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Manifestaciones endocrinológicas del síndrome de McCune-Albright Chinkovsky Ríos Alexander1; Correa Acevedo Juliana1 1 Estudiantes Pregrado Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Colombia

Abstract El síndrome de Mc-Cune Albright (MAS) se define como la combinación de: displasia fibrosa poliostótica, maculas café-au-lait y alteraciones endocrinológicas, entre las cuales destaca la pubertad precoz(1). En algunos casos raros puede acompañarse de compromiso cardíaco, hepático, paratiroideo y pancreático. Su prevalencia se estima entre 1/100.000 y 1/1’000.000. La causa se atribuye a mutaciones somáticas de cambio de sentido, poscigóticas o embrionarias. El tratamiento general consiste en hacer un adecuado manejo de las diferentes afecciones relacionadas con el síndrome. Palabras clave Displasia fibrosa, manchas en café con leche, pubertad precoz, endocrinopatía. Introducción Los determinantes de salud según Lalonde (ministro canadiense de salud, 1974), incluyen el estilo de vida, la biología humana, el medio ambiente y el sistema de salud. Estos determinantes se correlacionan entre sí en un equilibrio armónico y el desbalance de alguno de ellos, da como resultado la enfermedad o procesos patológicos. En el caso de la biología humana, existen múltiples factores propios del hombre y que predisponen o pueden llevar a un compromiso del estado de salud, entre estos se encuentran las enfermedades genéticas. Estas alteraciones del genoma humano interfieren en la síntesis de

proteínas, imposibilitando su formación o alterando su estructura, y por consiguiente se ven afectadas sus funciones. Es así como puede existir un compromiso en los distintos sistemas del organismo, asociado a las diferentes mutaciones, ya sea a nivel neurológico, respiratorio, endocrinológico, inmunitario, digestivo, muscular, óseo, hematológico o manifestaciones como el cáncer. Sin embargo, estas alteraciones no están aisladas necesariamente, ya que puede existir compromiso de más de un sistema simultáneamente, derivado de la misma mutación. Tal es el caso de diversos síndromes, como lo es el síndrome de McCune-Albright, done el


compromiso principal se evidencia a nivel óseo. Definición El síndrome de Mc-Cune Albright (MAS) se define como la combinación de: displasia fibrosa poliostótica, maculas café-au-lait y alteraciones endocrinológicas, entre las cuales destaca la pubertad precoz(1). En algunos casos raros puede acompañarse de compromiso cardíaco, hepático, paratiroideo y pancreático.

entre 1/100.000 y 1/1’000.000. Se origina en la infancia y afecta ambos sexos, con predominio femenino (10:1) En estos pacientes, la endocrinopatía que más frecuentemente se presenta es la pubertad precoz, ocurriendo en un 64,79% y 15% en niñas y niños, respectivamente. Por su parte, la displasia ósea se encuentra presente del 46 al 98% de los pacientes y la prevalencia de manchas café con leche varía entre el 53,1 y el 92,5%. (5) Etiología

Epidemiología

La causa del síndrome de McCune Albright se atribuye a mutaciones somáticas de cambio de sentido, poscigóticas o embrionarias que ocurren en el gen codificante de la subunidad α de la proteína G estimuladora, Gs, en el locus del complejo GNAS del cromosoma 20q13(3). Se postula que la gravedad de la condición y la extensión del compromiso orgánico se correlacionan con el momento en el que ocurrió la mutación, siendo los casos más graves aquellos donde la mutación ocurrió en un estadio temprano(3). Cuando la mutación ocurre antes de la gastrulación, es de esperar que afecte a las 3 capas germinales (endodermo, mesodermo y ectodermo), lo cual explica el compromiso multisistémico del síndrome de McCune Albright(3).

A pesar de que este síndrome está caracterizado por múltiples patologías que podrían resultar frecuentes o que son bien conocidas, el síndrome como tal es bastante raro y su prevalencia se estima

En cualquier caso la mutación consiste en reemplazo del residuo de arginina del codón 201 del gen de la subunidad α de la proteína Gs, ya sea por una cisteína o una histidina, lo cual conduce a la

La displasia fibrosa (FD) por su parte, es una afección genética congénita, no heredable y benigna(1, 2), en la cual las células del estroma de la médula ósea proliferan y se diferencian de manera anormal lo que ocasiona que el hueso medular sea reemplazado por tejido fibro-óseo, resultando en la distorsión y el sobrecrecimiento del hueso afectado(2, 3). La FD puede clasificarse en 3 grupos(2, 4): monostótica, la forma más común (70%), cuando solo existe compromiso de un hueso; poliostótica, cuando hay compromiso múltiple; y por último la que hace parte del síndrome de McCune Albright, la menos común de todas.


disfunción de la proteína en su actividad ATPasa y al aumento consecuente de la actividad de la adenilato ciclasa(3). La generación excesiva de AMPc en las células afectas explica su alta tasa de proliferación y la hiperfunción o sobrecrecimiento aberrante de algunos sistemas como el endocrino y el óseo respectivamente.

cráneo, pueden verse alteraciones asociadas con la visión, la audición, obstrucción nasal y asimetría facial(6). Esta fibrosis comienza en la médula y se expande al exterior del hueso, originando un adelgazamiento de la corteza. 

Otra de las manifestaciones características corresponde a las manchas café con leche en la base del cuello y en el recorrido de la columna más que en los miembros, las cuales son de los primeros signos en aparecer, incluso desde el nacimiento, por lo que pueden dar un indicio para diagnosticar la enfermedad. La hiperpigmentación cutánea en relación con este síndrome es debida a que los melanocitos portadores de la mutación producen una activación del gen de tirosinasa mediado por AMPc, el cual se encuentra en altos niveles, además de la producción de melanina por las células portadoras(7).

Respecto a las endocrinopatías, las manifestaciones dependerán de la hormona comprometida y la función que ésta desempeñe en el organismo. Por tanto en el caso de la pubertad precoz se observará, como rasgos generales, sangrado vaginal doloroso a corta edad en el caso de las niñas, además de

FIGURA 1. Defecto molecular en el síndrome de McCune Albright y sustentación de los defectos óseos y endocrinos. Tomado de: Chapurlat RD, Orcel P. Fibrous dysplasia of bone and McCune-Albright syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol. 22. England2008. p. 55-69.

Manifestaciones clínicas generales Las manifestaciones generales del síndrome McCune-Albright están determinadas por los tres criterios que permiten su diagnóstico así: 

Aquellas que quedan como consecuencia de la displasia ósea fibrosa. Estas pueden ser: dolor en los huesos, deformidad, fracturas patológicas recurrentes especialmente en la infancia y escoliosis (2).En caso de que la displasia se presente a nivel del


una manifiesta aparición de madurez en las características sexuales secundarias en ambos sexos, como aumento del tamaño testicular y del pene en niños. La secreción excesiva de GH ocasiona crecimiento exagerado del paciente en comparación con sus pares. Manifestaciones endocrinológicas Hipertiroidismo. El compromiso tiroideo es uno de los aspectos endocrinológicos más comunes del síndrome de McCune Albright, estando presente en un 30-50% de los pacientes(8). El hipertiroidismo en este caso puede ser bociógeno o no bociógeno, puede llevar a malignidad, y siempre se asocia con elevación de la concentración de T3 sérica(8). A la clínica se pueden evidenciar los signos y síntomas de tirotoxicosis como palpitaciones, taquicardia, taquipnea, dolor torácico, insomnio, supresión de TSH (<0,1 UI/mL), aumento de T4 libre, etc(9). El hecho de que el hipertiroidismo asociado al síndrome de McCune Albright sea condicionado por las elevaciones séricas de T3 ha llevado a pensar en el papel de la 5´-desyodinasa (D1, D2) en su patogénesis, así como en la enfermedad de Graves y el adenoma tóxico, donde la actividad de la D2 se encuentra especialmente elevada secundario al incremento en la función de

la vía de señalización del receptor de TSH acoplado a la proteína Gs(8). Secreción inadecuada de GH Es relativamente frecuente, se presenta en el 21% de los casos. Esta afección empeora la manifestación de displasia craneofacial y todas las consecuencias que ésta puede presentar asociada con los órganos de los sentidos. Cabe resaltar la importancia de hacer un buen diagnóstico diferencial con tumores secretores de GH, que además secretan prolactina, por lo cual en estos los niveles de prolactina también se encuentran elevados.

Fosfaturia. El raquitismo hipofosfatémico y la osteomalacia son complicaciones extremadamente raras de la displasia fibrosa y/o del síndrome de McCune Albright. Por el contrario, existen condiciones que conllevan a moderada pérdida renal de fosfato que son detectadas en al menos el 50% de los pacientes con este síndrome y que comúnmente se asocian a defectos locales de mineralización en el hueso afectado de displasia fibrosa. Estudios recientes(10) han demostrado que los pacientes que padecen el síndrome de McCune Albright con fosfaturia, en comparación con personas sanas, tienen incrementados los niveles de FGF-23, un producto mutante relacionado con la pérdida renal de fosfato en el


raquitismo hipofosfatémico y en la osteomalacia inducida por tumor. Este incremento se debe a que las células progenitoras de la FD son fuentes específicas del factor y lo producen en grandes cantidades(10). La pérdida renal de fosfato se acompaña de hipofosfatemia, lo que conduce a aparición temprana de la primera fractura ósea, mayor número de fracturas y dolor óseo(7). La perdida renal de fosfato puede resolver espontáneamente en la medida que el paciente envejece(7). Pubertad precoz A diferencia de la pubertad precoz central, por activación temprana del eje hipotálamo-hipófisis-gónada, en este síndrome la pubertad precoz es de carácter periférico, ya que se debe a la activación autónoma de las células ováricas portadoras de la mutación, con la consecuente liberación de estradiol. Existe, por tanto, un crecimiento del ovario o formación de quistes. Los síntomas asociados a la pubertad precoz y sangrado vaginal sin dolor, en el caso de las niñas, se deben a la activación de los receptores de gonadotropinas en el ovario sin la estimulación hormonal, lo que favorece el crecimiento de la glándula, la formación de quistes y la secreción de estradiol(11).

El síndrome de Cushing es la endocrinopatía más rara encontrada asociada al síndrome de McCune Albright(7) con una prevalencia menor del 7% (12), y su diagnostico de hace en la gran mayoría de los casos antes del primer año de edad(13). Algunos de los pacientes afectados pueden hacer una resolución espontánea de la alteración adrenocortical gracias al reemplazo graso de la corteza adrenal en los primeros meses de vida, pero la mayoría necesitarán de la adrenalectomía para la corrección del problema(12). El hipercortisolismo es en muchos de los casos la manifestación más temprana de síndrome de McCune Albright, incluso apareciendo antes de las manchas caféau-lait(12). Este hecho obliga a tener sospecha clínica oportuna y a buscar signos de exceso de glucocorticoides tales como hipertensión, hiperglucemia, nefrocalcinosis e inmunocompromiso(12). El espectro clínico del exceso de cortisol en los pacientes con síndrome de McCune Albright no difiere de aquellos con síndrome de Cushing de otras etiologías, exceptuando el hecho de que los pacientes con Sindrome de McCune Albright predominantemente no ganan peso sino que por el contrario tienden a hacer falla del medro(12, 13). Diagnóstico global (criterios diagnósticos)

Síndrome de Cushing.

Para el diagnóstico del síndrome de McCune-Albright es necesario que se


cumplan por lo menos dos de los siguientes criterios: displasia fibrosa poliostótica o monostótica del hueso, maculas pigmentadas en la piel (café con leche), endocrinopatía (pubertad precoz, hipertiroidismo, síndrome de Cushing, exceso de hormona del crecimiento, pérdida renal de fosfato con o sin osteomalacia). El diagnóstico es principalmente clínico. La radiografía simple es útil para observar hallazgos de displasia fibrosa ósea que se observan como “vidrio esmerilado”, sin embargo, la exploración isotópica de hueso es de alta sensibilidad en la detección de esta afección, especialmente en la evaluación inicial para determinar la extensión del daño y la funcionalidad del órgano posterior a la lesión. La tomografía computarizada es una buena herramienta para visualizar las lesiones ocasionadas por la fibrosis en los huesos del cráneo. Histológicamente puede encontrarse un patrón de “escritura china” característico de la displasia fibrosa. Por su parte, una biopsia de las lesiones de la displasia confirma el diagnóstico(7). Las pruebas genéticas para determinar la enfermedad son posibles pero no se realiza e rutina. Debido a que esta enfermedad presenta un patrón de mosaicismo, un resultado negativo en las pruebas no excluye la posibilidad de una mutación.

Es fundamental que se realice un diagnóstico acertado, ya que las afecciones secundarias a la mutación, son de gran importancia por todos los sistemas que se ven comprometidos. Debe tenerse en cuenta la fibromatosis como diagnóstico diferencial en la niñez debido al patrón común de manchas café con leche. Sin embargo, existen algunas diferencias morfológicas de estas manchas que pueden orientar a una u otra enfermedad, como lo es la intensidad del borde, siendo mayor en el síndrome de McCune-Albright. Diagnóstico específico endocrinopatías

de

las

El diagnóstico clínico es posible en la mayoría de los casos donde el síndrome de McCune Albright se asocia a endocrinopatías, sin embargo debido a la importancia que reviste la identificación de trastornos endocrinológicos concomitantes, en algunas ocasiones se hace necesaria la utilización de ayudas de laboratorio y otros paraclínicos. La pubertad precoz puede ser sospechada tempranamente en varones mediante el hallazgo de pequeñas masas testiculares o hiperplasia de las células de Leydig y/o Sertolli, lo cual solo es posible mediante ultrasonografía, no obstante los casos de pubertad precoz en varones son extremadamente raros(1, 7). En las mujeres los niveles elevados de estradiol son sugerentes de esta condición, además de la maduración sexual precoz (antes de


los 7-8 años) manifiesta como sangrado vaginal y telarquia (11). El diagnostico de hipertiroidismo cumple los siguientes criterios: niveles suprimidos de TSH, T3 elevada, T4L normal o elevada, radio T3/T4 alterado(8), en conjunto con una glándula tiroides anormal a la palpación, al estudio ultrasonográfico o a la gammagrafía(1). La perdida renal de fosfatos puede estimarse calculando el manejo renal de fosfatos ya sea por la reabsorción tubular de fosfatos (TRP) o la reabsorción tubular máxima de fosfatos por la tasa de filtración glomerular (TmP/GFR). Si la pérdida renal de fosfato se acompaña de hipofosfatemia la medición sérica de fosfato es bastante útil(7) para confirmar el diagnóstico. El signo clínico mas diciente de exceso de GH es el incremento de la velocidad de crecimiento, sin embargo muchas veces puede verse solapado por la pubertad precoz y no sospecharse(1). Para evitar pasar por alto el exceso de secreción de GH, es importante hacer screening de laboratorio mediante pruebas de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) buscando la no supresión de GH(14). Asimismo debe hacerse medición de prolactina por la alta asociación entre la hiperprolactinemia y el exceso de secreción de GH(7). Los signos clínicos más fiables para el diagnóstico de síndrome de Cushing son cara de luna llena, plétora, obesidad centrípeta, hirsutismo e hipertensión(1,

12). Para determinar la etiología de esta condición es importante cuantificar el cortisol urinario libre en 24 horas o el salivar, hacer un test de supresión con dexametasona(1), y en ocasiones es útil el estudio radiológico de las glándulas adrenales. Tratamiento general El tratamiento general consiste en hacer un adecuado manejo de las diferentes afecciones relacionadas con el síndrome, por tanto se tratará la displasia fibrosa, la pubertad precoz y las demás endocrinopatías presentes. En cuanto a las manchas café con leche, el tratamiento es más estético que funcional, y puede recurrirse a cirugía láser para una leve corrección, aunque en general esta manifestación no ocasiona un inconveniente mayor para la salud del paciente(15). A saber, se utilizan bifosfonatos en el tratamiento de la displasia fibrosa ósea, también es importante la administración de calcio y suplementos de vitamina D, incluso se puede recurrir a la cirugía ortopédica. El ejercicio es recomendado para fortalecer los músculos que protegen al hueso afectado, minimizando el riesgo de fractura. Como rasgos generales, en el caso de la pubertad precoz, suelen utilizarse inhibidores de la aromatasa, moduladores selectivos de los receptores de estrógeno y análogos de la GnRH, estos últimos solamente si se evidencia que el paciente


está en la pubertad de origen central. El tratamiento está encaminado a bloquear la síntesis de esteroides sexuales(15). No existe por tanto un tratamiento general para el síndrome que vaya más allá de tratar específicamente cada manifestación. Tratamiento específico Pubertad precoz: la meta del tratamiento en este tipo de pacientes será evitar los trastornos psicológicos resultantes de un adelanto puberal, frenar los sangrados cíclicos y conseguir un buen pronóstico de la talla final, desafortunadamente no existe ningún tratamiento en la actualidad que cumpla con todo lo anterior(15). Tradicionalmente se han utilizado los inhibidores de la aromatasa e inhibidores del receptor de estrógenos para esta condición. Los inhibidores de la aromatasa de tercera generación (letrozol y anastrozol) mostraron buenos resultados al disminuir los sangrados vaginales y la velocidad de crecimiento pero con incómodos efectos secundarios como aumento del tamaño ovárico, del número de quistes y la rotura de ellos(15). De los inhibidores de receptor de estrógenos (tamoxifen) no se han arrojado datos concluyentes desde 2003(15). Todo quiste ovárico debe ser estudiado histopatológicamente con muestra obtenida mediante punción aspiración(15). Hipertiroidismo: el hipertiroidismo del síndrome de McCune Albright responde

bien a las tionamidas (metimazol, propiltiouracilo), no obstante es preferible el tratamiento definitivo como la cirugía o la ablación con iodo radiactivo(1, 7, 9). Pérdida renal de fosfato: el objetivo es tratar la consecuencia más nefasta de la fosfaturia que es la hipofosfatemia severa. El suplemento de fosforo y vitamina D a altas dosis es indicado(1, 7, 10). Exceso de GH: las opciones de tratamiento incluyen medicamentos, cirugía y radiación(1). Octreotide es el medicamento que más se ha usado para tratar el exceso de GH asociado a la FD y al síndrome de McCune Albright y ha sido usualmente efectivo para disminuir las concentraciones séricas de GH y de IGF-1, cuyo objetivo es un Z score=0(7). El antagonista del receptor de GH, pegvisomant, también ha mostrado ser efectivo en estas circunstancias(1, 7). La hiperprolactinemia asociada puede ser tratada con agonistas de la dopamina como cabergolina o bromocriptina(7). Síndrome de Cushing: la mejor opción para pacientes con síndrome de Cushing asociado a FD o síndrome de McCune Albright es la adrenalectomía(1). El tratamiento con metyrapone (inhibidor de la 11 β hidroxilasa) es usualmente efectivo a dosis iniciales de 300 mg/m2/día que deben ser incrementadas hasta 1200 mg/m2/día(1, 7). Conclusiones  El síndrome de Mc-Cune Albright (MAS) se define como la


combinación de: displasia fibrosa poliostótica, maculas café-au-lait y alteraciones endocrinológicas, entre las cuales destaca la pubertad precoz. La displasia fibrosa (FD) por su parte, es una afección genética congénita, no heredable y benigna, que resulta en la distorsión y el sobrecrecimiento del hueso afectado.  La causa del síndrome de McCune Albright se atribuye a mutaciones somáticas embrionarias que ocurren en el gen codificante de la subunidad α de la proteína G estimuladora, Gs, en el locus del complejo GNAS del cromosoma 20q13. Cuando la mutación ocurre antes de la gastrulación, es de esperar que afecte a las 3 capas germinales lo cual explica el compromiso multisistémico del síndrome de McCune Albright.  El compromiso tiroideo es uno de los aspectos endocrinológicos más comunes del síndrome de McCune Albright, estando presente en un 3050% de los pacientes, y se manifiesta característicamente con ascenso de los niveles de T3.  Los pacientes que padecen el síndrome de McCune Albright con fosfaturia, en comparación con personas sanas, tienen incrementados los niveles de FGF-23, un producto mutante relacionado con la pérdida renal de fosfato en el raquitismo hipofosfatémico y en la osteomalacia inducida por tumor. Esta indicado el suplemento de vitamina D y fosforo.

 El síndrome de Cushing es la endocrinopatía más rara encontrada asociada al síndrome de McCune Albright con una prevalencia menor del 7%, y su diagnostico de hace en la gran mayoría de los casos antes del primer año de edad.  El diagnóstico clínico es posible en la mayoría de los casos donde el síndrome de McCune Albright se asocia a endocrinopatías, sin embargo en algunas ocasiones se hace necesaria la utilización de ayudas de laboratorio y otros paraclínicos. Referencias 1. Dumitrescu CE, Collins MT. McCune-Albright syndrome. Orphanet J Rare Dis. 3. England2008. p. 12. 2. Bhadada SK, Bhansali A, Das S, Singh R, Sen R, Agarwal A, et al. Fibrous dysplasia & McCune-Albright syndrome: an experience from a tertiary care centre in north India. Indian J Med Res. 133. India2011. p. 504-9. 3. Chapurlat RD, Orcel P. Fibrous dysplasia of bone and McCune-Albright syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol. 22. England2008. p. 55-69. 4. Siadati S, Shafigh E. McCuneAlbright syndrome: a case report. Arch Iran Med. 13. Iran2010. p. 245-7. 5. Aycan Z, Onder A, Cetinkaya S. Eight-year follow-up of a girl with McCune-Albright syndrome. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2011;3(1):40-2. PubMed PMID: 21448334. Pubmed Central PMCID: PMC3065316. Epub 2011/03/31. eng. 6. Sung SH, Yoon HD, Shon HS, Kim HT, Choi WY, Seo CJ, et al. A case of McCune-Albright syndrome with


associated multiple endocrinopathies. Korean J Intern Med. 2007 Mar;22(1):4550. PubMed PMID: 17427647. Pubmed Central PMCID: PMC2687599. Epub 2007/04/13. eng. 7. Collins MT, Singer FR, Eugster E. McCune-Albright syndrome and the extraskeletal manifestations of fibrous dysplasia. Orphanet J Rare Dis. 7 Suppl 1. England2012. p. S4. 8. Celi FS, Coppotelli G, Chidakel A, Kelly M, Brillante BA, Shawker T, et al. The role of type 1 and type 2 5'deiodinase in the pathophysiology of the 3,5,3'-triiodothyronine toxicosis of McCune-Albright syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 93. United States2008. p. 2383-9. 9. Sallum AC, Leonhardt FD, Cervantes O, Abrahao M, Yazaki RK. [Hyperthyroidism related to McCuneAlbright syndrome: report of two cases and review of the literature]. Arq Bras Endocrinol Metabol. 52. Brazil2008. p. 556-61. 10. Riminucci M, Collins MT, Fedarko NS, Cherman N, Corsi A, White KE, et al. FGF-23 in fibrous dysplasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting. J Clin Invest. 112. United States2003. p. 683-92. 11. Bercaw-Pratt JL, Moorjani TP, Santos XM, Karaviti L, Dietrich JE. Diagnosis and management of precocious puberty in atypical presentations of McCune-Albright syndrome: a case series review. J Pediatr Adolesc Gynecol. 25. United States: 2012 North American Society for Pediatric and Adolescent Gynecology. Published by Elsevier Inc; 2012. p. e9-e13. 12. Brown RJ, Kelly MH, Collins MT. Cushing syndrome in the McCuneAlbright syndrome. J Clin Endocrinol

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Manifestaciones endocrinológicas del síndrome de McCune-Albright