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CANCER DIFERENCIADO DE TIROIDES TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTASICA Elena Navarro González Ignacio Jiménez Varo

Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario Virgen del Rocío


Metástasis a distancia en CDT • Aparecen en 5-23% de pacientes con CDT • En 5% enfermedad metastásica que no capta Radioyodo

Localización Pulmón

Oseas

Ambos

Otras*

Mazzaferri et al 1998 1231 pacientes

49%

25%

15%

10%

Durante et al. 2006 444 pacientes

50%

26%

18,5%

5,5%

Haq et al. 2005 111 pacientes

49%

27%

21%

7%

*Otros: cerebro, piel, coroides, Glándulas submaxilares, hígado


Pronostico seg煤n Edad Haq et al. 2005

Durante et al. 2006

Grupo 1: <40. metas no visibles <1cm Grupo2: >40, metas macronodulares pulm贸n u 贸seas Grupo 3: >40 metas micronodular o <40 macronodular pulm贸n


Pronostico según localización de Metástasis Nixon et al. 2012

Haq et al. 2005


Pronostico seg煤n captaci贸n de I 131 Durante et al. 2006

Sampson et al. 2007


Tratamiento de la Enfermedad Metastásica Como terapia asociada a Radioyodo

En los casos de CDT metastásico refractario a I 131 Existencia de al menos una metástasis que no capta I 131 Existencia de metástasis que captan I 131, pero que no responden al tratamiento

Existencia de metástasis que persisten tras la administración de una actividad acumulada de I 131 superior de 600 mCi


Posibilidades Terapéuticas INDICACIONES

VENTAJAS

INCONVENIENTES

Todos

Mejora supervivencia global

Osteoporosis Arritmias

Cirugía

Recidivas locales Metastasectomias

Curación potencial

Morbilidad No curativa

Radioterapia

Terapéutica y paliativa en algunas localizaciones

Disminuye progresión Dificulta posterior cirugía Control del dolor Disfagia, xerostomia

Tumor refractario progresivo no resecable

Puede enlentecer progresión

Efectos adversos significativos Se desconoce efecto en supervivencia

Metástasis Oseas

Reduce complicaciones óseas Mejora el dolor

Poca evidencia en CDT Osteonecrosis I Renal

Supresión TSH

Externa Nuevas Terapias

Bifosfonatos


Supresi贸n TSH Cooper et al NTCTCR 1998

Jonklaas et al. NTCTCR 2006

Pacientes estadio III y IV, con menor grado de supresi贸n, mas tasa de progresi贸n (p=0.03)

OS seg煤n TSH en estadios III y IV En alto riesgo (III y IV) cada descenso en TSH se asocia con mejor OS. Mejor supervivencia con niveles de TSH indetectables


Tratamiento supresor de TSH RECOMENDACIÓN 49 Guía ATA

• En pacientes con enfermedad persistente los niveles de TSH han de mantenerse inferiores a 0.1 mU/ml de forma indefinida, en ausencia de contraindicaciones específicas • RECOMENDACIÓN NIVEL B


Caso 1: Metástasis Pulmonares ₋ Mujer 60 años ₋ TT y VG en el año 1994.CPT T2N1M0 ₋ Dosis ablativa I 131 en 1994 ₋ ABTG ↑ desde el inicio y en progresión hasta >6000. Rastreos negativos ₋ Recidiva local en 2000 intervenida ₋ PET en 2001: masa cervical y nódulo pulmonar único. TAC nódulo pulmonar único

- Se decide extirpación de nódulo pulmonar y RT local en cuello - PET año 2003 captación en cuello menor. No captación pulmonar - Año 2010 Metástasis pulmonares múltiples


Caso 1: Metรกstasis Pulmonares

Enero 2011

Octubre 2011


Tratamiento de Metástasis Pulmonares QUIMIOTERAPIA Doxurobucina sola o en asociación con cisplatino 0-22% de PR, sin CR y con toxicidad significativa

Pequeño estudio con carboplatinum y epirubicina con TSH estimulada PR 37%

Nuevos fármacos: taxoles, gemcitabina, irinotecam, datos en escaso nº de pacientes y no muy prometedores

La mayoría de estudios que evalúan las terapias sistémicas se han focalizado en pacientes con metástasis pulmonares


Nuevas terapias (Terapias Diana)


Inhibidores de Tirosin Quinasa ITK FรRMACO

DIANA

Sorafenib

VEGFR,PDGFR,cKIT, RET, BRAF

Motesanib

VEGFR,PDGFR,cKIT, RET VEGFR,PDGFR, cKIT VEGFR,PDGFR,cKIT VEGFR,PDGFR,RET

Axitinib Pazopanib Sunitinib

Lenvatinib

VEGFR, RET

Vandetamib

VEGFR,PDGFR,cKIT Via EGFR

Gefitinib

Nยบ PACIENTES

PR (%)

SD (%) >6 M

PFS

Gupta 2008 (30) Kloss 2009 (56) Hoftijzer 2009 (32) Barbachano 2011 (18) Fase III en curso Sherman 2008 (93)

23 15 25 18

53 56 34 82

20 meses 15 meses 13,5 meses >24

14

33

9,3 meses

Cohen (45)

31

46

18 meses

Bible 2010 (32)

19

NR

11,7 meses

Cohen 2008 (31) Ravaud 2008 (12) Carr 2010 (29)

13 8 28

68 17 46

NR NR NR

Sherman 2011 (58) Fase III en curso Leboulleux 2010 (145)

45

46

13,3 meses

<5

NR

11 meses

0

24

16 semanas

Pennell (18)


Resultados Off-Label Cabanillas et al 2010 • 15 pacientes: 22 Sorafenib, 2 Sunitinib • PR 20%, SD 60% y PD 20%, PFS 19 m. Similar respuesta en CF y CP • Mejor respuesta en Pulmon (-22%), en ganglios 0%, óseas no RT PD

Chen et al 2010 • Dosis Sorafenib 200 mgrs 2 veces dia • Solo metastasis pulmonares • PR 33%, SD 44%, PFS 42 semanas


Efectos adversos ITK EFECTO ADVERSO

SORAFENIB (%)

Todos Grados >Grado 3

SUNITINIB (%)

Todos grados

>Grado 3

Hipertensi贸n

17

4

30

12

Mano-Pie

30

6

29

6

Estomatitis

NR

NR

30

1

Anorexia Si efectos

16 <1 34 2 adversos: Perdida <1 12 3 <1 - peso Reducci贸n de10dosis en grado 2 o en Diarrea - Interrumpir tratamiento si Grado 43 2 1-2 semanas 61 9 3-4 Fatiga

37

5

54

11

ICC

1.7

NR

13

3

Hemorragia

15

3

30

3

Rash o descamacion

40

NR

NR

NR


Resultados globales Ensayos Clínicos ⁻ No hay ninguna respuesta completa

⁻ Se han observado beneficios clínicos: – Respuestas parciales de hasta el 31% – Estabilización de la enfermedad en 30-68% – Supervivencia libre de progresión de 9-24 meses

⁻ Los beneficios clínicos son fundamentalmente en M Pulmonares, en CPT y en este cuando hay mutación Braf ⁻ No se han demostrado beneficios en la supervivencia global (Corto tiempo seguimiento) ⁻ No se ha demostrado efecto sobre captación de I 131 ⁻ La toxicidad obliga a disminución de la dosis en 11-73% de casos y a parar el tratamiento en 7-25%


Consideraciones tratamiento con ITK • Cronicidad de uso. Efectos secundarios con serios impactos en la calidad de vida • Costes: 4000 €/mes • No hay aun datos que permitan identificar a aquellas subpoblaciones de pacientes que serian mas beneficiados (Braf V600?, resultados PET?;..)

La decisión de inicio de tratamiento no debe tomarse a la ligera


Tratamiento Metástasis Pulmonares refractarias a I 131 Enfermedad progresiva según criterios RECIST Incluir en Ensayos Clínicos Tratamiento con ITK -Sorafenib (Nexavar) - Sunitinib (Sutent)

ATA 2009: RECOMENDACIÓN 59 NIVEL B


Caso 1: Metástasis Pulmonares • Tras 5 meses con Sorafenib, enfermedad estable • Disminución de la dosis x 1 mes a 200/12 horas y abandono voluntario durante 15 dias


Caso 2: Metástasis Pulmonares     

 

Mujer 46 años Año 1999 Tiroidectomía Total. CPT T3NxM0 Dosis ablativa 1999 Restos Tg 24 Al año Tg 98 rastreo negativo. PET captación región cervical izquierda Vaciamiento ganglionar bilateral 5/30 izquierdos, 0/24 derechos Persiste Tg elevada. Dosis I 131 no captación. PET lesión paratraqueal izquierda. Nueva cirugía: CP que infiltra musculo esquelético y tejido adiposo y RT cervical Tg en ascenso PET negativo


Caso 2: Metástasis Pulmonares Año 2010: Tg 17 (TSH 0,09)

Año 2012: Tg 16 (TSH 0,1)

Estabilización de la enfermedad


Metástasis Pulmonares: Enfermedad estable • Es una enfermedad que puede estar estable durante largos periodos de tiempo y estar asintomática • Los EC se han realizado en grupos de pacientes en los que se ha demostrado progresión de la enfermedad • Los beneficios del tratamiento pueden ser perfectamente contrarrestados por la toxicidad • No hay evidencia actual de que el tratamiento con ITK sea mas eficaz en estadios precoces que en estadios mas tardíos • Puede establecerse la progresión por la evolución de Tg, pero antes de iniciar el tratamiento confirmarse por estudios de imagen • La imagen se repite cada 6 meses y se establece la progresión según criterios RECIST


Criterios evaluaci贸n de respuesta: RECIST


En Enfermedad estable según criterios RECIST

En enfermedad metastásica lentamente progresiva, con mínima evidencia de crecimiento radiológico mantener Tratamiento conservador con terapia supresora de TSH RECOMENDACIÓN C (ATA 2009) Control morfológico cada 6-12 meses Solo si progresión según RECIST (6-14 meses)Tratamiento ITK


Caso 3: Metástasis Óseas • Mujer 77 años • Carcinoma Oncocítico 8,5 cm que infiltra márgenes • Inmediato tras TT dolor cervical y perdida de fuerza en ES y EI • Tg 1590 ng/ml (TSH <0.1)

Lesión ocupante de espacio en C5, que afecta desde C4 a C6, de 3,5 cm longitudinal, con invasión del canal, condicionando estenosis critica


METASTASIS ÓSEAS

• Aparecen en 2-13% • Mas frecuentemente en CFT (7-28%) que en CPT (1-7%) • Síntomas: Dolor, fracturas y compresión medular • Supervivencia de 13-21% a los 10 años, dependiendo de si afectación única o múltiple y de la respuesta a I 131


Metástasis óseas Única vs Múltiples

Cirugía antes de I 131 vs no cirugía

Oseas solo vs otras a distancia

Metástasis única, solo M óseas y cirugía variables independientes asociadas a mejor pronostico. Qiu et al 2011


Tratamiento Metástasis óseas CIRUGÍA • Varios estudios demuestran que mejora la supervivencia y la calidad de vida • Indicada en casos de lesiones accesibles y únicas, en los casos de inestabilidad vertebral, con o sin compresión medular, en las lesiones en estructuras óseas de soporte (fémur, tibia, húmero y vertebras) • Indicada en dolor refractario a otras terapias • Cirugía ortopédica: placas, clavos, remplazo de articulaciones • Recomendación B (ATA 2009)

EMBOLIZACIÓN • Como tratamiento preoperatorio para reducir sangrado quirúrgico • Como tratamiento paliativo: reduce de forma inmediata el dolor y los síntomas neurológicos en 60% de casos • El efecto paliativo es transitorio, durante 6 meses • Puede repetirse varias veces • Potencia el efecto de la Radioterapia • En lesiones irresecables junto con I 131 ha demostrado ↓ Tg y ↓ volumen • Escasas complicaciones. Experiencia


Tratamiento Metástasis óseas RADIOTERAPIA • Indicada si dolor, riesgo de fractura y compresión medular • Mejoría completa o parcial del dolor en 80% de pacientes durante al menos 6 meses • Parece que régimen de 1 sola fracción es tan efectivo como regímenes fraccionados • Tras la cirugía reduce el riesgo de posterior destrucción ósea

BIFOSFONATOS • Opción terapéutica para la prevención de complicaciones en metástasis óseas de diferentes orígenes • Escasa evidencia en CDT • Pequeño estudio con pamidronato: descenso significativo de dolor, y mejoría de calidad de vida. PR radiológica en 2/10 (Vitale et al. 2001) • Estudio con alendronato (grupo A no tratados, grupo B tratados): menor porcentaje de fracturas, compresión medular e hipercalcemia en grupo B (14 vs 50%) (Orita et al. 2011)


Tratamiento Metástasis óseas NUEVAS TERAPIAS (ITK) • Escasa experiencia e información • EC Sorafenib diseñado para evaluar modificaciones en captación de I 131 la respuesta fue significativamente peor en los casos de metastasis óseas tanto en PR como en SD, como en PFS (69 meses frente a 47 meses). En los casos de metástasis multiples regresan M pulmonares y óseas estables o progresan (Hoftijzer et al 2009) • En Estudio off-label (Cabanillas et al. 2010) los pacientes con M. óseas tratadas con RT previa si tienen respuesta en términos de SD, pero los no tratados con RT tienen mas rápida progresión ósea, a pesar de buena respuesta de M pulmonares concomitantes


Caso 3: Metástasis Óseas ⁻ Cirugía: extirpación de masa tumoral, corporectomia C5, descompresión medular y artrodesis C4-C5-C6 ⁻ RT externa ⁻ Recuperación de fuerza: ES 3/3, EI 3/3 ⁻ Desaparición del dolor ⁻ A los 3 meses claro empeoramiento clínico y morfológico y esta en tratamiento paliativo del dolor con bifosfonatos y analgesia


Caso 4: Metástasis Cerebral • Diagnostico de Ca. Papilar a los 11 años • Metástasis ganglionares y pulmonares micronodulares múltiples • Tras 3 dosis de I 131 abandono del seguimiento. • A los 10 años de evolución rastreo muestra metástasis cerebral • TAC: metástasis cerebral única temporo-occipital derecha


Metástasis SNC

• Aparecen en 1-2% de casos • Ca. agresivo histológicamente, en mayores, metástasis a distancia (15%) • Disminuye claramente supervivencia (media 4-18 meses desde diagnostico) • Asociación entre resección tumoral y supervivencia

Chiu et al. 1997


Tratamiento Metástasis cerebrales CIRUGÍA • Terapia de elección en lesiones accesibles, preferiblemente únicas y en pacientes con enfermedad metastásica controlada

RADIOCIRUGIA • GammaKnife, cuando la cirugía no es posible o hay alto riesgo quirúrgico (menor exposición de radiación al tejido cerebral circundante).

RADIOTERAPIA • Indicada en lesiones múltiples o muy extensas • Se desconoce efecto en la supervivencia, pero si hay experiencia de mejoría de la sintomatología • No hay evidencia de cual es su papel como coadyuvante tras cirugía • Conjuntamente con esteroides


Caso 4: Metástasis Cerebral    

Cirugía y resección completa No RT posterior Rastreo negativo tras cirugía Tg descendió de 430 a 50 tras cirugía  Situación actual: tras 29 años de seguimiento y dosis acumulada de I 131 de 671 mCi, persistencia de enfermedad no localizada (Tg detectable 1-2 ng/ml, TSH <0,1)


Caso 4: Metástasis Cerebral • Mujer 68 años • En 1996 Ca Oncocitico 9cm, infiltrante. Metástasis ganglionares cervicales • Dosis I 131 acumulada 997 mCi • Persiste captación cervical, masa palpable en región supraclavicular. Se niega a cirugía. Abandona seguimiento en 2004 • Ingresa en 2011 con clínica neurológica. Se comprueban gran metástasis cerebral, metástasis pulmonares múltiples, adenopatías cervicales, metástasis en C5 y C6, Masa solida extensisima, que destruye peñasco del temporal, invade nódulo subdermico seno cavernoso izquierdo, destruye seno esfenoidal, llega a espacio retrofaringeo, destruccion completa de clivus, ocupa cisternas de base, y destruye orificios de base de craneo,


Tratamiento Metástasis cerebral Radioterapia externa paliativa

Tratamiento con ITK??? • Se ha publicado un caso tratado con Sorafenib a dosis inferiores a las usadas en EC (200 mgrs/12 horas). Se comprobó PR en cerebro y desaparición de la sintomatología neurológica (Shen et al. Thyroid 2012 Jul 13)


Enfermedad metastásica LocoRegional Cirugía Radioterapia Externa • Estudios retrospectivos, sin grupo control • No evalúan otras variables: edad, extensión, tipo histológico, • Mala definición de los casos: ETE • Omisiones y ambigüedades sobre dosis y fraccionamiento • No datos de supervivencia • Escasos datos de morbilidad


Tratamiento Adyuvante • Tras Cirugía en los casos de ETE • Mejora las recidivas en CPT y: • ETE • Edad avanzada • Adenopatias >2 cm o con extensión extranodal

Seguimiento No Recurrencias Terezakis 2009 (76)

4 años

72%

Schwartz 2009 (131)

4 años

79%

Azrif 2008 (43)

5 años

69%

Sia 2010 *

10 años

90%


Guía ATA

• Considerarla en pacientes >45 años, con gran extensión extratiroidea visualizada en la cirugía y en pacientes con grandes tumores en los que I 131 y posterior cirugía sean ineficaces RECOMENDACIÓN B

Guía BTA

• La evidencia macroscopica de invasión tumoral en la cirugía predice que persiste enfermedad micro o macroscopica residual. En >60 años, con pT4, con extensión extranodal y sin captación de I 131, se recomienda RT


Recomendaciones generales del tratamiento (ATA 2009) • En ausencia de beneficio demostrado en la supervivencia, algunas intervenciones pueden ser paliativas y reducir morbilidad • En ausencia de mejoría en la supervivencia, beneficio paliativo o reducción de morbilidad, el valor de una intervención ha de estar limitado por su potencial toxicidad • El tratamiento de un área especifica ha de considerarse en relación al estado general y a los otros lugares de la misma • Se precisa reevaluación continua del paciente y de los riesgos y beneficios de cada intervención • El tratamiento es complejo y multidisciplinar. Se recomienda que se realice en centros de referencia


Gracias

ŠFran Viciana 2009


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Sesión Clínica sobre el tratamiento de la enf. metastásica en el cáncer de tiroides

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