Investigação translacional em doenças reumáticas

INVESTIGAÇÃO TRANSLACIONAL EM DOENÇAS REUMÁTICAS Helena Canhão, João Eurico Fonseca Unidade de Investigação em Reumatologia, Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Serviço de Reumatologia e Doenças Ósseas Metabólicas, CHLN-Hospital de Santa Maria, Lisboa Centro Académico de Medicina de Lisboa

INVESTIGAÇÃO TRANSLACIONAL EM DOENÇAS REUMÁTICAS Helena Canhão, João Eurico Fonseca Unidade de Investigação em Reumatologia, Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Serviço de Reumatologia e Doenças Ósseas Metabólicas, CHLN-Hospital de Santa Maria, Lisboa Centro Académico de Medicina de Lisboa

A evolução do conhecimento em Medicina pressupõe uma correta integração dos componentes clínico, académico e de investigação. Esta junção não acontece por acaso. De facto, é do equilíbrio entre os novos conhecimentos obtidos através da investigação, da sua transmissão às gerações mais jovens e da sua aplicação na prática clínica que resultam novas questões e se progride com mais consistência. O resultado final é uma melhoria dos cuidados de saúde prestados.

Com esta breve revisão sobre a investigação translacional em Reumatologia pretendemos mostrar a vitalidade e a importância de complementar atividades assistenciais com a investigação, para o desenvolvimento do reumatologista como indivíduo e para o progresso global da especialidade. A revisão não pretende, nem pode, discriminar de forma individual e detalhada, todo o trabalho efetuado ao longo de décadas pela mais de uma centena de reumatologistas portugueses. Deixamos 93

apenas uma visão pessoal dos autores do que tem sido e para onde ainda nos poderá levar a investigação translacional em Reumatologia em Portugal.

A especialidade de Reumatologia no nosso país esteve confinada durante alguns anos a três centros — Instituto Português de Reumatologia e Hospital de Santa Maria, em Lisboa, e Hospital de São João no Porto.

Apesar de serem apenas três centros, o facto de dois deles estarem localizados em centros universitários, de em 1981 terem sido abertas mais de uma dezena de vagas para Internato da Especialidade e de os reumatologistas terem interesses académicos, relações com centros internacionais e uma dinâmica de trabalho que ultrapassava a atividade assistencial, criaram-se condições para o desenvolvimento da investigação nesta área.

A maioria dos trabalhos efetuados nos anos 80 e primeira metade dos anos 90 dedicavam-se a explorar aspetos clínicos com interesse científico. Dessa altura destaca-se a publicação em revistas nacionais e internacionais de casos clínicos (1, 2), séries de casos (3), estudos retrospetivos apoiados em revisão de processos (4) e estudos transversais explorando características clínicas de doentes reumáticos (5, 6).

Nessa altura não havia tradição na Reumatologia de constituição de coortes de doentes para seguimento prospetivo ou da realização de estudos multicêntricos. Registavam-se pontualmente colaborações entre grupos nacionais e internacionais que permitiram a obtenção de dados epidemiológicos importantes como foram o projeto CINDI (Countrywide Noncommunicable Disease Intervention) no Sul do país e a colaboração com estudos europeus de osteoporose, do grupo do Hospital de São João. Assim, e ainda nos anos 80, o grupo de Reumatologia do Hospital de Santa Maria teve a oportunidade de participar no Programa CINDI, na zona de Setúbal, que tinha como objetivo principal a colheita de dados sobre fatores de risco de doenças cardiovasculares e a sua prevalência. No contexto desse Programa, foram recolhidos alguns dados epidemiológicos relevantes sobre as doenças reumáticas. Ainda que 94

efetuados numa região limitada do país, estes dados foram durante anos os mais informativos sobre a prevalência de algumas doenças reumáticas (7). Também na área da epidemiologia, os contactos do grupo do Hospital de S. João com centros internacionais permitiram o desenvolvimento de trabalhos cooperativos internacionais multicêntricos, dos quais resultaram os estudos epidemiológicos EPOS e MEDOS na área de osteoporose (8, 9). A osteoporose foi sempre uma área de interesse da Reumatologia e mais tarde, outros autores, desenvolveram trabalhos para melhor caracterização de dados portugueses nesta área (10-15).

Mais raramente, a investigação apoiava-se em trabalho experimental, que era sobretudo efetuada no contexto de interesses académicos dos autores (16, 17).

A partir dos anos 90, ocorreram várias alterações estruturais que modificaram de forma irreversível a Reumatologia portuguesa e a investigação relacionada com as doenças reumáticas em Portugal.

A criação de múltiplos novos centros mudou a distribuição geográfica da Reumatologia nos serviços públicos e a inter-relação entre serviços e reumatologistas. A acrescer a esta alteração da rede de Centros de Reumatologia, foi criado o Programa Nacional Contra as Doenças Reumáticas (PNCDR) no seio do Plano Nacional de Saúde da Direção Geral da Saúde (DGS) (18). Este Programa permitiu criar maior alerta das Entidades Nacionais da Saúde para as doenças reumáticas e ao mesmo tempo demonstrar a parca disponibilidade de dados nacionais sobre estas patologias.

No final dos anos 90 e principio da década de 2000, a introdução no mercado de novas terapêuticas biotecnológicas para o tratamento da artrite reumatoide, e progressivamente também para outras doenças reumáticas inflamatórias, produziu alterações na avaliação clínica, introduzindo instrumentos para objetivar a atividade das doenças que implicaram uma estandardização na avaliação destes doentes e o desenvolvimento de protocolos de monitorização dos doentes, que a partir de 2003, com a criação do Grupo de Estudos de Artrite Reumatoide 95

(GEAR) da Sociedade Portuguesa de Reumatologia (SPR), tenderam a conter a mesma informação nuclear para avaliação da atividade da doença e da capacidade funcional, nos diversos centros de reumatologia portugueses (19-21). Este aspeto foi fundamental para promover avaliações multicêntricas nacionais, tais como a avaliação de doentes com AR sob terapêutica biológica efetuada em 2004 e publicada em 2005 (22), avaliação de doentes com espondilite anquilosante sob terapêutica biológica em 2005 (23) e a avaliação dos casos de tuberculose em doentes sob terapêutica biológica em 2006 (24). O GEAR promoveu também o desenvolvimento de recomendações para a avaliação e tratamento de doentes sob terapêutica biológica que se estenderam a todas as patologias inflamatórias reumáticas em que o uso dos fármacos estava aprovado (25-27), bem como uma colaboração com a Sociedade Portuguesa de Pneumologia para a publicação de normas para o diagnóstico e terapêutica da tuberculose, também no contexto do tratamento com estes fármacos (28). O lançamento de vários fármacos biotecnológicos impulsionou o envolvimento de quase todos os Centros de Reumatologia portugueses em ensaios clínicos multinacionais (29-31). Este processo foi acompanhado de ações de formação sobre “Boas práticas clinicas”, novas metodologias de investigação e contacto direto com instrumentos de avaliação das doenças reumáticas, que se revelaram uteis na promoção da investigação em doenças reumáticas.

Outro aspeto decisivo para a estimulação da investigação não só clínica, mas também básica e translacional foi a abertura do Instituto de Medicina Molecular (IMM) na Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, onde foi criada em 2004, a Unidade de Investigação em Reumatologia (UIR) em colaboração estreita com o Serviço de Reumatologia do Hospital de Santa Maria (CHLN-HSM) e posteriormente com outros Serviços de Reumatologia do país. A UIR/IMM permitiu o acesso a meios para realizar investigação laboratorial de uma forma mais organizada e sistemática, o que até aí era inédito em Portugal. De igual forma, a constituição heterogénea da equipa com clínicos, biólogos, engenheiros biomédicos e investigadores de diversas áreas biomédicas, e a ligação estreita a vários Centros de Reumatologia, permitiu desenvolver 96

uma dinâmica de investigação translacional, com produção científica relevante (32-35).

Nos últimos anos tem-se registado uma aproximação cada vez maior da Reumatologia portuguesa a grupos internacionais, através da colaboração em projetos de investigação e publicações (36-39). O desenvolvimento de parcerias institucionais com serviços de epidemiologia e de estatística, nomeadamente o protocolo Observatório Nacional das Doenças Reumáticas (ONDOR) estabelecido entre a SPR e o Serviço de Higiene e Epidemiologia da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (SHE-FMUP), a colaboração da UIR/IMM com o Serviço de Ortopedia do CHLN-HSM, o Instituto Superior Técnico e o Departamento de Matemática da Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa, só para dar alguns exemplos, permitiram o acesso a ferramentas, expertise e metodologias de investigação que a Reumatologia só por si não dispunha, e que permitiram obter amostras, avaliações, análise de grande volume de dados complexos, que resultaram em publicações colaborativas relevantes (40-43).

Outra forma de estimular a investigação e promover a Reumatologia nacional foi com a organização de eventos científicos internacionais como foram o Congresso da EULAR em 1967 e em 2003, IOF em 2002, EWIMID em 2009, ECTS em 2013 e o EWRR a realizar em 2014. O Congresso Português de Reumatologia que ocorre a cada dois anos, é o evento científico major da Reumatologia Portuguesa e aposta no alto nível científico do programa, com uma criteriosa seleção de temas e palestrantes a par da promoção de sessões de comunicações livres e posters, com participação maciça de todos os Centros e Reumatologistas (44). Nos últimos anos realizou-se também o simpósio monotemático da SPR que ocorre no ano em que não há Congresso Português de Reumatologia e que tem atingido igualmente um nível científico muito elevado.

A indexação da Acta Reumatológica Portuguesa (ARP) no PubMedline em 2006 e a sua indexação na ISI Thomson em 2007, com atribuição 97

de fator de impacto em 2009, foram também marcos fundamentais, que permitiram colocar a revista científica oficial da SPR a par das suas congéneres estrangeiras e capaz de atrair publicações de qualidade (45). À data da indexação da ARP, não havia nenhuma outra revista de Reumatologia de língua portuguesa ou espanhola indexada, o que demonstra a qualidade científica que a ARP teve de atingir para que este objetivo fosse concretizado. Destaca-se ainda que foi a quarta revista médica portuguesa a conseguir a indexação e a primeira revista médica portuguesa a obter fator de impacto.

A Sociedade Portuguesa de Reumatologia como sociedade científica nacional representante dos reumatologistas tem sido um garante da promoção da investigação com o estímulo para a criação de grupos de trabalho (artrite reumatoide, doenças reumáticas sistémicas, reumatologia pediátrica, dor, metrologia, epidemiologia, espondilartrites), realização de ações de formação, escola de ecografia e a instituição de prémios e bolsas de investigação.

No final de 2006, a SPR promoveu o início do desenvolvimento e implementação do Registo Nacional de Doentes Reumáticos, Reuma.pt, sem dúvida um instrumento fundamental para o desenvolvimento da investigação em Portugal (46). O Reuma.pt foi desenvolvido ao longo de 2007, oficialmente apresentado em Fevereiro de 2008 e os primeiros doentes começaram a ser introduzidos em Junho de 2008. Os protocolos de avaliação que constituem a base do Reuma.pt, resultaram do consenso obtido em reuniões nacionais do GEAR entre os reumatologistas dos diversos Centros. Trata-se de uma plataforma informática totalmente desenvolvida para este efeito pela SPR, com introdução estruturada dos dados através de écrans semelhantes a um processo clínico eletrónico, que ficam arquivados numa base de dados SQL server database. Desde Abril de 2012 que o acesso à Reuma.pt é feito online numa versão web. É recolhida informação de forma sistemática de doentes com o diagnóstico de artrite reumatoide, espondilite anquilosante, artrite psoriática e artrite idiopática juvenil, tratados ou não com terapêuticas biotecnológicas. O Reuma.pt dispõe também de instrumentos para a inserção 98

específica de doentes com artrites precoces, lúpus eritematoso sistémico, há um protocolo genérico para doenças reumáticas do adulto e outro para doenças reumáticas da infância que permitem a introdução de doentes com todas as outras patologias reumáticas, como por exemplo osteoporose, doença óssea de Paget e uveítes. A SPR dispõe de serviços de apoio para a introdução e exportação dos dados. Consideramos que este registo é e será fundamental para o desenvolvimento da investigação reumatológica em Portugal.

Em 2009, a Sociedade Portuguesa de Reumatologia (SPR) e o IMM estabeleceram um acordo para a constituição de um repositório de amostras biológicas no IMM, promovido através da UIR e permitindo o armazenamento de amostras biológicas a -80ºC. Com a criação do Biobanco do IMM (47) em 2010, estão criadas as condições para uma simplificação ainda maior deste processo, passando os reumatologistas portugueses a dispor de um serviço personalizado de qualidade para o tratamento e armazenamento de amostras biológicas, essencial no suporte da investigação translacional.

Outro projeto fundamental da SPR promovido em colaboração com a DGS, Centro de Estudos de Sondagens e Opinião da Universidade Católica Portuguesa e Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa é o estudo EpiReumaPt (48). Este projeto tem a duração total de quatro anos, cerca de metade a ser efetuada no terreno, entrevistando dez mil portugueses e avaliando em consulta por reumatologista cerca de 4400.

O objetivo principal deste estudo é calcular a prevalência das dez patologias reumáticas mais relevantes e que constam no PNCDR. Outros objetivos específicos, como estudar o impacto destas patologias na capacidade funcional dos indivíduos, avaliar a qualidade de vida, fatores relacionados com o trabalho e custos, serão também objeto deste estudo que será efetuado em todo o Continente e Ilhas. A partir deste estudo, será promovida a avaliação prospetiva destes indivíduos com o desenvolvimento de coortes, estudo CoReumaPt (49), algumas das quais se fundirão com as coortes já iniciadas pelo Reuma.pt e outras que serão agora desenvolvidas como sejam a coorte de doentes com osteoporose e osteoartrose.

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Outro projeto efetuado em parceria com a DGS e a Associação Nacional contra a Osteoporose (APOROS) e que envolve reumatologistas de vários centros nacionais, bem como Sociedades Científicas (Reumatologia, Ortopedia, Ginecologia, Endocrinologia, Doenças Ósseas Metabólicas, Medicina Interna, Medicina Física e Reabilitação, Médicos de Clinica Geral e Medicina Familiar), o Serviço de Epidemiologia da FMUP, ONDOR, a Faculdade de Economia da Universidade de Coimbra e a Associação Portuguesa de Osteoporose, é a validação do instrumento FRAX para o cálculo de risco de fratura osteoporótica (50). Este cálculo deve ser ajustado a características populacionais, e a sua validação para a população portuguesa será um contributo para a melhoria na avaliação dos doentes e para a investigação nesta área.

O esforço e melhoria da qualidade da investigação da Reumatologia portuguesa foram reconhecidos com prémios relevantes como sejam o Prémio Pfizer (Extraordinário) (1982) e o 2º Prémio Pfizer da Sociedade de Ciências Médicas de Lisboa (1995), dois Prémios Bial de Medicina Clínica (1986 e 2008), o EULAR European Young Investigator Award (2005) e o Harvard Medical School-Portugal Program Senior Award (2009). E também por cargos internacionais como sejam a Presidência da UEMS, European Board of Rheumatology, Board da IOF, Presidência do Colégio Ibero-Americano de Reumatologia, Coordenação do PNCDR, além das representações portuguesas nos Standard Committees da EULAR. Espera-se também que o recente acesso a Programas Doutorais facilite a realização de Doutoramentos em Reumatologia. Recentemente observou-se um importante aumento do número de estudantes de doutoramento, os quais têm produzido trabalhos científicos relevantes (51-55).

O baixo reconhecimento que as atividades de investigação detêm nos currículos médicos e a dificuldade de financiamento de projetos de cariz mais clínico pela agência governamental Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT), dificulta a maior promoção da investigação médica.

No entanto, a SPR, companhias farmacêuticas internacionais, algumas 100

Fundações e outras entidades privadas instituem de forma regular bolsas e prémios que têm estimulado a realização de projetos de investigação clínicos e translacionais em Reumatologia, contribuindo para se manter a aposta em investigação, apesar das adversidades existentes.

Num documento prévio (56), foram identificadas três áreas de atuação fundamentais para o sucesso da Reumatologia: 1) Documentar com precisão o impacto médico e social das doenças reumáticas em Portugal e identificar as carências nos cuidados médicos; 2) Assegurar a excelência de todas as iniciativas com origem na Reumatologia; 3) Garantir a expansão e aumento da qualidade dos recursos humanos.

Para cumprir o primeiro objetivo será necessário garantir a exatidão dos números através de estudos epidemiológicos metodologicamente irrepreensíveis e publicados em revistas indexadas ao PubMed. Para assegurar a excelência de iniciativas com origem na Reumatologia, o Registo Nacional de Doentes Reumáticos, Reuma.pt, desenvolvido pela SPR deve constituir um ex-líbris da nossa capacidade de organização, de trabalho e de colaboração. Já foram publicados 3 artigos na ARP (46, 57, 58) e um foi aceite para publicação no Rheumatology (59). O próximo passo será um reforço na qualidade dos dados e a promoção da publicação de mais avaliações e resultados em revistas internacionais de primeira linha da Reumatologia. A Acta Reumatológica Portuguesa deverá continuar o seu crescimento sempre na procura de maior qualidade.

A aposta na investigação de translação é fundamental e pode ser alcançada através da parceria com instituições de investigação nacionais e internacionais, assegurando uma contínua produção de publicações que se reflete na entrada progressiva de reumatologistas portugueses nos programas de reuniões internacionais.

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Finalmente garantir a expansão e aumento da qualidade dos recursos humanos. A expansão dos recursos humanos da Reumatologia começa nas Faculdades de Medicina. O ensino dos conhecimentos médicos correspondentes à área médica da Reumatologia tem que ser assegurado a todos os estudantes de Medicina portugueses de uma forma atrativa, interativa e de excelência. Aqui começa a imagem da Reumatologia para os futuros médicos e desenha-se também a possibilidade de muitos destes alunos ponderarem concorrer a esta especialidade, aumentando assim a competição e secundariamente a qualidade dos candidatos. Para além do ensino nos vários anos do curso de Medicina existe neste momento uma oportunidade excelente de interação através dos trabalhos finais do Mestrado Integrado de Medicina, obrigatório para todos os alunos. A Reumatologia está talhada para esta interação e deverá promover a integração destes alunos nos projetos em curso, como o Reuma. pt, oferecendo uma imagem de diferença, qualidade e organização.

A maioria dos internos começa hoje a sua atividade em serviços já sedimentados. Há neste momento condições para que todos os jovens internos sejam orientados para uma carreira médica e simultaneamente científica. Para além de um rigoroso treino clínico, deverão ser todos treinados em investigação clínica e alguns em investigação laboratorial.

Para este desiderato será fundamental a criação de estímulos para desenvolverem planos de treino e investigação noutros países Europeus, através da facilitação dos contactos, protocolos de colaboração institucional, programas de financiamento de projetos pela SPR (já existentes) e bolsas da EULAR (já existentes) e da SPR (em desenvolvimento). A possibilidade de prosseguir para doutoramentos deve ser oferecida a todos os que evidenciem essa motivação e tenham os elementos curriculares adequados, aproveitando o programa de internos doutorandos. Para que este programa de desenvolvimento funcione é fundamental que a avaliação final premeie também de forma clara a carreira científica do interno. Com estas medidas e o estímulo contínuo ao desenvolvimento da investigação será possível construir adequadamente os futuros alicerces da Reumatologia portuguesa.

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