risk faktörleridir. SUDEP ile sonuçlanan hastalarda nöbet sıklığının ve kullandığı antiepileptik ilaç sayısının daha fazla olduğu bildirilmekle birlikte kullanılan antiepileptik ilacın çeşidi arasında ilişki bulunamamıştır.[11] Bizim olgumuz da erkek olması, yaşının 30 olması, sık nöbet geçirmesi ve bu nedenle 2.5 ay gibi kısa bir sürede tekrar nöbet nedeni ile yatış yapılması ile risk faktörlerine sahipti. SUDEP patofizyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır; ancak altta kardiyak, solunumsal, otonomik veya beyin sapına ilişkin nedenler yatabileceği düşünülmektedir.[12] Ryvlin ve ark.nın[13] yaptığı bir çalışmada SUDEP patofizyolojisine ilişkin nöbete bağlı kardiyorespiratuvar arrest insidan-


Epilepside Ani Beklenmedik Ölüm

sı ve mekanizmaları ile ilgili yeni görüşler elde edilmiştir. On SUDEP olgusunun kardiyorespiratuvar dataları incelenmiş, bu olgularda sekonder jeneralize nöbetten sonra takipne geliştiği, sonraki üç sn içinde kardiyorespiratuvar disfonksiyon gözlendiği ve terminal apneli nöbetten sonra 11 sn içinde kardiyak arrest geliştiği bildirilmiştir. Nöbet aktivitesi kardiyak aritmi, kan basıncı değişikliği ve asistoliye yol açabilir. Bununla birlikte nöbet sonrasında oluşan solunum depresyonu ve apne oksijen desatürasyonuna yol açabilir.[14] Periiktal dönemde oluşan solunum depresyonu sekonder kardiyak yetersizliğine neden olabilir. Oksijen desatürasyonu olmayan nöbetlerle olan nöbetler karşılaştırıldığında oksijen satürasyonunun %90’ın altına indiği nöbetlerde QT intervalinde uzama olasığının dört kat fazla olduğu gösterilmiştir.[15] Bateman ve ark. yaptığı bir çalışmada nöbetlerin %33.2’sinde oksijen satürasyonun %90’ın altında, nöbetlerin %10.2’sinde %80’in altında, %3.6’sında ise %70’in altında olduğu gösterilmiştir. Yüz nöbetin airflow ölçümlerine bakıldığında nöbetlerin yarısında santral apne ve hipopne, nöbetlerin %9’unda mikst veya obstrüktif apne gözlenmiştir. Yedi hastanın da end tidal karbondioksit değerinin arttığı bulunmuş ve end tidal CO₂ artması oksijen desatürasyonunun %85’in altında olması ile ilişkili bulunmuştur.[16] Pulmoner ödem de SUDEP patofizyolojinde rol oynayabilir. Yapılan otopsi olgularında pulmoner ödem tespit edilmiştir. [14] SUDEP olgularında nörojenik pulmoner ödem patolojik önemli bir işarettir. Nörojenik pulmoner ödemin meydana gelmesinde sistemik ve masif santral kaynaklı adrenerjik stimülasyon rol oynar. Tedavi edilmezse mortalitesi yüksek olup, ölümle sonuçlanır.[12] Bizim olgumuzda yapılan otopside akciğerlerin dıştan görünüşünde ve kesitlerinde çürümeye bağlı renk değişiklikleri dışında herhangi bir patoloji izlenmedi. SUDEP patofizyolojinde kalp hızı değişkenliğinin üzerinde de durulmaktadır. Kalp hızı değişkenliği (HRV) otonom sinir sistemi tarafından sinoatriyal nodun modülasyonuna bağlıdır.[17] Temporal lob epilepsili hastalarda genel topluma göre kalp hızı değişkenliği azalmıştır. Bu azalma geceleri daha belirgindir. Kalp hızı değişkenliğinin azalması kardiyak mortaliteyi ve ani kardiyak ölümü artırmaktadır.[14] Olgumuzun EEG incelemesinde sol temporalde izole keskin dalgaların izlenmesi temporal lob epilepsi açısından da şüphe uyandırmaktadır.

QT intervalinde kısalma anormal kardiyak repolarizasyonu gösterir. Kısa QT intervalinin ani kardiyak ölüm için risk oluşturması nedeni ile SUDEP için önemlidir.[18] Postiktal dönem bilinç değişiklikleri de SUDEP için risk oluşturmaktadır. Özellikle jeneralize tonik klonik nöbetler ve kompleks parsiyel nöbetlere bilinç kaybı eşlik eder ve bu durum protektif reflekslerin kaybına neden olduğu için SUDEP‘e zemin hazırlayabilir.[14] Bizim olgumuzun da nöbetlerine bilinç kaybı eşlik etmekteydi. Bilinç kaybı nedeni ile düşmeleri oluyordu ve düşme sonucunda bir kez sol üst ekstremitede yanık meydana gelmişti. Serotonin (5HT) solunum kontrolünde kritik öneme sahip olması nedeni ile SUDEP patofizyolojisinde önemli rol oynar. 5HT sistemindeki bir defekt SUDEP için risk faktörüdür. 5HT’de defekt oluşturulan fare modellerinde 5HT’ nin stimüle edilmesi hipoventilasyonu ve ölümü azaltmaya yardımcı olur.[14,19] SUDEP ile benzer patogenezi paylaştığı düşünülen ani süt çocuğu sendromunda da serotoninin önemli rol oynadığı bilinmektedir.[1,20] SUDEP patofizyolojisindeki periiktal solunum bozuklukların tanısı için video-EEG monitorizasyon önemlidir. Periiktal dönemde oluşan respiratuvar ve kardiyak problemlerin tanısına ışık tutar. Video-EEG monitorizasyonunda direk olarak respiratuvar olaylarlarla ilgili bilgi alamasak ta o sırada oluşan bir solunum çabası ve EEG artefaktları solunum bozukluğunun farkedilmesi açısından yol gösterici olabilir.[19] Bizim olgumuzun video-EEG kaydı yoktu. Epilepside SUDEP ciddi bir ölüm nedeni olduğu için SUDEP’i azaltmaya yönelik tedbirler önemlidir. Bu bakımdan SUDEP’e en sık neden olan jeneralize tonik klonik nöbetler etkin şekilde tedavi edilmeli ve hasta nöbeti tetikleyici faktörler açısından (örneğin: uykusuzluk, alkol, nöbet eşiğini düşüren diğer ilaçlar) ve antiepileptik ilaçların kan seviyelerini düşüren gastrointestinal hastalık, gebelik, oral kontraseptif kullanımı gibi faktörler açısından bilgilendirilmelidir. SUDEP riski taşıyan epilepsi hastaları uygun zamanda cerrahi açıdan değerlendirilmelidir. Çünkü başarılı bir küratif cerrahi SUDEP’e karşı etkin bir koruma sağlamaktadır.[21] Liebenthal ve ark.nın[22] yaptığı bir çalışmada 253 SUDEP olgusunun yatış pozisyonları incelenmiş, bunların %73.3’ünün yüzüstü pozisyonda öldüğü, buna karşılık %26.7’sinin diğer pozisyonlarda öldüğü gösterilmiştir. Yüzüstü pozisyon diğer

39


Epilepsi 2018;24(1):37-40

pozisyonlar karşılaştırıldığında yüzüstü pozisyon ile SUDEP arasındaki ilişki anlamlı bulunmuştur. Bu nedenle hastalara yüzüstü pozisyonda yatmanın riskleri anlatılmalı ve bu konuda uyarılmalıdır.

Case Series in Turkey. Arch Neuropsychiatry 2016;53:67–71 9. Walczak TS, Leppik IE, D’Amelio M, Rarick J, So E, Ahman P, et al. Incidence and risk factors in sudden unexpected death in epilepsy: a prospective cohort study. Neurology 2001;56(4):519–25. 10. Shankar R, Cox D, Jalihal V, Brown S, Hanna J, McLean B. Sud-

Sonuç olarak, SUDEP epilepsi hastaları ve aileleri için çok endişe verici bir durumdur. Bu nedenle epilepsi hastalarında SUDEP riski için tetikte olunmalı, hasta ve hasta yakınları bu konuda bilgilendirilmelidir. Özellikle jeneralize tonik klonik nöbetleri olan ve dirençli epilepsi hastalarında SUDEP riski hep akılda bulundurulmalıdır. Risk faktörleri yönünden hasta taranmalı ve bu konuda önlem alınmalıdır. Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız. Çıkar Çatışması Yoktur. Yazarlık Katkıları Konsept: G.K., Y.Ü.; Hasta Takibi: G.K.E., D.A.Ö., Y.Ü.,; Veri toplama: Y.Ü., G.K.E.; Literatür Tarama: G.K.E.; Yorumlama: G.K., Y.Ü.; Yazan: G.K.E.

Kaynaklar 1. Şahiner T. Epilepside Temel Mekanizmalar: İçinde: Bora İ, Yeni N, Gürses C editörler. Epilepsi. 1. Baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2008. s. 29–36. 2. Bora İ. Epilepsi ve Mortalite. İçinde: Bora İ, Yeni N, Gürses C editörler. Epilepsi. 1. Baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2008. S.81–5. 3. Ficker DM, So EL, Shen WK, Annegers JF, O’Brien PC, Cascino GD, et al. Population-based study of the incidence of sudden unexplained death in epilepsy. Neurology 1998;51(5):1270–4. 4. Hughes JR. A review of sudden unexpected death in epilepsy: prediction of patients at risk. Epilepsy Behav 2009;14(2):280–7. 5. Tomson T, Sveinsson O. Sudden Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP): An Overview. Epilepsi 2013;19(3):91–96 6. Nashef L. Sudden unexpected death in epilepsy: terminology and definitions. Epilepsia 1997;38(11 Suppl):S6-8.

den unexpected death in epilepsy (SUDEP): development of a safety checklist. Seizure 2013;22(10):812–7. 11. Ryu HU, Hong JP, Han SH, Choi EJ, Song JH, Lee SA et al. Seizure Frequencies and Number of Anti-epileptic Drugs as Risk Factors for Sudden Unexpected Death in Epilepsy. J Korean Med Sci 2015;30(6):788–92. 12. Gürses C. SUDEP-Epilepsi Hastalarında Ani Beklenmedik Ölüm. Turkiye Klinikleri J Neurol-Special Topics 2012;5(1):52–5 13. Ryvlin P, Nashef L, Lhatoo SD, Bateman LM, Bird J, Bleasel A, et al. Incidence and mechanisms of cardiorespiratory arrests in epilepsy monitoring units (MORTEMUS): a retrospective study. Lancet Neurol 2013;12(10):966–77. 14. Massey CA, Sowers LP, Dlouhy BJ, Richerson GB. Mechanisms of sudden unexpected death in epilepsy: the pathway to prevention. Nat Rev Neurol 2014;10(5):271–82. 15. Seyal M, Pascual F, Lee CY, Li CS, Bateman LM. Seizure-related cardiac repolarization abnormalities are associated with ictal hypoxemia. Epilepsia 2011;52(11):2105–11. 16. Bateman LM, Li CS, Seyal M. Ictal hypoxemia in localization-related epilepsy: analysis of incidence, severity and risk factors. Brain 2008;131(Pt 12):3239–45. 17. Stein PK, Kleiger RE. Insights from the study of heart rate variability. Annu Rev Med 1999;50:249–61. 18. Jeppesen J, Fuglsang-Frederiksen A, Brugada R, Pedersen B, Rubboli G, Johansen P, et al. Heart rate variability analysis indicates preictal parasympathetic overdrive preceding seizureinduced cardiac dysrhythmias leading to sudden unexpected death in a patient with epilepsy. Epilepsia 2014;55(7):e67–71. 19. Kennedy JD, Seyal M. Respiratory pathophysiology with seizures and implications for sudden unexpected death in epilepsy. J Clin Neurophysiol 2015;32(1):10–3. 20. Richerson GB, Buchanan GF. The serotonin axis: Shared mechanisms in seizures, depression, and SUDEP. Epilepsia 2011;52 Suppl 1:28–38. 21. Ryvlin P, Nashef L, Tomson T. Prevention of sudden unexpected

7. Nashef L, So EL, Ryvlin P, Tomson T. Unifying the defini-

death in epilepsy: a realistic goal? Epilepsia 2013;54 Suppl 2:23–8.

tions of sudden unexpected death in epilepsy. Epilepsia

22. Liebenthal JA, Wu S, Rose S, Ebersole JS, Tao JX. Association of

2012;53(2):227–33. 8. Güngör M, Acar Arslan E, Tezer Filik Fİ, Saygı S. SUDEP: The First

40

prone position with sudden unexpected death in epilepsy. Neurology 2015;84(7):703–9.

Epilepsi 2018 - 1  
Epilepsi 2018 - 1  
Advertisement