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Interacción huésped-parásito

La descripción de la anatomía periodontal en el capítulo 1 da una pequeña idea de la actividad continua del tejido vivo. La salud no es una condición estática, es un estado dinámico en el que el organismo o tejido vivo y funcionante se mantiene en equilibrio con un entorno en constante cambio. Estos cambios del entorno provocan las alteraciones correspondientes en la actividad hística para que pueda continuar la función normal. Este proceso constante de adaptación para mantener la actividad hística normal, la función normal y, en última instancia, la continuidad de la vida, se conoce como homeostasis. Si un cambio del entorno es tan grande que la homeostasis no puede mantenerse, la actividad de los tejidos se altera, la función normal no puede continuar y el cambio en la actividad hística se percibe como enfermedad. Las bacterias son una parte importante de este entorno; de hecho, la vida sin bacterias no sería posible. Normalmente, todas las superficies externas naturales (incluidas las de los tejidos vivos) están cubiertas de bacterias. La piel y el intestino no son excepciones y la mucosa bucal, como parte del intestino, está cubierta por muchas especies de bacterias (microflora bucal). Las bacterias se adhieren a las superficies de diversas formas: por la rugosidad microscópica de la superficie, por proyecciones filamentosas de la superficie de las bacterias y por adhesivos naturales de proteínas y polisacáridos, como en la glucoproteína de la película salival descrita en el capítulo 2. Donde hay diferentes formas de vida, hay una competición por la existencia; por tanto, se han desarrollado mecanismos que ayudan a una forma a protegerse frente a sí misma de otra. Dado que los tejidos del cuerpo han evolucionado junto con sus microorganismos durante millones de años, sería de esperar que estos mecanismos de defensa se hubieran perfeccionado y que se hubiera conseguido un estado de armonía o equilibrio entre el huésped y sus bacterias. De no establecerse este equilibrio, que se explica por la teoría de la selección natural de Darwin, al menos una de las especies implicadas se habría destruido. De hecho, vivimos felices en sociedad (simbiosis) con la mayoría de bacterias de nuestros cuerpos y, sólo en determinadas circunstancias sufrimos por su presencia. Por ejemplo, la caries dental y la enfermedad periodontal están causadas por bacterias normalmente presentes en la boca. En el hombre primitivo y en las llamadas comunidades «primitivas» actuales, la prevalencia de enfermedad dental es muy baja y la placa bacteriana se produce en cantidades mucho menores y en escasas ocasiones apical al área de contacto del diente. En cambio, en el hombre «civilizado» puede encontrarse placa bacteriana en casi todas las superficies dentales y la enfermedad dental es extensa. El cambio de textura de nuestra dieta y su gran componente de hidratos de carbono refinados y fácilmente fermentables han alterado el entorno oral, de forma que se produce un cúmulo de bacterias alrededor de los dientes y en el borde gingival, con el desequilibrio resultante de la relación bacterias/tejido y la producción de sustancias con capacidad para dañar los tejidos. Esto se demuestra sobre todo en animales que normalmente no tienen enfermedades dentales y que desarrollan enfermedad periodontal y caries cuando siguen una dieta blanda, pegajosa y rica en hidratos de carbono.

Mecanismos De Defensa Diversos mecanismos protegen al cuerpo frente al ataque de cuerpos ­extraños y toxinas, incluida la infección bacteriana (fig. 3.1). Estos mecanismos se dividen en: 1. Respuesta inespecífica. 2. Respuesta específica frente a proteínas externas llamadas antígenos que estimulan el sistema inmunitario. © 2012. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

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Fig. 3.1  Diagrama que muestra los múltiples factores que intervienen en el sistema de defensa del tejido.

Mecanismos Inespecíficos De Protección Hay cinco mecanismos inespecíficos de protección:

1. Equilibrio bacteriano La boca en su conjunto y varias de sus zonas, incluida la que se ha denominado el «dominio crevicular», pueden considerarse ecosistemas con un equilibrio entre las diferentes especies de microorganismos y entre esta flora y los tejidos. La alteración de este equilibrio se observa a menudo después del uso prolongado de antibióticos que suprimen algunos tipos de bacteria y permiten que surjan otros en detrimento de los tejidos; por ejemplo, una infección micótica, candidiasis bucal, después de utilizar algunos antibióticos.

2. Integridad de la superficie La integridad de la superficie de la piel y de las membranas mucosas, incluida la encía, se mantiene por la renovación continua del epitelio desde la base y la descamación de las capas superficiales. Estas dos actividades se equilibran para que el grosor del epitelio se mantenga constante. La eficacia de la barrera de superficie se potencia con la queratinización y paraqueratinización. Aunque es semipermeable, el epitelio de la unión tiene un recambio celular muy rápido.

3. Líquido y enzimas de la superficie Todas las superficies vitales están bañadas por líquidos que son productos de las glándulas de la superficie y que contienen sustancias capaces de atacar material extraño; por ejemplo, el ácido gástrico, la lisozima de las lágrimas

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28  Periodoncia que limpia el globo ocular y el sebo de los folículos del cuero cabelludo. La saliva baña la mucosa bucal y contiene sustancias antibacterianas. El exudado de líquido gingival fluye a través del epitelio de unión hacia el surco gingival y este líquido contiene leucocitos fagocíticos y sus enzimas.

4. Fagocitosis Algunas células del torrente circulatorio y de los tejidos pueden absorber y digerir material extraño. Las dos células fagocíticas más importantes son el leucocito polimorfonuclear y el macrófago (del griego, gran comedor) (M en la fig. 3.1).

Leucocitos polimorfonucleares (PMN, neutrófilos) Los polimorfonucleares (PMN) son los leucocitos más comunes. Producidos en la médula ósea, son la célula de la sangre más importante para proteger al cuerpo frente a una invasión aguda por bacterias. Debido a que tienen una capacidad similar a las amebas de cambiar la forma y moverse rápidamente, pueden pasar por las paredes de los capilares y desplazarse por los tejidos, incluido el tejido conjuntivo gingival y el epitelio de unión. La dirección en que se mueven está determinada por sustancias químicas, derivadas principalmente de las bacterias o del sistema del complemento. Atraen PMN al lugar de la lesión, donde las partículas extrañas son absorbidas y digeridas. Si bien su función es principalmente defensiva, los PMN también pueden producir enzimas proteolíticas capaces de destruir el tejido circundante.

Macrófagos (monocitos) El macrófago es un fagocito que actúa de modo no específico con el material extraño. Empieza como un monocito que se mueve hacia los tejidos y madura para convertirse en un macrófago de notable actividad fagocítica, que puede digerir grandes partículas extrañas. Si una enfermedad bacteriana dura varios días, el número de monocitos de los tejidos aumenta hasta que haya tantos monocitos como PMN. A diferencia de los PMN, los monocitos pueden dividirse varias veces en los tejidos y así aumentar progresivamente el número de macrófagos. Si bien los PMN son la principal línea de defensa en la infección aguda, los monocitos son más importantes en la infección crónica a largo plazo. Los macrófagos también captan antígenos del líquido circulante para el procesado y la presentación a los linfocitos. El sistema del «complemento», constituido por nueve proteínas relacionadas, mejora la fagocitosis. La activación del sistema del complemento se inicia por la agregación de inmunoglobulina y complemento C1. El producto final de la cascada es una esterasa que daña las membranas celulares y produce la bacteriólisis. Se producen dos productos intermedios (C3a y C5a) que se unen a los receptores de los mastocitos y células inflamatorias. Liberan histamina y otras sustancias de los mastocitos y prostaglandinas de las células inflamatorias y estas sustancias liberadas aumentan la permeabilidad vascular. También son quimiotácticos para los PMN. El C3a también contribuye en la fagocitosis al unir el antígeno al fagocito mediante el receptor C3 de la superficie de PMN y macrófagos (monocitos). Además, después de detectar una infección, los macrófagos pueden segregar interleucina (IL)-6 (v. tabla 3.1) que puede estimular los hepatocitos del hígado y segregar una proteína de unión a la manosa que se une a algunas cápsulas bacterianas resistentes a la unión del complemento (Janaway, 1993). Una vez unida, puede activar el sistema del complemento. Hay enfermedades en las que los tejidos formadores de leucocitos son deficientes y el número de PMN puede disminuir hasta recuentos cercanos a cero (leucopenia).

Células fagocíticas en el surco gingival Los PMN y los macrófagos migran desde los tejidos gingivales hacia el epitelio de unión en el surco gingival/bolsa periodontal. La velocidad de esta migración celular aumenta con la inflamación de los tejidos. Sin embargo, la

capacidad fagocítica de los PMN y, probablemente de los macrófagos, es mucho menor en el surco que en los tejidos. La presencia de receptores de inmunoglobulina tipo II y III (Fcg R II y III) en la superficie de las células fagocíticas es esencial para que se produzca la fagocitosis. A este respecto se ha observado (Sugita et al., 1993) que parece haber una hiporregulación de Fcg R III en los PMN sustraídos del líquido crevicular gingival (LCG). Además, en estudios más recientes (Miyazaki et al., 1997) se ha comparado la presencia y la síntesis de estos receptores en LCG y sangre periférica. En estos estudios se observó que la síntesis y la expresión de Fcg R II y III era menor en los PMN de LCG que en los PMN de sangre periférica. Además, la hiporregulación de estos receptores en los PMN del LCG se relacionó significativamente con su reducida capacidad fagocítica. Por tanto, parece que los PMN en el LCG se caracterizan por una reducida presencia y síntesis de receptores Fcg que parece ser la causa de su falta de capacidad fago­ cítica.

5. Reacción inflamatoria La reacción inflamatoria se produce por la lesión y la infección hística y genera cambios en la microcirculación local. Esto produce hiperemia, aumento de la permeabilidad vascular y formación de un exudado líquido y celular. De esta forma se acumulan proteínas séricas y células fagocíticas alrededor del irritante. La inmunidad innata no puede proteger frente a todas las infecciones ya que los microorganismos evolucionan rápidamente y esto les permite evitar estos mecanismos de defensa. Para contrarrestar estos cambios, los vertebrados han desarrollado un único sistema de inmunidad adaptada que permite al organismo identificar, recordar y responder a cualquier bacteria, virus o célula cancerígena aunque nunca haya estado en contacto con ésta antes.

Mecanismos Específicos De Protección Sistema inmunitario adaptado El único sistema de defensa y ataque desarrollado completamente por los mamíferos tiene tres características principales: 1. Puede distinguir entre sí mismo y lo foráneo, es decir, entre «propio» y «no propio» para que no ataque partes de sí mismo. Este sistema de reconocimiento puede alterarse y, en ciertas enfermedades conocidas como autoinmunitarias, el sistema de defensa ataca componentes del propio cuerpo. 2. Las defensas contienen elementos específicos frente a un antígeno concreto. Esto es posible porque cada antígeno contiene secuencias específicas de aminoácidos o «señales» que el sistema inmunitario utiliza para reconocer lo «no propio». Los antígenos son proteínas y, por su novedad, el cuerpo no resiste la invasión del primer ataque de bacterias o virus que los contienen, pero en unos días o semanas, el sistema inmunitario habrá desarrollado «respuestas» específicas a cada antígeno. Algunas sustancias no proteicas (conocidas como haptenos) pueden tener potencial antigénico y producir anticuerpos al asociarse a proteínas. 3. El sistema tiene memoria. El primer contacto con el antígeno produce una respuesta primaria en la que linfocitos (principal célula del sistema inmunitario) vírgenes proliferan y maduran, y el antígeno es memorizado de forma que un posterior contacto provoca una respuesta secundaria preparada.

Perspectiva general El sistema inmunitario adaptado se lleva a cabo por las acciones de una serie de células que incorporan, procesan, presentan y reaccionan a proteínas extrañas conocidas como antígenos (Nossal, 1993). Las células presentadoras de antígenos como los macrófagos circulan por el cuerpo ingiriendo el


Interacción huésped-parásito 

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Tabla 3.1  Origen y función de las citocinas interleucinas, factores estimulantes de colonias (CSF), factores de necrosis tumoral (TNF), interferones y otros Citocina

Origen

Función efectora

IL-1a, IL-1b

Monocitos, macrófagos, células presentadoras de antígeno, NK, células B, células endoteliales

Coestimula la actividad de las células T al aumentar la producción de citocinas, como IL-2 y su receptor; favorece la proliferación y maduración de células B; estimula y potencia la citotoxicidad de las NK; provoca IL-1, 6, 8, TNF, GM-CSF y PAGE2 por los macrófagos; proinflamación al producir citocinas e ICAM-1 y VCAM-1 en el endotelio; produce fiebre, APP, resorción ósea por osteoclastos; provoca la proliferación de células T y B activadas; potencia la destrucción citotóxica de células tumorales y bacterias por monocitos/macrófagos

IL-2

Células Th1

Causa la proliferación de células T y B activadas; potencia la citotoxicidad NK y la destrucción de células tumorales y bacterias por monocitos/macrófagos

IL-3

Células T, NK y mastocitos

Crecimiento y diferenciación de células precursoras hematopoyéticas. Crecimiento de mastocitos

IL-4

Th1 y Th2, NK, células T-NK, a-bT, mastocitos

Produce células Th2; estimula la proliferación de células T y B activadas, mastocitos; hiperregula el MHC de clase II y células B y, por tanto, inhibe la diferenciación Th1; aumenta la macrofagocitosis, produce el cambio a IgG1 e IgE

IL-5

Th2 y mastocitos

Produce la proliferación de eosinófilos y células B activadas y provoca el cambio a IgA

IL-6

Células Th2, monocitos, macrófagos, células dendríticas, estroma de médula ósea

Diferenciación de células madre mieloides y de células B a células plasmáticas; provoca APP y potencia la proliferación de células T

IL-7

Estroma de médula ósea

Causa la diferenciación de células madre linfoides en progenitoras

IL-8

Monocitos, macrófagos y células endoteliales

Interviene en la quimiotaxis y activación de neutrófilos

IL-9

Células Th

Provoca la proliferación de timocitos y potencia el crecimiento de mastocitos. Es sinérgica con IL-4 en el cambio a IgG1 e IgE

IL-10

Células Th, células T, células B, monocitos, macrófagos

Inhibe la secreción de IL-2 y Th1. Hiporregula el MHC de clase II y la producción de citocinas (como IL-12) por monocitos, macrófagos y células dendríticas, inhibiendo, por tanto, la diferenciación de Th1. Inhibe la proliferación de células T y potencia la diferenciación de células B

IL-11

Estroma de médula ósea

Promueve la diferenciación de células pro-B y megacariocitos. Provoca la producción de APP

IL-12

Monocitos, macrófagos, células dendríticas, células B

Citocina fundamental para la diferenciación y la proliferación de Th1 y la producción de IFN-g por células Th1, CD8 + , g-dT y NK. Potencia la citotoxicidad de NK y CD8+

IL-13

Th2 y mastocitos

Inhibe la activación y secreción de citocinas por macrófagos, coactiva la proliferación de células B. Hiperregula el MHC de clase II y CD23 en células B y monocitos. Provoca el cambio a IgG1 e IgE. Produce VCAM-1 en células endoteliales

IL-15

Células T, NK, monocitos, células dendríticas, células B

Origina la proliferación de células T, NK y B activadas y citocina

IL-16

Células Th y T

Quimiotáctica para células T CD4. Monocitos y eosinófilos. Provoca la presentación de MHC de clase II

IL-17

Células T

Proinflamatoria. Estimula la producción de TNF, IL-1b, 6, 8 y G-CSF

IL-18

Macrófagos y células dendríticas

Provoca la proliferación de IFN-g por células T. Potencia la citotoxicidad NK

IL-19

Monocitos

Modulación de la actividad Th1

IL-20

Probablemente queratinocitos

Regula las respuestas inflamatorias en la piel

IL-21

Células Th

Regulación de hematopoyesis; diferenciación de células NK y activación de células B. Coestimulación de células T

IL-22

Células T

Inhibe la producción de IL-4 por Th2

IL-23

Células dendríticas

Provoca la proliferación y producción de IFN-g por células Th1. Provoca la proliferación de células memoria

Interleucina (IL)

Factores estimulantes de colonias (CSF, colony stimulating factors) GM-CSF

Th, macrófagos, fibroblastos, mastocitos y células endoteliales

Estimula el crecimiento de progenitoras de monocitos, neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Activa macrófagos

G-CSF

Fibroblastos y células endoteliales

Estimula el crecimiento de progenitoras de neutrófilos

M-CSF

Fibroblastos y células endoteliales

Estimula el crecimiento de progenitoras de monocitos

SLF

Estroma de médula ósea

Estimula la división de células madre

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Factor de necrosis tumoral (TNF, tumour necrosis factor) TNF (TNF-a)

Th, monocitos, macrófagos, células dendríticas y mastocitos. NK y linfocitos B

Citotoxicidad tumoral, caquexia (pérdida de peso); produce la secreción de citocinas; provoca la selección E en células endoteliales; activa macrófagos; antivírica

Linfotoxina (TNF-b)

Th1 y células T

Citotoxicidad tumoral; potencia la fagocitosis por neutrófilos y macrófagos; interviene en el desarrollo de órganos linfoides; antivírica

Interferones (IFN) IFN-a

Leucocitos

Inhibe la replicación vírica, potencia la presentación de MHC de clase I

IFN-b

Fibroblastos

Inhibe la replicación vírica, potencia la presentación de MHC de clase I

IFN-g

Célula Th1, T 1, NK

Activa macrófagos y el cambio a IgG2a; antagoniza varias acciones de IL-4; inhibe la proliferación de Th2

TGF-b

Th3, células B, monocitos y macrófagos

Proinflamatorio de quimiotaxis de monocitos y macrófagos, pero también antiinflamatorio al inhibir la proliferación de linfocitos. Provoca el cambio a IgA; promueve la reparación hística

LIF

Epitelio tímico, estroma de médula ósea

Causa APP

Eta-1

Células T

Estimula la producción de IL-12 e inhibe la producción de IL-10 por los macrófagos

Oncostatina

Células T y macrófagos

Provoca APP

Otros

APP, proteína de fase aguda; células B, linfocitos B; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; ICAM, molécula de adhesión intercelular; Ig, inmunoglobulina; LIF, factor inhibidor de leucemia; MHC, complejo principal de histocompatibilidad; NK, célula citolítica natural; PG prostaglandina; SLF, factor de locus de acero; célula T, linfocito T; Th, linfocito T colaborador; TGF, factor de crecimiento transformante; VCAM, molécula de adhesión vascular celular.


30  Periodoncia antígeno que encuentran y fragmentándolo en péptidos antigénicos. En la célula, estos péptidos se unen a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) y se exponen en la superficie celular. Los linfocitos timodependientes (T) tienen receptores de superficie antigénicos que identifican combinaciones antigénicas espe­ cíficas péptido-MHC. Este proceso activa los linfocitos T y se dividen para producir células memoria y efectoras. Las células efectoras segregan señales químicas (linfocinas) que movilizan otros componentes del sistema inmunitario. Un grupo de células que responde a estas señales son los linfoc­itos B, que también tienen receptores específicos en su superficie pero que, a diferencia de los linfocitos T, pueden reconocer partes de todo el antígeno libre en solución. Al activarse, se diferencian en células plasmáticas que segregan anticuerpos específicos, que son formas solubles de sus receptores. Al unirse a los antígenos, los anticuerpos pueden neutralizarlos o precipitar su destrucción por la activación del sistema del complemento o permitiendo que las células fagocíticas los destruyan. Algunos linfocitos B también persisten como células memoria.

Desarrollo de células inmunitarias Se sabe que las células relacionadas con la inmunidad se desarrollan a partir de células madre de la médula ósea (Weissman y Cooper, 1993). Un grupo de estas células, los linfocitos T, dependen del timo para desarrollarse y, si esta glándula se extirpa en un feto, no se desarrolla la inmunidad celular. En las aves, otro grupo de células depende de forma similar de un saco del intestino posterior conocido como bolsa de Fabricio y son linfocitos B o dependientes de la bolsa. En los mamíferos, los linfocitos B se producen en la médula ósea. Las células destinadas a ser linfocitos T migran pronto en la vida fetal al timo donde se dividen y diferencian. Dan lugar a sucesivas bandas de células que migran al epitelio que reviste orificios del cuerpo y más adelante a los órganos linfoides. Las primeras células que llegan al epitelio desarrollan receptores de células T (TCR, T-cell receptors) con cadenas g-d, mientras que las segundas que van a los órganos linfoides desarrollan TCR con cadenas a-b y se desarrollarán en linfocitos T colaboradores o «helper» (T4) y citotóxicos o «células NK» (T8). Los linfocitos B se desarrollan bajo la influencia de células de la estroma que producen los factores necesarios para su crecimiento y desarrollo. Desarrollan receptores de interleucina (IL) 7 que son estimulados por la IL-7 de las células estromales. Luego se desarrollan progresivamente y expresan receptores específicos para los anticuerpos. Forman primero la cadena pesada, luego añaden la cadena ligera y, al final, expresan el receptor completo de la inmunoglobulina (Ig) específica. Producen cadenas a y b adicionales de Ig que se asocian con la molécula de Ig para producir el receptor completo. Si los linfocitos B en desarrollo reaccionan con grandes cantidades de antígenos propios van a sufrir una muerte programada (apoptosis). Los clones que sobreviven a este proceso migran a los órganos linfoides. La vía de los linfocitos T es más compleja y se enfrenta a diversos retos durante su desarrollo. Durante el desarrollo, forman y expresan receptores CD4 o CD8. Las células CD4 reaccionan con el MHC de clase II y se convierten en células T4 colaboradoras, y las células CD8 reaccionan con el MHC de clase I y se convierten en células T8 citotóxicas. Después, las células forman y expresan el TCR específico. Primero son probadas para ver si detectan antígenos presentados por otras células, una característica básica de las células T. Las células que reaccionan con el MHC propio sobreviven y las que no, sufren apoptosis. También mueren si reaccionan con grandes cantidades de autoantígenos propios. Los linfocitos T supervivientes migran a los órganos linfoides y son las células que pueden identificar péptidos no propios y MHC propio.

Desarrollo de receptores específicos Existe una enorme diversidad de TCR y receptores de Ig en las células T y B, respectivamente (Janaway, 1993; Marrak y Kappler, 1993). Esto se determina durante su desarrollo de una forma excepcional. Los genes de los anticuerpos

y de los TCR se heredan como fragmentos génicos conocidos como minigenes que funcionan solo después de juntarse para formar genes completos. Este proceso se produce solo en linfocitos individuales a medida que se desarrollan. El orden en el que se unen y el proceso de unión producen una gran diversidad. Las inmunoglobulinas constan de cadenas pesadas y ligeras que se unen para adoptar una forma en Y. Cada célula produce un tipo de cadena pesada y uno de cadena ligera para producir juntos el receptor Ig único. Cada cadena consta de combinaciones de los productos de los minigenes que son reorganizados para producir miles de combinaciones diferentes. La diversidad surge del tamaño de las familias de minigenes, que se dividen en variables (V), que hay más de 100; diversidad (D, Diversity), que hay 12, y unión (J, Joining), que hay 4. También hay minigenes constantes (C) que varían solo ligeramente para alterar la función del anticuerpo y no su especificidad. Durante el desarrollo, la reorganización de estos minigenes en diferentes combinaciones de VDJC produce 4.800 cadenas pesadas diferentes y 400 combinaciones VDJ en las cadenas ligeras que forman 1.920.000 genes de anticuerpos. Además, enzimas especiales insertan algunas unidades extra de codificación de ADN en las uniones VD o DJ, que aumentan aún más la diversidad. Las cadenas a-b o g-d del TCR de los linfocitos T se construyen de forma similar, con niveles similares de diversidad.

Tejidos linfáticos Casi todos los linfocitos T de los órganos linfáticos y más del 90% de los de la sangre tienen TCR a-b, mientras que prácticamente todas las células asociadas al epitelio tienen TCR g-d (Lydyard y Grossi, 1993). En los órganos linfáticos, las células T y B que han madurado, pero que no se asocian a respuestas inmunitarias, residen en dominios distintos. Después de ser estimuladas por un antígeno, las células que participan en la producción de anticuerpos forman estructuras nuevas conocidas como centros germinales. En la interfase entre los dominios de células T y B predominan tres tipos de células: linfocitos T4 «helper», linfocitos B y células dendríticas.

Circulación linfocítica Los linfocitos circulan constantemente por el cuerpo para que todos los órganos linfáticos tengan alcance a todos los linfocitos que puedan tener un receptor de los antígenos foráneos que llaman la atención del cuerpo (Weissman y Cooper, 1993). Llegan a los órganos linfáticos a través de unos vasos sanguíneos especializados llamados vénulas de endotelio alto (HEV, high endothelial venule). Sólo pueden pasar linfocitos que expresan receptores de localización (homing) compatibles con los receptores de la HEV. Hay dos tipos de receptores, uno compatible con los ganglios linfáticos y otro que es compatible con los órganos linfáticos del tubo digestivo. Cuando las células T y B se activan dejan de producir estos marcadores de localización y producen otra integrina VCAM-1 compatible con receptores de los vasos sanguíneos, de forma que pasan a través de vasos inflamados hacia los tejidos infectados.

Respuesta inmunitaria y función (fig. 3.2) Los antígenos son incorporados primero por células presentadoras de antígenos (Janaway, 1993; Marrak y Kappler, 1993; Paul, 1993). Incluyen macrófagos de todo el cuerpo, células dendríticas foliculares de órganos linfoides y células dendríticas y de Langerhans presentes en las superficies mucosas. Todas estas células llevan un marcador de superficie CD4. Los antígenos en forma de organismos infectantes son fagocitados por estas células y se descomponen dentro de los fagolisosomas en sus péptidos constituyentes. Una molécula de clase II del MHC formada en el retículo endoplásmico (RE) es transportada a la vesícula. Una cadena proteica mantiene la molécula inactiva hasta que llega al péptido antigénico en su vesícula de procesamiento. En este vehículo, la cadena desaparece y permite la unión de la molécula del MHC a los péptidos antigénicos. Entonces el complejo va a la superficie celular donde es presentado para que pueda ser detectado por las células T y B con el receptor antigénico específico correspondiente.


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Fig. 3.2  Diagrama que muestra las principales fases de la reacción inmunitaria.

Los péptidos antigénicos retenidos en el surco de la molécula de clase II del MHC son reconocidos por linfocitos T4 «helper» portadores del marcador CD4 y el TCR correspondiente. La unión del antígeno al receptor interacciona con el sistema de mensajes bioquímicos de la célula T4 que indicará a la célula que se divida, crezca, se diferencie y forme sus productos. El linfocito también debe recibir un segundo mensaje al mismo tiempo para que se produzcan estos fenómenos y, si no es recibido, la célula será programada para morir en vez de desarrollarse. Una molécula conocida como B7 sirve para ello y es presentada al mismo tiempo por la célula presentadora de antígeno y reacciona con un receptor CD28 en la célula T colaboradora. La B7 solo es producida por células infectadas y, por tanto, protege frente a la estimulación por antígenos propios.

Durante este proceso, el macrófago también produce IL-1 (tabla 3.1) y reacciona con su receptor en la célula T4 (Rook, 1993). Esto activa los genes correspondientes en la célula T4 para producir IL-2 y el receptor de IL-2. La estimulación por IL-2 y otras citocinas causa la división celular y da lugar a la producción de un clon de células T4 memoria y células T4 efectoras. Los linfocitos T4 colaboradores efectores producen linfocinas colaboradoras que estimulan a linfocitos T4, T8 y B que reaccionan con el mismo antígeno.

Inmunidad T4 que controla parásitos intracelulares (fig. 3.2) Los linfocitos T4 efectores producen linfocinas que activan macrófagos que contienen los antígenos para destruir el material de sus vesículas (Paul, 1993).


32  Periodoncia Esta respuesta se produce en infecciones intracelulares por bacterias o protozoos, como tuberculosis, lepra, leishmaniosis, etc. Las células T4 constan de dos subgrupos de células: TH1, que segregan sobre todo IL-2 e interferón g (IFN-g), y TH2, que segregan IL-2, IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 (tabla 3.1). El tipo de respuesta T4 puede alterar el resultado. El IFN-g induce a los macrófagos a producir factores de necrosis tumoral (TNF, tumour necrosis factor) y productos químicos como óxido nítrico y formas tóxicas de oxígeno que conllevan a la destrucción microbiana en el fagosoma. La otra respuesta activa los linfocitos B.

Inmunidad humoral (fig. 3.3) Los receptores de anticuerpos en la superficie de un linfocito B pueden ­identificar antígenos no propios en el torrente circulatorio y unirse a ellos (Paul, 1993). El antígeno se incorpora en la célula y se coloca en una vesícula dentro de la célula. Las moléculas de clase II del MHC en el RE se liberan a la vesícula como se ha descrito antes. Luego es presentado en la superficie celular donde es detectado por el clon correspondiente de linfocitos T4

c­ olaboradores. El TCR y CD4 se unen al antígeno y al MHC, ­respectivamente. Las células B también necesitan una segunda señal del linfocito T colaborador. Esto se debe a la producción y presentación de CD40 por la célula colaboradora que se une al receptor CD40 en la célula B. La célula T4 produce linfocinas colaboradoras que luego activan el sistema de señales que da lugar a la división y diferenciación en células plasmáticas y a la producción de anticuerpos. Estas linfocinas colaboradoras (tabla 3.1) incluyen IL-2, IL-4, IL-5, IL-6 e IFN-g (Feldmann, 1993). Cuando empieza la diferenciación de los linfocitos B, cesa la actividad de la molécula receptora de anticuerpos y se preparan para producir anticuerpos que son los mismos que los presentados por la célula como receptores de antígeno. Se forman diferentes tipos de anticuerpos, cada uno con la misma especificidad para cada variación diferente de la molécula del anticuerpo durante el desarrollo. Esto se realiza por alteración de la parte constante de la cadena pesada, de nuevo por predisposición génica. Así se crean diferentes áreas de receptores en esta parte de la molécula, permitiendo que los anticuerpos vayan a diferentes partes del cuerpo. Después de unirse a los antígenos en el microorganismo, estos diferentes tipos de anticuerpos pueden activar el sistema del complemento, promover la fagocitosis (opsonización) o activar mastocitos. Todas las moléculas de anticuerpo tienen la misma estructura básica, con dos sitios específicos de combinación antigénica y un único sitio de unión al receptor. Hay cinco tipos de anticuerpos, cada uno formado por un grupo distinto de células plasmáticas. Son: IgG, IgM, IgA, IgE e IgD. IgG e IgM se encuentran principalmente en sangre y exudados inflamatorios. La IgG es la más abundante y es la única Ig con un área receptora de C3 y receptores g de Ig en macrófagos y polimorfonucleares. La IgM es un polímero de cinco moléculas de Ig, con los mismos receptores que la IgG. La IgA es un dímero y tiene una pieza secretora entre las dos moléculas añadida por células de glándulas secretoras que permite su paso por el epitelio glandular en la secreción, donde se une a las superficies mucosas. La IgE se une a receptores de mastocitos y basófilos y origina la liberación de media­dores. La principal función de estos tipos de anticuerpos es la siguiente: 

IgG u u u u

IgM u u

IgA u u u u

IgE u u u

u

IgD u

Fig. 3.3  Diagrama que muestra los principales pasos de la inmunidad humoral.

Antitoxina. Opsonina. Activación del complemento. Neutraliza virus en sangre. Opsonina. Aglutinación bacteriana. Impide la adherencia vírica. Neutraliza virus en la membrana mucosa. Evita la adherencia bacteriana en la membrana mucosa. Antitoxina. Desgranula mastocitos. Promueve la inflamación. Estimula la producción de algunos factores que pueden ser mortales para los parásitos. Se adhiere a macrófagos y puede unir parásitos. Posible papel en la función de las células B.

En cuanto a la función inmunitaria humoral en la enfermedad periodontal, se ha observado que la concentración sérica de anti-Porphyromonas gingivalis se relacionó significativamente con la detección y el número de P. gingivalis en focos de periodontitis en pacientes con periodontitis crónica y de inicio precoz (Kajima et al., 1997). Las concentraciones de P. gingivalis eran más altas en la periodontitis de inicio precoz en comparación con la periodontitis crónica, pero sin diferencias en las concentraciones séricas de IgG.


Interacción huésped-parásito 

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Fig. 3.4  Diagrama que muestra las principales fases de la inmunidad T8 para controlar las infecciones víricas.

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Inmunidad T8 que controla la infección vírica (fig. 3.4) Las moléculas de clase I del MHC son sintetizadas por prácticamente todas las células del cuerpo en el RE y se unen a péptidos que se originan a partir de proteínas del compartimento citosólico de la célula (Paul, 1993). Los virus infectan esta parte de la célula y algunas de las proteínas víricas se descomponen en péptidos. Son bombeadas por un sistema de transporte al RE. Allí, las moléculas de clase I del MHC se sintetizan como cadenas largas de aminoácidos que se modelan a sí mismas alrededor del péptido antigénico para formar la molécula completa, que señala para ser transportada a la superficie en una vesícula para mostrarse en la superficie de la célula. Aquí puede ser detectada por un linfocito T8 NK que expresa la proteína CD8. De nuevo, se necesitan dos estímulos para activar la célula, una del MHC de clase I y el antígeno y otra de B7 donde se sintetiza y es expresada por la célula del organismo donde presenta un péptido foráneo. Esta se une al receptor CD28 en la célula T8. Al activarse, el linfocito T8 NK actúa directa e indirectamente para ­destruir las células infectadas. Segregan perforina y otras proteínas que alteran la mem­ brana celular y también pueden liberar moléculas que promueven la muerte celular programada o apoptosis. También liberan IFN-g y TNF (tabla 3.1), que limitan la multiplicación vírica dentro de una célula y, además, atraen macrófagos y otros fagocitos que pueden destruir la célula.

Hipersensibilidad Aunque la actividad del sistema inmunitario tiene como función principal defender al organismo, una vez se pone en marcha, su actividad puede llegar a ser excesiva y causar un gran daño hístico. Esta actividad excesiva se llama hipersensibilidad (Lichtenstein, 1993). Existen cuatro tipos de hiper­ sensibilidad. Las de tipo I, II y III se denominan reacciones inmediatas y de­ penden de reacciones antígeno-anticuerpo. El tipo I se relaciona con la producción de anticuerpos IgE que se unen a receptores de mastocitos y basó­ filos, dando lugar a la liberación del contenido de sus gránulos y membranas que median en las reacciones alérgicas. Los mediadores granulares son histamina y factor activador de las plaquetas, y los mediadores lipídicos son leu­ cotrienos y prostaglandina D, que dilatan y aumentan la permeabilidad de

los vasos sanguíneos, estimulan la producción de moco y contraen el músculo liso bronquial. Los trastornos causados por estas reacciones son rinitis alérgica, asma, urticaria y anafilaxia. Las reacciones de tipo II incluyen la producción de anticuerpo IgG que activa el complemento en las superficies celulares que alojan el antígeno y dañan la célula. Las reacciones de tipo III (Arthus) incluyen inmunocomplejos que reaccionan en las paredes de los vasos sanguíneos. La activación resultante del complemento daña la pared vascular. La hipersensibilidad de tipo IV se denomina retardada y es esencialmente la reacción inmunitaria celular descrita en la última sección.

Subgrupos de células T colaboradoras (CD4) y su papel en la determinación del tipo de reacción inmunitaria Hay cuatro subtipos de células T colaboradoras (Th): células Th precursoras (Thp), Th no determinadas (Th0), y efectoras Th1 y Th2. Las células Th1 segregan grandes cantidades de IFN-g, IL-2 y TNF-b y pequeñas cantidades de TNF-a, GM-CSF e IL-3, mientras que las células Th2 segregan grandes cantidades de IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13 y pequeñas cantidades de TNF-a y GM-CSF. En general, las células Th1 segregan citocinas que estimulan la inmunidad celular, eficaz frente a patógenos intracelulares que crecen en los macrófagos, mientras que las células Th2 producen citocinas que estimulan la diferenciación de células B y la inmunidad humoral, con producción de anticuerpos (Roitt y Delves, 2001). Los resultados de la estimulación de citocinas de Th2 pueden variar según diferentes tipos de patógenos porque la IL-4 puede estimular la producción de IgE, la IL-5 puede estimular la proliferación de eosinófilos, la IL-3/IL-4 puede estimular la proliferación de mastocitos y la IL-4/IL-5/IL-6, la formación de anticuerpos IgG.

Función de las células presentadoras de antígeno (CPA) en la determinación de Th1 o Th2 Las células presentadoras de antígeno (CPA), las células dendríticas en concreto, parecen fundamentales en la diferenciación en el fenotipo Th1 o Th2 (Roitt y Delves, 2001). La IL-12 parece especialmente importante para la producción de células Th1 y la IL-4 para la producción de células Th2. La


34  Periodoncia invasión de fagocitos monocitos/macrófagos por patógenos intracelulares como virus y algunas bacterias, produce la secreción de cantidades abundantes de IL-12 que, a su vez, estimula la producción de IFN-g por células citolíticas naturales (NK, natural killer). Estas dos citocinas guían la diferenciación del fenotipo Th1 al tiempo que inhiben el desarrollo de una respuesta Th2. La secreción de IL-4 por las CPA produce una respuesta Th2 y es estimulada por patógenos que no crecen dentro de las células del cuerpo o fagocitos monocitos/macrófagos. Los efectos de la IL-4 dominan sobre los de la IL-12 y, por tanto, la respuesta depende de las cantidades relativas de IL-4 e IL-12 y del IFN-g segregado. La IL-4 hiporregula la expresión de los receptores de IL-12 (IL-12R) en las células receptoras. En concreto, tiene efecto en la expresión de la subunidad b2, necesaria para la identificación de IL-12. Una población especial de células NK, conocida como células NK-T, al estimularse liberan rápidamente IL-4 y citocinas relacionadas (Roitt y Delves, 2001). También hay pruebas de subpoblaciones de CPA que se especializan en la estimulación de respuestas inmunitarias Th1 o Th2. El epitelio gingival contiene células de Langerhans (CL) y es el lugar por donde transitan estas células (Jotwani y Cutler, 2003). En pacientes con periodontitis crónica, la lámina propia también contiene células dendríticas maduras (CDm) CD83+ y linfocitos T CD4 + . Además de las CL, la lámina propia gingival contiene CD dérmicas que aumentan de número durante la periodontitis crónica. Además, las CD, CL y los linfocitos B coexpresan CD83 en pacientes con periodontitis crónica y contribuyen al cúmulo de CDm. Se observó que las CD se asociaban a grupos de linfocitos T CD4+ en la lámina propia. Estas pruebas (Jotwani y Cutler, 2003) sugieren que múltiples subgrupos de CD maduran en la encía y que las CD maduras intervienen en la presentación de antígenos con linfocitos T CD4+ durante la periodontitis crónica.

Patología Periodontal Los tejidos periodontales están sujetos a dos tipos de factores ambientales: 1. Un sistema mecánico en el que diversas tensiones de masticación exigen la modulación constante del ligamento periodontal, el hueso alveolar y el cemento. 2. Los factores orales descritos en el capítulo 2, en concreto el ecosistema bacteriano del surco gingival. En condiciones de salud, los tejidos periodontales metabolizan y funcionan normalmente en armonía con estos dos medios y, debido a la adaptabilidad de los tejidos vitales, puede mantenerse un equilibrio dentro de amplios límites ambientales. Los tejidos periodontales pueden sufrir diversos cambios patológicos, inflamatorios, degenerativos y neoplásicos. También pueden intervenir en enfermedades autoinmunitarias. La inflamación es, con diferencia, la forma más común de patología periodontal. Puede limitarse a las encías, es decir, gingivitis, o afectar los tejidos subyacentes de soporte periodontal, es decir, periodontitis. La inflamación puede ser aguda o crónica. Por definición, la inflamación aguda aparece súbitamente, es dolorosa y de corta duración. La crónica aparece lentamente, casi nunca es dolorosa y es de larga duración. La gingivitis aguda suele estar causada por una infección o lesión específica. La periodontitis aguda puede aparecer después de un traumatismo dental o como complicación de una periodontitis crónica. La gingivitis crónica y la periodontitis crónica son fases sucesivas de la enfermedad periodontal inflamatoria crónica y, aunque la gingivitis es la principal precursora de la periodontitis crónica, esta progresión de gingivitis a periodontitis puede no ocurrir, no es inevitable. Los estudios epidemiológicos indican que esta progresión parece producirse en una proporción mucho menor de individuos de lo que antes se pensaba. Por desgracia, aún no podemos predecir en qué individuo la gingivitis progresará a periodontitis, y las investigaciones más recientes se dirigen a intentar definir qué persona está «en riesgo». Gran parte de la investigación clínica y epidemiológica de los últimos diez años ha destacado la variación considerable de los signos clínicos y las tasas de progresión de la enfermedad

y, aunque todos los casos de periodontitis incluyen una pérdida de inserción de tejido conjuntivo sobre la superficie radicular en presencia de gingivitis (Papapanou, 1994), ahora es habitual hablar de enfermedades periodontales en plural. Esto no se debe sólo a la considerable variación de gran parte de los signos de la enfermedad, incluso en un individuo por lo demás sano, sino también porque esta variación de la lesión periodontal no parece tener una relación clara y simple con el agente causal, la cantidad de placa bacteriana relacionada o los tipos de bacterias de la placa. Estas variables se encuentran en: 1. 2. 3. 4.

La distribución, grado y gravedad de la gingivitis. La presencia o ausencia de ulceración gingival. La cantidad de placa y sus componentes bacterianos. El grado y distribución de áreas de pérdida de inserción periodontal, es decir, periodontitis. 5. La rapidez de la pérdida de inserción y de hueso alveolar. 6. La forma de la lesión ósea. 7. El componente humoral y celular de la lesión descrita anteriormente. Esta variación es aún más confusa en presencia de factores sistémicos, genéticos, hormonales, nutricionales, hematológicos y farmacéuticos, descritos en el capítulo 6. En cuanto a la forma más común de enfermedad periodontal, la periodontitis crónica, se manifiesta en como mínimo dos entidades clínicas. En una forma se mantiene estable durante años y luego puede o no progresar lentamente, pero nunca compromete la dentición. En la otra, puede progresar rápidamente o en episodios para producir una destrucción hística importante (Seymour, 1987). La periodontitis crónica está causada principalmente por bacterias de la placa dental, se ha demostrado que patógenos periodontales específicos pueden producir su progresión. Sin embargo, algunos individuos tienen estas bacterias y no tienen signos de progresión, mientras que otros, con las mismas bacterias, tienen diversos grados de progresión, de lenta a rápida. La susceptibilidad de los pacientes a la enfermedad periodontal es muy importante para el resultado y probablemente parece que la respuesta del huésped a estas bacterias tiene una importancia fundamental (Seymour, 1991; Seymour et al., 1993). Los estudios histológicos confirman este concepto y han demostrado que el infiltrado de la lesión periodontal consta de macrófagos y linfocitos. Los linfocitos T parecen dominar la lesión estable, mientras que la proporción de linfocitos B y células plasmáticas aumenta notablemente en la lesión que progresa (Seymour, 1991; Seymour et al., 1993). Abundan las pruebas que in­ dican que la lesión estable, con las mismas características que la lesión inicial de la gingivitis experimental, tiene todas las características de una respuesta inmunitaria Th1, mientras que la de una lesión progresiva, con las mismas características que la lesión establecida de la gingivitis experimental, parece una respuesta inmunitaria Th2 (Seymour y Gemmell, 2001). Aún no está claro qué lleva al cambio de Th1 a Th2 en esta situación. Este concepto se aborda en el capítulo 5. Se realizó un estudio clínico y de laboratorio (Erciyas et al., 2006) para determinar si había algún cambio en subgrupos de linfocitos T en pacientes con periodontitis crónica y después del tratamiento periodontal. Se observó que la relación local CD4 + /CD8+ fue baja en la periodontitis crónica, pero mejoró después del tratamiento, sugiriendo que los linfocitos T CD4+ y CD8+ podrían tener una función importante en la biopatología de la periodontitis crónica. Las células T citotóxicas naturales (NKT, natural killer T) son un subgrupo exclusivo de linfocitos T implicado en la regulación de las respuestas inmunitarias asociadas a un amplio rango de enfermedades como enfermedades autoinmunitarias, infecciones y cáncer. A diferencia de las células T convencionales, las células NKT son reactivas a la molécula de tipo clase I CD1d del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) (Amanuma et al., 2006). Este grupo realizó un análisis inmunohistoquímico en cortes de criostato de tejidos gingivales de 19 pacientes con periodontitis y ocho pacientes con gingivitis utilizando anticuerpos frente a CD1a, b, c, d, células NKT, CD83, CD3 y CD19. Sus resultados sugieren que las células B que expresan CD1d podrían activar las células NKT restringidas a CD1 d y esta activación de células NKT puede tener papeles importantes en la patogenia de las enfermedades periodontales.


Interacción huésped-parásito 

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