Page 1

Anno II, N. 5, giugno 2014 www.aboutpharma.com

Epatite cronica C: inizio o differimento della terapia? Brigida Eleonora Annicchiarico, Â Antonio Gasbarrini UOC Medicina Interna e Gastroenterologia, Dipartimento di Medicina Interna e Scienze Mediche Specialistiche Policlinico Universitario A. Gemelli UniversitĂ  Cattolica del Sacro Cuore, Roma


Epatite cronica C: inizio o differimento della terapia? ISSN 2282-538X

Health Publishing & Services Srl Milano, Piazza Duca d’Aosta 12 – 20124 Roma, Via Nairobi 40 – 00144 Copyright © 2014 Health Publishing & Services Srl. Tutti i diritti riservati. AboutPublishing è un brand di Health Publishing & Services Srl www.aboutpharma.com AboutMedicine Flash è una testata registrata presso il tribunale di Milano, reg. N. 396 del 23/10/2012 Direttore responsabile: Massimo Cherubini Stampato da Litografia Bruni Srl - Pomezia (RM) nel mese di giugno 2014

Questa pubblicazione è protetta da copyright. Sono vietate la riproduzione e l’archiviazione in qualsiasi forma e con qualsiasi mezzo elettronico o meccanico, compresa la fotocopiatura, di qualsiasi parte della stessa senza autorizzazione scritta dell’Editore. Nota dell’Editore: la realizzazione di questa pubblicazione è stata effettuata con la massima accuratezza, ciononostante l’Editore non è responsabile per errori, omissioni e/o inesattezze, e per qualunque conseguenza derivata dalle informazioni ivi contenute. Per qualsiasi immagine riprodotta e per cui non si sia ottenuta l’autorizzazione alla riproduzione, l’Editore è disponibile al riconoscimento dei diritti di copyright in capo agli aventi diritto. Le informazioni contenute nella pubblicazione non sostituiscono le indicazioni contenute nel Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto dei farmaci menzionati, a cui il lettore deve fare riferimento. Pubblicazione fuori commercio riservata alla Classe Medica Con il contributo incondizionato di MSD (Italia) Srl MSD129-14_HCC


Epatite cronica C: inizio o differimento della terapia? Annicchiarico BE, Gasbarrini A. UOC Medicina Interna e Gastroenterologia, Dipartimento di Medicina Interna e Scienze Mediche Specialistiche, Policlinico Universitario A. Gemelli – Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

L’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) interessa circa 170 milioni di individui in tutto il mondo[1]. In circa il 20% dei casi l’infezione evolve verso la cirrosi epatica, il carcinoma epatocellulare, il trapianto di fegato o la morte[2]. La terapia antivirale per l’infezione cronica da HCV è in grado di prevenire o rallentare la progressione della malattia epatica e/o la comparsa delle sue complicanze negli individui in cui determina la clearance sostenuta del virus, cioè la risposta virologica sostenuta (SVR). Tutti i soggetti con infezione cronica da HCV dovrebbero essere quindi considerati candidati alla terapia antivirale. Purtroppo, poiché l’infezione virale può rimanere asintomatica anche per diverse decadi, soltanto il 2030% degli individui è a conoscenza della malattia e, di questi, soltanto l’11-41% degli individui è sottoposto a terapia antivirale nella pratica clinica[2,3]. Fino al 2011, la terapia standard per il trattamento dell’infezione cronica da HCV è stata la duplice terapia con interferone peghilato (Peg-IFN) e ribavirina (RBV), che permette di ottenere la SVR nel 40-50% dei soggetti con genotipo 1-4 dell’HCV con 48 settimane di terapia e nell’80% dei soggetti con genotipo 2-3 dell’HCV con 24 settimane di terapia[4]. Nel 2011 sono stati approvati per il trattamento dell’infezione cronica da genotipo 1 dell’HCV due farmaci antivirali diretti, gli inibitori delle proteasi di prima generazione boceprevir (BOC) e telaprevir (TVR). L’aggiunta di uno di questi due farmaci a Peg-IFN e RBV nel trattamento di soggetti naïve ed experienced con infezione cronica da genotipo 1 dell’HCV consente di ottenere la SVR nel 63-75% dei soggetti trattati, con una durata di terapia inferiore alle 48 settimane (tra 24 e 36 settimane in base al farmaco utilizzato e all’eventuale risposta a precedenti terapie antivirali) nel 44-65% dei casi. La principale limitazione della triplice terapia con

BOC e TVR è rappresentata dagli effetti collaterali, più frequenti e severi di quelli osservati in corso di duplice terapia, in particolare anemia e rash, che determinano l’interruzione della terapia antivirale nel 10-21% dei casi oltre che una maggiore complessità di gestione della terapia stessa[4]. Per quanto riguarda BOC una nuova stopping rule alla settimana 8 di trattamento è stata recentemente approvata da European Medicines Agency ed è presente in scheda tecnica. La stopping rule alla settimana 8 con HCV-RNA ≥ 1000 UI/ml offre i vantaggi della sospensione del trattamento precoce in una quota di pazienti che avrebbero minori probabilità di raggiungere una SVR[5,6]. Inoltre, tutti i pazienti in terapia con BOC che alla settimana 8 di trattamento risultano con HCV-RNA non rilevabile, indipendentemente dalla stadiazione della fibrosi, ottengono una SVR maggiore dell’80%[6]. Nuovi farmaci antivirali diretti, che hanno completato i trial clinici e i cui dati di sicurezza ed efficacia sono alla valutazione delle agenzie regolatorie di vari Paesi, dovrebbero essere disponibili in Europa per il trattamento dell’infezione cronica da HCV nel corso del 2014 e dei prossimi anni. Tra questi farmaci vi sono gli inibitori delle proteasi di seconda generazione simeprevir e faldaprevir e l’inibitore della polimerasi sofosbuvir. L’associazione di uno dei due inibitori delle proteasi simeprevir o faldaprevir con Peg-IFN e RBV per il trattamento di soggetti con infezione cronica da genotipo 1 dell’HCV naïve o experienced consente di ottenere la SVR nel 75-85% dei casi. Inoltre, entrambi i farmaci determinano elevate frequenze di negativizzazione dell’HCV-RNA dopo 4 settimane di terapia antivirale (RVR) consentendo così di ridurre la durata della terapia a 24 settimane in più dell’80% dei soggetti[7,8]. L’inibitore della polimerasi sofosbuvir presenta attività antivirale nei confronti di tutti i genotipi dell’HCV[9].


L’associazione di sofosbuvir con Peg-IFN e RBV nel trattamento di soggetti naïve con infezione cronica da genotipo 1, 4, 5 e 6 dell’HCV determina la RVR virtualmente in tutti i soggetti trattati. Dopo 12 settimane di terapia la SVR è 89% nel genotipo 1, 96% nel genotipo 4, 100% nel genotipo 5 e 6[9]. Sofosbuvir è, inoltre, il primo farmaco ad azione antivirale diretta efficace anche nei confronti dei genotipi 2 e 3 dell’HCV[10]. L’associazione di sofosbuvir e RBV rappresenta il primo trattamento interferon-free per l’infezione cronica da HCV. Nell’infezione da genotipo 2 dell’HCV, con l’associazione sofosbuvir e RBV la RVR è virtualmente del 100%. La SVR dopo 12 settimane di trattamento è 91% e 98% in soggetti naïve rispettivamente con e senza cirrosi, e 96% e 60% in soggetti experienced rispettivamente con e senza cirrosi[9-11]. Il prolungamento della terapia a 16 settimane in soggetti non responders a precedenti trattamenti e con cirrosi incrementa la SVR al 78%[10]. Nell’infezione da genotipo 3 dell’HCV, 12 settimane di terapia con sofosbuvir e RBV sembrano avere un’efficacia simile a 24 settimane di terapia con Peg-IFN e RBV con una SVR di 34% e 61% in soggetti con e senza cirrosi. Prolungando la terapia a 16 settimane, la frequenza della SVR arriva in tutti i soggetti a 61-63%, aumentando in particolare nei soggetti con precedente fallimento alla terapia con Peg-IFN e RBV e nei soggetti con cirrosi[9,10]. Simeprevir e faldaprevir non hanno mostrato nei trial clinici maggiori effetti collaterali di quelli associati con Peg-IFN e RBV[7,9]. Faldaprevir ha mostrato un lieve incremento dell’incidenza di rash[8,12]. Nella pratica clinica è in corso un acceso dibattito sull’indicazione e sul momento in cui iniziare la terapia antivirale per l’infezione cronica da HCV in quanto l’impazienza di utilizzare i farmaci antivirali attualmente disponibili, che pur consentono di ottenere delle SVR più elevate rispetto a quanto era possibile con Peg-IFN e RBV, è frenata dalla prospettiva di avere presto a disposizione farmaci con potenza ancora maggiore. Il primo passo nel processo decisionale del trattamento dell’infezione cronica da HCV è identificare i soggetti che necessitano del trattamento. L’indicazione al trattamento antivirale dovrebbe essere valutata in ogni singolo paziente in relazione ai benefici attesi dalla te-

rapia antivirale, allo stadio e alla velocità di progressione della malattia epatica, alla probabilità di ottenere la SVR sulla base dei fattori predittivi di risposta pre-trattamento, ai possibili effetti collaterali dei farmaci, alla presenza di comorbidità, al desiderio del paziente e, non ultimo, ai costi dei farmaci[13-15]. Poiché il principale obiettivo della terapia antivirale è rappresentato dalla prevenzione delle complicanze e della morte correlate all’infezione cronica da HCV, i soggetti che maggiormente possono beneficiare della clearance sostenuta del virus sono quelli con malattia epatica avanzata, cioè fibrosi severa e cirrosi. La necessità del trattamento, quindi, dovrebbe essere basata principalmente sullo stadio e sulla velocità di progressione della malattia epatica. La valutazione dell’entità della malattia epatica è determinante per porre l’indicazione al trattamento dell’infezione cronica da HCV in quanto la probabilità di risposta alla terapia antivirale è fortemente influenzata dalla severità della fibrosi epatica[16]. La presenza di cirrosi riduce la SVR, in particolare i pazienti con genotipo 1 e cirrosi presentano una SVR del 33-35% con Peg-IFN e RBV, e del 42% con la triplice terapia[4]. La biopsia epatica è ancora il gold standard per la valutazione dell’entità della malattia epatica, sebbene metodiche non invasive, quali alcuni parametri sierologici e l’elastografia, possono rappresentare delle valide alternative[17,18]. Nel processo decisionale devono anche essere considerati i fattori associati con una maggiore velocità di progressione della fibrosi, quali l’età del paziente al momento in cui ha contratto l’infezione virale, la confezione con l’HIV, il consumo di alcool, i livelli elevati di ALT[13,14]. La risposta a precedenti terapie con Peg-IFN e RBV influenza la risposta alla triplice terapia con BOC e TVR. Tra i pazienti experienced, i relapsers hanno una SVR di 75-88%, i partial responders di 52-59% e i null responders di 29-33% in relazione allo stadio della malattia epatica. Soggetti null responders con cirrosi epatica hanno una SVR di circa il 14%[4]. Una volta che l’indicazione al trattamento antivirale è definita, si pone il problema di identificare i soggetti in cui la terapia antivirale non può essere ulteriormente differita e quelli per i quali vi è il tempo di aspettare l’introduzione di farmaci più efficaci e meglio tollerati. Nella scelta fra trattare subito e aspettare, devono es-


sere considerati una serie di fattori connessi ai farmaci antivirali attualmente disponibili e a quelli che probabilmente saranno disponibili nel prossimo futuro. INIZIO DELLA TERAPIA: Alcuni fattori farebbero propendere per l’inizio del trattamento antivirale il prima possibile. La triplice terapia attualmente disponibile consente di ottenere una SVR significativamente più elevata rispetto a quanto possibile con Peg-IFN e RBV. L’inizio precoce della terapia antivirale nel corso dell’infezione cronica da HCV si associa a maggiori probabilità di ottenere la SVR. La clearance sostenuta del virus, in particolare in fase precoce, può arrestare la progressione della malattia epatica così che sarebbe raccomandabile non attendere un’ulteriore evoluzione del danno epatico se c’è la possibilità di interromperlo subito. Al momento sono disponibili dati limitati per i nuovi farmaci per quanto concerne la potenziale tossicità, le interazioni con altri farmaci, l’efficacia e la sicurezza in soggetti con cirrosi epatica, con infezione HIV, sottoposti a trapianto di fegato o con insufficienza renale terminale. I tempi di approvazione, disponibilità, rimborsabilità e il costo dei nuovi farmaci sono estremamente incerti, per cui non si può formulare un preciso programma su quando si potranno realmente utilizzare nella pratica clinica. DIFFERIMENTO DELLA TERAPIA: Altri fattori sono a favore di un differimento nell’inizio della terapia. Gli attuali farmaci antivirali sono utilizzabili soltanto in associazione con Peg-IFN e RBV, quindi sono un’opzione terapeutica non praticabile in soggetti con controindicazioni o che abbiano manifestato intolleranza a Peg-IFN e RBV. A motivo dell’associazione con Peg-IFN e RBV, l’efficacia dei farmaci attuali è dipendente dalla sensibilità dell’individuo all’interferone e quindi è ridotta in individui poor responders all’interferone quali quelli con cirrosi epatica, con genotipo sfavorevole dell’IL28B, di etnia nera, non responders e in particolare null responders a precedenti trattamenti con l’interferone. Il fallimento terapeutico degli attuali farmaci nei soggetti poor responders all’interferone, può causare l’insorgenza di mutazioni virali associate con resistenze farmacologiche che potrebbero potenzialmente compromettere la risposta ad altri farmaci antivirali diretti

di nuova generazione[19]. I regimi terapeutici comprendenti gli inibitori delle proteasi attualmente disponibili sono estremamente complessi in termini di numero di compresse da assumere, numero di somministrazioni giornaliere, assunzione delle compresse con i pasti, interazioni con numerosi farmaci anche di uso comune, elevata frequenza di eventi avversi rispetto a Peg-IFN e RBV. Le nuove terapie, in particolare i regimi interferon-free, sono più semplici in quanto prevedono l’assunzione di un minor numero di compresse in monosomministrazione, per una durata di tempo inferiore, con maggior efficacia e minori eventi avversi. I regimi terapeutici attualmente disponibili presentano limitata attività nei confronti dei genotipi non-1 dell’HCV, mentre i nuovi farmaci presentano attività nei confronti di tutti i genotipi dell’HCV. Nei pazienti con infezione cronica da genotipo 1 dell’HCV con malattia compensata e non controindicazioni al trattamento, la triplice terapia è ampiamente accettata per tutti i pazienti naïve, relapsers e partial responders a precedente terapia antivirale[20,21]. Nei pazienti con fibrosi severa (Metavir F3) o cirrosi compensata (Metavir F4), la terapia antivirale è fortemente indicata e dovrebbe essere iniziata il prima possibile[20,21]. Nei pazienti con fibrosi moderata (Metavir F2) la terapia antivirale è indicata[20,21]. Nei pazienti con fibrosi assente o lieve (Metavir F0-1), in particolare quelli con infezione di lunga durata o con caratteristiche suggestive di lenta progressione della fibrosi epatica, come acquisizione dell’infezione prima dei 35 anni, sesso femminile, astinenza dall’alcool, l’indicazione al trattamento deve essere personalizzata ed è necessario un accurato bilancio tra i benefici e i rischi della terapia, tenendo in considerazione la disponibilità a breve di nuovi farmaci e l’aspettativa di vita del paziente[20,21]. Nei pazienti con infezione cronica da genotipo 1 dell’HCV con malattia compensata e non controindicazioni al trattamento, null responders a precedente terapia antivirale, indipendentemente dalla severità della malattia epatica, l’indicazione alla triplice terapia va valutata sulla risposta al lead-in ma la frequenza di SVR è bassa[20]. Tutti i pazienti con controindicazioni Peg-IFN e RBV devono aspettare i nuovi regimi terapeutici interferon-free[20,21].


Le recenti linee guida dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato identificano tuttavia una categoria di pazienti in cui si suggerisce un regime terapeutico basato sulla somministrazione di Peg-IFN/RBV in associazione a TVR/BOC piuttosto che il differimento della terapia. Tale categoria include quattro gruppi di pazienti tra cui coloro che presentano elevate probabilità di guarigione, ovvero pazienti che per la prima volta vengono sottoposti a un trattamento antivirale e presentano una bassa carica virale (HCV < 400.000 UI/ml), genotipo 1 o 4 e IL28 CC. Un’alta probabilità di guarigione si riscontra anche in pazienti naïve con genotipo 2/3 nonostante la presenza di manifestazioni cliniche, oltre che in pazienti relapsers ma non cirrotici. La somministrazione di Peg-IFN/RBV in associazione a TVR/BOC viene preferita al differimento dalla terapia anche in pazienti naïve con cirrosi epatica compensata in assenza di ipertensione portale (piastrine > 100.000 mm3 e albumina > 35 g/L) e in pazienti naïve con epatite ricorrente post-trapianto verificatasi entro il primo anno dal trapianto e severità F2. In entrambi i casi viene richiesto un monitoraggio attento da un epatologo esperto e quindi una stretta collaborazione con il centro trapianti di riferimento. Quarto e ultimo gruppo include pazienti naïve con manifestazioni extraepatiche HCV-correlate, in particolare nei casi di sindrome crioglobulinemica sintomatica[20].

Bibliografia 1. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect 2011; 17: 107-15 2. Seeff LB, Hoofnagle JH. National institutes of health consensus development. Conference: management of hepatitis C: 2002. Hepatology 2002; 36: S1-S2 3. Delwaide J, El Saouda R, Gérard C, et al. Hepatitis C infection: eligibility for antiviral therapies. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 1185-9 4. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, et al; AASLD. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011; 54: 1433-44 5. Jacobson IM, et al. Poster 1130 EASL 2014

6. Vierling JM, Zeuzem S, Poordad F, et al. Safety and efficacy of boceprevir/peginterferon/ribavirin for HCV G1 compensated cirrhotics: meta-analysis of 5 trials. J Hepatol 2014 Apr 18. pii: S0168-8278(14)00203-7. doi: 10.1016/j.jhep.2014.03.022 [Epub ahead of print] 7. Manns M, Marcellin P, Poordad FPF, et al. Simeprevir (TMC435) with pegylated interferon/ribavirin for the treatment of chronic HCV genotype-1 infection in treatment-naïve patients: results from QUEST-2, a phase 3 trial. J Hepatol 2013; 58 (Suppl): abstr 1413 8. Sulkowski MS, Asselah T, Lalezari J, et al. Faldaprevir combined with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin in treatment naïve patients with chronic genotype1 HCV: SILEN-C1 trial. Hepatology 2013; 57: 2143-54 9. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. NEJM 2013; 368: 1878-87 10. Asselah T, Marcellin P. Interferon free therapy with direct acting antivirals for HCV. Liver Int 2013; 33 (Suppl 1): 93-104 11. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotypes 2 or 3 in patients without treatment options. NEJM 2013; 368: 1867-77 12. Sulkowski MS, Bourlière M, Bronowicki JP, et al. Faldaprevir combined with peginterferon alfa-2a and ribavirin in chronic hepatitis C virus genotype-1 patients with prior nonresponse: SILEN-C2 trial. Hepatology 2013; 57: 2155-63 13. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55: 245-64 14. Ramachandran P, Fraser A, Agarwal K, et al. UK consensus guidelines for the use of the protease inhibitors boceprevir and telaprevir in genotype 1 chronic hepatitis C infected patients. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: 647-62 15. Buti M, Esteban R. Preparing the patient for success: treat or wait? Dig Liv Dis 2013; 45S: S332-S336 16. Perrillo RP. The role of liver biopsy in hepatitis C. Hepatology 1997; 26: 57S 17. Poynard T, Ngo Y, Munteanu M, et al. Biomarkers of liver injury for hepatitis clinical trials: a meta-analysis of longitudinal studies. Antivir Ther 2010; 15: 617-31 18. Castera L. Transient elastography and other noninvasive tests to assess hepatic fibrosis in patients with viral hepatitis. J Viral Hepatitis 2009; 16: 300-14 19. Aloia AL, Locarnini S, Beard MR. Antiviral resistance and directacting antiviral agents for HCV. Antivir Ther 2012; 17: 1147-62 20. Indicazioni dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull’uso della triplice terapia (Interferone-peghilato alfa + Ribavirina + Inibitore delle proteasi di prima generazione) per il trattamento dei pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1. AISF 24 aprile 2013. 21. EASL. EASL Clinical practice guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014; 60: 392-420

About Medicine Anno II, N. 5, giugno 2014