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Tratamiento hipoglucemiante en el diabetico con riesgo cardiovascular

Miguel テ]gel Mangas Cruz Noelia Gros Herguido Sesiテウn Clinica 12 de Marzo


Tratamiento hipoglucemiante…  No a una revisión sistemática de cada uno de los

hipoglucemiantes, sus efectos 2º y/o contraindicaciones en pacientes en enfermedad renal crónica y/o enfermedad cardiovascular  No a una exposición escalonada de los diferentes

grupos farmacológicos, según diferentes Sociedades; ver algoritmos ADA/EASD 2012, NICE, KDOQI2012 por ej.


Tratamiento hipoglucemiante en el paciente diabético con enfermedad cardiorrenal.  A que se refiere ?  Una situación fisiopatológica donde corazón y

riñón se afectan simultáneamente por un problema sistémico que conlleva finalmente una disfunción de ambos órganos.  Y en que perfil clínico de pacientes diabéticos?  Lógicamente la diabetes tipo 2 no es una enfermedad única, ni es homogénea en su comportamiento clínico, ni en su fisiopatología ni siquiera en su forma de tratar.


Síndrome cardiorrenal: tipos 1-5 El problema cardíaco Tipo 1

genera un problema renal

Un empeoramiento agudo de la función cardiaca (p. ej., shock cardiogénico, descompensación aguda de IC) genera una enfermedad renal aguda

Tipo 2 Anomalias crónicas en la función cardíaca (ej. ICC) causan una progresiva y permanente enfermedad renal crónica

Agudo

Crónico

Tipo 3 Un empeoramineto agudo de la función renal (p. ej. ,isquemia renal aguda, glomerulonefritis) causan problemas cardíacos agudos (p. ej., IC, arritmias, isquemia)

Tipo 4 La ERC contribuye al descenso de la función cardíaca, en la HVI e incrementa el riesgo de problemas cardiovasculares

El problema renal genera un problema cardíaco

Haapio M et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:388A. F-PO1245; Ronco C et al. J Am Coll Cardiol 2008.


SCR tipo 4  Tipo 4 — Enfermedad CKD (DKD) primaria contribuye a

una disfunción cardiaca, que puede manifestarse por una enfermedad coronaria, cardiovascular, una Insuficiencia cardiaca o una arritmia

 El componente microvascular y macrovascular de la DM

tipo 2 son frecuentemente considerados como entidades separadas. Pero la perdida de función renal se asocia con un elevado riesgo CV y duplica el riesgo CV asociado a la misma diabetes.


ERC y enfermedad cardiovascular (ECV) •

La ERC se asocia a elevada morbimortalidad. • La ERC es un importante factor Riesgo de mortalidad y de IRCT según estadio de enfermedad renal crónica de riesgo cardiovascular. 60

La ECV es la principal causa de muerte en pacientes con ERC en estadios avanzados (síndrome cardiorrenal 4).

Es importante controlar los factores de riesgo y los factores de progresión de la ERC.

45,7%

Llegada a diálisis o trasplante 40

Mortalidad total

30

24,3% 19,9%

19,5%

20 10,2%

10 0

Los pacientes con ERC de estadios 2-‐4 3enen más probabilidad de morir que de progresar al estadio 5 o a diálisis. Keith DS, et al. Arch Intern Med 2004; 164: 659-63.

Estudio observacional a 5 años en población con FG < 90 ml/min/1,73 m2 (N=27998)

50

(%)

0,07%

NO ERC FG 60-89 ml/ min/1,73 m2 sin proteinuria n=14.202 Edad 61,4 años

1,1%

ESTADIO 2 FG 60-89 ml/ min/1,73 m2 con proteinuria n=1.741 Edad 60,8 años

1,3%

ESTADIO 3 FG 30-59 ml/ min/1,73 m2 n=11.278 Edad 71,6 años

ESTADIO 4 FG 15-29 ml/ min/1,73 m2 n=777 Edad 73,6 años


En definitiva…  ¿El perfil clínico más habitual en este tipo de

paciente con SCR tipo 4 podría ser ?...  Diabético tipo 2 de unos 10 años de evolución  Edad entre 50 y 70 años  Control metabólico no optimo (HbA1c ≥ 8%)  Elevado riesgo CV añadido (enfermedad CV presente o HTA, HVI, dislipemia…)  Posiblemente con algún daño renal presente (por ej. albuminuria >30 mg/g) o incluso TFG <60 mL/ min/1.73 m2: estadio 3


Mujer, 70 años, Hba1c 8%, metformina 1-0-1, urea 50 , CR 1.3 ¿ Función renal ?

 ¿ Es adecuada la Urea o la Cr como única medida de función renal? NO!  Con una Cr “normal” entre 0.7 y 1.3 se ha perdido gran parte de la función renal en la > pacientes  Cr no estima bien la TFG en mujeres, ancianos  En diabéticos mida siempre: Albuminuria y MDRD  Hasta un 37 % de pacientes con ERC no están diagnosticados

 TFG (MDRD): formula a partir de edad, Creatinina (con o sin urea), sexo y raza.  38 mL/min/1.73 m2  IR: estadio 3b (entre 45 y 30 mL/min/1.73)  Hasta 30% DM2 tienen IRC 3 o mas


DIABETES e HTA: alta prevalencia de ERC  ERC

-‐ enfermedad muy prevalente – afecta al 10 % de la población.  La prevalencia aumenta con la edad.  

> 20% en > 60 años. > 40% en > 80 años.

 En

pacientes DM y/o HTA prevalencia de ERC– 35-‐40  Está infradiagnos3cada – Enfermedad renal oculta -‐ 37 Sobretodo

en mujeres (crea3nina normal y FG alterado).

Castelao AM. Nefrología 2009/Consenso Sen-‐SENFYC 2007/Estudio EROCAP.


Clasificación de la ERC en estadios*

FG normal – 120-130 ml/min

IRC

Estadio

Descripción

TFG

1

Daño renal con TFG normal

> 90 ml/min

2

Leve

60-89 ml/min

3

Moderado

30-59 ml/min

4

Grave

15-29 ml/min

5

Fallo renal

< 15 ml/min

3A - 45-59

3B – 30-44

*Clasificación según las Guías Na3onal Kidney Founda3on Kidney Disease Outcomes Quality Ini3a3ve (NKF KDOQI).


Valor del estadiaje  Los estadios 1 al 5 indican riesgo de avanzar

hasta fallo renal (estadio 5) y/o mortalidad CV  ERC es diferente de IRC  IRC se define a partir de un estadio 3  MDRD sobreestima en mujeres, ancianos y atletas


Efecto combinado de albuminuria y filtrado glomerular reducido sobre el riesgo cardiovascular en la diabetes mellitus tipo 2 ADVANCE trial

Ninomiya T, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:1813-21.


Integrando filtrado glomerular y albuminuria en la previsi贸n de riesgo

Levey AS, et al. Kidney Int 2011;80:17-28.


Este tipo de paciente diabético con SCR 4 podría corresponder a …  Pacientes tipo ACCORD “ACCORD-Patients”: Estudio reducción CV en

DM tipo 2

 Edad media: 62 años (55-79)  Evolución media diabetes: 10 años  Historia de enfermedad CV previa: 35%  HbA1c media previa: 8,1 %

 Evidencia anatómica de ateroesclerosis,  Albuminuria,  Hipertrofia ventricular izquierda o  Al menos dos factores de riesgo adicionales para

ECV (tabaquismo, obesidad, dislipemia o hipertensión arterial)


Estudios de reducción de eventos CV en DM tipo 2 ACCORD1

VADT2

ADVANCE3

ORIGIN4

10,251

1,792

11,140

12,612

Edad años

62

60

66

64

Diabetes años

10

11.5

8

5

No se sabe si DM (%)

0

0

0

19

Compl. Macrovasc. (%)

35

40

32

66

A1c inicial %

8.3

9.4

7.5

6.5

Objetivo del tratamiento intensivo

A1c < 6%

A1c < 6%

A1c ≤ 6.5 %

FPG ≤95 mg/dl

Intervención

Varios fármacos

Varios fármacos

Gliclazida ± otros

Glargina ± otros

n

Diabetes reciente; alto riesgo CV

The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-59. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129-39. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–72. Gerstein HC, et al. Am Heart J 2008;155:26-32.


Limitantes de estos estudios (ACCORD, ADVANCE, VADT)  Parámetros o perfil CV habitualmente de los

pacientes están habitualmente mejor detallados  Porcentaje de pacientes con ERC no recogido (no datos de eTFG)  Exclusión de pacientes renales con mayor grado

de disfunción renal (estadios 4,5 y por supuesto 5D). Por ej. en ACCORD se excluyeron pacientes con Cr>1.5 mg/dL  End points finales (mortalidad total y CV, ACV, ERC terminal) no estratificados por estadios de función renal


En realidad nos estaríamos preguntando:  Como utilizar determinados hipoglucemiantes en un

paciente diabético de muy alto riesgo CV y con una serie de condicionantes, que vendrían determinados especialmente por: La

necesidad de obtener un determinado grado de control metabólico, aún no bien establecido en este perfil de pacientes. ¿Que HbA1c alcanzar?  La existencia de una serie de limitantes en la administración de algunos hipoglucemiantes condicionados por el grado de disfunción renal. ¿Que hipoglucemiantes utilizar?  La presencia de un paciente con comorbilidades donde las hipoglucemias deben evitarse. ¿qué seguridad tengo que garantizar?


Habría 2 preguntas o situaciones diferente que responder en este “paciente tipo”  1. ¿ Cuales son los Efectos de un control glucémico

estricto sobre futuros eventos cardiovasculares/ renales ?  2. ¿ Cuales son los efectos de los hipoglucemiantes sobre seguridad ? (mortalidad cardiovascular, mortalidad total, eventos coronarios etc…)  Es decir ¿que

consigo ? (respondería a la pregunta “porque tratar”)

Que efectos no deseado aparecen (respondería a la pregunta “como tratar”)




Algunas otras cuestiones sin resolver…  Importa el control estricto de la glucemia en: ECV 

mas avanzada ? ERC más avanzada (estadios 4,5 5D) ?

 Cual es el nivel de HbA1c mas efectivo (mejor relación eficacia/

seguridad) en el paciente cardiorrenal 4 ?  Cual es el mejor parámetro de control metabólico en el paciente con ERC avanzada:  Sirve la HbA1c?  Cual es el impacto del deterioro de la función renal en el manejo de la diabetes  Cual es el impacto de la ECV establecida y avanzada en el manejo de la diabetes  Cual es el impacto de los hipoglucemiantes sobre:  La

función CV (seguridad)  La función renal (seguridad)


Cuestión 1ª ¿ Cuales son los Efectos de un control glucémico intensivo sobre posibles eventos cardiovasculares/renales ?  Los pacientes con diabetes tipo 2 presentan un riesgo

elevado de eventos cardiovasculares. Por cada 1% de ascenso de la Hemoglobina glicada ( HbA1c), se incrementa 18% el riesgo de eventos y de 14% de muerte.  Pero los beneficios del control glucémico intensivo sobre las complicaciones macrovasculares no están bien establecidos.  Tampoco se sabe si el control intensivo de la glucemia reduce el avance de la enfermedad renal en DM tipo 2 de cierta evolución y con ERC establecida


Âż Cuales son los Efectos de un control glucĂŠmico estricto sobre eventos relacionados con la diabetes? Eventos microvasculares

Diabetes tipo 1

Diabetes tipo 2


Diabetes-ECV, Ensayos mas importantes: los clรกsicos


Diabetes-ECV- EMV, Ensayos mas importantes: los clásicos  Clásicos  DCCT/EDIC: DM tipo 1, seguimiento cohorte a 17 años, reducción del riesgo de cualquier ECV del 42% y de IAM no mortal, ACV y muerte CV del 57% en la rama intensiva de control glucémico frente a tratamiento convencional. Reducción también de la albuminuria y disminución en un 50% del riesgo de TFG<60 mL/min/1.73 m2) a los 23 años de seguimiento UKPDS

a 20 años: 3277 pacientes, DM tipo 2. El grupo asignado a rama originalmente intensiva tenía una reducción de IAM y mortalidad total (metformina, SU o insulina), así como de los eventos microvasculares (-67% del riesgo de doblar la Cr a los 9 años)

¡ Ojo ! O eran diabéticos tipo 1 (jóvenes) o tipo 2 de reciente diagnóstico: se actuaba sobre el control glucémico de forma muy precoz. NO ES EL PERFIL ENUNCIADO  Nacía el concepto de Memoria Metabólica 


Ensayos mas importantes: los Megaensayos mas recientes  ACCORD  ADVANCE

 VADT  ORIGIN  METANALISIS DE MEGAENSAYOS: 33040

pacientes, 27.000 pacientes, 27049 pacientes etc  OTROS: PROactive


El control intensivo “tardío”no mejora los eventos CV

Características de los pacientes n Edad media (años) Duración de la diabetes (años) Historia de ECV (%) Mediana de HbA1c basal (%) Tratamiento con insulina en el basal (%) Características del protocolo delestudio

ACCORD

ADVANCE

VADT

10.251 62 10 35

11.140 66 8 32

1.791 60 11,5 40

35

8,1

1,5

7,2

ACCORD: Sin una explicación clara para el exceso de mortalidad con < 6,0 vs. “recomendacion local” <6 (cambio si > 6,5) vs dif -1,5 1c Objetivos de tratamiento intensivo< 6,0 vs. 7,0 - 7,9 Protocolo de control glucémico (l vs. E)

Múltiples fármacos

+ gliclizida vs - gliclizida

Múltiples fármacos

Resultados del estudio

tener beneficio CV con el control glucémico intensivo

Mediana de HbA1c alcanzada (%) (l vs. E) (%) (l vs Insulina al final del estudio

6,4 vs. 7,5 55* .

Cambios en el peso (kg) (l vs. E) Hipoglucemias severa (pac con >1 episodios el estudio) (l . Variables

+ 3,5 vs +0,4

Comoen las complicaciones

Definición variable principal HR para variable principal (IC 95%)

Protocolo tratamiento ambos grupos

6,3 vs. 7,0

. . E) glucémico microvasculares, 24el control

Macrovascular ^ 0,90 (0,78 - 1,04)

Aumento de la mortalidad 1,22 (1,01 -1,46) HR para resultados mortalidad (IC 95%) con tto intensivo

Microvascular más macrovascular (IM no fatal, ictus no fatal, muerte Reducción ECV) evento 0,90 (0,82 - 0,98); Macro 0,94 (0,84 - 1,06) (macroalbuminuria) 0,93 (0,83 - 1,06)

+ 7,8 vs +

Macrovascular ^, hospitalización por IC, revascularización 0,88 (0,74 - 1,05)

Aumento de mortalidad CV (0,81 1,42) - 1,07pero NS

* Las tasas de insulinización en el estudio ACCORD fueron para cualquier uso durante el estudio. I: control glucémico intensivo; E: control glucémico estándar. ^Macrovascular: IM no fatal, ictus no fatal, muerte ECV

American Diabetes Association. Diabetes Care 2010.

6,9 vs. 8,5 77 vs

- 0,1 vs -1,0

microvascular

5


MetanĂĄlisis control glucĂŠmico-ECV


Meta-analisis de los estudios que comparan control intensivo vs estandard (ACCORD, ADVANCE, UKPDS*, VADT): 27049 pacientes • ↓9% riesgo eventos coronarios mayores, ↓15% riesgo Infarto de miocardio. • No efecto en la incidencia de ICTUS, insuficiencia cardiaca, mortalidad cualquier causa, muerte CV • ↑ 2-5 veces riesgo de hipoglucemias en tto intensivo vs menos intensivo

* Seguimiento hasta 5 años para el metaanalisis. † Fatal o non-fatal IM. Turnbull FM et al. Diabetologia 2009;52:2288-98.


Control glucĂŠmico intensivo y end point fuertes


Otros end-point

Limitaciones: 1. Los end-point no fueron Comunicados en funci贸n eFG 2. Se excluyeron IRC moderada (Cr <1.5) 3. Efecto sobre micro o macro es de significado incierto en un contexto de no modificaci贸n de la mortalidad o de no alteraci贸n en la aparici贸n de ERCA


Control intensivo glucemia Prevención progresión ERC: “paso de normo a micro o micro a macro” “duplicación Cr/llegada a ERC avanzada”  Diabetes tipo 2:  ADVANCE (-21% en aparición macroalbuminuria/X2Cr: HbA1c <6.5% mejor que 7.3%)  ACCORD (-21 aparición de microalbuminuria: HbA1c 6.4% mejor que 7,5% pero sin efectos en aparición de ERCA o doblaje de la Cr )  Estudio VADT (-37 % macroalbuminuria, mejor HbA1c 6.9% que 8,4%)  No se evidencia mejoría en la progresividad hacia ERCT, ni disminución en el doblaje de la Cr. Posiblemente por corto periodo de estudios- <5 años- y actuación tardía  Diabetes tipo 1  Estos beneficios si se observan consistentemente: DCCT-EDIC. -50% en caída de eFG<60 mL/min: 2% vs 5.5%; incluso para ERCT


Una de las Conclusiones mas importante Guía KDOQI 2012  Los beneficios de la terapia intensiva en el control de

la hiperglucemia es de dudoso beneficio en cuanto a reducción de eventos CV fuertes y, en relación a las complicaciones microvasculares, se ha basado sobre todo en sus efectos demostrados positivos en la retinopatía y en la reducción de la microalbuminuria incidente y de su paso a macroalbuminuria (KDOQI 2012)


Ensayos de Reducci贸n de Eventos CV y Prevenci贸n de Diabetes -15a

Tiempo desde el diagn贸stico de la diabetes -10a -5a 0a +5a NAVIGATOR

+10a

ADVANCE

STOP-NIDDM

PROactive

DREAM

ACCORD

DPP

VADT UKPDS

STENO-2

ORIGIN

GAA/IOG

Diabetes Mellitus tipo 2 Retinopatia, Nefropatia, Neuropatia Enfermedad CV

+15a


Estudios claves en ECV y Prevenci贸n de Diabetes Estudios de prevenci贸n de diabetes

Riesgo CV basal

Estudios de eventos CV

PROactive

Alto

ORIGIN

Enfermedad CV establecida

Medio

VADT

Factores de riesgo CV

ADVANCE

NAVIGATOR

ACCORD

STENO-2

DREAM

Bajo No ECV o m铆nima

ADOPT UKPDS DPP

STOP-NIDDM

<6.5

>7.5

>8.0 8.7 HbA1c Basal (%)


Por tanto a la pregunta de si …  El control glucémico estricto mejora los eventos

cardiovasculares en los pacientes con diabetes tipo 2 ?  Depende… En

este perfil de diabetes (pacientes tipo ACCORD) con ECV establecida, de larga evolución >10 años etc posiblemente no, especialmente si nos referimos a mortalidad total y/o cardiovascular.  En diabetes sin complicaciones establecidas y de menor duración posiblemente si, especialmente si nos referimos a eventos coronarios no mortales.


ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

OBJETIVOS CONTROL GLUCÉMICO

 HbA1C

< 7.0% (GP media 150-‐160 mg/dl [8.3-‐8.9 mmol/l])

qqPre-‐prandial

GP <130 Mg/dl (7.2 mmol/l)

qqPost-‐prandial  La

GP <180 Mg/dl (10.0 mmol/l)

individualizaCión es Clave: OBJETIVOS

HbA1c

pacientes

más exigentes

6.0 - 6.5%

más jóvenes y más sanos.

menos exigentes

7.5 - 8.0%+

mayores, comorbilidades, riesgo de hipoglucemias, etc. Se incluyen pacientes ERC

 Evitar

las hipogluCeMias

GP = glucemia plasma3ca

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of pri


Aproximación al manejo de la hiperglucemia Actitud del paciente y expectativas de esfuerzo Riesgo potencial asociado a hipoglucemia y otros efectos adversos Duración de la enfermedad Expectativa de vida Comorbilidades importantes Complicaciones vasculares establecidas

Recursos culturales y socioeconómicos

Figura 1

Menos exigente 7.5-8%+

Más exigente 6-6.5% Muy motivado, adherencia y autonomia

Poco motivado con escasa adeherencia al ttº y pobre autocuidado

bajo

alto

Reciente diagnóstico

Larga evolución

larga

corta

ausentes

leves

ausentes

leves

disponibles

severas

severas

limitados

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of p (Adapted with permission from: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154


¿Importa el control glucémico estricto en los pacientes con DM tipo 2 con ERC mas avanzada (estadio >3) ?  Reduce mortalidad global/CV ?  Reduce progresividad ERC ? Menor

evidencia; Solo se ha estudiado en estadios mas precoces de

ERC (UKPDS: pacientes con DM 2 de diagnostico reciente)  Manejo mas complejo  No estudios amplios, específicos randomizados ( ni ACCORD ni ADVANCE sirven)  La monitorización del grado de control con la HbA1c es conflictivo  En algunos estudios en ERCA la HbA1c pierde su correlación con riesgo de mortalidad a los 12 meses (24.785 pacientes; Williams et al, 2006)  En otros se aconseja evitar extremos (HbA1c<6 o >10%) por mayor mortalidad en estadios 5D. (Williams ME, Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1595e601.)  Preferible entre 7 y 8 % ( estudio DOPPS, KDOQI2012, recomendación 2C)


¿Importa el control glucémico estricto en los pacientes con DM tipo 2 con ERC mas avanzada (estadio >3) ?  El beneficio del control estricto de la

glucemia en diabéticos con ERC avanzada no parece claro  McMurray SD et al (Am J Kiodney Dis, 2002) en una intervencion en 83 pacientes en dialisis, la intensificacion glucémica mejoro calidad de vida, amputaciones e ingresos. No cambios en mortalidad  Se requiere ensayos clinicos mas extensos que demuestre el beneficio de la intensificacion y que grado de HbA1c alcanzar en estos pacientes: Posiblemente

eviten HbA1c<6 y por >8% en estos pacientes


Conclusión de los Megaensayos comentados  El control intensivo en diabetes tipo 2 con el perfil

comentado (versus no intensivo; Hba1c <6.5 vs HbA1c entre 7 y 8%) no disminuye los eventos cardiovasculares fuertes ni los renales e incrementa el riesgo de hipoglucemias severas.  Esta afirmación debe tomarse con cautela y no descarta la posibilidad de beneficios en otro perfil de pacientes o con otro diseño de los estudios.  Ni debe derivar en una actitud nihilista en relación a

intentar obtener el mejor grado de control glucémico posible.  La ADA en base a estos ensayos ha liberalizado el grado de control medido con HbA1c en pacientes con DM, ERC o ECV establecida (elevado riesgo de hipoglucemias)


Limitaciones interpretación HbA1c en pacientes con ERC avanzada (4,5, 5D)  Buena correlación entre HbA1c y complicaciones

microvasculares, mortalidad global, mortalidad cardiovascular, morbilidad etc (UKPDS, DCCT) pero en poblaciones con función renal normal  Bajan o suben falsamente los valores HbA1c hasta 1 punto o mas:  sube HbA1c hasta 1.26% ÷ Uremia (HPLC) y : HbA carbamilada: incremento urea de 10 a 79 mg/dL ÷ Acidosis  baja HbA1c ÷ Anemia, transfusiones, Administración agentes estimulantes eritrocitos (EPO)  Alternativas: Fructosamina, albumina glicada.


Cuestión 2º ¿ Cuales son los efectos de los hipoglucemiantes sobre seguridad ? (mortalidad cardiovascular, mortalidad total, eventos coronarios …)  Asumiendo que es necesario un buen control de la

glucemia o el mejor control posible en un paciente diabético tipo 2 con riesgo vascular:  Lapregunta

seguridad?

sería ¿como tratar con


Los americanos esperan una atenci贸n sanitaria de calidad: segura, efectiva, centrada en el paciente, a tiempo, equitativa y eficiente


¿Qué criterios debería determinan la elección de un tratamiento?  CRITERIOS PRIMARIOS ÷ EFICACIA

Balance beneficio/riesgo

÷ SEGURIDAD

 CRITERIOS SECUNDARIOS

ADOs

÷ ADECUACIÓN

Eficiencia ÷ COSTE

HbA1c Efectivo Complicaciones

Eficacia

Efectividad

Eficiencia

(E. Nissen)


SE. NISSEN, ! El del VIOXX ! Eficaz pero no efectivo


Anรกlisis interino del RECORD 5000 pacientes.


Editorialesâ&#x20AC;Ś


Rosiglitazona


La cuestión es…  ¡ Como es posible que un ADO que le damos a un paciente

con diabetes, con la finalidad de reducir las complicaciones asociadas, se traduzca finalmente en un incremento de éstas !  Es como si la administración de un antiagregante a un paciente aumentara en realidad los fenómenos de trombosis  Esto hizo que cambiara en las agencias reguladoras (FDA)

el procedimiento de aprobación de los ADO, obligando a garantizar un nivel mínimo de seguridad cardiovascular (al menos que no los aumente), obligando a la realización de estudios específicos de seguridad CV en nuevos ADO (a partir de 2008)


El paradigma de la Rosiglitazona  Hay un ante y después de la Rosiglitazona en

la regulación, aprobación y salida al mercado de nuevos ADOs por parte de la FDA  Nuevas exigencias regulatorias por la FDA  La nueva normativa no se aplica retrospectivamente, pero si a los que estaban en fases de desarrollo en el momento de la publicación de la guía.


Los metanálisis cardiovascular se deben realizar siguiendo la guía de la FDA

La FDA ha publicado una nueva guía para garantizar la seguridad cardiovascular (CV)

Guidance for industry Diabetes Mellitus – Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDFR) December 2008 Clinical/Medical Mensaje principal Todos los programas de desarrollo para la DM2 deben descartar «un incremento inaceptable del riesgo cardiovascular»

Guía de la FDA para garantizar la seguridad CV Se deben analizar los “acontecimientos CV importantes" (acontecimientos adversos cardíacos mayores)1: • Para descartar un 80% de incremento del riesgo en el momento del registro del medicamento • Para descartar un incremento del 30% del riesgo, para permanecer en el mercado Población de alto riesgo que debe ser incluida en el programa: • Enfermedad avanzada • Ancianos • Afectación renal Se requieren datos a largo plazo (≥ 2 años)

1. Muerte cardíaca, infarto de miocardio, revascularización. Fuente: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.


Desde 2008 en FDA

2 exigencias desde 2008 en FDAen relaci贸n a riesgo (CV) 1. Metan谩lisis DE ENVENTOS CV en ensayos en fase 2-3 2. Ensayo cl铆nico una vez aprobado de suficiente duraci贸n

Jennifer B. Green. Postgraduate Medicine, Vol 124, Issue 4, July 2012


Análisis uno a uno de la seguridad CV/renal de los ADO en SCR4: Alarmas mas Recientes  Metformina  Sulfonilureas/glinidas

 Glitazonas  Acarbosa  Inhibidores de la DPP-4/ Agonistas GLP-1  Insulinas


UKPDS: Risk reduction with metformin in overweight patients N = 4075 with type 2 diabetes Aggregate endpoints All-cause mortality

Favors metformin or intensive

P*

Favors conventional

0.021

Metformin Intensive

0.021

Myocardial infarction Metformin Intensive

0.021

Stroke Metformin Intensive

Paradigma de la efectividad

0.1

10

1

Relative risk reduction (95% CI) *metformin vs intensive therapy

UKPDS Group. Lancet. 1998;352:854-65.


METFORMINA: Limitante la función renal

MF Y F RENAL: REFERENCIAS (II)  Yale JF (J. Am. Soc. Nephrol. 2005): aconseja emplear dosis

bajas de MF cuando el FG se encuentra entre 30 y 60 y retirarla si el FG es < de 30 ml/min.  Holstein A y Stumwel M: defienden la utilización de la MF hasta FG de 40mL/min/1.73m2.  Guía Clínica de la Asociación Canadiense de Diabetes (Septiembre 2008): MF Contraindicada



si FG< 30mL/min o fallo hepático. Precaución si FG < 60 mL/min .

Nodebe utilizarse en Insuficiencia Renal Crónica severa, FG< de 30. Precaución en FG< de 60.

 En general:

1. Nefrología (2008) 3,273-282


Sulfonilureas y riesgo CV 4

SULFONILUREAS Ganancia de peso

1 Actividad a nivel del miocardio y las células del músculo liso vascular (SUR2-A; SUR2-B)

3 Hipoglucemias

Hiperinsulinismo endógeno

5

2 Pérdida del PREACONDICIONAMIENTO CARDIACO

Estado proinflamatorio

COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES 1. de Azevedo MJ, et al. Journal of Diabetes and Its Complications. 2003; 17: 11-15. 2. Lee TM and Chou TF. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 531-537. 3. Landstedt-Hallin L, et al. J Intern Med. 1999; 246: 299-307; Cryer PE. J Clin Invest. 2007; 117(4): 868-870. 4. Bolen S, et al. Ann Intern Med. 2007; 147: 386-399. 5. Wegner M, et al. Cytokine. 2008; 42: 312-316; Nordt TK, et al. Circulation. 1995; 91: 764-770


Efecto del precondicionamiento isquĂŠmico en trabĂŠculas procedentes de pacientes expuestos a SU durante largo tiempo, controles y pacientes tratados con insulina 125

Isquemia

Fuerza desarrollada (% de la inicial)

100

Control IPC IPC+SU

75

IPC+INS 50

25

PC 0

0

50

100

Tiempo (min)

Cleveland, J. C. et al. Circulation 1997;96:29-32

150

200


Receptor de sulfonilureas

Subunidad

Tipo

Kir6.2/SUR1

Célula beta pancreática

Kir6.2/SUR2A

Cardiomiocito

Kir6.2/SUR12B

Músculo liso

Kir6.1/SUR2B

Músculo liso vascular Adaptado de: de Azevedo MJ, et al. Journal of Diabetes and Its Complications. 2003; 17: 11-15


Coraz贸n: glibenclamida (inhibidor de KATP ) lleva a una prolongaci贸n del QTc

Adaptado de: Najeed SA, et al. Am J Cardiol. 2002; 90: 1103-1106.


Vasos: glibenclamida (K+ inhibidor de ATP) lleva a una respuesta deteriorada a la isquemia

Adaptado de: Broadhead MW, et al. Circulation. 2004; 110: 2077-2082


Asociación de la hipoglucemia y la isquemia cardiaca 21 pacientes con DM tipo 2 y ECV tratados con insulina

n = 19

CGMs 72 horas + Holter ECG + clínica de hipoglucemia e isquemia

Tabla II. Anomalías en CGMS y monitorización Holter EKG

Episodios totales Hipoglucemia Sintomática Asintomática Normoglucemia con cambios rápidos Hiperglucemia Cambios rápidos de glucosa (> 100 mg • dl

-1

• h -1)

54 26 28 N/A 59 50

Episodios con Dolor/angina de pecho 10* 10* 0 1 9*

Episodios con anomalías en ECG 6* 4* 2 0 0 2

*p < 0,01 vs. Episodios durante hiperglucemia y normoglucemia

CGMs: Sistema de Monitorización Continua de Glucosa

Adaptado de: Desouza C, Diabetes Care. 2003; 26: 1485-1489


La mortalidad y el riesgo cardiovascular asociado a diferentes secretagogos de la insulina en comparaci贸n con metformina en la diabetes tipo 2, con o sin infarto de miocardio previo: un estudio a nivel nacional

Schramm TK, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehr077.


El riesgo de muerte es diferente según el tipo de tratamiento oral para reducir la glucosa en pacientes con diabetes y con infarto de miocardio previo: un estudio a nivel nacional Dinamarca. 8.220 pacientes. Seguimiento: 9 años (1997-2006) → 1.377 fallecidos

3.651

487 1.132 642 485 178 2.758

Adaptado de: Schramm TK, et al. European Heart Journal. 2009; 30: 304


Incremento 21 % en IAM,ACV y muerte Con la SU (glibenclamida o glipizida) Pacientes que iniciaban una SU o metformina

隆Esta cuesti贸n debe aclararse cuanto antes!


SU desde el punto de vista renal  No deben ser de 1º elección  Valorar dosis y vías de eliminación. Comenzar

siempre con dosis bajas  Glibenclamida, glimepirida y gliclazida: metabolismo hepático con metabolistos activo de eliminacion renal. No si FG<60 mL/min/1.73  Utilizar solo: Glipizida

(Minodiab): metabolismo hepático con eliminación renal de metabolitos inactivos. No si FG<30 mL/min/1.73 m2  Repaglinida: metabolismo hepático y eliminación biliar. Puede usarse en estadio 5.


Glitazonas en SCR 4: NO  Rosiglitazona se retiro en Europa en Septiembre de 2010:

relación riesgo/beneficio desfavorable por incremento posible de eventos coronarios. En EEUU solo en indicaciones especiales. Incremento de casos de IC  Pioglitazona: no parece que aumente los eventos CV

(PROactive, 2005). Incremento casos de IC. Se retiró en Francia y Alemania en 2011 por aumento de Ca de vejiga.  No aconsejables, por edemas, ICC, osteoporosis, aunque su metabolismo y eliminación es hepatobiliar. Hasta 30 mL/min/1.73 m2

No en pacientes cardiorrenales


Acarbosa: STOP-NIDDM ¿alguien pretende hoy día basado en este estudio y en el metanálisis administrar acarbosa a todos los diabéticos para evitar un evento CV?


IDPP-4, EASD, 2011 Lisboa

Metan谩lisis de todos los IDDP-4 20.312 IDPP-4 vs 13.569 controles

MACE: OR 0.689 (0.528;0.899), p=0.006 Reducci贸n de 31% de los eventos CV


Agonistas del GLP-1 e Inhibidores de la DPP-4 RESULTADOS (1ª exigencia FDA)

Major Malignancies

HaenzelOdd Ratio, Mantel 95% Events Odd Ratio,95% Major Events Major Cardiovascular MantelMantelHaen Cardiovascular Events Haenzel ConfidentialIntervals Conf MH-OR p (95%, TrialsCI) Trials 100 MH-OR MH-OR# CI)0.001pp10##0.1 0.001 (95%, 1.00.001 0.1CI)100.1 0.1 1.0 0.819 0.630 1 2

1.0 0.0010.1 100 1.0 0.1 10 1.0100 0.001 10 1000.1 0.001

0.630 [0.012;33.048]

0.819

2

0.655 [0.382; 1.123] 0.498; 0.655 4.203][0.382; 0.505 6 4.203]Saxagliptin 6 0.124 [0.382; 0.124 0.505 6 8 gliptin 1.123] 0.505 1.123] 1.440 [0.498;0.124 0.6558 [0.382; 1.4400.655 [0.498; 84.203]1.123] 0.705; 1.555] 0.820[0.705; 1.555]Sitagliptin 1.147] 0.173 [0.479; 1.147] 0.173 18 0.740 [0.479; 1.147] ptin0.740 [0.479; 1.147] 18 0.173 0.74018[0.479;18

0.124

8

0.173

18

912[0.428; 0.666 1.036] 0.072 1.036][0.428; 0.072

0.072

12

24 0.626 [0.444; 0.884] 0.008 [0.444; 1.2520.884] 30 0.008 0.626[0.778; 302.016] 52

0.008

30

0.831 [0.523; 1.321] 0.157

0.157

10

1.000 [0.090; 11.090] 37.098]Acarbose 1.000 [0.090; 11.090] 0.803 1.000 1 1 1 0.803 0.061; 37.098] [0.090; 0.803 [0.061;1.000 1.000 [0.090;1 11.090]1.505 [0.061;137.098] 11.090] 2.376 0.687 2 20.419 2.376 [0.291; 19.390] utide 21.486[0.217;0.419 [0.291; 19.390] .217; 10.184] [0.291;0.687 1.486[0.217; 210.184]Liraglutide 19.390] 10.184] 2 0.687

1.000

1

0.419

2

0.819 [0.012;33.048]

0.434; 1.543] 0.5361.036] 0.818 9 1.543]Vildaglptin glptin0.666 [0.428;0.818 1.036] [0.434;0.072 0.666 [0.434; 1.543] 12[0.428;

9

Trial duration

0.778;0.626 2.016] 0.355 1.252 [0.778; 0.355 [0.444;24 0.884] weeks [0.444; 0.884] 242.016]< 0.008 0.626 30weeks

0.557; 1.312] 0.473 [0.557; 1.312]≥ eeks 0.831 [0.523; 1.321] 10 0.157 0.831 10 0.473 [0.523; 1.321] 10weeks

0.157 [0.557; 1.321] 10

0.355

Comparator

rmin 0.697[0.291; 1.883] 0.526[0.147; 0.323 1.883]0.697[0.291; Metformin 3 5 0.323 1.666] 0.147; 1.666] 30.417 nylureas 2.001] 1.118 0.708[0.624;0.098 4 2.001]Sulfonylureas4 0.718[0.410; 5 0.708 1.100] 0.718[0.410; 1.100]

35

0.697[0.291; 1.666]

0.417

5

0.708 1.118 5 0.098 [0.624; 2.001] 4 5 0.718[0.410; 1.100] 0.098

0.718[0.410; 1.100]

0.098

5

33

0.411[0.070; 2.428]

0.327

3

26

0.705[0.500; 0.993]

0.045

26

0.526[0.147; 0.697[0.291;51.883] 1.666]

0.323 0.417

0.839 0.141; olidinediones 4.914] 4.914] 0.832[0.141; 30.327 [0.070;4.914] 3 2.428] 0.327 3Thiazolidinediones 0.839 2.428] 0.411[0.070; 0.832[0.141; 0.839 30.327 0.411[0.070; 2.428] 0.968 bo 1.550] 1.009[0.657;0.045 0.968 221.550] Placebo 22 0.045 1.009[0.657; 0.968 0.993] 0.705[0.500; 0.993]26 1.550] 0.045 0.657; 0.705[0.500; 0.993] 0.705[0.500; 26

0.742;

10,00

1,00

0,10

1.240 1.240 0.059;26.016] 0.890[0.059;26.016] [0.059;26.016] 0.630 [0.012;33.048] ptin 0.630 [0.012;33.048] 10.819 Alogliptin 2 0.890

0,01

MH-OR Trials pCI) #MH-OR p Trials # Trials OR CI) (95%, CI) Drugs (95%, CI) s (95%, MH-OR 0.001

100,00

Malignancies

Figure 2

0.904OVERALL 0.904 1.020[0.742; 0.006 43 0.899] 0.006 1.020[0.742; 1.402] 0.689[0.528; 35 0.899] 0.689[0.528; 1.402] 0.9044335 0.689[0.528; 0.899] 0.006

43

DPP4i compared with placebo or other treatment, were associated with a reduced risk of MACE (MH-‐OR 0.689[0.528; 0.899], p=0.006),irrespec3ve of trial dura3on, type of DDP4i, or comparator. Lamanna C, Dicembrini I, Monami M, Mannucci E. Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors and Cardiovascular Events: A protective effect? Presentado en:47th EASD Annual Meeting Lisbon-Portugal 12-16 September 2011.Disponible en: http://easd.conference2web.com/content/136 2. Consultado el: 26 de septiembre de 2011. Diapositivas cortesía de E. Mannucci.


Análisis Conjunto de Seguridad de Sitagliptina: Sin diferencias en MACEa entre los Grupos de Sitagliptina y No expuestos (1ª exigencia FDA)

Acontecimiento Adverso MACE

Tasa de Incidencia por 100 pacientes-año Diferencia EntreGrupos Sitagliptina No-expuestos Factor de Riesgo b (95% IC) n=5.429 n=4.817 Relativo (95% IC) 0,6

0,9

–0,3 (–0,7, 0,1)

0,68 (0,41, 1,12)

 Análisis MACE modificada con términos similares a los

solicitados por la Food and Drug Administration de Estados Unidos para nuevos análisis MACE con otros hipoglucemiantes  64 pacientes con al menos un acontecimiento relacionado con MACE IC=intervalo de confianza; MACE=acontecimientos adversos cardiovasculares mayores. aNo se evaluaron acontecimientos de tipo cardiaco. bDiferencia entre grupos e intervalo de confianza al 95% basados en el análisis estratificado. Diferencias positivas indican que la tasa de incidencia en el grupo de sitagliptina era más alta de la tasa de incidencia en el grupo de no expuestos. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2010;10:7.


En un metaanálisis prospectivo predefinido, linagliptina no se asoció con un mayor riesgo cardiovascular (1º exigencia FDA) Tasa de incidencia de acontecimientos cardiovasculares1 Número y porcentaje de pacientes 23

Tasa de riesgo 0,34 IC 95% (0,16/0,70) p < 0,05 11 De 1.920 pacientes = 1,2%

De 3.319 pacientes = 0,3%

Linagliptina Años de exposición

2.060

Comparador2 1.372

1. Episodios cardiovasculares definidos como principales criterios de valoración; 2.977 pacientes tratados con placebo, 781 con glimepirida, 162 con voglibosa. Johansen OE, et al. ADA 2011. Late breaker 30-LB.


Effect of incretin-based therapies on major adverse cardiovascular events based on combined analyses of clinical studies. Hazard ratio with 95% confidence interval (CI).

Alan J. Garber. Postprandial dysmetabolism and the heart. Heart Failure Clin 2012


DPP-4: desde punto de vista renal


Estudios con inhibidores de la DPP-4 de 3-5 años de seguimiento población de alto riesgo CV

ESTUDIOS DE SEGURIDAD CV EN MARCHA: Ensayos clínicos específicos para ECV (2ª exigencia FDA) Sitagliptina: TECOS (A Randomized, Placebo Controlled Clinical Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes After Treatment With Sitagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Inadequate Glycemic Control). 14.000 pacientes. Finalización: Diciembre 2014 Saxagliptina: SAVOR – TIMI 53 (A Multicentre, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase IV Trial to Evaluate the Effect of Saxagliptin on the Incidence of Cardiovascular Death, Myocardial Infarction or Ischaemic Stroke in Patients With Type 2 Diabetes) . 16.500 pacientes. Finalización:Mayo 2015 Otras gliptinas:

Linagliptina: CAROLINA (A Multicentre, International, Randomised, Parallel Group, Double Blind Study to Evaluate Cardiovascular Safety of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Cardiovascular Risk) . 6000 pacientes. Finalización: Septiembre 2018 Alogliptina: EXAMINE (A Multicenter, Randomized, Double-Blind, PlaceboControlled Study to Evaluate Cardiovascular Outcomes Following Treatment With Alogliptin in Addition to Standard of Care in Subjects With Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome ) . 5.400 pacientes. Finalización: Diciembre 2014 GLP-1

Exenatida semanal: EXSCEL. 9500 pacientes. 2010-2017 Disponible en: http://clinicaltrials.gov. Liraglutida: LEADER. 9000 pacientes. 2010-2016


Insulinas, 2 problemas de seguridad a largo plazo

 Relación insulina/insulinemia y riesgo

CV  Relación insulina- Cáncer


Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention ¿ Proporcionar insulina basal glargina para conseguir normoglucemia en ayunas de manera segura reduce la incidencia de eventos CV en personas con elevación moderada de la glucemia y alto riesgo CV más que el tratamiento estándar ?


Diseño del estudio Objetivos del estudio ● Determinar si el tratamiento restitutivo de insulina con insulina glargina para obtener normoglucemia en ayunas (GPA ≤95 mg/dl [5,3 mM]) puede reducir la morbilidad o la mortalidad CV en personas con elevado riesgo CV con GBA, IGO o DT2 prematura ● Determinar si AGPI omega-3 puede reducir la mortalidad CV en esta población Diseño del estudio ● Diseño 2x2 factorial, multicéntrico, internacional ● Aproximadamente 12.500 pacientes aleatorizados en 40 países AGPI omega-3 Aprox. 6 años Participantes con alto riesgo CV y GBA o IG o DT2 recién diagnosticada (tratados con 0 o 1 fármaco)

Tratamiento antiglucémico estandar

Dosis ajustada de insulina glargina para lograr una GPA ≤ 95 mg/ml (5,3 mM)

AGPI omega-3 Aprox. 6 años

1a covariable principal: Compuesta por mortalidad CV, IM no mortal o ictus no mortal 2a covariable principal: Compuesta por mortalidad CV, IM no mortal o ictus no mortal o procedimiento de revascularización u hospitalización por insuficiencia cardiaca Variables secundarias: a. Episodios microvasculares b. Progresión de IG o GBA hacia DT2 c. Mortalidad total

* Placebo de omega-3 PUFA

CV, cardiovascular; GPA, glucosa plasmática en ayunas; GBA, glucemia basal alterada; IG, intolerancia a la glucosa; IM, infarto de miocardio; AGPI, ácidos grasos poliinsaturados; DT2, diabetes de tipo 2

Gerstein HC, et al. Am Heart J 2008;155:26-32.


Criterios principales de valoración y mortalidad Cuando se usa glargina para conseguir niveles normales de GA durante más de 6 años tiene un efecto neutro en las variables cardiovasculares Nº en riesgo

Primary

A: Covariable principal 1

Proporción con los episodios Proportion with Events

episodios with Proportion Events Proporción con los

Nº en riesgo

B:

Co-Primary

B: Co-primary Outcome 2

A: Co-primary Outcome 1 Year Año

Year Año

La mortalidad es un criterio de valoración secundario del estudio

Proporción con loswith episodios Proportion Events

Nº en riesgo

C: Mortalidad

C: Mortality Año Year

The ORIGIN trial Investigators. Basal insulin and Cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. 10.1056/NEJMoa1203858 en NEJM.org

79


Estudio Origin: Variables adicionales Variable

Insulina glargina (N = 6264) Nº (%) N1/100 años-pac.

Tratamiento de referencia (N = 6273)

HR (IC 95%) (riesgo relativo)

Nº (%) N1/100 años-pac.

Primera covariable principal Segunda covariable principal

Resultados microvasculares Mortalidad total Total de infartos de miocardio Total de ictus Muertes por causas cardiovasculares Hospitaliz. por insuf. cardiaca congest.

Revascularización Angina Instable Nueva Agravada Amputación de extremidad o dedo Hospitaliz. por motivos no cardiovasc. Cualquier cáncer Muerte por cáncer

Insulina glargina mejor

Trat. de referencia mejor

GLB,GLA,12,06,02 The ORIGIN trial Investigators. Basal insulin and Cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. 10.1056/NEJMoa1203858 en NEJM.org

Valor de P


Insulina  El efecto de la ERC a medida que progresa sobre

niveles de glucemia es muy variable y a veces no previsibles. Empeoramiento

de la IR

Disminución de la secreción de insulina por toxinas, HPTP, déficit vitamina D …  Efecto hiperglucemiante del liquido peritoneal  Mejoria IR, secreción insulina de la hemodialisis 

 El efecto mas observado especialmente en estadios

mas avanzados (4,5 y 5D) es el riesgo y la tendencia a las hipoglucemias


Insulina  Administración en monodosis, mezclas o bolo-basal

 Ajuste de dosis en función de glucemias capilares

frecuentes, objetivo de control individual  FG>50 mL/min/1.73 m2: no necesita ajuste específico  FG: 50-10 mL/min/1.73 ms: reducir un 25% la dosis total  FG 10 mL/min/1.73 m2: reducir un 50% de la dosis predialisis.


ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM: A Patient-Centered Approach •

IMpleMentaWon Strategies -‐ IniWal drug therapy -‐ AdvanCing to dual CoMbinaWon therapy -‐ AdvanCing to triple CoMbinaWon therapy -‐ TransiWons to and WtraWons of insulin

4. OTHER CONSIDERATIONS •

• • •

Indivi

Age Weight Sex/raCial/ethniC/geneWC differenCes CoMorbidiWes (Coronary artery disease, Heart failure, Chronic kidney disease, Liver dysfunc8on, Hypoglycem

5. FUTURE DIRECTIONS / RESEARCH NEEDS Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


Estilo de vida saludable, control de peso e incremento de actividad física Tratamiento farmacológico inicial Eficacia (↓ HbA1c)……………………………………………..…..elevada………………………………………........ Hipoglucemia……………………………………………………....bajo riesgo……………………………………..… Peso………………………………………………………………….neutro/pérdida…………………………………… Efectos 2º………………………………………………………..… GI/acidosis láctica………………………………. Coste……………………………………………………………..….bajo…………………………………………………

Si no se ha conseguido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1c en 3 meses, se añadirá un segundo fármaco sin orden de preferencia

Doble terapia

Metformina + Sulfonilureas

Eficacia (↓ HbA1c)……… Elevada…………. Hipoglucemia…………… Moderado………. Peso……………………… Aumento……….. Efectos 2º…………………Hipoglucemia…. Coste………………………Bajo………………

Metformina + Glitazonas

Metformina + I DPP4

Metformina + agonistasGLP1

Metformina +

Elevada…………. Bajo……………… Aumento………... Edema, IC, fx….. Alto………………

Intermedia……… Bajo……………… Neutro…………... Raros……………. Alto………………

Elevada…………. Bajo……………… Pérdida…………. GI………………… Alto………………

Muy elevada alto riesgo aumento hipoglucemia variable

INSULINA basal

Si no se ha conseguido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1c en 3 meses, se añadirá un segundo fármaco sin orden de preferencia

Metformina + Metformina +

Triple terapia

Sulfonilureas + TZD

ó ó ó

IDPP4 aGLP1 insulina

Glitazonas

+ ó Ó Ó

Metformina +

I DPP4 SU

IDPP4 aGLP1 insulina

Metformina +

Metformina +

agonistasGLP1

INSULINA basal

+

+

SU

+

Ó

TZD

Ó

TZD

Ó

insulina

Ó

insulina

SU

Ó Ó

Si la terapia de combinación, incluida insulina basal, no ha conseguido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1c en 3-6 meses, se intensificará la terapia con insulina y generalmente con asociación de 1-2 fármacos

INTENSIFICACION TRATAMIENTO INSULINICO

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

INSULINA Múltiples dosis diarias

SU

TZD aGLP1


ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

4. OTHER CONSIDERATIONS • Age: Older adults -

Reduced life expectancy Higher CVD burden Reduced GFR At risk for adverse events from polypharmacy More likely to be compromised from hypoglycem

 Less aMbiWous targets  HbA1C <7.5–8.0% if Wghter targets not easily aChieved  FoCus on drug safety Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

4. OTHER CONSIDERATIONS • CoMorbidiWes -‐ Coronary Disease -‐ Heart Failure

-‐ Renal disease -‐ Liver dysfunCWon -‐ HypoglyCeMia



Memormin: CVD benefit (UKPDS)  Avoid hypoglycemia  ? SUs & ischemic precondi3oning  ? Pioglitazone &  CVD e  ? Effects of incre3n-‐based therapies

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

4. OTHER CONSIDERATIONS • CoMorbidiWes -‐ Coronary Disease

-‐ Heart Failure -‐ Renal disease -‐ Liver dysfunCWon



Memormin: May use unles condi3on is unstable or se  Avoid TZDs  ? Effects of incre3n-‐based therapies

-‐ HypoglyCeMia

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead o


ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

• CoMorbidiWes -‐ Coronary Disease -‐ Heart Failure -‐ Renal disease

-‐ Liver dysfunCWon -‐ HypoglyCeMia



Increased risk of hypoglyce  Memormin & lac3c acidosi § US: stop @SCr ≥ 1.5 (1 women) § UK:  dose @GFR <45 stop @GFR <30  Cau3on with SUs (esp. gly  DPP-‐4-‐i’s – dose adjust f  Avoid exena3de if GFR <3 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


Finalmente en el paciente con SCR tipo 4  El manejo de las personas con diabetes tiene como objetivo

reducir sus complicaciones mediante un control estricto de la glucemia y de otros factores de riesgo cardiovascular

 Los “gold estándar” de las diferentes GPC y consensos,

pueden cambiar y los objetivos deben individualizarse para cada paciente

 El control glucémico es importante, pero de forma aislada

no es la clave para prevenir la morbimortalidad en los pacientes con DM2, sobre todo en paciente con ECV ya establecida o con ERC


PARA FINALIZAR  Garantía CV solo la tenemos de momento con Metformina

en monoterapia y posiblemente con insulina  No hay garantía absoluta de seguridad CV con algunas SU. Pero claro son baratas y muy utilizadas  Las glitazonas son fármacos hipoglucemiantes orales con una excelente reducción de la hiperglucemia en ciertos pacientes con DM2. Sin embargo las glitazonas no están exentos de ciertos riesgos conocidos, incluso incremento de eventos CV  Los ADO que actúan a nivel de la vía de las incretinas (IDPP-4/GLP-1) han demostrado en todos los metanálisis efectos favorables sobre eventos CV, pero esto debe ser demostrado en ensayos clínicos específicamente diseñados y actualmente en marcha.


Gracias


Tratamiento hipoglucemiante en el diabetico con riesgo cardiovascular