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Guida alla formazione continua del Bambino GesĂš

Speciale

IN

Formazione

Speciale Riunioni Scientifiche delle aree di ricerca


Indice 1

Un ospedale all’avanguardia per la ricerca, con risultati superiori a quelli di molte università

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Implementazione di una metodologia di predizione della risposta alle vaccinazioni in bambini con immunodeficienza acquisita

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Mutazioni ipomorfiche di TBCE causano una malattia neurodegenerativa complessa

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Il ruolo degli esosomi tumorali nei tumori pediatrici

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Nuovi approcci terapeutici per la cura della cistinosi nefropatica

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Mutazioni inattivanti di TBCD perturbano la dinamica dei microtubuli e sono causa di una nuova sindrome neurodegenerativa a esordio precoce

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Caratterizzazione tissutale e funzionalità sistolica nei pazienti pediatrici affetti da cardiomiopatia dilatativa idiopatica e ruolo del 3D printing nelle cardiopatie congenite

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Dallo studio dell’APDS un modello di medicina traslazionale

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Combattere i gliomi di alto grado con l’immunoterapia

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Bambini con diparesi, la terapia con il Lokomat migliora le performance motorie


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Il microambiente dei tumori pediatrici: caratterizzazione e targeting terapeutico

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I biomarcatori nelle malattie metaboliche: dal laboratorio di ricerca alla diagnostica clinica

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Pertosse, il ruolo del latte materno nella prevenzione

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Crioablazione assistita con guida 3D

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Profili di microbiota intestinale in fibrosi cistica: integrazione di carte omiche come supporto di medicina di laboratorio nella gestione clinica del paziente

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La connessione fra ritardo di crescita intrauterino e stress del reticolo endoplasmatico

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Identificazione di biomarcatori specifici di malattia in corso di malattie autoimmuni sistemiche

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Innovazioni tecnologiche, un metodo per aiutare i decisori scegliere la soluzione migliore

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Modificazioni epigenetiche degli istoni nell’epatocarcinoma

A cura di Rita Mingarelli e Alessandra Bellocchi, Catia Giancaterini, Pasquale Giannini, Licia Gigliozzi, Paola Grosso, Chiara Ilari EFE - Servizio Eventi Formativi ECM


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Un ospedale all’avanguardia per la ricerca, con risultati superiori a quelli di molte università Il videoeditoriale del professor Bruno Dallapiccola, direttore scientifico del Bambino Gesù


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Implementazione di una metodologia di predizione della risposta alle vaccinazioni in bambini con immuno-deficienza acquisita

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l continuo miglioramento delle cure di patologie croniche, fino a qualche anno fa mortali (HIV, MICI, trapiantati, etc.), ha determinato un incremento significativo dell’aspettativa di vita di bambini che presentano disturbi immunologici di diversa natura, correlati sia all’uso di terapie immunomodulanti che alla loro patologia di base. Le vaccinazioni rappresentano uno dei più grandi successi della medicina nella prevenzione di malattie infettive. Tuttavia la maggior parte delle vaccinazioni a oggi in uso vengono validate e rilasciate sul mercato in seguito a trial eseguiti nella popolazione sana. Questa popolazione pediatrica in continuo aumento, presenta l’esigenza di strategie vaccinali personalizzate che garantiscano la sicurezza ed un adeguata protezione. Tutt’oggi vi sono molte incertezze su quali siano i marcatori ottimali per identificare i soggetti non immunizzati nonostante abbiano seguito la schedula vaccinale nazionale. «Nella realtà europea abbiamo assistito a un cambiamento epocale per quanto riguarda la composizione della popolazione che ha fatto segnare un forte incremento gli anziani – spiega il dottor Paolo Palma, immunoinfettivologo del Dipartimento Pediatrico Universitario Ospedaliero del Bambino Gesù - Anche in ambito pediatrico però, si è registrato un grande aumento di bambini che crescono con malattie croniche di varia natura. Malattie che impattano sulla loro capacità di mantenere una risposta protettiva alle vaccinazioni. Al Bambino Gesù la

maggior parte dei pazienti sono cronici o sottoposti a terapie con forti effetti collaterali (come la chemioterapia) o a farmaci immunosoppressori che impattano sull’efficacia del sistema immunitario. Di conseguenza le capacità del bambino di rispondere alla vaccinazione sarà in parte ridotta e in parte non mantenuta. È necessario rivedere i calendari vaccinali, definendo per esempio la popolazione effettivamente a rischio. Stiamo inoltre allargando la nostra piattaforma predittiva alle varie popolazioni immunocompromesse presenti in Ospedale». Il gruppo del Dr. Palma si è occupato in questi anni d’implementare una piattaforma predittiva di risposta alle vaccinazioni disegnata sull’esigenza del bambino immunocompromesso partendo da due concetti fondamentali in pediatria. Il primo risponde al bisogno di eseguire analisi che risultino ampiamente informative utilizzando campioni esigui di sangue. Il secondo è incentrato sul riconoscimento dell’unicità dell’individuo. «Abbiamo necessità di ricercare tante informazioni da campioni di sangue – aggiunge Palma – Spesso però i protocolli sono stati disegnati per gli adulti che partono da volumi di sangue molto elevati. Il bambino non permette invece prelievi così ingenti. È quindi necessario disegnare approcci sperimentali che tengano conto del fattore volume (protocolli citofluorimetria e analisi genica). Stiamo mettendo a punto un metodo che ci consentirà con soli 2 ml di sangue - quantità irrisoria e applicabile anche al neonato di ottenere sempre più informazioni».


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Mutazioni ipomorfiche di TBCE causano una malattia neurodegenerativa complessa


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microtubuli sono strutture dinamiche coinvolte nel controllo di numerose funzioni cellulari. Mutazioni nei geni che codificano per le diverse isoforme delle tubuline sono associate a malattie neurodegenerative definite tubulinopatie. TBCE (Tubulin folding cofactor E) è uno chaperone coinvolto nel folding dell’ α-tubulina e nella polimerizzazione dei microtubuli. Mutazioni in TBCE sono associate a disordini dello sviluppo nell’uomo e a una forma di neuronopatia motoria nel topo (pmn/pmn). Nella nostra area di ricerca è stato identificato un nuovo fenotipo clinico caratterizzato da atrofia muscolare spinale, atassia e spasticità, in gran parte sovrapponibile al fenotipo descritto nel topo pmn/pmn. Il sequenziamento esomico condotto su DNA dei pazienti ha consentito l’identificazione di due mutazioni bialleliche in TBCE con effetto fondatore (Napoli-Ischia).

Analisi funzionali condotte sui fibroblasti dei pazienti hanno mostrato che le due mutazioni causano una riduzione dei livelli proteici di TBCE. Questa riduzione porta a sua volta a un’alterata polimerizzazione dei microtubuli. L’analisi morfologica del Golgi ha inoltre evidenziato anomalie strutturali che comprendono alterazioni e delocalizzazione delle membrane. «Questo nuovo fenotipo clinico è causato da mutazioni ipomorfiche nel chaperone TBCE – spiega la dottoressa Antonella Sferra, dell’area di ricerca di malattie neuromuscolari – Abbiamo correlato questa mutazione alla riduzione dei livelli della proteina che a sua volta portano a un’alterazione significativa della polimerizzazione dei microtuboli. I dati funzionali mostrano un coinvolgimento del TBCE nelle funzioni e nella sopravvivenza neuronale. La condizione sembra essere rara e limitata a un mutazione con effetto fondatore nell’area geografica di Napoli-Ischia».


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Il ruolo degli esosomi tumorali nei tumori pediatrici

Lo studio, condotto presso il laboratorio del Dipartimento di Oncoematologia e Medicina trasfusionale, punta a migliorare la comprensione del meccanismo alla base della diffusione delle metastasi, per individuare nuove possibilità di cura

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iungere a una diagnosi precoce per i casi di neuroblastoma e di sarcomi pediatrici studiando gli esosomi tumorali. È questo lo scopo dello studio condotto presso il laboratorio del Dipartimento di Oncoematologia e Medicina Trasfusionale del Bambino Gesù. Gli esosomi sono delle vescicole extracellulari, delle dimensioni di un virus, rilasciati dalle cellule, che svolgono un ruolo fondamentale nel meccanismo di comunicazione fra le stesse. Anche i tumori rilasciano esosomi e un recente studio, condotto dalla Cornell University di New York, ha dimostrato che queste microvescicole interagiscono con gli organi che, con il progredire della malattia, diventeranno futuri siti di metastasi. Nel dettaglio, gli esosomi tumorali creano una condizione favorevole all’attecchimento delle metastasi, andando a formare la cosiddetta “nicchia premetastatica” (un concetto elaborato dal professor David Lyden della Cornell University). “Le metastasi rappresentano una delle fasi più avanzate nei tumori pediatrici – spiega la dottoressa Angela Di Giannatale, Oncologa Pediatra a capo del team che sta conducendo lo studio –. Una migliore comprensione del meccanismo alla base della diffusione metastatica permetterebbe di curare alcune forme tumorali

aggressive. L’obiettivo di questo lavoro è fare luce sui meccanismi che sono alla base della progressione tumorale mediata dagli esosomi in modo da agire prima che il processo metastatico sia già avviato”. Gli esosomi (in questo caso, non quelli rilasciati dai tumori) sono anche al centro di un altro studio, che vede la collaborazione con la Neuropsichiatria dell’Ospedale Bambino Gesù e con la Cornell University, sull’autismo. “Quello che stiamo studiando – racconta Di Giannatale – è come gli esosomi siano implicati nell’interazione fisiologica e quindi fisiopatologica fra le diverse cellule, in relazione a diverse patologie. Per quanto riguarda l’autismo, al momento non ci sono dei test diagnostici precoci che possano identificare questa patologia, quindi quello che vorremmo fare, studiando la comunicazione fra le cellule, è identificare dei markers che possano far arrivare ad una diagnosi precoce e capire meglio la patogenesi di questa malattia”. In generale, lo studio degli esosomi si può considerare ancora in fase preclinica, anche se negli Stati Uniti si stanno avviando dei trials clinici per utilizzarli come biomarkers. Gli esosomi, inoltre, possono essere delle fonti per la scoperta di particolari markers che possono anche essere utilizzati come target terapeutici nei tumori stessi.


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Cistinosi nefropatica,

un nuovo approccio terapeutico

Uno studio dell’Area di ricerca Malattie genetiche e Malattie rare dimostra che stimolando l’attività di un fattore di trascrizione è possibile correggere alcuni difetti delle cellule cistinotiche

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a stimolazione chimica e genetica dell’attività del fattore di trascrizione TFEB è in grado di correggere alcuni difetti delle cellule dei reni colpite dalla cistinosi nefropatica. È quanto ha potuto verificare un team dell’Area di ricerca Malattie genetiche e Malattie rare dell’Ospedale pediatrico Bambino Gesù. La cistinosi nefropatica è una malattia autosomica recessiva caratterizzata dall’accumulo di cistina nei lisosomi a causa di mutazioni nel gene CTNS, che codifica per il trasportatore di cistina, la cistinosina. Questo difetto causa, inizialmente, una disfunzione del tubulo prossimale, cioè la sindrome di Fanconi, che nel tempo progredisce verso una malattia renale cronica. L’unica terapia ad oggi disponibile per i pazienti cistinotici è la somministrazione di cisteamina. Tuttavia l’aspettativa di vita dei pazienti, anche se trattati, non supera i 30 anni. I sintomi caratteristici di questa malattia sono: poliuria (aumento dell’urina emessa), disidratazione, sete, rachitismo dovuto a difficoltà di crescita. “In questo progetto abbiamo dimostrato che la stimolazione chimica e genetica dell’attività di TFEB, un fattore di trascrizione in grado di regolare processi di clearance cellulare, è in grado di correggere alcuni difetti delle cellu-

le cistinotiche – spiega la dottoressa Laura Rita Rega, del team del Bambino Gesù che ha condotto la ricerca. – Questi difetti non sono corretti dal trattamento con cisteamina. I nostri studi promuovono l’attivazione di TFEB come approccio terapeutico alternativo nella cura della cistinosi”. In particolare, come è stato dimostrato dallo studio condotto al Bambino Gesù l’attivazione del fattore di trascrizione TFEB è in grado di ridurre i livelli di cistina intracellulari e correggere anomalie a carico del compartimento lisosomiale. TFEB è un fattore di trascrizione, cioè una proteina che attiva la trascrizione (il processo mediante il quale le informazioni contenute nel DNA vengono trascritte enzimaticamente in una molecola complementare di RNA). Nello specifico TFEB, regola la biogenesi lisosomiale (ovvero il processo di formazione dei lisosomi) e l’autofagia (il meccanismo che permette la degradazione e il riciclo dei componenti cellulari). Come detto, la stimolazione della sua attività è stata ottenuta dal team di ricerca del Bambino Gesù sia chimicamente, attraverso l’utilizzo di un farmaco, la Genisteina, sia geneticamente, attraverso la veicolazione del gene TFEB nelle cellule cistinotiche allo scopo di produrre alti livelli della proteina.


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Mutazioni inattivanti di TBCD perturbano la dinamica dei microtubuli e sono causa di una nuova sindrome neurodegenerativa a esordio precoce

e tubuline sono le unità fondamentali dei microtubuli e dello scheletro cellulare. In condizioni normali, le tubuline tendono dinamicamente a polimerizzare e depolimerizzare per favorire l’adattamento strutturale e la flessibilità della cellula durante i propri processi di divisione, migrazione e differenziamento. La loro funzione è particolarmente importante nelle cellule neuronali, dove sono necessarie durante lo sviluppo del cervello. Alterazioni dei geni che controllano le tubuline, nel loro insieme definite come “tubulinopatie”, sono responsabili di malattie ad impatto prevalentemente neurologico, come epilessia, disabilità mentale, ritardo dello sviluppo motorio. Lo studio di collaborazione internazionale, condotto dai ricecatori dell’Area di Ricerca in Genetica e Malattie Rare e coordinato dal dr. Marco Tartaglia, ha consentito di identificare nelle mutazioni del gene TBCD la causa di una nuova forma di malattia neurodegenerativa e del neurosviluppo. L’omonima proteina (TBCD, tubulin-specific chaperone D) opera nella cellula come uno dei regolatori della polimerizzazione delle tubuline e della stabilita’ dei microtubuli. Le mutazioni del gene TBCD sono state identificate 7 soggetti affetti mediante le moderne tecnologie di sequenziamento di seconda generazione del

DNA che permettono di studiare l’intero genoma di un individuo. Inoltre, alcuni studi funzionali hanno consentito di comprendere il meccanismo fisopatologico che sottende a questa malattia. Le mutazioni in TBCD compromettono la sintesi della relativa proteina, la stabilita’ dei microtubuli nelle cellule e conseguenti ripercussioni nella crescita e sviluppo soprattutto dei neuroni. Questi effetti sono causa delle principali caratteristiche cliniche della sindrome come l’atrofia cerebrale e cerebellare, deficit cognitivo, insorgenza di epilessia durante il primo anno di vita. Inoltre, la malattia presenta un carattere di distonia e spasticità, causando nella sua forma più grave, alterazioni importanti del neurosviluppo e tetraparesi. «Oggi, questa nuova sindrome TBCD correlata ha una causa nota, un suo inquadramento clinico e puo’ beneficiare di un test genetico rapido, favorendo una diagnosi precoce – spiega il dottor Marcello Niceta, dell’area di ricerca di genetica e malattie rare - Infine, queste nuove conoscenze rendono oggi possibile studi diretti all’identificazione di approcci terapeutici per bloccare o rallentare la progressione degenerativa di questa temibile malattia. Lo studo è stato recentemente pubblicato sulla prestigiosa rivista American Journal of Human Genetics».


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Caratterizzazione tissutale e funzionalitĂ sistolica nei pazienti pediatrici affetti da cardiomiopatia dilatativa idiopatica e ruolo del 3D printing nelle cardiopatie congenite


CARDIOMIOPATIA DILATATIVA IDIOPATICA La cardiomiopatia dilatativa idiopatica (IDCM) è una patologia molto rara in età pediatrica. Nello spettro della IDCM dal 2006, in accordo con l’American Heart Association, rientra anche la fibroelastosi endocardica primitiva (FEP). La risonanza magnetica cardiaca (RMC) potrebbe essere fondamentale nell’iter diagnostico dei pazienti con IDCM. Il nostro studio, utilizzando RMC, in un campione di 16 pazienti con IDCM ha evidenziato come nei pazienti con FEP, la funzionalità sistolica sia significativamente depressa (p value= 0,01) se comparata ai pazienti con IDCM. 3D PRINTING NELLE CARDIOPATIE CONGENITE Il modeling computazionale e la stampa 3D hanno un ruolo emergente nella comprensione anatomica di alcune cardiopatie neonatali complesse. In particolare le immagini 3D del torace ottenute mediante angio-TC ed RM possono essere successivamente rielaborate con un software di post- elaborazione avanzata. L’esame angio-TC è stato eseguito con tecnica spirale multidetettore ad alto pitch in corso di cardiosincronizzazione ECG. In corso di esame RM

è stata eseguita la sequenza 3D TSE black-blood (voxel0.9 mm), i dati 3D degli esami RM e TC combinati e segmentati per identificare e isolare le strutture di interesse (camere cardiache, grossi vasi e coronarie). Un software di post-elaborazione avanzata (Mimics, Materialise) ha combinato e segmentato i dati 3D degli esami RM e TC per identificare e isolare le strutture di interesse, tra cui camere cardiache, miocardio, grossi vasi e coronarie. Gli stessi dati possono produrre una stampa 3D e consentire la scomposizione lungo i piani di taglio definiti. «Il file di stereolitografia (STL) ottenuto dall’analisi 3D è stato utilizzato per visualizzare il cuore e per identificare piani di taglio compatibili con la visione chirurgica – spiega Giuseppe Muscogiuri - È stata prodotta una stampa con materiale TuskT (rigido e trasparente) divisa in 3 pezzi per consentire la scomposizione lungo i piani di taglio definiti. Il modeling computazionale e la stampa 3D hanno un ruolo emergente nella comprensione anatomica di alcune cardiopatie complesse estreme del neonato. L’utilizzo clinico è possibile e l’approccio diagnostico 3D multimodality è indispensabile».


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Dallo studio dell’APDS un modello di medicina traslazionale

L’identificazione di nuove immunodeficienze ha permesso l’avvio di sperimentazioni di nuovi farmaci immunomodulatori

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allo studio dei geni responsabili di una nuova immunodeficienza, l’APDS (Activated PI3K-delta syndrome), una speranza di cura per chi ne è affetto. L’APDS è una malattia originata dalla mutazione di due geni: PIK3CD, PIK3R1. Nel dettaglio, la sindrome è caratterizzata da infezioni respiratorie, linfoadenopatia e un aumentato rischio di sviluppare malattie neoplastiche. “Lo studio di questa sindrome e dei geni che la causano rappresenta un modello di medicina traslazionale – spiega la professoressa Caterina Cancrini, del team dell’Area di ricerca di Immunoinfettivologia pediatrica – infatti l’identificazione di questi geni e la comprensione della loro funzione ha permesso l’utilizzo di nuove molecole con proprietà immunomodulatorie che inibiscono in modo selettivo la pathway alterata”. Sulla base di questa scoperta, è stato possibile iniziare delle sperimentazioni cliniche che prevedono l’utilizzo di nuovi farmaci con l’obiettivo di valutarne l’efficacia nei pazienti affetti. L’utilizzo di questi farmaci potrebbe garantire il raggiungimento di un controllo dei sintomi e di una migliore qualità di vita. L’identificazione di questa nuova sindrome è uno dei risultati ottenuti nel campo delle immunodeficienze primitive (PID) grazie ai progressi della biologia molecolare. “Le nuove piattaforme di genomica Next Generation Sequencing (NGS) hanno permesso di identificare velocemente una grande varietà di alterazioni genetiche – sottolinea la professoressa Cancrini

–. Queste scoperte stanno influenzando strategie diagnostiche e suggerendo, come nel caso dell’APDS, interventi terapeutici alternativi sperimentali, che permetteranno l’utilizzo di nuovi farmaci più specifici e meno tossici”. Proprio per sfruttare al meglio i progressi della biologia molecolare, il gruppo della Prof.ssa Cancrini, conduce, in collaborazione con altri Centri Italiani, il progetto di rete “Development of innovative diagnostic and therapeutic approaches for primary Immunodeficiencies”. Obiettivo del progetto è rendere la diagnosi genetica delle PID più rapida e definire, al meglio, i pazienti con fenotipi clinici ed immunologici atipici e complessi. Nell’ambito di questo progetto sono stati analizzati 92 pazienti affetti da Immunodeficienza Primitiva mediante l’utilizzo complementare di diverse piattaforme di genomica NGS (Ion Torrent, Haloplex e WES). L’utilizzo di questo approccio ha permesso di ottenere velocemente una diagnosi definitiva per 19 pazienti, facilitando e supportando in alcuni di questi la scelta terapeutica di effettuare un trapianto di cellule staminali emopoietiche. Un paziente affetto da deficit di ADA (una forma di immunodeficienza combinata grave), inoltre, ha potuto usufruire di una terapia genica. Proprio nel corso della partecipazione a questo progetto di rete, infine, sono state definiti molecolarmente diversi quadri atipici di PID tra cui APDS, X-MEN (X-linked immunodeficiency with magnesium defect EBV infection and neoplasia), nei quali è stato possibile iniziare trattamenti individualizzati e alternativi.


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Combattere i gliomi di alto grado con l’immunoterapia

Nel laboratorio di Terapia cellulare e genica dei Tumori pediatrici del Bambino Gesù un team sta sperimentando un approccio innovativo al trattamento di queste neoplasie

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rovare un approccio terapeutico più efficace per i pazienti affetti da glioma di alto grado (HGG). È questo l’obiettivo dello studio condotto presso il laboratorio di Terapia cellulare e genica dei Tumori Pediatrici del Bambino Gesù. I gliomi di alto grado (HGG) sono fra le neoplasie pediatriche cerebrali maligne più frequenti. La sopravvivenza globale a 5 anni è inferiore al 20%, ed è per questo motivo che è necessario identificare nuove strategie terapeutiche efficaci. L’immunoterapia, che si propone di riattivare il sistema immunitario contro le cellule tumorali, costituisce uno degli approcci più promettenti. Il progetto che è in corso di sviluppo al Bambino Gesù ha lo scopo di approfondire l’efficacia di una tecnica che combina la terapia con gli adenovirus oncolitici a un approccio di terapia genica. Gli adenovirus oncolitici sono una particolare tipologia di virus che non si associa con nessun tipo di patologia rilevante nell’uomo, e quindi sono sostanzialmente innocui. Questi vengono geneticamente modificati per colpire le cellule tumorali e replicarsi esclusivamente al loro interno fino a distruggerle. Si tratta di una tecnica già sperimentata per il trattamento di altri tumori. L’efficacia nei trials clinici, però, è stata al di sotto delle aspettative. Proprio per trovare una strategia più efficace, il gruppo di ricerca del Bambino Gesù si è concentrato sullo sviluppo di un approccio che, come già accennato, oltre all’adenovirus oncoli-

tico, prevede anche l’uso della terapia genica per stimolare la risposta del sistema immunitario contro le cellule tumorali. Nello specifico è stato inserito un gene immunostimolante su un vettore virale (un altro adenovirus modificato geneticamente per essere in grado di trasportare questo gene all’interno delle cellule del glioma). Lo studio in laboratorio ha dimostrato che questa tecnica combinata risulta essere più efficace: è in grado di attivare il sistema immunitario del paziente, implementando l’attività anti-tumorale. “Abbiamo visto che quelle parti di tumore che resistono all’adenovirus oncolitico “– spiega la dottoressa Francesca Del Bufalo, a capo del team che ha condotto questo studio – vengono eliminate dalle cellule del T del sistema immunitario grazie allo stimolo prodotto dal gene trasportato nelle cellule tumorali dal vettore virale”. Per valutare in modo più realistico l’efficacia di questo approccio, inoltre, è stato sviluppato in laboratorio un modello tridimensionale del tumore sul quale condurre le verifiche. Le cellule tumorali usate per realizzare questi modelli tridimensionali sono state ricavate dalle biopsie effettuate sui pazienti in cura presso l’ospedale. In questo modo è stato possibile creare un banco di prova che riproduce il tumore con un grado di complessità molto maggiore rispetto alle colture di cellule tumorali bidimensionali.


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Bambini con diparesi, la terapia con il Lokomat migliora le performance motorie

La dimostrazione arriva da uno studio condotto al Bambino Gesù che ha coinvolto 30 pazienti di età compresa fra i 5 e i 12 anni

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a terapia robotica del cammino con il Lokomat migliora le performance motorie nei bambini con diparesi. È quanto è emerso da uno studio condotto al Bambino Gesù condotto al fine di valutare l’efficacia di questo trattamento. Il Lokomat è un robot di ultima generazione progettato per consentire il recupero della funzionalità delle gambe nei pazienti con disabilità motorie dovute a danni neurologici, congeniti o acquisiti. L’apparecchiatura è costituita da quattro componenti principali: l’esoscheletro che viene indossato dal bambino e ne controlla il cammino, il tapis-roulant che si muove in sincronia con i passi del paziente, un sistema per alleggerire il peso e ridurre la fatica e l’interfaccia con la realtà virtuale. L’utilizzo di sistemi di realtà virtuale, un vero e proprio avatar del corpo del bambino che simula il suo cammino in ambienti diversi, consente un approccio ludico alla terapia e, in questo modo, motiva il piccolo paziente a proseguire nel programma riabilitativo. Lo studio sull’efficacia della terapia robotica del cammino ha visto la partecipazione di 30 bambini, di età compresa fra 5 e 12 anni, affetti da diparesi in esito di sofferenza perinatale. Il protocollo di trattamento ha pre-

visto 20 sedute di Lokomat associate ad un trattamento riabilitativo convenzionale. Prima e dopo il training sono stati eseguiti il 6 Minute Walking test (6MWT, test che permette una misura della capacità funzionale residua del paziente), la Gross Motor Function Measure (GMFM, un sistema della valutazione delle capacità dei pazienti di controllare i muscoli grandi del corpo) e la Gait Analysis (GA, l’analisi computerizzata della deambulazione). “I risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della GMFM e del 6MWT nel confronto pre e post trattamento – ha spiegato Emanuela Tavernese, del team che ha condotto lo studio –. Per quanto riguarda l’analisi dei parametri spazio-temporali e della cinematica non ci sono state variazioni statisticamente significative ma è emersa una tendenza all’aumento della velocità e della lunghezza del passo, così come al miglioramento delle escursioni articolari a livello di anca, ginocchio e caviglia. Il cammino dopo il training con il Lokomat pertanto risulta più fisiologico ed efficiente e, stando a quello che abbiamo potuto osservare, dà ai piccoli pazienti un feedback positivo anche in termini di partecipazione e coinvolgimento”.


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Il microambiente dei tumori pediatrici: caratterizzazione e targeting terapeutico


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l microambiente tumorale (MT) è una “nicchia” dove il tumore cresce grazie al supporto di diversi tipi cellulari. Tramite studi precedenti è stato possibile caratterizzare in dettaglio alcune componenti del MT del neuroblastoma, un tumore pediatrico a esordio metastatico in circa la metà dei casi. Vengono passati in rassegna studi riguardanti la scoperta delle cellule endoteliali tumore-derivate e l’identificazione della cellula neoplastica di origine, la caratterizzazione delle cellule mieloidi immature immunosoppressive (MDSC) capaci di legare ATP attraverso il recettore P2X7, la scoperta - in collaborazione con Valter Longo - dell’attività anti-neoplastica del digiuno a breve termine, con potenziamento degli effetti della chemioterapia e protezione delle cellule normali dalla tossicità di quest’ultima. Viene infine presentato un progetto in corso che ha come obiettivo la valutazione della ri-programmazione metabolica delle cellule tumorali o degli effettori anti-tumore mediante digiuno a breve termine come strumento per

potenziare l’efficacia dell’immunoterapia adottiva in modelli pre-clinici. «È stato dimostrato che il digiuno a breve termine ha un duplice effetto: sensibilizza le cellule tumorali alla chemioterapia, rendendole più facilmente eliminabili, e protegge le cellule normali dagli effetti tossici della chemioterapia - spiega il dottor Vito Pistoia dell’Area di Immunologia. Il digiuno a breve termine attiva un meccanismo metabolico che abbassa il livello del glucosio e di un’altra sostanza collegata (IGF1). Quest’abbassamento determina un complesso di reazioni biochimiche in virtù delle quali le cellule normali entrano in uno stato di riposo che le protegge dagli effetti tossici dei chemioterapici. Le cellule tumorali, invece, non riescono ad adattarsi alla nuova situazione metabolica indotta dal digiuno e diventano più sensibili ai trattamenti anti-tumorali. Stiamo studiando se anche l’efficacia dell’immunoterapia dei tumori possa essere aumentata dalla combinazione con digiuno a breve termine».


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Malattie perossisomiali, un metodo per l’analisi contemporanea di 10 biomarcatori

Sviluppato dal laboratorio di Biochimica Metabolica del Bambino Gesù, permette di semplificare il percorso verso la diagnosi

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n nuovo metodo multiplex per velocizzare e facilitare la diagnosi delle malattie perossisomiali. Lo hanno messo a punto nel laboratorio di Biochimica metabolica del Bambino Gesù nel corso di una ricerca volta all’identificazione di biomarcatori di diverse patologie. Questo metodo permette in un’unica analisi in LC-MS/MS (cromatografia liquida accoppiata a spettrometria di massa tandem), la quantificazione contemporanea di 10 metaboliti (prodotti del metabolismo), che potrebbero rivelare la presenza di una malattia perossisomiale. Nello specifico, grazie a questa tecnica, è possibile effettuare il dosaggio degli acidi grassi a catena molto lunga, dell’acido fitanico, dell’acido pristanico, degli acidi biliari e dell’acido docosaesaenoico. “Il metodo multiplex che abbiamo elaborato – spiega la dottoressa Michela Semeraro, del team che ha sviluppato questa innovativa procedura – rappresenta un modello di ricerca traslazionale, in quanto coniuga la ricerca scientifica alla diagnostica di malattie rare, il cui complesso fenotipo biochimico va letto in stretta correlazione al quadro clinico”. Le patologie perossisomiali sono molto complesse e difficilmente diagnostica-

bili. Appartengono alla famiglia delle malattie metaboliche, queste ultime sono patologie monogeniche causate da alterato funzionamento di specifiche vie metaboliche. Il laboratorio di Biochimica metabolica del Bambino Gesù svolge un’attività di ricerca orientata alla identificazione dei biomarcatori di malattia e allo sviluppo di metodiche per la diagnosi precoce e il monitoraggio terapeutico. Negli ultimi anni il laboratorio ha sviluppato nuovi metodi in LC-MS/ MS per la quantificazione di biomarcatori di numerose malattie tra cui l’Encefalopatia Etilmalonica, i difetti di Succinil-CoA sintetasi, la malattia di Niemann-Pick tipo C, i disordini da singola delezione del DNA mitocondriale, la Tirosinemia tipo I. “Grazie all’utilizzo di piattaforme tecnologiche di ultima generazione siamo in grado attualmente di sviluppare diversi metodi per facilitare la diagnosi di malattie e anche per il monitoraggio farmaceutico – dice Semeraro –. Ritornando al metodo multiplex che abbiamo utilizzato per i biomarcatori delle malattie perossisomiali, questo sarà presto inserito nell’offerta standard del Bambino Gesù in maniera da poter essere a disposizione non solo internamente ma anche per tutti i laboratori e gli ospedali italiani ed esteri”.


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Pertosse, il ruolo del latte materno nella prevenzione

Uno studio dell’Area di Ricerca Malattie multifattoriali e Malattie complesse ha analizzato il rapporto fra allattamento al seno e protezione dei neonati dall’infezione, alla ricerca di nuove strategie per ridurre i rischi legati a questa patologia

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igliorare le strategie di prevenzione della pertosse. Per raggiungere questo risultato, l’Area di Ricerca Malattie Multifattoriali e Malattie Complesse ha condotto uno studio per approfondire il ruolo dell’allattamento al seno nella prevenzione di questa patologia. Da oltre due anni l’ospedale è impegnato in un sistema di sorveglianza sentinella sulla pertosse, e lo studio condotto ha permesso ha permesso di misurare il reale impatto della malattia, e di valutare nuovi metodi per la protezione dei più piccoli (oltre a valutare il ruolo dell’allattamento al seno nel proteggere i neonati dall’infezione). La pertosse è una malattia infettiva altamente contagiosa che negli ultimi dieci anni è riemersa in molti Paesi, nonostante l’elevata copertura vaccinale. La ri-emergenza di questa patologia in diverse aeree dell’Europa, degli Stati Uniti e dell’Australia potrebbe essere attribuita a diversi fattori, tra cui metodi di diagnosi migliori e, come ormai noto, la perdita dopo qualche anno della protezione indotta dal vaccino. Questo aumento di incidenza è stato osservato in particolare tra i bambini troppo piccoli per essere vaccinati o per aver completato il ciclo primario. I vaccini possono essere somministrati già dopo 6 settimane di vita, ma con-

feriscono una protezione ottimale solo dopo il completamento delle tre dosi. Inoltre i neonati presentano sintomi atipici, come l’apnea e cianosi, che richiedono il ricovero in ospedale, e spesso sviluppano complicazioni anche gravi. Per quanto riguarda il ruolo dell’allattamento, come osservato nel corso dello studio, nel latte materno gli anticorpi contro la pertosse sono presenti in basse concentrazioni. “Per questo motivo, per proteggere i neonati, che sono troppo piccoli per ricevere il vaccino, sarebbe consigliato vaccinare le donne in gravidanza tra la 27esima e la 36esima settimana – spiega Elisabetta Pandolfi, del team che ha condotto lo studio –. Si tratta di una misura in grado di ridurre il rischio di ospedalizzazione e di ammissione in terapia Intensiva del neonato con pertosse. Nei casi in cui il ricovero si renda ugualmente necessario abbiamo notato che il periodo di degenza del bambino è inferiore alla media”. Stando allo studio, dunque, la vaccinazione antipertosse in gravidanza può essere una strategia fondamentale per ridurre la morbosità e la mortalità per pertosse.


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Crioablazione assistita con guida 3D

l gruppo di cardiologia e aritmologia pediatrica ha messo a punto una innovativa tecnica per il trattamento della tachicardia da rientro del nodo AV (TRNAV). Si tratta di una delle più frequenti tachiaritmie dell’età pediatrica. Il nuovo metodo messo a punto dall’equipe dell’Ospedale si basa sul voltage mapping del triangolo di Koch per evidenziare aree di basso voltaggio corrispondenti alla posizione anatomica dello slow pathway (substrato aritmico della TRNAV). Il dottor Fabrizio Drago e i suoi collaboratori hanno indagato l’efficacia di questa tecnica di mapping associata alla ricerca di uno specifico segnale elettrofisiologico all’interno delle aree di basso voltaggio, nel guidare la crioablazione delle TRNAV. Da Giugno 2015 ad Agosto 2016 trentacinque pazienti consecutivi (età media 12 anni) sono stati sottoposti a crioablazione di TRNAV con l’utilizzo di un sistema di mappaggio 3D. In tutti i pazienti aree di basso voltaggio venivano identificate in seguito al mapping ad alta densità del triangolo di Koch ed in queste aeree veniva

ricercato il segnale elettrico desiderato. In questo sito si procedeva, pertanto, alla crioablazione. Il successo in acuto è stato del 100% e al follow up (8±3 mesi) il tasso di recidiva è dello 0%, con risultati superiori a quelli mai ottenuti in precedenza. «Il sistema di mappaggio permette di effettuare la procedura in assenza completa di raggi X - spiega la dottoressa Irma Battipaglia - È lo stesso sistema poi che ricostruisce il cuore e ne disegna una mappa in base al voltaggio delle diverse zone, nello specifico nella sede del substrato aritmico dell’aritmia da trattare. Abbiamo associato a questa tecnica già nota la ricerca – nell’area target - di un segnale elettrico che impedisca di sbagliare bersaglio e che permetta di effettuare l’ablazione nel sito più efficace. In ambito aritmico questo rappresenta solo l’inizio di una serie di progressi, che porterà a una nuova definizione di quella che è la strategia procedurale più adatta per ottimizzare il successo di questi interventi e ridurre al massimo il rischio di recidiva».


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Profili di microbiota intestinale in fibrosi cistica: integrazione di carte omiche come supporto di medicina di laboratorio nella gestione clinica del paziente


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a fibrosi cistica è una malattia ereditaria letale caratterizzata da infiammazioni croniche e infezioni respiratorie che, quindi, necessita di trattamenti antibiotici ripetuti. È inoltre potenzialmente associata alla modulazione del microbiota intestinale. Nello studio condotto dall’Unità di Microbioma Umano dell’Ospedale, il microbiota intestinale di pazienti pediatrici è stato analizzato tramite un approccio di systems biology, mediante l’utilizzo di tecnologie “omiche”. Sono stati reclutati 31 pazienti pediatrici e 31 individui sani, stratificati per età, di cui sono state raccolte le feci. È stata analizzata la composizione dell’ecosistema microbico fecale tramite analisi metagenomica ed è stata valutata sua funzionalità tramite analisi metabolomiche. È stato individuato l’accumulo di molecole come l’acido 4-amminobutirrico e la colina, che riflettono le alterazioni intestinali dovuti al difetto della funzione del gene CFTR; alcoli ed esteri che invece evidenziano la disbiosi intestinale a carico di specifiche specie batteriche come Clostridium difficile e Proprionibacterium. Il profilo malattia dedotto può permettere di valutare gli effetti di nuove terapie, interventi nutrizionali o di trapianto fecale per migliorare la qualità della vita di questi pazienti cronici. «Con questo studio abbiamo dimostrato che è possibile identificare per la fibrosi cistica dei “candidati” biomarcatori, sia di tipo endogeno (co-metabolismo) che di tipo microbico – spiega la dottoressa Pamela Vernocchi –. Nei campioni, abbiamo rilevato elevate quantità di colina e di acido 4-aminobutirrico e questo è do-

vuto alla mutazione del gene CFTR che altera la permeabilità intestinale. L’accumulo di queste molecole a livello intestinale, determina un ambiente adatto allo sviluppo di alcuni microrganismi quali ad esempio C. difficile il cui metabolismo determina la produzione di molecole “tossiche” come l’etanolo. Il modello fisiopatologico dedotto assisterà il clinico nella scelta di probiotici personalizzati per ristabilire lo stato di salute del microbiota intestinale. Il nostro studio nel campo della fibrosi cistica è il primo a livello funzionale. Inoltre, stiamo studiando anche la correlazione tra polmone e intestino per valutare la comunicazione tra batteri intestinali e del polmone attraverso meccanismi di “cross talk” tra ecosistemi diversi». Un’altra caratteristica dello studio targato Bambino Gesù è l’applicazione combinata di metabolomica e metagenomica. «Fin ad oggi i lavori prodotti in letteratura utilizzano le tecnologie omiche di tipo metagenomico, cioè fanno solo una descrizione della popolazione microbica, cioè ci dicono “chi c’è”. Solo alcuni lavori invece utilizzano la metabolomica per rilevare le molecole prodotte dai microorganismi, cioè per studiare “chi fa cosa”. Noi abbiamo integrato e fuso i dati di queste tecnologie omiche per la prima volta al fine di ottenere: • modelli di correlazione tra batteri e metaboliti; • modelli matematici di predizione della malattia; • un modello funzionale integrato tra ospite-batteri-molecole al fine di individuare i “canditati” biomarcatori per questa malattia, sia per il trattamento clinico del paziente che per il miglioramento della sua qualità di vita».


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La connessione fra ritardo di crescita intrauterino e stress del reticolo endoplasmatico

I risultati preliminari di uno studio condotto al Bambino Gesù suggeriscono che ci sia un collegamento fra questi due fenomeni e che svolga un ruolo chiave nell’insorgenza di complicanze metaboliche

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o stress del reticolo endoplasmatico può giocare un ruolo chiave nel rischio metabolico associato al ritardo di accrescimento intrauterino. Lo suggeriscono i risultati preliminari di uno studio condotto da un team dell’Unità di Endocrinologia molecolare del Bambino Gesù, in collaborazione con l’Università di Tor Vergata e il Centro di Ricerca dell’Università di Navarra. Già in precedenti studi erano state rilevate evidenze del fatto che stress metabolici, come ad esempio la malnutrizione e l’iperglicemia, possano indurre alterazioni dell’omeostasi del reticolo endoplasmatico – la parte della cellula in cui avviene la sintesi e il ripiegamento tridimensionale (il folding) delle proteine – e l’insorgenza di patologie metaboliche (insulino-resistenza, DM2 e malattie cardiovascolari) in età adulta. Lo stress del reticolo endoplasmatico è un meccanismo biologico che, attraverso l’attivazione di un processo biochimico chiamato Unfolded Protein Response (UPR), rappresenta una risposta acuta per il ripristino dell’omeostasi del reticolo stesso. Se ciò non avviene può attivarsi un signaling di morte cellulare. Lo studio del Bambino Gesù aveva l’obiettivo di valutare l’attivazione

dell’UPR e le conseguenze funzionali di questa attivazione nel fegato in un modello animale longitudinale (in questo caso topi) di ritardo di crescita intrauterino, mediante la legatura delle arterie uterine. L’analisi dell’espressione dei geni implicati nell’UPR nel fegato del modello animale ha fornito delle evidenze del fatto che il ritardo di crescita intrauterino attiva l’UPR. Questo dato è stato confermato anche dall’espressione proteica. Inoltre, l’esame istologico del fegato dei ratti, in età adulta (105 giorni), ha permesso di documentare la presenza di steatosi focale con inziale fibrosi periportale nei ratti con ritardo di crescita intrauterino. “I risultati che abbiamo ottenuto suggeriscono che lo stress del reticolo endoplasmatico possa avere un ruolo chiave nelle complicanze metaboliche associate al ritardo di accrescimento intrauterino – spiega Annalisa Deodati, del team di ricerca che ha condotto lo studio –. In futuro vogliamo riconfermare i nostri dati preliminari sia nel modello animale che nell’uomo e valutare eventuale marcatori predittivi, come ad esempio il miRNA (il microRna, cioè piccole molecole di RNA non codificante a singolo filamento), del danno metabolico per interventi preventivi e nuove strategie terapeutiche ”.


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Malattie autoimmuni, un nuovo metodo per la diagnosi

Nel laboratorio di Immunologia del Bambino Gesù è stato condotto uno studio per individuare i biomarcatori di queste patologie

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dentificare dei biomarcatori specifici in grado di rivelare la presenza di malattie autoimmuni sistemiche. Su questo hanno lavorato i ricercatori dell’Area di Immunologia del Bambino Gesù nel corso di uno studio condotto nei laboratori dell’ospedale. Per raggiungere questo obiettivo, nel corso dello studio, sono stati utilizzati due innovativi approcci di biologia molecolare. Il primo è l’utilizzo di una libreria peptidica combinatoriale che permette di identificare autoanticorpi (anticorpi che hanno come bersaglio non un agente patogeno ma l’organismo stesso) tipicamente associati alla malattia studiata e, di conseguenza, anche target antigenici specifici per la malattia in questione (cioè quali cellule dell’organismo vengono aggredite dagli autoanticorpi nei pazienti con malattie autoimmuni). Il secondo approccio, invece, prevede l’utilizzo di tecniche di gene expression profiling (l’analisi di espressione genica, che permette di misurare l’attività di migliaia di geni, per creare una immagine globale della funzione cellulare) al fine di identificare specifiche gene signatures di malattia (cioè gruppi di geni che con la loro attività caratterizzano uno stato patologico preciso). Con questo approccio è possibile anche individuare marcatori molecolari tipici della malattia studiata e non presenti in altre condizioni morbose simili.

Per verificare le potenzialità di questo metodo, il team di lavoro del bambino Gesù si è concentrato sullo studio dell’artrite psoriasica, una malattia autoimmune per cui non sono stati individuati biomarcatori né anticorpi specifici. “Grazie a questo approccio siamo riusciti a fare luce su questa malattia e confermarne l’origine autoimmune – spiega Antonio Puccetti, del team di ricerca che ha condotto lo studio –. Siamo anche riusciti a identificare un biomarker di questa malattia, l’osteoactivina. In assenza di altri sintomi, l’alta concentrazione nel sangue di questa proteina può indicare che un paziente è affetto da artrite psoriasica”. L’individuazione di biomarcatori di una malattia autoimmune sistemica è un importante obiettivo della ricerca biomedica sistemica. Potrebbe facilitare il processo di diagnosi, il follow up del paziente e la valutazione della risposta a trattamenti con farmaci tradizionali o biotecnologici. Per la stragrande maggioranza delle malattie autoimmuni, infatti, non si dispone di test specifici e la diagnosi è basata sull’esame clinico e gli esami strumentali. Allo stesso modo, la risposta alla terapia è spesso valutata dall’esame clinico e da parametri soggettivi (come ad esempio la risposta al dolore).


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Innovazioni tecnologiche, un metodo per aiutare i decisori a scegliere la soluzione migliore

L’Unità di Ricerca HTA & Safety del Bambino Gesù ha condotto uno studio per verificare l’efficacia del doHTa (DecisionOriented Health Technology Assessment), un approccio sviluppato e adottato dall’ospedale

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n metodo per aiutare chi, all’interno dell’ospedale, si occupa di selezionare le innovazioni tecnologiche da introdurre. Un nuovo approccio, che si chiama doHTa (Decision-Oriented Health Technology Assessment), e che è stato sviluppato dall’Unità di Ricerca HTA & Safety del Bambino Gesù. Nello specifico, questo metodo è stato pensato per consentire ai decisori finali di effettuare delle scelte più consapevoli tra le varie alternative tecnologiche considerate. Il team di lavoro che ha sviluppato il doHTA, ha recentemente condotto uno studio per testare la validità di questo nuovo metodo, sia in generale sia nel contesto dell’ospedale. Nel corso del processo di validazione, i ricercatori hanno identificato i target di performance del metodo e, successivamente, hanno verificato i requisiti pratici relativi all’utilizzazione dello stesso (cioè la validità, l’applicabilità, e la praticabilità del doHTA in diversi contesti). “La validazione è stata effettuata a partire da un’iniziale revisione della letteratura sui metodi e i criteri per la validazione dei processi industriali/aziendali – spiega Francesca Sabusco, del team di ricerca che ha condotto lo studio –. Successiva-

mente abbiamo fatto affidamento anche sull’expertise interna. Abbiamo cioè condotto una revisione dei progetti aziendali eseguiti al Bambino Gesù mediante l’applicazione del metodo doHTA. Sulla base di tali nozioni teoriche e pratiche, abbiamo individuato complessivamente ventinove indicatori, distinti in descrittivi e di validazione, sulla base dei quali abbiamo condotto la nostra valutazione”. In conclusione, lo studio svolto dall’Unità di Ricerca HTA & Safety del Bambino Gesù ha testimoniato l’efficacia del metodo, che si è dimostrato uno strumento utile per supportare le decisioni aziendali e facilitare l’introduzione di innovazioni che impattano in maniera positiva sui processi ospedalieri. “Abbiamo osservato che il metodo DoHTA consente di ottenere dati più pertinenti, più facili da interpretare e dunque più utili per i decisori finali che, in definitiva, possono scegliere in maniera più consapevole quali tecnologie sanitarie introdurre in ospedale – dice Sabusco –. Allo stesso tempo sono emerse anche alcune considerazioni che vanno adeguatamente e ulteriormente approfondite, al fine di migliorare e affinare ulteriormente il metodo stesso”.


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Modificazioni epigenetiche degli istoni nell’epatocarcinoma


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l tumore al fegato, noto anche come epatocarcinoma (CE), è il quinto tumore più comune al mondo e il secondo per prevalenza fra i tumori infantili del fegato. La sopravvivenza a cinque anni dalla diagnosi è molto bassa, anche perché il CE è spesso asintomatico e la diagnosi avviene in fase avanzata. Dall’analisi di 218 casi di CE pediatrico emerge comunque un “overall survival” del 24% a 5 anni e dell’8% a 20 anni. I meccanismi molecolari che portano allo sviluppo di CE sono ancora poco noti, pertanto anche la terapia farmacologica è ancora agli albori. Negli ultimi anni si è visto che le modificazioni epigenetiche di proteine associate al DNA dette istoni sono frequenti nel CE. Lo studio condotto dai ricercatori dell’Ospedale si è concentrato sul ruolo della proteina FAK nel CE e sul suo effetto sulle modificazioni epigenetiche degli istoni che occorrono nel CE. Gli istoni sono proteine associate al DNA che assolvono il ruolo di regolatori della cromatina. «Gli istoni sono proteine associate al DNA che assolvono il ruolo di regolatori della cromatina – spiega la dottoressa Anna Alisi - Sono soggetti a diverse modificazioni epigenetiche quali l’acetilazione, la fosforilazione, e la metilazione. Tali modificazioni possono determinare un cambiamento nell’espressione dei geni e nei processi di riparo del DNA».

Risultati recenti ottenuti nel Laboratorio di Patologia Epatica dell’OPBG hanno evidenziato che alcune di queste modifiche sono correlate ad una aumentata espressione ed attività della proteina FAK. Inoltre, abbiamo dimostrato che l’inibizione della proteina di FAK è in grado non solo di ridurre alcune modificazioni epigenetiche degli istoni ma anche la crescita del CE sia in modelli sperimentali cellulari che animali. Questi dati suggeriscono che l’uso di inibitori diretti o indiretti che agiscono sulle modificazioni istoniche potrebbero essere traslati sull’uomo rappresentando una efficace strategia terapeutica contro il CE. «Questo studio mira alla comprensione dei meccanismi che regolano le modificazioni epigenetiche degli istoni nel CE e del ruolo della proteina FAK in queste modifiche. I nostri studi hanno evidenziato che il silenziamento del gene FAK riduce la crescita dell’epatocarcinoma sia in vitro che in vivo mediante la regolazione dell’espressione ed attività di EZH2 che è un regolatore delle modificazioni epigenetiche degli istoni. Inoltre, abbiamo dimostrato che l’inibizione farmacologica di FAK riduce la crescita dell’epatocarcinoma ed in parallelo l’espressione e l’azione di EZH2 sull’istone H3. Questo ultimo punto sarà di fondamentale importanza per promuovere il passaggio del trattamento farmacologico alla pratica clinica».


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