Page 1

ISSN 1300-7157

Cilt / Volume 23

Sayı / Number 1

Yıl / Year 2017

www.epilepsidergisi.com www.epilepsijournal.com Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir. Indexed in Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TUBITAK-Turkish Medical Index, Turk Medline, Turkish National Citation Index.

TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY


ISSN 1300-7157

TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY

Cilt / Volume 23 Sayı / Number 1 Yıl / Year 2017 Editör (Editor-in-Chief) Seher Naz YENİ Yardımcı Editörler (Associate Editors) Sibel VELİOĞLU Nerses BEBEK Gülnihal KUTLU Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Adına Sahibi (On behalf of Turkish Epilepsy Society Owner) Seher Naz YENİ Teknik Editörler (Technical Editors) Sibel VELİOĞLU Demet KINAY Ebru Apaydın DOĞAN Özden KAMIŞLI Hakan KALEAĞASI

Danışma Kurulu - Consulting Editors A. Veysi DEMİRBİLEK, Turkey Anna-Elina LEHESJOKI, Finland Athanasios COVANIS, Greece Ayşe SERDAROĞLU, Turkey Ayşen GÖKYİĞİT, Turkey Ayşın DERVENT, Turkey Aytaç YİĞİT, Turkey Baki ARPACI, Turkey Barış BAKLAN, Turkey Barış KORKMAZ, Turkey Berrin AKTEKİN, Turkey Betül BAYKAN, Turkey Canan Aykut BİNGÖL, Turkey Candan GÜRSES, Turkey Cengiz YALÇINKAYA, Turkey Charlotte DRAVET, France Christoph HELMSTAEDTER, Germany Cıvan IŞLAK, Turkey

Çiğdem ÖZKARA, Turkey Deniz ŞAHİN, Turkey Destina YALÇIN, Turkey Dilek ATAKLI, Turkey Dilek YALNIZOĞLU, Turkey Emilio PERUCCA, Italy Erhan BİLİR, Turkey Esat EŞKAZAN, Turkey Fehim ARMAN, Turkey Filiz ONAT, Turkey Füsun ERDOĞAN, Turkey Giuliano AVANZINI, Italy Güzide TURANLI, Turkey Hacer BOZDEMİR, Turkey Handan Işık Özışık KARAMAN, Turkey Hande ÇAĞLAYAN, Turkey Hikmet YILMAZ, Turkey Holger LERCHE, Germany

Imad NAJM, USA İbrahim BORA, Turkey Işın BARAL KULAKSIZOĞLU, Turkey İbrahim ÖZTURA, Turkey İrsel TEZER, Turkey Kadriye AĞAN, Turkey Lütfü HANOĞLU, Turkey Mehmet KAYA, Turkey Mehmet YILDIRIM, Turkey Meral TOPÇU, Turkey Mine ÖZMEN, Turkey Mustafa UZAN, Turkey Naci KOÇER, Turkey Nana TATISHVILI, Russia Nerses BEBEK, Turkey Neşe DERİCİOĞLU, Turkey Nilgün ARAÇ, Turkey Nilgün CENGİZ, Turkey

Nurbay ATEŞ, Turkey Oğuz Osman ERDİNÇ, Turkey Pavel MARES, Czech Republic Péter HALÁSZ, Hungary Peter WOLF, Denmark Roberto SPREAFICO, Italy S. Naz YENİ, Turkey Serap SAYGI, Turkey Sibel VELİOĞLU, Turkey Sofia KASRADZE, Georgia Soheyl NOACHTAR, Germany Tamer DEMİRALP, Turkey Tanvir SYED, USA Torbjorn TOMSON, Sweden Uğur ÖZBEK, Turkey Yasemin B GÖMCELİ, Turkey Zeki GÖKÇİL, Turkey


Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Yönetim Kurulu Executive Committee of the Turkish Epilepsy Society Başkan (President) 2. Başkan (2. President)

S. Naz YENİ Nerses BEBEK

Sekreter (Secretary)

Kezban ASLAN

Sayman (Accountant)

Ebru ALTINDAĞ

Üyeler (Members)

İrsel TEZER Kadriye AĞAN Kemal TUTKAVUL

ISSN 1300-7157 DÖRT AYDA BİR YAYINLANIR PUBLISHED THREE TIMES A YEAR Yazı İşleri Müdürü (Publishing Manager) Dr. Seher Naz YENİ Yazışma Adresi (Correspondence Address) Türk Epilepsi ile Savaş Derneği (The Turkish Epilepsy Society) Cerrahpaşa Mah., Etyemez Tekke Sok., Merih İş Merkezi, No: 45/37, Fatih, İstanbul, Turkey İrtibat: Hafize KELEŞ Tel-Faks: (+90 212) 529 77 80 E-posta: dernek@turkepilepsi.org.tr Yayın Türü (Type of Publication) Yaygın süreli (Periodical) Yayın Koordinasyonu (Coordination) KARE Yayıncılık – KARE Publishing Sayfa Tasarım (Design) Ali CANGÜL Baskı (Press) Yıldırım Matbaacılık Basım Tarihi (Press Date) Şubat (February) 2017 Baskı Adedi (Circulation) 1500 Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir. Indexed in Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TUBITAK-Turkish Medical Index, Turk Medline, Turkish National Citation Index.

Epilepsi - Journal of Turkish Epilepsy Society


Toplantı - Kongre - Duyurular Epilepsi ve Maluliyet Epilepsi hastalığı özürlülük yaratabilen bir hastalıktır. Nöbetleri remisyona girmeyen hastalar çalışamamakta, düzenli bir gelir elde edememektedir. Ancak diğer pek çok hastalığa ve uzuv kaybına göre daha düşük maluliyet oranları elde edebilmeleri nedeniyle de hak kaybına uğramaktadırlar. Epilepsi ile uğraşan bizler bu konuda neler yapabiliriz? Epilepsi dergisi Türk Epilepsi ile Savaş Derneğinin resmi yayın organıdır. Epilepsi ile ilişkili pek çok sorunu bu platformda tartışabiliriz. Editöre mektup başlığı altında epilepsili hastanın maluliyet sorunu başlıklı mektuplarınızı yolladığınız takdirde görüşlerinizi dikkate alacağız ve yayınlayabileceğiz. Dr. S. Naz Yeni

Epilepsi Dergisi Web of Science'da taranıyor! Dergimiz 2015 yılı sayılarımızdan itibaren Thomson Reuters'in Emerging Sources Citation Index (ESCI)'de dizinlenmeye başlamıştır.

Türk Epilepsi ile Savaş Derneği, Epilepsi dergisinde yayınlanan 2 araştırma makalesine 2018 Avrupa Epilepsi Kongresine katılım ödülü verecektir. Kriterler 1. Epilepsi Dergisinde yayınlanan tüm “Epilepsi” ile ilgili “Temel Bilimler” ya da “Klinik Bilimler” alanlarında yapılmış makaleler ödüle adaydır. 2. Çalışmayı birden fazla araştırmacı gerçekleştirmişse, ödül çalışmayı yapanlar arasından 40 yaş altındaki bir araştırmacıya verilecektir. 3. Yarışmaya dahil olan sayılar; Epilepsi dergisi 2016 yılı 2. ve 3. sayılar, 2017 tüm sayılar ve 2018-1. sayı.

Sayın Meslektaşlarımız, Sizleri Epilepsi cerrahisi çalışma grubu farkındalık anketi’ne katılmaya davet ediyoruz. Türk Nöroloji Derneğinin web sayfasında çalışma grubu başlığı altında epilepsi grubunun sayfasına girdiğinizde anket görülmektedir. www.noroloji.org.tr


Editorial

Editör’den

Dear colleagues,

Sayın Meslektaşlarım,

Our journal is proceeding on its way and consistently achieving more success. We have been issuing our journals regularly and publishing higher quality articles in every issue. With the current issue, we have begun a new period. From now on, all articles published in our journal will be translated into English by a professional team and will be displayed in English and Turkish in our web site. For this purpose, we created a team led by Professor Sibel Velioğlu, which includes Özden Kamışlı, Demet Kınay, Hakan Kaleağasıoğlu and Ebru Apaydın, to control the quality of articles and the appropriateness of their medical terminology after they are translated. We would like to thank them since they are volunteering for this self-sacrificing work. Our grateful thanks also go to the Abdi İbrahim company, which has never denied its unconditional support to our journal. We aim to make our journal’s articles that are visible in the ISI Web of Science Index created by Thomson Reuters to be read by greater audiences and thus increase the possibility of them being cited.

Dergimiz istikrarlı bir şekilde başarılarını artırarak yoluna devam etmektedir. Düzenli bir şekilde sayılarımızı çıkartıyoruz ve giderek daha nitelikli makaleler yayınlıyoruz. Bu sayımızla birlikte yeni bir dönem daha başlatmış olduk. Bundan böyle dergimizde yayınlanan tüm makaleler, profesyonel bir ekip tarafından İngilizce diline tercüme edilecek ve web sitemizde İngilizce ve Türkçe olarak yer alacak. Bu amaçla kurduğumuz ekip, Prof. Dr. Sibel Velioğlu moderatörlüğünde Özden Kamışlı, Demet Kınay, Hakan Kaleağasıoğlu, Ebru Apaydın, makalelerin İngilizce’ye çevrildikten sonra niteliğini ve Tıp diline uygunluğunu denetleyecekler. Bu özverili çalışmaya gönüllü olmalarından dolayı kendilerine teşekkür ederiz. Koşulsuz desteklerini dergimizden hiç esirgemeyen Abdi İbrahim firmasına da ayrıca teşekkür ediyoruz. Bu çalışmadan amacımız, Thomson Reuters tarafından oluşturulan ISI Web of Science indeksinde görünür olan dergimiz makalelerinin daha geniş kitlelerce okunur olmalarını sağlamak ve bu şekilde kaynak gösterilme olasılığımızı artırmaktır.

The methodology of positive science in medicine, which is our business, and science fields guide us to understand the world and the universe. Teaching the philosophy of science to young people should be our primary task. This education should be provided even in high-school, be prioritized in medical education, and we should view life from this perspective. When planning a thesis, we should first determine the correct method for the study. Method is everything. Principles are important.

Dünyayı ve evreni anlamamızda, bilimde ve ilgili olduğumuz tıp alanında pozitif bilimin metodolojisi bize yol göstermektedir. Gençlere bilim felsefesini öğretebilmek her şeyden önce görevimiz olmalıdır. Lise eğitiminde dahi olması gereken bu eğitim, tıp eğitiminde de öncelikli bir meselemiz olarak kalmalı ve hayata bakışımız bu gözlükle olmalıdır. Tez planlarken, yapılması planlanan çalışmada önce metodu doğru saptamalıyız. Yöntem her şeydir. İlkeler önemlidir.

I wish you all successful and healthy days.

Başarılı ve sağlıklı günler dilerim.

Prof. S Naz Yeni, M.D. Editor-in-Chief

Dr. S. Naz Yeni Baş Editör


Cilt / Volume 23 Sayı / Number 1 Yıl / Year 2017

İÇİNDEKİLER / CONTENTS Dergi Editörü’nden...........................................................................................................................................................................................................................v Yazarlara Bilgi.................................................................................................................................................................................................................................. vii Instructions to Authors.......................................................................................................................................................................................................................x

DERLEME / REVIEW Antiepileptik İlaçların Kemik Yoğunluğuna ve Metabolizmasına Etkileri The Effects of Antiepileptic Drugs on Bone Density and Metabolism AYDIN ÖZEMİR Z, YALÇIN AD....................................................................................................................................................................................................... 1

KLİNİK VE DENEYSEL ÇALIŞMALAR / ORIGINAL ARTICLES AND EXPERIMENTAL STUDIES Odyojenik Epilepsiye Yatkın Wistar Sıçanlarda Superior Kollikulusun Stereolojik Metotla Değerlendirilmesi Assesment of Superior Colliculus With a Stereological Method in Audiogenic Epilepsy-Prone Wistar Rats KELOĞLAN S, TAŞÇI N, KAPLAN S, MARANGOZ C................................................................................................................................................................ 7 Efficacy of Levetiracetam Monotherapy in Childhood Epilepsy Çocukluk Çağı Epilepsilerinde Levetirasetam Monoterapisinin Etkinliği ARSLAN M, GÜNGÖR S, KILIÇ B.................................................................................................................................................................................................13 İntrakraniyal Cerrahi Geçiren Hastalarda Epilepsi: 15 Yıllık Deneyim Epilepsy due to Intracranial Surgery: 15 Years of Experience AKDAĞ G, İLHAN ALGIN D, MUSMUL A, ERDİNÇ OO.........................................................................................................................................................19 Aydın Bölgesi Üniversite Tıp Fakültesi Hastanesi’nde Antiepileptik Kullanımına Bağlı Stevens-Johnson Sendromu Prevalansı Stevens-Johnson Syndrome Prevalence Due To Antiepileptic Drug Therapy At Aydin Province University Medical Faculty Hospital AKYOL A, ÖZKUL A, TOSUN A, ŞENDUR N.............................................................................................................................................................................25

OLGU SUNUMLARI / CASE REPORTS Spinal Muscular Atrophy With Myoclonic Epilepsy Spinal Musküler Atrofi ile Miyoklonik Epilepsi Birlikteliği ÖZKARA B, BUDAK F.....................................................................................................................................................................................................................29 Ekstazi İlişkili Status Epileptikus Status Epilepticus Associated with Ecstasy ÖZ O, ÇETİZ A, TAŞDEMİR S, AKGÜN H, KORKMAZ M,TUNCER SK, YÜCEL M, DEMİRKAYA Ş...............................................................................31 Serebral Tüberküloma Bağlı Nonkonvülzif Status Epileptikusta Lakozamidin Etkisi: Olgu Sunumu Effects of Lacosamide in Cerebral Tuberculoma-Induced Nonconvulsive Status Epilepticus: Case Report AKDAĞ G, İLHAN ALGIN D, ÖZBABALIK ADAPINAR D, ERDİNÇ OO.............................................................................................................................35

EDİTÖRE MEKTUP / LETTER TO THE EDITOR Epilepsia Partialis Continua Associated with Non-Ketotic Hyperglycemia: A Case Report Epilepsi Parsiyalis Kontinua ile İlişkili Non-ketotik Hiperglisemi: Olgu Sunumu YILMAZ A, AKPINAR ÇK, ÇALIK M, KEÇECİ M........................................................................................................................................................................40


Yazarlara Bilgi EPİLEPSİ EPİLEPSİ Dergisi, Türk Epilepsi ile Savaş Derneği’nin yayın organıdır. Epilepsi hastalığı konusunda bilimsel birikime katkısı olan klinik ve deneysel çalışmaları, editöryel yazıları, klinik olgu sunumlarını ve bu konulardaki teknik katkılar ile son gelişmeleri yayınlar. Derleme türü yazılar sadece dergi editöryel kurulu tarafından belirlenmiş konular üzerinde, belirlenmiş yazarlara davetiye gönderilmek suretiyle kabul edilir. Dergi yılda üç sayı yayınlanır (Mart, Temmuz, Kasım). Türkçe ve İngilizce tam metinlere Genel Ağ (Internet) ulaşımı ücretsizdir (www.turkepilepsi.org.tr/jvi.aspx?plng=tur). YAZILARIN TESLİMİ Epilepsi Dergisi online gönderilen yazıları kabul etmektedir. Ancak makalelerin daha geniş kitlelere ulaşabilmesi için İngilizce olması tavsiye edilir. Kullanıcılar yazılarını göndermeden önce derginin internet sitesini (http://www.epilepsidergisi.com) ziyaret ederek bir hesap oluşturmalıdır. İSTENEN DOSYA TÜRLERİ VE MİNİMUM YAZI TESLİM GEREKLİLİKLERİ Elektronik gönderim sistemiyle yazıların tesliminden önce aşağıdaki formatlama özelliklerine göre ayrı ayrı MS Word (.doc) ve Adobe (.pdf ) dosyaları hazırlanmalıdır. Başvuru mektubu ve başlık sayfası olmayan hiçbir yazı kabul edilmeyecektir. 1. Başvuru mektubu: Her türden yazının gönderimi mutlaka bir başvuru mektubunu içermelidir. Başvuru mektubunda yazar(lar) başlık, yazının türü ve yazının gönderim kategorisi ve gönderilen çalışmanın daha önce bir bilimsel bir toplantıda sunulup sunulmadığını belirtmelidir. Bu başvuru mektubu yazı EPİLEPSİ Dergisi tarafından incelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama içermelidir. Ayrıca başvuru mektubunun alt kısmında yazışmadan sorumlu yazarın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri verilmelidir. Başvuru mektubu yazışmadan sorumlu yazar tarafından imzalanmalı, tarayıcıdan geçirilmeli, yazının diğer dosyalarıyla birlikte jpg veya .pdf formatında sunulmalıdır. Başvuru mektubu aşağıdaki gibi düzenlenmelidir: a. Başlık, yazının türü. b. İncelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama. c. Yazışmadan sorumlu yazar(lar)ın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri. d. Yazışmadan sorumlu yazarın imzası. 2. Başlık Sayfası: Gönderilen tüm yazı türleri başlık sayfası dosyasına dahil edilmelidir. Lütfen başlık sayfanızı aşağıdaki unsurları da içeren ayrı bir elektronik dosya şeklinde hazırlayın. a. Yazının başlığı. b. Yazar (Yazarların listesi) lütfen yazarların tam adlarını ve her bir yazar için en fazla iki akademik dereceyi belirtin. Bir kurumda üyelik gibi onursal bağlantıları bu listeye dahil etmeyin. c. Her bir yazarın çalıştığı anabilim dalı veya bölüm, kurum, şehir ve ülke gibi bağlantıları. d. Yazışmalardan sorumlu yazarın (yazarların) tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi gibi iletişim bilgilerini kaydedin. e. Fon tedariki veya başka mali destek hakkında bilgi verilmelidir. f. Çıkar çatışması beyanı: Başlık sayfasının en alt kısmında çıkar çatışması beyanı bulunmalıdır. Lütfen, her bir yazar için ICMJE önerilerine (ICMJE Recommendations) uygun biçimde tüm potansiyel çıkar çatışmaları listesi kaydedilmelidir. Çıkar çatışması yoksa lütfen “Çıkar çatışmaları: Beyan edilmemiştir” ibaresini koyun. 3. Özetler: Özetler sayfasına yazar(lar) sırasıyla özet ve anahtar sözcükler (en az 3 sözcük) yazılmalıdır. Anahtar sözcüklerin Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) standartlarına uygun ve Türkiye Bilim Terimleri’nden (http://www.

bilimterimleri.com) seçilmiş olması gerekmektedir. 4. Ana Metin: Gönderilen her yazı türü için bir ana metin dosyası bulunmalıdır. Bu dosya başlık, özetler sayfası, yazınızın ana metni ve tek bir elektronik dosya haline getirilmiş kaynaklar bölümünü içermelidir. Kaynaklar bölümünden sonra tablolar da ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Ana metnin yapısı yazının türüne göre farklılık gösterir. a. Tablolarla birlikte veya yalnız başına özetler, anahtar sözcükler, ana metin, kaynakları içeren bu birleşik dosya orijinal yazının kimliklerin gizlenmiş olduğu versiyonudur. Yazarların adları, akademik ünvanları, kurumları ve adresleri yazılmaz. Yazının değerlendirme süreci istisna olmak üzere, yazara (yazarlara) ilişkin herhangi bir bilgi içeren yazılar farkına varılır varılmaz rededilecektir. 5. Tablolar: Verileri özetleyen tablolar herhangi bir şablon kullanmaksızın net biçimde formatlandırılmalıdır. Tablolardaki veriler tümüyle metin içinde belirtilmemelidir. a. Tablolar ardışık sırayla numaralandırılmalıdır. b. Metinde her bir tabloya referans verilmiş olunmalıdır. c. Her bir tablonun numarası ve başlığı tablodan önce her sayfanın başına yazılmalıdır. d. Tablolar kaynaklar bölümünden sonra ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Tablolar MS Word (.doc) formatında yüklenmeli ve elektronik dosya buna göre adlandırılmalıdır (Tablolar_xxx_vx.doc). Tablolar pdf, jpeg veya başka bir formatta yüklenmemelidir. e. Tabloları asıl ilgi çekici karşılaştırmalar yatay olarak soldan sağa (standart okuma sırası) olacak şeklinde hazırlayın. Her bir sütun ve yatay sırada sayıları ve uygun görüldüğünde toplam sayıları belirtin. 6. Şekiller: Yazıda şekiller varsa, her yazı türü için her bir Şekil ayrı bir dosya halinde yüklenmelidir. Şekil/görüntülerdeki bilgiler tümüyle tekrar edilmemeli, metinde şekil/görüntüye gönderme yapılmalıdır. a. Teknik gereklilikler i. Şekil alt yazıları kaynaklar bölümünden sonra ayrı bir sayfada belirtilmelidir. ii. Yazı gönderimi sırasında şekillerin hepsi metin dosyasından ayrı bir dosyaya yüklenmeli ve buna göre adlandırılmalıdır (Şekil 1_xxx; Şekil 2_xxx). iii. Şekillerin içine herhangi bir alt yazı veya başlık dahil edilmemelidir. iv. Resimler JPEG, EPS veya TIFF formatında saklanmalıdır. v.

Lütfen fotograflar ve şekilleri en azından 300 nokta/inç çözünürlükte gönderin. TIFF veya EPS formatında gönderilen şekilleri son derece kolay işlemekteyiz.

b. İçeriğe ilişkin gereklilikler i. Verilerin özetlerini gösteren grafikler (örn: pasta grafikleri ortalamaların çubuk grafikleri) yerine, verilerin dağılımını (örn: serpme grafikleri, tek yönlü grafikler, kutu grafikleri) gösteren grafikleri tercih etmekteyiz. Araştırma sonuçları için genellikle pasta grafikleri kullanılmamalıdır. ii. İkişer ikişer eşleşen veriler toplanmışsa (öncesi ve sonrası veya aynı nesnenin 2 farklı ölçümü) verilerin bu içsel eşleşmesini gösteren bir grafik formatını seçin. Bu veriler yine eşleşmeli gösterilmelidir. iii. Arka planda kılavuz çizgiler ve bilgilendirme amaçlı olmayan başka formatlar (örn: fazladan 3-boyutlu formatlar, arka plan gölgelendirme) kullanmaktan kaçının. Veriler 3-boyutlu ifade edilmeye uygun değilse grafikler de 3-boyutlu olmamalıdır. iv. Grafikler içine yatay ve dikey çizgiler çizmeyin. v. Farklı farklı ölçümleri devamlı bir çizgi şeklinde değil tek tek noktalar halinde gösterin.


vi. Uygun yerlerde standart hata yerine (SE), %95 GA güven aralıkları kullanın. vii. Grafiklerde eksenler “0” noktasından başlamalı, başlamıyorsa bu durum eksende boşlukla gösterilmelidir. viii. Olabilirlik oranları bir logaritmik ölçek üzerinde göstermelisiniz. ix. Sağkalım eğrileri risk altındakilerin sayısını x ekseni altında göstermelisiniz. c. Etik gereklilikler i. Fotoğrafın sahibi ve/veya fotografı çekilen hasta onam formunu imzamalıdır. İzin alınmadan başka kaynaklardan şekiller kopyalanmamalıdır. 7. Açıklamalar, izinler ve imzalar a. Çıkar Çatışması Formu: Esas ilgilenilen konuya (hastaların iyilik hali veya araştırmanın geçerliliği) ait mesleki bir karar ikincil bir ilgi kaynağından (örn maddi kazanç) etkilenebildiğinde çıkar çatışması söz konusudur. Finansal ilişkiler kolayca saptanabilir. Ancak kişisel ilişkiler veya rekabetler, akademik yarışmalar veya entelektüel inanışlar nedeniyle de çatışmalar oluşabilmektedir. Çatışma gerçek veya potansiyel olabilir. En güvenli süreç Editöre tam olarak beyan etmekten geçer. Çatışmaları açıklamamak bir Erratum (yazım hatası) hatta yazının geri çekilmesine yol açabilmektedir. EPİLEPSİ Dergisine gönderilen yazıların hepsinde potansiyel veya halen mevcut çıkar çatışmaları olduğu düşünülen tüm ilişkilerin beyan edilmiş olması gerekir. Yazarların hepsinden çıkar çatışmalarını beyan etmeleri istenir. b. Hasta Onam Formu: Hayatta olan tanımlanabilir bir hastaya ait kişisel bilgilerin yayınlanması hasta veya hamisinin açıkça onam vermesini gerektirir. Yazarlardan Kaynaklar menüsündeki Formlar, Şablonlar ve Örnekler sayfasında bulunan standart bir hasta onam formunu kullanmalarını bekleriz. c. Telif Hakkının Nakli Formu: Yazarların tümünden telif hakkının nakli formunu doldurmaları istenir. YAZININ FORMATLANMASI Yazının formatı 2013 Ağustosunda güncellenmiş ICMJE Tıp dergilerinde Bilimsel Çalışmaların Yürütülmesi, Raporlanması, Yayına hazırlanması ve Yayınlanması (ICMJE-Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals) kriterlerine uyumlu olmalıdır. Derginin formatına uymayan yazılar daha fazla gözden geçirilmeden düzelti için yazara iade edilecektir. O halde zaman ve emek kaybından kaçınmak için dergi gönderim kuralları dikkatlice gözden geçirilmelidir. Yazının çatısı WAME kılavuzlarıyla (guidelines of WAME) uyumlu olmalıdır. Genel Format 1. Genel Yazı Stili: o Yazı Microsoft WordTM formatında tek sütun halinde yazılmalıdır. Tıbbi jargonlardan kaçınmak için her çaba gösterilmelidir. 2. Tanıtıcı Bilgilerin Gizlendiği İlk Gözden Geçirme: Yazarların adları ve akademik ünvanlar, kurumlar ve adresler gibi tanımlayıcı bilgiler gizlenir. Yazara (yazarlara) ait herhangi bir bilgi içeren yazılar rededilecektir. 3. İlaçlar: İlaçların jenerik adları kullanılmalıdır. Dozlar ve uygulama yolları belirtilmelidir. Ana metinde bir ilaç, ürün, bilgisayar donanım veya yazılımından söz edildiğinde, ürünün adı, üreticisi, firmanın bulunduğu il ve ülke gibi ürün bilgileri aşağıdaki formata göre parentez içinde belirtilmelidir [“Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, ABD)]” 4. Kısaltmalar: En gerekli olanlar dışında kısaltma kullanılmasını teşvik etmemekteyiz. Yazar için kolaylık olabilmesine rağmen kısaltmalar genellikle okuyucunun yazıyı kolayca anlamasını engeller. Kısaltmaların tümü ilk kez kullanıldığı anda tanımlanmalı (hem özette, hem de ana metinde) ve kısaltmalar tanımlamadan sonra parentezler içinde gösterilmelidir. Yazarlar başlık ve özette kısaltmalar kullanmaktan kaçınmalı, ana metinde de

kullanımları sınırlandırılmalıdır. (http://www.epilepsidergisi.com/ ?p=yazarlarabilgi) 5. Ondalık noktalar veya virgüller: Ondalık sayılar tam sayılardan noktalarla ayrılmalıdır. Yazı boyunca ondalık sayılar için virgül kullanmayınız. 6. Kaynaklar: Kaynaklar metin içinde ilk kez yazıldığı sırayla art arda numaralandırılmalıdır (6 yazardan sonra ve ark. kullanın). Özetleri kaynak göstermekten veya kamu kaynaklarında mevcut olmayan esaslı bilgiler sağlamadıkça “kişisel konuşmadan” alıntı yapmayın. Kaynak göstermeye ilişkin örnekler aşağıda gösterilmiştir: o Makale: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Kitap: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Kitaptan bölüm: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies. In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Kurslar ve konferanslar (yayınlanmamış): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: International Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management. Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Kişisel İletişim: Kişisel iletişimlerin kullanımından kaçınmalıdır. Gerektiğinde, kaynaklar bölümüne o kişinin adı, akademik ünvanı, iletişimin ay ve yılı ilave edilmelidir. Yazıya referans gösterilen kişinin izin mektubu eklenmelidir. YAZI TÜRLERİ VE SPESİFİK FORMATLAMA KILAVUZLARI Makalenin türü, formatlama ve yazının sözcük sayısı dahil kullanılması gereken kılavuzları belirlediğinden yazı gönderiminde ilk adım makalenin türünün tanımlanmasıdır. Araştırma Makalesi: Epilepside temel bilimler ve klinik araştırmalara ait özgün çalışmalar: Bu makaleler randomize kontrollü çalışmalar, gözleme dayalı çalışmaları (kohort, olgu-kontrollü veya kesitsel), tanısal doğruluk çalışmaları, sistematik derlemeleri ve metaanalizleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları, deneysel hayvan çalışmaları veya başka klinik ve deneysel çalışmaları içerebilir. Araştırma makaleleleri aşağıda belirtilen sayfaları, bölümleri ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlanmış dosyaları içermelidir: 1. Özetler Sayfası: Hem İngilizce hem de Türkçe özetlerin olması gerekir. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve aşağıdaki alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Amaçlar, Gereç ve Yöntemler (çalışma tasarımıyla birlikte), Bulgular ve Sonuç (olgu kontrollü çalışma, kesitsel çalışma, kohort çalışması, randomize kontrollü çalışma, tanısal doğruluk çalışmaları, metaanalizler, ve sistematik derleme, hayvan deneyleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları vs). İstatistiksel analize göre bulgularınızın önemini vurgulayın ideal olarak etki büyüklüğü ve başlıca sonuçlar için güven aralıklarını da bulgulara dahil edin. 2. Ana Metin: Ana metin şu alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Giriş, Gereç ve Yöntemler, Bulgular, Tartışma, Teşekkür, Kaynaklar, Tablolar ve Şekil Alt Yazıları. a. Giriş: Üç paragraflı yapı kullanılmalıdır. Çalışma konusuna ilişkin arka plan bilgileri (1. paragraf ), çalışmanın bağlamı ve çıkarımları (2. paragraf ), çalışmanın varsayımları ve hedefleri (3. paragraf ). Arka plan: Ortamı oluşturan ve sizi konuyu araştırmaya sevk eden koşullar veya tarihsel bağlamı tanımlayın. Bağlam: Araştırmanızın niçin önemli olduğunu, potansiyel çıkarımlarının neler olduğunu, ilk paragrafta ortaya atılan konularla ilişkisini, bu spesifik araştırmanın niçin bir sonraki mantıksal adım olduğunu, çalışmanın hedeflerini anlatın ve araştırmanın spesifik amacını veya varsayımını ve birincil sonuç ölçümünüzü açıkça belirtin. b. Gereç ve Yöntemler: Yöntem bölümü özgün araştırma makalelerinin


en önemli bölümlerinden biri olup yeterince detaylandırılmalıdır. Araştırma yöntemi, çalışma örneği, uygulanmış analizler, kullanılan ticari istatistik programları, ölçüm ve değerlendirmelerin ayrıntıları (örn: biyokimyasal test cihazları ve kitlerin markası ve modeli) tümüyle açık ve net biçimde belirtilmelidir. Prospektif çalışmalar için yerel etik komite ve diğer onay veren yetkili kurumların adları da Yöntemler bölümünde verilmelidir. Yöntemler bölümü mantıksal ve ardışık alt başlıklar şeklinde düzenlenmelidir. c. Bulgular: Çalışma popülasyonunun demografik özellikleri ve hipotez testinin ana ve ikincil bulguları da kaydedilmelidir. Bu bölümde bulguları yorumlamaktan ve literatür bulgularını tartışmaktan kaçınılmalıdır. Analizlerde edinilmiş olabildiğince çok veriyi bir bütün olarak mümkünse grafikler halinde sunun. Testlerde kullanılan istatistikler temelinde bulguların önemini vurgulayın. Bunun için ideal olarak her bir sonuç için etkinin büyüklüğü ve ilişkili %95 güven aralıklarından yararlanın. d. Tartışma: Çalışmanın birincil ve ikincil sonuçları kısaca sunulmalı, literatürdeki benzer bulgularla karşılaştırılmalıdır. Bu bölümde yoğun arka plan bilgileri vermektem kaçınılmalıdır. Yalnızca sonuçlarınızın yorumlanmasıyla doğrudan ilişkili yayınlanmış makaleleri göz önünde bulundurun ve bunları çalışma bağlamına dahil edin. İstatistiksel anlamı klinik önemden fazla vurgulamayın. Bulgularınızı araştırmanızda açıkça incelemediğiniz toplumlar ve koşullara uyarlamayın. Yöntemler ve Bulgular bölümlerinde formel bir maliyet-etkililik analizi sunmadıysanız maliyet ve ekonomik yarar konularında iddialarda bulunmayın. Bir sonraki aşamanın ne olduğunu spesifik olarak belirtmeden. “Daha fazla araştırma gereklidir” önerisinde bulunmayın. İsterseniz “Geriye baktığımızda …” ile başlayan bir paragraf ilave edip içtenlikle çalışmayı tekrarlama fırsatı verilseydi neleri farklı yapmak isterdiniz konusunu tartışarak başkalarının da deneyimlerinizden bir şeyler öğrenebilmesini sağlayabilirsiniz. e. Limitasyonlar: Çalışmanın limitasyonları tartışma sonunda ayrı bir paragraf içinde “Limitasyonlar” altbaşlığı altında belirtilmelidir. Sonuçlarınızın içsel ve dışsal geçerliliğini tehdit eden etmenler de dahil olmak üzere çalışmanızın limitasyonlarını açıkça tartışın. Mümkünse her bir yanlılığın boyut ve yönünü ve sonuçların yorumlanmasını nasıl etkileyebildiğini inceleyin. f. Sonuç: Çalışmanın bulguları ışığında net bir sonuca varılmalıdır. Çalışma sonuçlarının güncel klinik uygulamalar üzerine potansiyel etkileri tek bir cümleyle belirtilmelidir. Çalışmanın sonuçlarıyla desteklenmeyen çıkarımlarda bulunmaktan kaçınılmalıdır. g. Teşekkür: h. Kaynaklar: Kaynaklar ayrı bir sayfada belirtilmelidir. i. Şekil Alt yazıları: Şekil alt yazıları ayrı bir sayfada ana metin içinde belirtilmeli ve bu sayfa ana metin dosyasının sonuna konmalıdır. j. Tablolar: Ana metin dosyasının sonuna ayrı sayfalar veya ayrı bir dosya şeklinde konmalıdır. k. Şekiller: Ana metin dosyasının içine konmamalı ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlandığı gibi ayrı dosyalar halinde yüklenmelidir. l. Etik ve İnceleme Kurulunun Onayı: Yazınız orijinal araştırma ise bir kurumsal inceleme veya etik kurul tarafından onaylandığı veya muaf tutulduğunu doğrulamanız istenecektir. EPİLEPSİ Dergisi onaylanmamış veya muaf tutulmamış yazılara daha fazla dikkate almayacaktır. (Yalnızca daha önce IRB (bağımsız etik kurul) onay veya muafiyeti bulunan üçüncü tarafların anonim veri tabanlarının analizleri bu kapsamın dışındadır.) Olgu Raporları: Nöroloji/epilepsi pratiğinde nadiren rastlanılan ve eğitsel değeri olan klinik olgular veya komplikasyonların kısa anlatımlarıdır. Mevcut literatürde daha önce belgelenmemiş klinik durumları, klinik belirtileri veya komplikasyonları, bilinen tedavi rejimlerinin raporlanmamış yan veya advers etkileri konusunda ileri araştırmayı tetikleyebilen bilimsel bulgular göz

önünde bulundurulacaktır. Olgu raporlarının özetleri 150 sözcüğü geçmemeli, ayrı bir sayfaya yazılmalı ve yapılandırılmamalıdır. Olgu serilerinin ana metni aşağıdaki alt başlıklar altında yapılandırılmalıdır: Giriş, Olgu Sunumları, Tartışma ve Kaynaklar. Kısa Rapor: İlk elde edilen veriler, bulgular veya ileri araştırmaların gerekliliğini gösteren küçük çaplı çalışmaların orijinal raporları. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve araştırma makalesi şeklinde yapılandırılmalıdır. Limitasyonları, en fazla 6 yazar, 4000 sözcük (kaynaklar, tablolar ve şekil alt yazıları dahil) 15 kaynak, 4 tablo ve/ veya şekli içerir. Bu kısıtlamalardan başka, araştırma makalelerin tüm formatları, onay, etik ve yazım kılavuzları kısa raporlar için de geçerlidir. Derleme Makalesi: Derleme türündeki makaleler, sadece derginin editörleri tarafından belirlenen konularda belirlenen yazar(lar) davet edilmek suretiyle kabul edilmektedir. Derleme, güncel epilepsi uygulamasına ilişkin ulusal ve uluslararası literatürü gözden geçiren kapsamlı makalelerdir. Diğer yazarlar derleme makalelerini göndermeden önce editörle iletişime geçmelidir. Derleme makalesi en fazla 2 yazarlı olmalı, kaynaklar, tablolar ve şekil altyazıları dahil 4000 sözcüğü geçmemelidir. Kaynakların sayısı sınırlandırılmamıştır. Editöre Mektup: EPİLEPSİ Dergisi veya başka dergilerde yayınlanmış makalelere ilişkin düşünceler, yorumlar ve önerileri içerir. Mektuplar en fazla 1.000 sözcük içermelidir. Bu tek yazarlı yazılar için en fazla 5 kaynağın referans gösterilmesine izin verilir. Özet yazılması gerekmemektedir. YAZAR KATKI VE İNSAN VE HAYVAN HAKLARI BİLDİRİMİ Bilimsel katkı ve sorumluluklar, ilgili herhangi bir finansal ya da çıkar çatışması varsa belirtilmelidir. Sorumlu yazar, çalışmanın ve yayının hazırlanmasına katkıda bulunan yazarların adlarını içeren formu imzaladıktan sonra yayıncıya göndermelidir. İnsan deneyleri rapor edilirken, yazarlar prosedürlerin 1975 Helsinki Deklerasyonu-2000, 2008 yılında revize edilen- uyarınca insan deneylerinden (kurumsal ve ulusal) sorumlu etik standartlara uygun olarak olup olmadığı belirtmelidir. Hayvanlar üzerindeki deneyler rapor edilirken, yazarlar laboratuvar hayvanlarının bakımı ve kullanımı için kurumsal ve ulusal rehberi uygulayıp uygulamadığını belirtmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Yazar Katkı ile İnsan ve Hayvan Hakları Bildirimi Formu) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. BİLGİLENDİRİLMİŞ ONAM BİLDİRİMİ Bilimsel amaç için gerekli olmadığı sürece, yazılı açıklamalarda, fotoğraflarda ve soy ağacında hastaların isimleri, baş harfleri veya hastane numaralarını içeren tanıtıcı bilgiler yayınlanmamalıdır ve hasta (ailesi ya da vasisi) yayınlanması için yazılı bilgilendirilmiş onam vermelidir. Bu amaç için bilgilendirilmiş onam, tanımlanabilir bir hastaya yayınlanacak makalenin gösterilmesini gerektirir. Yazarlar, yazıma destek sağlayan kişileri belirtmeli ve bu destek için fon kaynağını açıklamalıdır. Tanıtıcı detaylar eğer gerekli değil ise göz ardı edilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz ve hasta veya yakınına formu imzalamalarını rica ettiğiniz formun (Bilgilendirilmiş Onam Bildirimi Formu) çıktısını alın, faks ile veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. TELİF HAKLARI VE ÇIKAR ÇATIŞMASI BİLDİRİMİ Yazarlar makalede bahsedilen materyal ile ilgili herhangi bir finansal kuruluş ile herhangi bir çıkar çatışması olmadığını belirtmelidir. Kabul edilen makaleler için, tüm yazarlar tarafından imzalanmış telif hakkı formu gönderilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Telif Hakkı Devir Formu ve Çıkar Çatışması) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. YAYIN ÜCRETİ EPİLEPSİ erişme açık bir dergidir. Online olarak derginin web sayfasından yazılara ücretsiz olarak ulaşılmaktadır. Yayınlanan sunumlar için yazarlardan herhangi bir ücret talep edilmez.


Instructions to Authors EPILEPSI EPILEPSI is an official publication of the Turkish Epilepsy Society. It is a peer-reviewed periodical that considers for publication clinical and experimental studies, case reports, technical contributions, and letters to the editor. Published three times a year (March, July, and November). Free full-text articles in Turkish and English are available at www. turkepilepsi.org.tr/jvi.aspx?plng=eng. SUBMITTING MANUSCRIPTS EPİLEPSİ accepts online manuscript submission. Users should visit journal’s web site and create an account before submitting their manuscripts. REQUIRED FILETYPES AND MINIMUM SUBMISSION REQUIREMENTS Before submission via electronic submission system, a number of separate MS Word (.doc) and Adobe (.pdf ) files should be prepared with the following formatting properties. No submissions will be accepted without a Cover Letter and a Title Page. 1. Cover Letter: A cover letter file should be included in all types of manuscript submissions. On the cover letter, the author(s) should present the title, manuscript type and manuscript category of the submission, and whether the submitted work had previously been presented in a scientific meeting. The cover letter should contain a statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration by EPILEPSI Journal. In addition, the full name of the corresponding author and his/her contact information including the address, phone number and e-mail address should be provided at the bottom of the cover letter. The cover letter should be signed by corresponding author, scanned and submitted in .jpg or .pdf format with other manuscript files. The order of a cover letter should be as follows: a. Title, manuscript type. b. Statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration. c. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. d. Signature of the corresponding author. 2. Title Page: A title page file should be included in all types of manuscript submissions. Please prepare your title page as a separate electronic file, including the following elements: a. Title of the manuscript b. Author(s) list, please list their full names and up to 2 academic degrees per author; do not include honorary affiliations, such as fellow status in an organization. c. Affiliation(s) of each author, including department or division, institution, city, country. d. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. e. Funding or other financial support should be acknowledged. f. Conflict of interest statement: A conflict of interest statement should be provided in bottom of the title page. Please list of all potential conflicts of interest for each author, in accordance with ICMJE recommendations. In case of no conflicts of interests, please provide a statement such as: "Conflicts of Interest: None declared". 3. Abstracts: On the abstracts page, the author(s) should present abstract and keywords (at least three) in this order. Turkish and English keywords should be chosen from Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) and Türkiye Bilimler Terimleri (http://www.bilimterimleri.com). 4. Main Text: A main text file should be included in all types of manuscript submissions. This file should include title, abstracts page, main text of your manuscript, and the references section

combined into a single electronic file. Tables can be included in this file as separate pages after References section, or may be uploaded separately as you prefer. Structure of the main text differs between manuscripts types. a. This combined file with the sections of abstracts, keywords, main text, references with/without tables should be a blinded version of the original manuscript. The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Apart from the stage of the manuscript evaluation process, manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected as soon as it is noticed. 5. Tables: Tables summarizing the data should be clearly formatted without using any templates. Data presented in the tables should not be included in its entirety in the text. a. Tables must be numbered consecutively. b. Each table must be referred to in the text. c. Number and title of each table should be written at the top of each page before the table. d. Tables can be included in main text file as separate pages after references section, or may be uploaded separately as you prefer. If you prefer a separate file, tables should be uploaded in MS Word (.doc) format and the electronic file should be named accordingly (Tables_xxx_vx.doc). Tables should not be uploaded as pdf, jpeg or else. e. Arrange tables so that the primary comparisons of interest are horizontal, left-to-right (the standard reading order). Provide the N for each column or row and marginal totals where appropriate. 6. Figures: If the manuscript includes figures then each figure should be uploaded as a separate file in all types of manuscript submissions. The information contained in the figure/image should not be repeated in its entirety, however reference to the figure/image must be referred in the text. a. Technical requirements i. Figure legends should appear on a separate page after the references section. ii. During submission, all figures must be uploaded in a separate file from the text file and should be named accordingly (Figure1_xxx; Figure2_xxx). iii. No legends or titles should be included in the figures. iv. Pictures should be saved in JPEG, EPS or TIFF format. v. Please submit photographs and figures with a resolution of at least 300 dots per inch. Figures are easiest for us to process if submitted in TIFF or EPS format. b. Content requirements i. We prefer graphics that show the distribution of data (eg, scatterplots, 1-way plots, box plots) to those showing summaries of data (eg, pie charts, bar graphs of means). Pie charts generally should not be used for research results. ii. If the data collected are paired (eg, pre and post, or 2 different measures on the same subject), then choose a graphical format that conveys the inherent pairing of the data. iii. Avoid background gridlines and other formatting that do not convey information (eg, superfluous use of 3-dimensional formatting, background shadings). Graphs should not be 3-D unless the data are. iv. Omit internal horizontal and vertical rules. v. If measurements are discrete, display as discrete points rather than a continuous line. vi. 95% CIs should be provided whenever appropriate (rather than SE)


vii. For graphs, axes should begin at zero; if they do not, a break should be shown in the axis. viii. Odds ratios should be displayed on a logarithmic scale. ix. Survival curves should include number at risk below x axis c. Ethical requirements i. The owner and/or subject of the photograph must sign the patient consent form. ii. Figures should not be reproduced from other sources without permission 7. Statements, permissions, and signatures: a. Conflict of Interest Form: A conflict of interest exists when professional judgment concerning a primary interest (such as patients’ welfare or validity of research) may be influenced by a secondary interest (such as financial gain). Financial relationships are easily identifiable, but conflicts can also occur because of personal relationships or rivalries, academic competition, or intellectual beliefs. A conflict can be actual or potential, and full disclosure to The Editor is the safest course. Failure to disclose conflicts might lead to publication of an Erratum or even to retraction. All submissions to EPİLEPSİ must include disclosure of all relationships that could be viewed as presenting a potential or actual conflict of interest. All authors are required to provide a conflict of interest statement and should complete a standard form. b. Patient Consent Form: Publication of any personal information about an identifiable living patient requires the explicit consent of the patient or guardian. We expect authors to use a standard patient consent form. c. Copyright Transfer Form: All authors are required to provide a copyright transfer from with complete a standard form. MANUSCRIPT FORMATTING Manuscript format must be in accordance with the ICMJERecommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals(updated in August 2013). Papers that do not comply with the format of the Journal will be returned to the author for correction without further review. Therefore, to avoid loss of time and work, authors must carefully review the submission rules. Manuscript structure should be complient with the guidelines of WAME. General Format 1. General Style: o The manuscript should be typed in a Microsoft Word™ file, singlecolumn format, Every effort should be made to avoid medical jargon. 2. For the Blind Initial Review: The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected. 3. Drugs: Generic names for drugs should be used. Doses and routes for the drugs should be stated. When a drug, product, hardware, or software mentioned within the main text product information, including the name of the product, producer of the product, city of the company and the country of the company should be provided in parenthesis in the following format: “Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, USA)” 4. Abbreviations: We discourage the use of any but the most necessary of abbreviations. They may be a convenience for an author but are generally an impediment to easy comprehension for the reader. All abbreviations in the text must be defined the first time they are used (both in the abstract and the main text), and the abbreviations should be displayed in parentheses after the definition. Authors should avoid abbreviations in the title and abstract and limit their use in the main text. (http://www.epilepsijournal.com/?p=Instruction_to_ Authors) 5. Decimal points or commas: Decimal numbers should be separated from the integers with points. Commas should not be used in decimals throughout the manuscript. 6. References: References should be numbered consecutively in the order in which they are first mentioned in the text (6 authors then "et

al"). Avoid referencing abstracts, or citing a "personal communication" unless it provides essential information not available from a public source. Examples of Referencing are as follows: o Article: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Book: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Book Chapter: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies. In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Courses and Lectures (unpublished): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: National Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management. Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Personal Communication: Use of personal communications should be avoided. If necessary, the person's name, academic title, and the month and year of the communication should be included in the reference. A letter of permission from the person referred to should accompany the manuscript. o Please check Resources for Authors page for more information. MANUSCRIPT TYPES AND SPECIFIC FORMATTING GUIDELINES Identification of article type is the first step of manuscript submission because article type dictates the guidelines that should be used, including formatting and word limits of the manuscript. The main categories are outlined below: Research Article: Original studies of basic or clinical investigations in epilepsy. These articles can include randomized controlled trials, observational (cohort, case-control or cross-sectional) studies, destructive studies, diagnostic accuracy studies, systematic reviews and meta-analyses, nonrandomized behavioral and public health intervention trials, experimental animal trials, or any other clinical or experimental studies. Submission of research articles should include below mentioned pages, sections and files as defined above in required filetypes section: 1. Abstracts Page: Both English and Turkish (if relevant) abstracts are required. Abstracts should not exceed 250 words and should be structured with the following subheadings: Objectives, Material and Methods (with design), Results, and Conclusion (case control study, cross sectional study, cohort study, randomized controlled trial, diagnostic accuracy study, meta-analysis and systemic review, animal experimentation, non-randomized study in behavioral sciences and public health, etc.). In your results emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally including the size of effect and its confidence intervals for the principal outcomes. 2. Main Text: The main text should be structured with the following subheadings: Introduction, Material and Methods, Results, Discussion, Acknowledgments, References, Tables, and Figure Legends. a. Introduction: A three-paragraph structure should be used. Background information on study subject (1st paragraph), context and the implications of the study (2nd paragraph) and the hypotheses and the goals of the study (3rd paragraph). Background: Describe the circumstances or historical context that set the stage and led you to investigate the issue. Context: Describe why your investigation is consequential. What are its potential implications? How does it relate to issues raised in the first paragraph? Why is this specific investigation the next logical step? Goals of the study: Clearly state the specific research objective or hypothesis and your primary outcome measure. b. Material and Methods: The method section, is one of the most important sections in original research articles, and should contain sufficient detail. The investigation method, study sample, analyses performed, commercial statistical programs used, details of


measurement and evaluation (e.g.: make and model of biochemical test devices and kits) should all be clearly stated. The names of local ethics committee or other approving bodies should be provided in Methods section for prospective studies. The Methods section should be organized with logical and sequential subheadings. c. Results: The demographic properties of the study population, the main and secondary results of the hypothesis testing must be provided. Commenting on the results and discussing the literature findings should be avoided in this section. Present as much data as possible at the level of the unit of analysis, graphically if possible. Emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally using size of effect and associated confidence intervals for each outcome. d. Discussion: The main and secondary results of the study should briefly presented and compared with similar findings in the literature. Providing intensive background information should be avoided in this section. Consider only those published articles directly relevant to interpreting your results and placing them in context. Do not stress statistical significance over clinical importance. Avoid extrapolation to populations or conditions that you have not explicitly studied in your investigation. Avoid claims about cost or economic benefit unless a formal cost-effectiveness analysis was presented in the Methods and Results sections. Do not suggest "more research is needed" without stating what the specific next step is. Optionally, you may include a paragraph "In retrospect, . . ." to candidly discuss what you would do differently if given the opportunity to repeat the study, so others can learn from your experience. e. Limitations: The limitations of the study should be mentioned in a separate paragraph subtitled as the "Limitations" in the end of the discussion. Explicitly discuss the limitations of your study, including threats to the internal and external validity of your results. When possible, examine the magnitude and direction of each bias and how it might affect the interpretation of results. f. Conclusion: A clear conclusion should be made in the light of the results of the study. The potential effects of the results of the study on the current clinical applications should be stated in a single sentence. Inferences that are not supported by the study results should be avoided. g. Acknowledgments: h. References: References section should be in a separate page. i. Figure Legends: Figure legends should be included in the main text in a separate page and this page should be the at the end of the main text file. j. Tables: At the end of the main text file as separate pages or as a separate file. k. Figures: Should not be included in the main text file and should be uploaded as separate files as with the properties describes above in required filetypes section: l. Ethics or Review Board Approval: If your manuscript involves original research, you will be asked to verify approval or exemption by an institutional review or ethics board. EPİLEPSİ Journal will be unable to further consider manuscripts without approval or formal exemption. (The only exceptions are for analyses of third party anonymized databases which already have pre-existing IRB approval or exemption.) Case Reports: Brief descriptions of clinical cases or the complications that are seldom encountered in neurology/epilepsy practice and have an educational value. Consideration will be given to articles presenting clinical conditions, clinical manifestations or complications previously undocumented in the existing literature and unreported side of adverse effects of the known treatment regimens or scientific findings that may trigger further research on the topic. Abstracts of case reports should mainly include information about the case, should not exceed 150 words, must be on a separate page and should be unstructured. The main text of Case Series should be structured with the following subheadings: Introduction,

Case Presentations, Discussion and References. Brief Report: Original reports of preliminary data and findings or studies with small numbers demonstrating the need for further investigation. Abstracts should not exceed 250 words and structured as research articles. Limitations include: maximum 6 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends), 15 references, 4 tables and/or figures. Besides these constraints, all the formatting, approval, ethics and writing guidelines of research articles also applies to brief reports. Review Article: The editors may invite authors to comment on specific topics related to the study of epilepsy. Other authors should contact the editor prior to submission of review articles. Maximum 2 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends). There is no limit to the number of references. Letter to the Editor: Opinions, comments and suggestions made concerning articles published in EPİLEPSİ Journal or other journals. Letters should contain a maximum of 1,000 words and 5 references are allowed for these single author submissions. No abstract is required. AUTHOR CONTRIBUTION & STATEMENT OF HUMAN AND ANIMAL RIGHTS Scientific contribution and responsibilities, any financial or other conflict of interest should be mentioned. Corresponding author should include the names of the authors who contributed to the preparation of the study and the manuscript and send to publisher after signing the form. When reporting experiments on human subjects, authors should indicate whether the procedures followed were in accordance with the ethical standards of the responsible committee on human experimentation (institutional and national) and with the Helsinki Declaration of 1975, as revised in 2000 and 2008. When reporting experiments on animals, authors should be asked to indicate whether the institutional and national guide for the care and use of laboratory animals was followed. Please print out the form (Author Contribution & Statement of Human and Animal Rights Form) fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. STATEMENT OF INFORMED CONSENT Patients have a right to privacy that should not be infringed without informed consent. Identifying information, including patients' names, initials, or hospital numbers, should not be published in written descriptions, photographs, and pedigrees unless the information is essential for scientific purposes and the patient (or parent or guardian) gives written informed consent for publication. Informed consent for this purpose requires that a patient who is identifiable be shown the manuscript to be published. Authors should identify Individuals who provide writing assistance and disclose the funding source for this assistance. Identifying details should be omitted if they are not essential. Please print out the form (Statement of Informed Consent Form), fill in the details about the article, ask the patient or next of kin to sign the form, and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. COPYRIGHT & STATEMENT OF CONFLICT OF INTEREST Authors should also state that there is no conflict of interest with any financial organization regarding the material discussed in the manuscript. Transfer of copyright form which is signed by all authors must be sent for accepted manuscripts. Please print out the form (Conflict of Interest & Transfer of copyright form), fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. PUBLISHING FEE EPİLEPSİ is an open access journal. Manuscripts can be reached from the web page of journal without any fees. No additional fee is required from the authors for accepted manuscripts.


Epilepsi 2017;23(1):1-6

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.93723

DERLEME / REVIEW

Antiepileptik İlaçların Kemik Yoğunluğuna ve Metabolizmasına Etkileri The Effects of Antiepileptic Drugs on Bone Density and Metabolism Dr. Zeynep AYDIN ÖZEMİR

Zeynep AYDIN ÖZEMİR, Ayşe Destînâ YALÇIN

Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İstanbul

Özet Epilepsi ve epilepsi tedavisine yönelik ilaçların kemik mineralizasyonunu ve kalsiyum metabolizmasına etki ettiğine dair kanıtlar giderek artmaktadır. Klasik (fenobarbital, karbamazepin, VPA vs) ve bazı yeni antiepileptik ilaçlar (okskarbazepin, gabapentin) ile belirgin kemik mineral yoğunluğunda azalma birçok çalışmada gösterilmiştir. Kalsiyum metabolizmasındaki anormalilerin bazı antiepileptiklerin sitokrom P450 enzim sistemini indükleyici etkileri ve böylece D vitamini düzeylerini azaltmaları ile ortaya çıktığı düşünülmektedir. Ancak VPA gibi bu sistemi baskılayan veya bu sisteme etki etmeyen antiepileptiklerin vitamin D metabolizmasına nasıl etki ettikleri bilinmemektedir. Bu yazıda, klasik ve yeni antiepileptik ilaçların kemik sağlığı ve kalsiyum metabolizmasına etkileri gözden geçirildi. Anahtar sözcükler: Antiepileptik ilaçlar; kalsiyum metabolizması; kemik mineral yoğunluğunda azalma.

Summary Proof that epilepsy and antiepileptic drugs affect bone mineral metabolism has increased. It has been demonstrated in many studies that both classic (e.g., phenobarbital, carbamazepine, valproate) and new antiepileptic drugs (e.g., oxcarbamazepine, gabapentin) decrease bone metabolism. Abnormalities in calcium metabolism often occur as result of inducing the cytochrome p450 enzyme system, and thus decreasing vitamin D level. However, the reason some antiepileptic drugs that suppress (e.g., valproate) or have no effect on this system also affect vitamin D metabolism is not known. In this article, the effect of classic and new antiepileptic drugs on bone health and calcium metabolism is reviewed. Keywords: Antiepileptic drugs; calcium metabolism; decrease in bone mineral density.

Giriş Epilepsi çoğunlukla çocukluk, adölesan ve genç erişkinlik çağlarında başlayan uzun yıllar devam edebilen kronik bir hastalıktır. Birçok hastanın uzun süre ve bazen ömür boyu antiepileptik ilaç (AEİ) kullanması gerekmektedir. Antiepileptik ilaç kullanan hastalarda diğer yan etkilerin yanı sıra uzun vadeli kullanımda osteopeni ve osteoporoz riski, dolayısıyla kemiklerde kırık gelişme riski artmıştır.[1,2] Antiepileptik ilaç kullanan epilepsi hastalarında kemiklerde artmış kırık oranının AEİ’lerin yan etkilerine bağlı olabilmesinin yanı sıra nöbetlerle de ilişkili olduğu düşünülmektedir.[3]

© 2017 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2017 Turkish Epilepsy Society

Osteoporoz ile ilişkili kırıklar sıklıkla post-menapozal kadınlarda ve yaşlı erkeklerde görülür. Yaşamları boyunca osteoporoza bağlı kırık geçirme olasılıkları erkelerde %20–30, kadınlarda %40–56 oranındadır.[4] Bunun yanı sıra çocukluk çağı kemik mineralizasyonu için kritik bir dönemdir. Yüksek mineralizasyon dönemlerinde çocuklar osteoporoza ve kemik kırıklarına eğilimlidir.[5] Epileptik çocuklarda AEİ’lerin lomber vertebrada, trokanterde, femur boynunda ve total kemik yoğunluğunda azalma yaptığı, 25(OH)2 D vitamini düzeyini düşürdüğü ve serum alkalen fosfataz düzeyinde artış yaptığı gösterilmiştir.[6] Antiepileptik ilaçlar dışında glukokortikoidler, aromataz in-

Geliş (Submitted) : 26.07.2016 Kabul (Accepted) : 17.10.2016 İletişim (Correspondence): Dr. Zeynep AYDIN ÖZEMİR e-posta (e-mail): drzeynepaydin@yahoo.com

1


Epilepsi 2017;23(1):1-6

hibitörleri ve anti-androjen ilaçların da osteoporoz ile ilişkisi vardır, AEİ’lerle birlikte bu tedavilerin kullanımı varsa kemik yoğunluğunda azalma riski artacaktır.[4] Yapılan çalışmalarda AEİ’lerin kemik yoğunluğu üzerine yan etkileri konusunda nörologların farkındalığının düşük (%28) olduğu saptanmıştır. Az sayıda pediatrik nöroloğun (%9) ve erişkin nöroloğunun (%7) AEİ’lerle birlikte profilaktik olarak kalsiyum ve D vitamini reçete ettiği bildirilmiştir.[7] Antiepileptik ilaçların kemik yoğunluğu üzerine negatif etkileri karmaşıktır ve mekanizması henüz tam olarak anlaşılmamıştır. Hem enzim indükleyen hem de indüklemeyen AEİ’ler kemik metabozlizmasında anomalilere yol açabilirler. [8–11] Altta yatan mekanizma olarak; sitokrom P450 enzim aktivitesi indüksiyonu, artmış vitamin D metabolizması[12] artmış kemik turnoverı,[13] osteokalsinin inhibisyonu[14] ve azalmış bağırsak kalsiyum transportunun[15] sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu yazıda, AEİ’lerin kemik dansitesi üzerine etkileri, mekanizması ve alınabilecek önlemler gözden geçirildi.

Epidemiyoloji Antiepileptik ilaç kullanan erişkin epilepsi hastalarının yarısından fazlasında vertebra veya femur boynunda kemik yoğunluğunda azalma olduğu gösterilmiştir.[16] Bu hastalarda osteopeni için; 1.3–3.8, osteoporoz için; 1.7–3.8, kırık için 1.7–6.1 kat artmış rölatif risk oranları saptanmıştır.[17] Epilepsi hastalığı olan çocuklarda da sağlıklı kontrollere göre kemik mineral yoğunluğunda azalma çalışmalarla gösterilmiştir[18,19] ve raşitizm görülme sıklığı %6-13 arasında değişmektedir.[20,21]

Epilepsi Hastalarında Kemik Mineral Yoğunluğunda Bozulma İçin Risk Faktörleri Genel popülasyon için tanımlanmış başlıca risk faktörleri; malnütrisyon, güneşe az maruziyet, azalmış fiziksel aktivite, kemik metabolizmasını etkileyen hastalıkların ve ilaç kullanımının varlığı, ilerleyen yaş ve kadınlarda menopoz dönemidir. Bu risk faktörleri epilepsi hastaları için de geçerli olmakla birlikte, nöbetlere ve bazı AEİ’lerin dengeyi, dikkati bozucu yan etkilerine bağlı olarak düşme riskinin fazlalığı, AEİ’lerin kemik sağlığına direk etkileri epilepsiye veya AEİ tedavisine özgü ilave risk faktörleridir.

Kemik Kırıkları ve Epilepsi Antiepileptik ilaçların osteoporoz riskine etkilerini araştıran birçok çalışmanın metodolojik olarak kısıtlılıkları vardır, bu nedenle bir kanıya varılması zordur.[22]

2

Bundan dolayı epilepsi hastalarında kırık riski tam olarak bilinmemekle birlikte genel popülasyona göre iki–altı kat artmıştır,[23] bu artış özellikle vertebra gövdelerinde ve femur boynundadır.[24] Epilepsi hastalarında nöbete bağlı düşme riski artmış olduğu gibi antiepileptik ilaçların sedasyon, ataksi, çift görme gibi yan etkilerine veya epileptik sendromun nörolojik bulgularına bağlı olarak düşme riski ve dolayısıyla kırık riski artmıştır.[25] Direk nöbet aktivitesine bağlı kırıkların oranı yaklaşık %35’dir.[25] Nöbet tipi de kırık riskini etkilemektedir, tonik-klonik nöbetleri olan hastalarda diğer tip nöbetleri olanlara göre daha fazla kırık riski vardır.[26] Buna ilaveten kırıklar ile antiepileptik tedavi süresi arasında ilişki vardır ve AEİ’ye maruziyet süresi uzadıkça kırık riski de artmaktadır.[27]

Antiepileptik İlaçlar ve Kemik Mineral Yoğunluğu İlişkisi Antiepileptik ilaç ilişkili kemik yoğunluğunda azalma her iki cinsiyeti ve tüm yaş gruplarını etkilemektedirler. Kemiğin büyüme ve mineralizasyonunda önemli dönem olan çocukluk ve adölesan çağında kemik metabolizmasındaki değişiklikler erken yaşlarda kemik yoğunluğunda azalmaya yol açabilir.[28] Ayrıca AEİ’ler yaş ile ilişkili kemik kaybını tetikleyebilir.[28] Sitokrom P450 enzim indükleyelenler fenitoin (PHT), fenobarbital (PB), primidon (PRM), karbamazepin (CBZ), okskarbazepin (OXC) başta olmak üzere birçok AEİ kemik yoğunluğu azalması ile ilişkilidir. Özellikle PHT kemik metabolizmasına en çok etki eden AEİ’dir.[29] Karbamazepin bunlar içerisinde en az kemik metabolizmasını etkileyendir. Bu AEİ’ler D vitamini metabolizmasından sorumlu enzimleri artırarak 25(OH)2 D vitamininin inaktif metabolitlerine dönüşmesine yol açarlar.[30] 1.25 (OH)2 D vitamini düzeyinde azalma kalsiyum emilimini azaltmaktadır. Böylece sekonder hiperparatiroidi, artmış kemik rezorpsiyonu ve kemik kaybı gelişmektedir.[30] Bununla birlikte sitokrom P450’yi inhibe eden valproat (VPA) ile artmış serum kalsiyum konsantrasyonu, azalmış D vitamini metabolitleri arasındaki ilişki AEİ’lerin sitokrom P450 sistemi indüksüyonu dışında başka mekanizmaların da olduğunu düşündürmektedir (Şekil 1).[31–33] Antiepileptik ilaçların D vitamini üzerinden olmayan kemik yoğunluğuna etkilerinde olası mekanizmalar; kalsiyumun bağırsaktan emiliminde azalma (PHT), paratiroid hormona direnç (CBZ), kalsitonin eksikliği (PHT, PRM), vitamin K metabolizması ile etkileşim (PHT) ve kemik hücre fonksiyonlarına direk etki (PHT, CBZ, VPA) olduğu düşünülmektedir.[34] Ayrıca AEİ’lerin, hormonal değişiklik, homosistein seviyesinde artış, büyüme faktörlerinde azalma gibi indirek etkileri de kemik yoğunluğuna etkilerini oluşturmaktadır.[35]


Antiepileptik İlaçların Kemik Yoğunluğuna ve Metabolizmasına Etkileri

DXA Results Summary: Region

L1 L2 L3 L4 Total

Area (cm2) 11.47 13.53 16.05 15.56 57.61

BMC BMD (g) (g/cm2) 9.67 0.843 11.81 0.873 13.89 0.865 14.11 0.852 49.47 0.859

DXA Results Summary: Tscore -0.7 -1.4 -2.0 -2.4 -1.7

PR (%) 91 85 80 76 82

Zscore -0.6 -1.2 -1.8 -2.2 -1.5

AM (%) 93 87 82 78 84

Neck Troch Inter

Area (cm2) 5.57 8.47 14.71

BMC BMD (g) (g/cm2) 3.81 0.684 4.82 0.569 11.14 0.757

Total Ward’s

28.75 1.06

19.76 0.58

Region

Total

0.687 0.547

Tscore -15 -13 -22

PR (%) 81 81 69

Zscore -1.5 -1.3 -2.1

AM (%) 81 81 70

-21 -1.6

73 75

-2.1 -1.6

73 75

Total

1.4

1.4

1.2

1.2

BMD

BMD

1.0 0.8

0.8

0.6

Physician’s Comment:

0.4 0.2

1.0

20 25 30 35 40 45 50 55 60 55

70 75 80 85

Age

Physician’s Comment:

0.6

0.4

20 25 30 35 40 45 50 55 60 55

70 75 80 85

Age

Şekil 1. Epilepsi polikliniğinden izlenen, 20 yaşında kadın hasta. İki yaşında ateşli havale ile nöbetleri başlamıştı, nöbetleri jeneralize tonik-klonik nöbetler olarak 10 yıl devam etmişti, bu süreçte VPA tedavisi kullanmış hastanın tedavisi 14 yaşında kesilmişti, altı yıl ilaçsız ve nöbetsiz bir dönemin ardından, TV seyrederken ortaya çıkan JTK nöbetleri tekrar başlamıştı. On yıl kullanılmış olan VPA tedavisinin kesilmesinin üzerinden altı yıl sonra yapılmış kemik dansitometrisinde vertebralarda ve femur başında osteopeni saptandı.

Yeni antiepileptiklerin kemik metabolizmasına etkileri ile ilgili yapılan çalışmalar kısıtlıdır. Lamotrijin (LTG), gabapentin (GBP), topiramat (TPM) ve tiagabinin (TGB) kemik metabolizmasına etkisi ile ilgili yapılan çalışmaların bir kısmında etkisiz olduğu gösterilmekle birlikte kemik mineral yoğunluğunda değişiklik yaptığını gösteren az sayıda çalışma da vardır.[36] Gabapentin metabolize olmaz ve hepatik enzimleri indüklemez yada baskılamaz. Epilepsi hastalarında GBP monoterapisinin kemik metabolizmasına etkisini değerlendiren çalışma henüz yoktur ancak GBP’yi de içeren birkaç antiepileptik ilaç kullanan erişkin epileptik hastalarda uzun süre GBP tedavisinin kalça, femur başı ve lomber vertebral kemiklerde kayba yol açtığı gösterilmiştir.[8,24] Bununla birlikte GBP’nin kırık riskini anlamlı artırdığı gösterilmiştir.[37] Ancak GBP’nin kemik yoğunluğuna veya kırık riskine etkisinin mekanizması henüz bilinmemektedir. Ayrıca GBP’nin direk kemik metabolizmasına mı etkisi olduğu veya kronik ağrı sendromunda kullanıldığı için azalmış mobilite ile ilişkili olup olmadığı bilinmemektedir. Lamotrijin ve kırık riski arasında direk ilişki gösterilememiştir, fakat çocuklar, postmenapozal kadınlarda LTG’nin kemik yoğunluğuna etkisi bazı çalışmalarla araştırılmıştır.[38] Tüm bunların sonucunda LTG diğer antiepileptiklere göre kemik yoğunluğuna daha az etkilidir. Valproat ve LTG özellikle kombinasyon olarak kullanıldıklarında çocuklarda azalmış

kemik yapımı, düşük kemik dansitesi ve kısa boy ile ilişkili bulunmuştur.[33] Levetirasetamın (LEV) kemik metabolizmasına etkisi belirsiz olmaka birlikte düşük doz LEV ile tedavi edilen sıçanlarda yapılan bir preklinik çalışmada femur başında kemik sağlamlığında azalma saptanmış, ancak kemik mineral içeriği ve kemik yoğunluğu değişmeden kalmıştır.[39] Okskarbazepin bir zayıf hepatik enzim indükleyicisidir, azalmış 25(OH)2 D vitamini düzeyleri, artmış kemik rezorbsiyonu ve kemik turnoverı ile ilişkili görünmektedir.[40,41] Karbonik anhidrazı inhibe edenler (TPM, zonisamid, asetazolamid) metabolik asidoza yol açarak kemik metabolizması üzerine etkili olabilmektedirler.[2,42] Yeni AEİ’lerin kemik metabolizmasına etkilerini daha iyi anlamak için yapılacak yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. Kemik dansitesinde ilaca bağlı yoğunluk kaybının oranı ile AEİ’leri kullanım süreleri arasında da anlamlı ilişki vardır.[8] Azalmış kemik mineral içeriği uzun süre AEİ kullanan hastaların %20 –65’inde gösterilmiş[18] ve en belirgin ilişki 12 yılın üzerinde kullanımlarda görülmektedir.[27] Bunun yanısıra AEİ’lerin politerapi veya monoterapi olarak kullanımlarının kemik metabolizmasına etkisi tartışmalı olmakla birlite, politerapi özellikle kemik metabolizmasına

3


Epilepsi 2017;23(1):1-6

etkili AEİ’lerin kombine kullanımının riski artırdığı düşünülmektedir.[27]

Korunma ve Tedavi Önerileri Epilepsili hastalarda osteoporozu ve AEİ ilişkili kemik dansitesi azalmasını araştırmaya ve tedavi etmeye yönelik çalışmalar kısıtlı sayıdadır ve dolayısıyla sabit bir kılavuz yoktur. Bununla birlikte genel kabul gören bazı öneriler vardır. Öncelikle kemik dansitometrisi bozukluklarının tanınması açısından yüksek riskli AEİ (PHT, PB, PRM, CBZ ve VPA) kullananlarda belirli aralıklarla kemik dansitometresi ölçümü yapılmalıdır, ancak ideal tarama aralığı tanımlanmamıştır. Antiepileptik ilaç kullanan hem de kemik yoğunluğu bozuklukları açısından risk faktörü tasıyanlarda daha yakın takip ve daha sık ölçüm yapılmalıdır. Tüm AEİ kullanan hastalara, risk faktörlerini azalmak veya önlemek açısından, yeterli beslenilmesi, düzenli fiziksel aktivite, sigara ve alkolden kaçınma, uygun zamanlarda, uygun sürelerle güneş ışığına maruziyet önerilmelidir.[43] Enzim indükleyen AEİ’ler ile uzun süreli tedavi alan veya alacak hastalarda serum 25(OH)2 D vitamini seviyeleri belirli aralıklarla ölçülmelidir (tedavi öncesi, 6–12 ay aralıklarla). Antiepileptik ilaç kullananlarda kemik turnoverını gösteren biyokimyasal işaretleyicilerin tanısal değeri düşüktür ve klinik rutinde kullanımı önerilmemektedir.[44] Antiepileptik ilaç kullanan post menapozal epilepsi hastalarında diğer hastalarda olduğu gibi kar-zarar ilişkisi göz önünde bulundurularak ve ayrıca hormon replasman tedavisinin nöbetleri artırabileceği akılda tutularak profilaktik olarak hormon replasman tedavisi başlanabilmektedir.[45] Yapılan çalışmalarda kalsiyum (1000 mg/gün ila 1500 mg/ gün), kalsiyum ve D vitamini (500 IU/gün ila 750 IU/gün) kombinasyonun desteğinin kemik yoğunluğunu artırdığı, ayrıca düşük doz D vitamininin erişkinlerde kemik yoğunluğuna etkili olmadığı gösterilmiştir. Halen kanıta dayalı ideal destek rejimi ve dozu belirsiz olmakla birlikte koruyucu tedavi olarak; enzim indüksiyonu yapmayan AEİ kullanan hastalarda günlük 1000–1200 IU D vitamini desteği yeterli olabilirken, enzim indükleyen AEİ kullananlarda daha yüksek dozlarda (2000–4000 IU) D vitamini önerilmektedir.[46] Osteomalazi durumunda ise daha yüksek dozda D vitamini desteği gerekmektedir.[47] İlaç tedavisi kırık riski artmış ise endikedir. Bu nedenle özellikle vertebra veya kalça kırığı geçirmiş hastalarda veya 10 yıllık mutlak risk artışı olanlarda ilaç tedavisi uygulanması önerilmektedir. Bireysel kırık riski ‘DSÖ’nün Kırık Riski Değerlendirme Aracı’ ile ölçülebilir.[48]

4

Kemik rezorbsiyonunu engelleyen preparatlar özellikle bifosfonat veya seçici östrojen reseptör düzenleyiciler (raloksifen) osteoporoz tedavisinde kullanılmaktadır Tedavi en az üç–beş yıl sürmelidir ve D vitamini eksikliği ve osteomalazi ilaç tedavisi başlanmadan dışlanmalıdır.

Sonuç Sonuç olarak, AEİ kullanan epilepsi hastalarında kemik yoğunluğunu etkileyen risk faktörleri açısından hastaların değerlendirilmesi, kemik yoğunluğunun belirli aralıklarla takip edilmesi hastayı AEİ’lerin kemik yoğunluğu üzerine olan yan etkilerinden korumak ve tedavi etmek açısından gereklidir.

Kaynaklar 1. Meier C, Kraenzlin ME. Antiepileptics and bone health. Ther Adv Musculoskelet Dis 2011;3(5):235–43. 2. Verrotti A, Coppola G, Parisi P, Mohn A, Chiarelli F. Bone and calcium metabolism and antiepileptic drugs. Clin Neurol Neurosurg 2010;112(1):1–10. 3. Souverein PC, Webb DJ, Petri H, Weil J, Van Staa TP, Egberts T. Incidence of fractures among epilepsy patients: a populationbased retrospective cohort study in the General Practice Research Database. Epilepsia 2005;46(2):304–10. 4. Lippuner K, Johansson H, Kanis JA, Rizzoli R. Remaining lifetime and absolute 10-year probabilities of osteoporotic fracture in Swiss men and women. Osteoporos Int 2009;20(7):1131–40. 5. Oner N, Kaya M, Karasalihoğlu S, Karaca H, Celtik C, Tütüncüler F. Bone mineral metabolism changes in epileptic children receiving valproic acid. J Paediatr Child Health 2004;40(8):470–3. 6. Zhang Y, Zheng YX, Zhu JM, Zhang JM, Zheng Z. Effects of antiepileptic drugs on bone mineral density and bone metabolism in children: a meta-analysis. J Zhejiang Univ Sci B 2015;16(7):611–21. 7. Valmadrid C, Voorhees C, Litt B, Schneyer CR. Practice patterns of neurologists regarding bone and mineral effects of antiepileptic drug therapy. Arch Neurol 2001;58(9):1369–74. 8. Andress DL, Ozuna J, Tirschwell D, Grande L, Johnson M, Jacobson AF, et al. Antiepileptic drug-induced bone loss in young male patients who have seizures. Arch Neurol 2002;59(5):781– 6. 9. Boluk A, Guzelipek M, Savli H, Temel I, Ozişik HI, Kaygusuz A. The effect of valproate on bone mineral density in adult epileptic patients. Pharmacol Res 2004;50(1):93–7. 10. Pack AM, Olarte LS, Morrell MJ, Flaster E, Resor SR, Shane E. Bone mineral density in an outpatient population receiving enzyme-inducing antiepileptic drugs. Epilepsy Behav 2003;4(2):169–74. 11. Rauchenzauner M, Griesmacher A, Tatarczyk T, Haberlandt E, Strasak A, Zimmerhackl LB, et al. Chronic antiepileptic monotherapy, bone metabolism, and body composition


Antiepileptik İlaçların Kemik Yoğunluğuna ve Metabolizmasına Etkileri

in non-institutionalized children. Dev Med Child Neurol 2010;52(3):283–8. 12. Ecevit C, Aydoğan A, Kavakli T, Altinöz S. Effect of carbamazepine and valproate on bone mineral density. Pediatr Neurol 2004;31(4):279–82. 13. Telci A, Cakatay U, Kurt BB, Kayali R, Sivas A, Akçay T, et al. Changes in bone turnover and deoxypyridinoline levels in epileptic patients. Clin Chem Lab Med 2000;38(1):47–50. 14. Onodera K, Takahashi A, Mayanagi H, Wakabayashi H, Kamei J, Shinoda H. Phenytoin-induced bone loss and its prevention with alfacalcidol or calcitriol in growing rats. Calcif Tissue Int 2001;69(2):109–16. 15. Välimäki MJ, Tiihonen M, Laitinen K, Tähtelä R, Kärkkäinen M, Lamberg-Allardt C, et al. Bone mineral density measured by dual-energy x-ray absorptiometry and novel markers of bone formation and resorption in patients on antiepileptic drugs. J Bone Miner Res 1994;9(5):631–7. 16. Farhat G, Yamout B, Mikati MA, Demirjian S, Sawaya R, El-Hajj Fuleihan G. Effect of antiepileptic drugs on bone density in ambulatory patients. Neurology 2002;58(9):1348–53. 17. Beerhorst K, van der Kruijs SJ, Verschuure P, Tan IY, Aldenkamp AP. Bone disease during chronic antiepileptic drug therapy: general versus specific risk factors. J Neurol Sci 2013;331(12):19–25. 18. Sheth RD, Binkley N, Hermann BP. Progressive bone deficit in epilepsy. Neurology 2008;70(3):170–6. 19. Phabphal K, Geater A, Leelawattana R, Sathirapunya P, Sattawatcharawanich S, Limapichat K. Prevalence and risk factors of low bone mineral density and 25-hydroxyvitamin D status in young healthy epileptic adult patients in a tropical Asian country taking antiepileptic drug. Bone 2009;45(2):232–7. 20. Morijiri Y, Sato T. Factors causing rickets in institutionalised handicapped children on anticonvulsant therapy. Arch Dis Child 1981;56(6):446–9. 21. Lifshitz F, Maclaren NK. Vitamin D-dependent rickets in institutionalized, mentally retarded children receiving long-term anticonvulsant therapy. I. A survey of 288 patients. J Pediatr 1973;83(4):612–20. 22. Nakken KO, Taubøll E. Bone loss associated with use of antiepileptic drugs. Expert Opin Drug Saf 2010;9(4):561–71. 23. Sheth RD, Gidal BE, Hermann BP. Pathological fractures in epilepsy. Epilepsy Behav 2006;9(4):601–5. 24. El-Hajj Fuleihan G, Dib L, Yamout B, Sawaya R, Mikati MA. Predictors of bone density in ambulatory patients on antiepileptic drugs. Bone 2008;43(1):149–55. 25. Vestergaard P. Epilepsy, osteoporosis and fracture risk - a metaanalysis. Acta Neurol Scand 2005;112(5):277–86. 26. Persson HB, Alberts KA, Farahmand BY, Tomson T. Risk of extremity fractures in adult outpatients with epilepsy. Epilepsia 2002;43(7):768–72. 27. Souverein PC, Webb DJ, Weil JG, Van Staa TP, Egberts AC. Use of antiepileptic drugs and risk of fractures: case-control study among patients with epilepsy. Neurology 2006;66(9):1318–24.

28. Coppola G, Fortunato D, Auricchio G, Mainolfi C, Operto FF, Signoriello G, et al. Bone mineral density in children, adolescents, and young adults with epilepsy. Epilepsia 2009;50(9):2140–6. 29. Pack AM, Morrell MJ, Marcus R, Holloway L, Flaster E, Doñe S, et al. Bone mass and turnover in women with epilepsy on antiepileptic drug monotherapy. Ann Neurol 2005;57(2):252–7. 30. Petty SJ, Paton LM, O’Brien TJ, Makovey J, Erbas B, Sambrook P, et al. Effect of antiepileptic medication on bone mineral measures. Neurology 2005;65(9):1358–65. 31. Fitzpatrick LA. Pathophysiology of bone loss in patients receiving anticonvulsant therapy. Epilepsy Behav 2004;5 Suppl 2:3–15. 32. Sato Y, Kondo I, Ishida S, Motooka H, Takayama K, Tomita Y, et al. Decreased bone mass and increased bone turnover with valproate therapy in adults with epilepsy. Neurology 2001;57(3):445–9. 33. Guo CY, Ronen GM, Atkinson SA. Long-term valproate and lamotrigine treatment may be a marker for reduced growth and bone mass in children with epilepsy. Epilepsia 2001;42(9):1141– 7. 34. Petty SJ, O’Brien TJ, Wark JD. Anti-epileptic medication and bone health. Osteoporos Int 2007;18(2):129–42. 35. Mintzer S. Metabolic consequences of antiepileptic drugs. Curr Opin Neurol 2010;23(2):164–9. 36. Zhang J, Wang KX, Wei Y, Xu MH, Su JM, Bao YG, et al. Effect of topiramate and carbamazepine on bone metabolism in children with epilepsy. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2010;12(2):96–8. 37. Jetté N, Lix LM, Metge CJ, Prior HJ, McChesney J, Leslie WD. Association of antiepileptic drugs with nontraumatic fractures: a population-based analysis. Arch Neurol 2011;68(1):107–12. 38. Pack A. Bone health in people with epilepsy: is it impaired and what are the risk factors? Seizure 2008;17(2):181–6. 39. Nissen-Meyer LS, Svalheim S, Taubøll E, Reppe S, Lekva T, Solberg LB, et al. Levetiracetam, phenytoin, and valproate act differently on rat bone mass, structure, and metabolism. Epilepsia 2007;48(10):1850–60. 40. Cansu A, Yesilkaya E, Serdaroğlu A, Hirfanoğlu TL, Camurdan O, Gülbahar O, et al. Evaluation of bone turnover in epileptic children using oxcarbazepine. Pediatr Neurol 2008;39(4):266–71. 41. Babayigit A, Dirik E, Bober E, Cakmakci H. Adverse effects of antiepileptic drugs on bone mineral density. Pediatr Neurol 2006;35(3):177–81. 42. Nakken KO, Rytter EM, Brockmeier F. Benzodiazepines in the treatment of epilepsy. Tidsskr Nor Laegeforen. 2010;130(8):842– 4. 43. Lazzari AA, Dussault PM, Thakore-James M, Gagnon D, Baker E, Davis SA, et al. Prevention of bone loss and vertebral fractures in patients with chronic epilepsy-antiepileptic drug and osteoporosis prevention trial. Epilepsia 2013;54(11):1997–2004. 44. Meier C, Seibel MJ, Kraenzlin ME. Use of bone turnover markers in the real world: are we there yet? J Bone Miner Res 2009;24(3):386–8.

5


Epilepsi 2017;23(1):1-6

45. Harden CL, Herzog AG, Nikolov BG, Koppel BS, Christos PJ, Fowler K, et al. Hormone replacement therapy in women with epilepsy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Epilepsia 2006;47(9):1447–51. 46. Bartl R. Antiepileptic drug-induced osteopathy. Subtypes, pathogenesis, prevention, early diagnosis and treatment.

6

Dtsch Med Wochenschr 2007;132(27):1475–9. 47. Drezner MK. Treatment of anticonvulsant drug-induced bone disease. Epilepsy Behav 2004;5(2):41–7. 48. Kanis JA, Oden A, Johansson H, Borgström F, Ström O, McCloskey E. FRAX and its applications to clinical practice. Bone 2009;44(5):734–43.


Epilepsi 2017;23(1):7-12

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.48802

DENEYSEL ÇALIŞMA / EXPERIMENTAL STUDY

Odyojenik Epilepsiye Yatkın Wistar Sıçanlarda Süperiyor Kollikulusun Stereolojik Metotla Değerlendirilmesi Assesment of Superior Colliculus With a Stereological Method in Audiogenic Epilepsy-Prone Wistar Rats

Dr. Seval KELOĞLAN

Seval KELOĞLAN,1 Niyazi TAŞÇI,2 Süleyman KAPLAN,3 Cafer MARANGOZ2

Amasya Üniversitesi Sağlık Yüksekokulu, Hemşirelik Bölümü, Amasya Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizyoloji Anabilim Dalı, Samsun 3 Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı, Samsun 1 2

Özet Amaç: Odyojenik nöbet beyin sapından kaynaklanır ve odyojenik nöbet ağında inferiyor ve süperiyor kollikuluslar rol alır. Sunulan çalışmada amacımız genetik olarak odyojenik epilepsiye yatkın Wistar sıçanların sağ ve sol süperiyor kollikulusda bulunan toplam nöron sayısının stereolojik metot ile bulunmasıdır. Gereç ve Yöntem: Ağırlıkları 180–220 gr olan on dişi Wistar sıçan kontrol (n=5) ve epilepsi (n=5) olmak üzere iki gruba ayrıldılar. Sıçanların hepsi üretan (1.25 g/kg; i.p) ile anesteziye alındılar ve sol kardiyak ventrikülden %10’luk formalin ile perfüze edildiler. Sağ ve sol süperiyor kollikulusda bulunan toplam nöron sayısı stereolojik optik parçalama metodu kullanılarak hesaplandı. Bulgular: Toplam nöron sayısı epilepsi sağ grubunda kontrol grubuna göre anlamlı ölçüde daha az bulundu (p<0.05). Epilepsi sağ ve epilepsi sol grupları arasında da toplam nöron sayısında anlamlı fark bulundu (p<0.05). Sonuç: Odyojenik epilepside hücresel mekanizmalar önemli rol oynamaktadır. Sağ süperiyor kollikulusda nöron sayısının kontrole göre anlamlı ölçüde az olması, nöbet aktivitesinin başlamasında bu alanın etkili olabileceğini düşündürmektedir. Anahtar sözcükler: Epilepsi; odyojenik nöbet; stereolojik metot; süperiyor kollikulus.

Summary Objectives: Audiogenic seizures are generated in the brainstem and involve inferior and superior colliculi in their expression. The aim of the present study was to assess total number of neurons in the right and left superior colliculi in genetically audiogenic epilepsy-prone Wistar rats using stereological method. Methods: Ten female Wistar rats, weighing 180 to 220 g each, were divided into 2 groups: control (n=5) and audiogenic epilepsy (n=5) groups. Subjects were anesthetized with urethane (1.25 g/kg; intraperitoneal) and perfused through the left cardiac ventricle with 10% formalin. Total number of neurons was estimated in the right and left superior colliculi in both groups using Optical Fractionator stereological method. Results: Total number of neurons in the superior colliculi was statistically lower in the right side of group with epilepsy compared with control group (p<0.05). There was significant difference between right and left sides in groups with epilepsy (p<0.05). Conclusion: It has been determined that cellular mechanisms have significant role in audiogenic epilepsy. The fact that number of neurons was significantly less in right superior colliculus of epilepsy group compared with control group suggests that this area is likely to be influential in triggering onset of seizure activity. Keywords: Epilepsy; audiogenic seizure; stereological method; superior colliculus.

© 2017 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2017 Turkish Epilepsy Society

Geliş (Submitted) : 03.08.2016 Kabul (Accepted) : 13.12.2016 İletişim (Correspondence): Dr. Seval KELOĞLAN e-posta (e-mail): sevallkeloglan@hotmail.com

7


Epilepsi 2017;23(1):7-12

Giriş Jeneralize tonik klonik nöbetin hayvan modeli olarak odyojenik nöbet, yüksek şiddetteki (110dB) ses uyaranı ile ya da yaşamın erken döneminde şiddetli ses uyaranına maruz bırakılan sıçan ve fare gruplarında meydana gelir.[1] Odyojenik nöbette beyin sapı yapıları aktivasyon gösterir ve başlangıç aktivitesi inferiyor kollikulusta gerçekleşir.[2] Odyojenik nöbetin işleyişinde başlıca kohlear nukleus, lateral lemnisküs, inferiyor kollikulus, süperiyor kollikulusun derin tabakası, ponsun retiküler formasyonu (PRF), periakuaduktal gri madde (PAG) görev yapmakta ve nöbet ağının önemli parçalarını oluşturmaktadırlar.[3,4] Odyojenik nöbet vahşi koşu, klonus, tonus olmak üzere üç davranışsal faza ayrılır ve bu davranışsal fazlardan sonra, karakteristik post-iktal davranışlar meydana gelebilir. Odyojenik nöbette ortaya çıkan her bir konvulsiyon davranışında, beyin sapında bulunan bir nükleusun baskın rol oynadığı ileri sürülmektedir.[5] Odyojenik nöbetin klonik-tonik fazında PAG ve PRF, vahşi koşu davranışında süperiyor kollikulusun derin tabakası, post-iktal depresyon döneminde PRF baskın rol oynar.[6] Literatürde süperiyor kollikulus ile odyojenik nöbet arasında bir ilişki olduğunu gösteren çok sayıda çalışma bulunmaktadır.[7,8] Elektrofizyoloji çalışmalarında vahşi koşu davranışının başlamasından 1–2 sn önce süperiyor kollikulusun derin tabaka nöronlarının patlama şeklinde deşarj yaptığı tespit edilmiştir.[5,9] Süperiyor kollikulusun derin tabakalarının kimyasal ya da elektrikle uyarılması ile vahşi koşu davranışı başlamakta ve vahşi koşu davranışının başlaması için gerekli uyaran şiddeti süperiyor kollikulusun derin tabakalarında inferiyor kollikulusa göre daha düşük olmaktadır.[5,10] Yine süperiyor kollikulusta oluşturulan lezyon genetik olarak epilepsiye yatkın sıçanlarda odyojenik nöbetin şiddetini baskılamaktadır.[4] Ayrıca GABAA agonisti muskimol ve antagonisti bikukullin ile Wistar odyojenik sıçanlarda yapılan çalışmada süperiyor kollikulusun derin tabakalarına ait posterior bölümünün prokonvulsan etki gösterdiği tespit edilmiştir.[11] Genetik yatkınlığı olan Wistar sıçanlarda odyojenik nöbet ile süperiyor kollikulus arasındaki ilişkiyi gösteren çok sayıda çalışmaya rağmen nöron sayısı açısından süperiyor kollikulusta bir farklılık olup olmadığını stereolojik metot ile araştıran çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmada amacımız, odyojenik epilepsiye yatkın olduk-

8

ları bilinen Wistar sıçanlarda, odyojenik nöbet ağının önemli yapılarından olan, sağ ve sol süperiyor kollikulustaki toplam nöron sayısının bulunmasıdır.

Gereç ve Yöntem Çalışmamızda, Ondokuz Mayıs Üniversitesi Deney Hayvanları Araştırma Merkezi’nden alınan genetik olarak odyojenik epilepsiye yatkın Wistar sıçanlar kullanıldı. Deney hayvanlarına yapılan bütün uygulamalar etik ilkelere uygun olarak gerçekleştirildi. Sıçanların bakımları 20±2 °C’de ısı, 12 saat aydınlık-karanlık ortamda istedikleri kadar yem ve su alabilecekleri şekilde sağlandı. Odyojenik nöbet testi için sıçanlar 40x40x40 cm ebatlara sahip pleksiglas malzemeden yapılmış bir kafes içerisine konularak 90 sn boyunca 110–120 dB ses uyaranına maruz bırakıldılar. Dijital kronometre yardımıyla hayvanların 1. vahşi koşu başlangıç-bitiş, 2. vahşi koşu başlangıç-bitiş ve tonikklonik nöbete başlama zamanları kaydedildi. Konvulsiyon davranışları önceden tanımlanan metoda uygun olarak sınıflandırıldı.[12] Ağırlıkları 180–220 gr olan beş dişi Wistar sıçan kontrol (n=5), odyojenik nöbet testini geçen beş dişi Wistar sıçan ise epilepsi (n=5) grubu olmak üzere iki grup oluşturuldu. Sıçanların hepsi üretan (1.25 g/kg; i.p) ile anesteziye alındılar ve sol kardiyak ventrikülden %10’luk formalin ile perfüze edildiler. Perfüzyonun bitiminden hemen sonra hayvanlar dekapite edildi ve beyinleri %10’luk formol içeren özel şişelere konuldu. Beyin dokuları standart histolojik doku takip işlemleri sonunda Paraplast (SIGMA) gömme ortamı kullanılarak bloklandı. Bloklanmış dokular daha sonra rotary mikrotom (Lipshaw çarklı) üzerine usulüne uygun bir şekilde yerleştirildi. 40 µm kalınlığında sagital düzlemde alınan kesitler krezil violet ile boyama işlemi bitiminde entellan (SIGMA) kullanılarak lamel ile kapatıldı ve kurumaya terk edildi.[13] Sağ ve sol süperiyor kollikulusta bulunan toplam nöron sayısı stereolojik optik parçalama metodu kullanılarak hesaplandı. Parçalamanın temel mantığı, içerisindeki taneciklerin toplam sayısını bulmayı hedeflediğimiz yapıyı, oranları bilinen bir biçimde parçalara ayırıp, bu parçaların sistematik ve rastgele olarak seçilenlerinin yine belirli kısımlarında tanecik sayımı yapmayı ve sonunda buradan elde edilen değeri ‘parçalama katsayısı’ ile çarparak toplam sayıyı bulmayı kapsamaktadır. Yani, yapının tümüne olan oranı bilinen bir


Odyojenik Epilepsiye Yatkın Wistar Sıçanlarda Süperiyor Kollikulusun Stereolojik Metotla Değerlendirilmesi

parça üzerinde, ilgilenilen ölçümün (örneğin hücre sayısı ölçümünün) yapılarak, bunu daha sonra tüm yapıya oranlamak yoluyla toplam niceliği hesaplamak, parçalamanın temelini oluşturur.[14] Sayım işlemine başlamadan önce sıçan süperiyor kollikulusun normal sınırları sterotaksik atlastan yararlanılarak belirlendi. Sınırların belirlenmesinde alanın inferiyor kollikulus, pretektal nükleus ve PAG komşulukları ile Nissi boyamasında açık sarı görülen lifler takip edildi (Şekil 1). Alındıklarında 40 mikron olan kesit kalınlığı, lamlar üzerine yerleştirilip boyama ve kapatma işlemleri tamamlandıktan sonra kalınlıkları yaklaşık 20–25 mikrona düştü. Optik parçalama yönteminde, daha önce tespit edilen belirli adım aralıklarıyla (x=300 μm; y=300 μm) doku kesiti üzerinde ilerleyerek, süperiyor kollikulus içerisinde tarafsız, rastgele bir biçimde belirlenen noktalarda sayım yapıldı. Optik parçalama için gerekli olan en az 10 kesiti elde edebilmek için ½ örnekleme yapmak gerektiği saptandı. Yani her iki kesitten birini aldığımız zaman elimizde yaklaşık olarak 20 kesit kalmaktadır ve kesit örnekleme payı (KeÖP) 1/2 olarak belirlendi. Sagital kesitte, her bir hemisferde en az 19 en çok 23 kesitte süperiyor kollikulus görüldü. Toplam bir sıçan beyninde sayısı 38 ile 46 arasında değişen kesitlerde sayım yapıldı. Süperiyor kollikulusta nöron sayımı için tespit edilen alan100x objektif alanda immersiyon yağı kullanılarak büyütüldü.

Bilgisayar monitörüne aktarılan bu görüntü tarafsız sayım çerçevesi içerisinde nöron sayımı yapıldı. Hücre sayım metodu olarak x ve y eksenlerine ve belli bir derinliğe (z) sahip (3 boyutlu) optik disektör kullanıldı. Ekran üzerinde sayım yapılacak alan işaretlendi (400 μm²). Her sayım alanı formülüne göre hesaplandı. Adım aralığı (x; y) 300x300 mikrometre olacak şekilde kararlaştırıldı. Yapılan tüm sayımlarda, disektör sondasının yüksekliği 15 μm, tarafsız sayım çerçevesinin alanı yaklaşık 1467.262 μm² ve optik disektör sondasının hacmi ise (hdisektör x açerçeve), 22008.93 μm³ olarak belirlendi. Sayım nöronların şu özelliklerine dikkat edilerek yapıldı. Nöronun sitoplazmasında yoğun olarak bulunan Nissi cisimcikleri, krezil violet boyaması sonrasında sitoplazmanın koyu boyanmasına neden olur. Nöronun çekirdeği ise açık renkte boyanmamış olarak görülür. Kullandığımız stereolojik analiz sistemi mikroskop (Olympus BX50), bilgisayar ve renkli kamera ve renkli video monitörden oluşmaktadır. Kesitlerden elde edilen görüntülerin CAST–GRID (Computer Assisted Stereological Tool) programında analizi yapıldı. Epilepsili grup ile kontrol grubunun karşılaştırılması non parametrik testlerden Mann Whitney-U ve eşleştirilmiş t-testi ile yapıldı. P<0.05 anlamlı kabul edildi.

Bulgular Süperiyor kollikulus alanının belirlenmesi Sagital kesitte süperiyor kollikulus alanının giderek küçülmekte olduğu ve yapının değiştiği görüldü. İlk kesitlerde açıklı koyulu şekillerde görülen süperiyor kollikulusun yüzeyel ve derin tabakalarını birbirinden ayırmak mümkünken ilerleyen kesitlerde yapının değişmesiyle tabakaları birbirinden ayırmak mümkün olmadı. Süperiyor kollikulusda sayım yapılan nöronlara örnekler

Şekil 1. Sagital kesitte kontrol grubuna ait sıçanda sol süperiyor kollikulusun (SK) genel görünümü. Sol üstte inferiyor kollikulus (İK), süperiyor kollikulusun altında periaquduktal gri madde (PAG) ile olan yakın komşuluğu görülmektedir.

Süperiyor kollikulus içerisinde küçük, orta ve büyük tipte nöronlar bulundu. Nöronlar bazı alanlarda küme halinde, bazı alanlarda ise çok seyrek şekilde görüldü. Nöron büyüklükleri ile yer aldığı tabakalar arasında bir ilişki kurmak mümkün olmadı. Şekil 2’de kontrol ve epilepsi grubuna ait sayım yapılan nöronlardan örnekler görülmektedir.

9


Epilepsi 2017;23(1):7-12

Kontrol sağ

Epilepsi sağ

Şekil 2. Kontrol ve epilepsi grubuna ait hayvanlarda süperiyor kollikulusunda sayım yapılan nöronlara örnekler (* nöronları göstermektedir). Süperiyor kollikulusda nöron sayımı için tespit edilen alan 100x objektif alanda immersiyon yağı kullanılarak büyütüldü.

Sağ ve sol süperiyor kollikulusda bulunan toplam nöron sayısı Elde ettiğimiz sonuçlara göre (Değerler ortalama±standart hata olarak verilmektedir) kontrol sağ grubunda 170.404,4±14.536,41, epilepsi sağ grubunda 110.335,4±6.476,56, kontrol sol grubunda 148.328,4±10.305,48, epilepsi sol grubunda 130.103,1±5.771,29 nöron bulundu (Tablo 1). Toplam nöron sayısında kontrol sağ ve epilepsi sağ grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0.05). Epilepsi sağ ve epilepsi sol grupları arasında da istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0.05). Kontrol sol grubu ile epilepsi sol grubu ve kontrol sağ ile kontrol sol grupları arasında ise istatistiksel açıdan anlamlı fark bulunmadı (p>0.05).

Tartışma Odyojenik nöbete genetik olarak yatkın hayvanlarda yapılan çalışmalar, iki olası sorun üzerinde temellendirilmiştir. Birin-

Tablo 1. Sağ ve sol süperiyor kollikulusta bulunan toplam nöron sayısı Gruplar

Nöron sayısı

Ortalama±SH Kontrol sağ hemisfer Epilepsi sağ hemisfer Kontrol sol hemisfer Epilepsi sol hemisfer

170.404,4±14.536,41 110.335,4±6.476,56* 148.328,4±10.305,48 130.103,1±5.771,29

Kontrol ve epilepsi gruplarına ait sıçanların sağ ve sol süperiyor kollikulusun da bulunan toplam nöron sayısı ve standart hata değerleri. *Epilepsi sağ grubu ile kontrol sağ ve epilepsi sol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardır (p<0.05). SH: Standart hata.

10

cisi odyojenik nöbette farklı şekilde rol oynayan beyin yapılarının araştırılması, ikincisi ise genetik yatkınlığı olan hayvanların farklı beyin alanlarında, hücresel, biyokimyasal ve fizyolojik anormallikler olup olmadığının belirlenmesidir.[15] Bu çalışmada genetik olarak epilepsiye yatkın sıçanların sağ süperiyor kollikuluslarında nöron sayılarında bir azalma olduğu bulundu. Literatürde yapılan çok sayıda çalışmada odyojenik hayvanlarda morfolojik ve hücresel açıdan anlamlı farklılıklar olduğu tespit edilmiştir.[16,17] Bu doğrultuda Wistar odyojenik sıçanlarda yapılan bir çalışmada hipokampus, inferiyor kollikulus, striatum, korteks yapılarında enflamatuvar ve nörotrofik miktarların artmış olduğu tespit edilmiş ve epilepsiye yatkınlıkta bu değişikliklerin rolü olabileceği ileri sürülmüştür.[18] Genetik olarak epilepsiye yatkınlığı nöronal alan açıdan araştıran bir çalışmada ise süperiyor kollikulusun derin tabakalarının hacminin azaldığı ve nöronların hipertrofiye uğradığı tespit edilmiştir.[19] Odyojenik nöbet aktivitesinin başlangıç nükleusu olan inferiyor kollikulusda yapılan çalışmalarda GABA aktivitesi gösteren nöronların sayısında artış olduğu tespit edilmiş ve GABA reseptör seviyesinde bir eksiklik olabileceği düşünülmüştür.[20,21] Diğer taraftan odyojenik nöbete yatkın Krushinsky Molodkina sıçanlarında yapılan çalışmada ise inferiyor kollikulusda GABAerjik nöronların sayısında bir farklılık tespit edilememiştir. Ancak GABA sentezinde anahtar rol oynayan glutamat dekarboksilaz mRNA ekspresyonunun kontrole göre 5 kat fazla olduğu tespit edilmiştir.[22] Bu çalışmalardan elde edilen bulgular özellikle GABAerjik sistemin odyojenik nöbete yatkınlıkta önemli rol oynadığını göstermektedir. Odyojenik hayvanlarda yapılan çalışmalarda nöbet aktivitesinin, koşu davranışının aktif yönü olan motor alanla ip-


Odyojenik Epilepsiye Yatkın Wistar Sıçanlarda Süperiyor Kollikulusun Stereolojik Metotla Değerlendirilmesi

silateral olarak başladığı ve koşu davranışının başlangıcındaki motor asimetrinin odyojenik hayvanlarda beyin sapı seviyesindeki lateralizasyondan başladığı ifade edilmektedir.[23,24] Odyojenik Wistar sıçanlardan alınan EEG kaydında koşu davranışının daha çok sol yöne olduğu tespit edilmiş ve nöbet aktivitesine sağ hemisferin daha dirençli olduğu, sol hemisferin ise nöbet aktivitesine daha yatkın olduğu ileri sürülmüştür. Aynı çalışmada, Wag/Rij sıçanlarında ise koşu davranışının yönünde hemisferik bir farklılık tespit edilememiştir.[25,26] Odyojenik nöbet oluşumunda hemisferler arasındaki bu farklılığın nedeni tam olarak bilinmemektedir. Epileptik aktivitenin sol kortekste daha kolay yayılması ya da beyin sapından kaynaklanan epileptik deşarjların sağ ve sol hemisferler içine yayılmasında farklı yolakların olması mümkün görünmektedir.[26] Bu çalışma epilepside hemisferik farklılık olduğunu tespit eden çalışmaları desteklemektedir. Sağ hemisferde tespit ettiğimiz bu nöron azlığı, sağ süperiyor kollikulusun odyojenik nöbetin başlamasında, daha önce veya daha fazla aktivasyon gösterdiğini düşündürmektedir. Ancak yine de bu durum hemisferik farklılığın nedenini moleküler seviyede açıklayamamaktadır. Odyojenik epilepsiye genetik yatkınlığın aydınlatılabilmesi için azalan nöron sayısının süperiyor kollikulusun hangi tabakalarından kaynaklandığının ve hangi özellikteki hücrelerden kaynaklandığının belirleneceği moleküler seviyede yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. Teşekkür Bu çalışma Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı’nda yapılmıştır.

Kaynaklar 1. Garcia-Cairasco N, Terra VC, Doretto MC. Midbrain substrates of audiogenic seizures in rats. Behav Brain Res 1993;58(1-2):57– 67. 2. Ross KC, Coleman JR. Developmental and genetic audiogenic seizure models: behavior and biological substrates. Neurosci Biobehav Rev 2000;24(6):639–53. 3. Kai N, Niki H. Altered tone-induced Fos expression in the mouse inferior colliculus after early exposure to intense noise. Neurosci Res 2002;44(3):305–13. 4. Merrill MA, Clough RW, Jobe PC, Browning RA. Role of the superior colliculus and the intercollicular nucleus in the brainstem seizure circuitry of the genetically epilepsy-prone rat. Epilepsia 2003;44(3):305–14. 5. Raisinghani M, Faingold CL. Identification of the requisite brain sites in the neuronal network subserving generalized clonic audiogenic seizures. Brain Res 2003;967(1-2):113–22.

6. Faingold CL. Neuronal networks in the genetically epilepsyprone rat. Adv Neurol 1999;79:311–21. 7. Doretto MC, Cortes-de-Oliveira JA, Rossetti F, Garcia-Cairasco N. Role of the superior colliculus in the expression of acute and kindled audiogenic seizures in Wistar audiogenic rats. Epilepsia 2009;50(12):2563–74. 8. Rossetti F, Rodrigues MC, Marroni SS, Fernandes A, Foresti ML, Romcy-Pereira RN, et al. Behavioral and EEG effects of GABAergic manipulation of the nigro-tectal pathway in the Wistar audiogenic rat (WAR) strain II: an EEG wavelet analysis and retrograde neuronal tracer approach. Epilepsy Behav 2012;24(4):391–8. 9. Faingold CL, Randall ME. Neurons in the deep layers of superior colliculus play a critical role in the neuronal network for audiogenic seizures: mechanisms for production of wild running behavior. Brain Res 1999;815(2):250–8. 10. Sakamoto T, Niki H. Acoustic priming lowers the threshold for electrically induced seizures in mice inferior colliculus, but not in the deep layers of superior colliculus. Brain Res 2001;898(2):358–63. 11. Rossetti F, Rodrigues MC, de Oliveira JA, Garcia-Cairasco N. Behavioral and EEG effects of GABAergic manipulation of the nigrotectal pathway in the Wistar audiogenic rat strain. Epilepsy Behav 2011;22(2):191–9. 12. Dailey JW, Jobe PC. Anticonvulsant drugs and the genetically epilepsy-prone rat. Fed Proc 1985;44(10):2640–4. 13. Gökçe FM, Bağırıcı F, Kaplan S, Demir Ş, Ayyıldız M, Marangoz C. A NOS inhibitor aminoguanidine reduces zinc-induced neuron loss in rat hippocampus, Neuroscience Research Communications 2003;33(1):53–62. 14. Kaplan S, Canan S, Aslan H, Unal B, Sahin B. A simple technique to measure the movements of the microscope stage along the x and y axes for stereological methods. J Microsc 2001;203(Pt 3):321–5. 15. Valjakka A, Jaakkola M, Vartiainen J, Olkkonen H, Semiokhina A, Fedotova I, et al. The relationship between audiogenic seizure (AGS) susceptibility and forebrain tone-responsiveness in genetically AGS-prone Wistar rats. Physiol Behav 2000;70(34):297–309. 16. Cardoso A, Madeira MD, Paula-Barbosa MM, Lukoyanov NV. Retrosplenial granular b cortex in normal and epileptic rats: a stereological study. Brain Res 2008;1218:206–14. 17. Repetto IE, Monti R, Tropiano M, Tomasi S, Arbini A, AndradeMoraes CH, et al. The Isotropic Fractionator as a Tool for Quantitative Analysis in Central Nervous System Diseases. Front Cell Neurosci 2016;10:190. 18. de Souza Bernardino TC, Teixeira AL, Miranda AS, Guidine PM, Rezende G, Doretto MC, et al. Wistar Audiogenic Rats (WAR) exhibit altered levels of cytokines and brain-derived neurotrophic factor following audiogenic seizures. Neurosci Lett 2015;597:154–8. 19. Fuentes-Santamaría V, Alvarado JC, Herranz AS, García-Atarés N, López DE. Morphologic and neurochemical alterations in

11


Epilepsi 2017;23(1):7-12

the superior colliculus of the genetically epilepsy-prone hamster (GPG/Vall). Epilepsy Res 2007;75(2-3):206–19. 20. Roberts RC, Ribak CE, Oertel WH. Increased numbers of GABAergic neurons occur in the inferior colliculus of an audiogenic model of genetic epilepsy. Brain Res 1985;361(1-2):324–38. 21. Ribak CE, Lauterborn JC, Navetta MS, Gall CM. The inferior colliculus of GEPRs contains greater numbers of cells that express glutamate decarboxylase (GAD67) mRNA. Epilepsy Res 1993;14(2):105–13. 22. Solius GM, Revishchin AV, Pavlova GV, Poletaeva II. Audiogenic epilepsy and GABAergic system of the colliculus inferior in Krushinsky-Molodkina rats. Dokl Biochem Biophys

12

2016;466:32–4. 23. Ward R, Collins RL. Asymmetric audiogenic seizures in mice: a possible analogue of focal epilepsy. Brain Res 1971;31(1):207– 10. 24. Pierson M. Audiogenic seizures in unilaterally sensitized and monaurally stimulated Wistar rats. Epilepsy Res 1992;11(1):17–25. 25. Vinogradova LV, Shatskova AB. Lateral asymmetry of early seizure manifestations in experimental generalized epilepsy. Neuroscience 2012;213:133–43. 26. Vinogradova LV. Interhemispheric difference in susceptibility to epileptogenesis: evidence from the audiogenic kindling model in Wistar rats. Brain Res 2010;1329:175–81.


Epilepsi 2017;23(1):13-18

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.22043

ORIGINAL ARTICLE / KLİNİK ÇALIŞMA

Efficacy of Levetiracetam Monotherapy in Childhood Epilepsy Çocukluk Çağı Epilepsilerinde Levetirasetam Monoterapisinin Etkinliği Müjgan ARSLAN, Serdal GÜNGÖR, Betül KILIÇ

Dr. Müjgan ARSLAN

Department of Pediatrics, Division of Child Neurology, İnönü University Faculty of Medicine, Malatya, Turkey

Summary Objectives: Levetiracetam (LEV) is an antiepileptic drug approved particularly for treatment of focal seizures. The aim of this study was to investigate efficacy and tolerability of LEV monotherapy in pediatric patients. Methods: In the present study, records of 225 children (aged 1 month-18 years) treated with LEV and with follow-up for at least 1 year were evaluated. Diagnosis of epilepsy included history of 2 or more unprovoked seizures. Demographic characteristics, reason for antiepileptic treatment, dosage of levetiracetam, duration of treatment, antiepileptic drugs used previously, seizure type, seizure duration, cranial magnetic resonance images, electroencephalogram results, seizure etiology, and side effects of the drug were documented. Results: Total of 225 patients, 95 girls and 130 boys, were enrolled in the study. Of those, 125 (55.6%) patients had generalized seizures, 90 (40%) had focal seizures, and 10 (4.4%) had other type of seizures. In treatment, 186 (82.7%) patients remained seizure-free. There was no difference in effectiveness of LEV on partial or generalized epilepsy. Overall, 8 (18%) patients had adverse events. Most common side effects observed were irritability and nervousness. There was no relationship between drug dosage and side effects. Conclusion: LEV monotherapy is effective in childhood epilepsy with focal or generalized seizures. It is well tolerated in spite of mild and transient side effects, which do not require drug discontinuation. Keywords: Child; efficacy; epilepsy; levetiracetam; monotherapy; safety.

Özet Amaç: Levetirasetam çocuk ve erişkinde, özellikle fokal epilepsilerin tedavisinde yaygın olarak kullanılan antiepileptik ilaçlardandır. Bu çalışmada, levetirasetam kullanan çocuk hastalarda ilacın monoterapide etkinlik ve güvenirliğini belirlemeyi amaçladık. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya, levetirasetam alan ve en az bir yıllık takibi olan 225 hasta alındı. Epilepsi tanısı, iki veya daha fazla provoke olmayan nöbet öyküsü ile kondu. Tüm olguların demografik özellikleri, günlük alınan levetirasetam dozu, önceden aldığı antiepileptik ilaçlar, nöbet şekli, nöbet etiyolojisi, ilaç yan etkisi kaydedildi. Bulgular: Çalışmaya 95’i kız, 130’u erkek, toplam 225 hasta alındı. Hastaların 125’inde (%55.6) jeneralize, 90’ında (%40) fokal, 10’unda (%4.4) da diğer nöbet vardı. Olguların 186’sında (%82.7) nöbet sonlandı. Fokal ve jeneralize nöbeti olan hastalarda levetirasetam etkinliği açısından fark bulunmadı. Hastaların 18’inde (%8), en sık hırçınlık ve sinirlilik olmak üzere, yan etki gelişti. Yan etki ile ilaç dozu arasında ilişki bulunmadı. Sonuç: Levetirasetam monoterapisi, çocukluk çağı epilepsilerinde görülen fokal ve jeneralize nöbetlerin tedavisinde etkindir. İlaç kesmeyi gerektirmeyecek kadar hafif ve geçici yan etkisi olması sebebi ile iyi tolere edilmektedir. Anahtar sözcükler: Çocuk; etkinlik; epilepsi; levetirasetam; monoterapi; güvenirlik.

© 2017 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2017 Turkish Epilepsy Society

Submitted (Geliş) : 30.05.2016 Accepted (Kabul) : 13.12.2016 Correspondence (İletişim): Müjgan ARSLAN, M.D. e-mail (e-posta): mujganarslan@yahoo.com

13


Epilepsi 2017;23(1):13-18

Introduction Epilepsy is a common neurological disorder in the pediatric population, affecting up to 1% of children, for whom the mainstay of treatment is anticonvulsant medication.[1] Control of abnormal neuronal activity with antiepileptic drugs (AEDs) is accomplished by elevating the threshold of neurons to electrical or chemical stimuli, or by limiting propagation of seizure discharge from its origin.[2] The choice of an AED for treatment of epilepsy in infants and children depends not only on efficacy of the agent, but also on safety, impact on behavior and learning, and existing patient co-morbidities.[3] Despite frequent use of anticonvulsant drugs, remarkably little is known about the safety and efficacy of these medications in the pediatric epilepsy population. Levetiracetam (LEV) is second-generation antiepileptic drug that has been approved for treatment of epilepsy in both children and adults.[4] The mechanism of action differs structurally and functionally from other currently available AEDs, as it binds to synaptic vesicle protein 2A (SV2A). Presence of SV2A in the presynaptic terminals suggests that its antiepileptic function might be based on affecting presynaptic events that regulate synaptic vesicle release.[5] Although precise mechanism of action is not known, Nowack et al.[6] suggested that LEV might modulate SV2 protein interactions. As a consequence, normal levels of SV2 and synaptotagmin (an SV2-binding protein) at the synapse are maintained, which may reduce seizures. It also plays a role in free calcium (Ca2+) homeostasis by inhibiting ryanodine and inositol 1,4,5-trisphosphate receptor-dependent Ca2+ release from endoplasmic reticulum and by inhibiting Ca2+ entry through blocking of the L-type Ca2+ channels in hippocampal neurons.[7] LEV treatment in children has proven efficacy with localization-related and generalized epilepsies.[8–11] The aim of this study was to evaluate the effectiveness of LEV in different types of pediatric epilepsy and its possible side effects.

Materials and Methods Participants in this study were retrospectively identified from the Inönü University Faculty of Medicine clinical database. Study population comprised series of children aged from 1 month to 18 years who were treated with LEV

14

between 2013 and 2015, and for whom at least 1 year of clinical follow-up was available. Detailed medical and family histories were obtained in addition to neurological examinations and neurophysiological tests. Systemic and neurological examinations were performed by pediatric neurologist. All cases were carefully evaluated for presence of seizure. Seizure type and epilepsy syndromes were classified according to International League Against Epilepsy (ILAE) 2016 classification.[12] Seizure type was determined according to history obtained from parents and seizures witnessed during examinations. Routine electroencephalography (EEG) evaluations were performed with electrodes placed according to the international 10–20 system. Patients were included in the study if: - they had experienced at least 1 seizure with corresponding clinical event and EEG abnormality, - they had experienced at least 2 seizures with corresponding clinical event in the last 6 months, or - they were epileptic patients taking any antiepileptic drug (monotherapy) without seizure control. General therapeutic strategy was to titrate dose of LEV until patients were seizure-free, reported experiencing adverse effects requiring discontinuation of therapy, or the treating physician determined drug to be ineffective. Estimates of seizure frequency and occurrence of side effects were based on parental report. For all patients, average daily dose of LEV was calculated as weighted average based on relative duration of therapy for each individual dose. Study patients were divided into 2 groups; the first group consisted of patients taking LEV as first monotherapy, and second group comprised patients who had previously used different AED as monotherapy. Initial dose was 10 mg/kg/ day twice daily. If dose was well tolerated but there was insufficient seizure control, dose could be increased by 10 mg/kg/day for 2 weeks, with maximum dose of 60 mg/kg/ day. Patients were called for follow-up 1 month after initiation of treatment and every 3 months afterward. Frequency of seizures, drug dose, drug neglect, and side effects were recorded at each follow-up visit. Patients were divided into 4 groups according to treatment response: termination of seizures, >50% reduction in seizures, <50% reduction in seizures, and no response. Occurrence of adverse events was evaluated with help of standardized side effect questionnaire, and possible re-


Efficacy of Levetiracetam Monotherapy in Both Focal and Generalized Epilepsy in Childhood

Table 1. Seizure type, etiology, and treatment response Seizure type Generalized Focal Other Etiology Symptomatic Cryptogenic Idiopathic

Termination of seizures

>50% reduction in seizures

<50% reduction in seizures

No response

101/125 (80.8%) 79/90 (87.8%) 6/10 (60%)

4/125 (3.2%) 4/90 (4.4%) 0

12/125 (9.6%) 3/90 (3.3%) 2/10 (20%)

8/125 (6.4%) 4/90 (4.4%) 2/10 (20%)

62/76 (81.6%) 5/8 (62.5%) 119/141 (84.4%)

3/76 (3.9%) 0 5/141 (3.5%)

7/76 (9.2%) 1/8 (12.5%) 9/141 (6.4%)

4/76 (5.3%) 2/8 (25%) 8/141 (5.7%)

Table 2. Drug dose and treatment response n=225 Levetiracetam Levetiracetam <30 mg/kg/d (n=151) >30 mg/kg/d (n=74) Termination of seizures >50% reduction in seizures <50% reduction in seizures No response

n % n % n % 186 8 17 14

82.7 3.6 7.6 6.2

Table 3. Cranial MRI findings Normal CNS developmental abnormality Hypoxic ischemic encephalopathy Periventricular leucomalacia Metabolic disease Trauma Other Total

n % 140 62.2 33 14.7 17 7.6 15 6.7 6 2.7 3 1.3 11 4.9 225 100

MRI: Magnetic resonance imaging; CNS: Central nervous system.

lationship between each complaint and LEV therapy was evaluated by the treating physician. Questionnaire contained queries covering presence and severity of behavioral changes, sleep-related problems, and physical problems. Seizure and epileptic syndromes were classified according to operational classification of the ILAE.[12] This report was approved by the ethics committee of İnönü University Faculty of Medicine.

Results Total of 225 patients, 95 girls and 130 boys, were enrolled in the study. Age of patients ranged from 1 month to 18 years.

129 6 9 7

85.4 4 6 4.6

57 2 8 7

77 2.7 10.8 9.5

Mean age was 8.41±4.96 years among females and 7.4±4.34 years among males. Seizure type and response to treatment according to etiological classification are provided in Table 1. Before LEV was administered, patients underwent EEG, and 173 (76.9%) of the patients exhibited abnormal results. Total of 123 (54.7%) patients had focal discharges, 50 (22.2%) patients had generalized discharges, and 52 (23.1%) patients had normal EEG. In annual follow-up, both generalized and focal seizures had stopped at rate of 80.8% and 87.8%, respectively. At 1-year follow-up, 82.7% of patient seizures had terminated. When LEV dose and treatment response were compared, it was observed that 30 mg/kg/day dose was effective (Table 2). Total of 37.8% (85/225) of the patients who underwent magnetic resonance imagining (MRI) displayed different findings. Most common finding on MRI was malformation of cortical development (14.7%) (Table 3). When patients were divided into subgroups according to age, it was seen that in group with diagnosis of epilepsy >1 year old, AED dose was lower (p=0.009). There was no difference in terms of seizure control between patients using LEV monotherapy as first drug and the group that had previously used different AEDs (Table 4). AED characteristics of drugs used before LEV can be seen in Table 5.

15


Epilepsi 2017;23(1):13-18

Table 4. Comparison of therapeutic response of the group that used LEV for the first time and the group that had used another AED before

First monotherapy Previous AED Total (n=114) (n=111) (n=225)

n % n % n %

Termination of seizures >50% reduction in seizures <50% reduction in seizures No response

101 5 4 4

88.6 4.4 3.5 3.5

85 3 13 10

76.6 2.7 11.7 9

186 8 17 14

82.7 3.5 7.5 6.2

LEV: Levetiracetam; AED: Antiepileptic drug.

Table 5. AEDs used before LEV

n

%

First monotherapy 114 50.7 Previous antiepileptic drugs used 111 49.3 Valproic acid 44 39.6 Carbamazepine 14 12.6 Phenobarbital 22 19.8 Valproic acid, carbamazepine 17 15.3 Oxcarbazepine 3 2.7 Phenobarbital, valproic acid 6 5.4 Valproic acid, carbamazepine, oxcarbazepine 5 4.5 Total 225 In 8% of cases, drug-related side effects were seen. Most common side effects were irritability and nervousness (Table 6).

Discussion Monotherapy treatment of epilepsy has many potential benefits over polytherapy, including lower toxicity, fewer adverse events, increased compliance, reduced treatment costs, and lower potential for drug-drug interactions.[13]

LEV is known to be effective in combined treatment of focal epilepsy, but little is known about its effect in monotherapy. Lagae et al.[10] were the first to report prospective trial on LEV monotherapy in children. Many retrospective studies on LEV monotherapy in children have subsequently been published.[14â&#x20AC;&#x201C;20] Most included patients with focal and/or generalized epilepsy. Levetiracetam dosage in these studies ranged from 10 to 108 mg/kg/day, but was usually in 20 to 40 mg/kg/day range. Mean duration of follow-up ranged from 3 to 27 months.[16,17,19,20] Levetiracetam efficacy was considered to be good, and seizure freedom was achieved in more than 60% of patients in most studies, including those on children who had been using another AED prior to LEV monotherapy.[21] In our study, response was better among the children who were AED-naive before initiating treatment with LEV, and we ascertained that it was effective in 82.7% of all cases. There was no difference in effectiveness of the drug between patients with focal and generalized seizures. Lagae at al.[10] also obtained similar efficacy results for the drug in partial and generalized seizures. Their previous studies stand particularly on LEVâ&#x20AC;&#x2122;s strong effect on partial seizures and possible

Table 6. Side effects and dosage Side effect

Levetiracetam <30 mg/kg/d (n=151)

Levetiracetam >30 mg/kg/d (n=74)

n=225

n % n % n %

Irritability, nervousness 6 3.9 2 2.7 8 3.6 Allergy 1 0.7 0 0 1 0.4 Forgetfulness 2 1.3 1 1.4 3 1.3 Increased number of seizures 2 1.3 1 1.4 3 1.3 >10% weight gain 1 0.7 1 1.4 2 0.9 Somnolence 1 0.7 0 0 1 0.4 Total 13 8.6 5 6.8 18 8

16


Efficacy of Levetiracetam Monotherapy in Both Focal and Generalized Epilepsy in Childhood

effect on generalized seizures.[22] In addition, we compared response to treatment according to etiological classification and observed that it was more effective in idiopathic group. There is not sufficient data in the literature demonstrating relationship between efficacy of the drug and etiological classification of seizures. Tolerability was good in all studies, with behavioral and cognitive changes being most common adverse events; discontinuation rate due to adverse events was low (0– 12%).[21] Side effects seen are reported to occur in the first 5 months of treatment in 17.2% to 51.3% of patients. Most common side effects are related to the central nervous system.[23] Side effects were seen in 8% of our patients, and in 3, use of drug was discontinued. Side effects disappeared or decreased with drug dose reduction in remaining patients. Most common side effects were nervousness and irritability. In our study, there was no significant relationship between drug dose and side effects. In study of 200 children with refractory epilepsy, it was demonstrated that side effects were independent of drug dose.4 Rate of 6.7% to 43% seizure increase during LEV treatment has been reported.[24,25] Only 1.3% of our patients needed to discontinue drug due to increase in number of seizures. In summary, LEV seems to be tolerable and effective in seizure control, with only a few adverse events that were mostly transient, even in very young children and in dosages up to 60 mg/kg/day.

References 1. Shinnar S, Pellock JM. Update on the epidemiology and prognosis of pediatric epilepsy. J Child Neurol 2002;17 supp1;4–17. 2. Gidal B, Garnett W. Epilepsy. In: Di Piro JT, Talbert R, Yee G, Matzke G, Wells B, Posey M, In Pharmacotherapy, 6th ed. Mc GrawHill, USA, 2005;54:1023–48.

pression of SV2A. PLoS One 2011;6(12):e29560. 7. Deshpande LS, Delorenzo RJ. Mechanisms of levetiracetam in the control of status epilepticus and epilepsy. Front Neurol 2014;5:11. 8. Piña-Garza JE, Nordli DR Jr, Rating D, Yang H, SchiemannDelgado J, Duncan B. Adjunctive levetiracetam in infants and young children with refractory partial-onset seizures. Epilepsia 2009;50(5):1141–9. 9. Grosso S, Cordelli DM, Franzoni E, Coppola G, Capovilla G, Zamponi N, et al. Efficacy and safety of levetiracetam in infants and young children with refractory epilepsy. Seizure 2007;16(4):345–50. 10. Lagae L, Buyse G, Ceulemans B. Clinical experience with levetiracetam in childhood epilepsy: an add-on and mono-therapy trial. Seizure 2005;14(1):66–71. 11. Fattore C, Boniver C, Capovilla G, Cerminara C, Citterio A, Coppola G, et al. A multicenter, randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam in children and adolescents with newly diagnosed absence epilepsy. Epilepsia 2011;52(4):802–9. 12. Fisher RS, Helen Cross JH, French JA, Higurashi N, Hirsch E, Jansen FE, et al. Operational classification of seizure types by the International League Against Epilepsy 2016. Available at: http://www.ilae.org/Visitors/Centre/documents/Classifi cationSeizure ILAE-2016.pdf.Accessed July7, 2016. 13. St Louis EK, Rosenfeld WE, Bramley T. Antiepileptic drug monotherapy: the initial approach in epilepsy management. Curr Neuropharmacol 2009;7(2):77–82. 14. Koukkari MW, Guarino EJ. Retrospective study of the use of levetiracetam in childhood seizure disorders. J Child Neurol 2004;19(12):944–7. 15. Khurana DS, Kothare SV, Valencia I, Melvin JJ, Legido A. Levetiracetam monotherapy in children with epilepsy. Pediatr Neurol 2007;36(4):227–30. 16. Sharpe DV, Patel AD, Abou-Khalil B, Fenichel GM. Levetiracetam monotherapy in juvenile myoclonic epilepsy. Seizure 2008;17(1):64–8. 17. Perry S, Holt P, Benatar M. Levetiracetam versus carbamazepine monotherapy for partial epilepsy in children less than 16 years of age. J Child Neurol 2008;23(5):515–9.

3. Sankar R. Selecting appropriate pharmacotherapy for the child with epilepsy. Adv. Stud. Med 2005;5464–9.

18. Bertsche A, Neininger MP, Dahse AJ, Syrbe S, Bernhard MK, Frontini R, et al. Initial anticonvulsant monotherapy in routine care of children and adolescents: levetiracetam fails more frequently than valproate and oxcarbazepine due to a lack of effectiveness. Eur J Pediatr. 2014;173(1):87–92.

4. Gillard M, Chatelain P, Fuks B. Binding characteristics of levetiracetam to synaptic vesicle protein 2A (SV2A) in human brain and in CHO cells expressing the human recombinant protein. Eur J Pharmacol 2006;536:102–8.

19. Chen XQ, Zhang WN, Yang ZX, Zhao M, Cai FC, Huang SP, et al. Efficacy of levetiracetam in electrical status epilepticus during sleep of children: a multicenter experience. Pediatr Neurol 2014;50(3):243–9.

5. Lynch BA, Lambeng N, Nocka K. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:9861–6.

20. Xiao F, An D, Deng H, Chen S, Ren J, Zhou D. Evaluation of levetiracetam and valproic acid as low-dose monotherapies for children with typical benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes (BECTS). Seizure 2014;23(9):756–61.

6. Nowack A, Malarkey EB, Yao J, Bleckert A, Hill J, Bajjalieh SM. Levetiracetam reverses synaptic deficits produced by overex-

21. Weijenberg A, Brouwer OF, Callenbach PM. Levetiracetam

17


Epilepsi 2017;23(1):13-18

Monotherapy in Children with Epilepsy: A Systematic Review. CNS Drugs 2015;29(5):371–82. 22. Lagae L, Buyse G, Deconinck A, Ceulemans B. Effect of levetiracetam in refractory childhood epilepsy syndromes. Eur J Paediatr Neurol 2003;7(3):123–8. 23. Coppola G, Mangano S, Tortorella G, Pelliccia A, Fels A, Romano A, et al. Levetiracetam during 1-year follow-up in children, adolescents, and young adults with refractory epilepsy. Epilepsy

18

Res 2004;59(1):35–42. 24. Peake D, Mordekar S, Gosalakkal J, Mukhtyar B, Buch S, Crane J, et al. Retention rate of levetiracetam in children with intractable epilepsy at 1 year. Seizure 2007;16(2):185–9. 25. Glauser TA, Pellock JM, Bebin EM, Fountain NB, Ritter FJ, Jensen CM, et al. Efficacy and safety of levetiracetam in children with partial seizures: an open-label trial. Epilepsia 2002;43(5):518– 24.


Epilepsi 2016;23(1):19-24

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.32559

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

İntrakraniyal Cerrahi Geçiren Hastalarda Epilepsi: 15 Yıllık Deneyim Epilepsy due to Intracranial Surgery: 15 Years of Experience Gönül AKDAĞ,1 Demet İLHAN ALGIN,1 Ahmet MUSMUL,2 Oğuz Osman ERDİNÇ1 1 2

Dr. Gönül AKDAĞ

Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Eskişehir Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Biyoistatistik Anabilim Dalı, Eskişehir

Özet Amaç: Epidemiyolojik çalışmalar beyin travmaları, santral sinir sistemi (SSS) enfeksiyonu, beynin damarsal hastalığı (BDH) ve beyin tümörlerinin epilepsi insidansını artırdığını göstermiştir. Epilepsi etiyolojisi yaşlara göre değişiklik göstermektedir. Yetişkin hastalarda sekonder jeneralize ve parsiyel nöbetlerin etiyolojisinde en sık serebrovasküler hastalık yer almaktadır. Ayrıca kranyal operasyon sonrası nöbetlerin sıklığı %15–20 olduğu tahmin edilmektedir. Bu çalışmada, kranyal cerrahi geçiren hastaların özellikleri geriye dönük olarak araştırıldı. Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza 2000–2015 yılları arasında epilepsi polikliniğimize başvuran, semptomatik epilepsi nedeniyle cerrahi öyküsü olan 84 hasta dahil edildi. Diğer semptomatik nöbet geçiren hastalar ve epilepsi cerrrahisi yapılan hastalar çalışmaya alınmadı. Bulgular: Etiyolojide 41 kişide (%48.8) yer kaplayan lezyon (YKL) ilk sırada iken, 19 (%22.6) kişide travma, 19 (%22.6) kişide beyin damar hastalıkları (BDH), 5 (%6.0) kişide ventriküloperitoneal şant (VPŞ) görülmekteydi. On yedi (%20.2) hastada ameliyat öncesi dönemde nöbet gözlendi. On bir (%13.1) hastada nöbet görülmedi. Elektroensefalografi (EEG) bulguları 39 (%46.4) hastada fokal bulgular saptanırken, 26 (%31.0) hastada normal idi. Kırk üç (%51.2) hasta monoterapi, 32 (%38.1) hasta politerapi altındaydı. Sonuç: Kranyal cerrahi geçiren ameliyat öncesi/sonrası epilepsili hastalarda en sık görülen etiyolojik nedenin yer kaplayan lezyonlar olduğu, nöbetlerin en çok geç dönemde geliştiği, EEG bulgularının en çok lezyon ile uyumlu fokal bulgular gösterdiği, nöbetlerin monoterapi ie kontrol altında olduğu, hastaların tedaviye iyi yanıt verdiği görülmüştür. Anahtar sözcükler: Antiepileptik ilaç; postoperatif epilepsi; semptomatik epilepsi.

Summary Objectives: Epidemiological studies have shown increased incidence of epilepsy in cases of brain trauma, central nervous system infection, cerebrovascular disease (CVD), and brain tumors. Etiology of epilepsy varies according to age. In the etiology of partial and secondarily generalized partial seizures in adult patients, CVD is the most common cause of acute, symptomatic seizures. Frequency of seizures is estimated to be 15%–20% after cranial operations. In this study, characteristics of patients undergoing cranial surgery were investigated retrospectively. Methods: Eighty-four patients who were admitted to epilepsy clinic between 2000 and 2015 with history of cranial surgery and symptomatic seizures were included in the present study. Results: Etiology indications were 41 cases of (48.8%) space-occupying lesions, 19 (22.6%) instances of trauma, 19 (22.6%) cases of CVD, and 5 (6.0%) with ventriculoperitoneal shunt. Preoperative seizures had been observed in 17 (20.2%) of patients. No seizure was seen in 11 (13.1%) patients. EEG findings revealed focal abnormalities in 39 (46.4%) patients and were normal in 26 (31.0%) patients. Total of 43 (51.2%) patients were treated with monotherapy, and 32 (38.1%) patients were under polytherapy. Conclusion: Most common etiological factors for patients with pre/postoperative epilepsy who underwent cranial surgery were spaceoccupying lesions. Occurrence of seizures may be delayed. EEG results indicated focal findings most often in cases of lesions. Patients were seen to respond well to treatment of seizures with monotherapy. Keywords: Antiepileptic drugs; postsurgical epilepsy; symptomatic epilepsy.

© 2017 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2017 Turkish Epilepsy Society

Geliş (Submitted) : 18.04.2016 Kabul (Accepted) : 10.10.2016 İletişim (Correspondence): Dr. Gönül AKDAĞ e-posta (e-mail): gonulakdag@yahoo.com.tr

19


Epilepsi 2017;23(1):19-24

Giriş Epilepsi, beyinin kortikal ve subkortikal bölgelerindeki nöronların uyarılabilirliğinde artma sonucu meydana gelen anormal bir elektrik yayılımı ile tekrarlayan nöbetlerin oluştuğu klinik tablodur. Nüfusun yaklaşık %1’ini etkilemektedir. [1] Yetişkin hastalarda sekonder jeneralize ve parsiyel nöbetlerin etiyolojisinde en sık serebrovasküler hastalık yer almakta ve akut semptomlu nöbetlere yol açmaktadır. Epilepsi hastalarının yaklaşık %11’inin etiyolojisinden bu durum sorumlu tutulmaktadır.[2,3] Travmatik olmayan supratentoryel kranyotomilerde ise nöbet insidansı %15–20 olduğu tahmin edilmekte, beş yıllık süre içinde nöbet geçirme riski %3–92 arasında değişkenlik göstermektedir.[4] Ayrıca serebral arteriovenöz malformasyonlu (AVM) hastalarda ikinci en sık görülen belirti epilepsidir.[5] Literatürde semptomlu menenjiomların %40‘dan fazlasının ameliyattan önce nöbet ile prezente oldukları saptanmıştır.[6] Kafa travmasının, çeşitli spektrumlarda motor ve kognitif özürlülük gelişimine neden olabildiği, nöbetlerin ise sık ortaya çıkan komplikasyonu olduğu bildirilmiştir.[7] Yapılan çalışmada cerrahi sonrası nöbet gelişimi açısından risk faktörleri olarak ameliyat öncesi nöbet olması, tümörün yeri, geniş tümör rezeksiyonu belirtilmiştir. Nöbet geçirmeyen hastalarda ameliyat öncesi veya sonrası antiepileptik ilaç (AEİ) profilaksisini destekleyen kesin bir veriye rastlanamamıştır.[6] Bu çalışmada, kranyal cerrahi geçiren hastaların özellikleri geriye dönük olarak araştırıldı.

Gereç ve Yöntem 2000–2015 yılları arasında Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı’nda Epilepsi Polikliniği’ne başvuran hastaların dosyaları tarandı. Bu çalışmanın yapılması için hastane etik kurul onayı alındı. Epilepsi polikliniğimize en az bir kere başvuran, kranyal cerrahi nedeniyle nöbet geçiren veya AEİ kullanan hastalar ile semptomlu epilepsi nedeniyle cerrahi öyküsü olan hastalar çalışmaya dahil edildi. Diğer semptomlu nöbet geçiren hastalar ve epilepsi cerrahisi yapılan hastalar çalışmaya alınmadı. Ameliyat sonrası epilepsi sebebiyle izlenen, yeterli klinik veriye ulaşılabilen 84 hasta çalışmaya alındı. Hastaların dosya verilerinden demografik özellikleri, kranyal cerrahi olma nedeni, ameliyat yaşı, ameliyat sayısı, nöbet başlangıç zamanı, nöbet tipi ve sıklığı, elektroensefalografi (EEG) bulguları ve almakta oldukları antiepileptik tedavi bilgileri kayıt edildi. Etiyolojik özelliklere göre yer kaplayan lezyon (YKL) (benign-malign kitleler, apse), travma (yüksekten düşme,

20

trafik kazaları), beyin damar hastalıkları (hemorajik inme nedeniyle cerrahi girişim yapılan, kavernom, AVM, anevrizma nedeniyle ameliyat olanlar), ventriküloperitoneal şant (VPŞ) ameliyatı olanlar olmak üzere dört gruba ayrıldı. Hastaların nöbet tipleri International League Against Epilepsy 1981 (ILAE) kriterlerine göre yapılan basit parsiyel, kompleks parsiyel ve jeneralize nöbetler olarak sınıflandırıldı. Nöbet zamanı; ilk 14 gün içinde nöbet geçirenler erken başlangıçlı (EBN), 15. gün ve sonrasında nöbet geçirenler ise geç başlangıçlı nöbet (GBN) olmak üzere iki gruba ayrıldı. Elektroensefalografi bulguları normal, nonspesifik (breach ritm ve düşük amplitüdlü hızlı trase bu gruba dahil edildi), yaygın yavaş, yaygın epileptiform, fokal yavaş, fokal epileptiform aktivite olmak üzere sınıflandırıldı. Hastaların kullanmakta oldukları AEİ kayıt edildi ve aldıkları tedaviye göre politerapi, monoterapi ve tedavi almayanlar olarak üç gruba ayrıldı. Nöbet sıklığına göre son bir yıldır nöbetsiz olan hastalar, altı–on iki ayda bir kez nöbet geçirenler, üç-altı ayda bir kez nöbet geçirenler, sıfır-üç ayda bir kez nöbet geçirenler olmak üzere dört gruba ayrıldı. İstatistik Sürekli nicel veriler (n), ortalama ve standart sapma olarak, nitel veriler ise (n), ortanca değer, 25’inci ve 75’inci yüzdelik değerler olarak ifade edildi. Bağımsız ölçümlerden oluşan ve normal dağılım göstermeyen değişkenlere Kruskal-Wallis sıralamalı tek-yönlü varyans analizi uygulandı. Kategorik yapıdaki veri paketlerine ki-kare testi uygulandı. P<0.05 olasılık değerleri önemli olarak kabul edildi. Tüm veri analizleri SPSS for Windows 21.0 yazılımı ile yapıldı.

Bulgular Çalışmamıza 38 (%45.2) kadın, 46 (%54.8) erkek hasta alındı. Hastalarımızın yaş ortalaması 47.9±14.5 (min: 21, maks: 76) idi. Operasyon yaş ortalaması 37.1±17.8 (min: 1, maks: 76) idi. On altı hasta (%19.0) en az iki kez ameliyat olurken, bir hasta dört kez ameliyat olmuştu. Etiyolojide 41 kişide (%48.8) YKL ilk sırada iken, 19 (%22.6) kişide travma, 19 (%22.6) kişide beyin damar hastalıkları (BDH), beş (%6.0) kişide VPŞ görülmekteydi. On yedi (%20.2) hastada ameliyat öncesi dönemde nöbet gözlendi. Sekiz (%9.5) hasta tanı sırasında nöbet geçirmişti. Yetmiş bir (%84.5) hastada ameliyat sonrası dönemde nöbet görülürken 11 (%13.1) hastada nöbet görülmedi. Kırk dört (%52.4) hastada geç ameliyat sonrası dönemde, sekiz hastada (%9.5) erken ameliyat sonrası dönemde nöbet izlendi. On yedi (%20.2) hastada ilaç kesimi denendi ve sekiz (%47.1) hastada nöbetler tek-


İntrakraniyal Cerrahi Geçiren Hastalarda Epilepsi

rar başladı. En fazla görülen nöbet tipi ise JTK (%58.3) idi. On (%11.9) hasta hiç nöbet geçirmemişti. Kırk yedi (%56.0) hasta son bir yıldır nöbetsiz izlenirken, 19 (%22.6) hastada sıfır–üç ayda bir nöbet görülmekteydi. Elektroensefalografi bulguları 30 (%35.7) hastada fokal yavaşlama iken 42 (%50.0) hastada normal idi. Dokuz (%10.7) hasta AEİ kullanmazken, 43 (%51.2) hasta monoterapi, 32 (%38.1) hasta politerapi altındaydı. En çok kullanılan AEİ, 56 (%66.7) hastada levetirasetam (LEV) idi. Karbamazepin (CBZ), okskarbazepin (OXC), fenitoin (DPH), valproik asit (VPA), lamotrijin (LTG), topiramat (TPM), zonisamid (ZNS), pregabalin (PGB), klobazam (CLB), fenobarbital (FB) kullanılan diğer AEİ’lerdi. Hastalar etiyolojilere göre gruplandırıldı (Tablo 1). Operas-

yon nedeni YKL olan hasta sayısı 41 idi. Hastaların birinci operasyon yaş ortalaması 40.82 (±17.54, min: 3, maks: 76) idi. Altı hasta iki kez, bir hasta dört kez ameliyat olmuştu. On üç (%31.7) hastada ameliyat öncesi dönemde nöbet mevcuttu. Etiyolojide BDH olan hasta sayısı 19 idi. Hastaların birinci ameliyat yaş ortalaması 42.21±11.76 (min: 26, maks: 64) idi. Dört hasta iki kez ameliyat olmuştu. Dört hasta nöbet ile prezente olmuştu. Travma nedeniyle ameliyat olan hasta sayısı 19 idi. Hastaların birinci ameliyat yaş ortalaması 29.78±19.69 (min: 1, maks: 74) idi. İki hasta iki kez ameliyat olmuştu. Ventriküloperitoneal şant nedeniyle ameliyat olan hasta sayısı beş idi. Hastaların birinci ameliyat yaş ortalaması 16.40±10.33 (min: 1, maks: 25) idi. Üç hasta iki kez ameliyat olmuştu. Gruplar arasında etiyoloji ile yaş ve etiyoloji ile bi-

Tablo 1. Operasyon etiyolojisine göre Hasta sayısı Hasta yaş ortalaması (yıl) 1. operasyon yaş ortalaması (yıl) Ameliyat öncesi nöbet, n (%) Var Yok Ameliyat sonrası nöbet, n (%) Var Yok Nöbet sıklığı, n (%) 1 yıldır nöbetsiz 6–12 ayda 1 nöbet 3–6 ayda 1 nöbet 0–3 ayda 1 nöbet Nöbet tipleri, n (%) Basit parsiel nöbet Kompleks parsiyel nöbetler Jeneralize tonik klonik Elektroensefalografi, n (%) Normal Nonspesifik Fokal yavaşlama Fokal epileptiform Jeneralize yavaşlama Jeneralize epileptiform Antiepileptik ilaç, n (%) Almayan Monoterapi Politerapi

Yer kaplayan lezyon

Beyin damar hastalığı

Travma

Şant

41 (20 E, 21 K) 49.46±14.91 (23–76) 40.82±17.54 (3–76)

19 (9 E, 10 K) 50.05±10.03 (34–72) 42.21±11.76 (26–64)

19 (14 E, 5 K) 48.16±15.45 (27–76) 29.78±19.69 (1–74)

5 (3 E, 2 K) 26.00±4.18 (21–32) 16.40±10.33 (1–25)

13 (31.7) 28 (68.3)

4 (21.1) 15 (78.9)

0 (0) 19 (100)

0 (0) 5 (100)

35 (85.4) 6 (14.6)

16 (84.3) 2 (10.5)

16 (84.2) 2 (10.5)

4 (80.0) 1 (20.0)

26 (63.4) 0 (0) 4 (9.8) 11 (26.8)

12 (63.2) 2 (10.5) 3 (15.8) 2 (10.5)

7 (36.8) 1 (5.3) 6 (31.6) 5 (26.3)

2 (40.0) 0 (0) 2 (40.0) 1 (20.0)

12 (29.3) 10 (24.4) 23 (56.1)

5 (26.3) 3 (15.8) 11 (57.9)

5 (26.3) 5 (26.3) 12 (63.2)

1 (20.0) 1 (20.0) 3 (60.0)

12 (29.3) 12 (29.3) 10 (24.4) 5 (12.2) 1 (2.4) 1 (2.4)

6 (31.6) 4 (21.1) 8 (42.1) 1 (5.3) 0 (0) 0 (0)

5 (26.3) 0 (0) 11 (57.9) 3 (15.8) 0 (0) 0 (0)

3 (60.0) 0 (0) 1 (20.0) 0 (0) 0 (0) 1 (20.0)

6 (14.6) 18 (43.9) 17 (41.5)

1 (5.3) 14 (73.7) 4 (21.1)

1 (5.3) 9 (47.4) 9 (47.4)

1 (20.0) 2 (40.0) 2 (40.0)

E: Erkek; K: Kadın

21


Epilepsi 2017;23(1):19-24

Tablo 2. Ameliyat etiyolojisi ile yaş arasındaki ilişki Yaş (yıl) Travma YKL BDH VPŞ 1. ameliyat yaşı Travma YKL BDH VPŞ 2. ameliyat yaşı Travma YKL BDH VPŞ

p

Median

%25

%75

Çoklu karşılaştırmalar

44.00 50.00 48.00 25.00

35.00 37.00 44.00 22.50

63.00 =0.008 62.00 60.00 30.00

VPŞ-travma, VPŞ-YKL, VPŞ-BDH

26.00 40.00 37.00 20.00

19.00 29.50 32.00 6.00

40.00 =0.002 55.00 53.00 25.00

VPŞ-YKL, VPŞ-BDH

42.50 22.00 42.00 25.00

15.00 =0.357 17.00 45.00 31.50 65.25 13.00

NS

YKL: Yer kaplayan lezyon, BDH: Beyin damar hastalığı; VPŞ: Ventrilüloperitoneal şant. Kruskal Wallis test.

rinci ameliyat yaşı arasında ile anlamlı ilişki bulundu (Tablo 2). Etiyolojide VPŞ olan hastaların yaş median değeri etiyolojide travma, YKL ve BDH olan gruba göre düşük saptandı. Yine etiyolojide VPŞ olan hastaların birinci ameliyat yaşı median değeri, etiyolojide YKL ve BDH olan hastaların birinci operasyon yaşı median değerine göre düşük saptandı. Etiyolojide YKL ve BDH olan gruplarda preoperatif dönemde nöbet olduğu saptandı. Travma, YKL ve BDH nedeniyle ameliyat olan hastalarda ilk nöbetlerin en çok geç ameliyat sonrası dönemde (sırasıyla, %78.9, %39.0, %52.6) olduğu görüldü (p<0.001, p=0.002, p=0.008). Yer kaplayan lezyon nedeniyle ameliyat olan hasta grubunda EEG bulguları açısından jeneralize epileptiform ve jeneralize organizasyon bozukluğu olan hasta sayısının anlamlı derecede düşük olduğu saptandı (p=0.001). Normal, nonspesifik ve fokal bulguların olduğu EEG incelemeleri benzer oranda saptandı. Travma, BDH ve şant nedeniyle ameliyat olan hasta gruplarında, EEG bulguları açısından anlamlı fark saptanmadı. Fokal EEG bulguları, hastaların lezyon lateralizasyonu ile uyumlu bulundu. Tüm gruplarda en çok görülen nöbet tipinin jeneralize tonik klonik nöbet (JTKN) olduğu, en çok kullanılan AEİ’nin LEV olduğu saptandı.

Tartışma Epilepsi tüm popülasyonun %0.5–1’ini etkilemektedir, hayat boyu epilepsi insidansı ise %2–5 arasında değişmektedir.[8,9]

22

Nüfusun %2’sinden fazlasında yeni doğan döneminde metabolik bozukluklar, çocukluk çağında santral sinir sistemi (SSS) enfeksiyonları, genç erişkinlerde travma, yaşlılarda beynin damar hastalığı gibi SSS hastalıklarına bağlı nöbet gelişebilir. Epidemiyolojik çalışmalar beyin travmaları, SSS enfeksiyonu, beyin damar hastalığı (BDH) ve beyin tümörlerinin epilepsi insidansını artırdığını göstermiştir.[10] Epilepsi etiyolojisi yaşlara göre değişiklik göstermektedir. Bizim çalışmamızda kranyal cerrahi geçiren hastalarda etiyolojide VPŞ olanların yaş ortalaması etiyolojide travma, YKL ve BDH olan gruba göre anlamlı olarak düşük bulunmuştur. Hastaların birinci ameliyat yaş ortalamasına bakıldığında VPŞ nedeniyle ameliyat olan hastaların yaşı, YKL ve BDH nedeniyle ameliyat olan hastaların yaşına göre istatistiksel olarak düşük bulunmuştur. Literatürle uyumlu olarak epilepsi etiyolojisinde BDH ve YKL’lerin daha ileri yaşlarda ortaya çıktığını görmekteyiz. Nöbet geçirmeyen hastalarda ameliyat öncesi veya sonrası AEİ profilaksisini destekleyen kesin bir veriye rastlanamamıştır.[6] Bizim çalışmamızda 10 hastanın (%11.9) hiç nöbet geçirmediği saptanmıştır. Bu hastaların %80’i antiepileptik tedavi altında idi. Etiyolojide %50 ile YKL, %20 BDH, %29 travma, %10 VPŞ yer almakta idi. Antiepileptik tedavi almayan iki hastanın etiyolojilerinde YKL ve VPŞ yer almakta idi. Hastaların EEG incelemesi ise nonspesifik ve normal olarak değerlendirilmiştir. Semptomatik epilepsilerde ilk tercih edilecek ilaçlar; CBZ, LTG, OXC, valproat, TPM, LEV olarak belirtilmiştir.[11] Hastaların yaşı, ek hastalıkları, kemoterapi alma gereksinimi ve ilaç-ilaç etkileşimi düşünülerek ilaç seçimine


İntrakraniyal Cerrahi Geçiren Hastalarda Epilepsi

karar verilmesi gerekmektedir. Bizim çalışmamızda en çok kullanılan AEİ %66.7 ile LEV idi. Beyin tümörleri, tüm epileptik olguların %3.6’sını, semptomatik epilepsilerin %12’sini oluşturduğu saptanmıştır. Tümöre bağlı epilepsi her yaşta görülmesine rağmen, 25–64 yaşlarında en sık olarak görülmektedir.[10] Yine semptomlu menenjiomların %40‘dan fazlası ameliyattan önce nöbet ile prezente oldukları saptanmıştır.[6] Bizim çalışmamızda kranyal intrakraniyal cerrahi geçiren hastalarda nöbet etiyolojisinde YKL’ler ilk sırayı almış olup bunu BDH ve travmalar ikinci sıklıkla takip etmiştir. Beyin tümörlü hastaların yaklaşık %30’unda ilk semptomu nöbettir.[10] Başka bir çalışmada epileptik nöbetleri olan beyin tümörlü hastaların %30–50’sinde epileptik nöbet ilk klinik bulgu olarak saptanmıştır.[12] Bizim çalışmamızda YKL nedeniyle ameliyat olan hasta grubumuzun %31.7’sinde ilk klinik bulgu nöbet olarak saptandı ve literatürle uyumlu olarak değerlendirildi. Ayrıca ameliyat öncesi dönemde nöbet geçiren 17 hastanın 13’ünde etiyolojide YKL saptanmıştır. Bu istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Erişkin yaşta nöbet etiyolojisini araştırırken YKL’lerin önemini vurgulamaktadır. Başka bir çalışmada, düşük gradeli gliomlarda ameliyat sonrası dönemde 12 aylık izlemde %67’sinde tam nöbet kontrolü sağlanırken, %9’unda düzelme olmadığı ya da nöbetlerde kötüleşme görüldüğü bildirilmiştir.[13] Bizim çalışmamızda literatürle uyumlu olarak %63.4’ünün son bir yıldır nöbetsiz olduğu, literatürden farklı olarak %26.8’nin sık nöbet geçirdiği görülmüştür. Menengiom hastalarının %25’inde ameliyat sonrası dönemde epileptik nöbetler başlayabildiği gösterilmiştir.[14] Bizim çalışma grubumuzda YKL nedeniyle ameliyat olan hastaların %82.1’inde ameliyat sonrası dönemde nöbetlerin başladığı saptanmıştır. Yer kaplayan lezyon hasta grubumuzun tüm beyin tümörlerininin değerlendirilmesi nedeniyle literatüre göre yüksek bulunduğu düşünülmüştür. İntrakraniyal kitlesi olan hastalarda yapılan çalışmalar EEG’nin hastaların yaklaşık olarak %40’ında intrakranial kitle ile uyumlu bulgular gösterdiği ve EEG patolojisinin kitle tarafına lateralize olduğunu göstermiştir. [15] Bizim çalışma grubumuzda bu oran %36.6 olarak saptanmış, literatürle benzer olduğu görülmüştür. Tümör cinsinden bağımsız olarak ilk bulguları epileptik nöbet olan beyin tümörlü hastalarda, antiepileptik tedaviye rağmen tekrarlayıcı nöbet riski yüksektir.[16] Bizim çalışmamızda da ameliyat öncesi dönemde nöbet geçiren hastalarda politerapi kullanım oranı, ameliyat sonrası dönemde nöbet geçiren hastalara göre yüksek bulunmuştur. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamı çıkmamıştır.

Bazı çalışmalarda BDH, erişkin yaştaki epilepsi hastalarının %11’ini oluşturduğu görülmektedir.[2,3] Ayrıca SSS vasküler malformasyonları görülme sıklıklarını AVM’ler, kavernomlar, venöz anjiomlar ve kapiller telenjiektazi şeklinde bildirilmiş ve klinikte epilepsi, kanama, daha nadir olarak kitle etkisi semptom ve bulguları ile seyrettikleri gösterilmiştir.[17–19] Çalışmamızda epilepsi etiyolojisinde %22.6 oranında BDH saptandı. Bu farklılığın çalışma grubumuzun intrakranial cerrahi geçiren hastaları değerlendirmemiz ve vasküler malformasyona sahip hastaları BDH grubunda incelememiz sebebiyle kaynaklandığını düşünmekteyiz. Yine bir çalışmada iskemik ve hemorajik inmede GBN’lerin EBN’lerden daha sık ortaya çıktığı saptanmıştır.[20] Bizim çalışmamızda da BDH hasta grubunda geç dönemde nöbet başlama oranının %52.6 olduğu ve anlamlı derecede yüksek olduğunu görülmüştür (p=0.008). Yapılan çalışmalarda inme ve epilepsi değerlendirildiğinde özellikle basit parsiyel olmak üzere parsiyel nöbetler %17–66 arasındaki sıklığı ile en çok görülen nöbet çeşidi olarak belirtilmiştir.[14,21,22] Bizim hasta grubumuzda bundan farklı olarak JTK şeklinde nöbetlerin (%57.9) en çok sıklıkla olduğu görülmüştür. Bu sonucun cerrahi girişim gerektiren beyin damar hastalıklarının cerrahi girişim gerektirmeyenlere göre daha kötü prognozlu olduğunu akla getirmiştir. Bir literatürde EEG’de en sık fokal yavaşlama tespit edildiği görülmüştür.[20] Bizim çalışmamızda da en sık tespit edilen EEG bulgusu fokal organizasyon bozukluğu (%42.1) olmuştur ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Hastalarımızın en çok monoterapi (%73.7) ile izlendiği saptanmıştır (p=0.001) ve literatürle uyumlu bulunmuştur.[20] Kafa travması epilepsi gelişimde önemli risk faktörlerinden biridir. Literatürde semptomatik epilepsilerin beşte birinin travma sonrası epilepsi olduğu düşünülmektedir.[23] Bizim çalışma grubumuzda etiyolojide travma nedeniyle takip ettiğimiz hastaların oranı %22.6 olarak saptanmıştır ve literatürle uyumlu bulunmuştur. Nöbet başlama zamanı açısından değerlendirildiğinde literatürle uyumlu olarak hastalarda geç dönemde nöbet başlama oranının %78.9 olduğu ve anlamlı derecede yüksek olduğunu görülmüştür (p<0.001). [24] Hastalar nöbet sıklıklarına göre değerlendirildiğinde %36.8 hasta son bir yıldır nöbetsiz olmasına rağmen anlamlı fark saptanmamıştır. Literatürde de bu oran benzer bulunmuştur.[25] Nöbet tipleri açısından değerlendirildiğinde JTKN nöbetlerin %63.2 oranında görüldüğü istatiksel olarak anlamlı olmadığı görülmüştür. Literatürde JTKN nöbetlerin diğer nöbet tiplerine göre anlamlı olarak yüksek olduğu görüldü.[25] Hasta sayımızın az olmasının bu sonuca yol

23


Epilepsi 2017;23(1):19-24

açtığı düşünülmüştür. Literatürle uyumlu olarak hastaların %73.7’sinde lezyon lateralizasyonu ile uyumlu olarak fokal EEG anormalliklerinin görüldüğü saptanmıştır (p=0.039).[25] Hastaların %47.4’ü monoterapi ile takip edilmektedir. Ventriküloperitoneal şant varlığının epilepsi gelişme riskini artırdığı bilinmektedir.[26] Ventriküloperitoneal şant nedeniyle takip edilen beş hastanın ameliyat sonrası dönemde %80’inde nöbet geliştiği görülmüştür. Hasta sayımızın az olması nedeniyle oranın yüksek çıktığını düşünmekteyiz. Sonuç olarak, kranyal cerrahi geçiren ameliyat öncesi/sonrası epilepsili hastalarda en sık görülen etiyolojik nedenin YKL’ler olduğu, nöbetlerin en çok geç dönemde geliştiği, EEG bulgularının en çok lezyon ile uyumlu fokal bulgular gösterdiği, nöbetlerin monoterapi ile kontrol altında olduğu ve hastaların tedaviye iyi yanıt verdiği görülmüştür.

Kaynaklar 1. Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA. Kaplan and Sadock’s synopsis of psychiatry: Behavioral sciences, clinical psychiatry. 7th ed. Baltimore: Williams and Wilkins; 1997. p. 351–8. 2. Graham NS, Crichton S, Koutroumanidis M, Wolfe CD, Rudd AG. Incidence and associations of poststroke epilepsy: the prospective South London Stroke Register. Stroke 2013;44(3):605–11. 3. Zhang C, Wang X, Wang Y, Zhang JG, Hu W, Ge M, et al. Risk factors for post-stroke seizures: a systematic review and metaanalysis. Epilepsy Res 2014;108:1806–16. 4. Weston J, Greenhalgh J, Marson AG. Antiepileptic drugs as prophylaxis for post-craniotomy seizures. Cochrane Database Syst Rev 2015. 5. Von der Brelie C, Simon M, Esche J, Schramm J, Boström A. Seizure outcomes in patients with surgically treated cerebral arteriovenous malformations. Neurosurgery 2015;77(5):762-78. 6. Xue H, Sveinsson O, Tomson T, Mathiesen T. Intracranial meningiomas and seizures: a review of the literature. Acta Neurochir (Wien) 2015;157(9):1541-8. 7. Thompson K, Pohlmann-Eden B, Campbell LA, Abel H. Pharmacological treatments for preventing epilepsy following traumatic head injury. Coch rane Database Syst Rev 201510;(8):CD009900. 8. Walker MC. The attitude of courts in England to compensation for post-traumatic epilepsy. Seizure 2001;10:203–7. 9. Moreno A, Peel M. Posttraumatic seizures in survivors of torture: manifestations, diagnosis, and treatment. J Immigr Health 2004;6(4):179–86. 10. Annegers JF. Epidemiology and genetics of epilepsy. Neurol

24

Clin 1994;12(1):15–29. 11. Epilepsi Çalışma Grubu Tanı ve Tedavi Rehberi. Türk Nöroloji Derneği 2015. 12. Wen PY, Marks PW. Medical management of patients with brain tumors. Curr Opin Oncol 2002;14(3):299–307. 13. Chang EF, Potts MB, Keles GE, Lamborn KR, Chang SM, Barbaro NM, et al. Seizure characteristics and control following resection in 332 patients with low-grade gliomas. J Neurosurg 2008;108(2):227–35. 14. Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A, Bornstein N, Chambers B, Coté R, et al. Seizures after stroke: a prospective multicenter study. Arch Neurol 2000;57(11):1617–22. 15. Lieu AS, Howng SL. Intracranial meningiomas and epilepsy: incidence, prognosis and influencing factors. Epilepsy Res 2000;38(1):45–52. 16. Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA, Recht LD, Wen PY, Chamberlain MC, et al. Practice parameter: anticonvulsant prophylaxis in patients with newly diagnosed brain tumors. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000;54(10):1886–93. 17. Yamasaki T, Handa H, Yamashita J, Paine JT, Tashiro Y, Uno A, et al. Intracranial and orbital cavernous angiomas. A review of 30 cases. J Neurosurg 1986;64(2):197–208. 18. Russell DS, Rubinstein LJ. Cavernous angiomas. In: Russel DS. Rubinstein LJ, editor. Pathology of tumours of the nervous system. 4th ed., Baltimore: Williams & Wilkins; 1977. pp. 127–45. 19. Savoiardo M, Strada L, Passerini A. Intracranial cavernous hemangiomas: neuroradiologic review of 36 operated cases. AJNR Am J Neuroradiol 1983;4(4):945–50. 20. Demir T, Aslan K, Balal M, Bozdemir H. Clinical Features of Postroke Epilepsy and Relationship with Prognosis. Epilepsi 2013;19(3):121–6. 21. Giroud M, Gras P, Fayolle H, André N, Soichot P, Dumas R. Early seizures after acute stroke: a study of 1,640 cases. Epilepsia 1994;35(5):959–64. 22. Kilpatrick CJ, Davis SM, Tress BM, Rossiter SC, Hopper JL, Vandendriesen ML. Epileptic seizures in acute stroke. Arch Neurol 1990;47(2):157–60. 23. Agrawal A, Timothy J, Pandit L, Manju M. Post-traumatic epilepsy: an overview. Clin Neurol Neurosurg 2006;108(5):433–9. 24. Uslu Kuzudişli S, Geyik S, Geyik AM, Dokur M. A Clinical Problem that should not be Forgotten in Head Trauma: Post-Traumatic Epilepsy. Türk Nöroşirürji Dergisi 2015;25(3):296–301. 25. Aslan K, Bozdemir H, Demir T. Traumatic Head Injury in Epileptic Patients and Relation with Prognosis. Epilepsi 2011;17(2):46– 52. 26. Kramer U, Kanner AA, Siomin V, Harel S, Constantini S. No evidence of epilepsy following endoscopic third ventriculostomy: a short-term follow-up. Pediatr Neurosurg 2001;34(3):121–3.


Epilepsi 2017;23(1):25-28

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.44153

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Aydın Bölgesi Üniversite Tıp Fakültesi Hastanesi’nde Antiepileptik Kullanımına Bağlı Stevens-Johnson Sendromu Prevalansı

Dr. Ayça ÖZKUL

Stevens-Johnson Syndrome Prevalence Due To Antiepileptic Drug Therapy At Aydin Province University Medical Faculty Hospital Ali AKYOL,1 Ayça ÖZKUL,1 Ayşe TOSUN,2 Neslihan ŞENDUR3

Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Ana Bilim Dalı, Aydın Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Nöroloji Bilim Dalı, Aydın 3 Adnan Menderes Universitesi Tıp Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dalı, Aydın 1 2

Özet Amaç: Bu çalışmada Aydın bölgesinde epilepsi polikliniğimizde antiepileptik kullanan hastalarda Stevens-Johnson sendromu (SJS) prevalansını incelemeyi amaçladık. Gereç ve Yöntem: Adnan Menderes Üniversitesi Nöroloji, Çocuk Nörolojisi, Pediatrik Nöroloji Kliniği’nce antiepileptik tedavi ile izlenen 2112 epilepsi hastasının dosyaları geriye dönük olarak tarandı. Bulgular: Sadece iki tanesinde SJS görüldüğü saptandı. Sonuç: Antiepileptik kullanımına yönelik Aydın bölgesinde SJS prevalansı % 0.021 olarak saptandı. Anahtar sözcükler: Antiepileptik ilaçlar; epilepsi; Stevens-Johnson sendromu.

Summary Objectives: Aim of the present study was to determine prevalence of Stevens-Johnson syndrome (SJS) in Aydın province epilepsy clinic patients due to antiepileptic drug use. Methods: Records of 2112 adult epileptic patients treated at outpatient clinics of Adnan Menderes University hospital departments of neurology, pediatric neurology, and dermatology were studied retrospectively. Results: Two of 2112 epileptic patients who had used lamotrigine had history of SJS. Conclusion: Prevalence of SJS due to antiepileptic drug therapy was 0.021% in Aydın province epilepsy clinic patients. Keywords: Antiepileptic drugs; epilepsy; Stevens-Johnson syndrome.

© 2017 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2017 Turkish Epilepsy Society

Geliş (Submitted) : 23.07.2016 Kabul (Accepted) : 16.10.2016 İletişim (Correspondence): Dr. Ayça ÖZKUL e-posta (e-mail): ozkulayca@hotmail.com

25


Epilepsi 2017;23(1):25-28

Giriş Stevens-Johnson sendromu (SJS) nadir görülen, akut, sıklıkla kendi kendini sınırlayan, mukokutanöz vezikülobüllöz bir hastalıktır. Antiepileptikler, sülfonamid, penisilin, ampisilin, izoniasid gibi antibiotikler, salisilat, non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar, allopurinol, nevirapin gibi ilaçlar ve herpes simpleks, streptokok gibi enfeksiyöz ajanlar bu hastalığın patogenezinde rol oynayabilir. Keratinosidlerin apopitozu yaygın epidermis hasarının temel nedenidir. Tedavisinde birçok topikal ve sistemik ajan kullanılabilir ancak en önemli tedavi, şüpheli ilacın kesilmesi ardından destek tedavisidir.

Gereç ve Yöntem Adnan Menderes Üniversitesi Nöroloji, Çocuk Nörolojisi, Pediatrik Nöroloji Kliniği’nce antiepileptik tedavi ile izlenen 2112 epilepsi hastasının dosyaları geriye dönük olarak tarandı. Stevens-Johnson sendromu tanısı alan hastaların demografik özellikleri ve kullandıkları antiepileptikler ve dozları değerlendirildi.

Bulgular Analiz edilen 2112 epilepsi hastasının sadece ikisinde SJS saptandı. Olgu 1– AT, 67 yaşında erkek. 25 yıldan beri, yılda dört–beş kez gelen jeneralize tonik-klonik nöbetleri için difenilhidantoin kullanım öyküsü vardı. Son üç yıldır 1x1 tablet kullanan ve son nöbeti iki yıl önce olan hasta denge bozukluğu şikayeti ile polikliniğimize müracaat etmişti. Hastanın yaşı, kemik durumu, polikliniğe müracaat nedeni olan denge bozukluğu göz önüne alınarak değerlendirildiğinde muayene ve incelemeler sonucu patoloji bulunamaması sonucu denge bozukluğunun yıllardır kullandığı difenilhidantoin tedavisine bağlı olabileceği düşünülmüş, lamotrijin tedavisine geçiş programlanmış. Difenilhitandoin 1x1 dozuna lamotrijin 1x25 mg/gün başlanıp bir süre sonra difenilhidantoin dozunun kesilmesi önerilmiş. Ancak ek tedavinin üçüncü haftasında mukozalarda ve ciltte makulopapüler erupsiyonlar, konjonktivalarda kızarıklık gelişmesi üzerine dermatoloji servisimize yatırıldı. Üç gün içinde eritem, ödem, büllerin açılımı ile hemorajik alanların gelişmesi ve ateş nedeniyle tedaviye yoğun bakım ünitesinde devam edildi. Olgu 2– HY, 21 yaşında erkek hasta. Sınav döneminde başlayan, dört ayda üç kez gelen jeneralize tonik klonik nöbet

26

öyküsü vardı. İlk nöbet sonrası tedavi başlanmayan, ikinci nöbet sonrası valproat başlanan, ancak bir ay sonra üçüncü nöbetin valproat tedavisinde iken olması üzerine, hastanın sınav döneminde dikkat üzerine etkisi olmayacağı, kilo problemini artırmayacağı düşünülerek lamotrijin tedavisi başlanmış. Her hafta 25 mg/gün doz artışı programlanan lamotrijin ekleme tedavisinin üçüncü haftasında hasta cilt ve mukoza lezyonları (makulopapüler lezyonlar), konjonktivalarda kızarıklık, kemozis, lakrimasyon şikayeti ile müracaat etti. Lezyonların ciddiyeti nedeniyle direk yoğun bakıma yatırıldı. Her iki olguda yoğun bakım ünitesinde tedaviye alındı, antiepileptik ilaçları gözlem altında kesildi, oral steroid, antihistaminik ve destek tedavisi ile yedi–on gün içinde düzelerek taburcu edildiler. Hastaların klinik durumları, tedavilerinin ilerleyen dönemlerinde onamları alınarak paylaşılmıştır.

Tartışma Antiepileptik ilaç kullananlarda cilt belirtileri ile seyreden yan etkiler en sık karşılaşılan yan etkilerdendir. StevensJohnson sendromu ve Toksik Epidermal Nekroz bu gurup yan etkilerin en ağır olanlarındandır. Pek çok ilaç kullanımı sonucu (antiepileptikler, sulfonamid ve beta laktam grubu antibiotikler, steroid olmayan antienflamatuvarlar, altın tuzları, allopurinol, nevirapin vb) bu tablo görülebilir. Bugünkü görüşe göre ilaç veya metabolitlerinin hapten rolü oynayarak keratinosit yüzeyine bağlanarak onları antijen haline getirmesi tetikleyici faktördür. İlaç spesifik CD8(+) T hücreleri Fas/FasL veya perforin/granzim B yolağı ile kaspaz enzimlerini aktifler, keratinosit apopitozu tetiklenir, yaygın epidermis hasarı ortaya çıkar. Yine SJS ve toksik epidermal nekroz olgularında TNF-α, IL-6, IL-8, IL-13 gibi proinflamatuar sitokin artışı da hasarda rol oynar.[1] Genetik olarak HLA-B 1502 taşıyıcısı Hindistan, Çin, Malezya, Filipin, Tayvan gibi Asya toplumlarında başta karbamazepin olmak üzere difenilhitantoin ve fosfenitoin kullanım sonrası, HLA-A 3101 taşıyıcısı Japonlarda ise karbamazepin kullanımı sonrasında sık karşılaşılmaktadır. Antiepileptik ilaçlardan lamotrijin, karbamazepin, ethosüksimid, fenitoin, fenobarbital ve valproat ile bildirilen olgular vardır.[2,3] Felbamat, gabapentin, levetirasetam, topiramat, tiagabin, zonisamid ise bu konuda daha güvenli olarak bildirilmektedir.[4] Bizim 20 yıllık epilepsi polikliniğimizde izlediğimiz 2112 olgu arasında sadece iki tane Stevens-Johnson sendromu olgumuz oldu. Nadir görülen bu sendromun Aydın Adnan


Aydın Bölgesi Üniversite Tıp Fakültesi Hastanesi’nde Antiepileptik Kullanımına Bağlı Stevens-Johnson Sendromu Prevalansı

Menderes Üniversitesi Hastanesi’nde antiepileptik ilaç kullananlar arasındaki prevalansını bildirmek istedik. Epilepsi dergimizin 1995 yılından beri çıkmış sayılarını incelediğimizde bu konuya yönelik spesifik bir çalışmanın olmadığını görüldü. Bu konuya spesifik bir prevalans bildirimine de rastlanılmadı. Ülkemizde de antiepileptik ilaçların yan etkilerine yönelik pek çok çalışma yapılmıştır. Bu ilaçların cilt yan etkilerine yönelik yapılmış geniş bir araştırma 1995 yılında Arzu Denizbaşı ve Esat Eşkazan tarafından sunulmuştur. Bu çalışmada tedaviye bağlı cilt aşırı duyarlılık reaksiyonları fenitoin için %1.34, karbamazepin için %2.63, valproat için %0.39 ve lamotrijin için %3.64 olarak bildirilmiştir.[5] Ancak SJS’ye spesifik bir çalışmaya rastlamadık. Biz çalışmamızda antiepileptiklere bağlı döküntülü cilt bulgularını değil, yoğun bakımda mukokutanöz lezyonlar nedeniyle izlediğimiz iki olgunun verilerini paylaştık. Denizbaşı ve Eşkazan’ın çalışmasında olgular cinsiyet yönüyle değerlendirildiğinde cilt reaksiyonları kadın olgularda %1.7, erkeklerde %0.73 bulunmuştur. Bizim SJS olgularımızın ise ikisi de erkektir. İlk olgu yıllardır fenitoin kullanan, denge bozukluğu şikayeti ile polikliniğimize müracaatı sonucu lamotrijine geçiş programlanan yaşlı bir hasta idi. Yapılan kraniyal görüntüleme, karotis-vertebral arter USG, rutin biyokimya ve hemog(a)

ram incelemelerinde, B12 vitamini, folik asid düzeylerinde, enfeksiyon parametrelerinde bir anormallik saptanmadı. Difenilhidantoinin serebellar dejenerasyon yapma riski nedeniyle ilaç değişimi programlandı. İkinci olgu ise ilk nöbet sonrası başka bir merkezde valproat tedavisi başlanan, valproat 3x1 tablet kullandığı halde yeterli nöbet kontrolü sağlanamayan, yoğun sınav döneminde olması nedeniyle kognitif etkilenmenin olmaması ve hastanın kilo almak istememesi nedeniyle tedavisine lamotrijin eklenmesi döneminde ortaya çıkan bir olgu idi. Her iki olgu da yaygın deri ve mukoza döküntüleri, ateş, yorgunluk, iştahsızlık, bulantı, kusma, yutma ve çiğneme zorluğu, ikinci olgumuzda eklem ve boğaz ağrıları (psöriazisi olan ikinci olgu) vardı (Şekil 1 ve 2). Olgular yoğun bakımımıza alındı, kullanılan ilaçlar hızla kesildi, steroid ve antihistaminik ilaçlar, destek tıbbi tedavi sonucu şifa ile taburcu edildiler. İkinci olgumuz lamotrijin tedavisi öncesi psöriazisinden bahsetmediği için, ayrıca görünür bir psöriazis bulgusu olmadığı için lamotrijin tercih edilmiştir. Oysa psöriazis bilinse idi bu durumda cilt döküntüsüne sık rastlanan bir antiepileptik tercih edilmezdi. Anamnezde hastanın diğer hastalıklarını sorgulamamızın önemi böylece bir kez daha ortaya çıkmış oldu.

(b)

(c)

Şekil 1. Olgu 1: Deri (a, c) ve mukoza (b) döküntüleri. (a)

(b)

(c)

Şekil 2. Olgu 1: Deri (a, c) ve mukoza (a, b) döküntüleri.

27


Epilepsi 2017;23(1):25-28

Antiepileptik kullananlarda ortaya çıkan döküntülerin ayırıcı tanısında enfeksiyonlar, özellikle varisella enfeksiyonları göz önünde bulundurulmalıdır.[6] Her iki olgumuzda da ileri evrede olmayan konjonktivit saptandı. Dikkat edilemesi gereken bir diğer konu, konjonktivit sonrası semblefaron, entropion, trikiazis, distrikiazis, episklerit gibi gözde subepitelyal bulguların geliştiği olgularda suni gözyaşı ve pomadların bazen yeterli olmayabileceğidir. Hatta kapak sekelleri hastalık düzeldikten sonra cerrahi tedavi gerektirebilir, bazı olgularda ise gelişen korneal neovaskülarizasyondan dolayı penetran keratoplasti istenen faydayı sağlayamayabilir.[7] Klinisyenlerin dikkat etmesi gereken bir diğer konu da karbamazepin, okskarbazepin, lamotrijin ve fenitoin gibi aromatik antiepileptik ilaçların değişiminde çapraz reaksiyon riskinin yüksek olduğudur. Uygun antiepileptik seçimi ve değişiminde bu ajanlardan uzak durulmalıdır. Lamotrijin ile cilt döküntüleri sık karşılaşılan (%2.3–8.2) bir yan etkidir.[8] Yurdumuzdan bir diğer çalışmada lamotrijin ile deri döküntüsü %4.3 bildirilmiş, bilinenin aksine ve Denizbaşı grubunun sonuçlarının aksine[5] bu çalışmada cinsiyet farklılığı saptanmamıştır.[9] Oral mukokutanöz lezyonlar hastanın beslenmesini bozarak tedavinin uzamasına yol açabilir. Nadiren de olsa kadınlarda

28

ağrılı vajinal veya anal lezyonlar, burun mukoza lezyonları eşlik edebilir. Seyrek olarak görülse bile ölüm hızı %35’lere varabilen[4] bu durumu hatırlatmak amacıyla olgularımızı sunmak istedik.

Kaynaklar 1. Alpsoy E, Dicle Ö, Karakaş AA. Steven-Johnson Syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis. Turkderm 2010;44(4):180–6. 2. Mauri-Hellweg D, Bettens F, Mauri D, Brander C, Hunziker T, Pichler WJ. Activation of drug-specific CD4+ and CD8+ T cells in individuals allergic to sulfonamides, phenytoin, and carbamazepine. J Immunol 1995;155(1):462–72. 3. Naisbitt DJ, Farrell J, Wong G, Depta JP, Dodd CC, Hopkins JE, et al. Characterization of drug-specific T cells in lamotrigine hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2003;111(6):1393–403. 4. WillmoreJ, Pellock JM, IV AP. Monitoring for adverse effect of antiepileptic drugs. In: Wyllie E, editor. Wyllie’s treatment of epilepsy. 5th ed. Lippincot Williams & Wilkins; 2011. pp. 593–4. 5. Denizbaşı A, Eşkazan E. Antiepileptic drugs and cutaneous allergic reactions. Epilepsi 1995;1(3):113-116. 6. Halac G. Varicella-like skin eruption induced by lamotrigine. 31 st International Epilepsy Congress. Istanbul: 2015. p. 543. 7. Pelit A, Akova Y. Case report: nursing care of child with StevensJohnson Syndrome. T Klin Med Sci 2004;24:284–8. 8. Stefan H, Feuerstein TJ. Novel anticonvulsant drugs. Pharmacol Ther 2007;113(1):165–83. 9. Öcek L, Uludağ İF, Güner D, Zorlu Y. Lamotrigine Usage in Epileptic Patients. Epilepsi 2015;21(3):128–32.


Epilepsi 2017;23(1):29-30

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.08860

CASE REPORT / OLGU SUNUMU

Spinal Muscular Atrophy With Myoclonic Epilepsy Spinal Musküler Atrofi ile Miyoklonik Epilepsi Birlikteliği Buket ÖZKARA, Faik BUDAK

Dr. Buket ÖZKARA

Department of Neurology, Kocaeli University Faculty of Medecine, Kocaeli, Turkey

Summary Spinal muscular atrophy (SMA) is defined by degeneration of anterior horn cells in the spinal cord. Progressive myoclonic epilepsy (PME) is characterized by myoclonic and generalized seizures with progressive neurological deterioration. The association between SMA and PME has not yet been fully understood. Keywords: Atrophy; epilepsy; miyoclonic; muscular; progressive; spinal.

Özet Spinal musküler atrofi (SMA) spinal kord ön boynuz hücrelerinde dejenerasyon ile seyreden bir grup hastalıktır. Progresif miyoklonik epilepsi (PME) ise miyoklonik ve jeneralize nöbetler ve progresif nörolojik yıkım ile seyreden bir durumdur. Spinal musküler atrofi ile PME birlikteliği oldukça nadir görüldüğünden olgumuzu paylaşmak istedik. Anahtar sözcükler: Atrofi; epilepsi; miyoklonik; musküler; progresif; spinal.

Introduction

ease had begun early in second decade of his life, and paral-

Spinal muscular atrophies (SMAs) are a group of relatively common diseases, transmitted by autosomal recessive inheritance and characterized by loss of motor function and muscle atrophy due to degeneration of anterior horn cells and motor nuclei in lower brainstem.[1] It is the most common form of lower motor neuron disease in childhood and adolescence. SMA with progressive myoclonic epilepsy (PME) is characterized by combination of motor neuron disease and PME, sometimes associated with other features including sensorineural hearing loss (SNHL), action tremor, cognitive dysfunction as well as cerebral and cerebellar atrophy, and may be due to ASAH1 gene mutations.

irregular jerking of upper limbs at 15 years old. Frequency

lel to motor degeneration, he had developed intermittent, was 5 to 10 times a day, and it was non-progressive. There was no finding of other seizure types. Familial history was negative for neuromuscular disorders or epilepsy. Neurological examination showed diffuse muscle atrophy and weakness involving proximal upper and lower extremities. There was no ataxia, and neuropsychological study showed no cognitive impairment that might suggest PME syndrome. There was no deafness, diplopia, dysarthria or dysphagia. Brain and spinal cord magnetic resonance imaging (MRI) did not show any structural lesions. Serum creatine kinase (CK) levels were normal. Electroencephalography

Case Report

(EEG) revealed irregular, generalized spike-and-wave and

A 17-year-old male patient presented at clinic with bilateral symmetrical lower and upper limb weakness. Onset of dis-

ysmal activity was increased by hyperventilation, and was

© 2017 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2017 Turkish Epilepsy Society

polyspike-and-wave complexes at 3–3.5 cycles/s. Paroxnot significantly modified during sleep. Electromyography Submitted (Geliş) : 13.06.2016 Accepted (Kabul) : 20.06.2016 Correspondence (İletişim): Buket ÖZKARA, M.D. e-mail (e-posta): buketozkara4188@hotmail.com

29


Epilepsi 2017;23(1):29-30

(EMG) indicated fasciculations, impaired recruitment with increased firing rate of motor units, and polyphasic, highamplitude, long-duration potentials. Motor and sensory conduction velocities were within normal values. Lower motor neuron degeneration was identified. SMN1 gene deletion was observed in genetic analysis. Unfortunately, acid ceramidase and ceramide levels were not evaluated, as the necessary facilities were not available. In order to obtain seizure control, valproate (500 mg twice a day) was initiated. Seizure episodes were reduced in frequency and intensity.

clonic and generalized seizures with progressive neurological deterioration due to metabolic defects or degenerative diseases.[3,4] Described in the present report is case of late onset form, SMA Type III. However, there was no cognitive decline or ataxia even several years after onset of myoclonus to suggest a PME syndrome. Most authors have reported combination of SMA and PME, in contrast to present case. They have postulated that SMA with PME could be a rare form of PME where myoclonic epilepsy arises later in the course of the disease.[5] It has only been a few years

Discussion

since diagnosing SMA and myoclonic epilepsy. Literature

SMAs are a group of disorders defined by degeneration of anterior horn cells in the spinal cord and motor nuclei in lower brainstem. SMA Type I, also known as infantile spinal muscular atrophy or Werdnig-Hoffmann disease, is the most common and severe type of SMA. It typically presents in neonatal period. SMA Type II (intermediate form) presents before 18 months of age, whereas SMA Type III (Kugelberg– Welander disease) typically presents with signs of weakness at or after 1 year of age and progresses to a chronic course. Adult onset of SMA (Type IV) usually presents in second or third decade of life but is otherwise similar to SMA Type III.[2] The gene responsible is the survival motor neuron (SMN1) gene located on chromosome 5q and homozygous mutations or deletions of this gene are found in more than 90% of SMA patients. Even though a copy of the SMN gene located centromerically (SMN2) is not affected, its protein production is inadequate to prevent the disease, though it might affect severity. The number of copies of SMN2 gene has been associated with variable disease severity of SMA. [3] Different forms of SMAs have been recognized. Some patients may also have atypical clinical features (e.g. oculomotor palsy, myoclonic epilepsy, nerve deafness, olivopontocerebellar atrophy, ataxia, dysphagia, dysarthria, multiple arthrogryposis, etc.)

lepsy starting within few years after the development of

regarding cases of SMA with PME describes myoclonic epimuscle weakness (with or without other features such as cognitive decline).[5] It will be necessary to follow the present patient on long-term basis for development of signs of PME.

References 1. Striano P, Boccella P, Sarappa C, Striano S. Spinal muscular atrophy and progressive myoclonic epilepsy: one case report and characteristics of the epileptic syndrome. Seizure 2004;13(8):582–6. 2. Liyanage DS, Pathberiya LS, Gooneratne IK, Vithanage KK, Gamage R. Association of type IV spinal muscular atrophy (SMA) with myoclonic epilepsy within a single family. Int Arch Med 2014;7(1):42. 3. Haliloglu G, Chattopadhyay A, Skorodis L, Manzur A, Mercuri E, Talim B, et al. Spinal muscular atrophy with progressive myoclonic epilepsy: report of new cases and review of the literature. Neuropediatrics 2002;33(6):314–9. 4. Gan JJ, Garcia V, Tian J, Tagliati M, Parisi JE, Chung JM, et al. Acid ceramidase deficiency associated with spinal muscular atrophy with progressive myoclonic epilepsy. Neuromuscul Disord 2015;25(12):959–63.

In the last few years, experts have particularly focused attention on the so-called “SMA plus” phenotypes and have suggested clinical and genetic heterogeneity.[3] PME is a heterogeneous group of epilepsies characterized by myo-

30

5. Rubboli G, Veggiotti P, Pini A, Berardinelli A, Cantalupo G, Bertini E, et al. Spinal muscular atrophy associated with progressive myoclonic epilepsy: A rare condition caused by mutations in ASAH1. Epilepsia 2015;56(5):692–8.


Epilepsi 2017;23(1):31-34

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.60565

OLGU SUNUMU / CASE REPORT

Ekstazi İlişkili Status Epileptikus Status Epilepticus Associated with Ecstasy Oğuzhan ÖZ,1 Ahmet ÇETİZ,1 Serdar TAŞDEMİR,2 Hakan AKGÜN,1 Muammer KORKMAZ,1 Salim Kemal TUNCER,3 Mehmet YÜCEL,1 Şeref DEMİRKAYA1

Gülhane Akeri Tıp Akademisi, Nöroloji Anabilim Dalı, Ankara Beytepe Asker Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Ankara 3 Gülhane Akeri Tıp Akademisi, Acil Tıp Anabilim Dalı, Ankara

Dr. Oğuzhan ÖZ

1 2

Özet Status epileptikus hayatı tehdit edebilen bir acil durumdur. İyi bilinen sık etiyolojik faktörlerin yanı sıra nadiren görülebilen birçok neden tanımlanmıştır. Ekstazi (3,4-methylenedioxymethamphetamine) bir amfetamin türevidir ve status epileptikusa neden olduğu bilinmektedir. Bu yazıda, tekrarlayan status epileptikus tablosu gelişen ve etiyolojisinde ekstazinin sorumlu tutulduğu bir olgu sunuldu. Anahtar sözcükler: Ekstazi; epilepsi; status epileptikus.

Summary Status epilepticus is a life-threating emergency situation. In addition to well-known etiological factors, many rare causative factors have also been defined. Ecstasy (3,4-methylenedioxymethamphetamine) is an amphetamine derivate known to cause status epilepticus. Presently described is case of recurrent status epilepticus in which ecstasy was thought to be an etiological factor. Keywords: Ecstasy; epilepsy; status epilepticus.

Giriş

Olgu Sunumu

Status epileptikus (SE) acil olarak tedavi edilmediği takdirde yüksek morbidite ve mortalitesi olan nörolojik bir durumdur.[1] Serebrovasküler hastalıklar, santral sinir sistemi enfeksiyonları, metabolik bozukluklar, antiepileptik ilaçlarının aniden kesilmesi gibi bilinen sık nedenlerinin yanı sıra ilaçlar ve toksinler gibi birçok nadir etiyolojik faktör ortaya konabilir. 3,4-metilenedioksi-N-metilamfetamin (MDMA/Ekstazi) sentetik bir amfetamin türevi olup genç popülasyonda kötüye kullanımı giderek artan bir psikostimülandır.[2]

Yirmi yaşında kadın hasta Ekim 2013’de kol ve bacaklarında bir–iki dakika süren kasılma, ağzından köpük gelmesi ve morarma yakınmasının bir saat içerisinde iki kez tekrarlaması üzerine hastanemiz acil servisine getirildi. İncelemeleri devam ederken nöroloji uzmanı tarafından jeneralize tonik klonik (JTK) tipte epileptik nöbeti görülen hastanın vücut ısısı 38.1°C, hemogramında beyaz küre 23.900/mikroL, kreatinin 1.27 mg/dL, kreatinin kinaz (CK) 1905 mg/dL olarak tespit edildi. İlk nörolojik muayenesinde şuur letarjik, ense sertliği şüpheli pozitifti. Her iki gözde spontan nistagmusu olan hastanın taban derisi yanıtı (TDY) iki taraflı ekstansör (zaman zaman spontan) tespit edildi. İki taraflı aşil klonusu ve Hoffmann bulgusu pozitifti. Bilgisayarlı beyin tomogra-

Bu yazıda, iki kez SE tablosu gelişen ve bu durumun ekstazi ilişkili olduğu değerlendirilen bir olgu sunuldu.

© 2017 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2017 Turkish Epilepsy Society

Geliş (Submitted) : 11.01.2016 Kabul (Accepted) : 03.11.2016 İletişim (Correspondence) : Dr. Oğuzhan ÖZ e-posta (e-mail) : ogoz@gata.edu.tr

31


Epilepsi 2017;23(1):31-34

fisi normal olarak değerlendirildi. Tekrarlayan nöbetler nedeniyle hasta nöroloji kliniğine kabul edildi ve oral valproik asit (VPA) 1000 mg/gün tedavisi başlandı. Klinikte takipleri esnasında bir JTK nöbeti daha gözlenen hastanın şuuru açılmadan iki defa daha JTK nöbetleri gözlenmesi üzerine SE olarak kabul edildi. On mg intravenöz diazepam tedavisine yanıtı olmayan hastanın difenilhidantoin (20 mg/kg) yükleme tedavisi sonrasında klinik olarak nöbetleri durdu. Nöbetlerinin sonlanmasının yaklaşık dördüncü saatinde elektroensefalografide (EEG) hızlı zemin aktivitesinde yer yer jeneralize keskin, keskin-yavaş dalga aktiviteleri gözlendi. Klinik olarak stabil hale gelmesinden sonra nörolojik muayenesinde letarjik olduğu, TDY’nin iki taraflı ekstansör ve derin tendon reflekslerilerinin (DTR) global olarak canlı olduğu gözlendi. İki taraflı aşil klonusu ve Hoffman pozitifti. CK 11140 mg/dL, Kreatinin 1.58 mg/dL idi. Diğer rutin biyokimyasal parametreleri normaldi. Beyinomurilik sıvısı (BOS) incelemesinde BOS berrak gözlendi, mikroskobide hücre izlenmedi. Hastadan ve yakınlarından alınan bilgiye göre, daha önceden bilinen hastalığı ve epileptik nöbet öyküsü yoktu, alkol kullanımı ve ilaç bağımlılığı öyküsü yoktu. Üç aydır depresif bozukluk tanısıyla venlafaksin 150 mg/gün tedavisi almaktaydı. Beş–altı adet/gün sigara kullanımı mevcuttu.

Yatışının ikinci gününde hipoksemi gelişmesi üzerine mekanik ventilasyona alındı. Akciğer grafisinde her iki AC orta ve alt zonlarda yamasal dansite artışları izlendi. Ateşi yüksek seyreden hastanın idrar kültürü negatif sonuçlandı. Toraks tomografisinde iki taraflı plevral efüzyon ve parankimde içerisinde hava bronkogramları izlenen konsolidasyon alanları ile peribronşial yamasal dansite artımları gözlendi. Hastanın yatışının altıncı gününde ateşi halen 38°C düzeylerinde devam etmekteydi. Hasta beş gün sonra ekstübe edildi. Kontrastlı beyin manyetik rezonans görüntülemesi (MRG) normal olarak değerlendirildi. Nörolojik muayenesi TDY’nin iki taraflı ekstansör ve iki taraflı aşil klonusu ve Hoffman pozitifliğinin dışında normal sınırlardaydı. Bu dönemde yapılan elektroensefalografisinde (EEG) sağda daha belirgin iki taraflı temporal, frontotemporal yavaş (teta-seyrek delta) dalga paroksizmleri gözlendi (Şekil 1). Yatışının 14. gününde nörolojik muayenesi normal sınırlardaydı VPA 750 mg/gün tedavisi ile taburcu edildi. Yaklaşık iki ay sonra hasta SE tablosuyla tekrar acil servise getirildi. Difenilhidantoin infüzyonu sırasında hastada ani kardiyak arrest gelişti. Resüsitasyondan sonra anestezi yoğun bakım ünitesinde beş gün takip edilen hasta kliniğimize nakil alındı. Nörolojik muayenesinde TDY iki taraflı ekstansör ve DTR’ler alt ekstremitelerde canlı olarak saptandı. Bilgisayarlı toraks tomografisinde her iki hemitoraksta

Şekil 1. Sağda daha belirgin iki taraflı temporal, frontotemporal yavaş (teta-seyrek delta) dalga paroksizmleri.

32


Ekstazi İlişkili Status Epileptikus

plevral efüzyon, efüzyon komşuluğunda her iki akciğer alt lobda, sol üst lobda ve sağ üst lobda konsolidasyon alanları, buzlu cam dansiteleri gözlendi. Ayırıcı tanıda alveoler hemoraji ve vaskülit düşünüldü. Vaskülit yönünden öykü negatifti ve tüm markerlar da negatif sonuçlandı. Bronkoskopide sol alt lobdan aspirasyon ile hemorajik sıvı izlendi. Sıvının histopatolojik incelemesinde prusya mavisi ile yapılan özel boyama yönteminde makrofajlar içerisinde demir birikimi gözlendi ve eski alveolar kanama ile uyumlu olarak değerlendirildi. Hastanın CEDIA (Immunoassay) yöntemi ile yapılan toksikolojik değerlendirmesinde idrar örneğinde Amfetamin/MDMA (Ekstazi) pozitif bulundu. Üst sınır değerleri amfetamin için 500 ng/ml seviyesindeyken bulunan değer idrar numunesinde 1691.3 ng/mL idi. Ruhsal yönden de değerlendirilen hasta ekstazi ilişkili tekrarlayan SE olarak kabul edildi. Hastanın ilk yatışında mekanik ventilasyon gerektiren hipoksemisinin de ekstazi ilişkili difuz alveolar hemoraji sonucu olduğu değerlendirildi. Hastanin VPA 750 mg/gün tedavisi ile iki yıllık takiplerinde başka bir nöbeti olmadı.

Tartışma Olgumuz SE’nin nadir nedeni olan ilaç kötüye kullanımına bir örnektir. Status epileptikus etiyolojisinde sık bilinen serebrovasküler hastalıklar, santral sinir sistemi enfeksiyonları, intrakranial tümörler, kafa travması, metabolik bozukluklar, alkol ilişkili durumlar ve antiepileptik ilaçlarının aniden kesilmesi gibi nedenler vardır.[3] Bu faktörlerin varlığını ortaya koymak nispeten kolaydır. Status epileptikus etiyolojisi araştırılırken yapılan rutin incelemelerde gözden kaçma ihtimali de düşüktür. Ancak, nadir sebepler açısından dikkatli olunmalıdır. Tan ve ark. yaptıkları geniş çaplı bir derlemede 558 makalenin gözden geçirilmesi sonrasında 181 nadir sebep tanımlamışlardır. Bunları da immünolojik hastalıklar, mitokondrial hastalıklar, enfeksiyon hastalıkları, genetik hastalıklar ve ilaç ve toksinler şeklinde beş kategoriye ayırmışlardır. Status epileptikusa neden olan veya kolaylaştıran ilaç ve toksinlerin sayısı 70 civarındadır.[3] Nadir sebepler açısından hasta özelinde her birinin değerlendirilmesi önem taşımaktadır. Bunların içerisinde ekstazi özellikle genç hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. Ekstazi, toksik dozlarda hipertermi, koagülopati, rabdomiyoliz, böbrek yetersizliği, hiponatremi (uygunsuz ADH sendro-

mu ve fazla sıvı alımına bağlı) ve prokonvülzan etki gösterebilmektedir.[4] Ayrıca beyinde monoamin sistem üzerine etki ederek özellikle serotonin üzerinden nöbet oluşumunda rol oynamaktadır.[5] 3,4-metilenedioksi-N-metilamfetamin (MDMA) stimülan, entaktojen ve halusinojen olarak etki gösterir.[5] Son yıllarda yaygın olarak kötüye kullanımı söz konusudur.[6] Epileptik nöbetler spontan oluşur ya da belirli bir uyarana bağlı provoke edilebilir. Akut metabolik değişiklikler nöbetleri tetikleyebilirler. MDMA bağımlılarında genellikle MDMA’nın akut metabolik etkileri sonrası nöbetler olmaktadır.[7] Fakat MDMA’nın beyin monoamin sistemi, özellikle serotonin(5HT) üzerine etkisi de nöbet oluşumunda etkilidir. Primat çalışmalarında teorik olarak MDMA kullanımı sonrası 5HT terminallerinin kronik tüketiminin prokonvülzan etki ortaya çıkardığı gösterilmiştir.[7] Brown ve ark. amfetamine bağlı nöbet geçiren hastalarla ilgili yaptıkları çalışmada ilk nöbetle başvuran amfetamini tek başına kullanan hastaları (44 hasta) iki farklı kontrol grubu ile karşılaştırmışlardır. Birinci kontrol grubunda (126 hasta) ilk nöbetle başvuran ve amfetamin harici prokonvülzan ilaç kullanımı, ilaç ve alkol kesilmesi, metabolik ve diğer sistemik hadiselerin eşlik ettiği hastalar, ikinci kontrol grubunda ise (401 hasta) ilk nöbetle gelen fakat tetikleyici herhangi bir faktör bulunmayan hastalar yer almıştır. Sadece amfetamin kullanan hastaların olduğu çalışma grubunda SE görülmezken birinci kontrol grubunda %2 (3 hasta), ikinci kontrol grubunun ise %1’inde (5 hasta) status epileptikus gözlemlenmiştir. Amfetamin ilişkili nöbetlerin hepsi jeneralize nöbetler iken bu oran birinci kontrol grubunda %98, ikinci kontrol grubunda %96 olarak ortaya konmuştur.[8] Hastamızın ikinci yıl takibinde yeni nöbeti olmamıştı. Amfetamin ilişkili nöbetlerin prognozu iyidir, nüksetme nadirdir ve sıklıkla tekrar maruziyet ile ilişkilidir. Sonrasında epilepsi gelişme olasılığının düşük olduğu gösterilmiştir (%7).[8] Status epileptikus ile sonuçlanabilen intoksikasyonlarda uyarıcı madde kötüye kullanımının yanında antidepresan ilaçlar da önemli bir yer tutmaktadır. Bupropion, amoksapin, fluoksetin, klomipramin, amitriptilin, sitalopram ve fluvoksamin yanında venlafaksin intoksikasyonu önemlidir.[3] Venlafaksinin ilgi çekici bir yönü vardır. Venlafaksin kötüye kullanımı olanlar entaktojenik, öforik mood ve canlı rüyaların karışımı şeklinde psikostimulan etkiler tanımlamaktadırlar. Hatta bazı kullanıcılar tarafından venlafaksin “bebek ekstazi” olarak tanımlanmaktadır.[9] Olgumuzda da üç aydır

33


Epilepsi 2017;23(1):31-34

olan venlafaksin kullanımı mevcuttu. Bu yönüyle de ilginç bir birliktelik olmuştu ve muhtemelen venlafaksin nöbet eşiğini düşürerek MDMA’nın status epileptikusa neden olmasını kolaylaştırmıştı.

1998, 2001 and 2004 national household surveys. Drug Alcohol Rev 2008;27(5):473–81. 3. Tan RY, Neligan A, Shorvon SD. The uncommon causes of status epilepticus: a systematic review. Epilepsy Res 2010;91(23):111–22.

Oral amfetamin alımını takiben difüz alveolar hemoraji nadir bir durumdur.[10] Olgumuzda özellikle ilk SE döneminde iyileşme gözlenirken aniden hipoksemiye girmesinin nedeni net olarak ortaya konulamamıştı ancak sonrasında yapılan bronkoalveolar lavaj ve patolojik inceleme sonucunda alveolar hemoraji ile uyumlu olabileceği gösterilmiştir.

4. Green AR, O’shea E, Colado MI. A review of the mechanisms involved in the acute MDMA (ecstasy)-induced hyperthermic response. Eur J Pharmacol 2004;500(1-3):3–13. 5. Leach JP, Mohanraj R, Borland W. Alcohol and drugs in epilepsy: pathophysiology, presentation, possibilities, and prevention. Epilepsia 2012;53 Suppl 4:48–57. 6. Landry MJ. MDMA: a review of epidemiologic data. J Psychoac-

Hastanın toksik madde alımına yönelik olarak öyküsü detaylı olarak sorgulanmasına rağmen ilk SE’nin nedeni saptanamamıştı. Ancak yapılan toksik madde analizinden sonra hastanın nöbetinin sebebi anlaşılabilmişti. Dolayısıyla ilk nöbet ile başvuran hastalarda rutin incelemelerin yanında toksik madde analizinin de yapılması gerektiği akılda tutulmalıdır.

Kaynaklar 1. Chin RF, Neville BG, Scott RC. A systematic review of the epide-

tive Drugs 2002;34(2):163–9. 7. Giorgi FS, Lazzeri G, Natale G, Iudice A, Ruggieri S, Paparelli A, et al. MDMA and seizures: a dangerous liaison? Ann N Y Acad Sci 2006;1074:357–64. 8. Brown JW, Dunne JW, Fatovich DM, Lee J, Lawn ND. Amphetamine-associated seizures: clinical features and prognosis. Epilepsia 2011;52(2):401–4. 9. Francesconi G, Orsolini L, Papanti D, Corkery JM, Schifano F. Venlafaxine as the ‘baby ecstasy’? Literature overview and analysis of web-based misusers’ experiences. Hum Psychopharmacol 2015;30(4):255–61.

miology of status epilepticus. Eur J Neurol 2004;11(12):800–10.

10. Peters NF, Gosselin R, Verstraete KL. A rare case of diffuse alve-

2. Maxwell JC. Are we becoming more alike? Comparison of subs-

olar hemorrhage following oral amphetamine intake. JBR-BTR

tance use in Australia and the United States as seen in the 1995,

34

2014;97(1):42–3.


Epilepsi 2017;23(1):35-39

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.02997

OLGU SUNUMU / CASE REPORT

Serebral Tüberküloma Bağlı Nonkonvülzif Status Epileptikusta Lakozamidin Etkisi: Olgu Sunumu Effects of Lacosamide in Cerebral Tuberculoma-Induced Nonconvulsive Status Epilepticus: Case Report

Dr. Gönül AKDAĞ

Gönül AKDAĞ, Demet İLHAN ALGIN, Demet ÖZBABALIK ADAPINAR, Oğuz Osman ERDİNÇ

Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Eskişehir

Özet Nonkonvülzif status epileptikus (NKSE) davranışlar ve mental durumda açıklanamayan değişiklik, elektroensefalografide (EEG) devamlı nöbet aktivitesinin eşlik ettiği tablodur. Tedavide status epileptikus tedavisi uygulanmaktadır. Lakozamid, voltaja bağımlı sodyum kanallarının yavaş inaktivasyonu ile etki eden, oral biyoyararlanımı yüksek, proteine düşük oranda bağlanan, karaciğerde başlıca CYP2C19 ile metabolize olan yeni antiepileptik ilaçlardan biridir. Merkezi sinir sistemi (MSS) tüberkülozu karşımıza menenjit şeklinde değil de parenkim lezyonları şeklinde çıkabilir. Bu yazıda, bir yıl önce MSS tüberkülozu nedeniyle tanı almış ve tedavi başlanmış olmasına rağmen yeni gelişen nonkonvülzif status kliniği ile başvuran, levetirasetam tedavisine yanıt vermeyen, lakozamid tedavisi altında tam nöbetsizlik sağlanan hasta literatür verileri eşliğinde sunuldu. Anahtar sözcükler: Lakozamid; MSS tüberkülomu; nonkonvülzif status epileptikus.

Summary Nonconvulsive status epilepticus (NCSE) is characterized by unexplained changes in behavior and mental status accompanied with continuous seizure activity seen on electroencephalography (EEG). Treatment is similar to treatment of status epilepticus. Lacosamide is one of the newer antiepileptic drugs (AEDs) that slow inactivation of voltage-dependent sodium channels. It has high oral bioavailability, is low protein binding and is primarily metabolized by the liver enzyme CYP2C19. Central nervous system (CNS) tuberculosis may present with signs of parenchymal lesions instead of meningitis. Presently described is a patient who was diagnosed as CNS tuberculosis a year ago with nonconvulsive status epilepticus. Status could be not be controlled with levetiracetam; however, use of lacosamide successfully resolved nonconvulsive status epilepticus. Keywords: Lacosamide; CNS tuberculoma; nonconvulsive status epilepticus.

Giriş Nonkonvülzif status epileptikus (NKSE) davranış, mental durum ve bilinç düzeyindeki açıklanamayan değişimlerle kendini gösterir.[1] Bu durumun beş dakikadan fazla sürmesi ve beraberinde elektroensefalografide (EEG) sürekli nöbet aktivitesinin izlenmesiyle tanı kesinleşir.[2] Nonkonvülzif

© 2017 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2017 Turkish Epilepsy Society

status epileptikus sınıflaması için farklı öneriler olmakla beraber öncelikle iki ana bölümde incelenir.[3] Birincisi, jeneralize form (absans status epileptikus [ASE]), ikincisi parsiyel- fokal form (kompleks parsiyel status epileptikus [KPSE]). [3] Krumholz’un sınıflamasında, NKSE farklı klinik tablolarla ilişkilendirilmekte ve tümü epileptiform ensefalopatiler başGeliş (Submitted) : 14.01.2016 Kabul (Accepted) : 07.04.2016 İletişim (Correspondence) : Dr. Gönül AKDAĞ e-posta (e-mail) : gonulakdag@yahoo.com.tr

35


Epilepsi 2017;23(1):35-39

lığı altında değerlendirilmektedir.[4] Kaplan, NKSE olgularını jeneralize NKSE, lokalizasyonla ilişkili NKSE ve belirsiz NKSE olarak alt tiplere ayırdıktan sonra, her alt tipin hafif, orta ve koma düzeyi olarak değerlendirilebileceğini bildirmiştir.[5]

(a)

(b)

Lakozamid, Acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide yapısında bir aminoasit olup etkisini voltaj-kapılı sodyum kanallarının yavaş inaktivasyonunu selektif olarak artırarak gösterir ve nöronların fizyolojik aktivitesinde değişiklik yapmadan patolojik hipereksitabilitesini azaltır.[6–9] Lineer farmakokinetik özelliği ile %100 oral biyoyararlanıma sahip, proteinlere düşük oranda bağlanan (<%15) fonksiyonelleştirilmiş bir aminoasit bileşimidir. Yarı ömrü 13 saat olup bir-iki saat içerisinde pik kan konsantrasyonuna ulaşır. Yüksek oranda böbrekten atılır ve bilinen bir ilaç-ilaç etkileşimi yoktur.[10] Tüberküloz gelişmekte olan ülkelerde sık görülen bir hastalık olmakla beraber, HIV epidemisi ve göç nedeniyle, gelişmiş ülkelerde de toplum sağlığını tehdit etmeye devam eden, Mycobacterium tuberculosis’in neden olduğu bir enfeksiyon hastalığıdır.[11–14] Tüberküloz olgularının yaklaşık %5–10’unda merkezi sinir sisteminin (MSS) tutulumu görülür ve karşımıza menenjit, soliter tüberkülom, apse, infarkt veya milier parankimal hastalık olarak çıkabilir. Lokal basıya bağlı nörolojik bulgulara sebep olabilen tüberkülomlara daha seyrek rastlanır. Tüberkülomlar anti tüberküloz tedaviye genellikle iki–üç ay içinde cevap verirler.[15]

Olgu Sunumu Elli üç yaşında kadın hasta iki haftadır gün içinde birçok kez boş bakma, cevapsızlık şeklinde şikayetlerinin olması nedeniyle polikliniğe başvurdu. Hastaya bir hafta önce bu nedenlerle başvurduğu merkez tarafından levetirasetam 750 mg 2x1 (oral) başlandığı ama şikayetlerinde değişiklik olmadığı öğrenildi. Nörolojik muayenesinde göz kırpma ile başlayan boş boş bakma, sorulanlara yanıt vermeme halinin saatte 10–20 kez olduğu, 30–40 sn sürdüğü gözlendi. İki nöbet arasında bilinç açılıyor, koopere oluyordu, belirgin motor defisit yoktu. Özgeçmişinde üç yıl önce serebrovasküler hastalık geçirdiği ve bir yıl kadar önce baş ağrısı, baş dönmesi, bulantı ve kusma nedeniyle yapılan beyin manyetik rezonans görüntülemede (MRG) kontrast tutan multipl lezyonlar (Şekil 1a, b) saptandığı öğrenildi. O dönemde hastanın paraneoplazi

36

Şekil 1. (a, b) Sağ frontal ve sol parietooksipital bölgede kısmen birbiri ile birleşme eğilimi gösteren, birkaç adet, T1’de hipointens, T2’de hiperintens olarak izlenen çevresel kontrast tutulumunun ve vazojenik ödemin eşlik ettiği en büyüğü 1.5 cm çapında multipl lezyonlar.

ve vaskülitik süreçler açısından istenen belirteçleri normal olarak sonuçlanmıştı. Primeri belli olmayan metastatik kitle nedeniyle toraks ve abdomen bilgisayarlı tomografi (BT) istenmişti. Karın BT’sinde karaciğerde kitlesel ekspansiyona yol açmayan 12x13 mm boyutunda hipodens lezyon saptanmıştı. Etiyolojiye yönelik yapılan PET incelemesinde özellik saptanmamıştı. Karaciğerde saptanan hipodens lezyondan alınan biyopsi ile tüberküloz tanısı konularak hastaya antitüberküloz (antitbc) tedavi başlanmıştı. Hasta antitbc tedavi altında iken mevcut şikayetlerin gelişmesi üzerine tarafımıza başvurdu. Başvurusu sırasında levetirasetam 1500 mg/gün, isoniazid (INH) 300 mg/gün, etambutol 1500 mg/ gün, rifampisin 600 mg/gün, morfozinamid 2000 mg/gün, klopidogrel 75 mg/gün kullanmaktaydı. Hastanın rutin kan incelemelerinde Hgb: 10.1 mg/dL, eritrosit sedimentasyon hızı: 80 mm/saat, CRP: 26 mg/dL (diğer biyokimyasal incelemeleri, tiroid fonksiyon testleri, antikorları, tümör belirteçleri normal) dışında özellik yoktu. Elektroensefalografisinde (EEG) (Şekil 2a, b) çok sık olarak ortaya çıkan, frontal bölgelerde daha yüksek amplitüdlü, jeneralize, multipl diken yavaş dalga aktiviteleri saptandı.


Serebral Tüberküloma Bağlı Nonkonvülzif Status Epileptikusta Lakozamidin Etkisi

(a)

(b)

Şekil 2. (a, b) Her iki hemisfer bütününde jeneralize olarak izlenen, bazen frontal bölgelerde daha yüksek amplitüdlü, diken, multipl-diken yavaş dalga aktiviteleri.

Beyin MR’ında sol oksipital bölgede ve sağ frontal bölgede kontrast tutan lezyonlar gözlendi. Hastanın levetirasetam dozu 3000 mg/güne kadar çıkıldı. Nöbetlerinin devam etmesi üzerine oral olarak lakozamid 50 mg 2x1 eklendi. Tedavinin ikinci gününde hastanın iki–üç kez nöbeti oldu, sonra tekrarlamadı. Kontrol EEG’si normal olan hasta hala nöbetsiz olarak takip edilmektedir.

Tartışma Ülkemizde olduğu gibi tüberküloz için endemik olan bölgelerde yaşayan ve MSS’de yer kaplayıcı lezyon bulunan hastalarda, ayırıcı tanıda tüberkülom da düşünülmelidir. İntrak-

raniyal tüberkülomlar, tüberküloz granülasyon dokusunun beyin parenkiminde oluşturduğu tümöre benzer kitlelerdir. Genellikle birden fazla sayıda olan, nadiren soliter olarak bulunan tüberkülomlar çok büyük oldukları zaman kitle etkisi yapabilmektedir. Mortalitenin önlenmesi ve morbiditenin azaltılması için erken tanı ve uygun tıbbi tedavi önemlidir. [12] Tanıyı ve tedaviye yanıtı takip etmede radyolojik görüntüleme yöntemleri önemli rol oynamaktadır. Ancak, kesin tanı koydurucu bir radyolojik inceleme yöntemi bulunmamaktadır. Primer odağın bulunmadığı izole MSS tüberkülomlarında klinik tablo, milier tüberküloza eşlik eden MSS tüberkülozuna göre daha iyidir. Çok nadir olgularda sessiz klinik ve spontan remisyonlar bildirilmiştir. Tüberkülomlar

37


Epilepsi 2017;23(1):35-39

MRG’de patolojik evrelere göre değişkenlik göstermektedir. [14–18] İntrakraniyal tüberkülomların belirti ve bulguları genellikle semptomsuz olmakla beraber kafa içi basınç arttığı zaman ve lokalizasyona bağlı olarak yer kaplayıcı lezyonları da taklit edebilirler.[19–21]

konvulsif status epileptikus. İstanbul: Argos İletişim; 2004. 3. Cascino GD. Nonconvulsive status epilepticus in adults and children. Epilepsia 1993;34 Suppl 1:21–8. 4. Krumholz A. Epidemiology and evidence for morbidity of nonconvulsive status epilepticus. J Clin Neurophysiol 1999;16(4):314–22; discussion 353.

En sık karşılaşılan belirtiler fokal veya jeneralize nöbetler, kraniyal sinir felçleri, papil ödem ve baş ağrısıdır.[21–24] Olgumuza bir yıl önce MSS tüberkülomu tanısı konularak dörtlü antitbc tedaviye başlanmıştı. Tedavi altındayken boş bakma, cevapsızlık şikayetlerinin başlaması nedeniyle tekrar değerlendirildi. Hastanın kliniği ve EEG bulguları ile beraber jeneralize NKSE düşünüldü. Literatürde tüberkülom ve konvülzif status epileptikus birlikteliği bildirilmekle beraber NKSE birlikteliği nadirdir.[25] Yine bir olguda NKSE’nin tüberküloz menenjiti ile beraber görüldüğü bildirilmiştir.[26] Olgumuzda NKSE etiyolojisine yönelik yapılan incelemelerde özellik saptanmamış olup, beyin MR’ında eski lezyonların küçüldüğü, atrofik değişikliklerin eklendiği izlenmiştir. İsoniazid toksisiteye bağlı status epileptikus olguları bildirilmekle beraber terapotik dozlarda çok nadiren nöbete sebep olmaktadır.[27] Olgumuzda NKSE etiyolojisinde de tüberkülomların etken olduğunu düşünülmüştür.

5. Kaplan PW. Assessing the outcomes in patients with noncon-

Hastanın EEG çekimi sırasında da sık olarak ortaya çıkan, gözlerini kırpıştırma ile başlayan, cevapsızlık ve boş bakma durumunun 30–50 sn sürdüğü bu sırada kliniğe EEG’de hemisfer ön bölgelerden başlayıp hızla jeneralize olan multipl-diken yavaş dalga aktivitelerinin eşlik ettiği izlenmiştir. Olgumuzun 1500 mg/gün levetirasetamdan fayda görmemesi nedeniyle doz 3000 mg’a artırılmış, ancak kliniğinde ve EEG’sinde değişiklik olmamıştır. Tedavisine lakozamid 50 mg 2x1 (oral) eklenmesi ile birinci gününde kliniği ve EEG’si düzelmiştir. Status epileptikus ve NKSE tedavisinde standart tedavilere yanıt vermeyen veya diğer hastalıklar ve ilaç etkileşimi nedeniyle standart tedavi basamaklarının atlandığı durumlarda lakozamid tedavisi uygulanabilmektedir.[28,29] Olgunun MSS tüberkülomu tanısı aldıktan bir yıl sonra jeneralize NKSE kliniği ile başvurması ve lakozamid tedavisine yanıtının dramatik olması nedeniyle bildirilmesi uygun bulunmuştur.

10. Chu-Shore CJ, Thiele EA. New drugs for pediatric epilepsy. Se-

Kaynaklar

16. Özge A, Mısırlı H, Erenoğlu NY. Serebral Tüberküloma (Bir olgu

1. López Arteaga T, Amo C, Serrano González C, Huertas Sánchez D. Nonconvulsive status epilepticus and psychotic symptoms: case report. Riv Psichiatr 2013;48(3):268–70. 2. Baykan B. NKSE’de klinik bulgular ve tedavi. In: Baykan B. Non-

38

vulsive status epilepticus: nonconvulsive status epilepticus is underdiagnosed, potentially overtreated, and confounded by comorbidity. J Clin Neurophysiol 1999;16(4):341–53. 6. Doty P, Hebert D, Mathy FX, Byrnes W, Zackheim J, Simontacchi K. Development of lacosamide for the treatment of partial-onset seizures. Ann N Y Acad Sci 2013;1291:56–68. 7. Kelemen A, Halász P. Lacosamide for the prevention of partial onset seizures in epileptic adults. Neuropsychiatr Dis Treat 2010;6:465–71. 8. Krauss GL, Edwards HB, Lin B. Lacosamide for the treatment of epilepsy. Ann Med 2012;44(7):674–9. 9. Casas-Fernández C, Martínez-Bermejo A, Rufo-Campos M, Smeyers-Durá P, Herranz-Fernández JL, Ibáñez-Micó S, et al. Efficacy and tolerability of lacosamide in the concomitant treatment of 130 patients under 16 years of age with refractory epilepsy: a prospective, open-label, observational, multicenter study in Spain. Drugs R D 2012;12(4):187–97. min Pediatr Neurol 2010;17(4):214–23. 11. Gropper MR, Schulder M, Duran HL, Wolansky L. Cerebral tuberculosis with expansion into brainstem tuberculoma. Report of two cases. J Neurosurg 1994;81(6):927–31. 12. Talamás O, Del Brutto OH, García-Ramos G. Brain-stem tuberculoma. An analysis of 11 patients. Arch Neurol 1989;46(5):529– 35. 13. Menon V, Gogoi M, Saxena R, Singh S, Kumar A. Isolated “one and a half syndrome” with brainstem tuberculoma. Indian J Pediatr 2004;71(5):469–71. 14. Sonmez G, Ozturk E, Sildiroglu HO, Mutlu H, Cuce F, Senol MG, et al. MRI findings of intracranial tuberculomas. Clin Imaging 2008;32(2):88–92. 15. Solbrig MV, Healy JF, Jay CA. Infections of the nervous system. In: Bradley WG, Daroff RB, Marsden CD, Fenichel GM, editors. Neurology in clinical practice. 3rd ed. Boston: Butterworth-Heinemann; 2000. pp. 1329–32. nedeniyle). Düşünen Adam Psikiyatri ve Nörolojik Bilimler Dergisi 1998;11(1):58–61. 17. Eide FF, Gean AD, So YT. Clinical and radiographic findings in disseminated tuberculosis of the brain. Neurology 1993;43(7):1427–9.


Serebral Tüberküloma Bağlı Nonkonvülzif Status Epileptikusta Lakozamidin Etkisi

18. Sasaki Y, Yamagishi F, Suzuki K, Sugito K, Sugimoto N, Iha-

al. Progression of Multiple Intracranial Tuberculomas During

ra S. Asymptomatic multiple intracranial tuberculous no-

Tuberculosis Treatment. Türkiye Tıp Dergisi 1997;5:319–23.

dules detected in a case of miliary tuberculosis. Kekkaku

25. Bahemuka M, Murungi JH. Tuberculosis of the nervous system.

1994;69(6):425–9. 19. Iseman MD. Extrapulmonary tuberculosis in adults. In: Iseman MD, editor. A clinician’s guide to tuberculosis. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins; 2000. pp. 176–92. 20. Catena E, De Simone G, Caramoni G, Ciaccia G. Extrapulmonary tuberculosis. Eur Respir Mon 1997;4:175–94 21. Kasik JE. Central nervous system tuberculosis. In: Schlossberg D, editor. Tuberculosis and nontuberculosis mycobacterial infections. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders Company; 1999. pp. 175–85. 22. Tahaoğlu K, Öğmegül A, Tavlı L, Balcı K. Pons tüberkülomu. Tüberküloz ve Toraks 1990;38:129–32.

A clinical, radiological and pathological study of 39 consecutive cases in Riyadh, Saudi Arabia. J Neurol Sci 1989;90(1):67–76. 26. Arman F, Kaya D, Akgün Y, Kocagöz S. Tuberculous meningitis presenting with nonconvulsive status epilepticus. Epilepsy Behav 2011;20(1):111–5. 27. Tajender V, Saluja J. INH induced status epilepticus: response to pyridoxine. Indian J Chest Dis Allied Sci 2006;48(3):205–6. 28. Mnatsakanyan L, Chung JM, Tsimerinov EI, Eliashiv DS. Intravenous Lacosamide in refractory nonconvulsive status epilepticus. Seizure 2012;21(3):198–201. 29. Moreno Morales EY, Fernandez Peleteiro M, Bondy Peña EC,

23. Afghani B, Lieberman JM. Paradoxical enlargement or develop-

Domínguez Lorenzo JM, Pardellas Santiago E, et al. Observatio-

ment of intracranial tuberculomas during therapy: case report

nal study of intravenous lacosamide in patients with convulsi-

and review. Clin Infect Dis 1994;19(6):1092–9.

ve versus non-convulsive status epilepticus. Clin Drug Investig

24. Nadirler F, Canbakan Öncül S, Göktay I, Altınbaş H, Başer Y, et

2015;35(7):463–9.

39


Epilepsi 2017;23(1):40

DOI: 10.14744/epilepsi.2015.15870

LETTER TO THE EDITOR / EDİTÖRE MEKTUP

Epilepsia Partialis Continua Associated with Non-Ketotic Hyperglycemia: A Case Report Epilepsi Parsiyalis Kontinua ile İlişkili Non-ketotik Hiperglisemi: Olgu Sunumu Ahmet YILMAZ,1 Çetin Kürşad AKPINAR,1 Murat ÇALIK,1 Muzaffer KEÇECİ2

Department of Neurology, Samsun Training and Resarch Hospital, Samsun, Turkey 2 Department of Internal Medicine, Samsun Training and Resarch Hospital, Samsun, Turkey 1

Dear Editor, Epilepsia partialis continua (EPC) is a rare neurological condition associated with cortical cerebral lesions (central nervous system [CNS] tumors, trauma, abscess, cortical dysplasia, head trauma, cerebral infarction, intracerebral hemorrhage, cerebral abscess, and vascular malformation) and metabolic disorders (hyperglycemia, hyponatremia, uremic or hepatic encephalopathy).[1,2] The association between non-ketotic hyperglycemia (NKH) and EPC is infrequent.[3] Presently described is case of patient with EPC and non-ketotic hyperosmolar hyperglycemic state (HHS). A 67-year-old female patient presented at our emergency department with continuous rhythmic clonic jerks (partial motor seizures) of right arm and paresis lasting for 2 days. Patient was a known hypertensive with no diabetes mellitus (DM). Head computed tomography (CT) scans appeared normal, and magnetic resonance imaging (MRI) scan with diffusion-weighted imaging (DWI) showed no acute abnormality but evidence of mild bilateral microangiopathic disease. Laboratory tests were normal apart from elevated serum glucose level of 1000 mg/dL and serum osmolality of 320 mmol/kg. Urine analysis revealed glucosuria (3+) and ketonuria (-). Blood gas parameters were normal (pH 7.42; pCO2 43 mmHg), consistent with HHS. Electroencephalography (EEG) 24 hours after admission showed rhythmic, sharp waves over frontoparietal regions. Administration of diazepam (10 mg intravenous [IV] bolus) and phenytoin (1000 mg, IV infusion, 30 minutes) on admission to medical ward had no effect. Addition of levetirasetam (2000 mg IV infusion, 20 minutes) to phenytoin 3 days later was similarly without benefit. Due to continued seizures, patient’s

© 2017 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2017 Turkish Epilepsy Society

40

Dr. Ahmet YILMAZ

hyperglycemia was managed with insulin and fluid replacement; clonic jerks decreased about 15 days after glucose level returned to normal. Patient remained free of seizures and discontinued taking antiepileptic after 1 month. Pathogenesis of seizures due to metabolic disorders is not fully known.[1] Hyperglycemia is possible mechanism, precipitating EPC by reducing gamma-aminobutyric acid (GABA) levels, known to be an inhibitory neurotransmitter, and intracellular acidosis presumably decreases seizure threshold due to metabolic disturbance.[2,3] EEG abnormalities of EPC may contain focal spikes and focal slow waves.[4] However, in some cases, EEG report was normal.[3,5] EPC may be very rare manifestation of DM and response to antiepilepitc drugs (AED) is poor. This condition should be kept in mind for early diagnosis and treatment.

References 1. Chijioke CP, Mbah AU. Non-ketotic hyperglycaemia presenting as Epilepsia partialis continua. Cent Afr J Med 1996;42(12):349– 51. 2. Dhanaraj M, Akilandam R. Epilepsia partialis continua following diabetic non-ketotic hyperglycaemia. J Assoc Physicians India 1996;44(2):145–6. 3. Kamha A. Non Ketotic Hyperosmolar Hyperglycemia presenting as Epilepsia Partialis Continua: An unusual presentation of a common disorder. Libyan J Med 2008;3(2):111–2. 4. Cokar O, Aydin B, Ozer F. Non-ketotic hyperglycaemia presenting as epilepsia partialis continua. Seizure 2004;13(4):264–9. 5. Scherer C. Seizures and non-ketotic hyperglycemia. Presse Med 2005;34(15):1084–6.

Submitted (Geliş) : 28.12.2015 Accepted (Kabul) : 05.07.2016 Correspondence (İletişim): Çetin Kürşad AKPINAR, M.D. e-mail (e-posta): dr_ckakpinar@hotmail.com

Epilepsi 2017 / 1  
Read more
Read more
Similar to
Popular now
Just for you