Page 1

COBERTA Revista Quimica 16.pdf 1 17/11/2017 14:00:47

Societat Catalana    Química Revista de la

de

Revista anual de la SCQ, filial de l’Institut d’Estudis Catalans

16 / 2017 URL: http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ ISSN: 2013-9853

Institut d’Estudis Catalans


Revista Quimica 14.indd 4

17/12/2015 8:38:39


Revista de la

Societat Catalana de Química

Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

1 6 / 2017 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

REVISTA ANUAL ISSN: 2013-9853 Dispòsit Legal: B 40794-2000

Revista Quimica 16.indd 1

16/01/2018 11:47:16


Societat Catalana de Química

Caràcter de la revista

Filial de l’Institut d’Estudis Catalans President: Carles Bo i Jané Vicepresidenta: Nora Ventosa i Rull Secretari: Gregori Ujaque Pérez Tresorer: Ramón Sayós Ortega Vocals: Consol Blanch Colat Aureli Caamaño Ros Joan Cirujeda Ranzenberger Jordi Cuadros Margarit Josefina Guitart Mas Montserrat Heras Corominas Ciril Jimeno Mollet Rosa Maria Marcé Recasens Pere Grapí Vilumara Delegat de l’IEC: Àngel Messeguer Peypoch

Revista de la Societat Catalana de Química

La revista de la societat catalana de química, adreçada al col·lectiu de químics i estudiants avançats de grau i màster, publica articles de divulgació de química i ciències frontereres. Alhora, també pot incloure seccions i apartats sobre història, docència, Internet, documentació, actualitat i altres temes.

En general, els articles que es publiquen a la revista són per invitació expressa del Consell Editorial, i corresponen a conferenciants que han participat en actes de la Societat i a persones premiades en les diverses convocatòries públiques (Premis de Recerca, Trobada de Joves Investigadors dels Països Catalans...). No obstant això, si hi ha altres persones interessades a publicar-hi un treball, ho hauran de fer saber al Consell Editorial, i indicar-ne el contingut i la llargada aproximada, i aquest en valorarà l’adequació a la línia editorial de la revista.

Poden ser articles de treball de recerca originals o de revisió. Cal tenir present que els lectors de la revista poden ser químics de qualsevol especialitat i per això es demana als autors que facin un especial esforç a fi de facilitar la comprensió dels seus treballs.

Director: Carles Bo i Jané (ICIQ) Consell Editorial: Ciril Jimeno Mollet (IQAC-CSIC) i Montserrat Heras Corominas (UdG) Revisió lingüística: Unitat de Correcció del Servei Editorial de l’IEC

Normes de publicació Les normes detallades de publicació es poden trobar a la pàgina web de la

© dels autors dels articles Editat per la Societat Catalana de Química, filial de l’Institut d’Estudis Catalans Carrer del Carme, 47. 08001 Barcelona Telèfon: +34 935 529 106 Fax: +34 932 701 180 A/e: rscq@iec.cat

revista:

http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ Aquesta obra està subjecta —llevat que s’indiqui el contrari en el text, en les fotografies o en altres il·lustracions— a una llicència Reconeixement - No comercial - Sense obres derivades 3.0 Espanya de Creative Commons, el text complet de la qual es pot consultar a http://creativecommons.org/licenses/

REVISTA ANUAL ISSN: 2013-9853 (ed. electrònica) Dipòsit Legal: B 40794-2000

by-nc-nd/3.0/es/deed.ca. Així, doncs, s’autoritza el públic en general a reproduir, distribuir i comunicar l’obra sempre que se’n reconegui l’autoria i l’entitat que la publica i no se’n faci un ús comercial ni cap obra derivada.

Revista Quimica 16.indd 2

16/01/2018 11:47:16


Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 16 (2017), p. 3 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Sumari

Editorial

p. 5

Catalitzadors reciclables basats en sílices híbrides per Roser Pleixats

p. 7

Aspectes mediambientals en el disseny de processos per Montserrat Sala

p. 24

La importància de les eines computacionals en el disseny d’enzims d’interès industrial per Adrián Romero-Rivera, Miguel Ángel Maria-Solano i Sílvia Osuna

p. 29

Solargraphy per Jesús Joglar

p. 38

Aminocatàlisi enantioselectiva mediada per llum visible per Carles Rodríguez-Escrich

p. 45

Química bioinspirada en espais confinats per Agustí Lledó

p. 63

Substitució de dissolvents clorats en la síntesi d’intermediaris farmacèutics per acilació de Friedel-Crafts i transposició de Fries per Roser Pleixats, Jordi Salabert, Marc Planellas, Guillem Fernández, Francesca Pajuelo i Francisco Sánchez-Izquierdo

p. 74

Els noms en català dels nous elements químics per Anna Llobet i Òscar Aznar-Alemany

p. 81

Celebrant el Premi Nobel de Química 2016: màquines moleculars per Pablo Ballester

p. 88

Josep Pascual Vila (1895-1979): una breu aproximació biogràfica per Joaquim Sales i Agustí Nieto-Galan

p. 105

En el cinquantè aniversari del Centre d’Investigació i Desenvolupament del CSIC a Barcelona per Àngel Messeguer

p. 109

Químics catalans al món: Jaume Balsells Padrós. MSD Research Laboratories, West Point, Pennsilvània (Estats Units)

p. 119

Químics catalans al món: Igor Larrosa. Universitat de Manchester, Manchester (Regne Unit)

p. 121

Activitats destacades de la Societat Catalana de Química

p. 123

3

Revista Quimica 16.indd 3

16/01/2018 11:47:16


Revista Quimica 16.indd 4

16/01/2018 11:47:16


Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 16 (2017), p. 5 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Editorial

E

nguany presentem una nova edició de la revista de la societat catalana de química amb els editors renovats: ens deixen l’Anna Roglans (Universitat de Girona), en Jordi Garcia (Universitat de Barcelona) i en Xavier Tomàs (Universitat Ramon Llull), i en lloc seu, comencem a supervisar la revista la Montserrat Heras (Universitat de Girona) i en Ciril Jimeno (Consell Superior d'Investigacions Científiques, CSIC). Des d’aquestes pàgines volem donar les gràcies als nostres predecessors per la qualitat de la feina feta, que esperem mantenir. Moltes gràcies especialment a l’Anna per haver-nos guiat durant els primers mesos de funcionament, la qual cosa ha permès que la transmissió de la revista entre els dos equips hagi funcionat sense problemes destacables més enllà de la nostra inexperiència. En aquest número presentem catorze articles de temàtica diversa, que inclouen set articles científics de revisió realitzats pel millors experts catalans en el camp, un article sobre fotografia artística, un altre del TERMCAT sobre la nomenclatura dels nous elements, un derivat de la conferència sobre els premis Nobel 2017 duta a terme a la seu de l’Institut d'Estudis Catalans, dos articles que repassen la història del Centre d’Investigació i Desenvolupament (CID) del CSIC a Barcelona (aprofitant que se’n celebra el cinquantè aniversari) i dos articles en la secció «Químics catalans al món». Finalment, presentem també un resum de les activitats dutes a terme per la Societat Catalana de Química durant el 2017. Així doncs, Roser Pleixats (Universitat Autònoma de Barcelona) ens presenta un article sobre catalitzadors reciclables basats en sílices híbrides. A continuació, tenim un article de Montserrat Sala (Medichem) sobre aspectes mediambientals en el disseny de processos químics, i un altre d’Adrián RomeroRivera, Miguel Ángel Maria-Solano i Sílvia Osuna (Universitat de Girona) sobre la importància de les eines computacionals en el disseny d’enzims d’interès industrial. L’article següent, de Jesús Joglar (Institut de Química Avançada de Catalunya, IQAC-CSIC), tracta sobre una vessant poc coneguda de la fotografia artística, la solarigrafia. A continuació, Carles Rodríguez-Escrich (Institut Català d'Investigació Química, ICIQ) ens detalla els secrets de l’aminocatàlisi enantioselectiva mediada per llum visible, i tot seguit Agustí Lledó (Universitat de Girona) ens parla sobre química supramolecular, i en particular sobre química bioinspirada en espais confinats. L’article presentat per Roser Pleixats, Jordi Salabert, Marc Planellas, Guillem Fernández (Universitat Autònoma de Barcelona),

Revista Quimica 16.indd 5

Francesca Pajuelo i Francisco Sánchez-Izquierdo (Almirall) tracta sobre la substitució de dissolvents clorats en la síntesi d’intermediaris farmacèutics per acilació de Friedel-Crafts i transposició de Fries. A continuació tenim un breu article sobre la nomenclatura catalana dels nous elements químics aprovats per la IUPAC que han realitzat Anna Llobet i Òscar Aznar-Alemany, del TERMCAT. Seguidament presentem l’article derivat de la xerrada que va fer Pablo Ballester (ICIQ) sobre el Premi Nobel de Química 2016, que aquest any va guardonar el desenvolupament de les màquines moleculars. En commemoració del cinquantè aniversari del CID del CSIC a Barcelona, presentem dos articles de caire històric: el primer, de Joaquim Sales (Universitat de Barcelona) i Agustí Nieto-Galan (Universitat Autònoma de Barcelona), ens parla sobre la figura de Josep Pascual Vila, fundador i primer director del CID. El segon, d’Àngel Messeguer (IQAC-CSIC), ens ofereix la seva visió de què han representat aquests cinquanta anys per a la química catalana. Passem a continuació a donar a conèixer dos químics catalans al món: Jaume Balsells, director del grup de química de procés de Merck, Sharp & Dohme a West Point (Pennsilvània, Estats Units), i Igor Larrosa, catedràtic de química orgànica a la Universitat de Manchester (Regne Unit). Volem acabar aquest editorial convidant tothom a participar en la nostra revista. La revista de la societat catalana de química pretén ser un reflex de la comunitat química del nostre país, i està al servei de totes les persones que treballen o s’interessen per la química des de qualsevol àmbit (acadèmic, industrial, educatiu, etc.). Per tant, és el nostre objectiu fer divulgació de tota mena de recerca acadèmica o industrial, tractar temes d’història de la química, divulgació o altres aspectes d’interès per a la nostra comunitat. No dubteu a contactar amb nosaltres (rscq@iec.cat) i enviar-nos treballs per publicar. Qualsevol dubte o suggeriment també serà benvingut. Cordialment, Els editors, Montserrat Heras Corominas Universitat de Girona montserrat.heras@udg.edu Ciril Jimeno Mollet Institut de Química Avançada de Catalunya – Consell Superior d’Investigacions Científiques ciril.jimeno@iqac.csic.es

5

16/01/2018 11:47:16


Revista Quimica 16.indd 6

16/01/2018 11:47:16


Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 16 (2017), p. 7-23 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853  DOI: 10.2436/20.2003.01.81 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Catalitzadors reciclables basats en sílices híbrides Hybrid silica-based recyclable catalysts Roser Pleixats Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química Centro de Innovación en Química Avanzada (ORFEO-CINQA)

Resum: En aquest article es fa una revisió dels estudis sobre catalitzadors reciclables basats en sílices híbrides efectuats en el grup de recerca i s’il·lustra amb alguns exemples representatius (complexos de Pd per a reaccions d’acoblament C—C, alquilidens de Ru per a reaccions de metàtesi, complexos Rh—NHC per a cicloaddicions [2+2+2] d’alquins, complexos Au—NHC per a reaccions de reordenament d’èsters al·lílics i cicloisomerització d’àcids g-alquinoics, prolinamides quirals per a reaccions aldòliques asimètriques). Paraules clau: Catalitzador, immobilització, reciclatge, sílice híbrida, sol-gel.

Abstract: This is a review of the studies conducted on hybrid silica-based recyclable catalysts in our research group, illustrated with some representative examples (Pd complexes for C—C coupling reactions, Ru alkylidenes for metathesis reactions, Rh—NHC complexes for [2+2+2] cycloaddition reactions of alkynes, Au—NHC complexes for rearrangement reactions of allylic esters and cycloisomerization of g-alkynoic acids, and chiral prolinamides for asymmetric aldol reactions). Keywords: Catalyst, immobilization, recycling, hybrid silica, sol-gel.

Introducció

L

a química verda o sostenible està dirigida al disseny de processos químics que impliquin una disminució o eliminació de productes químics tòxics o perillosos per a les persones o el medi ambient. Un dels dotze principis de la química verda fa referència a la catàlisi, és a dir, a la utilització de processos catalítics preferentment sobre l’ús de reactius estequiomètrics. Sovint, això comporta dur a terme el procés d’obtenció del compost amb una economia atòmica més gran. A més, els processos catalítics contribueixen a reduir els residus i a desenvolupar una química més neta. Avui dia, la majoria de processos catalítics industrials tenen lloc en fase heterogènia, malgrat que la catàlisi homogènia presenta avantatges sobre l’heterogènia (millor activitat i selectivitat, condicions de reacció més suaus, menor sensibilitat a l’enverinament, absència de problemes de difusió, possibilitat de modular estèricament i electrònicament les propietats del catalitzador i d’entendre el mecanisme implicat). La principal raó d’aquest fet és que la separació del catalitzador i el seu reciclatge són molt més fàcils de dur a terme en catàlisi heterogènia. Una manera de combinar els Correspondència: Roser Pleixats Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química Campus de la UAB, Bellaterra. 08193 Cerdanyola del Vallès Tel.: +34 935 812 067. Fax: +34 935 812 477 A/e: roser.pleixats@uab.cat

Revista Quimica 16.indd 7

avantatges dels dos tipus de catàlisi és ancorar un catalitzador homogeni a una matriu sòlida insoluble (orgànica o inorgànica). Aquesta immobilització permet una separació molt senzilla del catalitzador per una simple filtració, evita les separacions cromatogràfiques tedioses requerides en la catàlisi homogènia i facilita la reutilització del catalitzador en cicles successius. La formació de materials híbrids derivats de sílice és atractiva com a mitjà per aconseguir catalitzadors suportats, atès que aquests materials combinen els avantatges de la matriu de sílice (elevada àrea superficial, presumpta inèrcia química, estabilitat tèrmica i mecànica) amb les propietats de la part orgànica o bé organometàl·lica [1, 2]. El gel de sílice es prepara pel mètode sol-gel, que consisteix en la hidròlisi i policondensació d’un precursor (per exemple, un ortosilicat de tetraalquil) en presència d’aigua i un catalitzador i un dissolvent adequats. La incorporació del fragment orgànic es pot dur a terme mitjançant la cocondensació del precursor amb un compost orgànic convenientment funcionalitzat amb un grup trialcoxisilil, en les condicions del procés sol-gel. Si el compost orgànic conté dos o més grups trialcoxisilil, la policondensació es pot efectuar en absència de l’ortosilicat de tetraalquil. En aquest cas, la part orgànica està integrada en la matriu. Una altra manera d’incorporar el fragment orgànic és ancorar-lo a un gel de sílice format prèviament, mitjançant una reacció adequada. Si el procés d’hidròlisi i cocondensació es realitza en presència d’un agent estructurant (tensioactiu), es pot controlar la porositat del material, augmentar-ne l’ho-

7

16/01/2018 11:47:16


mogeneïtat i obtenir un cert grau d’estructuració, la qual cosa pot facilitar que la funcionalitat orgànica sigui més accessible als reactius. La ressonància magnètica nuclear en estat sòlid de 29Si i de 13C dona informació sobre el grau de condensació i la naturalesa de la funcionalitat orgànica present en el material. L’anàlisi per adsorció-desorció de nitrogen s’usa per determinar l’àrea superficial, la mida i el volum dels porus, i la distribució de la mida dels porus en els materials porosos. La difracció de raigs X en pols permet estudiar l’estructuració del material.

híbrids contenint aquest tipus de compostos, tant per cogelificació de monòmers mono- [5] i bisililats [6] amb ortosilicat de tetraetil (TEOS) mitjançant el procés sol-gel, com per ancoratge a sílices mesoestructurades de tipus SBA-15 preformades [5, 7]. Aquests complexos suportats es varen assajar com a catalitzadors reutilitzables en reaccions d’acoblament de Suzuki [5, 6, 7] i en la telomerització de butadiè [6]. En la major part dels casos el metall es va introduir després de la formació del material a partir del lligand macrocíclic.

En aquest article es fa una revisió dels estudis sobre catalitzadors reciclables basats en sílices híbrides efectuats en el grup de recerca i s’il·lustra amb alguns exemples representatius.

Catalitzadors reciclables basats en derivats de di-(2-piridil)metilamina—diclorur de pal·ladi

Resultats del grup de recerca sobre catalitzadors reciclables basats en sílices híbrides Catalitzadors reciclables de Pd per a reaccions d’acoblament Convé recordar la importància d’aquest tipus de reaccions de formació d’enllaços C—C, que són àmpliament utilitzades per a la preparació d’una gran varietat de molècules orgàniques i materials, com fàrmacs, productes agroquímics, productes de química fina o polímers. Aquesta importància es posa de manifest en el Premi Nobel de Química que Suzuki, Heck i Negishi varen rebre l’any 2010 pel desenvolupament de reaccions d’acoblament creuat mitjançant catalitzadors de pal·ladi com a metodologia sintètica.

Catalitzadors reciclables basats en complexos azamacrocíclics triolefínics de Pd(0)

8

En el grup s’havien descobert, cap al 1999, complexos de Pd(0) azamacrocíclics i triolefínics que eren actius en reaccions de formació d’enllaços C—C [3, 4]. Tenien l’avantatge que eren estables a l’aire i s’evitava els problemes d’oxidació que es troben habitualment amb els lligands de tipus fosfina. Més endavant es varen preparar diversos materials

Revista Quimica 16.indd 8

Atès que amb els complexos macrocíclics suportats només s’obtenien bons resultats en l’acoblament de Suzuki amb iodurs d’aril, vàrem decidir assajar la immobilització d’altres sistemes catalítics de Pd més robustos i eficaços que ens permetessin l’ús de bromurs i clorurs d’aril en les reaccions d’acoblament. Efectivament, els iodoarens són els més reactius, però també els més cars i menys usats a la indústria. Els cloroarens són els més assequibles, però la menor reactivitat converteix el seu ús en reaccions d’acoblament en tot un repte. El grup de la doctora Nájera havia descrit complexos de Pd(II) derivats de di(2-piridil)amina com a catalitzadors en reaccions d’acoblament en fase homogènia amb bromo i cloroarens [8]. Al grup vàrem preparar tres materials híbrids mesoporosos, M1-M3, contenint aquest tipus de complexos de Pd(II) per cocondensació d’un monòmer monosililat, 5, amb diferents proporcions de TEOS sota catàlisi per fluorur (esquema 1) [9, 10]. Aquests materials foren catalitzadors eficients i reciclables en reaccions de Suzuki (àcid fenilborònic amb bromurs i clorurs d’aril), Heck (acrilat de n-butil amb bromurs d’aril) i Sonogashira (fenilacetilè amb iodurs i bromurs d’aril) (esquema 2) [9, 10]. Durant el reciclatge, els diferents materials, inicialment blancs, es tornaven progressivament negres en el cas de les reaccions de Suzuki i Heck. Una anàlisi per microscòpia electrònica de transmissió va posar de manifest la formació in situ de nanopartícules de pal·ladi(0). En el cas de les reaccions de Sonogashira, es varen mantenir de color blanc i no es va detectar la formació de nanopartícules metàl·liques.

16/01/2018 11:47:16


Esquema 1.  Preparació de sílices híbrides M1-M3.

Esquema 2.  Reaccions de Suzuki (eq. 1 i 2), Sonogashira (eq. 3 i 4) i Heck (eq. 5) amb els catalitzadors de pal·ladi suportats M1-M3.

Revista Quimica 16.indd 9

9

16/01/2018 11:47:20


Catalitzadors reciclables basats en complexos Pd—NHC Els carbens N-heterocíclics (NHC) derivats de sals d’imidazoli i dihidroimidazoli constitueixen un altre tipus de lligands auxiliars que permeten la formació de sistemes catalítics de Pd eficients, estables i versàtils per a les reaccions de formació d’enllaços C—C. En alguns casos es formen in situ a partir de la sal corresponent i una font de pal·ladi. Alternativament, es poden sintetitzar els complexos Pd—NHC per usar-los com a precatalitzadors. Recentment s’han desenvolupat mètodes per preparar-los fàcilment a gran escala sense necessitat de generar el carbè lliure [11, 12]. Pel que fa a la immobilització d’aquest tipus de complexos, en el grup hem publicat dos treballs. En el primer d’ells es descriu la preparació d’organosílices mesoestructurades contenint sals d’imidazoli i dihidroimidazoli a partir de monòmers mono- i bisililats mitjançant hidròlisi i cocondensació en presència d’un agent estructurant i sota catàlisi àcida. Els sistemes catalítics formats per barreges de Pd(OAc)2 i el corresponent material híbrid varen donar excel·lents resultats com a catalitzadors reciclables en l’acoblament de Suzuki amb bromurs d’aril. L’activitat i reciclabilitat en el cas de clorurs d’aril va resultar modesta. També en aquest cas es va observar la formació in situ de nanopartícules de Pd(0) [13]. Posteriorment, vàrem preparar dos materials híbrids, M4 i M5, per cocondensació de TEOS amb complexos Pd—NHC monosililats, 19 i 20, sota catàlisi per fluorur (esquema 3) [14]. Pel que fa a la caracterització dels materials, a la figura 1 es mostra, a tall d’exemple, l’espectre de RMN de 29Si en fase sòlida del material M4, on s’observen dos grups de senyals, els Q, que corresponen a la condensació de TEOS i els T, que resulten de la condensació del monòmer sililat 19.

10

Aquests catalitzadors suportats es varen avaluar en les reac­ cions de Suzuki, Heck i Sonogashira (esquema 4) [14]. Convé dir que les dues últimes reaccions no havien sigut provades anteriorment amb complexos de Pd—NHC anàlegs en fase homogènia. M4 i M5 resultaren molt eficients i reciclables. En l’acoblament de Suzuki amb clorurs d’aril, les conversions foren millors que amb el sistema descrit prèviament amb sals d’imidazoli immobilitzades en sílice [13]. En la reacció de Sonogashira, duta a terme sense coure i sense fosfines, vàrem

Revista Quimica 16.indd 10

trobar valors de TON i TOF de 5 400 i 3 600 h–1, respectivament. Una vegada més, en reciclar el material es formaven nanopartícules de Pd(0) en el cas de les reaccions de Suzuki i Heck, però no en la reacció de Sonogashira. Totes les reaccions de Suzuki i Heck assajades eren molt netes, sense l’aparició de compostos secundaris, per la qual cosa s’obtenien els productes purs en el cru de reacció després de filtrar el catalitzador. Només en el cas de les reaccions de Sonogashira es requeria la posterior purificació cromatogràfica dels productes. Cal fer esment que el test de filtració en calent, dut a terme amb tots els catalitzadors de Pd suportats que hem assajat, ha mostrat que les reaccions tenen lloc, almenys en part, en fase homogènia. Sembla, per tant, que les espècies de Pd presents en els materials (complexos, nanopartícules) són un reservori de les veritables espècies catalítiques que es formarien en solució per lixiviació.

Catalitzadors reciclables de Ru per a reaccions de metàtesi La metàtesi d’olefines és un mètode suau, eficient i selectiu per trencar i formar nous enllaços C=C. La versió intramolecular de la metàtesi de diens condueix a cicloalquens. També es pot efectuar la reacció de metàtesi intramolecular d’un ení per obtenir un vinil cicloalquè, en un procés que transcorre amb economia atòmica, atès que el compost resultant conté tots els àtoms del substrat de partida. La metàtesi d’olefines s’utilitza àmpliament, tant en el món acadèmic com industrial, en la síntesi de molècules orgàniques complexes, en química mèdica, síntesi de polímers i en ciència de materials. El Premi Nobel de Química de l’any 2005 es va atorgar a Chauvin, Grubbs i Schrock pel desenvolupament del mètode de la metàtesi en síntesi orgànica. En el món acadèmic les reac­ cions es duen a terme amb complexos alquilidènics de ruteni ben definits, que han esdevingut comercials, encara que amb un preu elevat. Els catalitzadors de Grubbs-Hoveyda [15, 16] presenten un lligand quelant estirènic, són més estables que els de Grubbs de primera generació, i fins i tot es poden recuperar per cromatografia. Convé esmentar que el lligand quelant de Hoveyda no es manté unit al metall durant tot el procés catalític de la metàtesi, sinó que surt i torna a entrar (mecanisme de release-return). Per aquest motiu, als catalitzadors immobilitzats a través d’aquest lligand se’ls anomena de tipus bumerang. En canvi, el lligand de tipus NHC present

16/01/2018 11:47:20


Esquema 3.  Preparació de sílices híbrides M4 i M5.

en els complexos de Grubbs i de Grubbs-Hoveyda de segona generació és menys làbil i es pot considerar que es manté unit al metall durant el procés.

Alquilidens de Ru de Grubbs-Hoveyda ancorats a sílice a través del lligand quelant de Hoveyda Per tal d’obtenir catalitzadors alquilidènics de ruteni reciclables vàrem seguir diverses estratègies. En els estudis inicials vàrem sintetitzar diverses sílices híbrides a partir de monò-

Revista Quimica 16.indd 11

mers bi- i monosililats de lligands estirènics tipus Hoveyda a través del procés sol-gel (en presència i en absència de TEOS) i per ancoratge a sílice mesoestructurada MCM-41. Els mate­ rials resultants es varen tractar amb el catalitzador de Grubbs de primera i/o segona generació per obtenir els corresponents complexos suportats, els quals es varen assajar amb èxit en reaccions de metàtesi intramolecular de diens i enins [17, 18, 19]. En aquests casos l’ancoratge a la matriu de sílice és a través del lligand quelant estirènic de Hoveyda i el metall s’hi introdueix després de la formació del material. Posteriorment, vàrem sintetitzar un complex alquilidènic de Ru de Grubbs-

11

16/01/2018 11:47:22


Alquilidens de Ru de Grubbs-Hoveyda ancorats a sílice a través del lligand NHC Més endavant vàrem abordar la síntesi de complexos immobilitzats de tipus Grubbs-Hoveyda a partir d’alquilidens de ruteni que contenien lligands NHC bi- i monosililats [21, 22], i la preparació dels corresponents materials per cocondensació amb TEOS (vegeu M6 a l’esquema 5) [21] i per ancoratge a sílice mesoestructurada de tipus SBA-15, respectivament [22].

Figura 1.  Espectre d’RMN de 29Si en fase sòlida del material híbrid M4.

Hoveyda amb un grup trietoxisilil unit mitjançant un espaiador al lligand quelant de Hoveyda. Amb aquest complex vàrem preparar un material per cocondensació sol-gel amb TEOS sota catàlisi per fluorur, i el vàrem assajar en reaccions de metàtesi intramolecular de diens i enins sota activació tèrmica i per microones [20]. Aquesta aproximació en la qual es va introduir el metall abans de la formació del material no va donar tan bons resultats com la que s’ha comentat anteriorment. Les reaccions eren més lentes, hi havia més descomposició del catalitzador en el reciclatge i es produïen processos secundaris de cicloisomerització.

12

El material M6, obtingut per sol-gel sota catàlisi per fluorur, fou actiu i reciclable en diferents reaccions de metàtesi intramolecular de diens i enins, i en la metàtesi creuada entre dues molècules d’estirè. Cal fer esment que el reciclatge es va poder assolir fins i tot en la formació d’una olefina trisubstituïda 29 (esquema 6) [21]. Els materials obtinguts per ancoratge es varen assajar com a catalitzadors reutilitzables (tres cicles) en reaccions de metàtesi i en la hidrosililació d’alquins terminals [22].

Alquilidens de Ru ancorats a sílice a través del lligand N,O-prolinat Grubbs també havia descrit alquilidens de ruteni amb lligands bidentats N,O-prolinats [23]. En el grup vàrem dur a terme la immobilització d’aquest tipus de complexos a tra-

Esquema 4.  Reaccions de Suzuki (eq. 1), Heck (eq. 2) i Sonogashira (eq. 3) amb els catalitzadors de pal·ladi suportats M4 i M5.

Revista Quimica 16.indd 12

16/01/2018 11:47:25


Esquema 5.  Preparació de la sílice híbrida M6.

vés d’aquest lligand hemilàbil seguint tres estratègies: i) cocondensació d’un precursor monosililat amb TEOS via el procés sol-gel, ii) ancoratge del mateix precursor a una sílice mesoestructurada preformada, iii) confinament d’un complex no sililat en la sílice mesoestructurada. Aquests mate­ rials es varen assajar com a catalitzadors en la metàtesi intramolecular de diens i en la hidrosililació de fenilacetilè amb trietilsilà [24].

Catalitzadors reciclables de Rh—NHC per a reaccions de cicloaddició [2+2+2] d’alquins La reacció de cicloaddició [2+2+2] de substrats insaturats, catalitzada per metalls de transició, és un mètode senzill i amb economia atòmica que permet obtenir carbo- i heterocicles de 6 membres polisubstituïts [25]. El grup de la doctora Roglans havia descrit l’ús de complexos homogenis de tipus Rh—NHC per a reaccions de cicloaddició [2+2+2] intra- i parcialment intramoleculars d’alquins [26]. En col·laboració

Revista Quimica 16.indd 13

amb aquest grup de recerca, vàrem estudiar l’heterogeneïtzació d’aquest tipus de catalitzadors. Una sal de dihidroimidazoli bisililada, 25, i una sal d’imidazoli monosililada, 18, es van transformar en complexos (NHC)RhCl(COD), a partir dels quals es van preparar sílices híbrides, M7-M10, per sol-gel i ancoratge a sílice mesoestructurada de tipus SBA-15 (esquema 7) [27]. L’activitat catalítica dels catalitzadors de Rh suportats M7M10 es va avaluar en cicloaddicions [2+2+2] intra- i parcialment intramoleculars d’alquins (esquema 8). Amb el material M8 i el substrat 39 es va dur a terme l’optimització de les condicions de reacció (dissolvent, temperatura) i després es varen assajar els altres materials i els altres substrats. Amb el material M10, obtingut per ancoratge, es van obtenir excel·lents rendiments de cicloadductes fins a sis cicles. En tots els casos es requeria un augment del temps de reacció per assolir la conversió completa en els cicles consecutius. L’activació per microones reduïa notablement els temps de reacció [27].

13

16/01/2018 11:47:27


Esquema 6.  Reaccions de metàtesi amb el catalitzador de ruteni suportat M6.

14

Catalitzadors reciclables de Au—NHC per a reaccions de reordenament d’èsters al·lílics i cicloisomerització d’àcids g-alquinoics

Nosaltres hem descrit recentment la síntesi d’un complex (NHC)AuCl bisililat, 49, i, a partir d’ell, la formació d’un material híbrid, M11, per cogelificació amb TEOS sota catàlisi per fluorur [31] (esquema 9).

Les espècies de AuI i AuIII s’utilitzen cada vegada més en catàlisi homogènia [28] perquè permeten l’activació de substrats insaturats (alquens, alquins, al·lens) envers l’addició de nucleòfils. La catàlisi amb complexos Au—NHC abasta una àmplia varietat de transformacions orgàniques. En particular, s’han usat en la cicloisomerització d’àcids g-alquinoics [29] i, juntament amb una sal de plata, en el reordenament d’acetats al·lílics [30].

A tall d’exemple, es mostra a la figura 2 la isoterma d’adsorció de N2 del sòlid mesoporós M11, així com la distribució de mida de porus.

Revista Quimica 16.indd 14

Aquest material M11 ha resultat ser un catalitzador eficient i reutilitzable per al reordenament d’èsters al·lílics sota activació per microones (esquema 10), i ha mostrat millor activitat que un complex homogeni anàleg [31].

16/01/2018 11:47:30


Esquema 7.  Preparació de les sílices híbrides M7-M10.

Esquema 8.  Reaccions de cicloaddició [2+2+2] d’alquins amb els catalitzadors de rodi suportats M7-M10.

Revista Quimica 16.indd 15

15

16/01/2018 11:47:33


Esquema 9.  Preparació de la sílice híbrida M11.

M11 també ha sigut actiu i s’ha pogut reciclar en la cicloisomerització d’àcids g-alquinoics a lactones d’enol de cinc membres (esquema 11), procés dut a terme a temperatura ambient en un sistema bifàsic toluè-aigua. Cal fer esment que el tipus d’agitació va resultar crucial per a l’evolució del procés. Amb agitació magnètica no és produïa la reacció i vàrem haver d’usar un wrist-type shaker, que ens assegurava un bon contacte entre les dues fases líquides immiscibles i el catalitzador sòlid insoluble [31].

16

Revista Quimica 16.indd 16

Organocatalitzadors reciclables Malgrat que l’ús de catalitzadors no metàl·lics és conegut des de fa més d’un segle, el desenvolupament més recent d’una àmplia varietat de molècules orgàniques senzilles (quirals i no quirals) i la seva aplicació eficient en l’acceleració de transformacions químiques d’una manera selectiva ha conduït a un redescobriment del concepte d’organocatàlisi. S’ha manifestat un interès creixent per part de la comunitat científica en els últims quinze anys, sobretot pel que fa a l’organocatàlisi asimètrica. La quantitat relativament elevada d’organocatalitza-

Figura 2.  Isoterma d’adsorció de nitrogen i distribució de mida de porus del material híbrid M11.

16/01/2018 11:47:35


Esquema 10.  Reaccions de reordenament d’èsters al·lílics amb el catalitzador d’or suportat M11.

dor que es requereix habitualment (fins a 30 % molar o més) ha dut a nombrosos grups de recerca a investigar la possibilitat de reciclar l’organocatalitzador [2].

Organocatalitzadors reciclables basats en sals d’imidazoli i dihidroimidazoli per condensacions de Knoevenagel En el nostre grup vàrem preparar organosílices contenint sals d’imidazoli i dihidroimidazoli a partir de monòmers mono- i disililats mitjançant metodologies sol-gel, en presència d’un agent estructurant i sota catàlisi àcida. Aquests materials foren catalitzadors actius i reutilitzables en la condensació de Knoevenagel entre aldehids aromàtics i substrats amb un grup metilè activat (malononitril, cianoacetat d’etil) en absència de dissolvent. Els sistemes immobilitzats presentaven millor activitat que sals d’imidazoli homogènies semblants, la qual cosa mostrava l’efecte cooperatiu de la matriu de sílice [32].

Organocatalitzadors reciclables basats en iodoarens per a la a-tosilació oxidativa de cetones Togo havia descrit que el iodobenzè catalitzava la a-tosilació oxidativa de cetones en condicions suaus emprant àcid m-cloroperbenzoic (m-CPBA) com a oxidant [33]. Nosaltres vàrem preparar diverses organosílices a partir de derivats sililats de iodurs d’aril via processos sol-gel, per policondensació

Revista Quimica 16.indd 17

hidrolítica d’un monòmer bisililat i per cogelificació d’un monòmer monosililat amb TEOS. Van mostrar bona activitat i reciclabilitat moderada en la a-tosilació de diverses cetones alifàtiques amb m-CPBA com a oxidant [34].

Organocatalitzadors quirals i reciclables basats en derivats de prolina per a la reacció aldòlica directa asimètrica La reacció aldòlica és una de les transformacions orgàniques més útils per a la formació de nous enllaços C—C, i condueix a la creació d’un o més centres estereogènics. Mimetitzant les aldolases de tipus i, que funcionen per un mecanisme via enamina, s’ha trobat que diversos derivats de l’aminoàcid natural L-prolina són organocatalitzadors eficients per a aquest tipus de reacció. En particular, esmentarem, com a promotors de la reacció aldòlica directa, prolinamides derivades d’aminoindà descrites pel grup de la doctora Nájera [35] i aril sulfonamides derivades de prolina descrites per primera vegada pel grup del doctor Berkessel [36]. En col·laboració amb el grup de la doctora Nájera hem preparat diverses organosílices amb prolinamides derivades d’aminoindà com a catalitzadors reciclables en la reacció aldòlica directa. Per una banda, un material obtingut per hidròlisi i policondensació d’un precursor bisililat sota catàlisi per fluorur i en absència de TEOS va mostrar activitat i selectivitat semblants a les de les prolinamides homogènies malgrat ser no

17

16/01/2018 11:47:35


Esquema 11.  Reaccions de cicloisomerització d’àcids g-alquinoics amb el catalitzador d’or suportat M11.

porós, amb l’avantatge de la seva fàcil recuperació i reciclatge [37]. Per altra banda, a partir del derivat monosililat 57 es varen sintetitzar diversos materials per cocondensació amb TEOS en presència i absència de tensioactiu, i per ancoratge a sílice mesoestructurada de tipus SBA-15 (vegeu M12-M14 i M16 a l’esquema 12) [38]. Els organocatalitzadors suportats es varen assajar en la reacció entre p-nitrobenzaldehid i ciclohexanona i en una condensació aldòlica intramolecular (esquema 13). El millor catalitzador va ser M13, preparat per sol-gel sense agent estructurant. Les reaccions es van dur a terme en condicions de química verda, en aigua a temperatura ambient, amb una quantitat relativament petita d’organocatalitzador i en absència de cocatalitzador àcid, requerit en el cas de les reaccions en fase homogènia. Es va observar bona reciclabilitat sense necessitat de regenerar el catalitzador, i enantioselectivitats que anaven de moderades a bones (fins a un 92 % ee), més elevades que per a un catalitzador homogeni semblant [38].

18

Més recentment, hem preparat diverses sulfonamides derivades de prolina, suportades sobre sílice, a partir de dos precursors quirals monosililats mitjançant metodologies de cocon-

Revista Quimica 16.indd 18

densació sol-gel i ancoratge a sílice mesoestructurada de tipus SBA-15 [39]. S’han assajat en el mateix tipus de reac­ cions en medi aquós. Pel que fa a l’activitat i la selectivitat, no hem aconseguit millorar els resultats assolits amb les prolinamides immobilitzades. Hem observat que la diastereo- i l’enantioselectivitat depenen molt del tipus de cetona usada en la reacció aldòlica, de les característiques de la matriu i de l’estructura del fragment orgànic. Paràmetres com la naturalesa i longitud de l’espaiador entre el fragment catalític i la matriu, i el lloc de derivatització en aquest fragment organocatalític, influeixen en l’activitat i selectivitat del material híbrid [39].

Conclusions Els motius principals per suportar un catalitzador homogeni són simplificar la separació del catalitzador de la mescla de reacció, facilitar l’aïllament del producte, recuperar i reutilitzar el catalitzador. En el cas de sílices híbrides, la insolubilitat dels materials permet una fàcil separació per filtració. Els exemples mostrats anteriorment il·lustren la varietat de catalitzadors immobilitzats covalentment a la matriu de sílice, des

16/01/2018 11:47:37


Esquema 12.  Preparació de les sílices híbrides M12-M14 i M16.

Esquema 13.  Reaccions aldòliques asimètriques amb els organocatalitzadors suportats M12-M14 i M16.

de complexos metàl·lics (Pd, Ru, Rh, Au) fins a organocatalitzadors, i l’àmplia diversitat de transformacions orgàniques a les quals s’han aplicat amb èxit. Les diferents estratègies per obtenir aquests catalitzadors suportats (procés sol-gel en presència o absència d’agent estructurant, ancoratge a diversos

Revista Quimica 16.indd 19

tipus de sílices preformades) condueixen a materials amb diferents propietats (superfície específica, volum de porus, grau d’estructuració, grau de funcionalització del suport que determina el contingut de metall i/o part orgànica) que poden afectar l’activitat catalítica. Aquesta depèn, però, principal-

19

16/01/2018 11:47:43


ment, de l’efectivitat del fragment catalític ancorat, és a dir, del catalitzador homogeni triat per ser immobilitzat. Atès que cal esperar una disminució de l’activitat en efectuar la immobilització, convé triar catalitzadors homogenis eficients. També cal valorar l’estratègia sintètica per a la derivatització del fragment catalític requerida per a la seva immobilització. S’ha observat que la natura i longitud de l’espaiador i el lloc de derivatització poden afectar l’activitat i selectivitat del catalitzador. En alguns casos, el fet de treballar amb catalitzadors immobilitzats en sílice ha permès l’ús de dissolvents més verds i ha evitat la utilització de cocatalitzadors.

Agraïments Vull agrair la tasca realitzada per tots els doctorands i altres col·laboradors que han contribuït a desenvolupar aquesta recerca, els noms dels quals apareixen esmentats a les referències. També agraeixo el suport financer, en forma de projectes i/o beques predoctorals, rebut per part de la Universitat Autònoma de Barcelona, la Generalitat de Catalunya (2014SGR1105) i l’Estat espanyol (últims projectes del MINECO: CTQ2014-53662-P, CTQ2014-51912-REDC, CTQ201681797-REDC).

Referències

20

[1] Monge-Marcet, A.; Pleixats, R.; Cattoën, X.; Wong Chi Man, M. «Imidazolium-derived organosilicas for catalytic applications». Catal. Sci. Technol., vol. 1, núm. 9 (2011), p. 1544-1563. [2] Ferré, M.; Pleixats, R.; Wong Chi Man, M.; Cattoën, X. «Recyclable organocatalysts based on hybrid silicas». Green Chem., vol. 18, núm. 4 (2016), p. 881-922. [3] Moreno-Mañas, M.; Pleixats, R.; Roglans, A.; Sebastián, R. M.; Vallribera, A. «15-Membered triolefinic macrocyles, their coordination chemistry with transition metals, and the catalytic properties of their palladium metal complexes: a review». Arkivoc, vol. 2004, part iv (2004), p. 108-129. [4] Moreno-Mañas, M.; Pleixats, R.; Sebastián, R. M.; Vallribera, A.; Roglans, A. «Organometallic chemistry of 15-membered tri-olefinic macrocyles: catalysis by palladium(0) complexes in carbon—carbon bond-forming reactions». J. Organometallic Chem., vol. 689, núm. 23 (2004), p. 3669-3684. [5] Blanco, B.; Moreno-Mañas, M.; Pleixats, R.; Medhi A.; Reyé, C. «Organic-inorganic hybrid materials containing 15-membered

Revista Quimica 16.indd 20

azamacrocyclic triolefinic palladium(0) complexes: prepara­ tion and activity as recoverable catalysts in Suzuki crosscouplings». J. Molec. Catal. A: Chem., vol. 269, núm. 1-2 (2007), p. 204-213. [6] Blanco, B.; Brissart, M.; Moreno-Mañas, M.; Pleixats, R.; Medhi A.; Reyé, C.; Bouquillon, S.; Hénin, F.; Muzart, J. «Prepara­ tion of a hybrid organic-inorganic material containing macrocyclic triolefinic 15-membered palladium(0) complex: catalytic activity in Suzuki cross-coupling and butadiene telomerization reactions». Appl. Catal. A: Gen., vol. 297, núm. 2 (2006), p. 117-124. [7] Blanco, B.; Medhi A.; Moreno-Mañas, M.; Pleixats, R.; Reyé, C. «A macrocyclic triolefinic palladium(0) complex covalently anchored to a mesostructured silica as active and reusable catalyst for Suzuki cross-coupling reactions». Tetrahedron Lett., vol. 45, núm. 48 (2004), p. 8789-8791. [8] Nájera, C.; Gil-Moltó, J.; Karlström, S. «Suzuki-Miyaura and related cross-couplings in aqueous solvents catalyzed by di-(2-pyridyl)methylamine—palladium dichloride complexes». Adv. Synth. Catal., vol. 346, núm. 13-15 (2004), p. 1798-1811. [9] Trilla, M.; Pleixats, R.; Wong Chi Man, M.; Bied, C.; Moreau, J. J. E. «Hybrid organic-inorganic silica materials containing di-(2-pyridyl)methylamine—palladium dichloride complex as recyclable catalysts for Suzuki cross-coupling reactions». Tetrahedron Lett., vol. 47, núm. 14 (2006), p. 2399-2403. [10] Trilla, M.; Pleixats, R.; Wong Chi Man, M.; Bied, C.; Moreau, J. J. E. «Hybrid organic-inorganic materials from di-(2-pyridyl) methylamine—palladium dichloride complex as recoverable catalysts for Suzuki, Heck and Sonogashira reactions». Adv. Synth. Catal., vol. 350, núm. 4 (2008), p. 577-590. [11] Marion, N.; Ecarnot, E. C.; Navarro, O., Amoroso, D.; Bell, A.; Nolan, S. P. «(IPr)Pd(acac)Cl: an easily synthesized, efficient, and versatile precatalyst for C—N and C—C bond formation». J. Org. Chem., vol. 71, núm. 10 (2006), p. 3816-3821. [12] O’Brien, C. J.; Kantchev, E. A. B.; Valente, C.; Hadei, N.; Chass, G. A.; Lough, A.; Hopkinson, A. C.; Organ, M. G. «Easily prepared air- and moisture-stable Pd—NHC (NHC = N-heterocylic carbene) complexes: a reliable, user-friendly, highly active palladium precatalyst for the Suzuki-Miyaura reaction». Chem. Eur. J., vol. 12, núm. 18 (2006), p. 4743-4748. [13] Trilla, M.; Borja, G.; Pleixats, R.; Wong Chi Man, M.; Bied, C.; Moreau, J. J. E. «Recoverable palladium catalysts for SuzukiMiyaura cross-coupling reactions based on organic-inorganic hybrid silica materials containing imidazolium and dihydro­ imidazolium salts». Adv. Synth. Catal., vol. 350, núm. 16 (2008), p. 2566-2574.

16/01/2018 11:47:50


[14] Borja, G.; Monge-Marcet, A.; Pleixats, R.; Parella, T.; Cattoën, X.; Wong Chi Man, M. «Recyclable hybrid silica-based catalysts derived from Pd—NHC complexes for Suzuki, Heck and Sonogashira reactions». Eur. J. Org. Chem., vol. 2012, núm. 19 (2012), p. 3625-3635. [15] Kingsbury, J. S.; Harrity, J. P. A.; Bonitatebus Jr, P. J.; Hoveyda, A. H. «A recyclable Ru-based metathesis catalyst». J. Am. Chem. Soc., vol. 121, núm. 4 (1999), p. 791-799. [16] Garber, S. B.; Kingsbury, J. S.; Gray, B. L.; Hoveyda, A. H. «Efficient and recyclable monomeric and dendritic Ru-based metathesis catalysts». J. Am. Chem. Soc., vol. 122, núm. 34 (2000), p. 8168-8179. [17] Elias, X.; Pleixats, R.; Wong Chi Man, M.; Moreau, J. J. E. «Hybrid-bridged silsesquioxane as recyclable metathesis catalyst derived from a bis-silylated Hoveyda-type ligand». Adv. Synth. Catal., vol. 348, núm. 6 (2006), p. 751-762. [18] Elias, X.; Pleixats, R.; Wong Chi Man, M.; Moreau, J. J. E. «Hybrid organic-inorganic materials derived from a monosilylated Hoveyda-type ligand as recyclable diene and enyne metathesis catalysts». Adv. Synth. Catal., vol. 349, núm. 10 (2007), p. 1701-1713. [19] Elias, X.; Pleixats, R.; Wong Chi Man, M. «Hybrid silica materials derived from Hoveyda-Grubbs ruthenium carbenes: electronic effects of the nitro group on the activity and recyclability as diene and enyne metathesis catalysts». Tetrahedron, vol. 64, núm. 28 (2008), p. 6770-6781. [20] Borja, G.; Pleixats, R.; Alibés, R.; Cattoën, X.; Wong Chi Man, M. «Organic-inorganic hybrid silica material derived from a monosilylated Grubbs-Hoveyda ruthenium carbene as a recyclable metathesis catalyst». Molecules, vol. 15, núm. 8 (2010), p. 5756-5767. [21] Monge-Marcet, A.; Pleixats, R.; Cattoën, X.; Wong Chi Man, M. «Sol-gel immobilized Hoveyda-Grubbs complex through the NHC ligand: a recyclable metathesis catalyst». J. Molec. Catal. A: Chem., vol. 357 (2012), p. 59-66. [22] Monge-Marcet, A.; Pleixats, R.; Cattoën, X.; Wong Chi Man, M. «Catalytic applications of recyclable silica immobilized NHC—ruthenium complexes». Tetrahedron, vol. 69, núm. 1 (2013), p. 341-348. [23] Samec, J. S. M.; Grubbs, R. H. «Bidentate N,O-prolinate ru­ thenium benzylidene catalyst highly active in RCM of disubstituted dienes». Chem. Commun., núm. 27 (2007), p. 2826-2828. [24] Monge-Marcet, A.; Pleixats, R.; Cattoën, X.; Wong Chi Man, M. «Silica-immobilized N,O-prolinate ruthenium benzylidene complexes for catalytic applications». J. Sol-Gel Sci. Technol., vol. 65, núm. 1 (2013), p. 93-103.

Revista Quimica 16.indd 21

[25] Tanaka, K. (ed.). Transition-metal-mediated aromatic ring construction. Hoboken (Nova Jersey): John Wiley & Sons, 2013. [26] González, I.; Pla-Quintana, A.; Roglans, A. «Rhodium N-heterocyclic carbene complexes as effective catalysts for [2+2+2]-cycloaddition reactions». Synlett, vol. 2009, núm. 17 (2009), p. 2844-2848. [27] Fernández, M.; Ferré, M.; Pla-Quintana, A.; Parella, T.; Pleixats, R.; Roglans, A. «Rhodium—NHC hybrid silica materials as recyclable catalysts for [2+2+2]-cycloaddition reactions of alkynes». Eur. J. Org. Chem., vol. 2014, núm. 28 (2014), p. 6242-6251. [28] Hashmi, A. S. K. «Gold-catalyzed organic reactions». Chem. Rev., vol. 107, núm. 7 (2007), p. 3180-3211. [29] Tomás-Mendivil, E.; Toullec, P. Y.; Borge, J.; Conejero, S.; Michelet, V.; Cadierno, V. «Water-soluble gold(I) and gold(III) complexes with sulfonated N-heterocyclic carbene ligands: synthesis, characterization, and application in the catalytic cycloisomerization of g-alkynoic acids into enol-lactones». ACS Catal., vol. 3, núm. 12 (2013), p. 3086-3089. [30] Marion, N.; Gealageas, R.; Nolan, S. P. «[(NHC)AuI]catalyzed rearrangement of allylic acetates». Org. Lett., vol. 9, núm. 14 (2007), p. 2653-2656. [31] Ferré, M.; Cattoën, X.; Wong Chi Man, M.; Pleixats, R. «Solgel immobilized N-heterocyclic carbene gold complex as a recyclable catalyst for the rearrangement of allylic esters and the cycloisomerization of g-alkynoic acids». ChemCatChem, vol. 8, núm. 17 (2016), p. 2824-2831. [32] Trilla, M.; Pleixats, R.; Wong Chi Man, M.; Bied, C. «Organic-inorganic hybrid silica materials containing imidazolium and dihydroimidazolium salts as recyclable organocatalysts for Knoevenagel condensations». Green Chem., vol. 11, núm. 11 (2009), p. 1815-1820. [33] Yamamoto, Y.; Kawano, Y.; Toy, P. H.; Togo, H. «PhI- and polymer-supported PhI-catalyzed oxidative conversion of ketones and alcohols to a-tosyloxyketones with m-chloroperbenzoic acid and p-toluenesulfonic acid». Tetrahedron, vol. 63, núm. 22 (2007), p. 4680-4687. [34] Guo, W.; Monge-Marcet, A.; Cattoën, X.; Shafir, A.; Pleixats, R. «Sol-gel immobilized aryl iodides for the catalytic oxidative a-tosyloxylation of ketones». React. Funct. Polym., vol. 73, núm. 1 (2013), p. 192-199. [35] Almasi, D.; Alonso, D. A.; Nájera, C. «Prolinamides versus prolinethioamides as recyclable catalysts in the enantioselective solvent-free inter- and intramolecular aldol reactions». Adv. Synth. Catal., vol. 350, núm. 16 (2008), p. 2467-2472.

21

16/01/2018 11:47:50


[36] Berkessel, A.; Koch, B.; Lex, J. «Proline-derived N-sulfonylcarboxamides: readily available, highly enantioselective and versatile catalysts for direct aldol reactions». Adv. Synth. Catal., vol. 346, núm. 9-10 (2004), p. 1141-1146. [37] Monge-Marcet, A.; Pleixats, R.; Cattoën, X.; Wong Chi Man, M.; Alonso, D. A.; Nájera, C. «Prolinamide bridged silsesquiox­ ane as an efficient, eco-compatible and recyclable organocatalyst». New J. Chem., vol. 35, núm. 12 (2011), p. 2766-2772.

[38] Monge-Marcet, A.; Cattoën, X.; Alonso, D. A.; Nájera, C.; Wong Chi Man, M.; Pleixats, R. «Recyclable silica-supported prolinamide organocatalysts for direct asymmetric aldol reaction in water». Green Chem., vol. 14, núm. 6 (2012), p. 1601-1610. [39] Ferré, M.; Cattoën, X.; Wong Chi Man, M.; Pleixats, R. «Recyclable silica-supported proline sulphonamide organocatalysts for asymmetric direct aldol reaction». ChemistrySelect, vol. 1, núm. 21 (2016), p. 6741-6748.

22

Revista Quimica 16.indd 22

16/01/2018 11:47:50


R. Pleixats

Roser Pleixats és doctora en química (1984) per la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB). Després d’una estada postdoctoral a la USTL a Montpeller, va tornar a la UAB, on va esdevenir professora titular d’universitat (1991) i catedràtica de química orgànica (2004) al Departament de Química. Ha estat sotscoordinadora de la llicenciatura de química, vicedegana de la Facultat de Ciències i coordinadora del programa de doctorat de ciència dels materials. Els seus interessos de recerca se centren en nanopartícules metàl·liques i (nano)materials basats en organosílices per a aplicacions catalítiques i biomèdiques.

23

Revista Quimica 16.indd 23

16/01/2018 11:47:50


Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 16 (2017), p. 24-28 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853  DOI: 10.2436/20.2003.01.82 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Aspectes mediambientals en el disseny de processos Environmental issues in process design Montserrat Sala Medichem, S. A.

Resum: Medichem és una empresa farmacèutica amb plantes de fabricació a Espanya, Malta i Xina. A Celrà (Girona) Medichem té una de les plantes de fabricació de principis actius farmacèutics (API). La fabricació d’API requereix un departament d’R+D que s’encarrega de desenvolupar el procés de síntesi de l’API. Per a aconseguir que aquest procés sigui sostenible cal tenir en compte els principis de la química verda i, al mateix temps, valorar tots els passos des del punt de vista de la prevenció de la contaminació, ja que sempre és millor prevenir la generació d’un residu, aplicant tècniques de reducció, que haver d’aplicar tractaments de final de línia. I si parlem d’aspectes més concrets per a la síntesi d’un API, també caldrà tenir en compte el tipus de reactiu i de dissolvent que utilitzem i les seves quantitats. La síntesi a escala de laboratori utilitza quantitats deu mil vegades inferiors a les utilitzades a escala industrial. Així doncs, aquest serà també un factor important a tenir en compte a l’hora de desenvolupar un procediment sintètic. Un bon procés de síntesi serà aquell que tingui el màxim rendiment, la màxima qualitat i la mínima quantitat de matèria primera utilitzada. Els requeriments derivats de la legislació mediambiental també han de ser avaluats durant el procés de síntesi. Perquè un procés pugui dur-se a terme a escala industrial s’ha de complir amb tota la normativa ambiental d’aplicació a la nostra activitat; aquesta és la raó per la qual el departament d’R+D ha de tenir coneixement dels requisits legals necessaris per a poder desenvolupar un procés adequat a la legislació vigent. Paraules clau: Aspectes ambientals, disseny, química verda, sostenibilitat.

Abstract: Medichem is a pharmaceutical company located in Spain, Malta and China. In Celrà (Girona Prov.), Medichem has one of the manufacturing plants which is engaged in manufacturing active pharmaceutical ingredients (API). The manufacture of API requires an R&D department whose function is the development of an API synthetic process. In order to make the synthetic process sustainable, it is necessary to take into account the principles of green chemistry and at the same time to evaluate all the steps from the point of view of pollution prevention. It is always better to prevent waste generation by applying reduction techniques than to apply end-of-pipe treatments. In connection with more specific aspects of the synthesis of an API, the type of reagent and solvent used and their quantities should also be considered. Laboratory-scale synthesis uses quantities 10,000 times smaller than the quantities used on an industrial scale, so the amount of raw material used in a manufacturing process is an important factor to consider. A good synthetic process will be one that has the maximum yield, the highest quality and the minimum amount of raw material consumption. The requirements derived from environmental legislation should also be evaluated during the synthetic process. In order to carry out a process on an industrial scale, it is necessary to comply with all the environmental regulations which are in force for our activity. This is why the R&D department must have a knowledge of the legal requirements necessary to develop a process in accordance with current legislation. Keywords: Environmental aspects, design, green chemistry, sustainability.

Introducció

24

Correspondència: Montserrat Sala Vila Medichem, S. A. Polígon Industrial de Celrà, s/n. 17460 Celrà (Girona) Tel.: +34 972 492 226. Fax: +34 972 492 229 A/e: msala@medichem.es

Revista Quimica 16.indd 24

M

edichem és una empresa de propietat independent amb seu a Barcelona. Fundada l’any 1972 i amb més de quaranta anys d’història, Medi­ chem es dedica al desenvolupament i la fabricació de principis actius farmacèutics (API: active pharmaceutical ingredients), incloent els highly potent. Amb la fusió amb Combino Pharm a principis de 2016, Medichem va ampliar el seu àmbit d’actuació a la producció de formes farmacèutiques sòlides orals per a poder oferir als seus clients un

16/01/2018 11:47:50


ventall més complet de productes i serveis. La companyia està integrada per un equip de més de quatre-centes persones que treballen a les nostres instal·lacions situades a Celrà, Sant Joan Despí, Malta i Xina, un 20 % de les quals està dedicat a R+D. L’estratègia i l’èxit de Medichem estan fermament basats en la nostra divisió d’R+D. Personal altament qualificat i preparat per a participar en projectes tècnicament desafiants, amb l’objectiu principal de desenvolupar productes farmacèutics d’alta qualitat i amb valor afegit. Medichem també s’enorgulleix de ser una de les primeres firmes genèriques en incorporar el flow chemistry als seus processos de fabricació. La consciència ambiental sempre ha estat, i seguirà sent, un dels compromisos més importants per a Medichem. Mantenim una estreta relació amb el nostre entorn duent a terme les nostres activitats amb el màxim respecte, la implemen­ tació de les millors tècniques disponibles (MTD), així com l’aplicació de la millora contínua a través de la norma ISO 14001, certificada des de l’any 2001. El compromís que tenim a Medichem amb la sostenibilitat mediambiental es reflecteix a tots els nostres departaments, de les nostres instal·lacions de producció i laboratoris a les nostres oficines tècniques. És per això que en el disseny dels nostres processos s’incorporen aspectes ambientals que són avaluats abans de començar la fabricació a escala industrial. Els aspectes ambientals més rellevants en el nostre sector són: — emissions de compostos orgànics volàtils (COV); — aigües residuals que potencialment poden tenir altes càrregues de compostos orgànics difícilment degradables; — grans quantitats de dissolvents residual; — elevades quantitats de residus no recuperables; — gran varietat de substàncies utilitzades (i emeses), les quals poden incloure compostos perjudicials que poden ser tòxics o cancerígens.

Minimització dels aspectes ambientals Química verda El primer concepte a tenir en compte a l’hora de dissenyar un procés és el concepte de la química verda. La química verda és el disseny de productes i processos químics que redueixen o eliminen l’ús de substàncies perilloses i la generació de residus perillosos. La química verda es diferencia de l’enfocament tradicional de la química en diversos aspectes: — reduir la perillositat intrínseca del procés químic risc = perillositat × exposició; — prevenir la contaminació; — els residus són eliminats o reduïts en origen; — evitar problemes abans que tinguin lloc; — considerar tots els impactes del cicle de vida en el moment del disseny. És important aplicar la química verda en el disseny de processos ja que, sempre, la millor opció és la reducció en origen; els tractaments a final de línia (end of pipe) no eviten el tractament dels corrents residuals, no eviten el consum d’energies i transfereixen la contaminació cap a un altre medi. A nivell d’R+D s’aprofita el coneixement científic per a disminuir l’impacte ambiental dels processos, doncs un cop els processos arriben a escala industrial és molt difícil fer canvis. Si es tenen en compte els principis de la química verda en el disseny d’un procés es pot aconseguir: — reduir el número de passos i intermediaris de reacció; — reduir els kg de residus per kg de producte fabricat; — reduir el número i la quantitat de dissolvents i de substàncies tòxiques; — augmentar la selectivitat, el rendiment i l’eficàcia de la reacció.

Prevenció de la contaminació És millor la prevenció de la contaminació que el tractament posterior dels residus. Per tant, hem de tenir en compte les 3 R:

Revista Quimica 16.indd 25

25

16/01/2018 11:47:50


— Reduir/Reduce: accions per a minimitzar la producció d’objectes susceptibles de convertir-se en residus. — Reutilitzar/Reuse: accions que permeten tornar a utilitzar un producte per a donar-li una segona vida, amb el mateix ús o un altre de diferent. — Reciclar/Recuperar/Valoritzar/Recovery: conjunt d’opera­ cions de recollida i tractament de residus que permeten reintroduir-los a un cicle de vida. Un cop ja s’ha generat un residu en la fabricació d’un principi actiu farmacèutic, ens hem de plantejar el millor tractament possible per a la seva gestió en concret. Per tant, l’esquema a seguir és el següent: Matèries primeres

FABRICACIÓ API

Residus

Valoritzable? NO

Incineració Tractament fisicoquímic Tractament biològic Abocador

Opcions

Enviar a un gestor

Recuperar internament

Gestionar com a subproducte

Purificar / Destil·lar / Reciclar

Entrar en quarantena

Venda a 3rs

Venda a Medichem

Venda a 3rs

Esquema 1.  Esquema de gestió d’un residu.

Observant aquest esquema, ens plantegem si el residu en qüestió pot ser valoritzable, o sigui, si se li pot donar un valor i continuar amb la seva vida útil. Si per les característiques particulars del residu no es pot recuperar cap dels seus components, aquest residu haurà de gestionar-se via tractament mitjançant un gestor de residus autoritzat. Els tractaments més comuns són la incineració, els tractaments fisicoquímics i/o biològics i els abocadors.

26

Si, afortunadament, aquest residu és valoritzable i per tant es pot recuperar per a tornar a ser utilitzat, tenim diferents op­ cions. La millor opció, i també la més complexa, és la gestió d’un residu com a subproducte. En aquest cas, el residu, sense necessitat de ser sotmès a cap operació de tractament, deixa de ser un residu per a ser utilitzat com a substitut d’una matèria primera d’una altra activitat. La segona opció a tenir en compte és la recuperació in situ d’aquest residu. Una de les operacions habituals en síntesi orgànica és la destil·lació, de la qual s’obté un dissolvent destil·lat. En cas que aquest dissolvent compleixi les especificacions establertes, podrà ser intro-

Revista Quimica 16.indd 26

duït en el mateix procés de fabricació sense necessitat de realitzar cap altra operació. D’altra banda, si no compleix les especificacions, existeix la possibilitat de destil·lar-lo internament per a poder reutilitzar-lo. Si cap de les opcions anteriors fos possible, sempre queda l’opció d’una recuperació externa, o sigui mitjançant un gestor de residus autoritzat. En aquest cas, si ens interessa i el residu compleix amb les nostres especificacions, aquest gestor ens el podria vendre per a tornar a introduir-lo en el procés de fabricació, o bé, pot vendre’l a tercers per a ser utilitzat en altres sectors. La generació de residus en la fabricació de productes actius farmacèutics té una important incidència mediambiental, ja que la quantitat de residus generats per unitat de massa de producte pot ser un factor d’entre 5 i 50. Per tant, l’impacte ambiental associat a la generació de residus pot ser minimitzat mitjançant la recuperació d’aquests residus, però no cal obviar que la recuperació d’un dissolvent pot comportar els següents avantatges i inconvenients: Avantatges: — reducció del preu de compra — estalvi de matèria primera — estalvi d’energia — estalvi mediambiental en el transport (recuperacions internes). Inconvenients: — segregació dels residus — segregació de les matèries primeres — possibles impureses al producte final.

Altres aspectes específics del sector Si durant el disseny d’un procés de síntesi d’un API es vol aconseguir un procés el més sostenible possible, és imprescindible tenir en compte els següents requisits mediambientals: 1. Utilitzar dissolvents simples en lloc de mescles, doncs són de més difícil recuperació. Si s’utilitzen mescles, millor si són mescles de dissolvents separables per destil·lació. 2. Utilitzar AIGUA com a solvent. Tot i que l’aigua residual que es genera en un procés de síntesi orgànica és difícilment degradable per una depuradora biolò-

16/01/2018 11:47:51


gica i que, per tant, no és fàcil de gestionar com a residu, per qüestions de seguretat, higiene, mediambientals i econòmiques la utilització de l’aigua com a solvent sempre serà la millor opció. 3. No utilitzar compostos orgànics volàtils (COV) halogenats amb indicacions de perill (frases H) H341 o H351, com el cloroform o el diclorometà. Segons la Decisió núm. 2455/2001/CE de substàncies prioritàries a l’aigua i el Reial decret 117/2003, sobre limitació d’emissions de compostos orgànics volàtils degut a l’ús de dissolvents, els COV halogenats amb indicacions de perill H341 o H351 tenen uns límits específics d’emissió a l’aigua i a l’atmosfera i es requereixen uns tractaments específics per a complir amb aquests límits. 4. No utilitzar compostos orgànics volàtils amb indicacions de perill (frases H) H340, H350, H350i, H360D o H360F, com la dimetilformamida. El Reial decret 117/2003 ens diu que els COV amb indicacions de perill H340, H350, H350i, H360D o H360F han de ser substituïts. 5. Utilitzar matèries primes que ja formin part del procés, en lloc d’introduir-hi nous dissolvents. La fabricació d’API pot suposar un elevat número d’etapes, el que implica la generació d’una gran varietat de residus i de corrents residuals amb característiques molt diferenciades, que fan que la seva gestió sigui molt complexa. Per tant, si minimitzem la varietat de residus ajudem a simplificar-ne la gestió. 6. Ajustar les quantitats de reactius i dissolvents. Quan s’utilitzen les quantitats estequiomètriques de reactius, els residus generats contenen menys impureses, en definitiva contenen menys substàncies que poden dificultar la seva recuperació i/o gestió. De la mateixa manera, si s’utilitzen les quantitats mínimes de dissolvents es minimitza la generació de residus. Quan es dissenya un procés a escala de laboratori, les quantitats són tant petites que un petit augment en la quantitat de dissolvent i/o reactiu pot semblar insignificant, però s’ha de tenir en compte que quan aquest procés s’escali a

nivell industrial aquestes quantitats es poden multiplicar per deu mil i per tant poden generar un problema d’emmagatzematge. Escala laboratori: 0,05 -0,10 kg API. Escala planta pilot: 3-40 kg API. Escala industrial: 300-1 000 kg API. 7. Evitar l’aïllament dels intermediaris. L’aïllament d’un intermediari suposa un augment considerable de temps de manipulació i espai d’emmagatzematge, ja que aquest intermediari aïllat haurà de ser envasat, etiquetat, analitzat pel laboratori de control de qualitat, emmagatzemat i carregat una altra vegada a un reactor. 8. Minimitzar les destil·lacions en buit. Prioritzar sempre que sigui possible les destil·lacions a pressió atmosfèrica. La condensació d’un dissolvent és més complexa quan es destil·la en buit. Si no s’aconsegueix condensar tot el dissolvent destil·lat, aquest dissolvent pot acabar contaminant l’atmosfera si s’utilitza una bomba de buit seca o bé contaminant l’aigua residual si la bomba de buit utilitzada és del tipus anell líquid.

Conclusions El disseny del procés de síntesi d’un API és molt complex i exigeix un gran treball d’investigació per a complir amb tots els requeriments de qualitat establerts. No obstant, si volem que aquest procés de síntesi sigui sostenible al llarg del temps, també serà necessari complir amb els requeriments mediambientals, alguns dels quals seran d’obligat compliment per temes legislatius i d’altres senzillament faran que aquest procés tingui un menor impacte ambiental i, conseqüentment, que sigui més viable econòmicament i mediambientalment. S’ha de tenir en compte que un cop el procés de síntesi d’un API està validat a escala industrial, ha obtingut tots els permisos necessaris i es comença a comercialitzar, ja és molt difícil modificar qualsevol paràmetre descrit en el procés de fabricació. Per tant, és molt important que durant l’etapa de disseny s’hagi avaluat tot el procés des de tots els punts de vista.

27

Revista Quimica 16.indd 27

16/01/2018 11:47:51


M. Sala

Montserrat Sala Vila és llicenciada en química i màster en gestió mediambiental per la Universitat de Girona. Actualment és la responsable del Departament de Medi Ambient a l’empresa Medichem, S. A., empresa que es dedica al disseny, desenvolupament i fabricació de principis actius farmacèutics (API) i productes farmacèutics finals (FDF).

28

Revista Quimica 16.indd 28

16/01/2018 11:47:51


Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 16 (2017), p. 29-37 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853  DOI: 10.2436/20.2003.01.83 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

La importància de les eines computacionals en el disseny d’enzims d’interès industrial The importance of computational tools in the design of enzymes of industrial interest Adrián Romero-Rivera, Miguel Ángel Maria-Solano i Sílvia Osuna Universitat de Girona. Institut de Química Computacional i Catàlisi (IQCC) i Departament de Química

Resum: El camp del disseny d’enzims té com a principal objectiu el desenvolupament d’enzims modificats per tal d’accelerar noves reaccions o d’acceptar substrats no naturals. Tot i els avenços en el camp, encara no s’ha assolit el disseny rutinari d’enzims. L’evolució dirigida (DE) és una de les estratègies més poderoses que existeixen, però el seu alt cost i el fet de ser una estratègia no racional en limita l’aplicació. La comprensió de com l’evolució dirigida és capaç d’obtenir variants altament actives és crucial per al futur desenvolupament de protocols computacionals robusts capaços de predir amb precisió quins canvis d’aminoàcids són necessaris per a tenir alta activitat enzimàtica. En aquest treball, es demostra la importància dels mètodes computacionals, en particular, els basats en simulacions de dinàmica molecular, per a elucidar l’efecte de mutacions al centre actiu i a posicions llunyanes en l’activitat i selectivitat enzimàtica. Paraules clau: Biocatàlisi, disseny d’enzims, simulacions de dinàmica molecular.

Abstract: The enzyme design field pursues the development of new modified enzyme variants to target new synthetically useful reactions and/or substrates. Although many advances have been made, the routine design of enzymes has not yet been achieved. Directed evolution (DE) is one of the most powerful strategies that exist to that end but its high cost and the fact that it is not rational limit its application. The understanding of how DE is able to provide highly active variants is crucial to the future development of robust computational protocols capable of accurately predicting which amino acid changes are required for high enzymatic activity. In this paper, we show the important role of computational methods, in particular molecular dynamics (MD) simulations, for elucidating the effect of distal and active site mutations that lead to enhanced enzymatic activity and selectivity. Keywords: Biocatalysis, enzyme design, molecular dynamics simulations.

Introducció

E

ls enzims són els catalitzadors més eficients que es coneixen a la Terra ja que són capaços d’accelerar les reaccions químiques en molts ordres de magnitud i fer que la vida tal com la coneixem sigui possible. Aquest increment de la velocitat de reacció ve donat per la seva capacitat de disminuir les barreres d’activació dels processos, i aconseguir que aquests es puguin portar a terme a temperatura i pressions baixes. Els enzims són també els catalitzadors més específics i selectius, cosa que porta a una reducció del nombre de passos de purificació, ja que proporcionen el producte desitjat amb un elevat rendiment. A més, són biodegradables, i no tòxics. Tots aquests avantatges fan que les rutes catalitzades per enzims siguin una alternatiCorrespondència: Sílvia Osuna Universitat de Girona. Institut de Química Computacional i Catàlisi (IQCC) i Departament de Química C. de Maria Aurèlia Capmany, 69. 17003 Girona Tel.: +34 664 284 535 A/e: silvia.osuna@udg.edu

Revista Quimica 16.indd 29

va atractiva per a les indústries, ja que permeten reduir costos de fabricació utilitzant processos atractius des d’un punt de vista mediambiental [1]. Tot i els grans avantatges que comporta la biocatàlisi, l’ús d’enzims a la indústria és encara força limitat. Els principals problemes que en limiten l’aplicació són els següents: 1) a les condicions desitjades de temperatura, pH i solvent, els enzims naturals no són estables, 2) hi ha molts processos que no presenten un enzim natural capaç de catalitzar la reacció desitjada, i 3) si existeix l’enzim a la natura, aquest no ha estat optimitzat per al substrat d’interès. Tot i que s’han determinat molts factors clau que contribueixen a la catàlisi enzimàtica [2], encara no es té un coneixement prou precís sobre com els enzims són capaços d’accelerar les reaccions químiques, cosa que fa que l’alteració de l’activitat enzimàtica per a adaptar-la a les reaccions d’interès industrial sigui un gran repte per a la (bio)química. Totes les tècniques que s’han descrit per al disseny d’enzims, ja siguin experimentals o computacionals, estan basades en

29

16/01/2018 11:47:51


els passos següents: 1) selecció dels punts de mutació, 2) introducció de les mutacions, i 3) avaluació de l’estabilitat, l’afinitat i l’activitat dels nous enzims (variants) generats. En funció del grau d’implicació dels càlculs computacionals i assajos experimentals al procés, es parla de tres estratègies principals: disseny d’enzims racional, semiracional o no racional. En un extrem trobem el disseny racional, que limita el procés a un nombre reduït de variants predites majoritàriament mitjançant eines computacionals. El disseny semira­cional combina la generació d’una sèrie de variants predites mitjançant càlculs, però després aplica tècniques d’evolució dirigida (en anglès directed evolution, DE) al laboratori per a millorar-ne l’activitat. Amb aquesta estratègia semiracional, s’han generat múltiples enzims per a un rang de reaccions d’interès força ampli [3]. A l’altre extrem trobem l’evolució no racional, que es basa en la generació al laboratori d’un elevat nombre de variants amb mutacions aleatòries (figura 1). El descobriment de mètodes de biologia molecular que modifiquen els enzims simulant l’evolució darwiniana al laboratori va revolucionar el camp del disseny d’enzims. Aquesta estratègia anomenada evolució dirigida (DE) [1, 4] inicialment es basava en cicles de mutacions aleatòries, seguits de tècniques

30

Revista Quimica 16.indd 30

de selecció de les variants més estables, actives i selectives. Des de llavors, s’han introduït molts canvis al procés que inclouen des de l’ús d’eines computacionals i bioinformàtiques, tècniques d’anàlisi de seqüències, fins a sofisticats mètodes de selecció i identificació de les mutacions beneficioses [5]. Així doncs, la DE ha esdevingut el mètode més potent per a la producció de nous enzims per a qualsevol procés. Mitjançant aquesta estratègia, s’han dissenyat enzims per a la producció d’intermediaris quirals de medicaments com l’atorvastatina (Lipitor®), o transaminases per a la producció del medicament Januvia®, entre molts altres [6]. Tot i així, la tècnica DE presenta uns clars desavantatges: 1) un elevat cost associat, ja que requereix la generació i avaluació d’activitats de milers/ milions de variants al laboratori, i 2) el desconeixement de les principals causes de l’augment d’eficiència induït per les mutacions aleatòries. És a dir, amb la DE es destinen molts recursos a optimitzar un enzim per a un determinat procés, però no s’obté nou coneixement aplicable a noves reaccions i/o biocatalitzadors. En aquesta línia, s’estan duent a terme molts estudis que tenen com a principal finalitat estudiar mitjançant càlculs computacionals les variants generades amb evolució dirigida per tal de racionalitzar l’efecte de les mutacions [7].

Figura 1.  Representació de les dues principals vies per al disseny d’enzims, mitjançant eines computacionals per al disseny racional, tècniques experimentals pel disseny no racional, o combinacions d’ambdós per a donar lloc al disseny semiracional.

16/01/2018 11:47:54


En aquest article, es presentaran una sèrie d’estudis realitzats per nosaltres que mostren com les eines computacionals existents, en especial les simulacions de dinàmica molecular, són capaces de determinar l’efecte de les mutacions introduïdes mitjançant DE. El principal objectiu és determinar quines són les regles d’evolució de la tècnica experimental per a desenvolupar una nova estratègia computacional que permeti dissenyar enzims de manera ràpida i eficient.

Eines computacionals per al disseny d’enzims Per a determinar i entendre quin és l’efecte de les mutacions introduïdes en l’activitat catalítica dels enzims, existeixen diferents eines computacionals. Aquestes eines ofereixen la possibilitat d’analitzar a nivell atòmic com una determinada mutació modifica la quimio-, regio-, o estereoselectivitat, ja que permeten estudiar, per exemple, la interacció del substrat amb el centre actiu de l’enzim al llarg del temps i així analitzar els efectes de les mutacions realitzades en la dinàmica conformacional de l’enzim. Aquestes tècniques computacionals difereixen en el nivell de resolució usat per a descriure les interaccions que es donen a la proteïna, i en com exploren l’espai conformacional de l’enzim [8]. Les estratègies actuals es poden classificar en: 1) aquelles que tenen com a principal objectiu estudiar el mecanisme de reacció enzimàtic mitjançant mecànica quàntica (QM) o tècniques híbrides de mecànica quàntica/mecànica molecular (QM/MM),

i 2) aquelles que pretenen estudiar la dinàmica conformacional de l’enzim, com les simulacions de dinàmica molecular o de Monte Carlo. Cada estratègia presenta les seves pròpies limitacions, però la combinació d’elles permet analitzar, en gran detall, l’efecte de les mutacions introduïdes via DE [7b, 9].

Estudi de l’enzim aciltransferasa LovD En un estudi realitzat per alguns de nosaltres, es van realitzar simulacions de dinàmica molecular (MD) de l’escala de microsegons a la màquina ANTON per tal de racionalitzar l’augment de l’activitat catalítica d’uns enzims generats al laboratori amb DE per a la síntesi del medicament per a tractar el colesterol simvastatina [10]. L’enzim natural estudiat anomenat LovD és una aciltransferasa encarregada de transferir el grup α-metilbutirat a la posició C8 del compost monacolina J àcida (MJA) per a donar el medicament lovastatina (vegeu l’esquema 1). A la ruta natural, l’enzim LovD rep el grup acil en la posició 176 mitjançant la interacció amb el domini ACP d’una altra proteïna, la LovF. Un cop la serina 176 ha rebut el grup acil, aquest es transfereix a la posició C8 del MJA. Donat que lovastatina i simvastatina difereixen en només un grup metil a la posició alfa del carbonil (vegeu l’esquema 1), es va aplicar DE per tal de desenvolupar una variant de la LovD per a la fabricació industrial del medicament d’interès. Aquesta nova variant generada, la LovD9, és capaç de reaccionar amb el donador d’acil α-dimetilbutiril-S-metilmercaptopropionat que ja presenta el grup acil adequat per a la formació del producte

Esquema 1.  Mecanisme de la ruta natural per a l’enzim aciltransferasa LovD i l’evolucionada LovD9 que no requereix la interacció amb la proteïna LovF.

Revista Quimica 16.indd 31

31

16/01/2018 11:47:54


desitjat, i per tant, les mutacions introduïdes han abolit la dependència de l’enzim respecte de LovF. Per tal d’entendre l’efecte de les mutacions sobre l’activitat enzimàtica, es van obtenir les estructures de raigs X d’algunes de les variants. La comparació de les estructures cristal·logràfiques no permetia entendre la diferència d’activitat entre variants, ja que els aminoàcids involucrats en la catàlisi, és a dir els residus catalítics Ser176, Tir188 i Lis79, presentaven la mateixa disposició. De la mateixa manera que els cristalls no proporcionaven informació rellevant, la realització de simulacions d’MD curtes (d’uns 100 ns) no mostraven diferències significatives. No obstant això, les simulacions d’MD realitzades amb la màquina ANTON a l’escala dels microsegons van permetre determinar les principals raons de la diferència d’activitat. Tal com s’observa a la figura 2, l’anàlisi de la dinàmica conformacional de l’enzim natural mostra com, en absència de la LovF, la LovD no és capaç de posicionar els residus catalítics en la conformació requerida per a la catàlisi, és a dir, la

32

Revista Quimica 16.indd 32

tríada Ser-Tir-Lis mai està ben posicionada per a poder portar a terme la reacció d’acilació. La introducció d’una sola mutació situada a uns 15 Å del centre catalític permet que la tríada catalítica estigui ben posicionada un 30 % del temps de simulació. Aquest percentatge de temps en la bona conformació per a la catàlisi augmenta al llarg del procés d’evolució dirigida, i assoleix gairebé un 100 % en el cas de les variants més actives LovD6 i LovD9. És interessant fer notar que les simulacions d’MD de l’enzim natural LovD en presència del domini ACP de la LovF indiquen que els residus catalítics Ser-Tir-Lis estan ben posicionats per a donar lloc a la reacció d’acilació. Els percentatges de temps en la bona conformació per a la catàlisi obtinguts mitjançant les simulacions d’MD correlacionen amb els valors de la constant catalítica (kcat) de les variants. Les simulacions d’MD a l’escala de microsegons mostren doncs com les mutacions introduïdes al llarg de l’evolució estabilitzen de forma progressiva els estats conformacionals en què la tríada catalítica està ben posicionada per a dur a terme

Figura 2.  a) Sobreposició de les estructures cristal·logràfiques disponibles per a l’enzim natural LovD85 i la variant LovD6 (codis PDB: 3HL9, 4LCL). b) Estructura optimitzada amb mecànica quàntica de la tríada catalítica formada per la serina 76 (de color groc), la tirosina 188 (rosa) i la lisina 88 (en blau). c) Sobreposició de deu conformacions explorades al llarg de les simulacions d’MD a l’escala de microsegons per a l’enzim natural, LovD1, que conté una mutació a més de 15 Å del centre actiu, i la variant més activa, LovD9. També es mostren els percentatges de temps en la bona conformació per a la catàlisi, així com la constant catalítica (en min–1) de les variants.

16/01/2018 11:47:57


la reacció. Gràcies a la realització d’aquestes simulacions es va poder determinar quin era l’efecte de les mutacions introduïdes al llarg del procés d’evolució dirigida, fins i tot en aquells casos en què els canvis d’aminoàcids tenien lloc en posicions llunyanes del centre actiu de l’enzim.

Estudi de l’enzim alcohol-deshidrogenasa La reducció asimètrica de cetones proquirals als alcohols corresponents es pot aconseguir fent servir catalitzadors, basats en metalls de transició [11], però també mitjançant enzims com ara alcohol-deshidrogenases (ADH). S’han publicat molts estudis que demostren la importància de les ADH en la síntesi asimètrica donada la seva alta termoestabilitat i la seva capacitat d’operar en solvents orgànics amb gran eficiència i selectivitat [12]. L’ADH catalitza la reducció reversible de cetones proquirals als alcohols respectius. Necessiten la presència del cofactor NAD(P)H, que allibera el hidrur pro-(R) normalment a la cara Re de la cetona i produeix així l’alcohol-(S) corresponent. L’estereoselectivitat de les ADH per a la formació d’alcohols-(S) prové de la forma del centre actiu d’aquests enzims, que normalment presenten dues butxaques: una capaç d’acceptar substituents voluminosos, i una altra més petita a on es posiciona el substituent menys voluminós del carbonil de la cetona (vegeu l’esquema 2) [13]. Donat que les ADH accepten un rang de substrats bastant limitat, i que generalment s’obté l’alcohol-(S), és molt interessant generar noves ADH per a la síntesi asimètrica d’alcohols quirals d’interès industrial. Per a aconseguir aquest objectiu, s’ha aplicat evolució dirigida i tècniques de mutagènesi específica racional. Reetz i els seus col·laboradors van desenvolupar una estratègia potent per a reduir el nombre de possibles variants per a generar una llibreria de variants «intel·ligent» [14]. Aquesta estratègia es va fer servir a

Esquema 2.  Representació dels dos possibles atacs que donen els alcohols (S) i (R).

Revista Quimica 16.indd 33

una ADH dependent de zinc de Thermoanaerobacter brockii (TbSADH) per a la reducció asimètrica de tetrahidrofura-3-ona per a formar l’alcohol-(S), important per a la síntesi dels inhibidors del VIH amprenavir i fosamprenavir. També van modificar el mateix TbSADH per a la reducció asimètrica de cetones proquirals de tipus 4-alquilidenciclohexanona amb formació dels corresponents alcohols (R) o (S). Van observar que una simple mutació en les variants TbSADHW110T i TbSADHI86A era suficient per a obtenir l’(R)-alcohol i l’(S)-alcohol, respectivament, amb grans conversions i selectivitat. S’ha vist que els residus W110 i I86 són claus per a l’enantioselectivitat en la majoria d’ADH en Thermoanaerobacter ethanolicus (TeSADH) [12]. Els exemples anteriors mostren com l’evolució dels enzims al laboratori és capaç de millorar l’activitat enzimàtica i revertir l’enantioselectivitat en les ADH. Complementant estudis experimentals, els mètodes computacionals es poden fer servir per a racionalitzar l’activitat i l’estereoselectivitat d’enzims naturals modificats al laboratori. En aquest estudi vam ava­luar l’efecte de les mutacions W110T i I86A en el centre actiu de l’enzim TbSADH, enzim que és dependent de zinc, a través de simulacions d’MD i posteriorment fent servir POVME [15] i NCIplot [16] per a analitzar les butxaques del centre actiu i les interaccions que es produeixen amb el substrat [17]. Hem pogut demostrar que introduint aquestes mutacions es produeixen uns canvis en l’estructura del centre actiu, els quals provoquen un efecte en les interaccions amb els substrats que determinen l’estereoselectivitat de les variants mutades de TbSADH. Les simulacions d’MD indiquen que la pobra selectivitat de l’enzim natural TbSADH és a causa del possible posicionament del substrat en les orientacions pro-(R) i pro-(S). La conformació pro-(R) està més afavorida per les fortes interaccions no covalents que es produeixen entre el substrat i el centre actiu de l’enzim. La variant TbSADHW110T presenta un ampli centre actiu, especialment la butxaca gran d’unió, cosa que dona llibertat al substrat per a explorar la conformació pro(R) amb bones distàncies catalítiques per a la transferència d’hidrur (<4,5 Å). A la conformació pro-(R), es donen interaccions C—H···π entre l’anell del ciclohexà i els residus del centre actiu (H59, Y267). En introduir la treonina a la posició 110 es permet la formació d’un pont d’hidrogen entre el grup hidroxil d’aquesta i el bromur del substrat (figura 3, W110T pro-(R)). La variant TbSADHI86A mostra un comportament diferent que revela una gran preorganització del centre actiu per a la con-

33

16/01/2018 11:47:57


Figura 3.  Representació de les interaccions no covalents febles més importants que es donen entre el substrat i el centre actiu de l’enzim a la conformació, responsables de la enantioselectivitat del procés. Representació de l’estructura optimitzada amb mecànica quàntica (B3LYP/6-31G(d)) de l’estat de transició per a la transferència d’hidrur.

formació pro-(S) amb distàncies catalítiques eficients (<4,5 Å). En canviar la isoleucina a valina en la posició 86, es produeix un increment de la butxaca petita d’unió que indueix una conformació nova a la cadena lateral del residu W110, optimitzada per a maximitzar les interaccions C—H···π amb l’anell ciclohexà del substrat i l’indole de la posició 110 (figura 3, I86A pro-(S)). La combinació de simulacions d’MD, amb càlculs de mecànica quàntica i l’anàlisi amb POVME i NCIplot, permet una racionalització de l’efecte de les dues mutacions en el centre actiu per a l’enantioselectivitat en l’enzim TbSADH.

Conclusions 34

L’evolució dirigida ha esdevingut una de les estratègies més potents per al disseny d’enzims a la carta. Tot i els avantatges que proporciona, l’evolució d’enzims amb aquesta tècnica ex-

Revista Quimica 16.indd 34

perimental és un procés car i llarg, ja que no és racional i cal fer moltes proves al laboratori per a finalment aconseguir un enzim amb una elevada activitat. Clarament aquests inconvenients estan limitant el procés d’obtenció d’enzims per a fins industrials. Si fóssim capaços de predir quins canvis són necessaris per a obtenir l’enzim d’interès, caldrien moltes menys proves al laboratori i, per tant, es reduiria de forma substancial el temps i els costs de generació del catalitzador desitjat. En aquest sentit les eines computacionals són de gran utilitat, però tot i el gran potencial que ofereixen encara no són prou acurades i eficients per a predir amb precisió quins canvis d’aminoàcids són necessaris per a tenir activitats altes. En aquest context, doncs, s’estan destinant molts esforços a estudiar com opera la tècnica d’evolució dirigida i obtenir així quines són les regles de mutació per a incorporar-les als protocols existents de disseny d’enzims.

16/01/2018 11:47:59


En aquest article s’han mostrat dos estudis diferents, ambdós basats en simulacions de dinàmica molecular acoblades a càlculs de mecànica quàntica i eines bioinformàtiques, que permeten determinar l’efecte de les mutacions introduïdes en l’activitat i selectivitat del procés. Tots aquests treballs són de gran utilitat per a aconseguir el repte de l’evolució racional d’enzims de forma rutinària per a qualsevol reacció/substrat d’interès industrial.

Agraïments A. R. R. dona les gràcies a la Generalitat de Catalunya per la beca de doctorat (2015-FI-B-00165); M. A. M. S. dona les gràcies al MINECO per la beca de doctorat (BES-2015074964); S. O. dona les gràcies al MINECO pel projecte CTQ2014-59212-P, posició Ramón y Cajal (RYC-201416846), a la Comunitat Europea pel projecte CIG ((PCIG14GA-2013-630978) i el finançament de l’European Research Council (ERC) sota el programa de recerca i innovació Horizon 2020 de la Unió Europea (ERC-2015-StG-679001). Donem les gràcies també pels recursos computacionals i l’assistència proporcionada pel Barcelona Supercomputing Center – Centro Nacional de Supercomputación.

Referències [1] Bornscheuer, U. T.; Huisman, G. W.; Kazlauskas, R. J.; Lutz, S.; Moore, J. C.; Robins, K. «Engineering the third wave of biocatalysis». Nature, vol. 485, núm. 7397 (2012), p. 185-194. [2] a) Benkovic, S. J.; Hammes-Schiffer, S. «A perspective on enzyme catalysis». Science, vol. 301, núm. 5637 (2003), p. 11961202; b) Garcia-Viloca, M.; Gao, J.; Karplus, M.; Truhlar, D. G. «How enzymes work: analysis by modern rate theory and computer simulations». Science, vol. 303, núm. 5655 (2004), p. 186-195. [3] a) Althoff, E. A.; Wang, L.; Jiang, L.; Giger, L.; Lassila, J. K.; Wang, Z.; Smith, M.; Hari, S.; Kast, P.; Herschlag, D.; Hilvert D.; Baker, D. «Robust design and optimization of retroaldol en­ zymes». Prot. Sci., vol. 21, núm. 5 (2012), p. 717-726; b) Garrabou, X.; Beck, T.; Hilvert, D. «A promiscuous de novo retro-aldolase catalyzes asymmetric Michael additions via Schiff base intermediates». Angew. Chem. Int. Ed., vol. 54, núm. 19 (2015), p. 5609-5612; c) Jiang, L.; Althoff, E. A.; Clemente, F. R.; Doyle, L.; Röthlisberger, D.; Zanghellini, A.; Gallaher, J. L.; Betker, J. L.; Ta-

Revista Quimica 16.indd 35

naka, F.; Barbas III, C. F.; Hilvert, D.; Houk, K. N.; Stoddard, B. L.; Baker, D. «De novo computational design of retro-aldol en­ zymes». Science, vol. 319, núm. 5868 (2008), p. 1387-1391. [4] a) Lutz, S.; Bornscheuer, U. T. (ed.). Protein engineering handbook, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2008, p. I-XLI; b) Packer, M. S.; Liu, D. R. «Methods for the directed evolution of proteins». Nat. Rev. Genet., vol. 16, núm. 7 (2015), p. 379-394. [5] a) Kazlauskas, R. J.; Bornscheuer, U. T. «Finding better protein engineering strategies». Nature Chem. Biol., vol. 5, núm. 8 (2009), p. 526-529; b) Xiao, H.; Bao, Z.; Zhao, H. «High throughput screening and selection methods for directed enzyme evolution». Ind. Eng. Chem. Res., vol. 54, núm. 16 (2015), p. 4011-4020; c) Fox, R. J.; Davis, S. C.; Mundorff, E. C.; Newman, L. M.; Gavrilovic, V.; Ma, S. K.; Chung, L. M.; Ching, C.; Tam, S.; Muley, S.; Grate, J.; Gruber, J.; Whitman, J. C.; Sheldon, R. A.; Huisman, G. W. «Improving catalytic function by ProSAR-driven enzyme evolution». Nat. Biotech., vol. 25, núm. 3 (2007), p. 338-344. [6] a) Breuer, M.; Ditrich, K.; Habicher, T.; Hauer, B.; Kesseler, M.; Stürmer, R.; Zelinski, T. «Industrial methods for the production of optically active intermediates». Angew. Chem. Int. Ed., vol. 43, núm. 7 (2004), p. 788-824; b) Panke, S.; Wubbolts, M. «Advances in biocatalytic synthesis of pharmaceutical intermediates». Curr. Opin. Chem. Biol., vol. 9, núm. 2 (2005), p. 188-194; c) Savile, C. K.; Janey, J. M.; Mundorff, E. C.; Moore, J. C.; Tam, S.; Jarvis, W. R.; Colbeck, J. C.; Krebber, A.; Fleitz, F. J.; Brands, J.; Devine, P. N.; Huisman, G. W.; Hughes, G. J. «Biocatalytic asymmetric synthesis of chiral amines from ketones applied to sitagliptin manufacture». Science, vol. 329, núm. 5989 (2010), p. 305-309; d) Pavlidis, I. V.; Weiss, M. S.; Genz, M.; Spurr, P.; Hanlon, S. P.; Wirz, B.; Iding, H.; Bornscheuer, U. T. «Identification of (S)-selective transaminases for the asymmetric synthesis of bulky chiral amines». Nat. Chem., vol. 8, núm. 11 (2016), p. 1076-1082. [7] a) Wedge, D. C.; Rowe, W.; Kell, D. B.; Knowles, J. «In silico modelling of directed evolution: implications for experimental design and stepwise evolution». J. Theor. Biol., vol. 257, núm. 4 (2009), p. 131-141; b) Romero-Rivera, A.; García-Borrás, M.; Osuna, S. «Computational tools for the evaluation of laboratory-engineered biocatalysts». Chem. Commun., vol. 53, núm. 2 (2017), p. 284-297. [8] Orozco, M. «A theoretical view of protein dynamics». Chem. Soc. Rev., vol. 43, núm. 8 (2014), p. 5051-5066. [9] Osuna, S.; Jiménez-Osés, G.; Noey, E. L.; Houk, K. N. «Molecular dynamics explorations of active site structure in designed and

35

16/01/2018 11:47:59


evolved enzymes». Acc. Chem. Res., vol. 48, núm. 4 (2015), p. 1080-1089. [10] Jiménez-Osés, G.; Osuna, S.; Gao, X.; Sawaya, M. R.; Gilson, L.; Collier, S. J.; Huisman, G. W.; Yeates, T. O.; Tang, Y; Houk, K. N. «The role of distant mutations and allosteric regulation on LovD active site dynamics». Nat. Chem. Biol., vol. 10, núm. 6 (2014), p. 431-436. [11] Morris, R. H. «Asymmetric hydrogenation, transfer hydrogenation and hydrosilylation of ketones catalyzed by iron complexes». Chem. Soc. Rev., vol. 38, núm. 8 (2009), p. 22822291. [12] a) Musa, M. M.; Ziegelmann-Fjeld, K. I.; Vieille, C.; Zeikus, J. G.; Phillips, R. S. «Xerogel-encapsulated W110A secondary alcohol dehydrogenase from Thermoanaerobacter ethanolicus performs asymmetric reduction of hydrophobic ketones in organic solvents». Angew. Chem. Int. Ed., vol. 46, núm. 17 (2007), p. 3091-3094; b) Musa, M. M.; Ziegelmann-Fjeld, K. I.; Vieille, C.; Phillips, R. S. «Activity and selectivity of W110A secondary alcohol dehydrogenase from Thermoanaerobacter ethanolicus in organic solvents and ionic liquids: mono- and biphasic media». Org. Biomol. Chem., vol. 6, núm. 5 (2008), p. 887-892.

[13] Prelog, V. «Specification of the stereospecificity of some oxido-reductases by diamond lattice sections». Pure Appl. Chem., vol. 9, núm. 1 (1964), p. 119-130. [14] Sun, Z.; Lonsdale, R.; Ilie, A.; Li, G.; Zhou, J.; Reetz, M. T. «Catalytic asymmetric reduction of difficult-to-reduce ketones: triple-code saturation mutagenesis of an alcohol dehydrogenase». ACS Catal., vol. 6, núm. 3 (2016), p. 1598-1605. [15] Durrant, J. D.; Votapka, L.; Sørensen, J.; Amaro, R. E. «POVME 2.0: an enhanced tool for determining pocket shape and vo­l­ ume characteristics». J. Chem. Theory Comput., vol. 10, núm. 11 (2014), p. 5047-5056. [16] a) Contreras-García, J.; Johnson, E. R.; Keinan, S.; Chaudret, R.; Piquemal, J.-P.; Beratan, D. N.; Yang, W. «NCIPLOT: a program for plotting noncovalent interaction regions». J. Chem. Theory Comput., vol. 7, núm. 3 (2011), p. 625-632; b) Johnson, E. R.; Keinan, S.; Mori-Sánchez, P.; Contreras-García, J.; Cohen, A. J.; Yang, W. «Revealing noncovalent interactions». Journal of the American Chemical Society, vol. 132, núm. 18 (2010), p. 6498-6506. [17] Maria-Solano, M. A.; Romero-Rivera, A.; Osuna, S. «Exploring the reversal of enantioselectivity on a zinc-dependent alcohol dehydrogenase». Org. Biomol. Chem., vol. 15, núm. 19 (2017), p. 4122-4129.

36

Revista Quimica 16.indd 36

16/01/2018 11:47:59


S. Osuna

A. Romero-Rivera

M. Á. Maria-Solano

Sílvia Osuna és doctora en química per la Universitat de Girona (UdG, 2010). Actualment és investigadora Ramón y Cajal a l’Institut de Química Computacional i Catàlisi (IQCC) de la UdG, i ha obtingut recentment un projecte ERC-StG per a desenvolupar un nou protocol computacional per al disseny d’enzims. Adrián Romero-Rivera és graduat en química per la Universitat de Girona (UdG, 2013). Va acabar els estudis del Master’s in Advanced Catalysis and Molecular Modeling (MACMOM, UdG) el 2014. Actualment està fent el doctorat a l’IQCC sota la supervisió del professor Marcel Swart i la doctora Sílvia Osuna. Miguel Ángel Maria-Solano és graduat en bioquímica per la Universitat de Múrcia (UM, 2014). Va acabar els estudis de màster en biologia molecular i biotecnologia el 2015. Actualment està fent el doctorat a l’Institut de Química Computacional i Catàlisi (IQCC) de la Universitat de Girona treballant en l’estudi computacional del disseny d’enzims supervisat pel professor Marcel Swart i la doctora Sílvia Osuna.

37

Revista Quimica 16.indd 37

16/01/2018 11:47:59


Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 16 (2017), p. 38-44 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853  DOI: 10.2436/20.2003.01.84 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Solargraphy Solarigrafia Jesús Joglar Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC). Departament de Química Biològica i Modelització Molecular

Abstract: Pinhole photography is lensless photography. A tiny hole replaces the lens and the light passes through it forming an image in the camera. Solargraphy is a specialised form of pinhole photography. It consists of applying long exposure times, from one or more days up to months or even years, thereby recording sun trails and other objects. Hence, the light strikes the photosensitive material placed inside the camera, both directly from the sun or by reflection from other elements. Keywords: Photography, pinhole, pinhole photography, solargraphy.

Resum: La fotografia estenopeica és fotografia sense lents. Un petit forat substitueix la lent i la llum hi passa a través i produeix una imatge a la càmera. La solarigrafia és una forma especialitzada de fotografia estenopeica que consisteix en l’aplicació de temps d’exposició llargs, a partir d’un o més dies fins a mesos o fins i tot anys, i enregistra les traces del sol i altres objectes. Així, la llum incideix sobre el material fotosensible col·locat dins de la càmera de manera directa pel sol o per la reflexió d’altres elements. Paraules clau: Fotografia, estenop, fotografia estenopeica, solarigrafia.

Introduction

I

n 2007, during the International Year of Science I received a number of emails from FECYT about work­ shops in Spain and one of them included a “Do It Yourself” pinhole camera cut-out model. [1] I did not get around to building one at that point, but the idea stayed firmly in my brain and two years later I discov­ ered the Worldwide Pinhole Photography Day. The activities included a couple of workshops to be held in a community centre in Barcelona. The pinhole workshop was fully booked, so I ended up in a solargraphy workshop in which I discovered a different way of taking long exposure pinhole shots. I became hooked!

Pinhole photography and solargraphy

all of them together in perfect synchronization to achieve the best results. It might seem ridiculous but something similar happened to me when, as a college student, I suddenly discovered the abstractions hidden in the mathematics theorems and their meaning. You may compare it with a spotlight in the precise instant when it focuses on the artist of a show or with the magnificent explosion of fireworks. In summary, it changed my way of looking at and thinking of photography. Regarding solargraphy, one of the main things I learned was the fact that, when exposed for a very long time using a pinhole camera (for instance, when recording solargraphs) photosensitive black & white paper was able to produce a colour image without the need for the developing process (figure 1). The main characteristic of a pinhole camera (figure 2), also known as camera obscura, is its lack of any lens. It works based on the fact that light travels in straight lines producing

The workshop consisted of two parts: the first dealt with the basic principles of pinhole photography; the second addressed solargraphy in particular. In the first part, the main differ­ ences between pinhole and lens photography were clearly explained. This was a major discovery for me. The usual concepts of framing, composition, exposure time, depth of field, etc., expanded their limits and made me realise how to play with

38

Contact address: Jesús Joglar Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC). Departament de Química Biològica i Modelització Molecular C. de Jordi Girona, 18-26. 08034 Barcelona Tel.: +34 934 006 177. Fax: +34 932 045 904 email: joglar@iqac.csic.es

Revista Quimica 16.indd 38

Figure 1.  Picos de Europa. Solargraph recorded at El Pinu (Piloña, Asturias) from 4 August 2013 to 8 February 2014.

01/02/2018 10:57:01


Figure 2.  Basic design of a pinhole camera.

an image that appears upside down and laterally inverted inside the camera. When the shutter is opened, light shines through to imprint an image on photographic paper or film placed at the back of the camera. Pinhole photography makes you think before making a picture. It is also important to study the peculiarities of each camera in order to get used to it. That is the most rewarding way of making photographs. Usually you know the characteristics of a pinhole camera, like the f-number and the format of the light sensitive material being either paper or film. However, pinhole cameras do not have a built-in photometre to automatically measure light conditions or a viewfinder to help you when framing your photographs. This means that you need to make some calculations for the exposure time and carefully point your camera to frame what you are willing to get in your photograph. Also, the shutter is a bit different from those found usually in lens cameras. Thus, with a pinhole camera you need to get used to it, learn about its specific features like geometry, angle of vision, distortion (if any), etc., and take into account that the framing has a high chance of failing. Once you are “familiar” with your camera, you can guess beforehand how your photograph will be, and even then sometimes you may be pleasantly surprised with the outcome (figures 3 and 4). Solargraphy is a specialised form of long exposure pinhole photography and it was established in November 2000 when Paweł Kula, Sławomir Decyk and Diego López Calvín launched the Solaris Project “involving the participation of artists, photographers and all other individuals interested in the photo­ graphy, pinhole cameras and the movement of astral bodies.

Revista Quimica 16.indd 39

Figure 3.  Strong winds. Solargraph recorded at Sagrada Família (Barcelona) from 17 February 2013 to 21 June 2013.

The project was conceived as to allow the participation of anyone interested no matter how far he/she was from the original creators of the project”. [2] Solargraphy records the sun trails as a consequence of its apparent movement in relation to the earth (known as the “ecliptic”). The image is created using home-made pinhole cameras (usually tin cans, 35 mm film canisters, PVC pipe,

Figure 4.  Library windows. Solargraph recorded inside Can Manyer Library (Vilassar de Dalt) from 14 June 2014 to 25 November 2014.

39

16/01/2018 11:48:03


Figure 5.  Touched by the sun! Solargraph recorded at Nexus II building (Barcelona) from 4 November 2014 to 21 December 2014.

etc.) loaded with photosensitive paper and secured to a specific point for a period of time. It consists of applying long exposure times, from one or more days up to months or even years. During these extremely long exposures, the photosensitive material placed inside the camera records changes in the tonality of the emulsion as the light strikes it, both directly from the sun or by its reflection on other elements (figure 5). Initially white or yellowish, depending on the paper used, it gradually becomes an observable image without the need for any chemical treatment whatsoever (development and/or fixing). The image looks like a geometrically inverted negative (i.e., upside down and reversed from left to right), presenting different colour tonalities only visible in red or faint light to prevent blurring.

Figure 7.  Centennial oak tree in Ayardes (Asturias). Solargraph recorded from 20 January 2016 to 9 July 2016.

Foma FOMATONE MG Classic warm tone. The differences in the paper are illustrated by different colouring, contrast or tone. These variations are an interesting topic open to investigation by the photographer. Other variables that can affect the final results are weather conditions, humidity, temperature, etc. (figures 6, 7 and 8).

You can use any kind of photographic paper, both colour or black & white paper. I only use black & white and these types are my favourites: Ilford MGIV RC DELUXE Pearl [MG4RC44M], Ilford Ilfospeed RC DELUXE 3 [ISRC344M] and

40

Figure 6.  Borizu beach (Asturias). Solargraph recorded from 6 April 2014 to 10 October 2014 (with the help of Delfín Heredia).

Revista Quimica 16.indd 40

Figure 8.  Carrer de Milans (Barcelona). Solargraph recorded from 19 August 2015 to 22 June 2016.

16/01/2018 11:48:08


Framing is the most difficult step. Only personal experience will give you an idea of what you can expect in front of the cameras. Typically you would place the cameras pointing south, to be better able to catch the sun trails, but you can also play with reflections on buildings, for example.

silver halides present in the gelatine emulsion of the paper react with the light photons yielding some silver complex salts of different tonalities which can be seen in dim light conditions, scanned to a digital file and post-processed using adequate software (figure 10).

Once the exposure is complete and the cameras have been collected, I normally open them in a room with dim light to scan the image. You do not need to develop or fix the image, simply digitise it using a scanner to obtain a digital file and process it as you would with any other photograph. The scanner will need to perform a single pass over the image without stopping to avoid lines due to the scanner light. This has to do with computer memory, software and the resolution of the scan (figure 9).

This was something difficult to rationalise for a chemist like myself. It was only after I had read some old photographic texts that I realised that different silver halides or mixtures of them, coated on paper or glass in different conditions, showed characteristic behaviour in diverse light sources. [3]

In my opinion, the most interesting part of this process is that, when removing the paper from the can in a subdued light, the image is already observable. That means that the

a) 

b)  Figure 9.  a) A solargraph under red light before scanning (photograph by Iker Moran). b) The same solargraph after processing. Recorded at Plaça del Dr. Pere Franquesa (Barcelona) from 4 July 2014 to 2 December 2015.

Revista Quimica 16.indd 41

Figure 10.  Church tower. Solargraph recorded at Vilassar de Dalt from 24 September 2014 to 18 January 2015.

41

01/02/2018 10:56:35


i.e., long exposure to ultraviolet and visible light of silver salts emulsified in gelatine. Although this is merely speculative, it is known that silver nanoparticles can be obtained by UV radiation of silver salt solutions, emulsions or colloidal media. [4]

Figure 11.  Ríu Infiernu valley (Asturias). Solargraph recorded from 16 June 2013 to 11 February 2014.

Moreover, the gelatine, which is a partially denatured protein, i.e., an organic chemical compound containing some mineral salts and water, may also have some effect. A plausible explanation for the observed colours could be the formation of silver nanoparticles in solargraphy conditions,

42

Figure 12.  Window of enlightenment. Solargraph recorded inside Can Manyer Library (Vilassar de Dalt) from 14 June 2014 to 25 November 2014.

Revista Quimica 16.indd 42

Another important feature of the picture is that it has brown, ochre, reddish hues. In other words, it has colour (instead of black as elemental silver). The quick scan (in RGB mode) and the inversion of the negative to positive make the colours of the solar traces and the surrounding areas evident. Can you imagine the feeling of seeing a photo on black & white photographic paper and getting a colour image? It is spectacular! (figures 11, 12 and 13). So, if you chemically develop the image as a regular copy in the photographic lab, you will get a full black sheet of paper unless you use a highly diluted developer. In this case, you lose the colour information and, at least for me, it makes no sense. Another possibility is to fix the image, also with diluted fixer, but in this case you lose some information as you are eliminating part of the silver salts present in the gelatine. Re-

Figure 13.  De revolutionibus. Solargraph recorded in Ayardes (Asturias) from 15 June 2013 to 7 February 2014.

16/01/2018 11:48:13


member that the fixer removes all the remaining silver cations of the gelatine after the developer has reduced the excited ones (those that were struck by light photons) to elemental black metallic silver. A recurring question some people ask me is how many cameras I have and how I know where they are and when I placed them. As you can imagine, considering the exposure times needed to make a solargraph, a way to make a certain number of them is to plant a lot of cameras wherever you go with the aim of returning or asking a friend to collect them for you. Thus, a database file allows me to keep track of the cans scattered around my house and those of my friends, on various rooftops and even in the mountains. I may have more than 30 cameras active at any given time, although it is true that some are lost, disappear or simply do not deliver the expected result.

Conclusions Solargraphy is a mixed technique between science and art, chemistry and digital elements. The camera is the least important component and, at the same time, the process is almost more important than the result. A suggestive combination which, without being suitable for all audiences, does generate expectation. You just need a can, photosensitive paper and a lot of patience. The rest is a matter of the sun. For further information on pinhole or solargraphy check out the links in reference. [5]

Notes and references [1] The model was based on another one known as Dirkon, pub­lished in 1979 in the Czechoslovakian journal An ABC of Young Technicians and Natural Scientists. This model is avail­

able at <http://www.pinhole.cz/en/pinholecameras/ dirkon_01.html> [Retrieved: April 16th, 2017]. [2] Unfortunately, The Solaris Project 2000-2002 website is no longer active: <http://free.art.pl/solaris/solaris/Solaris. html> [Retrieved: April 16th, 2017]. [3] See, for example: Eder, J. M. The chemical effect of the spectrum [on line]. New York: Scovill, 1884. <https://archive. org/details/chemicaleffects00edergoog> [Retrieved: April 16th, 2017]. [4] See for example: a) Zhang, X.-F.; Liu, Z.-G.; Shen, W.; Gurunathan, S. “Silver nanoparticles: synthesis, characterization, properties, applications, and therapeutic approaches”. Int. J. Mol. Sci. 17 (2016), 1534-1572. DOI:10.3390/ijms17091534. b) Evanoff, D. D.; Chumanov, G. “Synthesis and optical properties of silver nanoparticles and arrays”. Chemphyschem 6 (2005), 1221-1231. DOI:10.1002/cphc.200500113. c) Cozzoli, P. D.; Comparelli, R.; Fanizza, E.; Curri, M. L.; Agostiano, A.; Laub, D. “Photocatalytic synthesis of silver nanoparticles stabilized by TiO2 nanorods: a semiconductor/metal nanocomposite in homogeneous nonpolar solution”. J. Am. Chem. Soc. 126 (2004), 3868-3879. DOI:10.1021/ja0395846. d) Mallick, K.; Witcomb, M. J.; Scurrell, M. S. “Polymer stabilized silver nanoparticles: a photochemical synthesis route”. J. Mat. Sci. 39 (2004), 4459-4463. DOI:10.1023/b:jmsc.0000034138.80116.50. [5] At the following link you have a computer software item for preparing all the calculations associated with a pinhole camera: <http://www.pinhole.cz/en/pinholedesigner> [Retrieved: April 16th, 2017]. A couple of sun motion simulator software items can be found at <http://astro.unl.edu/classaction/animations/ coordsmotion/sunmotions.html> and <http://photoephe meris.com> [Retrieved: April 16th, 2017]. This is the website of Diego López Calvín, to whom I am grate­ ful for sharing his knowledge about solargraphy: <http:// www.solarigrafia.com> [Retrieved: April 16th, 2017]. And last, but not least, you can see my own work on my blog: jesusjoglar.net.

43

Revista Quimica 16.indd 43

16/01/2018 11:48:13


J. Joglar

Jesús Joglar holds a Ph.D. in Chemistry from the University of Oviedo. Photography – and in particular pinhole photography – is one of his passions. A large body of his photographic practice is devoted to solargraphy, a specialised lensless form of photography that produces exciting images and offers new perspectives on the world around us.

44

Revista Quimica 16.indd 44

16/01/2018 11:48:14


Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 16 (2017), p. 45-62 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853  DOI: 10.2436/20.2003.01.85 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Aminocatàlisi enantioselectiva mediada per llum visible Visible-light mediated enantioselective aminocatalysis Carles Rodríguez-Escrich Institute of Chemical Research of Catalonia (ICIQ). Barcelona Institute of Science and Technology (BIST)

Resum: En síntesi asimètrica, el canvi de paradigma per afavorir transformacions més sostenibles i disminuir la generació de residus ha portat com a conseqüència l’aparició d’estratègies cada cop més eficients basades en processos catalítics enantioselectius. D’entre totes elles, la utilització de processos fotoredox promoguts per llum visible representa una alternativa summament interessant donada la reactivitat particular dels intermediaris radicalaris i el fet que s’empri una font d’energia neta i renovable. Paraules clau: Aminocatàlisi, catàlisi enantioselectiva, catàlisi fotoredox, llum visible.

Abstract: In the field of asymmetric synthesis, the change of paradigm to favour more sustainable transformations while minimizing waste generation has led to the appearance of efficient strategies based on catalytic enantioselective processes. Among these, the deployment of visible-light mediated photoredox processes represents an interesting alternative due to the particular reactivity profile of radical intermediates, combined with the use of a clean, renewable energy source. Keywords: Aminocatalysis, enantioselective catalysis, photoredox catalysis, visible light.

Introducció

Q

uan encara patíem per les possibles conseqüències de l’efecte 2000, el canvi de mil·lenni va portar l’aparició de l’organocatàlisi [1], un nou concepte que ha canviat de manera significativa el panorama de la catàlisi enantioselectiva i s’ha constituït com a tercera branca juntament amb la catàlisi amb metalls de transició i la biocatàlisi. En realitat, els orígens de l’organocatàlisi enantioselectiva es remunten molt més enllà, però en l’imaginari col·lectiu els treballs de MacMillan [2] i List [3] s’identifiquen com a any zero del camp. A la pràctica, aquests articles van servir per a establir un marc conceptual, tot aportant un coneixement mecanístic, que de seguida va permetre fer extensiva la idea a d’altres reaccions. Val a dir que MacMillan també va aportar un nom al concepte, fet que, tot i que pot semblar anecdòtic, ens pot fer preguntar-nos si un camp existeix com a tal abans de tenir nom. Si bé hi ha altres catalitzadors quirals sense metall que també han demostrat tenir un potencial enorme (com ara els àcids de Brønsted, els donadors d’enllaç d’hidrogen o les bases de Lewis) l’ús d’amines primàries o secundàries és possiblement la cara més visible de l’organocatàlisi. Així doncs, la batejada com a aminocatàlisi [4] ha demostrat ser molt versà-

Correspondència: Carles Rodríguez-Escrich Institut Català d’Investigació Química (ICIQ) Av. dels Països Catalans, 16. 43007 Tarragona Tel.: +34 977 920 200 A/e: cre190980@gmail.com

Revista Quimica 16.indd 45

til, i als modes d’activació proposats inicialment (catàlisi via enamina o via ió imini) s’hi han sumat d’altres (dienamina, trienamina, activació SOMO, etc.) que han enriquit encara més el ventall de possibilitats. Malgrat tot, no hi ha cap metodologia lliure de limitacions i per això diversos autors han estudiat les fronteres de l’aminocatàlisi amb l’esperança de transgredir-les. L’any 2008, MacMillan mateix va publicar un treball que, un cop més, obriria un camp de recerca nou. Aquest cop es basava en la combinació d’un cicle aminocatalític amb un segon procés mediat per llum visible [5]. Els avantatges d’emprar aquesta font d’energia són força evidents: és gratuïta i renovable (si pensem en llum solar) o si més no força barata (fluorescents, LED, etc.), no és tòxica, no dona lloc a subproductes i no és destructiva envers les molècules orgàniques, a diferència de la llum UV que sí que hi interacciona però d’una manera difícil de controlar. Precisament per això, en general caldrà emprar un catalitzador fotoredox, la missió del qual serà absorbir l’energia de la llum visible i transferir-la a les molècules orgàniques d’interès [6, 7]. De catalitzadors fotoredox n’hi ha de diversos tipus: complexos metàl·lics [8], colorants orgànics [9, 10], semiconductors [11, 12], etc. A la figura 1 es mostren els fotocatalitzadors que seran mencionats en el present treball, però val a dir que, si bé poden ser representatius, són només la punta de l’iceberg. En el cas dels complexos de polipiridil de ruteni o iridi es dona una situació particular, ja que l’estat excitat és alhora un bon reductor i un bon oxidant, de tal manera que el seu comporta-

45

16/01/2018 11:48:14


Figura 1.  Fotocatalitzadors presentats en aquest article.

ment variarà en funció de les espècies que hi hagi al medi. Aquestes dues situacions es coneixen com a cicle de desactivació (o quenching) oxidant o cicle de desactivació (o quen­ ching) reductor, en funció de si el complex metàl·lic perd o guanya un electró (esquema 1). A l’esquema es mostra el comportament del complex 1 (Ru(bpy)3Cl2) en ser excitat amb llum [8, 13]. L’absorció d’un fotó provoca una transferència de càrrega metall-lligand, i s’assoleix l’estat excitat (denotat amb un asterisc), que presenta un comportament dual: d’una banda, Ru(bpy)32+* pot

46

Revista Quimica 16.indd 46

guanyar un electró (cicle de quenching reductor, meitat superior) per donar lloc a una espècie altament reductora; de manera alternativa, l’estat excitat pot donar un electró a una espècie qualsevol del medi de reacció, i assolir així un estat altament oxidant (cicle de quenching oxidant, meitat inferior). Aquest comportament confereix una versatilitat notable a aquests catalitzadors ja que permeten dur a terme processos redox en condicions neutres. Caldrà, però, controlar les condicions de reacció per tal d’assegurar-nos que el camí que pren l’estat excitat és el que ens interessa; per a això es poden afegir agents reductors (Et3N, xantat, ascor-

Esquema 1.  Dualitat en el comportament dels catalitzadors fotoredox basats en ruteni o iridi.

16/01/2018 11:48:18


bat, etc.) o oxidants (viològens, peroxidisulfat, etc.) al medi de reacció. D’ençà del treball pioner de MacMillan, l’aplicació de la catàlisi fotoredox en síntesi orgànica ha experimentat un ressorgiment, donat que la intervenció d’intermediaris de tipus radicalari permet accedir a un espai de reactivitat sovint complementari al de les espècies de capa tancada. Aquesta revitalització dels processos mediats per llum visible per a la síntesi orgànica ens fa pensar en Giacomo Ciamician, qui, a cavall entre el segle xix i el xx, escrivia frases tan visionàries com la següent, extreta del clàssic article «La fotoquímica del futur» [14]: «I si en un futur distant el subministrament de carbó s’exhaureix per complet, la civilització no es veurà compromesa, ja que la vida i la civilització continuaran mentre brilli el sol». No deixa de ser trist pensar com de decebut estaria Ciamician si, més de cent anys després, veiés com de poc hem avançat en el seu somni i comprovés de primera mà la tebiesa (per no dir-ne oposició) de moltes polítiques ac­ tuals envers la utilització d’energies renovables. Per tal que arribi el canvi profetitzat, la comunitat científica té el deure d’aplanar el camí, i val a dir que darrerament els químics sintètics hi estan treballant de valent. D’entre tota la literatura generada en aquests anys, aquest article provarà de compilar aquells articles que combinen l’aminocatàlisi enantioselectiva amb processos fotoredox mediats per llum visible. Els lectors que vulguin un enfoc diferent, que inclogui altres tipus de catalitzadors quirals, poden recórrer a articles de revisió previs [15, 16].

Aminocatàlisi i catalitzadors fotoredox basats en complexos metàl·lics (Ru, Ir i Fe) Com ja s’ha avançat a la introducció, el primer exemple de combinació d’aminocatàlisi asimètrica i activació amb llum visible data de l’any 2008 [5], en què Nicewicz i MacMillan van publicar un exemple del conegut com a «Sant Greal de l’organocatàlisi» [17]: l’alquilació enantioselectiva d’enamines amb halurs d’alquil. Per a assolir el seu objectiu, els autors van haver de recórrer a l’engranatge d’un cicle aminocatalític amb un cicle fotoredox (esquema 2). Segons la proposta mecanística dels autors, la imidazolidinona 9 condensa amb l’aldehid per formar la corresponent enamina (A), que

Revista Quimica 16.indd 47

reacciona amb un radical tot generant un nou enllaç C—C i una espècie de capa oberta (B). Per altra banda, el complex de ruteni 1, després d’assolir el seu estat excitat per absorció de llum (E), és capaç d’oxidar aquest radical per transferència monoelectrònica o SET (de l’anglès single electron transfer) i retornar a la situació de capa tancada (C, on s’entrecreuen els dos cicles). La hidròlisi de l’ió imini resultant de l’oxidació monoelectrònica (D) forneix el producte desitjat, tot alliberant el catalitzador. Quant al cicle catalític, l’espècie de Ru(I) és altament reductora, de tal manera que els autors postulen la cessió d’un electró al bromur d’alquil; la fragmentació de l’anió radical resultant forneix un anió bromur i un radical alquil (F) que reacciona de nou amb l’enamina en el cicle catalític següent. Aquesta estratègia innovadora es va aplicar a d’altres aldehids i bromurs d’alquil amb excel·lents resultats tant pel que fa a rendiment com a enantioselectivitat (esquema 3). La reactivitat dels intermediaris radicalaris els ha donat una fama merescuda de ser espècies difícils de controlar. En aquest cas, però, donat que l’única espècie que hi pot reaccionar és l’enamina (l’aldehid no hi interacciona), i que l’aminocatalitzador en bloqueja de manera eficient una cara, els autors van aconseguir «domar la bèstia». Els lectors més atents hauran detectat una aparent incongruència pel que fa a l’ordre dels esdeveniments mostrats a l’esquema 2: en efecte, l’estat excitat del fotocatalitzador reacciona amb una espècie de capa oberta, que només s’ha pogut generar després que el complex de ruteni(I) redueixi el bromur d’alquil i el radical resultant reaccioni amb l’enamina. Per tal de resoldre aquest atzucac, els autors postulen que una petita quantitat sacrificial d’enamina és l’encarregada de dur a terme la primera oxidació monoelectrònica, fet que permetria completar el primer cicle catalític. Seguint l’estela d’aquest primer treball, el mateix laboratori va publicar el 2009 l’a-trifluorometilació enantioselectiva d’aldehids promoguda per llum [18] (esquema 4). En aquest cas, el mecanisme proposat és força similar a l’anterior, tot i que el fet d’emprar CF3I va obligar a recórrer a una espècie que pogués donar lloc a un reductor més fort. Així doncs, els autors van identificar el complex [Ir(ppy)2(dtb-bpy)]PF6 (2) que, després d’un quenching reductor, donà lloc a la corresponent espècie d’iridi(II) (–1,51 V vs SCE) que era capaç de reduir el CF3I (–1,22 V vs SCE) de manera eficient. En aquestes condicions es varen trifluorometilar diversos aldehids i la me-

47

16/01/2018 11:48:18


Esquema 2.  Proposta mecanística de MacMillan i col·laboradors per a l’alquilació enantioselectiva d’aldehids promoguda per llum.

todologia va demostrar ser eficaç per a altres iodurs de per­ fluoroalquil. Un any més tard, el 2010, el grup de MacMillan va fer extensiu el concepte a bromurs benzílics [19] (esquema 5). Donada la menor tendència d’aquests a acceptar un electró en proces-

48

Revista Quimica 16.indd 48

sos de SET, la tria de fotocatalitzador beneficià el complex [fac-Ir(ppy)3] (3), amb un potencial de reducció en l’estat excitat d’E1/2 = –1,73 vs SCE. En aquestes condicions s’aconseguí fer reaccionar diversos aldehids; pel que fa a la tria de bromurs benzílics, tot i que diversos substrats aromàtics i heteroaromàtics foren tolerats per la metodologia, aquesta sembla-

Esquema 3.  Alquilació enantioselectiva d’aldehids mediada per llum.

16/01/2018 11:48:22


Esquema 4.  Trifluorometilació enantioselectiva d’aldehids.

va limitada a espècies pobres en electrons, ja fos per la presència de grups electroatraients en l’anell aromàtic o per tractar-se de derivats de piridina o similars. Tot i que a priori podria semblar que el cicle catalític és igual al descrit anteriorment per a l’alquilació d’aldehids (vegeu l’esquema 2), el cicle fotocatalític presenta una variació important. En concret, es tracta del fet que, a diferència del complex de ruteni 1 (que experimentava un quenching oxidant), l’estat excitat del fac-Ir(ppy)3 pateix un quenching reductiu, i dona un electró al bromur d’alquil. Així doncs, és l’espècie d’Ir(IV) la que fa tornar el radical en a de l’amina a una situació de capa tancada i genera l’ió imini per oxidació monoelectrònica (esquema 6). Aquest és un bon exemple de la dualitat dels fotocatalitzadors derivats de ruteni o iridi, que es poden comportar com a reductors o com a oxidants forts en funció dels potencials redox de les espècies que es trobin en el medi. Més recentment, el 2015, el mateix grup va descriure l’a-alquilació d’aldehids amb a-bromonitrils [20] (esquema 7) en

Esquema 5.  Alquilació enantioselectiva d’aldehids amb bromurs benzílics.

Revista Quimica 16.indd 49

un procés anàleg a l’esbossat a l’esquema 2. Per tal de posar en valor la metodologia desenvolupada, els autors van derivatitzar els adductes obtinguts per generar diverses unitats estructurals amb potencial interès en química mèdica, incloenthi la generació de derivats heterocíclics. Finalment, la utilitat d’aquests b-cianoaldehids va quedar demostrada per aplicació a la síntesi enantioselectiva de la (–)-bursehernina, un producte natural de tipus lignà amb activitat biològica. Malgrat el que hem vist fins al moment, el grup de MacMillan no és l’únic que ha treballat en aquest camp. D’altres autors es van voler pujar al carro en vista del nou camp de reactivitat que s’obria en combinar l’organocatàlisi asimètrica amb la química de radicals iniciada per llum. Per exemple, el grup de Luo a la Xina va descriure el 2014 l’a-alquilació de compostos b-cetocarbonílics promoguda per llum [21] (esquema 8). Per a això, van emprar el mateix Ru(bpy)3Cl2 en combinació amb l’amina primària 11 desenvolupada al seu grup i que ha demostrat tenir multitud d’aplicacions en aminocatàlisi asimètrica [22]. És ben conegut el fet que, mentre els aldehids acostumen a afavorir l’ús d’aminocatalitzadors derivats

49

16/01/2018 11:48:23


Esquema 6.  Proposta mecanística de MacMillan i col·laboradors per a la benzilació enantioselectiva d’aldehids promoguda per llum.

Esquema 7.  Alquilació enantioselectiva d’aldehids amb a-bromonitrils.

d’amines secundàries (pirrolidina, imidazolidinona), les cetones tenen tendència a preferir les amines primàries. Aquesta metodologia forní estereocentres quaternaris amb excel·lents enantioselectivitats.

50

El 2015, Ceroni, Cozzi i col·laboradors van publicar la mateixa a-alquilació d’aldehids amb bromurs d’alquil, emprant en

Revista Quimica 16.indd 50

aquest cas un complex de ferro(II) (un metall molt més assequible i innocu que el ruteni o l’iridi) com a fotocatalitzador [23] (esquema 9). Segons els autors, l’espècie de ferro(II) és l’encarregada d’iniciar la reacció per generació del radical alquílic, mentre que la reacció posterior té lloc via propagació de cadena.

16/01/2018 11:48:27


Esquema 8.  Alquilació de metilens activats amb bromurs d’alquil.

Esquema 9.  Alquilació enantioselectiva d’aldehids mediada per un complex de Fe(II).

Aminocatàlisi enantioselectiva mediada per llum visible en absència de fotocatalitzador Malgrat el que s’ha comentat a la introducció sobre la necessitat d’utilitzar fotocatalitzadors com a conseqüència de la poca absorbància de la majoria de compostos orgànics en el visible, si es donen un seguit de circumstàncies favorables aquesta afirmació pot deixar de ser certa. El 2013, Melchiorre i col·laboradors van demostrar, per a sorpresa de molts, que es pot dur a terme l’a-alquilació d’aldehids aminocatalítica i enantioselectiva en absència de fotocatalitzador [24]. La clau consistia a emprar bromurs d’alquil pobres en electrons, que poden establir un complex donador-acceptor d’electrons (complex EDA, de l’anglès electron donor-acceptor complex) amb l’enamina, tot generant una nova banda d’absorció en el visible (la banda de transferència de càrrega). En primera instància, els autors van proposar un mecanisme en què, després d’absorbir un fotó, la transferència monoelectrònica del donador a l’acceptor acabava amb la pèrdua del bromur i una recombinació de radicals. Aquest mecanisme, però, només era possible si el rendiment quàntic de la reacció (nombre de

Revista Quimica 16.indd 51

molècules de producte generades per cada fotó absorbit) era igual o inferior a 1. Un parell d’anys més tard, els autors mateixos van determinar que el rendiment quàntic era molt superior a la unitat, fet que indicava clarament que es tracta d’un procés radicalari en cadena [25]. El mecanisme revisat es mostra doncs a l’esquema 10 on, com es pot veure, hi ha un procés d’iniciació (meitat superior) a banda del cicle catalític. Segons aquesta proposta, l’enamina interacciona amb el bromur benzílic per establir un complex EDA (A) que absorbeix en el visible, tot promovent la transferència monoelectrònica del donador cap a l’acceptor (B). El parell iònic radicalari format generalment reverteix als materials de partida, però en aquest cas la presència d’un grup sortint com el bromur afavoreix la fragmentació de l’anió radical per a donar bromur i el radical benzílic corresponent (C), i es completa doncs el procés d’iniciació. D’altra banda, l’enamina té afinitat per l’espècie de capa oberta que s’ha generat i hi reacciona per formar un nou enllaç C—C de manera estereoselectiva (D). L’a-amino radical generat és força inestable, de tal manera que cedeix un electró al bromur benzílic per recuperar la situació de capa tancada (F); l’ió imini resultant pateix una hidròlisi per a donar lloc al producte d’a-alquilació de l’aldehid. Més interessant mecanísticament és el destí del bromur

51

16/01/2018 11:48:28


Esquema 10.  Mecanisme proposat per Melchiorre i col·laboradors per a l’alquilació enantioselectiva d’aldehids en absència de fotocatalitzador (complex EDA).

benzílic, que després de fragmentar-se dona lloc al corresponent radical i assegura doncs la propagació de la cadena radicalària.

52

Aquest treball de Melchiorre i col·laboradors, a banda de la importància que té la transformació en si, posa de manifest la importància de realitzar blancs de reacció a l’hora d’estu­ diar qualsevol transformació, i encara més en el cas de processos fotoquímics. Val a dir que, a la majoria d’articles publicats en el camp, després d’optimitzar les condicions de reacció, els autors solen fer una prova en absència de fotocatalitzador i una altra en absència de llum per confirmar que tots dos són necessaris. A la llum d’aquest treball, la necessitat d’emprar fotocatalitzadors en estudis anteriors es pot posar en dubte. Ara bé, cal tenir en compte que: a) en la majoria

Revista Quimica 16.indd 52

d’aquests estudis s’han realitzat els blancs preceptius i b) la reacció en absència de fotocatalitzador només funciona per a substrats molt electrodeficients (aquells que són capaços de formar un complex EDA amb absorbància al visible). Nogensmenys, com que el blanc de reacció només es du a terme amb un exemple és lícit pensar que per a altres substrats el fotocatalitzador podia no ser necessari. Així doncs, partint d’aquesta premissa, Melchiorre i col·laboradors van estudiar el procés mediat per llum. De seguida van trobar que l’ús d’aminocatalitzadors derivats de diarilprolinol (també coneguts com catalitzadors de Jørgensen-Hayashi) donava lloc a enantioselectivitats moderades. Per tal de millorar l’estereoselectiviat global de la reacció, els autors van preparar una bateria de nous catalitzadors d’entre els quals 12,

16/01/2018 11:48:30


Esquema 11.  Alquilació enantioselectiva d’aldehids via complex EDA.

amb una anell de ciclohexà fusionat a la pirrolidina, en va resultar el més reeixit. En aquestes condicions es van preparar derivats de bromurs benzílics pobres en electrons i a-bromocarbonils (esquema 11), però a banda d’això, l’article destaca pels estudis destinats a elucidar (i posar a prova) el mecanisme de la reacció. A més dels estudis d’UV-Vis els autors van provar que podien aturar i iniciar la reacció en ple procés fent cicles de llum/foscor. Posteriorment, els mateixos autors van expandir la reacció a cetones [26], tot i que en aquest cas, com s’ha comentat anteriorment, l’ús d’una amina primària com 13 era més adequat (esquema 12). De nou en absència de fotocatalitzador, els autors van fer reaccionar deu cetones cícliques i deu bromurs d’alquil diferents amb bones enantioselectivitats. En el decurs dels seus estudis sobre l’activació de processos aminocatalítics amb llum, Melchiorre i col·laboradors van observar com la reacció entre un aldehid i el bromomalonat tampoc requeria llum per a tenir lloc. Després de realitzar estudis d’absorció UV-Vis, els autors van descartar la mediació d’un complex EDA com en el cas anterior. En comptes d’això, estudis d’absorció-emissió d’una enamina generada de ma-

Esquema 12.  Alquilació enantioselectiva de cetones via complex EDA.

Revista Quimica 16.indd 53

nera estequiomètrica, combinats amb estudis de quenching de tipus Stern-Volmer d’aquesta mateixa enamina en presència de quantitats creixents de bromomalonat, els van dur a postular un mecanisme en què la pròpia enamina és capaç d’absorbir llum visible (esquema 13). Això li permet assolir un estat fotoexcitat (A) altament reductor, que pot doncs transferir un electró al bromomalonat de dietil (B); la fragmentació de l’anió radical resultant forneix el radical alquil després de perdre bromur (C). En aquest punt, l’enamina pot capturar el radical alquílic, tot formant l’enllaç C—C i generant un radical a-amino, una espècie altament reductora, donada l’estabilitat del corresponent ió imini. Així doncs, la reducció monoelectrònica del bromomalonat (F) per a donar de nou el radical alquílic està afavorida, de manera que assegura la propagació de la reacció radicalària (H). En aquest cas, doncs, els autors afirmen que ens trobem davant d’una reacció radicalària en cadena, en oposició als mecanismes proposats anteriorment en què cada cicle acabava amb espècies de capa tancada (en anglès polar-radical crossover). Segons aquesta proposta, l’enamina té dos papers protagonistes: d’una banda, és l’encarregada d’absorbir l’energia de la llum que inicia la cadena, mentre que de l’altra també és responsable de propagar-la, reaccionant amb el radical alquílic i alliberant

53

16/01/2018 11:48:31


Esquema 13.  Mecanisme proposat per Melchiorre per a la fotoexcitació directa d’enamines.

un equivalent d’aquest mateix intermediari després de la formació estereoselectiva del nou enllaç C—C. Per motius pràctics cal esperar que la longitud de la cadena radicalària sigui força elevada, ja que per cada procés d’iniciació es destrueix una molècula d’enamina. Afortunadament, sembla que en aquest cas es complia aquest requisit. Posteriorment, un estudi encara més exhaustiu del mateix grup [25] va demostrar que el rendiment quàntic (F) per a aquesta reacció (nombre de molècules de producte generades per cada fotó absorbit) era molt major que 1, fet que confirma un mecanisme en cadena radicalari.

54

Aquesta estratègia va resultar força versàtil ja que, a banda de la reacció d’aldehids amb a-bromomalonats catalitzada per un diarilprolinol sililat (esquema 14a), també es va demostrar el seu potencial per a la g-funcionalització d’enals (esquema 14b). Tot i que la major distància entre els centres reactius i els elements enantioinductors representa una dificultat afegida per a assolir bones estereoselectivitats [27], els corresponents adductes foren obtinguts amb uns excessos enantiomèrics (ee) més que meritoris (81-86 %).

Revista Quimica 16.indd 54

Encoratjats pels bons resultats obtinguts amb les enamines, els autors es van plantejar si els complexos EDA es podien fer extensius a d’altres sistemes, en concret, amb enolats derivats de compostos b-cetocarbonílics. En aquest cas el problema era que l’ús d’una base aquiral, com el carbonat de cesi, donaria lloc a productes racèmics. Per a evitar això, Melchiorre i els seus col·laboradors van recórrer a un catalitzador de transferència de fase, que havia de complir dues funcions: d’una banda, millorar la solubilitat de l’enolat en la fase orgànica i, de l’altra, proporcionar un contraanió que exercís de font de quiralitat. A diferència dels estudis anteriors, en aquest treball es van emprar iodurs de perfluoroalquil per a formar el complex EDA [28] (esquema 15). Després d’una optimització que podem intuir complicada, es va optar per l’ús d’un catalitzador de transferència de fase derivat d’un alcaloide de cincona (14), en un medi de clorobenzè i dissolvent perfluorat, per a ajudar a solubilitzar l’electròfil. Tot i que basat en una premissa diferent, el grup de MacMillan també ha realitzat un estudi sobre reaccions aminocatalítiques mediades per llum però en absència de fotocatalitzador

16/01/2018 11:48:34


Esquema 14.  Fotoexcitació directa d’enamines: abast de la reacció.

[29]. En concret, els autors van provar que es podia generar un N-radical per irradiació amb llum visible d’un derivat d’hidroxilamina dinitrosulfonilat (esquema 16). Després d’assolir l’estat excitat, aquest reactiu podia patir un procés de transferència monoelectrònica per a generar el corresponent anió radical, que es fragmentava i donava lloc al radical centrat en nitrogen després de perdre el grup dinitrosulfonat. Segons els autors, aquest radical reaccionava amb l’enamina seguint el cicle indicat a l’esquema 16. Com en l’exemple pioner del mateix autor, MacMillan proposa la intervenció de petites quantitats d’enamina com a reductor sacrificial per a dur a terme el primer cicle catalític. No obstant, l’estudi publicat per Melchiorre i els seus col·laboradors, [24] si fa no fa al mateix

temps, pot fer pensar si (com a mínim en algun cas) no pot intervenir un complex EDA. Això posa de relleu la complexitat mecanística d’aquestes reaccions i la dificultat d’elucidar el camí de reacció quan intervenen espècies amb electrons desparellats. En qualsevol cas, sigui quin sigui el mecanisme, la reacció funciona força bé per a un conjunt d’aldehids i hidroxilamines, i genera el corresponent a-aminoaldehid amb bons rendiments i enantioselectivitats (esquema 17).

Esquema 15.  Perfluoroalquilació asimètrica de b-cetoèsters via complex EDA.

Revista Quimica 16.indd 55

55

16/01/2018 11:48:36


Esquema 16.  Mecanisme proposat per MacMillan per a l‘aminació d’aldehids iniciada per llum visible.

Esquema 17.  Aminació d’aldehids iniciada per llum visible.

56

Revista Quimica 16.indd 56

16/01/2018 11:48:39


Aminocatàlisi enantioselectiva mediada per llum visible en presència de semiconductors inorgànics A banda dels complexos metàl·lics de tipus polipiridil basats en ruteni o iridi, també els semiconductors poden transferir un electró de la capa de conductància a la capa de valència amb l’ajuda de la llum. En conseqüència, i basant-se en el treball pioner de MacMillan [5], el grup de Zeitler i König va descriure l’ús de PbBiO2Br nanocristal·lí (8) per a promoure l’a-alquilació d’aldehids en presència d’un catalitzador de tipus imidazolidinona [30] (esquema 18). Tanmateix, no es pot parlar d’un estudi sistemàtic, ja que només van estudiar tres exemples variant el tipus de bromur. Poc després, els grups de Palomares i Pericàs van publicar un article en què s’estudiava el potencial de l’òxid de bismut com a semiconductor fotocatalític [31] (esquema 19). Els avantatges d’aquesta aproximació són clars, ja que es tracta d’una alternativa més adequada que la d’altres semiconductors que tenen una energia interbanda (o band gap) més elevada, com l’òxid de titani (fet que fa necessari recórrer a llum UV) o el mateix PbBiO2Br que deixa traces de metalls pesants al producte de reacció. El Bi2O3, per contra, presenta una energia in-

terbanda d’1,3 eV i no és tòxic ni s’acumula en els éssers vius. Val la pena destacar que per a moltes aplicacions els semiconductors han de ser nanocristal·lins, mentre que en aquest cas els autors van demostrar que el Bi2O3 era efectiu en pols, sense necessitat de cap tractament posterior. Així doncs, en presència de la imidazolidinona de MacMillan, l’òxid de bismut permeté dur a terme l’a-alquilació d’aldehids, que va generar fins a onze anàlegs derivats de bromomalonat o a-bromocetones. Dins d’aquest camp, tot i que a mig camí amb el primer apartat, hi ha un treball de Jang i col·laboradors en què es descriu la utilització d’òxid de titani sensibilitzat amb un complex de ruteni polipiridil [32]. El més destacable d’aquest article rau en el fet que es tracta d’una reacció en cascada, iniciada per la formació de l’ió imini derivat de la condensació entre un aldehid a,b-insaturat i el catalitzador 17, de tipus JørgensenHayashi o diarilprolinol silil èter (esquema 20). En aquestes condicions, i en presència de TEMPO, la reacció va resultar altament enantio- i diastereoselectiva per a una combinació de diversos enals aromàtics amb derivats d’àcid malònic. La proposta mecanística dels autors (esquema 21) presenta com a punts clau l’addició del malonat a l’intermediari de tipus ió imini (B) i la posterior oxidació monoelectrònica de l’enamina resultant (C). L’espècie radicalària generada en aquest punt

Esquema 18.  Alquilació d’aldehids en presència d’un semiconductor de Pb i Bi.

Esquema 19.  Alquilació d’aldehids emprant òxid de bismut com a catalitzador.

Revista Quimica 16.indd 57

57

16/01/2018 11:48:40


Esquema 20.  Funcionalització d’aldehids a,b-insaturats mitjançant reacció en cascada mediada per llum.

reacciona amb el radical TEMPO (D) i recupera tot recuperant la situació de capa tancada. Finalment, una hidròlisi dona lloc al producte de reacció i allibera el catalitzador perquè pugui participar en un altre cicle (E). Tot i que el mecanisme sembla raonable, no hi ha estudis que confirmin o refutin les hipòtesis plantejades, com què li succeeix a l’espècie de Ru(I), que segons els autors es torna a oxidar a l’estat fonamental del catalitzador amb ajut d’oxigen o del TEMPO mateix.

58

Revista Quimica 16.indd 58

Aminocatàlisi enantioselectiva mediada per llum visible en presència de colorants orgànics Per últim, val la pena destacar un camp que, a data d’avui, ha rebut poca atenció: la combinació d’un aminocatalitzador amb un colorant orgànic per a dur a terme un procés

Esquema 21.  Mecanisme proposat per a la funcionalització d’aldehids a,b-insaturats mitjançant reacció en cascada mediada per llum.

16/01/2018 11:48:44


Esquema 22.  Alquilació d’aldehids mediada per un colorant orgànic (eosina Y).

enantioselectiu mediat per llum visible. L’únic treball publicat en aquesta línia, publicat el 2011 pel grup de Zeitler i König, implica l’ús d’eosina Y per tal d’aprofitar l’energia de la llum [33] (esquema 22). A banda d’això, el sistema aminocatalític és de tipus imidazolidinona i la reacció és l’a-alquilació d’aldehids anàloga a la descrita per MacMillan. Tot i els avantatges que deriven d’emprar fotocatalitzadors purament orgànics com l’eosina, i evitar així la generació de residus tòxics, el fet que només se’n descriguessin quatre exemples no permet afirmar rotundament com de flexible és aquesta aproximació.

Conclusions Com s’ha vist, la llum és una font d’energia química que afavoreix la mediació de processos de transferència monoelectrònica, tant en presència d’un fotocatalitzador, com aprofitant espècies o complexos que poden absorbir radiació electromagnètica per si mateixos. Quan es combina amb una amina quiral, aquesta característica dona lloc a un tipus de reactivitat molt particular, més propera a la química de radicals que a l’aminocatàlisi tradicional. Seguint el camí obert per MacMillan i Nicewicz, d’altres autors han explorat les possibilitats que ofereix aquesta estratègia per a dur a terme processos catalítics enantioselectius que serien molt difícils de realitzar amb espècies de capa tancada. Tanmateix, no deixa de ser cert que molts dels estudis presentats en aquest treball de revisió es basen en l’a-alquilació de compostos carbonílics, centrant-se més aviat a identificar nous fotocatalitzadors que a explorar la versatilitat de la metodologia. Cal esperar, doncs, que aquesta estratègia sigui aplicada a un ventall més ampli de reaccions abans de proclamar-ne la vàlua sintètica, però a nivell conceptual no

Revista Quimica 16.indd 59

hi ha dubte que representa un avenç formidable per les possibilitats que ofereix. Així mateix, la complexitat del procés, que implica l’engranatge de dos cicles catalítics, fa previsible l’aparició de nous estudis mecanístics. El fet que ja s’hagin publicat articles amb una sòlida base en què es postulen camins de reacció alternatius als proposats inicialment convida a revisar allò que s’ha descrit en una altra llum [34]. En aquest sentit, la dicotomia entre mecanismes de tipus cadena radicalària i aquells que impliquen el retorn a espècies de capa tancada en cada cicle (radical-polar crossover) es presenta com la qüestió crucial a l’hora de dissenyar els experiments que permetin escatir el camí de reacció. En qualsevol cas, deixant de banda qüestions relacionades amb el mecanisme, el potencial que obre l’ús de llum visible com a font d’energia química neta i renovable permet preveure un augment d’aquest tipus de processos en els propers anys, tant en catàlisi asimètrica com en síntesi orgànica en general. Potser haurem trigat més de cent anys, però la visió de pioners com Ciamician cada cop sembla més a l’abast.

Agraïments Dono les gràcies al programa CERCA de la Generalitat de Catalunya pel finançament.

Referències [1] Macmillan, D. W. C. «The advent and development of organocatalysis». Nature, vol. 455, núm. 7211 (2008), p. 304-308.

59

16/01/2018 11:48:44


60

[2] Ahrendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C. «New strategies for organic catalysis: the first highly enantioselective organocatalytic Diels-Alder reaction». J. Am. Chem. Soc., vol. 122, núm. 17 (2000), p. 4243-4244. [3] List, B.; Lerner, R. A.; Barbas, C. F. «Proline-catalyzed direct asymmetric aldol reactions». J. Am. Chem. Soc., vol. 122, núm. 10 (2000), p. 2395-2396. [4] Nielsen, M.; Worgull, D.; Zweifel, T.; Gschwend, B.; Bertelsen, S.; Jørgensen, K. A. «Mechanisms in aminocatalysis». Chem. Commun., vol. 47, núm. 632 (2011), p. 632-649. [5] Nicewicz, D. A.; MacMillan, D. W. C. «Merging photoredox catalysis with organocatalysis: the direct asymmetric alkyl­ation of aldehydes». Science, vol. 322, núm. 5898 (2008), p. 77-80. [6] Shaw, M. H.; Twilton, J.; MacMillan, D. W. C. «Photoredox catalysis in organic chemistry». J. Org. Chem., vol. 81, núm. 16 (2016), p. 6898-6926. [7] Tucker, J. W.; Stephenson, C. R. J. «Shining light on photoredox catalysis: theory and synthetic applications». J. Org. Chem., vol. 77, núm. 4 (2012), p. 1617-1622. [8] Prier, C. K.; Rankic, D. A.; MacMillan, D. W. «Visible light photoredox catalysis with transition metal complexes: applications in organic synthesis». Chem. Rev., vol. 113, núm. 7 (2013), p. 5322-5363. [9] Hari, D. P.; König, B. «Synthetic applications of eosin Y in photoredox catalysis». Chem. Commun., vol. 50, núm. 51 (2014), p. 6688-6699. [10] Nicewicz, D. A.; Nguyen, T. M. «Recent applications of organic dyes as photoredox catalysts in organic synthesis». ACS Catal., vol. 4, núm. 1 (2014), p. 355-360. [11] Cherevatskaya, M.; König, B. «Heterogeneous photocatalysts in organic synthesis». Russ. Chem. Rev., vol. 83, núm. 3 (2014), p. 183. [12] Bloh, J. Z.; Marschall, R. «Heterogeneous photoredox catalysis: reactions, materials, and reaction engineering». Eur. J. Org. Chem., vol. 2017, núm. 15 (2017), p. 2085-2094. DOI: 10.1002/ejoc.201601591. [13] Narayanam, J. M.; Stephenson, C. R. «Visible light photoredox catalysis: applications in organic synthesis». Chem. Soc. Rev., vol. 40, núm. 1 (2011), p. 102-113. [14] Ciamician, G. «The photochemistry of the future». Science, vol. 36, núm. 921 (1912), p. 385-394. [15] Meggers, E. «Asymmetric catalysis activated by visible light». Chem. Commun., vol. 51, núm. 16 (2015), p. 3290-3301. [16] Brimioulle, R.; Lenhart, D.; Maturi, M. M.; Bach, T. «Enantioselective catalysis of photochemical reactions». Angew. Chem. Int. Ed., vol. 54, núm. 13 (2015), p. 3872-3890.

Revista Quimica 16.indd 60

[17] Alba, A.-N.; Viciano, M.; Rios, R. «The holy grail of organocatalysis: intermolecular α-alkylation of aldehydes». ChemCatChem, vol. 1, núm. 4 (2009), p. 437-439. [18] Nagib, D. A.; Scott, M. E.; MacMillan, D. W. C. «Enantioselective α-trifluoromethylation of aldehydes via photoredox organocatalysis». J. Am. Chem. Soc., vol. 131, núm. 31 (2009), p. 10875-10877. [19] Shih, H.-W.; Vander Wal, M. N.; Grange, R. L.; MacMillan, D. W. C. «Enantioselective α-benzylation of aldehydes via photoredox organocatalysis». J. Am. Chem. Soc., vol. 132, núm. 39 (2010), p. 13600-13603. [20] Welin, E. R.; Warkentin, A. A.; Conrad, J. C.; MacMillan, D. W. C. «Enantioselective α-alkylation of aldehydes by photoredox organocatalysis: rapid access to pharmacophore fragments from β-cyanoaldehydes». Angew. Chem. Int. Ed., vol. 54, núm. 33 (2015), p. 9668-9672. [21] Zhu, Y.; Zhang, L.; Luo, S. «Asymmetric a-photoalkylation of b-ketocarbonyls by primary amine catalysis: facile access to acyclic all-carbon quaternary stereocenters». J. Am. Chem. Soc., vol. 136, núm. 42 (2014), p. 14642-14645. [22] Zhang, L.; Fu, N.; Luo, S. «Pushing the limits of aminocatalysis: enantioselective transformations of a-branched b-ketocarbonyls and vinyl ketones by chiral primary amines». Acc. Chem. Res., vol. 48, núm. 4 (2015), p. 986-997. [23] Gualandi, A.; Marchini, M.; Mengozzi, L.; Natali, M.; Lucarini, M.; Ceroni, P.; Cozzi, P. G. «Organocatalytic enantioselective alkylation of aldehydes with [Fe(bpy)3]Br2 catalyst and visible light». ACS Catal., vol. 5, núm. 10 (2015), p. 5927-5931. [24] Arceo, E.; Jurberg, I. D.; Álvarez-Fernández, A.; Melchiorre, P. «Photochemical activity of a key donor-acceptor complex can drive stereoselective catalytic a-alkylation of aldehydes». Nature Chem., vol. 5, núm. 9 (2013), p. 750-756. [25] Bahamonde, A.; Melchiorre, P. «Mechanism of the stereoselective α-alkylation of aldehydes driven by the photochemical activity of enamines». J. Am. Chem. Soc., vol. 138, núm. 25 (2016), p. 8019-8030. [26] Arceo, E.; Bahamonde, A.; Bergonzini, G.; Melchiorre, P. «Enantioselective direct a-alkylation of cyclic ketones by means of photo-organocatalysis». Chem. Sci., vol. 5, núm. 6 (2014), p. 2438-2442. [27] Jiang, H.; Albrecht, Ł.; Jørgensen, K. A. «Aminocatalytic remote functionalization strategies». Chem. Sci., vol. 4, núm. 6 (2013), p. 2287-2300. [28] Woz´niak, Ł.; Murphy, J. J.; Melchiorre, P. «Photo-organocatalytic enantioselective perfluoroalkylation of b-ketoesters». J. Am. Chem. Soc., vol. 137, núm. 17 (2015), p. 5678-5681.

16/01/2018 11:48:45


[29] Cecere, G.; König, C. M.; Alleva, J. L.; MacMillan, D. W. C. «Enantioselective direct α-amination of aldehydes via a photoredox mechanism: a strategy for asymmetric amine fragment coupling». J. Am. Chem. Soc., vol. 135, núm. 31 (2013), p. 11521-11524. [30] Cherevatskaya, M.; Neumann, M.; Füldner, S.; Harlander, C.; Kümmel, S.; Dankesreiter, S.; Pfitzner, A.; Zeitler, K.; König, B. «Visible-light-promoted stereoselective alkylation by combin­ ing heterogeneous photocatalysis with organocatalysis». Angew. Chem. Int. Ed., vol. 51, núm. 17 (2012), p. 40624066. [31] Riente, P.; Matas Adams, A.; Albero, J.; Palomares, E.; Pericàs, M. A. «Light-driven organocatalysis using inexpensive, nontox­ic

Bi2O3 as the photocatalyst». Angew. Chem. Int. Ed., vol. 53, núm. 36 (2014), p. 9613-9616. [32] Yoon, H.-S.; Ho, X.-H.; Jang, J.; Lee, H.-J.; Kim, S.-J.; Jang, H.-Y. «N719 dye-sensitized organophotocatalysis: enantioselective tandem Michael addition/oxyamination of aldehydes». Org. Lett., vol. 14, núm. 13 (2012), p. 3272-3275. [33] Neumann, M.; Füldner, S.; König, B.; Zeitler, K. «Metal-free, cooperative asymmetric organophotoredox catalysis with visible light». Angew. Chem. Int. Ed., vol. 50, núm. 4 (2011), p. 951-954. [34] Cismesia, M. A.; Yoon, T. P. «Characterizing chain processes in visible light photoredox catalysis». Chem. Sci., vol. 6, núm. 10 (2015), p. 5426-5434.

61

Revista Quimica 16.indd 61

16/01/2018 11:48:45


C. Rodríguez-Escrich

Carles Rodríguez-Escrich (Barcelona, 1980) va obtenir el doctorat l’any 2008 a la Universitat de Barcelona sota la supervisió dels professors Vilarrasa i Urpí. Després d’una primera estada postdoctoral al grup del professor Miquel A. Pericàs a l’Institut Català d’Investigació Química (ICIQ) (Tarragona), el 2010 va unir-se al grup del professor Karl Anker Jørgensen a la Universitat d’Aarhus (Dinamarca). El 2012 va retornar al laboratori del professor Pericàs com a coordinador de grup, posició que ocupa actualment.

62

Revista Quimica 16.indd 62

16/01/2018 11:48:45


Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 16 (2017), p. 63-73 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853  DOI: 10.2436/20.2003.01.86 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Química bioinspirada en espais confinats Bioinspired chemistry in confined spaces Agustí Lledó Universitat de Girona. Institut de Química Computacional i Catàlisi (IQCC) i Departament de Química

Resum: Un dels objectius de la química supramolecular és el de reproduir de forma artificial el comportament d’enzims i altres proteïnes. Si bé en les últimes dècades s’han desenvolupat un gran nombre de receptors sintètics amb cavitats interiors de mides i formes diverses, són encara limitats els exemples que permeten reproduir els mecanismes de la catàlisi enzimàtica. Els cavitands —macromolècules amb una concavitat aromàtica i unes propietats conformacionals inusuals— es presenten com excel· lents candidats per al desenvolupament de processos complexos de catàlisi bioinspirada. Paraules clau: Catàlisi, cavitands, química biomimètica, química supramolecular, sistemes host-guest.

Abstract: One of the goals of supramolecular chemistry is to artificially reproduce the behavior of enzymes and other proteins. A great number of synthetic receptors with inner cavities of varied sizes and shapes have been developed in recent decades, but limited success has been achieved in reproducing the mechanisms of enzymatic catalysis. Cavitands — macromolecules with an aromatic cavity and unusual conformational properties — appear as ideal candidates for the development of complex bioinspired catalysis. Keywords: Catalysis, cavitands, biomimetic chemistry, supramolecular chemistry, host-guest systems.

Introducció

E

ls químics sempre han sentit fascinació per l’eficiència amb què els enzims i les proteïnes duen a terme les seves funcions biològiques — transformacions químiques, transport de molècules, transducció de senyals— i han intentat aprofitar aquesta maquinària natural per dur a terme processos de síntesi més eficients i sostenibles [1]. La particularitat més gran de les reaccions enzimàtiques és, potser, que tenen lloc en un espai confinat reduït dins del centre actiu de l’enzim. Al contrari que en els processos químics tradicionals que tenen lloc en solució, i on les molècules dels compostos que han de reaccionar es mouen lliurement, el substrat d’una reacció enzimàtica es troba confinat en un espai reduït i totalment aïllat del medi que l’envolta i d’altres molècules. Les conseqüències d’aquest aïllament són dràstiques: les molècules es comporten de manera totalment diferent en aquests espais confinats, cosa que permet explicar en bona mesura la gran eficàcia de les reaccions enzimàtiques [2]. Des de la seva eclosió als anys vuitanta, una de les principals motivacions de la química supramolecular ha estat el disseny Correspondència: Agustí Lledó Universitat de Girona. Institut de Química Computacional i Catàlisi (IQCC) i Departament de Química C. de Maria Aurèlia Capmany, 69. 17003 Girona Tel.: +34 610 865 823 A/e: agustí.lledo@udg.edu

Revista Quimica 16.indd 63

de macromolècules capaces d’encapsular altres molecules al seu interior, inspirant-se en la natura. Els primers exemples de molècules amb una certa concavitat permanent van ser els esferands [3, 4] i els criptands (1, figura 1) [5, 6] descrits per Cram i Lehn, respectivament, i pels quals obtindrien el Premi Nobel de Química conjuntament amb Pedersen l’any 1987 [7]. Aquestes molècules poden tan sols embolcallar petits ions metàl·lics com el K+. La recerca en aquest camp es va intensificar enormement amb el reconeixement del Premi Nobel, i es va encetar una cursa frenètica per obtenir estructures amb cavitats cada cop més grans. Al llarg dels anys s’han anat obtenint estructures més complexes combinant les estratègies més clàssiques d’unió covalent amb d’altres més genuïnes de la química supramolecular. L’assemblatge de molècules autocomplementàries mitjançant ponts d’hidrogen (autoassemblatge) va ser liderat per Rebek amb la síntesi de la famosa tennis ball (22, figura 1), una estructura amb prou espai interior per encapsular una molècula de cloroform. Amb aquesta estratègia es van obtenir posteriorment càpsules de mida prou respectable, com l’hexàmer de resorcin[4]arè (o resorcinarè) 56. Més endavant Raymond, Fujita i altres van popularitzar les càpsules de coordinació (abreujades MnLm), una estratègia molt potent per obtenir molècules amb cavitats de formes i mides molt diverses a partir d’elements de construcció senzills [8, 9]. Una altra família de macromolècules amb propietats de reconeixement molecular la conformen els cavitands (3), terme encunyat per Cram per descriure molècules amb una conca-

63

16/01/2018 11:48:45


Figura 1.  Diverses estratègies d’encapsulament i els seus components constructius. S’hi indiquen en cada cas els volums de l’espai total contingut o l’espai que ocupen les molècules encapsulades.

64

vitat oberta però més o menys rígida i permanent, típicament derivats de resorcinarens. Quant a mides i formes podem dir, per tant, que la imaginació és el límit. No obstant això, només és en el rang entre 200 i 2 000 Å3, grosso modo, que aquests espais confinats són realment assimilables al centre actiu d’un enzim quant a dimensions i propietats. La càpsula de coordinació M24L48, per exemple, conté un volum més propi d’una petita vesícula o liposoma, i les seves grans obertures permeten la difusió lliure de molècules de fora a dins i viceversa.

dels trets característics dels enzims més difícils de reproduir en sistemes sintètics és la presència de grups funcionals en la concavitat del centre actiu, dirigits vers el substrat per activar-lo. En els exemples esmentats aquesta funció és inexistent i té lloc una activació àcida no específica.

Dos exemples prominents de catàlisi biomimètica amb receptors sintètics han estat descrits justament amb les càpsules M4L6 [10] i 56 [11] (figura 2). Aquestes estructures poden encapsular monoterpens lineals i promoure la seva ciclació ini­ ciada per àcid mimetitzant el procés biològic de formació de terpens cíclics, de gran interès sintètic ja que permet obtenir estructures policícliques complexes a partir de compostos senzills tot i formant diversos enllaços carboni—carboni en un sol pas de reacció. En aquest procés és clau l’estabilització dels intermediaris de reacció carbocatiònics mitjançant el seu confinament en el centre actiu de l’enzim, aïllant-los de bases i nucleòfils presents en el medi que poden interferir en la propagació de la cadena de reacció carbocatiònica. No obstant això, aquests sistemes estan encara lluny dels nivells d’activitat i selectivitat que trobem en les reaccions enzimàtiques. Un

Tot i que els resorcinarens (5) tenen en si mateixos una superfície còncava amb certes propietats de reconeixement molecular, la seva capacitat d’encapsular molècules per si sols és limitada. Cram i col·laboradors van explotar la proximitat espacial dels grups fenòlics per condensar-los amb 2,3-dicloroquinoxalina o altres 1,4-diazines mitjançant reaccions seqüencials de substitució nucleòfila aromàtica (SNAr). Amb la incorporació de quatre fragments aromàtics que actuen d’envans, s’aconsegueix conformar una cavitat més rígida i profunda, el cavitand 7 (figura 3) [12]. Una particularitat dels cavitands que els distingeix d’altres macromolècules o receptors és la seva fluxionalitat, ja que poden existir en dues conformacions extremes [13]. La que anomenem de «vas» (vase) és la que conforma la cavitat i permet encapsular altres molècules a l’interior. L’altra, anomenada conformació «d’estel»

Revista Quimica 16.indd 64

Els cavitands: receptors i catalitzadors biomimètics

16/01/2018 11:48:46


Figura 2.  Ciclacions biomimètiques de substrats terpènics, emprant càpsules moleculars autoassemblades com a catalitzadors.

(kite), consisteix bàsicament en una gran superfície aromàtica plana que s’agrega mitjançant interaccions p—p en un dímer sense propietats de reconeixement molecular. Una innovació clau en aquest camp va ser la introducció per part de Rebek i col·laboradors dels cavitands autoplegables (self-folding) [14, 15]. La condensació del resorcinarè amb 1,2-difluoro-4,5-dinitrobenzè forneix el corresponent octa(nitro) derivat 8 que per reducció i acilació permet obtenir l’octa(amido) cavitand 9. Aquesta estructura té la particularitat que en la forma vas s’estableix un xarxa cooperativa de ponts d’hidrogen entre els grups amido que estabilitza la forma plegada. Això no tan sols permet la formació de complexos host-guest més estables termodinàmicament, sinó que n’augmenta l’estabilitat cinètica. Així, si bé l’intercanvi conformacional de 7 té una barrera (DG‡) d’uns 12 kcal/mol, aquesta augmenta fins a 17 kcal/mol —o més, en funció del dissolvent— per a 9, ja que cal trencar aquesta «costura» de ponts d’hidrogen. Aquest fet té fortes implicacions, ja que permet contenir la molecula guest aïllada del medi durant més temps. A conseqüència de la direccionalitat imposada en els grups amido pels ponts d’hidrogen, aquest cavitand existeix en dues formes enantiomèriques de simetria C4 que s’interconverteixen a través de la forma oberta.

Revista Quimica 16.indd 65

Tot i que a primera vista no tenen gaire similitud estructural amb els enzims, aquests cavitands ja en reuneixen les principals propietats: a) un espai confinat hidrofòbic aïllat del medi extern i prou gran per embolcallar petites molècules orgàniques, b) una regió polar formada per l’alineament circular dels grups amido que proporciona una esfera de solvatació polar organitzada, i c) un comportament fluxional governat per interaccions de pont d’hidrogen que proporciona un via controlada per a la captura i alliberament dels guests. Finalment, modificant l’esquema sintètic general és factible introduir grups funcionals a voluntat en un dels panells aromàtics, i fer-ho sense afectar la integritat estructural del cavitand [16]. Aquests grups es poden orientar cap a la part còncava del receptor de manera que un guest present a la cavitat hi estigui en contacte íntim, talment com al centre actiu d’un enzim. L’exemple més paradigmàtic d’aquest tipus de compostos és el cavitand 10, amb la funció àcid carboxílic introvertida (figura 4, 10H en la seva forma d’àcid) [17]. El corresponent èster metílic 10Me promou la metilació a temperatura ambient d’amines terciàries, una reacció que només transcorre en solució a temperatures molt més elevades [18]. Emprant trimetilamina com a substrat, la reacció de substitució nucleòfila té lloc amb una constant de velocitat quatre ordres de magnitud

65

16/01/2018 11:48:47


Figura 3.  Síntesi de cavitands mitjançant reaccions SNAr sobre resorcinarens. A sota es mostren models moleculars d’un cavitand amb panells tipus quinoxalina (7) en les seves formes plegada (vas/vase) i oberta (estel/kite), i les dues formes enantiomèriques en equilibri d’un cavitand autoplegable (9).

més gran que la de la reacció model amb benzoat de metil, que tan sols avança de forma significativa a 100 °C. Per als substrats que tenen mides i formes més complementàries amb la cavitat com la quinuclidina (11b) o el 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octà (DABCO, 11c), la diferència és encara major. A què es deu aquesta brutal acceleració de la reacció? En primer

66

lloc cal tenir en compte la concentració efectiva del substrat dins del cavitand: hi ha una molècula (1/NA = 1,66 × 10–24 mol) en un volum de 170 Å3 (1,7 × 10-25 L), que equival a una concentració de 10 m aproximadament. Aquest fet per si sol no justifica la gran acceleració observada. Cal també tenir en compte que, en quedar encapsulat, el substrat queda embol-

Figura 4.  Estructures de Lewis de l’àcid introvertit 10 i un model molecular del corresponent èster metílic complexat amb quinuclidina (11b). S’hi ometen alguns fragments per claredat i es mostra el volum definit per la cavitat. A la dreta, reacció de metilació emprant l’èster 10Me i amines terciàries.

Revista Quimica 16.indd 66

16/01/2018 11:48:49


callat per una esfera de solvatació fixa que afavoreix la reacció. Els envans aromàtics proveeixen interaccions CH—p que orienten el substrat en una trajectòria favorable per a la substitució nucleòfila, però encara més important és la constel·lació polar formada pels grups amido al voltant de la regió on es forma el nou enllaç. Aquesta agrupació equivaldria a l’esfera de solvatació d’un solvent polar pròtic com la dimetilformamida —que com és sabut afavoreix les reaccions de tipus SN2—, però més estructurada i, per tant, polaritzada. Malgrat aquest efecte excepcional d’acceleració, aquest sistema encara presenta una limitació important respecte d’una reacció enzimàtica: l’absència de turnover o catàlisi. El catió amoni quaternari que es forma té molta més afinitat pel receptor que el substrat gràcies a la formació d’un parell iònic, fet que provoca la inhibició per producte del sistema.

interacció per pont d’hidrogen entre el grup àcid i el grup hidroxil. Això és fa palès per l’aparició, en els corresponents espectres d’RMN de 1H, dels senyals corresponents al substrat encapsulat a camps inusualment alts (d 0 a -4 ppm). Aquest fenomen és el resultat de l’efecte anisòtrop combinat dels vuit anells aromàtics que conformen el cavitand, junt amb l’estabilitat cinètica del complex host-guest. En combinació amb experiments d’RMN bidimensionals, els desplaçaments i la integració d’aquests senyals permeten a més establir l’orientació del substrat a dins la cavitat. Amb tant sols un 5 % de 10H respecte del substrat, els tres epoxialcohols forneixen els corresponents productes cíclics amb acceleracions molt notables (fins a tres-centes vegades) respecte a reaccions de control catalitzades per l’àcid model 13, que no disposa de la cavitat hidròfoba d’unió del substrat.

Més recentment es va desenvolupar un sistema catalític emprant 10H que sí que es pot considerar genuïnament biomimètic [19, 20]. En aquest cas es va emprar la reacció d’obertura intramolecular d’un epòxid, una transformació rellevant en la biosíntesi de productes naturals com ara terpens i polièters. Com a substrats model es van emprar els epoxialcohols 12a-c, que tenen una mida apropiada per ocupar la cavitat definida per 10H (figura 5). El cavitand embolcalla els substrats de manera efectiva mitjançant interaccions CH—p i la

A part de l’acceleració en la velocitat de reacció, aquest sistema presenta un seguit de característiques que són, en conjunt, gairebé exclusives dels sistemes enzimàtics naturals. En primer lloc el cavitand pot conferir total regioselectivitat a la reacció. Amb els substrats 12a i 12c s’obté selectivament el corresponent tetrahidrofurà, mentre que la reacció catalitzada per 13 forneix mescles del tetrahidrofurà i el tetrahidro2H-pirà. Es postula que això és degut a la constricció del substrat en una conformació plegada o cargolada que afavo-

Figura 5.  L’epoxialcohol 12a s’uneix amb el cavitand 10H mitjançant un pont d’hidrogen amb el grup hidroxil que posiciona els grups metil adjacents a la part més fonda de la cavitat. Això es fa evident per l’aparició a molt alt camp d’aquests grups degut a l’efecte anisòtrop dels panells aromàtics del cavitand.

Revista Quimica 16.indd 67

67

16/01/2018 11:48:50


reix la formació de l’anell de cinc membres. El fet que no s’obtingui cap selectivitat amb 12b suggereix una major llibertat conformacional del substrat, degut a l’absència de grups metil en el fragment que està més enfonsat en la cavitat. Una altra característica important és el fet que hi hagi catàlisi, cosa que implica que el substrat té major afinitat pel cavitand que el producte de reacció. Una explicació plausible és que el producte de ciclació haurà d’orientar forçosament algun dels seus grups polars (èter, hidroxil) cap als panells hidrofòbics, i desestabilitzarà el complex cavitand-producte. Tant la selectivitat com la funció catalítica són, per tant, conseqüència d’un fenomen de reconeixement molecular precís entre substrat i cavitand, talment com en el cas d’un enzim. Finalment cal destacar els mecanismes d’inhibició d’aquest sistema. A concentracions més elevades d’epoxialcohol 12 la velocitat disminueix, cosa que indica inhibició per substrat. Com que la reacció és de primer ordre en [12], la inhibició no és competitiva sinó que té lloc fora del centre actiu, el que és conegut en catàlisi enzimàtica com a inhibició al·lostèrica. És sabut que els alcohols interfereixen en la xarxa de ponts d’hidrogen que formen els grups amido dels cavitands autoplegables, i a majors concentracions de substrat es pot observar per RMN de 1 H com la forma vas —que és la catalíticament competent— va desapareixent per donar lloc a la forma oberta que ha perdut la seva funció. La reacció també mostra inhibició competitiva, per exemple en afegir un guest que competeixi de manera efectiva amb el substrat pel lloc d’unió, com ara diclorometà.

Reptes de futur: catàlisi de ciclacions carbocatiòniques

68

Si bé els exemples anteriors representen un gran avenç conceptual en el desenvolupament de catàlisi supramolecular biomimètica, hi ha encara un llarg camí per recórrer fins a l’aplicació d’aquests conceptes a la síntesi orientada a compostos, siguin d’interès biològic/farmacèutic o tecnològic. El problema més evident és que la química supramolecular està típicament focalitzada en els hosts o receptors. És habitual centrar-se en un tipus de receptor que sigui sintèticament accessible, com els derivats de resorcin[4]arè (5), i dissenyar llavors substrats amb mides i formes commensurades. No obstant, si volem arribar a preparar un compost d’interès determinat per mètodes biomimètics, el que caldria és primer

Revista Quimica 16.indd 68

establir quin és el substrat desitjat, i dissenyar llavors un receptor que s’hi adapti —una tasca gens fàcil. El lector haurà notat també l’ús recorrent en els exemples anteriors d’un dissolvent força exòtic, el mesitilè (1,3,5-trimetilbenzè). Aquest compost s’ha emprat tradicionalment en la química de cavitands perquè és massa gran per ocupar la cavitat, mentre que altres dissolvents més convencionals emprats en química orgànica (p. ex. cloroform, diclorometà, tetrahidrofurà, acetona, dimetilsulfòxid, dimetilformamida) són altament competitius ja que tenen volums moleculars menors i complementaris amb la cavitat sintètica, el que impedeix la unió d’altres guests per trobar-se en gran excés respecte d’aquests. Amb aquest esperit el nostre laboratori va començar a abordar el 2014 el disseny de nous sistemes host-guest orientats al desenvolupament de catàlisi biomimètica. Des dels inicis ens hem proposat imitar un tipus de reaccions molt particulars que ja hem vist a la introducció: les ciclacions de poliisoprens per donar lloc a terpens (poli)cíclics. Aquestes reaccions són ciclacions carbocatiòniques iniciades per la ionització d’un poliè acíclic, bé per protonació d’un doble enllaç —anomenades head to tail—, o bé per extrusió d’un grup pirofosfat —tail to head. A part del seu interès sintètic, aquesta tria està motivada pel fet que la superfície p rica en electrons dels cavitands els fa bons receptors d’espècies carbocatiòniques, talment com passa amb les càpsules M4L6 i 56 (figura 1). Com que les unions host-guest amb component iònic són més fortes que aquelles on tan sols intervenen elements neutres, els potencials intermediaris carbocatiònics d’aquestes reaccions podrien romandre encapsulats en presència de solvents competitius. A més, els substrats naturals d’aquesta reacció són també iònics, de manera que un receptor dissenyat adequadament podria permetre una unió eficient del substrat en medis altament competitius. Els nostres treballs inicials s’han centrat en la preparació de cavitands funcionalitzats amb grups urea i tiourea (figura 6). Hem postulat que aquests grups haurien d’estabilitzar eficientment els parells iònics formats en ionitzar-se un substrat adequadament funcionalitzat, però permetent també la unió i activació de pirofosfats de poliisoprens o compostos anàlegs. Aquest mode d’acció està ben estudiat en els processos de catàlisi per unió d’anió (anion bind­ ing catalysis) desenvolupats per Jacobsen i col·laboradors, i que tenen de fet una certa component biomimètica [21]. Els enzims que catalitzen la ciclació de terpens operen amb mecanismes similars, amb grups funcionals en el centre actiu —com ara el grup guanidini d’un residu d’arginina— que unei-

16/01/2018 11:48:50


Figura 6.  a) El pirofosfat de farnesol és el precursor de diversos sesquiterpens bicíclics. A l’esquerra és mostra la seva disposició en el centre actiu de l’enzim selinadiè-sintasa (SdS), on s’activa per mitjà d’un residu d’arginina que interacciona amb el grup pirofosfat sortint. A la dreta es mostra el centre actiu d’una estructura de 5-epi-aristoloquè-sintasa obtinguda per difracció de raigs X (codi PDB: 5EAU), amb un anàleg fluorat no reactiu disposat en una conformació plegada (negre i vermell). En blau s’indiquen els residus hidròfobs que conformen la cavitat, incloent-hi els residus aromàtics que estabilitzen els intermediaris carbocatiònics. b) La catàlisi per unió d’anions, on s’empra un grup tiourea com a activador, té grans similituds amb el procés de ciclació de terpens. c) Proposta conceptual de ciclació biomimètica emprant un receptor decorat amb grups urea o tiourea.

xen el pirofosfat i en promouen l’activació, fornint un parell iònic que desencadena la ciclació carbocatiònica [22]. La nostra primera aproximació va consistir a elaborar un cavitand completament simètric —sintèticament més assequible—, on es van substituir els grups amido per grups ureido (figura 7) [23]. Es va postular que aquest grup funcional podria mantenir intacte l’entramat de ponts d’hidrogen que estabilitzen la forma plegada, però que seria més versàtil a l’hora de reconèixer guests amb càrregues diferents. Efectivament, el cavitand 14 presenta una barrera d’intercanvi (17,5 kcal/mol) anàloga a la dels cavitands amb grups amida. Els grups urea, però, permeten també establir interaccions amb els grups aniònics de guests amb mides i formes apropiades. La unió amb els cavitands de molècules lineals en conformacions cargolades és difícil perquè té un cost energètic associat a cada conformació gauche de la cadena carbonada. En aquest estudi es van emprar com a guests sulfats d’alquil on la fracció orgànica és una estructura cíclica compacta, imitant en certa manera la forma d’un pirofosfat terpènic embolcallat en el centre actiu d’un enzim. Aquesta aproximació ens permet avaluar qualitativament l’espai disponible en el cavitand i emprar posteriorment aquesta informació en el disseny d’un substrat adequat. Si bé les constants d’associació obtingudes en aquest estudi no són especialment altes, cal remarcar el fet que s’ha emprat com a dissolvent cloroform, que és altament competitiu. Això ens permet avaluar amb precisió les interaccions que

Revista Quimica 16.indd 69

es requereixen per a la formació eficient del complex. Varia­ cions molt subtils en l’estructura del guest provoquen la pèrdua total d’afinitat. És crucial que la mida i la forma del fragment hidròfob siguin les adequades perquè el grup sulfat es posicioni correctament i interactuï favorablement amb els grups urea, és a dir, hi ha d’haver un procés de reconeixement molecular precís que combini els dos llocs d’interacció. A la vista de les baixes constants d’associació obtingudes amb el cavitand 14, es va plantejar un nou disseny més elaborat amb una funció tiourea (figura 8) [24]. En aquesta estructura es va mantenir l’entramat de grups amida per introduir en una de les parets una funcionalitat diferenciada, com en el cas de l’àcid introvertit 10. El nou cavitand (15) conté una funció tiourea amb un grup aril electroatraient, una estructura molt més eficient per a la unió d’anions que no pas un grup urea. Com a espaiador es va emprar un grup fenil, que situa la tiourea prou lluny dels grups amida com per no interferir en la xarxa de ponts d’hidrogen. A més, models moleculars preliminars ens mostraven que aquesta estructura té les dimensions adequades per embolcallar pirofosfats monoterpènics. De fet, en aquest treball vam seguir amb l’estratègia d’emprar grups sulfat com a anàlegs dels grups pirofosfat, ja que la preparació de pirofosfats orgànics és farragosa i requereix purifica­cions te­ dioses. Ben al contrari, els sulfats corresponents es poden preparar amb facilitat a partir dels alcohols corresponents i triòxid de sofre, i, seguint la metodologia desenvolupada, es poden ob-

69

16/01/2018 11:48:51


Figura 7.  Els octa(ureido) cavitands 14 permeten la unió de guests polars en medis altament competitius (CDCl3, acetona-d6). Es mostren les constants d’associació Ka en blau. Els grups urea permeten un ventall versàtil d’interaccions, sigui amb fragments catiònics (dipol-p amb el grup carbonil) o aniònics (ponts d’hidrogen amb els NH). Quan la mida o forma del fragment hidrofòbic no permet una interacció òptima amb els grups urea el guest no pot competir amb el dissolvent (requadre vermell). A baix es mostra un model molecular de 14 amb el sulfat de ciclohexil encapsulat, i la regió a molt alts camps del corresponent espectre d’RMN de 1H on apareixen els senyals de la regió alifàtica (en blau).

70

tenir en escala de grams amb un simple tractament extractiu (figura 8, a dalt). Amb aquest mètode es van preparar diversos sulfats terpènics, d’altres derivats de poliens no naturals amb mides més reduïdes, i compostos model amb grups n-alquil (16a-h). Malauradament, en tractar 15 amb aquests sulfats no es va observar la internalització del fragment alifàtic a la ca­ vitat hidrofòbica. No obstant això, una interacció significativa del grup sulfat amb la tiourea es fa evident observant els senyals dels grups NH de la tiourea, que es desplacen a camps baixos. Això es pot corroborar pel desplaçament del singlet que s’observa en l’espectre d’RMN de 19F en valorar una solució de 15 amb quantitats creixents de 16c. De la corba de valoració se n’extreu una constant d’associació important, de 1,04 x 104 m-1. També es va assajar la unió de substrats iònics que poguessin imitar els interme­diaris d’una cascada de ciclació carbocatiònica. Ens vam centrar en cations amoni cíclics, compostos sovint emprats com a inhibidors dels processos de ciclació terpènics perquè actuen com a substituts estàtics de les espècies carbocatiòniques reactives [25]. Si bé la majoria de guests emprats van fornir de nou constants d’associació modestes, es va obser-

Revista Quimica 16.indd 70

var un augment molt significatiu amb sals de tetrametilamoni. Amb aquests guests s’obté l’efecte cooperatiu desitjat entre els dos llocs d’unió, la cavitat hidròfoba que estableix interaccions CH—p/catió—p amb el catió i la tiourea que enllaça l’anió. Un efecte interessant obtingut de resultes d’aquest efecte cooperatiu és l’intercanvi lent de l’anió. L’associació d’anions amb tiourees és normalment un procés en equilibri ràpid, però en el cas de 15 es pot observar mitjançant RMN de 19F que l’anió es troba en un règim d’equilibri lent respecte de l’escala de temps de l’RMN. Aquest és un tret prometedor per a futurs desenvolupaments en catàlisi perquè la combinació dels dos llocs d’unió pot permetre no tan sols millors constants d’associació, sinó també un confinament efectiu del catió mitjançant el bloqueig temporal de l’obertura del cavitand per part de l’anió.

Conclusions D’entre la gran varietat de macromolècules i receptors sintètics desenvolupats en els últims quaranta anys, els cavitands

16/01/2018 11:48:53


Figura 8.  Estructura del cavitand 15 funcionalitzat amb un grup tiourea, i esquema del complex format amb una sal de tetrametilamoni. A la dreta es mostren els guests emprats en aquest estudi. Els sulfats acíclics interaccionen favorablement amb el grup tiourea, però no poden desplaçar el dissolvent de la cavitat hidròfoba. Els ions amoni cíclics mostren constants d’associació baixes, però les sals de tetrametilamoni s’hi uneixen amb molt bona afinitat. La unió d’aquests parells iònics en 15 constitueix un equilibri lent tant per la part catiònica com per l’aniònica. En contrast, el compost model 17 es troba en equilibri ràpid. Les constants d’associació mostrades són en CDCl3.

emergeixen com una de les plataformes més prometedores per al desenvolupament de catàlisi bioinspirada. Com els enzims, aquestes estructures embolcallen molècules orgàniques en cavitats hidròfobes, on es troben en contacte amb grups funcionals diversos. A més, tenen un comportament fluxional distintiu regulat per un entramat de ponts d’hidrogen, talment com l’estructura secundària de les proteïnes. Quant a la catàlisi biomimètica, ja s’han descrit diverses reaccions model que validen el concepte. El repte és ara ampliar aquestes reaccions a d’altres més elaborades que puguin tenir interès sintètic. Una de les dificultats a superar és la cerca de sistemes host-guest amb constants d’associació prou elevades. En aquest sentit el desenvolupament de receptors solubles en aigua que permeten explorar l’efecte hidrofòbic —de nou, una característica dels sistemes biològics— és una aproximació molt prometedora [26, 27]. Un dels majors inconvenients que cal afrontar és el reduït espai disponible en els receptors deri-

Revista Quimica 16.indd 71

vats de resorcin[4]arens, que no permeten encapsular els substrats amb les mides requerides per desenvolupar reaccions complexes, com les ciclacions carbocatiòniques inspirades en la biosíntesi de terpens. En aquest context, la síntesi de noves estructures amb majors volums interns i que conservin les propietats privilegiades dels cavitands autoplegables es presenta com una fita de gran interès.

Agraïments L’autor dona les gràcies a les diverses agències que han finançat la recerca en el nostre grup: el Ministeri d’Economia, Indústria i Competitivitat (projectes RYC2012-11112, CTQ2014-54306-P i CTQ2014-61629-EXP), la Generalitat de Catalunya (2014SGR931) i la Universitat de Girona (MPCUdG2016/096).

71

16/01/2018 11:48:54


Referències i altres fonts

72

[1] Raynal, M.; Ballester, P.; Vidal-Ferran, A.; Leeuwen, P. W. N. M. van. «Supramolecular catalysis. Part 2: artificial enzyme mimics». Chem. Soc. Rev., vol. 43, núm. 5 (2014), p. 1734-1787. [2] Ringe, D.; Petsko, G. A. «How enzymes work». Science, vol. 320, núm. 5882 (2008), p. 1428-1429. [3] Cram, D. J.; Lein, G. M. «Host-guest complexation. 36. Spherand and lithium and sodium ion complexation rates and equilibria». J. Am. Chem. Soc., vol. 107, núm. 12 (1985), p. 3657-3668. [4] Cram, D. J.; Kaneda, T.; Helgeson, R. C.; Brown, S. B.; Knobler, C. B.; Maverick, E.; Trueblood, K. N. «Host-guest complexation. 35. Spherands, the first completely preorganized ligand systems». J. Am. Chem. Soc., vol. 107, núm. 12 (1985), p. 3645-3657. [5] Dietrich, B.; Lehn, J. M.; Sauvage, J. P. «Diaza-polyoxa-macrocycles et macrobicycles». Tet. Lett., vol. 10, núm. 34 (1969), p. 2885-2888. [6] Dietrich, B.; Lehn, J. M.; Sauvage, J. P. «Les Cryptates». Tet. Lett., vol. 10, núm. 34 (1969), p. 2889-2892. [7] The Nobel Prize in Chemistry 1987 [en línia]. <http://www. nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1987/> [Consulta: 24 abril 2017]. [8] Harris, K.; Fujita, D.; Fujita, M. «Giant hollow MnL2n spherical complexes: structure, functionalisation and applications». Chem. Commun., vol. 49, núm. 60 (2013), p. 6703-6712. [9] Caulder, D. L.; Raymond, K. N. «Supermolecules by design». Acc. Chem. Res., vol. 32, núm. 11 (1999), p. 975-982. [10] Hart-Cooper, W. M.; Clary, K. N.; Toste, F. D.; Bergman, R. G.; Raymond, K. N. «Selective monoterpene-like cyclization reac­ tions achieved by water exclusion from reactive intermediates in a supramolecular catalyst». J. Am. Chem. Soc., vol. 134, núm. 43 (2012), p. 17873-17876. [11] Zhang, Q.; Tiefenbacher, K. «Terpene cyclization catalysed inside a self-assembled cavity». Nat. Chem., núm. 7 (2015), p. 197-202. [12] Moran, J. R.; Karbach, S.; Cram, D. J. «Cavitands: synthetic molecular vessels». J. Am. Chem. Soc., vol. 104, núm. 21 (1982), p. 5826-5828. [13] Moran, J. R.; Ericson, J. L.; Dalcanale, E.; Bryant, J. A.; Knobler, C. B.; Cram, D. J. «Vases and kites as cavitands». J. Am. Chem. Soc., vol. 113, núm. 15 (1991), p. 5707-5714. [14] Rudkevich, D. M.; Hilmersson, G.; Rebek, J. «Self-folding cavitands». J. Am. Chem. Soc., vol. 120, núm. 47 (1998), p. 1221612225.

Revista Quimica 16.indd 72

[15] Rudkevich, D. M.; Hilmersson, G.; Rebek, J. «Intramolecular hydrogen bonding controls the exchange rates of guests in a cavitand». J. Am. Chem. Soc., vol. 119, núm. 41 (1997), p. 9911-9912. [16] Hooley, R. J.; Rebek Jr., J. «Chemistry and catalysis in functional cavitands». Chem. Biol., vol. 16, núm. 3 (2009), p. 255264. [17] Renslo, A. R.; Rebek, J. J. «Molecular recognition with introverted functionality». Angew. Chem. Int. Ed., vol. 39, núm. 18 (2000), p. 3281-3283. [18] Purse, B. W.; Ballester, P.; Rebek, J. «Reactivity and molecular recognition:  amine methylation by an introverted ester». J. Am. Chem. Soc., vol. 125, núm. 48 (2003), p. 1468214683. [19] Pinacho Crisóstomo, F. R.; Lledó, A.; Shenoy, S. R.; Iwasawa, T.; Rebek, J. «Recognition and organocatalysis with a synthetic cavitand receptor». J. Am. Chem. Soc., vol. 131, núm. 21 (2009), p. 7402-7410. [20] Shenoy, S. R.; Pinacho Crisóstomo, F. R.; Iwasawa, T.; Rebek, J. «Organocatalysis in a synthetic receptor with an inwardly directed carboxylic acid». J. Am. Chem. Soc., vol. 130, núm. 17 (2008), p. 5658-5659. [21] Knowles, R. R.; Jacobsen, E. N. «Attractive noncovalent interactions in asymmetric catalysis: links between enzymes and small molecule catalysts». Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 107, núm. 48 (2010), p. 20678-20685. [22] Baer, P.; Rabe, P.; Fischer, K.; Citron, C. A.; Klapschinski, T. A.; Groll, M.; Dickschat, J. S. «Induced-fit mechanism in class I terpene cyclases». Angew. Chem. Int. Ed., vol. 53, núm. 29 (2014), p. 7652-7656. [23] Lledó, A. «Complementary binding in urea-based self-fold­ ing cavitands». Org. Lett., vol. 17, núm. 15 (2015), p. 37703773. [24] Lledó, A.; Soler, A. «Binding of ion pairs in a thioureafunctionalized self-folding cavitand». Org. Chem. Front., núm. 4 (2017), p. 1244-1249. DOI: 10.1039/C7QO00191F. [25] Faraldos, J. A.; Kariuki, B.; Allemann, R. K. «Intermediacy of eudesmane cation during catalysis by aristolochene syn­ thase». J. Org. Chem., vol. 75, núm. 4 (2010), p. 1119-1125. [26] Mosca, S.; Yu, Y.; Rebek Jr., J. «Preparative scale and convenient synthesis of a water-soluble, deep cavitand». Nat. Protoc., vol. 11, núm. 8 (2016), p. 1371-1387. [27] Lledó, A.; Rebek Jr., J. «Deep cavitand receptors with pH-independent water solubility». Chem. Commun., vol 46, núm. 45 (2010), p. 8630-8632.

16/01/2018 11:48:54


A. Lledó

Agustí Lledó és llicenciat en química per la Universitat de Barcelona (2002) i doctor en química (2006) per la mateixa universitat. Va ser investigador postdoctoral a The Scripps Research Institute (San Diego, CA, EUA, 2007-2010) i posteriorment a l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB, 2010-2014). Des del 2014 és investigador Ramón y Cajal a l’Institut de Química Computacional i Catàlisi (IQCC) de la Universitat de Girona. A part de la química supramolecular bioinspirada, els seus interessos de recerca inclouen la catàlisi amb metalls de transició, la química organometàl·lica i la síntesi orgànica en general.

73

Revista Quimica 16.indd 73

16/01/2018 11:48:55


Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 16 (2017), p. 74-80 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853  DOI: 10.2436/20.2003.01.87 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Substitució de dissolvents clorats en la síntesi d’intermediaris farmacèutics per acilació de Friedel-Crafts i transposició de Fries Replacement of chlorinated solvents in the synthesis of pharmaceutical intermediates by Friedel-Crafts acylation and Fries rearrangement Roser Pleixats,1 Jordi Salabert,1 Marc Planellas,1 Guillem Fernández,1 Francesca Pajuelo2 i Francisco Sánchez-Izquierdo2 1 Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química Centro de Innovación en Química Avanzada (ORFEO-CINQA) 2 Almirall, S. A.

Resum: S’ha substituït l’1,2-dicloroetà per acetat d’etil en una acilació de Friedel-Crafts promoguda per FeCl3, de manera que s’ha creat un procediment més verd per a la preparació d’un intermediari farmacèutic. A més, la transposició de Fries d’un derivat de O-acetilquinolona promoguda per AlCl3 a 165 ºC en absència de dissolvent proporciona selectivament el regioisòmer orto, a diferència del procediment descrit en 1,2-dicloroetà a 85 ºC, que condueix a l’isòmer para. Paraules clau: Absència de dissolvent, acetat d’etil, acilació de Friedel-Crafts, dissolvent de classe 3, intermediaris farmacèutics, substitució d’1,2-dicloroetà, transposició de Fries.

Abstract: 1,2-dichloroethane has been replaced by ethyl acetate in a Friedel-Crafts acylation promoted by FeCl3, thus providing a greener procedure for the preparation of a useful pharmaceutical intermediate. In addition, the AlCl3-promoted Fries rearrangement of an O-acetyl quinolone derivative at 165 ºC under solvent-free conditions selectively provides the ortho regioisomer, in contrast with the reported procedure in 1,2-dichloroethane at 85 ºC which provides the para isomer. Keywords: Solvent-free conditions, ethyl acetate, Friedel-Crafts acylation, class 3 solvent, pharmaceutical intermediates, replacement of 1,2-dichloroethane, Fries rearrangement.

Introducció

L’

ús de dissolvents tòxics i perillosos en la indústria química i farmacèutica és reconegut, avui dia, com un problema molt important per al medi ambient i per a la salut i la seguretat dels treballadors. Segons les directrius de l’ICH [1], els dissolvents es poden classificar en quatre grans grups:

1) Dissolvents que cal evitar o dissolvents de classe 1 són els que no s’han d’utilitzar en la fabricació d’excipients, substàncies i productes farmacèutics per la seva toxicitat inacceptable o el seu efecte ambiental perjudicial. 2) Dissolvents que cal limitar o dissolvents de classe 2 són els que cal limitar en els productes farmacèutics degut a la seva inherent toxicitat. Per a aquest tipus de dissolvents hi ha dades sobre l’exposició diària permesa (PDE, Permitted Daily Exposures).

74

Correspondència: Roser Pleixats Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química Campus de la UAB, Bellaterra. 08193 Cerdanyola del Vallès Tel.: +34 935 812 067. Fax: +34 935 812 477 A/e: roser.pleixats@uab.cat

Revista Quimica 16.indd 74

3) Dissolvents amb potencial tòxic baix o dissolvents de classe 3 són els que es poden considerar menys tòxics i amb menor risc per a la salut humana. 4) Dissolvents per als quals no hi ha prou dades toxicològiques. Els compostos clorats es troben en la categoria de dissolvents considerats no desitjables i classificats com a contaminants perillosos de l’aire (HAP, Hazardous Air Pollutants). Degut a les creixents preocupacions mediambientals i reglamentà­ ries, les companyies farmacèutiques dediquen molts esforços, en els últims anys, a la substitució d’aquests dissolvents clorats en els seus procediments de fabricació ben establerts. Efectuar aquest canvi de dissolvent esdevé, molt sovint, una tasca difícil i no trivial. En aquest context, i en el decurs d’una acilació de FriedelCrafts de l’hidrocarbur aromàtic 1 [2] i d’una transposició de Fries del derivat de O-acetilquinolona 2 [3] que condueixen als intermediaris farmacèutics 3 i 4, respectivament (figura 1), ens interessava la substitució de l’1,2-dicloroetà (DCE) usat en els procediments descrits per un altre dissolvent no halogenat adient. Segons les directrius de l’ICH [1],

16/01/2018 11:48:55


Figura 1.  Substrats 1 i 2 i productes 3, 4 i 5.

l’1,2-dicloroetà és un dissolvent de classe 1 i la seva concentració en el producte farmacèutic final no ha de ser superior a 5 ppm. D’altra banda, en el cas de la transposició de Fries de la quinolona 2, una altra qüestió que ens vàrem plantejar fou la inversió de la regioselectivitat de la reacció. Mentre que els protocols optimitzats proporcionen 4 com a regioisòmer majoritari [3], volíem trobar les condicions adients per formar majoritàriament l’isòmer orto 5, que podria ser útil per a futurs desenvolupaments farmacèutics (figura 1). Un compost del tipus orto-acetilquinolin-8-ol s’ha descrit recentment en una ruta sintètica cap a derivats de quinolina amb activitat analgèsica i antiasmàtica [4]. També s’ha descrit un compost similar, el 7-acetil-2-metilquinolin-8-ol, com a intermediari en la preparació d’estirilquinolines substituïdes per a usos terapèutics com a inhibidors de la integrasa i/o per al tractament o prevenció del VIH [5]. En aquest article es presenta la substitució de l’1,2-dicloroetà (DCE) per acetat d’etil, dissolvent de classe 3, en la reacció d’acilació de Friedel-Crafts del compost 1 per donar 3. A més, es descriu la formació selectiva de l’orto-acetil derivat 5 per transposició de Fries de la quinolona 2 promoguda per AlCl3 a temperatura elevada en absència de dissolvent.

Resultats La reacció d’acilació de Friedel-Crafts de l’1,1,4,4,6-pentametil-1,2,3,4-tetrahidronaftalè (1) amb el clorur d’acil 7 derivat de tereftalat de monometil (6) va donar 4-(3,5,5,8,8-penta-

Revista Quimica 16.indd 75

metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonil)benzoat de metil (3) tal com es mostra a l’esquema 1. Només s’havien utilitzat dissolvents clorats en la reacció entre 1 i 7, que s’ha descrit usant l’àcid de Lewis AlCl3 com a promotor en diclorometà [6] o en 1,2-dicloroetà [7]. En el present treball, hem escollit, però, un procediment que utilitza una quantitat catalítica de FeCl3 en 1,2-dicloroetà [2] com a punt de partida per a la recerca experimental cap a la substitució del dissolvent halogenat. El clorur d’acil 7 es va formar in situ per reacció de l’èster monometílic 6 amb clorur d’oxalil en presència d’una quantitat catalítica de dimetilformamida (DMF). Els experiments d’assaig de diferents dissolvents es resumeixen a la taula 1. La primera entrada amb DCE es va usar com a referència. Emprant la mateixa relació molar entre reactius i catalitzadors, l’assaig amb THF no va donar el compost desitjat 3 (entrada 2, taula 1), i només se’n varen detectar traces (< 5 %), mitjançant anàlisi per cromatografia de gasos (CG), en les mescles finals dels experiments en que s’havia fet servir 2-metiltetrahidrofurà, metil t-butil èter (MTBE), acetonitril i acetat d’isopropil (entrades 3-5 i 7, taula 1). En la majoria de casos es varen recuperar els reactius de partida junt amb quantitats variables de subproductes tal com es mostra a la taula 1. Afortunadament, es varen obtenir millors resultats en utilitzar els dissolvents més verds sulfolà i acetat d’etil (entrades 6 i 8, taula 1, 76 % i 40 % de rendiment de producte aïllat). Atès que el tractament de la reacció a l’entrada 6 (el sulfolà és miscible en aigua) inclou una extracció del cru amb acetat

75

16/01/2018 11:48:56


Esquema 1.  Reacció d’acilació de Friedel-Crafts del compost 1.

Taula 1.  Reacció d’acilació de Friedel-Crafts del compost 1 en diferents dissolvents Entradaa

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

76

Dissolvent mL

6 mmol [m]

DCE

1,41

2,7

0,52

THF

0,69

2,7

0,26

2-Me-THF

1,39

2,7

0,51

TBME

0,69

2,7

0,26

MeCN

0,69

2,7

0,26

Sulfolà

1,39

1,6

0,87

AcOiPr

1,39

2,7

0,51

AcOEt

0,69

3,2

0,22

AcOEt

0,69

3,2

0,22

AcOEt

1,39

3,2

0,43

AcOEt

2,78

3,2

0,87

AcOEt

0,69

1,5

0,46

6/1/FeCl3/(ClCO)2/DMFb

Tc (ºC)

td (h)

3 (%)e

1/1,05/0,2/1,23/0,14

83

17

70f

1/1,05/0,2/1,23/0,14

70

16

0

1/1,05/0,2/1,23/0,14

80

16

<5

1/1,05/0,2/1,23/0,14

70

16

<5

reactius de partida

1/1,05/0,2/1,23/0,14

90

38

<5

reactius de partida

1/1,05/0,2/1,23/0,14

75

24

76f

1/1,05/0,2/1,23/0,14

80

16

<5

1/1,05/0,2/1,23/0,14

85

3

40f

1/1,05/0,2/2,00/0,25

85

16

30

1/1,05/0,2/1,23/0,14

80

24

84f

1/1,05/0,2/1,23/0,14

80

24

75f

1/1,05/0,4/1,23/0,14

80

20

30

Observacions

1; subproductes reactius de partida; subproductes

reactius de partida; subproductes reactius de partida reactius de partida; subproductes

subproductes reactius de partida; subproductes

Vegeu l’esquema 1; els dissolvents s’han assecat mitjançant procediments estàndard; b relació molar; c T es refereix a temperatura externa del bany; d temps de reacció després de l’addició d’1 i FeCl3 a 7 format in situ; e rendiment per CG llevat que s’indiqui una altra cosa; f rendiment de producte aïllat. a

Revista Quimica 16.indd 76

16/01/2018 11:48:57


d’etil com a codissolvent, vàrem decidir optimitzar el procediment amb el dissolvent que resultava més convenient, l’acetat d’etil. Un augment del temps de reacció i de la quantitat de reactiu acilant (clorur d’oxalil i DMF) només va conduir a la formació de subproductes no desitjats (compareu les entrades 8 i 9 de la taula 1). Quan la concentració es va fer el doble i el temps de reacció va augmentar de 3 a 24 h, es va assolir una conversió completa i el compost 3 es va aïllar amb un rendiment del 84 % sense detectar subproductes (compareu les entrades 8 i 10 de la taula 1). Malgrat això, un nou augment de la concentració va afectar negativament al rendiment de 3, i va conduir a l’aparició de subproductes no identificats (compareu les entrades 10 i 11 de la taula 1). Finalment, un augment de la quantitat de FeCl3 des de 0,2 fins a 0,4 equiv no va produir cap millora (compareu les entrades 10 i 12 de la taula 1). Així, a partir dels experiments realitzats, les condicions òptimes són les descrites a l’entrada 10 de la taula 1 (acetat d’etil, concentració 0,43 m de 6, 0,2 equiv de FeCl3). Per altra banda, la transposició de Fries de l’acetat de 2-oxo1,2-dihidroquinolin-8-il (2) es va dur a terme sota diferents condicions de reacció, tal com es resumeix a l’esquema 2 i a la taula 2. Aquesta reacció només s’ha trobat descrita a la literatura de patents [3] emprant AlCl3 com a promotor i 1,2-dicloroetá o 1,2-diclorobenzè com a dissolvents. En primer lloc vàrem reproduir el procediment descrit, i vàrem obtenir l’isòmer para 4 amb un rendiment del 87 % (entrada 1, taula 2). En condicions similars, l’ús d’altres dissolvents com THF, 2-metiltetrahidrofurà, acetonitril i toluè, només va conduir al compost desacetilat 8 (entrades 2-4 i 9-10, taula 2). Es va

Esquema 2.  Transposició de Fries del compost 2.

Revista Quimica 16.indd 77

obtenir el mateix producte no desitjat, junt amb part del compost 2 que no havia reaccionat, en emprar acetat d’isopropil, acetat d’etil (entrades 7 i 8, taula 2) i sulfolà (85 ºC, 6 equiv de AlCl3, 24 h; entrada 5, taula 2). En augmentar la temperatura fins a 110 ºC, mantenint la quantitat de promotor àcid de Lewis (2,3 equiv) i sulfolà com a dissolvent, vàrem observar la formació de petites quantitats dels productes transposats 4 i 5 (entrada 6, taula 2). A continuació, vàrem decidir utilitzar un àcid de Brönsted que actués com a dissolvent i promotor alhora, i es va provar l’àcid metanosulfònic (MSA) a dues temperatures de reacció diferents (entrades 11 i 12, taula 2). Una vegada més, la desacetilació de 2 va ser el procés majoritari a 90 ºC; un augment de la temperatura fins a 120 ºC afavoria la formació de l’isòmer orto 5, encara que la selectivitat no era prou elevada. En aquest punt, vàrem considerar realitzar la reacció en absència de dissolvent [8]. El tractament d’una mescla sòlida de 2 i AlCl3 (3,3 equiv) a 85 ºC sota agitació durant 24 h va proporcionar 4 i 5, però una quantitat substancial de 2 romania sense reaccionar (entrada 13, taula 2). En les mateixes condicions, l’ús de FeCl3 va donar també una conversió incompleta, però es va observar la formació regioselectiva de l’isòmer 5 (entrada 14, taula 2). La conversió va millorar en augmentar la temperatura a 100 ºC en la reacció promoguda per AlCl3 (compareu les entrades 15 i 13 de la taula 2). Afortunadament, l’isòmer orto 5 es va formar selectivament després d’escalfar a 165 ºC durant 3 h una mescla de 2 i AlCl3 (3,3 equiv) mantinguda sota bona agitació (la mescla era un oli viscós), i es va aïllar 5 en forma pura amb un rendiment del 75 % (entrada 16, taula 2) [1H-RMN en CD3SOCD3: 2,70 (s, 3H), 6,68 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 12,96 (s, 1H); 13C-RMN en CD3SOCD3: 27,8, 118,1, 118,4,

77

16/01/2018 11:48:58


123,2, 123,9, 126,3, 128,8, 140,0, 149,2, 161,7, 206,2; HRMS (ESI): 226,0475 (M+Na)+, calc. per C11H9NO3Na+ 226,0475]. Així, aquest isòmer seria presumiblement el producte termodinàmic. Mantenint la temperatura a 160 ºC, una disminució en la quantitat d’àcid de Lewis (entrada 17, tau-

la 2) o un canvi a FeCl3 (entrada 18, taula 2) varen resultar perjudicials. Volem remarcar que, malgrat que l’isòmer para 4 (presumiblement el producte cinètic atès que apareix en disminuir la

Taula 2.  Transposició de Fries del compost 2 en diferents condicions Dissolvent mL

2 mmol [m]

Promotor equiv

DCE

4,92

AlCl3

5

0,98

2,3

THF

2,46

AlCl3

2,5

0,98

2,3

Me-THF

1,23

AlCl3

1,25

0,98

2,3

MeCN

4,92

AlCl3

5

0,98

2,3

sulfolà

1,23

AlCl3

1,25

0,98

6,0

sulfolà

2,46

AlCl3

2,5

0,98

2,3

AcOiPr

1,23

AlCl3

1,25

0,98

2,3

AcOEt

2,46

AlCl3

2,5

0,98

2,3

toluè

1,23

AlCl3

1,25

0,98

2,3

toluè

1,23

AlCl3

1,25

0,98

2,3

11

1,23

12

0,61

13

2,46

14

2,46

15

2,46

16

2,46

17

2,46

18

2,46

Entradaa

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

78

a

MSA 8 MSA 8 AlCl3 3,3 FeCl3 3,3 AlCl3 3,3 AlCl3 3,3 AlCl3 1,1 FeCl3 3,3

CH3COCl equiv

Tb (ºC)

t (h)

0,04

85

1,25

0,04

reflux

4

8

0,04

85

24

8

0,04

85

16

8

0,04

85

24

2 + 8 (1:1)

0,04

110

16

8 (major) + 2 + 4 + 5

0,04

85

24

2+8

0,04

85

4

2 + 8 (1:1)

0,04

80

72

8

0,04

115

24

8

90

24

120

24

8 + 5 (1:1)

85

24

2 + 4 + 5 (2:1:1)

85

24

2+5

100

5

2 + 4 + 5 (1:1,3:1)

165

3

5 (75 %)c

160

2

2+5

160

3

mescla complexa

Productes 4 (87 %)c

8 (major) + (4 + 5) (menor, 9:1)

Vegeu l’esquema 2; els dissolvents s’han assecat mitjançant procediments estàndard; b temperatura interna, es va usar una sonda; c rendiment de producte aïllat.

Revista Quimica 16.indd 78

16/01/2018 11:48:58


temperatura) no s’ha pogut obtenir selectivament ni en un dissolvent diferent de l’1,2-dicloroetà ni en absència de dissolvent, s’ha assolit en aquest treball la preparació de l’isòmer orto 5 per primera vegada i de manera selectiva (entrada 16, taula 2).

Conclusions Podem concloure que l’1,2-dicloroetà s’ha substituït amb èxit per acetat d’etil en la reacció d’acilació de Friedel-Crafts de l’hidrocarbur 1 promoguda per FeCl3, i ha proporcionat un procediment més verd per a la preparació d’un intermediari farmacèutic 3. Cal desenvolupar aquesta reacció a gran escala per beneficiar-se dels avantatges reguladors i ambientals. També hem trobat que la transposició de Fries promoguda per AlCl3 de la O-acetilquinolona 2 a 165 ºC en absència de dissolvent proporciona selectivament el regioisòmer orto 5, a diferència del procediment descrit en 1,2-dicloroetà a 85 ºC que permet obtenir el regioisòmer para 4. Aquest pot ser un bon punt de partida per desenvolupar a gran escala un procediment selectiu en orto per a aquesta transposició.

Agraïments Aquest treball ha estat finançat per Almirall, S. A. El nostre agraïment també a MINECO (CTQ2014-53662-P, CTQ201451912-REDC, CTQ2016-81797-REDC) i al Departament d’Universitats, Recerca i Societat de la Informació de la Generalitat de Catalunya (SGR2014-1105).

Referències i altres fonts [1] International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Impurities: Guideline

for Residual Solvents Q3C(R5). Current Step 4 version [en línia]. <http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH _Products/Guidelines/Quality/Q3C/Step4/Q3C_R5_Step4.pdf> [Consulta: 14 març 2016]. [2] Faul, M. M.; Ratz, A. M.; Sullivan, K. A.; Trankle, W. G.; Winneroski, L. L. «Synthesis of novel retinoid X receptor-selective retinoids». J. Org. Chem., vol. 66, núm. 17 (2001), p. 5772-5782. [3] a) Moran, E. J.; Jacobsen, J. R.; Leadbetter, M. R.; Nodwell, M. B.; Trapp, S. G.; Aggen, J.; Church, T. J. «Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists». U.S. Patent 2003/0229058 A1, 11/12/2003. b) Mammen, M.; Mischki, T. «Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarínic receptor antagonist activity». WO 2006/023457 A1, 02/03/2006. [4] Chabukswar, A. R.; Kuchekar, B. S.; Jagdale, S. C.; Lokhande, P. D.; Chabukswar, V. V.; Shisodia, S. U.; Mahabal, R. H.; Londhe, A. M.; Ojha, N. S. «Synthesis and evaluation of analgesic, anti-asthmatic activity of (E )-1-(8-hydroxyquinolin-7-yl)-3phenylprop-2-en-1-ones» [en línia]. Arabian J. Chem., vol. 9, núm. 5 (2016), p. 704-712. <http://dx.doi.org/10.1016/ j.arabjc.2014.10.046> [Consulta: 14 març 2016]. [5] Giethlen, B.; Michaut, M.; Monneret, C.; Soma, E.; Thibault, L.; Wermuth, C. «Styrylquinolines, their process of preparation and their therapeutic use». WO 2010/010148 A1, 28/01/2010. [6] a) Boehm, M. F.; Heyman, R. A. «Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors». U.S. Patent 7,655,699 B1, 02/02/2010. b) Boehm, M. F.; Zhang, L.; Badea, B. A.; White, S. K.; Mais, D. E.; Berger, E.; Suto, C. M.; Goldman, M. E.; Heyman, R. A. «Synthesis and structure-activity relation­ ships of novel retinoid X receptor-selective retinoids». J. Med. Chem., vol. 37, núm. 18 (1994), p. 2930-2941. [7] Pfahl, M.; Zhang, X-K.; Lehmann, J. M.; Dawson, M. I.; Camerion, J. F.; Hobbs, P. D.; Jong, L. «RXR Homodimer formation and bridged biciclic aromatic compounds and their use in modulat­ ing gene-expression». WO 94/12880 A2, 09/06/1994. [8] Traven, V. F.; Podhaluzina, N. Y.; Vasilyev, A. V.; Manaev, A. V. «Unusual Fries rearrangement of 7-acyloxyquinolin-2-ones: a new way to linear and angular furoquinolin-2-ones». Arkivoc, vol. 2000, part iv (2000), p. 931-938.

79

Revista Quimica 16.indd 79

16/01/2018 11:48:58


R. Pleixats

F. Pajuelo

J. Salabert

M. Planellas

G. Fernández

F. Sánchez-Izquierdo

Roser Pleixats és doctora en química per la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) i catedràtica de química orgànica al Departament de Química (UAB). La seva recerca se centra en nanopartícules metàl·liques i (nano)materials basats en organosílices per a aplicacions catalítiques i biomèdiques. Jordi Salabert és llicenciat (2008) i doctor (2013) en química per la Universitat Autònoma de Barcelona. Posteriorment ha treballat a l’empresa Henkel com a investigador postdoctoral. Marc Planellas és doctor en química (2012) per la Universitat Autònoma de Barcelona. Treballa a Synthesia Internacional en el desenvolupament de nous productes i sistemes formulats de tipus polièster per a aplicacions en la química d’escumes de poliuretà. Guillem Fernández és graduat en química per la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) i actualment realitza el doctorat en química a la UAB sota la direcció de la professora Roser Pleixats. Francesca Pajuelo és llicenciada i doctora en química per la Universitat Autònoma de Barcelona. En la seva carrera profes­ sional dins de la indústria farmacèutica té publicacions i patents relacionades amb la síntesi de nous principis actius. Francisco Sánchez-Izquierdo és llicenciat per la Universitat de València i doctor per la Universitat Autònoma de Barcelona en química. Ha treballat en diverses empreses farmacèutiques en el desenvolupament de diferents principis actius.

80

Revista Quimica 16.indd 80

16/01/2018 11:49:00


Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 16 (2017), p. 81-87 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853  DOI: 10.2436/20.2003.01.88 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Els noms en català dels nous elements químics Catalan names of the new chemical elements Anna Llobet1 i Òscar Aznar-Alemany 2 1 TERMCAT, Centre de Terminologia 2 Institut de Diagnosi Ambiental i Estudis de l’Aigua (CSIC)

Resum: El mes de novembre de 2016, la IUPAC publicava els noms anglesos oficials dels darrers quatre elements incorporats a la taula periòdica: nihonium, moscovium, tennessine i oganesson. Gairebé simultàniament, el Consell Supervisor del TERMCAT va iniciar l’estudi d’aquests neologismes per a establir-ne la denominació adequada en català. Aquest article presenta les denominacions normalitzades en català, amb els principals arguments terminològics en què es fonamenten: nihoni, moscovi, tennessi i oganessó. S’hi inclou una referència a les propostes denominatives en català que, un cop considerades, es van desestimar. Paraules clau: Consell Supervisor del TERMCAT, normalització terminològica, nous elements químics, química inorgànica, taula periòdica.

Abstract: Last November, the IUPAC published the official names of the four latest elements to be added to the periodic table: nihonium, moscovium, tennessine and oganesson. Almost at the same time, the TERMCAT Supervisory Council started the study of these neologisms to set their appropriate names in Catalan. This article introduces the standardized Catalan denominations with the main terminological arguments that support them: nihoni, moscovi, tennessi and oganessó. Alternative Catalan names that were rejected after consideration are also included. Keywords: TERMCAT Supervisory Council, terminological standardization, new chemical elements, inorganic chemistry, peri­ odic table.

Introducció

E

l 30 de desembre de 2015 la IUPAC anunciava que quatre nous elements químics, identificats amb els nombres atòmics 113, 115, 117 i 118, respectivament, havien estat verificats i, per tant, incorporats a la taula periòdica dels elements [1, 2].

Seguint la tradició, la IUPAC va convidar els descobridors respectius a proposar el nom i el símbol definitius dels nous elements per a substituir els provisionals que havien rebut durant la fase de validació. La taula següent resumeix les propostes denominatives i els noms provisionals de cadascun d’aquests nous elements:

Correspondència: Anna Llobet TERMCAT, Centre de Terminologia C. de Mallorca, 272, 1r. 08037 Barcelona Tel.: +34 934 526 161 A/e: allobet@termcat.cat

Revista Quimica 16.indd 81

Taula 1.  Noms provisionals i propostes per als nous elements químics Nombre atòmic

Nom provisional

Símbol provisional

Nom anglès proposat pels descobridors

Símbol proposat pels descobridors

113

ununtrium

Uut

nihonium

Nh

115

ununpentium

Uup

moscovium

Mc

117

ununseptium

Uus

tennessine

Ts

118

ununoctium

Uuo

oganesson

Og

Com a continuació del procés, la Divisió de Química Inorgànica de la IUPAC va verificar que els noms i símbols proposats s’adequaven als requisits que estableix aquest organisme per a la creació de noms d’elements químics, i el juny de 2016 es va obrir un període de revisió pública d’aquestes denomina­ cions. Finalment, el 28 de novembre de 2016 el Consell de la IUPAC, havent considerat les aportacions rebudes, formalitzava els noms i els símbols definitius dels quatre elements que completen el setè període de la taula periòdica. Precisament amb motiu del procés de fixació del nom i el símbol d’aquests nous elements, l’abril de 2016 la IUPAC va publicar una actualització de les seves recomanacions sobre aquesta qüestió [3]. En aquest document, la IUPAC estableix com a requisit que la terminació dels noms proposats sigui

81

16/01/2018 11:49:00


coherent, des d’una perspectiva química i històrica, amb el nom dels altres elements de la taula periòdica. Així, les denominacions angleses dels elements de nombre atòmic 113 (nihonium) i 115 (moscovium) acaben en -ium, igual que tots els elements que s’han anat incorporant als grups 1-16; l’element 117 (tennessine) acaba en -ine, com tots els del grup 17, que engloba els halògens, i el 118 (oganesson), en -on, com tots els del grup 18, el dels gasos nobles. Així mateix, per tradició, a l’hora d’escollir noms per a nous elements, se sol optar per noms d’origen mitològic, noms relacionats amb minerals que contenen l’element, noms de regions geogràfiques, noms relatius a una propietat de l’element o noms de científics. En aquest cas, el nihonium, el moscovium i el tennessine fan referència a la ubicació dels laboratoris i centres de recerca en què s’han sintetitzat, mentre que l’oganesson és un homenatge al professor Yuri Honrar Oganessian, com a reconeixement a la seva recerca en transactínids (vegeu l’apartat següent).

Motivació de les denominacions angleses proposades per als nous elements químics A continuació, s’exposa breument l’origen dels noms en anglès proposats pels descobridors per als quatre darrers elements incorporats a la taula periòdica. Nihonium. El nihonium és el primer element descobert en un país asiàtic. La denominació Nihon, de la qual deriva el nom proposat per a aquest element, correspon a una de les dues formes de pronunciar el nom del Japó en japonès, Nihon i Nippon (vegeu l’apartat «Nihonium: nihoni, nioni o niponi ?»). Com a element que pertany als grups 1-16 (concretament al 13), i d’acord amb els requisits de creació de noms establerts per la IUPAC [3], presenta la terminació -ium en el seu nom.

82

Moscovium. El moscovium és un element descobert en territori rus. El nom, creat sobre Moscou, nom de la capital de Rússia, és un homenatge a aquest fet. Com a element que pertany als grups 1-16 (concretament al 15), i d’acord amb els requisits de creació de noms establerts per la IUPAC [3], presenta la terminació -ium en el seu nom.

Revista Quimica 16.indd 82

Tennessine. La denominació tennessine és un reconeixement a la contribució d’institucions i investigadors de l’àrea de Tennessee a la recerca en elements superpesants. Pertany al grup 17, la penúltima columna de la taula periòdica, que inclou els elements de la família dels halògens, si bé encara no es coneix si comparteix totes les propietats típiques d’aquest grup [4]. D’acord amb aquesta classificació i amb els requisits de creació de noms establerts per la IUPAC [3], presenta la ter­ minació -ine en el seu nom, pròpia dels halògens (astatine, bromine, chlorine, fluorine, iodine). Oganesson. La denominació oganesson és un homenatge al professor Yuri Honrar Oganessian per la seva contribució a la recerca en transactínids. Pertany al grup 18, l’última columna de la taula periòdica, que inclou els gasos nobles, si bé encara no es coneix si comparteix totes les propietats típiques d’aquest grup [4]. D’acord amb aquesta classificació i amb els requisits de creació de noms establerts per la IUPAC [3], presenta la terminació -on en el seu nom, pròpia dels gasos nobles (neon, argon, kripton, xenon, radon), excepte l’heli.

Adaptació al català de les denominacions angleses proposades per als nous elements químics El diccionari normatiu recull el nom de la major part dels elements químics de la taula periòdica, excepte els que s’han descobert més recentment: d’una banda, el copernici, el flerovi i el livermori, incorporats a la taula periòdica amb el nom i el símbol definitius el 2010 (copernici) i el 2012 (flerovi i livermori) i, de l’altra, els quatre de què es parla en el present article. Les recomanacions terminològiques generals en què s’emmarca l’adaptació al català de la nomenclatura química destaquen els factors de la internacionalitat i la facilitat d’identificació del concepte a l’hora de proposar els noms catalans dels elements químics que es van incorporant a la taula periòdica. És un criteri coherent amb les regles establertes en català per al trasllat cap a aquesta llengua de tota la terminologia química sistemàtica recomanada per la IUPAC, tant orgànica com inorgànica. En trobem una mostra en les dues fonts de referència següents.

16/01/2018 11:49:00


Els símbols dels elements químics són internacionals i se n’ha de conèixer la grafia, però els noms d’aquests elements són adaptats per a cada llengua de cultura. Així, cal recordar que els tres últims noms aprovats per la IUPAC s’anomenen, en català, copernici (Cn, núm. 112), flerovi (Fl, núm. 114) i livermori (Lv, núm. 116). [5] És convenient que aquests noms [els dels elements químics] difereixin tan poc com sigui possible entre les diferents llengües. Els noms aprovats per la IUPAC es basen en consideracions d’ordre pràctic i d’ús corrent. [6, pàg. 74]

ràcter 日 es pronuncia ni i significa ‘dia’ o ‘sol’, i 本 es pronuncia hon (amb hac aspirada) i significa ‘fonament’ o ‘origen’; per tant, literalment el nom d’aquest país vol dir «sol naixent» o «origen del dia». Els experts en japonès consultats expliquen que no coneixen cap regla lingüística que expliqui la diferència entre aquestes dues pronúncies, i atribueixen la tria de l’una o de l’altra a una «qüestió de costum». L’adjectiu català nipó -ona prové, evidentment, de la variant Nippon.

Adaptació al català de denominacions de base toponímica o antroponímica

En català, s’ha fixat la denominació nihoni amb els arguments següents:

Alhora, el fet que el nom d’un element químic derivi d’un topònim o un antropònim d’origen estranger fa desaconsellable substituir-lo per altres denominacions alternatives. En general, és recomanable mantenir l’analogia amb la grafia del mot del qual deriva per a facilitar-ne la identificació.

— segueix el patró morfològic d’adaptació dels noms anglesos dels elements dels grups 1-16 acabats en -ium, que passen en català a mots plans masculins acabats en -i (actinium i actini, calcium i calci, europium i europi, osmium i osmi, etc.); — és una grafia formalment propera a la del terme anglès original, cosa que facilita la identificació amb el terme original; — respecta el component d’internacionalitat que ha de tenir la terminologia química sistemàtica recomanada per la IUPAC, i — és la forma avalada pels especialistes consultats.

El cas del lawrenci En aquest sentit, convé destacar que, en la relació d’esmenes introduïdes en el DIEC2 corresponent a febrer de 2013, la Secció Filològica va esmenar el nom de l’element químic de nombre atòmic 103 vigent fins al 2012, laurenci, per lawrenci. El nom original en anglès d’aquest element és un homenatge al Laboratori Nacional Lawrence Berkeley (Califòrnia, EUA). La nova grafia permet identificar més clarament el referent original [7].

A partir d’aquests criteris, a continuació es presenten les denominacions catalanes normalitzades pel Consell Supervisor del TERMCAT [8] per a designar els darrers elements químics incorporats a la taula periòdica, amb els arguments terminològics corresponents. També es fa esment a les alternatives denominatives finalment desestimades.

Nihonium: nihoni, nioni o niponi? La forma finalment aprovada pel Consell Supervisor del TERMCAT és nihoni. El nom de l’element nihonium és un homenatge a les terres japoneses on va ser descobert (cal tenir en compte que la denominació catalana Japó és un exònim per a denominar aquest país). El nom del país en kanjis [9] és 日本, i es pot pronunciar Nihon o Nippon. En el sistema Hepburn [10], el ca-

Revista Quimica 16.indd 83

El Consell Supervisor ha descartat, un cop valorades, les formes nioni i niponi. Si bé la forma nioni no presentaria dificultats de pronúncia, cal tenir en compte que la simplificació de la hac intercalada allunya formalment aquesta proposta de les grafies adoptades internacionalment i pot comportar certa dificultat d’identificació amb el terme original. La forma niponi seria coherent amb l’adjectiu de la llengua general nipó -ona, però s’allunya sensiblement del terme original, cosa que la converteix en una opció menys justificable. A més, aquesta grafia de l’element químic amb p no es documenta en altres llengües romàniques que també han incorporat l’adjectiu amb p en el lèxic general (en castellà, s’ha fixat la forma nihonio per a l’element químic, si bé l’adjectiu d’ús en la llengua general és nipón -na [11]; en francès, es documenta nihonium per a l’element i nippon -one/-onne en llengua general).

Moscovium: moscovi El Consell Supervisor del TERMCAT ha fixat la denominació moscovi amb els arguments següents:

83

16/01/2018 11:49:01


— segueix el patró morfològic d’adaptació dels noms anglesos dels elements dels grups 1-16 acabats en -ium, que passen en català a mots plans masculins acabats en -i (actinium i actini, calcium i calci, europium i europi, osmium i osmi, etc.); — és una grafia formalment propera a la del terme anglès original, cosa que facilita la identificació amb el terme original; — respecta el component d’internacionalitat que ha de tenir la terminologia química sistemàtica recomanada per la IUPAC, i — és la forma avalada pels especialistes consultats.

Tennessine: tennessi, tenessi, tennessina, tenessina, tennès o tenès? La forma finalment aprovada pel Consell Supervisor del TERM­CAT és tennessi. La terminació anglesa -ine del terme original anglès és pròpia dels halògens (elements del grup 17 de la taula periòdica). Tal com s’observa en la taula següent, en català no és possible extrapolar un criteri general per a anomenar els elements d’aquest grup. Per tant, cal fer una proposta denominativa ad hoc. Taula 2.  Etimologia dels halògens Anglès

Català

Etimologia

astatine

àstat

At (àstat)

Del grec ἀστατος (‘inestable’)

bromine

brom

Br (brom)

De βρῶμος (‘fetor’)

chlorine

clor

Cl (clor)

Del grec χλωρός (‘groc verdós’)

fluorine

fluor

F (fluor)

Del verb llatí fluere (‘fluir’)

iodine

iode

I (iode)

Ve de ἴον (‘violeta’) i de εἰδος (‘aspecte’)

El Consell Supervisor del TERMCAT ha fixat la denominació tennessi amb els arguments següents:

84

— segueix el patró morfològic de bona part dels elements, que són mots plans de gènere masculí. Com s’ha dit, convé tenir en compte que en català els halògens coneguts des de fa temps (àstat, brom, clor, fluor, iode) no tenen una terminació característica, de manera que sembla lògic que el tennessine segueixi el criteri general d’adaptació que se segueix per als elements descoberts en temps moderns (terminació catalana -i per a la terminació anglesa -ium), excepte els gasos nobles;

Revista Quimica 16.indd 84

— és una grafia coherent amb la grafia del topònim d’on deriva recollida per la Gran enciclopèdia catalana, Tennessee; — respecta el component d’internacionalitat que ha de tenir la terminologia química sistemàtica recomanada per la IUPAC, i — és la forma avalada pels especialistes consultats. El Consell Supervisor ha descartat, un cop valorades, les formes que es comenten a continuació: La forma tennessina seria coherent amb la regla terminològica aplicada en altres àmbits de la química (com, per exemple, els compostos orgànics) segons la qual la terminació -ine se sol adaptar en català com a -ina. Tanmateix, no es considera extrapolable aquest criteri a la nomenclatura dels elements químics, ja que, com es pot comprovar en la taula 2, els que presenten la terminació -ine s’han incorporat al català amb el gènere masculí. Les simplificacions ortogràfiques tenessi i tenessina s’allunyen de la grafia documentada a la Gran enciclopèdia catalana per al topònim que ha motivat el nom de l’element químic en anglès, Tennessee. Per aquest motiu es consideren terminològicament menys adequades. En les formes tennès o tenès, que serien anàlogues a la denominació teneso, consensuada en castellà per a denominar aquest element [12], hi és poc recognoscible la relació formal amb el topònim d’origen.

Oganesson: oganessó, oganesson o oganèsson? El Consell Supervisor del TERMCAT ha fixat la denominació oganessó amb els arguments següents: — com a criteri general, a la terminació anglesa -on, atribuïda als gasos nobles, correspon en català la terminació -ó (argon i argó, neon i neó, xenon i xenó, etc.). Les denominacions catalanes resultants són agudes i masculines. La proposta oganessó és anàloga a aquest patró morfològic; — respecta el component d’internacionalitat que ha de tenir la terminologia química sistemàtica recomanada per la IUPAC; — és una grafia formalment propera a la del terme anglès original, cosa que facilita la identificació amb el terme original, i — és la forma avalada pels especialistes consultats.

16/01/2018 11:49:01


El Consell Supervisor ha descartat, un cop valorades, les formes oganesson i oganèsson, perquè se separen del patró morfològic d’adaptació habitual al català de la resta de gasos nobles (terminació en -ó).

Podeu consultar aquestes termes, i més terminologia de química inorgànica i de química orgànica, en el Diccionari de química [14] en línia, elaborat conjuntament per la Universitat Politècnica de Catalunya, el TERMCAT i Enciclopèdia Catalana. Així mateix, trobareu les denominacions catalanes normalitzades d’aquests nous elements en la infografia interactiva de la taula periòdica dels elements [13] que acompanya aquest diccionari i en la Taula periòdica dels elements, editada per l’Institut d’Estudis Catalans [5].

Agraïments

Figura 1.  Taula periòdica interactiva [13] amb detall de les fitxes terminològiques dels termes normalitzats, integrades en el Diccionari de química [14].

Conclusions En la fixació de les denominacions nihoni, moscovi, tennessi i oganessó per a designar, respectivament, els elements de nombre atòmic 113, 115, 117 i 118 de la taula periòdica, el Consell Supervisor del TERMCAT ha buscat l’equilibri entre el component d’internacionalitat que ha de tenir la terminologia química sistemàtica recomanada per la IUPAC i la coherència amb el patró morfològic que segueixen els elements de cada grup en català. Així per exemple, les formes nihoni, moscovi i tennessi acaben en -i, d’acord amb la terminació més habitual dels elements en català, mentre que oganessó acaba en -ó, que és la terminació típica en català per als gasos nobles, grup amb el qual comparteix algunes característiques. En tots els casos, les denominacions normalitzades han estat consensuades amb especialistes de l’àmbit. El fet que les denominacions aprovades hagin estat consul­ tades a experts de l’àmbit i que l’estudi terminològic s’hagi dut a terme gairebé simultàniament a la publicació dels noms definitius per la IUPAC afavoreix, sens dubte, la im­ plantació d’aquestes formes catalanes entre els usuaris que les han d’utilitzar, ja sigui en el seu exercici professional o en els seus estudis acadèmics. Confiem que sigui així.

Revista Quimica 16.indd 85

Volem agrair a M. Antònia Julià i Mariona Torra, del TERMCAT, els comentaris rebuts, que, sens dubte, han contribuït a millorar aquest article. Igualment, manifestem el nostre reconeixement a Fernando A. Navarro, Joaquim Sales i Ko Tazawa per l’assessorament puntual que ens han proporcionat.

Notes i referències [1] International Union of Pure and Applied Chemistry. Discovery and assignment of elements with atomic numbers 113, 115, 117 and 118 [en línia]. <https://iupac.org/discovery-and -assignment-of-elements-with-atomic-numbers-113-115 -117-and-118/> [Consulta: 04 abril 2017]. [2] International Union of Pure and Applied Chemistry. IUPAC peri­ odic table of the elements [en línia]. <https://iupac.org/what -we-do/periodic-table-of-elements/> [Consulta: 04 abril 2017]. [3] Koppenol, W. H.; Corish, J.; García-Martínez, J.; Meija, J.; Ree­ dijk, J. «How to name new chemical elements (IUPAC Recommendations 2016)». Pure Appl. Chem, núm. 88 (2016), p. 401405. DOI: https://doi.org/10.1515/pac-2015-0802. [4] La IUPAC ha inclòs el tennessine i l’oganesson en els grups 17 i 18, respectivament, pel fet que, segons les seves configuracions electròniques, haurien de compartir algunes de les característiques dels halògens i dels gasos nobles. Per exemple, igual que els gasos nobles, l’oganesson hauria de tenir poca reactivitat, ja que té l’última capa de valència plena. En canvi, en aquest cas, la qüestió de si és un gas és relativa perquè, en ser un element tan pesant, la seva vida mitjana és negligible i, per tant, no es troba a la natura. Ara bé, com que el tennessine i l’oganesson són elements superpesants que no es troben a la natura, sinó que s’han creat al laboratori, no seria estrany que apareguessin varia­

85

16/01/2018 11:49:02


86

cions (podria passar com passa amb l’hidrogen, que està classificat en el grup 1 però té propietats diferents de les de la resta d’elements d’aquesta columna de la taula periòdica). [5] Institut d’Estudis Catalans. La taula periòdica dels elements [en línia]. <http://criteria.espais.iec.cat/2014/07/03/3-3-2-taula -periodica-dels-elements-quimics/> [Consulta: 04 abril 2017]. [6] Unió Internacional de Química Pura i Aplicada. Nomenclatura de química inorgànica: Recomanacions de 1990. Barcelona: Institut d’Estudis Catalans, 1997. [7] Institut d’Estudis Catalans. Esmenes per al DIEC2 en línia [en línia]. <http://dlc.iec.cat/CLesmenes_DIEC2_internet_2013 _final.pdf> [Consulta: 04 abril 2017]. [8] El Consell Supervisor del TERMCAT és l’òrgan col·legiat i permanent que s’encarrega de l’estandardització de la terminologia en llengua catalana, especialment dels casos neològics o conflictius des del punt de vista lingüístic. En formen part membres de l’Institut d’Estudis Catalans, del TERMCAT i especialistes dels diversos sectors. [9] Convé recordar que els kanjis són els caràcters d’origen xinès de l’escriptura japonesa que representen un concepte determinat. [10] El sistema de romanització Hepburn, basat en la fonologia i l’ortografia angleses, és el sistema de transcripció del japonès a llengües romàniques més conegut i utilitzat internacionalment. [11] Ciriano, M. A.; Elguero, J.; Garcia-Martínez, J.; Goya, P.; Román Polo, P. «Nombres y símbolos en español de los elementos aceptados por la IUPAC el 28 de noviembre de 2016 acordados por la RAC, la RAE, la RSEQ y la Fundéu». An. Quím., núm. 113 (2017), p. 65-67. [12] Es tracta d’una denominació acordada entre la Reial Acadèmia de Ciències, la Reial Acadèmia Espanyola, la Reial Societat Espanyola de Química i la Fundéu. En aquest cas, la denominació teneso és anàloga a les denominacions castellanes dels altres elements del grup 17, per als quals a la terminació anglesa -ium es fa correspondre -o. Així mateix, la simplificació de les consonants dobles (de tennessine a teneso) és habitual en castellà. [13] TERMCAT, Centre de Terminologia. Taula periòdica dels elements [en línia]. <http://www.termcat.cat/docs/Taula _Periodica_Elements/> [Consulta: 04 abril 2017]. [14] a) Universitat Politècnica de Catalunya; TERMCAT, Centre de Terminologia; Enciclopèdia Catalana. Diccionari de química: Química orgànica i inorgànica [en línia]. <http://www.termcat. cat/ca/Diccionaris_En_Linia/212/> [Consulta: 04 abril 2017]. b) <http://analesdequimica.es/index.php/AnalesQuimica/ article/view/966> [Consulta: 10 abril 2017].

Revista Quimica 16.indd 86

Altres fonts consultades Institut d’Estudis Catalans. La simbologia i la formulació en els textos científics [en línia]. <http://criteria.espais.iec.cat/ files/2016/02/3-2-1_Simbologia-i-formulaci%C3%B3-en -textos-cient%C3%ADfics_03-bis.pdf> [Consulta: 04 abril 2017]. International Union of Pure and Applied Chemistry. IUPAC is naming the four new elements nihonium, moscovium, tennessine, and oganesson [en línia]. <http://iupac.org/iupac-is-naming-the -four-new-elements-nihonium-moscovium-tennessine-and -oganesson/> [Consulta: 04 abril 2017]. Janer, A. «Les arrels clàssiques dels elements químics». Sàpiens (12 juny 2014) <http://blogs.sapiens.cat/batecsclassics/2014/ 06/12/les-arrels-classiques-dels-elements-quimics/> [Consulta: 04 abril 2017]. López, D. Els empèdocles moderns – Kosuke Morita (2004) i l’element 113 (Nh) – nihoni (ununtri, Uut) [en línia]. <https:// desdelamediterrania.cat/2016/06/09/els-empedocles -moderns-kosuke-morita-2004-i-lelement-113-nh-nihoni -ununtri-uut/> [Consulta: 04 abril 2017]. Mans, C. Quatre nous (?) elements químics [en línia]. <https:// cmans.wordpress.com/2016/06/15/quatre-nous-elements -quimics/> [Consulta: 04 abril 2017]. Navarro, F. A. Cuatro nuevos elementos químicos en la tabla periódica [en línia]. <http://medicablogs.diariomedico.com/ laboratorio/2016/07/13/cuatro-nuevos-elementos-quimicos -en-la-tabla-periodica/> [Consulta: 04 abril 2017]. Royal Society of Chemistry. Periodic table [en línia]. <http:// www.rsc.org/periodic-table> [Consulta: 04 abril 2017]. Institut d’Estudis Catalans. Societat Catalana de Química. Taula periòdica dels elements [en línia]. <http://blogs.iec.cat/scq/ wp-content/uploads/sites/23/2017/02/taulaperiodica2017. pdf> [Consulta: 04 abril 2017]. TERMCAT, Centre de Terminologia. Manlleus i calcs lingüístics en terminologia. Vic: Eumo; Barcelona: TERMCAT, 2005. Vieta, P. A. Dels minúsculs elements que completen la taula periòdica a l’immens Júpiter [en línia]. <https://pepquimic. files.wordpress.com/2016/07/recvll-juliol-2016-des-del -laboratori1.png> [Consulta: 04 abril 2017]. Vieta, P. A. Nh, Mc, Ts i Og: La IUPAC anuncia els noms proposats pels nous elements [en línia]. <https://pepquimic.word press.com/2016/06/09/alerta-nh-mc-ts-i-og-la-iupac -anuncia-els-noms-proposats-pels-nous-elements/> [Consulta: 04 abril 2017].

16/01/2018 11:49:02


A. Llobet

Ò. Aznar-Alemany

Anna Llobet és llicenciada en humanitats per la Universitat Pompeu Fabra (2001), amb un postgrau en correcció i qualitat lingüística (2003). Actualment treballa com a cap de projectes de l’àmbit científic i tècnic del TERMCAT, Centre de Terminologia. Òscar Aznar-Alemany és doctor en química ambiental per la Universitat Politècnica de Catalunya (2017) gràcies a la recerca que realitza a l’Institut de Diagnosi Ambiental i Estudis de l’Aigua (CSIC). És llicenciat en química per la Universitat de Barcelona (2009) i en traducció i interpretació per la Universitat Autònoma de Barcelona (2008), amb un màster en química analítica (2014) i un en correcció i assessorament lingüístic (2011). Actualment col·labora amb el TERMCAT, Centre de Terminologia.

87

Revista Quimica 16.indd 87

16/01/2018 11:49:03


Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 16 (2017), p. 88-104 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853  DOI: 10.2436/20.2003.01.89 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Celebrant el Premi Nobel de Química 2016: màquines moleculars Celebrating the Nobel Prize in Chemistry 2016: molecular machines Pablo Ballester Institute of Chemical Research of Catalonia (ICIQ). Barcelona Institute of Science and Technology (BIST) Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA)

Resum: Aquest article vol servir per rendir tribut als investigadors guardonats amb el Premi Nobel de Química 2016. En ell es descriuen una sèrie d’exemples seleccionats a partir dels treballs d’investigació dels professors Jean-Pierre Sauvage, Sir James Fraser Stoddart i Bernard L. Feringa publicats abans de l’any 2000. Els resultats que es presenten demostren les enginyoses tècniques i estratègies sintètiques desenvolupades per aquests investigadors per a la construcció de molècules enfilades o mecànicament enllaçades i alquens altament congestionats, que constitueixen els elements estructurals fonamentals per al desenvolupament de les màquines i els motors moleculars. Paraules clau: Catenans, enllaç mecànic, màquines moleculars, molècules enfilades o entrellaçades, topologia molecular, rotaxans.

Abstract: This article pays tribute to the researchers awarded the Nobel Prize in Chemistry 2016. A series of selected examples drawn from the publications of Profs. Jean-Pierre Sauvage, Sir James Fraser Stoddart and Bernard L. Feringa from before the year 2000 are described. The results demonstrate the valuable synthetic techniques and strategies developed by these researchers for the construction of interlocked or mechanically linked molecules and highly overcrowded alkenes, which constitute the basic structural elements for the development of molecular machines and motors. Keywords: Catenanes, mechanical bond, molecular machines, interlocked or threaded molecules, molecular topology, rotaxanes.

Introducció

L

a importància del reconeixement molecular en la investigació química ha estat acreditada per la concessió dels Premis Nobel de Química de 1987 i 2016. En 1987 els guardonats foren els professors Jean-Marie Lehn i Donald J. Cram juntament amb el doctor Charles J. Pedersen pel «desenvolupament i utilització de molècules amb interaccions estructurals específiques d’alta selectivitat». La química supramolecular, la química dels macrocicles i també la nanociència es fonamenten en els avenços del reconeixement molecular. Els estudis de reconeixement molecular són fonamentals per a la comprensió de les interaccions selectives que s’estableixen entre les molècules tant en processos químics com biològics. El seu desenvolupament inicial, en les dècades dels setanta i els vuitanta, es va centrar en la utilització de mètodes fisicoquímics per a la caracterització d’interaccions intermoleculars. Per fer-ho es varen emprar sistemes sintètics senzills de tipus receptor-substrat o host-guest, en la versió anglesa del terme, com a models per poder mesurar experi-

88

Correspondència: Pablo Ballester Institut Català d’Investigació Química (ICIQ) Av. dels Països Catalans, 16. 43007 Tarragona Tel.: +34 977 920 206. Fax: +34 977 920 221 A/e: pballester@iciq.es

Revista Quimica 16.indd 88

mentalment la força i la naturalesa d’aquestes interaccions intermoleculars. Els sistemes biològics solen ser massa complexos per poder-ne disseccionar les forces implicades en les diferents interaccions moleculars que presenten. Amb el temps, el camp del reconeixent molecular es va ampliar, i el seu focus es va dirigir cap a l’estudi de l’organització i de l’assemblatge d’agregats supramoleculars, així com envers la creació de sistemes moleculars i supramoleculars capaços d’assolir tasques a nivell molecular que mimetitzen les accions que realitzen les parts mòbils de les màquines macroscòpiques (rotació, translació). L’estudi de sistemes supramoleculars senzills pot esdevenir clau per arribar a entendre sistemes biològics molt més complexos. Així arribem a l’any 2016, en el qual Jean-Pierre Sauvage, Sir James Fraser Stoddart i Bernard L. Feringa foren guardonats amb el Premi Nobel de Química pels seus treballs en el disseny i la síntesi de màquines moleculars [1] (figura 1). Les topologies de catenà i rotaxà que presenten les molècules mecànicament entrellaçades fa que siguin ideals per a l’estudi del moviment controlat i relatiu del seus subcomponents moleculars. Aquests moviments donen lloc a canvis posicionals de gran amplitud dels seus subcomponents moleculars, que solen anar lligats a canvis de les propietats fisicoquímiques de la molècula.

16/01/2018 11:49:03


Figura 1.  Representacions esquemàtiques de les topologies no trivials a) d’un [2]catenà i b) d’un [2]rotaxà. Els moviments rotacionals i translacionals, respectius, d’un dels components respecte de l’altre dona lloc a l’allunyament o apropament del substituents que a la vegada provoquen canvis a les seves propietats fisicoquímiques.

Antecedents històrics Només uns anys abans que dos dels guardonats comencessin a treballar en la síntesi de molècules mecànicament entre­ creuades, la seva producció en quantitats significatives i suficients per poder ser estudiades era del tot inimaginable. La preparació d’aquestes molècules, també conegudes com a molècules amb enllaços mecànics, s’havia abordat emprant principalment una aproximació purament estadística. Aquesta metodologia es basava en la probabilitat de formació d’un macrocicle quan el seu precursor lineal estigués enfilat dins d’un altre macrocicle. L’any 1960, Wasserman va aportar certa evidència experimental per a la formació d’un [2]catenà emprant aquesta aproximació. L’autor va descriure l’aïllament de la molècula enfilada amb un rendiment inferior a l’1 %. Es tractava de la reacció de ciclació de l’èster dietílic de l’àcid tetratriacontanodioic per donar una aciloïna cíclica en presència d’un cicloalcà pentadeuterat dissolt en xilè (esquema 1) [2]. Dos anys més tard, el mateix autor es va desdir d’aquest valor de rendiment i va indicar que el compost es podia aïllar com un oli però en molt baixa quantitat desprès de la seva purificació per cromatografia de columna [3, 4]. Els rendiments descrits en aquesta segona publicació de Wasserman eren inferiors en diversos ordres de magnitud al que va reportar inicialment.

Revista Quimica 16.indd 89

El 1964, Schill i Luttringhaus varen descriure de manera inqüestionable la primera síntesi d’un [2]catenà. Es tractava d’una metodologia assistida per enllaços covalents que implicava vint-i-dues etapes sintètiques [4]. Tres anys després, Harrison i Harrison varen publicar la primera síntesi estadística d’un [2]rotaxà utilitzant un del substrats immobilitzat en una resina i repetint la reacció setanta vegades [5]. Una vegada el producte era alliberat de la resina s’aïllava amb rendiments inferiors al 6 %. Aquests exemples serveixen per il·lustrar les limitacions de la síntesi de molècules mecànicament entrellaçades abans dels anys vuitanta i evidencien la importància dels descobriments de Sauvage i Stoddart. Els anys noranta foren temps de gran entusiasme i ràpida proliferació d’una multitud d’exemples de màquines moleculars. La velocitat a la qual es va desenvolupar el camp era tan frenètica que, en molts casos, no es va avaluar amb profunditat

Esquema 1.  Síntesi estadística d’un [2]rotaxà.

89

16/01/2018 11:49:05


quins eren realment els principis de disseny necessaris per a la construcció de veritables màquines moleculars. En particular, el concepte de moviment unidireccional en el qual es fonamenten els motors moleculars va trigar temps en ser assimilat pels químics. Com diu Leigh, «durant una sèrie d’anys no vàrem saber fer motors, inclús no ens vàrem adonar que no sabíem fer-los» [1]. Aquesta situació va canviar l’any 1999 quan Feringa va descriure el primer exemple de motor molecular amb rotació unidireccional [6].

Conceptes generals Abans de començar a comentar els avenços obtinguts pels guardonats, m’agradaria clarificar una sèrie de termes que són utilitzats de manera sovint per descriure les màquines moleculars. D’alguna manera el terme «màquina» implica un moviment mecànic que pot ser emprat per realitzar una tasca útil. En sistemes moleculars enfilats, el moviment controlat i relativament gran en amplitud d’un dels subcomponents moleculars respecte dels altres podrà ser activat per estímuls externs i potencialment provocarà la realització d’una tasca desitjada. Ara bé, les màquines moleculars es poden classificar en dues subcategories, «motors» i «interruptors» moleculars, atès que el seu comportament serà significativament diferent. Per exemple, en un «interruptor» basat en una topologia de rotaxà, el canvi de posició d’un macrocicle respecte al component lineal tan sols influirà en l’estat del sistema. Quan el subcomponent de l’interruptor molecular retorni a l’estat inicial no s’haurà desfet cap treball. Per tant, amb aquestes consideracions un interruptor molecular no es pot emprar de manera repetitiva i progressiva per produir treball. En canvi, un «motor» té una influència en el sistema en funció de la trajectòria del moviment, que ha de ser unidireccional. Per exemple, el treball produït per un moviment rotacional de 360º en un únic sentit de direcció només podrà ser desfet si el motor gira 360º en sentit contrari.

90

A pesar del grans avenços que ha experimentat la química al llarg del segle xx, a principis del segle xxi totes les aplicacions de les molècules fan ús exclusiu de les seves propietats estàtiques i de l’equilibri químic. Possiblement, aquesta limitació es deu a la falta de metodologia sintètica per a la producció de molècules enfilades i al desconeixement de com podem moure, de manera controlada, els sistemes moleculars fora de l’equilibri químic.

Revista Quimica 16.indd 90

Síntesi assistida de molècules amb enllaços mecànics Assistència supramolecular per coordinació amb ions metàl·lics L’any 1980, Sauvage treballava a la Universitat d’Estrasburg (França) estudiant les propietats fotofísiques de complexos organometàl·lics i estava força interessat en desenvolupar la fotosíntesi artificial, un tema que torna a ser de gran importància en l’actualitat. El grup de Sauvage va descobrir un complex de Cu(I) amb dues 2,9-difenil-1,10-fenantrolines com a lligands que tenia un estat excitat amb un temps de vida molt llarg [7]. Sauvage es va adonar que l’estructura del complex de Cu(I) era molt similar a la d’un [2]catenà [8]. Ràpidament, el seu grup va aconseguir convertir un anàleg del complex de Cu(I) en un [2]catenà, simplement connectant els dos grups hidroxil terminals de cada un dels lligands mitjançant dues reaccions de macrociclació intramoleculars (esquema 2). D’aquesta manera s’obtenia una molècula amb dos macrocicles, que una vegada eliminat el Cu(I) era neutra i tenia topologia de [2]catenà. El compost neutre es va aïllar per primer cop el 1984 amb un rendiment global del 27 % després de tres etapes sintètiques [9]. L’any 1985, el professor Sauvage va descriure les estructures de raigs X del metal·lo-[2]catenà i del [2]catenà sintetitzats prèviament [10]. A l’estat sòlid es podia veure clarament com els subcomponents macrocíclics del metal·lo-[2]catenà (figura 2a) experimentaven un moviment de rotació de gran amplitud en el [2]catenà (figura 2b), que feia que els dos centres de coordinació de les fenantrolines estiguessin separats uns 12 Å. A més de l’estratègia de síntesi assistida de [2]catenans descrita abans i anomenada entwining, Sauvage va demostrar que l’aproximació que implicava un primer pas d’autoassemblatge entre un macrocicle i un component lineal assistit per Cu(I), seguit d’una reacció de ciclació produïa el mateix metal· lo-[2]catenà, entrellaçat (interlocked en anglès), amb un rendiment encara superior, al voltant del 42 % (esquema 3) [8]. Ben aviat, Sauvage va extrapolar aquesta metodologia per a la construcció d’un [3]catenà [11] (tres macrocicles en el sistema enfilat) i va demostrar la seva estructura en l’estat sòlid (figura 3) [12].

16/01/2018 11:49:05


Esquema 2.  Primer exemple de síntesi d’un [2]catenà assistida per l’efecte plantilla d’un metall que fou desenvolupada per Sauvage i el seu grup en 1984.

El 1994, Sauvage i els seus col·laboradors varen descriure per primer cop el moviment rotacional amb control electroquímic d’un metal·lo-[2]rotaxà. En aquest procés de rotació, conegut en anglès com pirouetting o sliding, un dels subcomponents macrocíclics gira dins de l’altre (esquema 4) [13]. És impor-

tant destacar que es tracta d’un moviment sense control de direcció i per tant la molècula enfilada funciona com una part mòbil d’una màquina o interruptor molecular i no com un motor molecular.

Figura 2.  Estructures de raigs X a) del metal·lo-[2]catenà i b) del [2]catenà. Els macrocicles entrecreuats es representen com a models de boles i barres en dos colors diferents per facilitar la seva visualització. El Cu(I) en a) es mostra com a model CPK.

Revista Quimica 16.indd 91

91

16/01/2018 11:49:07


Esquema 3.  Estratègies d’autoassemblatge per a la síntesi d’un [2]-catenà assistida mitjançat la coordinació amb un metall.

El principi del procés de rotació es basa en el fet que el Cu(I) prefereix una geometria de coordinació tetraèdrica i per aquesta raó es coordina selectivament amb les dues unitats de fenantrolina dels dos subcomoponents macrocíclics. L’oxidació electroquímica del Cu(I) a Cu(II) indueix una espècie divalent tetracoordinada intermèdia que experimenta una rotació de 180º lenta i relativa d’un dels subcomponents cíclics, atès que el Cu(II) prefereix una geometria de coordinació pen-

92

Revista Quimica 16.indd 92

taèdrica. La velocitat d’aquesta primera rotació té a veure amb la relació entre el procés de descoordinació i la càrrega del metall. D’acord amb aquest principi, el mateix procés de rotació a partir de l’espècie transitòria monocarregada i pentacoordinada que produeix el subsegüent procés de reducció de Cu(II) a Cu(I) és molt més ràpid.

Figura 3.  a) Estructura de raigs X del dimetal·lo-[3]catenà. Els macrocicles entrecreuats es representen com a models de boles i barres en tres colors diferents per facilitar la seva visualització. El Cu(I) es mostra com una petita bola de color marró. b) Estructura molecular del [3]rotaxà.

16/01/2018 11:49:09


Esquema 4.  Rotació controlada electroquímicament d’un metal·lo-[2]catenà.

Assistència supramolecular mitjançant interaccions aromàtiques donador—acceptor Uns anys després del descobriment de la síntesi de [2]catenans assistida per metalls, Stoddart va utilitzar les interaccions p—p, que s’estableixen en l’associació entre anells aromàtics electrònicament rics i pobres, com a assistència supramolecular per al procés d’enfilament a nivell molecular necessari per a la construcció de catenans [14] i rotaxans [15]. En aquell temps, Stoddard tenia el seu grup de recerca a la Universitat de Sheffield. Posteriorment, el 1990 es va traslladar a la Universitat de Birmingham. Més endavant, el 1997 es va mudar als EUA, primer a la Universitat de Califòrnia a Los Angeles i després, el 2008, a la Universitat Northwestern, on en l’actualitat segueix desenvolupant la seva activitat de recerca. Els treballs del professor Stoddart són fàcils de reconèixer atès l’estil esquemàtic de representació de les molècules i els diferents colors que empra per ressaltar les característiques electròniques del components moleculars. El compost dicatiònic que resulta de la reacció del 1,4-bis(bromometil)benzè amb un excés de 4,4’-bipiridina té

Revista Quimica 16.indd 93

una afinitat molt baixa pel polièter macrocíclic amb dues unitats de bisfenol riques en electrons (esquema 5). En canvi, el tricatió que resulta de la seva monoalquilació amb excés de dibromur de p-xilè estableix fortes interaccions p—p (paraquat—bifenol, o sigui anell aromàtic pobre en electrons - anell aromàtic ric en electrons) i dona lloc a la formació quantitativa d’un complex amb topologia de [2]pseudorotaxà, complex enfilat, que a la vegada accelera la reacció intramolecular d’alquilació, mitjançant l’estabilització de l’estat de transició catiònic, i produeix el segon component macrocíclic del [2] catenà resultant, que s’aïlla amb un 70 % de rendiment. L’intermediari amb topologia de [2]pseudorotaxà també és clau per a la síntesi assistida per interaccions donador—acceptor d’una molècula amb topologia de [2]rotaxà (esquema 6) [15]. La síntesi del [2]rotaxà descrita a l’esquema 6 utilitza l’aproximació coneguda com a clipping. En aquesta metodologia el component cíclic del [2]rotaxà es forma en el darrer pas de reacció, una vegada que el seu precursor acíclic està complexat amb el component lineal acabat amb dos substituents voluminosos, stoppers, que asseguren la formació d’un enllaç

93

16/01/2018 11:49:10


Esquema 5.  Síntesi d’un [2]catenà assistida per interaccions p—p. Les contribucions relatives de les forces implicades en l’estabilització de l’arquitectura engranada s’especifiquen a l’esquema. L’estructura engranada està sotmesa a processos de rotació relatius del seus dos components. El valors calculats per a les dues barreres d’energia foren de 12 i 14 kcal/mol en funció del component cíclic que experimenta la rotació, bishidroquinol o bisparaquat, respectivament.

mecànic cinètic i termodinàmicament estable en el producte final. L’enllaç mecànic serà irreversible sempre que els components voluminosos terminals del component lineal no puguin desenfilar-se del component cíclic, travessant-lo. En el cas contrari es produirà un assemblatge supramolecular amb topologia de [2]pseudorotaxà que estarà en equilibri amb els seus components lliures.

94

Aquest [2]rotaxà descrit per Stoddart i els seus col·laboradors constitueix el primer exemple de transbordador molecular, en el qual el component cíclic experimenta un moviment de translació entre les dues estacions de bishidroquinol amb una constant de bescanvi k = 2000 s–1 a temperatura ambient (figura 4).

Revista Quimica 16.indd 94

Els avenços en la síntesi assistida d’estructures enfilades varen permetre l’obtenció d’un transbordador molecular amb topologia de [2]rotaxà que presentava dues estacions energèticament no degenerades (figura 5) [16]. A baixa temperatura, 229 K, el component cíclic es localitza preferentment damunt de l’estació de benzidina (84 %) per davant de la del bisfenol (16 %). Aquest resultat està totalment d’acord amb estudis previs de complexació que havien demostrat que la constant d’afinitat del bisparaquat cíclic per a un model de derivat de benzidina era deu vegades més gran que per al bisfenol. La protonació dels àtoms de nitrogen o l’oxidació de l’estació de benzidina promou que el component cíclic es

16/01/2018 11:49:11


Esquema 6.  Síntesi d’una molècula enfilada amb topologia de [2]rotaxà assistida per interaccions p—p donador—acceptor.

desplaci cap a l’estació de bisfenol. Ambdós controls del procés de translació es basen en la repulsió electrostàtica entre el component cíclic carregat positivament i la naturalesa catiònica de l’estació de benzidina lligada al procés de commutació.

més a més de les més simples que representen els [2]catenans o els [2]rotaxans. Per exemple, un assemblatge molecular que pugui experimentar moviments de contracció i extensió mitjançant un estímul extern podria basar-se en una topologia de doble enfilament com la que s’esquematitza a la figura 6.

Altres topologies de molècules amb enllaços

Aquest tipus de topologia molecular fou inicialment demostrada experimentalment per Stoddart utilitzant un èter corona unit covalentment a una benzilamina [17]. En estat sòlid dues molècules s’autoassemblaven per formar el que es va anomenar un [2]daisy chain (connectat en cadena, traduït al

mecànics Per tal d’estendre les possibilitats de les parts mòbils de les màquines moleculars s’han desenvolupat altres topologies, a

Revista Quimica 16.indd 95

95

16/01/2018 11:49:12


Figura 4.  Estructura del transbordador molecular amb topologia de [2]rotaxà amb dues estacions degenerades energèticament.

català). En canvi en dissolució es formaven agregats polimèrics. En aquest cas, l’assemblatge molecular està dirigit per la formació d’interaccions ió—dipol entre l’èter corona i l’amina protonada que es veuen reforçades per la formació d’enllaços d’hidrogen carregats de tipus +N—H···O. L’existència d’interaccions catió—p, entre l’amina protonada i el anells de bisfenol que formen part de l’estructura de l’èter corona, reforça l’estabilitat termodinàmica i cinètica de l’assemblatge molecular (figura 7).

96

leculars (figura 9) [21, 22]. Recentment, el professor Leigh, deixeble de Stoddard, ha publicat la síntesi del nus molecular amb més creuaments descrit fins al moment [23].

Rotors i motors moleculars

Pocs anys després, Sauvage va aconseguir la mateixa topologia connectant covalentment un macrocicle que contenia una unitat de fenantrolina amb un residu lineal que també tenia una fenatrolina terminal. L’addició d’un ió metàl·lic induïa la formació quantitativa del dímer amb topologia de doble enfilament (figura 8) [18]. Amb aquestes topologies rotaxanades, és a dir acabades en grups voluminosos que donen estabilitat cinètica i termodinàmica als enllaços mecànics que incorporen, Sauvage va ser pioner en mimetitzar la funció dels sarcòmers en els músculs [19, 20].

En els anys noranta i com a resultat de les investigacions de la seva tesi doctoral, el professor Feringa i el seu grup de la Universitat de Groningen (Països Baixos) estudiaven el fun­ cionament d’interruptors moleculars fotocommutables utilitzant derivats d’alquens tetrasubstituïts molt congestionats (esquema 7). Inicialment es varen adonar que un dels commutadors òptics no només canviava la seva pseudoquiralitat per irradiació amb llum ultraviolada, sinó que si s’escalfava per damunt d’una certa temperatura es movia un pas més i produïa la racemització del producte fotoisomeritzat mitjançant un procés de rotació sense control del sentit de gir [24]. La combinació d’isomerització fotoquímica i tèrmica equival a un gir de 180°.

Altres topologies moleculars investigades pel grups de Sau­ vage i Stoddard foren les conegudes com a nusos i anells mo-

Feringa i el seus col·laboradors es varen adonar ràpidament que era possible dissenyar alquens congestionats en els quals

Revista Quimica 16.indd 96

16/01/2018 11:49:14


Figura 5.  Estructura del [2]rotaxà commutable: a) l’oxidació electroquímica o b) la protonació de l’estació de benzidina donen lloc al procés de commutació del component cíclic que resideix de manera preferent damunt de la unitat de bisfenol.

el gir del procés de racemització tèrmica tingués lloc de forma preferent en un únic sentit. D’aquesta manera varen assentar les bases per a la construcció del primer motor molecular en 1999. Aquest motor donava lloc a un moviment de rotació unidireccional relatiu del seus dos components: rotor i estator (part fixa d’una màquina rotativa) (esquema 8) [6]. La introducció de dos carbonis estereogènics en el disseny inicial actuava com un mecanisme de trinquet (engranatge amb dents que només permet el gir cap a un costat), és a dir, feia que la rotació en un dels dos sentits fos energèticament molt més favorable que en l’altre. Els primers rotors moleculars trigaven hores a assolir un gir complet però ràpidament es va augmentar la velocitat de gir. El 2007, Feringa va descriure un rotor que realitzava quaranta-quatre rotacions per segon [25] i el 2012 va presentar evidències d’haver aconseguit velocitats de rotació de

Revista Quimica 16.indd 97

Figura 6.  Representació esquemàtica d’un assemblatge molecular amb topologia de doble enfilament a partir d’un component cíclic unit covalentment amb un component lineal.

97

16/01/2018 11:49:16


Figura 7.  Estructura molecular de l’èter corona amb el substituent amina primària protonada. Representacions esquemàtiques de l’assemblatge dimèric que es forma en fase sòlida i el polimèric observat en dissolució.

Figura 8.  a) Estructura de raigs X d’un metal·lo-[2]daisy chain; b) estructura molecular corresponent.

98

Revista Quimica 16.indd 98

16/01/2018 11:49:19


Figura 9.  Diferents topologies de nusos i anells moleculars: a) nus de trèvol; b) bus Borromeu; c) nus de Salomó.

l’ordre de deu milions per segon [26]. Els rotors moleculars també s’han implementat en els anomenats nanocotxes. Aquests són estructures moleculars planes que poden ser induïdes a realitzar moviments de translació lineal unidirec­ cionals damunt d’una superfície metàl·lica de Cu(111) utilitzant quatre rotors moleculars com a rodes [27]. L’energia que consumeixen els rotors per assolir el treball és en aquest cas elèctrica. Els electrons són transmesos per l’efecte túnel des de la punta d’un microscopi STM fins a la molècula. Aquests electrons exciten estats vibracionals i electrònics

que indueixen el moviment de l’objecte molecular damunt la superfície (figura 10). Recentment, Feringa ha demostrat que la funció d’interruptor molecular del seus rotors pot tenir també aplicacions en els camps de la catàlisi [28] i del reconeixement molecular [29]. Al llarg del segle xxi, el grup del professor Stoddard ha utilitzat els seus interruptors moleculars en diferents àrees com són: l’electrònica molecular [30], els nanocontenidors moleculars

Esquema 7.  Equilibris d’interconversió entre pseudoenantiòmers induïts per irradiació amb llum de diferents longituds d’ona. Equilibris de racemització tèrmica dels dos enantiòmers. La isomerització cis-trans no es produeix en condicions tèrmiques a temperatura ambient. La combinació de dues isomeritzacions fotoquímiques amb dues racemitzacions tèrmiques equival a un gir de 360° sense control de direcció en el processos de racemització tèrmica.

Revista Quimica 16.indd 99

99

16/01/2018 11:49:22


Esquema 8.  El cicle mostrat es pot considerar com quatre estats diferents d’un interruptor molecular òptic on cada un d’ells es pot assolir segons la temperatura i la longitud d’ona emprades. A una longitud d’ona i temperatura adients, es pot induir una rotació unidireccional continua del sistema, com una hèlix girant damunt un eix.

Figura 10.  Estructura molecular de l’isòmer meso-(R,S-R,S ) del nanocotxe desenvolupat per Feringa i els seus col·laboradors.

100

Revista Quimica 16.indd 100

16/01/2018 11:49:24


per a l’alliberació controlada de substàncies [31], i la realització d’objectes moleculars anàlegs en alguns aspectes a màquines macroscòpiques, p. ex. ascensors moleculars [32] i músculs moleculars [20]. També ha estudiat l’aplicació del mecanisme del trinquet, mencionat abans en el motor rotacional de Feringa, per controlar el moviment translacional unidireccional en molècules enfilades i així poder transformar-lo en treball [33]. Per altra banda, el grup del professor Sauvage ha treballat intensament en la construcció de molècules enfilades que puguin contreure’s i expandir-se en llargària i controlar la distància relativa dels seus components de manera anàloga als músculs [34] i als compressors [35], respectivament.

rar el càncer (encara no), ni de fer materials o catalitzadors amb propietats fabuloses (encara no), ni tan sols de recol·lectar la llum del sol per solucionar el problemes d’energia de la humanitat (tampoc encara no). És un Premi Nobel que reconeix la creativitat i la imaginació científica, característiques fonamentals de la investigació bàsica, investigació que també serveix per somiar i poder preguntar-se «què passaria si?». En resum, és un premi que vol reconèixer el potencial que té la investigació bàsica per inventar el futur, que com és ben sabut sol ser més fàcil que poder predir-lo.

Conclusions

Vull agrair al Ministeri d’Economia, Indústria i Competitivitat el finançament continuat dels nostres projectes de recerca. En l’actualitat, CTQ2014-56295-R i l’acreditació d’excel·lència Severo Ochoa 2014-2018 SEV-2013-0319. També vull expressar la meva profunda gratitud a tots els col·laboradors que al llarg dels anys han estat implicats en l’estudi de sistemes supramoleculars del nostre grup i als que simultàniament han realitzat les seves tesis doctorals i de màster amb nosaltres. El seu esforç i dedicació han estat fonamentals per a la consecució dels objectius que hem pogut assolir en els diferents programes d’investigació que hem desenvolupat. També agraeixo les ajudes dels fons FEDER (projecte CTQ2014-56295-R), del Programa CERCA de la Generalitat de Catalunya, i de manera molt especial el suport incondicional d’ICREA.

Els darrers anys, i en especial des que Feringa va demostrar la síntesi del primer motor molecular rotatiu, hi ha hagut molts descobriments científics que sense cap mena de dubte ens dirigeixen cap a l’inici d’una era de nanotecnologia basada en motors moleculars [36]. La realitat, però, és que a dia d’avui encara no hi ha cap aplicació dels motors i les màquines moleculars en el món real. Ni tan sols, fins el que jo sé, no hi ha cap procés que funcioni amb una màquina o motor molecular (p. ex. la catàlisi d’una reacció química) que no es pugui fer de forma més efectiva d’una altra manera. Com han comentat alguns dels guardonats, es pot fer una analogia directa entre el moment actual de les màquines moleculars i la construcció del primer avió tripulat per part del germans Wright ara fa més de cent anys. El que cal fer ara és seguir avançant en aquest camp tan emocionant de les màquines moleculars i la nanotecnologia molecular. Cal fer màquines més complexes, més controlables i programables. Per a això disposem de les eines i els coneixements desenvolupats per aquests tres investigadors, el quals amb la concessió del Premi Nobel han estat reconeguts com els pioners de les màquines moleculars. El avenços en aquesta àrea d’investigació requereixen col·laboracions multidisciplinàries i un augment significatiu dels grups de recerca que hi treballen. Espero que el reconeixement d’Estocolm serveixi, per una banda, per atreure més fons per suportar aquesta investigació bàsica, i per una altra per incrementar el grups que hi treballen i les seves col·labora­cions. No vull acabar sense fer-me ressò de les paraules del professor Leigh quan comenta que aquest Premi Nobel no va de cu-

Revista Quimica 16.indd 101

Agraïments

Referències [1] Leigh, D. A. «Genesis of the nanomachines: the 2016 Nobel Prize in Chemistry». Angew. Chem. Int. Ed., vol. 55, núm. 47 (2016), p. 14506-14508. [2] Wasserman, E. «The preparation of interlocking rings: a catenane». J. Am. Chem. Soc., vol. 82, núm. 16 (1960), p. 44334434. [3] Wasserman, E. «Chemical topology». Sci. American, vol. 207, núm. 5 (1962), p. 94-95. [4] Schill, G.; Luttringhaus, A. «Preparation of catena compounds by directed synthesis». Angew. Chem. Int. Ed., vol. 3, núm. 8 (1964), p. 546-547. [5] Harrison, I. T.; Harrison, S. «Synthesis of a stable complex of a macrocycle and a threaded chain». J. Am. Chem. Soc., vol. 89, núm. 22 (1967), p. 5723-5724.

101

16/01/2018 11:49:24


102

[6] Koumura, N.; Zijlstra, R. W. J.; Delden, R. A. van; Harada, N.; Feringa, B. L. «Light-driven monodirectional molecular rotor». Nature, vol. 401, núm. 6749 (1999), p. 152-155. [7] Dietrich-Buchecker, C. O.; Marnot, P. A.; Sauvage, J. P.; Kirchhoff, J. R.; Mcmillin, D. R. «Bis(2,9-diphenyl-1,10-phenanthroline)copper(I): a copper complex with a long-lived chargetransfer excited-state». J. Chem. Soc., Chem. Commun., vol. 0, núm. 9 (1983), p. 513-515. [8] Dietrich-Buchecker, C. O.; Sauvage, J. P.; Kintzinger, J. P. «Une nouvell famille de molecules: les metallo-catenanes». Tetrahedron Lett., vol. 24, núm. 46 (1983), p. 5095-5098. [9] Dietrich-Buchecker, C. O.; Sauvage, J. P.; Kern, J. M. «Templated synthesis of interlocked macrocyclic ligands: the catenands». J. Am. Chem. Soc., vol. 106, núm. 10 (1984), p. 30433045. [10] Cesario, M.; Dietrich-Buchecker, C. O.; Guilhem, J.; Pascard, C.; Sauvage, J. P. «Molecular structure of a catenand and its copper(I) catenate: complete rearrangement of the interlocked macrocyclic ligands by complexation». J. Chem. Soc., Chem. Commun., vol. 0, núm. 5 (1985), p. 244-247. [11] Dietrich-Buchecker, C. O.; Khemiss, A.; Sauvage, J. P. «Highyield synthesis of multiring copper(I) catenates by acetylenic oxidative coupling». J. Chem. Soc., Chem. Commun., vol. 0, núm. 17 (1986), p. 1376-1378. [12] Dietrich-Buchecker, C. O.; Guilhem, J.; Khemiss, A. K.; Kintzinger, J. P.; Pascard, C.; Sauvage, J. P. «Molecular structure of a [3]-catenate: curling up of the interlocked system by interaction between the 2 copper complex subunits». Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 26, núm. 7 (1987), p. 661-664. [13] Livoreil, A.; Dietrich-buchecker, C. O.; Sauvage, J. P. «Electro­ chemically triggered swinging of a [2]-catenate». J. Am. Chem. Soc., vol. 116, núm. 20 (1994), p. 9399-9400. [14] Ashton, P. R.; Goodnow, T. T.; Kaifer, A. E.; Reddington, M. V.; Slawin, A. M. Z.; Spencer, N.; Stoddart, J. F.; Vicent, C.; Williams, D. J. «A [2]catenane made to order». Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 28, núm. 10 (1989), p. 1396-1399. [15] Anelli, P. L.; Spencer, N.; Stoddart, J. F. «A molecular shuttle». J. Am. Chem. Soc., vol. 113, núm. 13 (1991), p. 5131-5133. [16] Bissell, R. A.; Cordova, E.; Kaifer, A. E.; Stoddart, J. F. «A chemically and electrochemically switchable molecular shuttle». Nature, vol. 369, núm. 6476 (1994), p. 133-137. [17] Ashton, P. R.; Baxter, I.; Cantrill, S. J.; Fyfe, M. C. T.; Glink, P. T.; Stoddart, J. F.; White, A. J. P.; Williams, D. J. «Supramolecular daisy chains». Angew. Chem. Int. Ed., vol. 37, núm. 9 (1998), p. 1294-1297.

Revista Quimica 16.indd 102

[18] Jiménez, M. C.; Dietrich-Buchecker, C.; Sauvage, J. P.; Cian, A. de. «A hermaphrodite molecule: quantitative copper(I)-directed formation of a doubly threaded assembly from a ring attached to a string». Angew. Chem. Int. Ed., vol. 39, núm. 7 (2000), p. 1295-1298. [19] Jiménez, M. C.; Dietrich-Buchecker, C.; Sauvage, J. P. «Towards synthetic molecular muscles: contraction and stretching of a linear rotaxane dimer». Angew. Chem. Int. Ed., vol. 39, núm. 18 (2000), p. 3284-3287. [20] Bruns, C. J.; Stoddart, J. F. «Rotaxane-based molecular muscles». Acc. Chem. Res., vol. 47, núm. 7 (2014), p. 2186-2199. [21] Dietrich-Buchecker, C.; Sauvage, J. P. «Synthetic molecular knots». A: Balzani, V.; De Cola, L. (ed.). Supramolecular chemistry. Dordrecht (Països Baixos): Springer, 1992. (NATO ASI Se­ ries; Series C: Mathematical and Physical Sciences; 371), p. 259-277. [22] Cantrill, S. J.; Chichak, K. S.; Peters, A. J.; Stoddart, J. F. «Nanoscale borromean rings». Acc. Chem. Res., vol. 38, núm. 1 (2005), p. 1-9. [23] Danon, J. J.; Krüger, A.; Leigh, D. A.; Lemonnier, J.-F.; Stephens, A. J.; Vitorica-Yrezabal, I. J.; Woltering, S. L. «Braiding a molecular knot with eight crossings». Science, vol. 355, núm. 6321 (2017), p. 159-162. [24] Feringa, B. L.; Jager, W. F.; Lange, B. de; Meijer, E. W. «Chiroptical molecular switch». J. Am. Chem. Soc., vol. 113, núm. 14 (1991), p. 5468-5470. [25] Pollard, M. M.; Klok, M.; Pijper, D.; Feringa, B. L. «Rate acceleration of light-driven rotary molecular motors». Adv. Funct. Mater., vol. 17, núm. 5 (2007), p. 718-729. [26] Conyard, J.; Addison, K.; Heisler, I. A.; Cnossen, A.; Browne, W. R.; Feringa, B. L.; Meech, S. R. «Ultrafast dynamics in the power stroke of a molecular rotary motor». Nat. Chem., vol. 4, núm. 7 (2012), p. 547-551. [27] Kudernac, T.; Ruangsupapichat, N.; Parschau, M.; Maciá, B.; Katsonis, N.; Harutyunyan, S. R.; Ernst, K. H.; Feringa, B. L. «Electrically driven directional motion of a four-wheeled molecule on a metal surface». Nature, vol. 479, núm. 7372 (2011), p. 208-211. [28] Zhao, D. P.; Neubauer, T. M.; Feringa, B. L. «Dynamic control of chirality in phosphine ligands for enantioselective catalysis». Nat. Commun., vol. 6, núm. 6652 (2015). DOI: 10.1038/ncomms7652. [29] Vlatkovic, M.; Feringa, B. L.; Wezenberg, S. J. «Dynamic inversion of stereoselective phosphate binding to a bisurea receptor controlled by light and heat». Angew. Chem. Int. Ed., vol. 55, núm. 3 (2016), p. 1001-1004.

16/01/2018 11:49:25


[30] Green, J. E.; Choi, J. W.; Boukai, A.; Bunimovich, Y.; Johnston-Halperin, E.; DeIonno, E.; Luo, Y.; Sheriff, B. A.; Xu, K.; Shin, Y. S.; Tseng, H. R.; Stoddart, J. F.; Heath, J. R. «A 160-kilobit molecular electronic memory patterned at 1011 bits per square centimetre». Nature, vol. 445, núm. 7126 (2007), p. 414-417. [31] Nguyen, T. D.; Leung, K. C. F.; Liong, M.; Liu, Y.; Stoddart, J. F.; Zink, J. I. «Versatile supramolecular nanovalves reconfigured for light activation». Adv. Funct. Mater., vol. 17, núm. 13 (2007), p. 2101-2110. [32] Badjic, J. D.; Ronconi, C. M.; Stoddart, J. F.; Balzani, V.; Silvi, S.; Credi, A. «Operating molecular elevators». J. Am. Chem. Soc., vol. 128, núm. 5 (2006), p. 1489-1499.

[33] Cheng, C.; McGonigal, P. R.; Schneebeli, S. T.; Li, H.; Vermeulen, N. A.; Ke, C. F.; Stoddart, J. F. «An artificial molecular pump». Nat. Nanotechnol., vol. 10, núm. 6 (2015), p. 547-553. [34] Niess, F.; Duplan, V.; Sauvage, J. P. «Molecular muscles: from species in solution to materials and devices». Chem. Lett., vol. 43, núm. 7 (2014), p. 964-974. [35] Durola, F.; Heitz, V.; Reviriego, F.; Roche, C.; Sauvage, J. P.; Sour, A.; Trolez, Y. «Cyclic 4 rotaxanes containing two parallel porphyrinic plates: toward switchable molecular receptors and compressors». Acc. Chem. Res., vol. 47, núm. 2 (2014), p. 633-645. [36] Kay, E. R.; Leigh, D. A. «Rise of the molecular machines». Angew. Chem. Int. Ed., vol. 54, núm. 35 (2015), p. 10080-10088.

103

Revista Quimica 16.indd 103

16/01/2018 11:49:25


P. Ballester

Pablo Ballester va néixer el 1959 a Palma de Mallorca. Va estudiar química a la Universitat de les Illes Balears (UIB), on també va cursar el doctorat en 1986 sota la direcció del professor Ramon Mestres. Va treballar com a investigador postdoctoral amb el professor Julius Rebek Jr., de la Universitat de Pittsburgh i el Massachusetts Institute of Technology (MIT) durant tres anys, i un any a la UIB amb el professor José M. Saá. El 1990 es va reincorporar al Departament de Química de la UIB, on va ocupar els càrrecs d’ajudant i professor titular. El 2004 va assolir una plaça de professor de recerca a la Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA) i es va traslladar a l’Institut Català d’Investigació Química (ICIQ) per liderar un grup de treball. En l’actualitat, la seva recerca inclou les àrees d’autoassemblatge molecular, reconeixement molecular i catàlisi supramolecular.

104

Revista Quimica 16.indd 104

16/01/2018 11:49:25


Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 16 (2017), p. 105-108 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853  DOI: 10.2436/20.2003.01.90 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Josep Pascual Vila (1895-1979): una breu aproximació biogràfica* Josep Pascual Vila (1895-1979): a brief biographical sketch Joaquim Sales1 i Agustí Nieto-Galan2 1 Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica 2 Universitat Autònoma de Barcelona. Centre d’Història de la Ciència

Resum: Es presenta una breu aproximació biogràfica de Josep Pascual Vila, catedràtic de química orgànica de la Universitat de Barcelona durant més de trenta anys. La seva trajectòria permet explicar l’evolució d’una escola de recerca iniciada a començaments dels anys vint i desenvolupada durant el franquisme. Paraules clau: CSIC, Josep Pascual Vila, química orgànica, Universitat de Barcelona.

Abstract: This is a brief biography of Josep Pascual Vila, professor of Organic Chemistry at the University of Barcelona for over thirty years. His career helps us to describe the evolution of a school of research that began in the 1920s and developed during the time of the Franco dictatorship. Keywords: CSIC (Spanish National Research Council), Josep Pascual Vila, organic chemistry, University of Barcelona.

E

n complir-se enguany el cinquantè aniversari de la creació del Centro de Investigación y Desarrollo (CID) —el «Patronat»— del CSIC, és pertinent, si no obligat, aproximar-se a la figura de Josep Pascual Vila, veritable impulsor i primer director del Centre. El CID significà la culminació d’una llarga vida científica, que consolidà el doctor Pascual com un dels químics més rellevants de les dècades centrals del segle passat. Per tal de donar a conèixer la seva vida i obra, presentem aquí una primera aproximació biogràfica. Josep Pascual nasqué a Mataró (Maresme) el 3 de gener de 1895, en el si d’una família pagesa. Cursà el batxillerat als Escolapis i posteriorment es llicencià en farmàcia i ciències a la Universitat de Barcelona (UB), els anys 1916 i 1917, respectivament, amb premi extraordinari en ambdós casos. El curs 1918-1919 amplià estudis al Laboratorio de Investigaciones Físicas —centre de la Junta para Ampliación de Estudios e Investigaciones Científicas (JAE)— a Madrid, en el grup de química física que dirigia Enric Moles, una de les figures cabdals de la modernització de la química de l’anomenada «edad de plata de la ciencia española». Retornat a Barcelona, Pascual entrà al laboratori de química orgànica d’Antonio García Banús (1888-1955), que s’havia incorporat a la UB el 1915, després d’un període de formació a l’Institut Federal de Zuric (ETH), i que introduí Pascual en camps tan avançats com els radicals lliures i els reactius de Grignard. Un cop a Barcelona

Correspondència: Joaquim Sales Cabré Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica C. de Martí i Franquès, 1. 08028 Barcelona Tel.: +34 934 021 266. Fax: +34 934 907 725 A/e: joaquim.sales@ub.edu

Revista Quimica 16.indd 105

Garcia Banús creà una escola de recerca en química orgànica amb uns laboratoris mínimament equipats, de manera que la recerca experimental passà a formar part de la quotidianitat de professors i alumnes en camps encara poc explorats a Barcelona. En aquest context, el 1922, presentà la seva tesi Josep Pascual Vila doctoral Sobre la tautomería del cloruro de bencilmagnesio. A la primavera del mateix any, becat per la UB, féu una estada de tres semestres al laboratori de Heinrich Wieland a Friburg (Alemanya), que li permeté endinsar-se en un camp nou orientat a l’aplicació de compostos orgànics en medicina; en concret treballà en àcids biliars —tema pel qual Wieland obtindria l’any 1927 el Premi Nobel—, matèria de la seva tesi doctoral en farmàcia Un procedimiento de deshidroxilación parcial de los ácidos colálicos, presentada l’any 1926. Aprofità l’estada a Alemanya per fer una visita a Graz (Àustria) al laboratori de Fritz Pregl, per iniciar-se en l’anàlisi elemental orgànica, mètode pel qual Pregl rebria el Premi Nobel l’any 1923. El novembre de 1922, obtingué la càtedra de química orgànica de la Facultat de Ciències de la Universitat de Salamanca; encara que la seva estada a la ciutat castellana fou relativament breu, inicià la recerca en la seva disciplina i dirigí la primera tesi doctoral, de les més de cinquanta que arribaria a supervisar al llarg de la seva vida professional. El 1925 es traslladà a la Universitat de Sevilla, i començà la seva etapa com a professor destacat en la química orgànica espanyola. A més de la química orgànica, impartí les noves disciplines de

105

16/01/2018 11:49:26


química teòrica i electroquímica que s’havien introduït en els plans d’estudi. Participà activament en l’establiment de la secció local de la Real Sociedad Española de Física y Química, la primera que es creà, i en l’organització, l’any 1929, de la primera reunió de la Real Sociedad, germen de les actuals biennals. És en aquesta època, a Sevilla, quan establí una bona amistat amb Manuel Lora-Tamayo, una relació que havia d’ésser fonamental en la seva vida professional i científica després de la Guerra Civil. A la Segona República, la UB aconseguí un règim especial amb un considerable grau d’autonomia. Adoptà el nom d’Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), dirigida per un patronat nomenat a parts iguals pel Govern central i la Generalitat, que tenia, entre altres prerrogatives, la capacitat de contractar professors —fora del sistema d’oposicions propi dels cossos de funcionaris— amb les mateixes competències que els catedràtics. El novembre de 1933, fou nomenat professor agregat de química tècnica, però no s’incorporà fins a començaments del curs següent, moment en què la situació política a Catalunya havia canviat de manera dràstica com a conseqüència dels anomenats «fets d’octubre», que comportaren la supressió de l’autonomia política i universitària. Conseqüència de les noves circumstàncies, i després de moltes vicissituds, fou nomenat pel Ministeri d’Instrucció Pública catedràtic numerari de química tècnica, aprofitant la seva pertinència prèvia al cos de catedràtics funcionaris com a catedràtic de química orgànica. La UAB creà instituts de recerca i el de química, sota la direcció de García Banús, aplegà les càtedres de la matèria de les Facultats de Ciències i de Farmàcia; l’Institut contenia una secció de química tècnica dirigida per Pascual. Una altra creació fou l’establiment, l’any 1936, del Seminari de Química «Antoni Martí i Franquès» —en homenatge a l’insigne científic català del segle xviii— basat en els fons bibliogràfics de les càtedres d’ambdues facultats. Aquest Seminari, possiblement l’única obra de la UAB que sobrevisqué al franquisme, és el precedent de l’actual i excel·lent Biblioteca de Física i Química de la UB, que Pascual promogué i dirigí fins a la seva jubilació.

106

Durant la Guerra Civil l’activitat docent fou molt escassa i l’Institut de Química fou adscrit, inicialment a la Conselleria de Sanitat, i a partir de l’any 1938, al Ministerio de Defensa Nacional del Govern central, moment en què el personal fou assignat a altres centres. Pascual fou nomenat director del laboratori de química orgànica de l’Escola d’Enginyers Industri-

Revista Quimica 16.indd 106

als i de la fàbrica de la Unión Española de Explosivos, ubicada a Badalona, que havia estat col·lectivitzada. La fi de la guerra representà l’inici d’una nova etapa en la vida professional que consolidà Pascual com una de les primeres autoritats de la química orgànica a Espanya. Superat, el maig de 1941, el preceptiu procés de depuració franquista del professorat universitari, passà a ocupar la càtedra de química orgànica de la UB, vacant a causa de l’exili de García Banús, qui l’estiu de 1936 havia marxat a París, i posteriorment desenvolupà una nova carrera científica a Colòmbia i Veneçuela, i morí a Caracas el 1955. Paral·lelament, Pascual inicià una col·laboració estreta i fructífera amb el CSIC, que s’havia creat el novembre de 1939 —sota la direcció de José Ibáñez Martín, ministre d’Educación Nacional, i del químic de sòls i membre de l’Opus Dei José Mª Albareda, que en fou totpoderós secretari general fins la seva mort el 1966. En sintonia amb els projectes del règim, el mes de març de 1940, fou nomenat vocal del Patronato Juan de la Cierva, i uns mesos després es creà a la càtedra de química orgànica una secció de l’Institut Alonso Barba del Patronato Alfonso el Sabio. Sens dubte en aquests nomenaments hi tingué molt a veure l’amistat, dels temps de Sevilla, amb Manuel Lora-Tamayo, que fou la mà dreta d’Albareda en l’organització dels centres dedicats a la química al CSIC. Una altra participació destacada de Pascual en el desenvolupament del CSIC a Catalunya fou la creació l’any 1944, amb la col·laboració de la Diputació de Barcelona, de l’Institut d’Investigacions Tècniques, tot aprofitant les instal·lacions del Laboratori General d’Assaigs que havia creat la Mancomunitat de Catalunya el 1926. Sens dubte, però, l’aportació cabdal a la consolidació del CSIC a Catalunya, almenys en l’àmbit de les ciències experimentals, fou la creació del Centro de Investigación y Desarrollo (CID), inaugurat el 1967, que s’analitza en detall en un altre article d’aquest mateix número. En el camp universitari, Pascual ocupà la càtedra de química orgànica a la UB més de vint-i-cinc anys, fins la seva jubilació el 1965, i a més de les assignatures pròpies de la disciplina impartí durant molts cursos química en la llicenciatura de medicina i n’arribà a escriure un text. Donà, també, de manera regular —comportament que no pot dir-se de tots els professors del moment— cursos de doctorat, i fou uns dels principals defensors de la possibilitat que totes les universitats atorguessin el títol de doctor, competència exclusiva de la Universitat de Madrid que no s’estengué a les universitats de «províncies» fins l’any 1955. Mostrà un gran interès pels aspectes de terminologia i nomenclatura, fou membre de les

16/01/2018 11:49:26


comissions corresponents de la IUPAC, i traduí al castellà les primeres edicions del Llibre Blau. L’activitat investigadora ha estat recollida en el volum Obra científica del professor José Pascual Vila —editat per J. Castells i F. Serratosa l’any 1982— on es compilen totes les seves publicacions, la majoria fruit de les més de cinquanta tesis doctorals que arribà a dirigir. S’ha de destacar la seva preocupació i interès per enviar els seus alumnes a fer estades postdoctorals a l’estranger, tasca facilitada pel gran nombre de relacions que mantenia amb professors prestigiosos europeus i dels EUA, situació poc habitual a la universitat franquista d’aquells anys. Pascual tingué, també, una activitat institucional rellevant, fou l’únic vicerector de la UB de 1947 a 1951, i jugà un paper destacat en el desenvolupament de l’actual zona universitària, impulsant la construcció dels primers col·legis majors i de la Facultat de Farmàcia, inaugurada l’any 1957. Fou president de la Reial Acadèmia de Ciències i Arts de Barcelona de 1962 a 1967 —de la qual n’era membre des de 1942— període en què se celebrà el segon centenari de la Institució. Fou també impulsor i primer responsable del Col·legi de Químics de Catalunya i de la secció local de l’Associació de Químics d’Espanya (ANQUE). Una vida professional tan llarga i profitosa científicament com la seva meresqué molts reconeixements, entre els quals poden assenyalar-se la Medalla d’Or de Mataró, el Premi d’Investigació i la Medalla al Mèrit Científic de l’Ajuntament de

Barcelona, el Premio Francisco Franco de Investigación i la Medalla Alfonso X el Sabio. De tota manera, però, el millor reconeixement a la seva obra i mestratge es troba en l’elevat nombre de deixebles que han ocupat i ocupen amb èxit llocs prominents en universitats i centres de recerca de tot l’Estat. Malgrat que Pascual participà de la política del CSIC d’ignorar la feina feta per la JAE —uns dels projectes més modernitzadors de la República—, el seu principal llegat ha estat donar continuïtat a l’escola de química orgànica creada per García Banús als anys vint. Aquest fet és especialment rellevant, atès que durant el franquisme, i fins i tot actualment, hi ha una tendència a associar els grups de recerca a un «fundador» que en la dècada dels cinquanta inventà la disciplina, menystenint així l’existència d’una generació anterior de científics —marginada per la repressió posterior a la Guerra Civil— sense les aportacions dels quals no podria entendre’s l’activitat científica actual.

Nota * Aquest article està basat en l’article dels mateixos autors: «Josep Pascual Vila (1895-1979): una aproximación biográfica». Anales de Química, vol. 113, núm. 1 (2017), p. 40-46. Vegeu també: Sales, J. La química a la Universitat de Barcelona. Barcelona: Publicacions de la UB, 2011.

107

Revista Quimica 16.indd 107

16/01/2018 11:49:26


J. Sales

A. Nieto-Galan

Joaquim Sales (Barcelona, 1946) és catedràtic de química inorgànica de la Universitat de Barcelona. La seva recerca se centrà, inicialment, en els compostos organometàl·lics d’elements de transició; posteriorment, a partir de mitjans dels anys noranta, s’interessà per l’estudi de les relacions estructura-propietat quantitatives (QSPR). En l’àmbit de la història de la química ha publicat «L’electronegativitat: Pauling i molts d’altres» (1966) i La química a la Universitat de Barcelona (2011), i ha traduït i comentat Sobre una nova sèrie de compostos que contenen metalls d’Edward Frankland (2010) i Determinació de pesos moleculars de gasos pel mètode de les densitats límit d’Enric Moles (2013). Actualment els seus estudis s’ocupen de les aportacions dels químics més rellevants de l’època de la República i el franquisme. Agustí Nieto-Galan és professor d’història de la ciència a la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB). Enginyer químic, llicenciat i doctor en història, es formà com a historiador de la ciència a la Facultat d’Història Moderna de la Universitat d’Oxford i al Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) a París. Ha publicat nombrosos llibres i articles sobre la història de la química, la història dels colorants naturals i la de la divulgació científica als segles xviii-xx. Ha estat investigador ICREA Acadèmia (2010-2015) i director del Centre d’Història de la Ciència (CEHIC) de la UAB (2010-2016). Actualment investiga diversos aspectes de la història urbana de la ciència a Europa a finals del segle xix, alguns conflictes mediambientals i el paper de la química com a professió a Espanya al segle xx. Els seus darrers llibres són: Science in the public sphere. A history of lay knowledge and expertise (2016) i (editat amb Oliver Hochadel) Barcelona: an urban history of science and modernity (1888-1929) (2016).

108

Revista Quimica 16.indd 108

16/01/2018 11:49:26


Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 16 (2017), p. 109-118 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853  DOI: 10.2436/20.2003.01.91 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

En el cinquantè aniversari del Centre d’Investigació i Desenvolupament del CSIC a Barcelona [1] On the 50th anniversary of the CSIC Centre for Research and Development in Barcelona Àngel Messeguer Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC)

Resum: En commemoració del cinquantè aniversari de la inauguració del Centre d’Investigació i Desenvolupament (CID), el centre d’investigació química més emblemàtic del CSIC a Catalunya, es fa una ressenya dels orígens i evolució d’aquest Centre al llarg d’aquests cinquanta anys. De manera complementària, l’article conté valoracions sobre diferents canvis d’orientació i vicissituds viscudes pel CID en la seva trajectòria fins esdevenir el centre de química de l’actualitat. Paraules clau: CID (Centre d’Investigació i Desenvolupament), CSIC, química.

Abstract: This is a review of the CID (Centre for Research and Development), the most emblematic CSIC (Spanish National Research Council) chemical research centre in Catalonia, on the occasion of its 50th anniversary. In connection with this event, this paper presents a personal view of the various changes in the CID’s orientation and of the vicissitudes in the course of its development, leading up to its present status as a leading chemical research centre. Keywords: CID (Centre for Research and Development), CSIC (Spanish National Research Council), chemistry.

Període 1967-1986

L

Antecedents a història del CID no s’entendria sense la intervenció del professor Josep Pascual Vila (18951979) [2], doctor el 1922 per la Universitat de Madrid amb un treball fet sota la supervisió del professor Antonio García Barnús (fundador dels treballs d’investigació de la denominada Escola de Química de Barcelona). Pascual Vila guanyà la càtedra de química orgànica de la Facultat de Ciències de la Universitat de Salamanca i el 1925 es va traslladar amb la mateixa càtedra a la Universitat de Sevilla. En aquest període fou quan establí una relació d’amistat amb el professor Manuel Lora-Tamayo, també químic i persona molt influent en el món acadèmic del règim franquista (els professors LópezAranguren, García Calvo i Tierno Galván foren expedientats i posteriorment expulsats de la universitat quan Lora-Tamayo era ministre d’Educació). Aquesta amistat facilità moltes de les aspiracions acadèmiques i investigadores de Pascual Vila, ben legítimes d’altra part a causa de la seva capacitat de treball i la vocació innovadora en la docència i en la investigació. Correspondència: Àngel Messeguer Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC) C. de Jordi Girona, 18-26. 08034 Barcelona Tel.: +34 934 006 121 A/e: angel.messeguer@iqac.csic.es

Revista Quimica 16.indd 109

El 1934 fou recuperat per la Universitat de Barcelona, on romangué com a catedràtic fins a la seva retirada de l’àmbit universitari l’any 1965. Acabada la Guerra Civil es produí l’inici de la fructífera col·laboració entre Pascual Vila i el recentment fundat Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) [3], fet que li va permetre crear, l’any 1940, la càtedra de química orgànica de la Universitat de Barcelona i la secció de química orgànica de l’Instituto Alonso Barba del Patronato Alfonso el Sabio del CSIC que, l’any 1952, es transformà en Departamento de Química Orgánica. Finalment, el 1955, es crea a Barcelona una delegació del Patronato Juan de la Cierva del CSIC i se’l nomena president. A l’abans esmentat Departamento de Química Orgánica de l’Instituto Alonso Barba, a causa dels seus orígens universitaris, hi predominava l’orientació cap a la investigació més bàsica. No obstant, per raons econòmiques, aquest departament ha d’incorporar-se el 1961 al llavors anomenat Patronato Juan de la Cierva de Investigación Técnica (més tard conegut com a Patronato de Investigación Científica y Técnica Juan de la Cierva), una institució del CSIC dedicada fonamentalment a la investigació aplicada. L’emergència de l’etapa dels «planes de desarrollo» de l’etapa franquista als anys seixanta fa que aquest Patronato rebi un tractament preferencial quant a subvencions i entrada de personal fun­ cionari, sempre dins de la migradesa pressupostària que el Govern espanyol dedicava, i ho segueix fent, a l’R+D. Ara bé, aquest tractament exigia que els esforços s’esmercessin en

109

16/01/2018 11:49:27


Figura 1.  Inauguració del CID el 1967. A la foto de l’esquerra s’hi poden veure les autoritats civils, religioses i militars pròpies de l’època al costat del professor Pascual Vila. A la dreta, imatge de la Sala d’Actes, sensiblement igual com està ara, on es poden distingir, entre altres, Josep Castells, Manuel Ballester, Albert Barella i Fèlix Serratosa.

projectes d’investigació «aplicada», entenent aquesta bàsicament com un suport i un ajut a preu mòdic a un sector industrial al qual l’etapa autàrquica no havia ajudat a desenvolupar una estratègia d’innovació i desenvolupament pròpia mínimament consolidada. Eren els temps d’anuncis de feina on es demanaven «peritos, licenciados o doctores», tant era. I els instituts del Patronato, radicats en la seva major part a Madrid, havien d’omplir aquelles necessitats de la indústria de manera prioritària, atesa la misèria d’equipaments i personal en la qual encara vivien els departaments universitaris. Aquesta política provocà no pocs problemes entre les autoritats dels centres de recerca o del Patronato i els investigadors de caire més bàsic, la qual cosa provocà a finals dels anys seixanta el trasvàs d’una part d’ells a les universitats, aprofitant l’apertura d’oportunitats amb la creació de nous centres, entre ells la Universitat Autònoma de Barcelona. A Barcelona, la personalitat i prestigi de Pascual Vila i la d’alguns dels seus deixebles més distingits, conjuntament amb l’esmentada amistat amb Lora-Tamayo, fan possible que cristal·litzi un projecte ideat anys abans sobre la cessió d’uns terrenys de la Universitat de Barcelona al llavors incipient campus de Pedralbes, per construir-hi un centre de 1 600 m2 dedicat a allotjar grups investigadors de ciències experimentals relacionats d’una o altra manera amb el CSIC. És el naixement del CID (Centro de Investigación y Desarrollo de Barcelona). Aquesta instal·lació constà, inicialment, de dos edificis, l’un de set plantes i l’altre de quatre plantes, units per una connexió on s’allotjaria la Sala d’Actes.

110

Al primer edifici s’hi trasllada, l’any 1967, la totalitat del Departament de Química Orgànica del CSIC, situat a les pre­cà­ ries instal·lacions de l’edifici històric de la Universitat de Bar-

Revista Quimica 16.indd 110

celona [4], ocupant dues plantes i part del soterrani, i es crea l’Institut de Química Orgànica, dirigit encara per Pascual Vila (figura 1). Al mateix temps, al segon edifici s’hi estableix el col·lectiu d’investigadors del Patronato Juan de la Cierva, que treballaven en una petita torre situada a la Diagonal, prop de la Facultat de Dret, dedicats a temes relacionats amb el sector tèxtil, sigui dins del tractament i aplicacions de fibres com la llana i el cuir o el disseny i optimització de ginys i processos industrials del sector. Es crea, així, l’Instituto Textil y de Curtidos, del qual fou director el doctor Albert Barella. Cal dir que aquest institut fou el que millor s’acoblà a les directrius de la investigació promogudes pel Patronato, esmentades més amunt. El Centre, amb una concepció funcional moderna, dissenyada sota la supervisió del professor Fèlix Serratosa, havia previst la instal·lació de facilitats com ara vitrines a tots els laboratoris, l’adequació d’un laboratori del soterrani per posar-hi l’aparell d’RMN (encara el de 60 MHz), un laboratori pioner d’anàlisi química elemental, un reactor fotoquímic, laboratoris per treballar amb la llana o el cuir i taller mecànic, aparells d’espectroscòpia d’última generació, entre d’altres [5]. Finalment, la composició inicial del CID es completà amb la instal·lació d’un Departament de Farmacologia a la sisena planta de l’edifici gran, dirigit pel professor Francisco García-Valdecasas, una altra persona de confiança del ministre Lora-Tamayo [6].

Els primers anys La primera dècada de funcionament del CID ve marcada políticament pels últims anys de la dictadura i l’adveniment del règim parlamentari monàrquic [7]. Com s’ha subratllat abans, la

16/01/2018 11:49:29


Figura 2.  El col·lectiu de l’Institut de Química Orgànica l’any 1973.

investigació a la branca de tecnologia química del tèxtil, adaptada millor a la política científica estimulada per les autoritats dels «planes de desarrollo» i també, tot cal dir-ho, per la gestió dels directors dels diferents departaments, com ara els professors Barella, Gratacós i sobretot García Domínguez, experimenta en aquest període un creixement notable en personal investigador i tècnic, així com en l’entrada de personal becari que constituirà la llavor d’un notable quadre d’investigadors que mantindran el prestigi del seu col·lectiu al llarg dels anys, superant etapes prou difícils. El 1972 passarà a ser l’Institut de Tecnologia Química i Tèxtil responent així a l’ampliació de les seves línies d’investigació als tensioactius i les fibres queratíniques. Noms com els de Conxita Solans, Maria Rosa MartínezPardo, Francesca Reig, José Luís Parra i Jaume Cot en són exemples representatius, entre altres. D’aquella època cal esmentar també l’empenta donada des d’aquests grups a una Associació Espanyola de la Detergència, la qual tingué la seu al CID durant molts anys, o l’entrada de persones com José María García Antón, cofundador amb el seu col·lega Antonio Parente (becari també al CID) de l’empresa Lipotec, convertida pocs anys després en un conglomerat d’iniciatives empresarials de primer ordre en l’àrea biotecnològica catalana. A l’inici de la dècada dels setanta és quan, a causa de la jubilació del professor Pascual Vila, la direcció de l’Institut de

Revista Quimica 16.indd 111

Química Orgànica passa a mans del professor Manuel Ballester (figura 2). Foren aquests anys un període de gran brillantor per al grup de Ballester [8]. Subvencionat no solament per projectes de l’Estat, sinó sobretot pels Estats Units, el grup excel·lí en estudis com els dels radicals lliures estables, tot consolidant un prestigi mundial. No obstant, cal fer notar que en aquella època, en la plantilla de l’Institut hi figuraven els noms de Josep Castells, Fèlix Serratosa [9], Joan Castañer, Josep Font, Francesc Camps, entre d’altres. No hi ha dubte que en conjunt constituïren el col·lectiu de química orgànica de més prestigi de l’Estat, el qual representà un imant per atreure un munt de becaris motivats, molts dels quals han jugat també un paper molt important en la química acadèmica i professional catalana. També en són exemples els cursos de doctorat impartits o organitzats per aquests investigadors, com ara el dels doctors Serafín Fraga i Ramon Carbó sobre química teòrica i computacional, pioner a l’Estat. Malauradament per al CID i per al CSIC, que no per a la comunitat científica, aquella etapa durà molt poc per la manca de projecte científic i organitzatiu de les autoritats de l’esmentat Patronato i del Centre mateix que, davant de l’escassetat de medis materials i personal, fiaven la seva sort a la captació de recursos externs derivats de contractes amb empreses, oblidant que una investigació aplicada mai no es pot desenvolu-

111

16/01/2018 11:49:30


càrrec que exercí de manera brillant fins el 1984 quan el seu traspàs, encara ben jove, va constituir un cop molt seriós per a tot el col·lectiu de l’Institut.

Figura 3.  El col·lectiu de l’Institut de Tecnologia Química i Tèxtil als anys noranta.

par sobre un terreny erm de recerca fonamental. Primer Castells, Font i Moreno es traslladaren a la recentment creada Universitat Autònoma de Barcelona; uns anys més tard, les desavinences entre Ballester i Serratosa provocaren que aquest últim passés els darrers anys de la seva brillant carrera a la Universitat de Barcelona. Tota aquesta situació va ser un exemple, com n’han estat d’altres en la trajectòria històrica del CSIC (cal recordar el que va passar anys després amb el cas del professor Martín Lomas a Sevilla), de la poca sensibilitat de les autoritats de l’organisme per llimar rancúnies personals i la falta d’interès per lluitar perquè científics rellevants no marxessin dels seus centres.

112

Amb tot, el CID seguia el seu curs. Tot i les dificultats de gestió i direcció que travessava, des de la direcció de l’Institut de Química Orgànica s’impulsà, en la línia comentada més amunt, la creació de grups més focalitzats en recerca «aplicada», com ara el del control de plagues d’insectes i el de contaminació marina, que més endavant serien el nucli de desenvolupaments més ambiciosos i una de les bases de l’actual CID. També a començaments dels anys setanta el CID adquiria el primer espectròmetre de masses de l’Estat. Al mateix temps s’incorporà al personal científic Josep Rivera, un físic format a França en la tècnica. Aquesta concurrència, rarament repetida a l’hora d’incorporar grans equipaments als centres científics de l’època (i d’anys més tard), donà un impuls important a molts projectes d’investigació i suposà el germen d’una instal· lació que amb els anys ha esdevingut modèlica al CID. D’altra part, el professor García Domínguez continuà el seu impuls a les investigacions del seu departament, tot arribant a ser el director de l’Institut de Tecnologia Química i Tèxtil el 1982,

Revista Quimica 16.indd 112

A començaments dels anys vuitanta i per tal de remuntar les dificultats de la dècada precedent, s’inicia un important procés de transformació del Centre. L’Institut de Química Orgànica es divideix en els Instituts de Química Bioorgànica i de Química Orgànica Aplicada, aquest integrat pel col·lectiu dirigit pel professor Ballester, amb l’ajut de Joan Castañer i Joan Riera, on continuen les investigacions sobre radicals lliures inerts i composts percloroaromàtics amb propietats físiques i químiques ben peculiars. En aquest context cal esmentar la distinció de Ballester com a Premio Príncipe de Asturias de Investigación Científica y Técnica l’any 1982. Per tal d’augmentar la massa crítica i afavorir la divisió dalt esmentada, l’Institut de Química Bioorgànica, sota la direcció del professor Francesc Camps, obre la porta d’entrada a diversos grups d’investigació que constituiran el germen de futurs instituts, radicats primer en el si del CID, però que acabaran marxant a altres instal·lacions. Així doncs, comptarà amb la incorporació del grup del doctor Emili Gelpí i la de part del grup del professor Joan Anton Subirana. El grup de Gelpí, format per una colla d’investigadors joves, com ara Francesc Artigas, Montserrat Pagès i Enrique Peralta, entre altres, provenia majoritàriament d’instal·lacions de la Universitat Autònoma de Barcelona a l’Hospital de Sant Pau, en concret de l’Institut de Biologia Fonamental, i es dedicava bàsicament a investigacions en l’àrea de la neuroquímica analítica i els processos d’inflamació. D’altra banda, la part del grup del professor Subirana (Universitat Politècnica de Catalunya, UPC) estava integrada per investigadors dedicats a l’àrea de la biologia molecular i estructural, com ara Lluís Cornudella, Ferran Azorín o el malaurat Jordi Cortadas. Aquests dos grups, conjuntament amb el del professor Francesc Camps, dedicat fonamentalment a investigacions sobre el control bioracional de plagues d’insectes [10] i el del professor Joan Albaigès, focalitzat en temes de geoquímica orgànica i de medi ambient des d’una perspectiva bàsicament analítica, conformaren l’estructura inicial de l’Institut, i Francesc Camps en fou el primer director. Cal també notar que en aquest període el col·lectiu químic va perdre investigadors que amb els anys han esdevingut claus per al prestigi d’altres centres. Un exemple representatiu és el

16/01/2018 11:49:30


del grup de Jaume Veciana i Concepció Rovira. Aquest grup, inquiet davant el biaix que anava adquirint la química al CID, més orientada a aspectes bioorgànics i de medi ambient, decidí continuar les seves investigacions sobre materials adscribint-se a l’Institut de Ciència dels Materials del CSIC, creat al campus de la UAB. En aquells anys es produí també el trasllat de Santiago Olivella, químic teòric i computacional sembrador de l’especialitat al nostre país, al Departament de Química Orgànica de la UB. Una mena d’«exili» per poder desenvolupar millor la seva feina, a l’igual que havia fet Fèlix Serratosa. Aquests exemples són una mostra de la poca sensibilitat dels personatges rectors, aquí i a Madrid, al Patronato Juan de la Cierva i al CSIC mateix després, per facilitar l’activitat professional als seus investigadors i com, sortosament, altres institucions ho van aprofitar. El segment més allunyat de la química del CID continuà amb el que ja era tradicional Departament de Farmacologia, aplegat majoritàriament sota la direcció del doctor Eduard RodríguezFarré a l’entorn de la neurotoxicologia. A més, el Centre es nodrí amb la vinguda d’un grup de biòlegs encapçalats per Jaume Palau, Miquel Vendrell i el jove Pere Puigdomènech, entre altres, per constituir l’embrió d’un Institut de Biologia Molecular, independent dels altres, en el si del CID. Aquest Institut, dirigit inicialment per José Luís Blanco i posteriorment pel professor Jaume Palau, es focalitzà en investigacions en biologia molecular i cel·lular de plantes. Al cap de poc temps, incorporà investigadors vinguts de la UPC, dedicats a la biologia estructural sota el lideratge de Miquel Coll i Ignasi Fita, i anys més endavant el grup del Xavier Bellés, dedicat a investigacions relacionades amb el control hormonal en insectes.

Període 1986-2005 L’any 1986 s’aprova la Llei de la ciència, la qual consolida el CSIC com a institució estatal que no estarà subjecta a cap iniciativa de transferència a les comunitats autònomes. En aquest context es reforça l’operació de concentració de grups de recerca al CID amb l’impuls de les autoritats de l’etapa socialista a l’Estat espanyol i sota el paraigües d’un increment de la inversió en investigació pública a universitats i centres del CSIC. Imperava en aquells anys la idea d’aplegar esforços en la investigació amb la finalitat de constituir grups de recerca amb una dimensió crítica suficient com per emprendre projectes ambiciosos i innovadors i fomentar al mateix temps

Revista Quimica 16.indd 113

la investigació interdisciplinària. Són anys on temàtiques com la biotecnologia o la ciència dels materials tenen un suport important i els grups que hi treballen experimenten un creixement destacat. També s’accentua l’èmfasi en la resolució de problemes que afectin directament la qualitat de vida de la societat, havent superat en bona part l’etapa de suport al sector industrial per cobrir les seves mancances més elementals en temes d’R+D. Els centres acadèmics i de recerca adoptaran de manera més sistemàtica l’enviament a l’estranger de la seva gent més brillant i les polítiques de reintegració d’aquest personal viuran una de les poques etapes positives de la història científica a Espanya. El col·lectiu investigador del CID no estarà d’esquena a aquestes orientacions i, com a resultat inicial, l’Institut de Química Bioorgànica, el de Biologia i el Departament de Farmacologia es fonen en el si del CID. En quedarà una mica al marge, fins el 1992, el de Tecnologia Tèxtil, sota la direcció del doctor Gratacós, moment en el qual es disoldrà i s’unirà al CID. En resum, hi haurà un únic centre d’investigació, amb diferents departaments, i serà el CID. El primer director d’aquesta nova etapa serà Joan Albaigés, acompanyat de vicedireccions que representaran les tres àrees d’investigació: química, biologia i biomedicina. El seguirà anys després Pere Puigdomènech (figura 3). Els primers anys del període es caracteritzen per una certa eufòria econòmica i de provisió de personal científic, tècnic i administratiu. El Centre es dota d’una gerència professional, es crea el servei d’informàtica i es duu a terme la instal·lació unificada i modernitzada d’un estabulari. De la mateixa manera, les instal·lacions i equipaments per treballar amb isòtops ra­ dioactius també s’adeqüen a les necessitats i es pot comptar amb el personal adient per fer-ne el control. El servei d’espectrometria de masses s’enriqueix amb aparells i tècniques innovadors i es fan els intents d’incorporar personal científic que pugui fer de pont interdisciplinari entre les diverses àrees, particularment la química i la biologia. Malauradament, aquesta última intencionalitat es veurà aviat superada per una realitat que persisteix a mantenir allunyats els interessos de les àrees, i el pas del temps no farà sinó confirmar les voluntats de tothom de construir els seus propis nínxols de recerca [11]. Els últims anys d’aquest període es caracteritzaran per dos fets. Per una banda, s’accentuaran les intencions de col·lectius del CID de crear el seu propi institut, més focalitzat temàtica-

113

16/01/2018 11:49:30


ment i fora del Centre. El CID arriba a acumular a prop de sis-centes persones i les seves instal·lacions esdevenen del tot insuficients tant per espais com per equipament i utillatge. Cal recordar, per posar un exemple, que al CID s’investigava fent servir espècies que anaven des dels virus fins als porcs, tot passant per diversos organismes unicel·lulars, insectes, granotes, ratolins, rates i conills. Si bé aquesta complexitat obria moltes possibilitats de col·laboracions i projectes de recerca transversals, també era evident que complicava la gestió de les prioritats a l’hora d’invertir en equipaments o instal· lacions específiques. D’altra banda s’hi suma la incomoditat creixent del col·lectiu de química, bona part del qual no ha arribat a integrar-se en projectes de col·laboració amb les altres àrees i n’ha viscut bastant apartat. Entre aquest col·lectiu creix la sensació que les àrees bio i en especial la directament lligada a la direcció, van adjudicant-se la part majoritària del pastís d’inversions i que en general adquireixen un protagonisme mediàtic i de cara al mateix CSIC, més destacat. Aquesta percepció no deixava de tenir un fonament, però també és veritat que ja en aquells anys (com en els temps actuals) no li és fàcil a la química, ja no el fet de mostrar la seva cara útil i intel·lectualment valuosa, sinó simplement saber-la comunicar com ho han fet altres ciències. La imatge de ciència que origina problemes a la societat (contaminació, armament, toxicitats…) no s’ha vist compensada per l’acció i lideratge dels químics mateixos a l’hora de posar en relleu els enormes beneficis que hi ha aportat [12]. Sens dubte, aquesta dicotomia entre la visió dels biòlegs respecte de la transcendència de la seva ciència i la que tenen de la química, i la visió dels químics, que no van saber posar-hi un contrapès efectiu, van fer que els col·lectius respectius s’anessin distanciant. En qualsevol cas, aquesta sensació alimentà també per part del col·lectiu químic la idea que el CID hauria d’acabar per ser un centre bàsicament de química, i davant dels plans de futur dels col· lectius de les altres dues àrees es començà a lluitar per aprofitar les altres operacions en marxa i llençar-se a construir la pròpia.

114

Així doncs, el conjunt dels grups més pròxims al camp biomèdic havien constituït l’Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB). Aquest col·lectiu veurà cristal·litzades les seves aspiracions d’instal·lar-se a prop d’un centre hospitalari amb el trasllat a un edifici davant de l’Hospital Clínic. Un trasllat i una instal·lació llargues i complexes, com tantes vis-

Revista Quimica 16.indd 114

cudes pels equips científics al CSIC. Més tard també es produeix el trasllat del grup encapçalat per la professora Lina Badimon a uns laboratoris situats a l’Hospital de Sant Pau de Barcelona, una vegada creat, el 2003, el Centre d’Investigació Cardiovascular, centre mixt amb l’Institut Català de Ciències Cardiovasculars. La sortida d’aquests dos col·lectius esponjà de manera important el CID, i així permeté disposar de més espai i es van poder simplificar les necessitats de tècniques i equipaments. De manera complementària, els dos gran col·lectius que romandran al CID encara uns anys, el de la biologia i el de la química, decideixen emprendre novament camins per separat. Els biòlegs creen l’Institut de Biologia Molecular de Barcelona, amb Pere Puigdomènech de primer director, mentre que els químics, aplegant els grups de química bioorgànica, ambiental i de tecnologia química, crearan el 1996 l’Institut d’Investigacions Químiques i Ambientals de Barcelona (IIQAB), el primer i únic director de la història del qual va ser Francesc Camps. D’aquesta forma el químic que hagi entrat a finals dels anys seixanta al CID haurà conegut, potser sense moure’s de laboratori, una colla de noms diferents del seu institut. És a finals d’aquest període quan es produeix la darrera ampliació d’espais del CID amb la construcció de l’edifici Francesc Camps, el qual allotjarà principalment grups que constituiran els futurs instituts de química.

Període del 2005 fins a l’actualitat És a mitjans de la primera dècada del segle quan es dibuixen els canvis més importants al CID i la transformació des d’un centre on es cultivaven disciplines molt diverses entre la química, la biologia i la medicina, al centre de química que avui coneixem. Amb tot, a partir del 2005 hi ha unes operacions claus per a la identificació del CID com a centre de la química del CSIC a Catalunya. L’una, també planificada i gestada durant una pila d’anys, és l’escisió de l’Institut de Biologia Molecular en dues institucions. Una d’elles conserva el nom i es trasllada als espais del recentment creat Parc Científic de la Universitat de Barcelona. En aquest col·lectiu s’hi integren grups que cultiven la biologia molecular i estructural des de diverses pers-

16/01/2018 11:49:30


pectives, amb un nucli important encapçalat pels grups de Miquel Coll, Ignasi Fita i Ferran Azorín, assumint aquest últim la direcció de l’Institut, com ja ho feia en els darrers anys al CID. L’altra operació és la instal·lació del Consorci IRTA-CSIC, un ens creat anys abans encara al CID, al campus de la Universitat Autònoma de Barcelona. Es tracta del Centre de Recerca Agrigenòmica (CRAG), focalitzat per la part del CSIC en la biologia molecular aplicada a plantes. La direcció inicial del CRAG s’encarrega a Pere Puigdomènech. Finalment, el grup de Xavier Bellés opta per traslladar-se al campus de la Universitat Pompeu Fabra i crear un centre mixt: l’Institut de Biologia Evolutiva, del qual ell també n’és el primer director. Aquestes operacions permeten a la fi que el CID pugui dissenyar el seu propi perfil focalitzat en la química. Així doncs, de manera paral·lela a les operacions abans esmentades, se’n traça una al CID amb la divisió de l’IIQAB en dos Instituts. El projecte més ambiciós serà el de l‘Institut de Diagnòstic Ambiental i Estudis de l’Aigua (IDAEA), engendrat amb un suport decidit de les autoritats del CSIC i que comporta, a més d’aplegar els grups de recerca de l’IIQAB dedicats a aquesta problemàtica, la incorporació de grups de l’Institut Jaume Almera i de la Universitat Politècnica de Catalunya també focalitzats en temàtiques de medi ambient. L’entrada d’aquests grups comporta l’enèsima reestructuració i adequació d’espais del Centre [13]. El seu primer director ha estat Joan Grimalt. A aquesta operació cal afegir una segona derivada del trasllat d’alguns grups de l’IDAEA a Girona quan es funda, conjuntament amb la Universitat i l’Agència Catalana de l’Aigua, l’Institut Català de la Recerca de l’Aigua (ICRA) i es nomena Damià Barceló, un investigador lligat de feia anys a l’IIQAB i a l’IDAEA, director. L’ICRA constitueix, doncs, un altre centre que emergeix en part del CID. Dins del mateix recinte del Centre, aquella unitat inicial creada a l’entorn del primer aparell d’espectrometria de masses acabarà constituint un Centre de Referència per a l’Anàlisi de Dioxines sota la direcció inicial de Josep Rivera. De fet, l’IDAEA ha estat el nucli de projectes de recerca d’indubtable repercusió ambiental, com en el cas de l’episodi de la contaminació de Flix, així com ho van ser anys enrere (encara sota les sigles de l’IIQAB) els d’Aznalcóllar i del Prestige o estudis sobre la contaminació de l’aire de les ciutats, de les aigües marines o el canvi climàtic. El segon projecte al CID serà la creació de l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC), el qual aplegarà, de manera no tan uniforme temàticament, grups que treballen en

Revista Quimica 16.indd 115

Figura 4.  Panoràmica del CID en l’actualitat.

tecnologia química, química bioorgànica i mèdica, química computacional i nanotecnologia. Precisament la de la nanotecnologia serà una de les apostes innovadores d’aquest Institut, aplegant en un mateix departament grups de recerca de procedències ben diferents, els quals s’han anat consolidant plenament amb el temps. El primer director de l’IQAC i també del CID en aquell moment serà Àngel Messeguer. A més de la voluntat del seus investigadors, posada de manifest sobretot a causa d’uns inicis complicats (en no ser l’operació apadrinada per les autoritats del CSIC) i de la qualitat de la seva feina, l’IQAC comptarà amb un actiu addicional: la capacitat de transferència de tecnologia. Des dels temps de la pertinença a l’IIQAB, però sobretot en el context de l’IQAC, investigadors dels diferents departaments han tingut al cap la doble missió de fer bona ciència i conjuntar-la amb la protecció dels resultats assolits, tot lluitant perquè aquests resultats es puguin llicenciar al sector industrial. L’IQAC va ser un dels Instituts que va acollir, i encara ho fa, personal dedicat exclusivament a la transferència de tecnologia. De manera complementària i fidel a la tradició d’anys, ha mantingut, en alguns casos en unió amb l’IDAEA, una sèrie de serveis a grups acadèmics i industrials. Per tot plegat i a desgrat de la crisi experimentada pel sector de la investigació pública els últims anys, situació que ha fet un mal difícilment reversible a molts instituts i departaments universitaris, tant l’IQAC com l’IDAEA han sabut resistir l’embat i consolidar el CID com a centre de referència de la química a Catalunya (figura 4). Un apunt especial a l’hora de parlar de la història del CID el mereix un fet sortós. De forma molt majoritària al llarg d’aquests cinquanta anys, el Centre ha estat gestionat per un

115

16/01/2018 11:49:30


col·lectiu de la branca administrativa, preocupat per ajudar els investigadors en la seva feina. Si bé al principi, sota el paraigües del Patronato Juan de la Cierva i la dictadura franquista, no es podien demanar actituds liberals o flexibles, persones com els senyors Camón i Santaliestra o la senyora María Montero s’esforçaren a conduir una nau enmig de penúries econòmiques i tanques administratives no menyspreables. Amb els anys, la mort del dictador i el desenvolupament econòmic general permeteren una gestió de recursos més desfogada, sempre que es comptés amb uns gestors adequats. Jordi Montserrat, la malaurada Neus Tur i Joan Ricard Ibàñez han estat pilars fonamentals per aglutinar el col·lectiu administratiu i fer que els investigadors hagin sentit el suport a llur feina, a desgrat de la poca flexibilitat i el ressorgiment de l’antic autoritarisme mostrat pels gestors actuals de l’organisme central.

I del futur del CID?

116

A l’hora de fer una reflexió final sobre el CID, potser caldria incloure-la en una de més general sobre els centres del CSIC a Catalunya, on temes com la continuada desproporció amb els radicats a Madrid no s’han vist fonamentalment alterats en aquests cinquanta anys. També es podrien comentar les contínues traves administratives (aquí afectant a tot el CSIC) que fan tan difícil la competència amb altres institucions o la sovint confosa, per no dir complicada, relació viscuda entre el CSIC i la Generalitat de Catalunya, que al llarg dels anys han mantingut un recel mutu constant. No obstant, a l’hora de redactar aquest article, campa la incertesa del futur polític català. Com a conseqüència, no és qüestió d’agosarar-se a fer projeccions a curt termini, atès que en funció dels esdeveniments, els centres del CSIC a Catalunya es trobaran amb realitats prou diferenciades. En qualsevol cas, és vàlid considerar que el CID, en tot aquest període, ha fet una contribució gens menyspreable a la investigació científica en biologia i biomedicina, ha constituït el germen de nous instituts de recerca rellevants per al país i, pel que fa a la química, ha deixat una història sòlida i de primer nivell des de la seva creació. Una tasca per fer la constitueix la quantificació de les publicacions en revistes internacionals sortides del CID, així com els treballs de tesis doctorals, les patents llicenciades i els informes rellevants, o la vàlua econòmica i social del personal format en les seves instal·lacions, paràmetres tots ells que confirma­ rien l’excel·lència de la tasca investigadora que s’hi ha desen-

Revista Quimica 16.indd 116

volupat. Per tot això, sempre serà un exemple i per al col·lectiu que hi treballa en l’actualitat aquesta història ha de ser un estímul perquè se segueixin assolint objectius que facin del CID el centre de referència que ha estat en els últims cinquanta anys.

Agraïments Vull agrair la revisió crítica per part dels professors Joan Albaigés i Josep Coll.

Notes i referències [1] La pretensió de l’autor d’aquest article no ha estat el relat detallat i historiogràfic de la vida del CID en aquests primers cinquanta anys. Químic orgànic i posteriorment bioorgànic, i per tant lligat professionalment als diferents noms (quatre o cinc) que l’inicial Institut de Química Orgànica de Barcelona ha tingut en aquest període, és natural que la seva visió s’hagi alimentat des de la presència i influència de la química en la trajectòria del Centre. Com a conseqüència, és una visió esbiaixada, que cal complementar amb referències bibliogràfiques parcials imprescindibles, com ara les publicades per Manuel Ballester, Francesc Camps i la mateixa biografia i els escrits de Fèlix Serratosa, indicades com a referències separades, que constitueixen un compendi que dóna una bona idea de la trajectòria de l’Escola de Química Orgànica de Barcelona al CID. En aquest context, és una llàstima que tot i haver-hi alguns escrits disseminats, no s’hagi escrit encara un relat de la vida del col·lectiu d’investigació en l’àrea de tecnologia química i tèxtil al Centre. El CID es troba coix en aquesta importantíssima part de la seva història. Finalment, em disculpo a la bestreta per si he caigut en l’omissió de persones mereixedores igualment de ser anomenades en el text. Sempre hi haurà oportunitat de ratificacions i rectificacions quan s’escriguin altres relats. Cinquanta anys donen per a molt i el CID no n’és cap excepció. [2] Sales, J.; Nieto-Galan, A. «Josep Pascual Vila (1895-1979): una aproximación biográfica». Anales de Química, vol. 113, núm. 1 (2017), p. 40-46. En aquest mateix fascicle apareix una biografia resumida de Pascual Vila feta pels mateixos autors. [3] Per a una ressenya del CSIC a Catalunya, vegeu Calvo, L. (ed.). El CSIC en Cataluña (1942-2012): Siete décadas de investigación científica. Barcelona: CSIC, 2012.

16/01/2018 11:49:30


[4] De les condicions de treball d’aquella època, cal posar com a exemple la voluntat del doctor Josep Castells per anar a les nits al laboratori on hi havia instal·lat el primer aparell de ressonància magnètica nuclear (60 MHz). De dia no se’l podia estabilitzar a causa de les interferències causades per les catenàries dels tramvies que circulaven per la Gran Via (llavors Avenida José Antonio Primo de Rivera). [5] Anecdòticament, també tenia un laboratori per a reaccions perilloses, dotat d’un sistema de detecció de foc, si bé curiosament estava situat al soterrani. Els edificis tenien instal·lació de gas. Ara bé, les connexions més importants es trobaven a la part de sota dels soterranis, de manera que una estranya explosió ocorreguda a uns centenars de metres del CID, a un edifici del carrer de Santa Amèlia a principis dels anys setanta, causà la clausura definitiva de la instal·lació. D’altra part, tot i experimentar les inclemències del temps als laboratoris a causa de les escletxes d’uns finestrals mal ajustats des de bon començament, cal dir que aquests finestrals, prou amplis, han permès l’entrada de llum natural i l’observació de panoràmiques de la transformació de la ciutat admirables, ben lluny d’algunes de les modernes arquitectures de centres de recerca on la tenebra o la foscor ambiental fan imprescindible l’ús continuat d’enllumenat artificial. [6] Francisco García-Valdecasas, catedràtic de farmacologia, va ser rector de la Universitat de Barcelona. Durant el curs 1965-1966, l’autor d’aquest article, com molts altres companys del segon curs de la carrera de química, tenia classe de tècniques de laboratori amb el professor Vericad a una aula de l’edifici de la plaça de la Universitat. La classe era d’una a dues de la tarda. En acabar, ens trobàrem amb l’edifici encerclat per la policia a causa dels actes de protesta de grups d’estudiants que ja sovintejaven llavors. No es va poder sortir de l’edifici fins entrada la tarda i lliurant el carnet d’estudiant a la porta de sortida. L’endemà ens assabentàrem que es podia tornar a la Universitat. Per fer-ho calia entrar per la porta central, pujar fins a l’entrada del rectorat on el Magnífic Rec-

tor de la Universitat de Barcelona, acompanyat per un conegut comisari de policia de l’època, et retornaven el carnet. [7] Serà recordada la celebració organitzada l’endemà de la mort del dictador a un dels laboratoris de l’Institut de Química amb la presència de bona part dels becaris predoctorals de l’època i els cotxes de la policia franquista al carrer, així com les exhibicions fugaces de banderes republicanes els 14 d’abril als finestrals d’una quarta planta encara buida del tot. [8] Zuloaga, J. Manuel Ballester: L’amic de la ciència. Lleida: Pagès Editors, 2009. [9] Bonnín, P. Fèlix Serratosa. Barcelona: Fundació Catalana per a la Recerca, 1995. (Col·lecció de Biografies de la Fundació Catalana per a la Recerca). [10] Camps, F. «La química en el CID-CSIC: 40 años de labores científicas». A: Calvo, L. (ed.). El CSIC en Cataluña (19422012): Siete décadas de investigación científica. Barcelona: CSIC, 2012, p. 143-156. [11] Serà en aquest període quan el centre experimenti l’únic incident greu de la seva història. Un dissabte a la nit del 1991 es produeix una forta explosió en una nevera situada al passadís de la tercera planta de l’edifici principal. Una mescla de vapors de dissolvents i la guspira d’un termòstat en són la causa. Benauradament, tot i que les destrosses són nombroses, els grans finestrals absorbeixen l’ona expansiva i l’hora a què es produeix l’incident fa que no hi hagi danys personals. Es van arribar a trobar calaixos plens de sutge en neveres tancades situades en alguns dels laboratoris. [12] Matlin, S. A.; Mehta, G.; Hopf, H.; Krief, A. «One-world chemistry and systems thinking». Nature Chemistry, vol. 8, núm. 5 (2016), p. 393-398. [13] És curiós com al llarg dels cinquanta anys hi ha hagut plantes dels edificis que han experimentat reformes estructurals més de cinc vegades, contra d’altres que es mantenen sensiblement iguals a les originals. Un reflex bastant fidel de les influències i poders polítics que han prevalgut a la història del Centre.

117

Revista Quimica 16.indd 117

16/01/2018 11:49:31


À. Messeguer

Àngel Messeguer. Nascut a Ciutat de Mèxic el 1946, va obtenir la llicenciatura en ciències químiques per la Universitat de Barcelona el 1969 i el doctorat per la mateixa Universitat el 1974, sota la supervisió del professor Fèlix Serratosa en les instal·lacions del Centre d’Investigació i Desenvolupament (CID-CSIC). Durant el període 1978-1979 va fer una estada postdoctoral a la Universitat de Cornell. El 1985 es promocionà a investigador científic i el 1991 a professor d’investigació pel CSIC. Va ser cap del grup de química bioorgànica des del 1990 fins al 2016, adscrit a l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC). Va ser també director d’aquest Institut del 2005 al 2012. Va ocupar la presidència de la Societat Catalana de Química del 2002 al 2008 i és membre numerari de l’Institut d’Estudis Catalans des del 2012. Els seus interessos d’investigació es van centrar principalment en els compostos bioactius i darrerament en l’aplicació de la moderna metodologia de química mèdica dirigida cap a la identificació de molècules rellevants davant de dianes farmacèutiques i la seva optimització estructural per convertir-les en candidats a fàrmacs. Ha estat soci fundador de dues empreses. Ha publicat més de cent noranta articles científics, és coinventor de vint-i-quatre patents i ha portat la direcció de vint-i-cinc tesis doctorals.

118

Revista Quimica 16.indd 118

16/01/2018 11:49:31


Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 16 (2017), p. 119-120 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Químics catalans al món: Jaume Balsells Padrós MSD* Research Laboratories, West Point, Pennsilvània (Estats Units)

Jaume Balsells Padrós

Trajectòria científica i professional

J

aume Balsells Padrós (Igualada, 1970) va estudiar ciències químiques a la Universitat de Barcelona i es va especialitzar en química orgànica. En acabar la llicenciatura, va decidir quedar-se a la Universitat de Barcelona per realitzar els estudis de postgrau en els laboratoris del professor Miquel A. Pericàs, on va estudiar metodologies per a síntesi asimètrica emprant complexos de dicobalthexacarbonil [1]. Després del doctorat, es va traslladar als Estats Units per realitzar una estada postdoctoral al grup del professor Patrick J. Walsh a la Universitat Estatal de San Diego a Califòrnia. Allà va treballar en la recerca de mètodes sintètics de catàlisi enantioselectiva basats en complexos de titani. Després d’onze mesos a Califòrnia, el grup del professor Walsh es va traslladar a la Universitat de Pennsilvània a Filadèlfia i Jaume va decidir traslladar-se amb el grup per tal de continuar amb el projecte de recerca [2]. Durant l’estada a la Universitat de Pennsilvània, es va començar a interessar en la indústria farmacèutica com a opció professional. Amb l’objectiu d’adquirir experiència més rellevant Correspondència: Jaume Balsells Padrós Merck and Co. 770 Sumneytown Pike, West Point, PA-19486, EUA Tel.: +1 215 652 6659 A/e: jaume_balsells@merck.com

Revista Quimica 16.indd 119

dins d’aquesta indústria, va decidir completar els seus estudis postdoctorals en el camp de la síntesi total de productes naturals dins el grup del professor Gary A. Molander, també a la Universitat de Pennsilvània [3]. L’any 2001, es va incorporar al grup de química de procés d’MSD a Nova Jersey. La feina d’un químic de procés és la d’identificar rutes sintètiques amb les quals preparar quantitats suficients dels compostos en desenvolupament per poder dur a terme els estudis clínics necessaris. Els químics de procés també són responsables de definir el procés de fabricació industrial per als nous medicaments aprovats. La ruta de manufactura pràcticament sempre serà diferent a la ruta utilitzada durant la identificació de la molècula pels grups de química mèdica. Durant la fase de descobriment i optimització l’objectiu és preparar els compostos d’interès el més ràpidament possible i no hi ha cap límit al tipus de química que es pot fer servir. En canvi, per a la ruta de manufactura es necessita identificar la síntesi més eficient i selectiva de cara a minimitzar el cost de fabricació que, al cap i a la fi, repercutirà en el preu dels medicaments. És precisament el repte de trobar la síntesi perfecta el que el va atreure al camp de la química de procés, i durant aquests anys ha après que, en molts casos, per a cada molècula cal inventar metodologia nova per tal d’arribar a la millor ruta sintètica possible. Un altre aspecte que el va atreure d’MSD va ser la possibilitat de continuar formant part activa de la comunitat científica a través de publicacions, un fet poc comú dins la indústria farmacèutica.

119

16/01/2018 11:49:32


De la seva etapa a Nova Jersey en destaca el treball a la síntesi de la sitagliptina [4], el primer inhibidor de l’enzim DPP4 aprovat per al tractament de la diabetis de tipus ii. La sita­ gliptina va ser el primer producte farmacèutic fabricat mitjançant un procés d’hidrogenació asimètrica per generar el centre quiral present a la molècula. Ell va desenvolupar la síntesi de la triazolopiperazina present a la molècula, un intermediari del qual actualment se’n fabriquen centenars de tones cada any. L’any 2011 es va traslladar als laboratoris de recerca d’MSD a West Point (Pennsilvània) per dirigir el grup de química de procés. Els objectius d’aquest grup són col·laborar amb els departaments de química mèdica de malalties infeccioses i de neurociència per desenvolupar solucions sintètiques que permetin preparar nous compostos d’interès a petita escala i establir rutes sintètiques escalables per als compostos que s’investigaran en fase clínica. No té pensat tornar a Catalunya ni a Espanya i, tot i que anima tothom a anar on trobin les millors oportunitats per fer el que els agradi, adverteix —una mica amb to de broma— que els emigrants no són mai del tot feliços enlloc. Quan estan fora del seu país de naixement troben a faltar la família, els amics i la seva cultura mentre que, quan tornen a casa, encara que sigui de vacances, troben a faltar la rutina i els costums del seu país d’adopció.

Notes i referències * Merck and Co. als Estats Units d’Amèrica i Canadà. [1] Balsells, J.; Moyano, A.; Riera, A.; Pericàs, M. A. «Tandem aminocarbonylation / Pauson-Khand reaction of haloacety­ lenes». Org. Lett., vol. 1, núm. 12 (1999), p. 1981-1984. [2] a) Balsells, J.; Walsh, P. J. «The use of achiral ligands to convey asymmetry: chiral environment amplification». J. Am. Chem. Soc., vol. 122, núm. 8 (2010), p. 1802-1803. b) Balsells, J.; Walsh, P. J. «Design of diastereomeric self-inhibiting catalysts for control of turnover frequency and enantioselectivity». J. Am. Chem. Soc., vol. 122, núm. 13 (2000), p. 32503251. c) Balsells, J.; Betancort, J. M.; Walsh, P. J. «Probing the conformation of flexible catalysts in solution». Angew. Chem. Int. Ed. Eng., vol. 39, núm. 19 (2000), p. 3428-3430. [3] Molander, G. A.; Quirmbach, M. S.; Silva, L. F.; Spencer, K. C.; Balsells, J. «Toward the total synthesis of variecolin». Org. Lett., vol. 3, núm. 15 (2001), p. 2257-2260. [4] a) Balsells, J.; Hsiao, Y.; Hansen, K. B.; Xu, F.; Ikemoto, N.; Clausen, A.; Armstrong III, J. D. «Synthesis of sitagliptin, the active ingredient in Januvia and Janumet». A: Dunn, P. J.; Wells, A. S.; Williams, M. T. (ed.). Green chemistry in the pharmaceutical industry. Weinheim (Alemanya): Wiley-VCH Verlag GmbH & Co., 2010, p. 101-126. b) Hansen, K. B.; Hsiao, Y.; Xu, F.; Rivera, N.; Clausen, A.; Kubryk, M.; Krska, S.; Rosner, T.; Simmons, B.; Balsells, J.; Ikemoto, N.; Sun, Y.; Spindler, F.; Malan, C.; Grabowski, E. J. J.; Armstrong, J. D. «Highly efficient asymmetric synthesis of sitagliptin». J. Am. Chem. Soc., vol. 131, núm. 25 (2009), p. 8798-8804.

120

Revista Quimica 16.indd 120

16/01/2018 11:49:32


Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 16 (2017), p. 121-122 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Químics catalans al món: Igor Larrosa Universitat de Manchester, Manchester (Regne Unit)

Igor Larrosa

El grup de recerca de Larrosa

Trajectòria professional

I

gor Larrosa Guerrero, nascut a Mataró, va estudiar química a la Universitat de Barcelona (1995-1999), i es va especialitzar en química orgànica. A continuació, va realitzar un màster experimental i finalment una tesi doctoral, sota la direcció dels professors Fèlix Urpí i Pere Romea al Departament de Química Orgànica, gràcies a una beca predoctoral de la Generalitat de Catalunya. Durant aquest temps, Igor va desenvolupar noves metodologies d’acoblament creuat de glicals i enolats, amb control de la quiralitat per mitjà d’auxiliars quirals. Durant la tesi doctoral, Igor va realitzar una estada d’investigació de tres mesos a l’ETH (Zuric, Suïssa), treballant al grup del professor Erick Carreira, on va començar a aprendre les complexitats de l’àrea de la catàlisi homogènia d’un dels líders mundials. Després d’obtenir el títol de doctor el 2004, Igor va decidir anar a l’estranger per continuar les seves investiga­ cions científiques, i es va decantar pel grup del professor Anthony Barrett a l’Imperial College London (Regne Unit). En aquest període de recerca postdoctoral Igor va treballar en una varietat de projectes, que van culminar en la síntesi total asimètrica del producte natural clavilactona, un compost antifúngic que prèviament només era disponible en petites quantitats a partir d’un fong. Durant aquest temps i en combinació amb l’experiència de recerca durant la tesi doctoral, Correspondència: Igor Larrosa University of Manchester. School of Chemistry Oxford Road, M13 9PL Manchester, Regne Unit A/e: igor.larrosa@manchester.ac.uk

Revista Quimica 16.indd 121

La Universitat de Manchester

Igor va començar a desenvolupar un gran interès en una nova àrea d’investigació: l’activació catalítica d’enllaços de carboni—hidrogen (C—H). Aquesta metodologia sintètica, que estava començant a ser explorada per la comunitat científica, presentava un avantatge molt atractiu, en comparació amb la química or­gànica més «tradicional»: la possibilitat de simplificar la síntesi de compostos orgànics i fer accessibles compostos que actualment no es podien sintetitzar de ma­ nera pràctica. El 2007, Igor va rebre una oferta per liderar un grup d’investigació independent a la Universitat Queen Mary de Londres (QMUL), amb una posició de lecturer (equivalent a professor titular). La possibilitat de poder desenvolupar les seves idees a l’àrea de activació d’enllaços C—H era molt atractiva i Igor va decidir quedar-se al Regne Unit. El primer treball independent d’Igor va ser publicat el 2008, al Journal of the American Chemical Society, i és un dels articles de química més citats d’aquell any (al top 1 %). En aquest treball, Igor va desenvolupar una nova metodologia per a l’activació de C—H a temperatura ambient que va assentar les bases del futur programa d’investigació del grup. El 2011, Igor va rebre una prestigiosa starting grant del European Research Council per explorar ambicioses idees de recerca a l’àrea de l’activació de C—H. Al QMUL, Igor va ser promogut a senior lecturer i, seguidament, a reader. El 2014, va rebre l’oferta d’una chair en química orgànica (equivalent a una plaça de catedràtic) a la Universitat de Manchester, i va decidir moure el seu grup d’investigació al nord d’Anglaterra. Durant aquests deu anys del seu grup independent, Igor ha tingut el plaer de treballar amb un gran

121

16/01/2018 11:49:34


nombre d’estudiants i doctors amb molt de talent, provinents de tot el món, i que han aportat idees i una quantitat d’esforç inestimable que han suposat una important aportació científica a l’àrea de l’activació d’enllaços C—H. Actualment, Igor lidera un grup de quinze estudiants i doctors provinents del Regne Unit, Espanya, Itàlia, Xina, Índia i França.

Investigació científica [1-6] La síntesi orgànica és una disciplina essencial per al desenvolupament de moltes altres àrees d’investigació científica, com la química medicinal, l’agroquímica, la química biològica i el desenvolupament de nous materials per a aplicacions electròniques orgàniques. Les metodologies de síntesi «tradicionals» es basen en l’enteniment de la reactivitat «natural» dels grups funcionals orgànics, i durant els últims cent anys, els químics han desenvolupat un arsenal d’eines que permeten el disseny de rutes sintètiques per a (quasi) qualsevol molècula orgànica. En molts casos, però, aquestes síntesis són de molt alta complexitat, degut a les limitacions dels grups funcionals que es necessiten i no es poden utilitzar de manera pràctica. En aquest context, l’àrea de l’activació d’enllaços C—H presenta una proposició molt atractiva: en comptes de dependre de la reactivitat dels grups funcionals, volem desenvolupar catalitzadors capaços de seleccionar qualsevol enllaç C—H (normalment inert) a una molècula i transformar-lo en qualsevol altre enllaç de la nostra elecció. Aquesta aproximació a la síntesi és reminiscent de l’ús de models moleculars, amb els quals podem crear (models de) molècules simplement agafant els àtoms i enllaços que necessitem i connectant-los directament. La comunitat sintètica està posant molts esforços internacionalment a fer aquest somni una realitat. El grup d’Igor, treballa a intentar resoldre tres reptes vitals de l’àrea: 1) Com es poden fer catalitzadors que són capaços d’escollir un enllaç C—H en particular —de la nostra elecció—, dels molts que n’hi ha presents a qualsevol molècula orgànica. 2)

Com es poden acoblar dues molècules selectivament activant un enllaç C—H a cadascuna i formant un nou enllaç C—C entre les dues. 3) Com es poden trencar aquests enllaços C—H, que normalment són molt estables, sense la necessitat d’utilitzar condicions de reacció molt agressives. Per resoldre aquests reptes el grup d’Igor està desenvolupant nous catalitzadors basats en metalls de transició, com per exemple, pal·ladi, plata, ruteni i or. Els nous catalitzadors són particularment eficaços per a les transformacions d’enllaços C—H aromàtics, amb diversos exemples de catalitzadors capaços d’operar a temperatura ambient.

Referències [1] Whitaker, D.; Burés, J.; Larrosa, I. «Ag(I)-catalyzed C—H activation: the role of the Ag(I) salt in Pd/Ag mediated C—H arylation of electron-deficient arenes». J. Am. Chem. Soc., vol. 138, núm. 27 (2016), p. 8384-8387. [2] Simonetti, M.; Perry, G. J. P.; Cambeiro, X. C.; Juliá-Hernández, F.; Arokianathar, J. N.; Larrosa, I. «Ru-catalyzed C—H arylation of fluoroarenes with aryl halides». J. Am. Chem. Soc., vol. 138, núm. 10 (2016), p. 3596-3606. [3] Colletto, C.; Islam, S.; Juliá-Hernández, F.; Larrosa, I. «Room temperature direct β-arylation of thiophenes and benzo[b] thiophenes and kinetic evidence for a Heck-type pathway». J. Am. Chem. Soc., vol. 138, núm. 5 (2016), p. 1677-1683. [4] Cambeiro, X. C.; Ahlsten, N.; Larrosa, I. «Au-catalyzed cross-coupling of arenes via double C—H activation». J. Am. Chem. Soc., vol. 137, núm. 50 (2015), p. 15636-15639. [5] Luo, J.; Preciado, S.; Larrosa, I. «Overriding ortho-para selectivity via a traceless directing group relay strategy: the metaselective arylation of phenols». J. Am. Chem. Soc., vol. 136, núm. 11 (2014), p. 4109-4112. [6] Lebrasseur, N.; Larrosa, I. «Room temperature and phosphine free palladium catalyzed direct C-2 arylation of indoles». J. Am. Chem. Soc., vol. 130, núm. 10 (2008), p. 2926-2927.

122

Revista Quimica 16.indd 122

16/01/2018 11:49:34


Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 16 (2017), p. 123-126 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Activitats destacades de la Societat Catalana de Química

Jornada de la SCQ a les grans instal·lacions científiques La Societat Catalana de Química, amb la col·laboració del centre del superordinador Marenostrum i del sincrotró ALBA, van organitzar dues jornades visita a aquestes dues grans instal· lacions científiques del país. L’objectiu va ser poder conèixer de prop aquestes instal·lacions, visitar-les i descobrir quina recerca s’hi fa de la mà dels investigadors que les utilitzen per desenvolupar la seva recerca. La jornada al superordinador Marenostrum va tenir lloc el 8 d’abril de 2016. A part de la visita a les instal·lacions i al Museu de Supercomputadors, el doctor Gregori Ujaque, de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), va impartir la conferència «Es poden “veure” les molècules ballant? Sí, i canviant de parella!». La jornada al sincrotró ALBA va tenir lloc el 13 de maig de 2016 i en aquesta ocasió va ser el doctor Jordi Llorca, de la Universitat Politècnica de Catalunya (UPC), qui hi va impartir una conferència amb el títol «Àtoms amunt, àtoms avall… Compte que ve una molècula!».

XI Jornada de Física i Química a l’IEC «Cent anys de la teoria de Lewis: L’enllaç químic a debat» La XI Jornada de Física i Química a l’IEC organitzada conjuntament per la Societat Catalana de Física, la Societat Catalana de Química i l’Associació de Professors de Física i Química de Catalunya es va celebrar el 9 de novembre de 2016. En aquesta edició es va voler contribuir a la celebració del centenari de la teoria de Lewis. Els ponents convidats a l’acte van aportar reflexions entorn del naixement de la teoria de Lewis i l’evolució històrica del coneixement sobre l’enllaç químic, així com reflexions sobre el plantejament didàctic d’aquestes idees clau de la química, les dificultats dels alumnes en la modelització de l’enllaç, i exemples per abordar aquests continguts a l’aula amb recursos i propostes didàctiques. El programa de la Jornada va incloure les xerrades següents: «Una incursió en el rerefons històric de les idees de valència, enllaç i estructura química», a càrrec del doctor Pere Grapí, de la Societat Catalana d’Història de la Ciència i de la Tècnica; «Enllaç químic i

Revista Quimica 16.indd 123

El professor Josep Corominas mentre impartia una de les xerrades en la XI Jornada de Física i Química a l’IEC.

estructura: Una crítica fonamentada de la presentació tradicional d’aquests conceptes en l’educació secundària i una proposta alternativa», impartida pel doctor Aureli Caamaño, de la Societat Catalana de Química; «Cien años de “El átomo y la molécula” de Lewis: La historia del enlace químico desde Rich­ ards a Pauling», a càrrec de Luis Moreno Martínez, de l’Institut d’Història de la Medicina i de la Ciència López Piñero (UV) i de la Facultat de Formació de Professorat i Educació (UAM); «Molècules en 3D: Estructura i enllaç», impartida pel doctor Roger Estrada, de l’Institut Químic de Sarrià (IQS-URL); «Recursos de treball experimental relacionats amb l’enllaç químic», a càrrec de Josep Corominas, de l’Escola Pia de Sitges.

Conferències Enric Casassas i Fèlix Serratosa La Societat Catalana de Química col·labora en l’organització de les conferències Enric Casassas i Fèlix Serratosa. La XVI Conferència Enric Casassas es va celebrar al Centre d’Investigació i Desenvolupament (CID-CSIC) de Barcelona el 14 de desembre de 2016 i es va centrar en la temàtica La revolució del big data en la química. El programa de l’acte incloïa les conferències següents: «Big data: Keeping humans in the loop», a càrrec del doctor Harald Martens, de la Universitat Noruega de Ciència i Tecnologia; «Desmitificació de les dades massives», impartida pel doctor Jordi Vitrià, del Departament de Matemàtiques i Informàtica de la Universitat de Barcelona; «ioChem-BD: Taming the big data in computational chemistry», a càrrec del doctor Carles Bo, de l’Institut Català d’Investigació Química (ICIQ) de Tarragona; «Making

123

16/01/2018 11:49:35


sense of big omics data: Towards knowledge integration», impartida pel doctor Joaquim Jaumot, de l’Institut de Diagnosi Ambiental i Estudis de l’Aigua (IDAEA) del CSIC de Barcelona. La primera sessió de la 22a Conferència Fèlix Serratosa va tenir lloc al Centre d’Investigació i Desenvolupament (CID-CSIC) de Barcelona el 16 de gener de 2017, amb les conferències del professor Rodolfo Lavilla, de la Universitat de Barcelona, titulada «Unexplored reactivity paterns: New avenues in organic synthesis, biological and medical chemistry», i del professor Ben Davis, de la Universitat d’Oxford (Regne Unit), titulada «Sugars and proteins: Glycomimetics to target disease». La segona sessió d’aquesta edició es va celebrar el 17 de gener de 2017 a l’Institut Català d’Investigació Química (ICIQ). La segona conferència del professor Davis es va centrar en la síntesi de sucres i proteïnes, amb el títol «Sugars and proteins: Towards a synthetic biology».

Commemoració del Premi Nobel de Química 2016 El 16 de desembre de 2016 es va dur a terme l’acte científic amb motiu de la commemoració del Premi Nobel de Química 2016 a la seu de l’Institut d’Estudis Catalans. La conferència va ser a càrrec del professor Pablo Ballester, de l’Institut Català d’Investigació Química (ICIQ), que va parlar de molècules amb enllaços mecànics i rotors moleculars. La seva xerrada es recull en aquest número de la revista en format d’article. En acabar la conferència, es van lliurar els diplomes a les persones doctorades a les universitats catalanes en l’àmbit de la química durant el curs 2015-2016. La cloenda de l’acte es va celebrar amb una copa de cava.

Patrocini d’altres actes científics La Societat Catalana de Química, en la mesura de les seves possibilitats, patrocina i col·labora en l’organització de diverses activitats que tenen lloc en diferents institucions del país.

124

El 6 de juny de 2016, per commemorar el Dia Mundial del Medi Ambient es va celebrar a l’IEC la Sisena Jornada Medi

Revista Quimica 16.indd 124

El president de la Societat Catalana de Química amb els nous doctors del curs 20152016 en l’àmbit de la química.

Ambient i Societat. Aquest acte va ser organitzat conjuntament pel Departament de Química Ambiental de l’IDAEACSIC, l’associació Dones d’Avui.Cat i la Societat Catalana de Química. En aquesta edició es va reflexionar sobre com afecta al medi ambient l’ús i abús en el consum de fàrmacs i drogues. Concretament, en aquesta Jornada es van presentar els fàrmacs i drogues més consumits, els mètodes d’anàlisi i control i els efectes que produeixen en el medi ambient. El 27 de setembre de 2016 la SCQ va patrocinar una jornada sobre processos químics sostenibles a la Universitat de Girona, amb tres xerrades en l’àmbit de la química verda, tant des del punt de vista acadèmic, com industrial. La senyora Montserrat Sala, gerent mediambiental de l’empresa Medichem, S. A., va parlar dels aspectes mediambientals en el disseny de processos. La professora Roser Pleixats, del Departament de Química Orgànica de la UAB, va parlar de l’ús de catalitzadors i la seva

16/01/2018 11:49:35


reutilització en diferents exemples de reaccions orgàniques, i va concloure la jornada la doctora Sílvia Osuna, investigadora Ramón y Cajal de l’Institut de Química Computacional de la UdG, amb la conferència «Els enzims: Els catalitzadors de la indústria del futur». Del 18 al 24 d’abril de 2017 es van celebrar a la Universitat Rovira i Virgili les X Jornades sobre Química Verda. Aquest any, el títol de l’activitat va ser Construïm un món sostenible mitjançant economia circular i química verda. Les Jornades van consistir en un seguit de conferències, projecció de pel·lícules, tallers i debats.

Guardonats en l’onzena edició dels Premis de Batxillerat 2017.

El 18 de març de 2016 la SCQ va patrocinar la V Jornada de Divulgació del Conreu i de les Característiques de la Tòfona celebrada a la ciutat de Vic. En aquesta edició es van actualitzar els coneixements sobre la tòfona amb un seguit de conferències i xerrades, i es van intercanviar experiències entre els participants amb un debat i una taula rodona.

minació experimental de la concentració de sucre en begudes refrescants mitjançant polarimetria i refractometria low cost, realitzat per Julia Domínguez Martínez, de l’institut Guindàvols (Lleida). La dotació de cada primer premi (ex aequo) fou de 600 euros.

Onzena edició dels Premis de Batxillerat 2017 En el marc de les activitats que organitza la Societat Catalana de Química adreçades a l’ensenyament de la química a secundària, cal destacar la convocatòria de premis als millors treballs de recerca de batxillerat dins l’àmbit de la química. En aquesta onzena edició el nombre de treballs presentats ha superat les convocatòries anteriors arribant a cent vint-i-cinc. La comissió avaluadora encarregada de seleccionar els guanyadors ha destacat la bona qualitat de tots els treballs. A banda dels premis, accèssits i mencions als millors treballs presentats, a tots els finalistes se’ls ofereix la possibilitat de realitzar una estada científica a diferents institucions catalanes de recerca, a les quals la Societat Catalana de Química reitera el seu agraïment per la col·laboració. En aquesta edició, han estat vint-i-vuit els estudiants guanyadors d’una estada científica en diferents centres de Catalunya. Els guanyadors en l’edició 2017 han estat dos primers premis ex aequo: Anàlisi computacional de proteïnes: Efecte de la tendència a la formació d’hèlix α de la proteïna ACTR (IDP) en el procés d’acoblament a la proteïna CREB: Hipòtesi de la longitud d’hèlix α, realitzat per Magalí Luna Perelló, de l’institut Poeta Maragall (Barcelona), i La cara dolça de la llum: Deter-

Revista Quimica 16.indd 125

També es van concedir tres accèssits de 300 euros cadascun: a Carla Blanes Gallego, de l’institut Manuel Carrasco i Formiguera (Barcelona), pel treball titulat Simulació computacional de la reacció astroquímica de síntesi de la formamida; a Clara Preixens Vidal, de l’institut Guindàvols (Lleida), pel treball titulat La química de la tinció del cabell amb colorants naturals, i a Isaac Expósito Martínez, de l’institut Cap Norfeu (Roses), pel treball titulat Un trencaclosques biomimètic. Cinc treballs més van rebre una menció honorífica: els dels estudiants Sara Hosta Farran, de l’institut Mediterrània (el Masnou); Núria Babot Pereña, de l’institut Guindàvols (Llei-

Sessió d’exposició de pòsters dels treballs guardonats en l’onzena edició dels Premis de Batxillerat 2017 durant el XXIX Debat de Química a l’Institut d’Estudis Catalans.

125

16/01/2018 11:49:36


da); Olga Bautista Cerecero, Maria Casademont Roca i Marina Monsó Mas, de l’institut Angeleta Ferrer i Sensat (Sant Cugat del Vallès); Mar Fàbregues Martí, de l’institut Ramon Berenguer IV (Amposta), i Judit Donada Oliu, de La Salle Manlleu (Manlleu). El lliurament dels premis i de les estades científiques es va dur a terme durant la jornada del XXIX Debat de Química a l’Institut d’Estudis Catalans, que tingué lloc el 3 de maig de 2017. Aquest any, la jornada es va centrar en els joves i la

recerca científica. A més, els alumnes guanyadors van exposar el seu treball, en format de pòster, com a reconeixement a la tasca duta a terme i amb l’objectiu de compartir-la amb el públic assistent. En aquesta edició, com en l’anterior, es va concedir un premi de material de laboratori de la casa Thermo Fisher Scientific, SL al centre guanyador del millor pòster. A tots, moltes felicitats des de la Junta de la Societat Catalana de Química.

126

Revista Quimica 16.indd 126

16/01/2018 11:49:36


Revista Quimica 16.indd 127

16/01/2018 11:49:36


COBERTA Revista Quimica 16.pdf 1 17/11/2017 14:00:47

Societat Catalana    Química Revista de la

de

Revista anual de la SCQ, filial de l’Institut d’Estudis Catalans

16 / 2017 URL: http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ ISSN: 2013-9853

Institut d’Estudis Catalans

Revista de la Societat Catalana de Química  

16 - 2017

Revista de la Societat Catalana de Química  

16 - 2017