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Volume 1 - Numero 4 - dicembre 2010

BioSimilari La nuova rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotecnologici IN QUESTO NUMERO NORMATIVA Un nome è solo un nome? INN e biosimilari APPROFONDIMENTO Trasparenza: il fattore chiave per il successo dei biosimilari Vision 2015: la posizione ufficiale dell’EGA sullo sviluppo della cornice regolatoria di farmaci generici e biosimili CORRISPONDENZA Modelli di riferimento e simulazione per il Sistema Sanitario Nazionale in termini di economia e mercato dei farmaci biosimili


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Direttore Scientifico

Pier Luigi Canonico Ordinario di Farmacologia, Facoltà di Farmacia e Dipartimento di Scienze Chimiche, Alimentari, Farmaceutiche e Farmacologiche, Università del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro” Comitato Scientifico

Lorenzo G. Mantovani Responsabile Scientifico del Centro Interdipartimentale di Ricerca in Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione (CIRFF), Facoltà di Farmacia, Università degli Studi Federico II, Napoli Paola Minghetti Docente di Tecnologia e Legislazione Farmaceutiche, Dipartimento di Scienze Farmaceutiche “P. Pratesi”, Facoltà di Farmacia, Università degli Studi di Milano Patrizio Piacentini Direttore Farmacia Ospedaliera, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Azienda Ospedaliera San Carlo Borromeo, Milano Alberto Scanni Direttore Generale dell’Ospedale Luigi Sacco, Milano

La rivista è consultabile anche online all’indirizzo http://www.biosimilari.com


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BioSimilari Volume 1 - Numero 4 - dicembre 2010

BioSimilari La nuova rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotecnologici

BioSimilari La nuova rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotecnologici

IN QUESTO NUMERO NORMATIVA Un nome è solo un nome? INN e biosimilari

Volume 1 - Numero 4 dicembre 2010

APPROFONDIMENTO Trasparenza: il fattore chiave per il successo dei biosimilari Vision 2015: la posizione ufficiale dell’EGA sullo sviluppo della cornice regolatoria di farmaci generici e biosimili CORRISPONDENZA Modelli di riferimento e simulazione per il Sistema Sanitario Nazionale in termini di economia e mercato dei farmaci biosimili

Sommario

Normativa Un nome è solo un nome? INN e biosimilari Redazione scientifica di Wolters Kluwer Health

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Approfondimento Trasparenza: il fattore chiave per il successo dei biosimilari Claudia Wiatr Vision 2015: la posizione ufficiale dell’EGA sullo sviluppo della cornice regolatoria di farmaci generici e biosimili Redazione scientifica di Wolters Kluwer Health

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Corrispondenza Modelli di riferimento e simulazione per il Sistema Sanitario Nazionale in termini di economia e mercato dei farmaci biosimili Dibattito tra Claudio Jommi e Lorenzo G. Mantovani

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© Copyright 2010

Value Relations International S.r.l. Via G.B. Morgagni, 30 – 20129 Milano Editing, impaginazione e coordinamento editoriale

Wolters Kluwer Health Italy S.r.l. Via B. Lanino, 5 – 20144 Milano Via R. Gigante, 20 – 00143 Roma

Comitato Editoriale

Stephanie Blick Giuliana Gerardo Luisa Granziero Claudio Oliveri Filippo Polcaro Redazione

Rosy Bajetti Produzione

Loredana Biscardi Silvia Minora

Registrazione del Tribunale di Milano n. 432 del 7 ottobre 2009 Direttore responsabile: Franca Alibrandi ISBN 978 88 75 56 616 6 ISSN 2038 1522 Finito di stampare nel mese di dicembre 2010 da GECA S.p.A (Cesano Boscone – MI) Tutti i diritti sono riservati, compresi quelli di traduzione in altre lingue. Nessuna parte di questa pubblicazione potrà essere riprodotta in alcun modo (compresi i microfilm e le copie fotostatiche) senza il permesso scritto dell’Editore. L’Editore è disponibile al riconoscimento dei diritti di copyright per qualsiasi immagine utilizzata della quale non si sia riusciti a ottenere l’autorizzazione alla riproduzione. L’eventuale uso dei nomi commerciali ha soltanto lo scopo di identificare i prodotti e non implica suggerimento all’utilizzo.


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BioSimilari La nuova rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotecnologici

Norme per gli autori

La rivista BioSimilari pubblica articoli di farmacoeconomia, normativa e legislazione, review, contributi originali e schede di presentazione sui farmaci biosimilari in commercio in Italia o all’estero. La pubblicazione dei contributi è subordinata a valutazione e revisione da parte del comitato scientifico e redazionale. Il comitato scientifico ha la facoltà di rifiutare la pubblicazione o di richiedere agli autori modifiche o integrazioni del lavoro presentato. Ogni articolo deve avere una lunghezza totale di circa 2530.000 battute (spazi inclusi), compresa la bibliografia ed escluso il materiale iconografico. Si raccomanda di includere immagini, grafici, tabelle o box. Testi I testi devono essere inviati in formato elettronico e redatti solo con programmi di videoscrittura, in nessun caso con programmi di impaginazione (QuarkXPress, Page-Maker, Publisher ecc.). È preferibile il formato *.doc, in qualsiasi versione (o il formato *.rtf). I testi possono essere composti con qualsiasi tipo di carattere, corpo o dimensione, perché questi parametri saranno comunque modificati in fase di impaginazione. Il testo deve riportare: • titolo, conciso e descrittivo; • nome e cognome per esteso di tutti gli autori; • affiliazione di tutti gli autori (nome dell’istituto o servizio di appartenenza, città) e indicazione del “corresponding author” con relativo indirizzo e-mail; • riassunto di circa 1300 battute. L’articolo deve essere suddiviso in paragrafi e includere 4-5 figure o tabelle e bibliografia. Abbreviazioni La prima volta in cui compare un’abbreviazione non comune, questa deve essere posta tra parentesi e preceduta dal termine per esteso. Le abbreviazioni dovrebbero essere uti-

lizzate solo quando la ripetizione del termine completo rende il testo poco scorrevole. Figure e tabelle Si raccomanda di inviare testi, figure e tabelle in file separati. Si accetta iconografia in bianco/nero e a colori. Ogni figura o tabella dovrà essere numerata, corredata dalla didascalia e avere un rimando nel testo, in modo da poter essere facilmente collocata nella posizione corretta. Le fotografie e le immagini fornite in formato elettronico devono essere salvate in alta risoluzione (formato *.jpg, *.eps, *.tiff). Le immagini fornite all’interno di documenti Word, Excel e Powerpoint non sono utilizzabili per la stampa. Le immagini provenienti da internet hanno una risoluzione e un trattamento incompatibili con la stampa tipografica. Tutte le tabelle saranno ricomposte in fase di impaginazione, in quanto non è possibile importare tabelle in formato Word o Excel nei programmi tipografici di impaginazione. Eventuali figure/tabelle non originali saranno accettate solo se corredate dal permesso di riproduzione da parte di chi ne detiene i diritti. Bibliografia Le citazioni bibliografiche citate nel testo, nelle figure e nelle tabelle devono essere indicate con un numero progressivo tra parentesi quadre posizionato prima dell’eventuale segno di interpunzione. Le voci bibliografiche devono essere elencate nell’ordine numerico di apparizione nel testo. Vanno elencati tutti gli autori se in numero uguale o inferiore a quattro; se questi sono cinque o più, vanno riportati solo i primi tre seguiti da “et al.”. Le voci bibliografiche avranno il seguente formato: Cognome e iniziali non puntate del nome degli autori. Titolo articolo. Rivista anno;vol:numero pagina iniziale-numero pagina finale (es. Roth RI, Fleisher NM. Scientific issues for biogenerics/biosimilars. J Generic Medicines 2005; 2: 125-32).

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Norme per gli autori

Editing e impaginazione Wolters Kluwer Health provvede alla cura editoriale dei testi, alla loro impaginazione e all’aspetto grafico. Nel caso di testi che richiedano un importante lavoro di editing, questo verrà condotto in collaborazione con l’autore. Correzione delle bozze Il primo autore riceverà le bozze per una revisione finalizzata alla correzione di eventuali refusi tipografici. Le bozze dovranno essere rese entro 3 giorni dal loro ricevimento.

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Copie per gli autori Gli autori riceveranno gratuitamente 6 copie della pubblicazione. I testi e i materiali da pubblicare devono essere inviati a: Wolters Kluwer Health Italy S.r.l. Via B. Lanino, 5 - 20144 Milano Tel. 02 423 45 62 Fax 02 422 12 00 e-mail: biosimilari@wolterskluwer.com


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BioSimilari

Normativa

La nuova rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotecnologici

Un nome è solo un nome? INN e biosimilari A cura della redazione scientifica di Wolters Kluwer Health

Il sistema INN, regolato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, assegna a ciascun farmaco un nome univoco del principio attivo, non brevettabile. Tuttavia, questo sistema è stato pensato per i farmaci di sintesi: può essere applicato a un farmaco biosimilare? Questo articolo, di taglio divulgativo, delinea i temi principali nell’attuale dibattito sull’utilizzo del sistema INN per i biosimilari e discute l’importanza di un sistema univoco di nomenclatura dei farmaci biotecnologici per la pratica clinica.

Introduzione “Il tuo nome soltanto è mio nemico: tu sei sempre tu stesso, anche senza essere un Montecchi. Che significa ‘Montecchi’? Nulla: non una mano, non un piede, non un braccio, non la faccia, né un’altra parte qualunque del corpo di un uomo. Oh, mettiti un altro nome! Che cosa c’è in un nome? Quella che noi chiamiamo rosa, anche chiamata con un’altra parola avrebbe lo stesso odore soave…”. Un nome significa poco, per Giulietta: non evoca i conflitti tra Montecchi e Capuleti, non è associato alle caratteristiche della persona o dell’oggetto che lo porta. Quanto Shakespeare le fa dire può essere applicato anche ai farmaci biosimilari? Il nome generico del principio attivo – o INN (International Nonproprietary Name) – di un farmaco biotecnologico può valere anche per il suo biosimilare? O, al contrario, i diversi biosimilari dovrebbero avere ciascuno un proprio nome? In sintesi, qual è l’importanza di un nome, nel mercato e nell’utilizzo dei farmaci biosimilari? Questo articolo si propone di delineare i temi principali nell’attuale dibattito sull’utilizzo del sistema INN per i biosimilari.

Riassunto

Il sistema INN Il sistema INN, noto in Italia anche come Denominazione Comune Internazionale, è stato introdotto nel 1950 ed è attualmente gestito dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Questo sistema assegna a ciascuna molecola utilizzata in ambito farmaceutico un nome “generico”, non brevettabile, che permette di riconoscere ogni farmaco in modo univoco. Nimesulide, per esempio, è la stessa molecola, con le medesime proprietà farmacologiche, indipendentemente dalla casa farmaceutica che la commercializza. Gli INN sono per definizione di pubblico dominio e possono essere utilizzati senza restrizioni. L’impiego di tale nomenclatura, a livello internazionale, permette l’identificazione precisa di ciascuna molecola, garantendo quindi un “linguaggio comune”. Il sistema INN rappresenta, in molte Nazioni, un componente essenziale del processo regolatorio e di approvazione di un farmaco e ha un ruolo fondamentale anche nel processo di farmacovigilanza[1]. Infatti, l’associazione degli eventi avversi associati a una determinata molecola, anche a livello internazionale, non può prescindere da un’immediata e univoca identificazione del farmaco[1].

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La nomenclatura INN è stata tuttavia sviluppata quando la quasi totalità dei principi attivi in commercio era rappresentata da piccole molecole di sintesi. Si tratta, quindi, di molecole ben definite, facilmente caratterizzabili e la cui sintesi è perfettamente riproducibile in diversi laboratori. Appare pertanto immediato come il generico di un farmaco di sintesi – cioè una copia identica della molecola per la quale sia scaduto il brevetto – possa avere lo stesso INN: il generico, infatti, è “bioequivalente”, ossia presenta le stesse caratteristiche farmacologiche del farmaco originale. I farmaci biosimilari: una sfida al sistema INN? L’introduzione, negli ultimi 30 anni, di molecole biotecnologiche nel mercato farmaceutico ha rappresentato un punto di svolta nella terapia di molte patologie, dall’anemia all’artrite reumatoide. La scadenza del brevetto di molti farmaci biotecnologici ha di fatto aperto all’industria farmaceutica la possibilità di produrre “il generico del biotecnologico”, o biosimilare, consentendo quindi un ampliamento del mercato e una riduzione dei costi e, di conseguenza, permettendo di estendere i benefici terapeutici dei farmaci biotecnologici a un numero maggiore di pazienti. È noto, tuttavia, come il biosimilare non sia, per sua stessa natura, un farmaco perfettamente identico, a livello di struttura molecolare, rispetto al prodotto originale. Anche minime variazioni nel processo produttivo, infatti, unite alla variabilità intrinseca dei sistemi biologici utilizzati per sintetizzare il farmaco, possono determinare differenze nella struttura molecolare del prodotto finale, come per esempio patterns di glicosilazione differenti[1,2]. La diversa struttura molecolare è potenzialmente associata a va-

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riazioni di natura farmacocinetica e farmacodinamica rispetto al prodotto originale. Pertanto, il processo di valutazione di un farmaco biosimilare, per ottenere l’autorizzazione in commercio, è molto diverso (e più complesso) da quello di un farmaco generico e mira a dimostrare con precisione che molecola originale e biosimilare presentano, nelle stesse indicazioni e alle stesse dosi, simile efficacia, simile sicurezza e simile qualità. La peculiare natura di un farmaco biosimilare ha fatto sì, inoltre, che più voci chiedessero una revisione – o un adattamento – del sistema INN rispetto a queste molecole. Il documento chiave di tale dibattito è stato il “Policy position on naming of biotechnology-derived therapeutic proteins”, emanato a fine 2006 da diversi enti operanti a livello mondiale nel campo farmaceutico e biotecnologico[3]. In questo documento si afferma come “il sistema INN debba essere aggiornato, in modo che ciascun farmaco biotecnologico riceva un nome composto da uno ‘stem’, che indica la classe della molecola, e uno o più identificatori numerici o alfabetici, che ne caratterizzano invece la natura peculiare”[3]. Tale approccio è stato adottato, almeno in parte, dall’OMS: a oggi, è disponibile un documento ufficiale, redatto nel 2007, che definisce il sistema di nomenclatura dei farmaci biologici e biotecnologici (Tabella 1)[4]. Per esempio, secondo gli esperti dell’OMS, le epoetine (rhEPO) sono molecole ricombinanti con sequenza di aminoacidi e siti di glicosilazione identici a quelli dell’eritropoietina endogena[4]. Ogni modifica degli aminoacidi è contraddistinta da un prefisso (es. darbepoetina), mentre le differenze nei glicani sono contraddistinte da lettere dell’alfabeto greco (Tabella 2)[4,5]. La composizione dei glicani nelle rhEPO dipende dalla cultura cellulare trasfetta e dalle procedure di purificazione. Variando il clone cellulare per la produ-


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BioSimilari La nuova rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotecnologici

Tabella 1

Stem dei farmaci biotecnologici, secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (elaborata graficamente da[4]) Nome del gruppo di molecole

Stem

Antagonisti del tumor necrosis factor

-nercept -mab -kin -stim -irudin -tocin -parin -ase -poetin -cog -ermin -cogin -rsen -som -tide -relix -relin -actide -pressin

Anticorpi monoclonali Citochine/Interleuchine

Colony stimulating factors Derivati dell’irudina Derivati dell’ossitocina Derivati delle eparine Enzimi Epoetine Fattori di coagulazione Fattori di crescita Inibitori della cascata della coagulazione Oligonucleotidi antisenso Ormoni della crescita Peptidi e glicopeptidi (tranne gli stem -actide, -pressin, -relin, -tocin) Peptidi inibitori del rilascio di ormoni Peptidi stimolatori del rilascio degli ormoni pituitari Polipeptidi con azione corticotropino-simile Vasocostrittori, derivati della vasopressina

Tabella 2

Diversi INN (International Nonproprietary Name) attualmente riconosciuti per le epoetine. Allo stem (-poetin) si aggiunge un prefisso casuale che identifica la catena amminoacidica e una lettera greca che caratterizza il pattern di glicosilazione (elaborata graficamente da[5]) • Darbepoetina alfa

• Epoetina epsilon

• Epoetina alfa

• Epoetina zeta

• Epoetina beta

• Epoetina theta

• Epoetina gamma

• Epoetina kappa

• Epoetina delta

• Epoetina omega

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zione dell’epoetina, è lecita la richiesta di un INN diverso rispetto all’originatore del medicinale biosimilare. Tuttavia, il processo di nomenclatura dei farmaci biotecnologici è tuttora ampiamente dibattuto e presenta ancora alcune “aree grigie” che richiedono un ulteriore sviluppo: per esempio, la sintesi di una molecola in un laboratorio piuttosto che in un altro può portare a differenze minime, rispetto al prodotto originale, di difficile riconoscimento a livello analitico e non immediatamente definibili secondo le regole definite dall’OMS[4-7]. Inoltre, lo stesso Ente afferma come la nomenclatura dei farmaci biologici e biotecnologici sia in continua evoluzione: infatti, numerose nuove molecole sono introdotte nel mercato ogni anno e spesso risulta difficoltoso adeguare di pari passo il sistema di nomenclatura alle innovazioni del mercato[4]. Quali implicazioni per la pratica clinica e le autorità regolatorie? È stato suggerito come, in attesa di un sistema di denominazione più preciso per i differenti farmaci biotecnologici, sia necessario riferirsi a ciascuna molecola con il nome commerciale[6]. Inoltre, potrebbe essere consigliabile adottare sistemi aggiuntivi per garantire il riconoscimento univoco della molecola, come per esempio il numero di lotto[8]. L’identificazione univoca di un farmaco biotecnologico ha immediate conseguenze sulla sostituibilità di una molecola. Nella pratica clinica è infatti possibile sostituire un farmaco di sintesi originale con un generico mantenendo le stesse caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche. Per queste molecole, il sistema INN identifica con precisione una molecola ed è alla base della sostituibilità automatica. Il ruolo del sistema INN nella definizione della sostituibi-

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lità per i farmaci biologici richiede, invece, ancora una completa definizione e la regolamentazione in questo campo è in continua evoluzione. Per esempio, epoetina zeta (Retacrit®) è un biosimilare dell’epoetina alfa Eprex®, con un diverso profilo di glicosilazione. In base alle normative europee è possibile, ma non obbligatorio, richiedere un INN diverso per questo farmaco. Al contrario, epoetina alfa biosimilare (Binocrit®), pur avendo glicosilazione diversa da Eprex®, ha lo stesso INN. È probabile che una migliore definizione del ruolo dell’INN nella sostituibilità dei farmaci biosimilari arrivi con il tempo, in conseguenza alla penetrazione di queste molecole nel mercato. Negli Stati Uniti, per esempio, è possibile prescrivere un farmaco utilizzando l’INN e non il nome commerciale, e anche il farmacista è autorizzato a dispensare un farmaco generico in sostituzione di quello prescritto, anche senza consultare il medico[7]. Pertanto, è possibile che un paziente, soprattutto in terapia cronica, possa assumere più varianti dello stesso principio attivo. L’utilizzo di un adeguato sistema univoco di riconoscimento per i diversi farmaci biotecnologici, originali o biosimilari, potrebbe quindi permettere un approccio prescrittivo e una dispensazione in farmacia più razionali, caratterizzando in modo più preciso le diverse molecole e limitando i rischi associati a uno switch tra prodotti non equivalenti[5]. La denominazione univoca di un prodotto biotecnologico risulta di fondamentale importanza anche a livello di farmacovigilanza: in caso di insorgenza di eventi avversi, deve essere infatti possibile identificare con chiarezza la molecola assunta dal paziente[5,7]. A questo proposito, le indicazioni europee in tema di farmacovigilanza enfatizzano l’importanza della tracciabilità dei prodotti biologici per una migliore caratterizzazione del loro profilo di sicurezza[9].


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Conclusioni: un nome è solo un nome? La legislazione italiana non prevede, di fatto, la sostituibilità di un farmaco biotecnologico con un biosimilare: nessuna molecola biosimilare, infatti, è stata inserita nelle “Liste di trasparenza” predisposte dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), impedendo quindi al farmacista di dispensare un biosimilare in sostituzione del farmaco originale. La scelta di prescrivere un farmaco biotecnologico originale o un suo biosimilare diventa, quindi, piena responsabilità solamente del medico, dopo una valutazione attenta dei pro e contro di ciascuna molecola. Questa politica, adottata sulla base del parere del Ministero della Salute, va pertanto nella direzione dell’opinione oggi ampiamente predominante nel mercato farmaceutico e biotecnologico: farmaco originale e biosimilare devono essere considerati come due molecole differenti, con un diverso profilo di efficacia e tollerabilità, non necessariamente più vantaggioso per il prodotto originale. Sono tuttavia auspicabili, a livello internazionale, ulteriori passi per una migliore e più precisa nomenclatura dei farmaci biotecnologici, che definisca in modo univoco le caratteristiche della molecola, risultato di uno specifico processo produttivo. Per i biosimilari, un nome non è solo un nome, quindi; in fondo, non lo è stato neanche per Giulietta. Bibliografia 1. Zuñiga L, Calvo B. Biosimilars: pharmacovigilance and risk management. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010; 19: 661-9

2. Nowicki M. Basic facts about biosimilars. Kidney Blood Press Res 2007; 30: 267-72 3. http://www.bio.org/healthcare/followon/position 20061106.pdf. Ultima consultazione: dicembre 2010 4. International Non-proprietary Names (INN) for biological and biotechnological substances (a review). World Health Organization, Programme on International Nonproprietary Names (INN), INN Working Document 05.179, 2007.http://www.who.int/medicines/services/ inn/publication/en/index.html. Ultima consultazione: dicembre 2010 5. Minghetti P, Rocco P, Del Vecchio L, Locatelli F. Biosimilars and Regulatory Authorities. Nephron Clin Pract 2010; 117: c1-7 6. Declerck P. Biologicals in the era of biosimilars: implications for naming and prescribing. Eur J Hosp Pharm Prac 2007; 13: 51-3 7. http://www.who.int/medicines/services/inn/WHO_IN N-Research-basedIndustriesPPT.pdf. Ultima consultazione: dicembre 2010 8. European Commission - Enterprise and Industry Directorate General ‘‘Strategy to better protect public health by strengthening and rationalising EU pharmacovigilance: public consultation on legislative proposals’’, 2007. http://ec.europa.eu. Ultima consultazione: dicembre 2010 9. European Commission proposals to revise EudraLex Volume 9A. http://ec.europa.eu. Ultima consultazione: dicembre 2010

Riferimenti per contatti biosimilari@wolterskluwer.com

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Approfondimento

Trasparenza: il fattore chiave per il successo dei biosimilari Claudia Wiatr

Senior Analyst, Wolters Kluwer Pharma Solution

Riassunto

L’introduzione dei farmaci biosimilari apre nuove sfide nel mercato farmaceutico. La dottoressa Reichert, opinion leader di livello mondiale nel campo dei farmaci biologici, ci presenta la sua visione dell’attuale scenario dei farmaci biosimilari. In particolare, la dottoressa enfatizza l’importanza dell’informazione e della trasparenza nel processo di immissione in commercio e delinea i possibili sviluppi che potrebbero realizzarsi nei prossimi anni, inclusi i “bio-better”, farmaci biosimilari con caratteristiche potenzialmente più vantaggiose rispetto alla molecola di riferimento.

I farmaci biosimilari, com’è noto, sono molecole simili a un farmaco biologico di riferimento, per il quale è scaduta la copertura brevettuale. La differenza che intercorre tra un biosimilare e il farmaco di riferimento è comunque molto maggiore rispetto a quella che si riscontra tra un farmaco di sintesi e il suo generico. Infatti, nella produzione del biosimilare “il processo fa il prodotto”: la complessità del processo di sintesi si traduce in numerose differenze rispetto al farmaco originale, per diversi aspetti strutturali (struttura primaria e/o di ordine più elevato, pattern di glicosilazione, carica, dimensioni). Tali differenze richiedono un processo regolatorio specifico, molto più complesso rispetto a quello adottato per i farmaci generici, che apre nuovi scenari legislativi e di mercato. Ne parliamo con la dottoressa Janice Reichert (Box 1), un’esperta di livello mondiale nel campo dei farmaci biologici e biosimilari. Il mercato dei biosimilari nei Paesi occidentali e la sfida dell’immissione in commercio A oggi, solo tre classi di farmaci biosimilari sono approvate dalla European Medicines Agency (EMA) per il mercato

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europeo: ormoni della crescita, epoetine e granulocytes colony-stimulating factors (G-CSF). Oltreoceano, la Food and Drug Administration (FDA) e la normativa sanitaria statunitense, dopo un iniziale periodo di diffidenza nei confronti dei farmaci biosimilari, hanno recentemente avviato una serie di iniziative – prime fra tutte il Pathway for Biosimilars Act e il Patient Protection and Affordable Care Act (Box 2) – volte a sviluppare politiche per incentivare lo sviluppo e l’immissione in commercio di queste molecole. Nonostante la FDA non abbia ancora emanato raccomandazioni ufficiali a questo proposito, l’industria farmaceutica e biotecnologica americana sembra essere pronta a sviluppare nuove molecole anche prima dell’emissione di indicazioni ufficiali. La dottoressa Reichert, a tale proposito, enfatizza l’importanza della trasparenza in questo contesto: “L’industria, per sua natura, deve giocare d’anticipo, anche prima che le raccomandazioni della FDA siano disponibili. È un rischio, certo, ma deve essere un rischio calcolato: le aziende devono produrre un lavoro di ricerca ben documentato, che delinei i pro e i contro di ogni molecola. Inoltre, il rapporto tra industria privata e FDA – così come con le altre autorità regolatorie – deve essere franco e leale”. La studiosa ribadisce come alcuni aspetti del processo di


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BioSimilari La nuova rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotecnologici

La dottoressa Janice Reichert, PhD in chimica organica e fellow all’Harvard Medical School e al National Institute of Health (NIH), si occupa attualmente di innovazione farmaceutica al Tufts Center for the Study of Drug Development, un’organizzazione indipendente, con sede a Boston, dedicata all’analisi del mercato dei farmaci a livello mondiale. I principali interessi della dottoressa Reichert sono lo sviluppo clinico e le procedure di approvazione dei farmaci biologici. È autrice di numerose pubblicazioni scientifiche in questi ambiti ed è stata invited speaker a diverse conferenze internazionali. È inoltre Editor-in-chief di mAbs, una rivista scientifica internazionale dedicata alla ricerca sugli anticorpi monoclonali, nonché membro della Antibody Society e della Peptide Therapeutics Foundation, e consulente di diversi importanti Enti, tra i quali l’NIH.

Il Pathway for Biosimilars Act è una proposta di legge, approvata dal Congresso americano nel marzo 2009, che fornisce agli innovatori fino a 14,5 anni di esclusività nell’utilizzo di una nuova molecola. Si tratta della prima normativa intesa a regolamentare il mercato dei biosimilari negli Stati Uniti. Il Patient Protection and Affordable Care Act, conosciuto come la “Riforma Obama” del sistema sanitario statunitense e approvato nel marzo 2010, ha invece introdotto il concetto di “intercambiabilità” nella prescrizione tra un farmaco biologico e un biosimilare, posti alcuni requisiti minimi di qualità.

approvazione di un biosimilare siano “non negoziabili”: primo fra tutti l’assenza di differenze clinicamente rilevanti in termini di sicurezza, purezza e potenza farmacologica rispetto al farmaco originale. È necessario che ogni possibile differenza sia resa nota nel public domain e discussa, definendo chiaramente le linee cellulari utilizzate, i processi di purificazione e quelli di fermentazione. In tal senso, “la pubblicazione di trials clinici sui biosimilari può rendere i clinici ancora più consapevoli dell’esistenza di queste molecole, dei loro punti di forza e delle loro potenziali debolezze”. Tali studi sono una richiesta specifica del processo di approvazione in commercio dei farmaci biosimilari da parte per esempio dell’EMA e avranno presumibilmente sempre maggiore importanza, soprattutto per

BOX 1 Janice Reichert

BOX 2 Le normative di riferimento negli Stati Uniti

molecole complesse come gli anticorpi monoclonali. Occorre ricordare, infatti, come le procedure per l’immissione in commercio di un biosimilare siano differenti per le singole classi di molecole. Si ritiene, inoltre, che gli studi di sicurezza a lungo termine potrebbero diventare una richiesta anche per l’approvazione di biosimilari in alcune aree terapeutiche, come la sclerosi multipla o il diabete, che richiedono un trattamento cronico: tali ricerche, in particolare, dovrebbero monitorare l’eventuale insorgenza a lungo termine di reazioni avverse, soprattutto di carattere immunogenico. La dottoressa Reichert ipotizza, inoltre, come “negli Stati Uniti il mercato dei biosimilari inizierà lentamente, per poi espandersi sempre più rapidamente con l’aumentare del-

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Approfondimento

l’esperienza su questi farmaci, con il crescere delle evidenze cliniche e con il miglioramento del processo di informazione. Questa cautela iniziale è importante: la sicurezza del paziente è assolutamente fondamentale. E l’esperienza europea nell’immissione in commercio dei biosimilari, soprattutto per molecole ‘semplici’ come le epoetine, può rappresentare un modello da seguire”. I “bio-better” Lo sviluppo di un farmaco biosimilare è un processo complesso e costoso, che conduce allo sviluppo di una molecola con caratteristiche simili, ma non identiche, a quelle del farmaco di riferimento. Pertanto, suggerisce la dottoressa Reichert, la migliore scelta strategica per le aziende produttrici potrebbe essere “la sintesi di un ‘ bio-better’: un biosimilare con alcune caratteristiche potenzialmente più vantaggiose rispetto al prodotto di riferimento. Se abbiamo già 5 anticorpi anti-C20 biosimilari sul mercato, il sesto deve presentare un valore aggiunto per essere considerato dalla classe medica”. Alcune aziende hanno già iniziato a percorrere questa strada, per esempio introducendo nuovi pattern di pegilazione per migliorare l’attività degli interferoni. In questo modo, “il favore della classe medica verso i biosimilari potrebbe aumentare”, prosegue la dottoressa Reichert. L’accettazione dei medici Proprio la resistenza dei medici a una maggiore prescrizione dei biosimilari rappresenta un problema piuttosto rilevante nell’attuale mercato di questi famaci. Contrariamente alle attese, infatti, i biosimilari non hanno avuto una rapida diffusione: una stima recente ha calcolato come la penetrazione nel mercato europeo delle epoetine biosimilari sia stata soltanto del 4%. La principale sfida da

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vincere per una maggiore accettazione dei biosimilari è la percezione, da parte dei clinici, di una ridotta tollerabilità di queste molecole rispetto al biologico di riferimento. “Questo problema si manifesterà probabilmente anche nel mercato statunitense e rappresenterà il grande ostacolo per un maggiore utilizzo dei biosimilari nella pratica clinica. Infatti, la riduzione del costo del farmaco non è una ragione sufficiente per indurre il medico a prescrivere uno switch dalla molecola di riferimento, soprattutto in presenza della percezione – nella maggior parte dei casi errata – di una minore sicurezza. La pubblicazione di risultati clinici ben fondati risulterebbe fondamentale per superare questa percezione, anche se va riconosciuto che alcuni specialisti, per esempio i neurologi, potrebbero essere comunque non disposti a prescrivere uno switch terapeutico in un paziente che sta riportando benefici clinici con il farmaco di riferimento”. In ogni caso, è lecito aspettarsi come la penetrazione nel mercato di un nuovo farmaco biosimilare sarà probabilmente più simile a quella attesa per una molecola biologica di nuova sintesi, rispetto alla diffusione e alle vendite normalmente osservate per un qualsiasi farmaco generico. Il caso di Lovenox® Un buon esempio di come ciascun biosimilare “faccia storia a sé”, e di come il mercato di queste molecole sia un quadro complesso e articolato, viene dalla recente approvazione, da parte della FDA, di una versione generica di Lovenox®, un’eparina a basso peso molecolare. Sebbene questa molecola sia sintetizzata processando la mucosa intestinale porcina, essa non viene considerata un farmaco biologico. Pertanto, per ottenere l’approvazione del generico di Lovenox® non è stato necessario condurre trials specifici, né caratterizzare la nuova struttura molecolare


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BioSimilari La nuova rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotecnologici

del biosimilare, che comprende numerosi residui glucidici. Tuttavia, afferma la dottoressa Reichert, “per la legislazione statunitense Lovenox® non è un biologico e pertanto è stato corretto, questa volta, ricorrere ai meccanismi regolatori specifici per i generici. Si tratta, però, di una situazione specifica: in futuro, il mercato dei biosimilari andrà sempre più verso una valutazione caso per caso”. L’immediato futuro dei biosimilari Quali saranno le prossime molecole biosimilari a essere introdotte nel mercato? Gli anticorpi monoclonali sono attualmente impiegati in una pluralità di patologie, dal campo dell’oncologia e quello della reumatologia. Queste molecole sono caratterizzate da una struttura quaternaria complessa e da numerose modificazioni post-traduzionali, che rendono la loro attività dipendente dalla specifica linea cellulare che li sintetizza. Attualmente, non esistono procedure di immissione in commercio specifiche per i biosimilari di queste molecole, né in Europa né negli

Stati Uniti. Recentemente, Teva e Lonza hanno annunciato l’inizio dello sviluppo di anticorpi monoclonali biosimilari, con il primo prodotto disponibile per la fine del 2014. Inoltre, in linea con la necessità di maggiori evidenze a supporto della sicurezza e dell’efficacia dei biosimilari, Teva ha appena iniziato la fase di arruolamento di un trial clinico di confronto diretto tra rituximab e il suo biosimilare, TL011. “Rituximab è una molecola per la quale saranno presto disponibili biosimilari”, conclude la dottoressa Reichert, editor in chief di mAbs, una rivista internazionale peer-reviewed dedicata esclusivamente agli anticorpi monoclonali. “Altre molecole includeranno gli anticorpi anti-TNF, come etanercept, infliximab, adalimumab e golimumab. Vorrei inoltre vedere presto sul mercato altri sviluppi nel campo del diabete, nonostante sia una patologia cronica e quindi più ‘difficile’ per lo sviluppo di biosimilari. Serve però nuova ricerca in questo campo, non l’ennesima versione dell’ormone della crescita”.

Riferimenti per contatti Claudia Wiatr e-mail: claudia.wiatr@wolterskluwer.com

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Approfondimento

Vision 2015: la posizione ufficiale dell’EGA sullo sviluppo della cornice regolatoria di farmaci generici e biosimili A cura della redazione scientifica di Wolters Kluwer Health

Riassunto

L’EGA, Ente europeo ufficiale che rappresenta le industrie produttrici di generici e biosimili, ha recentemente pubblicato “Vision 2015”, un documento nel quale delinea i 5 obiettivi da perseguire per creare un sistema regolatorio più efficace per ottenere l’AIC dei farmaci generici e biosimili: aumentare la competitività delle industrie produttrici di generici e biosimili; mantenere la competizione e creare una sanità sostenibile; migliorare l’accesso dei pazienti ai farmaci generici e biosimili; aumentare l’armonizzazione; ottimizzare l’informazione al paziente.

Il progressivo invecchiamento della popolazione europea e la sempre maggiore attenzione alla spesa sanitaria rendono i farmaci generici e biosimili un elemento sempre più importante nell’ambito della “sanità sostenibile”. L’introduzione dei farmaci generici nel mercato farmaceutico ha permesso al sistema sanitario dei diversi Stati europei di risparmiare oltre 30 miliardi di euro l’anno, mentre quella – più recente – dei biosimili è risultata associata a un risparmio annuale pari a 1,4 miliardi. A oggi, i generici coprono circa metà delle prescrizioni in Europa e molte altre molecole saranno disponibili nei prossimi anni. Le industrie produttrici di farmaci generici investono più del 7% del loro budget nello sviluppo di nuovi processi di sintesi o formulazioni per le loro molecole. I farmaci generici e biosimili rappresentano quindi un mercato in forte via di espansione e, al tempo stesso, un’opportunità per ottimizzare la spesa sanitaria. Tuttavia, la crescente domanda per queste molecole costituisce una sfida al miglioramento del sistema regolatorio europeo e a quello dei singoli Stati membri. Attualmente, in Europa,

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circa il 50% delle richieste di autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) di una nuova molecola tramite procedura centralizzata riguarda farmaci generici; questa percentuale sale al 68% per le procedure di mutuo riconoscimento e a ben l’83% per quelle decentralizzate. Inoltre, non va dimenticato come i farmaci biosimili – a differenza dei generici – debbano essere necessariamente approvati tramite una procedura centralizzata. Le Autorità regolatorie dei singoli Stati sono pertanto chiamate a creare un’adeguata cornice legislativa per sfruttare appieno i vantaggi associati a generici e biosimili. La European Generic Medicine Association (EGA), Ente europeo ufficiale che rappresenta le industrie produttrici di generici e biosimili, ha recentemente pubblicato “Vision 2015”, un documento che delinea le linee da seguire per creare un sistema regolatorio più efficace per ottenere l’AIC dei farmaci generici e biosimili, permettendo quindi un maggiore accesso a queste molecole da parte dei pazienti[1]. A tale scopo, l’EGA indica la necessità di perseguire 5 obiettivi (Tabella 1)[1].


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Tabella 1

I 5 obiettivi definiti dall’EGA per creare un sistema regolatorio più efficace per l’AIC dei farmaci generici e biosimili (elaborata graficamente da[1]) Aumentare la competitività delle industrie

• Applicazione più estesa delle procedure di mutuo riconoscimento

produttrici di generici e biosimili

• Istituzione di un Ispettorato centrale • Creazione di un database centralizzato • Inclusione dei risultati ottenuti in Stati non-EMA nel dossier regolatorio

Mantenere la competizione e creare

• Favorire il rapporto diretto tra MAH e autorità regolatorie

una sanità sostenibile

• Enfatizzare l’importanza della trasparenza • Permettere di iniziare le richieste di AIC durante la fase di copertura brevettuale

Migliorare l’accesso dei pazienti ai farmaci

• Snellire e uniformare le procedure decentralizzate

generici e biosimili

• Applicazione più estesa delle procedure centralizzate • Armonizzare la definizione di bioequivalenza e le procedure per valutarla

Aumentare l’armonizzazione

• Riduzione delle differenze procedurali tra Stato e Stato • Porre attenzione a elementi realmente importanti: qualità, sicurezza, efficacia • Implementare procedure di training specifiche, se necessarie

Ottimizzare l’informazione al paziente

• Pubblicazione di informazioni immediatamente accessibili su generici e biosimili da parte delle singole Autorità regolatorie • Definizione di standard di qualità della comunicazione

AIC, autorizzazione all’immissione in commercio; EMA, European Medicines Agency; MAH, Marketing Authorization Holder.

Aumentare la competitività delle industrie produttrici di generici e biosimili Un aumento della competitività delle industrie che producono e commercializzano generici e biosimili rispetto a quelle dedite allo sviluppo di farmaci innovativi presuppone una più estesa applicazione delle procedure di mutuo riconoscimento da parte dei diversi Stati membri. Al tempo stesso, tuttavia, appare necessario creare un Ispettorato centrale, supportato direttamente dalla European Medicines

Agency (EMA), e un database centralizzato per integrare le informazioni disponibili a livello delle Autorità regolatorie dei singoli Stati. Infine, per limitare la spesa sostenuta dalle industrie produttrici di generici e biosimili, si ritiene debba essere valutata la possibilità di includere nel dossier regolatorio i risultati di efficacia e sicurezza ottenuti sul farmaco originale in altri Stati che seguono le indicazioni dell’International Conference of Harmonization (ICH), come gli Stati Uniti.

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Approfondimento

Mantenere la competizione e creare una sanità sostenibile L’EGA indica come questo obiettivo debba essere perseguito promuovendo il rapporto diretto tra Marketing Authorization Holder (MAH) e Autorità regolatorie, sottolineando al tempo stesso con forza la necessità di trasparenza da parte dei diversi Enti ed esperti coinvolti (es. richiedendo a chi valuta la domanda di AIC di dichiarare ogni possibile conflitto di interesse). Inoltre, pare opportuno rivedere la regolamentazione vigente, per consentire alle industrie produttrici di generici e biosimili di iniziare le procedure necessarie per ottenere l’AIC anche durante il periodo di copertura brevettuale del farmaco originale. Migliorare l’accesso dei pazienti ai farmaci generici e biosimili Si tratta di un aspetto molto importante per consentire una maggiore penetrazione di queste molecole nel mercato farmaceutico. Tra i diversi elementi da considerare per raggiungere questo obiettivo, assumono grande importanza uno snellimento e un’uniformazione delle diverse procedure decentralizzate, anche tramite delibere a livello centrale. Analogamente, l’EGA raccomanda un’applicazione più estesa della procedura centralizzata, per incrementare e rendere ancora più immediato l’accesso a generici e biosimili da parte dei pazienti nei diversi Stati europei. Infine, in un’ottica di uniformità, l’EGA ritiene opportuno armonizzare la definizione di bioequivalenza, nonché condividere e uniformare i parametri e le procedure necessarie a valutarla.

Riferimenti per contatti biosimilari@wolterskluwer.com

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Aumentare l’armonizzazione Anche per questo quarto obiettivo, l’EGA pone l’accento sulla necessità di ridurre le differenze procedurali tra Stato e Stato, focalizzando l’attenzione sui parametri realmente importanti: qualità, sicurezza ed efficacia. In questo modo, sarà probabilmente favorita una più rapida accettazione dell’AIC. Al tempo stesso, viene suggerito di implementare percorsi di training specifici per quegli Stati membri dell’EMA che necessitano di supporto per la definizione di un adeguato sistema regolatorio. Ottimizzare l’informazione al paziente Infine, l’EGA raccomanda che ogni singolo Ente Regolatorio nazionale pubblichi, sul proprio sito web, informazioni sulla definizione, sulla natura, sui vantaggi e sugli svantaggi dei farmaci generici e biosimili, per una maggiore comprensione di questi aspetti da parte dell’utenza e per fornire al clinico strumenti per rendere il paziente più consapevole del percorso terapeutico. Al fine di ottimizzare l’informazione al paziente, sarà inoltre necessario definire precisi standard di qualità della comunicazione. Bibliografia 1. European Generic Medicines Association. Vision 2015. The EGA’s thoughts on how to improve the legal and regulatory framework for generic and biosimilar medicines. www.egagenerics.com/doc/EGA_Vision_2015.pdf. Ultima consultazione: dicembre 2010


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BioSimilari

Corrispondenza

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Modelli di riferimento e simulazione per il Sistema Sanitario Nazionale in termini di economia e mercato dei farmaci biosimili Dibattito tra Claudio Jommi e Lorenzo G. Mantovani

ell’ultimo numero di quest’anno della rivista abbiamo voluto raccogliere gli articoli apparsi nella sezione Corrispondenza dei numeri precedenti, per offrire ai nostri lettori la visione completa del dibattito che Claudio Jommi e Lorenzo G. Mantovani hanno avviato e portato avanti con passione e accuratezza in merito ai modelli di riferimento e simulazione per il Sistema Sanitario Nazionale in termini di economia e mercato dei farmaci biosimili.

N

Da Biosimilari Volume 1, n. 2, luglio 2010 Lorenzo G. Mantovani

Responsabile Scientifico del Centro Interdipartimentale di Ricerca in Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione (CIRFF), Facoltà di Farmacia, Università degli Studi Federico II, Napoli

Sono trascorsi quasi 15 anni da quando il Ministero della Sanità (allora così si chiamava) commissionò al Centro di Farmacoeconomia dell’Università degli Studi di Milano uno studio sui potenziali risparmi derivanti dall’introduzione dei farmaci generici. Insieme ai colleghi che facevano parte del gruppo di lavoro pronosticammo che, in assenza di cambiamenti organizzativi, cioè lasciando il sistema di incentivi e disincentivi alla prescrizione così come era all’epoca dell’analisi (approccio statico), l’introduzione dei generici avrebbe avuto minimo spazio e non avrebbe portato a un risparmio superiore al 5% nei successivi 10 anni. Ovviamente i mutamenti organizzativi avvennero e il mercato degli equivalenti – tutti inclusi, originatori e generici – si è sviluppato notevolmente e i risparmi, anche indiretti e relativi alla riduzione del prezzo degli originatori, sono evidenti e di molto superiori al 5%. Fatto, questo, che peraltro avevamo previsto già all’epoca utilizzando un approccio dinamico.

Mutatis mutandis, un approccio simile – dinamico – dovrebbe oggi essere applicato ai biosimili. L’estratto del lavoro di Jommi presentato in questo numero di Biosimilari sembra essersi limitato prevalentemente a un approccio statico, utilizzando modelli e/o ipotesi provenienti da noti (anche se discussi) economisti industriali per simulare i risparmi per il SSN derivanti dall’utilizzo dei biosimili. Innanzitutto, ci si può domandare quanto sia adeguato, nel perseguimento dell’obiettivo del lavoro di Jommi, vale a dire la stima dei risparmi di chi acquista i beni “biosimilari” – il SSN –, l’aver utilizzato modelli/ipotesi sviluppati da economisti industriali, vale a dire da esperti di una materia che si occupa essenzialmente di chi produce e vende beni. In ogni caso, la dinamicità del modello sembra limitata a una generica crescita nella fiducia dei prescrittori verso i biosimili che faccia crescere la penetrazione dal 10% al 40%. Non sono stati valutati, infatti, gli effetti di fattori quali le politiche di regolamentazione che favoriscano la penetrazione dei

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Corrispondenza

biosimili. Nemmeno il probabile calo dei prezzi degli originatori conseguente alla pressione dei biosimili sembra essere stato preso in considerazione. Sul campo entrambi questi fattori già si cominciano a vedere. È difficile da comprendere per quale motivo non siano stati fatti tentativi in questa direzione nel lavoro di Jommi, alla luce della lunga, estesa e intensa esperienza nello spiegare e nel prevedere gli effetti delle politiche di regolamentazione, maturata dall’autore nella veste di coordinatore dell’Osservatorio Farmaci del Centro di Ricerche sulla Gestione dell’Assistenza Sanitaria e Sociale (CERGAS), ed essendo egli uno dei ricercatori che hanno maggiormente pubblicato in ambito internazionale su temi di politica farmaceutica. Qualunque ne sia il motivo, il risultato è che la dinamicità del modello appare pertanto molto, troppo “ingessata” e la bassissima stima finale circa il risparmio ne viene influenzata in modo decisivo. Vi sono due punti chiave sui quali si gioca il presente e il futuro della politica farmaceutica, dei biosimili e non solo: innanzitutto, e soprattutto, come valutare la sicurezza di farmaci – i biosimili appunto – che sono di fatto nuovi farmaci; in secondo luogo come utilizzare gli eventuali risparmi direttamente e indirettamente derivanti dall’esistenza e dall’impiego di questi farmaci. Quanto al primo aspetto, stiamo parlando di nuovi farmaci, i quali, come tutti i nuovi farmaci, al momento dell’autorizzazione all’immissione in commercio sono stati impiegati, nel mondo ideale degli studi clinici registrativi, in poche centinaia di pazienti altamente selezionati. In tal modo possiamo valutare se i farmaci sono efficaci in teoria e se sono tossici. Esattamente come per qualunque altro farmaco di qualsiasi tipo (biologico, di sintesi o d’altra natu-

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ra), per valutare l’efficacia reale e, soprattutto, la sicurezza reale è indispensabile per i biosimili una seria e continua attività di farmacovigilanza e farmacoepidemiologia postmarketing, condotta sulla popolazione, molto più ampia e meno selezionata, dei pazienti che utilizzano le terapie nel mondo reale, in concomitanza con altre sostanze (cibo, farmaci ecc.). Quanto al secondo aspetto, adattando ciò che scrivemmo in quel rapporto per il Ministero della Sanità, i risparmi, diretti e indiretti, conseguiti mediante l’esistenza dei farmaci biosimili andrebbero investiti per finanziare l’innovazione terapeutica, proprio la medesima innovazione che aziende come quelle che hanno sviluppato i farmaci originatori hanno finanziato durante questi anni grazie ai flussi di cassa garantiti dalle loro innovazioni passate. Proprio quell’innovazione che è appena giunta o sta arrivando sul mercato in un momento di contrazione del sistema economico. Proprio quell’innovazione in grado di tutelare e promuovere la salute dei pazienti. Quasi 15 anni fa le autorità seppero ascoltare quel consiglio, tanto che oggi, pur tra luci e ombre e mille difficoltà, possiamo dire che l’innovazione, che in gran parte passa da e viene governata in ospedale, è de facto finanziata dai risparmi ottenuti sulla quota di spesa farmaceutica territoriale e resi possibili grazie agli equivalenti (branded o unbranded). Va da sé che se i risparmi fossero stati dell’entità che pronosticammo allora con il modello statico all’epoca, oggi certamente non avremmo risorse per finanziare le attuali terapie innovative. C’è quindi da augurarsi che le cifre fornite nell’estratto del lavoro di Jommi sui potenziali risparmi legati ai biosimili siano sostanziali e sostanziose


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sotto-stime, come è verosimile che sia. Ad augurarselo per prime e con maggiore vigore dovrebbero essere proprio quelle aziende che investono in ricerca e producono innovazione. In caso contrario, vista la situazione attuale dell’economia, avremmo davvero pochissimi risparmi da reinvestire per finanziare la nuova innovazione, per acquistare nuova salute, con le quali dare domani nuove risposte

terapeutiche per i pazienti cui oggi non siamo ancora in grado di darne. La sfida, perché di sfida si tratta, consiste nel risparmiare dove è possibile (e sicuro) risparmiare e investire dove è efficace (ed efficiente) investire: per gli economisti ciò prende il nome di costo-opportunità.

Da Biosimilari Volume 1, n. 3, ottobre 2010 Claudio Jommi

Università del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro” CERGAS Università Commerciale L. Bocconi Desidero innanzitutto ringraziare Lorenzo G. Mantovani per gli spunti forniti sul mio articolo nell’Editoriale del numero 2 (luglio 2010) della rivista. Penso che il dibattito scientifico anche, ma non solo, di tipo economico non possa che essere arricchito da rilievi e proposte di miglioramento delle analisi. Le osservazioni di Lorenzo G. Mantovani al mio paper sono di fatto due, tra loro strettamente collegate. La prima è che il modello di valutazione prospettica d’impatto dei biosimilari è sostanzialmente statico e, quindi, sottostima tale impatto. La seconda è che se si fosse adottato un modello dinamico, come è stato fatto per una ricerca da lui coordinata e realizzata dal Centro di Farmacoeconomia

dell’Università degli Studi di Milano sui generici, la valutazione di risparmio potenziale sarebbe stata superiore. La conseguenza di ciò è che potrebbero essere maggiori le risorse da riallocare sui farmaci innovativi. Concordo pienamente sull’ultimo punto, e cioè sull’esigenza di prevedere che il finanziamento di farmaci innovativi possa essere effettuato anche attraverso una riallocazione delle risorse provenienti dalle scadenze dei brevetti, aspetto che è stato più volte sottolineato nel paper, anche se ovviamente (i) è importante analizzare quanto i nuovi farmaci presentino innovatività rispetto a quelli già esistenti sul mercato sotto il profilo terapeutico, (ii) è necessario adottare una logica dinamica di riconoscimento

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Corrispondenza

dell’innovazione, ovvero non considerare solo quella prodotta nel passato, ma stimolarne la realizzazione anche nel futuro. Così come concordo pienamente sul secondo punto richiamato come essenziale nell’Editoriale di Mantovani, e cioè come una rigorosa valutazione pre-marketing e postmarketing rappresenti un fattore chiave della politica del farmaco. Non è un caso che il tema della valutazione per la commercializzazione, nonché quella successiva, sia ampiamente incluso nelle analisi contenute nel mio paper e nella letteratura di riferimento. Venendo invece all’oggetto specifico dell’Editoriale, si osserva come nel paper, pur riconoscendo in modo esplicito che l’analisi è prudenziale, date le incertezze sul grado di assorbimento dei biosimilari e sullo shift prescrittivo da molecole off-patent a molecole brevettate (prudenza peraltro condivisa da tutti gli autori che hanno affrontato il tema nella prospettiva economica), mi permetto di fare due considerazioni: • l’analisi è dinamica, nel senso di riconoscere una graduale penetrazione dei biosimilari sul mercato, con effetti via via più importanti anche sulla competizione di prezzo, sia in sede di negoziazione AIFA (dove, per il momento, i differenziali di prezzo con gli originatori non sono comparabili con i generici), sia, soprattutto, in sede di acquisti a livello regionale, di area vasta e locale; • i generici (e i corrispondenti farmaci derivati da sintesi chimica) non sono del tutto equiparabili ai biosimilari (e i corrispondenti farmaci biologici). Oltre alle

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differenze tecniche (non entro nel merito specifico, ampiamente dibattuto in letteratura e riportato nel paper), aspetti che peraltro hanno un impatto sul grado di sostituibilità percepita e applicata, sono i due mercati di riferimento a essere diversi. I generici sono prevalentemente utilizzati sul territorio; sulle molecole genericate agisce poi un prezzo di riferimento/valore di rimborso nazionale, che ha stimolato, come noto, un abbattimento di prezzo da parte di originatori e comarketer, per evitare che differenziali di prezzo e la conseguente compartecipazione da parte dell’assistito generassero uno shift importante di consumo verso i prodotti con prezzi pari al prezzo di rimborso. I biosimilari sono invece acquistati direttamente dalle aziende sanitarie e utilizzati in ambito ospedaliero o in setting assistenziali che ne prevedono la distribuzione diretta: la competitività di prezzo e il tasso di sostituzione (o di utilizzo su pazienti drug-näive) dipendono quindi essenzialmente da decisioni adottate a livello regionale/locale, con potenziali differenze importanti sul territorio. Il dibattito sul tema della competitività sul mercato dei farmaci biologici, sia tecnico che di policy, sarà sempre più ampio, maturo e circostanziato. Penso che analisi, valutazioni critiche e contributi multidisciplinari non possano che fare bene a tale dibattito. Peraltro tale multidisciplinarietà è evidente nella review complessiva dei contributi in materia contenuta nel mio articolo, contributi che hanno visto la partecipazione di economisti industriali,


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focalizzati sulle dinamiche del settore farmaceutico e delle tecnologie mediche, economisti sanitari, clinici, farmacologi e altre professioni sanitarie.

Colgo l’occasione per ringraziare il Board Scientifico e la Redazione per avermi dato l’opportunità di inserire nel presente numero queste mie riflessioni.

Lorenzo G. Mantovani

Responsabile Scientifico del Centro Interdipartimentale di Ricerca in Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione (CIRFF), Facoltà di Farmacia, Università degli Studi Federico II, Napoli Ringrazio Claudio Jommi per le precisazioni. Collaborando da tempo direttamente con più aziende ospedaliere, posso affermare che la pressione effettuata sul prezzo degli originatori dalla presenza dei biosimilari è decisamente sostenuta (e spesso anche efficace). Forse questo fenomeno non ha ovunque lo stesso vigore. Mi permetto di segnalare, alla luce della mia lunga esperienza nel campo, che in alcune aree del Regno Unito stanno avvenendo sostituzioni repentine (overnight switch) della terapia dei pazienti emofilici con fattori della coagulazione ricombinanti a seconda delle aziende produttrici che vincono la gara. Per quanto non si tratti del caso di prodotti biosimili, comunque i diversi “originatori” messi in gara non sono ovviamente identici tecnicamente, esistendo almeno un paio di differenti “generazio-

ni” di prodotti ricombinanti, differenti per tecnica di produzione, per durata dell’emivita e – potenzialmente – per rischio di insorgenza di complicanze dannose per la salute dei pazienti. La fiducia dei medici nei prodotti che vincono la gara, comunque, sembra molto elevata, anche perché la fiducia nell’alternativa – cioè l’indisponibilità di trattamenti – appare molto bassa. L’impressione è che questa sia una strada estrema e potenzialmente pericolosa, per molti motivi, a cominciare dalla salute dei pazienti. Purtroppo questa sembra sia una delle spiacevoli conseguenze indirette di lungo periodo dell’assenza di competizione di prezzo nel settore. Mi auguro che il dibattito aperto da Claudio Jommi riceva altri contributi in merito.

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Cognome ...................................................................................................... Nome ......................................................................................................... Sesso M F Indirizzo ...................................................................................................... Località....................................................................................................... CAP ........................................................................................................... Provincia..................................................................................................... e-mail ......................................................................................................... Anno di nascita............................................................................................ Anno di laurea ............................................................................................. Specialità 1.................................................................................................

Specialità 2.................................................................................................


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Questa pubblicazione è stata realizzata con un grant educazionale di


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