Tratamiento hipoglucemiante en el diabetico con riesgo cardiovascular
Miguel ﾃ］gel Mangas Cruz Noelia Gros Herguido Sesiﾃｳn Clinica 12 de Marzo
Tratamiento hipoglucemiante… No a una revisión sistemática de cada uno de los
hipoglucemiantes, sus efectos 2º y/o contraindicaciones en pacientes en enfermedad renal crónica y/o enfermedad cardiovascular No a una exposición escalonada de los diferentes
grupos farmacológicos, según diferentes Sociedades; ver algoritmos ADA/EASD 2012, NICE, KDOQI2012 por ej.
Tratamiento hipoglucemiante en el paciente diabético con enfermedad cardiorrenal. A que se refiere ? Una situación fisiopatológica donde corazón y
riñón se afectan simultáneamente por un problema sistémico que conlleva finalmente una disfunción de ambos órganos. Y en que perfil clínico de pacientes diabéticos? Lógicamente la diabetes tipo 2 no es una enfermedad única, ni es homogénea en su comportamiento clínico, ni en su fisiopatología ni siquiera en su forma de tratar.
Síndrome cardiorrenal: tipos 1-5 El problema cardíaco Tipo 1
genera un problema renal
Un empeoramiento agudo de la función cardiaca (p. ej., shock cardiogénico, descompensación aguda de IC) genera una enfermedad renal aguda
Tipo 2 Anomalias crónicas en la función cardíaca (ej. ICC) causan una progresiva y permanente enfermedad renal crónica
Agudo
Crónico
Tipo 3 Un empeoramineto agudo de la función renal (p. ej. ,isquemia renal aguda, glomerulonefritis) causan problemas cardíacos agudos (p. ej., IC, arritmias, isquemia)
Tipo 4 La ERC contribuye al descenso de la función cardíaca, en la HVI e incrementa el riesgo de problemas cardiovasculares
El problema renal genera un problema cardíaco
Haapio M et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:388A. F-PO1245; Ronco C et al. J Am Coll Cardiol 2008.
SCR tipo 4 Tipo 4 — Enfermedad CKD (DKD) primaria contribuye a
una disfunción cardiaca, que puede manifestarse por una enfermedad coronaria, cardiovascular, una Insuficiencia cardiaca o una arritmia
El componente microvascular y macrovascular de la DM
tipo 2 son frecuentemente considerados como entidades separadas. Pero la perdida de función renal se asocia con un elevado riesgo CV y duplica el riesgo CV asociado a la misma diabetes.
ERC y enfermedad cardiovascular (ECV) •
La ERC se asocia a elevada morbimortalidad. • La ERC es un importante factor Riesgo de mortalidad y de IRCT según estadio de enfermedad renal crónica de riesgo cardiovascular. 60
La ECV es la principal causa de muerte en pacientes con ERC en estadios avanzados (síndrome cardiorrenal 4).
Es importante controlar los factores de riesgo y los factores de progresión de la ERC.
45,7%
Llegada a diálisis o trasplante 40
Mortalidad total
30
24,3% 19,9%
19,5%
20 10,2%
10 0
Los pacientes con ERC de estadios 2-‐4 3enen más probabilidad de morir que de progresar al estadio 5 o a diálisis. Keith DS, et al. Arch Intern Med 2004; 164: 659-63.
Estudio observacional a 5 años en población con FG < 90 ml/min/1,73 m2 (N=27998)
50
(%)
•
0,07%
NO ERC FG 60-89 ml/ min/1,73 m2 sin proteinuria n=14.202 Edad 61,4 años
1,1%
ESTADIO 2 FG 60-89 ml/ min/1,73 m2 con proteinuria n=1.741 Edad 60,8 años
1,3%
ESTADIO 3 FG 30-59 ml/ min/1,73 m2 n=11.278 Edad 71,6 años
ESTADIO 4 FG 15-29 ml/ min/1,73 m2 n=777 Edad 73,6 años
En definitiva… ¿El perfil clínico más habitual en este tipo de
paciente con SCR tipo 4 podría ser ?... Diabético tipo 2 de unos 10 años de evolución Edad entre 50 y 70 años Control metabólico no optimo (HbA1c ≥ 8%) Elevado riesgo CV añadido (enfermedad CV presente o HTA, HVI, dislipemia…) Posiblemente con algún daño renal presente (por ej. albuminuria >30 mg/g) o incluso TFG <60 mL/ min/1.73 m2: estadio 3
Mujer, 70 años, Hba1c 8%, metformina 1-0-1, urea 50 , CR 1.3 ¿ Función renal ?
¿ Es adecuada la Urea o la Cr como única medida de función renal? NO! Con una Cr “normal” entre 0.7 y 1.3 se ha perdido gran parte de la función renal en la > pacientes Cr no estima bien la TFG en mujeres, ancianos En diabéticos mida siempre: Albuminuria y MDRD Hasta un 37 % de pacientes con ERC no están diagnosticados
TFG (MDRD): formula a partir de edad, Creatinina (con o sin urea), sexo y raza. 38 mL/min/1.73 m2 IR: estadio 3b (entre 45 y 30 mL/min/1.73) Hasta 30% DM2 tienen IRC 3 o mas
DIABETES e HTA: alta prevalencia de ERC ERC
-‐ enfermedad muy prevalente – afecta al 10 % de la población. La prevalencia aumenta con la edad.
> 20% en > 60 años. > 40% en > 80 años.
En
pacientes DM y/o HTA prevalencia de ERC– 35-‐40 Está infradiagnos3cada – Enfermedad renal oculta -‐ 37 Sobretodo
en mujeres (crea3nina normal y FG alterado).
Castelao AM. Nefrología 2009/Consenso Sen-‐SENFYC 2007/Estudio EROCAP.
Clasificación de la ERC en estadios*
FG normal – 120-130 ml/min
IRC
Estadio
Descripción
TFG
1
Daño renal con TFG normal
> 90 ml/min
2
Leve
60-89 ml/min
3
Moderado
30-59 ml/min
4
Grave
15-29 ml/min
5
Fallo renal
< 15 ml/min
3A - 45-59
3B – 30-44
*Clasificación según las Guías Na3onal Kidney Founda3on Kidney Disease Outcomes Quality Ini3a3ve (NKF KDOQI).
Valor del estadiaje Los estadios 1 al 5 indican riesgo de avanzar
hasta fallo renal (estadio 5) y/o mortalidad CV ERC es diferente de IRC IRC se define a partir de un estadio 3 MDRD sobreestima en mujeres, ancianos y atletas
Efecto combinado de albuminuria y filtrado glomerular reducido sobre el riesgo cardiovascular en la diabetes mellitus tipo 2 ADVANCE trial
Ninomiya T, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:1813-21.
Integrando filtrado glomerular y albuminuria en la previsi贸n de riesgo
Levey AS, et al. Kidney Int 2011;80:17-28.
Este tipo de paciente diabético con SCR 4 podría corresponder a … Pacientes tipo ACCORD “ACCORD-Patients”: Estudio reducción CV en
DM tipo 2
Edad media: 62 años (55-79) Evolución media diabetes: 10 años Historia de enfermedad CV previa: 35% HbA1c media previa: 8,1 %
Evidencia anatómica de ateroesclerosis, Albuminuria, Hipertrofia ventricular izquierda o Al menos dos factores de riesgo adicionales para
ECV (tabaquismo, obesidad, dislipemia o hipertensión arterial)
Estudios de reducción de eventos CV en DM tipo 2 ACCORD1
VADT2
ADVANCE3
ORIGIN4
10,251
1,792
11,140
12,612
Edad años
62
60
66
64
Diabetes años
10
11.5
8
5
No se sabe si DM (%)
0
0
0
19
Compl. Macrovasc. (%)
35
40
32
66
A1c inicial %
8.3
9.4
7.5
6.5
Objetivo del tratamiento intensivo
A1c < 6%
A1c < 6%
A1c ≤ 6.5 %
FPG ≤95 mg/dl
Intervención
Varios fármacos
Varios fármacos
Gliclazida ± otros
Glargina ± otros
n
Diabetes reciente; alto riesgo CV
The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-59. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129-39. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–72. Gerstein HC, et al. Am Heart J 2008;155:26-32.
Limitantes de estos estudios (ACCORD, ADVANCE, VADT) Parámetros o perfil CV habitualmente de los
pacientes están habitualmente mejor detallados Porcentaje de pacientes con ERC no recogido (no datos de eTFG) Exclusión de pacientes renales con mayor grado
de disfunción renal (estadios 4,5 y por supuesto 5D). Por ej. en ACCORD se excluyeron pacientes con Cr>1.5 mg/dL End points finales (mortalidad total y CV, ACV, ERC terminal) no estratificados por estadios de función renal
En realidad nos estaríamos preguntando: Como utilizar determinados hipoglucemiantes en un
paciente diabético de muy alto riesgo CV y con una serie de condicionantes, que vendrían determinados especialmente por: La
necesidad de obtener un determinado grado de control metabólico, aún no bien establecido en este perfil de pacientes. ¿Que HbA1c alcanzar? La existencia de una serie de limitantes en la administración de algunos hipoglucemiantes condicionados por el grado de disfunción renal. ¿Que hipoglucemiantes utilizar? La presencia de un paciente con comorbilidades donde las hipoglucemias deben evitarse. ¿qué seguridad tengo que garantizar?
Habría 2 preguntas o situaciones diferente que responder en este “paciente tipo” 1. ¿ Cuales son los Efectos de un control glucémico
estricto sobre futuros eventos cardiovasculares/ renales ? 2. ¿ Cuales son los efectos de los hipoglucemiantes sobre seguridad ? (mortalidad cardiovascular, mortalidad total, eventos coronarios etc…) Es decir ¿que
consigo ? (respondería a la pregunta “porque tratar”)
Que efectos no deseado aparecen (respondería a la pregunta “como tratar”)
Algunas otras cuestiones sin resolver… Importa el control estricto de la glucemia en: ECV
mas avanzada ? ERC más avanzada (estadios 4,5 5D) ?
Cual es el nivel de HbA1c mas efectivo (mejor relación eficacia/
seguridad) en el paciente cardiorrenal 4 ? Cual es el mejor parámetro de control metabólico en el paciente con ERC avanzada: Sirve la HbA1c? Cual es el impacto del deterioro de la función renal en el manejo de la diabetes Cual es el impacto de la ECV establecida y avanzada en el manejo de la diabetes Cual es el impacto de los hipoglucemiantes sobre: La
función CV (seguridad) La función renal (seguridad)
Cuestión 1ª ¿ Cuales son los Efectos de un control glucémico intensivo sobre posibles eventos cardiovasculares/renales ? Los pacientes con diabetes tipo 2 presentan un riesgo
elevado de eventos cardiovasculares. Por cada 1% de ascenso de la Hemoglobina glicada ( HbA1c), se incrementa 18% el riesgo de eventos y de 14% de muerte. Pero los beneficios del control glucémico intensivo sobre las complicaciones macrovasculares no están bien establecidos. Tampoco se sabe si el control intensivo de la glucemia reduce el avance de la enfermedad renal en DM tipo 2 de cierta evolución y con ERC establecida
Âż Cuales son los Efectos de un control glucĂŠmico estricto sobre eventos relacionados con la diabetes? Eventos microvasculares
Diabetes tipo 1
Diabetes tipo 2
Diabetes-ECV, Ensayos mas importantes: los clรกsicos
Diabetes-ECV- EMV, Ensayos mas importantes: los clásicos Clásicos DCCT/EDIC: DM tipo 1, seguimiento cohorte a 17 años, reducción del riesgo de cualquier ECV del 42% y de IAM no mortal, ACV y muerte CV del 57% en la rama intensiva de control glucémico frente a tratamiento convencional. Reducción también de la albuminuria y disminución en un 50% del riesgo de TFG<60 mL/min/1.73 m2) a los 23 años de seguimiento UKPDS
a 20 años: 3277 pacientes, DM tipo 2. El grupo asignado a rama originalmente intensiva tenía una reducción de IAM y mortalidad total (metformina, SU o insulina), así como de los eventos microvasculares (-67% del riesgo de doblar la Cr a los 9 años)
¡ Ojo ! O eran diabéticos tipo 1 (jóvenes) o tipo 2 de reciente diagnóstico: se actuaba sobre el control glucémico de forma muy precoz. NO ES EL PERFIL ENUNCIADO Nacía el concepto de Memoria Metabólica
Ensayos mas importantes: los Megaensayos mas recientes ACCORD ADVANCE
VADT ORIGIN METANALISIS DE MEGAENSAYOS: 33040
pacientes, 27.000 pacientes, 27049 pacientes etc OTROS: PROactive
El control intensivo “tardío”no mejora los eventos CV
•
Características de los pacientes n Edad media (años) Duración de la diabetes (años) Historia de ECV (%) Mediana de HbA1c basal (%) Tratamiento con insulina en el basal (%) Características del protocolo delestudio
ACCORD
ADVANCE
VADT
10.251 62 10 35
11.140 66 8 32
1.791 60 11,5 40
35
8,1
1,5
7,2
ACCORD: Sin una explicación clara para el exceso de mortalidad con < 6,0 vs. “recomendacion local” <6 (cambio si > 6,5) vs dif -1,5 1c Objetivos de tratamiento intensivo< 6,0 vs. 7,0 - 7,9 Protocolo de control glucémico (l vs. E)
Múltiples fármacos
+ gliclizida vs - gliclizida
Múltiples fármacos
Resultados del estudio
tener beneficio CV con el control glucémico intensivo
•
Mediana de HbA1c alcanzada (%) (l vs. E) (%) (l vs Insulina al final del estudio
6,4 vs. 7,5 55* .
Cambios en el peso (kg) (l vs. E) Hipoglucemias severa (pac con >1 episodios el estudio) (l . Variables
+ 3,5 vs +0,4
Comoen las complicaciones
Definición variable principal HR para variable principal (IC 95%)
Protocolo tratamiento ambos grupos
6,3 vs. 7,0
. . E) glucémico microvasculares, 24el control
Macrovascular ^ 0,90 (0,78 - 1,04)
Aumento de la mortalidad 1,22 (1,01 -1,46) HR para resultados mortalidad (IC 95%) con tto intensivo
Microvascular más macrovascular (IM no fatal, ictus no fatal, muerte Reducción ECV) evento 0,90 (0,82 - 0,98); Macro 0,94 (0,84 - 1,06) (macroalbuminuria) 0,93 (0,83 - 1,06)
+ 7,8 vs +
Macrovascular ^, hospitalización por IC, revascularización 0,88 (0,74 - 1,05)
Aumento de mortalidad CV (0,81 1,42) - 1,07pero NS
* Las tasas de insulinización en el estudio ACCORD fueron para cualquier uso durante el estudio. I: control glucémico intensivo; E: control glucémico estándar. ^Macrovascular: IM no fatal, ictus no fatal, muerte ECV
American Diabetes Association. Diabetes Care 2010.
6,9 vs. 8,5 77 vs
- 0,1 vs -1,0
microvascular
5
MetanĂĄlisis control glucĂŠmico-ECV
Meta-analisis de los estudios que comparan control intensivo vs estandard (ACCORD, ADVANCE, UKPDS*, VADT): 27049 pacientes • ↓9% riesgo eventos coronarios mayores, ↓15% riesgo Infarto de miocardio. • No efecto en la incidencia de ICTUS, insuficiencia cardiaca, mortalidad cualquier causa, muerte CV • ↑ 2-5 veces riesgo de hipoglucemias en tto intensivo vs menos intensivo
* Seguimiento hasta 5 años para el metaanalisis. † Fatal o non-fatal IM. Turnbull FM et al. Diabetologia 2009;52:2288-98.
Control glucĂŠmico intensivo y end point fuertes
Otros end-point
Limitaciones: 1. Los end-point no fueron Comunicados en funci贸n eFG 2. Se excluyeron IRC moderada (Cr <1.5) 3. Efecto sobre micro o macro es de significado incierto en un contexto de no modificaci贸n de la mortalidad o de no alteraci贸n en la aparici贸n de ERCA
Control intensivo glucemia Prevención progresión ERC: “paso de normo a micro o micro a macro” “duplicación Cr/llegada a ERC avanzada” Diabetes tipo 2: ADVANCE (-21% en aparición macroalbuminuria/X2Cr: HbA1c <6.5% mejor que 7.3%) ACCORD (-21 aparición de microalbuminuria: HbA1c 6.4% mejor que 7,5% pero sin efectos en aparición de ERCA o doblaje de la Cr ) Estudio VADT (-37 % macroalbuminuria, mejor HbA1c 6.9% que 8,4%) No se evidencia mejoría en la progresividad hacia ERCT, ni disminución en el doblaje de la Cr. Posiblemente por corto periodo de estudios- <5 años- y actuación tardía Diabetes tipo 1 Estos beneficios si se observan consistentemente: DCCT-EDIC. -50% en caída de eFG<60 mL/min: 2% vs 5.5%; incluso para ERCT
Una de las Conclusiones mas importante Guía KDOQI 2012 Los beneficios de la terapia intensiva en el control de
la hiperglucemia es de dudoso beneficio en cuanto a reducción de eventos CV fuertes y, en relación a las complicaciones microvasculares, se ha basado sobre todo en sus efectos demostrados positivos en la retinopatía y en la reducción de la microalbuminuria incidente y de su paso a macroalbuminuria (KDOQI 2012)
Ensayos de Reducci贸n de Eventos CV y Prevenci贸n de Diabetes -15a
Tiempo desde el diagn贸stico de la diabetes -10a -5a 0a +5a NAVIGATOR
+10a
ADVANCE
STOP-NIDDM
PROactive
DREAM
ACCORD
DPP
VADT UKPDS
STENO-2
ORIGIN
GAA/IOG
Diabetes Mellitus tipo 2 Retinopatia, Nefropatia, Neuropatia Enfermedad CV
+15a
Estudios claves en ECV y Prevenci贸n de Diabetes Estudios de prevenci贸n de diabetes
Riesgo CV basal
Estudios de eventos CV
PROactive
Alto
ORIGIN
Enfermedad CV establecida
Medio
VADT
Factores de riesgo CV
ADVANCE
NAVIGATOR
ACCORD
STENO-2
DREAM
Bajo No ECV o m铆nima
ADOPT UKPDS DPP
STOP-NIDDM
<6.5
>7.5
>8.0 8.7 HbA1c Basal (%)
Por tanto a la pregunta de si … El control glucémico estricto mejora los eventos
cardiovasculares en los pacientes con diabetes tipo 2 ? Depende… En
este perfil de diabetes (pacientes tipo ACCORD) con ECV establecida, de larga evolución >10 años etc posiblemente no, especialmente si nos referimos a mortalidad total y/o cardiovascular. En diabetes sin complicaciones establecidas y de menor duración posiblemente si, especialmente si nos referimos a eventos coronarios no mortales.
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM
OBJETIVOS CONTROL GLUCÉMICO
HbA1C
< 7.0% (GP media 150-‐160 mg/dl [8.3-‐8.9 mmol/l])
qqPre-‐prandial
GP <130 Mg/dl (7.2 mmol/l)
qqPost-‐prandial La
GP <180 Mg/dl (10.0 mmol/l)
individualizaCión es Clave: OBJETIVOS
HbA1c
pacientes
más exigentes
6.0 - 6.5%
más jóvenes y más sanos.
menos exigentes
7.5 - 8.0%+
mayores, comorbilidades, riesgo de hipoglucemias, etc. Se incluyen pacientes ERC
Evitar
las hipogluCeMias
GP = glucemia plasma3ca
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of pri
Aproximación al manejo de la hiperglucemia Actitud del paciente y expectativas de esfuerzo Riesgo potencial asociado a hipoglucemia y otros efectos adversos Duración de la enfermedad Expectativa de vida Comorbilidades importantes Complicaciones vasculares establecidas
Recursos culturales y socioeconómicos
Figura 1
Menos exigente 7.5-8%+
Más exigente 6-6.5% Muy motivado, adherencia y autonomia
Poco motivado con escasa adeherencia al ttº y pobre autocuidado
bajo
alto
Reciente diagnóstico
Larga evolución
larga
corta
ausentes
leves
ausentes
leves
disponibles
severas
severas
limitados
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of p (Adapted with permission from: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154
¿Importa el control glucémico estricto en los pacientes con DM tipo 2 con ERC mas avanzada (estadio >3) ? Reduce mortalidad global/CV ? Reduce progresividad ERC ? Menor
evidencia; Solo se ha estudiado en estadios mas precoces de
ERC (UKPDS: pacientes con DM 2 de diagnostico reciente) Manejo mas complejo No estudios amplios, específicos randomizados ( ni ACCORD ni ADVANCE sirven) La monitorización del grado de control con la HbA1c es conflictivo En algunos estudios en ERCA la HbA1c pierde su correlación con riesgo de mortalidad a los 12 meses (24.785 pacientes; Williams et al, 2006) En otros se aconseja evitar extremos (HbA1c<6 o >10%) por mayor mortalidad en estadios 5D. (Williams ME, Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1595e601.) Preferible entre 7 y 8 % ( estudio DOPPS, KDOQI2012, recomendación 2C)
¿Importa el control glucémico estricto en los pacientes con DM tipo 2 con ERC mas avanzada (estadio >3) ? El beneficio del control estricto de la
glucemia en diabéticos con ERC avanzada no parece claro McMurray SD et al (Am J Kiodney Dis, 2002) en una intervencion en 83 pacientes en dialisis, la intensificacion glucémica mejoro calidad de vida, amputaciones e ingresos. No cambios en mortalidad Se requiere ensayos clinicos mas extensos que demuestre el beneficio de la intensificacion y que grado de HbA1c alcanzar en estos pacientes: Posiblemente
eviten HbA1c<6 y por >8% en estos pacientes
Conclusión de los Megaensayos comentados El control intensivo en diabetes tipo 2 con el perfil
comentado (versus no intensivo; Hba1c <6.5 vs HbA1c entre 7 y 8%) no disminuye los eventos cardiovasculares fuertes ni los renales e incrementa el riesgo de hipoglucemias severas. Esta afirmación debe tomarse con cautela y no descarta la posibilidad de beneficios en otro perfil de pacientes o con otro diseño de los estudios. Ni debe derivar en una actitud nihilista en relación a
intentar obtener el mejor grado de control glucémico posible. La ADA en base a estos ensayos ha liberalizado el grado de control medido con HbA1c en pacientes con DM, ERC o ECV establecida (elevado riesgo de hipoglucemias)
Limitaciones interpretación HbA1c en pacientes con ERC avanzada (4,5, 5D) Buena correlación entre HbA1c y complicaciones
microvasculares, mortalidad global, mortalidad cardiovascular, morbilidad etc (UKPDS, DCCT) pero en poblaciones con función renal normal Bajan o suben falsamente los valores HbA1c hasta 1 punto o mas: sube HbA1c hasta 1.26% ÷ Uremia (HPLC) y : HbA carbamilada: incremento urea de 10 a 79 mg/dL ÷ Acidosis baja HbA1c ÷ Anemia, transfusiones, Administración agentes estimulantes eritrocitos (EPO) Alternativas: Fructosamina, albumina glicada.
Cuestión 2º ¿ Cuales son los efectos de los hipoglucemiantes sobre seguridad ? (mortalidad cardiovascular, mortalidad total, eventos coronarios …) Asumiendo que es necesario un buen control de la
glucemia o el mejor control posible en un paciente diabético tipo 2 con riesgo vascular: Lapregunta
seguridad?
sería ¿como tratar con
Los americanos esperan una atenci贸n sanitaria de calidad: segura, efectiva, centrada en el paciente, a tiempo, equitativa y eficiente
¿Qué criterios debería determinan la elección de un tratamiento? CRITERIOS PRIMARIOS ÷ EFICACIA
Balance beneficio/riesgo
÷ SEGURIDAD
CRITERIOS SECUNDARIOS
ADOs
÷ ADECUACIÓN
Eficiencia ÷ COSTE
HbA1c Efectivo Complicaciones
Eficacia
Efectividad
Eficiencia
(E. Nissen)
SE. NISSEN, ! El del VIOXX ! Eficaz pero no efectivo
Anรกlisis interino del RECORD 5000 pacientes.
Editorialesâ&#x20AC;Ś
Rosiglitazona
La cuestión es… ¡ Como es posible que un ADO que le damos a un paciente
con diabetes, con la finalidad de reducir las complicaciones asociadas, se traduzca finalmente en un incremento de éstas ! Es como si la administración de un antiagregante a un paciente aumentara en realidad los fenómenos de trombosis Esto hizo que cambiara en las agencias reguladoras (FDA)
el procedimiento de aprobación de los ADO, obligando a garantizar un nivel mínimo de seguridad cardiovascular (al menos que no los aumente), obligando a la realización de estudios específicos de seguridad CV en nuevos ADO (a partir de 2008)
El paradigma de la Rosiglitazona Hay un ante y después de la Rosiglitazona en
la regulación, aprobación y salida al mercado de nuevos ADOs por parte de la FDA Nuevas exigencias regulatorias por la FDA La nueva normativa no se aplica retrospectivamente, pero si a los que estaban en fases de desarrollo en el momento de la publicación de la guía.
Los metanálisis cardiovascular se deben realizar siguiendo la guía de la FDA
La FDA ha publicado una nueva guía para garantizar la seguridad cardiovascular (CV)
Guidance for industry Diabetes Mellitus – Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDFR) December 2008 Clinical/Medical Mensaje principal Todos los programas de desarrollo para la DM2 deben descartar «un incremento inaceptable del riesgo cardiovascular»
Guía de la FDA para garantizar la seguridad CV Se deben analizar los “acontecimientos CV importantes" (acontecimientos adversos cardíacos mayores)1: • Para descartar un 80% de incremento del riesgo en el momento del registro del medicamento • Para descartar un incremento del 30% del riesgo, para permanecer en el mercado Población de alto riesgo que debe ser incluida en el programa: • Enfermedad avanzada • Ancianos • Afectación renal Se requieren datos a largo plazo (≥ 2 años)
1. Muerte cardíaca, infarto de miocardio, revascularización. Fuente: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.
Desde 2008 en FDA
2 exigencias desde 2008 en FDAen relaci贸n a riesgo (CV) 1. Metan谩lisis DE ENVENTOS CV en ensayos en fase 2-3 2. Ensayo cl铆nico una vez aprobado de suficiente duraci贸n
Jennifer B. Green. Postgraduate Medicine, Vol 124, Issue 4, July 2012
Análisis uno a uno de la seguridad CV/renal de los ADO en SCR4: Alarmas mas Recientes Metformina Sulfonilureas/glinidas
Glitazonas Acarbosa Inhibidores de la DPP-4/ Agonistas GLP-1 Insulinas
UKPDS: Risk reduction with metformin in overweight patients N = 4075 with type 2 diabetes Aggregate endpoints All-cause mortality
Favors metformin or intensive
P*
Favors conventional
0.021
Metformin Intensive
0.021
Myocardial infarction Metformin Intensive
0.021
Stroke Metformin Intensive
Paradigma de la efectividad
0.1
10
1
Relative risk reduction (95% CI) *metformin vs intensive therapy
UKPDS Group. Lancet. 1998;352:854-65.
METFORMINA: Limitante la función renal
MF Y F RENAL: REFERENCIAS (II) Yale JF (J. Am. Soc. Nephrol. 2005): aconseja emplear dosis
bajas de MF cuando el FG se encuentra entre 30 y 60 y retirarla si el FG es < de 30 ml/min. Holstein A y Stumwel M: defienden la utilización de la MF hasta FG de 40mL/min/1.73m2. Guía Clínica de la Asociación Canadiense de Diabetes (Septiembre 2008): MF Contraindicada
si FG< 30mL/min o fallo hepático. Precaución si FG < 60 mL/min .
Nodebe utilizarse en Insuficiencia Renal Crónica severa, FG< de 30. Precaución en FG< de 60.
En general:
1. Nefrología (2008) 3,273-282
Sulfonilureas y riesgo CV 4
SULFONILUREAS Ganancia de peso
1 Actividad a nivel del miocardio y las células del músculo liso vascular (SUR2-A; SUR2-B)
3 Hipoglucemias
Hiperinsulinismo endógeno
5
2 Pérdida del PREACONDICIONAMIENTO CARDIACO
Estado proinflamatorio
COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES 1. de Azevedo MJ, et al. Journal of Diabetes and Its Complications. 2003; 17: 11-15. 2. Lee TM and Chou TF. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 531-537. 3. Landstedt-Hallin L, et al. J Intern Med. 1999; 246: 299-307; Cryer PE. J Clin Invest. 2007; 117(4): 868-870. 4. Bolen S, et al. Ann Intern Med. 2007; 147: 386-399. 5. Wegner M, et al. Cytokine. 2008; 42: 312-316; Nordt TK, et al. Circulation. 1995; 91: 764-770
Efecto del precondicionamiento isquĂŠmico en trabĂŠculas procedentes de pacientes expuestos a SU durante largo tiempo, controles y pacientes tratados con insulina 125
Isquemia
Fuerza desarrollada (% de la inicial)
100
Control IPC IPC+SU
75
IPC+INS 50
25
PC 0
0
50
100
Tiempo (min)
Cleveland, J. C. et al. Circulation 1997;96:29-32
150
200
Receptor de sulfonilureas
Subunidad
Tipo
Kir6.2/SUR1
Célula beta pancreática
Kir6.2/SUR2A
Cardiomiocito
Kir6.2/SUR12B
Músculo liso
Kir6.1/SUR2B
Músculo liso vascular Adaptado de: de Azevedo MJ, et al. Journal of Diabetes and Its Complications. 2003; 17: 11-15
Coraz贸n: glibenclamida (inhibidor de KATP ) lleva a una prolongaci贸n del QTc
Adaptado de: Najeed SA, et al. Am J Cardiol. 2002; 90: 1103-1106.
Vasos: glibenclamida (K+ inhibidor de ATP) lleva a una respuesta deteriorada a la isquemia
Adaptado de: Broadhead MW, et al. Circulation. 2004; 110: 2077-2082
Asociación de la hipoglucemia y la isquemia cardiaca 21 pacientes con DM tipo 2 y ECV tratados con insulina
n = 19
CGMs 72 horas + Holter ECG + clínica de hipoglucemia e isquemia
Tabla II. Anomalías en CGMS y monitorización Holter EKG
Episodios totales Hipoglucemia Sintomática Asintomática Normoglucemia con cambios rápidos Hiperglucemia Cambios rápidos de glucosa (> 100 mg • dl
-1
• h -1)
54 26 28 N/A 59 50
Episodios con Dolor/angina de pecho 10* 10* 0 1 9*
Episodios con anomalías en ECG 6* 4* 2 0 0 2
*p < 0,01 vs. Episodios durante hiperglucemia y normoglucemia
CGMs: Sistema de Monitorización Continua de Glucosa
Adaptado de: Desouza C, Diabetes Care. 2003; 26: 1485-1489
La mortalidad y el riesgo cardiovascular asociado a diferentes secretagogos de la insulina en comparaci贸n con metformina en la diabetes tipo 2, con o sin infarto de miocardio previo: un estudio a nivel nacional
Schramm TK, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehr077.
El riesgo de muerte es diferente según el tipo de tratamiento oral para reducir la glucosa en pacientes con diabetes y con infarto de miocardio previo: un estudio a nivel nacional Dinamarca. 8.220 pacientes. Seguimiento: 9 años (1997-2006) → 1.377 fallecidos
3.651
487 1.132 642 485 178 2.758
Adaptado de: Schramm TK, et al. European Heart Journal. 2009; 30: 304
Incremento 21 % en IAM,ACV y muerte Con la SU (glibenclamida o glipizida) Pacientes que iniciaban una SU o metformina
隆Esta cuesti贸n debe aclararse cuanto antes!
SU desde el punto de vista renal No deben ser de 1º elección Valorar dosis y vías de eliminación. Comenzar
siempre con dosis bajas Glibenclamida, glimepirida y gliclazida: metabolismo hepático con metabolistos activo de eliminacion renal. No si FG<60 mL/min/1.73 Utilizar solo: Glipizida
(Minodiab): metabolismo hepático con eliminación renal de metabolitos inactivos. No si FG<30 mL/min/1.73 m2 Repaglinida: metabolismo hepático y eliminación biliar. Puede usarse en estadio 5.
Glitazonas en SCR 4: NO Rosiglitazona se retiro en Europa en Septiembre de 2010:
relación riesgo/beneficio desfavorable por incremento posible de eventos coronarios. En EEUU solo en indicaciones especiales. Incremento de casos de IC Pioglitazona: no parece que aumente los eventos CV
(PROactive, 2005). Incremento casos de IC. Se retiró en Francia y Alemania en 2011 por aumento de Ca de vejiga. No aconsejables, por edemas, ICC, osteoporosis, aunque su metabolismo y eliminación es hepatobiliar. Hasta 30 mL/min/1.73 m2
No en pacientes cardiorrenales
Acarbosa: STOP-NIDDM ¿alguien pretende hoy día basado en este estudio y en el metanálisis administrar acarbosa a todos los diabéticos para evitar un evento CV?
IDPP-4, EASD, 2011 Lisboa
Metan谩lisis de todos los IDDP-4 20.312 IDPP-4 vs 13.569 controles
MACE: OR 0.689 (0.528;0.899), p=0.006 Reducci贸n de 31% de los eventos CV
Agonistas del GLP-1 e Inhibidores de la DPP-4 RESULTADOS (1ª exigencia FDA)
Major Malignancies
HaenzelOdd Ratio, Mantel 95% Events Odd Ratio,95% Major Events Major Cardiovascular MantelMantelHaen Cardiovascular Events Haenzel ConfidentialIntervals Conf MH-OR p (95%, TrialsCI) Trials 100 MH-OR MH-OR# CI)0.001pp10##0.1 0.001 (95%, 1.00.001 0.1CI)100.1 0.1 1.0 0.819 0.630 1 2
1.0 0.0010.1 100 1.0 0.1 10 1.0100 0.001 10 1000.1 0.001
0.630 [0.012;33.048]
0.819
2
0.655 [0.382; 1.123] 0.498; 0.655 4.203][0.382; 0.505 6 4.203]Saxagliptin 6 0.124 [0.382; 0.124 0.505 6 8 gliptin 1.123] 0.505 1.123] 1.440 [0.498;0.124 0.6558 [0.382; 1.4400.655 [0.498; 84.203]1.123] 0.705; 1.555] 0.820[0.705; 1.555]Sitagliptin 1.147] 0.173 [0.479; 1.147] 0.173 18 0.740 [0.479; 1.147] ptin0.740 [0.479; 1.147] 18 0.173 0.74018[0.479;18
0.124
8
0.173
18
912[0.428; 0.666 1.036] 0.072 1.036][0.428; 0.072
0.072
12
24 0.626 [0.444; 0.884] 0.008 [0.444; 1.2520.884] 30 0.008 0.626[0.778; 302.016] 52
0.008
30
0.831 [0.523; 1.321] 0.157
0.157
10
1.000 [0.090; 11.090] 37.098]Acarbose 1.000 [0.090; 11.090] 0.803 1.000 1 1 1 0.803 0.061; 37.098] [0.090; 0.803 [0.061;1.000 1.000 [0.090;1 11.090]1.505 [0.061;137.098] 11.090] 2.376 0.687 2 20.419 2.376 [0.291; 19.390] utide 21.486[0.217;0.419 [0.291; 19.390] .217; 10.184] [0.291;0.687 1.486[0.217; 210.184]Liraglutide 19.390] 10.184] 2 0.687
1.000
1
0.419
2
0.819 [0.012;33.048]
0.434; 1.543] 0.5361.036] 0.818 9 1.543]Vildaglptin glptin0.666 [0.428;0.818 1.036] [0.434;0.072 0.666 [0.434; 1.543] 12[0.428;
9
Trial duration
0.778;0.626 2.016] 0.355 1.252 [0.778; 0.355 [0.444;24 0.884] weeks [0.444; 0.884] 242.016]< 0.008 0.626 30weeks
0.557; 1.312] 0.473 [0.557; 1.312]≥ eeks 0.831 [0.523; 1.321] 10 0.157 0.831 10 0.473 [0.523; 1.321] 10weeks
0.157 [0.557; 1.321] 10
0.355
Comparator
rmin 0.697[0.291; 1.883] 0.526[0.147; 0.323 1.883]0.697[0.291; Metformin 3 5 0.323 1.666] 0.147; 1.666] 30.417 nylureas 2.001] 1.118 0.708[0.624;0.098 4 2.001]Sulfonylureas4 0.718[0.410; 5 0.708 1.100] 0.718[0.410; 1.100]
35
0.697[0.291; 1.666]
0.417
5
0.708 1.118 5 0.098 [0.624; 2.001] 4 5 0.718[0.410; 1.100] 0.098
0.718[0.410; 1.100]
0.098
5
33
0.411[0.070; 2.428]
0.327
3
26
0.705[0.500; 0.993]
0.045
26
0.526[0.147; 0.697[0.291;51.883] 1.666]
0.323 0.417
0.839 0.141; olidinediones 4.914] 4.914] 0.832[0.141; 30.327 [0.070;4.914] 3 2.428] 0.327 3Thiazolidinediones 0.839 2.428] 0.411[0.070; 0.832[0.141; 0.839 30.327 0.411[0.070; 2.428] 0.968 bo 1.550] 1.009[0.657;0.045 0.968 221.550] Placebo 22 0.045 1.009[0.657; 0.968 0.993] 0.705[0.500; 0.993]26 1.550] 0.045 0.657; 0.705[0.500; 0.993] 0.705[0.500; 26
0.742;
10,00
1,00
0,10
1.240 1.240 0.059;26.016] 0.890[0.059;26.016] [0.059;26.016] 0.630 [0.012;33.048] ptin 0.630 [0.012;33.048] 10.819 Alogliptin 2 0.890
0,01
MH-OR Trials pCI) #MH-OR p Trials # Trials OR CI) (95%, CI) Drugs (95%, CI) s (95%, MH-OR 0.001
100,00
Malignancies
Figure 2
0.904OVERALL 0.904 1.020[0.742; 0.006 43 0.899] 0.006 1.020[0.742; 1.402] 0.689[0.528; 35 0.899] 0.689[0.528; 1.402] 0.9044335 0.689[0.528; 0.899] 0.006
43
DPP4i compared with placebo or other treatment, were associated with a reduced risk of MACE (MH-‐OR 0.689[0.528; 0.899], p=0.006),irrespec3ve of trial dura3on, type of DDP4i, or comparator. Lamanna C, Dicembrini I, Monami M, Mannucci E. Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors and Cardiovascular Events: A protective effect? Presentado en:47th EASD Annual Meeting Lisbon-Portugal 12-16 September 2011.Disponible en: http://easd.conference2web.com/content/136 2. Consultado el: 26 de septiembre de 2011. Diapositivas cortesía de E. Mannucci.
Análisis Conjunto de Seguridad de Sitagliptina: Sin diferencias en MACEa entre los Grupos de Sitagliptina y No expuestos (1ª exigencia FDA)
Acontecimiento Adverso MACE
Tasa de Incidencia por 100 pacientes-año Diferencia EntreGrupos Sitagliptina No-expuestos Factor de Riesgo b (95% IC) n=5.429 n=4.817 Relativo (95% IC) 0,6
0,9
–0,3 (–0,7, 0,1)
0,68 (0,41, 1,12)
Análisis MACE modificada con términos similares a los
solicitados por la Food and Drug Administration de Estados Unidos para nuevos análisis MACE con otros hipoglucemiantes 64 pacientes con al menos un acontecimiento relacionado con MACE IC=intervalo de confianza; MACE=acontecimientos adversos cardiovasculares mayores. aNo se evaluaron acontecimientos de tipo cardiaco. bDiferencia entre grupos e intervalo de confianza al 95% basados en el análisis estratificado. Diferencias positivas indican que la tasa de incidencia en el grupo de sitagliptina era más alta de la tasa de incidencia en el grupo de no expuestos. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2010;10:7.
En un metaanálisis prospectivo predefinido, linagliptina no se asoció con un mayor riesgo cardiovascular (1º exigencia FDA) Tasa de incidencia de acontecimientos cardiovasculares1 Número y porcentaje de pacientes 23
Tasa de riesgo 0,34 IC 95% (0,16/0,70) p < 0,05 11 De 1.920 pacientes = 1,2%
De 3.319 pacientes = 0,3%
Linagliptina Años de exposición
2.060
Comparador2 1.372
1. Episodios cardiovasculares definidos como principales criterios de valoración; 2.977 pacientes tratados con placebo, 781 con glimepirida, 162 con voglibosa. Johansen OE, et al. ADA 2011. Late breaker 30-LB.
Effect of incretin-based therapies on major adverse cardiovascular events based on combined analyses of clinical studies. Hazard ratio with 95% confidence interval (CI).
Alan J. Garber. Postprandial dysmetabolism and the heart. Heart Failure Clin 2012
DPP-4: desde punto de vista renal
Estudios con inhibidores de la DPP-4 de 3-5 años de seguimiento población de alto riesgo CV
ESTUDIOS DE SEGURIDAD CV EN MARCHA: Ensayos clínicos específicos para ECV (2ª exigencia FDA) Sitagliptina: TECOS (A Randomized, Placebo Controlled Clinical Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes After Treatment With Sitagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Inadequate Glycemic Control). 14.000 pacientes. Finalización: Diciembre 2014 Saxagliptina: SAVOR – TIMI 53 (A Multicentre, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase IV Trial to Evaluate the Effect of Saxagliptin on the Incidence of Cardiovascular Death, Myocardial Infarction or Ischaemic Stroke in Patients With Type 2 Diabetes) . 16.500 pacientes. Finalización:Mayo 2015 Otras gliptinas:
Linagliptina: CAROLINA (A Multicentre, International, Randomised, Parallel Group, Double Blind Study to Evaluate Cardiovascular Safety of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Cardiovascular Risk) . 6000 pacientes. Finalización: Septiembre 2018 Alogliptina: EXAMINE (A Multicenter, Randomized, Double-Blind, PlaceboControlled Study to Evaluate Cardiovascular Outcomes Following Treatment With Alogliptin in Addition to Standard of Care in Subjects With Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome ) . 5.400 pacientes. Finalización: Diciembre 2014 GLP-1
Exenatida semanal: EXSCEL. 9500 pacientes. 2010-2017 Disponible en: http://clinicaltrials.gov. Liraglutida: LEADER. 9000 pacientes. 2010-2016
Insulinas, 2 problemas de seguridad a largo plazo
Relación insulina/insulinemia y riesgo
CV Relación insulina- Cáncer
Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention ¿ Proporcionar insulina basal glargina para conseguir normoglucemia en ayunas de manera segura reduce la incidencia de eventos CV en personas con elevación moderada de la glucemia y alto riesgo CV más que el tratamiento estándar ?
Diseño del estudio Objetivos del estudio ● Determinar si el tratamiento restitutivo de insulina con insulina glargina para obtener normoglucemia en ayunas (GPA ≤95 mg/dl [5,3 mM]) puede reducir la morbilidad o la mortalidad CV en personas con elevado riesgo CV con GBA, IGO o DT2 prematura ● Determinar si AGPI omega-3 puede reducir la mortalidad CV en esta población Diseño del estudio ● Diseño 2x2 factorial, multicéntrico, internacional ● Aproximadamente 12.500 pacientes aleatorizados en 40 países AGPI omega-3 Aprox. 6 años Participantes con alto riesgo CV y GBA o IG o DT2 recién diagnosticada (tratados con 0 o 1 fármaco)
Tratamiento antiglucémico estandar
Dosis ajustada de insulina glargina para lograr una GPA ≤ 95 mg/ml (5,3 mM)
AGPI omega-3 Aprox. 6 años
1a covariable principal: Compuesta por mortalidad CV, IM no mortal o ictus no mortal 2a covariable principal: Compuesta por mortalidad CV, IM no mortal o ictus no mortal o procedimiento de revascularización u hospitalización por insuficiencia cardiaca Variables secundarias: a. Episodios microvasculares b. Progresión de IG o GBA hacia DT2 c. Mortalidad total
* Placebo de omega-3 PUFA
CV, cardiovascular; GPA, glucosa plasmática en ayunas; GBA, glucemia basal alterada; IG, intolerancia a la glucosa; IM, infarto de miocardio; AGPI, ácidos grasos poliinsaturados; DT2, diabetes de tipo 2
Gerstein HC, et al. Am Heart J 2008;155:26-32.
Criterios principales de valoración y mortalidad Cuando se usa glargina para conseguir niveles normales de GA durante más de 6 años tiene un efecto neutro en las variables cardiovasculares Nº en riesgo
Primary
A: Covariable principal 1
Proporción con los episodios Proportion with Events
episodios with Proportion Events Proporción con los
Nº en riesgo
B:
Co-Primary
B: Co-primary Outcome 2
A: Co-primary Outcome 1 Year Año
Year Año
La mortalidad es un criterio de valoración secundario del estudio
Proporción con loswith episodios Proportion Events
Nº en riesgo
C: Mortalidad
C: Mortality Año Year
The ORIGIN trial Investigators. Basal insulin and Cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. 10.1056/NEJMoa1203858 en NEJM.org
79
Estudio Origin: Variables adicionales Variable
Insulina glargina (N = 6264) Nº (%) N1/100 años-pac.
Tratamiento de referencia (N = 6273)
HR (IC 95%) (riesgo relativo)
Nº (%) N1/100 años-pac.
Primera covariable principal Segunda covariable principal
Resultados microvasculares Mortalidad total Total de infartos de miocardio Total de ictus Muertes por causas cardiovasculares Hospitaliz. por insuf. cardiaca congest.
Revascularización Angina Instable Nueva Agravada Amputación de extremidad o dedo Hospitaliz. por motivos no cardiovasc. Cualquier cáncer Muerte por cáncer
Insulina glargina mejor
Trat. de referencia mejor
GLB,GLA,12,06,02 The ORIGIN trial Investigators. Basal insulin and Cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. 10.1056/NEJMoa1203858 en NEJM.org
Valor de P
Insulina El efecto de la ERC a medida que progresa sobre
niveles de glucemia es muy variable y a veces no previsibles. Empeoramiento
de la IR
Disminución de la secreción de insulina por toxinas, HPTP, déficit vitamina D … Efecto hiperglucemiante del liquido peritoneal Mejoria IR, secreción insulina de la hemodialisis
El efecto mas observado especialmente en estadios
mas avanzados (4,5 y 5D) es el riesgo y la tendencia a las hipoglucemias
Insulina Administración en monodosis, mezclas o bolo-basal
Ajuste de dosis en función de glucemias capilares
frecuentes, objetivo de control individual FG>50 mL/min/1.73 m2: no necesita ajuste específico FG: 50-10 mL/min/1.73 ms: reducir un 25% la dosis total FG 10 mL/min/1.73 m2: reducir un 50% de la dosis predialisis.
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM: A Patient-Centered Approach •
IMpleMentaWon Strategies -‐ IniWal drug therapy -‐ AdvanCing to dual CoMbinaWon therapy -‐ AdvanCing to triple CoMbinaWon therapy -‐ TransiWons to and WtraWons of insulin
4. OTHER CONSIDERATIONS •
• • •
Indivi
Age Weight Sex/raCial/ethniC/geneWC differenCes CoMorbidiWes (Coronary artery disease, Heart failure, Chronic kidney disease, Liver dysfunc8on, Hypoglycem
5. FUTURE DIRECTIONS / RESEARCH NEEDS Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
Estilo de vida saludable, control de peso e incremento de actividad física Tratamiento farmacológico inicial Eficacia (↓ HbA1c)……………………………………………..…..elevada………………………………………........ Hipoglucemia……………………………………………………....bajo riesgo……………………………………..… Peso………………………………………………………………….neutro/pérdida…………………………………… Efectos 2º………………………………………………………..… GI/acidosis láctica………………………………. Coste……………………………………………………………..….bajo…………………………………………………
Si no se ha conseguido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1c en 3 meses, se añadirá un segundo fármaco sin orden de preferencia
Doble terapia
Metformina + Sulfonilureas
Eficacia (↓ HbA1c)……… Elevada…………. Hipoglucemia…………… Moderado………. Peso……………………… Aumento……….. Efectos 2º…………………Hipoglucemia…. Coste………………………Bajo………………
Metformina + Glitazonas
Metformina + I DPP4
Metformina + agonistasGLP1
Metformina +
Elevada…………. Bajo……………… Aumento………... Edema, IC, fx….. Alto………………
Intermedia……… Bajo……………… Neutro…………... Raros……………. Alto………………
Elevada…………. Bajo……………… Pérdida…………. GI………………… Alto………………
Muy elevada alto riesgo aumento hipoglucemia variable
INSULINA basal
Si no se ha conseguido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1c en 3 meses, se añadirá un segundo fármaco sin orden de preferencia
Metformina + Metformina +
Triple terapia
Sulfonilureas + TZD
ó ó ó
IDPP4 aGLP1 insulina
Glitazonas
+ ó Ó Ó
Metformina +
I DPP4 SU
IDPP4 aGLP1 insulina
Metformina +
Metformina +
agonistasGLP1
INSULINA basal
+
+
SU
+
Ó
TZD
Ó
TZD
Ó
insulina
Ó
insulina
SU
Ó Ó
Si la terapia de combinación, incluida insulina basal, no ha conseguido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1c en 3-6 meses, se intensificará la terapia con insulina y generalmente con asociación de 1-2 fármacos
INTENSIFICACION TRATAMIENTO INSULINICO
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
INSULINA Múltiples dosis diarias
SU
TZD aGLP1
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS • Age: Older adults -
Reduced life expectancy Higher CVD burden Reduced GFR At risk for adverse events from polypharmacy More likely to be compromised from hypoglycem
Less aMbiWous targets HbA1C <7.5–8.0% if Wghter targets not easily aChieved FoCus on drug safety Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS • CoMorbidiWes -‐ Coronary Disease -‐ Heart Failure
-‐ Renal disease -‐ Liver dysfunCWon -‐ HypoglyCeMia
Memormin: CVD benefit (UKPDS) Avoid hypoglycemia ? SUs & ischemic precondi3oning ? Pioglitazone & CVD e ? Effects of incre3n-‐based therapies
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS • CoMorbidiWes -‐ Coronary Disease
-‐ Heart Failure -‐ Renal disease -‐ Liver dysfunCWon
Memormin: May use unles condi3on is unstable or se Avoid TZDs ? Effects of incre3n-‐based therapies
-‐ HypoglyCeMia
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead o
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM
• CoMorbidiWes -‐ Coronary Disease -‐ Heart Failure -‐ Renal disease
-‐ Liver dysfunCWon -‐ HypoglyCeMia
Increased risk of hypoglyce Memormin & lac3c acidosi § US: stop @SCr ≥ 1.5 (1 women) § UK: dose @GFR <45 stop @GFR <30 Cau3on with SUs (esp. gly DPP-‐4-‐i’s – dose adjust f Avoid exena3de if GFR <3 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
Finalmente en el paciente con SCR tipo 4 El manejo de las personas con diabetes tiene como objetivo
reducir sus complicaciones mediante un control estricto de la glucemia y de otros factores de riesgo cardiovascular
Los “gold estándar” de las diferentes GPC y consensos,
pueden cambiar y los objetivos deben individualizarse para cada paciente
El control glucémico es importante, pero de forma aislada
no es la clave para prevenir la morbimortalidad en los pacientes con DM2, sobre todo en paciente con ECV ya establecida o con ERC
PARA FINALIZAR Garantía CV solo la tenemos de momento con Metformina
en monoterapia y posiblemente con insulina No hay garantía absoluta de seguridad CV con algunas SU. Pero claro son baratas y muy utilizadas Las glitazonas son fármacos hipoglucemiantes orales con una excelente reducción de la hiperglucemia en ciertos pacientes con DM2. Sin embargo las glitazonas no están exentos de ciertos riesgos conocidos, incluso incremento de eventos CV Los ADO que actúan a nivel de la vía de las incretinas (IDPP-4/GLP-1) han demostrado en todos los metanálisis efectos favorables sobre eventos CV, pero esto debe ser demostrado en ensayos clínicos específicamente diseñados y actualmente en marcha.
Gracias