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Meduloblastoma Kellen Fermon Neuro-onco Neurotime marรงo/18


Tumores embrionários • Meduloblastoma (MB) • AT/RT (Tumor teratoide rabdoide atípico) • Pineoblastoma


Meduloblastoma • Tumor embrionário neuroepitelial • Surge ou de células do cerebelo ou parte dosal do tronco encefálico • Formado de células pequenas, densas, indiferenciadas com moderado pleomorfismo nuclear e alta atividade mitótica;


Meduloblastoma • Classicamente entendido como tumor de cÊlulas germinativas do cerebelo • Entretanto, os meduloblastomas WNT ativados tem origem nas celulas dorsais do tronco encefålico


Meduloblastoma • Possuem diferenciação neuronal • Independente de características moleculares, genéticas ou morfológicas, são sempre grau IV OMS


Diferenciais histopatológicos • Tumor teratóide rabdóide atípico • Tumor embrionário com rosetas multicamadas • Glioma de alto grau de células pequenas • Alguns ependimomas com citologia embrionária-like


Meduloblastoma • Meduloblastoma é o tumor embrionário mais comum do SNC • Na criança, ele é o segundo mais comum do SNC (o primeiro é o astrocitoma pilocítico); • Cerca de 25 % dos meduloblastomas ocorrem em adultos. • Menos de 1% dos tumores intracranianos de adultos são meduloblastomas


Meduloblastoma • Pico de incidência aos 3 e 7 anos • Idade média de apresentação é aos 6 anos • 77% de todos os pacientes com meduloblastomas tem menos de 19 anos;


Localização/ Sintomatologia • Geralmente centrado no vermis cerebelar e se projeta pro IV ventriculo • Aumento da pressão intracraniana por obstrução do fluxo liquorico (cefaleia progressiva + náuseas/vômitos especialmente ao acordar) • Incomuns: Sintomas de compressão de nervos cranianos ou compressão de tratos longos que passam pelo tronco encefálico


Variantes morfológicas: • Clássica • Desmoplásica/Nodular • Com extensa nodularidade • Células gigantes (pior) • Anaplásico (pior)- Tendencia é colocar estes dois últimos no mesmo grupo • RARAS: Medulo com diferenciação miogênica e medulo com diferenciação melanocitica;


Subtipos por características moleculares • São 4 principais grupos: 1. WNT- ativados (~10% dos casos) 2. Sonic hedgehog (SHH) ativados (~30%)(TP53 mutados e TP53 não mutados) 3. Grupo 3 (Não WNT e não SHH) ~20% 4. Grupo 4 (Não WNT e não SHH)~40%


Subtipos de MB


Subtipos • WNT: Muito bom prognóstico; Ocorre em todas as idades, mas é incomum nos <3 anos • SHH: Prog intermediário, semelhante ao do grupo 4; • Grupo 3: Péssimo prognostico; Raro em adultos; Mais comum em meninos • Grupo 4: Prognostico intermediário; Classicamente é o garoto de 7 anos com MB com histologia clássica; 3H:1M


Prognóstico por características moleculares • Frequencia dos pacientes com via SHH é bimodal: adultos ou crianças <3 anos • SHH TP53 WILD TYPE tem prog semelhante ao grupo 4: prog intermediário • SHH TP53 MUTANTE (contexto de sd de Li Fraumeni= Ruim) • Grupo 3: Pior prog. A maioria é histologia clássica. A maioria dos cels gigantes/anaplasico é grupo 3;


Grupo 3 • Mais comum em meninos • Raro em adultos • Crianças mais velhas • Frequente já ter meta na apresentação • Amplificação do MYC (protooncogene) • Expressao aberrante do MYC na maioris dos casos • Grande instabilidade genomica


Grupo 4 • Prog Intermediario, semelhante aos SHH • 30-40% dos casos de MB • Classicamente: menino de 6-7 anos, com histologia clássica (H:M 3:1)


Correlação morfologia x grupo molecular • Desmoplasicos/nodular e de extensa modularidade são geralmente do grupo SHH ativados; • Maioria WNT ativados tem morfologia clássica • A maioria dos meduloblastomas de células gigantes e anaplasicos pertencem ao grupo SHH ativados ou ao grupo 3;


Correlação morfologia x grupo molecular • SHH ativado é um grupo heterogêneo. • SHH ativado com TP53 mutado e morfologia células gigantes/anaplasicas é péssimo prognostico se comparado a SHH ativado e TP53 selvagem (não mutado) com extensa nodularidade


Correlação morfologia x grupo molecular • Prognostico depende também de fatores biologicos • MELHOR: Subgrupo WNT (Maioria com histologia clássica, mas nem todos com histologia clássica são WNT) (Pode ter cels gigantes/anaplasicas com via WNT ativa)


Considerações WHO 2016 • Algumas alterações moleculares são importantes, mas não foram incorporadas por enquanto na classificação, ex: amplificação do MYC • O diagnostico integrado é o ideal, ou seja, aliar morfologia, com perfil molecular e estudo genético (com a inclusão do status do gene TP53)


MB


Localização x subtipo • OBS: Os localizados no hemisfério cerebelar (ao invés de vermis/ IV ventrículo) tendem a ser mais firmes e circunscritos e geralmente correspondem a variante desmoplasica/ nodular com ativação da via SHH;


Metástases • 35% dos pacientes se apresenta com metástases leptomeningeas • Um dos poucos tumores do SNC que dão metástase a distancia (osso e sistema linfático); • 80% é para osso • Chance de metástase é menor em adultos • Estudo ósseo se sintomas(imagem ou Bx)


Estadiamento • LCR (antes e depois da cirurgia) • Estudo radiológico neuroeixo: Mandatório • RM 24-48h após cirurgia • LCR 15 dias após a cirurgia


Estratificação terapeutica • Doença de alto risco • Doença de risco padrão


Baixo x risco padrao • Idade ao diagnostico • Acomentimento letomeningeo ao diag • Extensao da ressecção


CHANG- ESTADIAMENTO


Risco padrão x alto risco • Padrao: Criança maior que 3 anos, com ressecção completa ou menos de 1,5 cm2 de tumor residual (MRI) e sem meta (MO) • Alto risco: Volume residual >1,5 cm2 e/ou disseminação liquorica • (OBS: Ate 2/3 dos pacientes são risco padrão)


Adjuvancia pos cirurgia • Risco padrão: RT crânio espinhal, 23,4 Gy seguida de Boost na fossa posterior, totalizando 54Gy; • Pode ser frações de 1,8 Gy concomitante a vincristina semanal • Seguido de 8 ciclos de QT com cisplatina, CCNU, Vincristina • Progression free survival 79 % em 5 anos


Esquema alternativo • Fazer após a RT: Cisplatina com vincristina ou CCNU ou ciclofosfamida • Outro esquema é fazer pre-RT, a QT com carboplatina, ciclofosfamida, etoposide e vincristina • Em crianças, é fundamental proteção do ouvido interno (RT conformacional), especialmente qd usa cisplatina • Proteção: cóclea, pituitária, hipotálamo e lobos temporais • Tem-se feito boost no leito cirúrgico/tumoral ao invés de toda a fossa posterior.


TTO ALTO RISCO em cças <3 anos • Cerca de 50 % se apresenta com metástases • Baixas doses de RT CS ou nenhuma RT • Alguns centros fazem MTX intraventricular • QT indução com cisplatina, ciclofosfamida, etoposide e vincristina + terapia mieloablativa com dose alta de carboplatina, etoposide e thiotepa, com resgate de células tronco autólogas;


MB Alto risco • Dç metastática na apresentação (M1 a M4) • Tumor residual > 1,5 cm2 • MB cels gigantes ou anaplasicas • Amplificação do MYC e MYCN (alteração genética mais comum nos MB de alto risco e a maioria é grupo 3) • Possivelmente pior: Defeitos no cromossomo 17; Expressao do receptor de tirosina quinase, ERBB-2; Ausencia de expressão do receptor de neurotrofina TRKC


Efeitos RT a longo prazo • Depende da idade em que a cç é irradiada, localização do tumor e se tem ou não hidrocefalia na apresentação • Comprometimento do crescimento espinhal (e da estatura da criança), osteopenia • Defeitos endócrinos (eixo hipotálamo-pituitário, deficiencias hormonais, hipotireoidismo primário)


RT em adultos • Controle 70-90% em 5 anos (dose 54Gy) • Doses menores que 50Gy, CONTROLE CAI PARA 40% em 5 anos • Alguns estudos sugerem que não há diferença se receber dose baixa, mas desde que associe com QT • RT pode ser usada isoladamente nos pacientes de baixo risco, adultos • Se alto risco, faz QT + RT e a PFS em 5 anos é de apenas 40-45%


Doenรงa recorrente โ€ข Vismodegib, LDE 225


Susceptibilidade genética • Sindrome de carcinoma de células basais (sd de Gorlin) • Li-Fraumeni (Tem o TP53 mutado) • Sd de Turcot • Sd de Rubinstein- Taybi • Nijmegen • Sd de Gorlin (SHH + mutação do receptor PTCH)


Susceptibilidade genética • Gemeos monozigóticos, irmãos , parentes • Associação com outros tumores intracranianos e tumor de Wilms

Meduloblastoma Neurologia Oncologica - Neurotime- dra kellen fermon hospital sao carlos ce  

Meduloblastoma Neurologia Oncologica - Sessão Neurotime- dra Kellen Fermon Hospital Sao Carlos - Fortaleza - CE 18 de março de 2018.

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Meduloblastoma Neurologia Oncologica - Sessão Neurotime- dra Kellen Fermon Hospital Sao Carlos - Fortaleza - CE 18 de março de 2018.

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