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ACADÉMIE DE PARIS UNIVERSITÉ RENÉ DESCARTES FACULTÉ DE MÉDECINE COCHIN-PORT ROYAL Chaires de Psychophysiologie, Physiologie, Maladies Endocriniennes et Métaboliques ENSEIGNEMENT DE NEUROENDOCRINOLOGIE Directeurs : Professeur André Soulairac et Prof. Ag. Ass. Sylvain Poenaru

DIPLÔME D’ ÉTUDE EN NEUROENDOCRINOLOGIE THÈSE DIABÈTE INSIPIDE EXPÉRIMENTAL Docteur Michele Iovino Présentée et soutenue publiquement le 9 décembre 1981 chez l’ Hôpital Sainte Anne, Unité Georges Cabanis, 5 rue Cabanis, 75014 Paris.

Travail effectué au Laboratoire de Neuroendocrinologie, U.E.R.


Biomédicale, sous la direction du Prof. S. Poenaru, Faculté de Médecine, 45, rue des Saints Pères, 750270 Paris Cedex 06.

Année Universitaire 1980-1981

Table des matières INTRODUCTION…………………………………………………………… page 3 TRACTUS ET VOIE ADH…………………………………………….. page 5 NEUROTRASMITTEURS ADH……………………………………….. page 10

À

ET

MO RP H I N O MI ME T I Q U E S , RE CE P T E U RS O P I O I D E S E T ADH………… page 13 MATÉRIEL MÉTHODES………………………………………………. page 19 Etude de l’action d’une enképhaline synthétique (FK 33-824) sur la libération de l’ADH chez lapin……………………………………... page 20

ET

le

Effets de l’administration intraventriculaire de Méthionine-Enképhalin sur la syndrome polyuro-polydipsique par lésion des noyaux


septaux ventro-médians rat……………………………………………... page 22

chez

le

Effets de l’administration intraventriculaire de Méthionine-Enképhalin après lésions simultanées des noyaux septaux ventro-médians et de l’organe sous-fornical chez le rat………………………………………..page 27 RÉSULTATS………………………………………………………………… ..page 32 DISCUSSION……………………………………………………………… ….page 34 CONCLUSIONS…………………………………………………………… ….page 41 BIBLIOGRAPHIE…………………………………………………………… ..page 43

INTRODUCTION

Il est connu que certain formes de diabète insipide de type central ont leur origine ex tra-p o st-h y p o p h y saire et même ex trahypothalamique.


En effet le système limbique joue an rôle important dans la régulation

de la libération de la

vasopressine ou ADH. Azzali et al. (1963) ont reporté que l’ablation de l’ amygdale et de l’ aire prépyriforme postérieure provoque une diminution de le sécrétion des noyaux supraoptiques.

Hayward

et

Smith

(1963) ont observé une augmentation de la libération de l’ ADH après stimulation électrique de

l’ amygdale ,

l’ hippocampe, le turbecule

olfactif et la bande diagonale de Broca. Enfin, Harvey et al. (1968) ont reporté que lésions des noyaux septaux ventro-médians entraînent une syndrome polyuro-polydipsique.

D’ autre part,

la synthèse des morphinomimétiques a permis d’ évoquer un rôle dans le sécrétion et/ou la libération de l’ ADH. Ce rôle a été évoqué par Weitzman et al. (1977), qui à la suite


de l’administration intraveineuse de la β-endorphine chez le lapin a observé une augmentation plasmatique d’ ADH, et par Bisset et al. (1978) chez le rat et par Iovino (1981) chez le lapin utilisant la méthionine-enképhaline synthétique. Nous nous sommes ainsi proposer de vérifier l’hypothèse d’une éventuelle intervention des morphinomimétiques dans l’étio-pathogénie du diabète insipide, surtout dans les formes d’origine extrahypothalamiques. Un tel but nous a réclamé d’éclairer d’abord les problèmes concernant les voies et le tractus à A D H , les rapports existants entre neurotransmetteurs et la sécrétion et/ou la libération de l’ ADH.


TRACTUS ET VOIES À ADH

En plus de la voie neurosécrétrice classique supraoptico- et paravetriculo-posthypophysaire, des

expériences de destruction chez le singe

révèlent l’ existence d’ une voie accessoire vers le système capillaire porte de la zone externe de l’éminence médiane

(Zimmerman et Antunes,

1976), cette voie est vasopressinergique et, à moins degré, oxcytocinique.

D es fibres

vasopressinergique qui proviennent du noyau paraventriculaire (PVN) ne terminent pas exclusivement dans la posthypophyse, mais le 25% se projette dans l’ adenohypophyse (Dyer, 1978). Cet hormone a un rôle, peut-être, dans la fonction


de l’hypophyse antérieur.

En effet, la

surrénalectomie, chez le rat, augmente le contenu en vasopressine et neurophysine immunoréactive des fibres nerveuses se dirigeant vers le système porte.

L ’administration

de

g lu c o c o rtic o їd e s p ro d u it l’e ffe t in v e rse (Zimmerman et al., 1978). La déshydratation appauvrit le contenu hormonal de l’hypophyse postérieure, mais elle n’affecte pas le contenu des axones qui se dirigent vers le système porte.

La déshydratation s’accompagne

également d’une élévation de la quantité de neurophysine contenu dans les tanycytes de l’éminence médiane (Zimmerman et al., 1978). Le système magnocellulaire projette également vers l’organe vasculaire de la lamina terminale (OVLT) (Zimmerman et Antunes, 1976).

Les cellules du

noyau suprachiasmatique (S C N ), même,


contiennent de la vasopressine et de la neurophysine associée (Zimmerman et al., 1978). Des fines fibres émanant de ces cellules projettent directement en direction dorsale vers le noyau paraventriculaire (PVN). La vasopressine a été mis en évidence aussi dans l’ amygdale et le thalamus du rat (Weindl et Sofroniew, 1976).

Brownfield et Kozlowski (1977) ont reporté une voie vasopressinergique qui se projette du

PVN

vers le plexus choroїd ventral. Schultz et al. (1977) ont reporté changement ultrastructural dans le plexus chroїd après déshydratation ou administration de vasopressine exogène, qui suggère an rôle de la vasopressine dans ce structure. Autres auteurs ont trouvé des fibres nerveuses vasopressinergique dans :


septum médian et latéral, thalamus dorsal et latéral, habenula, complexe amygdaloїdien (basolatéral et ventromédian) et tractus olfactif (Kozlowski et al., 1978). tegmentum du mésencéphale, substance grise du mésencéphale, noyau de Edinger-Westphal, tegmentum paralemniscal et locus coëruleus (Swanson, 1977). Noyau moteur du vague et noyau du tractus solitaire (Swanson, 1977).

Enfin, Simpson et Routtemberg (1972) et SummyLong et al. (1976 et 1978) ont identifié la vasopressine au niveau de l’organe sous-fornical (SFO). Cet organe, qui fait partie (avec l’organe vasculaire de la lame terminale, l’organe souscommissurale et l’aire postrema) des structures circumventriculaire (Epstein, 1978), joue an rôle dans les mécanismes neuroendocriniens qui contrôlent le comportement dipsyque, l’équilibre hydrique et, probablement, la tension artérielle. En


effet, l’administration d’extracts de SFO provoque diurèse, natriurèse et kaliurèse (Summy-Long et al., 1976). Les données que nous avons mentionné sur les tractus principaux et accessoires à ADH ont nous conduit au schéma suivant (Fig. 1).

Fig. 1 : Tractus et voies à ADH MFC : medial-frontal cortex ; Th : Thalamus ; CGI: Gyrus Cinguli; CN: Caudate Nucleus; HA: Habenula; CHOP: Choroїd Plexus; VMS: Ventromedial septum ; ASN : Accumbens Septi Nucleus ; SNC : Suprachiasmatic Nucleus ; AT : Accessor Tractus ; MES : Mesencephalon ; AMY : Amygdale ; BS : Brain Stem ; OVLT : Organum Vasculosum Lamina Terminalis ; Area ;

CSF : Cerebrospinal Fluid ;

Supraoptic Nucleus ; Paraventricular Nucleus ;

PVA: Paraventricular

SC : Spinal Cord ;

SFO : Subfornical Organ ; ME :

Supraoptic-Hypophyseal Tractus ;

SON : PVN :

Median Eminence ; SOHT : PVHT : Paraventricular-

Hypophyseal Tractus ; POP : Portal Plexus ; HHT : Hypothalamic-


Hypophyseal Tractus ; AHY : Adenohypophysis ;

NHY :

Neurohypophysis.

NEUROTRAMITTEURS ET ADH

Contrôle adrénergique : les drogues adrénergiques comme la noradrénaline inhibent la libération de l’ ADH.

L’administration d’adrénaline ou de

noradrénaline provoque l’inhibition de la libération d’ ADH par une action, surtout, périphérique sur les barorécepteurs mais aussi par un mécanisme central. En effet l’administration de noradrénaline dans le III ventricule inhibes la libération d’ ADH (Barker et al., 1971 ; Moss et al., 1971). Barker et al. (1971) avec l’application de la technique de la stimulation antidromique aux cellules du noyau supraoptique et paraventriculaire a démontré chez


le chat que la dopamine, la noradrénaline et la sérotonine réduisent l’activité électrique de ces cellules.

Acétylcholine et ADH : Dale, dès 1914, postule l’ existence d’ une médiation acétylcholinergique sur la sécrétion

de

l’ ADH.

Pickford (1947)

prouve que

l’acétylcholine joue en rôle primordial dans les mécanismes neuroniques qui supportent la fonction de synthèse et de libération de l’hormone antidiurètique ; elle établit que des cellules cholinoceptives se trouvent dans les neurones des noyaux supraoptiques.

L’introduction du di-iso-

propyl-fluoro-phosphate, un anticholinestérasique organophosphoré de synthèse, induit une antidiurèse durable par suite de la prolongation de la durée de vie de l’ acétylcholine endogène (Duke


et al. , 1 9 5 0 ). In v ersemen t, u n e d ro g u e cholinolytique telle que l’atropine a permis à Soulairac et al. (1969) de mettre en évidence, sur le plan histologique, des images de neurosécrétion témoignant de la dépression de cette fonction, concurremment à l’apparition d’une syndrome polyuro-polydipsique.

Par ailleurs la nicotine,

réactif pharmacologique connue de longue date, est douée d’une action cholinoactivatrice dont les effets stimulants sur les structures neurosécrétoires hypothalamiques antérieures sont connus de long date (Motzfeld, 1917) et l’antidiurèse

consécutive est liée à la libération de vasopressine (Husain et al., 1975 ; Hayward et Pavasuthyprisit, 1976).

Ach


Fig. 2 : Stimulation de la production de l’ADH par l’ACh dans les neurones vasopressinergiques. Ach : acétylcholine ;

PV : pro-vasopressine ;

VN : asopressine-

neurophysine ; V : vasopressine.

MORPHINOMIMETIQUES, RECEPTEURS OPIOIDES ET ADH


La découverte de ces peptides a suivi celle de ce qu’on appelle les récepteurs opiacés du cerveau. L’existence de ces récepteurs opiaces a posé la question de la nature des candidats physiologiques de ces récepteurs (Terenius, 1973 ; Simon et al., 1973 ; Pert et Snyder, 1973). Cela a abouti tout d’abord à la découverte, en 1975, de deux pentapeptides : la méthionine-enképhaline et la leucine-enképhaline qui sont principalment localisé dans le cerveau (Huges et al., 1975). Quelques gros peptides, appelés endorphines ont ultérieurement été découverts (Watson et al., 1979). Il existe 3 endorphines connues, qui, par ordre décroissant, sont appelées: β-endorphine, γendorphine et α-endorphine. Ces endorphines sont localisées principalement dans la glande hypophysaire et moins dans


le cerveau (Bradbury et al., 1976 ; Guillemin, 1977). La découverte de ces endorphines a été le résultat de deux observations: il s’est avéré que le système nerveux des mammifères contenait des récepteurs présentant une grande affinité avec la morphine et les composés apparentés ; chez les animaux soumis aux tests la douleur peut être allégée par la stimulation électrique de certaines zones cérébrales. Cette analgésie induit par stimulation peut être neutralisée par un antagoniste de la morphine, tel que le naloxone (Akil et al., 1978). Il s’est avéré que la met-enképhaline correspondait à la séquence amino-acidique 61-65 de l’hormone hypophysaire à 91 acides aminés, la β-lipotropine. Les trois autres endorphines connues correspondent également à une partie de la séquence aminoacidique de la β-lipotropine.

Pourtant, la β-

endorphine correspond à la β-lipotropine 61-91, la γ-endorphine à la β-lipotropine 61-77

et

l’ α-


endorphine à la β-lipotropine 61-76. Toutes les

endorphines et les enképhalines ont donc une parenté avec la structure moléculaire de la βlipotropine.

Récepteurs des morphinomimetiques :

on a été

démontré 4 type de récepteurs : 1) récepteurs µ

associés à la morphine ;

2) récepteurs k

associés à la ketocyclazocine ;

3)

récepteurs

σ

associés

à la N-

allylnorphenazocine ; 4) récepteurs δ

associés à les endorphines.

Localisation des récepteurs opioides : Système mésencéphalo-limbique : cortex limbique, a my g d a le , s e p tu m, h y p p o c a mp e , th a la mu s , hypothalamus, locus coeruleus, corpus striée. Neocortex.


Moelle épinière. Plexus mienterique.

La méthionine-enképhaline et la leucineenképhaline sont sécrété par les cellules secrétant le GH, les endorphines par les cellules secrétant l’ACTH. La libération d’une molécule d’ACTH est accompagné d’une molécule de β-lipoptropine. Tous les système de contrôle central de l’ACTH sont les mêmes que pour la β-lipotropine. Les morphinomimetiques

sont impliqués dans la

conduction de la douleur, dans l’activité motrice et dans la régulation de l’humeur et des phénomènes affectifs (Akil et al., 1978). Administré à fort doses, elle provoque un état semblable à l’état catatonique avec retardement moteur (Bloom et al., 1976).


Enfin, les morphinomimetiques ont une action de neuromodulateur dans la neurosécrétion hypothalamo-hypophysaire. Elles donnent une augmentation de la sécrétion du GH et de la PRL et inhibent la libération de FSH, LH, et ACTH (Stubbs et al., 1978). La β-endorphine injecté dans le III ventricule provoque

hyperglycemie et hyperglycosurie. En ce qui concerne l’ ADH,

Weitzman et al.

(1977) chez le lapin et Bisset et al., (1978) chez le rat, ont obtenu une stimulation de la libération de l’ ADH à la suite de l’administration intraveineuse de morphinomimetiques synthétiques. Dans ce contexte, nous avons proposé le suivant schéma pour expliquer le mode d’action des morphinomimetiques sur la stimulation de le sécrétion et de la libération de l’ ADH (Fig. 3).


Fig. 3 : Rôle possible des morphinomimetiques sur la stimulation de la sécrétion et de la libération d’ ADH. E : enképhaline ; Ach : acétylcholine ; OR : récepteurs opioides ; Stim. : stimulus ; PV : pro-vasopressine ; V : vasopressine ; VN : vasopressine-neurophysine.

Il est certaines que l’action des morphinomimetiques s’exerce par l’intermédiaire des récepteurs opioides. Les récepteurs opioides peuvent être situés dans le soma (Fig. 3 : 1) ou sur les terminaisons cholinergiques des neurones faisant synapse avec les cellules qui sécrètent de l’ADH (Fig. 3 : 2). Dans ce contexte les enképhalines (et/ou les endorphines) stimuleraient la sécrétion et la


libération de l’ ADH.

Les morphinomimetiques

pourraient intervenir également au niveau des récepteurs situés sur les terminaisons des neurones secrétant de l’ ADH (Fig. 3 : 3). Celles-ci stimuleraient ainsi seulement la libération de l’ADH.

MATÉRIEL ET MÉTHODES Motivations : Étant donné la pénurie des travaux concernant l’action des morphinomimétiques exogène sur la sécrétion et/ou la libération de l’ ADH, nous avons voulu, dans un premier temps, vérifier nous même lors d’une expérimentation aigue l’action d’ une enképhaline


synthétique (D-Ala-Méthionine-Enképhalinamide : DALA ; FK 33-824 Sandoz) sur la libération de l’ ADH chez le lapin. Dans un deuxième temps nous nous sommes proposer de vérifier l’éventuelle efficacité de l’enképhaline synthétique DALA dans la syndrome polyuropolydipsique secondaire aux lésions expérimentales des noyaux septaux ventro-médians (Harvey et al., 1965 ; Lubar et al., 1968), lésions qui s’accompagnent de la dégénération des noyaux supra-optiques (Tangapregassom et al., 1974). Les résultat de cette deuxième expérience étant positif ont nous conduit d’évoquer l’hypothèse de l’action des morphinomimétiques par l’intermédiaire de l’organe sous-fornical, comme organe de sécrétion accessoire d’ ADH.

Afin de vérifier cette hypothèse nous avons

pratiquer chez le rat, recevant de l’enképhaline synthétique, des lésions simultanés des noyaux du septum ventromédian (VMS) et de l’organe sous-fornical (SFO).


1) Étude de l’action d’une enképhaline synthétique (DALA : FK 33-824)

sur

la

libération

de

l’ ADH chez le lapin. L’FK 33-824 (D -A la2-MéthionineEnképhalinamide synthétique ″long-acting″ : Sandoz, Basel)

a été administré pour voie

intraveineuse a 5 lapins d’un poids variant de 2-2.5 kg. L’FK 33-824 a été administré à la dose de 0.05 mg en 1 ml de solution saline isotonique. Les témoins reçurent une solution saline isotonique ou une solution hypertonique (200 gr de Na Cl/L) à une dose de 1

ml/kg. Des dosages radioimmunologiques de l’ADH dans le sang per la méthode de Kamoi et Hama (1978) ont été pratiquée dans tous les lots avant et après l’administration de la ″dose test″ (Fig. 4). A cette occasion nous avons observé que soit l’FK 33-824 soit l’hypertonique saline


provoquent una augmentation de l’ ADH plasmatique, mais l’effet de l’FK 33-824 sur la libération de l’ ADH est de plus longue durée (Fig. 4).

Fig. 4 : Taux plasmatiques d’ADH dans les animaux qui ont reçu la méthionine-enképhaline FK 33-824

(◙), la solution hypertonique

(●) ou la solution saline isotonique (○) La flèche indique le temps de l’injection de FK 33-824 ou de la solution saline.

2) Effets de l’administration intraventriculaire d’une Méthionine-Enképhaline synthétique (D-Ala2Méthionine-Enképhalinamide : FK 33-824) dans la syndrome polyuro-polydipsique expérimental par lésion des noyaux septaux ventro-médians (VMS) chez le rat. L’étude a été mené chez 33 rats males adultes de race Sprangue-Dawley d’un poids variant de


250-300 gr., répartis en 3 lots : Lot A : témoins = 5 rats ; Lot B : ″fausses interventions″ = 10 rats ; Lot C : lésions du VMS = 18 rats. Chaque animal a été placé dans une cage métabolique permettant de mesurer la diurèse/24 h. Toutes les cages ont été placées à leur tour dans une chambre avec température et humidité constantes. Dans ce conditions la prise d’eau et de la nourriture ont été ″ad libitum″. Aux animaux du lot C une micro-canule métallique de type ″stainless steel″ d’un diamètre de 0.7 mm a été introduite dans le ventricule latéral trois jour avant les lésions du VMS. Le socle de celle-ci a été fixé à la boite crânienne par ciment dentaire. Les repères pour l’implantation de la canule et de l’atteinte des VMS ont ét prises à l’aide d’un stéréotaximètre de type ″Stoelting Stereotaxic Instrument″ d’après l’Atlas de Pellegrino et Cushman (1967) selon les coordonnées suivantes :


pour l’implantation de la cannule : -coordonnées rostro-caudales: à 1 mm en arrière du bregma. -coordonnées médio-latérales: à 1 mm de la ligne médiane ; -coordonnées dorso-ventrales: à 5 mm de la boite crânienne. b) pour l’atteinte des noyaux VMS : -coordonnées rostro-caudales: à 2.2 mm en avant du bregma -coordonnées médio-latérales: à 0 mm de la ligne médiane ; -coordonnées dorso-ventrales : à 7.5 mm de la surface de la dure mère.

Pour les lots B et C, l’ anesthésie pratiquées concerne l’ administration par voie intra-péritonéale de 45 mg pro kg de Nembutal. Pour les lésions électrolitiques des noyaux VMS nous avons utilisé un ″Grass LM-4 Radiofrequency


Generator″ comportant une électrode de thorium de 30 µm de diamètre et des courants électriques de 5 mAmp/5 sec., d’un voltage de 75 V, à une fréquence de 100 kHz. L’administration intraventriculaire de D-Ala2Méthionine-Enképhalinamide (FK 33-824)

au

group C a été faite ainsi : le 4èmejour après lésions du MVS: 3.125 µg FK 33-824 ; le 5ème jour après lésions du MVS: 6.25 µg FK 33-824 ; le 6ème jour après lésions du MVS: 12.5 µg FK 33.824. Les choix des doses de FK 33-824 a été conditionnée par l’expérience de Sprick et al. (1981). Le 7ème jour les animaux ont été sacrifiés par décapitation. A cette occasion des dosages radioimmunologiques de l’ADH dans le sang par la méthode de Kamoi et Hama


(1978) ont été pratiqué dans tous les lots. Des contrôles microscopiques des structures rhinencéphalo-hypothalamiques ont été pratiquées dans les lots B et C. Ces dernières ont confirmé la destruction des noyaux VMS (Fig. 5), et montré des images de dégénérescence au niveau des noyaux supraoptiques dans le dernier lot des animaux.

Fig. 5 :

Section frontale d’une lésion électrolityque des noyaux

VMS. L : lésion au niveau du MVS ; CO : chiasma optique ; CC : corps calleux ; cpn : noyaux caudé et putamen ; cba : commissure blanche antérieure.

RESULTATS :

Diurèse/24 heures (Fig. 6) : On remarque : la constante de la diurèse/24 h dans les lots A et B ;


l’augmentation nette de la diurèse/24 h le 3ème jour dans le lot C ; la diminution progressive de la diurèse/24 h dans le lot C lors de l’administration de l’ enképhaline synthétique (FK 33-824).

Fig. 6 :

Diurèse/24 h dés trois lots d’animaux.

Lot A : témoins ;

lot B : ″fausse intervantion ″ ; lot C : lésions du MVS. D ans le lot C nous avons adminis tré pour voie intracerebroventriculaire l’ enképhaline synthetique (FK 33-824) à partir du 3ème jour.

B) ADH plasmatique (7ème jour) (Fig. 7). On constate d’une part les taux d’ADH quasiment superposable chez les lots A (2.1 ± 0.5 µU/ml) et B (2.3 ± 0.6 µU/ml ) et d’autre part leur diminution dans le lot C (1.1 ± 0.1 µU/ml).


Fig. 7 :

Taux plasmatiques d’ ADH dans les trois lots le

7ème jour.

3) Effets de l’administration intraventriculaire d’une méthionine_enképhaline synthétique (D-Ala2Méthionine-Enképhaline : FK 33-824) après lésions simulanées des noyaux VMS et de l’organe sousfornicale (SFO). L’ étude a été mené chez 51 rats males adultes de race Sprangue-Dawley d’ un poids variant de 250-300 gr., répartis en 4 groups : group A : témoins (control) = 5 rats ; group B : ″fausse intervention″ = 10 rats ; group C : lésions du MVS = 18 rats ; group D : lèsions du SFO+VMS = 18 rats. Chaque animal a été placé dans une cage métabolique permettant de mesurer la diurése/24 h. Toutes les cages on été placées à leur tour dans une chambre avec température et humidité constantes.


Dans ces conditions la prise d’eau et de la nourriture ont été ″ad libitum″. Aux animaux du group C et D une microcanule métalique de type « stainless steel » d’un diamètre de 0.7 mm a été introduite dans le ventricule latéral trois jour avant les lésions du VMS et de SFO. Le socle de celle-ci a été fixé à la boite crânienne par ciment dentaire. Les repères pour l’atteinte de l’ SFO a été prises à l’aide d’ un stéréotaximètre de type ″Stoelting Stereotaxic Instrument″ selon les coordonnées suivantes: - coordonnées rostro-caudales :

à 1 mm en arrière

de bregma ; - coordonnées médio-latérales : à 0 mm de la ligne médiane ; -

coordonnées dorso-ventrales : à 5 mm de la

surface de la dure mère. Pour le lésions électrolytiques de l’SFO nous avons utilisé


un ″Grass LM-4 Radiofrequency Generator″ comportant une électrode de thorium de 30 µm de diamètre et des courants électriques de 5 mAmp/5 sec., d’un voltage de 75 V, à une frequence de 100 kHz. Les lésions des noyaux VMS et de l’SFO ont été fait dans la même session. L’administration de la DALA a été fait selon l’expérience de Sprick et al. (1981) : nous avons doublé le 2ème jour et triplé le 3ème jour d’administration les doses de la DALA. Le 7ème jour les animaux ont été sacrifié par décapitation. À cette occasion des dosages radioimmunologiques de l’ADH dans le sang par la méthode de Kamoi and Hama (1978) ont été pratiqué dans tous les 4 groups.

Des contrôles

microscopiques des structures rhinencéphalohypothalamiques et circumventriculaires ont été pratiquées dans les groups C et D.

Elles ont

démontré la destruction des noyaux VMS (Fig. 5)


et de l’ SFO (Fig. 8 b).

SHAPE \* MERGEFORMAT Fig. 8 a : Microphotographie d’ un organe sous-fornicale (SFO) intact. Le SFO est dans le cercle.

SHAPE \* MERGEFORMAT

Fig. 8 b : Microphotographie d’ une lésion électrolytique d’ un organe sous-fornicale (SFO). Le SFO lésioné est dans le cercle.


RESULTATS Diurèse/24 heures (Fig. 9) On remarque : La constante de la diurèse/24 h dans les groups A et B ; L’augmentation nette de la diurèse/24 h le 3ème jour dans les groups C et D ; La diminution progressive de la diurèse/24 h dans le group C lors de l’administration de la DALA ; Le constant haut niveau de la diurèse/24 dans le group


D lors de l’administration de la DALA. SHAPE \* MERGEFORMAT Fig. 9 : Diurèse/24 h des 4 groupes d’animaux. Group A : témoins ; Group B : fausses intervention″

;

Group C : lésions du VMS ; Group D : lésions du SFO+VMS. Dans le group C et D nous avons administré pour voie intraventriculaire la DALA à partir du 3ème jour.

B) ADH plasmatique (7ème jour) (Fig. 10) On remarque : Les taux d’ADH quasiment superposable chez le group A (2.1 ± 0.5 µU/ml) et B (2.3 ± 0.6 µU/ml) ; Des taux d’ ADH relativement bas dans le group C (1.1 ± 0.5 µU/ml). Des taux plasmatiques d’ ADH presque non dosables dans le group D (non détectable niveaux à 0.5 µU/ml).


Fig. 10 : Taux plasmatiques d’ ADH dans les 4 groups le 7ème jour.

DISCUSSION En ce qui concerne l’action de la méthionineenkèphaline, injecté par voie intraveineuse chez le lapin, nos résultats (Fig. 4) sont en accord avec les résultats obtenus par Weitzman et al. (1977) et Bisset et al. (1978). Dans ce contexte nous avons démontré que la stimulation de la libération de l’ ADH, après injection intraveineuse de méthionineenképhaline, est plus grand et de plus long durée en rapport à l’administration d’une solution hypertonique saline, qui même s timu le la lib é r a tio n d ’ A D H p a r augmentation de l’osmolalité plasmatique.


Nous avons abordé cette étude pour vérifier si existent au niveau du système nerveux central des structures extrahypothalamiques vasopressinergiques et pour étudier le rôle des morphinomimetiques au niveau de ces mêmes structures après dégénérescence des noyaux supraoptiques. On sait que le Septum, une structure télencéphalique constitué de différent noyaux c y to lo g iq u e me n t e t b io lo g iq u e me n t hétérogènes (septum médian, septum latéral et noyau accumb ens septi), p armi ses nombreuses fonctions se trouvent un contrôle direct exercé sur l’activité des noyaux supraoptiques (Hayward et al., 1963 ; Powell et Rorie, 1966 et 1967 ; et al., 1974).

Tangapregassom

La destruction des noyaux

septaux entraîne l’apparition d’une syndrome polyuro-polydipsique (Harvey et al., 1965). Les travaux de Harvey repris par nombreuses


auteurs (Lubar et al., 1968 et 1969) signalent que seulement la lésion du septum ventromédian (VMS) provoque l’apparition d’une syndrome polyuro-polydipsique durable. Lorens et al. (1970) précisent que la lésion de la structure adjacente,

le noyau accumbens

septi, n’ induit que

des perturbations transitoires de la soif. Enfin, Lubar et al. (1969)

ont prouvé que la

syndrome septal de polyuro-polidipsie était du à une carence en hormone antidiurétique (ADH). En ce qui concerne les siéges des récepteurs opioides impliqués dans la libération de l’ADH il est logique de considérer qu’ il existe au moins cinq possibilités : des récepteurs opioïdes situés sur les terminaisons médioseptal-supraoptiques.

D’ ailleurs Uhl et al (1978)


confirment l’existence d’une assez grande densité de récepteurs morphiniques de l’hypothalamus antérieur du singe et Tangapregassom et al. (1974) se rapportant au modèle expérimental que nous avons utilisé évoques la possibilité qu’un nombre non négligeable de terminaisons nerveuses faisant relais sur le noyaux supraoptique échappent au processus de dégénérescence consécutif aux lésions du VMS ; des récepteurs opioïdes au niveau des noyaux paraventriculaires qui secrètent également de l’ ADH, apparemment non liés aux afférences du VMS ; des récepteurs morphiniques situés sur les terminaisons du tractus supraoptico-neurohypophysaire qui véhicule l’ ADH. Dans ce sens plaident les travaux d’ Iversen et al. (1980) qui évoquent l’existence de tels récepteurs dans la neurohypophyse du rat ; Des récepteurs opioïdes situés sur les structures nerveuses qui reçoivent des projections contenant de l’ ADH limbique [noyau accumbens septi - peu probable, puisque selon Lorens et al. (1970) et Tangapregassom et


al. (1974), les lésions de ce noyau n’induisent pas que une syndrome polyuro-polydipsique

transitoire – et

amygdala], habenula, thalamus dorsal, noyau caudé, mésencéphale, tronc cérébrogyrus cinguli et cortex médio-frontal ; Des récepteurs opioïdes situés dans la région périventriculaire, confirmé par Hockfelt et al. (1978) et au niveau de l’organe vasculaire de la lame terminale (OVLT) et de l’organe sous-fornicale (SFO). D’ailleurs, Weindl et Sofroniew (1976) attestent le rôle de l’ OVLT et Summy-Long et al. (1976 et 1978) et Simpson et Routtemberg (1972) confirment le rôle de l’ SFO dans la libération de l’ ADH. Dans l’organe sous-commissurale, aussi, Epstein (1978) a démontré des récepteurs opioïdes, mais a ce niveau n’ existe pas de l’ ADH et donc le rôle de ces récepteurs n’est pas encore clair.

Au niveau des

structures circumventriculaire l’ SFO est le plus riche en ADH, qui augmente surtout


en condition de dehydration

(Summy-

Long et al., 1978). D’ autre part la vasopressine a été identifié en fort quantité dans le SFO par Simpson et Routtemberg (1972) et Summy-Long et al. (1976 et 1978). C et organe circumventriculaire a un rôle dans les mécanismes neuroendocriniens qui contrôlent le comportement dipsyque et l’ équilibre hydrique.

Dans ce contexte nous avons voulu vérifié si à ce niveau existent des récepteurs opioïdes qui contrôlent la sécrétion de l’ ADH. A tel but nous avons fait des lésions de l’ SFO et vérifier si après ces lésions peut exister encore une sécrétion d’ ADH. Selon nos résultats l’efficacité de l’action de la DALE (injecté par voie intraventriculaire) sur la diminution de la diurèse est nette, bien


que celle-ci reste supérieure à la valeur moyenne des témoins, seulement dans les rats avec SFO intact. En effet la DALE reste inefficace dans les rats avec lésions de l’ SFO. Ces observations prouvent que, au moins, dans le diabète insipide d’origine VMS où des dégénérescence des noyaux supraoptiques surviennent, la

méthionine-

enképhaline exerces son

action par l’intermédiaire de l’ SFO. Cette observation évoque l’existence quasiment certaine d’ une voie SFO → SON (noyau supraoptique) , et peut-être également d’ une voie SON → SFO.

Enfine, on peut

également évoquer l’existence de récepteurs opioïdes au niveau de l’ SFO (Fig. 11).

Fig. 11 :

Possible rôle des morphinomimetiques sur la


sécrétion de l’ ADH au niveau de l’organe sous-fornicale et du noyau supraoptique. SON : noyau supraoptique ; SFO : organe sousfornicale ; PV : pro-vasopressine ; VN : vasopressine ; C S F : liq u id e cép h a lo - ra ch id ien n e ;

A ch :

acétylcholine ; Enk : enképhaline ; TSOH : tractus supraoptique-hypophysaire ; NHY : neurohypophyse.

CONCLUSIONS Les morphinomimetiques stimulent la sécrétion et/ou la libération de l’ ADH. Dans ce sens il est possible que leur principal rôle s’exerce par l’intermediaire de l’organe sous-fornicale. Certaines formes de diabète insipide d’origine apparement extra-hypophysaire ou extra-hypothalamique peuvent avoir une étiologie hypomorphinomimetique.


Certainement une telle hypothèse doit être confirmé par des dosages des endorphines et enképhalines endogène, que nous n’avons pas pu pratiquer. Malgré les controverses qui persistent sur l’action des morphinomimetiques chez l’homme (Bronwell et al., 1980) sur la sécrétion et/ou la libération de l’ADH et en fonction des résultats des dosages des morphinomimetiques endogènes on peut évoquer l’ utilisation d’un test à la méthionine-enképhaline synthétique dans le diabète

insipide

central

non– hypophysaire . Les

résultats d’un tel test pourra éventuellement nous orienter sur l’origine et également sur la siége des atteintes incriminés dans l’ étiopathogènie

de certaines formes

centrales de la syndrome polyuro-polydipsique. En fonction

de l’évolution des recherches sur la

synthèse des morphinomimetiques (la mise au point de nouvelles molécules dépourvu des éffets de dépendance) on pourra éventuellement envisager la possibilité de l’utilisation de ces substances dans le traitment des


formes de diabète insipide qui justifient l’ utilisation d’ un tel schéma thérapeutique.

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