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Stefano Govoni

STEFANO GOVONI Attualmente professore Ordinario di Farmacologia presso l’Università di Pavia ha lavorato presso l’università di Milano, di Brescia, di Bari e presso il National Institute of Mental Health di Washington DC (USA). L’attività di Stefano Govoni, oltre all’insegnamento della farmacologia, comprende la ricerca, le iniziative editoriali e di comunicazione dirette ai professionisti sanitari e anche al pubblico generale, la partecipazione a comitati etici. È esperto del Ministero della Salute per l’Educazione Continua in Medicina. L’attività di ricerca riguarda le neuroscienze ed è testimoniata da oltre 250 pubblicazioni su riviste internazionali. Da circa oltre venti anni il principale impegno di Govoni consiste nello studio dell’invecchiamento della malattia di Alzheimer. In questo ambito nel 1986 ha vinto il premio Milano Medicina per le ricerche sull’invecchiamento cerebrale. Stefano Govoni è membro di diverse società scientifiche nazionali e della Società Americana di Neuroscienze ed è membro della Accademia Nazionale Argentina di Farmacia e Biochimica. CINZIA BOSELLI Laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche e in Farmacia, è docente di Farmacovigilanza e Interazione tra Farmaci e di Tossicologia presso la Facoltà di Farmacia della Università di Pavia, dove svolge attività di ricerca rivolta allo studio di farmaci o condizioni patologiche, quali l’ischemia cerebrale, che potenzialmente alterano la funzionalità dell’apparato urogenitale maschile. Autrice di articoli sulla Farmacologia Recettoriale su riviste internazionali e di articoli scientifici-divulgativi di Farmacologia su riviste di settore, è anche coautrice di alcuni volumi in tema di farmacologia e interazioni tra farmaci.

Cinzia Boselli

ADELE LUCCHELLI Professore Universitario, docente di Farmacologia e di Farmaci da banco per i corsi di laurea della Facoltà di Farmacia dell’Università di Pavia. Coordinatrice dell’Unità Operativa Educazione Continua in Medicina del Dipartimento di Farmacologia Sperimentale ed Applicata dell’Università di Pavia. Esperto del Ministero della Salute per l’Educazione Continua in Medicina e membro di Società Scientifiche nazionali. Autrice di articoli scientifici sulla farmacologia recettoriale e sugli effetti dei farmaci antidepressivi pubblicati su riviste internazionali, svolge anche attività divulgativa presso il pubblico e scrive articoli a carattere scientifico-divulgativo sui farmaci su riviste di settore. È coautrice di volumi in tema di automedicazione e di capitoli di libri di farmacologia e di tossicologia.

Grazie al grant educazionale di:

Adele Lucchelli


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S. GOVONI - C. BOSELLI - A. LUCCHELLI

Farmaci off-patent: le interazioni 2007-2010 VOLUME 3


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Farmaci off-patent: le interazioni 2007-2010 VOLUME 3 Stefano Govoni, Cinzia Boselli e Adele Lucchelli Prima edizione: Dicembre 2009 Edito da ABOUTPHARMA srl

NOTA Gli autori, l’editore e lo sponsor pur avendo posto la massima attenzione nella compilazione del volume, non possono essere ritenuti responsabili di eventuali errori od omissioni o dei risultati ottenuti dall’utilizzo dei farmaci secondo le informazioni relative agli impieghi e ai dosaggi citati nel libro. In particolare i lettori dovranno verificare le informazioni specifiche che accompagnano il prodotto farmaceutico che intendono dispensare/somministrare per assicurarsi che non siano intervenute modifiche nelle dosi raccomandate o nelle controindicazioni alla sua somministrazione.


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SOMMARIO Guida alla lettura

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Elenco dei principi attivi con l’indicazione del mese e dell’anno di disponibilità come farmaci equivalenti

7

Farmaci per il tratto gastrointestinale, per l’apparato respiratorio, per il trattamento delle infezioni e immunsoppressori

9

Farmaci per il tratto gastrointestinale

11

Farmaci per l’apparato respiratorio

17

Farmaci per il trattamento delle infezioni

21

Immunosoppressori

27

I casi commentati

29

ALBENDAZOLO

31

AZITROMICINA

37

BALSALAZIDE

43

CEFPODOXIMA PROXETIL

47

CEFPROZIL

51

CIPROFLOXACINA

55

EBASTINA

61

ESOMEPRAZOLO

67

FAMCICLOVIR

73

FLURITROMICINA

77

LATTITOLO

81

LOMEFLOXACINA

85

LORATADINA

89

MEFLOCHINA

93 3


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SOMMARIO MIZOLASTINA

4

99

ONDANSETRON

103

PANTOPRAZOLO

107

RANITIDINA BISMUTO CITRATO

111

ROXITROMICINA

117

RUFLOXACINA

123

SALBUTAMOLO

127

TACROLIMUS

133

TROPISETRON

141

VALACICLOVIR

145


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GUIDA ALLA LETTURA Il volume è il terzo di tre di aggiornamento sulle interazioni dei farmaci equivalenti commercializzati dal 2007. Complessivamente, la lettura dei tre volumi illustra le difficoltà dello studio delle interazioni tra farmaci e la varietà di condizioni che possono portare ad eventi avversi, talora serissimi, nella “vita reale” del paziente che ha più malattie, che assume più famaci e che molto spesso ha uno stile di vita non corretto, soprattutto per quanto riguarda la dieta e l’attività fisica. I tre volumi sulle interazioni si inseriscono in un contesto nel quale assistiamo a un’importante tendenza nel campo della farmacoterapia, che sempre più considera l’importanza dell’individualizzazione della terapia e del miglioramento del rapporto rischio/beneficio e costo/beneficio utilizzando tutti gli strumenti informativi a disposizione del sanitario per prevedere ed evitare effetti avversi e interazioni tra farmaci. In questo quadro di riferimento i farmaci equivalenti hanno un vantaggio, quello dell’esperienza, cioè di essere stati usati prima della scadenza del brevetto su centinaia di migliaia di pazienti. Il farmacista costituisce una figura chiave in questo processo evolutivo, perché formato a conoscere i farmaci in tutte le loro pieghe applicative e anche perché, posto al centro della rete di distribuzione del farmaco, meglio di altri ha il polso della situazione e del consumo complessivo di farmaci di un dato paziente. È una posizione che gli permette di individuare possibili “smagliature” tra i farmaci prescritti, magari da medici diversi, e tra di essi ed eventuali altre molecole spontaneamente assunte dal paziente. I tre volumi vogliono essere uno stimolo a tenere presente il problema delle interazioni e delle reazioni avverse e a informare su quelle più note dei farmaci trattati.

Buona lettura! Stefano Govoni, Cinzia Boselli e Adele Lucchelli Unità Operativa Educazione Continua in Medicina Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Applicata Università degli Studi di Pavia 5


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ELENCO DEI PRINCIPI ATTIVI CON L’INDICAZIONE DEL MESE E DELL’ANNO DI DISPONIBILITÀ COME FARMACI EQUIVALENTI CLASSE

PRINCIPIO ATTIVO

MESE - ANNO

FARMACI PER IL TRATTO GASTROINTESTINALE Antiemetici

GRANISETRON ONDANSETRON TROPISETRON

Febbraio 2009 Novembre 2008 Febbraio 2007

Antinfiammatori intestinali

BALSALAZIDE

Luglio 2007

RANITIDINA BISMUTO CITRATO ROXATIDINA

Luglio 2010

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

ESOMEPRAZOLO PANTOPRAZOLO

Marzo 2010 Agosto 2009

Lassativi

LATTITOLO

Agosto 2009

Antiulcera ANTI-H2

Dicembre 2008

FARMACI PER L’APPARATO RESPIRATORIO Antistaminici sistemici

EBASTINA LORATADINA MIZOLASTINA

Aprile 2009 Settembre 2007 Novembre 2010

Espettoranti

TELMESTEINA

Giugno 2008

Sedativi della tosse

LEVOCLOPERASTINA

Marzo 2009

Antiasmatici

SALBUTAMOLO SALMETEROLO

Dicembre 2007 Gennaio 2009 Segue

7


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ELENCO DEI PRINCIPI ATTIVI CON L’INDICAZIONE DEL . . .

CLASSE

PRINCIPIO ATTIVO

MESE - ANNO

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI Antibiotici MACROLIDI

AZITROMICINA FLURITROMICINA ROCHITAMICINA ROXITROMICINA

Aprile 2009 Gennaio 2007 Dicembre 2008 Aprile 2007

CHINOLONICI

CIPROFLOXACINA LOMEFLOXACINA RUFLOXACINA

Marzo 2007 Dicembre 2008 Giugno 2009

CEFALOSPORINE

CEFEPIME CEFIXIMA CEFPODOXIMA PROXETIL CEFPROZIL CEFTIBUTEN CEFUROXIMA AXETIL

Luglio 2008 Dicembre 2007

ZALCITABINA

Settembre 2008

NON ANTIRETROVIRALI

FAMCICLOVIR PENCICLOVIR VALACICLOVIR IMIQUIMOD

Dicembre 2008 Agosto 2009 Dicembre 2009 Novembre 2009

Antimalarici

MEFLOCHINA

Dicembre 2008

Antielmintici

ALBENDAZOLO

Dicembre 2007

Dicembre 2010 Settembre 2008 Febbraio 2009 Maggio 2008

Antivirali ANTIRETROVIRALI ANTI-HIV

FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI Inibitori della calcineurina

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TACROLIMUS

Giugno 2009


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FARMACI PER IL TRATTO GASTROINTESTINALE, PER L’APPARATO RESPIRATORIO, PER IL TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI E IMMUNOSOPPRESSORI Il terzo volume è dedicato a quattro classi di farmaci, indicate nel titolo per un totale di quasi 40 molecole, tra cui numerosi antibiotici e antivirali che entreranno nel mercato dei farmaci equivalenti aggiungendosi a quelli già disponibili. Come nel caso dei volumi precedenti, la presentazione dei casi clinici d’interazione è preceduta da un inquadramento generale dei farmaci in esame e delle rispettive classi che fornisce al lettore il quadro di riferimento all’interno del quale collocare gli esempi riportati.

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FARMACI PER IL TRATTO GASTROINTESTINALE I vari gruppi di farmaci gastrointestinali trattati in questa sezione sono riportati nella Tabella a pagina 7 e comprendono (in ordine alfabetico) antiemetici, antinfiammatori intestinali, antiulcera e lassativi. Si tratta di classi molto diverse per usi e per diffusione di impiego. Gli antiemetici cui si fa riferimento sono quelli spesso usati nei pazienti oncologici, gli antinfiammatori intestinali sono farmaci per lo più indicati in condizioni di pertinenza dello specialista (come la malattia di Crohn), gli antiulcera comprendono molecole molto usate come gli antistaminici anti-H2 e gli inibitori della pompa protonica, il lassativo in questione è un farmaco da automedicazione, il lattitolo.

GLI ANTIEMETICI Nausea ed emesi sono considerati di norma riflessi protettivi che servono a liberare lo stomaco da sostanze tossiche e a prevenirne l’ingestione futura tramite un meccanismo di “avversione appresa” per un sapore, un odore o un cibo. In diverse situazioni, quando il meccanismo del vomito perde il suo significato protettivo, come quando si vuole combattere la nausea associata alla terapia antitumorale, bisogna ricorrere a farmaci che lo inibiscano. Il vomito è un processo complesso che interessa fenomeni di contrazione/rilassamento coordinati del diaframma e di una serie di altri muscoli, che esita nella espulsione violenta del contenuto gastrico accompagnata da alterazioni del sistema nervoso autonomo. Il processo è coordinato da un centro del vomito sito nella sostanza reticolare laterale del mesencefalo adiacente alla Chemoreceptor Trigger Zone (zona di stimolazione chemocettoriale, CTZ) posta sul pavimento del IV ventricolo, una zona del cervello dove la barriera ematoencefalica è assente e che è quindi esposta e in grado di rilevare sostanze tossiche nel sangue. Il centro dell’emesi riceve anche informazioni dall’intestino attraverso vie afferenti del nervo vago e del nervo splancnico e anche dalla corteccia (importante nella nausea anticipatoria) e dall’apparato vestibolare. Nella CTZ si trovano diversi neurotrasmettitori, tra cui acetilcolina, dopamina, istamina, serotonina e i loro recettori i cui antagonisti sono impiegati come antinausea. 11


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FARMACI PER IL TRATTO GASTROINTESTINALE I principali farmaci per il trattamento dell’emesi All’interno del contesto poco sopra delineato sono state sviluppate diverse classi di farmaci antiemetici, riassunte nella Tabella 1, tra i quali gli antagonisti dei recettori 5-HT3 descritti nelle schede. Ai farmaci riportati nella tabella si aggiungono, con meccanismo d’azione diverso, e a diversi livelli di sviluppo clinico/preclinico, gli agonisti dei recettori dei cannabinoidi (dronabinolo) e gli antagonisti dei recettori delle neurochinine, tra cui l’antagonista dei recettori della sostanza P, aprepitant, di esclusivo uso ospedaliero.

TABELLA 1. SINOSSI DELLE PRINCIPALI CLASSI DI FARMACI ANTIEMETICI CLASSE

ESEMPIO*

TIPO DI VOMITO CONTRO CUI È PIÙ EFFICACE LA CLASSE

Antagonisti dei recettori per la dopamina

Prometazina

Emesi da farmaci citotossici

Antagonisti dei recettori per l’istamina

Ciclizina

Cinetosi

Antagonisti dei recettori colinergici muscarinici

Scopolamina

Cinetosi

Antagonisti dei recettori 5-HT3 della serotonina

Ondansetron

Emesi da farmaci citotossici

* si riporta una sola molecola prototipo per ciascuna classe.

Le interazioni dei farmaci antiemetici Da un punto di vista del tutto generale, gli antiemetici possono perturbare l’assorbimento di altri farmaci in quanto bloccano l’emesi e quindi impediscono che quanto viene assunto per bocca sia eliminato prima che sia avvenuto il completo assorbimento. Nel contesto di una terapia questa è un’azione voluta. D’altra parte alcuni antiemetici, soprattutto quelli attivi attraverso il blocco dei recettori dopaminergici, sono anche procinetici e quindi alterano i tempi di svuotamento gastrico, evento che potrebbe alterare l’assorbimento dei farmaci assunti per via orale. Da un punto di vista teorico, gli effetti prevedibili sono: anticipato picco di assorbimento intestinale (per via della diminuzione del tempo di transito) e ridotta degradazione dei farmaci sensibili all’ambiente acido dello stomaco. Si tratta peraltro di interazioni di scarso rilievo clinico. Relativamente alla classe specifica degli antagonisti dei recettori 5-HT3 si tratta di molecole nel complesso ben tollerate e dalle interazioni limitate. 12


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FARMACI PER IL TRATTO GASTROINTESTINALE GLI ANTINFIAMMATORI INTESTINALI Per malattia infiammatoria intestinale si intende una grave infiammazione cronica che interessa il rivestimento interno dell’intestino, ma a volte anche tutta la parete, accompagnata generalmente da dolori addominali, diarrea e perdita di sangue con le feci. Le due forme più comuni di malattia infiammatoria intestinale sono la colite ulcerosa, che è confinata al colon e al retto, e la malattia (o morbo) di Crohn, che può colpire qualunque tratto dell’apparato digestivo, anche se è più frequente nell’ultima parte dell’intestino tenue e nel colon. Le cause della malattia sono poco conosciute. Si pensa che il processo infiammatorio abbia origine come conseguenza di una inappropriata reazione immunitaria in individui geneticamente suscettibili, che esita in diarrea, perdita di sangue con le feci, ulcerazioni, perdita di proteine, enteropatia e malassorbimento. Il trattamento è problematico anche per la cronicità della condizione e comprende farmaci di diversa natura tra cui 5-aminosalicilati, come la balsalazide, antibiotici, corticosteroidi, immunomodulatori, come, ad esempio, il metotrexato e gli anticorpi monoclonali (infliximab). La condizione patologica stessa modifica l’assorbimento dei farmaci. Relativamente alla balsalazide, che è l’unico tra i diversi farmaci utilizzati nelle patologie poco sopra descritte a essere compreso nel presente volume, si tratta di un profarmaco della mesalazina (5-ASA o acido 5aminosalicilico). Dopo somministrazione orale, la molecola giunge intatta nell’intestino, dove, grazie all’azione della microflora del colon, viene rilasciato il farmaco attivo. Da un punto di vista generale, i farmaci che modificano la flora batterica intestinale, come gli antibiotici, possono interferire con il rilascio di mesalazina nel colon. Le interazioni tra balsalazide, azatioprina o 6-mercaptopurina, farmaci anch’essi utilizzati nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali, appare di non grande rilievo per lo scarso assorbimento sistemico del farmaco. Da notare che le terapie combinate possono essere usate per ottenere un maggior effetto terapeutico.

GLI ANTIULCERA I farmaci antiulcera vengono utilizzati in diversi tipi di disturbi gastrici, nei quali vi è un danno causato dall’eccessiva secrezione acida gastrica e dall’attivazione della pepsina. Si tratta di condizioni che comprendono il reflusso gastroesofageo, le ulcere peptiche benigne, le ulcere da uso di FANS e la rara sindrome di Zollinger-Ellison (dovuta a un tumore delle cellule che secernono gastrina). Vale la pena di ricordare che l’infezione da Helicobacter pylori è di gran lunga la causa più frequente di ulcera 13


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FARMACI PER IL TRATTO GASTROINTESTINALE peptica, seguita dalle ulcere da FANS. Per l’individuazione dell’Helicobacter pylori esistono diversi test non invasivi (sierologico, urea breath test, test fecale) che, se positivi, permettono di effettuare una terapia di eradicazione basata sull’uso combinato di antiacidi e di antibiotici. I farmaci antiulcera sono numerosi e basati su principi diversi legati alla neutralizzazione dell’acidità (antiacidi salini), all’antagonismo di recettori (H2 dell’istamina, muscarinici M3 dell’acetilcolina) la cui stimolazione aumenta la secrezione acida gastrica, all’inibizione della pompa protonica (inibitori di pompa) che costituisce il passaggio finale della produzione di acido da parte delle cellule parietali, alla produzione di film protettivi (ad es., gefarnato), all’attività di stimolazione della produzione del muco attraverso analoghi delle prostaglandine (come il misoprostolo) indicati nelle ulcere da FANS (si veda anche la Tab. 2). Gli antagonisti dei recettori H2 dell’istamina e gli inibitori della pompa protonica sono i principi più spesso utilizzati. Da un punto di vista generale, le interazioni dei farmaci antiulcera sono di due categorie: quelle che dipendono dalla neutralizzazione dell’ambiente acido gastrico, condizione che può modificare la dissoluzione, l’assorbimento o la stabilità di alcuni farmaci, in genere poco rilevanti, e quelle che sono tipiche della molecola o della classe di molecole. Se oltre all’effetto gastrico vi è anche una alcalinizzazione delle urine, possibile con gli antiacidi salini, anche l’eliminazione dei farmaci può essere alterata. Le interazioni dovute agli effetti sul pH gastrico e sull’assorbimento possono essere evitate distanziando di due ore l’assunzione dell’antiacido da quella di altri farmaci. Gli antiacidi salini sono quelli che più spesso danno origine a interazioni a livello di assorbimento gastrico, perché, oltre all’azione sull’acidità, possono dare origine a complessi tra ione e farmaco che modificano la biodisponibilità di quest’ultimo. Esempio invece di interazione specifica di molecola è l’effetto della cimetidina (un anti-H2) che inibisce il citocromo P450 e che quindi può aumentare i livelli plasmatici di ormoni (con effetti avversi di tipo endocrino) e di altri farmaci.

Anti-H2 Le interazioni di questa classe di farmaci antiulcera sono relativamente infrequenti, tranne che per la cimetidina, come poco sopra ricordato. Anche altri anti-H2, come la ranitidina, possono inibire enzimi della famiglia del citocromo P450, e quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci, ma il loro effetto è meno pronunciato di quello della cimetidina. Caso per caso occorre valutare dosi e tipo di anti-H2 somministrato e gli specifici isoenzimi inibiti ed eventualmente coinvolti nel 14


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FARMACI PER IL TRATTO GASTROINTESTINALE

TABELLA 2. SINOSSI DELLE PRINCIPALI CLASSI DI FARMACI ANTIACIDI CLASSI

ESEMPIO

MECCANISMI

Antiacidi salini

Bicarbonato di sodio, Sali di Calcio, Idrossidi di Alluminio e Magnesio

Neutralizzazione dell’acido cloridrico.

Antagonisti dei recettori colinergici muscarinici

Pirenzepina

Antagonizzano la stimolazione colinergica della secrezione acida.

Antagonisti dei recettori per l’istamina H2

Cimetidina, Ranitidina, Famotidina Antagonizzano la stimolazione istaminergica della secrezione acida.

Inibitori della pompa protonica

Omeprazolo, Lansoprazolo, Pantoprazolo

Inibiscono la pompa protonica.

Analoghi delle prostaglandine

Misoprostolo

Promuovono la formazione di muco, si usano propriamente nelle ulcere da FANS.

Agenti protettivi

Sucralfato, Gefarnato, Sali di bismuto

Formano film protettivi adesi alla parete dello stomaco. I sali di bismuto hanno anche azione antibatterica.

Nota: nella terapia dell’eradicazione dell’Helicobacter pylori gli antiacidi sono usati in associazione ad antibiotici, non riportati nella tabella.

metabolismo degli altri farmaci somministrati contemporaneamente. Vale la pena di ricordare che da un punto di vista generale l’assorbimento degli anti-H2 è compromesso dagli antiacidi salini, per cui se entrambi devono essere somministrati occorre distanziarne l’assunzione.

Inibitori di pompa protonica Gli inibitori della pompa protonica costituiscono, per via del loro meccanismo d’azione – l’inibizione della H+/K+-ATPasi –, i più efficaci soppressori della secrezione acida gastrica. Diverse sono le molecole disponibili in clinica (ad es., omeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo ecc.). Gli inibitori di pompa sono profarmaci che raggiungono le cellule parietali attraverso la circolazione sistemica dopo essere stati assorbiti e si accumulano nei canalicoli secretori dove sono attivati dall’ambiente acido. A dosi sufficienti gli inibitori di pompa possono inibire la secrezione acida del 95%. L’inibizione è irreversibile, e viene superata solo quando vengo15


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FARMACI PER IL TRATTO GASTROINTESTINALE no sintetizzate e inserite in membrana nuove molecole di H+/K+-ATPasi. Per questo motivo la durata dell’inibizione (24-48 ore) non è legata all’emivita del farmaco che è molto più breve. L’attivazione in ambiente acido richiede che i farmaci siano somministrati appena prima o col cibo in modo da attivare la secrezione acida gastrica; inoltre, la cosomministrazione di altri agenti antiacidi può diminuirne l’efficacia. Il metabolismo degli inibitori di pompa avviene attraverso il citocromo 2C19 (CYP2C19) e il CYP3A4, in misura diversa a seconda del composto considerato. Il CYP2C19 è un enzima polimorfo. Gli “scarsi metabolizzatori” vanno dall’1 al 6% nelle persone di razza bianca, simili nei pazienti di razza nera e dal 12 al 23% negli asiatici; gli “scarsi metabolizzatori” usano vie alternative tra cui il CYP3A4. Sono quindi possibili interazioni con altri farmaci che siano metabolizzati dal CYP2C19 (ad es., la fluvoxamina) o dal CYP3A4 (ad es., claritromicina o ketoconazolo). A loro volta gli inibitori di pompa possono inibire gli enzimi del citocromo P450 e quindi diminuire la clearance di altri farmaci come benzodiazepine, warfarin, difenilidantoina e altri.

Composti di bismuto I composti di bismuto sono utilizzati letteralmente da secoli, anche se il meccanismo d’azione non è conosciuto. Ai composti di bismuto vengono attribuite attività citoprotettive, antinfiammatorie e antimicrobiche, possono anche avere effetto antinausea e possono alleviare i crampi addominali. Le proprietà antibatteriche sono sfruttate nel trattamento dell’Helicobacter pylori. Gli ioni bismuto possono dare origine a complessi con farmaci come le tetracicline e ridurne l’assorbimento, una caratteristica comune ad altri cationi metallici.

I LASSATIVI Va premesso che i lassativi appartengono a una categoria di farmaci largamente abusati e che sono importanti la corretta alimentazione e l’educazione sanitaria tesa a capire quale sia la normale frequenza dell’evacuazione, che è molto variabile da individuo a individuo, e quali siano i sintomi di un disturbo dell’alvo intestinale che richiedono effettivamente la somministrazione di un lassativo. Esistono differenti categorie di lassativi, basate su diversi meccanismi d’azione, come riassunto nella Tabella 3. Vale anche la pena di ricordare che molti farmaci possono produrre stipsi per azione sulla motilità gastrointestinale, quindi prima di somministrare un lassativo a fronte di una lamentela di stipsi, oltre alle altre domande vale la pena di chiedere quali altri farmaci la persona stia assumendo. I lassativi, infine, 16


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FARMACI PER L’APPARATO RESPIRATORIO

TABELLA 3. SINOSSI DELLE PRINCIPALI CLASSI DI FARMACI LASSATIVI CLASSI

SOTTOCLASSE

Farmaci attivi nel lume intestinale

Colloidi idrofilici e agenti formanti Fibre, psillio. massa

Stimolanti ed irritanti non specifici

ESEMPIO

Lassativi osmotici

Sali inorganici o zuccheri non assorbibili (come lattulosio e lattitolo)*, polietilenglicoli.

Lassativi emollienti e lubrificanti

Surfattanti, docusato, olio minerale. Antrachinonici (ad es., senna e cascara), derivati del difenilmetano (ad es., sodio picosolfato), olio di ricino.

* Da notare che Il lattulosio e il lattitolo sono disaccaridi semisintetici non assorbiti a livello gastroenterico. Producono diarrea osmotica con un basso pH fecale e prevengono la proliferazione della flora produttrice di ammonio, per cui sono utilizzati anche nel trattamento dell’encefalopatia porto-sistemica. Per un approfondimento su questo uso si rimanda alla scheda relativa al lattitolo.

sono impiegati, oltre che nel trattamento della stipsi, anche nella preparazione del tratto gastrointestinale prima di interventi chirurgici o di esami radiologici. Relativamente alle interazioni, da un punto di vista generale, tutti i lassativi tendono a diminuire il tempo di transito intestinale, quindi, teoricamente, possono ridurre l’assorbimento dei farmaci assunti per os. Inoltre, se vengono usati impropriamente, e il paziente perde troppi liquidi/elettroliti, possono alterare il volume di distribuzione dei farmaci idrofili.

FARMACI PER L’APPARATO RESPIRATORIO Per ricordare al lettore come ogni classificazione sia arbitraria, curiosamente il Goodman e Gillman, da molti considerato la “bibbia dei farmacologi” non contempla un Capitolo dedicato all’apparato respiratorio, ma unisce gli antistaminici e gli antiasmatici nel Capitolo degli autacoidi e della terapia dell’infiammazione, e altri farmaci per la tosse nel Capitolo degli oppioidi. Questa ossservazione ricorda anche come il Capitolo dei farmaci per l’apparato respiratorio affronti una notevole ete17


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FARMACI PER L’APPARATO RESPIRATORIO rogeneità di molecole e di condizioni patologiche, motivo per cui non è facile delineare caratteristiche comuni relative al problema delle interazioni. I farmaci per l’apparato respiratorio, compresi quelli da automedicazione, sono molto numerosi e appartengono a diverse categorie e non sempre è facile orientarsi. Alcuni di essi possono presentare effetti collaterali anche significativi. I farmaci citati in questo volume sono pochi (7 molecole in tutto) e appartengono a 4 sottoclassi: antistaminici sistemici, espettoranti, sedativi della tosse e antiasmatici. Si tratta quindi di una presentazione molto limitata e che non comprende antinfluenzali sintomatici e antipiretici, decongestionanti nasali, stimolanti respiratori, spesso farmaci di automedicazione, che pure rientrerebbero in questo Capitolo generale.

GLI ANTISTAMINICI SISTEMICI Gli antistaminici sono i farmaci più usati nelle reazioni allergiche; la loro principale azione è quella di neutralizzare l’azione di una sostanza prodotta dal nostro organismo nel corso delle reazioni allergiche, l’istamina. L’azione degli antistaminici usati come antiallergici è specifica verso un sottotipo di recettore per l’istamina detto H1. Un altro gruppo di antistaminici, attivi contro un altro tipo di recettore (detto H2), è impiegato nell’ulcera peptica (cimetidina, famotidina, si veda il paragrafo “Gli antiulcera” nel Capitolo sui farmaci per il tratto gastrointestinale). I due gruppi di farmaci non sono interscambiabili. Gli antistaminici servono ad attenuare i sintomi associati al fenomeno allergico, quando è impossibile evitare l’esposizione alla sostanza che produce allergia. La loro azione si esercita anche perché impediscono la dilatazione dei vasi prodotta dall’istamina. Questi farmaci sono spesso usati per alleviare le riniti allergiche, ma si trovano anche in preparazioni per altre manifestazioni allergiche. Si usano anche in associazione nei preparati antinfluenzali, nei decongestionanti nasali e in alcuni antitosse. Va ricordato che gli antistaminici, da soli o in associazione, possono raggiungere il cervello dove hanno un’azione antinausea (si veda il paragrafo “Gli antiemetici” nel Capitolo sui farmaci per il tratto gastrointestinale a pagina 11) e possono produrre sonnolenza e influenzare la capacità di coordinazione motoria, per cui sono sconsigliati a chi deve guidare un veicolo. L’attività sedativa dipende dal composto considerato; in genere gli antistaminici anti-H1 di prima generazione sono dotati tutti, in misura maggiore o minore, di effetti sedativi. Gli antistaminici di seconda generazione (ad es., loratadina) e terza generazione (ad es., levocetirizina) passano scarsamente la barriera ematoencefalica e danno scarsi effetti sedativi, anche se non è escluso che, essendo la sedazione dipendente anche dal 18


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FARMACI PER L’APPARATO RESPIRATORIO soggetto, tale effetto possa comparire in alcune persone. L’azione sul cervello può essere potenziata dall’alcol, ed è una combinazione pericolosa. Nel complesso si tratta di un gruppo di farmaci che presi per via sistemica possono avere numerosi effetti collaterali e richiedono una certa attenzione nell’uso e nei confronti delle possibili interazioni con altri farmaci che esercitano attività sedativa centrale.

GLI ESPETTORANTI Nel caso della tosse “grassa” l’infiammazione determina come reazione difensiva a livello dei bronchi un aumento della secrezione di muco (catarro) da parte di alcune ghiandole presenti nella mucosa bronchiale. Il catarro riempie così i bronchi, occludendoli, e ciò stimola il colpo di tosse per eliminare all’esterno il catarro in eccesso nell’albero bronchiale. Più il catarro ristagna nei bronchi e più si disidrata, diventando viscoso e difficile da eliminare, costituendo così il terreno ideale per altre infezioni batteriche. In questo caso, scopo dei farmaci che vengono somministrati è quello di rendere più fluide le secrezioni bronchiali in modo che vengano più facilmente eliminate. Da un punto di vista chimico, il muco è un polimero formato da catene proteiche contenenti residui zuccherini e gruppi molto reattivi chimicamente che formano tra di loro legami conferendo in questo modo consistenza al muco. I farmaci mucolitici agiscono su questi legami rendendo meno viscoso il muco e quindi meglio solubilizzabile. Si distinguono diversi tipi di mucolitici, tra cui: a) molecole relativamente semplici e piccole (ad es., l’acetilcisteina o le soluzioni saline) o complesse come alcuni enzimi (ad es., la tripsina) che rompono i polimeri del muco; b) farmaci che modificano la biochimica e la secrezione del muco; c) farmaci che modificano l’adesività e l’idratazione del muco; d) sostanze volatili e balsamiche. La telmesteina appartiene alla categoria dei mucolitici. Essa, oltre a una spiccata attività espettorante-secretolitica, dovuta alla depolimerizzazione delle componenti mucoproteiche dell’escreato, svolge un effetto protettivo a livello alveolare tramite l’attività inibente sulle elastasi polmonari. In genere, i mucolitici non sono proni a dare interazioni con altri farmaci.

I SEDATIVI DELLA TOSSE Quando il problema della tosse è generato a livello della laringe e della trachea, per via di un colpo di freddo o nelle prime fasi di una influenza o di una infezione bronchiale, la tosse è secca, senza catarro. In que19


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FARMACI PER L’APPARATO RESPIRATORIO ste sedi l’infiammazione delle mucose respiratorie stimola per via nervosa il centro nervoso della tosse e la tosse diventa facilmente stizzosa, poiché l‘infiammazione non si può eliminare con il colpo di tosse e lo stimolo a tossire continua a essere presente. La tosse secca può diventare un disturbo fastidioso e affaticante e il continuo tossire può produrre lesioni a carico di polmoni e bronchi. In questo caso si possono utilizzare i cosiddetti farmaci sedativi della tosse, che agiscono attraverso un’azione su quella parte del cervello in cui è situato il centro della tosse. I sedativi della tosse appartengono a classi diverse, alcuni di essi, come la codeina, sono blandi stupefacenti, e richiedono una ricetta medica particolare. Altri comprendono farmaci oppioidi che hanno l’azione antitosse, ma non quella stupefacente della morfina, per cui sono liberamente acquistabili, come il destrometorfano, anche in associazione con sostanze diverse (ad es., antistaminici). Esistono poi altre sostanze di origine differente che hanno effetto simile: butamirato, clobutinolo, dropropizina, oxolamina, pentoxiverina, pipazetato; alcuni di questi hanno attività antistaminica, come la levocloperastina. I sedativi della tosse, dato il meccanismo, possono interagire con farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale e pertanto vanno usati con prudenza.

GLI ANTIASMATICI L’asma è innanzitutto una malattia infiammatoria accompagnata da iperreattività bronchiale e broncospasmo, una visione che ha determinato mutazioni importanti del modo di prevenire e trattare la malattia. I trials clinici controllati degli ultimi anni hanno confermato l’utilità di indirizzare l’intervento verso la componente infiammatoria piuttosto che semplicemente somministrare broncodilatatori, da riservare soprattutto agli interventi acuti. La terapia dell’asma è costruita intorno al ruolo centrale dei corticosteroidi per inalazione; a ogni livello di gravità dell’asma la dose di corticosteroidi può essere modulata in modo da ottenere il controllo dell’asma minimizzando i rischi associati al trattamento con corticosteroidi a lungo termine e a dosi elevate. La Figura 1 (modificata da Fanta H., N. Engl. J. Med. 2009;360:1002-14) riassume l’approccio graduale al trattamento dell’asma, che mostra come i due farmaci trattati nel presente volume, salbutamolo e salmeterolo, si inseriscano nel contesto complesso del trattamento della malattia. Ogni gradino costituisce il passaggio successivo che si attua per ottenere il controllo dell’asma, se la malattia non è controllata dal trattamento indicato. Nel caso che la malattia sia ben controllata si può anche scen20


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FIGURA 1. TRATTAMENTO DELL’ASMA Anticorpi monoclonali antilgE Steroidi per inalazione + LABA + LTM Steroidi per inalazione + LABA + LTM Steroidi per inalazione o LTM SABA, al bisogno

dere da un livello a quello sottostante. Abbreviazioni: SABA: agonisti beta adrenergici a breve durata d’azione (Short Acting Beta adrenergic Agonists, come il salbutamolo); LABA: agonisti beta adrenergici a lunga durata d’azione (Long Acting Beta adrenergic Agonists, come il salmeterolo); LTM: sostanze modificanti i leucotrieni (LeukoTriene Modifier, zafirlukast, montelukast e zileuton); anticorpi monoclonali anti IgE (omalizumab).

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI In questo Capitolo sono state raggruppate tutte quelle molecole che vengono utilizzate per trattare infezioni batteriche, virali, da protozoi e le infestazioni da vermi. È ovvio che si tratta di capitoli di una tale estensione e di ambiti terapeutici così ampi che è difficile fare un discorso sistematico in questa breve prefazione. Pertanto saranno trattate solo quelle sottoclassi di composti alle quali appartengono le molecole di farmaci equivalenti elencate nelle prime pagine del volume e anche in questo caso il commento è limitato per lo più a pochi farmaci.

GLI ANTIBIOTICI Le potenziali interazioni dei farmaci antibatterici sono piuttosto numerose. Ad esempio, alcuni macrolidi e i chinolonici sono inibitori enzimatici. I macrolidi inibiscono il CYP3A4, mentre molti chinolonici inibiscono il CYP1A2. Altre molecole, come la rifampicina (che è equivalente già da 21


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FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI qualche tempo) è un potente induttore enzimatico e riduce i livelli ematici di molti altri farmaci. Le tetracicline e i chinolonici formano complessi con gli ioni bivalenti e il loro assorbimento può essere ridotto dagli antiacidi. Da ricordare anche la possibilità che antibiotici diversi interagiscano tra di loro, in particolare va sottolineato il fatto che la combinazione di due antibiotici potrebbe essere meno efficace della monoterapia, nel caso in cui uno dei due sia un battericida, che richiede l’attiva duplicazione dei batteri per essere efficace, e l’altro un batteriostatico. In pratica questa interazione è rara. Un meccanismo di interazione con altri farmaci, del tutto generale e comune a tutti gli antibiotici, è la possibilità che le alterazioni della flora batterica intestinale interferiscano con il metabolismo presistemico di alcune molecole aumentandone biodisponibilità e concentrazioni sieriche.

Macrolidi I macrolidi sono antibiotici batteriostatici che inibiscono la sintesi delle proteine legandosi alla subunità ribosomiale 50s dei microrganismi sensibili. Le resistenze che si sviluppano ai macrolidi sono spesso incrociate. I diversi macrolidi hanno spettri d’azione antibatterica in parte sovrapponibili, anche se non identici. Il capostipite dei macrolidi, l’eritromicina, presenta una lunga serie di interazioni con altri farmaci tra cui carbamazepina, corticosteroidi, digossina, triazolam, acido valproico, warfarin, in parte per via dell’interferenza con il loro metabolismo. La claritromicina è strutturalmente simile all’eritromicina e ne condivide il profilo di interazioni. L’azitromicina, che presenta differenze strutturali, sembra essere meno gravata di interazioni. Di recente è stato messo in evidenza il probabile ruolo svolto dalla glicoproteina P, a livello sia renale sia intestinale, nei meccanismi di interferenza farmacologica. Numerosi farmaci che sono substrato del CYP450 sono anche substrato della glicoproteina P, e possono quindi indurne o inibirne l’attività, come nel caso dei macrolidi. Ciò potrebbe giustificare il fatto che l’azitromicina, la cui attività a livello del CYP450 non sembra essere rilevante, possa tuttavia indurre un aumento delle concentrazioni sieriche di digossina, probabilmente per inibizione della secrezione tubulare mediata dalla glicoproteina P. Anche la roxitromicina sembra presentare in misura minore interazioni dovute a inibizione del metabolismo. Tali effetti sono ancora meno incisivi nel caso di rochitamicina e non presenti nel caso di fluritromicina, che interagisce poco con il sistema del citocromo P450. Le possibili interazioni dei macrolidi vanno sempre tenute presenti e caso per caso vanno valutati i farmaci prescritti e il macrolide scelto. 22


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FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI Chinolonici I vecchi membri di questa classe di antimicrobici di sintesi, come l’acido nalidissico, sono stati usati per il trattamento delle infezioni urinarie per molti anni e hanno rivestito un ruolo minore dato il rapido sviluppo di resistenze. In questo contesto, l’introduzione dei fluorochinoloni ha costituito un importante avanzamento sia per via del più ampio spettro antibatterico sia per la minore facilità con cui si sviluppano resistenze. Gli antibiotici chinolonici agiscono bloccando la DNA girasi (soprattutto nei Gram-negativi) e la topoisomerasi IV (soprattutto nei Gram-positivi). I chinolonici presentano alcune interazioni che sono comuni a tutta la classe. Ad esempio, gli antiacidi a base di idrossido di alluminio o di magnesio ne riducono l’assorbimento; effetto che può essere ridotto distanziando la loro somministrazione di qualche ora. Nell’uomo sono state osservate interazioni tra chinolonici e teofillina, farmaco dal ristretto margine terapeutico, ed è sconsigliata l’assunzione contemporanea di chinolonici e FANS perché gli studi condotti sugli animali hanno dimostrato che l’associazione di dosi molto elevate di chinoloni con alcuni antinfiammatori non steroidei (ma non l’acido acetilsalicilico) può provocare la comparsa di convulsioni. Nel complesso si tratta di farmaci maneggevoli, che presentano un limitato profilo di interazioni.

Cefalosporine Le cefalosporine sono farmaci battericidi con attività tanto nei confronti di germi Gram-positivi quanto nei confronti di germi Gram-negativi. Inibiscono la sintesi della parete della cellula batterica con un meccanismo simile a quello delle penicilline. Esse sono ampiamente distribuite nella maggior parte dei liquidi corporei e nei tessuti, con concentrazioni che sono generalmente sufficienti a controllare le infezioni. L’esplosiva crescita delle cefalosporine, negli ultimi 15 anni, rende necessario un sistema di classificazione: la modalità più utilizzata è quella di suddividerle per generazione, basata sulle caratteristiche antibatteriche generali. Tale classificazione è riportata nella Tabella 4 a pagina 24, che comprende anche le sei cefalosporine elencate in questo volume e disponibili come farmaci equivalenti (molecole in grassetto). Relativamente alle interazioni, da un punto di vista generale l’uso contemporaneo di farmaci nefrotossici (come aminoglicosidi, polimixine – colistina e polimixina – o vancomicina) e di cefalosporine aumenta il rischio di tossicità renale e la funzione del rene va assiduamente controllata. La combinazione con altri antibatterici potrebbe avere un effetto sinergico. Studi in vitro indicano che aminoglicosidi, penicilline o cloramfenicolo possono avere un effetto additivo o sinergico sull`attivi23


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TABELLA 4. CLASSIFICAZIONE DELLE CEFALOSPORINE PER GENERAZIONE GENERAZIONE

ATTIVITÀ

ESEMPIO

Prima

Buona attività contro i Gram-positivi e scarsa contro i Gram-negativi.

Cefalotina, cefazolina

Seconda

Nelle cefalosporine di seconda generazione cresce l’attività contro i Gram-negativi, anche se è molto inferiore a quella delle cefalosporine di terza generazione.

Cefprozil; Cefuroxime; Cefuroxima axetil; Cefotetan

Terza

Sono molecole in genere meno attive delle cefalosporine di prima generazione sui cocchi Grampositivi, ma sono molto attive sulle Enterobacteriaceae, compresi i ceppi produttori di beta-lattamasi.

Cefixima; Cefotaxime; Cefpodoxima proxetil; Ceftibuten; Ceftriazone; Ceftazidime

Quarta

Le cefalosporine di quarta generazione hanno uno spettro più esteso rispetto a quelle di terza generazione e una maggiore stabilità verso le beta-lattamasi. Le cefalosporine di quarta generazione sono particolarmente utili nel trattamento di infezioni da Gram-negativi aerobi resistenti alle cefalosporine di terza generazione.

Cefepime

tà antibatterica delle cefalosporine verso alcuni microrganismi. Peraltro va considerato, come anticipato in premessa, che la combinazione di più antibiotici è piuttosto complessa e che quanto visto in vitro potrebbe non essere sufficientemente predittivo dell’azione in vivo. Il probenecid rallenta l`eliminazione renale della maggior parte delle cefalosporine, per competizione con il meccanismo di secrezione renale, aumentandone la concentrazione ematica. Infine, la maggior parte delle cefalosporine può interferire con alcune prove di laboratorio come il test di Coombs1 e la determinazione della glicosuria con metodi non enzimatici. Caso per caso occorre tenere presente questa possibilità.

GLI ANTIVIRALI Si tratta, come nel caso degli antibiotici, di un Capitolo molto complesso, che richiede una sistematizzazione, almeno tabellare, dei principali antivirali disponibili per poter collocare quelli poi ripresi nelle schede. Una possibile classificazione degli antivirali è quella che li suddivide in 1 Test di Coombs = Test di laboratorio utile per trovare anticorpi sulla superficie dei globuli rossi o liberi nel siero, responsabili dell’agglutinazione e dell’emolisi dei globuli rossi. Questo tipo di test è fondamentale per diagnosticare anemie immunoemolitiche.

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FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI base alle infezioni per le quali sono usati, come riportato nella Tabella 5 a pagina 26. Relativamente alle interazioni gli analoghi nucleosidici utilizzati nel trattamento dell’Herpes virus, poiché sono eliminati dal rene per un processo di secrezione tubulare attiva, sono potenzialmente sensibili a farmaci come il probenecid e ad altri farmaci che modificano la funzione renale. Non sono importanti per questo gruppo le interazioni a livello del citocromo P450, che sono invece molto importanti nel caso di molti degli antivirali utilizzati nella terapia contro l’HIV. Relativamente a questi ultimi va sottolineato un aspetto, cioè che nel caso degli antiretrovirali si usa una terapia associata di 3 o 4 antiretrovirali (HAART, Highly Active Antiretroviral Therapy) e che spesso i pazienti affetti da AIDS ricevono numerosi altri farmaci per le diverse comorbilità; si tratta quindi di una situazione dove le interazioni sono facilmente possibili. Gli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa e gli inibitori delle proteasi sono estensivamente metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 e, a seconda della molecola, sono inibitori/induttori del citocromo P450, più spesso della isoforma 3A4; pertanto le interazioni tra antiretrovirali in terapia combinata e tra antiretrovirali e altri farmaci sono probabili e vanno prevedute e controllate. D’altra parte tra gli antiretrovirali della Tabella a pagina 8 compare la sola zalcitabina che non è commercializzata in Italia, motivo per cui la descrizione e la discussione delle peraltro importanti interazioni di questa classe di farmaci è stata limitata a quanto sopra scritto.

GLI ANTIMALARICI La malaria è una malattia infettiva causata nell’uomo da quattro specie di protozoi del genere Plasmodium: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae. Il rischio di acquisire la malattia è esteso a gran parte delle regioni intertropicali e ad alcune aree a clima temperato-continentale. La prevalenza della malattia non è tuttavia uniforme in tutte le regioni e così la distribuzione delle quattro specie di plasmodi è molto varia, così come variabile può essere nel tempo il rischio in una determinata zona. Per poter stabilire il rischio di acquisire la malaria occorre pertanto conoscere con precisione la località visitata, l’epoca del viaggio, il tipo di viaggio (alloggiamento, organizzazione), la durata del soggiorno. La malaria rappresenta uno dei principali rischi per i viaggiatori diretti verso i paesi tropicali. L’incidenza della malattia è notevolmente aumentata negli ultimi 20 anni, in parte anche per via della diffusione di ceppi di P. falciparum resistenti ai farmaci antimalarici. Anche il numero di casi di malaria importati è in aumento in persone che dai paesi industrializzati si recano nelle aree endemiche. Dato che l’unico antimalarico consi25


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TABELLA 5. CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIVIRALI CLASSE

SOTTOCLASSE

ESEMPIO*

Analoghi nucleosidici

Entecavir; Telbivudina

Analoghi nucleotidici

Adefovir

Vari

Interferone alfa; Peginterferone alfa, Ribavirina

Analoghi dei nucleosidi guaninici

Aciclovir; Famciclovir; Ganciclovir; Penciclovir; Valaciclovir; Valganciclovir

Altri analoghi nucleosidici

Idoxuridina; Trifluridina; Vidarabina

Analoghi nucleotidici

Cidofovir; Fomivirsen

Vari

Foscarnet, Metisoprinolo

Inibitori della neuraminidasi

Osteltamivir; Zanamivir

Vari

Amantadina; Rimantadina

Rinforzo della risposta immunitaria

Imiquimod**

Inibitori del corecettore CCR5

Maraviroc

Inibitori della fusione di HIV

Enfuvirtide

Inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa

Delaviridina; Efavirenz; Nevirapina

Inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa

Abacavir; Didanosina; Emtricitabina; Lamivudina; Stavudina; Zalcitabina; Zidovudina

Inibitori nucleotidici della transcrittasi inversa

Tenofovir

Inibitori delle proteasi

Amprenavir; Atazanavir; Darunavir; Fosamprenavir; Indinavir; Lopinavir; Nelfinavir; Ritonavir; Saquinavir; Tipranavir

NON ANTIRETROVIRALI Antivirali contro virus dell’epatite

Antivirali contro virus herpes

Antivirali contro i virus dell’influenza

Antivirali per il papilloma virus umano

ANTIRETROVIRALI Antivirali per le infezioni da HIV

* Nella tabella le molecole elencate in questo volume e disponibili come equivalenti sono in grassetto. **Imiquimod, utilizzato nel trattamento dei condilomi genitali, non svolge un’attività antivirale diretta, è un modificatore della risposta immunitaria. È stata suggerita l’esistenza di un recettore per l’imiquimod sulle cellule immunitarie che a esso rispondono. Nei modelli animali l’imiquimod è attivo sulle infezioni virali e agisce come agente antitumorale principalmente tramite induzione dell’interferone alfa e altre citochine. Nel corso di studi clinici è stata dimostrata l’induzione dell’interferone alfa e di altre citochine in seguito all’applicazione di imiquimod crema sul tessuto condilomatoso genitale. L’imiquimod è somministrato per applicazione topica, l’assorbimento sistemico è trascurabile e quindi le interazioni rare.

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IMMUNOSOPPRESSORI derato in questo volume è la meflochina, appare inutile fare una presentazione generale e si rimanda il lettore direttamente alla scheda del farmaco per quanto riguarda le interazioni.

GLI ANTIELMINTICI Le infezioni da vermi sono un problema sanitario di rilevanza planetaria e si calcola che colpiscano più di due miliardi di persone nel mondo; nelle regioni tropicali, dove l’incidenza è massima, l’infezione con più di un tipo di verme è frequente. I vermi patogeni per l’uomo sono Metazoi, classificati in nematodi (vermi cilindrici), tra cui ad esempio, gli anchilostomi, e due tipi di platelminti (vermi piatti) – trematodi e cestodi –, tra cui ad esempio, tenie e schistosomi. I farmaci antielmintici possono avere azione locale espellendo i vermi dal tratto gastroenterico, o sistemica eradicando le forme adulte o le forme in sviluppo che invadono organi e tessuti. I farmaci antielmintici sono classificati sulla base della struttura chimica e comprendono derivati benzimidazolici (ad es., albendazolo, flubendazolo, mebendazolo, tiabenzadolo), composti organo fosforici (metrifonato), e altre strutture (ad es., dietilcarbamazina, ivermectina, levamisolo, piperazina, praziquantel, pirantel e altri). Si tratta di strutture chimiche molto differenti, per cui è difficile fare discorsi di classe. Relativamente ai derivati benzimidazolici, ai quali appartiene l’albendazolo, le tossicità e le interazioni dipendono dalla biodisponibilità sistemica. Il gruppo dei derivati benzimidazolici mostra poche interazioni clinicamente rilevanti con altri farmaci. Il composto più versatile, l’albendazolo, probabilmente induce il proprio metabolismo e la concentrazione plasmatica del suo metabolita attivo può essere aumentata dalla cosomministrazione di glucocorticoidi, cimetidina e praziquantel. Per ulteriori dettagli si rimandano i lettori alla scheda dell’albendazolo.

IMMUNOSOPPRESSORI Si tratta di una classe alla quale appartengono molte molecole (riassunte nella Tab. 6 a pagina 28) utilizzate per l’immunosoppressione in caso di trapianto o di malattie autoimmuni. Nel volume è presente un solo immunosoppressore, il tacrolimus, un inibitore della calcineurina come la ciclosporina.

INIBITORI DELLA CALCINEURINA Dato che nel volume compare un solo immunosoppressore, il tacrolimus, è eccessivo commentare le interazioni dell’intera classe distinte per 27


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IMMUNOSOPPRESSORI

TABELLA 6. CLASSIFICAZIONE DEGLI IMMUNOSOPPRESSORI CLASSE

SOTTOCLASSE

Corticosteroidi

ESEMPIO* Beclometasone, Desametasone, Fluticasone, Idrocortisone, Metilprednisolone; Prednisone; Prednisolone; Triamcinolone

Anticorpi monoclonali

Che producono lisi dei linfociti B

Alemtuzumab, Rituximab

Che prevengono la proliferazione dei linfociti T

Basiliximab, Daclizumab

Altri

Che bloccano formazione e funzione dei linfociti T

Muronomab-CD3

Inibitori del fattore di necrosi Adalimumab, Infliximab tumorale (TNF) Inibitori della calcineurina

Ciclosporina; Tacrolimus

Inibitori del fattore di necrosi Etanercept tumorale (TNF) Antiproliferativi e antimetabolici

Azatioprina; Everolimus, Leflunomide, Metrotrexato; Micofenolato, Sirolimus; Talidomide

*Nella tabella le molecole elencate in questo volume e disponibili come equivalenti sono in grassetto.

sottogruppi di molecole. Oltretutto, la natura e i meccanismi dei diversi immunosoppressori sono molto differenti e così le interazioni. Gli inibitori della calcineurina, ai quali appartiene il tacrolimus, sono probabilmente i farmaci immunosoppressivi più efficaci in uso clinico abituale. Tacrolimus e ciclosporina non sono correlati strutturalmente e si legano a bersagli molecolari diversi, ma agiscono con lo stesso meccanismo su vie intracellulari stimolate dall’attivazione dei recettori delle cellule T. Sia la ciclosporina sia il tacrolimus sono metabolizzati dal CYP3A e quindi sono sensibili all’interazione con altri farmaci che inibiscono (ad es., verapamil, antifungini azolici, eritromicina ecc.) o inducono (ad es., rifampicina, difenilidantoina) le diverse isoforme del citocromo P450. Le interazioni di questo tipo e quelle specifiche di tacrolimus sono riportate nella scheda relativa a questo farmaco.

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I CASI COMMENTATI

I casi che seguono, derivati da casi o da studi clinici, esemplificano con la forza dell’evidenza clinica alcune delle interazioni presentate dal punto di vista generale nei capitoli di introduzione. Si apprezza come la teoria si traduca in problemi clinici e sofferenza degli individui: un modo personalizzato di apprendere. Ogni caso è poi completato da un quadro riassuntivo delle interazioni del farmaco/classe coinvolti. Per comodità del lettore i principi attivi vengono elencati di seguito in ordine alfabetico.

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Il farmaco L’albendazolo è un carbammato benzimidazolico ad ampio spettro di attività antielmintica1 nei confronti di parassiti intestinali e tissutali. Somministrato per via orale è rapidamente assorbito e metabolizzato a sulfossido, metabolita responsabile della sua azione antielmintica. È provvisto di attività larvicida, ovicida e vermicida ed esercita l’effetto antielmintico inibendo la polimerizzazione della beta-tubulina, proteina indispensabile per la captazione del glucosio da parte dell’elminta. L’effetto terapeutico necessita di un certo periodo di tempo per svilupparsi e l’espulsione dei vermi richiede alcuni giorni. È indicato nel trattamento delle parassitosi singole o miste causate da elminti sensibili a questo farmaco. È impiegato anche nei pazienti affetti da echinococcosi2 cistica (causata da Echinococcus granulosus) quando l’intervento chirurgico non è possibile, prima dell’intervento chirurgico e dopo l’intervento se il trattamento pre-operatorio è stato troppo breve, se è stato rilevato un versamento o materiale vitale durante l’intervento, a seguito di drenaggio percutaneo di cisti a scopo diagnostico o terapeutico. È utilizzato nel trattamento dell’echinococcosi alveolare (causata da Echinococcus mutilocularis) nei casi non operabili, ad esempio di metastasi locali o a distanza, a seguito di chirurgia palliativa, di chirurgia radicale o di trapianto del fegato. Ha anche attività antiprotozoaria e viene impiegato nel trattamento della giardiasi nei bambini.

ALBENDAZOLO

Antielmintici BENZIMIDAZOLI

Lo studio clinico Effetto del ritonavir sulla farmacocinetica dei benzimidazoli albendazolo e mebendazolo: uno studio di interazione su volontari sani. (Corti N. et al., «Eur. J. Clin. Pharmacol.», 2009, 65: 999-1006). I benzimidazoli e gli inibitori delle proteasi, come il ritonavir, sono spesso somministrati insieme nel caso di pazienti che presentano sia un’infestazione da elminti sia un’infezione da HIV, condizioni spesso 1 Attività antielmintica = Per la classificazione degli elminti si veda la parte generale. 2 Echinococcosi = Le larve di Echinococcus granulosus causano la idatidosi cistica, caratterizzata da cisti uniloculari a lenta crescita soprattutto nel fegato e nei polmoni. L’Echinococcus multilocularis forma cisti invasive e multiloculari negli stessi organi. Il trattamento chirurgico è di elezione, ma la rottura delle cisti può diffondere la malattia in altri organi.

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Antielmintici BENZIMIDAZOLI endemiche nei paesi in via di sviluppo. Sono riportati in letteratura numerosi studi che dimostrano come l’efficacia degli antivirali non sia modificata dagli antielmintici benzimidazolici (albenzadolo, mebendazolo e tiabendazolo), mentre non è ancora ben definito se la terapia con antivirali inibitori delle proteasi possa alterare l’efficacia degli antielmintici. Importante sottolineare che la bassa biodisponibilità e l’estesa metabolizzazione intestinale ed epatica rende i benzimidazoli proni alle interazioni farmacometaboliche con altri farmaci, per cui, nel recentissimo studio qui riportato, viene valutata la potenziale interazione tra due antielmintici, albendazolo e mebendazolo, e l’anti-HIV ritonavir. In questo studio a due bracci della durata di 15 giorni, sedici volontari sani maschi (otto per braccio) sono stati trattati con una dose singola orale di mebendazolo (1 g) o albendazolo (400 mg) in tre giorni indipendenti (giorno 1, giorno 8 e giorno 15 dello studio), e con un trattamento per os con 200 mg/due volte al giorno di ritonavir dalla sera del giorno 7 fino alla fine dello studio (giorno 15). Il profilo farmacocinetico di albendazolo, del suo metabolita attivo albendazolo sulfossido e del mebendazolo è stato quantificato nei giorni 1 (valori basali), 8 (dopo 2 dosi di ritonavir) e 15 (dopo un trattamento prolungato con ritonavir) valutando le concentrazioni plasmatiche degli antielmintici a intervalli prestabiliti (da 30 minuti prima a 24 ore dopo la somministrazione di albendazolo o mebendazolo). Inoltre, al termine dello studio (giorno 15) sono stati eseguiti controlli biochimici per valutare la funzionalità epatica, pancreatica e renale dei soggetti arruolati nello studio. I risultati mostrano che c’è una grande variabilità tra individui nella biodisponibilità di albendazolo e, di conseguenza, del suo metabolita attivo, albendazolo sulfossido. I parametri farmacocinetici di albendazolo, albendazolo sulfossido e mebendazolo non sono risultati modificati in modo significativo da un trattamento a breve termine (due dosi) con ritonavir. Invece, il trattamento con l’antivirale per un settimana ha diminuito in modo statisticamente significativo l’AUC e la Cmax di mebendazolo (riducendole al 43% e 41%, rispettivamente), di albendazolo (ridotte al 27% e 26%, rispettivamente) e di albendazolo sulfossido (ridotte al 41% e 52%, rispettivamente). Non sono state rilevate alterazioni delle funzioni epatica, pancreatica e renale.

Il commento La terapia combinata con derivati benzimidazolici e farmaci anti-HIV trova un impiego sempre più ampio nei paesi in via di sviluppo, nei quali 32


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elmintiasi e AIDS sono patologie endemiche. Mentre è dimostrato che questa classe di antielmintici non altera l’efficacia degli antivirali inibitori delle proteasi, di cui il ritonavir è un rappresentante, poco nota è l’influenza degli antivirali sulla farmacocinetica degli antielmintici. In questo studio è stato visto che il trattamento a breve termine (due dosi) di ritonavir, inibitore del CYP3A4, non ha modificato la biodisponibilità dei due antielmintici studiati, albendazolo e mebendazolo, benché fosse attesa una diminuzione della biodisponibilità almeno per l’albendazolo visto che questo farmaco è ampiamente metabolizzato dal CYP3A4 epatico, di cui il ritonavir è un potente inibitore. Il mebendazolo, invece, sembra essere substrato di più isoforme di CYP450. L’albendazolo, come il mebendazolo, ha una scarsa biodisponibilità orale, nel fegato viene trasformato nel suo metabolita, albendazolo sulfossido, attivo nelle infezioni tissutali sistemiche: il CYP3A4 è uno degli enzimi chiave della biotrasformazione. La mancata variazione della biodisponibilità dell’albendazolo per somministrazione acuta di ritonavir può essere dovuta a molteplici fattori, come ad esempio la sua elevata clearance renale e il metabolismo epatico dipendente dal flusso ematico che arriva al fegato. Ciò significa che l’albendazolo viene metabolizzato dal fegato ed eliminato dal rene molto velocemente. Inoltre, anche una variazione dell’assorbimento intestinale del farmaco può aver giocato un ruolo nel mantenerne invariati i livelli ematici. Dati in vitro hanno dimostrato che l’albendazolo è substrato dell’ABCG2 (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein), un trasportatore di membrana ATP-dipendente presente nell’epitelio intestinale e coinvolto nell’estrusione di xenobiotici, come ad esempio i farmaci, ma non è substrato della glicoproteina P (P-gp), un altro trasportatore di membrana ATP-dipendente presente nell’intestino, inibita dal ritonavir. Quindi un metabolismo epatico flusso-dipendente e una clearance intestinale predominante a opera del BCRP potrebbero spiegare la mancata azione inibitoria del ritonavir, somministrato a breve termine, sulla biodisponibilità di albendazolo. Di contro, un trattamento prolungato con ritonavir ha diminuito significativamente le concentrazioni plasmatiche di albendazolo, del suo metabolita attivo e del mebendazolo. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che il ritonavir è un induttore di alcuni enzimi metabolici, sia di fase I3 sia di fase II4, e di trasportatori5: questo effetto è dipendente dalla dose di antivirale somministrata.

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Antielmintici BENZIMIDAZOLI

3 Fase I = Fase del metabolismo relativo a reazioni enzimatiche non sintetiche (ossidazione, riduzione, idrolisi) che comportano l’introduzione o la modificazione di gruppi funzionali o la scissione della molecola. Queste reazioni spesso danno origine a metaboliti inattivi farmacologicamente, ma altre volte possono bioattivare un profarmaco trasformandolo nella sua forma attiva o dare origine a metaboliti tossici.

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Antielmintici BENZIMIDAZOLI Studi in vitro su epatociti umani e studi clinici su volontari sani hanno evidenziato un aumento dell’attività di alcune isoforme enzimatiche epatiche (CYP2C9, 2C19, 1A2) indotte dalla somministrazione di ritonavir. Questo è un effetto importante, visto che sia il CYP2C9 sia il CYP1A2 sono coinvolti nella metabolizzazione dell’albendazolo e del suo metabolita attivo, albendazolo sulfossido, e quindi l’induzione di questi enzimi da parte di un trattamento a lungo termine con ritonavir può spiegare la diminuita biodisponibilità dell’antielmintico. Gli autori suggeriscono che l’induzione enzimatica del CYP2C9 e 1A2 sia alla base anche della riduzione dei livelli plasmatici dell’altro antielmintico impiegato, il mebendazolo. Riassumendo, questo studio ha permesso di evidenziare che l’azione di inibizione del CYP3A4 e della glicoproteina P indotta dal ritonavir non influenza la biodisponibilità degli antielmintici benzimidazolici albendazolo e mebendazolo. Da un punto di vista speculativo, ciò fa supporre che l’assenza di interazioni tra benzimidazolici e ritonavir possa essere estesa a tutti gli altri agenti inibitori del CYP3A4 o della glicoproteina P. Di contro sembra che il trasportatore BCRP sia determinante nell’estrusione intestinale e quindi nella modulazione dell’assorbimento dell’albendazolo, per cui inibitori o induttori di questo trasportatore potrebbero modificare in modo significativo la biodisponibilità e quindi l’efficacia dell’albendazolo. Interazione importante ma non significativa nel caso del ritonavir, che potrebbe risultare utile per diminuire l’assorbimento sistemico dell’antielmintico e aumentarne la concentrazione nell’intestino, nel caso in cui si voglia trattare l’infestazione del tratto intestinale. Da ultimo occorre considerare che il protocollo adottato nello studio commentato non riflette la reale situazione clinica dei pazienti affetti da HIV, poiché la terapia anti-HIV normalmente è costituita non dal solo ritonavir ma da combinazioni, come ad esempio lopinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir. Sarebbe quindi necessario condurre ulteriori studi per valutare l’influenza delle associazioni di antivirali sulla farmacocinetica degli antielmintici. 4 Fase II = Fase del metabolismo che prevede la coniugazione con un composto endogeno (ad es., acido glucuronico, solfato, glicina) e pertanto comprende reazioni di tipo sintetico. I metaboliti che si formano durante le reazioni sintetiche sono più polari e vengono escreti più facilmente dai reni (con le urine) e dal fegato (con la bile). Mentre la maggior parte delle coniugazioni esitano in una inattivazione biologica, in qualche caso possono dare una bioattivazione. 5 Trasportatori = Proteine di trasporto solitamente collocate sulla membrana plasmatica delle cellule. La più nota e importante di queste proteine è la glicoproteina P che estrude gli xenobiotici dalle cellule, ad esempio nell’epitelio intestinale, diminuendone l’assorbimento.

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L’approfondimento Relativamente alle interazioni di tipo farmacocinetico occorre sottolineare che molte sono comuni a tutti i derivati benzimidazolici ad azione antielmintica. Gli antiepilettici fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale, l’antivirale anti-HIV ritonavir (si veda lo studio sopra riportato), ad esempio, diminuiscono la concentrazione plasmatica di albendazolo e mebendazolo. È quindi possibile che ne diminuiscano l’efficacia terapeutica quando impiegati per il trattamento di elmintiasi sistemiche. Questa interazione non risulta importante quando l’antielmintico è impiegato localmente per debellare gli elminti dal tratto gastroenterico. In uno studio su volontari sani la cosomministrazione di albendazolo e levamisolo, un agente impiegato nelle infestazioni da verme cilindrico comune (Ascaris lumbricoides), si è tradotta in una riduzione di circa il 75% dei livelli plasmatici di albendazolo sulfossido, il metabolita attivo dell’albendazolo. Tale interazione non è citata nel RCP del medicinale a base di albendazolo, in quanto in Italia il levamisolo è registrato come farmaco a uso veterinario. L’assunzione di un pasto ricco di grassi ha aumentato da 6 a 8 volte i livelli plasmatici di albendazolo, per cui è consigliato assumere questo antielmintico dopo un pasto, visto lo scarso assorbimento intestinale dello stesso. In uno studio clinico il praziquantel, un altro agente antielmintico, ha aumentato la biodisponibilità dell’albendazolo sulfossido di 4,5 volte a digiuno e di 1,5 volte se assunto con un pasto. È consigliato quindi assumere entrambi i farmaci a stomaco pieno, anche se la rilevanza clinica di questa interazione sembra comunque modesta. La terapia congiunta di albendazolo e mebendazolo con l’antiulcera cimetidina aumenta l’efficacia degli antielmintici per inibizione della loro metabolizzazione nel fegato. L’interazione tra albendazolo e desametasone si è tradotta dal punto di vista clinico in un aumento dell’efficacia della terapia antielmintica: in uno studio è stato rilevato un incremento di circa il 50% dei livelli plasmatici di albendazolo sulfossido, il metabolita attivo dell’albendazolo, e in un altro studio la biodisponibilità del metabolita è risultata raddoppiata dalla cosomministrazione con il corticosteroide e il meccanismo ipotizzato è stata la diminuzione dell’eliminazione renale. Sul versante delle reazioni avverse occorre sottolineare che l’albendazolo è risultato embriotossico e teratogeno nei ratti, per cui, anche se finora non sono stati rilevati casi nella donna, è consigliato iniziare il trattamento soltanto dopo un test di gravidanza negativo e usare un metodo contraccettivo durante e per almeno un mese dopo la sospen-

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Antielmintici BENZIMIDAZOLI sione del trattamento con albendazolo; nel caso in cui la paziente usi contraccettivi orali è comunque consigliato un metodo di contraccezione aggiuntivo.

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività dell’ALBENDAZOLO Formulazione

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Agenti che riducono l’effetto clinico*/diminuiscono la biodisponibilità

Agenti che aumentano l’effetto clinico**/il rischio di reazioni avverse

Antiepilettici (Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbitale) Antivirali inibitori delle proteasi *** (Ritonavir)

Cimetidina Desametasone Pasto ricco di lipidi Praziquantel

Note

*L’efficacia terapeutica sistemica, e non quella locale, è diminuita.

**Gli agenti che inibiscono il metabolismo sistemico dell’albendazolo ne aumentano l’efficacia sistemica.

***Come descritto nello studio sopra riportato, il trattamento acuto non modifica la biodisponibilità di albendazolo, mentre il trattamento prolungato ne diminuisce la concentrazione plasmatica per induzione enzimatica.

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Il farmaco L’azitromicina è un antibiotico della classe dei macrolidi, i cui prototipi sono l’eritromicina e la claritromicina. Agisce inibendo la sintesi proteica batterica attraverso il legame alla subunità ribosomiale 50s dei batteri sensibili. L’azitromicina viene impiegata nel trattamento delle infezioni causate da patogeni sensibili, in particolare per infezioni del tratto rino-faringeo (tonsilliti, faringiti), dei seni paranasali (sinusiti), dell’orecchio medio (otiti), del tratto respiratorio inferiore (bronchiti, polmoniti batteriche), del tratto urogenitale (uretriti non gonococciche), per infezioni odontostomatologiche, della pelle e dei tessuti molli e per il trattamento delle ulcere molli da Hemophylus ducreyi.

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Lo studio Rabdomiolisi come risultato dell’interazione tra azitromicina e statine: una interazioni non riconosciuta. (Strandell J. et al., «Br. J. Clin. Pharmacol.», 2009, 68: 427-434). La rabdomiolisi è una sindrome dovuta a tossicità muscolare, che può variare dall’aumento asintomatico della creatinkinasi plasmatica all’insufficienza renale acuta, con rischio per la vita del paziente. È una reazione avversa, rara ma grave, indotta in modo dose-dipendente dalle statine, farmaci ipocolesterolemizzanti che inibiscono l’enzima HMG-CoA reduttasi (Hydroxymethylglutaryl-Coenzime A reductase), enzima chiave nella biosintesi del nucleo steroideo del colesterolo. È ormai riconosciuto che la terapia congiunta con statine e alcuni antibiotici macrolidi (eritromicina, claritromicina, troleandomicina e telitromicina) può aumentare l’incidenza di comparsa di tale grave reazione avversa. Il meccanismo alla base di questa interazione è l’inibizione del CYP3A4, isoforma enzimatica preposta alla metabolizzazione di molte statine, indotta dagli antibiotici macrolidi, che causa un aumento delle concentrazioni ematiche delle statine con possibile comparsa di rabdomiolisi. Sono frammentari invece i dati disponibili sull’azitromicina, un macrolide che non sembra possedere una marcata azione di inibizione verso gli enzimi microsomiali epatici. In letteratura è riportato solo uno studio clinico di piccole dimensioni che suggerisce che l’azitromicina non interfe37


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Antibiotici MACROLIDI risce con le statine, mentre al Centro di Monitoraggio delle Reazioni Avverse della Organizzazione Mondiale della Sanità (Uppsala Monitoring Centre, UMC), sito in Svezia a Uppsala, sono pervenute numerose segnalazioni (case reports) spontanee di rabdomiolisi attribuite all’interazione tra azitromicina e statine. In questo studio sono riportati i risultati di un attento screening condotto su VigiBase, il database che raccoglie ed elabora tutte le segnalazioni inviate all’UMC, volto a confermare o confutare l’ipotesi che l’interazione tra azitromicina e statine sia realmente la causa della rabdomiolisi. L’analisi delle segnalazioni presenti in VigiBase dal 1994 a luglio 2008 ha messo in evidenza 53 casi clinici di rabdomiolisi in seguito ad assunzione di azitromicina e differenti statine (atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina e simvastatina). Le segnalazioni provenivano da Canada (n=3), Francia (n=1), Germania (n=1), Svizzera (n=2) e USA (n=46). L’età dei pazienti era compresa tra 41 e 85 anni (età media = 60 anni). Il 26% (n=14) dei soggetti assumeva una statina da più di tre mesi e in sei casi venivano assunte più statine. Tutti i pazienti assumevano dosi di statina all’interno dell’intervallo terapeutico (a eccezione di un paziente che, per errore, assunse una dose doppia di cerivastatina). Nel 10% di casi la rabdomiolisi si è sviluppata entro 10 giorni dall’inizio della terapia con azitromicina. In 12 casi i pazienti erano in terapia soltanto con azitromicina e statina, negli altri casi erano sottoposti a politerapia. Tra questi ultimi, in 16 casi la terapia comprendeva anche altri agenti che potevano causare rabdomiolisi. Su 53 case reports pervenuti all’UMC solo in 11 casi il segnalatore ha indicato come possibile causa di rabdomiolisi l’interazione tra azitromicina e statina.

Il commento L’analisi dei dati presenti in VigiBase sembra suggerire che la somministrazione congiunta dell’antibiotico macrolide azitromicina e di una statina possa esitare in rabdomiolisi. Il meccanismo alla base di questa interazione sembra complesso e multifattoriale. L’azitromicina è un inibitore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), anche se in modo molto meno marcato rispetto ad altri macrolidi, e il CYP3A4 è l’isoforma enzimatica preposta alla metabolizzazione di molte, anche se non tutte le statine. Dal punto di vista clinico ciò si traduce in un aumentata biodisponibilità dell’ipocolesterolemizzante orale. In aggiunta è stato visto che l’azitromicina è in grado di bloccare la glicoproteina P, un trasportatore preposto all’estrusione degli xenobiotici, statine comprese, a livello dell’epitelio 38


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intestinale e renale. Quindi l’aumentato assorbimento intestinale indotto dal blocco della glicoproteina P, unito alla diminuita metabolizzazione per inibizione degli enzimi microsomiali epatici, ha causato un aumento della concentrazione plasmatica della statina, a sua volta responsabile della rabdomiolisi. Comunque nei case reports segnalati, oltre all’interazione tra azitromicina e statina, vi potrebbero essere altre possibili spiegazioni per l’insorgenza di rabdomiolisi. È possibile, anche se improbabile, che la rabdomiolisi sia insorta casualmente dopo l’inizio della terapia con azitromicina (coincidenza temporale) o che la statina abbia interferito con un altro dei farmaci assunti dai pazienti in politerapia, come ad esempio claritromicina, eritromicina e gemfibrozil che sono noti per aumentare il rischio di rabdomiolisi da statine, come riportato in 16 dei 53 casi. Tuttavia, in 12 casi il paziente assumeva soltanto due farmaci: l’azitromicina e una statina. Occorre ricordare poi che vari agenti infettivi possono causare rabdomiolisi e quindi l’infezione per cui l’antibiotico è stato somministrato potrebbe aver portato allo svilupparsi di tossicità muscolare. In aggiunta alcuni pazienti presentavano una diminuita funzionalità renale e obesità, fattori di rischio che possono aver contribuito all’insorgenza della patologia muscolare.

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L’approfondimento Al di là del caso descritto, vale la pena di ricordare, da un punto di vista generale, le interazioni dell’azitromicina rammentando che sono estensibili a tutta la classe degli antibiotici macrolidi solo quelle di tipo farmacodinamico. Le interazioni farmacocinetiche, invece, sono spesso molecola-specifiche e non estensibili a tutta la classe di farmaci considerata. Ad esempio, l’assorbimento di azitromicina è risultato diminuito di circa il 25% dalla cosomministrazione di antiacidi salini (idrossido di magnesio e alluminio), quello dell’eritromicina è rallentato, anche se in modo non clinicamente rilevante, mentre l’assorbimento di claritromicina, roxitromicina e telitromicina non è risultato modificato dagli anticidi salini. Nel caso dell’azitromicina si consiglia di assumere l’antibiotico almeno un’ora prima o due ore dopo gli antiacidi salini. Il cibo non influenza la biodisponibilità dell’azitromicina. La biodisponibilità di questo macrolide è raddoppiata dalla somministrazione di nelfinavir, ma non di altri antivirali come efavirenz, didanosina, indinavir e zidovudina. Le interazioni cui dà luogo l’azitromicina sono minori di quelle di altri 39


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macrolidi, come l’eritromicina e la claritromicina. Questi ultimi interferiscono con il metabolismo di carbamazepina, glucocorticoidi, ciclosporina, digossina, alcaloidi dell’ergot, teofillina, triazolam, acido valproico e warfarin potenziandone gli effetti che possono divenire da terapeutici a tossici. L’azitromicina non interagisce, se non debolmente, con il sistema del CYP e alcune delle interazioni non si riscontrano, così non sono state osservate interferenze con carbamazepina, glucocorticoidi (metilprednisolone), teofillina, triazolam. Invece, sebbene numerosi studi abbiano evidenziato che l’azitromicina non altera i livelli ematici dell’immunosoppressore ciclosporina, sono riportati in letteratura casi sporadici di aumento della biodisponibilità di ciclosporina causata dalla somministrazione congiunta di azitromicina. Il meccanismo alla base di questa interazione sembra sia l’inibizione della glicoproteina P e/o la competizione a livello biliare dell’antibiotico per l’escrezione della ciclosporina, per cui è comunque consigliato di monitorare attentamente i livelli ematici di ciclosporina quando somministrata con azitromicina. Complessi sono anche i meccanismi alla base dell’interazione tra azitromicina e digitalici cardioattivi (digossina e digitossina). Fino a poco tempo fa si riteneva che l’azione antibatterica dei macrolidi verso l’Eubacterium lentum, un batterio anaerobio Gram-positivo presente nella flora intestinale, fosse responsabile dell’aumentato assorbimento della digossina. Più recentemente si è giunti alla conclusione che l’aumentata biodisponibilità della digossina sia da attribuirsi all’azione inibitoria dei macrolidi sulla glicoproteina P gastrointestinale e renale. La somministrazione congiunta di azitromicina e statine ha causato rabdomiolisi in numerosi casi, come discusso ampiamente nello studio sopra riportato. Il produttore riporta che la somministrazione di azitromicina (500 mg/die) e atorvastatina 10 mg/die non causa alterazioni dell’effetto della statina. È opportuno notare che, nei casi descritti nello studio analizzato, le dosi di atorvastatina che hanno indotto rabdomiolisi andavano da 20 a 80 mg/die, superiori quindi a quelle indicate dal produttore come prive di interferenze con azitromicina. Mentre gli studi clinici su volontari sani condotti prima dell’immissione in commercio (premarketing) dell’antibiotico non avevano rilevato alcuna interazione significativa tra azitromicina e warfarin, casi postmarketing hanno evidenziato un potenziamento dell’effetto dell’anticoagulante con potenziali emorragie. Uno studio clinico multicentrico ha dimostrato che la somministrazione di azitromicina e rifabutina non modifica la biodisponibilità dei due farmaci, anche se è stato rilevato un aumento dell’incidenza di neutrope-


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nia1, per cui occorrerebbe usare cautela nell’associare questi due agenti e monitorare attentamente i parametri ematici per rilevare la possibile insorgenza di questa grave reazione avversa. Casi sporadici di insuccesso terapeutico sono stati osservati in pazienti affetti da uveite e trattati con azitromicina, rifabutina e fluconazolo, anche se un’analisi attenta dei casi ha attribuito la recrudescenza della patologia oculare all’interazione tra rifabutina e fluconazolo. Effetti cardiovascolari, come episodi di ipertensione esitati anche in eventi ischemici agli arti superiori e inferiori, sono ascrivibili alla somministrazione di antibiotici macrolidi con derivati dell’ergot (ergotamina, diidroergotamina). La ridotta metabolizzazione di ergotamina e diidroergotamina indotta da alcuni macrolidi (claritromicina, eritromicina, josamicina, miocamicina, oleandomicina, troleandomicina) è responsabile dell’incremento della biodisponibilità degli alcaloidi dell’ergot, che a sua volta causa una marcata vasocostrizione periferica (da cianosi delle estremità a ischemia di entrambi gli arti superiori e inferiori). Benché in letteratura finora non siano stati riportati casi che coinvolgano l’azitromicina, il produttore ne sconsiglia comunque l’associazione con gli alcaloidi dell’ergot. Sul versante delle reazioni avverse occorre considerare che numerose segnalazioni hanno correlato la cosomministrazione degli antibiotici macrolidi ad aritmie ventricolari (torsioni di punta2) per blocco dei canali del potassio cardiaci e allungamento dell’intervallo QT cardiaco. L’azitromicina sembra presentare un potenziale cardiotossico basso, tuttavia sono stati segnalati alcuni casi di torsioni di punta anche con questo macrolide. Non è possibile quindi escludere il rischio di sviluppare aritmie con l’uso dell’azitromicina, specialmente in pazienti ad alto rischio come i cardiopatici o con altri fattori di rischio congeniti. La somministrazione congiunta di azitromicina e farmaci in grado di prolungare l’intervallo QT cardiaco (ad esempio, antiaritmici di classe IA e III, antistaminici antiallergici, procinetici come la cisapride) costituisce invece un fattore di rischio di cardiotossicità iatrogeno. Un esempio è la terapia combinata di azitromicina e amiodarone, un antiaritmico di classe III, che ha causato un marcato prolungamento dell’intervallo QT cardiaco in un

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1 Neutropenia = Diminuzione del numero dei granulociti neutrofili, uno dei cinque tipi di globuli bianchi che circolano nel sangue. Nei casi estremi si può arrivare alla scomparsa quasi completa dei neutrofili (agranulocitosi). Se è di grande entità aumenta il rischio di infezioni batteriche e fungine. Può essere congenita o acquisita. 2 Torsioni di punta o torsades de pointes = Tachicardia ventricolare anomala caratterizzata da oscillazioni dei complessi QRS rispetto alla linea elettrocardiografica di base, che esita in un’aritmia che inizia con un battito ventricolare prematuro nell’ambito di una ripolarizzazione ventricolare anomala caratterizzata dal prolungamento dell’intervallo QT. Può essere autolimitante o progredire verso la fibrillazione ventricolare.

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Antibiotici MACROLIDI paziente cardiopatico. Da un punto di vista teorico, oltre all’interazione farmacodinamica (somma dell’effetto cardiotossico) anche un aumento della biodisponibilità (interazione farmacocinetica) di agenti in grado di prolungare l’intervallo QT cardiaco potrebbe causare aritmie. Ad esempio, la somministrazione di azitromicina a un paziente cardiopatico in terapia con l’antiaritmico di classe IA disopiramide si è tradotta in un aumento (da 2,6 a 11,1 microgrammi/mL) dei livelli ematici dell’antiaritmico con comparsa di aritmie ventricolari. Il produttore riporta che nei volontari sani la somministrazione congiunta di azitromicina e dell’antistaminico anti-H1 cetirizina non ha evidenziato alterazioni significative dell’intervallo QT.

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività dell’AZITROMICINA Formulazione

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Agenti che riducono l’effetto clinico/diminuiscono la biodisponibilità

Agenti che aumentano l’effetto clinico/il rischio di reazioni avverse

Antiacidi salini (Sali di alluminio, magnesio)

Antivirali (Nelfinavir) Farmaci che prolungano l’intervallo QT cardiaco Rifabutina*

Note

*Rischio aumentato di neutropenia: la neutropenia è un effetto collaterale della rifabutina ed è stata rilevata anche con azitromicina sebbene di lieve entità e transitoria.


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Il farmaco La balsalazide è un derivato dell’acido 5-aminosalicilico (5-ASA), noto anche con i nomi di mesalazina e mesalamina. È un profarmaco costituito da una molecola di mesalazina legata con un ponte diazo a un trasportatore inerte, la 4-amino-benzoil-alanina. Dopo somministrazione orale, la balsalazide giunge integra nell’intestino crasso dove il legame azoico viene scisso dalla microflora batterica del colon rilasciando quantità equimolecolari di farmaco attivo e trasportatore. La presenza nel lume intestinale a concentrazioni sufficienti esercita azione antinfiammatoria sulla mucosa del colon con un meccanismo che non è del tutto conosciuto e a cui partecipano l’inibizione della biosintesi di derivati del metabolismo dell’acido arachidonico, quali la prostaglandina E2, il trombossano A2 e i leucotrieni, i cui livelli sono localmente alti nelle patologie infiammatorie croniche. La balsalazide è indicata nel trattamento delle fasi attive della colite ulcerosa1 di grado lieve o moderato e nella prevenzione delle recidive. Sebbene la mesalazina trovi indicazione terapeutica anche nel trattamento delle fasi attive della malattia di Crohn2, il suo ruolo nella terapia di mantenimento della malattia di Crohn è più controverso e non sembra ci sia un beneficio nel trattare i pazienti in remissione. Fatta questa premessa occorre rimarcare che i profarmaci a base di 5-ASA, qual è la balsalazide, poiché non sono efficaci nel piccolo intestino ma solo sul colon, non esercitano effetti significativi nella malattia di Crohn dell’intestino tenue.

BALSALAZIDE

Antinfiammatori intestinali

Lo studio clinico Assenza di reattività crociata tra farmaci a base di acido 5-aminosalicilico: un caso clinico e la revisione della letteratura. (Kung S. et al., «Ann. Allergy Asthma. Immunol.», 2006, 97: 284-287). Si tratta di una reazione avversa più che di un’interazione, di interesse poiché i farmaci a base di acido 5-aminosalicilico sono utili strumenti 1 Colite ulcerosa = Malattia infiammatoria cronica dell’intestino che colpisce il retto e il colon, raramente colpisce il tenue, con lesioni degli strati più interni della parete dell’intestino, caratterizzata da attacchi di diarrea sanguinolenta e crampi addominali. I sintomi sistemici più frequenti comprendono malessere, febbre, anemia, anoressia e calo ponderale. 2 Malattia di Crohn = Comunemente chiamata morbo di Crohn, è una patologia infiammatoria, spesso su base autoimmune, di tutti i segmenti dell’intestino che si estende anche alle pareti e non è limitata alla sola mucosa. Si possono sviluppare fistole o ascessi.

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Antinfiammatori intestinali terapeutici per curare le patologie infiammatorie croniche intestinali. Un uomo di 27 anni affetto da malattia di Crohn era in terapia da quattro anni con balsalazide senza successo, poiché la patologia intestinale non era sotto controllo. Il paziente presentava frequentemente esacerbazioni della patologia, probabilmente per scarsa aderenza al protocollo terapeutico. Fu sospesa la terapia con balsalazide e sostituita con una formulazione di mesalazina non gastroresistente. Dopo poche settimane il paziente sviluppò un’eruzione cutanea papulare generalizzata e non pruriginosa senza sintomatologia sistemica, che si risolse alla sospensione della mesalazina. Fu quindi scelto un trattamento con una formulazione gastroresistente di mesalazina, ma già durante il primo giorno di trattamento il paziente ripresentò l’eruzione cutanea papulare, generalizzata e non pruriginosa, aggravata da gonfiore delle labbra e dei piedi. Edema ed eruzione cutanea si risolsero con la sospensione di mesalazina e con il trattamento con antistaminici. Non furono più somministrati derivati dell’acido 5-aminosalicilico e per i successivi 10 mesi il paziente fu trattato con l’immunosoppressore 6-mercaptopurina (50 mg/die) e il corticosteroide prednisone (50 mg/die). Alla fine il paziente fu ricoverato per eruzione cutanea, febbre, dolore addominale, anoressia3, odinofagia4, nausea e vomito persistenti da circa sette giorni. All’esame clinico il paziente si presentò in stato di cachessia5, pallido e con l’aspetto di malato grave, con la mucosa orale disidratata e con vescicole e croste sulla parte anteriore del collo. L’addome era palpabile ma teso con un’evidente epatosplenomegalia. Le analisi biochimiche mostrarono pancitopenia (leucociti 800/mm3; emoglobina 11 g/dL; piastrine 56000/mm3) e ulteriori indagini confermarono la presenza di coagulazione intravascolare disseminata6, insufficienza renale acuta ed epatite acuta. L’esame endoscopico del tratto gastrointestinale mostrò lesioni ulcerose. Fu quindi diagnosticata un’infezione virale da Herpes sim3 Anoressia = Riduzione o perdita dell’appetito, dovuta a cause organiche, psichiche, ambientali. 4 Odinofagia = Deglutizione dolorosa relativa all’assunzione di cibi solidi e liquidi (particolarmente con cibi e bevande molto calde o molto fredde). 5 Cachessia = Grave forma di deperimento organico caratterizzato da astenia, anoressia, dimagrimento progressivo, anomalie del quadro metabolico generale, progressiva e accentuata diminuzione delle difese immunitarie dell’organismo e diminuzione delle capacità psichiche. Associata spesso a numerose patologie ad andamento cronico (ad es., neoplasie maligne, insufficienza renale cronica, cirrosi epatica, broncopneumopatia cronico-ostruttiva). 6 Coagulazione intravascolare disseminata = Determinata da una incontrollata ed eccessiva produzione di trombina che porta a una diffusa deposizione intravascolare di fibrina. Durante il processo si determina un aumento dell’aggregazione piastrinica e del consumo dei fattori della coagulazione. Se l’evoluzione è lenta (settimane o mesi) il paziente è a rischio di tromboembolia venosa. Se l’evoluzione è rapida (ore o giorni) il paziente è a rischio di emorragia. Si può presentare nel caso di sepsi, traumi massivi, neoplasie diffuse, complicanze ostetriche e patologie epatiche.

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plex sulla base della positività della biopsia cutanea ed esofagea. La coltura cutanea risultò inoltre positiva per lo staffilococco aureo. La tomografia computerizzata dell’addome mostrò ispessimento della parete del colon ed epatosplenomegalia. Fu sospeso il trattamento con 6-mercaptopurina e prednisone e fu iniziata una terapia con vancomicina e valaciclovir per la cura dell’infezione erpetica sistemica. Dopo tre settimane pancitopenia, insufficienza renale, epatite ed esofagite si risolsero. Tuttavia persistevano dolore addominale e diarrea, manifestazioni della malattia di Crohn, per cui fu deciso di iniziare nuovamente una terapia con balsalazide monitorando il paziente e somministrandogli dosi crescenti di farmaco (2,5 mg, 25 mg, 750 mg, 1500 mg) ogni 8 ore. Non comparve alcuna reazione avversa per cui il paziente fu dimesso con una terapia costituita da balsalazide 1500 mg/due volte al giorno, che continuò ad assumere nei nove mesi successivi.

BALSALAZIDE

Antinfiammatori intestinali

Il commento I farmaci che contengono nella propria struttura l’acido 5-aminosaliciclico sono comunemente impiegati nella terapia delle patologie infiammatorie intestinali. Per migliorare il profilo di reazioni avverse, tra cui le allergie e le idiosincrasie, sono state studiate differenti formulazioni (gastroresistenti e non) specialmente per la mesalazina, capostipite di questa classe, e sono stati sintetizzati derivati meno solubili in grado di arrivare nell’intestino immodificati e di rilasciare 5-ASA solo in questa sede. Quest’ultimo, ad esempio, è il caso della balsalazide, costituita da una molecola di 5-ASA veicolata da un supporto inerte. Occorre sottolineare che una delle complicanze più frequenti, che può precludere l’impiego di questi farmaci, è la comparsa di reazioni allergiche. Sono riportati in letteratura casi di ipersensibilità ai diversi derivati del 5-ASA, senza tuttavia che necessariamente ci sia reattività crociata tra i diversi antinfiammatori intestinali. Nel caso qui riportato, infatti, iI paziente ha presentato una reazione allergica al principio attivo mesalazina indipendentemente dal fatto che la compressa fosse in grado di dissolversi nello stomaco o che fosse gastroresistente e quindi che veicolasse il principio attivo direttamente nel sito d’azione, l’intestino. Il problema è stato risolto con la somministrazione di una formulazione di mesalazina con un carrier inerte, qual è la balsalazide, che ha permesso di superare questa problematica. I risultati di questo caso confermano inoltre l’assenza di reattività crociata tra i diversi derivati del 5-ASA. Gli autori suggeriscono che in presenza di un paziente allergico a un derivato del 5-ASA sarebbe opportuno saggiare singolarmente tutti gli altri derivati prima di escluderli. Suggeriscono, inoltre, che la dose iniziale di un prodotto alternativo 45


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Antinfiammatori intestinali venga somministrata in ambito ambulatoriale avendo a disposizione antistaminici e adrenalina per contrastare l’eventuale reazione allergica.

L’approfondimento Mesalazina, sulfasalazina e balsalazide hanno tutti in comune il principio attivo: l’acido 5-aminosalicilico. Sono composti impiegati nelle patologie infiammatorie croniche del tratto gastrointestinale utilizzabili per un lungo periodo e attivi anche nelle forme recidivanti. La sulfasalazina è impiegata anche nel trattamento dell’artrite reumatoide. La balsalazide giunge inalterata nell’intestino dove viene liberato il metabolita attivo la mesalazina che agisce direttamente nell’intestino. La scarsa solubilità e la liberazione del metabolita attivo nel sito d’azione rende la balsalazide un composto poco prono a dare interazioni con altri farmaci. Ad esempio, benché studi in vitro abbiano dimostrato che la balsalazide sia in grado di inibire la tiopurinometiltransferasi, enzima deputato alla metabolizzazione di azatioprina e 6-mercaptopurina, agenti anch’essi impiegati nella terapia delle patologie infiammatorie intestinali, lo scarso assorbimento sistemico (<1%) e la bassa affinità della balsalazide per questo enzima rendono assai improbabile che l’interazione possa avere importanza clinica. Infatti, la concentrazione plasmatica necessaria per inibire questa transferasi è circa 1000 volte superiore a quella rilevata dopo la somministrazione di una dose terapeutica di balsalazide e, a tutt’oggi, non sono noti casi di leucopenia, l’espressione clinica dell’inibizione della tiopurinometiltransferasi, indotta da balsalazide. Il produttore riporta nella scheda tecnica di prestare attenzione alla possibile interazione tra balsalazide e farmaci secreti attivamente a livello renale. La competizione per il trasportatore potrebbe, infatti, far aumentare la biodisponibilità degli agenti che utilizzano questa stessa via di eliminazione nel rene, come ad esempio il metotrexato. Inoltre, sulla base dei dati ottenuti con sulfasalazina in studi su volontari sani nei quali è stata vista un riduzione dei livelli plasmatici di digossina, il produttore suggerisce che la concomitante terapia con balsalazide possa diminuire la biodisponibilità della digossina e raccomanda di monitorarne i livelli plasmatici.

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività della BALSALAZIDE Formulazione BALSALAZIDE Compresse

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Agenti che aumentano l’effetto clinico/il rischio di reazioni avverse Immunosoppressori (Azatioprina, 6-mercaptopurina)


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Il farmaco La cefpodoxima proxetil è un profarmaco inattivo che somministrato per via orale è sottoposto all’azione delle esterasi intestinali e libera il principio attivo cefpodoxima. La cefpodoxima è una cefalosporina semisintetica di terza generazione, che, come tutti gli antibiotici beta-lattamici (penicilline e congeneri e cefalosporine), agisce inibendo la sintesi della parete batterica. È attiva su batteri aerobi e anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi. È indicata nel trattamento delle infezioni delle basse (bronchiti, polmoniti) e alte vie respiratorie (otiti medie acute, faringiti, tonsilliti, sinusiti) causate da batteri sensibili a questo antibiotico. È impiegata anche nelle riacutizzazioni delle infezioni croniche causate da batteri sensibili anche in soggetti defedati.

Lo studio clinico

CEFPODOXIMA PROXETIL

Antibiotici CEFALOSPORINE

Farmacocinetica di cefpodoxima proxetil e interazioni con un antiacido e un antagonista dei recettori H2. (Saathoff N. et al., «Antimicrob. Agents Chemother.», 1992, 36: 796-800). In questo studio condotto su 10 volontari sani maschi è stata valutata la farmacocinetica di 2 dosi di cefpodoxima proxetil e l’influenza di un antiacido salino a base di idrossido di magnesio e alluminio e di un antagonista dei recettori istaminergici H2, la famotidina, sulla solubilità della cefpodoxima proxetil e sulla biodisponibilità del metabolita attivo cefpodoxima. I soggetti sono stati trattati dapprima con due dosi (0,1 g e 0,2 g) di cefpodoxima proxetil. Dopo un periodo di sospensione (washout) del trattamento di 2 settimane sono stati randomizzati per ricevere 40 mg di famotidina 1 ora prima di assumere 0,2 g di cefpodoxima proxetil o 20 mg di antiacido salino 2 ore e 15 minuti prima dell’assunzione di 0,2 g di cefpodoxima proxetil. Dopo un periodo di sospensione (washout) di 1 settimana il trattamento è stato invertito (crossover1). Sono stati esegui1 Studio crossover = Studio in cui i trattamenti vengono provati sullo stesso paziente uno dopo l’altro; in questo modo ogni soggetto funge anche da controllo di sé stesso. Ad esempio, i soggetti vengono assegnati in modo randomizzato al trattamento A o al trattamento B. Successivamente, i soggetti trattati con A vengono trattati con B e viceversa. Tra un ciclo di trattamento e l’altro intercorre un periodo di sospensione, detto lavaggio o washout.

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Antibiotici CEFALOSPORINE ti prelievi di sangue a intervalli determinati, da 15 minuti a 24 ore, e campioni di urina da 0 a 24 ore, dopo la somministrazione dell’antibiotico da solo o in associazione con l’antiacido o l’antiulcera. Sui campioni sono state determinate le concentrazioni di cefpodoxima. La prima parte dello studio ha dimostrato che i livelli ematici di cefpodoxima sono direttamente correlati alla dose di antibiotico somministrata. Nello specifico la concentrazione al picco massimo (Cmax) per la dose di 0,1 g di cefpodoxima proxetil è risultata pari a 1,2 mg/L e approssimativamente il doppio (2,5 mg/L) per la dose doppia (0,2 g) di antibiotico. Anche l’AUC di cefpodoxima ha seguito lo stesso andamento (6,4 mg.h/L per la dose di cefpodoxima proxetil di 0,1 g e 14,0 mg.h/L per la dose doppia, 0,2 g). La somministrazione di antiacido salino o dell’antiulcera ha ridotto significativamente la biodisponibilità di una dose singola (0,2 g) di cefpodoxima proxetil. La Cmax di cefpodoxima è stata ridotta del 36% e 48%, rispettivamente e l’AUC è stata ridotta del 40% da entrambi i trattamenti. L’eliminazione renale ha seguito lo stesso andamento.

Il commento Poiché le cefalosporine sono tra gli antibiotici più prescritti, la conoscenza delle condizioni ottimali per il loro assorbimento è importante per ottenere l’efficacia desiderata. La compressa di cefpodoxima proxetil deve sciogliersi nello stomaco per poter liberare il composto cefpodoxima proxetil che, arrivato nell’intestino, viene idrolizzato da esterasi e libera il composto attivo. I risultati riportati in questo studio confermano da un lato che la cefpodoxima proxetil è una cefalosporina il cui assorbimento gastrico è buono e dose proporzionale, dall’altro che questo antibiotico è sensibile al pH gastrico. Infatti, quando essa viene somministrata congiuntamente con agenti che innalzano il pH gastrico, come gli antiacidi salini o l’antistaminico anti-H2 famotidina, la sua solubilità viene ridotta e di conseguenza vengono ridotte la biodisponibilità di cefpodoxima (-40%) e la sua clearance renale. Test in vitro hanno dimostrato che la solubilità della cefpodoxima proxetil passa da 11 mg/ml a pH acido (pH=1,5) a 0,4 mg/ml quando il pH sale a 6-7. Che sia l’effetto pH il meccanismo alla base dell’alterata biodisponibilità della cefpodoxima è supportato anche da un altro studio nel quale è stato visto che agenti che innalzano il pH gastrico, come l’antiulcera anti-H2 ranitidina o gli antiacidi salini, bicarbonato di sodio e idrossido di alluminio, sono in grado di dimezzare la biodisponibilità di questa cefalosporina, mentre la pentagastrina, un 48


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agente in grado di promuovere la secrezione acida gastrica, ne ha aumentato la biodisponibilità. Inoltre è stato visto che l’aumento della secrezione acida indotta dall’assunzione di alimenti/cibo aumenta la biodisponibilità della cefpodoxima per aumento della dissoluzione di cefpodoxima proxetil. Si può concludere quindi che la solubilità della cefpodoxima proxetil è massima a pH fortemente acido ed è inversamente correlata al valore di pH dello stomaco, infatti la sua dissoluzione diminuisce all’aumentare del pH. È consigliabile quindi distanziare di almeno 2 ore la somministrazione di cefpodoxima proxetil e agenti che innalzano il pH gastrico.

CEFPODOXIMA PROXETIL

Antibiotici CEFALOSPORINE

L’approfondimento Nel caso degli antibiotici esistono alcune interazioni farmacodinamiche che sono sfruttate per ottenere una sinergia dell’effetto antibatterico: è il caso dell’impiego associato di cefalosporine o penicilline e altri antibiotici che agiscono con un meccanismo d’azione differente: ad esempio, le cefalosporine di terza generazione sono impiegate in associazione con vancomicina e ampicillina nel trattamento iniziale delle meningiti, fino all’identificazione dell’agente eziologico. Relativamente alle interazioni di tipo farmacocinetico occorre sottolineare che gli agenti in grado di modificare la biodisponibilità della cefpodoxima proxetil, o meglio del suo metabolita attivo cefpodoxima, a tutt’oggi noti sono veramente pochi. Più specifica è l’azione del pH sulle diverse cefalosporine. Infatti la biodisponibilità della cefpodoxima, ma non di cefprozil (si veda la scheda relativa) è diminuita dalla cosomministrazione di agenti che aumentano il pH gastrico come gli antiacidi salini (idrossido di alluminio e magnesio) o gli antiulcera ranitidina e famotidina. Di contro, la somministrazione di cefodoxima proxetil in concomitanza con un pasto (il cibo promuove la secrezione acida gastrica) ne facilita l’assorbimento. Anche la somministrazione congiunta con probenecid aumenta la biodisponibilità di questo antibiotico per diminuita eliminazione renale. Più discussa è l’interazione tra cefalosporine e contraccettivi orali. La riduzione della microflora intestinale, causata dalla somministrazione congiunta di cefalosporine, sembra responsabile del ridotto ricircolo enteroepatico dei contraccettivi orali (estrogeni), probabilmente responsabile della diminuita efficacia dei contraccettivi. Benché l’interazione sia dubbia, dato l’ampio impiego di queste due classi di farmaci e le gravi ripercussioni personali ed etiche conseguenti a un insuccesso della terapia anticoncezionale, la Faculty of family planning and reproductive 49


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Antibiotici CEFALOSPORINE health care clinical effectiveness unit inglese consiglia comunque di impiegare anche altri metodi contraccettivi, sia durante la terapia con cefalosporine sia nella prima settimana dopo il termine del trattamento antibiotico. Da ultimo, le cefalosporine aumentano la nefrotossicità di altri chemioterapici come, ad esempio, gli antibiotici aminoglicosidici (streptomicina e gentamicina) tanto che la cosomministrazione risulta sconsigliata nei pazienti affetti da insufficienza renale.

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività della CEFPODOXIMA PROXETIL Formulazione

Agenti che riducono l’effetto clinico/diminuiscono la biodisponibilità

CEFPODOXIMA PROXETIL Compresse Sospensione orale

Antiacidi salini (ad es., Sali di alluminio e magnesio) Antiulcera antistaminici (Ranitidina, Famotidina)

Agenti che aumentano l’effetto clinico/il rischio di reazioni avverse

Note

*La terapia congiunta Altri antibiotici è sconsigliata Cibo per aumentato rischio di alterazioni Aminoglicosidi * della funzionalità renale. Diuretici ad alta potenza* (ad es., Furosemide) **Impiegata per la diagnosi del Pentagastrina** carcinoma midollare della tiroide (aumenta Probenecid le quantità del marcatore tumorale calcitonina) e della sindrome di Zollinger-Ellison (permette di quantificare l’eccessiva secrezione acida gastrica).

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Il farmaco Il cefprozil è una cefalosporina di seconda generazione che, come le altre cefalosporine, provoca la lisi della cellula batterica inibendo la sintesi della parete cellulare. È attivo sui batteri aerobi Gram-positivi e Gramnegativi. Somministrato per via orale è indicato nel trattamento delle infezioni delle vie aree superiori (faringiti, tonsilliti, sinusiti, otiti medie) e inferiori (bronchiti, polmoniti) ed è impiegato anche nelle infezioni della cute e degli annessi cutanei e nelle infezioni acute del tratto urinario (cistiti).

CEFPROZIL

Antibiotici CEFALOSPORINE

Lo studio clinico Interazione farmacocinetica di cefprozil con cibo, propantelina, metoclopramide e probenecid in volontari sani. (Shukla U. A. et al., « J. Clin. Pharmacol.», 1992, 32: 725-731). È noto che alimenti e agenti che modificano il transito gastrointestinale o l’eliminazione renale possono modificare la biodisponibilità dei farmaci. Questo studio si propone di valutare gli effetti dell’assunzione di alimenti, della variazione della motilità gastrointestinale indotta da propantelina, un agente anticolinergico che rilascia la muscolatura liscia gastrointestinale, e da metoclopramide, un agente procinetico che promuove le contrazioni e quindi lo svuotamento dello stomaco, sulla farmacocinetica dei due isomeri cis e trans del cefprozil e di studiarne le variazioni in fase di eliminazione indotte dalla cosomministrazione di probenecid. Questo studio a quattro bracci ha arruolato 15 volontari sani maschi randomizzati per ricevere quattro dei cinque trattamenti predefiniti. I trattamenti prevedevano la somministrazione di 1 g di cefprozil a digiuno (trattamento A), dopo 30 minuti dall’assunzione di una colazione standard (trattamento B), dopo 30 minuti dalla somministrazione di 30 mg di propantelina (trattamento C) o 30 mg di metoclopramide (trattamento D) o dopo 30 minuti dalla terza somministrazione di 1 g di probenecid (trattamento E). In quest’ultimo caso le tre dosi di probenecid erano somministrate a intervalli di 8 ore. La colazione standard consisteva in due uova, due fette di pane tostato con burro e marmellata, una salsiccia e 200 ml di succo d’arancia ed era consumata in circa 15 minuti. Tra un trattamento e quello successivo era lasciato un periodo di sospensione 51


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Antibiotici CEFALOSPORINE (washout) di una settimana. Sono stati eseguiti prelievi di sangue a intervalli prestabiliti da 30 minuti a 12 ore dalla somministrazione dei farmaci, mentre i prelievi di urine sono stati eseguiti a intervalli di tre ore da 0 a 24 ore dopo la somministrazione dei farmaci. La valutazione quantitativa di cis- e trans-cefprozil ha dimostrato che entrambi gli isomeri non presentano differenze dal punto di vista farmacocinetico. La somministrazione dell’antibiotico dopo l’assunzione di un pasto standard ha ritardato il raggiungimento del picco plasmatico di circa 30 minuti, senza tuttavia alterare alcun altro parametro farmacocinetico: la biodisponibilità, ad esempio, è risultata inalterata. Il trattamento con propantelina ha aumentato il tempo medio di residenza (MRT) del cefprozil nell’organismo di circa un’ora, ma ha causato una riduzione modesta anche se significativa (-20%) della concentrazione al picco (Cmax ) di entrambi gli isomeri del cefprozil. La metoclopramide ha ridotto l’MRT del cis- e trans-cefprozil di 0,4 e 0,6 ore rispettivamente, senza alterare alcun altro parametro farmacocinetico. Occorre sottolineare che né il cibo né i due farmaci hanno modificato in modo significativo l’AUC di entrambi gli isomeri del cefprozil, per cui la rilevanza clinica di questa interazione sembra scarsa. Invece il pretrattamento con probebecid ha diminuito di circa il 60% la clearance renale dei due isomeri del cefprozil e conseguentemente ne ha aumentato in modo significativo l’AUC, la Cmax e l’MRT.

Il commento Il cefprozil è un racemo di due isomeri cis e trans presenti in rapporto 9:1. Benché l’effetto antibatterico dei due isomeri sia sovrapponibile, è importante valutare se la farmacocinetica dei due isomeri sia differente e se alimenti o agenti in grado di variare il tempo di svuotamento gastrico o di competere per l’eliminazione renale possano modificarne la biodisponibilità e quindi l’attività farmacologica. I risultati riportati in questo studio suggeriscono che non sono state rilevate differenze nella farmacocinetica dei due isomeri del cefprozil somministrato sia da solo sia in associazione. Inoltre è stato dimostrato che la presenza di cibo, il rallentamento (propantelina) o l’aumento (metoclopramide) della velocità di transito gastrointestinale non modificano in modo clinicamente significativo la biodisponibilità e quindi l’efficacia antibatterica del cefprozil. Di contro la cosomministrazione di probenecid, agente che compete con cefprozil per la secrezione attiva nel rene, aumenta in modo significativo l’AUC di questa cefalosporina e ne diminuisce la clearance renale, così come avviene per altre cefalosporine. 52


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Quindi, almeno da un punto di vista teorico, tutti gli agenti in grado di competere con le cefalosporine per il trasportatore nel rene possono modificarne la biodisponibilità.

L’approfondimento

CEFPROZIL

Antibiotici CEFALOSPORINE

Gli agenti in grado di modificare la biodisponibilità di cefprozil sono veramente pochi. Diversamente dalla cefpodoxima proxetil (si veda la scheda relativa) l’assorbimento del cefprozil non è diminuito dalla cosomministrazione di antiacidi salini o agenti antiulcera in grado di aumentare il pH gastrico o aumentato dall’assunzione di alimenti. La somministrazione congiunta con probenecid aumenta (raddoppia) la biodisponibilità di cefprozil per diminuita clearance renale. Data la potenziale nefrotossicità delle cefalosporine, l’impiego in terapia combinata con gli antibiotici aminoglicosidici è fortemente sconsigliato specialmente nei pazienti affetti da insufficienza renale. In quest’ultimo caso deve essere considerata e attesa un’azione nefrotossica additiva. Inoltre, il produttore consiglia cautela anche nella somministrazione congiunta di cefprozil e diuretici ad alta potenza (ad es., furosemide). Da ultimo, le cefalosporine riducono il ricircolo enteroepatico dei contraccettivi orali, riducendone l’efficacia terapeutica, per cui è fortemente consigliato usare un ulteriore metodo contraccettivo sia nel periodo di somministrazione dell’antibiotico sia nella settimana successiva alla cessazione del trattamento (per ulteriori approfondimenti si veda la scheda relativa alla cefpodoxima proxetil).

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività del CEFPROZIL Formulazione

Agenti che aumentano l’effetto clinico/ il rischio di reazioni avverse

CEFPROZIL Compresse Sospensione orale

Antibiotici aminoglicosidi* Diuretici ad alta potenza* (ad es, Furosemide) Probenecid

Note

*La terapia congiunta è sconsigliata per aumentato rischio di nefrotossicità.

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Il farmaco La ciprofloxacina è un antibiotico fluorochinolonico di seconda generazione provvisto di ampio spettro d’azione ed elevata efficacia battericida. Agisce inattivando in modo selettivo la DNA-girasi batterica e la topoisomerasi IV. Ciò causa accumulo di DNA despiralizzato all’interno del batterio e ne compromette irreparabilmente la sopravvivenza. Dato il meccanismo d’azione, non dà resistenza crociata con antibiotici non chinolonici. Somministrata per via orale la ciprofloxacina è ben assorbita nell’intestino ed eliminata dall’intestino e dal rene principalmente mediante secrezione attiva a opera del trasportatore degli anioni organici (OAT, Organic Anion Transporter). Ha un’emivita di circa 3-5 ore, somministrata sia per os, sia per via iniettiva. La ciprofloxacina è indicata nel trattamento delle infezioni delle vie respiratorie, dell’orecchio medio (otite media), dei seni paranasali (sinusite), delle vie urinarie e dell’apparato genitale. È impiegata inoltre per la terapia delle infezioni del tratto gastrointestinale, delle vie biliari e nei casi di peritonite e in tutti i casi di infezioni sostenute da batteri sensibili all’antibiotico, comprese infezioni cutanee, dei tessuti molli e sepsi. Nei pazienti immunodepressi trova impiego anche come terapia profilattica delle infezioni batteriche e nella decontaminazione intestinale selettiva1. La ciprofloxacina è efficace nel ridurre l’incidenza e la progressione della patologia dovuta all’esposizione per via inalatoria a spore di Bacillus anthracis. Il collirio è indicato nelle infezioni esterne dell’occhio e degli annessi oculari sostenute da batteri sensibili a questo antibiotico e nel trattamento delle ulcere corneali.

CIPROFLOXACINA

Antibiotici CHINOLONICI

Lo studio clinico Interazione farmacocinetica di ciprofloxacina con diclofenac. (Iqbal Z. et al., «Clin. Drug Invest.», 2009, 29: 375-381). I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), come il diclofenac, sono comunemente cosomministrati con antibiotici per il trattamento del dolore associato alle infezioni di differenti distretti corporei (ad esempio, alte vie respiratorie o vie urinarie). Questo studio condotto su 12 volon1 Decontaminazione intestinale selettiva = Eliminazione dall’intestino di batteri Gram-negativi aerobi (causa di peritonite batterica) risparmiando gli anaerobi che si oppongono alla colonizzazione e alla proliferazione dei batteri patogeni.

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CIPROFLOXACINA

Antibiotici CHINOLONICI tari sani maschi ha valutato la farmacocinetica di una dose orale di 500 mg di ciprofloxacina somministrata da sola o in associazione con 50 mg di diclofenac. I soggetti sono stati assegnati in modo randomizzato a due gruppi e trattati con 500 mg di ciprofloxacina da sola (gruppo A), o in combinazione con 50 mg di diclofenac (gruppo B). Dopo un periodo di sospensione (wash out) di 7 giorni i trattamenti furono invertiti (crossover2): il gruppo A, che aveva ricevuto la ciprofloxacina da sola, fu trattato con la combinazione ciprofloxacina-diclofenac, mentre il gruppo B, che aveva ricevuto la combinazione, fu trattato con la sola ciprofloxacina. Tutti i trattamenti furono assunti con acqua e non fu consentita l’assunzione di cibo nelle prime 3 ore di trattamento. I livelli plasmatici di ciprofloxacina sono stati dosati a intervalli determinati, da 30 minuti a 24 ore dopo la somministrazione di ciprofloxacina o ciprofloxacina/diclofenac. È risultato che il trattamento con diclofenac ha aumentato l’AUC della ciprofloxacina del 46%, i valori al picco di concentrazione plasmatica (Cmax) del 58%, mentre la clearance totale dell’antibiotico è risultata diminuita del 28%, suggerendo che il diclofenac è in grado di aumentare la biodisponibilità del fluorochinolonico.

Il commento La ciprofloxacina è un agente antibatterico impiegato nella terapia di infezioni a carico di diversi organi spesso accompagnate da sintomatologia febbrile o dolore di modesta entità, nelle quali trovano indicazione terapeutica i FANS, di cui il diclofenac è un rappresentante. Talora è il paziente stesso ad associare all’antibiotico l’assunzione di FANS per autoprescrizione. Da ciò si può dedurre l’importanza della valutazione di una possibile interferenza tra questi due farmaci. I risultati dello studio qui riportato suggeriscono che il diclofenac aumenta le concentrazioni plasmatiche del flurochinolonico: ciò è supportato dall’aumento dell’AUC (+46%) dell’antibiotico, della sua Cmax (+58%) e dalla diminuzione della sua clearance totale (-28%). L’ aumento della biodisponibilità della ciprofloxacina indotta dal diclofenac è dovuto ad aumento del suo assorbimento e probabilmente anche alla diminuzione della metabolizzazione e/o dell’eliminazione. Il diclofenac non è comunque l’unico FANS in grado di alterare la biodisponibilità della ciprofloxacina. In uno studio sperimentale (Akhtar H. et al., «Pharmacologyonline», 2007, 1: 561-587) è stato visto un aumento 2 Studio crossover = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda alla cefpodoxima proxetil a pagina 47.

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della AUC e della Cmax e una diminuzione della clearance totale della ciprofloxacina, quando somministrata congiuntamente con fenazone, un altro FANS. Da ciò si deduce che, fino a quando non saranno condotti ulteriori studi che permettano di determinare la reale rilevanza clinica di questa interazione, occorrerebbe evitare l’assunzione congiunta di ciprofloxacina e diclofenac o, in alternativa, sarebbe necessario almeno diminuire la dose di antibiotico da assumere.

CIPROFLOXACINA

Antibiotici CHINOLONICI

L’approfondimento Sono numerosi i farmaci in grado di modificare la biodisponibilità della ciprofloxacina e, in genere, degli antibiotici chinolonici. La somministrazione concomitante di farmaci come antianemici (ad esempio, solfato ferroso) o antiacidi salini (ad esempio, idrossido di alluminio, idrossido di magnesio, carbonato di calcio), latte o yogurt, bevande addizionate di calcio, integratori arricchiti di cationi bivalenti e trivalenti (alluminio, calcio, ferro, magnesio, zinco), sucralfato, chelanti del fosfato come il sevelamer o formulazioni altamente tamponate, come ad esempio quella dell’antivirale didanosina, diminuiscono l’assorbimento della ciprofloxacina, e dei chinolonici in generale, per complessazione. È perciò necessario che la somministrazione dell’antibiotico preceda di almeno 2 ore o segua di almeno 4 ore l’assunzione di tutti i farmaci/integratori/alimenti ricchi di questi cationi (si veda anche la scheda relativa alla rufloxacina). Interessante ricordare che le variazioni di pH gastroenteriche non alterano l’assorbimento dei chinolonici, per cui altri antiulcera come gli antistaminici anti-H2 non ne modificano l’assorbimento. La somministrazione del procinetico metoclopramide, invece, accelera l’assorbimento della ciprofloxacina senza tuttavia modificarne la biodisponibilità, per cui la rilevanza clinica di questa interazione sembra scarsa. Il produttore riporta che la somministrazione di ciprofloxacina e analgesici narcotici (papavereto3 e morfina) può esitare in una diminuzione dei livelli ematici dell’antibiotico. Tuttavia, la rilevanza clinica è dubbia per il fatto che queste indicazioni nascono da uno studio di piccole dimensioni e non controllato. La biodisponibilità della ciprofloxacina è invece aumentata per cosomministrazione sistemica con alcuni FANS come il diclofenac (si veda lo studio sopra riportato) e altri elencati nella Tabella 1, ma non per somministrazione congiunta con paracetamolo, come dimostrato da Issa 3 Papavereto = Estratto totale di oppio usato nei paesi anglosassoni come premedicamento oppiaceo.

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Antibiotici CHINOLONICI M.M. et al. («Clin. Drugs Invest.» 2007, 27: 463-467). Sono stati riportati in letteratura casi sporadici di convulsioni indotte dalla cosomministrazione di ciprofloxacina e alcuni FANS (acido mefenamico, fenbufene, indometacina e naprossene), probabilmente dovute all’inibizione competitiva per il recettore dell’acido gammaaminobutirrico (GABAA) esercitata dall’antibiotico e dall’abbassamento della soglia delle convulsioni indotta dai FANS. Comunque la tossicità neurologica è un evento assai raro, che diventa critico solo in pazienti con fattori di rischio predisponenti come gli epilettici. Anche l’agente uricosurico probenecid aumenta le concentrazioni plasmatiche della ciprofloxacina per diminuzione della eliminazione renale dell’antibiotico. Sul versante delle reazioni avverse la ciprofloxacina come altri chinolonici può produrre effetti cardiotossici. È noto che numerosi farmaci prescritti per patologie non cardiovascolari, come ad esempio alcuni antibiotici, antipsicotici e antimalarici, possono prolungare il periodo di refrattarietà cardiaco (sindrome d’allungamento dell’intervallo QT cardiaco), inducendo aritmie di diversa gravità comprese le torsioni di punta4. La cardiotossicità è dovuta al blocco dose-dipendente di un canale al potassio (rapid inward rectifier K+ channel, IKr) che modula la ripolarizzazione cardiaca. In realtà, sebbene la ciprofloxacina sembri essere il fluorochinolonico a minor potenziale cardiotossico, tale effetto potrebbe diventare critico in presenza di altri fattori di rischio, come la terapia congiunta con altri agenti in grado di allungare l’intervallo QT cardiaco come l’antimalarico meflochina, gli antiaritmici amiodarone, sotalolo e chinidina o l’antipsicotico olanzapina o in individui con un difetto genetico a carico di questo canale cationico. È noto che la somministrazione di chinolonici, ciprofloxacina compresa, può causare la rottura del tendine di Achille. Meno noto è che la concomitante terapia con corticosteroidi aumenta il rischio di rottura del tendine di Achille, specialmente nei pazienti anziani. Tale effetto è un “effetto di classe”: studi epidemiologici hanno rilevato che oltre un terzo delle rotture del tendine di Achille, associate a trattamenti con chinolonici, si sono verificate in pazienti trattati con corticosteroidi a lungo termine. D’altra parte la ciprofloxacina può modificare gli effetti di molti farmaci. Aumenta la biodisponibilità dell’antitubercolare isoniazide aumentandone l’assorbimento. Inoltre questo flurochinolonico inibisce gli enzimi microsomiali epatici e nello specifico le isoforme CYP1A2 e 3A4. Dal punto di vista clinico ciò si traduce in una possibile interferen4 Torsioni di punta o torsades de pointes = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa alla azitromicina a pagina 37.

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za con tutti i farmaci metabolizzati da queste isoforme, che può esitare in un aumento della biodisponibilità di questi agenti con comparsa di tossicità da eccesso di effetto farmacologico. Esempi di farmaci metabolizzati da queste isoforme, per i quali sono dimostrate interferenze con la ciprofloxacina, sono le xantine teofillina e caffeina, gli antipsicotici clozapina e olanzapina, l’anticefalalgico zolmitriptan, il vasodilatatore pentossifillina, l’antiaritmico mexiletina, l’antiparkinson ropirinolo (non in commercio in Italia), l’anticolinesterasico tacrina, l’immunosoppressore ciclosporina, l’ansiolitico diazepam e il miorilassante ad azione centrale tizanidina. Più complesso è il meccanismo alla base dell’interazione tra ciprofloxacina e l’anticoagulante orale warfarin: l’aumento dell’INR5 rilevato sembra da attribuirsi da un lato allo spiazzamento del warfarin dalle proteine plasmatiche indotto dall’antibiotico e dall’altro all’inibizione della metabolizzazione del R-warfarin, l’isomero meno attivo. La sinergia d’azione di questi meccanismi è all’origine dell’innalzamento dell’INR, con conseguenti sanguinamenti ed emorragie anche gravi. Sembra che lo spiazzamento dalle proteine plasmatiche, unito a una diminuita eliminazione, sia anche alla base dell’aumento della biodisponibilità del metotrexato, un immunosoppressore impiegato sia in oncologia sia in reumatologia, con aumento del rischio di tossicità del metotrexato. Un’interazione sia tipo farmacocinetico sia di tipo farmacodinamico sembra alla base dell’interazione tra ciprofloxacina e glibenclamide, un ipoglicemizzante orale impiegato nella terapia del diabete di tipo 2. La ciprofloxacina sembra infatti agire inibendo la metabolizzazione della glibenclamide, interazione farmacocinetica critica nei pazienti con ridotta funzionalità epatica come gli anziani, e bloccando i canali del potassio ATP-dipendenti (interazione farmacodinamica) nelle cellule beta del pancreas aumentando la secrezione di insulina. Non è noto invece il meccanismo alla base dell’interazione tra levotiroxina e ciprofloxacina, che dal punto di vista clinico si è tradotta in una diminuzione significativa dei livelli ematici dell’ormone tiroideo (Cooper J.G. et al., «B.M.J», 2005, 330: 1002).

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Antibiotici CHINOLONICI

5 INR (International Normalized Ratio) = L’INR è il rapporto tra il tempo di protrombina del plasma del paziente e quello medio di un pool di individui sani (standard). È dato da un numero puro che nel paziente sano ha un valore pari a 1, mentre può assumere valori superiori all’unità nei pazienti in terapia con anticoagulanti o nei pazienti affetti da disturbi emorragici, e inferiori all’unità nei soggetti a rischio di trombosi. Ad esempio, nei pazienti in terapia con anticoagulanti orali il valore di INR desiderabile è compreso tra 2 e 3, nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica e fibrillazione atriale è compreso tra 2 e 3,5 e nei pazienti con protesi valvolari artificiali o trombo embolia arteriosa è compreso tra 2,5 e 4,5.

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Antibiotici CHINOLONICI In letteratura sono riportati dati contrastanti sull’interazione tra ciprofloxacina e l’antiepilettico fenitoina: sono citati aumenti, diminuzioni o nessun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di fenitoina per terapia combinata con ciprofloxacina. Il meccanismo di tale (incerta) interazione non è noto, ma va osservato che i chinolonici possono, se pur raramente, causare convulsioni in pazienti sia con storie pregresse di eventi convulsivi sia in assenza di fattori di rischio. Si consiglia comunque di monitorare i livelli ematici di fenitoina, quando cosomministrata con chinolonici.

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività della CIPROFLOXACINA Formulazione

CIPROFLOXACINA Compresse Sospensione orale Soluzione iniettabile Gocce oculari

Agenti che riducono l’effetto clinico/diminuiscono la biodisponibilità Antiacidi salini/integratori (Sali di alluminio, magnesio, calcio, zinco)* Antianemici (Sali di ferro)* Chelanti (Sevelamer)* Didanosina** Latte e Yogurt* Antiulcera (Sucralfato)*

Agenti che aumentano l’effetto clinico/il rischio di reazioni avverse

Note

*Solo per Antiaritmici le formulazioni orali (Amiodarone, Sotalolo, di ciprofloxacina. Chinidina) **La didanosina viene Corticosteroidi inattivata dal pH gastrico, per cui FANS le compresse sono (Diclofenac, Fenazone, tamponate con sali Acido mefenamico, di alluminio e Fenbufene, Indometacina, magnesio che Naprossene) complessano la ciprofloxacina Antimalarici e ne riducono (Meflochina) la biodisponibilità. Antipsicotici (Olanzapina) Probenecid

NB. Le interazioni riportate nel testo si riferiscono alle formulazioni che danno origine ad assorbimento sistemico.

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Il farmaco L’ebastina è un antistaminico anti-H1 di seconda generazione che appartiene alla categoria chimica delle piperidine. È altamente selettiva per i recettori H1-istaminergici, passa scarsamente la barriera ematoencefalica ed è perciò dotata di scarsa azione sedativa centrale, che invece caratterizza in misura maggiore o minore gli antistaminici anti-H1 di prima generazione. È indicata nella terapia delle riniti allergiche associate o meno a congiuntivite di origine allergica e nel trattamento dell’orticaria idiopatica cronica.

EBASTINA

Antistaminici sistemici ANTAGONISTI DEI RECETTORI H1

Lo studio clinico Cosomministrazione di ketoconazolo con gli antagonisti dei recettori H1 ebastina e loratadina in volontari sani: effetti farmacocinetici e farmacodinamici. (Chaikin P. et al., «Br. J. Clin. Pharmacol.», 2005, 59: 436-354). Alcuni antistaminici anti-H1 di seconda generazione, come l’astemizolo e la terfenadina, sono stati ritirati dal commercio a causa del loro potenziale cardiotossico: inducevano alterazioni, dose-dipendenti, dell’intervallo QT cardiaco, che potevano esitare in aritmie quando somministrati con altri farmaci a potenziale aritmogeno. In questa pubblicazione sono riportati i risultati di due studi paralleli condotti su volontari sani volti a valutare gli effetti della cosomministrazione dell’antifungino ketoconazolo sulla farmacocinetica di due antistaminici di seconda generazione, ebastina e loratadina, prestando particolare attenzione alla possibile insorgenza di aritmie da allungamento dell’intervallo QT cardiaco valutata attraverso il monitoraggio elettrocardiografico. Ciascuno studio, in doppio cieco e con controlli trattati con placebo, è stato condotto su volontari sani maschi (55 nello studio con ebastina e 62 nello studio con loratadina), di età compresa tra 18 e 40 anni, per 13 giorni come segue. I soggetti sono stati randomizzati per ricevere l’antistaminico (ebastina 20 mg/die nel primo studio o loratadina 10 mg/die nel secondo studio) o il placebo per 5 giorni, al termine dei quali è stato aggiunto l’antifungino ketoconazolo (400 mg/die) per i restanti 8 giorni di studio. In entrambi gli studi i soggetti sono stati sottoposti a elettrocardiogramma (ECG) a tempi prestabiliti: il giorno prima dell’inizio di cia61


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Antistaminici sistemici ANTAGONISTI DEI RECETTORI H1 scuno studio (controllo), il giorno 5 per valutare le alterazioni indotte dalla somministrazione dell’antistaminico (ebastina o loratadina) e il giorno 13 per valutare le alterazioni indotte dalla cosomministrazione dell’antistaminico e del ketoconazolo. Nello specifico, il giorno 5, oltre a una serie di ECG, sono stati effettuati contestualmente dei prelievi a intervalli di tempo determinati (0,1,2,4,6,8,12 e 24 ore per ebastina e 0, 1,5, 2, 3, 5, 8,12 e 24 ore per loratadina) per dosare i livelli ematici dell’antistaminico somministrato e del suo metabolita principale (carebastina per ebastina e desloratadina per loratadina). Nell’ultimo giorno di studio (giorno 13), dopo la somministrazione dell’ultima dose di antifungino, sono state ripetute le analisi strumentali e biochimiche con lo stesso protocollo. La somministrazione di ebastina, loratadina o placebo per 5 giorni non ha modificato il valore dell’intervallo QTc1 rispetto al valore basale. Nei gruppi controllo trattati con ketoconazolo e placebo, il valore di QTc è risultato significativamente aumentato dal trattamento con ketoconazolo (+6,69 millisecondi nello studio controllo di ebastina e +7,52 millisecondi nello studio controllo di loratadina). La somministrazione congiunta di ketoconazolo-ebastina o ketoconazolo-loratadina ha prodotto un incremento medio del valore di QTc di +12,21 millisecondi e +10,68 millisecondi, rispettivamente. Questi incrementi, tuttavia, non sono risultati statisticamente significativi quando paragonati agli incrementi medi dei valori di QTc rilevati con il trattamento con il solo antifungino (ketoconazolo-placebo). Al termine degli studi, dopo che i soggetti avevano assunto per 8 giorni l’associazione tra antistaminico (ebastina o loratadina) e ketoconazolo, l’AUC dell’ebastina è risultata 42,5 volte più elevata rispetto a quella rilevata in assenza di ketoconazolo, mentre l’AUC della carebastina, il metabolita attivo dell’ebastina, è aumentata solo di 1,4 volte. L’AUC della loratadina e del suo metabolita attivo desloratadina sono risultate aumentate di 4,5 volte e 1,9 volte, rispettivamente. Importante sottolineare che nessuno dei soggetti arruolati ha abbandonato gli studi per effetti cardiotossici o altri eventi avversi.

Il commento Diversamente da altri antistaminici, come la terfenadina e l’astemizolo (non più in commercio), ebastina e loratadina sono due antistaminici a basso potenziale aritmogeno quando vengono impiegati a dosi terapeutiche. 1 QTc = Valore dell’intervallo QT, espresso in millisecondi, corretto per la frequenza cardiaca del paziente.

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Tuttavia, poiché l’ebastina e la loratadina sono metabolizzate a livello epatico dal CYP3A4, da un punto di vista teorico tutti gli agenti che inibiscono questa isoforma enzimatica possono farne aumentare anche in modo significativo la biodisponibilità, ponendo il paziente a rischio di reazioni avverse cardiache da sovradosaggio. I due studi sopra riportati sono stati condotti proprio per vedere se un’interazione attesa come quella con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, potesse risultare importante dal punto di vista clinico. Dai risultati di questi studi emerge innanzitutto che i due antistaminici da soli non esercitano alcuna azione cardiotossica, mentre il ketoconazolo somministrato da solo alle dosi giornaliere massime consentite è in grado di prolungare l’intervallo QT. Inoltre, sebbene la somministrazione congiunta di ebastina e ketoconazolo abbia aumentato la concentrazione ematica di ebastina di circa 40 volte, ciò non si è tradotto in aritmia o torsioni di punta causate dal sovradosaggio di ebastina. Anche l’aggiunta di ketoconazolo alla terapia con loratadina ha quadruplicato la concentrazione ematica di loratadina, senza però produrre alcun effetto cardiotossico. Questi dati sono confermati da altri studi condotti sulle donne, un segmento di popolazione maggiormente sensibile agli effetti cardiotossici dei farmaci. Nello specifico, la cosomministrazione di ketoconazolo ed ebastina ha prodotto un allungamento dell’intervallo QT di circa 12 millisecondi, similmente a quanto riportato nello studio sopra descritto. Concludendo, nei volontari sani il ketoconazolo aumenta la biodisponibilità di ebastina e loratadina poiché ne diminuisce la metabolizzazione, ma a fronte di un aumento dell’AUC anche molto importante non si sono riscontrati effetti tossici cardiaci.

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Antistaminici sistemici ANTAGONISTI DEI RECETTORI H1

L’approfondimento Relativamente alle interazioni di tipo farmacocinetico, uno studio su volontari sani ha dimostrato che l’assunzione di cibo facilita l’assorbimento di ebastina senza però variarne in modo significativo la biodisponibilità. Nemmeno la biodisponibilità del metabolita attivo carebastina è variata, per cui l’assunzione di ebastina con il cibo non ne modifica in pratica l’effetto clinico. Come sopra commentato, l’ebastina è metabolizzata nel fegato dal CYP3A4, per cui la somministrazione congiunta con agenti in grado di inibire questa isoforma enzimatica può aumentarne la biodisponibilità e potenzialmente causare effetti tossici. La cosomministrazione con antifungini azolici, come ketoconazolo (si veda anche lo studio sopra riportato) e itraconazolo, o antibiotici macrolidi come eritro63


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micina ha aumentato la biodisponibilità di ebastina. Ciò si può tradurre, almeno da un punto di vista teorico, in un sovradosaggio di antistaminico che, a sua volta, potrebbe essere responsabile di cardiotossicità, sebbene l’ebastina abbia un modesto effetto sull’allungamento del QT, e il suo metabolita attivo carebastina sia privo di tale effetto. In realtà l’ebastina ha una scarsa affinità per il canale del potassio IKr, coinvolto nella ripolarizzazione cardiaca, al cui blocco è da ascriversi l’azione deprimente cardiaca di altri antistaminici, come i già ricordati astemizolo e terfenadina, per cui è normalmente descritta come composto a basso potenziale cardiotossico. Inoltre occorre ricordare che sia gli antifungini azolici sia gli antibiotici macrolidi sono in grado di causare da soli un allungamento dell’intervallo QT e che, benché si sia notato un allungamento dell’intervallo QT per somministrazione congiunta di ebastina e antifungini azolici, il contributo dell’antistaminico rimane modesto. Tuttavia, poiché tale effetto è imprevedibile e grave, occorrerebbe usare cautela quando questi farmaci sono assunti contemporaneamente e monitorare la funzione cardiaca, almeno nei pazienti che presentano fattori di rischio aggiuntivi come i cardiopatici, i pazienti con sindrome congenita da QT lungo, i pazienti in trattamento con farmaci in grado di allungare l’intervallo QT. Diversamente dalla loratadina (si veda la scheda relativa), l’antiulcera cimetidina non altera la biodisponibilità dell’ebastina e del suo metabolita carebastina. Diversamente dagli antistaminici di prima generazione che, essendo in grado di passare la barriera ematoencefalica, presentano un’azione sedativa più o meno marcata a seconda del composto chimico considerato, ebastina e gli altri antistaminici di seconda generazione penetrano scarsamente nel SNC e quindi non potenziano l’azione deprimente sul SNC di alcol e benzodiazepine. Per quanto riguarda gli effetti che ebastina esercita nei confronti di altri farmaci, uno studio retrospettivo ha evidenziato che l’effetto anticoagulante dell’acenocumarolo è diminuito dalla concomitante somministrazione di ebastina, loratadina e cetirizina, senza peraltro comparsa di eventi tromboembolici.


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Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività dell’EBASTINA Formulazione

Agenti che aumentano l’effetto clinico/ il rischio di reazioni avverse

EBASTINA Compresse Polvere liofilizzata orale Sciroppo

Farmaci che prolungano l’intervallo QT cardiaco, tra cui alcuni antiaritmici*, antibiotici macrolidi*, antidepressivi* e antifungini azolici*

Note

*Questi agenti agiscono aumentando la biodisponibilità di ebastina per inibizione del suo metabolismo e aumentano il rischio di cardiotossicità, poiché da soli sono in grado di causare allungamento dell’intervallo QT cardiaco.

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Il farmaco L’esomeprazolo è l’isomero levogiro dell’omeprazolo, capostipite della categoria degli inibitori della pompa protonica (IPP). È una base debole ed è concentrato e convertito nella forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canalicoli intracellulari delle cellule parietali gastriche, dove inibendo la pompa protonica, l’enzima H+/K+-ATPasi, riduce la secrezione acida sia basale sia stimolata. Nello specifico, la forma attiva dell’esomeprazolo si lega covalentemente ai residui di cisteina presenti sulla pompa protonica inattivandola in modo irreversibile. Rispetto all’omeprazolo presenta migliori caratteristiche farmacocinetiche ed è dotato di una maggiore rapidità di azione. È indicato nella terapia della malattia da reflusso gastroesofageo, dell’esofagite da reflusso erosiva e nel trattamento a lungo termine per la prevenzione delle forme recidivanti. È impiegato per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori1 (guarigione dell’ulcera duodenale associata a Helicobacter pylori e prevenzione delle recidive delle ulcere peptiche nei pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori) in associazione ad antibatterici in un appropriato regime terapeutico. È utile anche nei pazienti che richiedono un trattamento continuativo con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), sia per la terapia delle ulcere gastriche indotte da FANS sia nella prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS nei pazienti a rischio; è utilizzato anche nel trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison2. L’esomeprazolo iniettabile è indicato per il trattamento di stati di iperacidità quando la somministrazione orale non è possibile ed è di esclusivo uso ospedaliero.

ESOMEPRAZOLO

Antiulcera INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

1 Helicobacter pylori = Microrganismo spiraliforme, Gram-negativo, produttore di ureasi, che può essere isolato in circa il 90% dei pazienti con ulcera duodenale e in circa il 70-80% dei pazienti con ulcera gastrica. La presenza di Helicobacter Pylori può essere accertata con metodi come test sierologici o breath test con urea marcata con carbonio, o con biopsia endoscopica per un rapido dosaggio dell’ureasi (Clo-test), esame colturale o esame istologico. 2 Sindrome di Zollinger-Ellison = Patologia ulcerosa del tratto digerente superiore, accompagnata da diarrea e provocata da un tumore secernente gastrina (gastrinoma). La gastrina, spesso prodotta insieme ad altri ormoni gastrointestinali, come ad esempio il polipeptide pancreatico (PP) e il polipeptide intestinale vasoattivo (VIP), è secreta in quantità da 100 a 1000 volte superiori alla norma. Il quadro clinico è rappresentato da una patologia peptica di elevata aggressività, con formazione di ulcere nello stomaco, nell’esofago, nel duodeno e spesso anche nel digiuno.

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Il caso clinico Effetti dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di atazanavir e fosamprenavir in un paziente affetto da HIV. (Kiser J. J. et al., «Pharmacotherapy», 2006, 26: 511-514). Un paziente di 65 anni affetto da HIV era in trattamento da oltre un anno con tenofovir 300 mg/die, atazanavir 300 mg/die, ritonavir 100 mg/die e stavudina 30 mg/due volte al giorno. Il dosaggio di stavudina era inferiore a quello raccomandato per decisione del terapeuta, non per problemi di peso del paziente o alterazioni della funzione renale dello stesso. L’uomo era affetto anche da iperplasia prostatica benigna e reflusso gastroesofageo e la sua terapia giornaliera comprendeva anche tamsulosina 0,4 mg, vitamina E, vitamina C, una formulazione polivitaminica, glucosamina 1g-condroitina 800 mg, coenzima Q, un integratore contenente luteina e zeaxantina, capsule di olio di pesce, estratto di Ginko biloba, preparazioni erboristiche a base di Serenoa repens e di Astragalus membranaceus, acido folico, vitamina B12, zinco e selenio. Alla sera il paziente assumeva un preparato di estratto di grifola frondosa (Mitake), uno di cardo mariano e esomeprazolo 40 mg. Il paziente assumeva al bisogno anche radice di ginger, estratto di papaia e un antiacido a base di erbe per il reflusso gastroesofageo. Il paziente, che presentava una carica virale elevata (>500 copie di HIV-1 RNA/mL), fu sottoposto a un primo studio di farmacocinetica condotto per 12 ore, come di seguito descritto. Dopo avere assunto la sera prima 40 mg di esomeprazolo (13,5 ore prima della somministrazione degli antiretrovirali) e aver donato un campione di sangue su cui determinare i livelli ematici di antiretrovirale prima dell’inizio dell’esperimento, il paziente consumò una colazione a contenuto controllato di calorie e assunse stavudina, tenofovir, atazanavir-ritonavir ai dosaggi sopra riportati e tutte le altre preparazioni/integratori sopra elencate. Furono quindi eseguiti prelievi di sangue a tempi determinati (dopo 1, 2, 3, 4, 6, 8,10,12 ore dalla somministrazione dei farmaci) per ridosare i livelli plasmatici degli antiretrovirali. Il paziente presentò una carica virale (HIV-1 RNA) di 9360 copie/mL e la conta dei linfociti CD4+ risultò pari a 180 cellule/mm3. Da questo primo studio fu visto che le concentrazioni minime (Cmin) di atazanavir e ritonavir erano molto basse (58 nanogrammi/mL per atazanavir e non valutabili per il ritonavir perché al di sotto di 20 nanogrammi/mL, limite inferiore di sensibilità del metodo). Due settimane dopo fu deciso di raddoppiare il dosaggio di atazanavir/ritonavir (atazanavir 300 mg/die-ritonavir 100 mg/due volte al giorno) per ottenere dei livelli plasmatici di atazanavir/ritonavir all’interno dell’intervallo terapeutico (8621423 nanogrammi/mL). Anche la dose di stavudina fu aumentata a 40


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mg/due volte al giorno. Il paziente, inoltre, sospese l’assunzione delle preparazioni erboristiche (estratto di Ginko biloba, preparazioni erboristiche a base di Serenoa repens e di Astragalus membranaceus, estratto di grifola frondosa, cardo mariano, radice di ginger, estratto di papaia e antiacido a base di erbe) mentre continuò la terapia con esomeprazolo (40 mg/die). Dopo due settimane i livelli ematici di atazanavir e ritonavir risultarono di 381 nanogrammi/mL e 36 nanogrammi/mL, rispettivamente, ancora al di sotto del livello terapeutico desiderato. L’insuccesso della terapia fu confermato dalla valutazione della carica virale (HIV-1 RNA) che risultò pari a 12 700 copie/mL, per cui fu sospeso il trattamento con atazanavir/ritonavir e fu iniziata una terapia con fosamprenavir 700 mg/due volte al giorno e ritonavir 100 mg/due volte al giorno. Furono mantenute invariate le dosi di stavudina (40 mg/due volte al giorno), tenofovir (300 mg/die) e esomeprazolo (40 mg/die). Occorre ricordare che il fosamprenavir è un profarmaco che nell’organismo viene trasformato in amprenavir, che è l’agente provvisto di azione anti-HIV. Dopo quattro settimane fu condotto un secondo studio nell’arco di 8 ore per valutare la farmacocinetica del nuovo protocollo antivirale. Le concentrazioni di amprenavir, il metabolita attivo del fosamprenavir, risultarono non significativamente differenti da quelle riportate in letteratura e rilevate in pazienti affetti da HIV che non assumevano esomeprazolo.

ESOMEPRAZOLO

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Il commento L’atazanavir è un antivirale appartenente alla categoria degli inibitori delle proteasi impiegato nella terapia della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). L’assorbimento di questo farmaco è altamente dipendente dalla acidità gastrica, per cui risulta importante definirne l’assorbimento e quindi la biodisponibilità nei pazienti che presentano patologie che richiedono la somministrazione di farmaci come gli antiulcera, che modificano il pH gastrico. Ad esempio, in uno studio su volontari sani è stata rilevata una diminuzione della biodisponibilità e della concentrazione ematica minima di atazanavir del 76% e 79%, rispettivamente, quando questo agente era somministrato con omeprazolo, il cui isomero levogiro è l’esomeprazolo. L’elevata efficacia e la monosomministrazione giornaliera rendono l’esomeprazolo un composto a elevata compliance e quindi ben gradito ai pazienti, specialmente quelli polipatologici o che richiedono terapie complesse come quelli affetti da HIV. Nel caso clinico qui riportato, la somministrazione congiunta di esomeprazolo e atazanavir-ritonavir ha indotto una diminuzione della biodisponibilità del 78-86% e della con69


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Antiulcera INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA centrazione plasmatica minima del 86-90% rispetto ai valori descritti in letteratura nei pazienti affetti da HIV che non assumevano l’inibitore di pompa. In presenza di esomeprazolo anche il raddoppio del dosaggio di atazanavir-ritonavir non è stato sufficiente per raggiungere dei livelli plasmatici degli antivirali efficaci dal punto di vista terapeutico. È stato quindi necessario sostituire atazanavir con un altro antivirale il fosamprenavir. La biodisponibilità dell’amprenavir, metabolita attivo del fosamprenavir, non è invece stata modificata dalla terapia congiunta con esomeprazolo. Ciò suggerisce, quindi, che la bassa biodisponibilità dell’atazanavir sia dovuta a un diminuito assorbimento e non da imputarsi ad altri meccanismi quali l’induzione enzimatica indotta da esomeprazolo, poiché sia atazanavir sia amprenavir seguono la stessa via metabolica.

L’approfondimento Le interazioni farmacocinetiche sono spesso molecola-specifiche e non estensibili a tutta la classe di farmaci considerata. Nello specifico, l’esomeprazolo è metabolizzato dagli enzimi microsomiali epatici CYP2C19 e CYP3A4, quindi, almeno da un punto di vista teorico, la somministrazione congiunta di esomeprazolo con inibitori del CYP3A4 o del CYP2C19 può esitare in un aumento della biodisponibilità del farmaco. Ad esempio, nella terapia combinata con l’antibatterico claritromicina per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori, la cosomministrazione di questo macrolide, inibitore del CYP3A4, porta a un aumento (fino a un raddoppio) delle concentrazioni ematiche di esomeprazolo che può risultare positivo ai fini farmacologici. Non è stata invece rilevata alcuna interazione tra esomeprazolo e amoxicillina, spesso terzo componente della “triplice” terapia impiegata per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori. La somministrazione congiunta di esomeprazolo con un inibitore sia del CYP2C19 sia del CYP3A4 come l’antifungino voriconazolo può portare a un aumento più che doppio (280%) della biodisponibilità di esomeprazolo. Inoltre, sulla base dei dati ottenuti con omeprazolo, il racemo, non si può escludere che anche itraconazolo e ketoconazolo, inibitori del CYP3A4, possano far aumentare la biodisponibilità dell’esomeprazolo. Tali interazioni non richiedono in genere un aggiustamento del dosaggio dell’esomeprazolo, a meno che il paziente non presenti altri fattori di rischio come, ad esempio, una scarsa capacità metabolica per insufficienza epatica. Per quanto riguarda l’influenza che l’esomeprazolo può esercitare verso altri farmaci, occorre considerare che la riduzione della secrezione acida gastrica indotta da questo antiulcera può far aumentare o diminuire l’as70


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sorbimento pH-dipendente dei farmaci. Come osservato per altri inibitori della secrezione acida o antiacidi, l’assorbimento di ketoconazolo e itraconazolo può diminuire durante il trattamento con esomeprazolo. Come descritto nel caso sopra riportato, anche la somministrazione congiunta di esomeprazolo e dell’anti-HIV atazanavir esita in una marcata riduzione dell’assorbimento e quindi dell’efficacia dell’antivirale. L’esomeprazolo, come altri inibitori della pompa protonica, non deve perciò essere somministrato con atazanavir. Inoltre, l’esomeprazolo si comporta come inibitore del CYP2C19, enzima deputato anche alla sua metabolizzazione. Quando l’esomeprazolo è somministrato insieme ad altri farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come ad esempio la benzodiazepina diazepam, gli antidepressivi citalopram, imipramina e clomipramina e l’antiepilettico fenitoina, le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono risultare aumentate e può essere necessaria una diminuzione del loro dosaggio. Ad esempio, la cosomministrazione di esomeprazolo e diazepam è esitata in una riduzione della clearance della benzodiazepina del 45%. Un aumento della biodisponibilità della fenitoina (+13%) è stato rilevato per somministrazione di esomeprazolo a pazienti epilettici in terapia con questo farmaco, per cui è consigliato monitorare i livelli plasmatici di fenitoina quando si inizia o si sospende una terapia con esomeprazolo. In uno studio su volontari sani è stato visto che l’omeprazolo aumenta la biodisponibilità dell’antifungino voriconazolo (substrato del CYP2C19) del 41%, per cui non si può escludere che anche l’esomeprazolo possa comportarsi nello stesso modo. In genere, tuttavia, non è necessario un aggiustamento della dose di antifungino. Sono stati riportati casi sporadici di innalzamento dell’INR3 in pazienti in terapia con esomeprazolo e l’anticoagulante orale warfarin. L’aumentata concentrazione ematica dell’anticoagulante orale potrebbe essere imputata a una diminuita metabolizzazione da parte dell’esomeprazolo di Swarfarin, enantiomero farmacologicamente attivo. Si raccomanda di monitorare l’INR all’inizio e alla fine del trattamento con esomeprazolo durante la terapia con warfarin o acenocumarolo. In uno studio molto recente (Juurlink D.N. et al., «C.M.A.J.», 2009, 180: 713-718) è stato visto che in pazienti con una storia pregressa di infarto miocardico la terapia combinata con l’antiaggregante piastrinico clopidogrel e alcuni inibitori di pompa (omeprazolo, lansoprazolo e rabeprazolo) può esitare dal punto di vista clinico in una perdita di efficacia del-

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3 INR = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa alla ciprofloxacina a pagina 55.

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Antiulcera INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA l’antiaggregante e quindi in un aumentato rischio di eventi tromboembolici. Il clopidogrel è un profarmaco che deve essere bioattivato dal CYP2C19, cioè trasformato in un derivato tiolico farmacologicamente attivo. Questo metabolita legandosi ai recettori per l’ADP presenti sulle piastrine diminuisce la loro aggregazione ed è responsabile dell’azione farmacologica. I sopracitati inibitori di pompa inibiscono il CYP2C19 e quindi diminuiscono l’efficacia del clopidogrel. Da questo studio emerge invece che il pantoprazolo, agente praticamente privo di azione inibitoria verso il CYP2C19, non interferisce con la bioattivazione del clopidogrel e quindi non ne altera l’attività antiaggregante (si veda anche la scheda relativa al pantoprazolo). Da ultimo, il produttore riferisce che l’esomeprazolo non interferisce con la farmacocinetica dell’antiaritmico chinidina.

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività dell’ESOMEPRAZOLO

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Formulazione

Agenti che aumentano l’effetto clinico/il rischio di reazioni avverse

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Antibiotici macrolidi (Claritromicina) Antifungini azolici (Itraconazolo, Ketoconazolo, Voriconazolo)


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Il farmaco Il famciclovir è il profarmaco del penciclovir, un antivirale che agisce inibendo la sintesi del DNA virale. La biodisponibilità del penciclovir per via orale è bassa (5%), mentre il famciclovir è ben assorbito per os e trasformato rapidamente in penciclovir. È attivo contro i virus dell’Herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) e di tipo 2 (HSV-2), e contro il virus Varicella Zoster (VZV). I virus HSV-1 e HSV-2 causano l’Herpes simplex orolabiale e/o genitale, mentre la riattivazione del virus Varicella Zoster porta all’Herpes zoster. È indicato per il trattamento delle infezioni da Herpes zoster, Herpes genitalis primario e ricorrente e per la soppressione delle recidive da Herpes genitalis. È impiegato nel trattamento di pazienti immunocompromessi affetti da infezioni da Herpes genitalis, Herpes simplex o Herpes zoster, inclusi i casi di Herpes zoster oftalmico.

FAMCICLOVIR

Antivirali NON ANTIRETROVIRALI

Il caso clinico Vasculite leucocitoclastica1 indotta da famciclovir. (Te C.C. et al., «Ann. Pharmacother.», 2008, 42: 1323-1326). Si tratta di una reazione avversa più che di un’interazione, di interesse poiché grave e solo recentemente evidenziata come secondaria alla somministrazione di famciclovir. Una donna di 67 anni è stata ricoverata in ospedale con una vasta porpora2 palpabile bilaterale, ulcere confluenti con escare centrali e piccole papule rosso-violaceo alle gambe e all’inguine. La paziente era affetta da diabete mellito di tipo 2, retinopatia diabetica3 e ipotiroidismo ed era in 1 Vasculite leucocitoclastica = Processo infiammatorio necrotizzante che interessa i vasi sanguigni di diverso calibro e in varie sedi, caratterizzata dalla frammentazione dei granulociti neutrofili (leucocitoclasi). Spesso interessa i piccoli vasi della cute e causa lesioni cutanee la più comune delle quali è la porpora. 2 Porpora = Area emorragica cutanea estesa che può essere palpabile. Formata talora da stravasi ematici puntiformi o lenticolari (petecchie), oppure più grandi e di tipo diffuso (ecchimosi). 3 Retinopatia diabetica = Malattia non infiammatoria della retina provocata dallo scarso controllo glicemico nel diabete mellito, con o senza proliferazione di vasi neoformati. Si distinguono la forma non proliferante in cui i vasi della retina presentano zone indebolite (microaneurismi) e possono sanguinare. In seguito possono crearsi edema o ischemia. Nella forma proliferante i capillari retinici occlusi sono numerosi e per supplire alla carenza di ossigeno crescono dei “neovasi” che sono tuttavia fragili e possoSegue

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FAMCICLOVIR

Antivirali NON ANTIRETROVIRALI terapia da almeno 4 anni con glibenclamide (6 mg/due volte al giorno) e metformina (500 mg/due volte al giorno), levotiroxina (50 microgrammi/die), cetirizina (10 mg/die), un integratore oftalmologico contenente sali minerali e vitamine. Circa due mesi prima del ricovero, le fu diagnosticato Herpes zoster4 alla spalla sinistra (terminazioni nervose T1-T2), per cui fu trattata con famciclovir 500 mg/tre volte al giorno. La manifestazione erpetica si risolse, ma dopo 4 giorni di trattamento con famciclovir la paziente sospese l’antivirale poiché notò su entrambe le gambe delle macchie rosse che progressivamente confluivano in vescicole che aumentavano di dimensioni. L’eruzione cutanea tuttavia era persistente ed espansa all’addome, all’inguine, alle gambe, ai piedi incluse le dita. Le lesioni erano pruriginose e accompagnate da una intensa sensazione di bruciore. Fu visitata dal medico di medicina generale e le fu prescritto prednisone 20 mg/die, senza però ottenere alcun miglioramento. Poche settimane dopo la paziente fu sottoposta a una biopsia cutanea nella zona lesa e l’esame microscopico mostrò una lesione pustolonecrotica con un assottigliamento quasi completo dell’epidermide. Il tessuto residuo mostrava neutrofilia e necrosi. Era presente vasculite leucocitoclastica profonda con deposizione di fibrina nella parete dei vasi sanguigni e occlusione dei vasi. Fu quindi risomministrato prednisone a un diverso dosaggio (50 mg/a giorni alterni) ancora una volta senza risoluzione della patologia, per cui 3 giorni dopo la donna fu ricoverata per ulteriori accertamenti. Non presentava febbre, malessere generale, mialgia, dolori articolari e i parametri ematici e urinari erano nella norma a eccezione di un modesto incremento dei leucociti. Fu continuata la terapia con prednisone 40 mg/die e le ulcerazioni furono trattate con unguento di lidocaina al 5% due volte al giorno, garze vaselinate e no rompersi facilmente causando emorragie vitreali, in seguito alle quali si forma tessuto cicatriziale che può provocare il distacco della retina. La vista può essere danneggiata fino alla cecità. 4 Herpes zoster = Dermatosi a decorso acuto, di origine virale, che colpisce preferenzialmente soggetti adulti e anziani; viene denominato comunemente fuoco di Sant’Antonio. È causato dallo stesso virus della varicella (virus Varicella Zoster, della famiglia degli Herpes virus). Si ritiene che il virus si annidi nei gangli nervosi spinali e in particolari condizioni, come, ad esempio, la riduzione dell’attività immunitaria nell’anziano o in presenza di malattie debilitanti, diventi nuovamente virulento determinando l’Herpes zoster. Le lesioni cutanee compaiono nei distretti di innervazione delle radici nervose colpite. Le più colpite sono le regioni dei nervi intercostali, del plesso brachiale, del trigemino, del nervo sciatico. Si manifesta con chiazze eritemato-edematose, su cui insorgono vescicole che si dispongono a grappoli e il cui contenuto, dapprima limpido, poi diventa purulento, a volte emorragico. In seguito si trasformano in croste; dopo la caduta di queste, residuano piccole chiazze pigmentate che persistono nel tempo. L’Herpes zoster si può accompagnare ad adenopatia regionale e provoca dolori molto intensi e continui. Nella maggioranza dei casi l’affezione ha decorso acuto, che si prolunga per 2-4 settimane, con completa guarigione finale. In alcuni casi può instaurarsi una neurite post-erpetica.

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con una fasciatura protettiva. Gli esami di laboratorio diedero esito negativo per i seguenti anticorpi: anticorpi antinucleo (ANA), anti-epatite B e C, anti-fattore reumatoide (RF), anticorpi anticitoplasmatici dei neutrofili (ANCA5), distinti in anti-proteinasi 3 (cANCA) e anti-mieloperossidasi (pANCA). Una volta che la vasculite si risolse, la paziente non fu più trattata (rechallenge) con l’antivirale. Due mesi dopo la dimissione ospedaliera le lesioni cutanee indotte dalla vasculite leucocitoclastica migliorarono.

FAMCICLOVIR

Antivirali NON ANTIRETROVIRALI

Il commento La vasculite leucocitoclastica è la forma più comune, anche se comunque rara, di vasculite necrotizzante a carico dei piccoli vasi, caratterizzata istologicamente da necrosi fibrinoide vasale. Può essere di origine idiopatica (autoimmune) o secondaria a patologie preesistenti o indotta da farmaci (iatrogena). In quest’ultimo caso i farmaci si comportano come apteni e scatenano una risposta immunitaria. Antibiotici (penicilline, cefalosporine, macrolidi), antiretrovirali, diuretici tiazidici e dell’ansa, sulfonamidi, allopurinolo e fenitoina sono agenti in grado di provocare vasculite leucocitoclastica. Il caso sopra riportato suggerisce che anche il famciclovir sia in grado di causarla. In realtà, in letteratura è riportato anche un altro caso di vasculite leucocitoclastica indotta da famciclovir (Ali S.O. et al., «J. Drugs Dermatol.», 2005, 4: 486-489) in un paziente geriatrico con una storia ricorrente di uveite6 da Herpes simplex e per questo trattato con famciclovir a dosi da 250 a 500 mg/due-tre volte al giorno, a seconda della gravità dell’episodio di uveite da trattare. Interessante notare che, nel caso del paziente geriatrico, la vasculite era comparsa quando il soggetto aveva iniziato ad assumere famciclovir al dosaggio più elevato (500 mg/tre volte al giorno) e non quando aveva assunto l’antivirale a dosaggi inferiori. Anche nel caso descritto la donna assumeva famciclovir ad alto dosaggio (500 mg/tre volte al giorno). Ciò sembra suggerire che questo effetto possa essere dose-dipendente anche se, data l’esiguità dei casi, sono comunque necessari ulteriori studi per verificare questa ipotesi. 5 ANCA = Autoanticorpi diretti contro costituenti citoplasmatici dei neutrofili. Sono distinti in cANCA, diretti contro la proteinasi 3, e pANCA diretti contro la mieloperossidasi nella regione perinucleare dei neutrofili. Sono un marker di vasculite autoimmune. I pANCA sono anche associati a patologie infiammatorie intestinali come la malattia di Crohn. 6 Uveite = Infiammazione dell’uvea dell’occhio, con interessamento dell’iride e del corpo ciliare (uveite anteriore) o del vitreo e della retina (uveite posteriore). L’uvea è una tunica di natura vascolare con funzione nutrizionale del globo oculare.

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Antivirali NON ANTIRETROVIRALI Sulla base dell’algoritmo di Naranjo7 la relazione di causalità tra reazione avversa rilevata (vasculite leucocitoclastica) e farmaco che può averla indotta (famciclovir) è stata definita come probabile. Ciò è derivato da numerose considerazioni: la donna non presentava altre patologie che potevano aver causato la vasculite, la vasculite è insorta dopo 4 giorni di trattamento con l’antivirale e, a eccezione dei farmaci impiegati per la terapia della vasculite leucocitoclastica (prednisone e paracetamolo/ idrocodone), la paziente assumeva da anni gli altri farmaci senza aver mai presentato alcun problema.

L’approfondimento Il famciclovir e il suo metabolita attivo penciclovir presentano un profilo di interazioni favorevole. Diversamente da valaciclovir (si veda la scheda relativa), l’antiulcera cimetidina e l’antibiotico cefalexina non modificano la biodisponibilità del famciclovir/penciclovir. Il produttore indica che il probenecid può aumentare i livelli ematici di penciclovir per diminuzione dell’eliminazione renale, poiché probenecid e penciclovir competono per lo stesso trasportatore nel rene. Da un punto di vista teorico, quindi, tutti i farmaci eliminati per secrezione attiva nel rene potrebbero modificare la biodisponibilità di penciclovir. Come suggerito dal produttore, una possibile interazione tra antivirale e farmaci metabolizzati dall’aldeideossidasi, enzima coinvolto nella bioattivazione del famciclovir, non può, almeno teoricamente, essere esclusa. Tuttavia, studi clinici con cimetidina e prometazina, inibitori dell’aldeideossidasi, e con teofillina, zidovudina, emtricitabina e allopurinolo, che sono substrati dell’aldeideossidasi, non hanno mostrato alcuna alterazione della biodisponibilità e dell’efficacia del famciclovir/penciclovir. Sulla base di uno studio sperimentale viene però suggerita come possibile un’interazione tra famciclovir e raloxifene che in vitro ha mostrato una spiccata attività inibitoria verso l’aldeideossidasi. Non sono note altre interazioni di tipo farmacocinetico o farmacodinamico. Così, non è stata evidenziata nessuna interazione tra famciclovir e dosi ripetute di digossina. 7 Algoritmo di Naranjo = Analisi statistica che permette di determinare il livello di probabilità della causalità tra reazione avversa rilevata e farmaco imputato di averla indotta. Consiste in un questionario composto da dieci domande e a ogni risposta viene assegnato un punteggio (da -1 a +2). Il punteggio finale, somma dei punteggi ottenuti in ogni singola domanda, determina la probabilità della causalità tra reazione avversa e farmaco e definisce la relazione di causalità come certa (punteggio totale ≥9), probabile (punteggio totale compreso tra 5-8), possibile (punteggio totale compreso tra 1-4), improbabile/dubbia (punteggio totale ≤0).

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Il farmaco La fluritromicina è un antibiotico macrolide fluorurato la cui attività antimicrobica è simile a quella dell’eritromicina, primo rappresentante della classe dei macrolidi. Inibisce la sintesi proteica batterica dei procarioti sensibili con il meccanismo descritto per azitromicina, alla cui scheda si rimanda. È indicata nelle infezioni otorinolaringoiatriche (tonsilliti, faringiti, otiti, rinosinusiti), odontostomatologiche (parodontiti, ascessi gengivali), nelle infezioni delle vie respiratorie inferiori (bronchiti, polmoniti, riacutizzazioni infettive nei pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva) e del tratto urogenitale (uretriti non gonococciche).

FLURITROMICINA

Antibiotici MACROLIDI

Lo studio clinico Effetto della fluritromicina, un nuovo antibiotico macrolide, sulla biodisponibilità della carbamazepina in volontari sani. (Barzaghi N. et al., «Int. J. Clin. Pharm. Res.», 1988, 8: 101-105). Notiamo che nel titolo l’aggettivo “nuovo” con cui viene identificata la fluritromicina è dovuto al fatto che lo studio clinico è del 1988, anni nei quali la fluritromicina comparve sul mercato. Questo studio clinico è stato condotto per valutare gli effetti della fluritromicina sulla biodisponibilità della carbamazepina e del suo metabolita attivo, carbamazepina 10-11 epossido, e paragonarli con quelli dell’eritromicina. Sette volontari sani maschi sono stati trattati con una dose singola di carbamazepina (400 mg), da sola o somministrata al 7° giorno di un trattamento di 10 giorni con fluritromicina (500 mg/tre volte al giorno) o con eritromicina (500 mg/tre volte al giorno). Tutti e tre i trattamenti sono stati eseguiti su ciascun soggetto con un intervallo di washout di 3-4 settimane tra i trattamenti. Furono eseguiti prelievi di sangue a intervalli prestabiliti da 2 a 96 ore dopo la somministrazione di carbamazepina o carbamazepina/fluritromicina o carbamazepina/eritromicina e dosati i livelli plasmatici di carbamazepina e del suo metabolita attivo, il 10-11 epossido. I trattamenti con fluritromicina ed eritromicina aumentarono l’AUC della carbamazepina del 18% e del 32%, rispettivamente e diminuirono l’AUC del suo metabolita attivo 10-11 epossido carbamazepina (-23% con la fluritromicina e -38% con l’eritromicina). L’emivita della carbamazepina fu significativamente aumentata dal trattamento con eritromicina 77


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FLURITROMICINA

Antibiotici MACROLIDI (+33%), ma non dal trattamento con fluritromicina. La clearance dell’antiepilettico risultò diminuita significativamente solo dalla cosomministrazione di eritromicina (-24%), mentre rimase inalterata in presenza di fluritromicina.

Il commento Vi sono numerosi studi che dimostrano che l’eritromicina può causare un aumento significativo dei livelli ematici di carbamazepina nei pazienti epilettici trattati con questo farmaco. Ciò si è tradotto, in alcuni casi, in un quadro clinico di intossicazione da carbamazepina, i cui segni neurologici (atassia, vertigine, letargia, confusione, diplopia) si sviluppano usualmente entro 24 ore dalla somministrazione dell’antibiotico. I livelli ematici di carbamazepina ritornano all’interno dell’intervallo terapeutico dopo 8-12 ore dalla sospensione del trattamento con eritromicina. Il meccanismo alla base di tale interazione, esitata nell’aumento della biodisponibilità della carbamazepina, sembra l’inibizione enzimatica esercitata dall’eritromicina sul CYP3A4, isoforma che metabolizza l’antiepilettico. Lo studio qui riportato è stato condotto per valutare se anche la fluritromicina fosse in grado di modificare il profilo farmacocinetico della carbamazepina al pari dell’eritromicina. L’aumento della AUC dell’antiepilettico e la riduzione dell’AUC del suo metabolita attivo, 10-11 epossido carbamazepina, causati dalla somministrazione congiunta di fluritromicina, anche se più modesti rispetto a quelli indotti dall’ eritromicina, suggeriscono che anche la fluritromicina si comporta come inibitore del CYP3A4. Tuttavia, la sua azione sembra meno marcata rispetto a quella dell’eritromicina, tanto da non essere in grado di alterare né l’emivita né la clearance dell’antiepilettico. A tutt’oggi non sono note interazioni tra fluritromicina e altri agenti metabolizzati dal CYP450, di rilevanza clinica.

L’approfondimento Al di là del caso descritto, vale la pena di ricordare, da un punto di vista generale, le interazioni di fluritromicina. Diversamente da numerosi altri antibiotici macrolidi la fluritromicina sembra possedere un profilo di interazioni particolarmente favorevole. Un’interazione farmacodinamica positiva può verificarsi con altri antibatterici per somma dell’effetto farmacologico all’interno di un protocollo terapeutico deciso dal curante: è relativamente frequente il sinergismo con antibiotici aminoglicosidici e fluorochinolonici. Non è noto a tutt’oggi alcun agente in grado di modificare la biodisponibilità e/o l’ef78


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fetto farmacologico della fluritromicina. Ad esempio, diversamente dalla azitromicina, il suo assorbimento non viene diminuito dalla cosomministrazione con antiacidi salini. Per quanto riguarda l’interazione tra fluritromicina e carbamazepina, descritta nello studio sopra riportato, va evidenziato che si tratta di uno studio con piccoli numeri, eseguito su volontari sani, e che l’effetto esercitato da fluritromicina sulle concentrazioni ematiche di carbamazepina è comunque inferiore a quello esercitato dal macrolide di riferimento, la claritromicina, tanto che tale interazione non viene menzionata negli RCP1 dei medicinali a base di fluritromicina. D’altro canto, la possibilità che la fluritromicina modifichi l’effetto di altri farmaci è molto bassa poiché questo antibiotico, diversamente da numerosi altri macrolidi (ad esempio, eritromicina, claritromicina, azitromicina e roxitromicina) possiede una scarsa capacità di inibire la funzionalità del sistema microsomiale epatico (citocromo P450) e non sembra alterare l’efficienza dei sistemi di trasporto (glicoproteina P) transmembranali intestinali e renali. Studi clinici hanno dimostrato, ad esempio, che la fluritromicina non altera la biodisponibilità della teofillina, un antiasmatico metabolizzato dal sistema microsomiale epatico.

FLURITROMICINA

Antibiotici MACROLIDI

1 RCP = Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, comunemente detto Scheda Tecnica.

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Il farmaco Il lattitolo è un disaccaride semisintetico il cui assorbimento sistemico è trascurabile. Svolge la sua attività nel colon. È impiegato come lassativo ad azione osmotica nel trattamento della stitichezza occasionale e per questa indicazione è commercializzato come farmaco OTC. È indicato come antidoto disintossicante nella prevenzione e trattamento dell’encefalopatia porto-sistemica/epatica1 subclinica, acuta e cronica, nella profilassi del precoma e coma epatico. Nei casi di iperammoniemia nei pazienti affetti da cirrosi epatica. Per queste indicazioni richiede la ricetta medica.

LATTITOLO

Lassativi LASSATIVI AD AZIONE OSMOTICA

Lo studio clinico Soglia di diarrea transitoria indotta dall’ingestione di xilitolo e lattitolo in giovani adulti maschi e femmine. (Oku T. e Nakamura S., «J. Nutr. Sci. Vitaminol.», 2007, 53: 13-20). Si tratta di una reazione avversa più che di un’interazione, di interesse poiché i poliacoli, come il lattitolo e lo xilitolo, sono impiegati come lassativi e come dolcificanti ipocalorici. L’assunzione di dosi elevate di tali polialcoli non digeribili o non assorbibili può causare diarrea. In questo studio sono stati arruolati 55 volontari sani (ventisette uomini e ventotto donne) per valutare quale fosse la massima dose tollerata di xilitolo e lattitolo; come farmaco di riferimento è stato usato l’eritritolo (eritrolo) 1 Encefalopatia porto-sistemica (o encefalopatia epatica) = Sindrome neuropsichiatrica conseguente a patologia epatica. Nella encefalopatìa porto-sistemica epatica l’insufficienza cellulare epatica e soprattutto l’esistenza di corto-circuiti tra la vena porta e la vena cava sarebbe responsabile dell’accumulo in circolo di sostanze tossiche di origine intestinale, normalmente fermate a livello epatico. L’ammoniaca potrebbe giocare un ruolo, dato il frequente incremento dell’ammoniemia. Un’altra ipotesi fa intervenire "falsi neurotrasmettitori" (ad esempio, tiramina) che si sostituirebbero ai neurotrasmettitori adrenergici fisiologici (noradrenalina e dopamina) senza averne l’attività biologica. Il quadro clinico combina in vario modo sintomi neurologici e disturbi della coscienza. Il flapping tremor o tremore a battito d’ali (che si manifesta quando il paziente tende in avanti le braccia con i polsi in flessione dorsale), è frequente. Si possono osservare tremore, rigidità, difficoltà nella scrittura manuale e incapacità di riprodurre disegni semplici (aprassia costruttiva), automatismi (sbadigliare, battere le palpebre, succhiare). Le crisi epilettiformi sono possibili, ma rare. I disturbi della coscienza vanno dalla sonnolenza, alla confusione, ai comportamenti bizzarri, al coma: il cosiddetto coma epatico. L’elettroencefalogramma (EEG) è sempre alterato. Nella maggior parte dei casi è presente anche alcalosi respiratoria. È presente anche un tipico odore, stantio e aromatico, dell’alito, detto foetor haepaticus.

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LATTITOLO

Lassativi LASSATIVI AD AZIONE OSMOTICA che viene assorbito nel piccolo intestino. Tutti i soggetti furono sottoposti a tre trattamenti con dosi crescenti di xilitolo (10 g, 20 g, 30 g, 40 g e 50 g), lattitolo (10 g, 20 g, 30 g, 40 g e 50 g) ed eritrolo (20 g, 30 g, 40 g e 50 g). Il trattamento fu sospeso alla comparsa del primo evento diarroico. Ciascun volontario ricevette il trattamento con tutti e tre i farmaci e ciascun trattamento fu distanziato da quello successivo di una settimana per permettere la ricostituzione della flora microbica intestinale e la risoluzione della sintomatologia intestinale causata dal carico del polialcol saggiato precedentemente. I dati furono analizzati anche alla luce di eventuali differenze di genere. La massima dose tollerata senza causare diarrea risultò per lo xilitolo di 0,37 g/kg di peso corporeo negli uomini e di 0,42 g/kg nelle donne, per il lattitolo di 0,25 g/kg (uomini) e di 0,34 g/kg (donne) e per l’eritrolo di 0,46 g/kg (uomini) e di 0,68 g/kg (donne). Riassumendo, l’eritrolo è risultato il meglio tollerato e il lattitolo il composto più prono a dare diarrea, mentre lo xilitolo si pone in una posizione intermedia. Le donne sembrano tollerare dosi più elevate di polialcoli rispetto agli uomini.

Il commento Il lattitolo e lo xilitolo sono polialcoli ottenuti per idrogenazione di lattosio e xilosio, rispettivamente, scarsamente assorbiti nell’intestino tenue. Una volta ingeriti questi due agenti arrivano nell’intestino crasso; qui sono “digeriti” dalla microflora intestinale e trasformati in acidi grassi a catena corta (come l’acido lattico), anidride carbonica, idrogeno e metano. Quando la quantità di xilitolo o lattitolo supera la capacità metabolica della flora intestinale, si verifica un accumulo del polialcol che esercita un effetto osmotico, richiama acqua nell’intestino e “diluisce/fluidifica” il contenuto intestinale causando diarrea. Diversamente da xilitolo e lattitolo, l’eritrolo è assorbito nell’intestino tenue ed escreto con le urine immodificato, soltanto una piccola porzione di eritrolo giunge nell’intestino crasso e quindi più difficilmente può accumularsi nell’intestino crasso e causare diarrea. La migliore tollerabilità dell’eritrolo sembra confermata anche dai valori soglia di induzione della diarrea riportati nello studio sopra illustrato. Nello specifico, considerando un soggetto maschio di 70 kg, la massima dose tollerata è risultata pari a 32 g per l’eritrolo, a 26 g per lo xilitolo e a 17 g per il lattitolo. È stata rilevata anche un differenza di genere nella tollerabilità a questi composti: le donne sono risultate più “resistenti” all’insorgenza di diarrea, con un aumento della dose massima tollerata del 10%, 36%, 48% per xilitolo, lattitolo ed eritrolo, rispettivamente. 82


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Queste informazioni sono di particolare rilevanza poiché il lattitolo è impiegato non solo come farmaco, ma si può trovare anche “nascosto” in numerose preparazioni dolciarie come additivo/dolcificante e quindi può essere assunto inconsapevolmente a dosi anche elevate.

LATTITOLO

Lassativi LASSATIVI AD AZIONE OSMOTICA

L’approfondimento È importante rilevare che il lattitolo non è assorbito, per cui non è prono a dare interazioni farmacometaboliche. Questo composto trova impiego essenzialmente come lassativo osmotico e come antidoto nella terapia dell’encefalopatia epatica. È anche usato come edulcorante e additivo nell’industria dolciaria. In generale, l’efficacia del lattitolo può essere diminuita per somministrazione congiunta di antibatterici, poiché questi ultimi depauperano la flora intestinale necessaria per l’azione farmacologica del lattitolo. Anche la somministrazione di antiacidi può diminuire l’efficacia del lattitolo. Come lassativo, il lattitolo è dispensato come farmaco da banco, per cui la sua assunzione è decisa dal paziente che non considera “pericolosa” la sua somministrazione con altri lassativi o con prodotti che contengono altri polialcoli come ad esempio mannitolo o xilitolo. Ciò può esitare nella comparsa di diarrea per sovradosaggio/eccesso di effetto farmacologico come illustrato nello studio sopra riportato. Come per tutti i lassativi è importante sottolineare che il loro uso frequente o prolungato può causare diarrea persistente con perdita di acqua e minerali (ad esempio, potassio) e possibile disidratazione e/o ipopotassiemia. Quest’ultima può porre il paziente a rischio di disfunzioni cardiache o neuromuscolari, specialmente se è in trattamento con digossina, digitossina, diuretici o corticosteroidi. I lassativi, lattitolo compreso, possono ridurre il tempo di permanenza nell’intestino di altri farmaci somministrati per os e quindi diminuirne l’assorbimento. Sarebbe opportuno assumere il lassativo almeno due ore dopo aver assunto gli altri farmaci. Per quanto riguarda invece l’impiego del lattitolo nel trattamento dell’encefalopatia porto-sistemica, è di particolare interesse considerare il razionale alla base di tale uso terapeutico. L’encefalopatia porto-sistemica è caratterizzata da un danno reversibile della funzione neurologica associata a disfunzione epatica, caratterizzata da un aumento della concentrazione plasmatica dell’ammoniaca. Il lattitolo non viene metabolizzato nell’intestino tenue, poiché l’enzima che lo metabolizza, la disaccaridasi, non è presente. Esso può quindi raggiungere inalterato il colon ed essere metabolizzato dalla flora batterica in acidi grassi a catena 83


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LATTITOLO

Lassativi LASSATIVI AD AZIONE OSMOTICA corta (acido lattico), che abbassano il pH. La riduzione del pH favorisce la trasformazione dell’ammoniaca (NH3) in ione ammonio NH4+ non assorbibile, intrappolandolo nel colon e riducendo l’ammoniemia. L’acidificazione favorisce anche lo sviluppo della flora batterica fermentativa a discapito di quella putrefattiva, che produce composti azotati tossici. L’evacuazione indotta dal lattitolo favorisce anche l’eliminazione dei suddetti composti.

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività del LATTITOLO LATTITOLO

EBASTINA Compresse Polvere per sospensione orale

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Agenti che riducono l’effetto clinico/diminuiscono la biodisponibilità

Agenti che aumentano l’effetto clinico/ il rischio di reazioni avverse

Antiacidi Antibiotici antibatterici

Digitalici cardioattivi (Digossina, Digitossina) Diuretici Corticosteroidi Polialcoli (Mannitolo, Xilitolo, Eritrolo)


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Il farmaco La lomefloxacina è un antibiotico fluorochinolonico di seconda generazione provvisto di azione antibatterica ad ampio spettro verso batteri sia Gram-negativi sia Gram-positivi (per dettagli sul meccanismo d’azione si veda la scheda relativa alla ciprofloxacina). Somministrata per via orale la lomefloxacina è rapidamente assorbita nell’intestino ed eliminata dal rene sia per filtrazione glomerulare sia per secrezione attiva. Ha un’emivita di 6-8 ore. È indicata nel trattamento delle infezioni delle vie urinarie e delle basse vie respiratorie causate da microrganismi sensibili a questo antibiotico. La formulazione topica oculare (collirio) è indicata nelle infezioni oculari esterne sostenute da germi sensibili a questo antibiotico e nella profilassi pre- e post-operatoria delle infezioni oculari post-chirurgiche.

LOMEFLOXACINA

Antibiotici CHINOLONICI

Lo studio clinico L’eliminazione renale della lomefloxacina è diminuita dalla furosemide. (Sudoh T. et al., «Eur. J. Clin. Pharmacol.», 1994, 46: 267-269). La lomefloxacina e la furosemide, un diuretico dell’ansa, sono frequentemente assunti congiuntamente per la terapia di infezioni batteriche e patologie cardiovascolari. Entrambi i farmaci sono escreti dal rene con un meccanismo di secrezione che coinvolge lo stesso sistema di trasporto attivo, il carrier per gli anioni organici (OAT, Organic Anion Transporter). Perciò lo studio qui riportato è stato condotto per valutare se la clearance renale dei due farmaci viene alterata quando somministrati congiuntamente. In questo studio crossover1, randomizzato e aperto, 8 volontari sani maschi sono stati trattati con 200 mg di lomefloxacina o 40 mg di furosemide o con la combinazione dei due farmaci. Tutti i trattamenti furono assunti con acqua e non fu consentita l’assunzione di cibo nelle prime 5 ore di trattamento. Furono raccolte le urine a intervalli di tempo dopo la somministrazione dei farmaci (da 30 minuti a 8 ore) e dosati i livelli urinari di lomefloxacina e furosemide. Inoltre fu eseguito un prelievo di sangue a 12 ore dalla somministrazione del trattamento e per i gruppi 1 Studio crossover = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa alla cefpodoxima proxetil a pagina 47.

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LOMEFLOXACINA

Antibiotici CHINOLONICI trattati con lomefloxacina e lomefloxacina-furosemide furono raccolte le urine anche nell’intervallo di tempo tra 8 e 12 ore dal trattamento e dosati i livelli urinari e plasmatici dei farmaci in esame. La clearance totale e renale di lomefloxacina risultarono significativamente diminuite dalla cosomministrazione di furosemide (-10% e -33%, rispettivamente), mentre l’AUC del fluorochinolonico fu significativamente aumentata (+12%). Al contrario la clearance totale e renale della furosemide non furono modificate dalla contemporanea somministrazione di lomefloxacina: il volume di urine prodotto e l’escrezione urinaria di sodio, potassio e cloruro non risultarono variati dal trattamento con lomefloxacina. Anche la concentrazione plasmatica di furosemide non risultò alterata dalla contemporanea somministrazione del chinolonico.

Il commento In questo studio il diuretico dell’ansa furosemide ha aumentato la biodisponibilità della lomefloxacina diminuendone l’eliminazione renale. Come sopra ricordato, sia la lomefloxacina sia la furosemide sono attivamente secrete nel rene per mezzo del carrier OAT, per cui il meccanismo più probabile alla base di tale interazione è la competizione per questo sistema di trasporto. Questa ipotesi sembra supportata da uno studio sperimentale (Sasaki M. e Fujimura A., «Jpn. J. Pharmacol.», 1996, 71: 263-264) condotto sul ratto nel quale il probenecid, secreto attivamente nel rene come anione organico, ha diminuito l’eliminazione della lomefloxacina competendo per il sistema di trasporto urinario. Non si può escludere, tuttavia, che anche altri meccanismi non renali possano aver giocato un ruolo nell’aumentare la biodisponibilità del fluorochinolonico da parte della furosemide, poiché la lomefloxacina è eliminata anche attraverso meccanismi non renali. Resta comunque da determinare la rilevanza clinica di questa interazione. La lomefloxacina, invece, non ha modificato la concentrazione plasmatica e la clearance renale della furosemide, l’efficacia del diuretico è rimasta inalterata anche in presenza del fluorochinolonico.

L’approfondimento Molte delle interazioni della lomefloxacina sono comuni alla classe di appartenenza. Similmente agli altri chinolonici la lomefloxacina complessa con gli ioni bi e trivalenti quali alluminio, calcio, magnesio, ferro e zinco contenuti in differenti preparazioni come, ad esempio, antiacidi 86


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salini e antianemici, e nei derivati del latte, per cui è consigliato distanziarne la somministrazione di almeno 4 ore. Anche l’antiulcera sucralfato diminuisce la biodisponibilità della lomefloxacina, mentre l’assunzione di anti H2, quale la ranitidina non ne altera la biodisponibilità. Tra gli agenti che aumentano l’effetto della lomefloxacina citiamo la furosemide, come illustrato nello studio sopra riportato, sebbene l’interazione sia di dubbia importanza clinica, e il probenecid che riduce l’escrezione del chinolonico. Tra i FANS, solo il fenbufene è stato dimostrato capace di indurre convulsioni quando somministrato insieme a lomefloxacina in studi su animali e, sebbene non vi siano prove cliniche di tale interazione nell’uomo, l’associazione tra lomefloxacina e fenbufene andrebbe evitata, tanto più che l’associazione con altri FANS non sembra aumentare il rischio di convulsioni. Nonostante la lomefloxacina abbia un potenziale aritmogeno basso, similmente a quanto descritto nella scheda relativa alla ciprofloxacina, alla quale si rimanda, farmaci appartenenti a diverse classi farmacologiche, che inducono come effetto collaterale un allungamento dell’intervallo QT nel tracciato elettrocardiografico, sono potenzialmente a rischio di indurre aritmie quando somministrati insieme a lomefloxacina. I corticosteroidi, usati cronicamente, possono aumentare il rischio di tendinite o di rottura dei tendini, effetto collaterale sporadico, se pur non trascurabile, delle terapie con fluorochinolonici. Per quanto riguarda le interferenze che la lomefloxacina esercita su altri farmaci, si può osservare che la lomefloxacina, diversamente dalla ciprofloxacina, non altera i livelli ematici dell’antiasmatico teofillina e della caffeina. Invece, sebbene non vi siano dati in letteratura di interazioni con altri farmaci, quali, ad esempio, anticoagulanti e antidiabetici, il produttore riporta come potenziali interferenze per la lomefloxacina quelle rilevate per la ciprofloxacina, l’antibiotico fluorochinolonico più impiegato; infatti consiglia di monitorare l’INR e la glicemia quando la lomefloxacina è somministrata a pazienti in terapia con anticoagulanti orali come il warfarin o ipoglicemizzanti orali come la sulfanilurea glibenclamide.

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Antibiotici CHINOLONICI

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LOMEFLOXACINA

Antibiotici CHINOLONICI

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività della LOMEFLOXACINA Formulazione

LOMEFLOXACINA Compresse Collirio

Agenti che riducono l’effetto clinico/diminuiscono la biodisponibilità Antiacidi salini/integratori (Sali di alluminio, magnesio, calcio, zinco) Antianemici (Sali di ferro) Antiulcera (Sucralfato) Chelanti (Sevelamer) Didanosina* Latte e Yogurt

Agenti che aumentano l’effetto clinico/il rischio di reazioni avverse

Note

Antiaritmici e altri agenti *La didanosina viene inattivata dal pH che prolungano l’intervallo gastrico, per cui QT cardiaco le compresse sono tamponate con sali Diuretici dell’ansa di alluminio (Furosemide) e magnesio che complessando Corticosteroidi la ciprofloxacina FANS ne riducono la biodisponibilità. (Fenbufene) Probenecid

NB. Le interazioni riportate nel testo si riferiscono alla formulazione in compresse che dà origine ad assorbimento sistemico.

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Il farmaco La loratadina è un antistaminico anti-H1 di seconda generazione, non presenta attività anticolinergica e penetra scarsamente nel SNC, per cui è praticamente priva di azione sedativa centrale. Dopo somministrazione orale è ben assorbita e sottoposta a metabolismo di primo passaggio epatico (first pass) dando origine al suo principale metabolita, la desloratadina, anch’essa dotata di attività farmacologica e come tale commercializzata. È indicata nel trattamento dei sintomi associati alla rinite allergica (starnuti, rinorrea, prurito al naso, bruciore e prurito agli occhi) e dell’orticaria idiopatica cronica (prurito, arrossamento).

LORATADINA

Antistaminici sistemici ANTAGONISTI DEI RECETTORI H1

Il caso clinico Torsioni di punta1 e prolungamento dell’intervallo QT cardiaco dovuto alla combinazione di loratadina e amiodarone. (Atar S. et al., «Pace», 2003, 26: 785-786). Una donna di 73 anni affetta da ipertensione e iperlipidemia, e per questo in terapia con l’inibitore dell’enzima convertente l’angiotensina (ACE) cilazapril, con la statina pravastatina e con l’anticoagulante orale warfarin, fu ricoverata in ospedale per un episodio di sincope2. La donna era in terapia anche con amiodarone alla dose di 200 mg/die per fibrillazione atriale parossistica, e aveva un intervallo QT3 basale di 400 millisecondi. Alcuni giorni prima del ricovero la paziente aveva iniziato ad assumere l’antistaminico loratadina (10 mg/die) per una sospetta reazione allergica. L’esame fisico e neurologico rilevò una situazione clinica nella norma, anche le analisi biochimiche degli enzimi cardiaci, della funzione epatica e renale erano nella norma con i seguenti valori: magnesio 2,0 mg/mL, calcio 9,72 mg/dL, potassio 4,05 mmol/L. 1 Torsioni di punta o torsades de pointes = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa all’azitromicina a pagina 37. 2 Sincope = Improvvisa, completa e transitoria perdita di coscienza. Può essere preceduta da situazione di malessere generale, nausea e sudorazione. In caso di sintomi premonitori si deve far distendere il paziente con la testa più bassa del corpo e gli si devono allentare lacci e cinture: questi provvedimenti sono in genere sufficienti a risolvere il quadro. 3 Intervallo QT = L’intervallo QT dell’elettrocardiogramma rappresenta il tempo che intercorre dall’inizio dell’attivazione ventricolare e della sua depolarizzazione fino alla fine della ripolarizzazione ventricolare.

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LORATADINA

Antistaminici sistemici ANTAGONISTI DEI RECETTORI H1 Al momento del ricovero l’elettrocardiogramma indicava bradicardia sinusale e un intervallo QT cardiaco di 720 millisecondi (valore di riferimento nella donna <440 millisecondi). L’ecocardiografia transtoracica mostrava una funzione ventricolare sistolica sinistra normale, una modesta ipertrofia ventricolare sinistra e una significativa disfunzione diastolica. Fu sospesa la terapia con amiodarone e loratadina. Il monitoraggio del ritmo cardiaco rivelò frequenti episodi di complessi QRS4 lunghi-corti preceduti da torsioni di punta, che si risolsero da soli senza bisogno di alcun altro intervento terapeutico. Nei successivi quattro giorni i parametri cardiaci ritornarono ai valori basali e la paziente divenne asintomatica.

Il commento Alcuni antistaminici di seconda generazione, come la terfenadina e l’astemizolo, sono stati ritirati dal commercio per avere provocato aritmie in seguito all’effetto di allungamento del QT cardiaco. Tale effetto, dose-dipendente, è dovuto al blocco di un tipo di canali del potassio denominati IKr (rapid inward rectifier K+ channel, IKr) presenti nel cuore, associati a una corrente di K+ rapida in uscita dal cardiomiocita, che concorre alla ripolarizzazione cardiaca. In generale, l’effetto di allungamento del QT può verificarsi per concentrazioni ematiche elevate di antistaminici, che possono essere raggiunte per sovradosaggio o per diminuzione del metabolismo degli antistaminici a opera dei CYP, causata da insufficienza epatica o dalla somministrazione congiunta con farmaci inibitori metabolici. Inoltre, va da sé che la somministrazione congiunta con farmaci che di per sé provocano allungamento del QT, come, ad esempio, gli antiaritmici di classe I e III, aumenta il rischio. Un altro fatto da considerare è che alcuni antistaminici danno luogo alla formazione di metaboliti che sono attivi farmacologicamente e che potrebbero dunque contribuire anche all’effetto cardiotossico. La terfenadina veniva trasformata nel metabolita ad attività farmacologica fexofenadina, oggi in commercio in sostituzione della terfenadina stessa, la quale ha un effetto trascurabile sul QT. L’ebastina, commentata in questo volume, viene trasformata in un metabolita, la carebastina, che conserva l’attività farmacologica ed è sprovvista di attività cardiaca. La loratadina è trasformata nel metabolita attivo desloratadina dotata di effetti antistaminici e come tale commercializzata. La loratadina e il suo metabolita attivo, desloratadina, hanno un’affinità 4 Complessi QRS = Complesso di onde rilevabili con l’elettrocardiogamma che rappresentano la depolarizzazione (attivazione) ventricolare.

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per il canale del potassio IKr molto bassa, per cui sia a concentrazioni terapeutiche sia a dosi elevate non risultano aritmogene in volontari sani. Occorre sottolineare che, nel caso riportato, la paziente cardiopatica era in terapia con amiodarone, un antiaritmico di classe III in grado di bloccare i canali IKr in modo dose-dipendente e di produrre un allungamento dell’intervallo QT. La somministrazione congiunta di loratadina e amiodarone ha provocato un’interazione tra i due farmaci, il cui meccanismo alla base è probabilmente l’inibizione del metabolismo dell’antistaminico da parte dell’antiaritmico. Ciò ha prodotto un aumento dei livelli plasmatici di loratadina, che in questa paziente cardiopatica e anziana è esitata in sincope.

LORATADINA

Antistaminici sistemici ANTAGONISTI DEI RECETTORI H1

L’approfondimento La loratadina è un antistaminico a elevato indice terapeutico per cui un aumento anche significativo della sua biodisponibilità, ad esempio per interazione con altri farmaci, non esita necessariamente in reazioni avverse gravi. La somministrazione di loratadina con il cibo può ritardarne leggermente l’assorbimento (circa 1 ora), senza alterarne l’efficacia clinica. La cosomministrazione di loratadina e antibiotici macrolidi (eritromicina, claritromicina), antifungini azolici (ketoconazolo), antiulcera (cimetidina), antidepressivi (nefazodone) e antiaritmici (amiodarone), agenti in grado di inibire gli enzimi microsomiali epatici (CYP3A4 e CYP2D6), può far aumentare i livelli plasmatici dell’antistaminico e, almeno da un punto di vista teorico, aumentare l’incidenza di reazioni avverse indesiderate. Tuttavia, in uno studio su volontari sani, la cimetidina ha aumentato l’AUC della loratadina (+103%) e del suo metabolita desloratadina (+6%), senza che siano state rilevate alterazioni del profilo di sicurezza dell’antistaminico, né alterazioni del tracciato elettrocardiografico, per cui la rilevanza clinica di questa interazione sembra scarsa. Studi clinici su volontari sani (si veda anche la scheda relativa all’ebastina) sembrano confermare che la loratadina possiede un basso potenziale aritmogeno che può diventare significativo solo in presenza di altri fattori di rischio come età avanzata, cardiopatie preesistenti, terapia combinata con altri agenti che prolungano l’intervallo QT cardiaco. Un esempio emblematico è il caso sopra discusso: la paziente era anziana (73 anni), ipertesa, cardiopatica e in terapia con amiodarone, un antiaritmico, che esercita un’azione cardiodeprimente. Come per gli altri antistaminici di seconda generazione, con scarsa o nulla attività sedativa, l’assunzione di alcol non ne potenzia gli effetti. Diversamente 91


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LORATADINA

Antistaminici sistemici ANTAGONISTI DEI RECETTORI H1 da ebastina, non vi sono studi che hanno indagato una potenziale interazione con le benzodiazepine. Dati di letteratura riportano che la somministrazione congiunta di loratadina e acenocumarolo è esitata in una perdita di efficacia dell’anticoagulante, con conseguente diminuzione dell’INR5, senza tuttavia che comparissero episodi tromboembolici.

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività della LORATADINA Formulazione

LORATADINA Compresse Sciroppo

Agenti che aumentano l’effetto clinico/ il rischio di reazioni avverse Antidepressivi*, Antifungini azolici* e Farmaci antiaritmici* Farmaci antiulcera Farmaci che prolungano l’intervallo QT cardiaco tra cui antibiotici macrolidi*

Note

*Questi agenti agiscono aumentando la biodisponibilità di loratadina per inibizione del suo metabolismo e aumentano il rischio di cardiotossicità, poiché da soli sono in grado di causare allungamento dell’intervallo QT cardiaco.

5 INR = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa alla ciprofloxacina a pagina 55.

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Il farmaco La meflochina è un derivato chinolinico chimicamente correlato alla chinidina e alla clorochina, ad azione antimalarica. È ben assorbita nel tratto gastroenterico, si lega molto fortemente alle proteine plasmatiche, si concentra nei globuli rossi e si distribuisce in tutti i tessuti, compreso il sistema nervoso centrale. La sua azione antiparassitaria si esercita verso le forme di schizonti ematici mentre non ha affinità nei confronti degli stadi epatici iniziali del plasmodio. È indicata nella terapia e profilassi della malaria causata da ceppi di Plasmodium falciparum resistenti agli altri antimalarici. Nel caso di malaria causata contemporaneamente da ceppi di Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax, dopo la terapia, per eliminare anche le forme epatiche di Plasmodium vivax, bisogna utilizzare anche altri antimalarici, come la primachina. Può essere anche prescritta a viaggiatori come autotrattamento da assumere come misura d’emergenza nei casi di sospetta malaria, se si è nell’impossibilità di avere un parere medico.

MEFLOCHINA

Antimalarici

Il caso clinico Interazione tra meflochina e warfarin. (Loefler I. et al., «J. Travel. Med.», 2003, 10: 194-195). Un uomo di 60 anni, che parlava solo tedesco, si presentò al Dipartimento di Medicina d’Urgenza di Nairobi (Kenia), dove gli fu diagnosticata una sospetta peritonite. Il paziente appariva anemico e sofferente, ma senza febbre, eruzioni cutanee, ecchimosi, edema, gonfiore alle estremità inferiori o segni periferici di endocardite. Presentava tachicardia a riposo (125 battiti/minuto) e in posizione supina una pressione arteriosa pari a 80/50 mmHg con alterazioni del ritmo cardiaco. L’addome era disteso con presenza di modesto ascite1. L’esame neurologico non mostrò alterazioni a parte una pregressa stenosi dell’arteria della retina che gli aveva procurato una visione alterata a un occhio. Il paziente fu preparato per l’intervento chirurgico quando fortunatamente si rese disponibile un medico, che parlava tedesco, a cui l’uomo 1 Ascite = Accumulo di liquido nelle cavità dell’organismo, in particolare il peritoneo. Le cause di ascite peritoneale sono diverse: cirrosi epatica, peritoniti, pancreatiti, ulcera perforata, cancro esteso al peritoneo, insufficienza cardiaca. L’ascite viene aspirato direttamente dal cavo peritoneale a mezzo di ago o di incisione (paracentesi). Il liquido ascitico può diventare infetto spesso con dolore e febbre.

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MEFLOCHINA

Antimalarici riferì di essere affetto da insufficienza cardiaca congestizia e glaucoma e di non avere nausea e vomito. La sua terapia comprendeva l’anticoagulante orale warfarin, gli antipertensivi carvedilolo e captoril, il cardioattivo digossina (tutti per os) e un bloccante beta-adrenergico antiglaucoma per instillazione oculare. Una settimana prima della partenza per il Kenia aveva iniziato una terapia profilattica antimalarica con meflochina (250 mg/alla settimana), ma non aveva controllato il valore di INR2 prima della partenza. L’intervento chirurgico fu sospeso e dalla paracentesi3 addominale cui fu sottoposto apparve evidente che il paziente non coagulava. Il trattamento con l’anticoagulante orale warfarin fu sospeso e gli fu somministrato plasma fresco, vitamina K e omeprazolo. Le sue condizioni si stabilizzarono velocemente e gli furono somministrate anche quattro unità di sangue. Il paziente presentava melena4, ma non presenza di sangue fresco nelle feci. L’uomo comunque necessitava di una terapia antitrombotica, per cui fu trattato a scopo profilattico con eparina a basso peso molecolare e dopo dieci giorni fu dimesso: l’ascite si era risolto e i livelli plasmatici di emoglobina erano nella norma e pari a 12 g/dL. Il paziente volle continuare il suo safari e, poiché non era possibile misurare l’INR nelle zone previste dal suo programma di viaggio, gli fu prescritta una terapia profilattica con enoxaparina sodica (40 mg), un’eparina a basso peso molecolare che il paziente era in grado di autosomministrarsi per via sottocutanea. Concluso il suo soggiorno in Kenia, dopo 10 giorni dalla dimissione fece ritorno in Germania, senza alcun ulteriore problema, con l’indicazione di rivolgersi al suo medico di Medicina Generale per ulteriori accertamenti sulle cause del sanguinamento gastrointestinale e peritoneale.

Il commento La malaria è una grave malattia, talvolta anche fatale, causata da diversi tipi di plasmodio (Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae). È presente in numerose aree geografiche (America Centrale, America del Sud, Repubblica Dominicana, Haiti, Africa, subcontinente indiano, Sud Est asiatico, Medio Oriente, Oceania) mete di numerosi viaggiatori, tanto che è stato 2 INR = Per la definizione si veda la scheda relativa alla ciprofloxacina a pagina 55. 3 Paracentesi = Evacuazione, mediante puntura chirurgica, di cavità naturali dell’organismo invase da liquido o materiale purulento per cause patologiche. Ad esempio è praticata sull’addome nei versamenti endoperitoneali di varia natura. 4 Melena = Emissione di feci nerastre, "catramose" per la presenza di sangue digerito proveniente da emorragie del tubo digerente.

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stimato che ogni anno sono infettati dal plasmodio circa 10 000-30 000 soggetti che si recano per lavoro o per turismo in questi paesi. È un turista anche il paziente nel caso sopra riportato, che si è recato in Kenia per un safari e qui è stato ricoverato per una reazione avversa dovuta all’interazione tra meflochina e warfarin. Il paziente era in trattamento cronico con warfarin e solo una settimana prima aveva iniziato una terapia profilattica antimalarica con mefllochina. Entrambi questi farmaci sono fortemente legati alle proteine plasmatiche, per cui è molto probabile che l’aggiunta di meflochina abbia spiazzato il warfarin dalle albumine plasmatiche causandone un aumento della concentrazione ematica con conseguente emorragia. È stato riferito anche un altro caso di aumento dell’INR (6,5) e di ipoglicemia indotto dalla somministrazione di meflochina a un paziente diabetico in terapia oltre che con un anticoagulante cumarinico anche con due ipoglicemizzanti orali, la glibenclamide e la clorpropamide. In questo caso è molto probabile che la meflochina abbia spiazzato dalle proteine plasmatiche non solo l’anticoagulante orale, ma anche gli ipoglicemizzanti orali causando le emorragie diffuse e l’ipoglicemia. Occorrerebbe quindi monitorare attentamente sia l’INR sia la glicemia nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici e sulfaniluree ad azione ipoglicemizzante quando viene iniziato un trattamento profilattico antimalarico con meflochina ed eventualmente “correggere” il dosaggio di questi farmaci per evitare reazioni avverse indesiderate (emorragie e ipoglicemia).

MEFLOCHINA

Antimalarici

L’approfondimento Al di là del caso descritto, vale la pena di ricordare, da un punto di vista generale, le interazioni della meflochina. Un’interazione farmacodinamica può sempre verificarsi con altri agenti antimalarici per somma dell’effetto farmacologico, quando impiegati all’interno di un trattamento deciso dal terapeuta. Esempi ricercati sono l’associazione meflochina/primachina per il trattamento disgiunto e progressivo di forme di malaria causate da Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax. Nelle aree multiresistenti può essere utile far precedere il trattamento con meflochina da quello con artemisinina (antimalarico di origine naturale). Sono invece da evitare le associazioni tra antimalarici che possono causare gravi effetti collaterali, come quella tra meflochina e alofantrina, descritta più avanti. L’alofantrina è un antimalarico della stessa classe chimica della meflochina, che in Italia è stato sospeso dal commercio dal 2000. Similmente la cosomministrazione di 95


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MEFLOCHINA

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meflochina e chinidina o clorochina è da evitare. Anche questa interazione è descritta più avanti. Le interazioni farmacocinetiche sono spesso molecola-specifiche e non estensibili a tutta la classe di farmaci considerata. Ad esempio è stato visto un incremento dell’assorbimento di meflochina per somministrazione congiunta di metoclopramide, un agente procinetico che diminuisce il tempo di permanenza della meflochina nello stomaco, facendola arrivare prontamente nell’intestino. In studi su volontari sani, gli antibiotici ampicillina e tetraciclina hanno aumentato la biodisponibilità della meflochina del 49% e 30%, rispettivamente, pur senza comparsa di reazioni avverse. Ciò è probabilmente imputabile alla riduzione del ricircolo enteroepatico dell’antimalarico. La rilevanza clinica di questa interazione tuttavia è dubbia. La meflochina è metabolizzata dagli enzimi microsomiali epatici, per cui agenti che fanno diminuire o aumentare la capacità metabolica possono farne variare la biodisponibilità. Ad esempio, la cosomministrazione di inibitori metabolici come l’antifungino ketoconazolo può esitare in un aumento della biodisponibilità della meflochina (+79%), con possibile insorgenza di effetti tossici, specialmente cardiaci. È stata rilevata, invece, una diminuita biodisponibilità della meflochina (-68%) dopo una settimana di trattamento con l’antitubercolare rifampicina. L’induzione enzimatica prodotta dalla somministrazione prolungata di rifampicina potrebbe essere alla base della diminuzione dei livelli ematici di meflochina. In studi sperimentali su topi è stato visto che la meflochina è substrato e inibitore della glicoproteina P, per cui non si può escludere che substrati, inibitori e induttori della glicoproteina P possano modificare l’azione della meflochina e, viceversa, che l’azione inibitoria della meflochina su questo trasportatore possa far aumentare la biodisponibilità degli agenti che ne sono substrato. Occorre sottolineare che la rilevanza clinica di questa possibile interazione rimane comunque incerta. Per quanto riguarda le interferenze che la meflochina esercita sugli altri farmaci, si rileva che la cosomministrazione con anticoagulanti orali come il warfarin o con ipoglicemizzanti orali può esitare in eventi emorragici o crisi ipoglicemiche come sopra riportato. Lo spiazzamento dalle proteine plasmatiche di questi agenti, causato dall’antimalarico, è alla base di questa interazione. In questi pazienti sarebbe opportuno iniziare la terapia con meflochina alcune settimane prima della partenza, in modo tale da poter aggiustare opportunamente il dosaggio di anticoagulante o ipoglicemizzante. Sul versante delle reazioni avverse è importante sottolineare che, anche


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se la meflochina da sola a dosi terapeutiche non induce alterazioni del ritmo cardiaco, l’OMS suggerisce di prestare particolare attenzione anche alla somministrazione congiunta di meflochina con farmaci in grado di alterare la conduzione cardiaca (ad esempio, antiaritmici, betabloccanti, calcio-antagonisti, antistaminici anti-H1, antidepressivi triciclici, antipsicotici fenotiazinici, chinina, chinidina, clorochina e antibiotici chinolonici) poiché l’associazione con questi agenti potrebbe, almeno da un punto di vista teorico, indurre aritmie. In realtà gli unici dati riportati in letteratura sono derivati da due studi su volontari sani che hanno rilevato che il trattamento combinato di meflochina con chinina ha indotto un allungamento dell’intervallo QT del 12% senza tuttavia produrre aritmie. È sconsigliato invece assumere alofantrina, un altro antimalarico, durante la terapia con meflochina o nelle 15 settimane successive all’assunzione dell’ultima dose, per possibile comparsa di allungamento dell’intervallo QT. Occorre sottolineare che l’alofantrina di per sé è un agente a elevato potenziale cardiotossico. L’uso concomitante di meflochina e antiepilettici (acido valproico, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) può porre il paziente a rischio di crisi convulsive, per cui può essere necessario un aumento della dose di antiepilettico. Oltre ai pazienti a rischio come gli epilettici occorre prestare particolare attenzione quando la meflochina viene somministrata con altri agenti ad azione proconvulsivante, poiché essa stessa può abbassare la soglia convulsivante. Benché la meflochina non dia interazioni con etanolo, è riportato un caso sporadico di un soggetto che dopo aver assunto la terza e quarta dose di meflochina (250 mg/settimana) e aver bevuto circa mezzo litro di whisky ha presentato delusioni paranoiche e allucinazioni con comportamento suicidario. È perciò sconsigliato consumare alcol nelle 24 ore dopo l’assunzione della dose settimanale di meflochina. Anche se la meflochina è stata somministrata a donne gravide senza effetti dannosi, poiché sono in corso altri studi, il produttore suggerisce che «finché ulteriori dati non si renderanno disponibili, le donne in età fertile che assumono il prodotto per la profilassi antimalarica devono adottare idonee misure contraccettive per l’intera durata del trattamento e per i tre mesi successivi all’ultima dose». I contraccettivi orali a base di estroprogestinici o di soli progestinici possono essere utilizzati poiché la meflochina non interferisce con la loro attività. Da ultimo, studi in vitro hanno rilevato che la meflochina è attiva contro la Salmonella typhi, per cui la somministrazione di meflochina può ridurre l’efficacia del vaccino antitifoideo vivo attenuato somministrato per os. Ciò probabilmente poiché l’azione battericida della meflochina

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MEFLOCHINA

Antimalarici diminuisce la carica batterica che giunge all’intestino, responsabile della immunizzazione contro il tifo. Il produttore consiglia di distanziare di almeno tre giorni la somministrazione dei due farmaci (meflochina e vaccino antitifo) per evitare tale interferenza.

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività della MEFLOCHINA LATTITOLO

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Agenti che riducono l’effetto clinico/diminuiscono la biodisponibilità

Agenti che aumentano l’effetto clinico/ il rischio di reazioni avverse

Rifampicina

Antibiotici (Chinolonici, Ampicillina, Tetraciclina) Antiepilettici (Acido valproico, Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoina) Antifungini azolici (Ketoconazolo) Antimalarici (Alofantrina, Chinina, Chinidina, Clorochina) Etanolo Farmaci che prolungano l’intervallo QT cardiaco Metoclopramide


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Il farmaco La mizolastina è un agente antiallergico appartenente alla classe degli antagonisti selettivi dei recettori H1 di seconda generazione che, diversamente da quelli di prima generazione come ad esempio l’idrossizina, è praticamente privo di azione sedativa in quanto passa scarsamente la barriera ematoencefalica. È indicata per il trattamento sintomatico delle riniti e delle congiuntiviti allergiche e per la terapia dell’orticaria.

MIZOLASTINA

Antistaminici sistemici ANTAGONISTI DEI RECETTORI H1

Il caso clinico Reazione di ipersensibilità a mizolastina: studio di reazione crociata. (Gonzalo-Garijo M. A. et al., «J. Investig. Allergol. Clin. Immunol.», 2006, 16: 391-393). Si tratta di una reazione avversa più che di un’interazione, di interesse poiché la mizolastina è un derivato benzimidazolico e quindi potenzialmente può dare reattività crociata con derivati benzimidazolici appartenenti a differenti categorie terapeutiche, come ad esempio alcuni antielmintici (albendazolo, mebendazolo, tiabendazolo), antiemetici (domperidone), antipsicotici (droperidolo) e antiulcera inibitori della pompa protonica (omeprazolo). Un paziente di 26 anni fu inviato al dipartimento di allergologia poiché sei mesi prima aveva assunto una formulazione orale di 10 mg di mizolastina e 15 minuti dopo aver assunto l’antistaminico aveva sviluppato prurito generalizzato, eruzione cutanea, prurito orofaringeo, edema al viso, difficoltà di deglutizione e modesta dispnea. Il paziente fu trattato con metilprednisolone e adrenalina i.m. e la sintomatologia migliorò in circa 30 minuti. Occorre sottolineare che in quel determinato periodo il paziente, al quale era stata diagnosticata 2 anni prima una rinite intermittente non allergica, aveva un episodio di rinite acuta. Il paziente riferì di non aver mai assunto mizolastina prima e, tanto meno, dopo l’episodio descritto e di non aver mai presentato allergie a farmaci o alimenti. Altri antistaminici come loratadina e cetirizina erano stati ben tollerati dal paziente. Sono perciò stati investigati i componenti della specialità medicinale contenente mizolastina e quelli sospettati della ipersensibilizzazione sono stati la mizolastina e gli eccipienti acido tartarico e un derivato del99


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Antistaminici sistemici ANTAGONISTI DEI RECETTORI H1 l’olio di ricino. Furono quindi eseguiti il test di Prick1 (10 mg/ml) e i test intradermici (diluizioni da 1:1000 a 1:10 ) che diedero esito negativo. Furono anche eseguiti test in singolo cieco che prevedevano la somministrazione orale di eccipienti e mizolastina. Per ogni componente della specialità medicinale la dose terapeutica fu frazionata in 4 somministrazioni intervallate da 30 minuti tra due somministrazioni successive. Risultò che solo la formulazione contenente mizolastina diede una risposta positiva. Nello specifico circa 30 minuti dopo aver assunto 2,5 mg di mizolastina (un quarto della dose terapeutica) il paziente presentò prurito generalizzato, iperemia congiuntivale, angioedema alla palpebra sinistra, prurito orofaringeo, edema al torace ed eritema cutaneo. La frequenza cardiaca e la pressione arteriosa erano nella norma. In due ore l’uomo si riprese completamente dopo la somministrazione intramuscolare di adrenalina, metilprednisolone e clorfeniramina. I risultati dei test allergologici sembrano suggerire che la reazione rilevata nel paziente sia dovuta a ipersensibilità all’antistaminico mizolastina. Poiché il paziente disse di non aver assunto precedentemente questo antistaminico, furono condotti ulteriori indagini allergologiche per valutare la sua possibile esposizione ad altri agenti a struttura chimica benzimidazolica, per verificare quindi la possibilità di una allergia crociata con altri farmaci. Fu perciò valutata la reattività crociata a omeprazolo, domperidone e mebendazolo, composti di natura benzimidazolica ad azione terapeutica differente (antiulcera, procinetica, antielmintica, rispettivamente). Tutti i test diedero esito negativo facendo escludere l’esposizione pregressa e quindi una reattività crociata con altri agenti benzimidazolici.

Il commento La mizolastina è normalmente ben tollerata e le reazioni avverse più comunemente provocate dalla sua somministrazione a dosi terapeutiche sono stanchezza, astenia, mal di testa, aumento dell’appetito, sonnolenza (spesso transitoria) e xerostomia. In letteratura sono descritti casi sporadici di ipotensione, ansia e depressione, neutropenia, variazio1 Prick test = Test cutaneo che permette di individuare l’allergene responsabile dell’allergia e l’intensità della risposta allergica. Consiste nel depositare una goccia della soluzione contenente l’allergene in esame sulla pelle dell’avambraccio. Una punta acuminata viene fatta penetrare, attraverso la goccia, nello strato più superficiale della pelle in modo che l’allergene penetri al di sotto della superficie cutanea. Dopo 15-30 minuti si valuta la presenza e l’estensione di un alone rosso (eritema) o di un rigonfiamento (pomfo) localizzato, che viene paragonato con le dimensioni del pomfo di riferimento prodotto con una soluzione di istamina contenente 10 mg/mL.

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ni ematiche modeste della glicemia e degli elettroliti e aumento degli enzimi epatici e solo alcuni casi di ipersensibilità immediata (anafilassi) (Vythoulka A. et al, «Ann. Allergy Asthma Immunol.», 2006, 97:262-263; Weidinger S. et al, «J. Allergy Clin. Immunol.», 2004, 114:979-981), oltre a quello illustrato. A proposito di quest’ultimo occorre sottolineare che la risposta anafilattica si è presentata immediatamente dopo la prima somministrazione di una dose terapeutica di mizolastina e la risomministrazione orale di una dose molto modesta di mizolastina, pari a un quarto di quella terapeutica, ha scatenato una risposta anafilattica importante. Questo evento sembrerebbe suggerire una precedente sensibilizzazione del paziente a questa molecola/allergene. Tuttavia non si può escludere che il responsabile della risposta immunitaria non sia la mizolastina in sé ma un suo metabolita. Ciò spiegherebbe la mancata reattività nel test cutaneo, tessuto in cui il farmaco agisce senza essere metabolizzato, la positività al test allergologico quando la mizolastina è stata somministrata per via orale e l’assenza di reattività crociata con altri agenti benzimidazolici. Un’altra possibile spiegazione è che la mizolastina abbia scatenato una reazione pseudoallergica o anafilattoide. In questo caso la mizolastina avrebbe indotto il rilascio di mediatori direttamente dai mastociti e dai basofili, senza l’intervento di immunoglobuline. Questa reazione, non immuno-mediata, è immediata, spesso grave, imprevedibile e si può verificare anche alla prima esposizione del soggetto a “quella particolare” molecola. Riassumendo, la grave reazione avversa rilevata in questo paziente sembra dovuta a ipersensibilità all’antistaminico mizolastina e non a reattività crociata con altri agenti benzimidazolici.

MIZOLASTINA

Antistaminici sistemici ANTAGONISTI DEI RECETTORI H1

L’approfondimento Al di là del caso descritto, vale la pena di ricordare, da un punto di vista generale, le interazioni della mizolastina rammentando che sono estensibili a tutta la classe degli antiallergici anti-H1 solo quelle di tipo farmacodinamico. Le interazioni farmacocinetiche, invece, sono spesso molecola-specifiche e non estensibili a tutta la classe di farmaci considerata. Ad esempio, diversamente da loratadina, e analogamente a ebastina, il cibo sembra non modificare l’assorbimento di mizolastina. Inoltre, anche se questo antistaminico è metabolizzato prevalentemente per coniugazione con acido glicuronico, il CYP3A4 interviene nella formazione di altri metaboliti, perciò la somministrazione di mizolastina con inibitori o substrati del CYP3A4 può causare un aumento della sua biodispo101


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MIZOLASTINA

Antistaminici sistemici ANTAGONISTI DEI RECETTORI H1 nibilità. Importante sottolineare che, dato l’ampio indice terapeutico della mizolastina, ciò non si deve necessariamente tradurre in un effetto tossico. Ad esempio, l’antibiotico macrolide eritromicina aumenta i livelli plasmatici di mizolastina senza causare allungamento dell’intervallo QT o aritmie, mentre l’antifungino ketoconazolo ha aumentato la biodisponibilità della mizolastina e in uno studio su volontari sani ha anche prolungato l’intervallo QT cardiaco di circa 7 millisecondi, un effetto peraltro modesto che non è esitato in aritmie o torsioni di punta2. Tuttavia, a scopo precauzionale, si raccomanda cautela nella cosomministrazione di mizolastina con ketoconazolo o eritromicina. Occorre prestare particolare attenzione anche quando la mizolastina è somministrata a pazienti in terapia con antipertensivi bloccanti dei canali del calcio come la nifedipina, con immunosoppressori come la ciclosporina o con l’antiulcera cimetidina, farmaci substrati o inibitori del CYP3A4. Alcuni dei farmaci elencati come inibitori del CYP3A4 possono anche indurre allungamento dell’intervallo QT cardiaco, effetto che è stato rilevato in alcuni soggetti anche per la mizolastina, sebbene di entità inferiore a quello indotto dalla terfenadina che è stata ritirata dal commercio. Tra i farmaci più a rischio di indurre allungamenti dell’intervallo QT vi sono alcuni antiaritmici tra cui l’amiodarone. La mizolastina non altera le capacità motorie e cognitive quando cosomministrata con benzodiazepine e alcol, come dimostrato in studi su volontari sani. Da ultimo questo antistaminico può provocare un aumento modesto dei livelli plasmatici di digossina, di scarsa rilevanza clinica in quanto i parametri emodinamici non risultano modificati.

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività della MIZOLASTINA Agenti che aumentano l’effetto clinico/ il rischio di reazioni avverse

Formulazione

MIZOLASTINA Compresse

Antibiotici macrolidi* Antifungini azolici* Ciclosporina Farmaci antiulcera (Cimetidina) Farmaci antiaritmici* Nifedipina

Note

*Questi agenti agiscono aumentando la biodisponibilità di mizolastina per inibizione del suo metabolismo e aumentano il rischio di cardiotossicità, poiché da soli sono in grado di causare allungamento dell’intervallo QT cardiaco.

2 Torsioni di punta o torsades de pointes = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa all’azitromicina a pagina 37.

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Il farmaco L’ondansetron è un antiemetico che agisce bloccando i recettori serotoninergici di tipo 5-HT3 presenti centralmente nella zona di stimolazione chemorecettoriale (CTZ, Chemoreceptor Trigger Zone) e in periferia nello stomaco e nell’intestino tenue. È bene ricordare che il vomito può essere una risposta fisiologica all’ingestione di tossici, ma anche un effetto collaterale indotto da farmaci quali ad esempio gli antitumorali. Questo processo è regolato da due centri situati nel bulbo, il centro del vomito e la CTZ. In vicinanza della CTZ la barriera ematoencefalica è assente e ciò rende questo nucleo cerebrale maggiormente sensibile all’azione dei farmaci e dei tossici. Dalla CTZ lo stimolo viene trasmesso al centro del vomito e da qui alla periferia, dove vengono attivati i meccanismi che portano all’emesi. I principali neurotrasmettitori coinvolti in questo complesso processo sono acetilcolina, istamina, dopamina e serotonina (5-HT). I recettori serotoninergici implicati sono quelli del sottotipo 5-HT3. L’ondansetron è indicato nel controllo della nausea e del vomito indotti da chemioterapia antiblastica e dalla radioterapia e nella profilassi e trattamento della nausea e del vomito post-operatori negli adulti e nei bambini.

ONDANSETRON

Antiemetici ANTAGONISTI 5-HT3

Lo studio clinico Effetto della rifampicina sulla farmacocinetica dell’ondansetron somministrato per via orale ed endovenosa. (Villikka K. et al., «Clin. Pharmacol. Ther.», 1999, 65: 377-381). In uno studio randomizzato crossover1 dieci volontari sani (otto donne e due uomini) sono stati trattati con 600 mg/die di rifampicina o placebo per os per cinque giorni. Il sesto giorno i soggetti sono stati sottoposti a un trattamento con 8 mg di ondansetron somministrato per via orale o per via endovenosa dopo placebo o rifampicina. Ciascun trattamento è stato distanziato da quello successivo da un periodo di quattro settimane nel quale non è stato somministrato alcun farmaco (washout) ai soggetti. Durante ciascuna fase dello studio sono stati eseguiti prelievi di sangue a tempi determinati nelle 12 ore succes1 Studio crossover = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa alla cefpodoxima proxetil a pagina 47.

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ONDANSETRON

Antiemetici ANTAGONISTI 5-HT3 sive alla somministrazione di ondansetron per valutarne i livelli ematici. Il trattamento con rifampicina per os ha diminuito l’AUC dell’ondansetron, somministrato per os, del 65%, la sua concentrazione al picco massimo (Cmax) di circa il 50% e la sua emivita del 38%. Un quadro analogo è stato rilevato dopo somministrazione endovenosa di ondansetron. Nello specifico l’AUC dell’ondansetron è risultata ridotta del 48% e la sua emivita del 46% dal trattamento con rifampicina. Riassumendo, la somministrazione di rifampicina per cinque giorni ha ridotto in modo significativo i livelli plasmatici dell’antiemetico somministrato sia per via orale sia per via endovenosa.

Il commento I risultati riportati in questo studio dimostrano che un trattamento a breve termine (5 giorni) con rifampicina ha ridotto significativamente la biodisponibilità dell’antiemetico ondansetron indipendentemente dalla sua via di somministrazione, orale o endovenosa. Ciò suggerisce che non vi siano interferenze tra rifampicina e ondansetron in fase di assorbimento intestinale, ma che il decremento dei livelli ematici di ondansetron sia da attribuire a un’interazione farmacometabolica. Occorre premettere che la rifampicina è un noto induttore enzimatico del CYP3A4 e che studi in vitro hanno rilevato che l’ondansetron è metabolizzato da numerose isoforme enzimatiche epatiche, il CYP1A2, 2D6 e 3A4. Di conseguenza il meccanismo più probabile alla base di questa interazione è un’aumentata metabolizzazione dell’antiemetico da parte del CYP3A4 indotto dalla rifampicina. Ciò è supportato dai risultati ottenuti con altri induttori del CYP3A4, gli antiepilettici fenitoina e carbamazepina. In questi studi la clearance orale dell’ondansetron è stata aumentata di 4 e 5 volte, rispettivamente, da carbamazepina e fenitoina. Non si può escludere che anche il CYP1A2 possa aver giocato un ruolo nel metabolismo dell’ondansetron, anche se a tutt’oggi non sono stati condotti studi che hanno valutato questa interazione. Viceversa, un’altra isoforma enzimatica spesso responsabile di interazioni farmacometaboliche, la 2D6, non sembra coinvolta in questa interazione. Occorre sottolineare che una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di ondansetron esita, dal punto di vista clinico, in una diminuita azione antiemetica, evento particolarmente grave nei pazienti oncologici spesso già “provati” dal trattamento con antitumorali.

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L’approfondimento L’ondansetron, e in genere gli antagonisti 5-HT3, presentano un buon profilo di sicurezza e poche interazioni con altri farmaci. Nello specifico, l’ondansetron è metabolizzato da numerose isoforme enzimatiche epatiche (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2), per cui l’inibizione di una isoforma o la ridotta attività di una di esse viene compensata dalle altre: la biodisponibilità e l’efficacia antiemetica dell’ondansetron non sono in genere modificate. Inoltre l’ondansetron presenta una tossicità relativamente bassa, per cui un aumento delle sue concentrazioni plasmatiche, ad esempio per cosomministrazione con inibitori metabolici, non si traduce dal punto di vista clinico in effetti tossici gravi. Viceversa, la terapia congiunta con induttori metabolici come l’antitubercolare rifampicina (si veda lo studio sopra riportato) e gli antiepilettici fenitoina e carbamazepina può portare a una diminuzione dell’efficacia terapeutica. Studi sperimentali e clinici hanno dimostrato che non vi sono interazioni farmacocinetiche tra ondansetron e alcol, antiacidi salini a base di alluminio e magnesio, l’antiulcera cimetidina, il diuretico furosemide, la benzodiazepina temazepam, gli analgesici morfina e alfentanil, l’antiemetico aprepitant, il bloccante neuromuscolare atracurio. Sul versante delle interferenze che l’ondansetron può esercitare verso altri farmaci occorre sottolineare che le interazioni con gli antiblastici sono scarse o nulle. Ad esempio, per quanto riguarda gli antitumorali ciclofosfamide e cisplatino, in letteratura sono riportate sia una modesta (-17%) riduzione sia nessuna alterazione della biodisponibilità di questi farmaci indotta da ondansetron. I risultati ottenuti in studi sperimentali e clinici hanno inoltre dimostrato che l’ondansetron non altera l’efficacia degli antitumorali epirubicina, bleomicina, caremustina ed estramustina. Ricordiamo che l’ondansetron viene utilizzato proprio per il trattamento del vomito indotto da antiblastici e che il cisplatino è tra i chemioterapici antitumorali quello ad alto potenziale emetogeno. Un’interazione farmacodinamica potrebbe essere alla base della diminuita efficacia analgesica del tramadolo, rilevata quando questo analgesico è somministrato con ondansetron. Da un punto di vista teorico tale effetto è atteso poiché l’ondansetron inibisce i recettori presinaptici 5HT3 presenti nelle corna dorsali del midollo spinale, coinvolti nella trasmissione nervosa del dolore. Tuttavia questo dato è in contrasto con i risultati ottenuti in studi condotti su volontari sani con morfina e alfentanil, nei quali non è stata rilevata alcuna diminuzione dell’effetto dei due analgesici per somministrazione combinata di ondansetron. Non vi sono dati disponibili sulla possibile interazione tra paracetamolo e ondansetron, ma, poiché uno studio clinico, commentato nella scheda

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Antiemetici ANTAGONISTI 5-HT3

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Antiemetici ANTAGONISTI 5-HT3 relativa al tropisetron, ha rilevato una diminuzione dell’efficacia analgesica del paracetamolo indotta da granisetron e tropisetron, due antiemetici antagonisti dei recettori 5-HT3, non si può escludere che anche l’ondansetron possa avere lo stesso effetto. Vale la pena di ricordare che il paracetamolo è spesso somministrato a pazienti oncologici per il controllo del dolore e che il suo effetto potrebbe essere diminuito dal trattamento con antiemetici antagonisti dei recettori 5-HT3. Inoltre, in letteratura è descritto un caso sporadico di sindrome serotoninergica2 per somministrazione congiunta di ondansetron e paroxetina. Gli autori suggeriscono che un’alterazione della trasmissione serotoninergica potrebbe essere alla base di tale interazione, anche se il meccanismo non è del tutto chiaro. Gli antagonisti dei recettori 5-HT3, ondansetron compreso, possono causare un modesto allungamento dell’intervallo QT cardiaco, generalmente considerato di scarsa rilevanza clinica. Tuttavia il produttore raccomanda cautela nei pazienti cardiopatici, o in terapia con antiaritmici e antagonisti beta-adrenergici, per possibile insorgenza di aritmie gravi.

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività dell’ONDANSETRON Formulazione ONDANSETRON Compresse Compresse orodispersibili Sciroppo Soluzione iniettabile Supposte

Agenti che riducono l’effetto clinico/diminuiscono la biodisponibilità Farmaci antiepilettici (Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbital) Rifampicina

2 Sindrome serotoninergica = Si può presentare con una grande varietà di sintomi clinici. La classica triade dei sintomi include variazioni dello stato mentale (confusione, agitazione, allucinazioni, letargia, coma), alterazioni neuromuscolari (brividi, atassia, rigidità, incoordinazione, mioclono, iperreflessia – riflessi iperattivi –, convulsioni, parestesia, rabdomiolisi) e disfunzioni autonomiche (febbre, diaforesi, rapidi cambiamenti della pressione sanguigna, nausea, vomito, diarrea, midriasi, tachicardia). Importante sottolineare che non tutti i sintomi si possono presentare contemporaneamente, ad esempio in alcuni casi il/la paziente non presenta variazioni termiche o pressorie.

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Il farmaco Il pantoprazolo diminuisce la secrezione acida gastrica sia basale sia stimolata, inibendo la H+/K+-ATPasi (pompa protonica; per un approfondimento sul meccanismo d’azione si veda la scheda relativa all’esomeprazolo). È indicato nel trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo e dei sintomi correlati (ad esempio, pirosi, rigurgito acido, disfagia), nel trattamento a lungo termine e nella prevenzione delle recidive delle esofagiti da reflusso gastroesofageo. È impiegato anche nella prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte da farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) in pazienti a rischio o che necessitino di un trattamento continuativo con FANS. Trova impiego anche nella sindrome di Zollinger-Ellison1 e in tutti gli stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida gastrica. È utilizzato inoltre nell’eradicazione dell’Helicobacter pylori, in combinazione con antibiotici in pazienti con ulcera peptica, allo scopo di ridurre le recidive causate da questo microrganismo. È commercializzato in forma di compresse gastroresistenti. Il preparato iniettabile è di solo uso ospedaliero ed è indicato per il trattamento di stati di iperacidità quando non è possibile la somministrazione orale.

PANTOPRAZOLO

Antiulcera INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

Lo studio clinico Interazioni farmacocinetiche tra omeprazolo/pantoprazolo e claritromicina in volontari sani. (Calabresi L. et al., « Pharmacol. Res.», 2004, 49: 493-499). La terapia di eradicazione dell’Helicobacter pylori è basata sull’associazione di più agenti e nello specifico di un farmaco antiulcera, antistaminico anti-H2 o inibitore di pompa protonica, e almeno due antibiotici. Questo studio si propone di valutare la possibile interferenza tra due inibitori di pompa, omeprazolo e pantoprazolo e la claritromicina, uno degli antibiotici maggiormente impiegati a tale scopo. Questo studio crossover2 randomizzato, in doppio cieco ha arruolato 1 Sindrome di Zollinger-Ellison = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa all’esomeprazolo a pagina 67. 2 Studio crossover = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa alla cefpodoxima proxetil a pagina 47.

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PANTOPRAZOLO

Antiulcera INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA otto volontari sani maschi. Ciascun trattamento prevedeva la somministrazione di omeprazolo (20 mg/due volte al giorno) o pantoprazolo (40 mg/due volte al giorno) e claritromicina (500 mg/due volte al giorno) per sette giorni, al termine dei quali veniva sospesa la terapia per 14 giorni (washout). Al termine di ciascun trattamento sono stati eseguiti prelievi di sangue a tempi determinati (dopo 1, 2, 4, 8,12, 24, 36, 48 ore dalla somministrazione dei farmaci) e sono state dosate le concentrazioni ematiche di omeprazolo e del suo metabolita 5-idrossi-omeprazolo, di pantoprazolo e del suo metabolita pantoprazolo-sulfone. I livelli basali dei due antiulcera e dei relativi metaboliti sono stati quantificati in uno studio preliminare che prevedeva la somministrazione di una dose singola di omeprazolo (20 mg) o pantoprazolo (40 mg) e anche in questo caso sono stati eseguiti prelievi ematici con la stessa tempistica sopra riportata. Tutti i soggetti arruolati sono stati preventivamente sottoposti a un test per escludere la presenza di varianti polimorfiche del CYP2C19, alterazione genetica che diminuisce la capacità metabolica dei soggetti, ne fa degli “scarsi metabolizzatori” e li rende maggiormente proni a sviluppare reazioni avverse e interazioni con i farmaci metabolizzati da questo enzima. Tutti i soggetti hanno mostrato una capacità metabolica nella norma. La cosomministrazione di claritromicina ha raddoppiato la biodisponibilità dell’omeprazolo e diminuito del 42% quella del suo metabolita 5idrossi-omeprazolo. La clearance dell’omeprazolo è risultata ridotta del 75% dopo la somministrazione dell’antibiotico. Di contro, la somministrazione congiunta di claritromicina non ha modificato la farmacocinetica del pantoprazolo e del suo principale metabolita il pantoprazolo-sulfone.

Il commento Questo studio è stato focalizzato sulla valutazione delle alterazioni della farmacocinetica di omeprazolo e pantoprazolo indotte dalla claritromicina, poiché questa associazione è tra le più usate nella terapia dell’eradicazione dell’Helicobacter pylori, un microrganismo che gioca un ruolo nell’insorgenza di ulcera peptica ed è responsabile delle forme recidivanti di tale patologia. I risultati riportati nello studio dimostrano che la claritromicina raddoppia la biodisponibilità dell’omeprazolo mentre lascia invariate le concentrazioni plasmatiche del pantoprazolo. Ciò sembra dovuto al differente profilo farmacocinetico dei due inibitori di pompa, cioè alle differenze nelle vie metaboliche di omeprazolo e 108


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pantoprazolo. Nello specifico, l’omeprazolo è metabolizzato prevalentemente da due isoforme del citocromo P450, 3A4 e 2C19, mentre il pantoprazolo è metabolizzato quasi esclusivamente dal CYP2C19. Questo risulta importante poiché la claritromicina inibisce il CYP3A4, ma non il 2C19. Di conseguenza quando questo antibiotico è associato a omeprazolo, la quota di omeprazolo metabolizzata dal CYP3A4 non viene biotrasformata e viene aumentata la sua biodisponibilità. Ciò non si verifica con il pantoprazolo che sfugge all’azione di inibizione enzimatica della claritromicina, poiché non è metabolizzato dal CYP3A4. Importante sottolineare che, se un aumento della biodisponibilità dell’omeprazolo indotto dalla claritromicina può esitare in un incremento della sua efficacia terapeutica in un paziente affetto “soltanto” da ulcera peptica, non si può escludere che l’inibizione enzimatica esercitata dall’antibiotico possa causare interazioni indesiderate con altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4, assunti dai pazienti polipatologici. Inoltre un altro dato significativo è che, a parità di efficacia terapeutica con l’omeprazolo, il pantoprazolo ha il vantaggio di presentare un profilo di interazioni farmacometaboliche più semplice.

PANTOPRAZOLO

Antiulcera INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

L’approfondimento Le interazioni farmacocinetiche spesso differiscono tra i diversi composti appartenenti alla stessa classe, come descritto in questo caso per gli inibitori di pompa, poiché sono molecola-specifiche. Di fatto diversamente da omeprazolo e dal suo isomero levogiro esomeprazolo, il pantoprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e non dal CYP3A4, e anche da una sulfotransferasi citosolica e questo spiegherebbe la minore interazione con farmaci che utilizzano il CYP per la metabolizzazione. Infatti, da un punto di vista clinico, non sono state evidenziate interazioni tra pantoprazolo e gli antiepilettici carbamazepina e fenitoina, la benzodiazepina diazepam, i FANS diclofenac, naprossene e piroxicam, il glicoside cardioattivo digossina, l’ipoglicemizzante orale glibenclamide, il beta-bloccante metoprololo, il calcio-antagonista nifedipina, l’immunosoppressore ciclosporina, le xantine caffeina e teofillina, l’ormone levotiroxina, l’etanolo e un contraccettivo orale (etinilestradiolo/levonorgestrel). Diversamente dall’esomeprazolo, non sono note interazioni con antifungini come il voriconazolo (per un approfondimento si veda la scheda relativa all’esomeprazolo). Non sono state riportate interazioni con altri agenti impiegati nella terapia per l’eradicazione dell’Helicobacyter pylori come claritromicina (si veda lo studio sopra discusso), metronidazolo e amoxicillina. 109


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PANTOPRAZOLO

Antiulcera INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA Per quanto riguarda gli effetti che il pantoprazolo esercita verso gli altri farmaci, occorre considerare che la riduzione della secrezione acida gastrica indotta da questo, come da tutti gli inibitori di pompa, può far aumentare o diminuire l’assorbimento dei farmaci il cui assorbimento è pH-dipendente. Ad esempio, sulla base degli studi condotti con omeprazolo è stato visto che l’assorbimento degli antifungini ketoconazolo e itraconazolo e dell’antivirale inibitore delle proteasi atazanavir può essere ridotto dall’aumento del pH gastrico ed è probabile che anche il pantoprazolo possa produrre lo stesso quadro di interazioni. Il pantoprazolo, come tutti i farmaci che inibiscono la secrezione acida gastrica, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12. Diversamente da omeprazolo ed esomeprazolo, il pantoprazolo è praticamente privo di azione inibitoria verso gli enzimi microsomiali epatici. Uno studio recente (Juurlink D.N. et al., «C.M.A.J.», 2009, 180: 713-718) riporta che il pantoprazolo non riduce l’effetto terapeutico dell’antiaggregante piastrinico clopidogrel e non aumenta il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti cardiopatici. Il clopidogrel è un profarmaco che per poter esplicare l’attività antiaggregante deve essere convertito nella forma attiva dal CYP2C19. Il pantoprazolo non altera l’attività del CYP2C19 e permette la bioattivazione del clopidogrel. Viceversa l’inibizione del CYP2C19, indotta ad esempio dall’omeprazolo, porta a un mancato effetto terapeutico dell’antiaggregante. Importante, invece, è la competizione per l’eliminazione renale tra pantoprazolo e il metabolita del metotrexato, il 7-idrossimetotrexato. In un paziente oncologico ciò si è tradotto in mialgia grave generalizzata e dolore osseo, tali da causare parziale immobilità, perdurata per alcuni giorni. Va sottolineato che l’interazione tra pantoprazolo e metotrexato risulta di particolare rilevanza non solo nei pazienti oncologici ma anche in quelli affetti da patologie osteoarticolari, poiché il metotrexato è impiegato non solo come antitumorale ma anche come immunosoppressore nella cura della artrite reumatoide. Da ultimo sono stati pubblicati casi sporadici di innalzamento dell’INR3 in pazienti in terapia con pantoprazolo e l’anticoagulante orale warfarin, sebbene in studi clinici su volontari sani non siano state rilevate alterazioni dei parametri coagulativi per somministrazione congiunta di pantoprazolo e warfarin o fenprocumone, un cumarinico non in commercio in Italia.

3 INR = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa alla ciprofloxacina a pagina 55.

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Il farmaco La ranitidina bismuto citrato possiede una duplice azione, antiacida e antibatterica, è infatti un complesso costituito dall’antistaminico ranitidina e da un sale di bismuto, il citrato. Il primo componente di questa associazione, la ranitidina, è un antagonista selettivo dei recettori istaminergici H2 delle cellule parietali gastriche, che inibisce la secrezione acida sia basale sia stimolata. Il bismuto, l’altro componente, aggiunge a questa associazione l’azione antibatterica, propria di questo ione, nei confronti dell’Helicobacter pylori1, microrganismo Gram-negativo, concausa dell’insorgenza di ulcera peptica e soprattutto delle forme recidivanti. Inoltre aderisce alla base dell’ulcera e promuove la formazione di muco e bicarbonato esercitando un effetto citoprotettivo sulla mucosa gastrica. La ranitidina bismuto citrato è prontamente idrosolubile e libera nel succo gastrico ranitidina e sali solubili e insolubili di bismuto. La percentuale e la velocità di assorbimento della ranitidina sono direttamente proporzionali al dosaggio presente nel complesso, mentre l’assorbimento del bismuto da questa formulazione è variabile, non dose proporzionale e comunque scarso (< 1%), per cui il bismuto esercita localmente il suo effetto. La ranitidina bismuto citrato è indicata nell’eradicazione dell’Helicobacter pylori e nella prevenzione delle recidive dell’ulcera peptica in coprescrizione con antibiotici appropriati. È impiegata anche nel trattamento dell’ulcera duodenale e gastrica di natura benigna. Non è indicata nella terapia di mantenimento a causa dell’accumulo tissutale di bismuto. Vale la pena di ricordare che la ranitidina cloridrato è già disponibile da tempo come farmaco equivalente ed è impiegata nella terapia di: ulcera duodenale, ulcera gastrica benigna, incluse le forme associate al trattamento con FANS, ulcera recidivante, ulcera post-operatoria, esofagite da reflusso e sindrome di Zollinger-Ellison2. È impiegata anche nei casi di gastrite cronica o duodenite associate a ipersecrezione acida.

RANITIDINA BISMUTO CITRATO

Antiulcera ANTISTAMINICI ANTI-H2

1 Helicobacter pylori = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa all’esomeprazolo a pagina 67. 2 Sindrome di Zollinger-Ellison = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa all’esomeprazolo a pagina 67.

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RANITIDINA BISMUTO CITRATO

Antiulcera ANTISTAMINICI ANTI-H2

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Lo studio clinico La ranitidina bismuto citrato nel trattamento dell’infezione da Helicobacter pylori e nell’ulcera duodenale. (Vondracek T.G., «Ann. Pharmacother.», 1998, 32: 672-679). Questo studio è una metanalisi di quattro studi clinici, due condotti negli Stati Uniti e due in Europa, che hanno arruolato un totale di 480 pazienti affetti da ulcera peptica con un’incidenza variabile (68-94%) di soggetti positivi per la presenza di Helicobacter pylori. Tutti e quattro gli studi erano multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e paragonavano l’effetto di un trattamento con ranitidina bismuto citrato (800 mg/die) somministrata da sola o in associazione a claritromicina (1000-1500 mg/die), un antibiotico macrolide impiegato nella terapia dell’eradicazione dell’Helicobacter pylori. Al termine delle quattro settimane di trattamento è stata valutata la remissione dell’ulcera peptica e a intervalli di 4,12 e 24 settimane dopo la cessazione del trattamento sono state valutate l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e l’incidenza delle recidive di ulcera peptica. È bene definire il concetto di remissione dell’ulcera, che in questi studi è stata valutata come la completa riepitelizzazione della mucosa senza presenza di erosioni nel sito in cui era stata precedentemente rilevata la lesione ulcerosa. Al termine di quattro settimane di trattamento combinato con ranitidina bismuto citrato e claritromicina, la guarigione dell’ulcera duodenale variava tra il 71% e l’89%, rispetto al 66-83% ottenuto con la sola ranitidina bismuto citrato. Quattro settimane dopo la sospensione del trattamento combinato l’incidenza di eradicazione dell’Helicobacter pylori è risultata del 82-94% rispetto allo 0,2% ottenuto con la sola ranitidina bismuto citrato. Dopo ventiquattro settimane dal termine del trattamento combinato la percentuale di ulcere peptiche recidivanti è risultata significativamente inferiore rispetto al trattamento con sola ranitidina bismuto citrato, in particolare nei pazienti nei quali l’eradicazione dell’Helicobacter pylori era stata ottenuta rispetto a quelli che presentavano un microrganismo resistente al trattamento. Ad esempio, in uno dei quattro studi clinici presi in considerazione la percentuale di ricomparsa di recidive è risultata del 32% nei pazienti nei quali l’eradicazione dell’Helicobacter pylori era avvenuta e quasi raddoppiata (65%) nei pazienti resistenti. I risultati ottenuti in studi clinici che hanno paragonato l’efficacia dell’associazione ranitidina bismuto citrato/claritromicina con un altro trattamento combinato, omeprazolo/claritromicina, hanno dimostrato che quest’ultimo trattamento ha indotto una maggior incidenza di remissione dell’ulcera pari al 87-100%, ma una minore incidenza di eradicazione dell’Helicobacter pylori (64-87%).


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Il commento La ranitidina bismuto citrato è un sale complesso formato per reazione diretta di ranitidina e bismuto citrato. È usato in associazione con l’antibiotico macrolide claritromicina e con metronidazolo o amoxicillina per la terapia dell’ulcera peptica associata a infezione da Helicobacter pylori. I risultati degli studi clinici sopra riportati hanno dimostrato che la terapia congiunta con ranitidina bismuto citrato/claritromicina è risultata ugualmente efficace nella cicatrizzazione dell’ulcera rispetto al trattamento con la sola ranitidina bismuto citrato, ma ha mostrato una maggiore efficacia nell’eradicazione dell’Helicobacter pylori a lungo termine e nella prevenzione della ricomparsa di erosioni e ulcere. La sostituzione nell’associazione della ranitidina bismuto citrato con un inibitore di pompa come l’omeprazolo non ha mostrato un profilo di efficacia migliore nell’eradicazione dell’Helicobacter pylori. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che il bismuto esercita la sua azione antibatterica localmente impedendo anche l’adesione del microrganismo alla porzione di mucosa ulcerata e quindi potenziando l’azione antibatterica della claritromicina. Invece l’effetto di inibizione della secrezione acida indotto dall’antistaminico anti-H2 e dall’inibitore di pompa sono sovrapponibili, almeno da un punto di vista clinico.

RANITIDINA BISMUTO CITRATO

Antiulcera ANTISTAMINICI ANTI-H2

L’approfondimento Al di là dello studio descritto, vale la pena di ricordare, da un punto di vista generale, che le interazioni della ranitidina bismuto citrato sono di fatto quelle della ranitidina. L’unica interazione possibile del bismuto, almeno da un punto di vista speculativo, è la complessazione direttamente nello stomaco, sua sede d’azione, con altri agenti in grado di chelare gli ioni bivalenti poiché di fatto il bismuto, se assunto a dosi terapeutiche, non viene praticamente assorbito in concentrazione utile per dare eventuali effetti tossici. L’unico effetto avverso, peraltro non grave, lamentato dai pazienti è la colorazione nerastra delle feci e della lingua causata dal solfuro di bismuto che si forma per interazione tra il sale di bismuto e i solfuri prodotti dai batteri del tratto gastroenterico. Anche per quanto riguarda la ranitidina sono pochi gli agenti in grado di alterarne la biodisponibilità e/o l’efficacia. La somministrazione di alte dosi di idrossido di magnesio e alluminio e di sucralfato può diminuire l’assorbimento della ranitidina, comunque basta distanziare l’assunzione di questi farmaci di almeno due ore per evitare questa interazione. 113


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RANITIDINA BISMUTO CITRATO

Antiulcera ANTISTAMINICI ANTI-H2 La claritromicina fa aumentare le concentrazioni plasmatiche di bismuto e di ranitidina senza conseguenze cliniche negative. Sul versante delle interferenze che la ranitidina esercita sugli altri farmaci occorre ricordare che studi clinici non hanno evidenziato alcuna interazione tra ranitidina e numerosi altri agenti terapeutici come l’anticoagulante orale warfarin, l’antifiammatorio non steroideo indometacina, l’anestetico locale/antiaritmico lidocaina, l’antidepressivo amitriptilina, i beta-bloccanti atenololo, nebivololo e propranololo, l’antiasmatico teofillina e il suo derivato aminofillina, le benzodiazepine diazepam, lorazepam e temazepam. Occorre considerare, inoltre, che la ridotta secrezione acida gastrica indotta dalla ranitidina, come da tutti gli antiulcera, compresi gli inibitori della pompa protonica esomeprazolo e pantoprazolo trattati in questo volume, può far aumentare o diminuire l’assorbimento dei farmaci sensibili al pH. Ad esempio, l’assorbimento dell’antifungino ketoconazolo, degli antivirali atazanavir e delaviridina, dell’antineoplastico gefitinib è diminuito dalla cosomministrazione con ranitidina, mentre è aumentato quello delle benzodiazepine triazolam e midazolam e degli ipoglicemizzanti orali glibenclamide e glipizide. La ranitidina riduce la dissoluzione della cefpodoxima proxetil nello stomaco, riducendo quindi l’assorbimento della forma attiva, la cefpodoxima (per un approfondimento si veda la scheda relativa alla cefpodoxima proxetil). Per quanto riguarda l’antiepilettico fenitoina, studi clinici su volontari sani non hanno rilevato alcuna interazione tra ranitidina e fenitoina mentre è stato rilevato un aumento della biodisponibilità dell’antiepilettico in alcuni pazienti affetti da epilessia. Studi su volontari sani hanno rilevato che la ranitidina non modifica la biodisponibilità e quindi l’efficacia dell’anticoagulante orale warfarin. Di contro in letteratura sono riportati casi sporadici di aumento dell’INR3 e di eventi emorragici in pazienti in terapia con warfarin quando è stata aggiunta ranitidina. Il produttore consiglia di monitorare attentamente i parametri biochimici coagulativi all’inizio e durante il trattamento con questo antiulcera. Una diminuita eliminazione renale, per competizione con il trasportatore nel tubulo, sembra invece il meccanismo alla base dell’aumentata biodisponibilità dell’antiaritmico procainamide e del suo metabolita attivo N-acetilprocainamide. Importante sottolineare che questa interazione si verifica solo per somministrazione di elevati dosaggi di ranitidina come è richiesto nella terapia della sindrome di ZollingerEllison. 1 INR = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa alla ciprofloxacina a pagina 55.

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RANITIDINA BISMUTO CITRATO

Antiulcera ANTISTAMINICI ANTI-H2

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività della RANITIDINA BISMUTO CITRATO Formulazione

Agenti che riducono l’effetto clinico/ diminuiscono la biodisponibilità

RANITIDINA BISMUTO CITRATO Compresse

Anticidi salini* (Idrossido di alluminio, idrossido di magnesio) Sucralfato*

Note

*È consigliato distanziare la somministrazione di ranitidina e antiacidi salini e sucralfato di almeno 2 per evitare l’interazione.

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Il farmaco La roxitromicina è un antibiotico macrolide con caratteristiche terapeutiche sostanzialmente corrispondenti a quelle di altri macrolidi come eritromicina e claritromicina. Agisce inibendo la sintesi proteica batterica dei microrganismi sensibili (per ulteriori dettagli sul meccanismo d’azione si veda la scheda relativa all’azitromicina). È impiegata nelle infezioni otorinolaringoiatriche, broncopolmonari, odontostomatologiche, cutanee, del tratto urogenitale a eccezione delle infezioni gonococciche, e nella profilassi della meningite da meningococco.

ROXITROMICINA

Antibiotici MACROLIDI

Il caso clinico Occlusione venosa epatica associata alla somministrazione dell’immunosoppressore ciclofosfamide e della roxitromicina. (Beltinger J. et al., «Ann. Pharmacother.», 1986, 40: 767-770). Una donna di 66 anni affetta da diabete mellito di tipo 2, ipertensione ed embolismo polmonare era in terapia con insulina, enalapril e l’anticoagulante orale fenprocumone da oltre 2 anni. Due anni prima le era stata diagnosticata un’anemia emolitica autoimmune idiopatica1 trattata con successo con prednisone. Dopo un anno la donna presentò un altro episodio emolitico, fu sottoposta a splenectomia2 e si riprese rapidamente. Fu continuata la terapia con prednisone 20 mg/die. Un anno dopo la paziente presentò colestasi3 e una colangiografia pancreatica retrograda4 evidenziò litiasi5 nel dotto biliare extraepatico. Fu sottoposta a papil1 Anemia emolitica autoimmune idiopatica = Diminuzione del numero di globuli rossi (eritrociti) per aumentata distruzione, causata dalla produzione di autoanticorpi diretti contro i globuli rossi dello stesso individuo. Questi anticorpi sono identificati attraverso il test diretto per l’antiglobulina o test di Coombs. 2 Splenectomia = Asportazione chirurgica della milza. 3 Colestasi = Rallentamento o blocco del flusso biliare. Determina ittero, urine scure, feci chiare e prurito generalizzato. 4 Colangiografia pancreatica retrograda (o colangiopancreatografia retrograda) = Tecnica radiologica diagnostica e terapeutica utilizzata per indagare le vie biliari e quelle pancreatiche. Con questo esame è possibile identificare la natura e la sede delle ostruzioni delle vie biliari (calcoli, stenosi, tumori), frantumare o estrarre calcoli dal dotto comune e dal coledoco mediante appositi strumenti, praticare papillotomie endoscopiche e inserire tubi di drenaggio. Permette inoltre di visualizzare i dotti pancreatici, evidenziando la presenza di neoplasie pancreatiche, pancreatiti e anomalie anatomiche dei dotti. 5 Litiasi = Affezione caratterizzata dalla presenza di concrezioni (calcoli) all’interno di cavità dell’organismo. La colelitiasi è la presenza di uno o più calcoli biliari nella colecisti.

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Antibiotici MACROLIDI lotomia6 e dopo due mesi dall’intervento la paziente presentò febbre e tosse. Fu visitata da un medico di medicina generale che le prescrisse roxitromicina 600 mg/die per os pur in presenza di una radiografia toracica negativa. Due giorni dopo la donna presentò ittero7 senza sintomi o segni di colestasi. Fu consultato un ematologo che interpretò questo episodio come una recidiva dell’anemia emolitica autoimmune. Fu quindi sospesa la terapia con prednisone, iniziato un trattamento con ciclofosfamide 100 mg/die e mantenuto invariato quello con roxitromicina. La sintomatologia mostrò un miglioramento il primo giorno di trattamento, ma al quinto giorno l’ittero peggiorò e la donna lamentò senso di costrizione toracica e dolore nel quadrante superiore destro dell’addome, per cui fu ricoverata in ospedale. Al ricovero la donna presentava ittero marcato, pressione arteriosa nella norma e frequenza cardiaca di 100 battiti/minuto. All’esame clinico la funzionalità polmonare e cardiaca erano nella norma e l’addome era palpabile, a eccezione del quadrante superiore che risultò dolente alla palpazione. Gli esami ematochimici diedero i seguenti risultati: emoglobina 4,1 g/dL, conta dei leucociti modestamente elevata per la presenza di eritroblasti, piastrine 85 000/mm3, bilirubina 11,6 mg/dL, aspartato aminotransferasi 2253 U/L (intervallo di riferimento 11-37), alanina aminotransferasi 847 U/L (16-37), gammaglutamil transferasi 120 U/L (8-49), fosfatasi alcalina 168 U/L (31-108), albumina 27 g/L. Inoltre, la concentrazione sierica del fattore V della coagulazione risultò il 78% rispetto al valore normale, scese al 45% il giorno seguente e ritornò all’interno dell’intervallo fisiologico solo dopo una settimana. Le analisi biochimiche sierologiche virali per epatite di tipo A,B,C, virus di Epstein-Barr, citomegalovirus, Herpes simplex e quelle anticorpali per gli anticorpi antinucleo, anti-muscolatura liscia, antimicrosomiali risultarono negative. L’esame endoscopico del tratto gastrointestinale superiore non mostrò la presenza di ulcere, mentre l’ecografia epatica non rilevò alcun segno di colestasi extraepatica, ma mostrò epatomegalia8, alterato flusso portale, ascite9 periepatico, assottigliamento della parete della cistifellea, vene epatiche piccole ma pervie, vena cava inferiore pervia e un modesto versamento pleurico10 bila6 Papillotomia = Procedura endoscopica che prevede l’apertura delle vie biliare e pancreatica con risoluzione della sintomatologia legata all’ostruzione. 7 Ittero = Colorazione gialla della cute, delle sclere e di altri tessuti, causata da un eccesso di bilirubina in circolo (iperbilirubinemia). 8 Epatomegalia = Aumento di volume del fegato, causato da diverse malattie sia epatiche sia sistemiche. I sintomi possono consistere in dolore nel quadrante superiore destro dell’addome. 9 Ascite = Per la definizione si veda la scheda relativa alla meflochina a pagina 93. 10Versamento pleurico = Accumulo di liquido nello spazio delimitato dalle due pleure per differenti cause patologiche (infezioni, scompenso cardiocircolatorio, malattie autoimmuni, tumori, traumi).

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terale. Fu confermata la diagnosi di crisi emolitica acuta e fu quindi sospesa la terapia con roxitromicina, enalapril e fenprocumone e iniziato un trattamento con prednisone 100 mg/die in aggiunta alla ciclofosfamide. Dopo una trasfusione, l’emoglobina si stabilizzò a 9 g/dL. Il giorno successivo fu eseguita una biopsia epatica, che rilevò necrosi centrolobulare associata ad alterazioni occlusive venose, che andavano da una moderata proliferazione della tonaca intima a una quasi completa degenerazione fibrosa del lumen. Nella zona acinare i sinusoidi venosi erano dilatati e con depositi di fibrina. Fu sospesa la terapia con ciclofosfamide e la sintomatologia iniziò a migliorare nei giorni successivi. Dopo 11 giorni di degenza la donna fu dimessa con livelli di transaminasi e bilirubina solo lievemente più elevati rispetto alla norma e un’ecografia epatica nella norma. Due mesi dopo tutti i parametri epatici erano rientrati nella norma e la paziente stava bene.

ROXITROMICINA

Antibiotici MACROLIDI

Il commento L’occlusione venosa epatica è una grave reazione avversa associata all’impiego di ciclofosfamide ad alto dosaggio come antitumorale (≥500 mg/m2), ma normalmente non rilevata quando questo farmaco viene impiegato a basso dosaggio come immunosoppressore (≤ 2 mg/kg pari a 80 mg/m2). Occorre sottolineare che finora non sono stati descritti casi di occlusione venosa epatica causati da enalapril, prednisone, roxitromicina, fenprocumone o insulina, gli altri farmaci assunti dalla paziente, né dalla anemia emolitica autoimmune. La ciclofosfamide, pur se assunta a dosaggio immunosoppressore, sembra dunque la causa dell’occlusione venosa in quanto l’ipossiemia11 e l’ipossia12 tissutale indotte dall’anemia potrebbero aver reso le cellule endoteliali epatiche maggiormente sensibili agli effetti citotossici della ciclofosfamide. Un’ipotesi alternativa è che gli effetti citotossici indotti dalla ciclofosfamide siano il risultato di un’interazione tra ciclofosfamide e roxitromicina. La roxitromicina è un antibiotico macrolide con un profilo farmacotossicologico simile a quello della eritromicina, ma con un’emivita più lunga (8-13 ore). Come numerosi altri macrolidi è un inibitore degli enzimi microsomiali epatici e nello specifico del CYP3A4, isoforma parzialmente coinvolta nella metabolizzazione della ciclofosfamide, dalla quale hanno origine i due principali metaboliti attivi della ciclofosfamide, la mostarda fosforamide e l’acroleina, agenti citotossici (alchilanti) che potrebbero aver giocato un ruolo nell’insorgenza dell’effetto epatotossico. Inoltre, studi speri11Ipossiemia = Diminuzione della pressione dell’ossigeno nel sangue arterioso. 12Ipossia = Carenza di ossigeno.

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Antibiotici MACROLIDI mentali e clinici hanno dimostrato che la maggior parte degli antibiotici macrolidi sono inibitori della glicoproteina P. Nel fegato la glicoproteina P è espressa nei canalicoli biliari ed è preposta alla eliminazione biliare degli xenobiotici, farmaci e loro metaboliti compresi. Nello specifico, la roxitromicina potrebbe aver inibito il trasporto della ciclofosfamide e dei suoi metaboliti attivi mediato dalla glicoproteina P e aver indotto un accumulo dell’immunosoppressore e dei suoi metaboliti negli epatociti e nelle cellule endoteliali causando l’occlusione venosa epatica. È interessante sottolineare che la ciclofosfamide sembra in grado di indurre apoptosi nelle cellule endoteliali e la roxitromicina può accumularsi nei mitocondri ove esercita un’azione tossica. Il macrolide, quindi, potrebbe aver sensibilizzato la cellula endoteliale agli effetti tossici della ciclofosfamide.

L’approfondimento Al di là del caso descritto vale la pena di ricordare, da un punto di vista generale, le interazioni della roxitromicina, rammentando che sono estensibili a tutta la classe dei macrolidi solo quelle di tipo farmacodinamico. Le interazioni farmacocinetiche sono invece in genere molecola-specifiche e non estensibili a tutta la classe di farmaci considerata. Ad esempio, diversamente dall’azitromicina, l’assorbimento di roxitromicina non viene modificato dagli antiacidi salini e non sono note interazioni che possono ridurne la biodisponibilità. Per quanto riguarda l’influenza che la roxitromicina esercita verso altri farmaci, non sono riportate interazioni clinicamente significative con l’antiepilettico carbamazepina, l’antiulcera ranitidina e con i preparati orali estro-progestinici. La roxitromicina può aumentare l’assorbimento di digossina, tuttavia in letteratura è riportato un solo caso di intossicazione da digitalici in un paziente geriatrico sottoposto a politerapia. Il meccanismo attraverso cui la roxitromicina aumenta la biodisponibilità della digossina è l’inibizione del trasporto transmembranale mediato dalla glicoproteina P a livello intestinale e/o renale, che si traduce dal punto di vista clinico in segni e sintomi di intossicazione da digitalico (nausea, vomito, disturbi della conduzione cardiaca). In uno studio condotto su pazienti sottoposti a trapianto di cuore, la roxitromicina ha indotto un aumento significativo (60%) dei livelli ematici di ciclosporina, ritornati ai valori terapeutici dopo la sospensione del macrolide, mentre in un altro studio su pazienti sottoposti a trapianto di rene la roxitromicina ha raddoppiato l’emivita della ciclosporina da 17 a 34,4 ore. La terapia con roxitromicina ha aumentato, anche se modesta120


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Antibiotici MACROLIDI mente, la biodisponibilità dell’antiasmatico teofillina e della benzodiazepina midazolam. Sul versante delle reazioni avverse occorre ricordare che la roxitromicina, come altri macrolidi, può produrre effetti cardiotossici. È noto che numerosi farmaci, come ad esempio antibiotici, procinetici, antipsicotici, antimalarici e antiaritmici di classe I (ad es., disopiramide) e III (ad es., amiodarone) possono prolungare il periodo di refrattarietà cardiaco (sindrome d’allungamento dell’intervallo QT cardiaco), inducendo aritmie di diversa gravità comprese le torsioni di punta13. La cardiotossicità è dovuta al blocco dose-dipendente di un canale al potassio (rapid inward rectifier K+ channel, Ikr), che modula la ripolarizzazione cardiaca. In realtà, sebbene la roxitromicina sia un macrolide a basso potenziale cardiotossico, l’effetto sul QT potrebbe diventare critico in presenza di altri fattori di rischio acquisiti o genetici. Ad esempio, il produttore riporta che la roxitromicina è in grado di spiazzare l’antiaritmico disopiramide dalle proteine plasmatiche, innalzandone i livelli sierici e ponendo il paziente a rischio di cardiotossicità. Risulta quindi importante monitorare la funzione cardiaca e, se possibile, anche i livelli ematici di disopiramide. Benché non siano noti casi di ergotismo indotti dalla interazione roxitromicina/alcaloidi dell’ergot (ergotamina, diidroergotamina) il produttore ne sconsiglia l’associazione sulla base della casistica presente in letteratura con gli altri macrolidi (per un approfondimento si veda la scheda relativa all’azitromicina). Il produttore segnala un aumento dell’INR per interazione tra roxitromicina e warfarin, anche se gli studi clinici condotti su volontari sani non hanno rilevato alcuna interazione significativa tra i due farmaci. È prudenziale controllare l’INR durante il trattamento concomitante con roxitromicina e anticoagulanti antagonisti della vitamina K, come il warfarin.

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività della ROXITROMICINA Formulazione

ROXITROMICINA Compresse Compresse effervescenti

Agenti che aumentano l’effetto clinico/ il rischio di reazioni avverse Agenti che prolungano l’intervallo QT cardiaco tra cui gli antiaritmici di classe I e III*

Note

*Rischio di comparsa di aritmie e “torsioni di punta“.

13Torsioni di punta o torsades de pointes = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa all’azitromicina a pagina 37.

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Il farmaco La rufloxacina è un antibiotico flurochinolonico di seconda generazione, attivo sia verso i batteri Gram-negativi sia verso i Gram-positivi (per dettagli sul meccanismo d’azione si veda la scheda relativa alla ciprofloxacina). Somministrata per via orale è rapidamente assorbita nell’intestino ed eliminata con le urine immodificata per circa il 30-50%. Ha un’emivita di circa 35 ore, che la rende particolarmente adatta per la monosomministrazione giornaliera. È indicata nel trattamento delle infezioni delle vie urinarie e delle basse vie respiratorie sostenute da microrganismi sensibili a questo antibiotico. In considerazione della lunga emivita, l’effetto antibatterico perdura per 2-3 giorni dopo la sospensione della terapia per cui non è necessario proseguire il trattamento con la scomparsa dei sintomi come, ad esempio, avviene quando si usano altri fluorochinolonici.

RUFLOXACINA

Antibiotici CHINOLONICI

Lo studio clinico Effetto di un antiacido salino contenente idrossido di magnesio e alluminio sull’assorbimento di rufloxacina. (Lazzaroni M. et al., «Antimicrob. Agents Chemother.», 1993, 37: 22122216). È noto che la somministrazione congiunta di antiacidi salini e numerosi antibiotici chinolonici si traduce in una diminuzione dell’assorbimento dell’antibiotico. Questo studio crossover1 aperto e randomizzato è stato condotto su 12 volontari sani (11 uomini e una donna) per valutare l’influenza di un antiacido salino a base di idrossido di magnesio e alluminio sulla biodisponibilità della rufloxacina e identificare, se possibile, un intervallo di tempo tra la somministrazione dei due agenti (antibiotico e antiacido) che permetta un corretto assorbimento del chinolonico. I soggetti sono stati sottoposti a tre trattamenti come segue: 200 mg di rufloxacina da sola, 200 mg di rufloxacina somministrata 5 minuti dopo 30 ml di antiacido (pari a una capacità di neutralizzare 69 mEq di H+) e 200 mg di rufloxacina somministrata 4 ore prima di aver assunto 30 ml di antiacido. Tra i trattamenti è stato lasciato un periodo di sospensione (washout) di 10 giorni. 1 Studio crossover = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa alla cefpodoxima proxetil a pagina 47.

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Antibiotici CHINOLONICI Ai soggetti, a digiuno dalla sera antecedente, non fu consentita l’assunzione di cibo per le prime 5 ore dopo la somministrazione dei farmaci, né di alcol, caffè e altri farmaci da 24 ore prima a 96 ore dopo il trattamento. Furono eseguiti prelievi di sangue e raccolti campioni di urina a intervalli da 1 ora a 96 ore dopo la somministrazione della terapia. La biodisponibilità della rufloxacina è risultata ridotta del 36% quando l’antiacido è stato somministrato 5 minuti prima, e del 13% quando l’antiacido è stato somministrato 4 ore dopo. I valori al picco di concentrazione plasmatica (Cmax) della rufloxacina sono stati diminuiti significativamente (-43%) dalla somministrazione ravvicinata (5 minuti) dell’antiacido, ma sono rimasti inalterati quando la somministrazione dei due farmaci era sufficientemente intervallata (4 ore). Anche la concentrazione di rufloxacina nelle urine è risultata significativamente diminuita (-35%) solo quando il fluorochinolonico e l’antiacido sono stati somministrati praticamente contemporaneamente.

Il commento È noto che gli antiacidi salini sono in grado di diminuire la biodisponibilità degli antibiotici fluorochinolonici e i risultati di questo studio confermano tale effetto anche per la rufloxacina. Il meccanismo alla base di questa interazione è la formazione di complessi per chelazione tra fluorochinolonici e ioni bi- e trivalenti, come magnesio e alluminio, che si traduce dal punto di vista clinico in un diminuito assorbimento dell’antibiotico. Studi condotti impiegando un altro chinolonico, l’acido nalidissico, hanno dimostrato che l’alluminio chela l’antibiotico in rapporto da 1:1 a 1:3. Inoltre è bene ricordare che la dose di antiacido assunta in questo studio (30 ml) contiene 12,5 mmol di alluminio e 18,8 mmol di magnesio a fronte di una dose di 400 mg di rufloxacina corrispondente a circa 1 mmol di antibiotico: alluminio e magnesio erano assunti in notevole eccesso rispetto all’antibiotico. Questa interazione di natura chimico-fisica è comune a tutta la classe degli antibiotici chinolonici, che complessano con gli ioni bi- e trivalenti contenuti non solo nei farmaci o nelle soluzioni tamponate contenenti farmaci, come ad esempio quella dell’antivirale didanosina, ma anche nelle preparazioni fitoterapiche, negli integratori e negli alimenti come riportato nella Tabella 1 a pagina 126. Inoltre è interessante notare che l’entità della riduzione dell’assorbimento della rufloxacina è correlata all’intervallo di tempo che intercorre tra la somministrazione dell’antibiotico e dell’antiacido. Infatti, quando i due 124


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farmaci vengono assunti a 5 minuti di distanza l’uno dall’altro le variazioni dell’assorbimento sono rilevanti (-36%), mentre quando si lasciano almeno 4 ore tra le due somministrazioni le variazioni dell’assorbimento sono praticamente trascurabili (-13%). In conclusione, i dati riportati in questo studio suggeriscono di intervallare la somministrazione di rufloxacina e antiacidi salini di almeno 4 ore. Tale indicazione può essere estesa anche all’intera classe dei chinolonici. Sarebbe inoltre necessario valutare l’influenza della somministrazione di dosi multiple di antiacido sulla biodisponibilità della rufloxacina, come degli altri antibiotici appartenenti a questa classe, per operare in un contesto più vicino alla pratica clinica.

RUFLOXACINA

Antibiotici CHINOLONICI

L’approfondimento Sebbene negli RCP2 di alcuni medicinali contenenti rufloxacina sia riportata una riduzione dell’assorbimento della stessa solo da parte degli antiacidi a base di alluminio e magnesio, è ragionevole supporre che, al pari di quanto avviene per altri fluorochinolonici come la ciprofloxacina e la lomefloxacina commentate in questo volume, anche altri preparati contenenti ioni bi- e trivalenti, così come cibi, farmaci chelanti e sucralfato riducano l’assorbimento di rufloxacina quando assunti concomitantemente: si raccomanda che la loro somministrazione segua o preceda di almeno 4 ore quella del chinolonico. Per quanto riguarda le interazioni tra rufloxacina e farmaci che ne potenziano gli effetti, inclusi quelli tossici, il produttore sconsiglia l’assunzione contemporanea di FANS, sulla base della possibile insorgenza di convulsioni per somministrazione combinata di chinolonici e FANS, dimostrata per molti FANS, escluso l’acido acetilsalicilico, associati a ciprofloxacina e per il solo fenbufene associato a lomefloxacina. Va notato che tra le reazioni avverse riportate al Sistema di Farmacovigilanza italiano, le convulsioni da rufloxacina hanno una certa frequenza. Sebbene la rufloxacina abbia un potenziale aritmogeno basso, farmaci appartenenti a diverse classi farmacologiche, che inducono come effetto collaterale un allungamento dell’intervallo QT nel tracciato elettrocardiografico, sono potenzialmente a rischio di indurre aritmie quando somministrati insieme a rufloxacina, in analogia con quanto descritto nella scheda relativa alla ciprofloxacina, alla quale si rimanda. Per quanto riguarda gli effetti che la rufloxacina esercita verso altri farmaci non sono a oggi note altre interazioni. Diversamente dalla ciproflo2 RCP = Per la definizione si veda la scheda relativa alla fluritromicina a pagina 77.

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RUFLOXACINA

Antibiotici CHINOLONICI xacina, studi clinici hanno dimostrato che la rufloxacina non modifica la biodisponibilità dell’antiasmatico teofillina e della caffeina anche se il produttore consiglia un controllo dei livelli ematici di teofillina in caso di trattamento prolungato con l’antiasmatico.

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività della RUFLOXACINA Formulazione

RUFLOXACINA Compresse

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Agenti che riducono l’effetto clinico/diminuiscono la biodisponibilità Antiacidi salini/integratori (Sali di alluminio, magnesio, calcio, zinco) Antianemici (Sali di ferro) Antiulcera (Sucralfato) Chelanti (Sevelamer) Didanosina* Latte e yogurt

Agenti che aumentano l’effetto clinico/il rischio di reazioni avverse

Note

Antiaritmici e altri agenti *La didanosina viene inattivata dal pH che prolungano l’intervallo gastrico, per cui QT cardiaco le compresse sono tamponate con sali FANS di alluminio e magnesio che Probenecid complessano la rufloxacina, diminuendone la biodisponibilità.


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Il farmaco Il salbutamolo è un agonista dei recettori adrenergici di tipo beta2, la cui attivazione porta a rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale con risoluzione del broncospasmo. Quando somministrato per via inalatoria ha un effetto che inizia da 1 a 5 minuti dopo la somministrazione, raggiunge l’effetto massimo in circa 15 minuti e ha una durata d’azione breve (4-6 ore). La somministrazione orale ritarda leggermente la comparsa dell’effetto, sebbene il salbutamolo sia rapidamente assorbito dal tratto gastroenterico. È indicato nel trattamento dell’asma bronchiale e della broncopneumopatia cronica ostruttiva con componente asmatica. La terapia orale è indicata nei bambini minori di 5 anni che non possono utilizzare gli inalatori, e che soffrono di dispnea da infezioni virali.

SALBUTAMOLO

Antiasmatici AGONISTI BETA2-ADRENERGICI

Lo studio clinico Effetto del salbutamolo sulla farmacocinetica della digossina. (Edner M. et al., «Eur. J. Clin. Pharmacol.», 1992, 42: 197-201). In questo studio crossover1 randomizzato, placebo-controllato, 9 volontari sani maschi sono stati trattati per due giorni (giorno 1 e 2) con salbutamolo per os alla dose di 2 mg/tre volte al giorno e per i successivi due giorni (giorno 3 e 4) alla dose di 4 mg/tre volte al giorno. Il quinto giorno i soggetti sono stati sottoposti in modo randomizzato a un’infusione lenta (endovena, e.v.) di salbutamolo 4 microgrammi/kg/h o di soluzione fisiologica (placebo) per 10 ore. Dopo 20 minuti dall’inizio della somministrazione e.v. di salbutamolo o placebo è stata loro somministrata e.v. una dose singola di digossina (15 microgrammi/kg). Le dosi di salbutamolo somministrate per os e per e.v. sono state scelte in modo da mantenere invariati i livelli plasmatici dell’antiasmatico per tutta la durata della sperimentazione. Nei giorni 6-8 è stato continuato il trattamento con salbutamolo 4 mg/tre volte al giorno. Alla fine dell’infusione è stata eseguita una biopsia del muscolo vasto laterale2 per dosa1 Studio crossover = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa alla cefpodoxima proxetil a pagina 47. 2 Muscolo vasto laterale = Uno dei capi del muscolo quadricipite. Il muscolo quadricipite è situato nella regione anteriore della coscia ed è costituito da quattro capi (da qui il suo nome): retto anteriore, vasto mediale, vasto laterale e vasto intermedio, che originano dal bacino e dal femore e si fondono poi in un tendine comune, che si inserisce sulla rotula.

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SALBUTAMOLO

Antiasmatici AGONISTI BETA2-ADRENERGICI re i livelli di digossina nel tessuto muscolare striato. Sono stati raccolti campioni di sangue e di urina a tempi determinati per 72 ore e per 24 ore, rispettivamente, per dosare i livelli plasmatici e urinari di digossina e potassio. Dopo un periodo di sospensione di quattro settimane (washout) i trattamenti sono stati invertiti. La biodisponibilità della digossina è risultata ridotta del 15% durante l’infusione di salbutamolo rispetto al placebo. Il salbutamolo ha aumentato la velocità di distribuzione della digossina dal compartimento plasmatico a quello tissutale. Ciò è confermato dall’aumento della concentrazione tissutale di digossina (+48%), rilevato nei reperti bioptici muscolari dei soggetti trattati con salbutamolo rispetto a quelli trattati con placebo. Il salbutamolo non ha invece modificato la clearance renale della digossina. I livelli ematici e la clearance renale del potassio sono invece stati diminuiti dalla cosomministrazione di salbutamolo e digossina.

Il commento La diminuita biodisponibilità della digossina e l’aumentata concentrazione della stessa nel tessuto muscolare, indotte dal trattamento congiunto con salbutamolo, sembrano suggerire che il salbutamolo aumenti il volume di distribuzione del digitalico, non più limitato al compartimento ematico, ma esteso anche al muscolo striato e probabilmente anche ad altri tessuti. Ciò potrebbe essere secondario rispetto a un’aumentata attività della pompa Na+/K+-ATPasi indotta dall’agonista beta-adrenergico nei muscoli. Questa ipotesi è supportata dai risultati ottenuti nello studio sopra riportato e nello specifico dall’aumentata velocità di trasporto della digossina dal compartimento plasmatico a quello tissutale, dall’incremento (+48%) della concentrazione tissutale di digossina rilevata durante l’infusione di salbutamolo, dall’assenza di variazioni della eliminazione renale della digossina stessa e, da ultimo, da una diminuita concentrazione plasmatica ed eliminazione renale di potassio. Quest’ultimo dato è infatti indice di un aumento dell’attività della Na+/K+ATPasi, il “recettore” a cui si lega la digossina. L’aumento del volume di distribuzione del digitalico indotto dal beta-agonista è stato confermato anche in altri studi condotti su pazienti digitalizzati sottoposti a esercizio fisico. In questo caso l’azione dell’adrenalina liberata si è sommata a quella del salbutamolo potenziando ulteriormente l’attivazione della pompa Na+/K+-ATPasica, che si è tradotta in una diminuzione dei livelli ematici di digossina e potassio e in un incremento della concentrazione del digitalico nel tessuto muscolare. Anche la cosomministrazione di adrenalina esogena e digossina ha prodotto lo stesso effetto. Da un 128


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punto di vista clinico è importante sottolineare che l’ipokaliemia indotta dal salbutamolo può aumentare il rischio di alterazioni della funzione cardiaca, evento particolarmente grave nei pazienti scompensati in terapia con digossina.

L’approfondimento Al di là del caso descritto, in cui il salbutamolo è stato somministrato per via orale e per infusione venosa, vale la pena di ricordare che, da un punto di vista generale, le interazioni del salbutamolo si manifestano con maggiore intensità quando somministrato per via sistemica e in misura minore quando è usato correttamente per via inalatoria. Tuttavia, anche l’uso improprio degli inalatori e dosi elevate di salbutamolo anche per questa via provocano assorbimento sistemico del farmaco con gli effetti collaterali conseguenti, ad esempio, tachicardia e tremore alle mani. Dal punto di vista terapeutico le associazioni tra agonisti beta2-adrenergici e altri farmaci antiasmatici, come ad esempio i corticosteroidi, risultano di particolare efficacia nel trattare sia i sintomi dell’asma sia la sottostante situazione infiammatoria. Sono in commercio associazioni precostituite sia per il “controllo” dell’asma sia per i sintomi. Invece la cosomministrazione con bloccanti dei recettori beta-adrenergici, sia selettivi per i recettori beta1 sia non selettivi, può portare a una diminuzione dell’efficacia dei beta2-agonisti, salbutamolo compreso, per antagonismo farmacodinamico e ciò può esitare, dal punto di vista clinico, in una esacerbazione della patologia asmatica. La somministrazione congiunta di altri agonisti adrenergici è sconsigliata invece per possibile effetto additivo a carico del sistema cardiovascolare che si può tradurre, dal punto di vista clinico, in aumento della frequenza cardiaca e nel rischio di sviluppo di ipertensione, aritmie cardiache e infarto miocardico. Inoltre, gli agonisti beta-adrenergici, salbutamolo compreso, possono causare ipokaliemia, specialmente se somministrati per via parenterale. Questo effetto è potenziato dall’assunzione di altri agenti che aumentano l’eliminazione di questo ione come, ad esempio, corticosteroidi, diuretici tiazidici e dell’ansa e xantine. Per evitare l’insorgenza di aritmie cardiache, grave reazione avversa secondaria all’ipokaliemia, è necessario monitorare attentamente la funzione cardiaca nei pazienti asmatici in terapia con beta-agonisti e con gli agenti sopra riportati, tenendo però ben presente che i corticosteroidi e la teofillina fanno parte dell’armamentario terapeutico impiegato nella terapia dell’asma.

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Antiasmatici AGONISTI BETA2-ADRENERGICI Sul versante delle interferenze che il salbutamolo esercita sugli altri farmaci, occorre ricordare che questo antiasmatico diminuisce la biodisponibilità della digossina, come illustrato nello studio sopra riportato, mentre aumenta la biodisponibilità del sulfametossazolo del 22%, come visto in uno studio su volontari sani, anche se la rilevanza clinica di questa interazione sembra incerta. Il meccanismo alla base della riduzione della biodisponibilità della digossina operata dal salbutamolo è il seguente: il legame del salbutamolo con il recettore beta2-adrenergico presente sulla membrana del muscolo scheletrico stimola la sintesi di AMPciclico il quale a sua volta legandosi alla PKA (Protein chinasi A) induce la fosforilazione della pompa Na+/K+-ATPasi, attivandola. La pompa Na+/K+-ATPasi attivata trasporta il potassio all’interno della cellula scambiandolo con lo ione sodio che viene trasportato nel citoplasma. Ciò si traduce in un aumento dell’uptake del potassio nel muscolo scheletrico con una diminuzione del potassio sierico. La fosforilazione (attivazione) della pompa Na+/K+-ATPasi, trasforma quest’ultima nella forma più affine a legare i digitalici come la digossina. L’aumentata concentrazione di potassio intracellulare, indotta dalla stimolazione dei recettori beta2-adrenergici, favorisce la presenza della pompa nello stato fosforilato, favorisce il legame della digossina alla pompa stessa e quindi il sequestro del digitalico all’interno della cellula muscolare scheletrica. La caduta dei livelli ematici di potassio e il suo aumento nei muscoli scheletrici sono anche responsabili dell’insorgenza del tremore, che viene antagonizzato dagli antagonisti beta-adrenergici. Sono riportati in letteratura casi di glaucoma3 ad angolo chiuso per somministrazione congiunta di ipratropio e salbutamolo. In questo caso hanno giocato un ruolo importante due fattori: la formulazione per nebulizzazione, che ha permesso a entrambi i farmaci di penetrare nell’occhio, e la probabile predisposizione dei soggetti. Il glaucoma è insorto da un lato per parziale blocco del flusso di umor acqueo dalla camera posteriore a quella anteriore dell’occhio, indotto dall’anticolinergico muscarinico ipratropio, e dall’altro a causa dell’aumento della produzione dell’umor acqueo indotto dal salbutamolo. Il risultato è un incremento dell’umor acqueo “intrappolato” all’interno dell’occhio, con conseguente aumento della pressione intraoculare e glaucoma. Nei pazienti 3 Glaucoma = Patologia dell’occhio caratterizzata spesso da aumento della pressione endoculare, per ostacolo al deflusso o aumentata produzione dei liquidi fisiologici interni all’occhio. Può portare ad alterazioni del campo visivo fino alla totale perdita della vista. Il glaucoma ad angolo chiuso è la forma meno frequente di glaucoma ed è così definito perché l’umor acqueo non riesce a raggiungere il sistema di deflusso in quanto l’angolo formato da iride e cornea è troppo stretto.

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Antiasmatici AGONISTI BETA2-ADRENERGICI affetti da glaucoma il salbutamolo va usato solo in caso di assoluta necessità, così come nei pazienti con coronaropatie, aritmie, ipertensione, ipertiroidismo, ipertrofia prostatica e feocromocitoma (tumore surrenalico secernente adrenalina).

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività del SALBUTAMOLO Formulazione

SALBUTAMOLO Sciroppo Sospensione inalatoria Polvere inalatoria (spray) Soluzione da nebulizzare per aerosol

Agenti che riducono l’effetto clinico/diminuiscono la biodisponibilità

Agenti che aumentano l’effetto clinico/il rischio di reazioni avverse

Antagonisti beta-adrenergici

Agonisti adrenergici Corticosteroidi Diuretici (Tiazidici e dell’ansa) Xantine (Teofillina)

Note

È stato rilevato un aumentato rischio di insorgenza di glaucoma ad angolo chiuso solo con le formulazioni nebulizzate di ipratropio e salbutamolo.

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Il farmaco Il tacrolimus è un macrolide provvisto di una potente azione immunosoppressiva. Si lega a livello intracellulare alla proteina citoplasmatica FKBP (FK-Binding Protein, proteina che lega l’FK, poiché inizialmente il tacrolimus era denominato FK506). Il complesso tacrolimus-FKBP inibisce la calcineurina, una fosfatasi alcalina, e induce una diminuzione della proliferazione dei linfociti citotossici e dell’attività delle linfochine tra cui l’interleuchina 2 (IL2). Questo si traduce in una diminuzione della risposta immunitaria. È indicato nella profilassi anti-rigetto nei pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di rene, fegato o cuore, e nella terapia anti-rigetto dei pazienti trapiantati resistenti al trattamento con altri farmaci immunosoppressori. Viene dispensato in regime di continuità ospedaliera (H-T). La preparazione topica (unguento) è impiegata nel trattamento della dermatite atopica, da moderata a grave, negli adulti che non rispondono adeguatamente o che sono intolleranti alle terapie convenzionali quali i corticosteroidi topici. È utile anche nella terapia di mantenimento della dermatite atopica da moderata a grave per la prevenzione delle riacutizzazioni e per il prolungamento degli intervalli liberi da esacerbazioni in pazienti con riacutizzazioni molto frequenti (4 o più volte l’anno) che hanno manifestato una risposta iniziale positiva (lesioni scomparse o presenti in forma lieve) alla preparazione topica di tacrolimus impiegato per un massimo di 6 settimane.

TACROLIMUS

Inibitori della calcineurina IMMUNOSOPPRESSORI

Il caso clinico Ipotensione come conseguenza dell’interazione tra tacrolimus e mirtazapina in una paziente sottoposta a trapianto di rene. (Fraile P. et al., «Nephrol. Dial. Transplant.», 2009, 24: 1999-2001). Una donna di 68 anni, affetta da insufficienza renale cronica causata da una glomerulonefrite mesangiocapillare1, era sottoposta a dialisi. La paziente con una storia di ipertensione e depressione era in terapia con 1 Glomerulonefrite mesangiocapillare o glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) di tipo I = Malattia autoimmune che colpisce il glomerulo renale, caratterizzata da proliferazione delle cellule della membrana basale con restringimento delle anse capillari conseguente a depositi di complessi autoimmuni (complessi antigene-anticorpo). Questi complessi attivano una serie di reazioni di tipo infiammatorio, che portano alla perdita della funzione glomerulare. Nella GNMP di tipo I, l’insufficienza renale è comunemente Segue

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Inibitori della calcineurina IMMUNOSOPPRESSORI sevelamer, acido acetilsalicilico, omeprazolo, pravastatina, levotiroxina, bromazepam e mirtazapina (30 mg/die). Nel novembre 2008 fu sottoposta a trapianto di rene e quindi fu iniziato un trattamento anti-rigetto con immunosoppressori che consisteva nella somministrazione di basiliximab, un anticorpo chimerico uomo-topo2, micofenolato mofetile, tacrolimus a rilascio prolungato (0,2 mg/kg/die) e una dose singola di corticosteroidi. Novantasei ore dopo il trapianto di rene fu ripreso il trattamento antidepressivo con mirtazapina e bromazepam. Occorre sottolineare che, dopo l’intervento, la paziente non recuperò immediatamente la funzione renale, ma continuò a essere sottoposta a emodiasi. La paziente era emodinamicamente stabile dopo il trapianto di rene, ma dopo due ore dall’assunzione di mirtazapina la sua pressione arteriosa scese a 92/52 mmHg e dopo 7 ore a 88/54 mmHg, se pur senza presentare sintomi. Fu esclusa la presenza di emorragia e infezione post-operatoria, mentre fu sospettato un evento ipotensivo secondario alla terapia antidepressiva con mirtazapina. Fu quindi deciso di ridurre gradatamente la dose di mirtazapina fino a sospenderla e, fatto molto interessante, l’assunzione di ogni dose decrescente di mirtazapina fu accompagnata dalla comparsa di ipotensione a intensità decrescente. Durante la prima settimana successiva al trapianto i livelli ematici di tacrolimus risultarono elevati (15 nanogrammi/mL), per cui la dose di tacrolimus fu ridotta. La situazione clinica della paziente si stabilizzò e dopo 21 giorni di degenza la funzione renale era buona e i livelli plasmatici di tacrolimus erano all’interno dell’intervallo terapeutico (<10 nanogrammi/mL). Fu condotta anche un’indagine genetica, che escluse una possibile mutazione a carico del CYP3A4.

Il commento Nella popolazione dializzata la prevalenza dei disordini psichiatrici non è nota, ma si stima che sia attorno al 5-10%. La patologia psichiatrica più comunemente rilevata è la depressione, la cui diagnosi è spesso complicata dal fatto che è difficile riuscire a distinguere i sintomi e i segni della depressione da quelli associati all’insufficienza renale. In aggiunta è importante sottolineare che, quando viene scelto un antidepressivo da somministrare a un paziente dializzato, il fattore principale da consideraassociata a elevate concentrazioni ematiche di creatinina e alla presenza di lesioni tubulo-interstiziali rilevate mediante biopsia, seguite da ipertensione, presenza di proteine e globuli rossi nelle urine. 2 Anticorpo chimerico = Anticorpo monoclonale ottenuto generando per via ricombinante costrutti di espressione, che vedono accoppiate le regioni variabili e di legame per l’antigene derivanti dal gene di topo con le regioni costanti di origine umana.

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re è la via metabolica, epatica o renale, seguita dall’antidepressivo e se quest’ultimo viene eliminato o meno con la dialisi. L’antidepressivo mirtazapina è un antagonista dei recettori presinaptici adrenergici alfa2 e serotoninergici 5HT2 e 5HT3 nel sistema nervoso centrale: attraverso l’inibizione di questi recettori potenzia la trasmissione noradrenergica e serotoninergica esercitando l’effetto terapeutico. La mirtazapina è anche antagonista dei recettori istaminergici e adrenergici alfa1 periferici, il blocco dei quali media l’ipotensione ortostatica. È metabolizzata principalmente dai CYP2D6 e 3A4 e in misura minore dal CYP1A2 e studi in vitro hanno dimostrato che questo antidepressivo è un debole inibitore proprio verso le isoforme coinvolte nella sua metabolizzazione. Il tacrolimus, immunosoppressore impiegato nella terapia anti-rigetto dopo trapianto d’organo come nel caso qui considerato, inibisce il CYP3A4. Di conseguenza la terapia congiunta con farmaci come la mirtazapina, metabolizzati dal CYP3A4 può esitare in una riduzione del metabolismo dell’antidepressivo con conseguente aumento della sua concentrazione ematica. Nel caso sopra illustrato, gli episodi di ipotensione sono insorti quando la mirtazapina è stata aggiunta alla terapia in atto: la possibile spiegazione è che il lento recupero della funzionalità renale dopo il trapianto e la necessità di tenere la paziente in dialisi abbiano concorso a innalzare i livelli di tacrolimus che è risultato più efficiente nel diminuire la metabolizzazione della mirtazapina con conseguente aumento della sua concentrazione ematica e comparsa dell’effetto ipotensivo. Sulla base di questa prima segnalazione occorrerebbe quindi prestare particolare attenzione quando si aggiunge un antidepressivo come la mirtazapina alla complessa terapia seguita da un paziente sottoposto a trapianto di rene, in trattamento con immunosoppressori come il tacrolimus.

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Inibitori della calcineurina IMMUNOSOPPRESSORI

L’approfondimento Al di là del caso descritto, vale la pena di ricordare, da un punto di vista generale, le interazioni di tacrolimus rammentando che sono estensibili a tutta la classe degli immunosoppressori solo quelle di tipo farmacodinamico. Spesso la terapia antirigetto prevede l’impiego di diversi immunosoppressori, i cui effetti possono essere sinergici, all’interno di un protocollo terapeutico deciso dallo specialista. Le interazioni farmacocinetiche sono invece in genere molecola-specifiche e non estensibili a tutta la classe di farmaci considerata. 135


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Inibitori della calcineurina IMMUNOSOPPRESSORI Esistono in letteratura dati contrastanti sull’influenza degli antiacidi sull’assorbimento del tacrolimus. Sono stati riportati dati sia di aumento sia di diminuzione sia di nessuna variazione in soggetti sani e in pazienti trapiantati, per cui è comunque consigliato distanziare di almeno un paio di ore l’assunzione di tacrolimus e antiacidi salini. Un caso isolato di aumento della biodisponibilità di tacrolimus è stato riportato in una paziente all’introduzione in terapia della metoclopramide per probabile incremento dell’assorbimento. Il caso tuttavia è dubbio poiché la donna assumeva anche altri agenti (l’antiulcera cimetidina e l’antifungino ketoconazolo) in grado di aumentare la biodisponibilità del tacrolimus. Inoltre, il tacrolimus è ampiamente legato alle proteine plasmatiche per cui il produttore consiglia di considerare le possibili interazioni con altri agenti fortemente legati alle proteine plasmatiche come i FANS, gli anticoagulanti orali e alcuni antidiabetici orali. Il tacrolimus è metabolizzato prevalentemente dai CYP3A4, CYP2D6 e, in misura minore, dal CYP1A2, per cui la somministrazione congiunta con inibitori o induttori di queste isoforme enzimatiche può causare un aumento o una diminuzione della sua biodisponibilità con possibile comparsa di effetti tossici da sovradosaggio. Ad esempio, la cosomministrazione di tacrolimus con antifungini azolici (fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo), antifungini sistemici come le echinocandine3 (caspofungina, anidulafungina, micafungina), antibiotici macrolidi (azitromicina, claritromicina, eritromicina, josamicina), antidepressivi (nefazodone), calcio-antagonisti (nifedipina, felodipina, verapamil, diltiazem), antivirali anti-HIV (lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), l’antibiotico cloramfenicolo e lo steroide danazolo può esitare in un aumento dei livelli plasmatici di tacrolimus come rilevato in numerosi studi e casi clinici. Anche i flavonoidi contenuti in alimenti o integratori ricchi di succo di pompelmo o di pomelo (Citrus maxima)4 possono far aumentare la biodisponibilità del tacrolimus. In uno studio su pazienti leucemici sottoposti a trapianto di cellule staminali, l’antineoplastico imatinib ha aumentato i livelli plasmatici di tacrolimus del 25-33% e ciò ha richiesto una conseguente diminuzione della dose di tacrolimus somministrata. Sono invece riportati in letteratura dati contrastanti sull’interazione tra tacrolimus e micofenolato mofetile, farmaco anch’esso ad attvità immu3 Echinocandine = Nuovi antifungini recentemente approvati in Italia 4 Pomelo = Pomelo Honey: agrume coltivato in Cina ed esportato recentemente anche in Europa. Simile al pompelmo, ma con forma a pera, è il più grande tra gli agrumi ed è noto anche con il nome di pampaleone. Il suo nome scientifico è Citrus Maxima.

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nosoppressiva. Nello specifico, due studi condotti su pazienti sottoposti a trapianto di rene hanno riportato un incremento dell’AUC del tacrolimus quando somministrato con micofenolato mofetile, mentre un terzo studio non ha rilevato alcuna variazione dei livelli ematici di entrambi i farmaci. Importante sottolineare che la rilevanza clinica di questa interazione è scarsa e che entrambi gli agenti vengono impiegati nella complessa terapia dei pazienti trapiantati decisa dal terapeuta. Pur in assenza di dati sull’uomo, e sulla base di studi in vitro, il produttore riporta come potenziali inibitori metabolici, interferenti con il metabolismo del tacrolimus, anche i seguenti farmaci: bromocriptina, cimetidina, chinidina, cortisone, dapsone, ergotamina, etinilestradiolo, gestodene, lidocaina, mefenitoina, midazolam, nivaldipina, noretindrone, omeprazolo, tamoxifene. Di contro la cosomministrazione di tacrolimus con agenti in grado di indurre il CYP3A4, può esitare in una diminuzione dell’effetto farmacologico per aumentata metabolizzazione dell’immunosoppressore. Esempi di induttori metabolici sono gli antiepilettici carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, gli antitubercolari rifampicina, rifabutina e isoniazide e il FANS metamizolo5. Anche la somministrazione congiunta con iperico (Hypericum perforatum) può causare la diminuzione della biodisponibilità del tacrolimus per aumentato metabolismo. In questi casi occorrerebbe monitorare attentamente i livelli plasmatici di tacrolimus ed eventualmente aggiustarne il dosaggio. Una diminuita biodisponibilità del tacrolimus è stata rilevata anche per somministrazione congiunta con un altro immunosoppressore, il sirolimus, in pazienti sottoposti a trapianto di rene. Più complesso è il meccanismo alla base dell’interazione tra tacrolimus e l’antiulcera lansoprazolo. Occorre ricordare che il lansoprazolo è metabolizzato principalmente dal CYP2C19 e, quando questa via è deficitaria, dal CYP3A4. I due pazienti nei quali è stato rilevato un aumento della biodisponibilità del’immunosoppressore presentavano una ridotta capacità metabolica del CYP2C19, per cui lansoprazolo e tacrolimus si sono trovati a competere per la metabolizzazione CYP3A4-mediata con conseguente aumento dei livelli plasmatici dell’immunosoppressore. Meno chiaro invece è l’effetto dei corticosteroidi sulla farmacocinetica del tacrolimus. Una metanalisi pubblicata negli anni Novanta riporta che il metilprednisolone ha aumentato, diminuito o lasciati inalterati i livelli plasmatici del tacrolimus, dipendentemente dallo studio considerato. Studi più recenti sono concordi nel riferire che il prednisone riduce i

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5 Metamizolo = Non più in commercio in Italia.

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livelli ematici di tacrolimus, probabilmente per l’induzione del CYP3A4 provocata dal trattamento cronico con il corticosteroide. Sul versante delle reazioni avverse la terapia con tacrolimus tende a dare iperkaliemia, evento particolarmente pericoloso nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, poiché l’iperkaliemia è già di per sé indice di nefrotossicità. Quindi, tutti gli agenti in grado di aumentare la potassiemia pongono i pazienti in terapia con questo immunosoppressore a rischio di nefrotossicità additiva. Ad esempio, gli antipertensivi ACE-inibitori e sartani, i diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, amiloride, triamterene) e gli integratori ricchi di potassio possono produrre nefrotossicità additiva. Anche la terapia congiunta con ciclosporina pone il paziente a rischio di aumentata nefrotossicità per additività di effetto: entrambi gli immunosoppressori possono causare iperkaliemia. È stato osservato un aumento della tossicità renale durante la somministrazione di amfotericina B e ibuprofene in cosomministrazione con tacrolimus. Anche se non vi sono dati in letteratura di un’interazione con tacrolimus, il produttore suggerisce che anche altri agenti, come ad esempio gli antibiotici aminoglicosidici e chinolonici, la vancomicina, il cotrimossazolo, i FANS, gli antivirali ganciclovir o aciclovir, possono aumentare il rischio di nefrotossicità. Per quanto riguarda le interferenze che il tacrolimus esercita verso altri farmaci, occorre sottolineare che questo agente può aumentare la biodisponibilità dei farmaci metabolizzati dal CYP3A4. Un esempio è l’aumento dell’emivita della ciclosporina e l’incremento dei livelli ematici dell’antiepilettico fenitoina. Il produttore riferisce anche un aumento dei livelli plasmatici dei contraccettivi orali. Studi sperimentali sembrano suggerire che un trattamento con tacrolimus possa diminuire la clearance e aumentare l’emivita di pentobarbitale e antipirina. Sembra invece che il tacrolimus non interferisca con il metabolismo delle statine. Da ultimo occorre ricordare che gli immunosoppressori possono diminuire la risposta alle vaccinazioni e che sono controindicati i vaccini vivi attenuati.


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Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività del TACROLIMUS Formulazione

Agenti che riducono l’effetto clinico/diminuiscono la biodisponibilità

TACROLIMUS Compresse Capsule a rilascio prolungato Soluzione per infusione endovenosa Unguento

Antiepilettici (Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoina) Antitubercolari (Rifampicina, Rifabutina, Isoniazide) Estratto di iperico Metamizolo Sirolimus

Agenti che aumentano l’effetto clinico/il rischio di reazioni avverse

Note

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*L’azione, Altri immunosoppressori transitoria, risulta Amfotericina B clinicamente Antibiotici macrolidi significativa solo per assunzione (Azitromicina, di elevate quantità Claritromicina, di succo. Eritromicina, Josamicina) Anticoagulanti orali Antidepressivi (Nefazodone) Antidiabetici orali Antifungini azolici (Fluconazolo, Itraconazolo, Ketoconazolo, Voriconazolo, Posaconazolo) Antipertensivi (ACE-inibitori, Sartani) Antivirali anti-HIV (Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) Calcio-antagonisti (Nifedipina, Felodipina, Verapamil, Diltiazem) Ciclosporina Cloramfenicolo Corticosteroidi (Prednisone) Danazolo Echinocandine FANS Imatinib Lansoprazolo Metoclopramide Diuretici risparmiatori di potassio (Amiloride, Spironolattone, Triamterene) Integratori ricchi di potassio Succo di pompelmo* Succo di pomelo*

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Il farmaco Il tropisetron è un antiemetico che agisce bloccando i recettori serotoninergici di tipo 5-HT3, presenti centralmente nella zona di stimolazione chemocettoriale (CTZ, Chemoreceptor Trigger Zone) e in periferia nello stomaco e nell’intestino tenue. Il suo meccanismo d’azione è lo stesso di quello dell’ondansetron alla cui scheda si rimanda per un approfondimento. È indicato nella prevenzione e nel controllo della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia antitumorale e nella profilassi e nel trattamento del vomito post-operatorio.

TROPISETRON

Antiemetici ANTAGONISTA 5-HT3

Lo studio clinico Effetto analgesico del paracetamolo nell’uomo: prima evidenza di un meccanismo centrale. (Pickering G. et al., « Clin. Pharmacol. Ther», 2006, 79: 371-378). Questo studio è stato condotto per valutare se l’attività analgesica del paracetamolo fosse alterata dalla cosomministrazione di antagonisti 5HT3. Lo studio crossover1 randomizzato, in doppio cieco, ha arruolato 26 volontari sani maschi, preventivamente tipizzati geneticamente per l’enzima CYP2D6 come metabolizzatori veloci o intermedi. I soggetti sono stati trattati con una dose singola e.v. di tropisetron (5 mg) o granisetron (3 mg) o placebo (NaCl 0,9%) e dopo 90 minuti con 1 g di paracetamolo per os. Ciascun trattamento è stato distanziato da quello successivo per un periodo di una settimana (washout), nel quale i soggetti non hanno assunto alcun farmaco. Il protocollo prevedeva che ciascun soggetto misurasse in condizioni basali (dopo l’assunzione di placebo, tropisetron o granisetron) il valore soglia alla risposta dolorifica a uno stimolo elettrico crescente applicato dal soggetto stesso al nervo mediano2. Dopo somministrazione di paracetamolo il valore soglia allo stimolo dolorifico era rimisurato a distanza di 30, 60,120,180 e 240 minuti. Agli stessi tempi sono stati eseguiti prelievi di sangue, subito dopo l’applicazione di ciascuno stimolo dolorifico, per valutare la concentrazione plasmatica di paracetamolo. 1 Studio crossover = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa alla cefpodoxima proxetil a pagina 47. 2 Nervo mediano = Nervo che decorre nell’avambraccio e nella mano.

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TROPISETRON

Antiemetici ANTAGONISTA 5-HT3 Il tropisetron e il granisetron non hanno mostrato alcuna azione analgesica quando somministrati da soli, mentre entrambi hanno ridotto quasi completamente l’efficacia analgesica del paracetamolo e tale effetto è risultato di uguale entità per i due antiemetici saggiati, anche se i livelli plasmatici di paracetamolo non sono stati modificati dai due antiemetici. Anche il paracetamolo non ha alterato la loro biodisponibilità.

Il commento I risultati di questo studio clinico mostrano che tropisetron e granisetron, due antagonisti dei recettori serotoninergici 5-HT3, sono in grado di bloccare l’effetto analgesico del paracetamolo. Sembra improbabile che tale effetto possa essere dovuto a un’interazione farmacocinetica, poiché le concentrazioni plasmatiche di paracetamolo sono risultate invariate dalla cosomministrazione con tropisetron o granisetron. Di conseguenza, il meccanismo più probabile alla base di tale effetto è un’interazione di tipo farmacodinamico. Questa ipotesi è supportata dal fatto che studi sperimentali su ratti hanno dimostrato un coinvolgimento della trasmissione serotoninergica nell’azione del paracetamolo. Nello specifico, sia l’interruzione delle vie bulbospinali serotoninergiche sia l’inibizione della sintesi di serotonina (5-HT) hanno ridotto l’effetto antidolorifico del paracetamolo, similmente la somministrazione intratecale di tropisetron ha abolito l’azione analgesica centrale del paracetamolo in un modello sperimentale nel ratto, nel quale lo stimolo doloroso è stato indotto mediante stimolazione elettrica e somministrazione di carragenina. Tutto ciò suggerisce un coinvolgimento della trasmissione serotoninergica nella genesi dell’azione analgesica del paracetamolo bloccata dai due antagonisti 5-HT3. Dati sperimentali suggeriscono infatti che il paracetamolo sia in grado di aumentare il contenuto di serotonina nel sistema nervoso centrale. Sembra improbabile un’azione periferica del paracetamolo poiché è risultato inefficace quando somministrato localmente nella zampa del ratto in un modello sperimentale di infiammazione indotto da iniezione di formalina nella zampa. Inoltre, lo stimolo elettrico di breve durata, quale quello usato in questo studio, non induce lesioni tissutali o infiammazione periferica. I risultati riportati in questo studio sembrano suggerire che l’azione analgesica del paracetamolo sia da attribuirsi almeno in parte a un potenziamento della trasmissione serotoninergica nel sistema nervoso centrale, effetto praticamente abolito dai due antagonisti dei recettori 5-HT3. Gli autori non escludono tuttavia che tropisetron e granisetron possano antagonizzare l’effetto analgesico del paracetamolo anche attraverso altri meccanismi non ancora noti. 142


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L’approfondimento Al di là del caso descritto vale la pena di ricordare, da un punto di vista generale, che le interazioni del tropisetron sono comuni a numerosi composti della classe degli antiemetici antagonisti dei recettori 5-HT3. Poiché il tropisetron è metabolizzato principalmente dal CYP2D6, nei pazienti cosiddetti “metabolizzatori lenti” il tempo di emivita del tropisetron è da 4 a 5 volte maggiore rispetto ai pazienti “metabolizzatori rapidi” o “intermedi”. Anche l’isoforma CYP3A4 contribuisce in modo significativo al metabolismo del tropisetron. Ciò rende ragione del fatto che similmente all’ondansetron, un altro antiemetico trattato in questo volume, gli induttori enzimatici come l’antibiotico rifampicina o gli antiepilettici carbamazepina, fenitoina e fenobarbital possono diminuire la biodisponibilità del tropisetron e in taluni casi richiedere un aumento del dosaggio di questo antiemetico. Viceversa, la terapia combinata con inibitori enzimatici come l’antiulcera cimetidina non richiede alcun aggiustamento del dosaggio di tropisetron. Diversamente dall’ondansetron (si veda la scheda relativa) non sono stati condotti studi clinici focalizzati a valutare l’influenza del tropisetron su analgesici come morfina, alfentanil e tramadolo. Il tropisetron e il granisetron sembrano invece in grado di ridurre l’efficacia analgesica del paracetamolo, come illustrato e discusso nello studio sopra riportato. Alte dosi di tropisetron (> 80 mg), somministrate per via endovenosa, hanno causato un prolungamento dell’intervallo QT cardiaco, anche se non clinicamente significativo. Tuttavia il produttore suggerisce di monitorare la funzione cardiaca quando il tropisetron è somministrato con altri farmaci in grado di prolungare l’intervallo QT cardiaco per possibile additività di effetto.

TROPISETRON

Antiemetici ANTAGONISTA 5-HT3

Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività del TROPISETRON Formulazione TROPISETRON Compresse Fiale per os Soluzione iniettabile

Agenti che riducono l’effetto clinico/diminuiscono la biodisponibilità Antiepilettici (Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbital) Rifampicina

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Il farmaco Il valaciclovir è il profarmaco dell’aciclovir, un agente antivirale che agisce inibendo la sintesi del DNA virale. È attivo contro i virus dell’Herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) e di tipo 2 (HSV-2), il virus Varicella Zoster (VZV), il virus di Epstein Barr (EBV) e il Citomegalovirus (CMV). Nei pazienti immunocompetenti è indicato per il trattamento delle infezioni da virus Varicella Zoster (VZV), delle infezioni acute e recidivanti da virus Herpes simplex (HSV) della pelle e delle mucose, compreso l’Herpes genitalis primario e recidivante, e per la soppressione delle recidive da Herpes simplex. Nei pazienti immunocompromessi è impiegato per la profilassi delle infezioni da Herpes simplex e da Citomegalovirus (CMV) a seguito di trapianti d’organo e per il trattamento delle infezioni da Herpes simplex e da Varicella Zoster.

VALACICLOVIR

Antivirali NON ANTIRETROVIRALI

Il caso clinico Un caso di neutropenia acuta suggerisce un’interazione tra valaciclovir e micofenolato mofetile. (Royer B. et al., «Clin. Transplant.», 2003, 17: 158-161). Una donna di 54 anni, affetta da insufficienza renale aggravata da rene policistico e in dialisi da 4 anni, fu sottoposta a trapianto di rene. Dopo il trapianto la terapia immunosoppressiva era costituita inizialmente da globuline antitimociti, prednisolone 15 mg/die, micofenolato mofetile (MMF) 1 g/due volte al giorno e ciclosporina 150 mg/due volte al giorno, quest’ultima iniziata 8 giorni dopo il trapianto. Al momento della dimissione ospedaliera la paziente era in trattamento con prednisolone 15 mg/die, MMF 2 g/die, ciclosporina 150 mg/due volte al giorno, levotiroxina 100 microgrammi/die (prescritta a seguito di una vecchia tiroidectomia), furosemide 40 mg/die, rifampicina 300 mg/die (per una storia pregressa di tubercolosi), pravastatina 20 mg/die, 25-idrossivitamina D3 10 gocce/die, omeprazolo 20 mg/die e supplementi di sali di calcio e potassio. Due mesi dopo il trapianto le fu diagnosticata un’infezione da Citomegalovirus (CMV), confermata da un aumento di linfociti infetti. Le analisi biochimiche anticorpali suggerirono che questo episodio fosse in realtà una recidiva correlata alla terapia immunosoppressiva, per cui la 145


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Antivirali NON ANTIRETROVIRALI paziente fu trattata con ganciclovir per 1 settimana e successivamente con valaciclovir (6 g/die) come terapia profilattica. Subito dopo l’inizio del trattamento con valaciclovir, la conta dei leucociti e dei neutrofili, ma non quella dei linfociti e dei monociti, scese a dei livelli che permisero di diagnosticare neutropenia. I medici si domandarono se la neutropenia fosse una reazione avversa indotta dal micofenolato mofetile, come descritto in letteratura, o dal valaciclovir come sembrava suggerire la relazione temporale, o da un’interazione tra questi due farmaci. Fu quindi deciso di sospendere la terapia con valaciclovir e non quella con l’immunosoppressore. Furono eseguiti prelievi di sangue subito prima di sospendere il trattamento con valaciclovir per dosare i livelli plasmatici di acido micofenolico (MPA) e aciclovir, le forme attive dei due profarmaci somministrati micofenolato mofetile e valaciclovir, rispettivamente. Dopo una settimana fu eseguito un secondo prelievo di sangue per valutare la concentrazione plasmatica di acido micofenolico (una settimana è il tempo necessario perché quest’ultimo raggiunga lo steady state). Importante sottolineare che con la sospensione del valaciclovir, il numero di leucociti e di neutrofili iniziò ad aumentare fino a rientrare nei valori attesi e parallelamente la concentrazione plasmatica di acido micofenolico aumentò da 0,85 a 1,93 mg/L, mentre la concentrazione plasmatica di aciclovir risultò 4,5 mg/L. La neutropenia si risolse, l’infezione da CMV non si ripresentò dopo la sospensione del trattamento con valaciclovir e la funzione renale rimase stabile e nella norma durante tutto l’anno seguente.

Il commento Il micofenolato mofetile (MMF) è un profarmaco immunosoppressore che viene trasformato nel suo metabolita attivo, acido micofenolico, efficace nel prevenire le reazioni di rigetto nei trapiantati. Tuttavia questo trattamento sembra aumentare le infezioni da citomegalovirus (CMV), il che porta i clinici ad aggiungere alla terapia antivirali quali il valaciclovir. Nel caso qui riportato la neutropenia, almeno da un punto di vista teorico, potrebbe essere stata indotta dalla terapia con MMF, dall’infezione da CMV, dal trattamento con valaciclovir o dall’interazione tra valaciclovir e MMF. Sono stati descritti numerosi casi di neutropenia indotti dalla terapia con MMF e due studi clinici su pazienti sottoposti a trapianto di rene hanno dimostrato che questo immunosoppressore è in grado di causare neutropenia. Tuttavia, nel caso qui commentato la scansione temporale degli eventi sembra “scagionare” l’MMF, infatti quest’ultimo è stato assunto continuativamente dalla paziente prima, durante e dopo l’episo146


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dio di neutropenia. Anche l’infezione da CMV può causare neutropenia, tuttavia nella paziente l’infezione era stata debellata prima della comparsa di neutropenia e ciò fa escludere che possa esserne la causa. Per quanto riguarda l’ipotesi che la neutropenia rilevata in questa paziente fosse dovuta al valaciclovir, occorre sottolineare che in letteratura sono riportati dati contrastanti. Infatti sono descritti pochi casi peraltro sporadici di neutropenia in pazienti trattati con valaciclovir o aciclovir, nei quali però erano presenti altri fattori di rischio, quali patologie concomitanti o altri farmaci somministrati, come il MMF, potenzialmente associati allo sviluppo di neutropenia. Accanto a queste segnalazioni di neutropenia, uno studio condotto su pazienti sottoposti a trapianto di rene ha rilevato che il valaciclovir somministrato ad alto dosaggio (8 g) per la profilassi di infezioni da CMV non ha causato neutropenia in nessun soggetto trattato. Nel caso qui illustrato l’ipotesi più attendibile alla base della neutropenia rilevata sembra l’interazione tra valaciclovir l’MMF. Ciò è suggerito dal fatto che la neutropenia è comparsa nella donna con l’inizio della terapia con valaciclovir ed è scomparsa con la sua sospensione. In un altro studio i clinici hanno deciso di sospendere il MMF anziché l’antivirale e similmente la neutropenia si è risolta. In entrambi gli studi i pazienti hanno continuato la terapia con l’altro agente, immunosoppressore o antivirale senza che ricomparisse neutropenia. Dati di letteratura indicano, inoltre, che la somministrazione congiunta di MMF e aciclovir ha effetti ematotossici, che pazienti trapiantati sottoposti a terapia con MMF e aciclovir hanno sviluppato neutropenia e che in pazienti in terapia con il solo valaciclovir non si sono verificati casi di neutropenia. Inoltre, il metabolita attivo di MMF aumenta la concentrazione ematica del metabolita attivo del valaciclovir, aciclovir e può aumentarne gli effetti epatotossici, in particolare in pazienti sensibili. Poiché i metaboliti attivi di MMF e valaciclovir, acido micofenolico e aciclovir, sono eliminati per via renale per secrezione attiva a opera di trasportatori, il meccanismo ipotizzato alla base di questa interazione è la diminuita eliminazione renale dell’immunosoppressore, che si traduce dal punto di vista clinico in un aumento della biodisponibilità dell’immunosoppressore e quindi del suo potenziale ematotossico. Questo effetto è di particolare rilevanza poiché l’MMF, impiegato come immunosoppressore nei pazienti sottoposti a trapianti di rene, aumenta il rischio di infezioni da CMV, e per questo i pazienti trapiantati sono sottoposti a profilassi con valaciclovir o aciclovir. Occorrerebbe quindi un attento monitoraggio dei parametri biochimici ematici per prevenire la comparsa di neutropenia e aggiustare eventualmente il dosaggio dell’antivirale di conseguenza.

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L’approfondimento Al di là del caso descritto, vale la pena di ricordare che, per questa classe di farmaci, le interazioni di maggior rilevanza clinica sono per lo più di tipo farmacocinetico. Inoltre il valaciclovir è un profarmaco che deve essere trasformato nel suo metabolita attivo per poter agire, per cui in questa sezione sono trattate le interazioni di valaciclovir/aciclovir. Diversamente dal famciclovir (si veda la scheda relativa), la biodisponibilità di valaciclovir/aciclovir è diminuita, anche se in modo non significativo, dall’antibiotico cefalexina per diminuito assorbimento. Occorre ricordare che l’aciclovir viene eliminato dal rene per la quasi totalità immodificato, di conseguenza tutti gli agenti che competono con questo farmaco per il trasportatore renale potrebbero diminuirne l’eliminazione. Ad esempio, la biodisponibilità dell’aciclovir è aumentata dalla cosomministrazione dell’antiulcera cimetidina proprio per diminuzione della clearance renale. Dato l’elevato indice terapeutico dell’antivirale non sembra richiesto alcun aggiustamento del dosaggio, però il produttore inglese suggerisce di non associare all’antivirale la cimetidina ma un altro antiulcera, visto che quest’azione è molecola-specifica. Anche la terapia congiunta con probenecid aumenta i livelli plasmatici dell’aciclovir per diminuzione della eliminazione renale, anche se la rilevanza clinica è scarsa. Clinicamente rilevante è l’interazione tra mofetil micofenolato e valaciclovir/aciclovir esitata in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di immunosoppressore con insorgenza di tossicità ematologica, come discusso nel caso sopra riportato. D’altra parte il metabolita attivo dell’MMF aumenta le concentrazioni ematiche di aciclovir e può aumentarne gli effetti epatotossici. In casi sporadici è stata rilevata un’aumentata nefrotossicità per cosomministrazione di alte dosi (8 g) di valaciclovir e di immunosoppressori come ciclosporina e tacrolimus, o antibiotici come la cefalosporina ceftriaxone. Sono stati descritti casi in cui l’aciclovir ha alterato la biodisponibilità di altri farmaci, con conseguenze clinicamente significative. Ad esempio, l’interazione tra l’oppiaceo meperidina e aciclovir è esitato nella morte di un paziente per sovradosaggio dell’oppiaceo. In un altro caso la somministrazione di aciclovir a una paziente in terapia con carbonato di litio si è tradotta in un aumento di 4 volte della litiemia con conseguente tossicità neurologica. In entrambi i casi si è ipotizzato che l’aciclovir abbia diminuito la clearance renale dell’oppiaceo e del litio. Di contro, la somministrazione di aciclovir a due pazienti epilettici in terapia con acido valproico e/o fenitoina è esitato in una diminuzione dei


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livelli ematici degli antiepilettici con comparsa di convulsioni. In questo caso il meccanismo non è noto, però gli autori ipotizzano una diminuzione dell’assorbimento degli antiepilettici. In tutti questi casi, comunque, occorrerebbe usare cautela nell’associare l’antivirale con questi farmaci, in attesa che vengano condotti studi più approfonditi, chiariti i meccanismi alla base di queste interazioni e determinata la rilevanza clinica. Allo stato attuale queste interazioni non sono menzionate negli RCP1 dei medicinali a base di valaciclovir.

VALACICLOVIR

Antivirali NON ANTIRETROVIRALI

Tabella 1. Farmaci che modificano la biodisponibilità/l’attività del VALACICLOVIR/ACICLOVIR LATTITOLO

VALACICLOVIR Compresse

Agenti che riducono l’effetto clinico/diminuiscono la biodisponibilità

Agenti che aumentano l’effetto clinico/ il rischio di reazioni avverse

Cefalexina

Ceftriaxone Ciclosporina Cimetidina Micofenolato mofetile Probenecid Tacrolimus

1 RCP = Per un approfondimento rimandiamo alla scheda relativa alla fluritromicina a pagina 77.

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Farmaci off patent: le interazioni 3  

Il volume è il terzo di tre di aggiornamento sulle interazioni dei farmaci equivalenti commercializzati dal 2007 al 2010.

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