Page 1

Monoclonal antibodies to PCSK9, the new class of injectable cholesterol-lowering drugs, from bench to bedside ภญ.อ.ฐิยาภา วีรยาชาญกุล (B.Pharm Clinical Pharmacy, MSc. Clinical Pharmacology) สาขาวิชาเภสัชกรรมปฏิบัติและการบริบาล มหาวิทยาลัยบูรพา วัตถุประสงค หลังจากที่อานบทความแลว ผูอานจะตองมีความรูเกี่ยวกับ Proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) ดังนี้ 1. ทราบบทบาท หนาที่ ทํางานของ PCSK9 รวมไปถึงแนวคิดในการพัฒนายา PCSK9 inhibitors 2. ทราบประสิทธิผล ขอบงใชทางคลินิก วิธีการใชยา และผลขางเคียง ที่อาจจะเกิดขึ้น จากยากลุม PCSK9 inhibitors บทนํา

ไขมันตัวราย หรือ LDL-C (Low-density lipoprotein cholesterol) เปนปจจัยเสี่ยงที่สําคัญที่ทําใหเกิดโรคหลอดเลือดและ หัวใจ ดังนั้นการลดไขมัน LDL จะชวยลดความเสี่ยงในการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจได1 ยาลดไขมันที่มีประสิทธิภาพดีที่สุดในการลด LDL-C คือ ยากลุมสตาติน ( statins) หรือ HMG-CoA (Hydroxy-methyl-glutaryl-Coenzyme A) reductase inhibitors ที่ออกฤทธิ์ ยับยั้งเอนไซม HMG-CoA reductase ซึ่งเปน rate limiting step ในการกระบวนการสังเคราะหคอเลสเตอรอล โดยมีขอมูลงานวิจัย สนับสนุนวา statins สามารถลดความเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดได ( Atherosclerotic cardiovascular disease; ASCVD)1 และผลขางเคียงที่สําคัญของยากลุมนี้ คือ การเกิดพิษตอกลามเนื้อ (muscle toxicity) และตับอักเสบ (hepatitis) เชน การอักเสบของกลามเนื้อ (myositis) โดยมีเอนไซม creatinine phosphokinase (CPK) เพิ่มสูงขึ้นซึ่งสามารถพบไดมากถึง 1-20% ของผูปวยที่ใช statins2, 3 และบางรายอาจรุนแรงถึงขั้น rhabdomyolysis ซึ่งเปนภาวะที่มีการอักเสบของกลามเนื้ออยางรุนแรงจน กลามเนื้อเกิดการสลายและปลดปลอย myoglobulin ออกมาทางปสสาวะ และเกิดภาวะไตวายเฉียบพลัน ( acute renal failure)4 นอกจากนี้ยังมีผูปวยอีกกลุมหนึ่งที่ใชยา statins แลวไมเกิดการตอบสนองในการลดระดับ LDL-C หรือไมสามารถทนตอผลขางเคียง ของยากลุม statins ได (statins intolerance)5, 6 การค้นพบเอนไซม์ PCSK9 (from bench) ในป 2003 (พ.ศ.2546) ไดมีการคนพบเอนไซม proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) โดยกอนหนา PCSK9 เปนที่รูจักในนาม neural apoptosis-regulated convertase 1 เนื่องจากพบวาระดับ PCSK9 จะสูงขึ้นใน cerebellar neurons ระหวางที่มีการเกิด apoptosis ของเซลล ตอมาไดมีศึกษาหนาที่การทํางานของ PCSK9 มากขึ้นหลังพบการเกิด mutation ของ PCSK9 gene ที่ใช encoded PCSK9 enzyme (gain-of-function mutation in PCSK9) ซึ่งสงผลใหระดับคลอ เลสเตอรอลสูงขึ้น (hypercholesterolemia) และมีความเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดมากขึ้น 7 ซึ่งกอนหนานี้มีขอมูล พบวาการ mutation ของ Low-density lipoprotein cholesterol receptor (LDLR) และ apolipoprotein (ApoB) จะสงใหระดับ ไขมันในเลือดสูงขึ้นได8 และมีขอมูลพบวาคนที่มี loss-of-function mutation ของ PCSK9 gene มีผลทําให LDL-C ลดลง และ ความเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดลดลงเชนเดียวกัน9 อาจกลาวไดวาการคนพบนี้เปนจุดเริ่มตนเริ่มที่นักวิทยาศาสตร สนใจศึกษา PCSK9 มากขึ้น โดยมุงหวังวา PCSK9 จะเปนเปาหมายใหมในการลดระดับไขมัน LDL และ Atherosclerotic cardiovascular disease ในอนาคต

Monoclonal antibodies to pcsk9, the new class of injectable cholesterol lowering drugs,