Page 1

ISSN 1300-7157

Cilt / Volume 23

Sayı / Number 2

Yıl / Year 2017

www.epilepsidergisi.com www.epilepsijournal.com Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir. Indexed in Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TUBITAK-Turkish Medical Index, Turk Medline, Turkish National Citation Index.

TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY


ISSN 1300-7157

TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY

Cilt / Volume 23 Sayı / Number 2 Yıl / Year 2017 Editör (Editor-in-Chief) Seher Naz YENİ Yardımcı Editörler (Associate Editors) Sibel VELİOĞLU Nerses BEBEK Gülnihal KUTLU Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Adına Sahibi (On behalf of Turkish Epilepsy Society Owner) Seher Naz YENİ Teknik Editörler (Technical Editors) Sibel VELİOĞLU Demet KINAY Ebru Apaydın DOĞAN Özden KAMIŞLI Hakan KALEAĞASI

Danışma Kurulu - Consulting Editors A. Veysi DEMİRBİLEK, Turkey Anna-Elina LEHESJOKI, Finland Athanasios COVANIS, Greece Ayşe SERDAROĞLU, Turkey Ayşen GÖKYİĞİT, Turkey Ayşın DERVENT, Turkey Aytaç YİĞİT, Turkey Baki ARPACI, Turkey Barış BAKLAN, Turkey Barış KORKMAZ, Turkey Berrin AKTEKİN, Turkey Betül BAYKAN, Turkey Canan Aykut BİNGÖL, Turkey Candan GÜRSES, Turkey Cengiz YALÇINKAYA, Turkey Charlotte DRAVET, France Christoph HELMSTAEDTER, Germany Cıvan IŞLAK, Turkey

Çiğdem ÖZKARA, Turkey Deniz ŞAHİN, Turkey Destina YALÇIN, Turkey Dilek ATAKLI, Turkey Dilek YALNIZOĞLU, Turkey Emilio PERUCCA, Italy Erhan BİLİR, Turkey Esat EŞKAZAN, Turkey Fehim ARMAN, Turkey Filiz ONAT, Turkey Füsun ERDOĞAN, Turkey Giuliano AVANZINI, Italy Güzide TURANLI, Turkey Hacer BOZDEMİR, Turkey Handan Işık Özışık KARAMAN, Turkey Hande ÇAĞLAYAN, Turkey Hikmet YILMAZ, Turkey Holger LERCHE, Germany

Imad NAJM, USA İbrahim BORA, Turkey Işın BARAL KULAKSIZOĞLU, Turkey İbrahim ÖZTURA, Turkey İrsel TEZER, Turkey Kadriye AĞAN, Turkey Lütfü HANOĞLU, Turkey Mehmet KAYA, Turkey Mehmet YILDIRIM, Turkey Meral TOPÇU, Turkey Mine ÖZMEN, Turkey Mustafa UZAN, Turkey Naci KOÇER, Turkey Nana TATISHVILI, Russia Nerses BEBEK, Turkey Neşe DERİCİOĞLU, Turkey Nilgün ARAÇ, Turkey Nilgün CENGİZ, Turkey

Nurbay ATEŞ, Turkey Oğuz Osman ERDİNÇ, Turkey Pavel MARES, Czech Republic Péter HALÁSZ, Hungary Peter WOLF, Denmark Roberto SPREAFICO, Italy S. Naz YENİ, Turkey Serap SAYGI, Turkey Sibel VELİOĞLU, Turkey Sofia KASRADZE, Georgia Soheyl NOACHTAR, Germany Tamer DEMİRALP, Turkey Tanvir SYED, USA Torbjorn TOMSON, Sweden Uğur ÖZBEK, Turkey Yasemin B GÖMCELİ, Turkey Zeki GÖKÇİL, Turkey


Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Yönetim Kurulu Executive Committee of the Turkish Epilepsy Society Başkan (President) 2. Başkan (2. President) Sekreter (Secretary) Sayman (Accountant) Üyeler (Members)

S. Naz YENİ Nerses BEBEK Kezban ASLAN Ebru ALTINDAĞ İrsel TEZER Kadriye AĞAN Kemal TUTKAVUL

ISSN 1300-7157 DÖRT AYDA BİR YAYINLANIR PUBLISHED THREE TIMES A YEAR Yazı İşleri Müdürü (Publishing Manager) Dr. Seher Naz YENİ Yazışma Adresi (Correspondence Address) Türk Epilepsi ile Savaş Derneği (The Turkish Epilepsy Society) Cerrahpaşa Mah., Etyemez Tekke Sok., Merih İş Merkezi, No: 45/37, Fatih, İstanbul, Turkey İrtibat: Hafize KELEŞ Tel-Faks: (+90 212) 529 77 80 E-posta: dernek@turkepilepsi.org.tr Yayın Türü (Type of Publication) Yaygın süreli (Periodical) Yayın Koordinasyonu (Coordination) KARE Yayıncılık – KARE Publishing Sayfa Tasarım (Design) Ali CANGÜL Baskı (Press) Yıldırım Matbaacılık Basım Tarihi (Press Date) Temmuz (July) 2017 Baskı Adedi (Circulation) 1350 Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir. Indexed in Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TUBITAK-Turkish Medical Index, Turk Medline, Turkish National Citation Index.

Epilepsi - Journal of Turkish Epilepsy Society


Toplantı - Kongre - Duyurular Epilepsi ve Maluliyet Epilepsi hastalığı özürlülük yaratabilen bir hastalıktır. Nöbetleri remisyona girmeyen hastalar çalışamamakta, düzenli bir gelir elde edememektedir. Ancak diğer pek çok hastalığa ve uzuv kaybına göre daha düşük maluliyet oranları elde edebilmeleri nedeniyle de hak kaybına uğramaktadırlar. Epilepsi ile uğraşan bizler bu konuda neler yapabiliriz? Epilepsi dergisi Türk Epilepsi ile Savaş Derneğinin resmi yayın organıdır. Epilepsi ile ilişkili pek çok sorunu bu platformda tartışabiliriz. Editöre mektup başlığı altında epilepsili hastanın maluliyet sorunu başlıklı mektuplarınızı yolladığınız takdirde görüşlerinizi dikkate alacağız ve yayınlayabileceğiz. Dr. S. Naz Yeni

Epilepsi Dergisi Web of Science'da taranıyor! Dergimiz 2015 yılı sayılarımızdan itibaren Thomson Reuters'in Emerging Sources Citation Index (ESCI)'de dizinlenmeye başlamıştır.

Türk Epilepsi ile Savaş Derneği, Epilepsi dergisinde yayınlanan 2 araştırma makalesine 2018 Avrupa Epilepsi Kongresine katılım ödülü verecektir. Kriterler 1. Epilepsi Dergisinde yayınlanan tüm “Epilepsi” ile ilgili “Temel Bilimler” ya da “Klinik Bilimler” alanlarında yapılmış makaleler ödüle adaydır. 2. Çalışmayı birden fazla araştırmacı gerçekleştirmişse, ödül çalışmayı yapanlar arasından 40 yaş altındaki bir araştırmacıya verilecektir. 3. Yarışmaya dahil olan sayılar; Epilepsi dergisi 2016 yılı 2. ve 3. sayılar, 2017 tüm sayılar ve 2018-1. sayı.


Editorial

Editör’den

Dear colleagues,

Sayın meslektaşlarım,

During these hot summer days, working and performing scientific activities can really become challenging for all of us. We are all longing for a holiday. Nevertheless, we are publishing our journal. As you know, the Journal of Epilepsy is an official publication of the Turkish Epilepsy Society. We also accept case reports on epilepsy that readers want to share, and letters to editor. You can use this common platform to share your experiences and make yourself heard. The Turkish chapter of the International League Against Epilepsy was founded on May 2, 1973. In 2018 we will be celebrating the 45th anniversary of our Turkish Epilepsy Society. We will head toward the 50th anniversary with much stronger content. As you all know, the Turkish Chapter of the International League Against Epilepsy is an active society, and we are achieving many goals. We believe it is very important to provide educational support to our members, young neurology residents, specialists, and our researchers. To this end, we have decided to grant a 45th Year Special Project Award. Information about this award can be found on our website (www.turkepilepsi.org.tr). Epilepsy is a chronic disease. It may adversely affect patients for years, or even for a lifetime. It can affect many aspects of a patient’s life. Getting a driver’s license is one of these areas, and unfortunately, epilepsy patients are often prevented from obtaining one. Many studies have demonstrated that the risks associated with epilepsy patients under medical treatment driving are considerably less than those of drunk driving. In many countries, epilepsy patients in remission can get a driver’s license. In our country, a relevant regulation on this issue was implemented in 2015; however, it included a stipulation that precluded the use of antiepileptic drugs. The Turkish Epilepsy Society didn’t agree with this decision, and initiated a project. A draft statement prepared by the Turkish Epilepsy Society is available at www.turkepilepsi.org.tr and we look forward to your contributions. Don’t forget to warn epilepsy patients about the risks of sea bathing. I wish you a good holiday. Prof. S Naz Yeni, M.D. Editor-in-Chief

Bu sıcak yaz günlerinde çalışmak da, bilimsel aktiviteler de herkese zor gelebiliyor. Tatil burnumuzda tütüyor. Ama biz yine de dergimizi çıkarıyoruz. Epilepsi dergisi bildiğiniz üzere Türk Epilepsi ile Savaş Derneğinin yayın organıdır. Epilepsi ile ilgili paylaşmak istediğiniz olgu sunumları, editöre mektup gibi yayınları da kabul ediyoruz. Bu ortak platformda sizler de paylaşımda bulunabilir ve sesinizi duyurabilirsiniz. Türk Epilepsi ile Savaş Derneğinin kuruluşu 2 Mayıs 1973’tür. Derneğimizin kuruluşunun 45. Yıl dönümünü 2018 yılında kutlayacağız. Ellinci yıla doğru güçlenerek yol alacağız. Bildiğiniz gibi, Epilepsi ile Savaş Derneği aktif bir dernek, pek çok faaliyetimiz var. Üyelerimize, genç nöroloji asistanlarına ve uzmanlarına eğitim desteği kadar araştırmacılarımıza da destek vermeyi önemsiyoruz. Bu amaçla 45. Yıl Özel Proje ödülü vermeyi kararlaştırdık. Bu ödülle ilgili bilgiyi www.turkepilepsi.org.tr sitesinden elde edebilirsiniz. Epilepsi kronik bir hastalık. Kişiyi yıllarca etkisi altına alabiliyor ve bir ömür boyu sürebiliyor. Yaşama dair pek çok alanda etkileri olabiliyor. Ehliyet almak bu alanlardan biri ve maalesef epilepsi hastaları bu açıdan engelliler. Ama yapılan pek çok çalışma kontrol altındaki epilepsilerde araç kullanmanın risklerinin alkollü araç kullanmakla kıyaslanmayacak kadar düşük olduğunu göstermektedir. Pek çok ülkede remisyonda epilepsili hastalar ehliyet alabilmektedir. Ülkemizde de bu açıdan bir düzenleme 2015 yılında yapıldı. Fakat, bu düzenleme antiepileptik ilaçların kesilmesini bir zorunluluk olarak kabul etti. Dernek olarak biz bunu doğru bulmadık ve bir çalışma başlattık. Hazırladığımız taslak metni www.turkepilepsi.org.tr sitesinde okuyabilirsiniz. Bu konuda katkılara açığız. Sıcak yaz aylarında epilepsi hastalarını denize girmenin riskleri konusunda uyarmayı unutmayın. İyi tatiller diliyorum. Dr. S. Naz Yeni Baş Editör


Cilt / Volume 23 Sayı / Number 2 Yıl / Year 2017

İÇİNDEKİLER / CONTENTS Dergi Editörü’nden...........................................................................................................................................................................................................................v Yazarlara Bilgi.................................................................................................................................................................................................................................. vii Instructions to Authors.....................................................................................................................................................................................................................x

DERLEME / REVIEW Gebelikte Antiepileptik Seçimi Nasıl Olmalı? How Should Antiepileptic Drugs Be Selected During Pregnancy? BATUM M, KISABAY A, YILMAZ H..............................................................................................................................................................................................41

KLİNİK VE DENEYSEL ÇALIŞMALAR / ORIGINAL ARTICLES AND EXPERIMENTAL STUDIES Effects of Probiotic Consumption on Absence Seizures Probiyotik Tüketiminin Absans Nöbetler Üzerine Etkisi AKKOL S, DOĞAN MC, ESENKAR D, DOĞAN H, KARAMAHMUTOĞLU T, ONAT F....................................................................................................51 Clinical Experience with Adjunctive Lacosamide in Adult Patients with Focal Seizures Fokal nöbetli Hastalarda Lakosamid Ek Tedavisi İle İlgili Klinik Deneyimler İLHAN ALGIN D, ERDİNÇ OO, AKDAĞ G.................................................................................................................................................................................57 Rett Sendromlu Olgularda Elektroensefalografi Bulguları EEG Findings in Patients with Rett Syndrome AYTA S, ÖGE AE, GÜRSES C, YAPICI Z, ERAKSOY M.............................................................................................................................................................63 Jeavons Sendromu: 12 Olgu Jeavons Syndrome: 12 Cases TOPALOĞLU TUAÇ S, YALÇINKAYA C, DEMİRBİLEK AV......................................................................................................................................................72

OLGU SUNUMLARI / CASE REPORTS Epileptic Spasms and Partial Seizures Associated with Vitamin B12 Deficiency: Case Report and Literature Review B12 Vitamini Eksikliğine Eşlik Eden Epileptik Spazm ve Parsiyel Nöbetler: Olgu Sunumu ve Literatür İncelemesi IŞIK U, BEYATLI S.............................................................................................................................................................................................................................77 Nadir Bir Refleks Epilepsi Türü: Yemek Yeme Epilepsisi A Rare Epilepsy Type: Eating Epilepsy ÖZÖZEN AYAS Z, BÖLÜK A.........................................................................................................................................................................................................81 Hiperglisemi ile İndüklenen Non-Konvülzif Status Epileptikus ve Kraniyal Manyetik Rezonans Görüntüleme Bulguları: Olgu Sunumu Hyperglycemia Induced Non-Convulsive Status Epilepticus and Cranial Magnetic Resonance Imaging Findings: Case Report ÇOLAK ATMACA M, ATMACA MM............................................................................................................................................................................................84


Yazarlara Bilgi EPİLEPSİ EPİLEPSİ Dergisi, Türk Epilepsi ile Savaş Derneği’nin yayın organıdır. Epilepsi hastalığı konusunda bilimsel birikime katkısı olan klinik ve deneysel çalışmaları, editöryel yazıları, klinik olgu sunumlarını ve bu konulardaki teknik katkılar ile son gelişmeleri yayınlar. Derleme türü yazılar sadece dergi editöryel kurulu tarafından belirlenmiş konular üzerinde, belirlenmiş yazarlara davetiye gönderilmek suretiyle kabul edilir. Dergi yılda üç sayı yayınlanır (Mart, Temmuz, Kasım). Türkçe ve İngilizce tam metinlere Genel Ağ (Internet) ulaşımı ücretsizdir (www.turkepilepsi.org.tr/jvi.aspx?plng=tur). YAZILARIN TESLİMİ Epilepsi Dergisi online gönderilen yazıları kabul etmektedir. Ancak makalelerin daha geniş kitlelere ulaşabilmesi için İngilizce olması tavsiye edilir. Kullanıcılar yazılarını göndermeden önce derginin internet sitesini (http://www.epilepsidergisi.com) ziyaret ederek bir hesap oluşturmalıdır. İSTENEN DOSYA TÜRLERİ VE MİNİMUM YAZI TESLİM GEREKLİLİKLERİ Elektronik gönderim sistemiyle yazıların tesliminden önce aşağıdaki formatlama özelliklerine göre ayrı ayrı MS Word (.doc) ve Adobe (.pdf ) dosyaları hazırlanmalıdır. Başvuru mektubu ve başlık sayfası olmayan hiçbir yazı kabul edilmeyecektir. 1. Başvuru mektubu: Her türden yazının gönderimi mutlaka bir başvuru mektubunu içermelidir. Başvuru mektubunda yazar(lar) başlık, yazının türü ve yazının gönderim kategorisi ve gönderilen çalışmanın daha önce bir bilimsel bir toplantıda sunulup sunulmadığını belirtmelidir. Bu başvuru mektubu yazı EPİLEPSİ Dergisi tarafından incelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama içermelidir. Ayrıca başvuru mektubunun alt kısmında yazışmadan sorumlu yazarın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri verilmelidir. Başvuru mektubu yazışmadan sorumlu yazar tarafından imzalanmalı, tarayıcıdan geçirilmeli, yazının diğer dosyalarıyla birlikte jpg veya .pdf formatında sunulmalıdır. Başvuru mektubu aşağıdaki gibi düzenlenmelidir: a. Başlık, yazının türü. b. İncelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama. c. Yazışmadan sorumlu yazar(lar)ın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri. d. Yazışmadan sorumlu yazarın imzası. 2. Başlık Sayfası: Gönderilen tüm yazı türleri başlık sayfası dosyasına dahil edilmelidir. Lütfen başlık sayfanızı aşağıdaki unsurları da içeren ayrı bir elektronik dosya şeklinde hazırlayın. a. Yazının başlığı. b. Yazar (Yazarların listesi) lütfen yazarların tam adlarını ve her bir yazar için en fazla iki akademik dereceyi belirtin. Bir kurumda üyelik gibi onursal bağlantıları bu listeye dahil etmeyin. c. Her bir yazarın çalıştığı anabilim dalı veya bölüm, kurum, şehir ve ülke gibi bağlantıları. d. Yazışmalardan sorumlu yazarın (yazarların) tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi gibi iletişim bilgilerini kaydedin. e. Fon tedariki veya başka mali destek hakkında bilgi verilmelidir. f. Çıkar çatışması beyanı: Başlık sayfasının en alt kısmında çıkar çatışması beyanı bulunmalıdır. Lütfen, her bir yazar için ICMJE önerilerine (ICMJE Recommendations) uygun biçimde tüm potansiyel çıkar çatışmaları listesi kaydedilmelidir. Çıkar çatışması yoksa lütfen “Çıkar çatışmaları: Beyan edilmemiştir” ibaresini koyun. 3. Özetler: Özetler sayfasına yazar(lar) sırasıyla özet ve anahtar sözcükler (en az 3 sözcük) yazılmalıdır. Anahtar sözcüklerin Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) standartlarına uygun ve Türkiye Bilim Terimleri’nden (http://www.

bilimterimleri.com) seçilmiş olması gerekmektedir. 4. Ana Metin: Gönderilen her yazı türü için bir ana metin dosyası bulunmalıdır. Bu dosya başlık, özetler sayfası, yazınızın ana metni ve tek bir elektronik dosya haline getirilmiş kaynaklar bölümünü içermelidir. Kaynaklar bölümünden sonra tablolar da ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Ana metnin yapısı yazının türüne göre farklılık gösterir. a. Tablolarla birlikte veya yalnız başına özetler, anahtar sözcükler, ana metin, kaynakları içeren bu birleşik dosya orijinal yazının kimliklerin gizlenmiş olduğu versiyonudur. Yazarların adları, akademik ünvanları, kurumları ve adresleri yazılmaz. Yazının değerlendirme süreci istisna olmak üzere, yazara (yazarlara) ilişkin herhangi bir bilgi içeren yazılar farkına varılır varılmaz rededilecektir. 5. Tablolar: Verileri özetleyen tablolar herhangi bir şablon kullanmaksızın net biçimde formatlandırılmalıdır. Tablolardaki veriler tümüyle metin içinde belirtilmemelidir. a. Tablolar ardışık sırayla numaralandırılmalıdır. b. Metinde her bir tabloya referans verilmiş olunmalıdır. c. Her bir tablonun numarası ve başlığı tablodan önce her sayfanın başına yazılmalıdır. d. Tablolar kaynaklar bölümünden sonra ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Tablolar MS Word (.doc) formatında yüklenmeli ve elektronik dosya buna göre adlandırılmalıdır (Tablolar_xxx_vx.doc). Tablolar pdf, jpeg veya başka bir formatta yüklenmemelidir. e. Tabloları asıl ilgi çekici karşılaştırmalar yatay olarak soldan sağa (standart okuma sırası) olacak şeklinde hazırlayın. Her bir sütun ve yatay sırada sayıları ve uygun görüldüğünde toplam sayıları belirtin. 6. Şekiller: Yazıda şekiller varsa, her yazı türü için her bir Şekil ayrı bir dosya halinde yüklenmelidir. Şekil/görüntülerdeki bilgiler tümüyle tekrar edilmemeli, metinde şekil/görüntüye gönderme yapılmalıdır. a. Teknik gereklilikler i. Şekil alt yazıları kaynaklar bölümünden sonra ayrı bir sayfada belirtilmelidir. ii. Yazı gönderimi sırasında şekillerin hepsi metin dosyasından ayrı bir dosyaya yüklenmeli ve buna göre adlandırılmalıdır (Şekil 1_xxx; Şekil 2_xxx). iii. Şekillerin içine herhangi bir alt yazı veya başlık dahil edilmemelidir. iv. Resimler JPEG, EPS veya TIFF formatında saklanmalıdır. v.

Lütfen fotograflar ve şekilleri en azından 300 nokta/inç çözünürlükte gönderin. TIFF veya EPS formatında gönderilen şekilleri son derece kolay işlemekteyiz.

b. İçeriğe ilişkin gereklilikler i. Verilerin özetlerini gösteren grafikler (örn: pasta grafikleri ortalamaların çubuk grafikleri) yerine, verilerin dağılımını (örn: serpme grafikleri, tek yönlü grafikler, kutu grafikleri) gösteren grafikleri tercih etmekteyiz. Araştırma sonuçları için genellikle pasta grafikleri kullanılmamalıdır. ii. İkişer ikişer eşleşen veriler toplanmışsa (öncesi ve sonrası veya aynı nesnenin 2 farklı ölçümü) verilerin bu içsel eşleşmesini gösteren bir grafik formatını seçin. Bu veriler yine eşleşmeli gösterilmelidir. iii. Arka planda kılavuz çizgiler ve bilgilendirme amaçlı olmayan başka formatlar (örn: fazladan 3-boyutlu formatlar, arka plan gölgelendirme) kullanmaktan kaçının. Veriler 3-boyutlu ifade edilmeye uygun değilse grafikler de 3-boyutlu olmamalıdır. iv. Grafikler içine yatay ve dikey çizgiler çizmeyin. v. Farklı farklı ölçümleri devamlı bir çizgi şeklinde değil tek tek noktalar halinde gösterin.


vi. Uygun yerlerde standart hata yerine (SE), %95 GA güven aralıkları kullanın. vii. Grafiklerde eksenler “0” noktasından başlamalı, başlamıyorsa bu durum eksende boşlukla gösterilmelidir. viii. Olabilirlik oranları bir logaritmik ölçek üzerinde göstermelisiniz. ix. Sağkalım eğrileri risk altındakilerin sayısını x ekseni altında göstermelisiniz. c. Etik gereklilikler i. Fotoğrafın sahibi ve/veya fotografı çekilen hasta onam formunu imzamalıdır. İzin alınmadan başka kaynaklardan şekiller kopyalanmamalıdır. 7. Açıklamalar, izinler ve imzalar a. Çıkar Çatışması Formu: Esas ilgilenilen konuya (hastaların iyilik hali veya araştırmanın geçerliliği) ait mesleki bir karar ikincil bir ilgi kaynağından (örn maddi kazanç) etkilenebildiğinde çıkar çatışması söz konusudur. Finansal ilişkiler kolayca saptanabilir. Ancak kişisel ilişkiler veya rekabetler, akademik yarışmalar veya entelektüel inanışlar nedeniyle de çatışmalar oluşabilmektedir. Çatışma gerçek veya potansiyel olabilir. En güvenli süreç Editöre tam olarak beyan etmekten geçer. Çatışmaları açıklamamak bir Erratum (yazım hatası) hatta yazının geri çekilmesine yol açabilmektedir. EPİLEPSİ Dergisine gönderilen yazıların hepsinde potansiyel veya halen mevcut çıkar çatışmaları olduğu düşünülen tüm ilişkilerin beyan edilmiş olması gerekir. Yazarların hepsinden çıkar çatışmalarını beyan etmeleri istenir. b. Hasta Onam Formu: Hayatta olan tanımlanabilir bir hastaya ait kişisel bilgilerin yayınlanması hasta veya hamisinin açıkça onam vermesini gerektirir. Yazarlardan Kaynaklar menüsündeki Formlar, Şablonlar ve Örnekler sayfasında bulunan standart bir hasta onam formunu kullanmalarını bekleriz. c. Telif Hakkının Nakli Formu: Yazarların tümünden telif hakkının nakli formunu doldurmaları istenir. YAZININ FORMATLANMASI Yazının formatı 2013 Ağustosunda güncellenmiş ICMJE Tıp dergilerinde Bilimsel Çalışmaların Yürütülmesi, Raporlanması, Yayına hazırlanması ve Yayınlanması (ICMJE-Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals) kriterlerine uyumlu olmalıdır. Derginin formatına uymayan yazılar daha fazla gözden geçirilmeden düzelti için yazara iade edilecektir. O halde zaman ve emek kaybından kaçınmak için dergi gönderim kuralları dikkatlice gözden geçirilmelidir. Yazının çatısı WAME kılavuzlarıyla (guidelines of WAME) uyumlu olmalıdır. Genel Format 1. Genel Yazı Stili: o Yazı Microsoft WordTM formatında tek sütun halinde yazılmalıdır. Tıbbi jargonlardan kaçınmak için her çaba gösterilmelidir. 2. Tanıtıcı Bilgilerin Gizlendiği İlk Gözden Geçirme: Yazarların adları ve akademik ünvanlar, kurumlar ve adresler gibi tanımlayıcı bilgiler gizlenir. Yazara (yazarlara) ait herhangi bir bilgi içeren yazılar rededilecektir. 3. İlaçlar: İlaçların jenerik adları kullanılmalıdır. Dozlar ve uygulama yolları belirtilmelidir. Ana metinde bir ilaç, ürün, bilgisayar donanım veya yazılımından söz edildiğinde, ürünün adı, üreticisi, firmanın bulunduğu il ve ülke gibi ürün bilgileri aşağıdaki formata göre parentez içinde belirtilmelidir [“Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, ABD)]” 4. Kısaltmalar: En gerekli olanlar dışında kısaltma kullanılmasını teşvik etmemekteyiz. Yazar için kolaylık olabilmesine rağmen kısaltmalar genellikle okuyucunun yazıyı kolayca anlamasını engeller. Kısaltmaların tümü ilk kez kullanıldığı anda tanımlanmalı (hem özette, hem de ana metinde) ve kısaltmalar tanımlamadan sonra parentezler içinde gösterilmelidir. Yazarlar başlık ve özette kısaltmalar kullanmaktan kaçınmalı, ana metinde de

kullanımları sınırlandırılmalıdır. (http://www.epilepsidergisi.com/ ?p=yazarlarabilgi) 5. Ondalık noktalar veya virgüller: Ondalık sayılar tam sayılardan noktalarla ayrılmalıdır. Yazı boyunca ondalık sayılar için virgül kullanmayınız. 6. Kaynaklar: Kaynaklar metin içinde ilk kez yazıldığı sırayla art arda numaralandırılmalıdır (6 yazardan sonra ve ark. kullanın). Özetleri kaynak göstermekten veya kamu kaynaklarında mevcut olmayan esaslı bilgiler sağlamadıkça “kişisel konuşmadan” alıntı yapmayın. Kaynak göstermeye ilişkin örnekler aşağıda gösterilmiştir: o Makale: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Kitap: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Kitaptan bölüm: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies. In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Kurslar ve konferanslar (yayınlanmamış): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: International Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management. Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Kişisel İletişim: Kişisel iletişimlerin kullanımından kaçınmalıdır. Gerektiğinde, kaynaklar bölümüne o kişinin adı, akademik ünvanı, iletişimin ay ve yılı ilave edilmelidir. Yazıya referans gösterilen kişinin izin mektubu eklenmelidir. YAZI TÜRLERİ VE SPESİFİK FORMATLAMA KILAVUZLARI Makalenin türü, formatlama ve yazının sözcük sayısı dahil kullanılması gereken kılavuzları belirlediğinden yazı gönderiminde ilk adım makalenin türünün tanımlanmasıdır. Araştırma Makalesi: Epilepside temel bilimler ve klinik araştırmalara ait özgün çalışmalar: Bu makaleler randomize kontrollü çalışmalar, gözleme dayalı çalışmaları (kohort, olgu-kontrollü veya kesitsel), tanısal doğruluk çalışmaları, sistematik derlemeleri ve metaanalizleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları, deneysel hayvan çalışmaları veya başka klinik ve deneysel çalışmaları içerebilir. Araştırma makaleleleri aşağıda belirtilen sayfaları, bölümleri ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlanmış dosyaları içermelidir: 1. Özetler Sayfası: Hem İngilizce hem de Türkçe özetlerin olması gerekir. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve aşağıdaki alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Amaçlar, Gereç ve Yöntemler (çalışma tasarımıyla birlikte), Bulgular ve Sonuç (olgu kontrollü çalışma, kesitsel çalışma, kohort çalışması, randomize kontrollü çalışma, tanısal doğruluk çalışmaları, metaanalizler, ve sistematik derleme, hayvan deneyleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları vs). İstatistiksel analize göre bulgularınızın önemini vurgulayın ideal olarak etki büyüklüğü ve başlıca sonuçlar için güven aralıklarını da bulgulara dahil edin. 2. Ana Metin: Ana metin şu alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Giriş, Gereç ve Yöntemler, Bulgular, Tartışma, Teşekkür, Kaynaklar, Tablolar ve Şekil Alt Yazıları. a. Giriş: Üç paragraflı yapı kullanılmalıdır. Çalışma konusuna ilişkin arka plan bilgileri (1. paragraf ), çalışmanın bağlamı ve çıkarımları (2. paragraf ), çalışmanın varsayımları ve hedefleri (3. paragraf ). Arka plan: Ortamı oluşturan ve sizi konuyu araştırmaya sevk eden koşullar veya tarihsel bağlamı tanımlayın. Bağlam: Araştırmanızın niçin önemli olduğunu, potansiyel çıkarımlarının neler olduğunu, ilk paragrafta ortaya atılan konularla ilişkisini, bu spesifik araştırmanın niçin bir sonraki mantıksal adım olduğunu, çalışmanın hedeflerini anlatın ve araştırmanın spesifik amacını veya varsayımını ve birincil sonuç ölçümünüzü açıkça belirtin. b. Gereç ve Yöntemler: Yöntem bölümü özgün araştırma makalelerinin


en önemli bölümlerinden biri olup yeterince detaylandırılmalıdır. Araştırma yöntemi, çalışma örneği, uygulanmış analizler, kullanılan ticari istatistik programları, ölçüm ve değerlendirmelerin ayrıntıları (örn: biyokimyasal test cihazları ve kitlerin markası ve modeli) tümüyle açık ve net biçimde belirtilmelidir. Prospektif çalışmalar için yerel etik komite ve diğer onay veren yetkili kurumların adları da Yöntemler bölümünde verilmelidir. Yöntemler bölümü mantıksal ve ardışık alt başlıklar şeklinde düzenlenmelidir. c. Bulgular: Çalışma popülasyonunun demografik özellikleri ve hipotez testinin ana ve ikincil bulguları da kaydedilmelidir. Bu bölümde bulguları yorumlamaktan ve literatür bulgularını tartışmaktan kaçınılmalıdır. Analizlerde edinilmiş olabildiğince çok veriyi bir bütün olarak mümkünse grafikler halinde sunun. Testlerde kullanılan istatistikler temelinde bulguların önemini vurgulayın. Bunun için ideal olarak her bir sonuç için etkinin büyüklüğü ve ilişkili %95 güven aralıklarından yararlanın. d. Tartışma: Çalışmanın birincil ve ikincil sonuçları kısaca sunulmalı, literatürdeki benzer bulgularla karşılaştırılmalıdır. Bu bölümde yoğun arka plan bilgileri vermektem kaçınılmalıdır. Yalnızca sonuçlarınızın yorumlanmasıyla doğrudan ilişkili yayınlanmış makaleleri göz önünde bulundurun ve bunları çalışma bağlamına dahil edin. İstatistiksel anlamı klinik önemden fazla vurgulamayın. Bulgularınızı araştırmanızda açıkça incelemediğiniz toplumlar ve koşullara uyarlamayın. Yöntemler ve Bulgular bölümlerinde formel bir maliyet-etkililik analizi sunmadıysanız maliyet ve ekonomik yarar konularında iddialarda bulunmayın. Bir sonraki aşamanın ne olduğunu spesifik olarak belirtmeden. “Daha fazla araştırma gereklidir” önerisinde bulunmayın. İsterseniz “Geriye baktığımızda …” ile başlayan bir paragraf ilave edip içtenlikle çalışmayı tekrarlama fırsatı verilseydi neleri farklı yapmak isterdiniz konusunu tartışarak başkalarının da deneyimlerinizden bir şeyler öğrenebilmesini sağlayabilirsiniz. e. Limitasyonlar: Çalışmanın limitasyonları tartışma sonunda ayrı bir paragraf içinde “Limitasyonlar” altbaşlığı altında belirtilmelidir. Sonuçlarınızın içsel ve dışsal geçerliliğini tehdit eden etmenler de dahil olmak üzere çalışmanızın limitasyonlarını açıkça tartışın. Mümkünse her bir yanlılığın boyut ve yönünü ve sonuçların yorumlanmasını nasıl etkileyebildiğini inceleyin. f. Sonuç: Çalışmanın bulguları ışığında net bir sonuca varılmalıdır. Çalışma sonuçlarının güncel klinik uygulamalar üzerine potansiyel etkileri tek bir cümleyle belirtilmelidir. Çalışmanın sonuçlarıyla desteklenmeyen çıkarımlarda bulunmaktan kaçınılmalıdır. g. Teşekkür: h. Kaynaklar: Kaynaklar ayrı bir sayfada belirtilmelidir. i. Şekil Alt yazıları: Şekil alt yazıları ayrı bir sayfada ana metin içinde belirtilmeli ve bu sayfa ana metin dosyasının sonuna konmalıdır. j. Tablolar: Ana metin dosyasının sonuna ayrı sayfalar veya ayrı bir dosya şeklinde konmalıdır. k. Şekiller: Ana metin dosyasının içine konmamalı ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlandığı gibi ayrı dosyalar halinde yüklenmelidir. l. Etik ve İnceleme Kurulunun Onayı: Yazınız orijinal araştırma ise bir kurumsal inceleme veya etik kurul tarafından onaylandığı veya muaf tutulduğunu doğrulamanız istenecektir. EPİLEPSİ Dergisi onaylanmamış veya muaf tutulmamış yazılara daha fazla dikkate almayacaktır. (Yalnızca daha önce IRB (bağımsız etik kurul) onay veya muafiyeti bulunan üçüncü tarafların anonim veri tabanlarının analizleri bu kapsamın dışındadır.) Olgu Raporları: Nöroloji/epilepsi pratiğinde nadiren rastlanılan ve eğitsel değeri olan klinik olgular veya komplikasyonların kısa anlatımlarıdır. Mevcut literatürde daha önce belgelenmemiş klinik durumları, klinik belirtileri veya komplikasyonları, bilinen tedavi rejimlerinin raporlanmamış yan veya advers etkileri konusunda ileri araştırmayı tetikleyebilen bilimsel bulgular göz

önünde bulundurulacaktır. Olgu raporlarının özetleri 150 sözcüğü geçmemeli, ayrı bir sayfaya yazılmalı ve yapılandırılmamalıdır. Olgu serilerinin ana metni aşağıdaki alt başlıklar altında yapılandırılmalıdır: Giriş, Olgu Sunumları, Tartışma ve Kaynaklar. Kısa Rapor: İlk elde edilen veriler, bulgular veya ileri araştırmaların gerekliliğini gösteren küçük çaplı çalışmaların orijinal raporları. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve araştırma makalesi şeklinde yapılandırılmalıdır. Limitasyonları, en fazla 6 yazar, 4000 sözcük (kaynaklar, tablolar ve şekil alt yazıları dahil) 15 kaynak, 4 tablo ve/ veya şekli içerir. Bu kısıtlamalardan başka, araştırma makalelerin tüm formatları, onay, etik ve yazım kılavuzları kısa raporlar için de geçerlidir. Derleme Makalesi: Derleme türündeki makaleler, sadece derginin editörleri tarafından belirlenen konularda belirlenen yazar(lar) davet edilmek suretiyle kabul edilmektedir. Derleme, güncel epilepsi uygulamasına ilişkin ulusal ve uluslararası literatürü gözden geçiren kapsamlı makalelerdir. Diğer yazarlar derleme makalelerini göndermeden önce editörle iletişime geçmelidir. Derleme makalesi en fazla 2 yazarlı olmalı, kaynaklar, tablolar ve şekil altyazıları dahil 4000 sözcüğü geçmemelidir. Kaynakların sayısı sınırlandırılmamıştır. Editöre Mektup: EPİLEPSİ Dergisi veya başka dergilerde yayınlanmış makalelere ilişkin düşünceler, yorumlar ve önerileri içerir. Mektuplar en fazla 1.000 sözcük içermelidir. Bu tek yazarlı yazılar için en fazla 5 kaynağın referans gösterilmesine izin verilir. Özet yazılması gerekmemektedir. YAZAR KATKI VE İNSAN VE HAYVAN HAKLARI BİLDİRİMİ Bilimsel katkı ve sorumluluklar, ilgili herhangi bir finansal ya da çıkar çatışması varsa belirtilmelidir. Sorumlu yazar, çalışmanın ve yayının hazırlanmasına katkıda bulunan yazarların adlarını içeren formu imzaladıktan sonra yayıncıya göndermelidir. İnsan deneyleri rapor edilirken, yazarlar prosedürlerin 1975 Helsinki Deklerasyonu-2000, 2008 yılında revize edilen- uyarınca insan deneylerinden (kurumsal ve ulusal) sorumlu etik standartlara uygun olarak olup olmadığı belirtmelidir. Hayvanlar üzerindeki deneyler rapor edilirken, yazarlar laboratuvar hayvanlarının bakımı ve kullanımı için kurumsal ve ulusal rehberi uygulayıp uygulamadığını belirtmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Yazar Katkı ile İnsan ve Hayvan Hakları Bildirimi Formu) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. BİLGİLENDİRİLMİŞ ONAM BİLDİRİMİ Bilimsel amaç için gerekli olmadığı sürece, yazılı açıklamalarda, fotoğraflarda ve soy ağacında hastaların isimleri, baş harfleri veya hastane numaralarını içeren tanıtıcı bilgiler yayınlanmamalıdır ve hasta (ailesi ya da vasisi) yayınlanması için yazılı bilgilendirilmiş onam vermelidir. Bu amaç için bilgilendirilmiş onam, tanımlanabilir bir hastaya yayınlanacak makalenin gösterilmesini gerektirir. Yazarlar, yazıma destek sağlayan kişileri belirtmeli ve bu destek için fon kaynağını açıklamalıdır. Tanıtıcı detaylar eğer gerekli değil ise göz ardı edilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz ve hasta veya yakınına formu imzalamalarını rica ettiğiniz formun (Bilgilendirilmiş Onam Bildirimi Formu) çıktısını alın, faks ile veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. TELİF HAKLARI VE ÇIKAR ÇATIŞMASI BİLDİRİMİ Yazarlar makalede bahsedilen materyal ile ilgili herhangi bir finansal kuruluş ile herhangi bir çıkar çatışması olmadığını belirtmelidir. Kabul edilen makaleler için, tüm yazarlar tarafından imzalanmış telif hakkı formu gönderilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Telif Hakkı Devir Formu ve Çıkar Çatışması) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. YAYIN ÜCRETİ EPİLEPSİ erişme açık bir dergidir. Online olarak derginin web sayfasından yazılara ücretsiz olarak ulaşılmaktadır. Yayınlanan sunumlar için yazarlardan herhangi bir ücret talep edilmez.


Instructions to Authors EPILEPSI EPILEPSI is an official publication of the Turkish Epilepsy Society. It is a peer-reviewed periodical that considers for publication clinical and experimental studies, case reports, technical contributions, and letters to the editor. Published three times a year (March, July, and November). Free full-text articles in Turkish and English are available at www. turkepilepsi.org.tr/jvi.aspx?plng=eng. SUBMITTING MANUSCRIPTS EPİLEPSİ accepts online manuscript submission. Users should visit journal’s web site and create an account before submitting their manuscripts. REQUIRED FILETYPES AND MINIMUM SUBMISSION REQUIREMENTS Before submission via electronic submission system, a number of separate MS Word (.doc) and Adobe (.pdf ) files should be prepared with the following formatting properties. No submissions will be accepted without a Cover Letter and a Title Page. 1. Cover Letter: A cover letter file should be included in all types of manuscript submissions. On the cover letter, the author(s) should present the title, manuscript type and manuscript category of the submission, and whether the submitted work had previously been presented in a scientific meeting. The cover letter should contain a statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration by EPILEPSI Journal. In addition, the full name of the corresponding author and his/her contact information including the address, phone number and e-mail address should be provided at the bottom of the cover letter. The cover letter should be signed by corresponding author, scanned and submitted in .jpg or .pdf format with other manuscript files. The order of a cover letter should be as follows: a. Title, manuscript type. b. Statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration. c. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. d. Signature of the corresponding author. 2. Title Page: A title page file should be included in all types of manuscript submissions. Please prepare your title page as a separate electronic file, including the following elements: a. Title of the manuscript b. Author(s) list, please list their full names and up to 2 academic degrees per author; do not include honorary affiliations, such as fellow status in an organization. c. Affiliation(s) of each author, including department or division, institution, city, country. d. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. e. Funding or other financial support should be acknowledged. f. Conflict of interest statement: A conflict of interest statement should be provided in bottom of the title page. Please list of all potential conflicts of interest for each author, in accordance with ICMJE recommendations. In case of no conflicts of interests, please provide a statement such as: "Conflicts of Interest: None declared". 3. Abstracts: On the abstracts page, the author(s) should present abstract and keywords (at least three) in this order. Turkish and English keywords should be chosen from Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) and Türkiye Bilimler Terimleri (http://www.bilimterimleri.com). 4. Main Text: A main text file should be included in all types of manuscript submissions. This file should include title, abstracts page, main text of your manuscript, and the references section

combined into a single electronic file. Tables can be included in this file as separate pages after References section, or may be uploaded separately as you prefer. Structure of the main text differs between manuscripts types. a. This combined file with the sections of abstracts, keywords, main text, references with/without tables should be a blinded version of the original manuscript. The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Apart from the stage of the manuscript evaluation process, manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected as soon as it is noticed. 5. Tables: Tables summarizing the data should be clearly formatted without using any templates. Data presented in the tables should not be included in its entirety in the text. a. Tables must be numbered consecutively. b. Each table must be referred to in the text. c. Number and title of each table should be written at the top of each page before the table. d. Tables can be included in main text file as separate pages after references section, or may be uploaded separately as you prefer. If you prefer a separate file, tables should be uploaded in MS Word (.doc) format and the electronic file should be named accordingly (Tables_xxx_vx.doc). Tables should not be uploaded as pdf, jpeg or else. e. Arrange tables so that the primary comparisons of interest are horizontal, left-to-right (the standard reading order). Provide the N for each column or row and marginal totals where appropriate. 6. Figures: If the manuscript includes figures then each figure should be uploaded as a separate file in all types of manuscript submissions. The information contained in the figure/image should not be repeated in its entirety, however reference to the figure/image must be referred in the text. a. Technical requirements i. Figure legends should appear on a separate page after the references section. ii. During submission, all figures must be uploaded in a separate file from the text file and should be named accordingly (Figure1_xxx; Figure2_xxx). iii. No legends or titles should be included in the figures. iv. Pictures should be saved in JPEG, EPS or TIFF format. v. Please submit photographs and figures with a resolution of at least 300 dots per inch. Figures are easiest for us to process if submitted in TIFF or EPS format. b. Content requirements i. We prefer graphics that show the distribution of data (eg, scatterplots, 1-way plots, box plots) to those showing summaries of data (eg, pie charts, bar graphs of means). Pie charts generally should not be used for research results. ii. If the data collected are paired (eg, pre and post, or 2 different measures on the same subject), then choose a graphical format that conveys the inherent pairing of the data. iii. Avoid background gridlines and other formatting that do not convey information (eg, superfluous use of 3-dimensional formatting, background shadings). Graphs should not be 3-D unless the data are. iv. Omit internal horizontal and vertical rules. v. If measurements are discrete, display as discrete points rather than a continuous line. vi. 95% CIs should be provided whenever appropriate (rather than SE)


vii. For graphs, axes should begin at zero; if they do not, a break should be shown in the axis. viii. Odds ratios should be displayed on a logarithmic scale. ix. Survival curves should include number at risk below x axis c. Ethical requirements i. The owner and/or subject of the photograph must sign the patient consent form. ii. Figures should not be reproduced from other sources without permission 7. Statements, permissions, and signatures: a. Conflict of Interest Form: A conflict of interest exists when professional judgment concerning a primary interest (such as patients’ welfare or validity of research) may be influenced by a secondary interest (such as financial gain). Financial relationships are easily identifiable, but conflicts can also occur because of personal relationships or rivalries, academic competition, or intellectual beliefs. A conflict can be actual or potential, and full disclosure to The Editor is the safest course. Failure to disclose conflicts might lead to publication of an Erratum or even to retraction. All submissions to EPİLEPSİ must include disclosure of all relationships that could be viewed as presenting a potential or actual conflict of interest. All authors are required to provide a conflict of interest statement and should complete a standard form. b. Patient Consent Form: Publication of any personal information about an identifiable living patient requires the explicit consent of the patient or guardian. We expect authors to use a standard patient consent form. c. Copyright Transfer Form: All authors are required to provide a copyright transfer from with complete a standard form. MANUSCRIPT FORMATTING Manuscript format must be in accordance with the ICMJERecommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals(updated in August 2013). Papers that do not comply with the format of the Journal will be returned to the author for correction without further review. Therefore, to avoid loss of time and work, authors must carefully review the submission rules. Manuscript structure should be complient with the guidelines of WAME. General Format 1. General Style: o The manuscript should be typed in a Microsoft Word™ file, singlecolumn format, Every effort should be made to avoid medical jargon. 2. For the Blind Initial Review: The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected. 3. Drugs: Generic names for drugs should be used. Doses and routes for the drugs should be stated. When a drug, product, hardware, or software mentioned within the main text product information, including the name of the product, producer of the product, city of the company and the country of the company should be provided in parenthesis in the following format: “Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, USA)” 4. Abbreviations: We discourage the use of any but the most necessary of abbreviations. They may be a convenience for an author but are generally an impediment to easy comprehension for the reader. All abbreviations in the text must be defined the first time they are used (both in the abstract and the main text), and the abbreviations should be displayed in parentheses after the definition. Authors should avoid abbreviations in the title and abstract and limit their use in the main text. (http://www.epilepsijournal.com/?p=Instruction_to_ Authors) 5. Decimal points or commas: Decimal numbers should be separated from the integers with points. Commas should not be used in decimals throughout the manuscript. 6. References: References should be numbered consecutively in the order in which they are first mentioned in the text (6 authors then "et

al"). Avoid referencing abstracts, or citing a "personal communication" unless it provides essential information not available from a public source. Examples of Referencing are as follows: o Article: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Book: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Book Chapter: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies. In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Courses and Lectures (unpublished): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: National Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management. Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Personal Communication: Use of personal communications should be avoided. If necessary, the person's name, academic title, and the month and year of the communication should be included in the reference. A letter of permission from the person referred to should accompany the manuscript. o Please check Resources for Authors page for more information. MANUSCRIPT TYPES AND SPECIFIC FORMATTING GUIDELINES Identification of article type is the first step of manuscript submission because article type dictates the guidelines that should be used, including formatting and word limits of the manuscript. The main categories are outlined below: Research Article: Original studies of basic or clinical investigations in epilepsy. These articles can include randomized controlled trials, observational (cohort, case-control or cross-sectional) studies, destructive studies, diagnostic accuracy studies, systematic reviews and meta-analyses, nonrandomized behavioral and public health intervention trials, experimental animal trials, or any other clinical or experimental studies. Submission of research articles should include below mentioned pages, sections and files as defined above in required filetypes section: 1. Abstracts Page: Both English and Turkish (if relevant) abstracts are required. Abstracts should not exceed 250 words and should be structured with the following subheadings: Objectives, Material and Methods (with design), Results, and Conclusion (case control study, cross sectional study, cohort study, randomized controlled trial, diagnostic accuracy study, meta-analysis and systemic review, animal experimentation, non-randomized study in behavioral sciences and public health, etc.). In your results emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally including the size of effect and its confidence intervals for the principal outcomes. 2. Main Text: The main text should be structured with the following subheadings: Introduction, Material and Methods, Results, Discussion, Acknowledgments, References, Tables, and Figure Legends. a. Introduction: A three-paragraph structure should be used. Background information on study subject (1st paragraph), context and the implications of the study (2nd paragraph) and the hypotheses and the goals of the study (3rd paragraph). Background: Describe the circumstances or historical context that set the stage and led you to investigate the issue. Context: Describe why your investigation is consequential. What are its potential implications? How does it relate to issues raised in the first paragraph? Why is this specific investigation the next logical step? Goals of the study: Clearly state the specific research objective or hypothesis and your primary outcome measure. b. Material and Methods: The method section, is one of the most important sections in original research articles, and should contain sufficient detail. The investigation method, study sample, analyses performed, commercial statistical programs used, details of


measurement and evaluation (e.g.: make and model of biochemical test devices and kits) should all be clearly stated. The names of local ethics committee or other approving bodies should be provided in Methods section for prospective studies. The Methods section should be organized with logical and sequential subheadings. c. Results: The demographic properties of the study population, the main and secondary results of the hypothesis testing must be provided. Commenting on the results and discussing the literature findings should be avoided in this section. Present as much data as possible at the level of the unit of analysis, graphically if possible. Emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally using size of effect and associated confidence intervals for each outcome. d. Discussion: The main and secondary results of the study should briefly presented and compared with similar findings in the literature. Providing intensive background information should be avoided in this section. Consider only those published articles directly relevant to interpreting your results and placing them in context. Do not stress statistical significance over clinical importance. Avoid extrapolation to populations or conditions that you have not explicitly studied in your investigation. Avoid claims about cost or economic benefit unless a formal cost-effectiveness analysis was presented in the Methods and Results sections. Do not suggest "more research is needed" without stating what the specific next step is. Optionally, you may include a paragraph "In retrospect, . . ." to candidly discuss what you would do differently if given the opportunity to repeat the study, so others can learn from your experience. e. Limitations: The limitations of the study should be mentioned in a separate paragraph subtitled as the "Limitations" in the end of the discussion. Explicitly discuss the limitations of your study, including threats to the internal and external validity of your results. When possible, examine the magnitude and direction of each bias and how it might affect the interpretation of results. f. Conclusion: A clear conclusion should be made in the light of the results of the study. The potential effects of the results of the study on the current clinical applications should be stated in a single sentence. Inferences that are not supported by the study results should be avoided. g. Acknowledgments: h. References: References section should be in a separate page. i. Figure Legends: Figure legends should be included in the main text in a separate page and this page should be the at the end of the main text file. j. Tables: At the end of the main text file as separate pages or as a separate file. k. Figures: Should not be included in the main text file and should be uploaded as separate files as with the properties describes above in required filetypes section: l. Ethics or Review Board Approval: If your manuscript involves original research, you will be asked to verify approval or exemption by an institutional review or ethics board. EPİLEPSİ Journal will be unable to further consider manuscripts without approval or formal exemption. (The only exceptions are for analyses of third party anonymized databases which already have pre-existing IRB approval or exemption.) Case Reports: Brief descriptions of clinical cases or the complications that are seldom encountered in neurology/epilepsy practice and have an educational value. Consideration will be given to articles presenting clinical conditions, clinical manifestations or complications previously undocumented in the existing literature and unreported side of adverse effects of the known treatment regimens or scientific findings that may trigger further research on the topic. Abstracts of case reports should mainly include information about the case, should not exceed 150 words, must be on a separate page and should be unstructured. The main text of Case Series should be structured with the following subheadings: Introduction,

Case Presentations, Discussion and References. Brief Report: Original reports of preliminary data and findings or studies with small numbers demonstrating the need for further investigation. Abstracts should not exceed 250 words and structured as research articles. Limitations include: maximum 6 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends), 15 references, 4 tables and/or figures. Besides these constraints, all the formatting, approval, ethics and writing guidelines of research articles also applies to brief reports. Review Article: The editors may invite authors to comment on specific topics related to the study of epilepsy. Other authors should contact the editor prior to submission of review articles. Maximum 2 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends). There is no limit to the number of references. Letter to the Editor: Opinions, comments and suggestions made concerning articles published in EPİLEPSİ Journal or other journals. Letters should contain a maximum of 1,000 words and 5 references are allowed for these single author submissions. No abstract is required. AUTHOR CONTRIBUTION & STATEMENT OF HUMAN AND ANIMAL RIGHTS Scientific contribution and responsibilities, any financial or other conflict of interest should be mentioned. Corresponding author should include the names of the authors who contributed to the preparation of the study and the manuscript and send to publisher after signing the form. When reporting experiments on human subjects, authors should indicate whether the procedures followed were in accordance with the ethical standards of the responsible committee on human experimentation (institutional and national) and with the Helsinki Declaration of 1975, as revised in 2000 and 2008. When reporting experiments on animals, authors should be asked to indicate whether the institutional and national guide for the care and use of laboratory animals was followed. Please print out the form (Author Contribution & Statement of Human and Animal Rights Form) fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. STATEMENT OF INFORMED CONSENT Patients have a right to privacy that should not be infringed without informed consent. Identifying information, including patients' names, initials, or hospital numbers, should not be published in written descriptions, photographs, and pedigrees unless the information is essential for scientific purposes and the patient (or parent or guardian) gives written informed consent for publication. Informed consent for this purpose requires that a patient who is identifiable be shown the manuscript to be published. Authors should identify Individuals who provide writing assistance and disclose the funding source for this assistance. Identifying details should be omitted if they are not essential. Please print out the form (Statement of Informed Consent Form), fill in the details about the article, ask the patient or next of kin to sign the form, and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. COPYRIGHT & STATEMENT OF CONFLICT OF INTEREST Authors should also state that there is no conflict of interest with any financial organization regarding the material discussed in the manuscript. Transfer of copyright form which is signed by all authors must be sent for accepted manuscripts. Please print out the form (Conflict of Interest & Transfer of copyright form), fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. PUBLISHING FEE EPİLEPSİ is an open access journal. Manuscripts can be reached from the web page of journal without any fees. No additional fee is required from the authors for accepted manuscripts.


Epilepsi 2017;23(2):41-50

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.84803

DERLEME / REVIEW

Gebelikte Antiepileptik Seçimi Nasıl Olmalı? How Should Antiepileptic Drugs Be Selected During Pregnancy Melike BATUM,1 Ayşın KISABAY,2 Hikmet YILMAZ2 1 2

Dr. Melike BATUM

Uşak Devlet Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Uşak Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Manisa

Özet Antiepileptik ilaç kullanan annelerin bebeklerinde prematüre, gelişme geriliği ve major malformasyon riski; ilaç almayanlara göre daha yüksek oranda olmasına rağmen, konvülsif nöbetlerin anne ve bebek sağlığına olan zararlı etkileri çok daha fazladır. Bu yüzden antiepileptik ilaçların fetüse getirdiği riskler ile gebelik sırasında oluşan nöbetlerin anne ve bebek sağlığına etkisi dikkatlice değerlendirilmelidir. Hem antiepileptik ilaçlar, hem de nöbetler fetüsü olumsuz yönde etkileyebilir. Son zamanlarda yeni çıkan antiepileptik ilaçların yan etkilerinin az olması ve toleransın yüksek olması özelliklerinden dolayı yaygın kullanılmaya başlanmış olması, bu ilaçların gebelerde olan etkinliğinin araştırılmasına neden olmuştur. Bununla birlikte eski kuşak antiepileptiklerin bilinen teratojenik etkileri yanında kognisyon üzerine etkilerinin olumsuz olması da bu ilaçların daha dikkatli kullanılmasını gerektirmektedir. Gebelikte antiepileptik seçiminde birincil amaç; nöbetleri kontrol altına almak, bebeğin hem fiziksel hem de kognitif malformasyon gelişme riskini en aza indirmektir. Anahtar sözcükler: Antiepileptik tedavi; epilepsi; gebelik; kognitif malformasyon; teratojenite.

Summary Although the risk of prematurity, growth retardation, and major malformations is higher in infants of mothers using antiepileptic medications than in those of the mothers not using them, the harmful effects of the convulsive seizures on the maternal and fetal health are much more. Thus, the risks introduced by the antiepileptic medications to the fetus as well as the effects of the seizures occurring during gestation on maternal and fetal health should be evaluated carefully. Both antiepileptic medications and seizures may negatively impact the fetus. Given that recently introduced antiepileptic medications have fewer side effects they are used widely and due to their high tolerability rates, several investigations regarding their efficacy have been prompted in pregnant women. On the contrary, the teratogenic effects of the old-generation antiepileptics and their negative effects on cognition warrant more careful use of these medications. The primary objective in choosing antiepileptic medications for pregnant women is to control the seizures and minimize the risk of developing both physical and cognitive malformations. Keywords: Antiepileptic treatment; epilepsy; gestation; cognitive malformation; teratogenicity.

Giriş Epilepsi sık karşılaşılan nörolojik hastalıklardan biridir. Yapılan çalışmalarda prevalansın %0.5 olduğu gösterilmiştir. Epilepsili hastaların büyük bir kısmı üreme çağındaki kadınlardır. Epilepsili kadınlar yüksek oranda sağlıklı çocuk doğurmalarına rağmen, prematüre doğum, düşük doğum ağırlığı, fetal ve neonatal ölüm riski, doğumsal malformasyonlar ve gelişme geriliği oranları normal popülasyona göre artış

© 2017 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2017 Turkish Epilepsy Society

göstermektedir. Nöbetlerin kendisi, kullanılan antiepileptik ilaçlar (AEİ), genetik ve sosyoekonomik nedenler fetüsün sağlığını olumsuz yönde etkileyebilmektedir. Antiepileptik ilaçların teratojen etkileri, bu periyotta klinisyenin AEİ seçimini belirleyen en önemli kriterlerden biridir. Antiepileptik ilaç kullanan annelerde yapılan çalışmalarda teratojenik yan etkilerin artmış olduğunu gösteren pek çok çalışma vardır. Epileptik annelerin çocuklarında majör

Geliş (Submitted) : 05.03.2015 Kabul (Accepted) : 10.08.2015 İletişim (Correspondence) : Dr. Melike BATUM e-posta (e-mail) : drmelikeyaman@hotmail.com

41


Epilepsi 2017;22(2):41-50

ve minör doğumsal malformasyon oranı genel topluma göre yaklaşık olarak iki kat fazladır.[1,2] Epilepsili gebelerin bebeklerinde görülebilecek doğumsal malformasyonları majör ve minör olarak ikiye ayrılmaktadır. Ölüm ya da ciddi fonksiyon kaybına yol açabilecek malformasyonlara majör doğumsal malformasyonlar denilmektedir.[3] Majör doğumsal malformasyonların en sık görüldüğü dönem organogenezin gerçekleştiği üç–sekizinci haftalar arasıdır. [4] En sık görülen majör doğumsal malformasyonlar genel popülasyonda olduğu gibi kardiyak defektler, ürogenital malformasyonlar, kraniofasiyal defektler ve iskelet anomalileridir.[5] Toplumda bu malformasyonlar %1.6–3.2 oranında görünürken, AEİ monoterapisi alan gebelerde %2.3–7.8 ve AEİ politerapisi alan gebelerde %6.5–16.8 oranında görülmektedir.[3] Ekstremite ve organ gelişiminde ortaya çıkabilecek fonksiyon kaybını azaltabilen ya da önleyebilen, tedavi edilmese bile ölüm ya da ciddi fonksiyon kaybına yol açmayan durumlar ise minör doğumsal malformasyon olarak isimlendirilmektedir.[6] Epilepsili annelerin çocuklarında en sık görülen minör varyasyonlar; dismorfik yüz, düşük doğum ağırlığı, hipertelorizm, tırnak ve distal falanks hipoplazisi ve azalmış boy ve baş çevresidir.[6] Bunlar normal popülasyonun 2–2.5 katı kadar (%6–20) daha sık görülmektedir.[2]

Kognitif Malformasyon Majör ve minör doğumsal malformasyonlar dışında son yıllarda yapılan çalışmalarda üzerinde durulan diğer önemli bir konu da kognitif fonksiyonlar üzerine olan negatif etkidir. Normal popülasyonda %1 oranında görülen mental gerilik, epileptik gebelerin çocuklarında %1.6–6 oranında görülmektedir.[7] Valproat, fenobarbital, difenilhidantoin, topiramat gibi antiepileptik ilaçların kullanımı sonrası doğum yapan kadınların çocuklarında negatif kognitif etkilenme olduğu gösterilmiştir. Antiepileptiklerin neden olduğu fetal maturasyonu etkileyerek bu malformasyonlara neden olduğu ileri sürülmektedir (Tablo 1).[8] Yeni yapılmış bir çalışmada; valproat alan annelerin çocuklarında karbamazepin, lamotrijin ve fenitoine göre daha düşük IQ, verbal ve hafıza yeteneği saptanmıştır. Bununla birlikte valproatın kognisyon üzerine olan negatif etkisi doz arttıkça artmaktadır.[9] Son trimesterde fenobarbital kullanımı ile dikkat ve hafıza gibi kognitif yetilerde negatif bir etkilenme söz konusudur. Fenitoin özellikle politerapide ve yüksek dozda kullanıldığında; mental etkilenme daha belirgin olmaktadır. Karbamazepin için çelişkili sonuçlar yer almaktadır. Okskarbazepin valproatla karşılaştırıldığında kognisyon üzerine zararlı etkiler izlenmemiştir. Topiramat

Tablo 1. Antiepileptiklere bağlı kognitif etkilenmeye ilişkin çalışmalar Çalışma Sonuç Gilham ve ark. (1991) Politerapi grubunda monoterapi ve kontrol grubuna göre karar verme ve reaksiyon zamanı daha kötü. Na Valproat’ın karar verme, harekete geçme, verbal öğrenme üzerine anlamlı bir etkisi McKee ve ark. (1992) yok. Donati ve ark. (2007) Na Valproat, karbamazepin, okskarbazepin karşılaştırmasında kognitif etkilenme, bilgi işleme hızı üzerinde anlamlı kanıt yok. Karbamazepin ve Na Valproat arasında kognitif etkilenme üzerine fark yok. Motor hız, Prevey ve ark. (1996) hafıza, konsantrasyon, mental eksiklik ve koordinasyon üzerine etki yok. Na Valproat’ın ve fenobarbital kognitif fonksiyonlar üzerinde minör azalma yapmaktadır. Craig-Tallis ve ark. (1994) Spitz ve ark. (1991) Kognitif yan etkiler saptanmamış. Stores ve ark. (1992) Antiepileptikler arasında küçük bir fark saptandı. Hastalarda dikkat gerektiren sorularda daha kötü performans saptandı. Meador ve ark. (2003) Na Valproat için kognitif sorunlar: hafıza (%17), konuşma (%7), dikkat (%10), psikomotor yavaşlama (%3), konfüzyon (%3). De Araujo Filhou ve ark. (2006) Na Valproat’ın dikkat bileşenleri üzerine topiramat’dan daha iyi etkiler göstermekte; verbal akıcılık, kısa süreli hafıza. Glauser ve ark. (2010) Na Valproat ile etosüksimit ve lamotrijin’e göre daha fazla dikkat problemleri izlenmiş. Bromley R. (2014) Na Valproat’a gebelikte maruziyet ile IQ seviyelerinde düşüklük saptanmış. Yeni antiepileptiklerin etkisi ise bilinmiyor. (Clare M. Eddy, Hugh E. Rickards, Andrea E. Cavanna. The cognitive impact of antiepileptic drug. Ther Adv Neurol. Disord (2011) 4(6) 385-407.)

42


Gebelikte Antiepileptik Seçimi Nasıl Olmalı?

ise kognisyon üzerinde belirgin negatif etki oluşturmaktadır. Özellikle dikkat, hafıza ve dil fonksiyonları üzerinde topiramatın negatif etkisi bulunmaktadır. Levatirasetamla ilgili çalışmalar az olmasına rağmen kognisyona olumsuz bir etkisi saptanmamıştır. Lamotrijinin bellek üzerine etkisi net değildir. Dikkati artırdığı yönünde kanıtlar bulunmaktadır. Vigabatrinin kognisyon üzerine negatif veya pozitif herhangi bir etkisi gösterilmemiştir. Gabapentin, tiagabin, zonisamid ve rufinamid için yeterli çalışmalar yoktur.[10] Antiepileptiklerin kognisyon üzerine etkilerine ilişkin çalışmalar Tablo 1’de özetlenmiştir.

Gebelikte Epileptik Nöbetler Gebelikte epileptik nöbetler yaklaşık üçte bir olguda artış göstermektedir.[2] Bazı çalışmalarda hem bebek hem de anne açısından ilk trimesterde riskin fazla olduğunu bildirmişlerdir.[11,12] Bazı çalışmalarda ise bu riskin son trimesterde arttığını göstermiştir.[13–15] EURAP çalışmasında doğum sonrası nöbet görülme olasılığı %3’dür. Bu çalışmaya göre doğuma kadar nöbeti olmayan olguların doğum sırasında veya doğum sonrasında da nöbet geçirme ihtimalleri düşüktür.[16] Nöbetlerdeki artışın nedenleri arasında ilk sırada tedaviye uyumsuzluk yer almaktadır. Hastalar antepileptik tedavinin yan etkilerinden kaçınmakta ve ilaç tedavilerini kesmekte veya doz azaltımına gitmektedirler. Diğer bir neden gebelikteki fizyolojik değişimlerin yarattığı etkilerdir. Gebelikte toplam vücut sıvısı artar ve ilacın dağıldığı hacim arttığından dolayı ilaç düzeyi azalır. Karaciğer sitokrom P450 enzim indüksiyonu olur, renal klirens artar. Buna bağlı olarak ilaç kan düzeyleri azalır. Gebelikte albumin düzeyi azalır ve albumine bağlı ilaç düzeyi azalır, serbest ilaç düzeyi artar. Tüm bu fizyolojik değişiklikler sonucunda nöbetlerin artmasına sebep olabilir. Üçüncü sırada gebelikte sıklıkla izlenen psikiyatrik sorunlar yer alır. Anksiyete bozuklukları, depresyon ve uyku deprivasyonu epileptik nöbetin ortaya çıkmasını kolaylaştırabilmektedir.[17,18] Gebelik süresince çok önemli rolleri bulunan östrojen ve progesteron epilepsi nöbetleri ile ilişkili bulunmuştur.[19,20] Genel olarak östrojen nöbet eşiğini azaltırken, progesteron artırmaktadır.[21,22] Hem insan hem de hayvan modellerinde yapılan çalışmalarda; östrojenin santral sinir sisteminde uyarılabilirliği artırarak; nöbet eşiğini düşüren epileptojenik özellikleri olduğu, buna karşılık progesteronun nöbet eşiğini artıran özelliklere sahip olduğunu göstermektedir. Östrojen; epilepsi patofizyolojisinde

rol oynayan eksitatör bir nörotransmitter olan glutamatın nörotransmisyonunu artırarak ve inhibitör etkileri olan GABA’nın nörotransmisyonunu baskılayarak; epileptojenik özellikler göstermektedir. Progesteron ise santral sinir sisteminde östrojene tam zıt etkiler göstermektedir.[23]

Antiepileptik İlaçların Gebelikte Kullanımı Gebelikte anti epileptik kullanımının gebeliğe, bebeğe ve epileptik nöbetlere etkisini araştıran ve bu konudaki gözlemlerini paylaşan geniş bir araştırma topluluğu olan EURAP (International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy) 1999’dan beri 42 ülke ile çalışmalarını sürdürmektedir. Gebelikte epilepsiye yaklaşımda temel amaç; nöbet kontrolünü en az ilaç ve en düşük doz ile sağlamak olmalıdır. Nöbet tipine en uygun, en iyi tolere edilebilen, yan etki ve teratojenite riski en az olan ilaç, nöbet kontrolünü sağlayan en düşük dozda başlanmalıdır.[24] EURAP grubunun çalışmasında gebelerin demografik bilgileri, eşlik eden hastalıkları, aile özellikleri, öz ve soy geçmişleri, ilaç tedavileri ve nöbet tipleri gözden geçirilmiştir, Nöbet sıklığına göre alt gruplara (hiç nöbet yok, günlük nöbet, haftada bir tane, haftada bir taneden fazla, ayda bir tane, ayda bir taneden fazla) ayrılmıştır. Jeneralize tonik klonik nöbet, sekonder jeneralize nöbet veya status nöbet olarak incelenmiştir. Status nöbetler konvülsif veya nonkonvülsif olmak üzere belirlenmiştir. Olguların yaklaşık %23’ünde nöbetlerin nonkonvülsif olabileceği, %58.3 jeneralize tonik klonik veya sekonder jeneralize nöbet, %18’inde jeneralize tonik klonik ve nonkonvülsif birlikteliğinin olduğunu vurgulamışlardır. 1956 gebenin 220 tanesinde prematür doğumlar olduğu bildirilmiştir. Gebeler değişik oranlarda mono veya politerapi şeklinde antiepileptik ilaç kullanmaktadırlar. Bunlar sıklık sırasına göre karbamazepin (CBZ), lamotrijin (LTG), okskarbazepin (OXC), fenobarbital (PB), difenil hidantoin (PHT) ve valproik asit (VPA) şeklindedir. Monoterapi tedavi kullanma oranı %78.7 iken, politerapi tedavi oranı %21.3 olarak bulunmuştur. Olguların %62.7’ sinde tedavi değişikliğine gerek duyulmamıştır. Sadece 12 gebede ilaç değişikliği yapılmıştır. Elli yedi gebede ilaç sayısı azaltılmıştır. Elli bir gebede ilaç sayısı artırılmıştır. Gebelerin yaklaşık olarak dörtte birinde ikinci ve

43


Epilepsi 2017;22(2):41-50

üçüncü trimesterde olmak üzere kullanılan ilaçların dozları artırılmıştır. Politerapi ilaç kullanımı nöbet sıklığınının artmasında bağımsız bir risk faktörüdür. Benzer şekilde lokalizasyon ile ilişkili durumlarda tüm nöbet tiplerinde artma riski söz konusudur. OXC ilaç kullanımında her ne kadar ilaç grubu küçük dahi olsa konvülsif tip nöbet oluşumunda riskli olduğu bildirilmiştir. Bununla ilgili kesin bilgi verebilmek için daha büyük gruplara ihtiyaç vardır. Olguların %15.9’ unda iki ve üç, trimesterde daha belirgin iyileşme var iken, %17.3’ünde iki ve üç, trimesterde kötüleşme olduğu görülmüştür. Bu çalışmada olguların %1.8’inde (36 hastada) daha çok üçüncü trimestede olmak üzere her üç trimesterde de konvülsif tip nöbet olduğu görülmüştür. Sadece bir hastada doğum sırasında nonkonvülsif tip nöbet olduğu görülmüştür.[16] Sıklıkla kullandığımız antiepileptik ilaçların doğumsal malformasyon oluşturma risklerinden ve kognisyon üzerine olan etkilerinden dolayı son çalışmalar eşliğinde bahsedilmesi planlandı.

A. 1. Jenerasyon Antiepileptik İlaçlar Valproik Asit Valproik asit jeneralize ve parsiyel epilepsi nöbetlerinin birçok tipinde etkin bir ilaçtır.[25] Gebelikte kullanımı ile ilgili oldukça fazla çalışma yapılmıştır. Bir klas II çalışmada monoterapi veya politerapide VPA kullanan epilepsili gebelerde majör doğumsal malformasyon riskinin artmış olduğunu belirtmişlerdir.[26] Başka bir klas I çalışmada ise politerapi içerisinde kullanılan VPA’nın majör doğumsal malformasyon riski, VPA ile tedavi almayıp politerapi kullananlara göre artmış bulunmuştur. Majör doğumsal malformasyon (MKM) görülmesinin mutlak riskini araştıran klas I çalışmada karbamazepin %2.2, valproat %6.2, lamotrijin %3.2 ve fenitoin %3.7 olarak bulunmuştur.[27] Majör doğumsal malformasyona neden olan en yüksek doz belirsizdir ancak beş çalışmada yaklaşık 1000 mg/gün olarak saptanmıştır.[28–30] Bunun dışında yukarıda da bahsedildiği üzere VPA’nın kognitif yeti üzerine teratojenite etkisi de dozla ilişkili olarak gösterilmiştir.[9]

44

Karbamazepin Basit ve kompleks parsiyel epilepsi nöbetlerinin ve jeneralize konvülsiyonların tedavisinde kullanılır. Doğumsal malformasyona yol açması ile ilgili farklı çalışmalarda değişik sonuçlar elde edilmiştir. Bir klas I çalışma CBZ alan epilepsili kadınların çocuklarında majör doğumsal malformasyon riskinde artış olmadığı gösterilmiştir.[27] Başka bir çalışmada CBZ’ye inutero maruziyet sonucu orofasiyal yarık görülme riskinde kontrol grubuna göre artış saptanmıştır.[31] Thomas ve ark. CBZ monoterapisine maruziyet sonrası kardiyak malformasyonla doğum yapma riskinin %6.3 olduğunu göstermişlerdir.[32]

Fenitoin Fenitoin, antiepileptik olarak hem jeneralize hem de parsiyel nöbetlerde en sık kullanılan ilaçlardan biridir. Fenitoin teratojenitesi araştırmacılar tarafından yaklaşık kırk yıldır incelenmektedir. Fenitoin alan gebelerle yapılan çalışmalarda Fenitoin kullanan gebelerle kullanmayan gebeler karşılaştırılmış ve kullananlarda majör doğumsal malformasyon riskinin iki-üç kat arttığı gösterilmiştir.[33] Birçok çalışmada inutero fenitoin maruziyetiyle majör doğumsal malformasyon gelişme riski arasındaki doğrusal ilişkiyi göstermişlerdir.[34–36] Kognitif teratojenite açısından bakıldığında ise fenitoin yüksek dozda veya politerapide kullanıldığında mental hızı olumsuz olarak etkilemektedir.[10]

Fenobarbital (PB) Sedatif ve hipnotik özellikte bir antiepileptik olan fenobarbital hepatik metabolizmayı indüklediğinden birlikte kullanılan ilaçların dozları dikkatli ayarlanmalıdır. Epilepsili gebelerde monoterapide kullanımı ile majör doğumsal malformasyon yapma riski bir çalışmada %4.9 saptanmıştır. [35] Fenobarbital ile en sık görülen malformasyonlar; distal falanks hipoplazisi, epikantus, kısa burun, düşük kulak, dudak anomalileri, hipertelorizm ve kardiyak defektlerdir.

B. İkinci Jenerasyon Antiepileptik İlaçlar Lamotrijin (LTG) Lamotrijin (LTG) son yıllarda sık kullanılmaya başlanan geniş etki spektrumlu yeni kuşak antiepileptiklerden birisidir. Lamotrijin ile malformasyon oranı %2.9 olarak bildirilmiştir. Özel bir malformasyon tipi bildirilmemiştir. Uluslararası LTG veritabanı verilerine göre ilk üç ay LTG monoterapisine


Gebelikte Antiepileptik Seçimi Nasıl Olmalı?

maruz kalan 414 gebede 12 majör doğumsal malformasyon bildirilmiştir. Bu genel popülasyonda majör doğumsal malformasyon görülme oranı ile benzerdir. Belki de LTG ile ilgili akılda tutulması gereken en önemli konu valproat ile olan kombinasyonlarda malformasyon riskinin artmasıdır.[37] 2006’da Morrow ve ark. 647 LTG’ye maruz kalan gebeyi incelemiş ve VPA maruziyete göre majör doğumsal malformasyon riskinin daha düşük olduğunu saptamışlardır. Lamotrijin için majör doğumsal malformasyon riski %3.2, ilaç almayan kontrol grubunda %3.5 ve VPA alan gebelerin bebeklerinde majör doğumsal malformasyon görülme riski %6.2 olarak saptanmıştır.[27] Birçok çalışmada VPA’ya kıyasla LTG kullanımının epilepsili gebelerin bebeklerinde nöral tüp defektine daha az oranda rastlandığı bildirilmektedir.[38] Lamotrijin ile yapılan doz çalışmalarında hayvanlarda 20/ mg/kg/gün’ün üzerindeki dozlarda anneye toksik etki ve %20’ye yakın kilo kaybı, bebekte düşük doğum ağırlığı gösterilmiştir. Beş–10 ve 15 /mg/kg/gün dozlarda ise benzer etki görülmemiştir.[39] Holmes ve ark. 2008’de mono ve politerapide LTG’ye maruz kalan gebelerde kontrol grubuna göre orofasiyal yarık gelişme riskinde artışa rastlamışlardır.[40] Hunt ve ark.nın 1151 gebede yaptığı çalışmada ise monoterapide LTG alan olguların sadece bir tanesinde izole yarık damak tespit etmişlerdir.[41] Lamotrijin ile ilgili olarak bir başka dikkat çeken durum ise hamileliğin ikinci ve özellikle üçüncü trimesterde plazma seviyesinin düştüğü nöbet geçirme olasılığının arttığı bu yüzden dozunun artırıldığının görülmesidir.[42–47] Sonuç olarak LTG’nin teratojenitesi hala netleşmemiş olsa da sınırlı veriler; LTG’nin VPA ve fenitoine göre daha az teratojenik olduğunu göstermektedirler.[48] Aynı zamanda lamotrijinin kognisyon üzerinde dikkati artırması yönünde kanıtlar bulunmaktadır.[10] Son zamanlarda gebe kadınlarda her geçen gün LTG kullanım oranının artması dikkat çekicdir.

defektlerinde artışa yol açtığı görülmüştür. İlk olarak Hunt ve ark. 2008 yılında yaptıkları çalışmada 70 TPM monoterapisine maruz kalmış gebelerin bebeklerinde %4.8 oranında majör doğumsal malformasyon gözlemlemişlerdir. Politerapide kullanılan TPM ile oran %11.2 olup, yaklaşık olarak üç kat artmıştır.[50] Diğer bir çalışma ise Holmes ve ark. tarafından 2008 yılında yapılmış olup, 197 TPM alan gebede majör doğumsal malformasyon riski %4.1 olarak saptanmıştır. [51] Kuzey Amerika Antiepileptik İlaç ve Gebelik Komisyonu tarafından bildirilen verilerde ilk trimesterde topiramat alan gebelerde (n=289) majör doğumsal malformasyon riski %3.8, almayan grupta %1.3 olarak bildirilmiştir. Topiramata maruz kalan gebelerin bebeklerinde düşük doğum ağırlığı saptanmıştır (%9.8). Kontrollerde bu oran %3.6 olarak belirlenmiştir.[52] Son yıllarda TPM’yi gebelikte kullanan kadınların bebeklerinde yarık damak yarık dudak vakaları izlendiğinden 2011’de FDA TPM’yi gebelik kategorisi C’den D’ye almıştır. Ayrıca kognisyon üzerine olumsuz etkisi de açık bir şekilde tanımlanmıştır.[10]

Levatirasetam (LEV) Levatirasetam doğurganlık çağındaki kadınlarda giderek daha yaygın kullanılmaktadır ve genel izlenim daha iyi tolere edildiği ve daha az yan etkileri olduğu şeklindedir. Ancak LEV’nin teratojenik etkileri bilinmemektedir.[53] Kuzey Amerika Epilepsi Derneği (North American Epilepsy Registry) verileri kullanılarak ilk trimesterde LEV monoterapisi alan gebelerde yapılan en büyük çalışmada Holmes ve ark. 197 gebenin analizinde majör doğumsal malformasyon riskini %2.3 olarak tespit etmişlerdir.[51]

Diğer Antiepileptik İlaçlar

Topiramat (TPM)

Gabapentin, Pregabalin, Tiagabin, Zonisamid, lakozamid ve okskarbazepin monoterapileri ile malformasyonlar bildirilmiştir. Ancak oran konusunda henüz yeterli bilgiye ulaşılamamıştır. Lakozamidin gebelikte kullanımı ile ilgili yapılan hayvan çalışmalarında embriyofetal mortalite, perinatal mortalite ve gelişim defisit oranında artış olduğu görülmüştür. FDA tarafından gebelik kategorisi C’ dir. İnsanlarda yapılmış kontrollü bir çalışma bulunmamaktadır. Sadece yarar/ risk oranı yüksek olan vakalarda ilaç denenebilir.[54]

Topiramat parsiyel ve primer jeneralize epilepsisi olan hastalarda kullanılmaktadır.[49] Gebelikte TPM kullanımı ile ilgili iki çalışma olup, gebelikte TPM’ye maruziyetinin doğum

İkinci jenerasyon antiepileptiklerle ilgili en kapsamlı çalışmalardan biri olan EURAP çalışmasında TPM alan 6653 olgu

45


Epilepsi 2017;22(2):41-50

Tablo 2. Antiepileptik ilaçlar, doğumsal malformasyon riskleri ve öneriler AEİ FDA Gebelik Kategorisi

İlişkili riskler

Gebelikte kullanımıyla ilgili öneriler

C Kardiyak malformasyonlar CBZ GBP C Monoterapide ilişkili bir majör doğumsal malformasyon yok LTG C Belirli majör doğumsal malformasyon paterni yok LEV C Pilorik stenoz (lamotrijin ile politerapide), spina bifida (CBZ ve VPA ile politerapide) OXC C Ürogenital malformasyon D Kardiyak malformasyon PB D Bradikardi ve hipotansiyon, PHT fetal hidantoin sendrom C Hipospadias, yarık damak-dudak TPM D Kardiyak malformasyonlar, hipospadias, VPA dudak düşüklüğü anomalileri, nöral tüp defekti, poronsefali, spina bifida

FB ve VPA ile karşılaştırıldığında düşük teratojenik potansiyel Sınırlı veriler klasik AEİ’lere göre düşük teratojenik risk belirtmekte Sınırlı veriler klasik AEİ’lere göre düşük teratojenik risk belirtmekte Sınırlı veriler klasik AEİ’lere göre düşük teratojenik risk belirtmekte Sınırlı veriler klasik AEİ’lere göre düşük teratojenik risk belirtmekte Doğurganlık çağındaki kadınlarda kullanmaktan kaçınılmalı Doğurganlık çağındaki kadınlarda kullanmaktan kaçınılmalı Sınırlı veriler klasik AEİ’lere göre düşük teratojenik risk belirtmekte Doğurganlık çağındaki kadınlarda kullanmaktan kaçınılmalı

AEİ: Antiepileptik ilaç; CBZ: Karbamazepin; GBP: Gabapentin; LTG: Lamotrijin; LEV: Levatirasetam; OXC: Okskarbazepin; PB: Fenobarbital; PHT: Fenitoin; TPM: Topiramat; VPA: Valproik asit. (Nitin K. Sethi, Amy Wasterlain. Pregnancy and epilepsy-when you’re managing both. The Journal of Family Practice, Vol 59, No:12, December 2012).

değerlendirilmiş ve majör malformasyon oranı %0.6, sendrom görülme oranı %0.2 olarak tespit edilmiştir. %93.4 olguda ise malformasyon izlenmemiştir.[55] Eski ve yeni kuşak antiepileptikler, FDA gebelik kategorisi ve gebelikte kullanımı ile ilişkili riskler ve öneriler Tablo 2’de özetlenmiştir.

Gebelikte AEI Seçimini Etkileyen Faktörler Çocuk doğurma dönemindeki tüm kadın epilepsili hastalara gebelik öncesinde antiepileptik ilaçların teratojenite potansiyelleri, folik asit kullanımının önemi, antiepileptik ilaç kesilmesi veya değiştirilmesi olasılığı, gebelikte nöbet sıklığında değişme olabileceği, tedaviye devamının önemi, antiepileptik ilaç kan düzeyi takiplerinin gerekliliği anlatılmalıdır. Aynı zamanda nöbetlerin kalıtsal olarak bebeğe geçebilme ihtimalinden de bahsedilmelidir.[56,57] İlaç seçiminde hastanın nöbet tipine uygun, öncelikle monoterapi ve nöbet kontrolünü sağlayan en düşük doz, bölünmüş dozlar halinde tercih edilmelidir. Klasik antiepileptiklerin hepsinin teratojenite indeksi yük-

46

sek olduğundan gebe kalmayı planlayan bir kadında ilk tercih olarak seçilmemelidir. Daha önce bu tedaviye başlanması durumunda ise ilaç değişikliği gebelikten en az altı ay önce yapılmalıdır. Kullanılan klasik AEİ’ler (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidon, valproat) fetusa etkileri açısından D kategorisinde olup, fetusa terotojenite etkisi olduğu bilinen ancak faydaları zararlarından fazla olduğundan gebelikte kullanılabilen ilaçlardır (Tablo 2). Unutulmamalıdır ki monoterapide doz arttıkça, politerapide ise ilaç sayısı arttıkça teratojenite riski artmaktadır. Bu yüzden politerapiden mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Özellikle valproat içeren politerapilerden kaçınılmalıdır. Valproat diğer antiepileptik ilacın metabolizmasını inhibe eder ve teratojenik ara metabolitlerin oluşumunu artırır. Gebelik planlayan hastada antiepileptik ilaç kesiminde uygulanan önerilerin diğer hastalardan farkı yoktur. Bu hastalarda sık aralıklarla takip edilmelidir. Ancak tedavide yapılması gereken değişiklikler gebelikten en az altı ay önce yapılmalıdır. Juvenil miyoklonik epilepsi, semptomlu epi-


Gebelikte Antiepileptik Seçimi Nasıl Olmalı?

lepsiler ve EEG bozukluğu devam eden idiyopatik jeneralize epilepsilerde ilaç kesimi düşünülmemelidir.[56,57] Gebe kalınmadan bir–üç ay öncesinde folik asite başlanmalı, gebelik sonrası en az üç ay daha devam edilmelidir. Çocuk doğurma yaşındaki tüm kadınlara önerilen doz 0.4–0.6 mg/gündür. Ailede nöral tüp defekti olanlar ya da sodyum valproat veya karbamazepin alanlar günlük 4–5 mg folik asit almalıdırlar. Prekonsepsiyonel 4 mg folik asit kullanımının nöral tüp defekti oluşumunu %50 oranında azalttığı bildirilmektedir.[58] Enzim indükleyen antiepileptik ilaç (CBZ, PHT, PRM, PB) kullanan kadınlarda gebeliğin son ayında vitamin K’ya bağlı pıhtılaşma faktörlerinin eksikliğine bağlı oluşabilecek yenidoğan hemorajik hastalığına yönelik koruyucu olarak proflaktik K vitamini 20 mg/gün, doğum sonrası bebeğe de parenteral 1 mg K vitamini verilmelidir.[59] Antiepileptik ilaç düzeyi takibi gebelerde her trimester başında ve son trimesterde aylık olarak yapılmalıdır. Bunun dışında nöbet kontrolü sağlanamadıysa kontrol sıklığı artırılabilir.[56]

Günlük Pratikte Hekimin Karşılaştığı Zorluklar Epilepsili gebelerin takibinde pratikte birçok sorun yaşanmakta ve çoğunlukla hasta üçüncü basamak merkezlere yönlendirilmektedir. Genetik yatkınlıklar, ilaç metabolizmasının zararlı etkileri, ilaçların folat metabolizması ile olan etkileşimi, folat antagonisti olması, kardiyorespiratuvar fonksiyon depresyonu, ilacın fetal dokuya bağlanması ve maternal nöbetlere bağlı gelişen hipoksi gibi birçok faktör malformasyon gelişimine katkıda bulunmaktadır.[60] Gebeler de epileptik nöbet artışını açıklayan hormonal (serum östrojen artışı), metabolik (sodyum ve su retansiyon artışı), psikolojik (stres ve anksiyete artışı), fizyolojik (uyku deprivasyonu artışı) ve farmokokinetik mekanizmalar gibi birçok neden sayılmaktadır.[61] Yapılan bir çalışmada her dört antiepileptik ilacın da (CBZ, PHT, VPA, PB) doğumsal malformasyonlarla ilişkili olduğunu doğrulamaktadır. Ancak buna rağmen dört antiepileptik ilacın içinde en güvenli ilaç CBZ görünmektedir.[61] Lamotrijin epileptik kişilerde özellikle hamilelerde en çok önerilen antiepileptik ilaçtır. Lamotrijin tedavisi altında hastaların çok büyük kısmı nöbetsizdir.[60] Hastanın gebelik öncesi zamanında kontrole gelmemesi, ancak gebe kaldıktan sonraki başvurusu en sık görülen sorunlardandır. İlaç tedavi rejimi değişiklikleri; gebe kalmadan

en az altı ay önce yapılmalıdır. Ancak hasta geç dönemde başvurduysa ve nöbetleri kontrol altında ise ve nöbetler monoterapi ile kontrol altındaysa AEI değiştirilmemelidir. Yapılması gereken 4–5 mg/gün dozda folik asit eklenmesidir. Bebeğe zararlı olabileceğini düşünerek gebelik sırasında ilaçlarını kesen ve bu nedenle nöbetlerinin sıklığı artan hastalarla karşılaşmaktayız. Gebelik sırasında epilepsi nöbetlerinin sıklığında artma olmasının altta yatan nedenleri arasında ilk trimesterdeki kusmalar, uykusuzluk, gündüz aşırı uyuma, ilaç dozlarını düzenli almama, gebelikte bazı ilaçların farmakokinetiğinde değişiklik olması ve sosyal sorunlar sayılabilir. İzleyen hekimlerin dikkat etmesi gereken üç nokta; nöbet kontrolü, tedavi değişiklikleri (ilaç sayısı ve dozu) ve doğumsal malformasyon riski olmalıdır. Her üç konu açısından çok sıkı takip edilmelidir.[62] Hastanın politerapide ve nöbetlerinin kontrol altında olması durumunda ise tedavisinin monoterapiye geçişi ancak hasta yakın takibi ile mümkündür. Gebelikte epilepsinin tedavisinde mümkünse sodyum valproattan kaçınılmalı, mutlaka kullanılması gerekiyorsa 800– 1000 mg/gün dozun altında tutulmalıdır. Politerapi protokollerinde de sodyum valproat yer almamalıdır. Gebeliğin 16. haftasında kan alfa fetoprotein (AFP) düzeyi nöral tüp defekti (NTD) tanısında %75–80 oranında yardımcıdır. Yine ultrasonografi 18–19. haftalarda %94 oranında tanı koydurmaktadır. Alfa fetoprotein düzeyi ve ultrasonografi bulguları normal saptanan gebelerde NTD gelişme olasılığı %1’in altındadır.[63,64] Epilepsili gebelerin üçte birinde gebelik boyunca nöbet geçirme sıklığı artar. Yapılan araştırmalarda tüm gebeler arasında status görülme oranı binde 6, konvülsif status görülme oranı ise binde 3 bulunmuştur.[62] Epilepsili kadınların normal vajinal yolla doğum yapmasında bir sakınca yoktur. %1–2’sinde travay sırasında nöbetler görülmektedir. Doğum sırasında konvülsif tipte nöbetlerin görülmesinin yanında, nonkonvülsif tipte nöbet de görülebileceği unutulmamalıdır. Nöbet olması durumunda kısa etkili benzodiazepinler kullanılmalıdır. Bebekte ciddi sedas-

47


Epilepsi 2017;22(2):41-50

yon, solunum sıkıntısı yapabileceği unutulmamalıdır. Travay sırasında da hastalar ilaçlarını almaya devam etmelidirler. Anestezi yöntemi olarak epidural anestezi tercih edilebilir. [63] Ancak hastanın tedaviye dirençli nöbetleri varsa veya gebeliğin son döneminde nöbet sıklığı artmış ise sezeryanla doğum tercih edilmelidir. Doğum sırasında hiperventilasyondan kaçınılmalıdır.[65]

günlük pratikte sıkça karşılaştığımız sorunları ele alarak, bu konudaki bilgilerimizi son çalışmalar doğrultusunda yeniden güncelleyerek bu gözden geçirme yazısı ile sizlerle paylaşmak istedik.

Temel antiepileptik ajanların tümü az miktarlarda süte geçmektedir. Epilepsinin kendisi veya AEİ kullanımı emzirmek için bir kontrendikasyon değildir. Doğum sonrası emzirme döneminde fenobarbital, primidon ve benzodiazepin alan kadınlar bebeğin olası sedasyonu açısından uyarılmalıdır. Gerekirse bebekte ilacın plazma seviyesi de bakılmalıdır. Bunun ne zaman yapılması gerekliliği ile ilgili net bir görüş bulunmamaktadır. Bebekte sedatif yan etkiler, beslenme güçlükleri, irritabilite ortaya çıkması durumunda emzirmenin kesilmesi gündeme gelebilir.[66]

Yazar katkıları Konsept: M.B.; Tasarım: M.B., A.K., H.Y.; Veri toplama / değerlendirme: M.B.; Analiz ve/veya yorumlama: M.B., A.K., H.Y.; Kaynak tarama: M.B.; Yazım: M.B.; Kritik değerlendirme: M.B., A.K., H.Y.

Sonuç Son zamanlarda epilepsi ve kullanılan antiepileptiklerin; fertilite, gebelik, teratojenite, yeni doğanın fiziksel ve kognisyon gelişimi üzerine olan etkileri ilgi çekmeye başlamıştır. Antiepileptiklerin etki mekanizmalarının ve yan etkilerinin bilinmesinin ötesinde gebelik gibi özel durumlarda uygun endikasyonlarda ve uygun dozlarda kullanılabilirliğini bilmek de çok önemlidir. Nöroloji uzmanlarına kadın doğum hastalıkları uzmanları tarafından epilepsisi olan ve ilaç kullanımı devam eden bir çok gebe yönlendirilmektedir. Üreme çağında ve gebelik düşünen kadınların tedavisi hem bebek hem de anne için oldukça önemlidir. Gebelik, hastanın nöbetlerini etkileyebilir. Nöbet sayısı gebelerin yaklaşık üçte birinde artmaktadır. Ayrıca antiepileptik ilaçların farmakodinamik ve farmakokinetik etkileri de gebelerde değişmektedir. Ancak en önemli sorun antiepileptik ilaçların teratojenik etkilerinin olmasıdır. Gebelik düşünen epileptik kadınların tedavisi epilepsinin en önemli sorunlarından birisidir. Yeni antiepileptik ilaçlardan ilk trimesterde LEV ve LTG kullanımı daha emniyetli görülmektedir. Ancak yeni AEİ ilaç kullanan gebelerin sayısı kısıtlı olduğu için özellikle bu ilaçla ilgili yorum yapmak yanlıştır. Bütün bu nedenlerden dolayı epilepsili kadınlar, özellikle gebelik öncesi, gebelik ve gebeliği takip eden dönemde mutlaka uzmanlar (nöroloji ve kadın doğum ve hastalıkları) tarafından takip edilmelidir. Epilepsili gebelerin takibinde

48

Çıkar çatışması (conflict of interest) Bildirilmedi.

Kaynaklar 1. Report of the Quality Standarts Subcomittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: management issues for women with epilepsy. Epilepsia 1998;39:1226–31. 2. Morrell MJ. Guidelines for the care of women with epilepsy. Neurology 1998;51(5 Suppl 4):21–7. 3. Akyol A. Akyıdız UO. Epilepsy and Pregnancy. Turkiye Klinikleri J Neurol-Special Topics 2013;6(1):8–16. 4. Polifka JE, Friedman JM. Medical genetics: 1. Clinical teratology in the age of genomics. CMAJ 2002;167(3):265–73. 5. Finnell RH, Nau H, Yerby MS. General principles: teratogenicity of antiepileptic drugs. In: LVTy RH, Matson BS, editors. Antiepileptic Drugs. 4th ed. New York, NY: Raven Press; 1995. pp. 209–30. 6. Díaz-Romero RM, Garza-Morales S, Mayén-Molina DG, IbarraPuig J, Avila-Rosas H. Facial anthropometric measurements in offspring of epileptic mothers. Arch Med Res 1999;30(3):186–9. 7. Harden CL, Hopp J, Ting TY, Pennell PB, French JA, Hauser WA, et al. Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidencebased review): obstetrical complications and change in seizure frequency: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009;73(2):126–32. 8. Meador KJ. Cognitive effects of epilepsy and of antiepileptic medications. In: Wyllie E, Cascino GD, Gidal BE, Goodkin HP, editors. The treatment of epilepsy: principles and practice. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2011. pp. 1028–36. 9. Meador KJ, Baker GA, Browning N, Cohen MJ, Bromley RL, Clayton-Smith J, et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol 2013;12(3):244–52. 10. Ijff DM, Aldenkamp AP. Cognitive side-effects of antiepileptic drugs in children. Handb Clin Neurol 2013;111:707–18. 11. Schmidt D, Canger R, Avanzini G, Battino D, Cusi C, Beck-Man-


Gebelikte Antiepileptik Seçimi Nasıl Olmalı?

nagetta G, et al. Change of seizure frequency in pregnant epileptic women. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983;46(8):751–5. 12. Canger R, Avanzini G, Battino D, Bossi L, Franceschetti S, Spina S. Modifications of seizure frequency in pregnant patients with epilepsy: a prospective study. In: Janz D, Dam M, Bossi L, Helge H, Richens A, Schmidt D, editors. Epilepsy, pregnancy, and the child. New York: Raven Press; 1982. pp. 33–8. 13. Bardy AH. Incidence of seizures during pregnancy, labor and puerperium in epileptic women: a prospective study. Acta Neurol Scand 1987;75(5):356–60. 14. Tomson T, Lindbom U, Ekqvist B, Sundqvist A. Epilepsy and pregnancy: a prospective study of seizure control in relation to free and total plasma concentrations of carbamazepine and phenytoin. Epilepsia 1994;35(1):122–30. 15. Remillard G, Dansky L, Andermann E, Andermann F. Seizure frequency during pregnancy and puerperium. In: Janz D, Dam M, Bossi L, Helge H, Richens A, Schmidt D, editors. Epilepsy, pregnancy, and the child. New York: Raven Press; 1982. pp. 15–25. 16. EURAP Study Group. Seizure control and treatment in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Neurology 2006;66(3):354–60. 17. Samren EB, Lindhout D. Major malformations associated with maternal use of antiepileptic drugs. Epilepsy and Pregnancy. 1st ed. Great Britain, Guildford: Wringston Biomedical Publishing; 1997. pp. 43–61. 18. Crawford P. Epilepsy and pregnancy: good management reduces the risks. Prof Care Mother Child 1997;7(1):17–8. 19. Herzog AG. Reproductive endocrine considerations and hormonal therapy for women with epilepsy. Epilepsia 1991;32 Suppl 6:27–33. 20. Reghunath B. Neuroendocrine aspects of epilepsy and pregnancy. In: Thomas SV, editor. Proceedings of Workshop on fertility and pregnancy among women with epilepsy. Kerala Registry of Epilepsy and pregnancy, Trivandrum, 1998. pp. 7–11. 21. Marcus EM, Watson CW, Goldman PL. Effects of steroids on cerebral electrical activity. Epileptogenic effects of conjugated estrogens and related compounds in the cat and rabbit. Arch Neurol 1966;15(5):521–32. 22. Nicoletti F, Speciale C, Sortino MA, Summa G, Caruso G, Patti F, et al. Comparative effects of estradiol benzoate, the antiestrogen clomiphene citrate, and the progestin medroxyprogesterone acetate on kainic acid-induced seizures in male and female rats. Epilepsia 1985;26(3):252–7. 23. Kaplan Y. Menopause and Epilepsy. Epilepsi 2006;12(2):85–92. 24. Guidelines for the care of women of childbearing age with epilepsy. Commission on Genetics, Pregnancy, and the Child, International League Against Epilepsy. Epilepsia 1993;34(4):588– 9. 25. Shorvon SD, Perucca E, Fish DR, Dodson E (eds). The Treatment of Epilepsy (2nd ed) Blackwell Science, Oxford 2004;528–58. 26. Vajda FJ, Hitchcock A, Graham J, Solinas C, O’Brien TJ, Lander CM, et al. Foetal malformations and seizure control: 52 months data of the Australian Pregnancy Registry. Eur J Neurol

2006;13(6):645–54. 27. Morrow J, Russell A, Guthrie E, Parsons L, Robertson I, Waddell R, et al. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77(2):193–8. 28. Samrén EB, van Duijn CM, Christiaens GC, Hofman A, Lindhout D. Antiepileptic drug regimens and major congenital abnormalities in the offspring. Ann Neurol 1999;46(5):739–46. 29. Mawer G, Clayton-Smith J, Coyle H, Kini U. Outcome of pregnancy in women attending an outpatient epilepsy clinic: adverse features associated with higher doses of sodium valproate. Seizure 2002;11(8):512–8. 30. Omtzigt JG, Los FJ, Grobbee DE, Pijpers L, Jahoda MG, Brandenburg H, et al. The risk of spina bifida aperta after first-trimester exposure to valproate in a prenatal cohort. Neurology 1992;42(4 Suppl 5):119–25. 31. Hernandez-Diaz S, Smith CR, Wyzszynski D. Risk of major malformations among infants exposed to carbamazepine during pregnancy. Proceedings of the 47th Teratology Society Meeting. Birth Defect Research (Part A); 2007. p. 357. 32. Thomas SV, Ajaykumar B, Sindhu K, Francis E, Namboodiri N, Sivasankaran S, et al. Cardiac malformations are increased in infants of mothers with epilepsy. Pediatr Cardiol 2008;29(3):604–8. 33. Freeman MP, Gelenberg AJ. Bipolar disorder in women: reproductive events and treatment considerations. Acta Psychiatr Scand 2005;112(2):88–96. 34. Kaneko S, Battino D, Andermann E, Wada K, Kan R, Takeda A, et al. Congenital malformations due to antiepileptic drugs. Epilepsy Res 1999;33(2-3):145–58. 35. Meador K, Reynolds MW, Crean S, Fahrbach K, Probst C. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res 2008;81(1):1–13. 36. Wide K, Winbladh B, Källén B. Major malformations in infants exposed to antiepileptic drugs in utero, with emphasis on carbamazepine and valproic acid: a nation-wide, populationbased register study. Acta Paediatr 2004;93(2):174–6. 37. Cunnington M, Tennis P. Lamotrigine and the risk of malformations in pregnancy. Neurology 2005;64(6):955–60. 38. Thomas SV. Management of epilepsy and pregnancy. J Postgrad Med 2006;52(1):57–64. 39. Manent JB, Jorquera I, Franco V, Ben-Ari Y, Perucca E, Represa A. Antiepileptic drugs and brain maturation: fetal exposure to lamotrigine generates cortical malformations in rats. Epilepsy Res 2008;78(2-3):131–9. 40. Holmes LB, Baldwin EJ, Smith CR, Habecker E, Glassman L, Wong SL, et al. Increased frequency of isolated cleft palate in infants exposed to lamotrigine during pregnancy. Neurology 2008;70(22 Pt 2):2152–8. 41. Hunt SJ, Craig JJ, Morrow JI. Increased frequency of isolated cleft palate in infants exposed to lamotrigine during pregnancy. Neurology 2009;72(12):1108–9. 42. Teramo K, Hiilesmaa VK. Pregnancy and fetal complications

49


Epilepsi 2017;22(2):41-50

in epileptic pregnancies. In: Janz D, Dam M, Bossi L, Helge H, Richens A, Schmidt D, editors. Epilepsy, pregnancy, and the child. New York: Raven Press; 1982. pp. 53–9. 43. Tomson T, Ohman I, Vitols S. Lamotrigine in pregnancy and lactation: a case report. Epilepsia 1997;38(9):1039–41. 44. Ohman I, Vitols S, Tomson T. Lamotrigine in pregnancy: pharmacokinetics during delivery, in the neonate, and during lactation. Epilepsia 2000;41(6):709–13.

Epilepsy Behav 2009;15(3):339–43. 54. Pennel PB. Treatment of epilepsy during pregnancy. In: Wylie E, ed. Wylie’s treatment of epilepsy. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2011. p. 557–67. 55. Holmes LB, Hernandez-Diaz S. Newer anticonvulsants: lamotrigine, topiramate and gabapentin. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2012;94(8):599–606. 56. Dilek Ataklı. Pregnancy and Epilepsy. Epilepsi 2002;8(2):113–9.

45. Tran TA, Leppik IE, Blesi K, Sathanandan ST, Remmel R. Lamotrigine clearance during pregnancy. Neurology 2002;59(2):251–5.

57. Kluger BM, Meador KJ. Teratogenicity of antiepileptic medications. Semin Neurol 2008;28(3):328–35.

46. Pennell PB, Newport DJ, Stowe ZN, Helmers SL, Montgomery JQ, Henry TR. The impact of pregnancy and childbirth on the metabolism of lamotrigine. Neurology 2004;62(2):292–5.

58. Medical Research Council Vitamin Study Researcg Group. Preventation ofneural tube defects: results of the MRC vitamin study. Lancet 1991;338:131–7.

47. de Haan GJ, Edelbroek P, Segers J, Engelsman M, Lindhout D, Dévilé-Notschaele M, et al. Gestation-induced changes in lamotrigine pharmacokinetics: a monotherapy study. Neurology 2004;63(3):571–3.

59. Vert P, Deblay MF. Hemorrhagic disorders in infants of epielptic mothers. Epilepsy, pregnancy and the child. New York: Raven Press 1982:387–90.

48. Vajda FJ, Graham JE, Hitchcock AA, O’Brien TJ, Lander CM, Eadie MJ. Is lamotrigine a significant human teratogen? Observations from the Australian Pregnancy Register. Seizure 2010;19(9):558–61. 49. Duncan JS. The promise of new antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol 2002;53(2):123–31. 50. Hunt S, Russell A, Smithson WH, Parsons L, Robertson I, Waddell R, et al. Topiramate in pregnancy: preliminary experience from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. Neurology 2008;71(4):272–6. 51. Holmes LB, Smith CR, Hernandez-Diaz S. Pregnancy registries; larger samples sizes essential: 48th Annual Meeting of the Teratology Society; Birth Defects Research (Part B). Proceedings of the 48th annual meeting of the teratology society 2008. pp. 307. 52. Hernandez-Diaz S, Mittendorf R, Holmes LB. Comparative Safety of TPMiramate During Pregnancy; Birth Defects Research (Part A), Proceedings of the 50th Teratology Society Meeting; 2010. pp. 408. 53. Meador KJ, Penovich P, Baker GA, Pennell PB, Bromfield E, Pack A, et al. Antiepileptic drug use in women of childbearing age.

50

60. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, et al. Seizure control and treatment changes in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Epilepsia 2013;54(9):1621–7. 61. Eroğlu E, Gökçil Z, Bek S, Ulaş UH, Odabaşi Z. Pregnancy and teratogenicity of antiepileptic drugs. Acta Neurol Belg 2008;108(2):53–7. 62. EURAP Study Group. Seizure control and treatment in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Neurology 2006;66(3):354–60. 63. Hilesmaa V. Effects of maternal seizures on the fetus. In: Tomson T, Gram L, Silanpaa M, Johannessen SI, editors. Epilepsy and pregnancy. 1st ed. Great Britain, Guildford: Wringhtson Biomedical Publishing; 1997. p. 135–41. 64. Seale CG, Morrell MJ, Nelson L, Druzin ML. Analysis of prenatal and gestational care given to women with epilepsy. Neurology 1998;51(4):1039–45. 65. Steinhoff BJ. Pregnancy, epilepsy, and anticonvulsants. Dialogues Clin Neurosci 2008;10(1):63–75. 66. Sabers A, Tomson T. Managing antiepileptic drugs during pregnancy and lactation. Curr Opin Neurol 2009;22(2):157–61.


Epilepsi 2017;23(2):51-56

DOI: 10.14744/epilepsi.2017.59389

EXPERIMENTAL STUDY / DENEYSEL ÇALIŞMA

Effects of Probiotic Consumption on Absence Seizures Probiyotik Tüketiminin Absans Nöbetler Üzerine Etkisi Serdar AKKOL,1 Mehmet Can DOĞAN,2 Duygu ESENKAR,2 Handan DOĞAN,2 Tuğba KARAMAHMUTOĞLU,3 Filiz ONAT3

Dr. Serdar AKKOL

Year 5 Student, İstanbul University Cerrahpaşa Faculty of Medicine, İstanbul, Turkey Department of Biology, Beşiktaş Kabataş High School, İstanbul, Turkey 3 Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Marmara University, Faculty of Medicine, İstanbul, Turkey 1 2

Summary Objectives: Probiotics are microorganisms of intestinal microflora that are beneficial for human health. Childhood absence epilepsy has 2 validated rat models: Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg (GAERS) and Wistar Albino Glaxo from Rijswijk (WAG/Rij). To date, there have been no clinical or experimental studies of the effects of probiotics on absence epilepsy. The present study was an investigation of the effects of probiotics on absence seizures in the GAERS rat model. Methods: GAERS were used to examine the effects of probiotics. Nine male GAERS were assigned to 1 of 2 groups (probiotic or control). The animals had free access to food and water. Commercially available probiotic product was provided in drinking water to probiotic group for 1 month. Surface electrodes were then implanted for electroencephalogram (EEG) recordings. Two aspects of EEG recordings were compared: cumulative duration and cumulative number of absence seizures. Results: Analysis of spike-and-wave discharges between the 2 groups showed no significant difference in either cumulative duration or number (p>0.05). Additionally, it was observed that probiotic group consumed more water than control group (p<0.05). Conclusion: Results indicated that probiotic consumption had no effect on duration or number of spike-and-wave discharges of GAERS after 1-month feeding period. This is the first investigation in the literature addressing interactions between probiotics and absence epilepsy, and further research is needed. Keywords: Childhood absence epilepsy; Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg; probiotics; rat.

Özet Amaç: Probiyotikler, insan sağlığına yararlı ve bağırsak mikroflorasında yaşayan canlı organizmalardır. Çocukluk çağı absans epilepsisinin iki adet iyi tanımlanmış modeli mevcuttur: Genetic absence epilepsy rats from strasbourg (GAERS: Strasbourg’dan genetik absans epilepsi sıçanları) ve Wistar Albino Glaxo from Rijswijk (WAG/Rij: Rijswijk’den Wistar Albino Glaxo). Bugüne kadar, probiyotiklerin absans epilepsisi üzerine etkileriyle ilgili klinik veya deneysel bir çalışma yapılmamıştır. Bu çalışmada, absans epilepsisinin sıçan modeli olan GAERS üzerinde probiyotiklerin absans nöbetleri üzerine etkileri incelendi. Gereç ve Yöntem: Absans epilepsi modeli GAERS sıçanlar, probiyotiklerin etkilerini gözlemlemek için kullanıldı. Dokuz erkek sıçan iki gruba (Probiyotik ve Deney) ayrıldı. Su ve besine limitsiz ulaşımları sağlandı. Deney grubu bir ay süreyle ticari olarak satılan probiyotik ürününü içeren su ile beslendi. Sonrasında elektroensefalografi (EEG) kaydı için stereotaktik cerrahi ile kortikal kayıt elektrotları implante edildi. Elektroensefalografi kayıtları nöbetlerin kümülatif süresi ve sayısı açısından karşılaştırıldı. Bulgular: Probiyotik ve standart beslenen grupların diken-ve-dalga deşarjlarının analizi, iki grup arasında kümülatif süre ve sayı açısından bir fark göstermedi (p>0.05). Diğer taraftan su tüketimi probiyotik ile beslenen grupta daha fazla oldu (p<0.05). Sonuç: Çalışmada, bir aylık probiyotik tüketiminin GAERS modelinde gözlenen diken-ve-dalga deşarjları üzerine etkisi olmadığı gösterildi. Bu çalışma, absans epilepsisi ve probiyotikler arasındaki olası ilişkiyi göstermeyi hedefleyen ilk araştırma olup daha ileri çalışmalara-yaklaşımlara ihtiyaç bulunduğunu işaret etmektedir. Anahtar sözcükler: Çocukluk çağı absans epilepsisi; genetic absence epilepsy rats from strasbourg; probiyotik; sıçan.

© 2017 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2017 Turkish Epilepsy Society

Submitted (Geliş) : 01.12.2016 Accepted (Kabul) : 21.03.2017 Correspondence (İletişim): Filiz ONAT, M.D. e-mail (e-posta): fonat@marmara.edu.tr

51


Epilepsi 2017;23(2):51-56

Introduction Probiotics are defined as viable microorganisms which, when administered in adequate amounts, confer a health benefit on the host.[1,2] Many microorganisms are classified as probiotics, for example, many strains of Lactobacillus and Bifidobacterium, certain Enterococci, and Escherichia coli strains.[3] Lactobacillus and Bifidobacterium are the strains that have been most extensively investigated.[3] Probiotics are found in many commercially available functional foods, drugs, and dietary supplements, used naturally or intentionally.[1] The Classification of Epilepsies and Epileptic Syndromes written by the International League Against Epilepsy defines childhood absence epilepsy as idiopathic generalized epilepsy characterized by typical absence episodes. During these episodes, the electroencephalographic (EEG) pattern is bilateral, synchronous, and shows symmetric spike-andwave discharges (SWDs) at 3 cycles per second.[4] There are 2 well-described rat models of absence seizures. They are the Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg (GAERS) and Wistar Albino Glaxo from Rijswijk (WAG/Rij) rat models. [5] Both models reflect absence epilepsy pharmacologically, morphologically, and electrophysiologically. Experimental studies on absence seizures have investigated the underlying electrophysiological cause(s) of SWDs.[6] Early studies suggested abnormal cortical and/or thalamic activity of neuron groups producing gamma-aminobutyric acid (GABA) may underlie absence seizures in GAERS. In 1 of these studies, Spreafico et al. demonstrated indirect evidence of reduced GABA-A receptor function in the cerebral cortex of GAERS.[7] Later investigations also revealed alterations of GABA-A receptor activity in GAERS.[8] Increased number of GABA-B receptors was also observed in the cortex of lethargic (lh/lh) mice.[9–11] Princivalle et al. showed upregulation of GABA-B receptor subunits in the corticothalamic circuit in GAERS.[12] Since there is growing scientific evidence about possible complementary use of probiotics in gastrointestinal diseases, recent studies done to investigate effects of probiotics on neurological and psychiatric disorders are increasing. [13–15] Research on effects of probiotics has demonstrated that probiotic consumption may result in alterations in the composition of neurotransmitters and receptors in different brain regions. Ingestion of Lactobacillus rhamnosus (JB-1)

52

affected GABA mRNA expression in a mouse in the vagus nerve.[16,17] These studies showed reduced GABA-Aα2 mRNA expression in the prefrontal cortex and amygdala, but increased GABA-Aα2 in the hippocampus. Other findings of these studies indicated that GABA-B1b mRNA was increased in the cingulate and prelimbic cortices and was reduced in the hippocampus, amygdala, and locus coeruleus. The alterations in GABA receptor expressions in different brain regions after consumption of different probiotic strains may influence occurrence of absence seizures. This possible effect can be quantified by measuring cumulative duration and number of SWDs of GAERS. To date, there are no clinical or experimental studies of positive or negative effects of probiotics on absence epilepsy. The aim of the present study was to investigate effects of probiotics on absence seizures in a well-described rat model of absence seizure, GAERS. SWDs were recorded and compared according to cumulative duration and cumulative number.

Materials and Methods In order to observe effects of probiotic consumption on SWDs, which define onsets and offsets of absence seizures, SWDs of 2 groups of GAERS, probiotic-fed and controls, were compared. Nine male GAERS were used to measure SWDs on EEG recordings corresponding to absence seizures in the experiment. Age of the animals ranged between 5 and 12 months, weight of the animals was between 200 and 250 g each. Animals were maintained under standard laboratory conditions in temperature-controlled room (20±3ºC) with 12-hour light/dark cycle. The experiment protocol was approved by Marmara University Ethics Committee for Experimental Animals (63.2014.mar, 02.10.2014) and all experiments were performed in accordance with international principles of care and use of experimental animals. Animals were separated into 2 groups. The first group was the Probiotic-fed group (n=4) and the second group was the Control-fed group (n=5). Both groups had unlimited access to food and water. Sachet containing 2 g of various probiotic strains, vitamins, and fiber (NBL Probiotic Gold; Cell Biotech Co. Ltd., Gyeonggi-do, South Korea) was dissolved in 500-mL bottle of drinking water provided to just probiotic group. The ingredients of probiotic sachet are provided in Table 1. Bottles were replaced twice a week. Liquid consumption of each group was recorded.


Effects of Probiotic Consumption on Absence Seizures

Table 1. Ingredients of one probiotic sachet Ingredients

Amount per sachet

Fiber (fructooligosaccharide, polydextrose) 962.8 mg Probiotic strains (Enterococcus faecium, Lactobacillus acidophillus, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum) 2.5x109 cfu Vitamin C (L-ascorbic acid) 75 mg Vitamin E 7.5 mg Vitamin B6 1.98 mg Vitamin A 0.6 mg Vitamin B2 1.6 mg 1.4 mg Vitamin B1 Surgery Before surgery, rats were anesthetized with intraperitoneal injection of ketamine (100 mg/kg) and xylazine (10 mg/kg). Animals were placed in a stereotaxic instrument (Model 51600; Stoelting Co., Wood Dale, IL, USA) and the scalp was longitudinally incised for the implantation of stainless steel screws for epidural EEG recording. Stainless steel screws with soldered insulated wires were bilaterally placed over the frontal and parietal lobes. Microconnector was soldered to tips of cortical electrodes and fixed to the skull with dental acrylic. Following surgery, the animals were housed singly for recovery period of 1 week before recording cortical activities. EEG recordings Electrical activity of the cortex was recorded in bipolar configuration between frontal and parietal tips of the electrodes. Electrical activity was amplified using ML136 Animal Bio Amp (ADInstruments, Dunedin, New Zealand), filtered between 0.3 and 120Hz, digitized at 1000 samples/second, and recorded with PowerLab 8S system running Chart 5 (ADInstruments, Dunedin, New Zealand). SWDs were detected visually on EEG. Criterion for SWD was high-amplitude asymmetric synchronized rhythmic discharge lasting at least 1 second.[18]

mean cumulative duration and number of SWDs for the 2 groups were calculated. Statistical analysis Cumulative duration and number of SWDs were statistically evaluated using repeated measures analysis of variance followed by post hoc Bonferroni tests. Comparison of water consumption was evaluated for each animal per day using Student’s t-test. All results were expressed as mean±standard error of the mean. Level of significance was p<0.05.

Results Figure 1 illustrates mean water consumption of animals per day. Statistical analysis demonstrated that water consumption of probiotic group was higher than water consumption of control group (t=2.48; p=0.01). For each 20-minute period, cumulative duration and cumulative number of SWDs were calculated and results for 2 groups were compared. No statistically significant difference was found between groups in either comparison (p=0.18 for cumulative duration; p=0.66 for number of SWDs). Cumulative duration and number of SWDs of Probiotic-fed and Control-fed groups in 20-minute periods are provided in Figure 2. Figure 3 is sample of SWD recorded in one of the control 40

30

20

10

0

EEG recordings of every animal were monitored for 3 consecutive days over 3-hour period between 9 am and noon. Each recording was divided into 20-minute periods. Cumulative duration and number of SWDs were calculated for each period and for each individual animal. Subsequently,

Control-FED

Probiotic-FED

Fig. 1. Mean fluid consumption per animal per day (mL/24h) in Control-fed group and Probiotic-fed group, which was given probiotic mixture in water (Control-fed: 24.31±3.7 mL, Probiotic-fed, 28.67±4.5 mL; t=2.48; p=0.01).

53


Epilepsi 2017;23(2):51-56

Cumulative duration of SWD (sec)

(a)

800

Probiotic-fed Control-fed

700 600 500 400 300 200 100 0 0-20

Number of SWDs

(b)

ic diseases, including diarrhea, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, non-alcoholic fatty liver disease, and colorectal cancer.[19–23] For central nervous system diseases, studies have investigated efficacy of probiotics on hepatic encephalopathy, depression, chronic fatigue syndrome, and autism spectrum disorder.[13–15] However, search of the literature revealed no study similar to ours, which examined effects of probiotics on absence seizures. Therefore, to our knowledge this study will provide new scientific information in this field.

20-40

40-60

60-80 80-100 100-120 120-140 140-160 Time (min)

40

Probiotic-fed Control-fed

30 20 10 0 20-40

0-20

40-60

60-80 80-100 100-120 120-140 140-160 160-180 Time (min)

mV

Fig. 2. (a) Mean cumulative duration of spike-and-wave discharges (SWDs) of 2 groups for every 20 minutes of 3 hours of recording. (b) Mean number of SWDs of 2 groups for every 20 minutes of 3 hours of recording.

0.5

R

0

mV

-0.5

0.5

L

0

-0.5

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20 21 time (sec)

Fig. 3. Bilateral electroencephalogram (EEG) trace of example of spike-and-wave discharge (SWD) from one of the control animals. Onset and offset of this SWD are 2nd and 20th seconds of the trace, respectively. Top EEG line shows right (R) cortex, bottom EEG line shows left (L) cortex.

animals. In this example, SWD starts and ends at 2nd and 20th seconds, respectively. Thus, duration of this particular SWD was 18 seconds.

Discussion This study was an investigation of effects of probiotics on absence seizures in GAERS, a well-described rat model of absence seizure. With increased interest in probiotics, number of investigations using animal models and humans is increasing in effort to explore possible advantageous effects of different strains of probiotics on several acute and chron-

54

Several studies have demonstrated that feeding probiotics to mice and rats alters the composition of neurotransmitters and their receptors in different brain regions. Bifidobacterium longum subsp. infantis str. 35624 reduced dopamine and 5­HT metabolites in the frontal cortex of rats, but without any discernible change in rat behavior.[24] Bifidobacterium longum str. NCC3001 repressed anxiety-like behavior and normalized brain-derived neurotrophic factor expression in the hippocampus of mice with mild to moderate colitis.[25] Ingestion of L. rhamnosus (JB-1) regulated stressinduced behavior and altered GABA mRNA expression in mice.[16,17] GABA-Aα2 mRNA expression was reduced in the prefrontal cortex and amygdala, but GABA-Aα2 expression was increased in the hippocampus. Another finding was that GABA-B1b mRNA was increased in cingulate and prelimbic cortices with concomitant reductions in expression in the hippocampus, amygdala, and locus coeruleus. In our study, we used B. longum and L. rhamnosus, as well as other probiotic strains in order to increase possibility of alterations in biochemical composition of brain of GAERS. Earlier experimental studies on GAERS have sought to explain the underlying electrophysiological mechanism of SWDs. In one of the early reports, immunocytochemical studies demonstrated decreased beta 2 and beta 3 subunits of GABA-A receptors in the sensorimotor cortex and anterior thalamic areas in GAERS.[7] Later research also demonstrated altered GABA-A receptor activity in the nucleus reticularis thalami in GAERS.[8] There are also other studies of the role of GABA-B receptor on SWD. Increased number of GABA-B receptors was observed in the cortex of lethargic (lh/lh) mice. [8–10] Later, Princivalle et al. reported up-regulation of GABA-B receptor subunits in the corticothalamic circuit in GAERS.[12] Although GABA receptor alterations in brains of GAERS have been demonstrated, present study revealed no effect on


Effects of Probiotic Consumption on Absence Seizures

absence seizures in terms of cumulative number or cumulative duration in GAERS after 1-month period of probiotic consumption. However, when these results are evaluated, it is not possible to conclude that probiotics had no effect on neurotransmitter or receptor expression levels. Immunohistochemical examination of neurotransmitters and receptors was not performed in this study; therefore, possible changes cannot be excluded. The reason cumulative number and duration of absence seizures were not affected may be that the areas affected by probiotics are different from the areas that are thought to be involved in production of absence seizures. Probiotics were favored by the animals; however, this may be due to fact that the ingredients of the sachet contained other ingredients in addition to probiotics, including several vitamins. While probiotics have beneficial effects on other diseases,[13–17,19–23,26] we found no effect on absence seizures in GAERS as result of probiotic consumption. However, it was determined that there is not enough information about the possible effects of probiotics on epileptic seizures in the literature and there is a need to conduct further studies on this topic. Such research would allow physicians to inform their patients with epilepsy how their diet and ingredients of their diet may influence their disease status. Therefore, this study could be considered a pioneer study that questions the interaction between probiotics and epilepsy and we hope that this connection can be investigated more robustly in the future. Limitations Our study has some limitations. First, the number of rats used was small. However, EEG recordings were made over 3 days (total of 9 hours) for each animal, which increased the possibility to clarify difference between the 2 groups of animals. Second, there is scant literature available for discussion and comparison of our results. A minor limitation of this study was that due to limited funding, we were unable to show the colonization of probiotic strains in the gastrointestinal tract. However, duration of animal exposure to probiotics was longer than minimum length of intake time used by several other studies.[24,27] Another important point is that our negative results might be specific to bacterial strains used in this study. Other probiotic strains of bacteria or probiotic yeasts should be investigated in further studies.

Acknowledgement All of the authors thank “Kabataş Erkek Lisesi Eğitim Vakfı” for their financial support of this project. Disclosure None of the authors has any conflict of interest to disclose. Authorship contributions Concept: S.A., H.D; Design: F.O., S.A., H.D.; Data collection &/ or processing: T.K., S.A., M.C.D., D. E.; Analysis and/or interpretation: F.O., T.K., S.A.; Literature search: H.D., M.C.D., D.E., S.A.; Writing: H.D., S.A., M.C.D., D.E.; Critical review: F.O.

References 1. Health and Nutrition Properties of Probiotics in Food including Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria. Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food including Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria. Cordoba, Argentina 1-4 October 2001. http://www.fao.org/3/a-a0512e.pdf (access date:31 March 2017). 2. Reid G, Sanders ME, Gaskins HR, Gibson GR, Mercenier A, Rastall R, et al. New scientific paradigms for probiotics and prebiotics. J Clin Gastroenterol 2003;37(2):105–18. 3. Williams NT. Probiotics. Am J Health Syst Pharm 2010;67(6):449– 58. 4. Engel J Jr; International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 2001;42(6):796–803. 5. Marescaux C, Vergnes M, Depaulis A. Genetic absence epilepsy in rats from Strasbourg--a review. J Neural Transm Suppl 1992;35:37–69. 6. Danober L, Deransart C, Depaulis A, Vergnes M, Marescaux C. Pathophysiological mechanisms of genetic absence epilepsy in the rat. Prog Neurobiol 1998;55(1):27–57. 7. Spreafico R, Mennini T, Danober L, Cagnotto A, Regondi MC, Miari A, et al. GABAA receptor impairment in the genetic absence epilepsy rats from Strasbourg (GAERS): an immunocytochemical and receptor binding autoradiographic study. Epilepsy Res 1993;15(3):229–38. 8. Bessaïh T, Bourgeais L, Badiu CI, Carter DA, Toth TI, Ruano D, et al. Nucleus-specific abnormalities of GABAergic synaptic transmission in a genetic model of absence seizures. J Neurophysiol 2006;96(6):3074–81. 9. Hosford DA, Clark S, Cao Z, Wilson WA Jr, Lin FH, Morrisett RA, et al. The role of GABAB receptor activation in absence seizures of lethargic (lh/lh) mice. Science 1992;257(5068):398–401. 10. Hosford DA, Lin FH, Kraemer DL, Cao Z, Wang Y, Wilson JT Jr. Neural network of structures in which GABAB receptors regulate absence seizures in the lethargic (lh/lh) mouse model. J

55


Epilepsi 2017;23(2):51-56

Neurosci 1995;15(11):7367–76. 11. Caddick SJ, Hosford DA. The role of GABAB mechanisms in animal models of absence seizures. Mol Neurobiol 1996;13(1):23– 32. 12. Princivalle AP, Richards DA, Duncan JS, Spreafico R, Bowery NG. Modification of GABA(B1) and GABA(B2) receptor subunits in the somatosensory cerebral cortex and thalamus of rats with absence seizures (GAERS). Epilepsy Res 2003;55(1-2):39–51. 13. Dhiman RK. Gut microbiota and hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2013;28(2):321–6. 14. Dinan TG, Stanton C, Cryan JF. Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biol Psychiatry 2013;74(10):720–6. 15. Kawicka A, Regulska-Ilow B. How nutritional status, diet and dietary supplements can affect autism. A review. Rocz Panstw Zakl Hig 2013;64(1):1–12. 16. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108(38):16050–5. 17. Bercik P, Park AJ, Sinclair D, Khoshdel A, Lu J, Huang X, et al. The anxiolytic effect of Bifidobacterium longum NCC3001 involves vagal pathways for gut-brain communication. Neurogastroenterol Motil 2011;23(12):1132–9. 18. Gurbanova AA, Aker RG, Sirvanci S, Demiralp T, Onat FY. Intraamygdaloid injection of kainic acid in rats with genetic absence epilepsy: the relationship of typical absence epilepsy and temporal lobe epilepsy. J Neurosci 2008;28(31):7828–36. 19. Ritchie ML, Romanuk TN. A meta-analysis of probiotic efficacy

56

for gastrointestinal diseases. PLoS One 2012;7(4):e34938. 20. Rolfe VE, Fortun PJ, Hawkey CJ, Bath-Hextall F. Probiotics for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD004826. 21. Mallon P, McKay D, Kirk S, Gardiner K. Probiotics for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD005573. 22. Ferolla SM, Armiliato GN, Couto CA, Ferrari TC. Probiotics as a complementary therapeutic approach in nonalcoholic fatty liver disease. World J Hepatol 2015;7(3):559–65. 23. Zhong L, Zhang X, Covasa M. Emerging roles of lactic acid bacteria in protection against colorectal cancer. World J Gastroenterol 2014;20(24):7878–86. 24. Desbonnet L, Garrett L, Clarke G, Bienenstock J, Dinan TG. The probiotic Bifidobacteria infantis: An assessment of potential antidepressant properties in the rat. J Psychiatr Res 2008;43(2):164–74. 25. Bercik P, Verdu EF, Foster JA, Macri J, Potter M, Huang X, et al. Chronic gastrointestinal inflammation induces anxiety-like behavior and alters central nervous system biochemistry in mice. Gastroenterology 2010;139(6):2102–2112.e1. 26. Benton D, Williams C, Brown A. Impact of consuming a milk drink containing a probiotic on mood and cognition. Eur J Clin Nutr 2007;61(3):355–61. 27. Messaoudi M, Lalonde R, Violle N, Javelot H, Desor D, Nejdi A, et al. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br J Nutr 2011;105(5):755–64.


Epilepsi 2017;23(2):57-62

DOI: 10.14744/epilepsi.2017.59454

ORIGINAL ARTICLE / KLİNİK ÇALIŞMA

Clinical Experience with Adjunctive Lacosamide in Adult Patients with Focal Seizures Fokal nöbetli Hastalarda Lakosamid Ek Tedavisi İle İlgili Klinik Deneyimler

Dr. Demet İLHAN ALGIN

Demet İLHAN ALGIN, Oğuz Osman ERDİNÇ, Gönül AKDAĞ

Department of Medical Faculty, Eskisehir Osmangazi University Faculty of Medicine, Eskişehir, Turkey

Summary Objectives: The aim of this study was to report first clinical experience in Turkey using lacosamide (LCM) as adjunctive therapy in patients with focal onset seizure. Methods: Total of 128 adult patients with focal seizures (67 males and 61 females) were included in the study. Thirteen of 128 patients were withdrawn from the study due to adverse events. In all, 22 of the patients used combination of 4 antiepileptic drugs (AEDs), 36 used 3 AEDs, 34 used 2 AEDs, and 28 used 1 AED. Seizure frequency and severity were evaluated according to patient diaries and history. Treatment response to LCM was determined by assessing change in seizure frequency after 6 months of LCM therapy. Responders were defined as patients who achieved seizure frequency reduction of ≥50%. Results: Mean age of the patients was 29.2 years (range: 18–53 years). After 6 months of LCM therapy, 49 patients (42.6%) had achieved reduction in seizure frequency, with complete seizure suppression reported in 18.2% of patients (n=21). Response rate was <50% in 29 patients, and 19 patients did not respond to treatment. After use of LCM, 70 patients (60.9%) were categorized as responders and 45 (39.1%) were non-responders. Starting dose of LCM was 100 mg/day and was increased up to 600 mg/day as necessary (mean: 335±28.2 mg/day). Adverse effects occurred in 22 patients (17.2%). Conclusion: These data suggest that LCM is an effective add-on antiepileptic drug for focal epilepsy patients. Keywords: Epilepsy; lacosamide; therapy.

Özet Amaç: Bu çalışmada fokal başlangıçlı nöbetleri olan hastalarda lakosamid (LCM) ek tedavisi ile ilgili ilk deneyimlerimizi bildirmeyi amaçladık. Gereç ve Yöntem: Fokal nöbetleri olan toplam 128 erişkin hasta (67 erkek ve 61 kadın) çalışmaya alındı. Yüz yirmi sekiz hastadan 13 hasta yan etkilerden dolayı çalışmadan dışlandı. Yirmi iki hasta dörtlü antiepileptik ilaç (AEİ), 36 hasta üçlü AEİ, 34 hasta ikili AEİ, 28 hasta bir AEİ almaktaydı. Nöbet sıklığı ve şiddeti hasta günlükleri ve öykülerine göre değerlendirildi. Lakosamid tedavisine cevap LCM tedavisi başlandıktan altı ay sonra nöbet sıklığında değişikliğe göre tanımlandı. Nöbet sıklığında ≥%50 azalma tedaviye yanıt olarak değerlendirildi. Bulgular: Hastaların yaş ortalaması 29.2 (dağılım, 18–53) yıl idi. Lakosamid tedavisi başlandıktan altı ay sonra 49 (%42.6) hastada nöbet sıklığında azalma, 21 (%18.2) hastada tam nöbet kontrolü sağlandı. Yirmi dokuz hastada nöbet sıklığında <%50 azalma saptanırken, 19 hasta tedaviye yanıt vermedi. Lakosamid tedavisi sonrası 70 hasta (%60.9) tedaviye yanıt veren, 45 (%39.1) hasta tedaviye yanıtsız olarak değerlendirildi. Lakosamid 100 mg/gün başlandı ve gereklilik durumuna göre 600 mg/gün (ortalama 335±28.2 mg/gün) olarak artırıldı. Sonuç: Bizim bulgularımız LCM ek tedavisinin fokal epilepsili hastalarda etkin olduğunu gösterdi. Anahtar sözcükler: Epilepsi; lakosamid; tedavi.

© 2017 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2017 Turkish Epilepsy Society

Submitted (Geliş) : 19.01.2017 Accepted (Kabul) : 27.03.2017 Correspondence (İletişim): Demet İLHAN ALGIN, M.D. e-mail (e-posta): ilhandemet@gmail.com

57


Epilepsi 2017;23(2):57-62

Introduction Epilepsy is one of the most common neurological disorders, affecting up to 2% of the population worldwide.[1] Treatment of epilepsy often imposes an exposure to various antiepileptic drugs (AEDs) and requires long-term commitment and compliance from the patient.[2] While there is small percentage of people who undergo successful epilepsy surgery, the vast majority of patients are maintained with chronic medical management. Despite the advent of new AEDs over the past 15 years, 30% of epilepsy patients still experience recurrent seizures and many experience undesirable side effects.[3,4] Therefore, there are still unmet needs for the treatment of epilepsy and there remains a need to develop new AEDs that can reduce seizure frequency and severity as well as improve safety and tolerability. Epidemiological research has demonstrated that prevalence of epilepsy is higher in developing countries, with incidence rate of as high as 18.5 per population of 1,000.[5,6] Various epidemiological reports are available from diverse regions of Turkey citing active prevalence rate of 5 to 8.5 per 1,000.[7,8] Adjunctive therapy with AEDs is optimal treatment for patients with refractory epilepsy. LCM was approved for adjunctive treatment for focal onset seizures in patients aged ≥16 years by the European Medicines Agency (August 2008) and in patients aged ≥17 years by the US Food and Drug Administration (October 2008).[9] LCM selectively enhances slow inactivation state of voltagegated sodium channels (VGSCs) and increases proportion of channels entering the slow inactivation state. This results in stabilization of neuronal membranes and inhibition of sustained repetitive neuronal firing. Unlike other antiepileptics, including carbamazepine (CBZ), felbamate, lamotrigine (LTG), oxcarbazepine (OXC), phenytoin (PHT), and topiramate (TPM), LCM does not alter fast inactivation of VGSCs. In preclinical experiments, LCM has also been shown to bind to collapsin response mediator protein 2 (CRMP-2), which is involved in neuronal differentiation, regulation of gene expression, polarization, and axonal outgrowth. The role of CRMP-2 binding in seizure control is unknown at this time, but it may be a factor in the disease-modifying potential of LCM.[9,10] Recommended initial dose of LCM in adults is 50 mg ad-

58

ministered twice daily, with weekly titration in 100 mg/day increments. Usual maintenance dose for adults is 200 to 400 mg/day. In clinical trials, increasing daily dose to 600 mg did not provide greater seizure control, but was associated with higher incidence of adverse effects.[10] LCM was approved in Turkey in October 2012 and was added to the government insurance reimbursement system in September 2014. The present study was an assessment of the efficiency and safety of LCM in 128 patients with focal onset seizures, with or without secondary generalization.

Materials and Methods Results of use of LCM in 128 patients with epilepsy with different etiologies who were admitted to our clinic were evaluated retrospectively. Gender, age, electroencephalography findings, seizure types, electrocardiogram results, routine laboratory findings, seizure frequency before and after LCM use, other AEDs taken with LCM, dose of LCM, duration of LCM administration, and adverse effects of LCM (if seen) were evaluated. CBZ, PHT, OXC, LTG, TPM, clobazam (CLB), levetiracetam (LEV), phenobarbital (PB), pregabalin (PGB), valproate (VPA) and zonisamide (ZNS) were the drugs used as polytherapy in different combinations. LCM was initiated at total of 100 mg/day, administered in 2 doses. Maximum dose of LCM administered was 600 mg/day, delivered in 2 equal doses. Patients were monitored once a month for the first 3 months of treatment, with subsequent follow-up periods of 1 to 3 months, depending on the frequency of seizures. Patients were considered seizure-free if they did not have seizures 6 months after starting LCM treatment. Patients were divided into 4 categories according to the level of response to treatment: complete seizure control (Group A), ≥50% reduction in seizure frequency (Group B), <50% reduction in seizure frequency (Group C), and no change in seizure frequency (Group D). Efficiency of LCM was determined by the patients’ diaries. If seizure frequency decreased ≥50%, it was accepted as positive response to treatment. The Eskişehir Osmangazi University of Medicine ethics committee approved this study and all participants provided written, informed consent in accordance with the Declaration of Helsinki. Statistical analysis Comparisons were made using Student’s t-test, Mann-Whit-


Clinical Experience with Adjunctive Lacosamide in Adult Patients with Focal Seizures

ney U test or chi-square test, as appropriate. Logistic regression analysis was applied to identify potential predictors of seizure freedom; associations with an outcome that were biologically plausible were identified for statistical analysis. Results were considered significant with p value <0.05.

Results Total of 128 adult patients with partial seizures were included in the study. Of those, 13 patients stopped the treatment due to adverse events. Of the 115 patients with epilepsy receiving LCM, 55 (47.9%) were female and 60 (52.1%) were male. Mean age of the patients was 29.2 years (range: 18–53 years). Patients used LCM for minimum of 6 months and maximum of 26 months (mean: 11.8 months) during follow-up. Seizures were etiologically classified according to the 2010 Revised Classification of Seizures and Epilepsy published by the International League Against Epilepsy:[11] genetic and/ or inherited, structural/metabolic, or unknown (Table 1). Of 115 patients, etiology was determined to be genetic in 8 patients (6.9%), structural/metabolic in 79 (68.7%), and of unknown origin in 28 (24.4%). Epilepsy of structural/metabolic origin was due to perinatal pathology (25.9%), hippocampal sclerosis and temporal gliosis (16.9%), malformation of cortical development (16.6%), cerebrovascular disease (15.9%), other cerebral malformation (14.8%), central nervous system infection (12.3%), neuroectodermal disorder

(6.1%), and presumed autoimmune disease (2.4%). Genetic and/or inherited etiology in 8 patients was Lennox-Gastaut syndrome in 3 cases, Rett syndrome in 2 cases, myoclonic epilepsy with ragged-red fibers in 2 cases, and Dandy-Walker syndrome in 1 case. Initial dose of LCM was 100 mg/day and was increased up to 600 mg/day if necessary (mean: 335±28.2 mg/day). Dose was increased to 600 mg/day in 6 patients; no difference in adverse events was observed. Seizure frequency and severity were reduced ≥50% in 49 patients (42.7%) and <50% in 26 patients (22.7%). Twentyone patients (18.2%) reported complete seizure freedom. Nineteen patients (15.6%) did not respond to treatment (Table 1). The patients were grouped according to their response to LCM as follows: non-responders (if seizure frequency was reduced <50%) or responders (if seizure frequency was reduced ≥50%). After LCM therapy, 70 patients (60.9%) were found to be responders and 45 (39.1%) were non-responders (Table 1). Of the 115 patients, 19 (16.5%) received LCM as first AED, 32 (27.8%) as second, 36 (31.4%) as third, and 28 (24.3%) as fourth add-on AED (Table 1). Among the 70 responders, 54 (77.1%) had structural/metabolic etiology, and 16 (22.9%) had unknown etiology. Of 45

Table 1. Clinical features of the 115 patients

Seizure free

≥50% reduction

<50% reduction

Age (year) (min–max) 28.18 (18–31) 30.2 (19–32) 33.7 (19–35) Gender, n (%) Male (n=60) 9 (7.9) 27 (23.5) 14 (12.1) Female (n=55) 12 (10.4) 22 (19.1) 12 (10.4) Etiology (n=115), n (%) Genetic (n=8) – – 5 (4.3) Structural/metabolic (n=79) 17 (14.8) 37 (32.1) 12 (10.4) Unknown (n=28) 4 (3.5) 12 (10.4) 9 (7.8.) Concomitant drugs (n=115), n (%) First drug (n=19) 10 (8.7) 7 (6.1) 2 (1.7) Second drug (n=32) 7 (6.1) 21 (18.3) 4 (3.5) Third drug (n=36) 4 (3.5) 14 (12.2) 12 (10.4) Fourth drug (n=28) – 7 (6.1) 9 (7.8) All cases 21 (18.2) 49 (42.6) 26 (22.7)

Non responder 25.2 (18–28) 10 (8.7) 9 (7.9) 3 (2.6) 13 (11.3) 3 (2.6) – – 7 (5.2) 12 (10.4) 19 (16.5)

59


Epilepsi 2017;23(2):57-62

Table 2. The response of the patients according to combination of lacosamide with other drugs Characteristic n=115 Seizure free

â&#x2030;Ľ50% <50% Non reduction reduction responder

Taking additional sodium channel blocker drugs, n (%) Taking other add-on drugs, n (%)

84 (73.1)

15 (13.1)

35 (30.4)

24 (20.0)

12 (10.4)

31 (26.9)

8 (6.9)

14 (12.2)

5 (4.3)

7 (6.1)

Table 3. Side effects associated with lacosamide therapy Side effect

Total (n=22)

n %

Sedation Dizziness Double or blurred vision Nause Headache Balance disorder Tremor

7 31.9 5 22.7 4 18.2 2 9.1 2 9.1 1 4.5 1 4.5

patients who did not respond to treatment, 8 (17.8%) had genetic etiology, 12 (26.7%) had unknown etiology, and 25 (55.5%) had structural/metabolic etiology (Table 1). Of 19 patients who used LCM as first add-on AED, 17 responded to treatment. When LCM was second add-on therapy, 28 of 32 patients responded. As third and fourth addon therapy, response rate was 18% and 7%, respectively. Concomitant sodium channel blocking antiepileptic drugs Total of 115 patients were included in the present study. Results were grouped according to the type of concomitant AED: first group was sodium channel blocker (SCB) AEDs and second group was non-sodium channel blockers (NSCB). Results of the 2 groups were compared. Most frequent AED used in addition to LCM was LEV, used by 45.4% of the patients. The other AEDs used were: OXC (26.2%), CBZ (17.7%), VPA (13.1%), ZNS (7.3%), PGB (6.5%), LTG (6.4%), TPM (5.8%), CLB (5.2%), PB (4.9%), and PHT (4.6%). Of the 115 patients, 84 were taking at least 1 SCB (PHT, CBZ, OXZ or LTG) drug (Table 2). Response rate in 84 patients using SCB and LCM combination was 59.5% (n=50) and was 70.9% in 31 patients receiving NSCB and LCM combination. The response rate was

60

significantly higher in patients who used NSCB and LCM combination therapy (p=0.032) (Table 2). Safety and tolerability Adverse effects were reported by patients in 22 cases (15.4%) following treatment with LCM. In 8 of these cases, effects were initial and transient; in 6 cases, effects disappeared or were tolerated by lowering the LCM dose, and in 8 cases, effects required cessation of LCM. Mean dose of LCM in the 22 patients who experienced an adverse effect was 310.6 mg/day, compared with 322.4 mg/day in the 106 patients who did not experience any adverse effects. No statistically significant difference was seen between these 2 doses (p=0.304). Most frequently seen adverse events were sedation in 7 patients, dizziness in 5, double or blurred vision in 4, nausea in 2, headache in 2, balance disorder in 1, and tremor in 1 (Table 3).

Discussion LCM stabilizes hyperactive neuronal membranes by selectively enhancing slow inactivation of neuronal voltage-gated sodium channels without affecting fast inactivation. An interaction with CRMP-2, which has been shown to enhance axonal outgrowth and might also be involved in the induction of other cellular responses, was initially identified as a second possible mechanism of action for LCM. LCM and its metabolites are eliminated by renal excretion. In adults with linear pharmacokinetics, the drug is 100% bioavailable when used orally and has low protein binding affinity (<15%). LCM is metabolized in the liver, and the plasma halflife is approximately 13 hours. No drug-drug interactions have been reported.[11â&#x20AC;&#x201C;14] In a study conducted by Menachem that included 418 patients, LCM was found to be effective and result was statistically significant when compared with placebo control group at 400 to 600 mg/day. There was no difference in the 200 mg/


Clinical Experience with Adjunctive Lacosamide in Adult Patients with Focal Seizures

day group.[15] In another study in which 485 patients who received LCM at either 200 or 400 mg/day were enrolled, statistically significant difference was found when compared with placebo group.[16] A 50% reduction in seizure frequency was obtained in 33% and 41% of the patients who received LCM at 200 or 600 mg/day, respectively.[17] Maximum recommended dose of LCM was reported to be 400 mg/day because similar central nervous system and gastrointestinal side effects were seen in both 400 and 600 mg/day doses. [18] Biton et al. demonstrated in a multicenter trial that LCM in dose of 200 to 600 mg/day in patients with partial onset seizures was safe and effective.[19] In our study, we started with 100 mg/day LCM and increased the dose to maximum 600 mg/day when it was necessary (mean: 335±28.2 mg/day). In multicenter study performed by Waldman Zadeh et al., partial onset seizure patients with no response to AED therapy were administered LCM as first and concurrent add-on therapy. In all groups, 50% of the patients were seizure-free. This result suggested that LCM is safe and efficient AED as add-on therapy.[20] Villanueva et al. suggested that LCM could control seizures when it was used as first or second add-on drug during early phases of LCM add-on therapy.[21] In our study, we observed that LCM was more effective when it was used as first or second adjunct drug than as third or fourth AED. Rate of adverse effects of LCM has been reported as 49% by Flores, and as 52% in another trial.[22] Other reported frequencies were lower. We found that adverse effects occurred in 9.6% of patients, which was lower than rate reported in majority of studies. In studies to date, most frequently reported adverse event was dizziness, followed by nausea and vomiting.[23,24] In the present study, most commonly observed side effects were sedation and dizziness. It has been observed that combination of AEDs with different mechanisms was more effective and tolerable than combination of AEDs with similar mechanisms.[25] It has been reported that LCM was more effective when combined with NSCBs.[26] Flores et al. reported that when LCM was combined with SCB AEDs, patients responded at a higher rate, although difference was not statistically significant.[22] As a result, it is thought that combination of NSCB agents with LCM is more effective and tolerable, as we found in the present study.

Results of our study supported earlier research that partial onset seizures can be controlled with LCM. When patients were treated with 300 to 400 mg of LCM daily, significant reduction in seizure frequency, with some achieving seizurefree status, was observed. It was interesting to find that the patients with genetic epilepsy did not respond to LCM, although the number of patients in that category was very small. It is worth mentioning that LCM was more effective in structural/metabolic etiology group (77.1%). Conclusion Thus far, with regard to LCM effectiveness, in Turkey there had been only pre-market study conducted by Genç et al. of 14 patients diagnosed with refractory partial epilepsy.[14] We think that the present study is critical as first in Turkey to examine LCM treatment effectiveness and safety in patients with focal seizures. Our data in clinical setting suggest that LCM is an effective and well-tolerated AED for the treatment of focal onset seizures. Ethics committee approval Clinical Research Ethics Committee approved the study. Informed consent Written informed consent was obtained from the parents of the patients who participated in this study. Peer-review Externally peer-reviewed. Author contributions Concept: O.E, D.İ.A; Design: O.E, D.İ.A; Supervision: O.E; Resource: O.E, D.İ.A; Materials: O.E, D.İ.A, G.A.; Data Collection and/or Processing: D.İ.A.; Analysis and/or Interpretation O.E..; Literature Search: O.E, D.İ.A; Writing: O.E, D.İ.A.; Critical Reviews: O.E, D.İ.A, G.A. Financial disclosure No funding agency had any part in the study design, collection, analysis, and/or writing of this paper. Conlicft of interest The authors declare no competing interests.

61


Epilepsi 2017;23(2):57-62

References 1. From the Centers for Disease Control and Prevention. Prevalence of self-reported epilepsy--United States, 1986-1990. JAMA 1994;272(24):1893. 2. Chung S, Wang N, Hank N. Comparative retention rates and long-term tolerability of new antiepileptic drugs. Seizure 2007;16(4):296–304. 3. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342(5):314–9. 4. Perucca E, French J, Bialer M. Development of new antiepileptic drugs: challenges, incentives, and recent advances. Lancet Neurol 2007;6(9):793–804. 5. Beydoun A, D’Souza J, Hebert D, Doty P. Lacosamide: pharmacology, mechanisms of action and pooled efficacy and safety data in partial-onset seizures. Expert Rev Neurother 2009;9(1):33–42. 6. Chung SS. Lacosamide: new adjunctive treatment option for partial-onset seizures. Expert Opin Pharmacother 2010;11(9):1595–602. 7. Velioglu SK, Bakirdemir M, Can G, Topbas M. Prevalence of epilepsy in northeast Turkey. Epileptic Disord 2010;12(1):22–37. 8. Celikkaş E, Erdinç OO, Metintas S, Fidan HS, Arikan I, Kalyoncu C, et al. Incidence of epilepsy in a defined area of Central Anatolia, Turkey, after 15 years of age. Neuroepidemiology 2010;35(3):221–5. 9. VIMPAT (lacosamide). Summary of Product Characteristics. UCB; 2010. 10. Hoy SM. Lacosamide: a review of its use as adjunctive therapy in the management of partial-onset seizures. CNS Drugs 2013;27(12):1125–42. 11. Berg AT, Millichap JJ. The 2010 revised classification of seizures and epilepsy. Continuum (Minneap Minn) 2013;19(3 Epilepsy):571–97. 12. Kelemen A, Halász P. Lacosamide for the prevention of partial onset seizures in epileptic adults. Neuropsychiatr Dis Treat 2010;6:465–71. 13. Errington AC, Stöhr T, Heers C, Lees G. The investigational anticonvulsant lacosamide selectively enhances slow inactivation of voltage-gated sodium channels. Mol Pharmacol 2008;73(1):157–69. 14. Genç F, Ucan FE, Akca G, Aydemir Y, Kutlu G, Erdal A, et al. The Effectivety, Safety and Tolerability Profile of Lacosamide Therapy in Refractory Epilepsy: Premarketing Experience. Epilepsi 2014; 20(3): 121–5 15. Ben-Menachem E, Biton V, Jatuzis D, Abou-Khalil B, Doty P,

62

Rudd GD. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures. Epilepsia 2007;48(7):1308–17. 16. Halász P, Kälviäinen R, Mazurkiewicz-Beldzińska M, Rosenow F, Doty P, Hebert D, et al. Adjunctive lacosamide for partial-onset seizures: Efficacy and safety results from a randomized controlled trial. Epilepsia 2009;50(3):443–53. 17. Verrotti A, Loiacono G, Pizzolorusso A, Parisi P, Bruni O, Luchetti A, et al. Lacosamide in pediatric and adult patients: comparison of efficacy and safety. Seizure 2013;22(3):210–6. 18. Ben-Menachem E. Lacosamide: an investigational drug for adjunctive treatment of partial-onset seizures. Drugs Today (Barc) 2008;44(1):35–40. 19. Biton V, Gil-Nagel A, Isojarvi J, Doty P, Hebert D, Fountain NB. Safety and tolerability of lacosamide as adjunctive therapy for adults with partial-onset seizures: Analysis of data pooled from three randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials. Epilepsy Behav 2015;52(Pt A):119–27 20. Zadeh WW, Escartin A, Byrnes W, Tennigkeit F, Borghs S, Li T, et al. Efficacy and safety of lacosamide as first add-on or later adjunctive treatment for uncontrolled partial-onset seizures: A multicentre open-label trial. Seizure 2015;31:72–9. 21. Villanueva V, Garcés M, López-Gomáriz E, Serratosa JM, González-Giráldez B, Parra J, et al. Early add-on lacosamide in a real-life setting: results of the REALLY study. Clin Drug Investig 2015;35(2):121–31. 22. Flores L, Kemp S, Colbeck K, Moran N, Quirk J, Ramkolea P, et al. Clinical experience with oral lacosamide as adjunctive therapy in adult patients with uncontrolled epilepsy: a multicentre study in epilepsy clinics in the United Kingdom (UK). Seizure 2012;21(7):512–7 23. Wehner T, Bauer S, Hamer HM, Hattemer K, Immisch I, Knake S, et al. Six months of postmarketing experience with adjunctive lacosamide in patients with pharmacoresistant focal epilepsy at a tertiary epilepsy center in Germany. Epilepsy Behav 2009;16(3):423–5. 24. Bootsma HP, Ricker L, Hekster YA, Hulsman J, Lambrechts D, Majoie M, et al. The impact of side effects on long-term retention in three new antiepileptic drugs. Seizure 2009;18(5):327–31. 25. Harden CL, Cohn A, Lowe M, Serrano E. Initial post marketing experience with lacosamide in adult patients with epilepsy. Epilepsy Res 2012;98(2-3):260–3. 26. Sake JK, Hebert D, Isojärvi J, Doty P, De Backer M, Davies K, et al. A pooled analysis of lacosamide clinical trial data grouped by mechanism of action of concomitant antiepileptic drugs. CNS Drugs 2010;24(12):1055–68.


Epilepsi 2017;23(2):63-71

DOI: 10.14744/epilepsi.2017.28199

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Rett Sendromlu Olgularda Elektroensefalografi Bulguları EEG Findings in Patients with Rett Syndrome Semih AYTA,1 A. Emre ÖGE,2 Candan GÜRSES,2 Zuhal YAPICI,3 Mefkûre ERAKSOY3

Dr. Semih AYTA

Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Nörolojisi Ünitesi, İstanbul İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Kinik Nörofizyoloji Bilim Dalı, İstanbul 3 İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı, İstanbul 1 2

Özet Amaç: Rett sendromu (RS) esas olarak kız çocuklarını etkileyen, mikrosefali, dilde gerileme, ellerin amaca yönelik kullanımının kaybı, tekrarlayıcı el hareketleri, epilepsi ve elektroensefalografi (EEG) anormalliklerinin sık görüldüğü nörogelişimsel bir hastalıktır. Bu çalışmada RS tanısı almış 12 kız olgunun EEG bulgularının incelenmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı’nda takip edilen RS’li 12 kız çocuğu klinik ve elektroensefalografik olarak incelendi. Bulgular: Olguların yaşları 3 yıl 1 ay–16 yıl 8 ay arasında, (ortalama 7 yıl 1 ay), yakınmalarının başlangıç yaşı 2–24 ay arasında (ortalama 15 ay) idi. Dokuz olguda epileptik nöbetler vardı. İlk EEG incelemeleri sırasında 10 olgu II., 2’si III. evrede idi. İlk EEG’leri normal sınırlarda bulunan beş olgunun dördü inceleme sırasında II., biri III. evredeydi. Başlangıç EEG’leri sırasında beşi II., biri III. evredeki altı olguda santral dikenler saptandı. İzlem süresinde evre II’den evre III’e geçen dört olguda santral dikenler devam ediyordu, ikisinde ayrıca seyrek jeneralize epileptiform deşarjlar vardı. Sonuç: Rett sendromunun kesin tanısı günümüzde mutasyonun gösterilmesiyle konulmaktadır. Ancak klinisyenlerin genetik incelemeye yönlendirecekleri olguların seçimi için hastalığın tanı kriterlerini ve klinik evrelemesini iyi bilmeleri gerekmektedir. Rett sendromlu olguların EEG incelemelerinin takip süreçleri içinde tekrarlanmasının hem klinik pratikte yardımcı olacağı, hem de bilimsel veri birikimine katkıda bulunacağı kanısındayız. Anahtar sözcükler: EEG; elektroensefalografi; epileptiform aktivite; Rett sendromu.

Summary Objectives: Rett syndrome (RS) is a neurodevelopmental disorder that primarily affects girls and is characterized by microcephaly, regression of language, loss of effective hand use, epilepsy, and electroencephalogram (EEG) abnormalities. This study investigated EEG findings of 12 female patients diagnosed with RS. Methods: Twelve girls with RS who were treated by İstanbul University İstanbul Faculty of Medicine Department of Neurology were examined clinically and electrophysiologically. Results: Age of the patients ranged between 3 years, 1 month and 16 years, 8 months. Seizures were present in 9 cases. At time of first EEG, 10 of these patients were in stage II, and 2 patients were in stage III. The first EEG of 5 patients was normal. Six patients, 5 in stage II and 1 in stage III, had central spikes. During the observation period, 4 cases continued to demonstrate central spikes as progression advanced from stage II to III. Conclusion: Clinicians need to be familiar with RS diagnostic criteria and the staging of this syndrome in order to request appropriate genetic testing. Continued EEG follow-up is helpful in the clinical management of patients with RS as well as for collection of scientific data. Keywords: EEG; electroencephalography; epileptiform activity; Rett syndrome.

© 2017 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2017 Turkish Epilepsy Society

Geliş (Submitted) : 08.03.2017 Kabul (Accepted) : 09.03.2017 İletişim (Correspondence): Dr. Semih AYTA e-posta (e-mail): semayta@gmail.com

63


Epilepsi 2017;23(2):63-71

Giriş

Tablo 1. Klinik evreler

Rett sendromu özellikle kız çocuklarında görülen, mikrosefali, kognitif yıkım, alıcı/ifade edici dil yeteneği ve amaçlı el hareketlerinin kaybı ile giden ilerleyici bir hastalıktır.[1,2] Çocuk nörolojisinin temel kaynaklarında ‘dejeneratif hastalıklar’ içinde[3] anlatılmaktadır. Psikiyatrik sınıflamalarda önceleri yaygın gelişimsel bozukluklar (YGB, otistik spektrum bozukluğu) başlığı altında yer almış, DSM-V’te ise sınıflamadan çıkarılmıştır.[4,5]

Evre I Erken başlangıçlı duraklama dönemi (6–18 aylar arasında başlar): Gelişme ve baş çevresindeki büyümede duraklama Oyuna ilgide azalma Hipotoni Evre II Hızlı yıkım dönemi (1–3 yaşlar arasında başlar, haftalar-aylar sürer): Gelişmede hızlı gerileme Amaçlı el kullanımı ve ifade edici dil yeteneği kaybı Orta hatta stereotipik el hareketleri (burma, vurma, çırpma, ağza götürme) Otistik belirtiler Nöbetler ve/veya elektroensefalografi anormallikleri Uyku bozukluğu Kendine zarar verici davranışlar (parmak-kol ısırma, yüze vurma) Evre III Yalancı durağan dönem (2–10 yaşlar arasında başlar, aylar-yıllar sürer): Nöbetler ve stereotipik el hareketleri (devam eder) Ağır mental gerilik Otistik belirtilerde azalma Belirgin ataksi, apraksi Hiperventilasyon, soluk tutma, hava yutma Uyanıkta apne epizodları Bruksizm Spastisite ve erken skolyoz Evre IV Geç motor bozulma dönemi (başlangıç 10 yaşından sonra, süre yıllar): Konuşmanın tama yakın kaybı Üst ve alt motor nöron bulguları İlerleyici skolyoz, kas atrofisi ve rijidite Mobilizasyonda azalma Ayakta trofik bozukluklar Seyrek nöbetler Göz kontağında artma

Rett Sendromu Tanı Kriterleri Çalışma Grubu’nca 1988 yılında hastalığın ayrıntılı tanı kriterleri belirlenmiş ve klinik olarak dört döneme ayrılan evrelemesi yapılmıştır.[6] Klasik RS için doğum öncesi, sırası, sonrası dönemler ile ilk altı ayda gelişmenin normal olması, doğumda baş çevresinin normal olup beş ay–dört yaş arasında azalması, edinilmiş amaca yönelik el becerilerinin kaybı (6–30 aylar arasında), alıcı ve ifade edici dilde ağır bozulma, ciddi psikomotor gerilik, stereotipik el hareketleri (burma, sıkma, ağıza götürme), apraksi, ataksi tanı için gerekli kriterlerdir. Aralıklı hiperventilasyon, nefes tutma epizodları, elektroensefalografi (EEG) anormallikleri, nöbetler (2. evrede ortaya çıkarlar, 3. evrede sıklığı artar), spastisite, bruksizm, uyku bozuklukları, periferik vazomotor sorunlar, skolyoz varlığı tanıyı destekler. Doğum sırasındaki hasarlar, metabolik veya diğer ilerleyici nörolojik hastalıklar dışlayıcı kriterler arasındadır. Klasik RS’li kız çocuklarında doğum öncesi ve hemen sonrası büyüme ve gelişme normaldir. Baş çevresi doğumda normal iken üç–altı aylar arasında gelişmede duraklama olur, baş büyümesi yavaşlar. Sonrasında gerileme, otistik davranışlar, stereotipik el hareketleri görülür. Altı ile 18 aylar arasında hipotoni, göz temasında azalma, oyunlara ve çevreye ilgi göstermeme başlar. Baş çevresinde küçüklük ve üç yaş sonrası vücut ağırlığında azalma ile birlikte büyümede gerileme olur. Bu hastalıkta belirtilerin yaşla değiştiği, özünde kötüleşmenin devam ettiği dört klinik evre vardır; altı–on sekiz aylar arasında başlayan birinci evre (erken başlangıçlı duraklama dönemi), bir–üç yaşlar arasında başlayıp haftalar-aylar süren ikinci evre (hızlı yıkım dönemi), iki–on yaşlar arasında başlayarak aylar-yıllar süren üçüncü evre (yalancı durağan dönem), 10 yaş sonrasındaki yılları kapsayan dördüncü evre (geç motor bozulma dönemi) (Tablo 1). Rett sendromlu olgularda hastalığın evrelerine göre değişmekle birlikte epileptik nöbetlerin ve EEG’de epileptiform aktivitelerin görülme oranı çok yüksektir.[7,8]

64

Gereç ve Yöntem Bu çalışmaya İstanbul Üniversitesi İstanbul Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı Polikliniği’ne doğrudan başvuran veya Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Polikliniği’nde görülen, RS tanısı düşünülmüş 12 kız çocuğu alınmıştır. Olgular nörolojik ve psikiyatrik yönden ayrıntılı anamnez ve muayene ile değerlendirilmiş, Gesell veya Denver gelişimsel testleri uygulanmıştır. En az


Rett Sendromlu Olgularda Elektroensefalografi Bulguları

bir kez uyku EEG’leri çekilmiş, ayırıcı tanı açısından tümünde rutin kan ve idrar incelemeleri, doğumsal metabolik hastalık tarama testleri ve kraniyal manyetik rezonans (MR) görüntüleme incelemeleri gerçekleştirilmiştir. Klinik değerlendirmeler Psikiyatrik muayenede sosyal ilişkiler, sözel ve sözel olmayan iletişim, ilgi ve aktiviteleri kapsayan kognitif ve davranışsal değerlendirme yapılmıştır. Sistemik muayenede baş çevresi ölçülmüş, deformite, dismorfizm ve organomegali olup olmadığına bakılmıştır. Rett sendromlu çocuklarda klasik nörolojik muayene yapmak çok zor olmakla birlikte, bu çalışmada çocuklar duruş, denge, yürüyüş, ekstremitelerin kullanımı, varsa stereotipik hareketler açısından gözlenmiş, kraniyal alan, tonus, derin tendon refleksleri (DTR) ve taban cildi refleksi (TCR) değerlendirilmeye çalışılmıştır. Klinik değerlendirmeler ile tüm olguların kızlarda görülen klasik RS tanı kriterlerini karşıladıkları saptanmıştır.[6,9] Ayrıca Huppke ve ark. tarafından geliştirilen ve bu sendromun tanı kriterlerini kapsayan (ilk 6 ayda normal psikomotor gelişim, doğumda normal baş çevresi, hiç el becerisi olmaması veya el becerisi kaybı, stereotipik el hareketleri, dil yetisinin hiç edinilememiş olması ya da edinilmiş dilin kaybı gibi) 10 başlık altında, 0–12 arasında skorlamanın yapıldığı ve ‘cut off’ değerinin sekiz olduğu bir kontrol listesi uygulanmıştır.[10] Diğer incelemeler Deneyimli psikologlarca uygulanan Gesell veya Denver gelişim testleri ile olguların dil ve motor gelişimleri, kişisel-sosyal gelişim düzeyleri değerlendirilmiştir. Bu testlerin Türkçe çevirileri yapılmış, geçerlik ve güvenirlikleri gösterilmiş ve farklı çalışmalarda kullanılmışlardır.[11,12] Olguların tümüne rutin hematoloji, biyokimya ve idrar incelemeleri ile İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Beslenme ve Metabolizma Bilim Dalı Laboratuvarı’nda uygulanan doğumsal metabolik hastalık (DMH) tarama testleri yapılmıştır. Doğumsal metabolik hastalık tarama testleri ile aşağıda bir kısmı sayılan pek çok metabolik hastalığın taranması olası olmaktadır: Fenilketonüri, tirozinemi, ‘maple syrup urine’ hastalığı, homosistinüri, hiperglisinemi, üre siklüsü defektleri, metil malonik asidemi, mültipl karboksilaz eksikliği. Rett sendromlu çocuklarda sedasyon uygulamadan kraniyal görüntüleme yapabilme olasılığı olmadığı için olguların standart kraniyal MR incelemeleri bu olanağın sağlandığı farklı merkezlerde gerçekleştirilmiştir.

Bu çalışmaya alınan 12 kız olgunun genetik incelemeleri, Boğaziçi Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü Laboratuvarları’nda başka bir çalışma kapsamında gerçekleştirilmiş ve MeCP2 mutasyonu gösterilerek genetik tanıları doğrulanmıştır.[13] Elektroensefalografi incelemeleri İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Elektrodiagnostik Nöroloji Bilim Dalı EEG Laboratuvarı’nda tüm olgularda bir kez veya izlem süresince bir kaç kez, en az 30 dakikalık uyku süresini içerecek şekilde dijital EEG cihazı (Medelec DG Compact 32 ve Profile; Vickers Medical, Surrey, İngiltere) kullanılarak yapılmıştır. Tüm EEG’ler deneyimli klinik nörofizyologlar tarafından (Semih Ayta, Candan Gürses) görsel olarak epileptiform ve epileptiform olmayan paroksismal aktiviteler ile temel aktivite açısından ayrıntılı biçimde değerlendirilmiştir.

Bulgular Demografik özellikler Çalışmaya alınan RS tanılı 12 kız olgunun yaşları üç yıl bir ay–16 yıl sekiz ay arasında değişmektedir. Ortalama yaş yedi yıl 1 ay bulunmuştur. Olgularda belirtilerin başlama yaşı 2–24 ay (ortalama 15 ay), çocuk nörolojisine polikliniğimize başvuru yaşları ise 1.8–16.6 yıl (ortalama 4.5 yıl) olarak saptanmıştır. Öykü özellikleri Epileptik nöbetler dokuz (%75) olgunun öyküsünde vardı, üç (%25) olguda yoktu. Bu olguların altısında jeneralize tonik-klonik konvülsiyonlar, ikisinde ek olarak absanslar, birinde jeneralize tonik-klonik konvülsiyonlar ve miyokloniler tanımlanmıştı. Antiepileptik ilaç olarak dördü valproik asid, üçü karbamazepin kullanıyor, biri valproik asid ve klonazepam, bir olgu ise valproik asid, klonazepam ve karbamazepini birlikte alıyordu. Muayene özellikleri Sistemik, nörolojik, psikiyatrik muayene ve değerlendirmeler ile tüm olguların kızlarda görülen klasik RS tanı kriterlerini karşıladığı saptandı.[6,9] Huppke skorlaması 10 olguda ‘cut off’ değer olan 8’in üstündeydi, iki olguda ise toplam skorlar 6 ve 7 olmak üzere 8’in altında bulundu. Bu sonuçlar, mutasyon saptanmış RS olgularının bazılarında Huppke skorlarının 8’in altında olduğu yönündeki literatür bilgisiyle örtüşüyordu.[14]

65


Epilepsi 2017;23(2):63-71

Tablo 2. Tüm olguların EEG sonuçları Hasta EEG sırasındaki Klinik Santral Psödoperiyodik Monoritmik Ritmik jen. Diğer yaş evre dikenler delta boşalımları teta aktivitesi dikenler

NL/ TA NSİ

AE 3 yaş 2 ay II + YB 8 yaş III + + + Alfa benzeri aktivite 2 yaş 6 ay II + EB 3 yaş 3 ay II + 8 yaş 2 ay III + 8 yaş 10 ay III + + ender Ender baskılanma dönemleri 3 yaş 7 ay II + Alfa benzeri YA aktivite 8 yaş 8 ay IV + + 2 yaş 1 ay II + İA 2 yaş 8 ay II + 4 yaş 7 ay III + 5 yaş 7 ay III + EC 3 yaş II + + 5 yaş 4 ay III + + ender 1 yaş 20 ay II + DA 3 yaş 2 ay II + + bazen 5 yaş III + + bazen

Yeterli Yetersiz

Nöbet öyküsü

AEİ

+

VPA

Yetersiz + Yetersiz Yetersiz Yetersiz

Yetersiz

VPA, CBZ,CZP

+

VPA

Yetersiz ydas ydas Yetersiz + Yetersiz Yetersiz Yetersiz + Yetersiz + Yetersiz Yetersiz

CZP

AÇ NT MP GNT

3 yaş 8 ay 16 yaş 9 ay 3 yaş 8 ay 2 yaş 8 ay

II III II II

NSİ NSİ NSİ NSİ

Yeterli ydas Yeterli Yeterli

RY

4 yaş 2 ay 6 yaş 2 ay

II II

NSİ NSİ

Yeterli Yeterli

+ + + +

CBZ

CBZ VPA

VPA VPA CBZ

EEG: Elektroensefalografi; NL: Normal; NSİ: Normal sınırlar içinde; ydas: Yeterli düzeyin alt sınırında; AEİ: Antiepileptik ilaç; VPA: Valproik asid; CBZ: Karbamazepin; CZP: Klonazepam.

Gelişim testleri Deneyimli psikologlarca uygulanan bu testlerin (Gesell gelişim testi, Denver gelişim tarama envanteri) sonuçları, takvim yaşı ile çocukta saptanan dil, sosyalizasyon, motor alanlardaki gelişim yaşı oranına bakılarak, her bir alan için ayrı ayrı değerlendirildi. Sonuçlar olguların belirtilen alanlarda ağır düzeyde geri olduklarını gösterdi. Bu sonuçlar, olguların çoğunda Huppke skorlarıyla uyum gösteriyordu. Laboratuvar testleri ve görüntülemeler Tüm olguların rutin kan ve idrar incelemeleri normal sınırlar içinde, doğumsal metabolik hastalık (DMH) tarama testleri normal bulundu. Kraniyal MR görüntülemeleri de -bir olgudaki kavum septum pelusidum varyasyonu dışında- normaldi. Elektroensefalografi incelemeleri Tüm EEG’ler, hastaların klinik tabloları (kooperasyon kurula-

66

maması ve çoğunda istemsiz hereketler) nedeniyle sadece uyku sırasında gerçekleştirildi. Saptanan bulgular Tablo 2’de toplu olarak gösterilmiştir. İlk EEG çekimleri yapıldığı sırada 10 olgunun II. evrede, iki olgunun III. evrede olduğu saptandı. İlk EEG’ler beş olguda normal sınırlar içinde bulundu (belirgin epileptiform veya epileptiform olmayan anormallikler görülmemişti); temel aktiviteleri (TA) yeterli (birinde yeterli düzeyin alt sınırında) idi. Bu beş olgunun dördü II. evrede, biri III. evredeydi. Başlangıç EEG’leri sırasında beşi II., biri III. evrede olmak üzere toplam altı olguda santral dikenler ve/veya mültipl dikenler saptandı (Şekil 1, 2). Dikenler iki olguda sadece santral, diğer dört olguda santro-temporal bölgelerde izlendi. Hastalığın III. evresindeki olguda ayrıca psödoperiyodik delta boşalımları, frontal bölgelerde 10–15 saniye süren, 3–3.5 Hz


Rett Sendromlu Olgularda Elektroensefalografi Bulguları

frekansında yavaş dalga dizileri ve yine frontal bölgelerde 3–4 saniye süreli alfa benzeri aktivite görüldü. Bu ilk EEG incelemeleri döneminde II. evrede olup santral dikenler izlenen beş olgudan ikisinde TA yeterli, üçünde yetersiz bulundu. İlk EEG’de santral dikenleri olan III. evredeki olguda ise TA yetersizdi.

İzlem süresinde evre II’den evre III’e geçen dört olguda santral dikenlerin devam ettiği görüldü. Bu olguların ikisinde ayrıca seyrek jeneralize epileptiform deşarjlar gözlendi. Bir olguda ise epileptik aktiviteler, fronto-santro-pariyetal bölgelerde, neredeyse devamlı, yüksek amplitüdlü diken-yavaş

İlk EEG’si yapıldığında II. evrede olan bir olguda santral dikenler yoktu, ancak psödoperiyodik delta boşalımları ve aslında bir uyanıklık paterni olan alfa dalgaları benzeri aktivite izlendi (Şekil 3). Bu olgunun IV. evredeki EEG’sinde, her iki fronto-santral bölgelerde mültipl diken-yavaş dalgalar ile aynı bölgelerde yaklaşık 30 saniye süren, 3.5–4 Hz frekansında yavaş dalga dizileri saptandı (Şekil 4a, b). Aynı olgunun farklı iki dönemdeki bu EEG’lerinde TA yetersizdi.

Şekil 3. YA, üç yaş yedi ay, klinik olarak II. evrede, nöbet öyküsü var. Bu uyku elektroensefalografisinde santral dikenler yok, psödoperiyodik delta boşalımları ve alfa benzeri aktivite izleniyor. (a)

Şekil 1. İA, iki yaş sekiz aylık, klinik olarak II. evrede ve henüz nöbetleri yokken yapılan uyku elektroensefalografisi: her iki santral bölgede (C3 ve C4 elektrod pozisyonlarında faz karşılaşması yapan), genellikle birbirinden bağımsız diken-yavaş dalga, mültipl diken-yavaş dalgalar.

Şekil 2. YB, sekiz yaş, klinik olarak III. evrede, nöbet öyküsü var. Uyku elektroensefalografisinde her iki santral bölgede mültipl dikenler.

(b)

Şekil 4. (a, b) Aynı olgu, sekiz yaş sekiz aylık ve IV. evrede iken yapılan uyku elektroensefalografisinde her iki frontosantral bölgelerde mültipl dikenler ve yaklaşık 30 saniye süren, 3.5-4 Hz yavaş dalga dizileri.

67


Epilepsi 2017;23(2):63-71

fometrik beyin görüntüleme araştırmaları yapılmıştır.[15,16] Xq28 bölgesindeki metil-CpG bağlayıcı protein 2’yi kodlayan (MeCP2) gende mutasyonların 1999 yılında gösterilmesi ile genetik temeli netleşmiştir.[13] Kesin tanısı günümüzde mutasyonun gösterilmesiyle konulan bu hastalıkta, genetik inceleme yapılacak olguların seçiminde tanı kriterlerinin ve klinik evrelemenin iyi bilinmesi önemini korumaktadır.

Şekil 5. EB, 8 yaş 10 ay, klinik olarak III. evrede. Altı aydır jeneralize konvülzif nöbetlerin olmadığı, arada miyoklonilerin gözlendiği dönemdeki uyku elektroensefalografisinde fronto-santro-pariyetal bölgelerde, neredeyse devamlı, yüksek amplitüdlü diken-yavaş dalgalar.

Şekil 6. Aynı olgunun aynı elektroensefalografisinde her iki hemisferde bir kaç kez izlenen baskılanma dönemlerinden birisi.

dalgalar şeklinde izlendi (Şekil 5). Olgunun bu EEG kaydında birkaç kez baskılanma dönemleri de görüldü (Şekil 6). Elektroensefalografi çekimleri sırasında hastalığın II. evresindeki iki olguya taktil uyaran (ön kola küçük vuruşlar şeklinde) uygulandı. Birinde sağ veya sol ön kola taktil uyaran uygulanması sırasında, eş zamanlı olarak EEG’de sağ temporal bölgede (T4 elektrod pozisyonunda) keskin dalgalar izlendi. Diğer olguda taktil uyaran sırasında benzeri bir aktivite ortaya çıkmadı. Bu olguda EEG’deki santral dikenlerin işaret parmağının pasif hareketi ile bir kaç kez baskılandığı görüldü, ancak bu dikenler bazen spontan olarak da kayboluyorlardı.

Tartışma Rett sendromunun etiyolojisine yönelik olarak önceki yıllarda pek çok nöropatolojik, nörokimyasal çalışmalar ile mor-

68

Bu çalışmaya alınan RS tanılı 12 kız olgunun yaşları üç yıl bir ay–16 yıl sekiz ay arasında, ortalama yaş yedi yıl bir ay bulunmuştur. Tümü kız çocuğu olan olguların genetik incelemeleri başka bir çalışmanın kapsamında gerçekleştirilmiş ve hepsinde MeCP2 mutasyonunun pozitif olduğu gösterilmiştir. Tanı için destekleyici kriterler arasında belirtilen epilepsi nöbetlerinin RS’li olgularda %50–90 oranında görüldüğü ve bu sendromda AEİ’lerin sıkça kullanıldığı bilinmektedir. [2,7,17–19] Çalışmamızda epileptik nöbet öyküsü dokuz (%75) olguda vardı; bu oran diğer serilerde belirtilen değerler içindedir. Nöbet öyküsü olan dokuz olgudan altısında jeneralize tonik-klonik konvülsiyonlar, ikisinde ek olarak absanslar, birinde jeneralize tonik-klonik konvülsiyonlar ve miyokloniler tanımlandı. Antiepileptik ilaç olarak dördü valproik asid, üçü karbamazepin kullanıyor, biri valproik asid ve klonazepam, bir olgu ise valproik asid, klonazepam ve karbamazepini birlikte alıyordu. Büyük çalışmalar olmamakla birlikte, epileptik nöbetleri olan RS’li olgularda tedavinin, bu sendromu olmayan epileptik bireylerdekinden farklılık göstermediği belirtilmektedir.[7] Rett sendromlu olgular davranışsal açıdan büyük çeşitlilik gösterirler. Nefes tutma veya hiperventilasyon epizodları, bazen devamlı olabilen stereotipik el hareketleri, aktivitede absans benzeri ani durmanın eşlik ettiği boş-sabit bakmalar gibi davranış değişiklikleri hasta yakınları tarafından nöbet olarak yorumlanabilmektedir. Solunum ritminin değiştiği epizodlarda (nefes tutma, hiperventilasyon gibi) veya tekrarlayıcı el hareketleri sırasında EEG trasesinde epileptiform deşarjların saptanmadığı bildirilmiştir.[8] Bu nedenlerle çalışmamıza benzer araştırmaların video-EEG incelemeleri ile gerçekleştirilmesi onları daha değerli kılacaktır.[8,20,21] Rett sendromu için özgül EEG paternleri olmamakla birlikte, bu hastalıkta klinik evrelere göre değişen elektrografik anormallikler tanımlanmıştır.[7,8] Nöbetlerin varlığı veya yokluğundan bağımsız olarak ortaya çıkan EEG bulguları 1988’de belirlenen destekleyici tanı kriterleri arasında yer almakta-


Rett Sendromlu Olgularda Elektroensefalografi Bulguları

dır.[6] Evre I’de olguların EEG’lerinin tipik olarak normal ya da uykuda normal olduğu, uyanıklıkta hafif yavaşlama görülebildiği bilinmektedir.[7,8] Bu çalışmaya alınan olgular içinde birinci evrede polikliniklerimize başvurmuş olgu yoktu. Evre II’de önceleri TA’da hafif yavaşlama, bu evrenin daha geç dönemlerinde oksipital bölgelerdeki alfa dalgalarının kaybolmaya başlaması ile TA’da hafif-orta düzeyde yavaşlama olur, uykuda NREM’nin fazik elemanları azdır ya da yoktur. Yine bu evrede NREM’de santral ve temporal bölgelerde fokal diken veya keskin-yavaş dalgalar ile önce uykuda, sonra uyanıklıkta jeneralize diken-yavaş dalga deşarjları izlenir. [7,8] İlk EEG’leri sırasında beşi II., biri III. evrede olmak üzere toplam altı olgumuzda santral dikenler ve/veya mültipl dikenler saptandı. Dikenler iki olguda sadece santral, diğer dört olguda santro-temporal bölgelerde gözlendi. Elektroensefalografi incelemelerinin yapıldığı zaman diliminde II. evrede olup santral dikenler izlenen beş olgudan ikisinde TA yeterli, üçünde yetersiz bulundu. İlk EEG’de santral dikenleri olan III. evredeki olguda ise TA yetersizdi. Bu bulgular diğer çalışmalarda belirtilen santral dikenlerin II. evrede ortaya çıktığı ve bu evrede TA’da yavaşlamanın gözlendiği bilgileriyle uyumluydu.[7,8,22] Evre III’de EEG’deki kötüleşme devam eder. Uyanıklıkta TA’da orta düzeyde yavaşlama olur; NREM’nin fazik elemanları ya çok zor seçilir ya da yoktur. Uyanıklık ve uykuda, fokal ve mültifokal diken veya keskin-yavaş dalgalar ile çoğunlukla uykuda jeneralize yavaş diken-yavaş dalga aktiviteleri görülür. [7,8,22] Çalışmamızda izlem süresi içinde evre II’den evre III’e geçen dört olguda santral dikenlerin devam ettiği görüldü. Bu olguların ikisinde yine uykuda seyrek jeneralize epileptiform deşarjlar da izlendi. Küçük de olsa çalışma grubumuzdaki bu veriler (santral dikenlerin III. evrede devam etmesi ve uykuda jeneralize deşarjların görülmeye başlaması) yukarıda belirtilen diğer araştırmalardaki bulgularla benzerlik gösteriyordu. Rett sendromlu olguların belirgin psikomotor gerilik gösterdiği IV. evrede, EEG’lerde oksipital baskın ritimler (alfa dalgaları) kaybolmuştur, teta ve delta frekansında dalgalardan oluşan yaygın yavaşlama vardır. NREM’de uyku iğcikleri ve verteks keskinleri gözlenmez. Fokal ve mültifokal diken veya keskin-yavaş dalgalar, jeneralize yavaş diken-yavaş dalga aktiviteleri hem uyanıklıkta hem de uykuda görülür. Bununla birlikte bir kaç olguda IV. evrenin bazı bölümlerinde EEG’lerin normal sınırlar içinde değerlendirildiği (TA’daki yavaşlamanın daha az belirgin olduğu), uyanıklık ve uykuda

herhangi bir epileptiform anormalliğin izlenmediği de belirtilmiştir.[7,8] Hastalığın kronik döneminde yapılan EEG’lerde monoton teta ritmi (MTR) olarak isimlendirilen, 5–7 Hz frekansında ritmik bir aktivite görülebildiği, bu aktivitenin erken kronik dönemde iki taraflı santral bölgelerde, daha sonraları ise daha jeneralize olarak izlendiği belirtilmiştir.[23,24] Ayrıca IV. evre gibi geç bir dönemde, uyku ile uyanıklıkta düşük voltajlı TA ile karışık halde psödoperiyodik olarak ortaya çıkan ve yüksek amplitüdlü delta dalgalarından oluşan düzensiz, iki taraflı boşalımların da görülebildiği bildirilmiştir. Bazen bu boşalımların ardından TA’da görece bir baskılanma izlenmektedir.[8,22] Bizim çalışmamızda santral dikenleri olan, sırasıyla II. ve III. evredeki iki olguda psödoperiyodik delta boşalımları görüldü. Bu olgulardan hastalığın III. evresinde olanda ayrıca frontal bölgelerde 10–15 saniye süren, 3–3.5 Hz frekansında yavaş dalga dizileri ile yine frontal bölgelerde 3–4 saniye süreli ve -uyanıklıkta, gözler kapalı iken oksipital bölgelerde izlenen- alfa dalgalarını andıran bir aktivite görüldü. İlk EEG’si yapıldığında II. evrede olan başka bir olguda santral dikenler yoktu, ancak psödoperiyodik delta boşalımları ve yine alfa dalgaları benzeri bir aktivite izlendi. Bu olgunun IV. evredeki EEG’sinde, her iki fronto-santral bölgelerde mültipl diken-yavaş dalgalar ile aynı bölgelerde yaklaşık 30 saniye süren, 3.5–4 Hz frekansında yavaş dalga dizileri saptandı. Santral dikenleri olan III. evredeki bir başka olguda, EEG çekimi süresince psödoperiyodik boşalımlar olmaksızın bir kaç kez baskılanma dönemleri görüldü. Bu baskılanma dönemleri sırasında hastada belirgin davranışsal farklılık gözlenmemekle birlikte, bu olgularda video-EEG incelemelerinin gerekli olduğu kanısına varıldı. Birkaç çalışmada EEG’lerinde spontan santral dikenleri olan olgularda, ellere küçük vuruşlarla karşı hemisfer üzerinde deşarjların uyarılmasının denendiği, ortaya çıkan dikenlerin basit, stereotipik ve iki fazlı oldukları belirtilmiştir. Karşı hemisferde diken oluşuyorsa o hasta ‘dokunmaya duyarlı’ olarak nitelendirilmiştir.[25,26] Çalışmamızda EEG çekimleri sırasında hastalığın II. evresindeki iki olguya taktil uyaran (ön kola küçük vuruşlar şeklinde) uygulandı. Birinde sağ veya sol ön kola taktil uyaran uygulanması sırasında, eş zamanlı olarak EEG’de sağ temporal bölgede keskin dalgalar izlendi. Diğer olguda taktil uyaran sırasında, karşı ya da aynı hemisfer bölgelerinde benzeri bir aktivite gözlenmedi. Bu olguda EEG’deki santral dikenlerin işaret parmağının pasif hareketi ile bir kaç kez baskılandığı görüldü, ancak bu dikenler bazen spon-

69


Epilepsi 2017;23(2):63-71

tan olarak da kayboluyorlardı. Taktil uyaranla karşı hemisferde dikenlerin ortaya çıktığının gösterildiği çalışmalarda hızlı yıkım dönemi olan II. evrede, kortekse ulaşan ancak hastalıktan etkilenmiş olan götürücü ‘afferent’ yolların EEG’de diken aktivitesi şeklinde anormal bir yanıta neden olabileceği yorumu yapılmıştır.[18,24] Başka bir çalışmada bu tip bir duyarlılığın klinik gidişi etkilediğine dair bulgu olmadığı belirtilmiş,[27] bir diğer makalede bu tip yanıtların RS tanısı almış çocukların çoğunluğunda ortaya çıkmadığı vurgulanmıştır.[28] Tümü klinik olarak tanı kriterlerini karşılayan, ayrıca MeCP2 mutasyonları gösterilerek tanıları doğrulanmış 12 kız olguyu kapsayan çalışmamızda, beş olgunun ilk EEG’leri ise normal sınırlar içinde bulundu. İncelemelerin yapıldığı sırada olguların dördünün II. evrede, birinin III. evrede olmasına -ve bütün EEG’lerin aynı laboratuvarda aynı kişilerce değerlendirilmesine- rağmen bu olguların elektroensefalografilerinde epileptiform olan veya olmayan anormalliklerin saptanmamış olması ilgi çekici olarak yorumlanabilir. Bazı çalışmalarda ikinci ve III. evrede değil de, IV. evredeki bir kaç olguda EEG’lerin normal sınırlar içinde olduğu, uyanıklık ve uykuda herhangi bir epileptiform anormalliğin saptanmadığı bildirilmiştir.[7,8] Dördüncü evredeki çoğu olguda ağır psikomotor sorunlar ve EEG’lerde TA bozukluğu ile birlikte yoğun epileptik aktiviteler görülürken, bir kısmında TA’nın yeterli kalması, epileptiform anormalliklerin izlenmemesi merak uyandırıcı ve yeni çalışmalar için araştırılmaya değer bir konu gibi gözükmektedir. Sonuç Rett sendromunun kesin tanısı günümüzde mutasyonun gösterilmesiyle konulmaktadır. Klinisyenlerin genetik inceleme isteyecekleri olguların seçimi için hastalığın tanı kriterlerini ve klinik evrelemesini iyi bilmeleri gerekmektedir. Destekleyici tanı kriterleri arasında, %50–90 sıklığında görülen epileptik nöbetler ile EEG anormallikleri de yer almaktadır. Evrelere göre değişen ve bazen ender görülen bulgular içerebilen EEG anormallikleri nedeniyle, RS’li olguların EEG incelemelerinin takip süreçleri içinde tekrarlanmasının klinik pratiğimize yardımcı olması yanı sıra bilimsel veri birikimine de katkıda bulunacağı düşüncesindeyiz. Finansal destek Çalışma için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır. Çıkar çatışması Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

70

Etik kurul onayı Çalışma için Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (protokol numarası: 300609-3). Hasta onamı Çalışmaya alınan tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır. Yazar katkıları Konsept: S.A., A.E.Ö., C.G.; Tasarım: S.A., C.G., A.E.Ö.; Veri toplama/değerlendirme: S.A., C.G., Z.Y.; Analiz ve Yorumlama: S.A., C.G.; Kaynak Tarama: S.A.; Yazım: S.A.; Kritik Değerlendirme: A.E.Ö, C.G., M.E.

Kaynaklar 1. Rett A. Über ein eigenartiges hirnatrophisches Syndrom bei hyperammonamie in Kindesalter. Wien Klin Wochenschr 1966;116:723–6. 2. Hagberg B, Aicardi J, Dias K, Ramos O. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss of purposeful hand use in girls: Rett’s syndrome: report of 35 cases. Ann Neurol 1983;14(4):471–9. 3. Menkes JH. Heredodegenerative Diseases. In: Menkes JH, Sarnat HB, Maria BL, eds. Child Neurology, seventh edition. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2006;3:163–226. 4. Amerikan Psikiyatri Birliği (APA): Mental bozuklukların tanısal ve sayımsal elkitabı, dördüncü baskı (DSM-IV). Amerikan Psikiyatri Birliği, Washington DC, 1994’den çeviren Köroğlu E, Hekimler Yayın Birliği, Ankara, 1995:78–85. 5. Amerikan Psikiyatri Birliği (APA): Mental bozuklukların tanısal ve sayımsal elkitabı, dördüncü baskı (DSM-V). Amerikan Psikiyatri Birliği, Washington DC, 2013’den çeviren Köroğlu E, Hekimler Yayın Birliği, Ankara, 2013. 6. Diagnostic criteria for Rett syndrome. The Rett Syndrome Diagnostic Criteria Work Group. Ann Neurol 1988;23(4):425–8. 7. Glaze DG, Schultz RJ, Frost JD. Rett syndrome: characterization of seizures versus non-seizures. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998;106(1):79–83. 8. Glaze DG, Frost JD Jr, Zoghbi HY, Percy AK. Rett’s syndrome. Correlation of electroencephalographic characteristics with clinical staging. Arch Neurol 1987;44(10):1053–6. 9. Hagberg B, Hanefeld F, Percy A, Skjeldal O. An update on clinically applicable diagnostic criteria in Rett syndrome. Comments to Rett Syndrome Clinical Criteria Consensus Panel Satellite to European Paediatric Neurology Society Meeting, Baden Baden, Germany, 11 September 2001. Eur J Paediatr Neurol 2002;6(5):293–7. 10. Huppke P, Köhler K, Laccone F, Hanefeld F. Indication for genetic testing: a checklist for Rett syndrome. J Pediatr 2003;142(3):332–5. 11. Anlar B, Yalaz K. Denver II gelişimsel tarama testi. Türk çocuklarına uyarlanması ve standardizasyonu. Hacettepe Üni-


Rett Sendromlu Olgularda Elektroensefalografi Bulguları

versitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nörolojisi Bölümü, 1996. 12. Cansever G. Klinik psikolojide değerlendirme yöntemleri. İstanbul: Boğaziçi Üniversitesi İdari Bilimler Fakültesi; 1982. p. 230. 13. Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, Tran CQ, Francke U, Zoghbi HY. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet 1999;23(2):185–8. 14. Waggoner D, Dempsey M, Platteter A, Das S. Use of a Rett syndrome checklist in patients referred for clinical MECP2 testing. www.ashg.org/2008meeting/abstracts/.

21. d’Orsi G, Trivisano M, Luisi C, Demaio V, Di Claudio MT, Pascarella MG, et al. Epileptic seizures, movement disorders, and breathing disturbances in Rett syndrome: diagnostic relevance of video-polygraphy. Epilepsy Behav 2012;25(3):401–7. 22. Hagne I, Witt-Engerström I, Hagberg B. EEG development in Rett syndrome. A study of 30 cases. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1989;72(1):1–6. 23. Ishizaki A, Inoue Y, Sasaki H, Fukuyama Y. Longitudinal observation of electroencephalograms in the Rett syndrome. Brain Dev 1989;11(6):407–12.

15. Wenk GL. Rett syndrome: neurobiological changes underlying specific symptoms. Prog Neurobiol 1997;51(4):383–91.

24. Niedermeyer E, Naidu SB, Plate C. Unusual EEG theta rhythms

16. Subramaniam B, Naidu S, Reiss AL. Neuroanatomy in Rett syndrome: cerebral cortex and posterior fossa. Neurology 1997;48(2):399–407.

derlying dysfunction. Clin Electroencephalogr 1997;28(1):36–43.

over central region in Rett syndrome: considerations of the un25. Robertson R, Langill L, Wong PK, Ho HH. Rett syndrome:

17. Witt Engerström I. Age-related occurrence of signs and symptoms in the Rett syndrome. Brain Dev 1992;14 Suppl:11–20.

EEG presentation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol

18. Tuchman R, Rapin I. Epilepsy in autism. Lancet Neurol 2002;1(6):352–8.

26. Robb SA, Harden A, Boyd SG. Rett syndrome: an EEG study in 52

19. Nissenkorn A, Gak E, Vecsler M, Reznik H, Menascu S, Ben Zeev B. Epilepsy in Rett syndrome-the experience of a National Rett Center. Epilepsia 2010;51(7):1252–8. 20. Kerr AM. Early clinical signs in the Rett disorder. Neuropediatrics 1995;26(2):67–71.

1988;70(5):388–95. girls. Neuropediatrics 1989;20(4):192–5. 27. Wong PKH, Gregory D. Rolandic spikes and tactile sensitivity in children. Can J Neurol Sci 1986;13:190. 28. Niedermeyer E, Naidu S. Further EEG observations in children with the Rett syndrome. Brain Dev 1990;12(1):53–4.

71


Epilepsi 2017;23(2):72-76

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.88319

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Jeavons Sendromu: 12 Olgu Jeavons Syndrome: 12 Cases Selma TOPALOĞLU TUAÇ,1 Cengiz YALÇINKAYA,2 Ahmet Veysi DEMİRBİLEK2

Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İstanbul 2 İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul 1

Dr. Selma TOPALOĞLU TUAÇ

Özet Amaç: Göz kapağı miyoklonili absans epilepsisi (GKMAE) olarak da bilinen Jeavons sendromu (JS), temel nöbet tipi göz kapağı miyoklonileri olan, nöbetlerin ya da elektroensefalografide (EEG) jeneralize paroksizmlerin göz kapama ile ortaya çıktığı, ışığa duyarlılığın olduğu idiyopatik refleks bir epilepsi türüdür. Bu yazıda JS’nin, bu tanı ile izlediğimiz 12 olgu aracılığıyla gözden geçirilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Nörolojisi Polikliniği’nde JS tanısı ile takip edilmekte olan hastaların dosya kayıtları incelenmiş, hastalarla görüşülmüş ve elde edilen veriler değerlendirilmiştir. Bulgular: Yaşları 7 ile 22 arasında değişen sekiz kız, dört erkek hasta değerlendirmeye dahil edilmiştir. Nöbet başlangıç yaşı, 18 ay ile 14 yaş arasında değişmekle birlikte sıklıkla 6–12 yaş arasıdır. Hastaların çoğunda doktora başvuru sebebi jeneralize tonik klonik (JTK) nöbetler olmuş, hastaların tümüne yapılan video EEG monitorizasyonu (VEM) sonucu tamamında göz kapağı miyoklonileri, büyük bir kısmında da absans nöbetleri görülmüştür. Hastaların tamamında, bazıları asimetrik özellikler gösterebilen ve bir kısmına göz kapağı miyoklonilerinin ve absans nöbetlerinin eşlik ettiği jeneralize diken-multiple diken dalga deşarjları görülmüştür. Bununla birlikte sekiz hastada EEG’de fokal bulgular saptanmıştır. Tedavide en çok tercih edilen ilaç valproik asit olmuştur. Sonuç: Göz kapağı miyoklonileri hatta absans nöbetleri çoğu zaman farkedilmemekte ya da tik bozukluğu, gündüz düşleri gibi durumlarla karıştırılmaktadır. Hastayı doktora getiren sebep çoğu zaman JTK nöbet olmaktadır. JS’de, EEG’de fokal/asimetrik bulgular nadir değildir. EEG’de görülen fokal bulgular yanlış yorumlanabilmekte, tanıda ve ilaç seçiminde hatalara sebep olabilmektedir. Anahtar sözcükler: Göz kapağı miyoklonili absans epilepsisi; göz kapağı miyoklonisi; Jeavons sendromu.

Summary Objectives: Jeavons Syndrome (JS), also known as eyelid myoclonia with absences epilepsy, is a type of idiopathic reflex epilepsy that has primary seizure type eyelid myoclonuses and is characterized by blinking due to seizures or generalized paroxysms at electroencephalography (EEG) and photosensitivity. This study aimed to review JS by following up with the patients with this diagnosis. Methods: The records of the patients who were followed up with JS diagnosis in the pediatric neurology clinic of Cerrahpaşa Medical Faculty Hospital were reviewed. These patients were interviewed, and the data obtained from their file records were evaluated. Results: Eight female and four male patients aged between 7 and 22 years were included in the evaluation. The age at onset of seizure varied from 18 months to 14 years, often between 6 and 12 years of age. The majority of the patients visited the clinic because of generalized tonicclonic (GTC) seizures. The results of video EEG monitorization performed for all patients revealed that eyelid myoclonuses were found in all patients and absence seizures were also seen in some of them. All of the patients had generalized spike-and-wave discharges, some of which showed asymmetric features and some of which were accompanied by eyelid myoclonus and absence seizures. Moreover, focal findings were detected in the EEG analyses of eight patients. The most preferred drug was valproic acid for treatment. Conclusion: Eyelid myoclonuses or even absence seizures are usually not distinguished or mixed with some other cases such as tic disorder or daydream. The reason that brings a patient to the doctor is often the GTC seizures. In JS, focal/asymmetric findings in EEG are not uncommon. The focal findings seen in EEG may be misinterpreted and may lead to errors in diagnosis and drug selection. Keywords: Eyelid myoclonic absence epilepsy, eyelid myoclonus, Jeavons syndrome.

© 2017 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2017 Turkish Epilepsy Society

72

Geliş (Submitted) : 07.09.2016 Kabul (Accepted) : 13.12.2016 İletişim (Correspondence): Dr. Selma TOPALOĞLU TUAÇ e-posta (e-mail): dr_slm_@hotmail.com


Jeavons Sendromu

Giriş Klinik ve elektroensefalografik (EEG) özellikleri ilk kez 1977’de Jeavons tarafından tanımlanmış olan göz kapağı miyoklonili absans epilepsisi (GKMAE) ya da diğer adıyla Jeavons sendromu (JS), idiyopatik jeneralize refleks bir epilepsi sendromudur.[1,2] Absans nöbetlerinin eşlik edebileceği göz kapağı miyoklonileri, göz kapamayla ortaya çıkan nöbetler ya da EEG’de jeneralize diken-multiple diken dalga paroksizmleri ve fotosensitivite ile karakterizedir.[3] Nöbetler 2–14 yaş arasında başlayabilmekle birlikte sıklıkla 6–8 yaş arasında ortaya çıkar.[4] Kızlarda yaklaşık iki kat daha sık görülür.[2] JS prevalansı tüm epilepsiler arasında yaklaşık %3, tipik absanslı idiyopatik jeneralize epilepsiler arasında yaklaşık %7–13’tür.[5,6] Göz kapama sonrası ortaya çıkan nöbetler 3–6 saniye sürer ve günde pek çok kez tekrar eder.[2] İntermittan fotik stimülasyon ile nöbet ya da EEG’de fotoparoksizmal yanıt görülür. Ancak göz kapama fotik stimülasyona göre daha potent bir presipitan faktördür.[7] Yaş ilerledikçe ve tedavi ile fotosensitivite azalır. Genellikle uykusuzluk, ilaç aksatma, alkol gibi presipitan faktörlerle ortaya çıkan jeneralize tonik klonik (JTK) nöbetlerin hastalık seyri boyunca görülmesi neredeyse kaçınılmazdır.[8] Jeneralize miyokloniler seyrek olarak görülebilir. İstemli, istemsiz ya da refleks olarak göz kapama nöbetleri tetikleyebilirken karanlıkta göz kapama etkisizdir.[2] Bazı hastalarda self indüksiyon bildirilmiştir.[9] Bu çalışmada, klinik ve EEG bulguları kimi zaman yeterince iyi tanınmayan, tanı ve tedavisinde güçlükler yaşanan JS’ye, bu tanı ile takip ettiğimiz hastalar aracılığıyla dikkat çekilmesi amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Hastanesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Çocuk Nörolojisi Polikliniği’nde klinik ve EEG özellikleri ile JS tanısı almış ve takip edilmekte olan hastalar belirlenmiş, bunlara ait dosya kayıtları incelenmiş ve hastalarla görüşülmüştür. Hastaların demografik özellikleri, hastalık öyküleri, EEG incelemeleri, nörogörüntülemeleri, tedavi ve seyir özelliklerine ait veriler elde edilmiş ve değerlendirilmiştir.

Bulgular Yaşları 7 ile 22 arasında değişen (medyan yaş 13) 8’i kız 12 hasta değerlendirmeye dahil edilmiştir. Hastaların poliklini-

ğimizdeki izlem süreleri 3 ay ile 12 yıl arasında değişmektedir. Yedi hastada nöbetler 6–12 yaş arasında başlamış, ilk nöbet en erken 18 ay, en geç 14 yaşında görülmüştür. Doktora başvuru sebebi hastaların 7’sinde (%58) JTK nöbetler olmuştur. Bu hastaların 5’inde sorgulamakla göz kapağı miyoklonisi ya da absans nöbetleri olduğu ancak bu şikayetle doktora başvurmadıkları öğrenilmiştir. Üç hasta ‘dalma’, bir hasta da ‘göz kırpıştırma’ yakınması ile doktora başvurmuştur. Nöbet ya da başka nörolojik şikayeti olmayan bir hastaya psikiyatrik yakınmalarla başvurusu sonrası yapılan EEG incelemesinde tanı konulmuş, öyküsünde ailenin önemsemediği dalmaları ve göz kırpıştırmaları olduğu öğrenilmiştir. Şikayetlerinin başlamasından bugüne kadar JTK nöbetler yalnız üç hastada görülmemiştir. Yedi hastanın (%58) ailesinde epilepsi öyküsü mevcuttur. Okul çağındaki 11 hastadan birinin ders başarısı iyi, diğerlerinin orta-kötü olarak bildirilmiştir. Kraniyal görüntüleme yapılan hastaların tamamının incelemesi normal bulunmuş, hiçbir hastanın nörolojik muayenesinde patolojik bulgu saptanmamıştır. Hastaların tamamına uyku-uyanıklık video EEG monitorizasyon (VEM) yapılmıştır. VEM ile, yalnızca 1 hastayı doktora getiren göz kapağı miyoklonileri hastaların tamamında izlenmiştir. Üç hastanın doktora başvuru sebebi olan absans nöbetleri 9 hastada görülmüş, 3 hastada daha önce farkedilmeyen jeneralize miyokloniler izlenmiştir. Yedisi her ikisine de olmak üzere hastaların 10’u (%83) göz kapamaya, 9’u (%75) fotik stümülasyona duyarlıdır. Üç hastada ayrıca hiperventilasyona duyarlılık görülmüştür. Tüm hastalarda, bazıları asimetrik özellikler gösterebilen ve bir kısmına göz kapağı miyoklonilerinin ve absans nöbetlerinin eşlik ettiği, ortalama 2–5 saniye süreli 3–6 Hz jeneralize diken-multiple diken dalga deşarjları görülmüştür. Yedi numaralı hastada göz kapağı miyoklonileri esnasında EEG’de izlenen jeneralize epileptiform deşarjlar Şekil 1’de görülmektedir. Bununla birlikte 8 hastada (%66) EEG’de fokal bulgular vardır. Saptanan fokal bulgular; 4 hastada iki taraflı frontal bölgede, 3 hastada iki taraflı oksipital, 1 hastada sol santral ve sağ parietosantral bölgededir. Nöbetlerin ve EEG bulgularının uyanma sonrası dönemde belirgin olduğu görülmüş, 2 hastanın uyku öncesi uyanıklık ve uyku EEG’si normal iken, uyanma sonrası dönemdeki incelemesinde patoloji saptanmıştır. Ayrıca 1 hastada, öncesinde sadece fokal bulgular varken uyanma sonrası dönemde EEG’de jeneralize bulgu izlenmiştir. On

73


Epilepsi 2017;23(2):72-76

Şekil 1. Jeavons sendromu. JS’li erkek hastanın video elektroensefalografi monitorizasyon esnasında klinik olarak gözlemlenen göz kapağı miyoklonilerine eşlik eden yaklaşık iki–üç saniye süreli jeneralize diken-multiple diken dalga deşarjları.

hasta monoterapi (n=7 valproik asit, n=2 levetiresetam, n=1 etosüksimit), 2 hasta politerapi (valproik asit+etosüksimit, valproik asit+topiramat) almaktadır. İki hastada ilaç kesimi denendiği öğrenilmiş, ilaç kesimi sonrası nöbet tekrarı olması üzerine hastanemize başvurusunda yeniden tedavi başlanmıştır. Valproik asit monoterapisi alan hastalardan birinde göz kapağı miyoklonileri, birinde jeneralize miyokloniler sürmektedir. Levetiresetam kullanan bir hastanın göz kapağı miyoklonileri ile etosüksimit kullanan hastanın gözkapağı miyoklonileri ve absans nöbetleri sürmektedir. İki antiepileptik kullanan hastaların birinde absans nöbetleri,

birinde absans nöbetleri ile birlikte göz kapağı miyoklonileri devam etmektedir. Bir kısmının hastanemizdeki takip süresi yetersiz olup tedavi düzenlemeleri sürmektedir. Hastaların demografik verilerinin, klinik ve laboratuvar bulgularının özeti Tablo 1’de görülmektedir.

Tartışma Göz kapağı miyoklonileri hatta absans nöbetleri çoğu zaman farkedilmemekte ya da tik bozukluğu, gündüz düşleri gibi durumlarla karıştırılmaktadır. Hastayı doktora getiren

Tablo 1. Jeavons sendromlu hastaların demografik verileri, klinik ve laboratuvar bulguları No Yaş Cinsiyet 1 19 Erkek 2 9 Kız 3 7 Kız 4 12 Erkek 5 16 Erkek 6 22 Kız 7 12 Erkek 8 15 Kız 9 13 Kız 10 16 Kız 11 11 Kız 12 10 Kız

Nöbet başlama yaşı 12 8 1.5 11 12 8 11 14 6 14 8 5

Aile öyküsü – + + + + + – + + - + -

Absans nöbeti – + + – + + + – + + + +

JTK nöbet + – + + + + + + + – + –

EEG’de fokal bulgu

Oksipital VPA Oksipital VPA – VPA Santral LEV Frontal VPA+TPM Oksipital VPA+ETS – VPA Frontal LEV – VPA – VPA Frontal ETS Frontal VPA

JTK: Jeneralize tonik klonik; EEG: Elektroensefalografi; VPA: Valproik asit; LEV: Levetiresetam; TPM: Topiramat; ESM: Etosüksimit.

74

Tedavi


Jeavons Sendromu

sebep çoğu zaman JTK nöbetler olmaktadır. Bu nedenle GKMAE’nin nadir olmadığı görülmekte, gerçek sıklığından daha az tanınıp rapor edildiği düşünülmektedir.[6,10,11] Bu konuda yapılan yeterli sorgulama ve özellikle VEM ile bu nöbetler daha iyi tanınabilmektedir. Bizim bir hastamızda olduğu gibi davranış problemleri ya da ders başarısı düşüklüğü de kimi zaman doktora başvuru sebebi olabilmektedir. JS’de kognitif fonksiyonların nasıl etkilendiği net olarak bilinmemektedir. Jeavons sendromu’nda kognisyonun normal olduğunu bildiren çalışmalar olmakla birlikte, Ashley ve ark.nın 2015 yılında 10 hastanın kognisyonunu değerlendirdikleri çalışmada ortalamanın altında global IQ, verbal öğrenme, hesaplama hızı ve ezber ile ortalama nonverbal muhakeme ve dikkat saptanmış ancak hiçbir hastada mental gerilik olduğu vurgulanmamıştır.[4] Joshi ve Patrick, 22 JS hastasında okul başarısızlığı oranını %77 olarak bildirmiştir.[12] Bizim hastalarımızın tamamına yakınının (%91) ders başarısının iyi olmaması dikkat çekicidir. Ancak hastalarımızın kognitif etkilenmesini belirlemek için daha detaylı değerlendirmeye ihtiyaç vardır. Kognitif etkilenmenin muhtemel sebebinin kontrol altına alınamamış nöbetler ve epileptiform deşarjlar olduğu düşünülmektedir.[12,13] JS’de genetik predispozisyon söz konusudur.[14] Hastaların epilepsi açısından pozitif aile öyküsü oranını %83 kadar yüksek oranda bildiren çalışmalar vardır.[15] Bugüne kadar JS’li dört monozigot ikiz bildirilmiştir.[16] Bizim hastalarımızın %58’inde ailede epilepsi öyküsü pozitiftir. Yapılacak çalışmalarla hastalığın genetik temelinin ortaya konabilmesinin, JS’nin ayrı bir epileptik sendrom olup olmadığına dair tartışmalara önemli katkı sağlayacağını düşünmekteyiz. Klinik ve EEG bulguları ile iyi tanımlanmış bir epilepsi sendromu olan JS, pek çok yazar tarafından idiyopatik jeneralize bir epilepsi olarak kabul edilmesine rağmen ILAE sınıflamasındaki yeri tartışmalıdır.[3] Panayiotopoulos tarafından refleks bir idiyopatik jeneralize epilepsi (İJE) olduğu öne sürülmüştür. ILAE epilepsi sınıflamasında, JS yer almazken absans nöbetlerinin eşlik ettiği ya da etmediği göz kapağı miyoklonileri özgün jeneralize bir nöbet türü olarak kabul edilmektedir.[17] Bu nöbet türü yalnız JS’de değil idiyopatik, semptomlu ya da kriptojenik pek çok epilepside görülebilmektedir.[2,18] Göz kapağı miyoklonili absans epilepsisinde EEG’de fokal/ asimetrik bulgular nadir değildir. Bizim hastalarımızın ya-

rısından fazlasında fokal/asimetrik EEG bulguları saptanmıştır. Elektroensefalografide görülen fokal bulgular yanlış yorumlanabilmekte, tanıda ve ilaç seçiminde hatalara sebep olabilmektedir. Yapılan bir çalışma ile JS’nin, EEG’de saptanan posterior fokal anormalliklerden dolayı oksipital korteks başlangıçlı jeneralize bir epilepsi olduğu hipotezi ortaya atılmıştır.[19] Ancak bizim hastalarımızın 3’ünde interiktal dönemde oksipital bölgede EEG anormallikleri görülürken, 4 hastada fokal EEG bulgusu frontal bölgede saptanmıştır. Çalışmamıza benzer şekilde, Nar Şenol ve ark. göz kapağı miyoklonilerini değerlendirdikleri çalışmalarında 31 GKMAE olgusunun üçünde oksipital, dördünde frontal bölgede fokal EEG bulgusu saptamışlardır.[18] Jeavons sendromlu hastaların EEG’sinde oksipital ya da frontal bölgede saptanan fokal bulguların ne ifade ettiğini anlamaya yönelik yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır. Jeavons sendromu’nda nöbetlerin ve EEG bulgularının uyanma sonrası dönemde belirgin olduğu bilinmektedir.[2] Çalışmamızda bu bilgiyle uyumlu olarak iki hastanın uyku öncesi uyanıklık ve uyku EEG’si tamamen normalken uyanma sonrası dönem incelemesinde nöbet ve/veya epileptiform deşarj görülmüştür. Ayrıca bir hastanın EEG’sinde, öncesinde sadece fokal bulgular varken uyanma sonrası dönemde jeneralize deşarj görülmüş olması dikkat çekicidir. Uyanma sonrası dönemde inceleme yapılmadığında önemli bulgular gözden kaçabilmektedir. Hastalarımızın bir kısmının uygun antiepileptik tedavi ile hastanemizdeki takip süresi yetersiz olduğundan prognoza dair net bir değerlendirme yapılamamakla birlikte yarısından fazlasında henüz nöbetsizlik sağlanamamış, literatür ile uyumlu olarak özellikle göz kapağı miyoklonileri tedaviye direnç göstermiştir. İki hastada ilaç kesiminin denenmiş, birine okskarbazepin tedavisinin verilmiş olması JS ile ilgili yapılan hatalara örnek olmuştur. Sonuç JS nöbet tipleri ve EEG özellikleri ile iyi tanınıp doğru tedavi edilmesi gereken bir epileptik sendromdur. Çıkar çatışması (conflict of interest) Bildirilmedi. Yazar katkıları Konsept: C.Y., A.V.D.; Tasarım: C.Y., A.V.D.; Veri toplama / değerlendirme: S.T.T., C.Y., A.V.D.; Analiz ve/veya yorumla-

75


Epilepsi 2017;23(2):72-76

ma: S.T.T., C.Y., A.V.D.; Kaynak tarama: S.T.T., C.Y.; Yazım: S.T.T., C.Y., A.V.D.; Kritik değerlendirme: C.Y., A.V.D.

Kaynaklar 1. Jeavons PM. Nosological problems of myoclonic epilepsies in childhood and adolescence. Dev Med Child Neurol 1977;19(1):3–8. 2. Panayiotopoulos CP. Syndromes of idiopathic generalized epilepsies not recognized by the International League Against Epilepsy. Epilepsia 2005;46 Suppl 9:57–66. 3. Giráldez BG, Serratosa JM2. Jeavons syndrome as an occipital cortex initiated generalized epilepsy: Further evidence from a patient with a photic-induced occipital seizure. Seizure 2015;32:72–4. 4. Fournier-Goodnight AS, Gabriel M, Perry MS. Preliminary neurocognitive outcomes in Jeavons syndrome. Epilepsy Behav 2015;52(Pt A):260–3. 5. Giannakodimos S, Panayiotopoulos CP. Eyelid myoclonia with absences in adults: a clinical and video-EEG study. Epilepsia 1996;37(1):36–44.

5:15–9. 9. Destina Yalçin A, Forta H, Kiliç E. Overlap cases of eyelid myoclonia with absences and juvenile myoclonic epilepsy. Seizure 2006;15(6):359-65. 10. Wang XL, Bao JX, Liang-Shi, Tie-Ma, Deng YC, Zhao G, et al. Jeavons syndrome in China. Epilepsy Behav 2014;32:64–71. 11. Pérez-Errazquin F, Chamorro-Muñoz MI, García-Martín G, Romero-Acebal M. Does Jeavons syndrome exist? A report of a series of 10 cases. Rev Neurol 2010;50(10):584–90. 12. Joshi CN, Patrick J. Eyelid myoclonia with absences: routine EEG is sufficient to make a diagnosis. Seizure 2007;16(3):254–60. 13. Yang ZX, Liu XY, Qin J, Zhang YH. Clinical and electroencephalographic characteristics of Jeavons syndrome. Zhonghua Er Ke Za Zhi 2012;50(6):445–9. 14. Yagi S, Matsuzawa J, Hongou K, Yamatani M, Miyawaki T, Konishi T. Two siblings with eyelid myoclonia with absences. No To Hattatsu 2001;33(6):517–22. 15. Sadleir LG, Vears D, Regan B, Redshaw N, Bleasel A, Scheffer IE. Family studies of individuals with eyelid myoclonia with absences. Epilepsia 2012;53(12):2141–8.

6. Striano S, Striano P, Nocerino C, Boccella P, Bilo L, Meo R, et al. Eyelid myoclonia with absences: an overlooked epileptic syndrome? Neurophysiol Clin 2002;32(5):287–96.

16. Yang T, Liu Y, Liu L, Yan B, Zhang Q, Zhou D. Absence status epilepticus in monozygotic twins with Jeavons syndrome. Epileptic Disord 2008;10(3):227–30.

7. Wakamoto H, Nagao H, Manabe K, Kobayashi H, Hayashi M. Nonconvulsive status epilepticus in eyelid myoclonia with absences-evidence of provocation unrelated to photosensitivity. Neuropediatrics 1999;30(3):149–50.

17. Engel J Jr. Report of the ILAE classification core group. Epilepsia 2006;47(9):1558–68.

8. Striano S, Capovilla G, Sofia V, Romeo A, Rubboli G, Striano P, et al. Eyelid myoclonia with absences (Jeavons syndrome): a welldefined idiopathic generalized epilepsy syndrome or a spectrum of photosensitive conditions? Epilepsia 2009;50 Suppl

76

18. Nar Senol P, Tezer FI, Saygi S. Eyelid myoclonia seizures in adults: An alternate look at the syndrome paradox. Epilepsy Behav 2015;45:265–70. 19. Viravan S, Go C, Ochi A, Akiyama T, Carter Snead O 3rd, Otsubo H. Jeavons syndrome existing as occipital cortex initiating generalized epilepsy. Epilepsia 2011;52(7):1273–9.


Epilepsi 2017;23(2):77-80

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.08760

CASE REPORT / OLGU SUNUMU

Epileptic Spasms and Partial Seizures Associated with Vitamin B12 Deficiency: Case Report and Literature Review B12 Vitamini Eksikliğine Eşlik Eden Epileptik Spazm ve Parsiyel Nöbetler: Olgu Sunumu ve Literatür İncelemesi

Uğur IŞIK, M.D.

Uğur IŞIK,1 Sonay BEYATLI2 1 2

Department of Pediatrics, Divison of Pediatric Neurology, Acıbadem University Faculty of Medicine, İstanbul, Turkey Acıbadem University Faculty of Medicine, İstanbul, Turkey

Summary Epileptic spasms associated with vitamin B12 deficiency are rare. Epileptic spasms in addition to partial seizures due to vitamin B12 deficiency have never been reported in the literature. A 3½-month-old girl presented to clinic with partial seizures and epileptic spasms. An extensive workup for metabolic disorders and a 3 Tesla magnetic resonance imaging (MRI) of brain were normal. However, the exclusively breast-fed infant and her mother had low vitamin B12 levels, so both were given intramuscular (IM) vitamin B12 injections. The infant was also treated with oral vigabatrin and IM adrenocorticotrophic hormone (ACTH) injections. Patient’s seizures stopped; however, developmental delay and hypotonia remained. Seizures associated with vitamin B12 deficiency in infants are rare, but vitamin B12 level should always be checked as part of routine diagnostic workup. Keywords: Epileptic spasms; partial seizures; vitamin B12 deficiency.

Özet B12 vitamini eksikliğine eşlik eden epileptik spazmlar oldukça nadirdir. Epileptik spazm ve birlikte görülen parsiyel nöbetler literatürde daha önce tanımlanmamıştır. Üç buçuk aylık kız çocuğu hastanemize epileptik spazm ve parsiyel nöbetler ile başvurdu. Hastanın 3 Tesla kraniyal manyetik rezonans görüntüleme ve detaylı metabolik taraması tamamen normal bulundu. Ancak sadece anne sütü ile beslenen hastada ve annesinde B12 vitamini düzeyleri düşük idi. Her ikisinde de B12 vitamini replase edildi, ayrıca hastanın nöbetleri için oral vigabatrin ve İM ACTH kullanıldı. Hastanın nöbetleri durmasına rağmen hipotoni ve nöromotor gelişim geriliği halen devam etmekteydi. B12 vitamini eksikliğine eşlik eden nöbetler infantlarda nadir görülmekle birlikte, serum B12 düzeyi mutlaka rutin yapılan testlerin arasında olmalıdır. Anahtar sözcükler: Epileptik spazm; parsiyel nöbetler; B12 vitamini eksikliği.

Introduction Vitamin B12 deficiency is associated with neurological symptoms. Common clinical conditions related to B12 deficiency are epileptic seizures, hypotonia and developmental delay.[1,2] B12 deficiency has rarely been associated with

infantile spasms in the literature. Presently described is a case of both infantile spasms and partial seizures originating from temporal lobe associated with maternal nutritional vitamin B12 deficiency.

© 2017 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2017 Turkish Epilepsy Society

Submitted (Geliş) : 22.05.2016 Accepted (Kabul) : 09.07.2016 Correspondence (İletişim): Uğur IŞIK, M.D. e-mail (e-posta): ugur.isik@acibadem.com.tr

77


Epilepsi 2017;23(2):77-80

Case Report

nocobalamine) every other day for 5 doses, followed by 3 times weekly for 1 week, 2 times weekly for 1 week, and once weekly injections for a total duration of 2 months. Vitamin B12 level was increased to 600 pg/mL at the end of 2 months. Patient continued to receive monthly vitamin B12 injections (500 μg) afterwards. Although vigabatrin initially totally controlled seizures, they returned and she needed a larger dose of the medication (150 mg/kg/day). She was given 25 units synthetic ACTH IM injections which finally controlled her seizures. At 8½ months old she still had developmental delay and hypotonia despite cessation of seizures.

A 3½-month-old girl was brought to pediatric neurology clinic with typical infantile spasms as well as episodes of stiffening, staring, and mouth-smacking starting 2 weeks before presentation. Pregnancy and birth history of infant were unremarkable. She was the only child of non-consanguineous parents. Physical examination revealed no dysmorphic features, hepatosplenomegaly or neurocutaneous findings. Head circumference was 41 cm (75-90 p). The infant had hypotonia and developmental delay; she did not have a good eye contact, smiled very rarely, and did not reach for objects. She was not able to lift chest off the table in prone position. Laboratory workup revealed low vitamin B12 level: 95 pg/mL (normal: 180–914). Patient did not have megaloblastic anemia, hemoglobin level was 11.3 g/dL with mean corpuscular volume (MCV) value of 79.8 fl. Magnetic resonance imaging (MRI) of brain (3 Tesla) and metabolic screening (ammonia, lactate, tandem mass and urine organic acids, liver and kidney function tests, glucose, uric acid, thyroid function tests and folate) were normal. Her electroencephalogram (EEG) revealed hypsarrhythmia (Figure 1a). Right temporal seizure lasting 2 minutes was recorded during which staring, motionlessness, and turning blue were observed (Figure 1b). Mother’s vitamin B12 level was checked and was also found to be low: 143 pg/ ml (normal:180–914). Mother had no complaints related to hematological or nervous systems; however, she indicated she preferred not to consume animal products. Patient received vigabatrin treatment, starting with 50 mg/kg/day and increasing to 100 mg/kg/day. B12 deficiency was also corrected with intramuscular (IM) injections (500 μg cya(a)

Discussion West syndrome is characterized by hysparrhythmia on EEG, developmental delay and epileptic encephalopathy.[3–5] Presently described patient had all 3 features of West syndrome. She also had partial seizures originating from temporal lobe. Both seizure types in the same patient due to vitamin B12 deficiency has not been reported in the literature. Although there may be a cause-effect relationship between low vitamin B12 status and seizures in our patient, co-occurrence is always a possibility. As metabolic and structural causes of epilepsy were ruled out by normal metabolic screening and normal brain MRI, it is believed that most likely cause of seizures was vitamin B12 deficiency. Patient did not have macrocytic anemia on complete blood count (CBC) and no methylmalonic acid was found in urine (b)

Fig. 1. (a) Typical hypsarrhythmia findings in EEG (interictal). (b) Seizure originating from right temporal lobe.

78


Epileptic Spasms and Partial Seizures Associated with Vitamin B12 Deficiency

organic acids test. B12 deficiency without megaloblastic anemia has been reported previously in the literature.[3,4,6] There are very few case reports related to B12 deficiency associated with West syndrome in the literature. Erol et al. reported an infant with vitamin B12 deficiency in the absence of macrocytic anemia.[3] Serin et al. described a 6-month-old boy with West syndrome related to severe vitamin B12 deficiency.[4] Malbora et al. described 2 unrelated infants having infantile spasms associated with vitamin B12 deficiency related to maternal nutritional deficiency.[7] A child with infantile spasms and developmental delay was also described.[8] Other types of seizures have been described more frequently in the literature.[1,9–11] İncecik et al. reported 7 infants with vitamin B12 deficiency, 4 of whom had generalized tonicclonic seizures, 1 had generalized tonic and 2 had focal seizures.[1] None of the infants in their case series had infantile spasms. Taşkesen et al. reported 12 children with seizures of 42 with nutritional vitamin B12 deficiency. Ten patients had generalized tonic-clonic seizures, 1 had focal seizures and 1 had absence seizures. None of their patients had infantile spasms.[11] No patient with both infantile spasms and partial seizures has been described in the literature. Pathophysiology of epileptic seizures associated with vitamin B12 deficiency is still unclear. Vitamin B12 acts as a coenzyme in an important reaction that is needed for myelin synthesis and stabilization: the conversion of methylmalonyl-CoA into succinyl CoA by the enzyme methylmalonylCoA mutase.[12,13] Methylmalonic acid is a myelin destabilizer, excess causes the synthesis of abnormal fatty acids instead of myelin.[6] These abnormal fatty acids are incorporated into neuronal lipids, leading to formation of a fragile myelin sheath, resulting in central nervous system (CNS) dysfunction.[14] It has been suggested that increased levels of homocysteine and methylmalonic acid with altered methionine synthesis contribute to demyelination, leading to axonal degeneration.[1] Another cause is related to excitatory glutamate and homocysteic acid pathways. Homocysteic acid, a metabolic product of sulfur-containing amino acids, is thought to be possible cause of epileptic attacks. [15] Homocysteine acts like an excitatory neurotransmitter, competing against gamma-aminobutyric acid (GABA). [16] Exaggerated effect of glutamate has been revealed in animal studies.[15] The main cause of neural damage has been attributed to elevated homocysteine levels. Homocystinuria-induced endothelial dysfunction results in neu-

ronal damage by promoting mitochondrial dysfunction and apoptotic cell death.[2] It has been suggested that cerebral neurons with destroyed myelin sheaths secondary to vitamin B12 deficiency are more susceptible to the excitatory effects of glutamate.[16] Insufficient synthesis of succinyl-coA cannot fully compensate for sufficient synthesis of glycine and can lead to insufficient heme synthesis. Glycine may be deposited in tissues. Glycine is an important excitatory neurotransmitter released from inhibitory interneurons in the spinal cord and brainstem, and is an agonist of glycine receptors. Glycine is co-agonist of glutamate in glutamergic N-methyl-Daspartate (NMDA) receptors in the brain, and may be cause of abnormal movements and convulsions.[17] In a recent study it was mentioned that pro-inflammatory cytokines IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α; granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF); and anti-inflammatory cytokine IL-10 are all involved in the pathogenesis of epilepsy by exacerbating tissue injury.[18,19] Decreased cytokine activity is observed after initiation of vitamin B12 treatment, preventing further seizures.[13] Conclusion Vitamin B12 deficiency is rarely associated with infantile spasms. This is the first case report of a child with both infantile spasms and partial seizures associated with vitamin B12 deficiency. Vitamin B12 status should always be checked as part of routine diagnostic workup in these patients. Conflict of interest None declared. Authorship contributions Concept: U.I.; Design: U.I.; Data collection &/or processing: S.B.; Analysis and/or interpretation: U.I.; Literature search: S.B.; Writing: U.I., S.B.; Critical review: U.I.

References 1. Incecik F, Hergüner MO, Altunbaşak S, Leblebisatan G. Neurologic findings of nutritional vitamin B12 deficiency in children. Turk J Pediatr 2010;52(1):17–21. 2. McNeil K, Chowdhury D, Penney L, Rashid M. Vitamin B12 deficiency with intrinsic factor antibodies in an infant with poor growth and developmental delay. Paediatr Child Health 2014;19(2):84–6. 3. Erol I, Alehan F, Gümüs A. West syndrome in an infant with vita-

79


Epilepsi 2017;23(2):77-80

min B12 deficiency in the absence of macrocytic anaemia. Dev Med Child Neurol 2007;49(10):774–6. 4. Serin HM, Kara AO, Oğuz B. West syndrome due to vitamin B12 deficiency. Turk Pediatri Ars. 2015;50(4):251–3. 5. Campeau PM, Valayannopoulos V, Touati G, Bahi-Buisson N,

2011;41(6):1091–6. 12. Briani C, Dalla Torre C, Citton V, Manara R, Pompanin S, Binotto G, et al. Cobalamin deficiency: clinical picture and radiological findings. Nutrients 2013;5(11):4521–39. 13. Black MM. Effects of vitamin B12 and folate deficiency on

Boddaert N, Plouin P, et al. Management of West syndrome

brain development in children. Food Nutr Bull 2008;29(2 Sup-

in a patient with methylmalonic aciduria. J Child Neurol

pl):126–31.

2010;25(1):94–7. 6. Lee M, Chang HS, Wu HT, Weng HH, Chen CM. Intractable epilepsy as the presentation of vitamin B deficiency in the absence of macrocytic anemia. Epilepsia 2005;46(7):1147–8. 7. Malbora B, Yuksel D, Aksoy A, Ozkan M. Two infants with infantile spasms associated with vitamin B12 deficiency. Pediatr Neurol 2014;51(1):144,6. 8. Glaser K, Girschick HJ, Schropp C, Speer CP. Psychomotor development following early treatment of severe infantile vitamin B12 deficiency and West syndrome--is everything fine? A case report and review of literature. Brain Dev 2015;37(3):347–51. 9. Lubana SS, Alfishawy M, Singh N, Atkinson S. Vitamin B12 Deficiency and Elevated Folate Levels: An Unusual Cause of Generalized Tonic-Clonic Seizure. Am J Case Rep 2015;16:386–9. 10. Kumar S. Recurrent seizures: an unusual manifestation of vitamin B12 deficiency. Neurol India 2004;52(1):122–3.

14. Lubana SS, Alfishawy M, Singh N, Atkinson S. Vitamin B12 Deficiency and Elevated Folate Levels: An Unusual Cause of Generalized Tonic-Clonic Seizure. Am J Case Rep 2015;16:386–9. 15. Ansari R, Mahta A, Mallack E, Luo JJ. Hyperhomocysteinemia and neurologic disorders: a review. J Clin Neurol 2014;10(4):281–8. 16. Akaike A, Tamura Y, Sato Y, Yokota T. Protective effects of a vitamin B12 analog, methylcobalamin, against glutamate cytotoxicity in cultured cortical neurons. Eur J Pharmacol 1993;241(1):1–6. 17. Bicakci Z. Growth retardation, general hypotonia, and loss of acquired neuromotor skills in the infants of mothers with cobalamin deficiency and the possible role of succinyl-CoA and glycine in the pathogenesis. Medicine (Baltimore) 2015;94(9):584. 18. Ralapanawa DM, Jayawickreme KP2, Ekanayake EM3, Jayalath WA4. B12 deficiency with neurological manifestations in the absence of anaemia. BMC Res Notes 2015;8:458.

11. Taskesen M, Yaramis A, Katar S, Pirinccioglu AG, Soker M. Neu-

19. Li XH, Hou XY, Chen R. The roles of vitamin B12 and vitamin

rological presentations of nutritional vitamin B12 deficiency

D in children with intractable epilepsy. Int J Clin Exp Med

in 42 breastfed infants in Southeast Turkey. Turk J Med Sci

2015;8(1):764–9.

80


Epilepsi 2017;23(2):81-83

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.33255

OLGU SUNUMU / CASE REPORT

Nadir Bir Refleks Epilepsi Türü: Yemek Yeme Epilepsisi A Rare Epilepsy Type: Eating Epilepsy Zeynep ÖZÖZEN AYAS, Ayhan BÖLÜK

Dr. Zeynep ÖZÖZEN AYAS

Sakarya Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Sakarya

Özet Yemek yeme epilepsisi nadir bir refleks epilepsi türüdür. Genetik faktörler, yiyecekler ve yemek alışkanlıkları önemlidir. Bu yazıda, özellikle katı ve yağlı yiyecekleri yeme sırasında tetiklenen basit parsiyel ve sekonder jeneralize tipte nöbetlerin olduğu 28 yaşındaki erkek hasta sunuldu. Nörolojik muayenesi ve laboratuvar testleri normal idi. Hastanın elektroensefalografisinde aktif epileptiform odak gözlenmezken, beyin manyetik rezonans görüntülemede sol parietalde ensefalomalazik alan saptandı. Hastanın nöbetleri uygun dozda okskarbazepin ve levetirasetam ile kontrol altına alındı. Son derece nadir bir refleks epilepsi türü olması nedeniyle olgumuz literatür eşliğinde tartışılmıştır. Anahtar sözcükler: Refleks epilepsi; tedavi; yemek yeme epilepsisi.

Summary Eating epilepsy is a rare type of reflex epilepsy. Genetic factors, types of food, and eating habits are important. Presently described is case of a 28-year-old man with simple partial and secondary generalized epilepsy, provoked especially by fatty or starchy foods. Neurological examination and laboratory tests were normal. Active epileptiform discharges were not detected on electroencephalography; however, cranial magnetic resonance imaging revealed left parietal encephalomalacia. The patient’s seizures were controlled with appropriate dosage of oxcarbazepine and levetiracetam. As this case is extremely rare type of reflex epilepsy, presentation is accompanied by review of the literature. Keywords: Reflex epilepsy; treatment; eating epilepsy.

Giriş

Olgu Sunumu

Refleks epilepsiler, özel uyaranlarla tetiklenen nöbetlerdir. Uyaranlar dıştan olabileceği gibi hastanın kendi aktivitesiyle oluşabilmekte ya da mikst tip olabilmektedir. Yemek yeme ile ortaya çıkan nöbetler, refleks epilepsiler içerisinde nadir gözlenen nöbetler arasında yer almaktadır.[1] Genetik faktörler, yiyecekler ve yemek alışkanlıkları önemlidir.[1,2] En sık gözlenen nöbet tipi sekonder jeneralize olan parsiyel özellikte nöbetlerdir.[1,3] Hastaların %50–70’inde monoterapi, %20–30’unda ise kombine tedavi ile nöbetler kontrol edilebilmektedir.[4]

Yirmi sekiz yaşında erkek hasta, polikliniğine son üç aydır artan nöbet sıklığı nedeniyle başvurdu. Hastanın haftada iki–üç defa olan, bilinç kaybının olmadığı sağ elde titreme şeklinde basit parsiyel nöbeti ve üç ay önce olan sağ elde titremenin ardından tüm vücutta tonik klonik kasılması şeklinde olan sekonder jeneralize tonik klonik nöbeti (SJTK) mevcuttu. Hastanın öyküsünde nöbetler için farklı merkezlerde, farklı hekimler tarafından kısa süreli ve düzensiz takibi olduğu öğrenildi. Hastanın ayrıntılı öyküsünde ilk defa 16 yaşında iken sağ elde titreme şeklindeki basit parsiyel nöbet şikayeti için okskarbazepin (OXC) 300 mg başlanmış. Monoterapi ile 1.5 yıl nöbetsiz izlenen hastanın iki kez SJTK nöbeti olması üzerine OXC dozu 600 mg’a çıkılıp, sodyum valproat (Na-VPA) 500 mg eklenmiş.

Bu yazıda, özellikle katı ve yağlı yiyecekleri yeme sırasında tetiklenen basit parsiyel ve sekonder jeneralize tipte nöbetlerin olduğu bir olgu sunuldu.

© 2017 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2017 Turkish Epilepsy Society

Geliş (Submitted) : 07.06.2016 Kabul (Accepted) : 02.08.2016 İletişim (Correspondence) : Dr. Zeynep ÖZÖZEN AYAS e-posta (e-mail) : zozozen@hotmail.com

81


Epilepsi 2017;23(2):81-83

Bu tedavi ile hastanın parsiyel nöbetlerinde artma gözlenince Na-VPA kesilip, levatirecetam (LEV) 500 mg eklenmiş. Bu tedavi ile bir yılda üç kez SJTK nöbeti olması üzerine dozu tedrici olarak arttırılarak LEV 2500 mg’a çıkılmış. OXC 600 mg ve LEV 2500 mg ile dört yıl boyunca SJTK nöbeti gözlenmezken 15 günde bir, parsiyel nöbetlerinin devam ettiği öğrenildi. Üç ay önce tekrar SJTK nöbeti olan ve fokal nöbetleri haftada üç defaya yükselen hasta tarafımıza başvurdu. Yapılan ayrıntılı anamnezinde yakınmaların özellikle katı ve yağlı yiyecekleri yerken ağızda değişik tat hissi ve yutkunma ardından, sağ elde titremenin ile başladığı öğrenildi. Eğer hasta yemek yemeyi sonlandırmazsa ardından ani gelişimli bilinç kaybının eşlik ettiği birkaç dakika süren tüm vücutta tonik klonik kasılma özelliğinde olduğu belirtildi. Postiktal konfüzyon ve sonrasında yaklaşık bir saat uyku isteği olduğu öğrenildi. Sadece iki kez yeme yeme aktivitesi dışında yolculuk ve uykusuzluğun ardından nöbet geçirdiği öğrenildi. Özgeçmişinde dört yaşındayken geçirilmiş febril konvülziyon ve beş yaşındayken kafa travması öyküsü olan hastanın, soy geçmişinde herhangi bir özelliği yoktu. Hastanın nörolojik muayenesi normal olarak değerlendirildi. Rutin biyokimyasal laboratuvar değerlerinde vitamin B12 düşüklüğü (208 pg/ml) dışında anormallik saptanmadı. Beyin manyetik rezonans görüntüleme (MRG) incelemesinde sol parietal kortikal alanda ensefalomalazik alan tespit edildi (Şekil 1). İnteriktal elektroensefalografilerinde (EEG) aktif epileptiform aktivite gözlenmedi. Bu veriler doğrultusunda nöbet, yemek yeme ile tetiklenen, basit parsiyel ve SJTK özellikte epileptik nöbet olarak tanındı. Bu nedenle tedaviye OXC 900 mg ve LEV 3000 mg ile nöbetler tam olarak kontrol altına alındı. Ayrıca yiyecek ve yemek alışkanlıklarına dikkat ettiğinde nöbet tetiklenmelerinin sonlandığı gözlendi. (a)

Tartışma Yemek yeme epilepsisi (YYE) nadir bir refleks epilepsi türüdür. Etiyopatogenez tartışmalı olmakla ile birlikte genetik faktörler, yiyecekler ve yemek alışkanlıkları önemlidir. Epilepsisi olanlarda prevalansı 1/1000–2000 olarak bulunmuştur, erkeklerde daha sık olduğu belirtilmiştir. Ancak Sri Lanka’da prevelansın daha yüksek olduğu bildirilmiştir.[1] Bu olguların %7.1’inde ailede de YYE olduğu tanımlanmıştır.[1] Araştırmacıların da belirttiği gibi bazı bölgelerde daha sık olmasının genetik faktörlerle ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Yemek yeme epilepsisi tanımlayan hastaların büyük bir çoğunluğunda nöbetler yemek yeme işlevi sırasında (%75), yemek yedikten sonra (%10.7) veya yemek yeme ve sonrasında (%14.3) gözlendiği vurgulanmıştır.[1] Bizim hastamızda da yemek yeme işlevi başladıktan beş–on dakika sonrasında nöbetlerin başladığı saptanmıştır. Genellikle özgeçmişte tetikleyici bir olay öyküsü vardır. Yemek yeme epilepsisi olan hastalarda spontan nöbetler de görülebilir. Hastamızın özgeçmişinde kafa travması, febril konvülziyon öyküsü ve MRG’de sol parietalde ensefalomalazik alan tespit edildi. Ayrıntılı anamnezde sadece iki kez yemek yeme dışında yolculuk ve uykusuzluğun ardından SJTK nöbet öyküsü mevcuttu. Nadir görülen bu nöbet tipinde patojenik mekanizmalar yeterince açıklanmamıştır. Olası mekanizmalar içinde gastrik distansiyon, çiğneme ve yutma işlemi, yemeklerin kimyasal kompozisyonu olası uyaranlar arasında sayılmaktadır.[1,4] Bi(b)

Şekil 1. (a, b) Beyin manyetik rezonans görüntülemede sol parietalde ensefalomalazik alan.

82


Yemek Yeme Epilepsisi

zim hastamızda da özellikle katı ve yağlı gıdaları yutarken nöbetin tetiklendiği gözlendi. Yemek yeme işlevi ve katı gıda yutma işlevi devam ettikçe basit parsiyel nöbetin SJTK nöbete dönüştüğü, eğer yemek yeme işlevi kesilirse nöbetin basit parsiyel özellikte kaldığı belirlendi.

tanı ve tedavi için ayrıntılı anamnezin önemli katkısı olduğu görülmüştür.

Yemek yeme epilepsisi genellikle fokal orijinli olup, sıklıkla kortikal malformasyonlu semptomatik epilepsilerle birliktedir.[5,6] Muhtemel iki nöbet başlangıç alanı vardır. Birinci alan, gustatory korteks (insular, parietal ve frontal bölge) ile fronto-insulo-hipokampal ağ arasında uzanır ve temporal nöbetleri tetiklemektedir.[7] İkinci alan ise frontal opercular alanı içerir, yemek yeme ile ilişkili proprioseptif ve/veya somatosensorial uyarının periyodik kasılmalara neden olduğu düşünülmektedir.[5] Hastamızda da sol parietal kortikal alandaki ensefalomalazinin, birinci nöbet başlangıç alanı ile nöbetleri tetiklediği düşünülmüştür. En sık gözlenen nöbet tipi ise sekonder jeneralize olan parsiyel özellikte nöbetler olduğu bildirilmiştir.[1,3] Basit parsiyel özellikte nöbet tanımlayan hastalarda iktal odağın suprasilviyan bölge olduğu ve bu hastalarda nöbetlerin proprioseptif ya da somatosensorial uyaranlarla da tetiklendiği belirlenmiştir.[8] Bizim olgumuzda nöbet semiyolojisinin sıklıkla basit parsiyel ve daha az SJTK nöbetin olduğu gözlenmiştir. Elektroensefalografide aktif epileptiform aktivite saptanmadı.

Çıkar çatışması (conflict of interest) Yoktur.

Hasta onayı Hastadan bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır.

Yazar katkıları: Konsept: Z.Ö.A., A.B.; Tasarım: Z.Ö.A., A.B.; Veri toplama/değerlendirme: Z.Ö.A., A.B.; Analiz ve/veya yorumlama: Z.Ö.A., A.B.; Kaynak tarama: Z.Ö.A., A.B.; Yazım: Z.Ö.A., A.B.; Kritik değerlendirme: Z.Ö.A., A.B.

Kaynaklar 1. Seneviratne U, Seetha T, Pathirana R, Rajapakse P. High prevalence of eating epilepsy in Sri Lanka. Seizure 2003;12(8):604–5. 2. Senanayake N. ‘Eating epilepsy’-a reappraisal. Epilepsy Res 1990;5(1):74–9. 3. Loreto V, Nocerino C, Striano P, D’ Aulos F, Boccella P, Striano S. Eating epilepsy. Heterogeneity of ictal semiology: the role of video-EEG monitoring. Epileptic Disord 2000;2(2):93–8. 4. Nagaraja D, Chand RP. Eating epilepsy. Clin Neurol Neurosurg 1984;86(2):95–9. 5. Labate A, Colosimo E, Gambardella A, Leggio U, Ambrosio R, Loi M, et al. Reflex periodic spasms induced by eating. Brain Dev

Hastaların %50–70’inde nöbetlerin monoterapi ile kontrol edildiği raporlanmıştır. Olgumuza tanı konduktan sonra OXC başlanmış, iki kez SJTK nöbeti olması üzerine OXC dozu 600 mg’a çıkılıp, Na-VPA 500 mg eklenmiş. Ancak parsiyel nöbetlerinde artma gözlenince Na-VPA kesilip, LEV 500 mg eklenmiş. Farklı merkezler ve hekimler tarafından kısa süreli izlenen hastanın uzun süre düşük tedavi dozlarında izlendiği görüldü. En son OXC 900 mg, ve LEV 3000 mg kombinasyonu ile nöbetlerin tamamı kontrol altına alınabildi. Bunun dışında farklı tedavi seçenekleri uygulayan çalışmalar da olmuştur. Örneğin, Cukiert ve ark. bu olgularda vagal sinir stimülasyonu uygulamışlar ve olgularında %70–95 oranında nöbet kontrolü sağladıklarını bildirmişlerdir.[9] Yiyeceğin içeriğine göre tetiklenen nöbetlerin daha çok temporal lobtan köken aldığı ve temporal lobektemi sonrası hastaların ¾’ünde nöbetlerin kontrol altına alındığı bildirilmiştir.[10,11] Ancak perisilvian bölgeden kaynaklanan nöbetlerde cerrahinin etkili olmadığı görülmüştür.[11] Bizim hastamızda sol parietal alanda ensefalomalazik alan saptandı. Son derece nadir gözlenen bu nöbet tipinde doğru

2006;28(3):170–4. 6. d’Orsi G, Demaio V, Minervini MG. Adult epileptic spasms: a clinical and video-polygraphic study. Epileptic Disord 2007;9(3):276–83. 7. Blauwblomme T, Kahane P, Minotti L, Grouiller F, Krainik A, Vercueil L, et al. Multimodal imaging reveals the role of γ activity in eating-reflex seizures. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82(10):1171–3. 8. Rémillard GM, Zifkin BG, Andermann F. Seizures induced by eating. Adv Neurol 1998;75:227–40. 9. Cukiert A, Mariani PP, Burattini JA, Cukiert CM, Forster C, Baise C, et al. Vagus nerve stimulation might have a unique effect in reflex eating seizures. Epilepsia 2010;51(2):301–3. 10. Kishi T, Moriya M, Kimoto Y, Nishio Y, Tanaka T. Congenital bilateral perisylvian syndrome and eating epilepsy. Eur Neurol 1999;42(4):241–3. 11. Rémillard GM, Anderman F, Zifkin BG, Oliver A, Rasmussen T. Eating epilepsy. A study of ten surgically treated patients suggests the presence of two separate syndromes. In: Beaumanoir A, Gastaut H, Naquet R, editors. Reflex seizures and reflex epilepsies. Geneva: Medicine and Hygiene; 1989. p. 289–300.

83


Epilepsi 2017;23(2):84-90

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.00533

OLGU SUNUMU / CASE REPORT

Hiperglisemi ile İndüklenen Non-Konvülzif Status Epileptikus ve Kraniyal Manyetik Rezonans Görüntüleme Bulguları: Olgu Sunumu

Dr. Melek ÇOLAK ATMACA

Hyperglycemia Induced Non-Convulsive Status Epilepticus and Cranial Magnetic Resonance Imaging Findings: Case Report Melek ÇOLAK ATMACA, Murat Mert ATMACA

Mehmet Akif İnan Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Şanlıurfa

Özet Non-ketotik hiperglisemide (NKH) %25’e varan sıklıkta nöbetler görülür ve hastaların %50’sinde nöbetler diyabet hastalığının ilk bulgusudur. En sık epilepsiya parsiyalis kontinua (EPK) görülürken, oksipital lob kaynaklı nöbetler ve afazik nöbetler de görülebilir. Nöbetler hipergliseminin düzeltilmesi ile düzelir. Hem status epileptikus (SE) ile hem de hiperglisemi ile indüklenen nöbetlerle ilişkili kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulguları tanımlanmıştır ama bunların önemi ve altında yatan mekanizmalar anlaşılamamıştır. Status epileptikusun akut tedavisi üzerinde konsensus sağlanmış olsa da özellikle akut semptomlu SE’lerde idame tedavisinin nasıl düzenleneceği konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadır. Bu yazıda, NKH’si olan, non-konvülzif status epileptikus (NKSE) tanısı konan ve kraniyal MRG bulguları olan bir hasta sunuldu, literatür eşliğinde tartışıldı. Anahtar sözcükler: Hiperglisemik hiperosmolar nonketotik koma; manyetik rezonans görüntüleme; status epileptikus.

Summary Nonketotic hyperglycemia (NKH) usually involves frequent seizures up to 25%, and these seizures are the first finding of diabetes mellitus in 50% of the patients. The most common seizure type is reported as epilepsia partialis continua (EPK), and some occipital lobe seizures and aphasic seizures may also be seen in these patients. The recovery from seizures by the correction of hyperglycemia. The cranial magnetic resonance imaging (MRI) findings associated with both status epilepticus (SE) and seizures induced by hyperglycemia have been described; however, their significance and underlying mechanisms have not been understood. Although consensus has been reached on the acute treatment of SE, insufficient information is available on the long term or maintenance treatment, especially in SEs with acute symptoms. This study aimed to report and discuss the cranial MRI findings of a patient with NKH who was diagnosed with nonconvulsive status epilepticus in the light of the literature. Keywords: Hyperglycemic hyperosmolar nonketotic coma; magnetic resonance imaging; status epilepticus.

Giriş Hiperglisemi nöbetler, görsel halüsinasyonlar, koreatetoz, hemiballismus, disfaji, somatosensoriyal semptomlar, bulantı kusma ile birlikte baş ağrısı ve hatta koma gibi nörolojik semptomlarla kendini gösterebilir.[1,2] Nonketotik hiperglisemi (NKH) ketoasidoz olmadan ağır hiperglisemi, hiperosmolarite ve hücre içi dehidratasyonun olduğu bir klinik

© 2017 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2017 Turkish Epilepsy Society

84

sendromdur. Nonketotik hiperglisemide %25’e varan sıklıkta nöbetler görülür ve hastaların %50’sinde nöbetler diyabet hastalığının ilk bulgusudur.[3] Nonketotik hiperglisemide en sık görülen nöbet tipi epilepsia parsiyalis kontinuadır (EPK), yani nöbetler daha çok frontal lob kaynaklıdır.[4] Hiperglisemi ile ilişkili oksipital lob kaynaklı nöbetler[4–8] ve afazik[9–12] nöbetler de bildirilmiştir. Nöbetler antiepileptik ilaçlara (AEİ) dirençlidir ve hipergliseminin düzeltilmesi ile düzelir.[4]

Geliş (Submitted) : 02.08.2016 Kabul (Accepted) : 16.10.2016 İletişim (Correspondence) : Dr. Melek ÇOLAK ATMACA e-posta (e-mail) : melekcolakdr@gmail.com


Hiperglisemi İle İndüklenen Non-Konvülzif Status Epileptikus ve Kraniyal MRG Bulguları

Olgu Sunumu

Hiperglisemi ile tetiklenen nöbetlerin tipik manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulguları daha çok posterior serebral hemisferde fokal subkortikal T2 hipointensitesi, giral şişme ve etrafını çevreleyen meninkslerde kontrast tutulması ve difüzyon kısıtlanmasıdır.[5–7,13,14] Status epileptikusun (SE) tetiklediği MRG değişiklikleri ise daha çok fokal difüzyon kısıtlanması ve T2 hiperintensitesidir.[15–18]

Daha önceden benzer öyküsü olmayan 65 yaşındaki kadın hasta iki–üç gündür olan uykuya meyil, yakınlarını tanımama ve anlama güçlüğü yakınmaları ile acile başvurdu. Kan şekeri 359 mg/dL, sodyum 131 mmol/L ve serum osmolaritesi 295 mOsm/L saptanan ve non-ketotik hiperglisemi tanısı konan hastanın acil hekimi tarafından nistagmusu fark edilmesi ve bilinç bulanıklığı olması üzerine nöroloji konsültasyonu istendi. Nörolojik muayenede hastada konfüzyon hali olması dışında özellik saptanmadı. Hastanın ateşi ve meningeal irritasyon bulguları yoktu. Ayrıca laboratuvar incelemesinde lökositoz ve C-reaktif protein (CRP) yüksekliği görülmedi. Kontrastlı kraniyal MRG’de sol temporooksipital bölgede T2, fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) ve diffusion weighted imaging’de (DWI) hiperintensite görüldü. Apparent diffusion coefficient’de (ADC) değişiklik görülmedi. T1 kontrast incelemede ise leptomeningial kontrast tutulumu görüldü (Şekil 1). Mevcut bulgular ile merkezi sinir sistemi (MSS) enfeksiyonu veya NKSE olabileceği düşünüldü. Lomber ponksiyon incelemesinde hücre görülmedi. Beyin omurilik sıvısı (BOS) proteini 59.9 mg/dL, BOS glukozu ise 168.7 mg/dl saptandı. Merkezi sinir sistemi enfeksiyonu düşünülmedi, insülin tedavisi başlandı.

Status epileptikus tedavi edilmediği takdirde yüksek morbidite ve mortalite oranlarına sahiptir. Tedavide ilk basamak intravenöz (iv) benzodiazepin uygulanmasıdır. Bu tedaviye yanıt olsun olmasın, benzodiazepinin etkisinin geçmesi ile ortaya çıkabilecek erken SE tekrarını önlemek için ikinci bir AEİ’nin hemen başlanması genellikle önerilir. İkinci ilaç olarak iv uygulanabilen ve hızlıca titre edilebilen fenitoin/ fosfenitoin, valproat, levetirasetam, lakozamid veya fenobarbital seçilebilir. Etkinlik açısından birbirlerine üstünlüklerine dair kanıt olmadığı için etiyoloji ve eşlik eden komorbit durumların varlığına göre seçim yapılır. İlk iki basamak tedaviye yanıt vermeyen SE refrakter SE olarak kabul edilir ve midazolam, propofol veya pentobarbital ile koma indüksiyonu yapılır.[19] Bu yazıda, NKH ile gelen, elektroensefalografi (EEG) ile fokal non-konvülzif status epileptikus (NKSE) tanısı konan, kraniyal MRG’de SE ile ilişkili değişiklikler saptanan bir hasta sunuldu. (a)

(b)

(e)

Elektroensefalografi incelemesinde sol temporooksipital bölgede devamlı diken ve yavaş dalga aktivitesi görüldü (c)

(d)

(f)

Şekil 1. Hastanın yakınmaları başladıktan iki–üç gün sonra çekilen kranyal MRG’de sol temporooksipital bölgede FLAIR (a), T2 (b) ve DWI’da (c) parlama görülmektedir. Aynı bölgede ADC’de (d) değişiklik görülmezken, T1 kontrast incelemede (e, f) giral tarzda leptomeningial tutulumla uyumlu kontrastlanma görülmektedir.

85


Epilepsi 2017;23(2):84-90

(a)

(b)

(c)

(d)

Şekil 2. (a) Hastanın yakınmaları başladıktan üç–dört gün sonra yapılan ilk EEG’sinde sol temporooksipital bölgede devamlı diken ve yavaş dalga aktivitesi görülmektedir. Hasta bu sırada konfüze durumdaydı ve yakınlarını tanımıyordu. Hastaya fokal NKSE tanısı kondu. (b) İlkinden dört gün sonra tekrarlanan EEG’de sol temporooksipital bölgedeki diken ve yavaş dalga deşarjlarının belirgin olarak azaldığı görülmektedir. Bu sırada klinik olarak daha iyi olan, yakınlarını tanımaya başlayan hastanın görsel halüsinasyonları olmaktaydı. (c) İlkinden yedi gün sonra tekrarlanan EEG’deki bulgular alfa dalgalarının amplitüdlerinin düşük olması dışında normal sınırlar içerisindeydi. Bu sırada hasta tamamen düzelmiş ve eski haline dönmüştü. (d) İlkinden 2.5 ay sonra tekrarlanan EEG tamamen normaldi ve hastanın her hangi bir yakınması yoktu.

(Şekil 2a). Hastada hiperglisemiye bağlı fokal NKSE düşünüldü ve kraniyal MRG bulgularının da SE ile ilişkili değişiklikler olduğu düşünüldü. İnsülin tedavisi ile kan şekeri 200–250 mg/dL civarında seyreden hastaya SE tablosunda olduğu için 10 mg iv diazepamı takiben levetirasetam (LEV) 2000 mg iv olarak yüklendi. İlkinden dört gün sonra tekrarlanan EEG incelemesinde sol temporooksipital bölgedeki diken ve yavaş dalga deşarjlarının belirgin olarak azaldığı gözlendi (Şekil 2a). Hastanın klinik

olarak daha iyi olduğu, yakınlarını tanımaya başladığı gözlendi. Ancak görsel halüsinasyonları olan hastaya 2 mg/gün oral haloperidol başlandı. İnsülin tedavisi ile kan şekerleri 150– 200 mg/dL arasında tutuldu. HBA1C değeri %14 saptandı. İlkinden yedi gün sonra tekrarlanan EEG’deki bulgular normal sınırlar içerisindeydi, sadece hemisfer arka yarılarındaki alfa dalgalarının amplitüdleri düşüktü (Şekil 2c). Klinik olarak da hastanın konfüzyon hali düzeldi ve hasta eski haline döndü. Haloperidol kesildi. Hasta insülin tedavisi ile taburcu edildi. İki buçuk ay sonra tekrarlanan kranyal MRG (Şekil 3) ve EEG (Şekil 2d) incelemeleri tamamen normaldi. Hastanın her hangi bir yakınması yoktu. İnsülin tedavisine devam edildi.

Tartışma

Şekil 3. İlkinden 2.5 ay sonra tekrarlanan T2 ve FLAIR ağırlıklı kranyal MRG’de, öncekinde görülen sol temporooksipital hiperintensitenin tamamen düzeldiği görülmektedir.

86

Tiamkao ve ark.,[4] hiperglisemi ile indüklenen nöbetleri olan hastalarda plazma glukoz düzeyinin >290 mg/dL ve osmolaritenin >288 mOsm/L olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada hemen hemen bütün hastaların plazma osmolaritesinin klasik NKH için sınır kabul edilen 320 mOsm/L’den düşük olduğu belirtilmiştir. Ayrıca nöbetler kontrol altına alındığında hastaların normoglisemik veya hiperglisemik olduğu belirtilmiş;


Hiperglisemi İle İndüklenen Non-Konvülzif Status Epileptikus ve Kraniyal MRG Bulguları

hiperglisemi ve hiperosmolaritenin tek başlarına bu hastalardaki nöbetleri açıklamadığı gösterilmiştir. Bir çalışmada yüksek plasma glukoz düzeyinin SE’de nöbetlerin kontrol altına alınamamasında rol oynadığı gösterilmiştir.[20] Başka bir çalışmada ise yeni epilepsi tanısı almış erişkinlerde diyabetik grupta nöbet kümelenmesinin diyabetik olmayan gruba göre belirgin fazla olduğu, ayrıca diyabetik grupta glisemik kontrolü daha kötü olan (HBA1C >%9) hastalarda daha iyi olanlara göre nöbet kümelenmesinin fazla olduğu gösterilmiştir.[21] Diğer çalışmalarda uzun süreli kontrolsüz diyabetin nöbet gelişiminde, akut olarak kan şekerinin aşırı yükselmesine göre daha fazla etkiye sahip olduğu ve HBA1C >75 mmol/ mol olan hastalarda nöbet tekrarı ve nöbetlerin kümelenmesi riskinin belirgin olarak yükseldiği gösterilmiştir.[13,22] Hastamızın da kan şekeri ve serum osmolaritesi (sırasıyla 359 mg/ dL ve 290 mOsm/L) Tiamkao’nun kriterlerine uymaktaydı.[4] Ayrıca hastamız kötü kontrollü bir diyabetikti (HBA1C %14). Nonketotik hiperglisemi ile ilişkili olarak en sık fokal motor nöbetler ve EPK bildirilmiştir.[4] Nöbetlerin hipergliseminin tedavi edilmesi ile düzeldiği ama glisemik kontrolün bozulması ile tekrarlayabildiği gösterilmiştir.[23] Literatürde hipergliseminin tetiklediği oksipital nöbetler de bildirilmiştir. Bu hastalarda ışık çakmaları, parlak ışıklar, görsel halüsinasyonlar bildirilmiştir.[4–8] Prognoz çok iyidir, hipergliseminin düzeltilmesi ile klinik, nörogörüntüleme ve EEG bulguları çoğunlukla düzelir ve uzun süreli antiepileptik tedavi gerekmez.[4–6] Genelde kraniyal MRG bulguları vardır ama düzelir. [5–7] Bir hastada hiperglisemi düzelmesine rağmen nöbetler 11 gün sürmüştür ve karbamazepin başlanmıştır. Ayrıca bu hastada glisemik kontrolün bozulması ile dokuz ay sonra nöbetler tekrarlamıştır.[5] Başka bir nöbet çeşidi olarak NKH’li hastalarda afazik nöbetler ve SE bildirilmiştir. Bu hastalarda da seyir çok iyidir, hemen hepsinde afazi düzelmiştir ve uzun süreli antiepileptik tedavi gerekmemiştir.[9–12] Yalnız bir hastada hipergliseminin düzelmesi ile nöbetler sona ermemiş ve karbamazepin tedavisi gerekmiştir.[9] Hastaların yaklaşık yarısında geçici MRG değişiklikleri görülmüştür. Hastamızda oksipital lob kaynaklı fokal NKSE düşünülmüştür. Acile ilk gelişinde acil hekimi tarafından nistagmus fark edilmiştir. Status epileptikus tablosunda olduğu için hastaya iv diazepam ve LEV tedavisi verilmiş beraberinde insülin tedavisi başlanmıştır. Kan şekerinin düşmesi ile hasta yedi gün içerisinde yavaş yavaş düzelmiştir. Non-konvülzif status epileptikusa bağlı morbidite ve mortalite oranları konvülzif SE ile benzerdir ve her ikisi için de

sonlanımı asıl belirleyen faktör etiyolojidir.[24] Tüm NKSE tiplerini içerecek şekilde farklı tedavi protokolleri ve sonlanımları üzerine yapılmış sistematik ileriye yönelik çalışmalar bulunmamaktadır ancak konvülzif SE’dekine benzer tedavi algoritması önerilir.[25] Akut semptomlu NKSE veya yeni başlangıçlı kompleks parsiyel SE’de altta yatan etiyoloji metabolik bozukluk ya da sepsis gibi akut bir hadisedir ve genelde yoğun bakım hastalarında görüldüğünden “durumu kritik hastalardaki NKSE” grubu içinde değerlendirilir. [25,26] Bu NKSE tipinin tedavisi zordur ve verilecek tedavinin yol açacağı morbidite de göz önünde bulundurulmalıdır.[27] Hastamızda hiperglisemiye bağlı akut semptomlu NKSE gelişmiştir ancak hastadaki NKSE’yi “durumu kritik hastalardaki NKSE” olarak değerlendiremeyiz. Hastamıza, erken tedaviye başlanmadığı takdirde NKSE’nin yol açabileceği morbidite ve mortaliteyi göz önünde bulundurarak, hiperglisemi tedavisi ile birlikte hızlı bir şekilde iv benzodiazepin verdik. Ardından fenitoin hiperglisemiyi artırdığı için[3] iv LEV verdik. Hastada bilinç bulanıklığı şiddetli olmadığı için potansiyel yan etkilerini göz önünde bulundurarak koma indüksiyonu uygulamadık. Bir çalışmada ilk nöbetin SE şeklinde olmasının nöbet tekrarı riskini artırdığı ama akut semptomlu SE’nin artırmadığı sonucuna varılmıştır.[28] İlk akut semptomlu SE’de provoke edici faktörlerden kaçınılması durumunda uzun süreli antiepileptik tedavi gerekli olmadığı[25] ama yine de klinik tablo düzelene kadar kısa süreli profilaktik tedavi verilebileceği[29] belirtilse de başka bir çalışmada metabolik bozukluk gibi akut semptomlu nedenlerin de bulunduğu, ilk kez SE geçiren hastalarda, SE’nin tekrar riski %31.7 bulunmuştur[30] ve bu sonuç ilk nöbetin SE olduğu durumlarda AEİ tedavisinin başlanması gerekebileceğini düşündürmektedir. Literatüre bakıldığında hangi nedene bağlı olursa olsun SE’nin hızlı bir şekilde tedavi edilmesi gerektiği ama özellikle akut semptomlu SE’de uzun süreli tedavi gerekip gerekmediğinin bilinmediği sonucuna varılmaktadır. Biz de hastamıza idame antiepileptik tedavi vermeyi gerekli görmedik. Halüsinasyonlar, ilüzyonlar ve delüzyonlar basit ve kompleks parsiyel nöbetlerle ilişkili olabilir ve özellikle elementer halüsinasyonlar primer duysal alanlarla yakından ilişkili olduğundan yüksek lokalize edici değere sahiptir.[31] Genelde pozitif semptomlara (parlak ışıklar görme gibi) yol açarlar ve korteksin eksitasyonu ile ilişkilidirler ama direkt fonksiyon kaybı ya da inhibitör ağların aktivasyonu nedenli negatif semptomlara (hemianopsi) da yol açabi-

87


Epilepsi 2017;23(2):84-90

yol açarlar ve korteksin eksitasyonu ile ilişkilidirler ama direkt fonksiyon kaybı ya da inhibitör ağların aktivasyonu nedenli negatif semptomlara (hemianopsi) da yol açabilirler.[32–34] Kısa süreli ve kendini sınırlayıcı olabildikleri gibi sürekli de olabilirler ve bilincin korunduğu durumlarda EPK,[35] korunmadığı durumlarda NKSE[36,37] ile ilişkili olarak görülebilirler. İktal halüsinasyonların tedavisi AEİ’lerken, postiktal halüsinasyonlar veya psikoz varlığında AEİ’lere ek olarak antipsikotikler verilebilir.[32] Ancak hemen bütün antipsikotiklerin hafif epileptojenik özelliğe sahip oldukları unutulmamalıdır.[38] Hastamızın EEG’sinde belirgin düzelme saptandıktan sonra hastada görsel halüsinasyonların başlaması, bunların postiktal halüsinasyonlar olabileceğini düşündürmüştür. Hastaya 2 mg/gün gibi düşük bir dozda haloperidol yatışı süresince verilmiştir. Ancak hastadaki görsel halüsinasyonların nöbet olabileceği de ihtimal dahilindedir ve epileptik hastalarda antipsikotikler dikkatli kullanılmalıdır. Nonketotik hiperglisemide neden fokal nöbetlerin görüldüğüne dair çeşitli fikirler ileri sürülmüştür. Beyindeki akut ya da kronik fokal lezyonların[2,35] ve arteriol veya venüllerde trombüse bağlı fokal akım azalmasının[2] hiperglisemili hastalarda fokal nöbetlerin gelişmesine zemin hazırlayabileceği bildirilmiştir. Ancak hastaların beyin görüntülemelerinin normal olabildiği[39] ve hipergliseminin kalıcı hasar oluşturmadan fokal iskemiye yol açarak fokal nöbet ile sonuçlanabileceği de bildirilmiştir.[40] Hastamızda fokal NKSE görülmüştür. Kraniyal MRG’de SE ile ilişili değişiklikler saptanmıştır ve 2.5 ay sonra tekrarlanan MRG’de bu değişiklikler düzelmiştir. Bunun dışında yapısal bir lezyon bulunmamaktadır. Nonketotik hiperglisemide hipergliseminin Gama-aminobütirik asit (GABA) düzeylerini ve böylece nöbet eşiğini düşürerek nöbetlere yol açtığı ileri sürülmüştür. Ketozisin eşlik ettiği hiperglisemide az nöbet görülmesi de bunu desteklemektedir.[8,41–43] Ayrıca, pankreatik hücrelere giren fazla glukoza yanıt olarak kapanarak hücre dışına potasyum geçişini önleyen, hücre membranının depolarize olmasını ve insülin sekresyonunu sağlayan ATP duyarlı potasyum kanallarının[44] (KATP) beyinde de olabileceği, hiperglisemiye yanıt olarak bu kanalların kapanarak nöronal hipereksitabiliteye yol açabileceği, bu kanalların beyindeki dağılımı ile fokal nöbetlerin başlangıç yerleri arasında ilişki kurulabileceği hipotezi ileri sürülmüştür.[8]

88

Kraniyal MRG’de fokal subkortikal T2 hipointensitesi hiperglisemi ile tetiklenen nöbetlerde sık görülürken[22] postiktal MRG’de nadiren görülür[15] ve serbest radikaller ve demirin birikimine bağlı olabileceği düşünülmektedir.[14] Status epileptikus sırasında kompansatuvar serebral kan akımı artışı, epileptik dokunun ihtiyaçlarını karşılayamazsa patofizyolojik olaylar sitotoksik ödeme yol açarken,[45] kan-beyin bariyeri yıkılması ve muhtemel hücre ölümü vazojenik ödeme yol açar.[46] Epileptojenik alanda ön planda sitotoksik ve vazojenik ödemlerden hangisi varsa ona bağlı olarak ADC’de artma,[47] azalma[48] veya ikisi birden görülebilir.[49] Kortikal veya leptomeningial kontrast tutulumu nöbetlerle ilişkili az görülen bir bulgudur[50] ve NKH’li hastalarda da gösterilmiştir.[6,14] Epileptojenik odaktaki fokal kortikal perfüzyon artışı ve beyin bariyerinde bozulma muhtemel mekanizmalardır. [7,23,45,46] Hastamızın yakınmaları başladıktan iki–üç gün sonra çekilen kranyal MRG’sinde sol temporooksipital bölge T2, FLAIR ve DWI’da hiperintens idi. ADC’de ise değişiklik yoktu. Bu bulgular vazojenik ödemi düşündürmekteydi. Ayrıca aynı bölgede T1 kontrast incelemede leptomeningeal tutulum görülmekteydi ve epileptojenik odaktaki hipermetabolizmaya cevap olarak gelişen fokal kortikal perfüzyon artışını düşündürmekteydi. T2 hipointensitesi görülmedi. İki buçuk ay sonra tekrarlanan kranyal MRG’de lezyonlar tamamen düzelmişti. Bu kranyal MRG değişikliklerinin SE ile ilişkili geçici MRG değişiklikleri olduğu düşünüldü. Metabolik bozuklukların global nörolojik defisitlere yol açması beklenir ama hipergliseminin, bu çalışmada sunulan hastada olduğu gibi, fokal NKSE’ye ve fokal MRG değişikliklerine yol açabileceği ve MSS enfeksiyonu ile ayırıcı tanıya girebileceği unutulmamalıdır. Nöbet geçiren hastalarda görülen kranyal MRG bulgularının nöbete yol açan lezyonlar değil de nöbetin yol açtığı lezyonlar olabileceği ve geçici olabileceği akılda tutulmalıdır. Hangi nedene bağlı olursa olsun bir SE tablosu ile karşılaşıldığında morbidite ve mortaliteyi önlemek için, bu duruma yol açan sebebin tedavisi ile birlikte hızlıca iv benzodiazepin ve ardından erken SE tekrarını önlemek için iv bir AEİ yüklemesi yapılmalıdır. Ancak literatüre bakıldığında idame tedavisi üzerinde uzlaşılmadığı görülmektedir. Hasta onayı Hastadan bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır. Çıkar çatışması (conflict of interest) Bildirilmedi.


Hiperglisemi İle İndüklenen Non-Konvülzif Status Epileptikus ve Kraniyal MRG Bulguları

Yazar katkıları Konsept: M.Ç.A.; Tasarım: M.Ç.A.; Veri toplama / değerlendirme: M.Ç.A., M.M.A.; Analiz ve/veya yorumlama: M.Ç.A., M.M.A.; Kaynak tarama: M.Ç.A., M.M.A.; Yazım: M.M.A.; Kritik değerlendirme: M.Ç.A., M.M.A.

tensity in partial status epilepticus associated with nonketotic hyperglycemia. J Neuroimaging 2003;13(3):259–63. 15. Cianfoni A, Caulo M, Cerase A, Della Marca G, Falcone C, Di Lella GM, et al. Seizure-induced brain lesions: a wide spectrum of variably reversible MRI abnormalities. Eur J Radiol 2013;82(11):1964–72.

Kaynaklar 1. Chung SJ, Lee JH, Lee SA, No YJ, Im JH, Lee MC. Co-occurrence of seizure and chorea in a patient with nonketotic hyperglycemia. Eur Neurol 2005;54(4):230–2. 2. Stahlman GC, Auerbach PS, Strickland WG. Neurologic manifestations of non-ketotic hyperglycemia. J Tenn Med Assoc 1988;81(2):77–80. 3. Scherer C. Seizures and non-ketotic hyperglycemia. [Article in French] Presse Med 2005;34(15):1084–6. 4. Tiamkao S, Pratipanawatr T, Tiamkao S, Nitinavakarn B, Chotmongkol V, Jitpimolmard S. Seizures in nonketotic hyperglycaemia. Seizure 2003;12(6):409–10. 5. Wang CP, Hsieh PF, Chen CC, Lin WY, Hu WH, Yang DY, et al. Hyperglycemia with occipital seizures: images and visual evoked potentials. Epilepsia 2005;46(7):1140–4. 6. Raghavendra S, Ashalatha R, Thomas SV, Kesavadas C. Focal neuronal loss, reversible subcortical focal T2 hypointensity in seizures with a nonketotic hyperglycemic hyperosmolar state. Neuroradiology 2007;49(4):299–305. 7. Lavin PJ. Hyperglycemic hemianopia: a reversible complication of non-ketotic hyperglycemia. Neurology 2005;65(4):616–9. 8. Moien-Afshari F, Téllez-Zenteno JF. Occipital seizures induced by hyperglycemia: a case report and review of literature. Seizure 2009;18(5):382–5. 9. Huang LC, Ruge D, Tsai CL, Wu MN, Hsu CY, Lai CL, et al. Isolated aphasic status epilepticus as initial presentation of nonketotic hyperglycemia. Clin EEG Neurosci 2014;45(2):126–8. 10. Pro S, Randi F, Pulitano P, Vicenzini E, Mecarelli O. Nonconvulsive status epilepticus characterised exclusively by a language disorder induced by non-ketotic hyperglycaemia. Epileptic Disord 2011;13(2):193–6. 11. Kutluay E, Pakoz B, Yuksel A, Beydoun A. Nonconvulsive status epilepticus manifesting as pure alexia (alexia without agraphia). Epilepsy Behav 2007;10(4):626–8. 12. Toledo M, Munuera J, Sueiras M, Rovira R, Alvarez-Sabín J, Rovira A. MRI findings in aphasic status epilepticus. Epilepsia 2008;49(8):1465–9.

16. Kim JA, Chung JI, Yoon PH, Kim DI, Chung TS, Kim EJ, et al. Transient MR signal changes in patients with generalized tonicoclonic seizure or status epilepticus: periictal diffusion-weighted imaging. AJNR Am J Neuroradiol 2001;22(6):1149–60. 17. Cole AJ. Status epilepticus and periictal imaging. Epilepsia 2004;45 Suppl 4:72–7. 18. Atmaca MM, Cakar A, Dede O, Bebek N, Gokyigit A, Gurses C. Temporary and Permanent Magnetic Resonance Imaging Findings in Status Epilepticus: Case Series. Journal of Neurological Sciences 2016;50:507–14. 19. Hirsch LJ, Gaspard N. Status epilepticus. Continuum (Minneap Minn) 2013;19(3):767–94. 20. Chiewthanakul P, Noppaklao P, Sawanyawisuth K, Tiamkao S. Hyperglycemia associated with seizure control in status epilepticus. Epilepsy Behav 2015;49:155–7. 21. Huang CW, Tsai JJ, Ou HY, Wang ST, Cheng JT, Wu SN, et al. Diabetic hyperglycemia is associated with the severity of epileptic seizures in adults. Epilepsy Res 2008;79(1):71–7. 22. Lee EJ, Kim KK, Lee EK, Lee JE. Characteristic MRI findings in hyperglycaemia-induced seizures: diagnostic value of contrast-enhanced fluid-attenuated inversion recovery imaging. Clin Radiol 2016;71(12):1240–7. 23. Hennis A, Corbin D, Fraser H. Focal seizures and non-ketotic hyperglycaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:195–7. 24. Shneker BF, Fountain NB. Assessment of acute morbidity and mortality in nonconvulsive status epilepticus. Neurology 2003;61(8):1066–73. 25. Maganti R, Gerber P, Drees C, Chung S. Nonconvulsive status epilepticus. Epilepsy Behav 2008;12:572–86. 26. Costello DJ, Cole AJ. Treatment of acute seizures and status epilepticus. J Intensive Care Med 2007;22(6):319–47. 27. Walker MC. Diagnosis and treatment of nonconvulsive status epilepticus. CNS Drugs 2001;15(12):931–9. 28. Stefan H, Halász P, Gil-Nagel A, Shorvon S, Bauer G, BenMenachem E, et al. Recent advances in the diagnosis and treatment of epilepsy. Eur J Neurol 2001;8(6):519–39. 29. Herman ST. Epilepsy after brain insult: targeting epileptogenesis. Neurology 2002;59(9 Suppl 5):21–6.

13. Hung WL, Hsieh PF, Lee YC, Chang MH. Occipital lobe seizures

30. Hesdorffer DC, Logroscino G, Cascino GD, Hauser WA. Recur-

related to marked elevation of hemoglobin A1C: report of two

rence of afebrile status epilepticus in a population-based study

cases. Seizure 2010;19(6):359–62.

in Rochester, Minnesota. Neurology 2007;69(1):73–8.

14. Seo DW, Na DG, Na DL, Moon SY, Hong SB. Subcortical hypoin-

31. Kasper BS, Kasper EM, Pauli E, Stefan H. Phenomenology of

89


Epilepsi 2017;23(2):84-90

hallucinations, illusions, and delusions as part of seizure semio32. Elliott B, Joyce E, Shorvon S. Delusions, illusions and hallucinations in epilepsy: 2. Complex phenomena and psychosis. Epilepsy Res 2009;85(2-3):172–86. nations in epilepsy: 1. Elementary phenomena. Epilepsy Res 34. Mauguière F. Scope and presumed mechanisms of hallucinations in partial epileptic seizures. Epileptic Disord 1999;1(2):81–91. McLachlan

RS.

Aura

continua.

Epilepsia

2005;46(3):454–5. 36. Wieser HG, Hailemariam S, Regard M, Landis T. Unilateral limbic epileptic status activity: stereo EEG, behavioral, and cognitive data. Epilepsia 1985;26(1):19–29. 37. Wieser HG. Temporal lobe or psychomotor status epilepticus. A case report. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1980;48(5):558–72. 38. Pisani F, Oteri G, Costa C, Di Raimondo G, Di Perri R. Effects of psychotropic drugs on seizure threshold. Drug Saf 2002;25(2):91–110. 39. Singh BM, Strobos RJ. Epilepsia partialis continua associated with nonketotic hyperglycemia: clinical and biochemical profile of 21 patients. Ann Neurol 1980;8(2):155–60. 40. Duckrow RB, Beard DC, Brennan RW. Regional cerebral blood flow decreases during hyperglycemia. Ann Neurol 1985;17(3):267–72.

90

2001;42 Suppl 3:8–12. 1997;38(4):399–407. 44. Miki T, Seino S. Roles of KATP channels as metabolic sensors in acute metabolic changes. J Mol Cell Cardiol 2005;38(6):917–25.

2009;85(2-3):162–71.

SS,

42. Treiman DM. GABA ergic mechanisms in epilepsy. Epilepsia 43. Olsen RW, Avoli M. GABA and epileptogenesis. Epilepsia

33. Elliott B, Joyce E, Shorvon S. Delusions, illusions and halluci-

35. Seshia

41. Harden CL, Rosenbaum DH, Daras M. Hyperglycemia presenting with occipital seizures. Epilepsia 1991;32(2):215–20.

logy. Epilepsy Behav 2010;18(1-2):13–23.

45. Di Bonaventura C, Bonini F, Fattouch J, Mari F, Petrucci S, Carnì M, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in patients with partial status epilepticus. Epilepsia 2009;50 Suppl 1:45–52. 46. Yogarajah M, Duncan JS. Diffusion-based magnetic resonance imaging and tractography in epilepsy. Epilepsia 2008;49(2):189–200. 47. Szabo K, Poepel A, Pohlmann-Eden B, Hirsch J, Back T, Sedlaczek O, et al. Diffusion-weighted and perfusion MRI demonstrates parenchymal changes in complex partial status epilepticus. Brain 2005;128(Pt 6):1369–76. 48. Scott RC, King MD, Gadian DG, Neville BG, Connelly A. Prolonged febrile seizures are associated with hippocampal vasogenic edema and developmental changes. Epilepsia 2006;47(9):1493–8. 49. Hong KS, Cho YJ, Lee SK, Jeong SW, Kim WK, Oh EJ. Diffusion changes suggesting predominant vasogenic oedema during partial status epilepticus. Seizure 2004;13(5):317–21. 50. Ong B, Bergin P, Heffernan T, Stuckey S. Transient seizure-related MRI abnormalities. J Neuroimaging 2009;19(4):301–10.

Profile for KAREPUBLISHING

Epilepsi 2017 / 2  

Epilepsi 2017 / 2  

Advertisement