Page 1

Jahrgang 74 / Heft 3 / 2017

Gastherausgeber Andreas Cerny

Hepatitis Rationale Abklärung von Lebererkrankungen Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) Update – Therapie Hepatitis B und D Hepatitis C – Diagnostik und Therapie und weitere Beiträge

Therapeutische Umschau


Die Seele spricht – der Körper reagiert

Astrid Kathrein

Der Körper als Bühne der Seele Psychosomatik in der Physiotherapie 2017. 320 S., 8 Abb., Kt Etwa € 29,95 / CHF 39.90 ISBN 978-3-456-85661-2 Auch als eBook erhältlich

Ein Befund, der die Beschwerden nicht erklären kann. Eine Behandlung ohne nennenswerte Besserung. Dachten Sie in solchen Momenten auch daran, den Grund für die Beschwerden nicht nur auf körperlicher Ebene zu suchen, sondern auch seelische Einflüsse in Erwägung zu ziehen? „Als Physiotherapeutin berühre ich nicht nur den Körper, sondern auch die Seele des Menschen, seine Lebensgeschichte, sein Schicksal.“ – Eine prägende Erfahrung für die Physiotherapeutin und Psychologin Astrid Kathrein. Welche Sprache spricht der Körper, der (auch) die Bühne für die Seele ist? Das ist der Kern des Buches.

www.hogrefe.com

In Interviews über die Bedeutung der Psychosomatik in ihrer Praxis äußern Physiotherapeut(inn)en übereinstimmend, dass sie sich zwar als Körpertherapeut(inn)en sehen, aber psychische Aspekte durchaus einbeziehen. Hinter chronisch-rezidivierenden und therapieresistenten Beschwerden verbergen sich nach ihrer Erfahrung häufig psychische Belastungen. Für den Zugang zu den Patient(inn)en und ihrer verkörperten Lebensgeschichte erleben sie eine vertrauensvolle Beziehung, Zeit und Zuwendung als sehr wesentlich.


Therapeutische Umschau

Hepatitis

Jahrgang 74/Heft 3/2017

Gastherausgeber Andreas Cerny


Geschäftsführender Herausgeber

Prof. Dr. med. J. D. Leuppi, Liestal

Gastherausgeber

Der Verlag und die Herausgeber danken den Gastherausgebern der letzten beiden Jahre für ihre Unterstützung. 2016 PD Dr. W. Albrich Prof. P. E. Ballmer Prof. Dr. J. H. Beer Prof. Dr. Th. Daikeler Prof. Dr. U. Eriksson Prof. Th. Geiser Prof. Dr. B. Gloor PD Dr. A. Imhof Dr. R. Imoberdorf Prof. Dr. U. Leuppi Prof. Chr. Prünte PD Dr. M. Schneemann Prof. Dr. D. Surbek Prof. Dr. K. Tschopp Prof. Dr. R. Wiest

2015 PD Dr. Ch. Brockes PD Dr. Th. Dieterle Prof. B. Horn Prof. U. Huynh-Do Prof. R. Kressig Dr. M. Risch Prof. A. Schmidt-Trucksäss Prof. E. Seifritz Prof. H. Steinke PD Dr. A. B. Taegtmeyer Prof. D. Uehlinger

Herausgeber

PD Dr. med. E. Bächli, Uster Prof. Dr. med. D. Candinas, Bern Prof. Dr. med. G. Cathomas, Liestal Prof. Dr. med. W. Holzgreve, Bonn Prof. Dr. med. C. A. Meier, Basel PD Dr. med. S. Ulrich Somaini, Zürich Prof. Dr. med. B. Vogt, Bern Prof. Dr. med. A. Zeller, Basel

Gastherausgeber

Prof. Dr. med. Andreas Cerny, Direktor Epatocentro Ticino

Verlag

Hogrefe AG, Länggass-Strasse 76, 3000 Bern 9, Tel. +41 (0) 31 300 45 00, www.hogrefe.ch

Anzeigen

Josef Nietlispach, Tel. +41 (0) 31 300 45 69, inserate@hogrefe.ch

Abonnemente

Tel. +41 (0) 31 300 45 13, zeitschriften@hogrefe.ch

Herstellung

Jean-Claude Poffet, Tel. +41 (0) 31 300 45 59, jean-claude.poffet@hogrefe.ch

Satz und Druck

AZ Druck und Datentechnik GmbH, Kempten (Allgäu), Deutschland

Umschlagfoto

istockphoto/baytunc

Sprache

Deutsch

Erscheinungsweise

10x jährlich

Gelistet in

Therapeutische Umschau ist gelistet in Medline, EMBASE und Scopus.

Preise

Jahresabonnementspreise: Schweiz: Institute: CHF 373.– / € 289.– Private: CHF 168.– / € 125.– Assistenzärzte: CHF 126.– / € 94.– Studenten: CHF 103.– / € 77.– Übriges Ausland:

Institute: CHF 382.– Private: CHF 216.–

(pro Band inkl. Porto und Versandspesen) Einzelheft: CHF 43.– / € 32.– (+ Porto und Versandgebühren) Elektronische Version

www.econtent.hogrefe.com/toc/tum/current

© 2017 Hogrefe AG Nachdrucke sind, auch auszugsweise, nur mit ausdrücklicher Bewilligung des Verlags gestattet. ISSN-L 0040-5930 ISSN 0040-5930 (Print) ISSN 1664-2864 (online)

Therapeutische Umschau (2017), 74(3)


Inhalt Editorial

77

Hepatitis Andreas Cerny

Übersichtsarbeiten

79

Rationale Abklärung von Lebererkrankungen Leona von Kröckritz und Andrea De Gottardi

87

Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) Christina Rauh und Jean-François Dufour

93

Update – Therapie Hepatitis B und D Jacqueline A. Bachofner und Beat Müllhaupt

101

Hepatitis C – Diagnostik und Therapie David Semela

109

Akute und chronische Hepatitis E Montserrat Fraga, Jérôme Gouttenoire, Roland Sahli und Darius Moradpour Autoimmunhepatitis: das Wichtigste für die Praxis

115

Benedetta Terzioli Beretta-Piccoli, Diego Vergani und Giorgina Mieli-Vergani Medikamentöse Hepatopathien

123

Stephan Krähenbühl und Werner J. Pichler Alkoholische Lebererkrankung – Update 2017

133

Alberto Moriggia und Felix Stickel

© 2017 Hogrefe

Therapeutische Umschau (2017), 74(3)


AGLA Awards to be awarded at the AGLA Update Meeting On the occasion of the AGLA Update Meeting on January 11, 2018 in Bern, the Swiss Atherosclerosis Association (AGLA/GSLA) will award the following three prizes for outstanding research work in cardiovascular disease: Swiss Lipid Research Award 2017 for promising young researchers • The prize is awarded for outstanding basic or clinical research work in lipidology/atherosclerosis disease. • Applicants must be no older than 40 years at the deadline for submission. They must be working in a hospital or another institution in Switzerland. • The prize winner will be selected by an independent prize jury, consisting of the AGLA president as well as some of its board members, representatives of different Swiss universities, and one representative of AMGEN Switzerland AG. • The prize is endowed with CHF 30’000.- and is donated by AMGEN Switzerland AG. It will be exclusively dedicated for basic or clinical research in lipidology in Switzerland. • Applications should be submitted until August 31, 2017. • The winner of the Swiss Lipid Research Award 2017 will give a short presentation of the submitted research project at the AGLA Update Meeting on January 11, 2018 in Bern. • For further information, please visit www.amgen-swiss-lipid-research.ch. Two Awards on Clinical Excellence in Lipidology 2017: • Walter Riesen Award for the best publication of a young researcher • The prize distinguishes the best publication on lipidology and/or atherosclerosis by a young researcher in the ongoing or previous year. • The prize is endowed with CHF 5’000.- and is donated by Sanofi. Award for Research Abroad supporting a young researcher’s work abroad • The prize is awarded to a young researcher to support his/her visit of a research facility abroad to carry out a scientific project on lipidology / atherosclerosis. • The prize is endowed with CHF 10’000.- and is donated by Sanofi-aventis (Suisse) sa. Prerequisites • Applicants for the Walter Riesen Award/Award for Research Abroad must be under 45 years of age at the deadline of submission and must be working in a hospital or another institution in Switzerland. • The prize winner will be selected by an independent prize jury, consisting of the AGLA president as well as some of its board members. • The winners will give a short presentation of their research publication or project respectively at the AGLA Update Meeting on January 11, 2018 in Bern. • For further information, please visit www.sanofi-atherosclerosis-research.ch

Soziale Ungleichheit im Gesundheitswesen Johann Behrens / Markus Zimmermann (Hrsg.)

Sozial ungleich behandelt? A. Sens und P. Bourdieus Theorien und die soziale Ungleichheit im Gesundheitswesen – am Fallbeispiel präventiver Rehabilitation 2017. 278 S., 113 Abb., 30 Tab., € 39,95 / CHF 48.50 ISBN 978-3-456-84765-8 Auch als eBook erhältlich Seit mindestens 2400 Jahren, seit den hippokratischen Schriften, schwören ärztliche und andere Gesundheitsberufe, ihre Patienten nicht nach Kaufkraft und Stand, sondern allein nach ihren Bedürfnissen zu behandeln – und wenn sie da-

www.hogrefe.com

für auf jedes Honorar verzichten müssten. Seit mindestens 70 Jahren hilft ihnen die solidarische Finanzierung durch Steuern oder Sozialversicherung, ihren Schwur einzuhalten. Kann die Finanzierungsgarantie eine gleiche Behandlung sichern?


Editorial77

Hepatitis Andreas Cerny Epatocentro Ticino, Lugano

Liebe Kolleginnen und Kollegen Die vorliegende Nummer der Therapeutischen Umschau gibt dem Leser einen vertieften und aktuellen Überblick über die wichtigsten Formen entzündlicher Lebererkrankungen. Viel Neues wird von unserem Autorenteam aufgearbeitet und in didaktisch leicht verdaulicher Form präsentiert. Wie geht man vor wenn die Leberwerte verändert sind? Ein rationaler Abklärungsgang führt rasch zur richtigen Diagnose und Therapie. Neue nicht-invasive Verfahren, welche den Fibrosegrad messen, helfen uns beim Entscheid eine Leberbiopsie durchzuführen oder nicht. Besonders eindrücklich finde ich die Erfolgsgeschichte der neuen direkt wirkenden antiviralen Medikamente bei der Hepatitis C, welche praktisch 100 % der Erkrankten definitiv heilen. Sie sind das Resultat einer intensiven Forschung, welche endlich 25 Jahre nach der Entdeckung des Hepatitis-C-Virus durch Michael Houghton und George Kuo einen echten Durchbruch darstellen. Es ist das Ziel, diese tödliche Erkrankung, welche 2013 weltweit noch circa 700'000 Opfer forderte auszurotten und dieses Ziel soll gemäss WHO bis 2035 umgesetzt werden. Trotz Impfung ist die Hepatitis B bei uns verbreitet und wird auch weiterhin übertragen. Die Mobilität der Personen spielt hier eine wichtige Rolle. Oft gestellte Fragen zur Interpretation der Serologie und die Definition der verschiedenen Stadien der Erkrankung werden ebenso klar dargestellt wie auch das Problem der Hepatitis B Reaktivierung unter Immunsuppression. Wie andere Länder ist auch die Schweiz daran eine Strategie zur Bekämpfung der Hepatitis B und C zu erarbeiten. Auch hier ist das Ziel die Krankheit bis 2035 im Griff zu haben. Neue Erkenntnisse gibt es zur Hepatitis E zu berichten. Diese Erkrankung kennen wir als Epidemien von fäkaloralen Übertragungen in Entwicklungsländern. Die Hepatitis E ist bei uns als Zoonose endemisch und führt bei Immunkompetenten zu einer meist leichten akuten Hepatitis. Bei immunsupprimierten Patienten kann sie zu einer chro-

© 2017 Hogrefe 

nischen und rasch zu Zirrhose führenden Erkrankung werden. Die Krankheit wird noch zu wenig gesucht und diagnostiziert und oft wird fälschlich ein Medikament als Ursache einer unklaren Leberenzymerhöhung oder ein Alkoholkonsum vermutet. Die Autoimmunhepatitis und deren Unterformen werden oft spät diagnostiziert weil die Erkrankung selten ist und man deshalb nicht daran denkt. Die serologischen Testresultate werden mit der Leberbiopsie zusammen interpretiert und führen so zur korrekten Diagnose. Nach Diagnosestellung erfolgt die Therapie mit regelmässigen Kontrollen in Zusammenarbeit zwischen Hausarzt und Spezialist. Viele Medikamente werden durch die Leber abgebaut sind oft Ursache von Leberschäden. Wir berichten in dieser Nummer wann an ein Medikament gedacht werden soll und wie der behandelnde Arzt weiter vorgehen soll. Auch werden neue Mechanismen vorgestellt welche zum Leberschaden führen können. Es ist von Vorteil unerwartete, schwere und gehäufte Nebenwirkungen dem regionalen Pharmakovilanz-Zentrum zu melden. Der meldende Arzt bekommt rasch eine kompetente Rückmeldung. Das für unser Gesundheitswesen in Zukunft wohl wichtigste Problem sind die verschieden Formen von Fettleber. Nicht nur Alkohol alleine, sondern ganz besonders der Verbund mit genetischen prädisponierenden Faktoren und krankmachenden Verhaltensmustern wie die fehlende Bewegung und die qualitativ und quantitativ falsche Ernährung werden uns in Zukunft eine grosse Anzahl von Patienten mit Leberinsuffizienz und den bekannten Komplikationen wie Ascitesdekompensation, Oesophagusvarizenblutungen, hepatische Enzephalopathie sowie Lebertumoren bescheren. Nur eine integrierte Strategie, welche frühzeitig und gezielt ansetzt, wird dies verhindern können. Der Schlüssel zum Erfolg besteht im Aufbau von interdisziplinären Netzwerken über Fachgrenzen hinaus mit dem Hausarzt im Zentrum. Prof. Andreas Cerny

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 77 https://doi.org/10.1024/0040-5930/a000888


Bücher für Ihre Praxisassistentin Esther Guignard / Peter Meerwein

Krankheitslehre für die Medizinische Praxisassistenz 14., überarb. Auflage 2017. 288 S., 27 Abb., 11 Tab., Kt € 40,00 / CHF 49.50 ISBN 978-3-456-85765-7 Auch als eBook erhältlich

Eine komprimierte Zusammenfassung über die häufigsten in der Hausarztpraxis vorkommenden Erkrankungen auf einem gut lernbaren und verständlichen Niveau für die Praxisassistenz, Med. Fachangestellten und vergleichbar Gesundheitsberufe. Neu in der 14. Auflage: Das Kapitel Gynäkologie und Geburtshilfe wurde umfangreich ergänzt. Zudem wurden alle Kapitel auf den aktuellen medizinischen Stand gebracht.

Felix Schürch

Alzheimer in der Hausarztpraxis Wegweiser für die Medizinische Praxisassistenz 2012. 92 S., 20 Abb., 4 Tab., Kt € 19,95 / CHF 28.50 ISBN 978-3-456-85052-8 Auch als eBook erhältlich

Die Hausarztpraxis ist für die meisten Menschen mit beginnender Demenz die erste Anlaufstelle. Dieser Wegweiser für die Medizinische Praxisassistenz bietet das nötige Hintergrundwissen und praktische Anweisungen, um kompetent auf die jeweiligen Situationen eingehen zu können. Er hilft, im Team der Hausarztpraxis Demenzkranke optimal zu betreuen.

www.hogrefe.com

Felix Schürch

Psychosomatik in der Hausarztpraxis Wegweiser für die Medizinische Praxisassistenz 2013. 196 S., 30 Abb., Kt € 19,95 / CHF 28.50 ISBN 978-3-456-85270-6 Auch als eBook erhältlich

Dieses Buch vermittelt allen MitarbeiterInnen in einer Arztpraxis auf verständliche Weise das grundlegende Wissen zur Betreuung von Patienten mit psychosomatischen Beschwerden. Exemplarisch werden zehn häufige Symptome „von Kopfschmerz bis Fußschweiß“ dargestellt. Die Einführung verhilft allen im Team der Hausarztpraxis zu einem tieferen Verständnis für psychosomatische Störungen.

Jakob Roth

Strahlenschutz in der Medizin 2008. 323 S., 131 Abb., 77 Tab., Kt € 49,95 / CHF 68.00 ISBN 978-3-456-84537-1

Als umfassende Darstellung der Strahlenschutzmassnahmen in der Medizin füllt dieses Buch eine Lücke. Auf der Grundlage der Schweizerischen Strahlenschutzgesetzgebung wird die praktische Umsetzung der Strahlenschutzvorschriften anhand vieler Messungen und Erfahrungen beschrieben. Dabei werden aktuelle Aspekte berücksichtigt und auch kritisch diskutiert.


79

Übersichtsarbeit

Rationale Abklärung von Lebererkrankungen Leona von Köckritz, Andrea De Gottardi Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin, Hepatologie, Inselspital, Bern

Zusammenfassung: Im klinischen Alltag werden häufig erhöhte Leberwerte beobachtet. In der Regel erfordern sie weitere Abklärungen bezüglich der möglichen Ätiologie und des Schweregrad einer akuten oder chronischen Lebererkrankung. Die Abklärung sollte dabei neben einer gezielten Anamnese und sorgfältigen klinischen Untersuchung, auch die Bestimmung von laborchemischen Markern für Cholestase und Leberfunktionsstörungen (wie Alkalische Phosphatase, gamma-Glutamyltransferase, Bilirubin, Albumin und Gerinnungsfaktoren) umfassen. Die Bestimmung weiterer Parameter wie Ferritin und Transferrinsättigung, Autoimmunantikörper, Virusserologien, alpha-1 Antitrypsin und Coerulolasmin können weitere Hinweise für die kausalen Zusammenhänge der Leberfunktionsstörung liefern. Bei Patienten mit Lebererkrankungen ist eine sonografische Beurteilung der Leber obligat. Ergänzend zur Sonografie werden heute weitere nicht-invasive Methoden wie Fibroscan, Acoustic Radiation Force Impulse Elastometrie und Magnet-Resonanz-Elastografie zur Beurteilung der Leberfibrose eingesetzt. In ausgewählten Fällen ist eine Leberbiopsie notwendig, um den Grad der Fibrose und die Ätiologie der Lebererkrankung zu eruieren. Mithilfe eines Fallbeispiels, diskutieren die Autoren im Folgenden die rationale Anwendung diagnostischer Tests und deren korrekte Interpretation und schlagen eine Orientierungshilfe zur rationalen Abklärung von Patienten mit Lebererkrankungen vor. Rational diagnostic approach to patients with liver diseases Abstract: Elevated transaminases are a frequent finding that warrants further investigations to determine the origin and the severity of acute or chronic liver disease. In addition to a precise medical history taking and an accurate clinical examination, the assessment of a patient presenting with high transaminases includes the measurement of indicators of cholestasis or liver failure (alcaline phosphatase, gamma-glutamyltransferase, bilirubin, albumin and coagulation factors). Further factors including ferritin and transferrin saturation, autoantibodies, viral markers, alpha-1 antitrypsin and cerulolasmin may help identifying the causative agent for an impairment of the liver function. Besides ultrasound, which is mandatory when assessing a patient presenting with liver disease, there are novel noninvasive methods for the evaluation of the degree of liver fibrosis, that include Fibroscan, acustic radiation force impulse (ARFI)-Ultrasound and magnetic resonance elastography. In selected cases a liver biopsy is indicated to establish with certainty the degree of fibrosis and the etiology of liver disease. Based on a practical case presentation, the authors discuss here the rational use of diagnostic tests and their correct interpretation and suggest schemes to guide an efficient approach to the patient with liver disease.

Wann ist eine Leber krank? Im klinischen Alltag fallen erhöhte Leberwerte häufig als Zufallsbefund bei Routineuntersuchungen auf. Pathologische Leberwerte sind jedoch wenig spezifisch und können bei einer Vielzahl sowohl hepatischer als auch extrahepatischer Erkrankungen auftreten, was eine rationale differentialdiagnostische Abklärung und das weitere Management häufig schwierig gestaltet. Dieser Artikel soll als Leitfaden für eine rationale Abklärung von Lebererkrankungen dienen. Die Leber spielt eine zentrale Rolle im Stoffwechsel des menschlichen Organismus und erfüllt vielfältige biochemische Funktionen. Mit den gängigen laborchemischen Tests können Leberzellschädigungen und Störungen des biliären Systems, im Sinne einer Cholestase, erfasst werden. Einige Tests erlauben auch indirekt Rückschlüsse auf © 2017 Hogrefe 

einzelne Funktionsbereiche der Leber, so dienen Prothrombinzeit (INR) und Serumalbumin beispielsweise als Mass für die hepatische Proteinsynthese und Bilirubin als funktioneller Parameter der hepatischen Konjugation und Exkretionsfunktion. Ein universeller Test zur Beurteilung der gesamten Leberfunktion hingegen existiert nicht. Die Abklärung auffälliger Leberwerte sollte primär eine gezielte Anamnese mit Evaluation der Medikamenteneinnahme und möglicher Risikofaktoren sowie eine körperliche Untersuchung umfassen. Fallen dabei bereits Befunde auf, die auf eine oder mehrere Verdachtsdiagnosen hinweisen, so sollten diese primär abgeklärt werden. Können jedoch keine Diagnosen näher eingegrenzt oder die Verdachtsdiagnosen nicht bestätigt werden, so sollte die weitere Abklärung der Leberwertveränderungen anhand eines diagnostischen Algorithmus erfolgen. Dabei sollten zunächst die häufig auftretenden Lebererkrankungen abgeklärt werden. Wenn diese Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 79–86 https://doi.org/10.1024/0040-5930/a000889


80

L. von Köckritz, A. de Gottardi: Lebererkrankungen – rationale Abklärung

ausgeschlossen werden können, sollte je nach klinischem Szenario entweder eine weitere Abklärung erfolgen oder zunächst beobachtend vorgegangen werden, wie z. B. bei Verdacht auf eine Fettlebererkrankung, wenn der Patient das Körpergewicht reduziert oder Alkoholabstinent bleibt, mit klinischen und laborchemischen Kontrolluntersuchungen alle 3 bis 6 Monate. Fallen bereits initial deutlich erhöhte Transaminasen auf oder persistieren diese, so ist primär eine rasche und vollständige Abklärung indiziert. Das gleiche gilt, wenn Patienten eine klinische Symptomatik präsentieren oder bereits Hinweise auf eine chronische oder gar dekompensierte Lebererkrankung bestehen. Laborchemisch sollten initial eine hepatische von einer cholestatischen oder gemischten Verlaufsform abgegrenzt werden. Eine spezifische Diagnose ist rein anhand einzelner Laborwerte jedoch nicht möglich, sodass weitere Labordiagnostik sowie häufig bildgebende Verfahren und gegebenenfalls eine Leberbiopsie ergänzend notwendig werden [1]. Je nachdem wie lange die Laborwertveränderungen und klinischen Beschwerden bestehen, unterscheidet man einen akuten (< 6 Monate) und chronischen (> 6 Monate) Verlauf.

Anamnese Bei der Anamneseerhebung sollte insbesondere ein Augenmerk auf mögliche Zeichen und Symptome hepatischer Erkrankungen sowie deren Risikofaktoren gelegt werden. Hierbei ist insbesondere zu beachten, dass häufig neben den leberspezifischen Symptomen wie Ikterus mit entfärbten Stühlen und dunklem Urin, sowie Pruritus und Schmerzen im rechten Oberbauch auch unspezifische Allgemeinsymptome wie Müdigkeit, Schwäche, Appetitmangel, Übelkeit und Krankheitsgefühl bestehen können und zunächst nicht in Zusammenhang mit einer möglichen Lebererkrankung gebracht werden. Die Symptome können beispielsweise als klinisches Korrelat einer Leberzirrhose auftreten. Komplizierend kann diese in fortgeschrittenen Stadien beispielsweise mit Varizenblutungen, Aszites oder hepatischer Enzephalopathie einhergehen. Die Evaluation der Hauptrisikofaktoren sollte Fragen nach Alkoholkonsum, Medikamenteneinnahme (inklusive naturheilkundlicher Produkte, Hormonpräparate und nicht-verschreibungspflichtiger Medikamente), Auslandsreisen, sexuellen Aktivitäten, Kontakten zu lebererkrankten Personen, Drogenkonsum, Tattoos oder Piercings, Operationen, Transfusionen von Blut oder Blutprodukten, beruflichen Risiken wie Nadelstichverletzungen oder akzidentiellen Expositionen zu potentiell infektiösem Blut sowie familiärer Prädisposition umfassen. Die Evaluation eines zurückliegenden oder fortbestehenden Risikoverhaltens erleichtert häufig die ätiologische Eingrenzung und bestimmt damit das weitere diagnostische Vorgehen. Für die Beurteilung eines pathologischen Alkoholkonsums hat sich der CAGE-Test bewährt, welcher auf den Fragen nach einem Versuch der Reduktion des AlkoholTherapeutische Umschau (2017), 74(3), 79–86

konsums (cut down), Verärgerung über Kritik am Trinkverhalten (annoyed), Schuldgefühlen (guilty) und dem morgendliches Trinkverhalten (eye-opener) basiert [2]. Bei der Erhebung der Familienanamnese sollten insbesondere familiäre Prädispositionen zu Stoffwechselerkrankungen wie Morbus Wilson, hereditärer Hämochromatose und alpha-1-Antitrypsin-Mangel eruiert werden. Ein frühes Auftreten einer Leberwerterhöhung mit neuropsychiatrischer Symptomatik sollte den Verdacht auf einen Morbus Wilson lenken, während bei Lebererkrankungen im Erwachsenenalter mit Assoziation zu Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus oder anderen endokrinologischen Stoffwechselstörungen eine hereditäre Hämochromatose ausgeschlossen werden sollte.

Körperliche Untersuchung Oft ist der klinische Untersuchungsbefund zunächst unauffällig. Zeichen einer hepatischen Dysfunktion entwickeln sich häufig erst in fortgeschrittenen Stadien einer Lebererkrankung sowie bei akuten und schweren Verläufen. Bei der Inspektion sollte insbesondere auf charakteristische, jedoch nicht spezifische, Leberhautzeichen (wie z. B. Spider Naevi, Palmarerythem, Lackzunge und Weissnägel), Ikterus, Aszites, Kratzspuren bei Pruritus, auffällige Venenzeichnung der Bauchwand (sogenanntes Caput medusae) sowie bei männlichen Patienten auf Gynäkomastie, Hodenatrophie oder Verlust des charakteristischen männlichen Behaarungsmusters geachtet werden. Ein (Skleren-)Ikterus kann meist erst ab einer Bilirubinserumkonzentration von 43 µmol / l (2,5 mg / dl) beobachtet werden. Typischerweise können im Krankheitsverlauf eine Hepatomegalie und Druckschmerzen im rechten Oberbauch auftreten. In fortgeschrittenen Stadien können Muskelatrophie, Aszites, Ödeme, pathologische Venenzeichnung des Abdomens, Flapping tremor (Asterixis), Foetor hepaticus, Verwirrtheit sowie Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma auftreten [3]. Einige Untersuchungsbefunde sind charakteristisch für bestimmte Lebererkrankungen. Beispielsweise ist das Auftreten des Kayser-Feischer-Kornealrings typischerweise mit dem Morbus Wilson assoziiert. Dabei handelt es sich um ringförmige goldbraune Kupferpigmentablagerungen in der Kornea, die mittels Spaltlampenuntersuchung diagnostiziert werden können.

Laboruntersuchungen Es gibt verschiedene laborchemische Tests, die im Rahmen der differentialdiagnostischen Abklärung und Beurteilung des Ausmasses einer Leberschädigung sowie zur Verlaufskontrolle von Patienten mit Lebererkrankungen eingesetzt werden können. Da die Aussagekraft von Leberwerten begrenzt ist, müssen sie stets im Kontext der Anamnese und des klinischen Bildes interpretiert werden. © 2017 Hogrefe


L. von Köckritz, A. de Gottardi: Lebererkrankungen – rationale Abklärung

Zur Beurteilung von Lebererkrankungen sollte inital die Serumkonzentrationen der Aminotransferasen (Transaminasen; AST und ALT), gamma-Glutamattransferase (gGT), Alkalischer Phosphatase (AP), des direkten und Gesamtbilirubins sowie Albumins und die Prothrombinzeit bestimmt werden. Anhand der Befundkonstellation der Werte ist bereits eine Abgrenzung zwischen hepatozellulären (Erhöhung von ­ ALT / AST), cholestatischen (Erhöhung von AP, gGT + / − Bilirubin) und gemischten (Erhöhung von AP, gGT, + / − Bilirubin und ALT, AST) Lebererkrankungen möglich. Bei der Abklärung chronisch erhöhter Transaminasen in der Praxis soll zunächst auch eine Bestimmung der antiHBs und anti-HBc Antikörper, der Hepatitis-C-Antikörper, sowie von Eisen, Ferritin und Transferrinsättigung im Serum erfolgen. Die Ergebnisse der initialen Laboruntersuchungen sind wiederum richtungweisend für den weiteren differentialdiagnostischen Algorithmus.

Transaminasen Eine Erhöhung der Transaminasenaktivität im Serum weist auf eine Leberzellschädigung hin. Die Transaminasen haben sich insbesondere als sensitiver Parameter für die Diagnostik akuter hepatozellulärer Lebererkrankungen, wie einer Hepatitis, erwiesen. Bestimmt werden dabei die Alanin-Aminotransferase (ALT, GPT) und die

81

Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT). Beide Transaminasen finden sich sowohl in der Leber als auch in weiteren Geweben, wie der Herz- und Skelettmuskulatur, in Nieren, Gehirn, Pankreas und Lungen, wobei die ALT etwas leberspezifischer ist und demnach als besserer Marker für eine Leberzellschädigung gilt. Differentialdiagnostisch kommen bei Erhöhung der AST demnach unter anderem auch ein Myokardinfarkt oder Muskeltrauma in Frage. Physiologischerweise sind die Transaminasen im Serum in niedrigen Konzentrationen nachweisbar. Der Normbereich variiert dabei je nach Labor zwischen 10 – 40 U / l. Jede Form der Lebererkrankung kann, muss aber nicht, mit einer moderaten Erhöhung der Transaminasen im Serum verbunden sein. Werte von mehr als 1000 U / l werden meist eher im Rahmen einer ausgeprägten toxischen, ischämischen oder viral bedingten Schädigung der Leber beobachtet. Die absolute Erhöhung bei akuten Lebererkrankungen besitzt jedoch keinen prognostischen Wert, da die Höhe der Transaminasen im Serum und das Ausmass des Leberschadens nur gering miteinander korrelieren. Bei der alkoholischen Hepatitis bedingen beispielsweise die Transaminasen, trotz schwerer Leberzellschäden, selten einen Anstieg über 500 U / L. Andererseits ist es möglich, dass die Transaminasen im Normbereich liegen, obwohl eine chronische Lebererkrankung besteht (siehe Abb. 1).

Ischämische Hepatitis

Ätiologie der Lebererkrankung

Akute Virus-Hepatitis Toxische Hepatitis (Medikamente, Nahrungsmittel) Autoimmun-Hepatitis Alkohol Hepatitis Chronische Virus-Hepatitis/ NAFLD / andere Zirrhose Obere Normgrenze

30

50

100

500 Transaminasen (IU/L)

1000

10000

Abbildung 1.

© 2017 Hogrefe

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 79–86


82

L. von Köckritz, A. de Gottardi: Lebererkrankungen – rationale Abklärung

Patient mit Ikterus Anamnese, klinische Untersuchung, Labor Bildgebung (Ultraschall)

Gallenwege normal

Gallenwege dilatiert

Intrahepatische Cholestase

Extrahepatische Obstruktion

Hepatozelluläre Störung, Hämolyse

Weitere Diagnostik z.B. Endosonographie Interventionnelle Therapie: ERCP und/oder Chirurgie

Abbildung 2.

Cholestaseparameter Eine intra- oder extrahepatische Cholestase ist durch einen Anstieg der Enzyme gamma-Glutamyl-transferase (gGT) und Alkalischer Phosphatase (AP) gekennzeichnet. Die gemessene Aktivität der AP im Serum spiegelt verschiedene Isoenzyme aus Leber sowie Knochen, Plazenta und Dünndarm wider. So können verschiedene physiologische (Schwangerschaft, Knochenwachstum) und pathologische (hepatobiliäre Erkankungen, osteogene Prozesse) Ursachen eine Erhöhung der AP bedingen. Die Abgrenzung einer hepatischen oder biliären von einer osteogen bedingten Erhöhung der AP kann durch Messung der gGT erfolgen. Die gGT gilt als empfindlicher Parameter bei hepatischen oder biliären Störungen und ist nur selten erhöht, wenn die Leber gesund ist. Sie ist jedoch wenig spezifisch für die Cholestase, sodass auch bei einer (nicht-)alkoholischen Fettleber und bei gesteigertem kardiovaskulärem Risiko erhöhte Werte beobachtet werden können [4]. Auch die Erhöhung des hepatischen Isoenzyms der AP ist nicht spezifisch für eine Cholestase. Viele Arten von Lebererkrankungen können eine mässig erhöhte AP-Aktivität bedingen. Insbesondere bei cholestatischen oder infiltrativen Erkrankungen der Leber kann häufig eine deutliche Erhöhung der AP-Aktivität nachgewiesen werden, dabei ist jedoch die Differenzierung zwischen intra- und Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 79–86

extrahepatischer Cholestase anhand des Ausmasses der AP-Aktivität nicht möglich.

Serumbilirubin Das Serumbilirubin, als Abbauprodukt des Häms, kann zur Beurteilung der Entgiftungs- und Ausscheidungsfunktion der Leber herangezogen werden. Eine Erhöhung des Bilirubins im Serum kann ursächlich durch einen erhöhten Anfall oder eine erniedrigte hepatische Aufnahme, Konjugation oder biliäre Ausscheidung bedingt sein. Liegt eine isolierte Hyperbilirubinämie vor, sollte die Fraktion des konjugierten (direkten) Bilirubins bestimmt werden. Normalerweise ist der Anteil des unkonjugierten (indirekten) Bilirubins am Gesamtbilirubin >  85 %. Eine isolierte indirekte Bilirubinerhöhung (< 15 % direktes Bilirubin) kann beispielsweise bei Hämolyse oder, falls diese ausgeschlossen werden kann, bei familiären Hyperbilirubinsyndromen wie beispielsweise dem Gilbert-Syndrom auftreten. Hingegen wird eine direkte Hyperbilirubinämie (> 15 % direktes Bilirubin) häufig bei Erkrankungen der Leber oder des Gallengangssystems beobachtet, sodass eine weitere diagnostische Abklärung indiziert ist (siehe Abb. 2). Obwohl das Ausmass der Erhöhung nicht als sehr sensitiv gilt, scheint es bei der primär biliären Cholangitis © 2017 Hogrefe


L. von Köckritz, A. de Gottardi: Lebererkrankungen – rationale Abklärung

83

(früher Zirrhose genannt), alkohol-toxischen Hepatitis und akutem Leberversagen mit einer schlechteren Prognose zu korrelieren [5].

die Diagnosestellung sind jedoch stets weitere Untersuchungen wie Labor, Histologie und / oder Bildgebung angezeigt.

Virale Serologien

Ferritin und Transferrinsättigung

Zur Abklärung einer Virushepatitis eignen sich serologische und direkte Virusnachweise. Bei Patienten mit chronisch erhöhten Leberwerten, können die viralen Hepatitis Formen mit dem serologischen Nachweis von anti-HBc Antikörper (Kontakt mit dem Virus), anti-HBs (Immunität gegen HBV), anti-HCV und anti-HDV untersucht werden. Beim Auftreten einer akuten Hepatopathie und bei einer entsprechenden Anamnese, können die Hepatitisviren direkt mittels PCR nachgewiesen werden.

Ferritin und Transferrrinsättigung spielen eine wichtige Rolle bei der Diagnostik der Hämochromatose. Dabei lassen sich typischerweise meist eine hohe Transferrinsättigung sowie deutlich erhöhte Ferritinspiegel im Serum nachweisen. Häufig ist das Ferritin erhöht, jedoch nicht die Transferrinsättigung. Eine erhöhte Ferritin-Synthese und Sekretion kann bei Alkoholkonsum und malignen Erkrankungen vorkommen sowie in der sehr seltenen Situation eines M. Gaucher oder beim Hyperferritinämie-Katarakt Syndrom. Eine erhöhte Ferritinfreisetzung kann auch bei einer Fettlebererkrankung und im Allgemeinen bei einer Leberzellschädigung (z. B. virale oder medikamentöse Hepatitis) und bei akuten Infekten gemessen werden [6] (siehe Abb. 3).

Autoimmunantikörper Der Nachweis bestimmter Autoimmunantikörper ist hilfreich für die differentialdiagnostische Abklärung einer Autoimmunhepatitis (antinukleäre Antikörper, ANA, Antikörper gegen glatte Muskulatur, sowie mikrosomale Antikörper gegen Leber und Niere (LKM1), primär biliären Cholangitis (antimitochondriale Antikörper, AMA-M2) und primär sklerosierenden Cholangitis (perinukleäre antineutrophile zytoplastmatische Antikörper, pANCA). Für

Coeruloplasmin, alpha-1-Antitrypsin Der Verdacht eines Morbus Wilson wird primär durch Bestimmung des Coeruloplasmins im Serum erhärtet. Typischerweise ist dieses erniedrigt und zur Bestätigung der

Hämophagozytose Syndrom

10000

Serum Ferritin (ng/mL)

Hereditäre Hämochromatose, HyperferritinämieKatharakt Syndrom Erheblicher Alkoholkonsum, Metabolisches Syndrom

1000

500 mit Aderlässen

100

Normgrenze

50

30

Eisenmangel

Zeit (Jahre) Abbildung 3.

© 2017 Hogrefe

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 79–86


84

L. von Köckritz, A. de Gottardi: Lebererkrankungen – rationale Abklärung

Diagnose ist in der Regel die Messung der Kupferausscheidung im Urin (24-Std Kuprurie) ausreichend. Eine genetische Untersuchung ist nur in Ausnahmefällen indiziert. Wegweisend in der Diagnostik des alpha-1-Antitrypsinmangels ist der Nachweis eines signifikant erniedrigten alpha-1-Antitrypsins im Serum.

Lebersyntheseleistung Die Leber ist verantwortlich für die Synthese eines Grossteils der Serumproteine. So produzieren die Hepatozyten unter anderem Albumin, die Gerinnungsfaktoren, mit Ausnahme von Faktor VIII, sowie die Alpha- und BetaGlobuline. Bei zunehmender Funktionseinschränkung der Leber sinken folglich die entsprechenden Serumspiegel. Ein erniedrigtes Serumalbumin ist meist bedingt durch eine verminderte Synthese bei chronischer Lebererkrankung. Eine Hypalbuminämie kann jedoch sowohl bei fortgeschrittener Leberzirrhose, als auch bei Malnutrition beobachtet werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit des Albumins eignet es sich nicht für die Diagnostik akuter Leberschädigungen. Die Gerinnungsfaktoren sind insbesondere aufgrund der kürzeren Halbwertszeit von diagnostischem und prognostischem Wert auch bei akuten Lebererkrankungen. Zur Einschätzung der Synthese der Gerinnungsfaktoren wird typischerweise die Prothrombinzeit / INR herangezogen. Eine Prothrombinzeiterhöhung kann jedoch auch durch Erkrankungen bedingt sein, die mit einem Vitamin-KMangel einhergehen, deshalb eignet sich zur quantitativen Evaluation der Leberfunktion am besten der Vitamin-Kunabhängige Faktor V.

Bildgebende Diagnostik Die Ultrasonografie (US) wird häufig primär zur Diagnostik und Verlaufsbeurteilung bei Lebererkrankungen eingesetzt. Sie eignet sich zur Beurteilung morphologischer Aspekte wie Grösse, Form und Lage der Leber, ihrer Gefässstrukturen sowie der intra- und extrahepatischen Gallenwege und der Gallenblase. Auch hat sich die US als sensitiver Parameter für den Nachweis von bereits geringen Mengen Aszites gezeigt. Ausserdem kann die Verfettung der Leber sonografisch anhand der Echostruktur (imponiert echoreich) beurteilt werden. Auch umschriebene Läsionen wie solide und zystische Veränderungen können sonografisch dargestellt werden. Zur Dignitätsbeurteilung eignet sich dabei die Kontrastmittelsonografie, welche sich als sensitive Methode zum Nachweis von Lebermetastasen oder hepatozellulären Karzinomen erwiesen hat. Bei der Abklärung vaskulärer Lebererkrankungen wie beispielsweise portalvenöser Thrombosen oder dem Budd-Chiari-Syndrom kommt am besten die Doppler-Sonografie zum Einsatz. Alternativ eignen sich zur BeurteiTherapeutische Umschau (2017), 74(3), 79–86

lung der Hämodynamik in der Leber sowie der Pfortader und Milzvene auch die CT-Angiografie sowie kontrastmittelverstärkte sonografische Verfahren. Zur Beurteilung des Gallengangssystem wird neben der Sonografie auch die Magnetresonanz-Cholangiopankreatografie (MRCP) angewandt. Zur Evaluation des bindegewebigen Umbaus der Leber hat sich der Einsatz elastografischer Verfahren etabliert. Dabei handelt es sich um nicht-invasive Methoden mittels derer durch Messung der Steifigkeit des Lebergewebes das Ausmass der Fibrose ermittelt werden kann. Insbesondere zur Verlaufsbeurteilung von Lebererkrankungen und einigen weitere Indikationen können diese Verfahren heute alternativ zur Leberbiopsie eingesetzt werden. Die Steifigkeit der Leber kann mit einer sogenannten Elastographie quantifiziert werden. Diese nicht-invasive Messung kann mit einem Fibroscan (Echosense), einer Shear-Wave Elastographie (Aixplorer), einer Acoustic Radiation Force Impulse Elastometrie oder mittels einer Magnet-Resonanz MR-Elastografie durchgeführt werden [7].

Leberbiopsie Eine perkutane Leberbiopsie ist indiziert, wenn sich eine akute oder chronische Lebererkrankung nicht anhand der Anamnese, weiterer Labordiagnostik oder bildgebenden Verfahren diagnostizieren lässt. Bei chronischen Lebererkrankungen dient sie bei unklarer Genese der Diagnosefindung, häufiger jedoch der Objektivierung des Schweregrads (Grading) und des Stadiums (Staging) der Leberschädigung oder einer Verlaufskontrolle unter Therapie. Alternativ kann, insbesondere bei signifikanten Aszitesmengen oder erhöhtem Blutungsrisiko, eine transjuguläre Leberbiopsie erfolgen. Auch eine Lebervenendruckmessung ist in diesem Rahmen möglich [8]. Ein Vorschlag zum Management von Patienten mit abnormalen Leberwerten ist in Abb. 4 dargestellt.

Fallbericht Eine 56-jährige Patientin stellt sich in Ihrer Praxis wegen seit einigen Wochen zunehmenden Schmerzen im Bereich beider Handgelenke und einer ausgeprägten Müdigkeit vor. Sie hat diese Schmerzen mit Paracetamol (1 g 1 – 1 – 1) und Ibuprofen (400 mg 1 – 0-1) in den letzten 2 Wochen behandelt. Sie ist ansonsten immer gesund gewesen und nimmt keine regelmässigen Medikamente ein. Ihr Vater ist an Leberkrebs im Alter von 75 gestorben, die Mutter hatte einen Diabetes. Die Patientin trinkt 2 Gläser Wein pro Tag. Sie hat bei der Geburt ihres Sohnes eine Bluttransfusion erhalten. Sie hat nie Drogen eingenommen und ist Nichtraucherin. Sie arbeitet Teilzeit in einer Gastwirtschaft. Sie berichtet, dass sie seit ihrer Adoleszenz gelegentlich gelbe Augen hat, besonders wenn sie nüchtern ist. Sie wurde am Genfer See geboren und lebt mit ihrem Mann im Kanton Aargau. © 2017 Hogrefe


L. von Köckritz, A. de Gottardi: Lebererkrankungen – rationale Abklärung

85

Patient mit erhöhten Leberwerten

Extrahepatische Ätiologie

Anamnese

Alkohol/Medikamente/ Übergewicht STOP Alkohol/Medikamente/ Gewichtsabnahme Leberwerte normalisiert

Leberbiopsie

Virushepatitis Serologien Ferritin/TF-Sättigung Autoimmunantikörper Ceruloplasmin Alpha1-Antitrypsin

nein

Abbildung 4.

Bei der klinischen Untersuchung ist die Patientin in einem guten Allgemeinzustand, der Blutdruck ist 145/90 mmHg, Puls 89 / min regelmässig, Gewicht 79 Kg, Grösse 1.68 m, Body Mass Index 28 kg / m2. Der kardiopulmonale Status ist unauffällig. Bei der klinischen Untersuchung des Abdomens fällt ein Pannikulus auf, die Leber ist palpabel und leicht schmerzhaft. Ihnen fällt auf, dass die Skleren leicht gelblich sind. Die übrige klinische Untersuchung ist unauffällig. Eine Laboruntersuchung zeigt: Hb 140 g / L, Lc 7.5 T / L, Tc 150 T / L, AST 102 U / L, ALT 97 U / L, AP 45 U / L, GGT 78 U / L, Bilirubin gesamt 49 uM, INR 1.1, Albumin 35 g / L, Kreatinin 65 uM, Na 134 mM, K 4.5 mM, gesamt-IgG 10 g / L. 1. Welche Aussage trifft zu? • Eine normale GGT schliesst einen exzessiven Alkoholkonsum aus. • Die Hyperbilirubinämie weist auf eine Cholestase hin. • Die mässig erhöhten Transaminasen suggerieren eine chronische Lebererkrankung. • Gelenkschmerzen können Ausdruck einer Hämochromatose sein. • Keine der obengenannten Möglichkeiten trifft zu. Sie veranlassen eine Ultraschall Untersuchung des Abdomens: diese zeigt eine mögliche Lebersteatose und ist ansonsten komplett unauffällig. Sie denken, dass der Alkoholkonsum dieser Patientin zu hoch ist und vereinbaren eine komplette Alkoholkarenz während 8 Wochen. Als Sie die Patientin in der Praxis nachkontrollieren, wiederholen © 2017 Hogrefe

Sie die Laboruntersuchung. Dabei sind folgende Werte weiterhin auffällig: AST 71, ALT 90, Bilirubin 35 uM. 2. Folgende Überlegungen sind korrekt: a. Es liegt eine unklare Hepatopathie vor und weitere Abklärungen sind notwendig. b. Bei Frauen in diesem Alter können Autoimmunkrankheiten der Leber häufiger vorkommen. c. Die Bilirubinwerte sind mit einem Morbus Gilbert kompatibel. d. Eine medikamentöse Hepatitis ist durchaus möglich. e. Eine Virushepatitis B oder C ist weiterhin nicht ausgeschlossen. Sie entscheiden sich die Medikamente dieser Patientin vorläufig zu stoppen und weitere Untersuchungen zu veranlassen. Sie führen zusätzliche Blutuntersuchungen durch mit folgenden Resultaten: anti-HBs Antikörper positiv, anti-HCV Antikörper positiv, Ferritin 560 mg / L, Transferrinsättigung 38 %, Anti-mitochondriale Antikörper negativ, anti-nukleare Antikörper negativ, anti-glatte Muskulatur Antikörper negativ. 3. Die korrekte Interpretation dieser Resultate ist: a. Diese Patientin hat eine Hämochromatose und soll mit Aderlässen behandelt werden. b. Eine Autoimmunhepatitis ist eher unwahrscheinlich. c. Die Patientin ist gegen Hepatitis B geimpft oder sie hat eine Hepatitis B durchgemacht und ist jetzt immun. Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 79–86


86

L. von Köckritz, A. de Gottardi: Lebererkrankungen – rationale Abklärung

d. Sie hat einen Kontakt mit dem Virus der hepatitis C und die Messung einer Virämie mittels PCR ist jetzt notwendig. e. Anti-mitochondriale Antikörper sind bei einer primären biliären Cholangitis positiv. Sie haben jetzt eine ausgedehnte hepatologische Abklärung durchgeführt und, aufgrund der Resultate der Ultraschalluntersuchung, empfehlen Sie dieser Patientin eine Gewichtsabnahme zur Verbesserung der Fettleber. Sie soll weiterhin kein Alkohol trinken und wenn möglich keine Medikamente einnehmen. Die Patientin stellt sich zur vereinbarten Kontrolle 6 Monate später. Sie hatte viel Stress bei der Arbeit und hat am Abend wieder regelmässig ein Glas Wein getrunken, ein chinesisches Medikament zum Einschlafen eingenommen und 5 Kg zugenommen. Sie wiederholen eine Blutkontrolle, welche folgende Resultate ergibt: AST 150, ALT 122, AP 42, GGT 190, Bilirubin 38, Ferritin 645, Transferrinsättigung 40 %, INR 1,15, Albumin 36 g / L. Aufgrund der verschlechterten Situation, wiederholen sie auch die Ultraschalluntersuchung, die jetzt eine eindeutige Hyperechogene Leber zeigt. 4. Welche drei weiteren Untersuchungen sind in dieser Situation sinnvoll? a. Fibroscan b. Leberbiopsie c. Factor V und Coeruloplasmin d. Genetische Untersuchung für eine Hämochromatose e. Glukose, HbA1c, Lipidstatus Sie haben den Verdacht, dass diese Hepatopathie bereits eine Fibrose entwickelt hat und weisen die Patientin für eine Fibroscan Untersuchung in ein Referenzzentrum zu. Das Resultat bestätigt Ihre Befürchtung: das Fibroscan ist mit 14 KPa eindeutig erhöht und ist mit einer Zirrhose kompatibel. Zur Bestätigung dieses Resultats wird eine Leberbiopsie durchgeführt: diese zeigt eine Steatohepatitis mit einer fortgeschrittenen Fibrose alkoholischer und / oder nicht-alkoholischer Genese, ohne Zeichen für eine Eisenüberladung. 5. Welche Aussagen sind bei der Diagnose einer Zirrhose zutreffend? a. Die Transaminasen können im Normbereich liegen. b. Bei einer Hämochromatose sind die Ferritinwerte und die Transferrinsättigungwerte erhöht.

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 79–86

c. Eine nicht-alkoholische Steatohepatitis lässt sich mit spezifischen Markern diagnostizieren. d. Hohe Fibroscanwerte (> 15 KPa) sind mit einer Zirrhose kompatibel. e. Mit einer Ultraschalluntersuchung können indirekte Zeichen einer Zirrhose dargestellt werden.

Literatur 1. American Gastroenterological Association. American Gastroenterological Association medical position statement: evaluation of liver chemistry tests. Gastroenterology 2002; 123: 1364 – 6. 2. Liskow B, Campbell J, Nickel EJ, Powell BJ. Validity of the CAGE questionnaire in screening for alcohol dependence in a walkin (triage) clinic. J Stud Alcohol 1995; 56: 277 – 81. 3. de Bruyn G, Graviss EA. A systematic review of the diagnostic accuracy of physical examination for the detection of cirrhosis. BMC Med Inform Decis Mak 2001; 1: 6. 4. Wang J, Zhang D, Huang R, Li X, Huang W. Gamma-glutamyltransferase and risk of cardiovascular mortality: A dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. PloS One 2017; 12: e0172631. doi: 10.1371/journal.pone.0172631. 5. Laboratory Tests of the Liver and Gallbladder – Hepatic and Biliary Disorders. Merck Man Prof Ed n.d. http://www.merckmanuals.com/professional/hepatic-and-biliary-disorders/ testing-for-hepatic-and-biliary-disorders/laboratory-testsof-the-liver-and-gallbladder (accessed December 16, 2016). 6. Adams PC, Barton JC. A diagnostic approach to hyperferritinemia with a non-elevated transferrin saturation. J Hepatol 2011; 55: 453 – 8. doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.010. 7. Berzigotti A, Ashkenazi E, Reverter E, Abraldes JG, Bosch J. Non-Invasive Diagnostic and Prognostic Evaluation of Liver Cirrhosis and Portal Hypertension. Dis Markers 2011; 31: 129 – 38. doi: 10.3233/DMA-2011-0835. 8. Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, Nelson RC, Smith AD, American Association for the Study of Liver Diseases. Liver biopsy. Hepatol Baltim Md 2009; 49: 1017 – 44. doi: 10.1002/hep.22742.

Prof. Dr. med. Andrea De Gottardi Hepatologie Klinik für Viszerale Chirurgie und Medizin Inselspital Freiburgstrasse 18 3010 Bern andrea.degottardi@insel.ch

© 2017 Hogrefe


87

Übersichtsarbeit

Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) Christina Rauh1 und Jean-François Dufour1,2 1 2

Hepatology, Department of Clinical Research, University of Bern, Bern University Clinic for Visceral Surgery and Medicine, Inselspital, University of Bern, Bern

Zusammenfassung: Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung ist in den westlichen Industriestaaten die häufigste Ursache einer Hepatopathie und die Tendenz ist steigend. Grund dafür ist u. a. die rapide Zunahme der Prävalenz von Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2. NAFLD und Metabolisches Syndrom bedingen sich hierbei gegenseitig. Als weiterer Pathomechanismus wird derzeit auch ein Zusammenhang zum Mikrobiom diskutiert. Ausserdem wurden verschiedene Genloci identifiziert die möglicherweise eine Prädisposition für die Entwicklung einer NAFLD darstellen. In der Diagnostik spielt die Sonographie eine wichtige Rolle, hinzukommen nicht invasive Verfahren zur Abschätzung von Fettgehalt, Entzündung und Fibrose wie z. B. der FibroScan. Um letztendlich eine Entzündung, Fibrose oder Zirrhose zu beweisen und exakt zu klassifizieren, bleibt der Goldstandard jedoch nach wie vor die Leberbiopsie. Die im Anfangsstadium vorliegende reine Steatosis hepatis kann sich im Verlauf zur Steatohepatitis und schlussendlich zur Zirrhose entwickeln. Diese Zirrhose sowie daraus entstandene hepatozelluläre Karzinome spielen als Indikation für eine Lebertransplantation eine immer grössere Rolle. Eine kausale, medikamentöse Behandlung der NAFLD steht aktuell noch nicht zur Verfügung. Die bestmögliche Therapie besteht derzeit in einer Lifestyle-Änderung und vermehrter körperlicher Aktivität. Eine nicht unwesentliche Rolle spielen auch Medikamente zur Behandlung des metabolischen Syndroms, wie Statine und Antidiabetika. Der mögliche positive Einfluss von Vitamin-E, Ursodesoxycholsäure und Koffein ist nach wie vor umstritten. Abstract: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common cause for liver disease in western countries and incidence is rising. The reason for that is a rapid increase in prevalence of obesity and type 2 diabetes. The interaction between metabolic syndrome and NAFLD seems to be bidirectional. Moreover, a possible effect of gut microbiota is discussed as well as several genetic modifiers. For non-invasive assessment ultrasound plays an important role. Transient elastography is a good tool for evaluating the state of fibrosis. But nevertheless liver biopsy is the only method that reliably differentiates between NAFL and NASH. NAFLD includes three different, correlating manifestations: steatosis alone (NAFL), steatosis with ballooning and inflammation (NASH) and fibrosis. The last two deserve particular attention, because the risk for cirrhosis and the corresponding complications is high. HCC in the context of NASH is going to be the leading indication for liver transplantation in the following years. An effective, causal pharmacotherapy is currently not available. Lifestyle correction with weight loss and physical activity is mandatory in all patients and can show obvious improvement. Other components of the metabolic syndrome should be carefully managed according to local guidelines.

Einleitung Adipositas, arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz – Krankheitsbilder aus dem Formenkreis des sogenannten metabolischen Syndroms zeigen in den Wohlstandsgesellschaften der westlichen Welt eine stetig steigende Prävalenz und gehen für die betroffenen Pa­ tienten mit einem erheblichen kardiovaskulären Risiko einher. In diese Reihe muss eine weitere Erkrankung ein­ gefügt werden, die von immer grösserer Relevanz ist und mit deren Diagnostik, Therapie und Prognose wir uns zu­ nehmend auseinandersetzen müssen: die nichtalkoholi­ sche Fettlebererkrankung (non-alcoholic fatty liver disease = NAFLD). Dieser Begriff umfasst ein ganzes Spektrum an Erkrankungen an deren Anfang die einfa­ che Fettleber, Steatosis hepatis (non-alcoholic fat liver  = © 2017 Hogrefe 

NAFL), steht. Diese allein stellt zunächst noch kein gro­ sses Problem für den Patienten dar, entwickelt sich aus ihr aber die Fettleberhepatitis (non-alcoholic steatohepatitis = NASH) und letztendlich die Zirrhose, nehmen die Komplikationen zu, bis hin zur Entstehung eines hepato­ zellulären Karzinoms. Da die NAFLD nur ein Oberbegriff für ein vielschichti­ ges Krankheitsbild ist, ist eine exakte Definition der ein­ zelnen Unterformen unerlässlich. Darüber hinaus ist eine klare Abgrenzung unbedingt notwendig, da sich die ein­ zelnen Stadien in ihrer Prognose und folglich ihrem Ma­ nagement stark unterscheiden. Die Klassifizierung beruht auf histologischen Kriterien, sodass die Leberbiopsie nach wie vor Goldstandard in der Diagnostik der NAFLD ist. Das erste Stadium, die reine Fettleber, wird nochmals in drei Schweregrade unterteilt. Je nachdem in welchem An­ Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 87–92 https://doi.org/10.1024/0040-5930/a000890


88

C. Rauh und J-F. Dufour, Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)

teil der Hepatozyten Fetteinlagerungen gefunden werden, spricht man von Grad 1 (< 1/3 der Hepatozyten), Grad 2 (< 2/3 der Hepatozyten) oder Grad 3 (> 2/3 der Hepatozyten). Um die Diagnose Steatohepatitis (NASH) stellen zu kön­ nen, muss zusätzlich zu den Fetteinlagerungen auch noch ein manifester Leberzellschaden vorliegen. Histologisches Kriterium hierfür ist der Nachweis einer sog. Ballonierung (Zellschwellung) der Hepatozyten. Hinzu kommt noch zwingend das Vorliegen eines meist gemischtzelligen Ent­ zündungsinfiltrates. Die Diagnose NASH erfordert somit immer eine Trias aus Steatose, Zellschaden und Entzün­ dung. Fakultativ kann zum Bild der NASH auch eine Leber­ fibrosierung Grad F1 bis F3 gehören [1]. Ab einem Fibrosierungsgrad von F4 spricht man von der Fettzirrhose. Das Bild der Zirrhose, die im Rahmen einer NAFLD entsteht ist eine mikronoduläre Zirrhose mit brü­ ckenbildenden Septen [1]. Definitionsgemäss gehört zur Stellung der Diagnose NAFLD vor allem auch die genaue Evaluation der regel­ mässig konsumierten Alkoholmenge. Als „nichtalkoho­ lisch“ gilt laut den aktuellen Europäischen Leitlinien ein täglicher Alkoholkonsum von weniger als 30 g für Männer und weniger als 20 g für Frauen [2]. Bei höheren Mengen kann eine alkoholisch-bedingte Komponente der Leber­ schädigung nicht ausgeschlossen werden.

Epidemiologie NAFLD ist inzwischen die häufigste Lebererkrankung in den westlichen Ländern. Verlässliche Daten zu Prävalenz und Inzidenz sind nur schwer zu erfassen und daher selten. Ausgegangen wird von einer Prävalenz von 17 bis 46 % [2] . Sicher ist aber, dass die Gruppe der nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen in Zukunft als Indikation zur Le­ bertransplantation eine grosse Rolle spielen wird. Eine Studie aus den USA beschreibt, dass sich die Häufigkeit von NAFLD als Primärindikation zur Lebertransplantati­ on innerhalb von 10 Jahren verfünffacht hat [3].

Pathophysiologie Die exakten Mechanismen, die zu Steatose, Leberzell­ schädigung, Entzündung und letztendlich zur Fibrose füh­ ren, sind noch nicht vollständig verstanden. Im Folgenden werden drei Aspekte näher erläutert, denen derzeit die grösste Bedeutung zugemessen wird.

Insulinresistenz und freie Fettsäuren Als Hauptfaktor und Bindeglied zum Metabolischen Syn­ drom gilt die Insulinresistenz. Im Falle einer Insulinresis­ tenz triggern die hohen Blutglukosespiegel die De-novo-Li­ pogenese. Es fallen vermehrt freie Fettsäuren an und die Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 87–92

Leber kann diese nur noch schwer verstoffwechseln. Trotz einer Steigerung des Fettstoffwechsels können nicht alle Fettsäuren abgebaut werden, es kommt zur intrazellulären Akkumulation von Triglyzeriden, der sogenannten Steatose. Durch den aktivierten Fettstoffwechsel kommt es zusätzlich zu oxidativem Stress und es fallen vermehrt freie Radikale an. Diese können in der Leber im Rahmen der sogenannten Lipidoxidation zu Apoptose und Nekrose führen. Neben Le­ berzellschaden und Verfettung fehlt als dritte Komponente der NASH nun noch die Entzündung. Diese erklärt man sich über die zelluläre Antwort auf den oxidativen Stress. Die ge­ schädigten Hepatozyten setzen unter anderem vermehrt TNF-α und IL-6 frei, es kommt zur Aktivierung proinflamm­ atorischer Signalwege wie NF-κB und JNK. Zusätzlich wird den Kupffer-Zellen eine wichtige Bedeutung zugeschrieben. Man geht davon aus, dass bei Patienten mit NASH ein Un­ gleichgewicht an pro- und anti-inflammatorischen Kupfer­ zellen vorliegt [4]. Es ist wichtig zu bedenken, dass Insulin­ resistenz nicht nur Ursache, sondern auch Folge der NAFLD sein kann. Einige Aspekte deuten darauf hin, dass hier ein bidirektionaler Zusammenhang besteht und wir die NAFLD noch mehr als Systemerkrankung begreifen müssen.

Mikrobiom Als weiter Einflussfaktor auf die Entstehung einer NAFLD wird die intestinale Bakterienbesiedelung diskutiert. In der Literatur wird eine Dysbalance verschiedener Bakteri­ en-Subklassen als mögliche Ursache erwähnt. Im Rahmen der bakteriellen Stoffwechselvorgänge sollen unter ande­ rem kurzkettige Fettsäuren und Ethanol entstehen, die dann über obengenannte Mechanismen zur Leberzell­ schädigung beitragen. Eine weitere Hypothese besagt, dass im Rahmen einer gestörten bakteriellen Besiedelung des Darms von den Mikroorganismen vermehrt Cholin ab­ gebaut wird. Dies ist deshalb von pathophysiologischer Be­ deutung für die NAFLD, da Cholin ein positiver Einfluss auf den Fettstoffwechsel der Leber zugeschrieben wird. Es soll die Einlagerung von Fett in die Hepatozyten verhin­ dern [4, 5]. Welche Rolle die Darmflora letztendlich bei der Entstehung einer Steatosis hepatis spielt, ist bisher nicht eindeutig geklärt und weiterhin Gegenstand intensi­ ver Forschung.

Genetik Ebenfalls untersucht wird eine genetische Prädisposition. Verschiedene Kandidaten-Gene wurden und werden ge­ nauer betrachtet. Am besten untersucht ist die Assoziati­ on zum PNPLA3 rs738409 C > G Polymorphismus. Das PNPLA3 Gen kodiert für das Enzym Adiponutrin, welches in den Fettstoffwechsel, unter anderem von Adipozyten, involviert ist. Bei Vorliegen dieses Polymorphismus wur­ de ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer NAFLD und für die Entstehung einer Fibrosierung beschrieben [6 – 8]. © 2017 Hogrefe


C. Rauh und J-F. Dufour, Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)

Differentialdiagnosen Die wichtigste Differentialdiagnose zur nichtalkoholischen Fettlebererkrankung ist die alkoholische Fettlebererkran­ kung (alcoholic fatty liver disease = AFLD). Eine Unterschei­ dung ist oft aber selbst histologisch nicht sicher möglich, da in beiden Fällen ein ähnliches Schädigungsmuster vorliegt. Die grösste Bedeutung hat daher die sorgfältige Anamnese mit Evaluation des täglichen Alkoholkonsums (siehe oben). Häufig liegen wahrscheinlich auch Mischformen vor. Zur Diagnosestellung einer primären NAFLD gehört weiter auch der Ausschluss sekundärer Ursachen für eine Leberzellverfettung. Wichtig sind hier vor allem einige Medikamente, die eine mikro- oder makrovesikuläre Stea­ tose bedingen können. Dazu gehören unter anderem die Glukokortikoide, sowie Amiodaron, Nifedipin, Diltiazem, Tamoxifen und die Medikamente aus der Gruppe der Highly Active Antiretroviral Therapy. Bei jüngeren Patienten sollte auch immer an einen Mor­ bus Wilson gedacht werden, der sich ebenfalls mit einer Steatohepatitis manifestieren kann. Eine orientierende Bestimmung von Caeruoplasmin und freiem Kupfer im Serum kann hilfreich sein, um diese wichtige Differential­ diagnose auszuschliessen.

Klinik Die klinische Symptomatik der NAFLD ist wenig charakte­ ristisch. Vor allem die reine Fettleber verursacht bei den Pa­tienten meist keinerlei Beschwerden. Entdeckt wird sie häufig als Zufallsbefund. Entwickelt sich aus der reinen Steatose die Steatohepatitis, können Symptome wie Ober­ bauchschmerz und Müdigkeit auftreten. Doch auch diese sind unspezifisch. Erst spät, wenn eine fortgeschrittene Fi­ brosierung vorliegt, können typische Zirrhose-bedingte Beschwerden, z. B. aufgrund einer portalen Hypertonie, auftreten.

Diagnostik Die derzeit beste Methode in der Diagnostik der NAFLD ist auch die invasivste. Nach wie vor kann ausschliesslich mit Hilfe einer Leberbiopsie sicher zwischen reiner Steato­ se und Steatohepatitis unterschieden werden. NASH ist eine rein histologische Diagnose, die ohne Biopsie nicht gestellt werden kann. Im histopathologischen Befund hat sich zur Klassifizierung der NAFLD der Steatosis Activity Fibrosis, kurz SAF-Score durchgesetzt [9, 10]. Die oben ge­ nannte Unterscheidung ist deshalb so wichtig, da sie für den Patienten eine grosse prognostische Bedeutung hat. Auch wenn eine kausale Therapieoption bislang nicht zur Verfügung steht, so ist doch eine exakte Diagnose notwen­ dig, um für den Patienten ein adäquates Follow-up und eine weiterführende diagnostische Abklärung zu planen. © 2017 Hogrefe

89

Als nicht-invasive Diagnostik stehen für Steatose, Stea­ tohepatitis und Fibrose / Zirrhose jeweils einige Parameter und Methoden zur Verfügung, die, wenn sie auch keine konkrete Diagnosestellung ermöglichen, dennoch eine erste Richtung weisen oder zur Verlaufskontrolle genutzt werden können. Diese sollen im Folgenden erläutert wer­ den. Zunächst sei aber noch auf einen Laborparameter hingewiesen, der neben der sorgfältigen Anamnese, bei der grundsätzlichen Differenzierung zwischen AFLD und NAFLD hilfreich sein kann: Carbohydrat-defizientes Transferrin (CDT) kann im Serum bestimmt werden und ist erhöht, wenn an mindestens 7 Tagen in Folge der tägli­ che Alkoholkonsum über 50 – 80 g lag [11]. An erster Stelle der nicht-invasiven Diagnostik steht die Abdomen-Sonographie. Sie ermöglicht bei Verdacht auf NAFLD eine erste Standortbestimmung bezüglich des Vor­ liegens einer Steatose. Darüber hinausliefert diese Untersu­ chung wichtige Zusatzinformationen über den Zustand von Leber und Gallenwegen [2]. Zu bedenken ist hierbei immer, dass sonographisch nur eine höhergradige Steatose sicher nachzuweisen ist. Ein unauffälliger Sonographie-Befund schliesst daher eine Steatose nicht aus. Etwas sensitiver und vor allem quantitativ kann der Leberfettgehalt in der LeberMRT bestimmt werden [12].Diese aufwändige Untersu­ chung wird jedoch für den klinischen Alltag nicht routine­ mässig empfohlen [2]. Eine Unterscheidung zwischen reiner Steatose und NASH ist mit keiner bildgebenden Diagnostik möglich [13]. Als weiterer diagnostischer Marker zur Evalua­ tion einer Lebersteatose wird der Controlled Attenuation Parameter (CAP-Wert) diskutiert, der im Rahmen einer FibroScan®-Messung bestimmt werden kann. Der CAP-Wert beruht auf der Abschwächung der Ultraschallwellen durch die Fetteinlagerungen in den Hepatozyten und wird in Stu­ dien als gute, nicht-invasive Möglichkeit beschrieben, um eine Steatose detektieren und semi-quantifizieren zu kön­ nen [14]. Für eine Etablierung in der Routinediagnostik sind jedoch noch weitere Untersuchungen notwendig. Welchen Stellenwert der CAP-Wert zukünftig in der NAFLD Diag­ nostik einnehmen wird, ist daher noch unklar. Laborchemische Parameter werden routinemässig be­ stimmt und können erste Hinweise auf das Vorliegen einer Hepatopathie geben. Häufig finden sich eine erhöhte γ-GT, ein erhöhter De-Ritis-Quotient (ASAT / ALAT) und eine Hyperferritinämie als Ausdruck der Entzündung. Diese Veränderungen sind jedoch nicht spezifisch und können ebenfalls nicht zur Differenzierung zwischen Stea­ tose und NASH beitragen. Als Marker für eine floride Stea­ tohepatitis gilt der M30-Wert. Er ist ein Apoptose-Marker der Leber, der bei Zerstörung des Zellskelettproteins Cy­ tokeratin-18 (CK-18) durch spezifische Caspasen anfällt. Erhöhte M30-Werte machen eine NASH wahrscheinlich, können die Diagnosesicherung durch Leberbiopsie jedoch nicht ersetzen. Eingesetzt werden kann der M30-Wert ge­ gebenenfalls zur Verlaufskontrolle [15]. Für den Patienten ist prognostisch am bedeutsamsten, ob eine relevante Fibrosierung der Leber vorliegt [16, 17]. Um dies möglichst nicht-invasiv zu diagnostizieren, wurden ver­ schiedene Scores entwickelt, von denen der meist erprobte Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 87–92


90

C. Rauh und J-F. Dufour, Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)

der NAFLD Fibrosis Score (NFS) ist. Er setzt sich zusammen aus Alter, BMI, Glukose, Thrombozytenzahl, Albumin, sowie ASAT / ALAT-Quotient und kann über http://nafldscore.com kostenfrei berechnet werden [18, 19]. Er kann einen Anhalts­ punkt dafür liefern, wie wahrscheinlich das Vorliegen einer Fibrose ist und damit helfen, die Patienten zu identifizieren, die eine intensive hepatologische Abklärung benötigen. Ein weiterer Fibrosemarker ist das Hyaluronat, welches eben­ falls im Serum bestimmt werden kann. Einen relativ grossen Stellenwert in der nicht-invasiven Diagnostik der Leberfibro­ se hat die Elastographie mittels FibroScan®. Seit eine XLSonde verfügbar ist, ist dies auch für Patienten mit hohem BMI eine gute Screening-Untersuchung [20, 21]. Zusammenfassend ist zu sagen, dass bisher keine ad­ äquate, nicht-invasive Methodik gefunden wurde, um die Leberbiopsie als Goldstandard der NAFLD Diagnostik zu ersetzen. Werden jedoch die Befunde von Sonographie, Biomarkern und Elastographie kombiniert, so kann dies diagnostisch richtungsweisend sein. Patienten mit fortge­ schrittener Erkrankung können identifiziert und die Indi­ kation zur Leberbiopsie gestellt werden. Da die NAFLD die hepatische Manifestation des Metabo­ lischen Syndroms darstellt, gehört zur Komplettierung der Diagnostik selbstverständlich auch die Bestimmung von Parametern wie Nüchternglukose, HOMA-Score, Choleste­ rin und Triglyzeriden.

Therapie & Prävention Lifestylemodifikation Die derzeit beste Therapieoption der NAFLD besteht in ei­ ner Lebensstiländerung. Kontrollierte Gewichtsabnahme und vermehrte körperliche Aktivität stehen dabei an obers­ ter Stelle. Studien konnten zeigen, dass bereits eine Ge­ wichtsreduktion um 5 % eine signifikante Verbesserung der Transaminasen bewirken kann. Zudem ergibt sich ein positi­ ver Einfluss auf Insulinresistenz und Cholesterinwerte. Ab einer Gewichtreduktion von > 9 % kann sich sogar die Aktivi­ tät der Steatohepatitis sichtbar verringern. Histologisch wur­ de ein Rückgang von Zellschwellung und Entzündungs­ infiltrat nachgewiesen [22]. Regelmässiges körperliches Ausdauertraining kann den Krankheitsverlauf auch unab­ hängig von einer signifikanten Gewichtsabnahme günstig beeinflussen. Man führt dies auf positive Effekte auf Fett­ stoffwechsel und Insulinresistenz zurück [22]. Auch der Ein­ fluss anderer Lifestyle-Komponenten wird evaluiert. So soll beispielsweise ein moderater Koffeinkonsum hepatoprotek­ tiv sein [23]. Um daraus eine allgemeingültige, konkrete Therapieempfehlung abzuleiten, ist es aber noch zu früh. Ähnliches gilt für Daten, die den positiven Einfluss eines mä­ ssigen Alkoholkonsums propagieren [24]. Ob man Pa­tienten mit einer bereits bestehenden NAFLD eine komplette Alko­ holabstinenz empfehlen sollte, bleibt bislang eine individuel­ le Entscheidung [2]. Sicher ist jedoch, dass die täglich konsu­ Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 87–92

mierte Menge definitiv unterhalb des Cutoff von 30 g für Männern und 20 g für Frauen bleiben sollte [2]. Patienten, bei denen bereits eine fortgeschrittene Fibrose oder NASHZirrhose vorliegt, sollten vollständig auf Alkohol verzichten, um ihr HCC-Risiko nicht weiter zu erhöhen [25].

Medikamentöse Therapie Da eine kausale, medikamentöse Therapie bisher nur im Rahmen von Studien zur Verfügung steht, ist eine weitere wichtige Säule der NAFLD-Therapie die optimale Einstel­ lung der anderen Teilaspekte des metabolischen Syn­ droms. Eine Hyperlipidämie sollte konsequent mit Stati­ nen behandelt werden, dies geht laut einigen Studien mit einer erniedrigten Mortalität einher [6]. Das gleiche gilt für die antihypertensive Therapie, die ebenfalls sorgfältig und leitliniengereicht erfolgen sollte. Als positiver Neben­ effekt konnte für Angiotensin-Rezeptor-Blocker eine antifibrotische Wirkung auf die Leber gezeigt werden [6]. Orale Antidiabetika spielen in der NAFLD-Therapie eine besondere Rolle, da nicht nur eine optimale Diabetesein­ stellung gefordert ist, sondern für diese auch ein direkter Einfluss auf die Pathogenese anzunehmen ist. Vielverspre­ chende Ergebnisse konnten dabei vor allem für die Gruppe der Thiazolidindione (Glitazone) erzielt werden. Sie wirken vorwiegend am PPARγ-Rezeptor und verbessern die Insu­ linsensitivität. In Bezug auf eine floride NASH konnte ein histologisch nachweisbarer Rückgang von Entzündungsak­ tivität und Steatose gezeigt werden. Aufgrund diverser Ne­ benwirkungen, wie Gewichtszunahme und einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, muss ihr Einsatz je­ doch sorgfältig überdacht werden [26]. Für Liraglutide, ei­ nen GLP-1-Rezeptor-Agonisten, konnte in einer grossen Phase-2-Studie ebenfalls ein positiver Effekt auf die Leber­ histologie, im Vergleich zur Placebogruppe, nachgewiesen werden [27]. Ähnliches gilt für Elafibranor (GFT-505), ei­ nem kombinierten PPARα / δ-Agonisten. Die Ergebnisse aus der bereits erfolgten Phase-IIb-Studie sind sehr erfolgs­ versprechend. In Bezug auf den primären Endpunkt der Studie, eine komplette Remission der Entzündungsaktivität ohne Progredienz der Fibrose, konnte zwar kein signifikan­ tes Ergebnis erzielt werden, jedoch zeigte sich unter Ein­ nahme von 120 mg Elafibranor täglich eine relevante Ver­ besserung von Fibrose, Steatose, Leberfunktionsparametern sowie Insulinresistenz und kardiovaskulärem Risikoprofil. Es folgt nun eine Phase-III-Studie [28]. Ein anderer Ansatzpunkt in der NAFLD-Therapie ist der Versuch, den oxidativen Stress abzubauen und freie Radikale zu eliminieren. Daher wurde grosse Hoffnung in Vitamin-E als Antioxidans gesetzt. Es konnte zwar die gewünschte Wir­ kung nachgewiesen werden, schwerwiegende Nebenwirkun­ gen, wie ein gehäuftes Auftreten von Prostatakarzinomen und Schlaganfälle schränken einen breiten Einsatz als Thera­ peutikum jedoch ein [22]. Intensiv untersucht wurde auch die Wirkung von Ursodesoxycholsäure (UDCA). Als Mono­ therapie konnte hier kein relevanter Effekt gezeigt werden, jedoch könnte eine Kombination mit Vitamin-E erfolgsver­ © 2017 Hogrefe


C. Rauh und J-F. Dufour, Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)

91

Abbildung 1. Pathophysiologische Targets für die Behandlung der NASH.

sprechend sein (29). Im Interesse stehen derzeit vor allem andere Gallensäuren, wie beispielsweise die Obeticholsäure, die über den nukleären Farnesoid-X-Rezeptor den Glukoseund Lipidspiegel senken können (29). Ihre therapeutische Relevanz wird derzeit in Studien untersucht (Abbildung 1). Eine Phase-III-Studie wird es in Kürze auch mit Cenicri­ viroc (CVC) geben. Für diesen CCR2/CCR5-Antagonisten, der über eine Blockade von Chemokin-Rezeptoren wirkt, konnte im Tiermodell bereits eine signifikante anti-in­ flammatorische und anti-fibrotische Wirkung gezeigt wer­ den. Eine doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Stu­ die überprüft derzeit die Effektivität anhand folgender Kriterien: Das Protokoll erstreckt sich über zwei Jahre, mit einer Index-Biopsie zu Beginn. Nach einem Jahr wird eine histologisch nachweisbare Verbesserung des NAS (NAFLD Activity Score) um mindestens zwei Punkte gefordert, nach zwei Jahren eine komplette Remission der Entzündung ohne Progredienz der Fibrose [30].

Bariatrische Chirurgie Für stark adipöse Patienten, die eine Gewichtsabnahme nicht durch eine Lebensstiländerung erreichen können, wäre auch die Möglichkeiten der bariatrischen Chirurgie in Erwägung zu ziehen. Dadurch kann das das gesamte gewichtsbedingte Risikoprofil des Patienten verbessert werden. Erste Untersuchungen zeigten zudem einen di­ rekten positiven Effekt auf eine bestehende NAFLD. Die Indikation zu dieser invasiven und aufwändigen therapeu­ tischen Intervention sollte stets nach sorgfältiger Evaluati­ © 2017 Hogrefe

on des perioperativen Risikos und nach Versagen der vor­ hergenannten Massnahmen erfolgen [2].

Prognose und Komplikationen Die Prognose der NAFLD scheint vor allem davon abzu­ hängen, ob und wie hochgradig sich eine Fibrose entwi­ ckelt [16] [17]. Die reine Steatose geht mit einer annähernd normalen Lebenserwartung einher, kommt es jedoch zum fibrotischen Umbau des Lebergewebes, so kann dies zu den typischen Zirrhose-bedingten Komplikationen führen. Auf dem Boden einer NASH-Zirrhose können eine portale Hypertension und hepatozelluläre Karzinome entstehen. Aus diesem Grund benötigen diese Patienten ein entspre­ chendes Screening. Dass wir die NAFLD nicht nur als eine organspezifische Erkrankung der Leber, sondern vielmehr als Systemerkrankung begreifen müssen, belegen Studien, die den Zusammenhang zu kardiovaskulären Erkrankun­ gen gezeigt haben. Die Zusammenhänge sind komplex, doch fest steht dass die NAFLD als unabhängiger kardio­ vaskulärer Risikofaktor betrachtet werden muss [31].

Ausblick Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung stellt in den westlichen Wohlstandsgesellschaften zunehmend eine grosse Herausforderung dar. In der Zukunft wird es von Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 87–92


92

C. Rauh und J-F. Dufour, Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)

grosser Bedeutung sein, ob eine effektive medikamentöse Therapie für diese wichtige Erkrankung mit steigender Prävalenz gefunden werden kann, da die geforderte Le­ bensstilmodifikation nur von wenigen Patienten erreicht wird. Entscheidend wird zudem sein, eine verlässliche, sensitive und spezifische, möglichst nicht-invasive Metho­ de zur Diagnostik der NAFLD zu entwickeln. Um die dazu nötige Forschung zu erleichtern, ist es indiziert, die Diag­ nose NAFLD zu überdenken. Neue Kriterien müssen die Erkrankung positiv und nicht nur als Ausschlussdiagnose bei fehlendem übermässigen Alkoholkonsum definieren.

Literatur   1. Roeb E, Steffen HM, Bantel H et al. Nicht- alkoholische Fettlebererkrankungen. Online verfügbar unter: URL:http://www. awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/021-025l_S25_NASH_ Nicht_alkoholische_Fettlebererkrankung_2015-01.pdf.   2. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Journal of hepatology 2016; 64 (6): 1388 – 402.   3. Agopian VG, Kaldas FM, Hong JC et al. Liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis: the new epidemic. Annals of surgery 2012; 256 (4): 624 – 33.   4. Liu W, Baker RD, Bhatia T, Zhu L, Baker SS. Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Cellular and molecular life sciences: CMLS 2016; 73 (10): 1969 – 87.   5. Wieland A, Frank DN, Harnke B, Bambha K. Systematic review: microbial dysbiosis and nonalcoholic fatty liver disease. Alimentary pharmacology & therapeutics 2015; 42 (9): 1051 – 63.   6. Townsend SA, Newsome PN. Non-alcoholic fatty liver disease in 2016. British medical bulletin 2016 [cited 2016 Sep 18]; 119 (1): 143 – 56.   7. Liu Y-L, Patman GL, Leathart JBS et al. Carriage of the PNPLA3 rs738409 C G polymorphism confers an increased risk of nonalcoholic fatty liver disease associated hepatocellular carcinoma. Journal of hepatology 2014; 61 (1): 75 – 81.   8. Valenti L, Al-Serri A, Daly AK et al. Homozygosity for the patatinlike phospholipase-3/adiponutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology (Baltimore, Md.) 2010; 51 (4): 1209 – 17.   9. Bedossa P, Poitou C, Veyrie N et al. Histopathological algorithm and scoring system for evaluation of liver lesions in morbidly obese patients. Hepatology (Baltimore, Md.) 2012 [cited 2016 Oct 13]; 56 (5): 1751 – 9. 10. Bedossa P. Utility and appropriateness of the fatty liver inhibition of progression (FLIP) algorithm and steatosis, activity, and fibrosis (SAF) score in the evaluation of biopsies of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology (Baltimore, Md.) 2014; 60 (2): 565 – 75. 11. Arndt T. Carbohydrate-deficient transferrin as a marker of chronic alcohol abuse: a critical review of preanalysis, analysis, and interpretation. Clinical chemistry 2001; 47 (1): 13 – 27. 12. Fishbein M, Castro F, Cheruku S et al. Hepatic MRI for fat quantitation: its relationship to fat morphology, diagnosis, and ultrasound. Journal of clinical gastroenterology 2005; 39 (7): 619 – 25. 13. Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM et al. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002; 123 (3): 745 – 50. 14. Ledinghen V de, Vergniol J, Foucher J, Merrouche W, Le Bail B. Non-invasive diagnosis of liver steatosis using controlled attenuation parameter (CAP) and transient elastography. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver 2012; 32 (6): 911 – 8. 15. Cusi K, Chang Z, Harrison S et al. Limited value of plasma cytokeratin-18 as a biomarker for NASH and fibrosis in patients Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 87–92

with non-alcoholic fatty liver disease. Journal of hepatology 2014; 60 (1): 167 – 74. 16. Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S et al. Liver Fibrosis, but No Other Histologic Features, Is Associated With Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2015; 149 (2): 389 – 97.e10. 17. Ekstedt M, Hagstrom H, Nasr P et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology (Baltimore, Md.) 2015; 61 (5): 1547 – 54. 18. Angulo P, Bugianesi E, Bjornsson ES et al. Simple noninvasive systems predict long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2013; 145 (4): 782 – 9.e4. 19. Angulo P, Hui JM, Marchesini G et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology (Baltimore, Md.) 2007; 45 (4): 846 – 54. 20. Boursier J, Vergniol J, Guillet A et al. Diagnostic accuracy and prognostic significance of blood fibrosis tests and liver stiffness measurement by FibroScan in non-alcoholic fatty liver disease. Journal of hepatology 2016; 65 (3): 570 – 8. 21. Wong VW-S, Vergniol J, Wong GL-H et al. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology (Baltimore, Md.) 2010; 51 (2): 454 – 62. 22. Scherer A, Dufour J-F. Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Digestive diseases (Basel, Switzerland) 2016; 34 Suppl 1: 27 – 31. 23. Birerdinc A, Stepanova M, Pawloski L, Younossi ZM. Caffeine is protective in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Alimentary pharmacology & therapeutics 2012; 35 (1): 76 – 82. 24. Dunn W, Sanyal AJ, Brunt EM et al. Modest alcohol consumption is associated with decreased prevalence of steatohepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Journal of hepatology 2012; 57 (2): 384 – 91. 25. Ascha MS, Hanouneh IA, Lopez R, Tamimi TA-R, Feldstein AF, Zein NN. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology (Baltimore, Md.) 2010; 51 (6): 1972 – 8. 26. Perazzo H, Dufour J-F. The therapeutic landscape of non-alcoholic steatohepatitis. Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver 2016. Online verfügbar unter: URL: http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/liv.13270/ asset/liv13270.pdf?v=1&t=ivjab5ti&s=ba699a743649c809062b1 ad9 fc084904cce57432. 27. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): A multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. The Lancet 2016; 387 (10019): 679 – 90. 28. Ratziu V, Harrison SA, Francque S et al. Elafibranor, an Agonist of the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-alpha and -delta, Induces Resolution of Nonalcoholic Steatohepatitis Without Fibrosis Worsening. Gastroenterology 2016; 150 (5): 1147 – 1159.e5. 29. Haedrich M, Dufour J-F. UDCA for NASH: end of the story? Journal of hepatology 2011; 54 (5): 856 – 8. 30. Friedman S, Sanyal A, Goodman Z et al. Efficacy and safety study of cenicriviroc for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis in adult subjects with liver fibrosis: CENTAUR Phase 2b study design. Contemporary clinical trials 2016; 47: 356 – 65. 31. Perazzo H, Poynard T, Dufour J-F. The interactions of nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular diseases. Clinics in liver disease 2014; 18 (1): 233 – 48.

Prof. Jean-François Dufour Inselspital Chefarzt Hepatologie, UVCM Freiburgstrasse 10 3010 Bern

© 2017 Hogrefe


93

Übersichtsarbeit

Update – Therapie Hepatitis B und D Jacqueline A. Bachofner, Beat Müllhaupt Swiss HPB (Hepato-Pancreato-Biliary) Center, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Zürich

Zusammenfassung: Weltweit leiden 240 Millionen Menschen an einer chronischen Hepatitis-B-Infektion, und jährlich sterben Hunderttausende an den Folgen dieser Krankheit. Die Hauptübertragungswege sind ungeschützter Geschlechtsverkehr und Nadeltausch sowie die perinatale, vertikale Übertragung von der Mutter aufs Neugeborene. Die Diagnose einer Hepatitis B wird allein durch serologische Bestimmung von Antigenen und Antikörpern gestellt. Für eine HB-Screening-Untersuchung reicht die Bestimmung des HBsAg sowie der HBs- und HBc-Antikörper. Vor allem im Kindesalter erworbene Hepatitis-B-Infektionen chronifizieren sehr häufig (> 90 %). Von einer chronischen Hepatitis B spricht man bei HBsAg-Persistenz von über sechs Monaten. Die chronische Hepatitis B verläuft in verschiedenen Stadien („natural history“). Die erste Phase nach der Ansteckung ist die sogenannte Immuntoleranzphase, gefolgt von der immunreaktiven Phase. Die beste Prognose haben Patienten, welche in der inaktiven Phase der chronischen Hepatitis B sind (früher: „inaktive Carrier“). Nach HBeAg-Serokonversion kann es zu einem Wiederanstieg der Transaminasen und der Viruslast kommen Diese Phase wird als HBeAg negative chronische Hepatitis B bezeichnet. Verlieren die Patienten das HBsAg, spricht man von einer okkulten Infektion. Heute existieren zwei Therapiestrategien: 48-wöchige Therapie mit subkutan appliziertem PEG-Interferon und eine perorale Langzeit-Therapie mit Nukleosid / Nukleotid-Analoga. Eine besondere Patientengruppe stellen unter anderem Schwangere und Patientinnen im gebärfähigen Alter dar, bei welchen vor allem die Übertragung aufs Neugeborene verhindert werden soll. Patienten mit chronischer oder durchgemachter Hepatitis B, welche eine immunsuppressive Therapie erhalten, sind dem Risiko einer Hepatitis B Exazerbation / Reaktivierung ausgesetzt, und in dieser Situation sollte immer eine antivirale Therapie evaluiert werden. Das Hepatitis-D-Virus tritt immer gemeinsam mit einer Hepatitis-B-Infektion auf. Die einzig mässig effektive Therapie der Hepatitis D ist eine 12-monatige PEG-Interferontherapie. Die effektivste Prophylaxe gegen Hepatitis B und D besteht in der aktiven Immunisierung mittels eines Totimpfstoffs. Update Hepatitis B and D Abstract: According to estimates of WHO 240 million people suffer worldwide form chronic hepatitis B and hundreds of thousands die every year due to the complications of hepatitis B. Approximately 0.3 % of the Swiss population is chronically infected (24 000 patients). Most common ways of transmission in adults are unprotected sexual intercourse and needle sharing. However, in children hepatitis B is transmitted vertically from mother to child at birth (perinatal transmission). The diagnosis of hepatitis B is based on serological determination of specific hepatitis B surface antigens and antibodies. As a screening test for a hepatitis B infection usually the following three markers are used: HBsAg, anti-HBc and anti-HBs. Persistent surface antigens (HBsAg) for at least six months characterize a chronic infection. Especially infected children often develop a chronic course of the disease ( > 90 %), while the rates in adults are significantly lower (5 %). The natural history of chronic hepatitis B shows five different phases. The first phase after the infection is the “immune tolerant” phase, followed by the “immune reactive” phase. After HBeAg seroconversion patients enter inactive CHB phase, which has an excellent prognosis. Patients may transition from the inactive CHB phase to the HBeAg-negative chronic hepatitis B. If patients lose their HbsAg but viral replication persists, this is called “occult infection” or “HbsAg negative phase”. Since the hepatitis B virus cannot be completely eradicated, the goal of an antiviral therapy is to suppress viral replication, stop progression of liver fibrosis and improve quality of life. Currently, there are two strategies to treat hepatitis B, namely an oral long-term treatment with nucleoside / nucleotide analogues or a subcutaneous treatment with PEG-Interferon for 48 weeks. An antiviral therapy in pregnant women is not always indicated. Yet, the newborn should always receive active and passive immunization directly after birth. Patients with a past or active infection are at an increased risk for hepatitis B exacerbation or reactivation during an immunosuppressive therapy (e. g. chemotherapy, organ transplantation). Since hepatitis B exacerbations or reactivations can have devastating consequences such as acute liver failure or even death, every patient should be tested for hepatitis B and an antiviral prophylaxis should be evaluated before starting immunosuppressive therapy. Hepatitis D is an incomplete virus, which needs the help from hepatitis B virus for its replication. Therefore, hepatitis D occurs always together with hepatitis B. The only moderately effective therapy against hepatitis D is a course of PEG-Interferon therapy for 12 months. The most effective prophylaxes against hepatitis B and D is the active immunization against HBV.

© 2017 Hogrefe 

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 93–99 https://doi.org/10.1024/0040-5930/a000891


94

J. A. Bachofner, B. Müllhaupt, Update – Therapie Hepatitis B und D

Hepatitis B

Übertragung

Virologie Als Erreger der Hepatitis B (HB) wurde 1967 das streng hepatotrope Hepatitis-B-Virus (HBV) identifiziert [1]. Es wird der Familie der Hepadnaviren (Hepadnaviridae) zugeordnet. Bis anhin wurden 10 Genotypen A-J beschrieben, wovon in Europa hauptsächlich Genotypen A bis D vorkommen. Zusätzlich werden noch bis zu 40 Subtypen unterschieden [2, 3]. Das zirkuläre, partiell doppelsträngige DNA-Genom ist verpackt in einem Kapsid aus CoreProteinen (HbcAg), welche wichtig für die Virusreplikation sind. Zusätzlich ist das HBV umhüllt von sogenannten Hüllen(Surface)-Antigenen (HBsAg), welche dem Virus beim Andocken an eine Wirtszelle dienen. Bei einem Teil der Hepatitis B Infektionen wird zusätzlich das HBeAg sezerniert, so dass sich eine chronische Hepatitis B (CHB) entweder HBeAg-positiv oder HBeAg-negativ präsentiert [4]. Die Leberzellschädigung wird nicht durch das Virus selbst verursacht, sondern über T-Zellen wird immunologisch die Lyse infizierter Hepatozyten induziert. Für die Virusreplikation ist die viruseigene DNA-Polymerase mit einer Reverse-Transkriptase-Aktivität entscheidend, welche ein wichtiger therapeutischer Angriffspunkt darstellt.

Epidemiologie Laut aktueller Schätzung der WHO leiden weltweit 240 Millionen Menschen an einer CHB Infektion, wovon jährlich mehr als 686'000 an den Folgen sterben [5). Hohe Prävalenzen kommen vor allem in Ostasien und in der Subsahara vor. In diesen Endemiegebieten sind 5 – 10 % der erwachsenen Bevölkerung chronisch infiziert [5]. In der Schweiz wurde eine universelle HB Impfung erst 1997 eingeführt [1]. Seither ist die Zahl der Neuerkrankten jedoch drastisch zurückgegangen. Dennoch leben zur Zeit schätzungsweise 24'000 HB infizierte Menschen (ca. 0,3 % der Schweizer Bevölkerung) in der Schweiz [6]. An akuter HB erkranken in der Schweiz weniger als 100 Personen pro Jahr [7], wobei die geografische Herkunft der Patienten eine entscheidende Rolle zu spielen scheint.

Im Artikel verwendete Abkürzungen: HB Hepatitis B HBV Hepatitis B Virus HBcAg Hepatitis B Core Antigen HBsAg Hepatitis B Surface Antigen HBeAg Hepatitis B e Antigen CHB Chronische Hepatitis B HI-Virus Humanes Immundefizienz-Virus NA Nukleos(t)idanaloga HD Hepatitis D HCC Hepatocelluläres Carcinom cccDNA covalently closed circular DNA PEG-IFN Pegyliertes Interferon HCV Hepatitis C Virus HDV Hepatitis D Virus

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 93–99

HB Viren sind hoch ansteckend und sehr resistent. Bis zu 7 Tagen können die Viren ausserhalb des menschlichen Körpers überleben. Das Ansteckungsrisiko des HBV bei einer Nadelstichverletzung mit infiziertem Blut liegt bis 100 Mal über dem des HI-Virus [8]. Die typischen Übertragungswege von HBV im Erwachsenenalter sind ungeschützter Geschlechtsverkehr und Nadeltausch bei intravenösem Drogenkonsum. Ein kleinerer Teil der Ansteckungen erfolgt durch Nadelstichverletzungen, Tätowierungen und Piercings. Eine Ansteckung durch kontaminierte Bluttransfusionen kommt heute durch genaue Testung kaum mehr vor. Gemeinsames Benützen von Zahnbürsten und Rasierklingen birgt ebenfalls ein Risiko für eine Ansteckung mit dem HBV. Im Kindesalter erfolgt die Übertragung von HBV hauptsächlich durch vertikale Transmission von der Mutter aufs Kind in der perinatalen Phase [5). Laut WHO besteht beim Stillen kein erhöhtes Übertragungsrisiko des HBV [9, 10].

Krankheitsverläufe Die meisten Patienten zeigen während der akuten HBV Infektion keine Symptome. Klinisch apparente Krankheitsverläufe äussern sich nach einer Inkubationszeit von 1 – 7 Monaten mit unspezifischen Symptomen wie Fatigue, Nausea, Emesis und Oberbauchschmerzen sowie manchmal mit Ikterus, und Bilirubinurie. Fulminante Verläufe mit akutem Leberversagen und potentiell letalem Ausgang kommen in weniger als 1 % der Fälle vor. Das Risiko eine CHB zu entwickeln verhält sich umgekehrt proportional zum Alter. Während eine perinatal erworbene HBV Infektion in > 90 % chronisch verläuft, findet eine Chronifizierung mit möglichen Komplikationen bei der im Erwachsenenalter erworbenen Infektion nur bei jedem Zwanzigsten statt (5 %). Nicht nur virale Faktoren wie beispielsweise Genotyp und Mutationen beeinflussen den Krankheitsverlauf. Auch Wirtsfaktoren wie Alter zum Infektionszeitpunkt und Geschlecht sowie Umgebungseinflüssen wie Noxen oder Ko-Infektionen bestimmen den Krankheitsprozess mit [11].

Diagnostik Schwangere sowie Patienten aus Hochrisikogruppen (HIV-Patienten, Personen aus Endemiegebieten, Homosexuelle und Dialysepatienten) sollten auf HBV getestet werden. Für eine HB-Screening-Untersuchung reicht die Bestimmung des HBsAg sowie der HBs- und HBc-Antikörper. Abbildung 1 zeigt den Verlauf der Serummarker einer akuten Hepatitis-B-Infektion. Tabelle 1 gibt Aufschluss über die verschiedenen Serummarker und deren Interpretation. Persistiert das HBsAg länger als 6 Monate spricht man von einer CHB. © 2017 Hogrefe


   J. A. Bachofner, B. MĂźllhaupt, Update â&#x20AC;&#x201C; Therapie Hepatitis B und D

95

  



 







 























 

Verlauf der chronischen Hepatitis B â&#x20AC;&#x201C; natural history Die CHB ist ein dynamischer Prozess und läuft in 5 Phasen ab [12], welche in Tabelleâ&#x20AC;&#x2026;2 dargestellt sind. Die Immuntoleranzphase (heute auch als HBe-Ag positive chronische HBV Infektion bezeichnet) ist die erste Phase nach der Ansteckung. Die HB Viren kĂśnnen sich ohne immunologische Kontrolle vermehren und es kommt zu keiner LeberentzĂźndung. Die Phase ist charakterisiert durch eine hohe HBV-DNA-Viruslast im Serum ( â&#x2030;Ľ 1 Million IUâ&#x20AC;&#x2030;/â&#x20AC;&#x2030;ml), normalen ALT-Werten und Präsenz von HBeAg. Durch die hohe Virämie sind Patienten äusserst ansteckend. Besonders bei Kindern und Jugendlichen verläuft die Phase prolongiert Ăźber mehrere Jahre bis Jahrzehnte. Anschliessend â&#x20AC;&#x201C; in der immunreaktiven Phase (heute auch als HBe-Ag positive CHB bezeichnet) â&#x20AC;&#x201C; werden Hepatozyten Ăźber eine T-Zell vermittelte Immunreaktion zerstĂśrt. Es kommt zur EntzĂźndung in der Leber mit beschleunigtem Fortschreiten der Fibrose. Im Serum finden sich niedrigere HBVDNA-Titer (â&#x2030;Ľ 20'000â&#x20AC;&#x2020;IUâ&#x20AC;&#x2030;/â&#x20AC;&#x2030;ml) und erhĂśhte ALT-Werte. Die Phase endet mit einer HBeAg-Serokonversion und geht nachfolgend in eine inaktive CHB (heute auch als HBe-Ag negative HBV Infektion bezeichnet) Ăźber (frĂźher â&#x20AC;&#x17E;inaktiver Trägerâ&#x20AC;&#x153;) [13]. Patienten mit einer inaktiven CHB weisen eine sehr niedrige bis nicht nachweisbare HBV-Virus-

last auf (< 2000â&#x20AC;&#x2020;IUâ&#x20AC;&#x2030;/â&#x20AC;&#x2030;ml) mit normalen Transaminasen und nachweisbarem HBsAg. In 1â&#x20AC;&#x2030;â&#x20AC;&#x201C;â&#x20AC;&#x2030;3â&#x20AC;&#x2030;% pro Jahr kann es zu einer spontanen Serokonversion zu HBs-AK kommen. Generell hat diese Phase eine gute Langzeitprognose mit geringem Zirrhoserisiko. Eine antivirale Therapie in dieser Phase ist nicht indiziert. Die Patienten sollten jedoch regelmässig kontrolliert werden. Bei einigen Patienten kommt es nach der Serokonversion (HBeAg zu anti-HBe) zu einem Wiederanstieg der HBV-DNA (â&#x2030;Ľ 2000â&#x20AC;&#x2020;IUâ&#x20AC;&#x2030;/â&#x20AC;&#x2030;ml) und der Transaminasen. Diese Form bezeichnet man als HBeAg negative CHB und sie wird bei uns heute deutlich häufiger beobachtet als die HBeAg positive Variante. Bei etwa einem FĂźnftel der Patienten mit einer inaktiven CHB wird das HBeAg im Serum erneut positiv (reverse Serokonversion) [13]. Wenn Patienten im Verlauf HBsAg verlieren spricht man von einer okkulten Infektion (HBsAgnegative Phase). Die Virusreplikation persistiert auf niedrigem Niveau, so dass die virale DNA nur noch in der Leber, nicht aber im Serum nachweisbar ist. Wird das HBs-Antigen vor dem Entstehen einer Leberzirrhose verloren, ist das mit einer verbesserten Prognose mit niedrigerem Krebsrisiko assoziiert. Verliert der Patient das HBsAg jedoch erst nach Einsetzen der Leberzirrhose oder wird der Verlust durch eine antivirale Therapie induziert, besteht weiterhin ein erhĂśhtes Risiko fĂźr ein hepatozelluläres Karzinom (HCC). Solche Patienten mĂźssen engmaschig Ăźberwacht werden.

Tabelle 1. Serummarker Akute Hepatitis B HBsAg

+

Anti-HBc-IgM

+

Durchgemachte Hepatitis B

St. n. erfolgreicher Impfung

+

Anti-HBc total

+

Anti-HBs

+

Š 2017 Hogrefe

Chronische Hepatitis B

+ +

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 93â&#x20AC;&#x201C;99


96

J. A. Bachofner, B. Müllhaupt, Update – Therapie Hepatitis B und D

Tabelle 2. Verlauf einer chronischen Hepatitis B HBe-Ag positive HBV Infektion

• Direkt nach Ansteckung reagiert das Immunsystem nicht auf das Virus und die Transaminasen sind normal, die Viruslast sehr hoch. Entsprechend sind die Patienten hoch ansteckend. Es besteht keine Therapieindikation. Bei Kindern und Jugendlichen ist diese Phase oftmals prolongiert.

• DNA >1 Million IU / ml • HBeAg (+) • ALT normal

HBe-Ag positive positive CHB

• Das Immunsystem versuch mittels T-Zell mediierter Immunreatkion infizierte Hepatozyten zu eliminieren. Es kommt zur Leberentzündung. Diese Phase endet mit Serokonversion von HBeAg zu Anti-HBe. Evaluation Therapie

• DNA ≥ 20'000 IU / ml • HBeAg (+) • ALT erhöht

HBe-Ag negative HBV Infektion

• Niedrige HBV-DNA-Level mit normalen Transaminasen charakterisieren diese Phase. Patienten haben ein gutes Langzeit-Outcome mit nur sehr geringe Zirrhoserisiko. Patienten brauchen keine antivirale Therapie, jedoch regelmässige Follow-up-Unteruschungen, um eine HBeAg negative Phase nicht zu verpassen.

• DNA < 2000 IU / ml • HBeAg (-) • ALT normal

HBe-Ag positive negative CHB

• Die Reaktivationsphase ist charakterisiert durch einen starkt flutuierenden Verlauf der HBV-DNA und der Transaminasen. Diese Patienten sollten für eine antivierale Therapie evauliert werden. Oft schwierig zu unterschieden von der inaktiven CHB.

• DNA ≥ 2000 IU / ml • HBeAg (-) • ALT fluktuierend

Okkulte Infektion (HBsAg negative Phase)

• Diese Phase ist definiert durch einen HBsAg-Verlust. Geschieht dies vor Einsetzen der Leberzirrhose, dann haben Patienten eine gute Langzeitprognose. Geschieht der Verlust bei bereits bestehender Zirrrhose oder ist durch eine antivirale Therapie induziert, haben Patienten immer noch ein erhöhtes HCC Risiko und brauchen weiterhin ein HCC-Surveillance.

• DNA nur im Leber­gewebe nachweisbar • HBsAg (-)

Hepatitis B – Reaktivierung

Hepatitis B – Therapie 2016

Da das HBV nie ganz aus dem Körper eliminiert werden kann, sind HB Patienten bei immunsuppressiver Therapie einem erhöhten Risiko ausgesetzt, eine Reaktivierung der HB zu erleiden, welche im Extremfall bis zum akutem Leberversagen oder zum Tod führen kann [14]. Die HB-Reaktivierung kann spontan auftreten, ist jedoch gehäuft während immunsuppressiver Therapie (im Rahmen von Organtransplantationen, Chemotherapie, Therapie von chronisch rheumatischen Erkrankungen oder Autoimmunkrankheiten). Die Definition der HB-Reaktivierung ist uneinheitlich. 2013 wurde versucht, sie zu standardisieren [15]. Die HB-Reaktivierung gilt als gesichert bei Erhöhung des Serum HBV-DNA-Titers (entweder Erhöhung um ≥ 2 log vom Ausgangswert oder um ≥ 100 IU / ml bei nicht nachweisbarer HBV-DNA). Eigentlich handelt es sich hier nicht um eine Reaktivierung im engeren Sinne, sondern um eine HB-Exazerbation („flare“ oder Aufflammen). Im Falle einer Reaktivierung unterscheidet man zwischen HBV-DNA Erhöhung bei negativem HBsAg und einer „reversen HBsAg-Serokonversion“ (HBsAg positiv nach HBsAg negativem Status). Das Vorhandensein von Ikterus trägt zur Schweregradeinteilung bei. Um eine Reaktivierung zu verhindern, ist es wichtig, dass Patienten mit durchgemachter oder chronischer HB vor einer immunsuppressiven Therapie identifiziert werden [15, 16]. Die EASL Guidelines empfehlen alle Patienten vor einer immunsuppressiven Therapie auf HBV zu testen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass mittels einer antiviralen Therapie (mit Nukleosid-/Nukleotidanaloga (NA)), welche bereits vor Beginn der Immunsuppression gestartet und danach aufrechterhalten wird, die Reaktivierung und ihre Folgen grösstenteils verhindert werden können.

Eine akute HB ohne Hepatitis-D-(HDV)-Superinfektion ist in den meisten Fällen eine selbstlimitierende Erkrankung und bedarf meist keiner spezifischen antiviralen Therapie [17]. Im Gegensatz dazu sollte grundsätzlich bei jedem Patienten mit CHB Infektion eine antivirale Therapie in Erwägung gezogen werden. Für den Therapieentscheid werden hauptsächlich 1. HBV-DNA Level im Serum > 2000 U / ml, 2. Höhe der Transaminasen im Serum und 3. Schweregrad der Lebererkrankung (Entzündungsaktivität ≥ A2 oder F2 Fibrose) berücksichtigt unabhängig vom HBeAg-Status. [12] Patienten mit einer dekompensierten Leberzirrhose sollten in jedem Fall eine antivirale Therapie mit Nukleos(t)idanaloga (NA, siehe unten) erhalten, wohingegen ein junger Patient (< 30 Jahren) mit einer immuntoleranten chronischen Hepatitis B ohne Lebererkrankung keine Therapie braucht. Ziele der antiviralen Therapie sind verbessern der Lebensqualität und Lebensverlängerung durch anhaltende Suppression der HBV-Replikation. Dadurch wird die Aktivität der Lebererkrankung günstig beeinflusst und die Progression zu Zirrhose, Dekompensation, hepatozellulären Karzinom (HCC) und Tod verlangsamt [12]. Weil im Zellkern infizierter Hepatozyten virale cccDNA (covalently closed circular DNA) verbleibt, ist eine komplette Viruseradikation jedoch nicht möglich. Das ideale Behandlungsergebnis wäre Verlust von HBsAg verbunden mit Serokonversion zu anti-HBs, Normalisierung der Transaminasen und Hemmung von histologischem Fortschreiten der Krankheit. Mit den vorhanden antiviralen Medikamenten wird dieser therapeutische Endpunkt nur sehr selten erreicht. Das Hauptziel der antiviralen Therapie ist entsprechend die virale Remission, d. h. Negativierung der HBV-DNA [12].

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 93–99

© 2017 Hogrefe


J. A. Bachofner, B. Müllhaupt, Update – Therapie Hepatitis B und D

97

Für die antivirale Therapie stehen zurzeit zwei Substanzklassen zur Verfügung: PEG-Interferon (PEG-IFN) bzw. Nukleosid- (Lamivudin, Telbivudin, Entecavir oder Nukleotidanaloga (Adefovir, Tenofovir). Die aktuellen EASL Guidelines nennen zwei Therapiestrategien: subkutan appliziertes-, PEG-IFN für 48 Wochen oder eine perorale Langzeittherapie mit NA. Die Vorteile einer PEGIFN-Therapie sind neben der begrenzten Therapiedauer, das Fehlen von Resistenzentwicklungen sowie höhere Raten an HBe- und HBs-Serokonversion als bei NA-Therapie. Die Schattenseiten der Therapie sind hingegen die beachtlichen Nebenwirkungen, die subkutane Applikation und die nur moderate antivirale Aktivität. Zudem ist PEG-IFN bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose, Autoimmunerkrankungen, unkontrollierten psychischen Erkrankungen sowie bei schweren Begleiterkrankungen kontraindiziert. Eine Therapie mit NA hingegen weist eine hohe antivirale Wirksamkeit auf, ist mit weniger Nebenwirkungen verbunden und ist nur in wenigen Fällen kontraindiziert. Ungünstig sind jedoch die niedrigeren Serokonversionsraten, die Resistenzentwicklungen sowie die oft zeitlich unbegrenzte Therapiedauer. Spezielle Patientengruppen stellen Schwangere, Kinder, Medizinpersonal, Immunsupprimierte, Dialysepatienten, HIV-, HDV- sowie Hepatitis-C-(HCV)-Ko-Infizierte dar und bedürfen spezieller Therapieschemata.

Patienten, die HBsAg negativ werden, sollten auf HBs-AK getestet werden. Für ein HCC Screening stehen Abdomensonographie, AFP oder deren Kombination zur Verfügung. Eine halbjährliche Sonographie plus AFP-Bestimmung wird empfohlen bei positiver Familienanamnese für HCC, bei Schwarzen unabhängig vom Alter, bei Asiaten > 40 Jahren, bei Asiatinnen  > 50 Jahren sowie bei Patienten mit einer Leberzirrhose unabhängig vom Alter.

Therapie Monitoring Während einer Langzeit-Behandlung mit NA sollten die HBV-DNA-Werte zum ersten Mal nach drei Monaten und dann alle drei bis sechs Monate bestimmt werden. Die HBV-DNA-Überwachung dient der Überprüfung des Therapieerfolges. Idealerweise sollte die virale DNA nicht mehr nachweisbar sein. Da NA renal eliminiert werden und ein gewisses nephortoxisches Potential mitbringen, sollte die Nierenfunktion mittels Creatinine-Clearance sowohl vor als auch während der Therapie regelmässig kontrolliert werden (im ersten Therapiejahr alle drei Monate im zweiten Jahr alle sechs Monate). Während einer 48-wöchigen PEG-IFN-Behandlung sollten in monatlichen Abständen Blutbild und Transaminasen (ALT) untersucht werden. TSH sollte alle 3 Monate bestimmt werden. In seltenen Fällen kann es unter der Interferontherapie zu Autoimmunerkrankungen der Leber und der Schilddrüse kommen. Therapieziel der PEG-INF Behandlung bei Patienten mit einer HBeAg positiven CHB ist eine HBeAg Serokonversion mit normalen Transaminasen und HBV-DNA-Werten < 2000 IU / ml. Diese Pa­ tienten müssen aber langfristig nachverfolgt werden wegen der Gefahr einer HBeAg Seroreversion oder einer Progression zu einer HBeAg-negativen CHB [12, 18]. Bei HBeAg-positiven Patienten empfiehlt es sich zusätzlich während (alle 6 Monate) sowie 6 und 12 Monaten nach Abschluss der Therapie (bei PEG-INF) auch das HBeAg und HBe–AK zu bestimmen. Bei negativer HBV-DNA wird die Bestimmung des HBsAg alle 12 Monate empfohlen. © 2017 Hogrefe

Prophylaxe Primärprophylaxe Eine der wichtigsten prophylaktischen Massnahmen ist die aktive Immunisierung mittels eines Totimpfstoffs, welche sowohl vor einer Ansteckung mit Hepatitis B als auch Hepatitis D schützt. Gespritzt werden das rekombinant hergestellte HBsAg. Die schweizerische Kommission für Impffragen empfiehlt ein Vorgehen auf folgenden drei Ebenen: 1. Generelle Impfung von Adoleszenten im Alter von 11 – 15 Jahren, 2. Impfung aller Personen jeglichen Alters beim Vorliegen eines spezifischen Infektionsrisikos und 3. Systematisches pränatales Screening sowie aktive und passive Immunisierung der Neugeborenen von HBsAntigen-positiven Müttern. [19]. Nach drei intramuskulären Injektionen in den Monaten 0, 1 und 6 induzieren die Impfstoffe bei > 90 % Antikörper (Serokonversion). Unter den Geimpften befinden sich 5 – 10 % Non- oder partialResponder. Bei einem anti-HBs-Titer von > 100 IU / l kann von lebenslänglichem Schutze ausgegangen werden trotz möglichem progredientem Verlust der Antikörper [20, 21]. Impfkontrollen müssen nur bei medizinischem Personal sowie bei erhöhtem Hepatitis B Infektionsrisiko durchgeführt werden [22]. Sekundärprophylaxe Bei allen Patienten mit chronischer Hepatitis B sollten sämtliche lebertoxischen Ko-Faktoren ebenfalls in die Therapie miteingeschlossen werden. Dazu zählen Rauchstopp, Alkoholkarenz, Behandlung von Ko-Infektionen wie HIV, HCV, HDV sowie von anderen hepatologischen Erkrankungen wie beispielsweise der Lebersteatose [23].

Sonderfall – Hepatitis B und Schwangerschaft Patientinnen mit CHB im gebärfähigen Alter sollten immer auf die Familienplanung angesprochen werden. PEGINF ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert, dagegen gehören Tenofovir und Telbivudin zu Medikamenten der Schwangerschaftskategorien B. Laut den aktuellen EASL-Guidelines sollte, sofern keine fortgeschrittene Fibrose besteht, die antivirale HB Therapie erst nach der Geburt stattfinden. Leidet die Patientin jedoch unter fortgeschrittener Fibrose kann vor einer Schwangerschaft eine zeitlich begrenzte INF-Therapie mit sicherer Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 93–99


98

J. A. Bachofner, B. Müllhaupt, Update – Therapie Hepatitis B und D

Kontrazeption in Erwägung gezogen werden. Im Falle einer eingetretenen Schwangerschaft unter antiviraler HBTherapie sollte folgendes beachtet werden: Patientinnen mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose sollten unbedingt weiterbehandelt werden, wobei IFN und NA der Klasse C (Lamivudin, Adefovir, Entecavir) durch ein NA der Klasse B (bevorzugt Tenofovir, Alternative Telbivudin) ersetzt werden sollten. Um die perinatale Übertragung von HBV von Mutter aufs Kind zu verhindern, sollte ein Neugeborenes noch im Kreissaal sowohl aktiv (mit HB Impfung) als auch passiv (mit HB Immunglobulinen) immunisiert werden. Falls die Viruslast der Mutter sehr hoch ist (HBV-DNA > 106 – 7 IU/ml), kann es trotz korrekter Impfung zur Übertragung des HBV kommen. In solchen Risikokonstellationen empfiehlt es sich im letzten Trimenon ein NA der Medikamentenklasse B zu verabreichen, um das Risiko der intra-uterinen und perinatalen Transmission zu verringern. Nach der Geburt sollten unbehandelte Patientinnen oder jene, bei welchen die Therapie kurz nach der Geburt abgesetzt wurde, engmaschig kontrolliert werden, um eine postpartale Exazerbation der Hepatitis B Infektion rechtzeitig zu erkennen [12].

Teil selbstlimitierend sind, jedoch in den meisten Fällen (bis 70 – 90 %) chronifizieren und den Krankheitsverlauf der bestehenden HB beschleunigen [28, 30, 31]. Chronisch HBVHDV-ko-infizierte Patienten haben ein deutlich erhöhtes Risiko für Leberzirrhose und Zirrhose assoziierte Komplikationen wie HCC mit jährlichen Raten von 4 % und 2.8 % [30, 32]. Mit dem sogenannten BEA-Score (baseline event-anticipation score) kann anhand klinischer Parametern (Alter, Geschlecht, Herkunft, Thrombozyten, Bilirubin, INR) die Wahrscheinlichkeit für Leber assoziierte Komplikationen bei Patienten mit chronischer HD berechnet werden [33].

Hepatitis D Virologie und Epidemiologie 1977 wurde das Hepatitis D Virus (HDV) – früher DeltaAgens oder Delta-Virus – identifiziert. Strukturell besteht das HDV aus einem zirkulären Negativ-Strang-RNA-Genom umgeben von Kapsidproteinen. Als Virusoid ist das HDV ein defektes Virus, welches für seine Vermehrung die Hüllproteine vom HBV braucht [24, 25]. Eine HD Infektion tritt ausschliesslich als Superinfektion bei bereits vorliegender Hepatitis B oder als Ko-Infektion auf. Bis anhin unterscheidet man acht verschiedene Genotypen (I-VIII) [25, 26]. Laut Schätzungen der WHO sind aktuell weltweit 15 Millionen Menschen mit HBV und HDV koinfiziert. Rund 5 % der HBsAg positiven Patienten sind zusätzlich mit HDV infiziert [27]. Während in Nord-Amerika und Nord-Europa HD nur selten vorkommt, ist die Prävalenz im Mittelmeerraum, in Rumänien, auf der arabischen Halbinsel und in Teilen Afrikas / Südamerikas besonders hoch [27]. Übertragen wird HDV in gleicher Weise wie HBV, jedoch ist die vertikale Übertragung von Mutter zu Kind selten [27].

Klinik und Verläufe Eine simultane Infektion mit HBV und HDV verläuft klinisch wie eine alleinige HBV-Infektion [28]. Eine Chronifizierung wird wie bei der HBV-Monoinfektion in < 5 % beobachtet [29]. Eine HDV-Superinfektion hingegen verursacht als „second hit“ schwere akute Hepatitiden, welche zum Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 93–99

Hepatitis D – Diagnostik Patienten mit CHB sind gefährdet für eine HDV-Superinfektion und sollten deshalb mindestens einmal auf HDV gescreent werden. Der Nachweis einer HDV Infektion erfolgt mittels serologische Bestimmung der Anti-HDV-IgM / IgG sowie mittels HDV-RNA Nachweis mittels PCR [31].

Hepatitis D – Prophylaxe und Therapie 2016 Ziel einer HDV-Therapie ist nicht nur die Beseitigung des HDV sondern auch noch des Helfervirus HBV. Aktuell gibt es keine spezifische Therapie gegen die HD Viren. Eine 12-monatige PEG-INF Behandlung ist gegenwärtig die einzige (mässig) effektive Therapie und noch weit entfernt von einer optimalen Behandlung. Studien erwähnen SVR Raten von 17 – 43 % nach 48 Wochen Therapie [34 – 3 7]. Sowohl Kombinationen von PEG-INF mit NA (z. B. Adefovir) [38] als auch eine verlängerte IFN Therapie über 2 Jahre zeigten keinen zusätzlichen Nutzen [39, 40]. Als einziger Schutz vor HD wirkt die Vorsorgeimpfung gegen HB.

Literatur   1. Grob P. Virale Hepatitis in der Schweiz (Teil 1) Eine Chronik und positive Zwischenbilanz der Prävention. Schweiz Med Forum 2012; 12 (37): 705 – 707   2. Croagh CM, Desmond PV, Bell SJ. Genotypes and viral variants in chronic hepatitis B: A review of epidemiology and clinical relevance. World J Hepatol. 2015; 7 (3): 289 – 303.   3. Gish RG, Given BD, Lai CL, Locarnini SA, Lau JY, Lewis DL, et al. Chronic hepatitis B: Virology, natural history, current management and a glimpse at future opportunities. Antiviral Res. 2015; 121: 47 – 58.   4. Funk ML, Rosenberg DM, Lok AS. World-wide epidemiology of HBeAg-negative chronic hepatitis B and associated precore and core promoter variants. J Viral Hepat. 2002; 9 (1): 52 – 61.   5. Hepatitis B [Internet]. World Health Organization. 2016 [cited 1 November 2016]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/.   6. Hepatitis B – Hepatitis Schweiz [Internet]. Hepatitis-schweiz. ch. 2016 [cited 1 November 2016]. Available from: http://www. hepatitis-schweiz.ch/de/hepatitis-b [   7. Bundesamt für Gesundheit – Hepatitis B [Internet]. Bag.admin.ch. 2016 [cited 1 November 2016]. Available from: http:// www.bag.admin.ch/themen/medizin/00682/00684/01077/ index.html?lang=de); © 2017 Hogrefe


J. A. Bachofner, B. Müllhaupt, Update – Therapie Hepatitis B und D

99

  8. Sin WW, Lin AW, Chan KC, Wong KH. Management of health care workers following occupational exposure to hepatitis B, hepatitis C, and human immunodeficiency virus. Hong Kong Med J. 2016; 22 (5): 472 – 7.   9. Beasley RP, Stevens CE, Shiao IS, Meng HC. Evidence against breast-feeding as a mechanism for vertical transmission of hepatitis B. Lancet. 1975; 2 (7938): 740 – 1. 10. WHO / Hepatitis B and breastfeeding [Internet]. http://www. who.int 2016 [cited 17 December 2016]. Available from: http:// www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/hepb_ breastfeeding/en/. 11. Croagh CM, Lubel JS. Natural history of chronic hepatitis B: phases in a complex relationship. World J Gastroenterol. 2014; 20 (30): 10395 – 404. 12. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j. jhep.2017.03.021 13. Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Murad MH, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology. 2016; 63 (1): 261 – 83. 14. Hoofnagle JH. Reactivation of hepatitis B. Hepatology. 2009; 49 (5 Suppl): S156 – 65. 15. Bessone F, Dirchwolf M. Management of hepatitis B reactivation in immunosuppressed patients: An update on current recommendations. World J Hepatol. 2016; 8 (8): 385 – 94. 16. Hwang JP, Lok AS. Management of patients with hepatitis B who require immunosuppressive therapy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014; 11 (4): 209 – 19. 17. Tassopoulos NC, Papaevangelou GJ, Sjogren MH, Roumeliotou-Karayannis A, Gerin JL, Purcell RH. Natural history of acute hepatitis B surface antigen-positive hepatitis in Greek adults. Gastroenterology. 1987; 92 (6): 1844 – 50. 18. compendium.ch [Internet]. Compendium.ch. 2016 [cited 18 December 2016]. Available from: http://compendium.ch/home/de. 19. Infovac.ch [Internet]. Infovac.ch. 2016 [cited 2 November 2016]. Available from: http://www.infovac.ch/de/?option=com_gd&view =listing&fid=403&task=ofile. 20. Simons BC, Spradling PR, Bruden DJ, Zanis C, Case S, Choromanski TL, et al. A Longitudinal Hepatitis B Vaccine Cohort Demonstrates Long-lasting Hepatitis B Virus (HBV) Cellular Immunity Despite Loss of Antibody Against HBV Surface Antigen. J Infect Dis. 2016; 214 (2): 273 – 80. 21. Hall AJ. Hepatitis B vaccination: protection for how long and against what? BMJ. 1993; 307 (6899): 276 – 7. 22. Bundesamt für Gesundheit – Schweizerischer Impfplan [Internet]. Bag.admin.ch. 2016 [cited 2 November 2016]. Available from: http://www.bag.admin.ch/ekif/04423/04428/. 23. Villa E, Rubbiani L, Barchi T, Ferretti I, Grisendi A, De Palma M, et al. Susceptibility of chronic symptomless HBsAg carriers to ethanol-induced hepatic damage. Lancet. 1982; 2 (8310): 1243 – 4. 24. Taylor JM. Hepatitis D Virus Replication. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015; 5 (11). 25. Alvarado-Mora MV, Locarnini S, Rizzetto M, Pinho JR. An update on HDV: virology, pathogenesis and treatment. Antivir Ther. 2013; 18 (3 Pt B): 541 – 8. 26. Le Gal F, Gault E, Ripault MP, Serpaggi J, Trinchet JC, Gordien E, et al. Eighth major clade for hepatitis delta virus. Emerg Infect Dis. 2006; 12 (9): 1447 – 50. 27. Hepatitis D [Internet]. World Health Organization. 2016 [cited 2 November 2016]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/hepatitis-d/en/.

28. Smedile A, Farci P, Verme G, Caredda F, Cargnel A, Caporaso N, et al. Influence of delta infection on severity of hepatitis B. Lancet. 1982; 2 (8305): 945 – 7. 29. Smedile A, Saracco G, Caredda F, Gimson A, Milazzo F, Cargnel A, et al. Epidemiological and clinical features of fulminant delta hepatitis. Prog Clin Biol Res. 1983; 143: 237 – 43. 30. Yurdaydın C, Idilman R, Bozkaya H, Bozdayi AM. Natural history and treatment of chronic delta hepatitis. J Viral Hepat. 2010; 17 (11): 749 – 56. 31. Hughes SA, Wedemeyer H, Harrison PM. Hepatitis delta virus. Lancet. 2011; 378 (9785): 73 – 85. 32. Romeo R, Del Ninno E, Rumi M, Russo A, Sangiovanni A, de Franchis R, et al. A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection: a risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2009; 136 (5): 1629 – 38. 33. Calle Serrano B, Grosshennig A, Homs M, Heidrich B, Erhardt A, Deterding K, et al. Development and evaluation of a baseline-event-anticipation score for hepatitis delta. J Viral Hepat. 2014; 21 (11): e154 – 63. 34. Niro GA, Ciancio A, Gaeta GB, Smedile A, Marrone A, Olivero A, et al. Pegylated interferon alpha-2b as monotherapy or in combination with ribavirin in chronic hepatitis delta. Hepatology. 2006; 44 (3): 713 – 20. 35. Castelnau C, Le Gal F, Ripault MP, Gordien E, Martinot-Peignoux M, Boyer N, et al. Efficacy of peginterferon alpha-2b in chronic hepatitis delta: relevance of quantitative RT-PCR for follow-up. Hepatology. 2006; 44 (3): 728 – 35. 36. Erhardt A, Gerlich W, Starke C, Wend U, Donner A, Sagir A, et al. Treatment of chronic hepatitis delta with pegylated interferon-alpha2b. Liver Int. 2006; 26 (7): 805 – 10. 37. Yurdaydin C. Treatment of chronic delta hepatitis. Semin Liver Dis. 2012; 32 (3): 237 – 44. 38. Wedemeyer H, Yurdaydìn C, Dalekos GN, Erhardt A, Çakaloğlu Y, Değertekin H, et al. Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta. N Engl J Med. 2011; 364 (4): 322 – 31. 39. Di Marco V, Giacchino R, Timitilli A, Bortolotti F, Crivellaro C, Calzia R, et al. Long-term interferon-alpha treatment of children with chronic hepatitis delta: a multicentre study. J Viral Hepat. 1996; 3 (3): 123 – 8. 40. Yurdaydin C, Bozkaya H, Karaaslan H, Onder FO, Erkan OE, Yalçin K, et al. A pilot study of 2 years of interferon treatment in patients with chronic delta hepatitis. J Viral Hepat. 2007; 14 (11): 812 – 6.

© 2017 Hogrefe

Prof. Dr. med. Beat Müllhaupt Klinik für Gastroenterologie & Hepatologie und Swiss HPB (­Hepato-Pancreato-Biliary) Center Universitätsspital Zürich Rämistrasse 100 8091 Zürich beat.muellhaupt@usz.ch

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 93–99


Die 100 häufigsten Symptome der Allgemeinmedizin

Keith Hopcroft / Vincent Forte

Differenzialdiagnostische Tabellen Symptome in der Allgemeinmedizin Übersetzt von Ute Villwock. 2013. 215 S., 110 Abb., 50 Tab., Gb € 39,95 / CHF 53.90 ISBN 978-3-456-85321-5

Was könnte es sonst noch sein? Differenzialdiagnostische Tabellen zu den 100 häufigsten Symptomen in der Allgemeinmedizin. Das Buch bietet zu jedem Symptom Listen der wichtigsten, selteneren und exotischen Differenzialdiagnosen sowie Hinweise für Standard- und

www.hogrefe.com

Spezialuntersuchungen. Eine Tabelle der je fünf wichtigsten Differenzialdiagnosen zeigt im Überblick die Kriterien, die den Weg vom Symptom zur richtigen Diagnose leiten.


101

Übersichtsarbeit

Hepatitis C – Diagnostik und Therapie David Semela Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Kantonsspital St. Gallen

Zusammenfassung: Die Hepatitis C Virus Infektion ist die häufigste durch Blut übertragene Infektion und ist global wie auch in der Schweiz eine der führenden Ursachen von Leberzirrhose, hepatozellulären Karzinomen und chronischer Hepatitis. Seit der Entdeckung im Jahr 1989 wurde die Diagnostik und Therapie der Hepatitis C Virus Infektion enorm vorangebracht. In der Schweiz wird ein risikobasiertes Screening auf Hepatitis C empfohlen. Neben zuverlässigen diagnostischen Testen ist 2014 der therapeutische Durchbruch gelungen. Heute können 90 bis 100 % der Betroffenen mit einer gut verträglichen Therapie über zwei bis drei Monate geheilt werden. In dieser Übersichtsarbeit wird schwerpunktmässig auf die Diagnostik, Epidemiologie, Prävention und aktuelle Therapien der Hepatitis C Virus Infektion eingegangen. Hepatitis C – Diagnostics and Therapy Abstract: Hepatitis C virus infection is the most common blood-borne infection and is one of the leading causes of chronic hepatitis, liver cirrhosis, and hepatocellular carcinoma both in the world and in Switzerland. Since the discovery of the hepatitis C virus in 1989, diagnostics and therapy of hepatitis C virus infection have enormously advanced. In Switzerland, a riskbased screening of hepatitis C is recommended. In addition to reliable diagnostics, the therapeutic breakthrough has been achieved in 2014. Today, 90 to 100 % of HCV patients can be cured with a highly effective and well-tolerated therapy over the course of two to three months. In this review, the focus will be on the diagnosis, Swiss epidemiology, prevention, and current therapies of hepatitis C virus infections.

Einleitung Die Hepatitis C Virus (HCV) Infektion ist die häufigste durch Blut übertragene Infektion und führt bei den meisten Betroffenen zu einer chronischen Hepatitis. Weltweit sind im Jahr 2015 1.34 Millionen Menschen an den Folgen viraler Hepatitiden verstorben und 1.75 Millionen neu mit HCV infiziert worden [1]. Die Weltgesundheitsorganisation WHO geht in der neuesten Analyse global von 71 Millionen HCV infizierten Patienten aus [1]. Dabei sind alle Länder und Regionen der Welt vom Virus betroffen. Aktuelle Analysen zeigen, dass die Seroprävalenz in der Schweiz bei 0.7 % liegt und 36'000 bis 43'000 Personen mit diesem Virus infiziert sind. Wahrscheinlich ist in der Schweiz erst die Hälfte der Patienten diagnostiziert, was zeigt, dass das empfohlene risikobasierte HCV Screening konsequenter durchgeführt werden muss. Mögliche Spätfolgen sind eine Leberzirrhose, Leberversagen und ein hepatozelluläres Karzinom. In der Schweiz versterben fünffach mehr Patienten an den Folgen der ­Hepatitis C als am human immunodeficiency virus (HIV). Eine medikamentöse Therapie mit Heilung der Hepatitis C kann die Spätfolgen verhindern und verbessert die Prognose der Betroffenen deutlich. Die Behandlung der Hepatitis C wurde 20 Jahre lang mit Interferon und Riba© 2017 Hogrefe 

virin durchgeführt. Damit wurden nur moderate Heilungsraten bei ausgeprägten Nebenwirkungen erreicht. Im Jahr 2014 wurde mit der Einführung von Interferon-freien Behandlungen, basierend auf Protease- und Polymeraseinhibitoren, ein Meilenstein in der Medizin gesetzt. Mit diesen modernen Therapien können heute 90 % bis 100 % der Infizierten mit einer nebenwirkungsarmen Behandlung innert zwei bis drei Monaten definitiv geheilt werden. Aufgrund der hohen Therapiekosten wird die Therapie allerdings bei chronischer Hepatitis C ohne fortgeschrittene Leberfibrose in der Schweiz momentan nicht vergütet. Dieser Artikel geht neben der HCV Diagnostik und der aktuellen nationalen epidemiologischen Situation auch auf die Prävention und neue Therapieoptionen ein.

Im Artikel verwendete Abkürzungen: ALT Alanin-Aminotransferase BAG Bundesamt für Gesundheit DAAs directly acting antivirals HIV human immunodeficiency virus HBV hepatitis B virus HCV hepatitis C virus HCC Hepatozelluläres Karzinom RAS resistance associated substitutions SCCS Schweizerische Hepatitis C Kohortenstudie WHO World Health Organisation

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 101–108 https://doi.org/10.1024/0040-5930/a000892


102

Kurze Virologie des Hepatitis C Virus für den Kliniker Das Hepatitis C Virus ist ein RNA Virus, welches der Gattung Hepacivirus (Familie der Flaviviridae) angehört. Es wurde seit 1975 als Ursache von Transfusions-assoziierter non-A, non-B Hepatitis vermutet, jedoch erst 1989 durch das Team um Michael Houghten entdeckt und charakterisiert [2, 3]. Als RNA Virus weist es eine grosse genetische Variabilität auf, was insbesondere die Entwicklung eines rekombinanten Impfstoffes bisher verunmöglicht hat. Mittlerweile werden sieben Genotypen und eine Vielzahl von Subtypen unterschieden. Die Genotypen beeinflussen die Wahl und Dauer der heutigen HCV Therapien; die nächste Generation der HCV Therapeutika wird pangenotypisch eingesetzt werden können (siehe unten). Die RNA des Virus kodiert für ein Polyprotein mit ca. 3'000 Aminosäuren, welches durch Proteasen in Strukturproteine (z. B. Core-Protein, Hüllproteine) und Nichtstrukturproteine (z. B. NS3-4A-Protease, NS5B-Polymerase, NS5A RNAbindendes Phosphoprotein) prozessiert wird. Ein Teil der Nichtstrukturproteine dient als Ziel der in der HCV Behandlung eingesetzten modernen, antiviralen Wirkstoffe.

Epidemiologie der Hepatitis C in der Schweiz Weltweit sind gemäss aktueller WHO Analysen 71 Millionen Menschen mit dem Hepatitis C Virus infiziert, was 1 % der Weltbevölkerung entspricht [1]. Im Jahr 2015 verstarben 1.34 Millionen Menschen weltweit an den Folgen viraler Hepatitiden und 1.75 Millionen wurden neu mit HCV infiziert [1]. Weltweit wie auch in der Schweiz ist der intravenöse Drogenkonsum der häufigste HCV Übertragungsweg. Je nach Region sind aber auch unsteril durchgeführte medizinische und paramedizinische Interventionen für eine Vielzahl der Infektionen verantwortlich. Die HCV Epidemiologie muss für jedes Land individuell analysiert werden, da sich die Verbreitung, die Übertragungswege und Genotypenverteilung national deutlich unterscheiden [4, 5]. Die aktuelle epidemiologische Situation der Schweiz und der über 80 weiteren Länder können online auf dem Webportal Polaris Observatory eingesehen werden (http:// polarisobservatory.org/).

Prävalenz, BAG Meldungen und demographische Verteilung In einer 2017 vom Bundesamt für Gesundheit (BAG) veröffentlichten Situationsanalyse liegt die Prävalenz in der Schweiz bei 0.70 % (95 % CI =  0.30 – 1.63), basierend auf acht Studien von anti-HCV Antikörpern bei der Schweizer Bevölkerung mit tiefem Risiko. Gemäss 14 weiteren StudiTherapeutische Umschau (2017), 74(3), 101–108

D. Semela, Hepatitis C

en liegt die Prävalenz bei der Bevölkerung mit hohem Risiko (z. B. Personen mit intravenösem Drogenkonsum oder unter Substitution, geschätzt 7'700 bis 15'400 Personen) bei 45.77 % (95 % CI =  23.85 – 69.46) [6]. Bis Ende 2016 wurden 47'665 Personen mit positivem anti-HCV Test beim BAG gemeldet, mit einem Höhepunkt von etwa 2'800 Fällen im Jahr 1999, gefolgt von einem Rückgang auf aktuell 1'526 im Jahr 2016 [7]. Das mediane Alter der Hepatitis C Patienten in der Schweiz lag 2015 bei 49 Jahren; 75 % der Betroffenen liegen in der Altersverteilung zwischen den Jahrgängen 1951 und 1985 [8]. Männer machen ca. 70 % der Betroffenen aus. Nach Abzug aller bisher verstorbenen und geheilten Patienten wird von aktuell 36'000 bis 43'000 chronisch infizierter Personen bei ­einer Gesamtbevölkerung der Schweiz von 8.3  Millionen Personen ausgegangen [6]. Zum Vergleich: die Prävalenz von HIV in der Schweiz wird mit ca. 15'000 Betroffenen angegeben [9].

Verteilung der HCV Genotypen und Koinfektionen mit HBV und HIV Gemäss der Schweizerischen Hepatitis C Kohortenstudie (SCCS) ist der Genotyp 1 am häufigsten in der Schweiz (52.6 %), gefolgt vom Genotyp 3 (28.2 %), Genotyp 4 (10.3 %) und Genotyp 2 (8.7 %) [6]. Die Genotypen 5, 6 und 7 sind in der Schweiz extrem rar (< 0.1 %). In der besagten Kohortenstudie finden sich auch Informationen zu Koinfektionen: 6.1 % der Patienten sind anti-HIV positiv; für Hepatitis B finden sich 36.6 % positiv für anti-HBc (stattgehabter Kontakt mit dem Hepatitis B Virus) und 1.7 % mit positivem HBsAg (aktive Hepatitis B Virus Infektion).

HCV Inzidenz Die lnzidenz ist aufgrund fehlender Studien nur schwer abschätzbar; basierend auf den dem BAG gemeldeten akuten HCV Fällen von durchschnittlich 54 Patienten pro Jahr in der Periode 2006 bis 2015 und unter Annahme, dass 25 % der akuten Fälle in der Regel symptomatisch sind, wurde die wahre lnzidenz auf ca. 216 Fälle akuter Hepa­ titis C jährlich hochgerechnet [6]. Allerdings dürfte die Dunkelziffer wegen nicht diagnostizierter oder nicht gemeldeter Fälle ebenfalls hoch sein.

Natürlicher Verlauf und HCV Krankheitslast in der Schweiz Nach der oft (75 %) asymptomatisch verlaufenden akuten Infektion gelingt es dem Immunsystem nur in der Minderheit der betroffenen Patienten das Hepatitis C Virus in den ersten sechs Monaten zu eliminieren (Abbildung 1A). Bei © 2017 Hogrefe


D. Semela, Hepatitis C

ca. 75 bis 80 % der Infizierten persistiert das Virus dau­ erhaft und es kommt zur Ausbildung einer chronischen Entzündung mit progressiver Fibrosierung der Leber ­ ­(Abbildung 1B). Aus dem natürlichen Verlauf der chronischen Hepatitis C ist bekannt, dass es bei einem Drittel der Patienten nach zehn bis 40 Jahren zu Spätfolgen mit ­Leberzirrhose, Leberversagen oder zu Entwicklung eines ­hepatozellulären Karzinoms kommt (Abbildung 2). HCV ­Patienten mit etablierter Leberzirrhose haben ein jährliches Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom von 3 bis 5 % (Abbildung 2). Eine erfolgreiche antivirale Behandlung kann den Prozess der Leberfibrosierung aufhalten und somit das Fortschreiten in eine Leberzirrhose oder die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms verhindern. Erfolgreich behandelte Patienten zeigten in mehreren Studien ein verbessertes Überleben [10 – 12]. Die BAG Analyse der HCV-assoziierten Morbidität und Mortalität in der Schweiz zeigt, dass seit 1995 ungefähr 4'000 Personen an den Folgen einer HCV-Infektion verstorben sind [6]. Seit dem Jahr 2000 sterben mehr Personen an HCV als an HIV; im Jahr 2014 war das Risiko fünffach erhöht. Hepatische Malignome sind zunehmend, 2012 traten 756 Fälle auf, wovon 30 bis 40 % durch Hepatitis C bedingt waren [6].

Abbildung 1. Ablauf von Transaminasen (ALT), der Hepatitis C Viruslast (HCV RNA) und des anti-HCV Antikörpers im Rahmen einer akuten, selbstlimitierten Hepatitis C (A) und einer Hepatitis C Infektion, welche über sechs Monate persistiert und chronifiziert (B) (modifiziert nach [14, 31]).

© 2017 Hogrefe

103

Abbildung 2. Natürlicher Verlauf nach Hepatitis C Infektion. Bei den meisten Patienten persistiert das Hepatitis C Virus über sechs Monate nach der Infektion und wird chronisch. Je nach Verlauf entwickelt ein Teil der Betroffenen mit chronischer Hepatitis C Infektion eine Leberzirrhose mit möglichen Komplikationen wie Leberversagen (Dekompensation) und / oder einem hepatozellulären Karzinom.

Diagnostik In der Schweiz wurde der Hepatitis C Virus Suchtest 1990 eingeführt. Die Hepatitis C ist wie die Hepatitis B und HIV Infektion gemäss dem Epidemiengesetz eine meldepflichtige Erkrankung. Die Diagnose einer aktiven Hepatitis C Virus Infektion beruht auf einem Antikörper-Suchtest (anti-HCV Antikörper, „Hepatitis C Serologie“) und dem anschliessenden Nachweis von HCV RNA im Serum mittels polymerase chain reaction (PCR) (Abbildung 3) [13]. Nach einer Infektion werden anti-HCV Antikörper nach durchschnittlich sieben bis acht Wochen nachweisbar [14]. Hingegen kann die Virus RNA bereits ein bis zwei Wochen nach Infektion nachgewiesen werden [14]. Da das Resultat einer Serologie schneller verfügbar und deutlich billiger ist (ca. Fr. 25.– im Gegensatz zur PCR von ca. Fr. 180.–), sollte bei Verdacht auf eine chronische Hepatitis C der initiale Test die anti-HCV Serologie sein [8]. Bei positivem anti-HCV Antikörper muss eine aktive Infektion mittels PCR bestätigt respektive ausgeschlossen werden (Abbildung 3). Fällt die Serologie negativ aus, kann auf eine PCR verzichtet werden, da die heutigen anti-HCV Enzymimmunoassays sehr sensitiv sind. Allerdings sollten bei Verdacht auf eine akute Hepatitis C Infektion, bei Patienten mit schwerer Immunsuppression oder Dialyse (mit antiHCV-Antikörpern möglicherweise unter der Nachweisgrenze) bei entsprechendem klinischem Verdacht beide Teste durchgeführt werden [13]. Bei positivem anti-HCV Suchtest und negativer PCR sollte die PCR nach einigen Monaten wiederholt werden, um eine aktive Hepatitis C (mit transientem Abfall der HCV RNA) definitiv auszuschliessen. In dieser Konstellation ist von einer spontan ausgeheilten oder erfolgreich therapierten Hepatitis C auszugehen. Der anti-HCV Antikörper ist im Gegensatz zu den Antikörpern bei Hepatitis A und B nicht protektiv und verhindert eine Reinfektion mit Hepatitis C nicht. Bei Patienten mit ausgeheilter Hepatitis C und möglicher erneuter Infektion sollte abermalig PCR durchgeführt werden, da der anti-HCV Antikörper als Seronarbe nicht wegweisend ist. Die Bestimmung des Hepatitis C Virus Genotyps ist insbesondere im Hinblick auf eine geTherapeutische Umschau (2017), 74(3), 101–108


104

plante Therapie wichtig; die Wahl der Medikamentenkombination und die Therapiedauer hängen aktuell noch vom Hepatitis C Genotyp ab. Die neueste und nächste Generation von koformulierten Hepatitis C Medikamenten wird eine einheitliche Therapie für alle Genotypen erlauben. Nach Stellung einer HCV Diagnose sollte der Patient für eine fachärztliche Abklärung überwiesen werden. Die hepatologischen Abklärungen mittels Laboruntersuchungen, Lebersonographie, Leberelastographie und eventuell einer Leberbiopsie dienen der Standortbestimmung der Leberfibrose (Fibrose-Staging mit F0 bis F4) und Leberfunktion, welche die Dringlichkeit einer HCV Therapie bestimmen. Zudem sollen die Patienten auf das Vorliegen sogenannter extrahepatischer Manifestationen der He­ patitis C (z. B. Kryoglobulinämie, Vaskulitis, B-Zell-Lymphom, ausgeprägte Fatigue) untersucht werden, welche unabhängig vom Fibrosestadium auftreten können.

Screening Vom Bundesamt für Gesundheit wird für die Schweiz ein risikobasiertes Screening für Hepatitis C empfohlen. Dabei sollen Personen auf Hepatitis C getestet werden, welche einer der Risikogruppen angehören respektive einer Risikosituation mit potentieller Übertragung ausgesetzt waren (Tabelle 1) [13]. Die zentralen Personen in dieser Strategie sind unter anderem alle Patienten mit erhöhten Leberwerten, Leberfibrose, Leberzirrhose, Personen mit aktivem oder St.n. intravenösem oder intranasalem Drogenkonsum und Patienten an der Hämodialyse (Tabelle 1). In der Schweiz werden Erythrozytenkonzentrate und andere Blutprodukte erst seit 1990 (Screeningtest der ersten Generation) respektive 1992 (Screeningtest der zweiten Generation) systematisch getestet. Deshalb sollen Personen, welche vor Juli 1992 transfundiert wurden oder Blutprodukte erhalten haben ebenfalls gescreent werden. Bei Schwangeren wird durch das BAG nur eine anti-HCV Testung empfohlen, wenn die Person aus einem Land mit ho-

D. Semela, Hepatitis C

her HCV Prävalenz stammt oder Risikofaktoren vorliegen; hingegen werden wegen der Möglichkeit einer Immunisierung des Neugeborenen alle Schwangeren systematisch auf Hepatitis B gescreent [15]. Bei Patienten mit positivem anti-HCV Antikörper sollten ergänzende Serologien für Hepatitis A, Hepatitis B und HIV durchgeführt werden, um Koinfektionen auszuschliessen respektive, um eine Immunisierung gegen Hepatitis A und B einzuleiten. Gemäss Schätzungen sind in der Schweiz erst ca. 50 % der Patienten mit chronischer Hepatitis C diagnostiziert. Gründe dafür sind, dass im Arzt-Patientenkontakt Risikofaktoren nicht systematisch abgefragt werden, nicht angegeben werden oder nicht erinnerlich sind und entsprechend keine Testung eingeleitet wird. Die Grundversorger haben deshalb eine zentrale Rolle im Screening. Eine weitere Hürde ist, dass die Obergrenzen für Transaminasen in den meisten Labors zu hoch angesetzt sind; eine normale Alanin-Aminotransferase (ALT) sollte für Männer von 29 bis 33 IU / l und für Frauen von 19 bis 25  IU / l betragen [16]. Bei höheren Grenzwerten (z. B. 55 IU / l) werden bis zu einem Drittel der Patienten mit chronischer Hepatitis C mit der ALT in der „Norm“ liegen und wird deshalb kein Hepatitis C Screening eingeleitet werden [17]. Wegen der hohen Anzahl bisher nicht diagnostizierter Fälle werden deshalb neben dem risikobasierten Screening andere Strategien diskutiert, wie sie teilweise in anderen Ländern bereits eingeführt wurden. So wird in Frankreich empfohlen, jeden Einwohner einmalig auf Hepatitis C zu testen. Das Center for Disease Control in den USA hingegen empfiehlt ein Geburtskohortenscreening der Jahrgänge 1945 bis 1965, weil in den USA 75 % der ­Personen mit chronischer Hepatitis C in diesem Alters­ segment zu finden sind. Die entsprechenden Analysen in der Schweiz haben gezeigt, dass 61 % der Betroffenen in den Jahrgängen 1955 bis 1974 zu finden sind (75 % in den Jahrgängen 1950 bis 1985) und im Geburtensegment 1961 bis 1965 eine pro 76  Personen anti-HCV positiv ist [8]. Ein Wechsel der Screeningstrategie wurde deshalb auch für die Schweiz evaluiert. In der 2017 Situationsanalyse kommt das BAG jedoch zum Schluss, dass ein breit angelegtes Screening zur Identifikation und zur Behandlung möglichst vieler HCV-infizierter Personen aus epidemiologischer, medizinischer und wirtschaftlicher Sicht nicht dringend ist und am risikobasierten Screening festgehalten wird [6].

Prävention der Hepatitis C Infektion

Abbildung 3. Praktisches Vorgehen beim Hepatitis C Screening. *Bei HCV-HIV koinfizierten Patienten (insbesondere bei tiefer CD4-Zellzahl) und bei Patienten mit kürzlicher Hepatitis C Virus Exposition (z. B. i. v. Drogenkonsum) können anti-HCV Antikörpertiter unter die Nachweisgrenze fallen und es soll auf HCV RNA getestet werden. **Empfohlen werden zwei konsekutiv negative HCV RNA Teste, um einen transienten Abfall unter die Nachweisgrenze auszuschliessen (modifiziert nach [13]).

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 101–108

Im Gegensatz zur Hepatitis A, B / D und E gibt es gegen die Hepatitis C wegen der hohen genetischen Variabilität des Virus bislang keinen wirksamen rekombinanten Impfstoff. Trotz der heute extrem effektiven HCV Therapien (siehe unten), welche zu einer Elimination der He­patitis C führen könnten, wird weiterhin an einer Impfung geforscht. Zentral in der Prävention ist es, die parenteralen Übertragungen des Virus durch infiziertes Blut zu verhindern. In der Schweiz wurden die meisten Betroffenen durch intrave­nösen Drogenkonsum infiziert. Seit der Einführung der Spritzenabga© 2017 Hogrefe


D. Semela, Hepatitis C

be 1986 an Drogensüchtige im Rahmen der HIV Epidemie sind auch die H ­ epatitis C Übertragungen rückläufig. Allerdings ist der intravenöse Drogenkonsum in der Schweiz weiterhin der führende Übertragungsweg und die Fortführung von Präventionskampagnen und ­Aufklärung (z. B. kein Teilen von Drogenzubereitungsmaterial, Nadeln, Spritzen, ­Filter, Sniffröhrchen) ist eminent wichtig. Rasierklingen, Zahnbürsten, Manicure- und ­Pedicurebesteck sollen ebenfalls nicht geteilt werden. Die Übertragung durch ungenügend sterilisiertes Operationsmaterial im medizinischen und zahnmedizinischen Bereich spielt in der Schweiz dank der hohen Hygienestandards praktisch keine Rolle. Blut und Blutprodukte werden in der Schweiz seit 1990 auf Hepatitis C gescreent: heute ist das Risiko einer Hepatitis C Über­ tragung durch eine Transfusion in der Schweiz unter 1:1'000'000 gesunken. Die sexuelle Übertragung von Hepatitis C ist sehr selten. Langzeitstudien bei monogamen heterosexuellen Paaren (ein Partner / In mit chronischer Hepatitis C) mit atraumatischem vaginalem Geschlechtsverkehr haben ein extrem tiefes Risiko einer Übertragung von 1:190'000 gezeigt [18], weshalb bei Paaren in dieser Konstellation keine Prävention im Sinne von Kondomen nötig ist. Das Übertragungsrisiko ist aber deutlich höher im Falle von Analverkehr, für die Mukosa traumatischem Geschlechtsverkehr und / oder bei Koinfektion mit HIV, weshalb in diesen ­Situationen Barrieremethoden / Safer Sex zur Prävention empfohlen sind. Das Risiko einer perinatalen vertikalen Übertragung von einer Schwangeren mit Hepatitis C M ­ onoinfektion auf das Neugeborene ist < 5 % und beim Stillen ohne Risiko [19]. Eine Reduktion der vertikalen Transmission von Hepatitis C durch einen elektiven Kaiserschnitt im Vergleich zur vaginalen Entbindung konnte nicht nachgewiesen werden [15, 20].

Präventive Massnahmen bei Patienten mit chronischer Hepatitis C Eine wichtige hepatologische präventive Massnahme bei Patienten mit chronischer Hepatitis C ist die Überprüfung des Immunstatus gegen Hepatitis A und B mit Durchführung entsprechender Impfungen (z. B. Twinrix® intramuskulär bei den Monaten 0, 1 und 6), welche von den Krankenkassen übernommen werden. Faktoren, welche zu einer zusätzlichen Progression der Leberfibrose beitragen (Übergewicht, regelmässiger Alkoholkonsum, Rauchen, andere koexistierende Hepatopathien), sollen eliminiert und Pa­ tienten entsprechend beraten werden (Alkoholabstinenz, Nikotin Stop, Erreichen Normalgewicht, Einstellung eines Diabetes mellitus, Korrektur einer Dyslipidämie, Therapie koexistierender Hepatopathien). Patienten mit bereits fortgeschrittener Leberfibrose (Fibrosestadium F3) oder Leberzirrhose (Fibrosestadium F4) sollten im Rahmen eines Screenings auf die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms mittels halbjährlicher Lebersonographie (mit oder ohne Bestimmung des Tumormarkers alpha-Fetoprotein) © 2017 Hogrefe

105

kontrolliert werden. Diese Massnahme ist auch bei F3- und F4-Patienten nach erfolgreicher He­patitis C Therapie angezeigt. Im Falle einer Leberzirrhose ist insbesondere bei einer Thrombopenie unter 100 G / l und / oder hohen Werten in der Leberelastographie (Fibroscan® > 20 kPa) ein endoskopisches Varizenscreening indiziert. Bei Patienten mit HBV / HCV-Koinfektion sollte nach erfolgreicher HCV Eradikation ein Monitoring einer allfälligen HBV Reaktivierung / Flare durchgeführt werden [21, 22].

Therapie der Hepatitis C Im Gegensatz zur Therapie der Hepatitis B oder HIV Infektion mit medikamentöser Suppression der viralen Replikation ist bei der Hepatitis C eine vollständige Elimi­ nation des Virus möglich. Seit Anfang der 1990er Jahre wurden deshalb Therapien zur Behandlung der Hepatitis C entwickelt. Diese bestanden anfänglich aus einer Monotherapie mit konventionellem Interferon alfa (subkutane Injektionen dreimal wöchentlich für 24 bis 48 Wochen). Allerdings waren die Nebenwirkungen unter Interferon sehr ausgeprägt und die Heilungsraten mit ca. 10 % tief. Interferon alfa wurde deshalb ab 1998 mit Ribavirin kombiniert und erhöhte die Heilungsraten auf 30 bis 40 %. Ab 2001 wurde durch Pegylierung des Interferonmoleküls dessen Halbwertszeit verlängert (nur noch wöchentliche subkutane Injektionen, in der Regel für 48 Wochen), und damit bessere Wirkspiegel und höhere Heilungsraten von durchschnittlich 45 % erreicht. Die moderne Ära der Hepatitis C Therapie wurde 2011 mit dem Erscheinen von sogenannten Protease-Inhibitoren der ersten Generation eingeläutet. Im Gegensatz zu Interferon und Ribavirin hemmen diese Medikamente bestimmte für die Replikation wichtigen viralen Proteine des Hepatitis C Virus (virale NS3 – 4A-Protease, siehe oben und Tabelle 2) und werden deshalb auch directly acting antivirals (DAAs) genannt. Protease-Inhibitoren der ersten Generation (Boceprevir, Telaprevir) mussten weiterhin mit pegyliertem Interferon Tabelle 1. Risikogruppen für eine Hepatitis C Virus Infektion (modifiziert nach [13]). • Personen mit erhöhten Transaminasen, Hepatitis, Fibrose, Zirrhose oder HCC • Personen mit Hämodialyse, St.n. Blutprodukten oder ­Transfusion (vor Juli 1992) • Personen mit aktivem oder St.n. intravenösem oder ­intranasalen Drogenkonsum • Personen nach „unhygienischen“ Tattoos, Piercings oder ­invasiven Eingriffen • Personen mit HIV oder HBV • Partner (sexuell, Haushalt, Familie) von HCV Patienten • Kinder von HCV-positiven Müttern • Homosexuelle mit multiplen Sexpartnern, men who have sex with men (MSM) • Gesundheitspersonal mit Kontakt zu Blut, Personal in Psychiatrie & Pflegeheimen • Personen im oder St. n. nach Gefängnis • Personen aus Regionen mit hoher Hepatitis C Endemizität

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 101–108


106

D. Semela, Hepatitis C

und Ribavirin kombiniert werden. Bei gutem Ansprechen mit raschem Abfall der HCV Viruslast konnte die Therapiedauer bei diesen Kombinationen bei einigen Patienten auf 24 Wochen verkürzt werden und die Heilungsraten stiegen auf 65 bis 75 %. Allerdings waren diese Kombina­ tionen immer noch sehr nebenwirkungsreich (Abgeschlagenheit, Anämie, Exantheme) und die Patienten mussten neben den wöchentlichen Interferon-Injektionen täglich bis zu 18 Tabletten einnehmen.

Moderne DAA Therapie Nach den Protease-Inhibitoren wurden im Verlauf auch Inhibitoren der viralen NS5B-Polymerase und des NS5AProteins entwickelt (Tabelle 2). Die Zulassung dieser Wirksubstanzen führte 2014 schliesslich zum Durchbruch in der HCV Therapie: mit einer Kombination von zwei bis drei dieser DAAs konnten erstmals Interferon-freie The­ rapien durchgeführt werden. Diese Kombinationen sind im Vergleich zu Interferon-basierten Behandlungen sehr ­nebenwirkungsarm (Kopfschmerzen, Nausea, Durchfall, Müdigkeit), erlauben eine weitere Verkürzung der Therapiedauer für die meisten Patienten auf zwölf Wochen (in selteneren Situationen auf acht, 16 oder 24 Wochen) und zeigen eindrückliche Heilungsraten zwischen 90 und 100 %. Fortschritte in der Galenik erlaubten zudem die Koformulierung von z. B. zwei DAAs in einer einzigen Tablette, sodass je nach eingesetzter Therapie nur noch eine Tablette täglich eingenommen werden muss. Aktuell sind in der Schweiz zehn DAAs zugelassen und es werden sieben weitere für 2017 / 2018 erwartet (Tabelle  2). Welche DAA Kombinationen über welche Dauer ­eingesetzt

werden hängt teilweise vom Genotyp des HCV Virus, der HCV Viruslast, allfälligen viralen Resistenzen (sog. ­resistance associated substitutions (RAS)), der Nierenfunktion (eGFR > 30 ml / min), dem Leberfibrosestadium, dem CHILD Stadium im Falle von Leberzirrhose und von früheren Therapieversuchen ab. Zudem gilt es, bei der Auswahl der DAA Therapie mögliche medikamentöse Interaktionen mit bestehenden Medikamenten zu beachten. Aktualisierte Therapieempfehlungen für die Schweiz werden durch die Fachgesellschaften Swiss Association for the Study of the Liver (SASL, www.sasl.ch) und die Schweizerische Gesellschaft für Infektiologie (SSI, www. sginf.ch) in Form von Expertenempfehlungen online publiziert [23]. Basierend auf diesen Expertenempfehlungen wurde die kostenlose „Swiss HCV Advisor“ App für Smartphones entwickelt (iOS und Android Betriebssystem), welche rasche Abfragen von HCV Therapieoptionen erlaubt (www.hcvadvisor.com). Medikamentöse Interaktionen mit DAAs lassen sich einfach über den Liverpool Interaction Checker online prüfen (www.hep-druginteractions.org).

DAAs bei schwierig therapierbaren Patientengruppen Mit den aktuell verfügbaren DAAs können HCV Patienten behandelt werden, welche bisher als schwierig therapierbar gegolten haben: Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder an der Dialyse können mit Elbasvir / Grazoprevir oder Paritaprevir / Ombitasvir mit Dasabuvir behandelt werden, welche beide primär hepatisch eliminiert werden. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose können ohne ProteaseInhibitoren (z. B. mit Sofosbuvir / Ledipasvir, Sofosbuvir / Velpatasvir oder Sofosbuvir und Daclatasvir) behandelt werden.

Tabelle 2. In der Schweiz verfügbare und erwartete moderne Medikamente gegen Hepatitis C (sog. directly acting antivirals (DAAs)) Substanzklasse

Suffix

Wirkstoff / Medikament*

Proteaseinhibitoren der HCV NS3-4A-Protease

• previr

Simeprevir (Olysio®) Paritaprevir (in Viekirax®)1 Grazoprevir (in Zepatier®)2 Glecaprevir** Voxilaprevir**

NS5A-Inhibitoren

• asvir

Daclatasvir (Daklinza®) Ombitasvir (in Viekirax®)1 Ledipasvir (in Harvoni®)3 Elbasvir (in Zepatier®)2 Velpatasvir (in Epclusa®)4 Pibrentasvir** Ruzasvir** Odalasvir**

Polymeraseinhibitoren der HCV NS5B-Polymerase

• buvir

Sofosbuvir (in Harvoni®, Epclusa®)3,4 Dasabuvir (Exviera®) Uprifosbuvir** AL-335**

Innerhalb der Substanzklasse geordnet nach Datum der Zulassung in der Schweiz. In der Schweiz noch nicht zugelassen. 1 Viekirax® enthält Paritaprevir, Ritonavir und Ombitasvir. 2 Zepatier® enthält Grazoprevir und Elbasvir. 3 Harvoni® enthält Ledipasvir und Sofosbuvir. 4 Epclusa® enthält Velpatasvir und Sofosbuvir. *

**

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 101–108

© 2017 Hogrefe


D. Semela, Hepatitis C

HIV / HCV-Koinfizierte können mit den gleichen DAA Kombinationen therapiert werden und erreichen die gleichen Heilungsraten wie monoinfizierte (Cave: je nach HIV-Medikation muss bei diesen Patienten allenfalls die Dosis von Daclatasvir angepasst werden). Zudem können auch Transplantierte Interferon-frei und somit ohne Abstossungsrisiko für eine Hepatitis C therapiert werden. Weiterhin schwierig zu therapieren sind Patienten, welche unter oder nach DAA einen viralen Rückfall erlitten haben. Bei diesen Patienten findet sich in der Regel eine Resistenz (RAS) und es muss sorgfältig eine ReTherapie entsprechend dem Resistenzprofil geplant werden. Die vier neuen pangenotypischen DAA Kombinationen für Ende 2017 / 2018 (Tabelle 2) werden insbesondere für diese Patienten neue Optionen bringen.

DAA Therapie bei akuter Hepatitis C und bei Adoleszenten Neben den in den Empfehlungen etablierten DAA Therapien bei Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C werden auch DAA Behandlungen bei akuter Hepatitis C studiert: eine erste Therapiestudie mit Sofosbuvir / Ledipasvir über sechs Wochen bei 20 Patienten mit akuter Hepatitis C vom Genotyp 1 zeigte eine 100 % Heilung [24]. Auch fehlten bis anhin Studien mit DAA bei Kindern mit Hepatitis C. Bei Adoleszenten mit HCV im Alter von zwölf bis 17  Jahren konnte kürzlich eine erfolgreiche Studie mit 98 % Heilung und mit guter Verträglichkeit publiziert werden [25]. Studien mit Kindern unter zwölf Jahren werden ebenfalls durchgeführt.

Limitatio, Vergütung von Hepatitis C Therapien und DAA Importe Dank der kürzeren Behandlungsdauer, den markant gestiegenen Heilungsraten von über 90 % sowie den deutlich geringeren Nebenwirkungen hat die HCV Therapie an Attraktivität gewonnen und der Therapiewunsch von Patienten entsprechend zugenommen. Die Behandlungskosten für eine DAA Therapie sind aktuell mit Fr. 30'000.– bis Fr. 120'000.– pro Patient allerdings sehr hoch und so wurde die Vergütung der Therapien seit 2014 eingeschränkt. Derzeit vergütet die obligatorische Krankenpflegeversicherung (Grundversicherung) DAA Therapien sobald eine moderat fortgeschrittene Lebererkrankung (Fibrosegrad F2 nach METAVIR auf einer Scala von F0 bis F4) vorliegt oder sich Krankheitssymptome ausserhalb der Leber manifestieren. Die Leberfibrose im Stadium ≥ F2 muss mittels Leberbiopsie oder nicht-invasiv mittels Leberelastographie (Fibroscan®Messung mit Lebersteifigkeit  > 7.5 kPa zweimalig im Abstand von drei Monaten gemessen) dokumentiert werden. Patienten mit sogenannten extrahepatischen Manifestation des HCV Virus (z. B. Kryoglobuli­nämie, Vaskulitis, B-ZellLymphom) können unabhängig vom Stadium der Leberfibrose therapiert werden [26]. Seit Mai 2017 wurde die Vergü© 2017 Hogrefe

107

tung der DAA Therapie zudem auf HCV Patienten, welche mit dem HI-Virus oder dem Hepatitis B Virus koinfiziert sind und allen intravenös Drogenkonsumierenden erweitert. Die Vergütung wird zudem auch auf Patientinnen und Patienten ausgeweitet, bei ­denen eine erste Therapie erfolglos verlaufen ist und die dringend eine weitere Behandlung benötigen. Häufig brauchen diese Patienten zwei DAA Regimes in Kombination mit Ribavirin über 24 Wochen, was extrem teuer ist und mit den Krankenkassen und den Herstellern auf individueller Basis verhandelt werden muss. Auch seitens der Verschreiber gibt es Einschränkungen: nur Gastroenterologen, Hepatologen, Infektiologen und Suchtmediziner mit Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis C sind momentan berechtigt, DAA Therapien zu verordnen. In der Schweiz wird aufgrund einer erwarteten Kostenzunahme bei einem universellen Zugang zu HCV Thera­pien mit den aktuellen Therapiekosten an der oben beschriebenen Limitatio festgehalten. Eine Behandlung von Patienten mit wenig fortgeschrittener Leberfibrose (Stadien F0 und F1) ohne Koinfektion oder Drogenkonsum wird (im Gegensatz zu anderen Ländern mit uneingeschränktem Therapiezugang) derzeit in der Schweiz nicht vergütet. Auch bei Pa­ tienten mit extrahepatischen Manifestationen mit schwer nachweisbarer Assoziation zur Hepatitis C (z. B. ausgeprägte Müdigkeit, Diabetes mellitus, kardiovaskuläre Erkrankungen, Fibromyalgie) kann in der Regel keine Therapie durchgeführt werden. Allerdings scheinen diese Patientengruppen auch langfristig bezüglich Morbidität und Mortalität, von einer Viruselimination zu profitieren [27, 28]. Aus diesem Grund wurde in verschiedenen Ländern (in der Regel nach Senkung der Medikamentenpreise) ein universeller Zugang zu DAA Therapie für alle HCV Infizierten ermöglicht. Die Schweizer Fachgesellschaften für Gastroenterologie (SGG), Hepatologie (SASL) und Infektiologie (SSI) haben sich 2016 für eine Abschaffung der Limitatio ausgesprochen und das BAG sowie die Pharmaindustrie zu neuen Preisverhandlungen aufge­fordert. Seit 2016 importieren Schweizer Patienten mit hohem Therapiewunsch ausserhalb der Limitatio DAA Medikamente zu einem Bruchteil der Kosten (z. B. Fr. 1'500.- für eine zwölfwöchige DAA Therapie) aus Indien oder Ägypten oder buchen medizintouristische Reisen in diese Länder. Dabei muss vor möglichen Fälschungen gewarnt werden und ein solches Vorgehen soll nur mit fachärztlicher Beratung und Begleitung erwogen werden. Die Schweizerische Expertengruppe für virale Hepatitis (SEVHep, www.hepatitis-schweiz.ch) hat entsprechende Empfehlungen für interessierte Betroffene publiziert [29].

Ausblick Die Fortschritte in der Diagnostik und insbesondere Therapie der Hepatitis C sind immens. Mit den bereits heute verfügbaren extrem effizienten DAAs scheint es nun möglich, die Hepatitis C global eliminieren zu können. Entsprechend hat die WHO eine Strategie zur Elimination f­ ormuliert und Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 101–108


108

in armen Ländern können billig DAAs synthetisiert oder verkauft werden [30]. Auch in der Schweiz hat sich eine Gruppe „Schweizerische Hepatitis- Strategie“ gebildet, welche sich zum Ziel gesetzt hat, die Hepatitis C in der Schweiz bis ins Jahr 2030 zu eliminieren (www.hepatitis-schweiz. ch). Dazu muss aber das HCV Screening intensiviert werden und die Therapiekosten und damit auch die Limitatio fallen.

Literatur   1. WHO | Global hepatitis report, 2017 [Internet]. [cited 2017 May 7]. Available from: http://www.who.int/hepatitis/publications/ global-hepatitis-report2017/en/   2. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH, Alter HJ, Holland PV. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med. 1975 Apr 10; 292 (15):767 – 70.   3. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne nonA, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989 Apr 21; 244 (4902): 359 – 62.   4. Bruggmann P, Berg T, Øvrehus ALH, Moreno C, Brandão Mello CE, Roudot-Thoraval F, et al. Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in selected countries. J Viral Hepat. 2014 May; 21 Suppl 1: 5 – 33.   5. Razavi H, Waked I, Sarrazin C, Myers RP, Idilman R, Calinas F, et al. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infection with today's treatment paradigm. J Viral Hepat. 2014 May; 21 Suppl 1: 34 – 59.   6. Situationsanalyse zu Hepatitis B und C in der Schweiz [Internet]. [cited 2017 May 7]. Available from: https://www.bag.admin.ch/bag/de/home/service/publikationen/forschungsberichte/forschungsberichte-uebertragbare-krankheiten/ situationsanalyse-hepatitis.html   7. Zahlen zu Infektionskrankheiten [Internet]. [cited 2017 May 7]. Available from: https://www.bag.admin.ch/bag/de/home/service/ zahlen-fakten/zahlen-zu-infektionskrankheiten.exturl.html/ aHR0cDovL3d3dy5iYWctYW53LmFkbWluLmNoLzIwMTZfbWVsZG/VzeXN0ZW1lL2luZnJlcG9ydGluZy9kYXRlbmRldGFpbHMvZC9o/ZXBfY190b3RhbC5odG1sP3dlYmdyYWI9aWdub3Jl.html   8. Bruggmann P, Negro F, Bihl F, Blach S, Lavanchy D, Müllhaupt B, et al. Birth cohort distribution and screening for viraemic hepatitis C virus infections in Switzerland. Swiss Med Wkly. 2015; 145: w14221.   9. Kohler P, Schmidt AJ, Cavassini M, Furrer H, Calmy A, Battegay M, et al. The HIV care cascade in Switzerland: reaching the UNAIDS / WHO targets for patients diagnosed with HIV. AIDS Lond Engl. 2015 Nov 28; 29 (18): 2509 – 15. 10. Poynard T, McHutchison J, Manns M, Trepo C, Lindsay K, Goodman Z, et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2002 May; 122 (5): 1303 – 13. 11. Aleman S, Rahbin N, Weiland O, Davidsdottir L, Hedenstierna M, Rose N, et al. A risk for hepatocellular carcinoma persists long-term after sustained virologic response in patients with hepatitis C-associated liver cirrhosis. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2013 Jul; 57 (2): 230 – 6. 12. van der Meer AJ, Berenguer M. Reversion of disease manifestations after HCV eradication. J Hepatol. 2016 Oct;65(1 Suppl): S95 – 108. 13. Fretz R, Negro F, Bruggmann P, Lavanchy D, De Gottardi A, Pache I, et al. Hepatitis B and C in Switzerland – healthcare provider initiated testing for chronic hepatitis B and C infection. Swiss Med Wkly. 2013 May 17; 143: w13793. 14. Moradpour D, Müllhaupt B. Hepatitis C: Epidemiologie, natürlicher Verlauf und Diagnostik. Swiss Med Forum. 2015 Apr 22; 15 (17): 360 – 5. 15. Aebi-Popp K, Duppenthaler A, Rauch A, De Gottardi A, Kahlert C. Vertical transmission of hepatitis C: towards universal antenatal screening in the era of new direct acting antivirals Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 101–108

D. Semela, Hepatitis C

(DAAs)? Short review and analysis of the situation in Switzerland. J Virus Erad. 2016 Jan 1; 2 (1): 52 – 4. 16. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. Am J Gastroenterol. 2017 Jan; 112 (1): 18 – 35. 17. Kim WR, Flamm SL, Di Bisceglie AM, Bodenheimer HC, Public Policy Committee of the American Association for the Study of Liver Disease. Serum activity of alanine aminotransferase (ALT) as an indicator of health and disease. Hepatol Baltim Md. 2008 Apr; 47 (4): 1363 – 70. 18. Terrault NA, Dodge JL, Murphy EL, Tavis JE, Kiss A, Levin TR, et al. Sexual transmission of hepatitis C virus among monogamous heterosexual couples: the HCV partners study. Hepatol Baltim Md. 2013 Mar; 57 (3): 881 – 9. 19. Yeung C-Y, Lee H-C, Chan W-T, Jiang C-B, Chang S-W, Chuang C-K. Vertical transmission of hepatitis C virus: Current knowledge and perspectives. World J Hepatol. 2014 Sep 27; 6 (9): 643 – 51. 20. McIntyre PG, Tosh K, McGuire W. Caesarean section versus vaginal delivery for preventing mother to infant hepatitis C virus transmission. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18; (4): CD005546. 21. Collins JM, Raphael KL, Terry C, Cartwright EJ, Pillai A, Anania FA, et al. Hepatitis B Virus Reactivation During Successful Treatment of Hepatitis C Virus With Sofosbuvir and Simeprevir. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2015 Oct 15; 61 (8): 1304 – 6. 22. Fabbri G, Mastrorosa I, Vergori A, Mazzotta V, Pinnetti C, Grisetti S, et al. Reactivation of occult HBV infection in an HIV / HCV Co-infected patient successfully treated with sofosbuvir / ledipasvir: a case report and review of the literature. BMC Infect Dis. 2017 Mar 1; 17 (1): 182. 23. Swiss HCV Expert Opinion Statement (SASL, SSI) [Internet]. [cited 2017 May 12]. Available from: https://sasl.unibas.ch/ guidelines/SASL-SSI_HepC_EOS_March_2017.pdf 24. Deterding K, Spinner CD, Schott E, Welzel TM, Gerken G, Klinker H, et al. Ledipasvir plus sofosbuvir fixed-dose combination for 6 weeks in patients with acute hepatitis C virus genotype 1 monoinfection (HepNet Acute HCV IV): an open-label, singlearm, phase 2 study. Lancet Infect Dis. 2017; 17 (2): 215 – 22. 25. Balistreri WF, Murray KF, Rosenthal P, Bansal S, Chuan-Hao L, Kersey K, et al. The Safety and Effectiveness of LedipasvirSofosbuvir in Adolescents 12 to 17 Years Old With Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection. Hepatol Baltim Md. 2016 Dec 20; 26. Spezialitätenliste (SL) – Übersicht [Internet]. [cited 2017 Mar 6]. Available from: http://www.spezialitaetenliste.ch/ 27. Negro F, Forton D, Craxì A, Sulkowski MS, Feld JJ, Manns MP. Extrahepatic morbidity and mortality of chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2015 Nov; 149 (6): 1345 – 60. 28. van der Meer AJ, Wedemeyer H, Feld JJ, Dufour J-F, Zeuzem S, Hansen BE, et al. Life expectancy in patients with chronic HCV infection and cirrhosis compared with a general population. JAMA. 2014 Nov 12; 312 (18): 1927 – 8. 29. Medikamente online kaufen – Hepatitis Schweiz [Internet]. [cited 2017 May 13]. Available from: http://www.hepatitisschweiz.ch/de/medikamente-online-kaufen 30. WHO | Combating hepatitis B and C to reach elimination by 2030 [Internet]. [cited 2017 May 15]. Available from: http://www.who. int/hepatitis/publications/hep-elimination-by-2030-brief/en/ 31. Moradpour D, Blum HE. Virushepatitis. Ther Umsch. 2011; 68: 175 – 81.

PD Dr. Dr. David Semela Fachbereichsleiter Hepatologie Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Kantonsspital St. Gallen Rorschacherstrasse 95 9007 St. Gallen david.semela@kssg.ch

© 2017 Hogrefe


109

Übersichtsarbeit

Akute und chronische Hepatitis E Montserrat Fraga1, Jérôme Gouttenoire1, Roland Sahli2 und Darius Moradpour1 1 2

Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Universität Lausanne, Lausanne Institut für Mikrobiologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Universität Lausanne, Lausanne

Zusammenfassung: Das Hepatitis E Virus (HEV) ist eine der häufigsten Ursachen der akuten Hepatitis weltweit. Es wird bei uns als Zoonose hauptsächlich durch den Konsum von rohem oder unzureichend erhitztem Schweinefleisch oder Wild übertragen. Die autochthone Hepatitis E verläuft meist asymptomatisch oder mild, schwere Verläufe werden aber bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Lebererkrankungen beobachtet. Neurologische Komplikationen, insbesondere die neuralgische Amyotrophie, sind Teil des klinischen Spektrums. Bei immunsupprimierten Patienten kann es zu einem chronischen Verlauf mit Übergang in eine Leberzirrhose kommen. In diesem Beitrag werden der aktuelle Stand und neue Entwicklungen in der Virologie, Epidemiologie, Diagnostik, Klinik, Therapie und Prävention der Hepatitis E zusammenfassend dargestellt. Acute and chronic hepatitis E Abstract: Hepatitis E virus infection is an important cause of acute hepatitis worldwide. It is a zoonotic infection in the Western world that can be transmitted through the consumption of raw or undercooked pork and game meat, with much higher than anticipated seroprevalence rates, a broad range of hepatic as well as extrahepatic, especially neurologic manifestations, and a potential to persist and to cause chronic hepatitis as well as cirrhosis in immunocompromised individuals. Here, we briefly review the current understanding and new developments in the virology, epidemiology, diagnosis, natural history, therapy and prevention of hepatitis E.

Auf dem Gebiet der Hepatitis E wurden wichtige neue Erkenntnisse gewonnen [1 – 4]. Ist man bis vor wenigen Jahren noch davon ausgegangen, dass diese Form der Virushepatitis nur in Entwicklungsländern vorkommt, wissen wir heute, dass sie auch bei uns sehr häufig ist, mit einer Seroprävalenzrate von 4.2 – 2 1.8 % in der Schweiz und bis zu 86.4 % in der Region von Toulouse in Südfrankreich [5 – 7]. So wird die Hepatitis E jetzt auch in Europa als Herausforderung erkannt, mit geschätzten 300'000 Infektionen pro Jahr in Deutschland und ca. 100'000 in England [8, 9]. Heute geht man davon aus, dass das Hepatitis E Virus (HEV) eine der häufigsten oder sogar die häufigste Ursache einer akuten Hepatitis weltweit ist. Die Hepatitis E kann mit extrahepatischen, insbesondere neurologischen Komplikationen assoziiert sein und bei immunsupprimierten Patienten einen chronischen Verlauf nehmen, bis hin zur Entwicklung einer Leberzirrhose. Im Folgenden werden Virologie, Epidemiologie, Klinik, Diagnostik, Therapie und Prävention der Hepatitis E zusammenfassend dargestellt.

nachgewiesen worden, die Genotypen 3 und 4 beim Menschen sowie verschiedenen Tierspezies (Abbildung 1). Das HEV enthält ein einzelsträngiges RNA-Genom von positiver Polarität und ca. 7200 Nukleotiden Länge [12]. Dieses enthält drei offene Leseraster (‚open reading frames‘, ORF), welche für die ORF1-, ORF2- und ORF3Proteine kodieren. Das ORF1-Protein enthält die für die virale RNA-Replikation verantwortlichen Domänen (wie z. B. eine RNA-abhängige RNA Polymerase), das ORF2Protein entspricht dem viralen Kapsid und das ORF3-Protein spielt, gemäss einer neuen Arbeit als sog. Viroporin, eine wichtige Rolle bei der Virussekretion [13]. Wichtige Aspekte des viralen Lebenszyklus sind heute noch ungeklärt. Interessanterweise zeigen neue Daten, dass das HEV, ähnlich wie das Hepatitis A Virus, in der Blutzirkulation von einer von der Wirtszelle abgeleiteten Membran („Pseudohülle“) umgeben ist, welche das Virion möglicherweise vor der Immunantwort des Wirtes schützt und so dessen initiale Ausbreitung in der Leber erleichtert. Die im Stuhl ausgeschiedenen Viren hingegen sind nicht umhüllt, sehr resistent und hochinfektiös.

Virologie Das HEV wurde 1983 identifiziert [10] und sein Genom wurde 1990 kloniert [11]. Es wird heute der Familie Hepeviridae zugeordnet. Bisher kennt man nur einen Serotyp, unterscheidet aber vier hauptsächliche humanpathogene Genotypen. Die Genotypen 1 und 2 sind bisher nur beim Menschen © 2017 Hogrefe 

Epidemiologie Prinzipiell müssen HEV-Infektionen mit den Genotypen 1 und 2 in Entwicklungsländern von Infektionen mit den Genotypen 3 und 4 in Industrieländern unterschieden Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 109–113 https://doi.org/10.1024/0040-5930/a000893


110

M. Fraga et al., Akute und chronische Hepatitis E

Abbildung 1. Phylogenetische Darstellung der Hepeviridae. Aufgrund ihrer Gensequenz können verschiedene Hepatitis E Virus (HEV)-Isolate in 4 hauptsächliche humanpathogene Genotypen eingeteilt werden. Während die Genotypen 1 und 2 nur beim Menschen identifiziert wurden, kommen die Genotypen 3 und 4 beim Menschen und verschiedenen Tierspezies vor. Der HEV Genotyp 7 wurde beim Kamel und beim Menschen identifiziert. Genetisch weiter entfernte HEVIsolate wurden u. a. bei Vögeln, Fledermäusen und Fischen identifiziert. Aktualisiert nach [12], mit Erlaubnis des Journal of Hepatology.

werden. Die Genotypen 1 und 2 sind v. a. in Asien, Zentralamerika und Afrika verbreitet, werden fäkal-oral übertragen und verursachen, zumeist durch verunreinigtes Trinkwasser, sporadische Fälle und Epidemien mit bis zu über 100'000 betroffenen Personen [14, 15]. Man geht davon aus, dass weltweit jedes Jahr ca. 20 Millionen Personen mit diesen Genotypen infiziert werden und dass ca. 70'000, insbesondere Schwangere im dritten Trimenon oder Patienten mit einer zugrundeliegenden chronischen Lebererkrankung, an den Folgen dieser Infektionen versterben [16]. Die Genotypen 3 und 4 können verschiedene Nutz- und Wildtiere (u. a. Schwein, Wildschwein, Hirsch) sowie den Menschen infizieren und werden als Zoonose hauptsächlich durch den Konsum von rohem oder unzureichend durchgegartem bzw. gegrilltem Fleisch übertragen (Abbildung 2). Der Genotyp 3 ist weltweit verbreitet, während der Genotyp 4 v. a. in China, vereinzelt aber auch in Europa gefunden wird. So unterscheidet man in westlichen Ländern importierte (meistens Genotyp 1 oder 2) von autochthonen (meistens Genotyp 3, selten Genotyp 4) HEVInfektionen. Die anti-HEV-Seroprävalenz in der Schweiz liegt, abhängig vom benutzten Antikörpertest, bei 4.2 – 2 1.8 % [5, 6]. Diese weite Spannbreite kann durch die variable Sensitivität und Spezifizität der heute verfügbaren serologischen Assays erklärt werden. Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 109–113

Die mittlere Seroprävalenzrate beim Schwein liegt in der Schweiz bei 58.1 % [17]. In Europa kann HEV RNA in 3 – 30 % der kommerziellen Produkte aus Schweineleber nachgewiesen werden [Pavio, 2014 #6130; Nelson, 2016 #6121. HEV konnte aber auch in Meeresfrüchten, insbesondere Muscheln, und Erdbeeren nachgewiesen werden, die mit Wasser aus der Umgebung bewässert wurden [18, 19]. Sehr selten ist die Übertragung von Mensch zu Mensch, gut belegt ist aber die Transmission über Blut und Blutprodukte [20, 21]. So haben Swissmedic, Swisstransplant und Blutspende SRK Schweiz im November 2016 eine Health Professional Communication formuliert, in der zur Meldung möglicher transfusionsbedingter Fälle von Hepatitis E aufgerufen und empfohlen wird, bei immunsupprimierten Organoder Stammzellransplantat-Empfängern mit erhöhten Leberwerten nach einer HEV-Infektion zu suchen (https://www. swissmedic.ch / marktueberwachung/00135/00157/03615/ index.html?lang = de).

Klinische Manifestationen Der klinische Verlauf der HEV-Infektion ist in der Regel akut und selbstlimitierend. Die Hepatitis E kann jedoch, insbesondere bei mit den Genotypen 1 und 2 infizierten © 2017 Hogrefe


M. Fraga et al., Akute und chronische Hepatitis E

Schwangeren, fulminant verlaufen und ist dann mit einer Mortalität bis zu 25 % assoziiert [15]. Die Inkubationszeit beträgt 3 bis 8 Wochen. In Entwicklungsländern sind besonders junge Erwachsene betroffen und oft symptomatisch. Die autochthonen (durch den Genotyp 3 verursachten) Fälle verlaufen hingegen zumeist asymptomatisch oder mild. Aus noch ungeklärten Gründen werden hier symptomatische Verläufe besonders bei Männern mittleren oder höheren Alters beobachtet [22] (M.F. et al., unpublizierte Daten). Der akuten, ggf. ikterischen Hepatitis geht oft ein prodromales Stadium mit unspezifischen Allgemeinsymptomen voraus. Schwere Verläufe werden bei Patienten mit vorbestehender chronischer Lebererkrankung beobachtet [23]. Im Rahmen der autochthonen Hepatitis E können extrahepatische Manifestationen auftreten [24], wobei neurologische Komplikationen im Vordergrund stehen. Typisch ist die neuralgische Amyotrophie (Armplexusneuritis, Parsonage-Turner Syndrom), charakterisiert durch eine zumeist beidseitige, aber asymmetrische schmerzhafte Parese der Schulter- und Armmuskulatur [25]. Die Leberwerte sind bei Patienten mit neurologischen Manifestationen oft nur leicht oder mässig erhöht, die Patienten meistens anikterisch. So sollte bei einer neuralgischen Amyotrophie, aber auch bei anderen neurologischen Manifestationen, wie z. B. einem Guillain-Barré Syndrom

111

oder einer Fazialisparese mit erhöhten Leberwerten an eine HEV-Infektion gedacht werden. Weitere extrahepatische Manifestationen sind Glomerulonephritis, Myositis, Arthritis, Pankreatitis, aplastische Anämie oder Kryoglobulinämie. Wenn nicht gezielt nach der akuten Hepatitis E gesucht wird, kann diese als medikamentöse, alkoholische oder Autoimmunhepatitis fehlinterpretiert werden. So sind in zwei unabhängigen Studien 3 – 13 % der Fälle von vermuteter medikamentöser Hepatitis auf eine akute Hepatitis E zurückgeführt worden [26, 27]. Bei immunsupprimierten Patienten, insbesondere nach Organtransplantation, können chronische Verläufe mit Übergang in eine Leberzirrhose beobachtet werden [28].

Diagnostik Die Diagnostik der HEV-Infektion basiert auf dem serologischen Nachweis von anti-HEV und / oder dem Nachweis von HEV RNA mittels PCR. Bei der akuten Hepatitis E können HEV RNA in Plasma oder Serum sowie Stuhl und positive anti-HEV IgM nachgewiesen werden (Abbildung 3). Während HEV RNA meistens innerhalb von 2 – 3 Wochen nach Auftreten von Symptomen

Abbildung 2. Übertragungswege des Hepatitis E Virus. Aktualisiert nach [3], mit Dank an den ‚Service d‘appui multimédia‘ des CHUV und Erlaubnis des Swiss Medical Forum. © 2017 Hogrefe

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 109–113


112

M. Fraga et al., Akute und chronische Hepatitis E

Prävention und Therapie

Abbildung 3. Verlauf der akuten Hepatitis E. Nach [3], mit Erlaubnis des Swiss Medical Forum. ALT, Alanin-Aminotransferase; HEV, Hepatitis E Virus.

negativ wird, können anti-HEV IgM während Monaten nachweisbar bleiben. So ist es entscheidend, zur molekularen Testung eine frühe Blutprobe einzusenden. Anti-HEV IgG können schon während der symptomatischen Phase nachweisbar sein und steigen in den folgenden Wochen weiter an. Ein Titeranstieg in zwei auseinanderliegenden Serumproben kann diagnostisch wertvoll sein, anti-HEV IgG werden aber in erster Linie für epidemiologische Untersuchungen eingesetzt. Bei immunsupprimierten Patienten mit chronischer Hepatitis E sind anti-HEV-Antikörper oft negativ, sodass hier der Nachweis von HEV RNA mittels PCR zur Primärdiagnostik eingesetzt wird [3, 29]. Die quantitative PCR ist hier zudem zur Verlaufsbeurteilung nach Reduktion der immunsuppressiven Therapie und / oder unter antiviraler Therapie mit Ribavirin nützlich (s. unten). Die heute verfügbaren serologischen Assays variieren in ihrer Sensitivität und Spezifität [6, 30 – 32]. In der klinischen Praxis ist deshalb eine Kombination von serologischen und molekularen Assays sinnvoll, d. h. anti-HEV IgM und eine PCR für HEV RNA. Erstere können leichter getestet werden und bleiben länger positiv, letztere ist hochspezifisch und erlaubt eine Genotypisierung. Eine quantitative PCR für HEV RNA wird am CHUV seit 2011 routinemässig angeboten und ist jetzt auch in anderen Labors verfügbar. Eine Genotypisierung ist in der Routinediagnostik nicht erforderlich, sie wird aber zu wissenschaftlichen und epidemiologischen Zwecken angeboten. In den letzten 5 Jahren wurden am CHUV 110 Fälle von Hepatitis E mittels PCR diagnostiziert (M.F. et al., unpublizierte Daten). Davon waren 8 reisebedingte Infektionen mit den Genotypen 1 (indischer Subkontinent) sowie 4 (China) und 102 autochthone, in der Schweiz erworbene Infektionen mit dem Genotyp 3 und viel seltener dem Genotyp 4. Von den autochthonen Fällen verliefen 93 akut und 9 chronisch. Von den Patienten mit symptomatischer akuter Hepatitis E waren 3/4 Männer und von diesen 2/3 ≥ 50 Jahre alt. Bei 6.5 % wurde eine neuralgische Amyotrophie diagnostiziert. Besonders schwere und in zwei Fällen fatale Verläufe wurden bei Patienten mit zugrundeliegender Zirrhose beobachtet. Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 109–113

In der Prävention der Hepatitis E stehen, ähnlich wie bei der Hepatitis A, hygienische Massnahmen im Vordergrund. Zwei rekombinante Impfstoffe wurden entwickelt und in grossen Studien geprüft, zur Zeit ist aber nur einer der beiden Impfstoffe in China zugelassen [33 – 35]. Immunsupprimierte Patienten sollten auf den Konsum von rohem Fleisch oder Schalentieren verzichten und Schweinefleisch oder Wild sollte ausreichend erhitzt werden. HEV wird erst durch Erhitzen auf 71 °C für 20 Minuten inaktiviert [36]. Die akute Hepatitis E heilt meist spontan aus. Bei schweren Verläufen, insbesondere bei Patienten mit zugrundeliegender chronischer Leberkrankung oder immunsuppressiver Therapie, kann eine Therapie mit Ribavirin erwogen werden. Bei der chronischen Hepatitis E bei Immunsupprimierten wird zunächst vorsichtig die immunsuppressive Therapie reduziert, womit bei ca. 30 % eine Viruselimination erreicht wird. Andernfalls wird Ribavirin eingesetzt, mit Ansprechraten von ca. 85 % [9, 37]. Die Therapiedauer beträgt typischerweise 12 Wochen. Bei positivem HEV RNANachweis im Stuhl nach 12 Wochen Therapie sollte diese auf 24 Wochen verlängert werden [38]. Fälle von Resistenzentwicklung gegen Ribavirin wurden aber beobachtet und stellen eine schwierige therapeutische Herausforderung dar [39 – 40].

Zusammenfassung und Perspektiven Die Hepatitis E muss heute auch bei uns in der Differenzialdiagnose der akuten Hepatitis sowie neurologischer Komplikationen wie der neuralgischen Amyotrophie berücksichtigt werden. Sie ist wahrscheinlich häufiger als die akute Hepatitis A, B oder C, wobei am häufigsten Männer über 50 Jahre von einer symptomatischen Hepatitis betroffen sind. Die Diagnose erfolgt serologisch sowie über den Nachweis von HEV RNA. Schwere Verläufe werden bei Patienten mit einer vorbestehenden chronischen Lebererkrankung beobachtet. Die akute Hepatitis E heilt meistens spontan aus, bei immunsupprimierten Patienten können aber chronische Verläufe beobachtet werden. Bei letzteren besteht die Behandlung zunächst in einer Reduktion der immunsuppressiven Therapie und dann ggf. in einer antiviralen Therapie mit Ribavirin. Tabelle 1. Aktuelle Herausforderungen im Bereich der Hepatitis E (Auswahl). • Vertieftes Verständnis der molekularen Virologie und Pathogenese • Optimisierung und Standardisierung diagnostischer Verfahren • Epidemiologie und Übertragungswege der autochthonen Hepatitis E • Charakterisierung der klinischen (insbesondere extrahepatischen) Manifestationen • Implementierung von Präventionsmassnahmen

© 2017 Hogrefe


M. Fraga et al., Akute und chronische Hepatitis E

Das HEV hat uns in den letzten Jahren mehrmals überrascht und es darf davon ausgegangen werden, dass auf diesem Gebiet weitere neue Erkenntnisse gewonnen werden. Wichtige Fragen sind noch offen und werden in einer intensiven Grundlagen-, translationalen und klinischen Forschungstätigkeit über die nächsten Jahre angegangen werden (Tabelle 1).

Literatur   1. Hoofnagle JH, Nelson KE, Purcell RH. Hepatitis E. N Engl J Med 2012; 367: 1237 – 44.   2. Kamar N, Bendall R, Legrand-Abravanel F, et al. Hepatitis E. Lancet 2012; 379: 2477 – 88.   3. Béguelin C, Fraga M, Wandeler G, Sahli R, Rauch A, Moradpour D. Hepatitis E. Swiss Med Forum 2016; 16: 510 – 4.   4. Dalton HR, Webb GW, Norton BC, Woolson KL. Hepatitis E virus: time to change the textbooks. Dig Dis 2016; 34: 308 – 16.   5. Kaufmann A, Kenfak-Foguena A, Andre C, et al. Hepatitis E virus seroprevalence among blood donors in southwest Switzerland. PLoS ONE 2011; 6: e21150.   6. Schnegg A, Burgisser P, Andre C, et al. An analysis of the benefit of using HEV genotype 3 antigens in detecting anti-HEV IgG in a European population. PLoS ONE 2013; 8: e62980.   7. Mansuy JM, Gallian P, Dimeglio C, et al. A nationwide survey of hepatitis E viral infection in French blood donors. Hepatology 2016; 63: 1145 – 54.  8. Kupferschmidt K. Europe’s new hepatitis problem. Science 2016; 353: 862 – 3.   9. Dalton HR, Kamar N. Treatment of hepatitis E virus. Curr Opin Infect Dis 2016; 29: 639 – 44. 10. Balayan MS, Andjaparidze AG, Savinskaya SS, et al. Evidence for a virus in non-A, non-B hepatitis transmitted via the fecaloral route. Intervirology 1983; 20: 23 – 31. 11. Reyes GR, Purdy MA, Kim JP, et al. Isolation of a cDNA from the virus responsible for enterically transmitted non-A, non-B hepatitis. Science 1990; 247: 1335 – 9. 12. Debing Y, Moradpour D, Neyts J, Gouttenoire J. Update on hepatitis E virology: implications for clinical practice. J Hepatol 2016; 65: 200 – 12. 13. Ding Q, Heller B, Capuccino JM, et al. Hepatitis E virus ORF3 is a functional ion channel required for release of infectious particles. Proc Natl Acad Sci USA 2017; 114: 1147 – 52. 14. Park SB. Hepatitis E vaccine debuts. Nature 2012;491:21 – 2. 15. Nelson KE, Heaney CD, Labrique AB, Kmush BL, Krain LJ. Hepatitis E: prevention and treatment. Curr Opin Infect Dis 2016; 29: 478 – 85. 16. Rein DB, Stevens GA, Theaker J, Wittenborn JS, Wiersma ST. The global burden of hepatitis E virus genotypes 1 and 2 in 2005. Hepatology 2012; 55: 988 – 97. 17. Burri C, Vial F, Ryser-Degiorgis MP, et al. Seroprevalence of hepatitis E virus in domestic pigs and wild boars in Switzerland. Zoonoses Public Health 2014; 61: 537 – 44. 18. Brassard J, Gagne MJ, Genereux M, Cote C. Detection of human food-borne and zoonotic viruses on irrigated, field-grown strawberries. Appl Environ Microbiol 2012; 78: 3763 – 6. 19. Mesquita JR, Oliveira D, Rivadulla E, et al. Hepatitis E virus genotype 3 in mussels (Mytilus galloprovinciallis), Spain. Food Microbiol 2016; 58: 13 – 5. 20. Hewitt PE, Ijaz S, Brailsford SR, et al. Hepatitis E virus in blood components: a prevalence and transmission study in southeast England. Lancet 2014; 384: 1766 – 73. 21. Mallet V, Sberro-Soussan R, Vallet-Pichard A, Roque-Afonso AM, Pol S. Transmission of hepatitis E virus by plasma exchange: a case report. Ann Intern Med 2016; 164: 851 – 2. 22. Dalton HR, Stableforth W, Thurairajah P, et al. Autochthonous hepatitis E in Southwest England: natural history, complications © 2017 Hogrefe

113

and seasonal variation, and hepatitis E virus IgG seroprevalence in blood donors, the elderly and patients with chronic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; 20: 784 – 90. 23. Blasco-Perrin H, Madden RG, Stanley A, et al. Hepatitis E virus in patients with decompensated chronic liver disease: a prospective UK / French study. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 574 – 81. 24. Woolson KL, Forbes A, Vine L, et al. Extra-hepatic manifestations of autochthonous hepatitis E infection. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40: 1282 – 91. 25. Dalton HR, Kamar N, van Eijk JJ, et al. Hepatitis E virus and neurological injury. Nat Rev Neurol 2016; 12: 77 – 85. 26. Dalton HR, Fellows HJ, Stableforth W, et al. The role of hepatitis E virus testing in drug-induced liver injury. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 1429 – 35. 27. Davern TJ, Chalasani N, Fontana RJ, et al. Acute hepatitis E infection accounts for some cases of suspected drug-induced liver injury. Gastroenterology 2011; 141: 1665 – 72. 28. Kamar N, Selves J, Mansuy JM, et al. Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients. N Engl J Med 2008; 358: 811 – 7. 29. Kamar N, Garrouste C, Haagsma EB, et al. Factors associated with chronic hepatitis in patients with hepatitis E virus infection who have received solid organ transplants. Gastroenterology 2011; 140: 1481 – 9. 30. Drobeniuc J, Greene-Montfort T, Le NT, et al. Laboratory-based surveillance for hepatitis E virus infection, United States, 2005 – 2012. Emerg Infect Dis 2013; 19: 218 – 22. 31. Wenzel JJ, Preiss J, Schemmerer M, Huber B, Jilg W. Test performance characteristics of Anti-HEV IgG assays strongly influence hepatitis E seroprevalence estimates. J Infect Dis 2013; 207: 497 – 500. 32. Avellon A, Morago L, Garcia-Galera del Carmen M, Munoz M, Echevarria JM. Comparative sensitivity of commercial tests for hepatitis E genotype 3 virus antibody detection. J Med Virol 2015; 87: 1934 – 9. 33. Shrestha MP, Scott RM, Joshi DM, et al. Safety and efficacy of a recombinant hepatitis E vaccine. N Engl J Med 2007; 356: 895 – 903. 34. Zhu FC, Zhang J, Zhang XF, et al. Efficacy and safety of a recombinant hepatitis E vaccine in healthy adults: a large-scale, randomised, double-blind placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2010; 376: 895 – 902. 35. Zhang J, Zhang XF, Huang SJ, et al. Long-term efficacy of a hepatitis E vaccine. N Engl J Med 2015; 372: 914 – 22. 36. Barnaud E, Rogee S, Garry P, Rose N, Pavio N. Thermal inactivation of infectious hepatitis E virus in experimentally contaminated food. Appl Environ Microbiol 2012; 78: 5153 – 9. 37. Kamar N, Izopet J, Tripon S, et al. Ribavirin for chronic hepatitis E virus infection in transplant recipients. N Engl J Med 2014; 370: 1111 – 20. 38. Abravanel F, Lhomme S, Rostaing L, Kamar N, Izopet J. Protracted fecal shedding of HEV during ribavirin therapy predicts treatment relapse. Clin Infect Dis 2015; 60: 96 – 9. 39. Debing Y, Ramière C, Dallmeier K, et al. Hepatitis E virus mutations associated with ribavirin treatment failure result in altered viral fitness and ribavirin sensitivity. J Hepatol 2016; 65: 499 – 508. 40. Todt D, Gisa A, Radonic A, et al. In vivo evidence for ribavirininduced mutagenesis of the hepatitis E virus genome. Gut 2016; 65: 1733 – 43.

Prof. Dr. Dr. h. c. Darius Moradpour Service de Gastroentérologie et d›Hépatologie Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Rue du Bugnon 44 1011 Lausanne Darius.Moradpour@chuv.ch

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 109–113


Aktuelle Sachbücher und Ratgeber Pasqualina Perrig-Chiello

Wenn die Liebe nicht mehr jung ist Warum viele langjährige Partnerschaften zerbrechen und andere nicht 2017. 232 S., 20 Abb., Gb € 24,95 / CHF 32.50 ISBN 978-3-456-85587-5 Auch als eBook erhältlich HOG_Perrig_Liebe_155_225.indd 1

Die Kraft aus dem Selbst

Sieben PsychoGyms für das Unbewusste 3., unveränd. Aufl. 2017. 304 S., Gb € 24,95 / CHF 32.50 ISBN 978-3-456-85775-6 Auch als eBook erhältlich

08.05.17 11:11

Gibt es ein Rezept für eine lebenslange glückliche Partnerschaft? Warum zerbrechen viele langjährige Partnerschaften, andere jedoch nicht? Wie überwindet man eine Scheidung nach vielen Ehejahren? Das Buch gibt Antworten auf häufig gestellte, bislang aber kaum beantwortete Fragen, regt zum Denken an und eröffnet neue und ermutigende Perspektiven.

Michael Rufer / Heike Alsleben / Angela Weiss

Stärker als die Angst

Ein Ratgeber für Menschen mit Angst- und Panikstörungen und deren Angehörige 2., erg. und korr. Aufl. 2016. 160 S., 18 Abb., 5 Tab., Kt € 19,95 / CHF 26.90 ISBN 978-3-456-85610-0 Auch als eBook erhältlich

Durch ihre langjährige Erfahrung in der Beratung und Therapie von Menschen mit Angsterkrankungen und deren Angehörigen sind die Autoren bestens mit deren Problemen vertraut. In diesem Buch haben sie ihr Wissen in allgemein verständlicher Form anschaulich zusammengefasst. Der Ratgeber eignet sich optimal zur Selbsthilfe oder begleitend zu einer laufenden Behandlung.

www.hogrefe.com

Maja Storch / Julius Kuhl

Dieses Buch behandelt anhand der PSI-Theorie von Julius Kuhl die Eigenschaften des Selbst und vermittelt einen fundierten Einblick in die Funktionsweise unbewusster psychischer Vorgänge. Mit den sieben PsychoGyms lässt sich üben, das eigene Selbst anzusteuern und zu entwickeln, um zuverlässigen Zugang zu der Kraft aus dem Selbst zu bekommen.

Donald W. Pfaff

Das altruistische Hirn Sind wir von Natur aus gut? Übersetzt von Cathrine Hornung. 2016. 320 S., Kt € 26,95 / CHF 35.90 ISBN 978-3-456-85586-8

Sind wir Menschen aufgrund natürlicher Evolution gute und sozial kompetente Wesen? Welche Rolle spielen Gesetz und Religion für „gutes Verhalten“? Was verleitet einen Menschen zu einer Handlung, deren einziger Zweck darin besteht, „gut“ zu sein?


115

Übersichtsarbeit

Autoimmunhepatitis: das Wichtigste für die Praxis Benedetta Terziroli Beretta-Piccoli1, Diego Vergani2 und Giorgina Mieli-Vergani3 1 2 3

Epatocentro Ticino, Lugano Institute of Liver Studies, King's College Hospital, MowatLabs, London Paediatric Liver, GI and Nutrition Centre, King's College Hospital, MowatLabs, London

Zusammenfassung: Autoimmunhepatitis (AIH) ist eine chronisch entzündliche immunvermittelte Lebererkrankung. Sie kann alle Altersgruppen betreffen und ist durch hohe Transaminase- und Immunglobulin G (IgG)- Werte, positive Autoantikörper sowie histologisch durch Grenzzonenhepatitis gekennzeichnet. Wenn unbehandelt, führt sie zu Zirrhose und Leberversagen; wenn sie aber rechtzeitig diagnostiziert und behandelt wird, hat die Erkrankung eine ausgezeichnete, langfristige Prognose. Die Behandlung basiert auf Steroiden und Azathioprin. Dieser Artikel fasst die wichtigsten Punkte für die klinische Praxis zusammen. Autoimmune Hepatitis: essential knowledge for the clinical practice. Abstract: Autoimmune hepatitis (AIH) is a chronic inflammatory immune-mediated liver disease. It affects all ages, and is characterised by high transaminase and immunoglobulin G (IgG) levels, positive autoantibodies and histologically by interface hepatitis. If untreated, it progresses to cirrhosis and liver failure, but, if appropriately diagnosed and treated, it has an excellent long-term prognosis. First line treatment is based on steroids and azathioprine. This review highlights the most relevant points for the clinical practice.

Einführung Autoimmunhepatitis (AIH) ist eine seltene immunvermittelte, klinisch heterogene, entzündliche Lebererkrankung unbekannter Ursache, gekennzeichnet durch hohe Transaminasen- und Immunglobulin G (IgG)- Werte, positive Autoantikörper, mit dem histologischem Befund einer Grenzzonenhepatitis und einem ausgezeichneten Ansprechen auf die immunsuppressive Therapie [1 – 4]. Einerseits ist es sehr wichtig, dass Ärzte sich dieses seltenes Krankheitsbildes bewusst sind, weil es, wenn unbehandelt, in der Regel bis zum Leberversagen fortschreitet, was eine Lebertransplantation erfordert [5]. Andererseits müssen langfristig immunsuppressive Arzneimittel verabreicht werden, mit der geringstmöglichen Dosis, um Nebenwirkungen zu vermeiden. Diese Übersicht fasst die wichtigsten Punkte für die klinische Praxis zusammen.

fest. Auf die Verabreichung von adrenokorticotropem Hormon folgte eine auffallende positive Ansprechung [6]. 1956 schlug Ian Mackay vor, diesem Krankheitsbild den Begriff „lupoide Hepatitis“ zu geben, weil betroffene Pa­ tienten in Aszites und Blut sogenannte „Lupus erythematosus Zellen“ aufwiesen [7]. Solche Zellen wurden später in Verbindung mit der Anwesenheit von anti-nuklearen Antikörpern (ANA) gebracht, und, da Lupus-Patienten selten diese Art von Hepatitis aufzeigen, gab Ian Mackay neu der Krankheit den Namen „Autoimmunhepatitis“, der heute weltweit anerkannt ist. In den 1980er Jahren wurde die AIH Typ II beschrieben, welche charakterisiert ist durch die Präsenz von Anti-Leber-Niere mikrosomalen Antikörpern Typ 1 (anti-LKM1) und / oder Anti-Leberzytosol Typ I (anti-LC1) Antikörper [8]. Die AIH Typ II ist viel seltener als AIH Typ I (positiv für ANA und / oder Anti-glatte Muskulatur-Antikörper, SMA), ist aber aggressiver, und betrifft vor allem Kinder, Jugendliche oder junge Erwachsene.

Natürliche Geschichte Die Krankheit wurde das erste Mal vom schwedischen Arzt Jan Gösta Waldenström 1950 beschrieben. Er berichtete über eine „Hepatitis sui generis“ bei 6 Patienten, wovon 5 weibliche. Bei seinen Untersuchungen von Amenorrhoe stellte er eine deutliche Erhöhung der Globulin-Werte © 2017 Hogrefe 

Epidemiologie AIH betrifft Kinder und Erwachsene aller Altersgruppen. Frauen sind häufiger betroffen als Männer; im Verhältnis 4:1 [3], was ein typisches Merkmal von AutoimmunkrankTherapeutische Umschau (2017), 74(3), 115–121 https://doi.org/10.1024/0040-5930/a000894


116

B. Terziroli Beretta-Piccoli et al., Autoimmunhepatitis: das Wichtigste für die Praxis

heiten ist. Die Krankheit wurde in Europa, Nordamerika, China, Japan und Neuseeland beschrieben, kommt aber wahrscheinlich weltweit vor. Die beschriebene Häufigkeit, die von einer Inzidenz von 0,83 bis 3 pro 100'000 Einwohner und einer Prävalenz von 11,6 bis 35,9 pro 100'000 Einwohner reicht [4], wird wahrscheinlich unterschätzt. Die Diagnose wird oft übersehen und bei Patienten erst mit fortgeschrittener Lebererkrankung erkannt und dann als kryptogene Zirrhose diagnostiziert.

Pathogenese Die Pathogenese der AIH ist noch nicht vollständig verstanden. Die Krankheit wird wahrscheinlich durch das Präsentieren eines Leberautoantigens zu einer naiven CD4 Effektor T-Zelle durch antigenpräsentierende Zellen in der Leber ausgelöst [9]. Mögliche Auslöser dieser falsch verlaufenden Immunantwort sind Viren, wie unter anderem, Hepatitis C und Hepatitis E-Virus oder Medikamente, wie Nitrofurantoin, Minocyclin, Statinen, anti-TumorNekrose-Faktor-α Mittel und pflanzliche Heilmittel, wie Traubensilberkerze. Die Entwicklung der Krankheit setzt eine erbliche Veranlagung voraus, die meist mit Variationen im „human leukocyte antigen“ (HLA) auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6 verbunden sind. Diese genetische Variationen sind auch mit klinischen Erscheinungsformen, Ansprechen auf Behandlungen und Prognosen assoziiert. Die stärkste Assoziation bei AIH Typ I ist mit den Allelen HLA-DRB1 * 0301 und HLA-DRB1 * 0401 in der HLA-DRB1 beschrieben, und bei AIH Typ II mit den Allelen HLA-DRB1 * 0301 und HLA-DRB1 * 0701 im selben Lokus beschrieben [9].

Tabelle 1. Vereinfachte Kriterien für die Diagnose der Autoimmunhepatitis Variable

Cut-off

Punkte

ANA oder SMA

≥ 1:40

1

ANA oder SMA

≥ 1:80

2a

oder anti-LKM1

≥ 1:40

oder anti-SLA

Positiv

IgG

> obere Grenze des Normalwerts

1

> 1.10-fache Obergrenze des ­Normalwerts

2

Kompatibel mit AIH

1

Typisch für AIH

2

Ja

2

Leberhistologie

Abwesenheit von Virushepatitis

Punktzahl ≥ 6: wahrscheinlich AIH; ≥ 7: definitiv AIH. ANA, Anti-NuklearAntikörper; SMA, Anti-glatter Muskulatur-Antikörper; Anti-LKM1, AntiLeber-Nieren-Mikrosomal-Antikörper Typ 1; anti-SLA, anti-lösliches Leber-Antigen Antikörper; IgG, Immunglobulin G; AIH, autoimmune Hepatitis. aZusätzliche Punkte für alle Autoantikörper dürfen höchstens 2 betragen. Angepasst gemäss [12].

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 115–121

Klinische Merkmale Das klinische Bild ist sehr heterogen, und reicht von einer völlig asymptomatischer Erkrankung bis hin zur fulminanten Hepatitis. Aus diesem Grund ist die AIH in der Differentialdiagnose von akuter und chronischer Lebererkrankungen immer zu berücksichtigen. Bei den meisten Patienten hat AIH einen heimtückischen Beginn mit unspezifischen Symptomen wie Müdigkeit, Übelkeit, Polyarthralgien, Amenorrhoe und Bauchschmerzen. Allerdings sollte betont werden, dass die Krankheit völlig asymptomatisch sein kann und nach zufälligem Befund von anormalen Lebertests durch Routineuntersuchungen diagnostiziert werden kann. Die erste Manifestation der Erkrankung ist bei 20 – 30 % der Patienten eine akute Hepatitis mit Gelbsucht [3]. Selten kann ein akutes Leberversagen die erste Manifestation sein, die eine Notfall-Lebertransplantation benötigt, da solche Patienten schlecht auf Kortikosteroide ansprechen. Kinder und junge Erwachsene zeigen häufiger eine akute Hepatitis als erste Manifestation. Die Krankheit kann einen rezidivierenden Verlauf haben, gekennzeichnet durch spontanen klinischen und biochemischen Verbesserungen, gefolgt von Rezidiven; dieses Merkmal kann, wenn nicht für den Kliniker vertraut, Diagnose und Behandlung gefährlich verzögern. Etwa ein Drittel der Patienten hat zum Zeitpunkt der Diagnose eine Leberzirrhose [10], was darauf hinweist, dass die Krankheit einen langen unerkannten Verlauf hatte. Das Vorhandensein einer Zirrhose korreliert nicht mit einem schlechteren Ansprechen auf die medikamentöse Behandlung. Etwa 20 % der AIH Patienten haben begleitende extrahepatische Autoimmunerkrankungen, oder werden solche nach der Diagnose entwickeln. Die häufigsten extrahepatische Autoimmunerkrankungen sind Thyreoiditis, Diabetes Typ I, entzündliche Darmerkrankungen und rheumatoide Arthritis [4]. Daher muss bei jedem Patient mit vorbestehenden extrahepatischen Autoimmunerkrankungen, der eine Lebererkrankung entwickelt, eine AIH ausgeschlossen werden. Eine genaue Aufzeichnung der Familienanamnese kann ein zusätzlicher Hinweis auf die Diagnose sein, da bis zu 40 % der Patienten eine positive Familienanamnese für Autoimmunkrankheiten haben.

Diagnose Es gibt keinen einzigen diagnostischen Test für AIH, und für die Diagnose wird eine Kombination von verschiedenen klinischen, serologischen, biochemischen und histologischen Merkmalen benötigt. Es ist sehr wichtig, andere Ursachen von Lebererkrankungen, insbesondere Virushepatitis, auszuschliessen. Eine diagnostische Bewertungsskala wurde von der „International Autoimmune Hepatitis Group“ (IAIHG) vorgeschlagen und revidiert [11]. Diese Skala ist nur in atypischen Fällen in der klinischen Praxis nützlich. In jüngster Zeit wurde von der gleichen Gruppe eine vereinfachte diagnostische Bewertungsskala vorge© 2017 Hogrefe


B. Terziroli Beretta-Piccoli et al., Autoimmunhepatitis: das Wichtigste für die Praxis

schlagen [12] (Tabelle 1), welche leicht in der klinischen Praxis eingesetzt werden kann, um die AIH Diagnose zu unterstützen und bei der Entscheidungsfindung des Behandlungsbeginnes Hilfe zu leisten. Die einzelne Komponente der Bewertungsskala werden nachfolgend diskutiert.

Autoantikörper Serologische Befunde sind Schlüssel zur Diagnose von AIH [1]. 97 % der AIH-Patienten sind für mindestens einen Autoantikörper positiv, wenn die Autoantikörper richtig getestet werden. Autoantikörper ermöglichen auch die Unterscheidung zwischen AIH Typ I und Typ II. ANA und SMA sind charakteristisch für AIH Typ I; Anti-LKM1 und / oder AntiLC1 sind charakteristisch für AIH Typ II. Das Testen von Autoantikörpern für AIH sollte genauen Richtlinien [13] folgen, um Fehler zu vermeiden, die gefährlich dazu beitragen können, die Diagnose zu verpassen. Das Screening-Verfahren wird mit indirekter Immunofluoreszenz auf einem dreifachen Nagetiergewebe (Leber, Niere und Magen) empfohlen, was erlaubt, eine Anzahl verschiedener Autoantikörper zu identifizieren, die relevant sind für die Diagnose von AIH. Damit können falsch positive Resultate vermieden werden, da ANA bei einer grossen Anzahl von gesunden Individuen identifiziert werden können, wenn für das Screening HEp2-Zellen verwendet werden. Autoantikörper können mit einem niedrigen Titer vorhanden sein; daher ist es wichtig, dass der Arzt mit dem Labor in Kontakt ist und über die Berichterstattung von jedem positiven Titer informiert wird. Bei Erwachsenen werden ANA ab einem Titer von 1:40 als positiv angesehen, aber besonders bei Kindern können sogar niedrigere Titer klinisch signifikant sein. Bei AIH haben ANA typischerweise ein homogenes Immunofluoreszenzmuster, wobei keine krankheitsspezifischen Antigene bekannt sind. Daher können enzymatische Tests wie das weit verbreitete ENA –Screen, negativ ausfallen. ANA sind nicht spezifisch für AIH, da sie in einer Reihe von anderen Autoimmun- oder Infektionskrankheiten oder sogar bei gesunden Individuen vorhanden sein können. Die zweite Form von Autoantikörper charakteristisch der AIH-Typ I sind die anti-glatte Muskulatur Antikörper (SMA), welche auch nicht vollständig krankheitsspezifisch sind, da sie auch bei anderen Lebererkrankungen gefunden werden können, wie z. B. die nicht alkoholische Fettlebererkrankung, arzneimittelinduzierte Leberschädigung, chronische Hepatitis B- und C-Infektion und Wilson Krankheit. SMA werden durch Immunfluoreszenz auf dreifache Nagetiergewebe nachgewiesen. Die sogenannten „Anti-Aktin-Autoantikörper“ sind ein Subtyp von SMA, die durch Immunfluoreszenz auf Fibroblasten nachgewiesen werden. Sie sind auch nicht vollständig krankheitsspezifisch und können auch bei vorhandener SMA fehlen. Daher müssen sie zusammen mit SMA getestet werden. Anti-LKM1-Antikörper können durch Immunfluoreszenz auf dreifachen Nagetiergewebe oder durch immunologische Verfahren (ELISA, dot-blot) nachgewiesen werden, da © 2017 Hogrefe

117

das Zielantigen bekannt ist (Zytochrom P4502D6). Bei AIH-Typ-II können anti-LKM1 mit anti-LC1 koexistieren oder alleinig vorhanden sein. Der einzige krankheitsspezifische Autoantikörper in AIH ist das anti-lösliche Leber-Antigen-Antikörper (AntiSLA), der mit einem schwereren Krankheitsverlauf assoziiert ist. Es ist nicht durch Immunfluoreszenz, sondern nur durch ELISA oder Radioimmunverfahren nachweisbar und kann bei etwa 30 % der Patienten mit sowohl Typ I als auch Typ II AIH [1] gefunden werden. Besonders in Abwesenheit der bisher diskutierten Autoantikörper kann der Nachweis von atypischen anti-perinuklearen Neutrophilen-Zytoplasma-Antikörpern (bekannt als atypisches pANCA, pANNA oder NANA) dazu beitragen, AIH zu diagnostizieren. Diese Autoantikörper sind auch mit primär sklerosierender Cholangitis (PSC) und entzündlicher Darmerkrankung assoziiert, daher müssen diese Erkrankungen ausgeschlossen werden, wenn pANNA bei einem AIH-Patienten nachgewiesen werden.

Biochemie Beim Auftreten einer AIH sind die Transaminasewerte in der Regel erhöht. Sie können sehr hohe Werte erreichen. Aber es ist wichtig zu beachten, dass sie auch im normalen Bereich oder nur leicht erhöht sein können. Sie sind nicht in der IAIHG Bewertungsskala [12] enthalten. Die Transaminasewerte im Serum entsprechen nicht immer der wirklichen entzündlichen Aktivität des Leberparenchyms. Daher ist die Leberbiopsie für die Diagnostik und auch für die Nachbetreuung unerlässlich. In diesem Zusammenhang ist es ein wichtiger Punkt zu beachten, dass jeder Patient seinen eigenen normalen Transaminasewerte hat, die, vor allem bei Frauen, am unteren Ende des normalen Bereichs sein können. In der klinischen Praxis ist es hilfreich, die normalen Werte der Transaminasen eines Patienten zu kennen: zu diesem Zweck muss manchmal den Hausarzt kontaktiert werden, der oft die Transaminasewerte während Routinekontrollen misst. Hohe IgG-Werte sind sehr charakteristisch für AIH und werden bei etwa 80 % der Patienten bei der Diagnose gefunden [1,3]. Besonders hohe Werte finden sich bei Patienten mit autoimmuner sklerosierender Cholangitis (ASC, siehe unten) [9]. Die Abnahme der IgG-Werte ist ein gutes Parameter für das Ansprechen auf die Behandlung, daher sollten sie alle drei Monaten bestimmt werden.

Histologie Die Histologie ist extrem wichtig, um die AIH zu diagnostizieren, und eine Leberbiopsie sollte immer vor der Behandlung vorgenommen werden. Im Falle einer Koagulopathie sollte die Leberbiopsie idealerweise durch einen transjugulären Weg durchgeführt werden. Bei Abwesenheit einer Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 115–121


118

B. Terziroli Beretta-Piccoli et al., Autoimmunhepatitis: das Wichtigste für die Praxis

auch bei anderen Lebererkrankungen vorliegen. Bei Patienten mit akutem Leberversagen kann die Histologie eine zentrolobuläre oder massive Nekrose zeigen. Während der Nachbehandlung ist eine Leberbiopsie auch sehr wichtig, insbesondere bei der Entscheidung über einen möglichen Absetzen der medikamentösen Behandlung, da es möglich ist, dass die Transaminasewerte die histologische Aktivität der Krankheit nicht reflektieren.

Behandlung

Abbildung 1A. Typische histologische Befunde bei AIH; dichtes entzündliches Infiltrat aus Lymphozyten und Plasmazellen, dass die Grenzplatte überschreitet und in das umgebende Parenchym eindringt. (HE Färbung, 200× Vergrösserung).

Abbildung 1B. Plasmazellen sind typischerweise an der Grenzzone angereichert, hervorgehoben durch immunhistochemische Färbung für CD38 (200×).

entsprechenden Einrichtung, sollte die Leberbiopsie sobald wie möglich nach Verbesserung der Koagulopathie durch die medikamentöse Behandlung, vorgenommen werden: die histologische Verbesserung bleibt nähmlich hinter der biochemischen Verbesserung zurück. Das histologische Kennzeichen von AIH ist die Grenzzonenhepatitis; dabei handelt es sich um ein dichtes entzündliches Infiltrat an der Grenzfläche zwischen dem Portaltrakt und dem lobulären Parenchym [4] (Abbildung 1). Dieses Merkmal kann jedoch Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 115–121

Das Ziel der AIH-Behandlung ist es, die Leberentzündung zu unterdrücken, um das Fortschreiten der Krankheit zur Zirrhose und Leberversagen zu verhindern [1,3]. Die Remission ist definiert durch das Verschwinden von klinischen Symptomen sowie die Erreichung von normaler Transaminase-, Bilirubin- und IgG-Werte [1,3]. In der Regel korreliert die klinische Verbesserung mit der biochemischen Verbesserung. Bei Kindern ist das Verschwinden oder die Reduktion auf einen sehr niedrigen Titer der Autoantikörper auch Teil der Remissionskriterien [14]. Entsprechend unserer klinischen Erfahrung gilt das auch für Erwachsene, muss aber noch in longitudinale Studien bewiesen werden. Die Remissionsrate beträgt etwa 80 % [3]. Die Standardbehandlung basiert auf Steroiden und Azathioprin. Nach den kürzlich veröffentlichten Leitlinien der Europäischen Vereinigung zur Studie von Lebererkrankungen (EASL) sollte eine Erstbehandlung mit Prednison alleine in hoher Dosis (1 mg / kg Körpergewicht) durchgeführt werden, da Azathioprin, vor allem bei gelbsüchtigen Patienten, hepatotoxisch sein kann [5]. Azathioprin kann in ansteigenden Dosen von 25 – 50 mg / Tag bis zu 1 mg / kg Körpergewicht nach Abklingen von Gelbsucht dazugegeben werden, wenn während der Reduktion von Prednison die Transaminasewerte aufhören, abzufallen. Die Mehrheit der Patienten wird letztlich Azathioprin, zusätzlich zu einer geringerer Dosis Steroiden, benötigen. Dieses Schema mit schneller Reduktion von Prednison und mit Zusatz von Azathioprin im Falle einem unzureichenden Ansprechen, ermöglicht die Vermeidung schwerer Steroidnebenwirkungen. Dies muss den Patienten erklärt werden, die oft Angst vor Steroidnebenwirkungen haben und sich daher nicht an das vorgeschriebene Behandlungsschema halten. Es sollte betont werden, dass die Induktionsbehandlung je nach Ansprechen und Nebenwirkungen auf jeden einzelnen Patienten zugeschnitten werden muss. Die vorgeschlagenen Behandlungsalgorithmen [1,3] können nicht wahllos und schematisch bei allen Patienten angewendet werden. Prinzipiell spricht der Patient mit AIH an Steroide sehr gut an; sollte das nicht der Fall sein, muss die Diagnose nochmals überprüft werden. Azathioprin Nebenwirkungen sind Knochenmarksunterdrückung, Hautausschlag, Übelkeit und Erbrechen, Pankreatitis, cholestatische Hepatitis und veno-okklusive Leberkrankheit. Die Patienten sollten überwacht werden, insbesondere durch regelmässige hämatologische Blutuntersuchun© 2017 Hogrefe


B. Terziroli Beretta-Piccoli et al., Autoimmunhepatitis: das Wichtigste für die Praxis

gen. Gewöhnlich lassen die Nebenwirkungen nach Absetzen der Arzneimittel nach [3]. Eine einzige randomisierte kontrollierte Studie verglich Budesonid und Azathioprin mit Prednison und Azathioprin als Behandlung zur Remissionsinduktion bei etwa 200 AIH-Patienten ohne Leberzirrhose, im Alter von 10 bis 70 Jahre [15]. Eine vollständige Remission wurde bei 60 % der Patienten im Budesonidarm und bei nur 39 % im Prednisonarm erreicht. Steroide Nebenwirkungen waren weniger häufig im Budesonidarm im Vergleich zum Prednisonarm (28 % gegenüber 53 %). Die Remissionsrate von 39 % im Prednisonarm ist jedoch viel niedriger als erwartet, möglicherweise aufgrund einer relativ niedrigen anfänglichen Dosis von Prednison und aufgrund eines festgelegten Schemas der Reduktion von Prednison, unabhängig vom Ansprechen (z. B. Transaminasewerte) des Patientes. Darüber hinaus kann Budesonid bei dem 30 % der Patienten, die eine Zirrhose bei Diagnosestellung haben, nicht angewendet werden. Schliesslich Budesonid ist bei Kindern und Jugendlichen weniger wirksam als Prednison [16]. Aus diesen Gründen verwenden wir Budesonid in der klinischen Praxis nicht zur Remissionsinduktion, obwohl es eine Alternative zur Langzeitremissionserhaltung bei ausgewählten Patienten sein kann, oder bei Patienten, bei denen hohe Steroiddosen kontraindiziert sind. Mehrere andere immunsuppressive Arzneimittel werden als alternative Behandlungen sowohl für Patienten mit unvollständigem Ansprechen als auch für Patienten, die gegenüber der Standardbehandlung intolerant sind, verwendet. Gemäss den beiden retrospektiven Studien zu diesem Thema ist Mycophenolat-Mofetil (MMF) nur bei den Azathioprin intoleranten Patienten wirksam, nicht bei Patienten, die auf Azathioprin nicht ansprechen [17,18]. Es gibt neue retrospektive Daten aus Australien [19], die eine Remission unter MMF bei 42,5 % der refraktäre Patienten und bei 55 % der intoleranten Patienten zeigen. MMF wird häufig in der klinischen Praxis auch für Patienten mit unvollständigem Ansprechen auf Azathioprin als das erste alternative Mittel verwendet. Andere Zweitlinienmedikamente, einschliesslich 6-Mercaptopurin, Tacrolimus, Cyclosporin, Rituximab und Infliximab wurden für schwer zu behandeln Patienten mit variablen Ergebnissen verwendet. Ihre Verwendung sollte auf spezialisierte Zentren beschränkt sein.

119

Die optimale Behandlungsdauer der AIH ist nicht festgelegt. Eine minimale Behandlung von 3 Jahre wird in der Regel empfohlen, und ein Behandlungsabbruch sollte nicht früher als mindestens 2 Jahre nach Erreichen einer stabilen biochemischen Remission [1,9] in Betracht ge­ zogen werden. Eine Leberbiopsie ist obligatorisch vor einem Behandlungsabbruch, da eine histologische Entzündungsaktivität auch bei biochemischer Remission vorhanden sein kann. Ein Therapieabbruch sollte nur in Abwesenheit histologischer Entzündungsaktivität versucht werden. Wird die Auflösung der entzündlichen Aktivität nicht genau beurteilt, ist die berichtete Rückfallrate bis 90 % hoch. Die Patienten sollten nach abgesetzter medikamentöser Behandlung langfristig mittels Blutuntersuchungen nachkontrolliert werden, da ein Rückfall bis zu 10 Jahren nach Therapieabsetzung auftreten kann [3]. Bei AIH Typ II, ist ein Rezidiv meist generell und ein Behandlungsabbruch wird deshalb nicht empfohlen. Patienten, die keine Krankheitsremission mit medikamentöser Behandlung (10 – 20 % der Fälle) erreichen, benötigen letztendlich eine Lebertransplantation. AIH kann sich selten als fulminante Hepatitis mit Enzephalopathie präsentieren; diese Patienten haben ein schlechtes Ansprechen an Steroide und eine notfallmässige Lebertransplantation ist die einzige lebensrettende Behandlung.

Hepatozelluläres Karzinom Zirrhotische AIH Patienten haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von hepatozellulärem Karzinom; sie müssen daher in einem Screening-Programm mit Abdomenultraschall alle 6 Monate aufgenommen werden.

„Variant“ Syndrome Das Spektrum der autoimmunen Lebererkrankungen umfasst, neben AIH, auch Erkrankungen der Gallenwege, insbesondere die primäre biliäre Cholangitis (PBC), und die primäre sklerosierende Cholangitis (PSC). Eine Untergruppe von AIH Patienten zeigt Merkmale einer PBC oder

Tabelle 2. Hauptmerkmale der Autoimmunhepatitis Typ I und Typ II AIH

Autoantikörper

Alter zu Beginn

Assoziierte Krankheiten

Krankheitsverlauf

Typ I

ANA, SMA, Anti-SLA, pANNA (NANA)

Meistens Erwachsene (30 % der pädiatrischen AIH, 10 % der AIH insgesamt)

ASC, IBD Jede Autoimmunerkrankung

Absetzen der medikamentöse Behandlung selten möglich

Type II

Anti-LKM1, Anti-LC1, ­Anti-SLA

Vorwiegend Kinder / Jugendliche (Selten bei Erwachsenen)

Jede Autoimmunerkrankung

Universaler Rückfall nach Absetzen der medikamentöse Behandlung

AIH, Autoimmunehepatitis; ANA, Anti-Nuklear-Antikörper; SMA, anti-glatter- Muskulatur-Antikörper; anti-SLA, anti-lösliches Leber-Antigen Antikörper; Anti-LKM1, Anti-Leber-Nieren-Mikrosomal-Antikörper Typ 1; Anti-LC1, Anti-Leber-Cytosol Typ I; pANNA (NANA), peripheren anti-nuclearen Neutrophilen-Antikörpern; ASC, autoimmun-sklerosierende Cholangitis; IBD, entzündliche Darmerkrankung.

© 2017 Hogrefe

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 115–121


120

B. Terziroli Beretta-Piccoli et al., Autoimmunhepatitis: das Wichtigste für die Praxis

Tabelle 3. Vorgeschlagene diagnostische Kriterien für die Diagnose der Überlappung zwischen Autoimmunhepatitis und primärer biliären Cholangitis (modifiziert nach [23]). Um eine Überlappung zu diagnostizieren, müssen mindestens 2 der 3 Kriterien für die Diagnose jeder Krankheit erfüllt sein. PBC-Kriterien

AIH-Kriterien

ALP ≥ 2× ULN oder γGT ≥ 5x ULN

ALT ≥ 5× ULN

Gegenwart von anti-­ Mitochondrien Antikörpern

IgG ≥ 1.5× ULN* oder Anwesenheit von anti-glatter-Muskulatur Antikörper

Histologischer Befund von floriden Gallengangsläsionen

Histologischer Nachweis von Grenzzonenhepatitis

ALP, alkalische Phosphatase; ULN, obere Normgrenze; IgG, Immunglobulin G. * revidierter Wert (Chazouillères persönliche Kommunikation)

PSC, die entweder gleichzeitig oder nacheinander auftreten können. Diese Zustände werden oft als „Überlappungssyndrome“ bezeichnet, aber die Internationale Autoimmun-Hepatitis-Gruppe (IAIHG) schlägt vor, sie nicht als getrennte Einheiten zu betrachten, sondern sie nach den vorherrschenden Merkmalen zu klassifizieren [20]. Die vorgeschlagenen diagnostischen Kriterien für das PBC / AIH-Überlappungssyndrom sind in Tabelle 2 gezeigt. Evidenzbasierte Behandlungsrichtlinien sind nicht verfügbar und Patienten, die die diagnostischen Kriterien für das PBC / AIH-Überlappungssyndrom erfüllen, werden empirisch unter Verwendung der gleichen immusupprimierenden Behandlungsschemata wie bei AIH und zusätzlich noch mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) behandelt. Ein variabler Anteil der PSC-Patienten hat auch Merkmale der klassischen AIH, oft in Verbindung mit entzündlichen Darmkrankheiten. Diese Überlappung zwischen AIH und den Gallenwegenschaden ist besonders häufig bei Kindern und Jugendlichen. In einer Studie pädiatrischer Patienten vom King's College Hospital, London, UK, etwa die Hälfte der Kinder, die die diagnostische Kriterien für AIH erfüllten, hatten zusätzlich ein abnormales Cholangiogramm bei der Diagnosestellung [21], wobei 44 % dieser Patienten ebenfalls eine begleitende entzündliche Darmerkrankung hatten. Um diese Form der Gallenwegenbeteiligung bei pädiatrischer AIH zu beschreiben, wird der Begriff „Autoimmune sclerosing cholangitis“ (ASC) vorgeschlagen [21]. Es ist noch nicht definiert, ob pädiatrische ASC und erwachsene PSC Teile des gleichen Krankheitsspektrums sind. Jüngste EASL-Richtlinien empfehlen jedoch, dass sich alle AIH pädiatrischen Patienten sowie als auch erwachsene AIH-Patienten mit cholestatischen Merkmalen bei der Diagnose einer Magnetresonanzcholangio-Pankreatographie unterziehen [1]. Es ist anzumerken, dass eine entzündliche Darmkrankheit vollständig asymptomatisch sein kann, und Kliniker müssen deshalb aktiv danach suchen. Wenn eine entzündliche Darmkrankheit aktiv ist, auch nur auf mikroskopischer Ebene, ist die Entzündung in der Leber sehr schwer zu kontrollieren. Daher muss die Darmentzündung adäquat behandelt werden, um die Lebererkrankung zu kontrollieren. Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 115–121

Arzneimittel-induzierte autoimmun-ähnliche Hepatitis Wie bereits erwähnt, kann AIH manchmal auch durch Medikamente ausgelöst werden. Unter die am besten dokumentierten Medikamente fallen: Nitrofurantoin, Minocyclin, Statine, Anti-Tumor-Nekrose Faktor-α, und auch pflanzliche Heilmittel. In der klinischen Praxis ist es oft sehr schwierig oder gar unmöglich, die klassiche AIH von der arzneimittelinduzierten autoimmun-ähnlicher Hepatitis zu unterscheiden [22]. Es ist daher wichtig, eine detaillierte Anamnese über der in den letzten Monaten vor der AIH-Diagnose eingenommenen Medikamente, pflanzlichen Heilmittel und Präparate der alternativen Medizin, zu erhalten. Die US-Website livertox.nih.gov ist sehr nützlich, um schnelle Informationen über die berichtete Lebertoxizität zu erhalten. Arzneimittel-induzierte autoimmun-ähnliche Hepatitis erfordert in der Regel keine langfristige Immunsuppression, und dies Merkmal erlaubt als einzig zwischen der sporadischen und der Arzneimittel-induzierten Form von AIH zu unterscheiden. Bei Verdacht auf Arzneimittel-induzierter autoimmun-ähnliche Hepatitis empfehlen die EASL-Richtlinien, die Patienten nur mit Steroiden zu behandeln und zu versuchen, die Therapie nach dem Abklingen der Leberentzündung abzusetzen. Im Falle eines Rezidivs ist die Diagnose einer klassischen AIH sehr wahrscheinlich und die Therapie sollte langfristig aufrechterhalten werden.

Schlussfolgerung Autoimmunhepatitis hat eine ausgezeichnete Prognose, wenn sie rechtzeitig diagnostiziert und entsprechend behandelt wird. Die überwiegende Mehrheit der Patienten können ein normales Leben mit niedriger Dosis einer immunsuppressiven Behandlung führen. Auch Nicht-Spezialisten sollten sich über die wichtigsten Merkmale der Krankheit bewusst sein, da Hausärzte eine entscheidende Rolle beim Verdachten der Diagnose und später bei der langfristigen Betreuung der Patienten spielen.

Danksagung Wir danken Frau Carina Bobzin für die Übersetzung dieses Artikels.

Literatur   1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2015 Oct; 63 (4): 971 – 1004. © 2017 Hogrefe


B. Terziroli Beretta-Piccoli et al., Autoimmunhepatitis: das Wichtigste für die Praxis

  2. Manns MP, Lohse AW, Vergani D. Autoimmune hepatitis – Update 2015. J Hepatol. 2015 Apr; 62 (1 Suppl): S100 – 11.   3. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vergani D, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatol Baltim Md. 2010 Jun; 51 (6): 2193 – 213.   4. Liberal R, Krawitt EL, Vierling JM, Manns MP, Mieli-Vergani G, Vergani D. Cutting edge issues in autoimmune hepatitis. J Autoimmun. 2016 Aug 5;   5. Manns MP, Lohse AW, Vergani D. Autoimmune hepatitis--Update 2015. J Hepatol. 2015 Apr; 62(1 Suppl): S100 – 11.   6. Büschenfelde K-HM zum. Waldenstrom J. Leber. Blutproteine und Nahrungseiweiss [Deutsch Z Verdau Stoffwechselkr 1950; 15: 113 – 119]. J Hepatol. 2003; 2 (38): 130 – 5.   7. Mackay I, Taft LI, Cowling DC. LUPOID HEPATITIS. The Lancet. 1956 Dicembre; 268 (6957): 1323 – 6.   8. Homberg JC, Abuaf N, Bernard O, Islam S, Alvarez F, Khalil SH, et al. Chronic active hepatitis associated with antiliver / kidney microsome antibody type 1: a second type of ‘autoimmune’ hepatitis. Hepatol Baltim Md. 1987 Dec;7 (6): 1333 – 9.   9. Vergani D, Mackay IR, Mieli-Vergani G. Chapter 61 - Hepatitis. In: The Autoimmune Diseases (Fifth Edition) [Internet]. Boston: Academic Press; 2014 [cited 2016 Oct 15]. p. 889 – 907. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/ B9780123849298000617 10. Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med. 2006 Jan 5; 354 (1): 54 – 66. 11. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1999 Nov; 31 (5): 929 – 38. 12. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Parés A, Dalekos GN, Krawitt EL, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatol Baltim Md. 2008 Jul; 48 (1): 169 – 76. 13. Vergani D, Alvarez F, Bianchi FB, Cançado ELR, Mackay IR, Manns MP, et al. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group. J Hepatol. 2004 Oct; 41 (4): 677 – 83. 14. Mieli-Vergani G, Heller S, Jara P, Vergani D, Chang M-H, Fujisawa T, et al. Autoimmune hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009 Aug; 49 (2): 158 – 64. 15. Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, Lurie Y, Rust C, Zuckerman E, et al. Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis. Gastroenterology. 2010 Oct; 139 (4): 1198 – 206.

© 2017 Hogrefe

121

16. Woynarowski M, Nemeth A, Baruch Y, Koletzko S, Melter M, Rodeck B, et al. Budesonide versus prednisone with azathioprine for the treatment of autoimmune hepatitis in children and adolescents. J Pediatr. 2013 Nov;163 (5): 1347 – 53.e1. 17. Hennes EM, Oo YH, Schramm C, Denzer U, Buggisch P, Wiegard C, et al. Mycophenolate mofetil as second line therapy in autoimmune hepatitis? Am J Gastroenterol. 2008 Dec;103 (12): 3063 – 70. 18. Sharzehi K, Huang MA, Schreibman IR, Brown KA. Mycophenolate mofetil for the treatment of autoimmune hepatitis in patients refractory or intolerant to conventional therapy. Can J Gastroenterol J Can Gastroenterol. 2010 Oct; 24 (10): 588 – 92. 19. 2016-AbstractSupplement-TheLiverMeeting.pdf [Internet]. [cited 2016 Dec 23]. Available from: http://www.aasld.org/sites/default/files/2016-AbstractSupplement-TheLiverMeet­ ing.pdf 20. Boberg KM, Chapman RW, Hirschfield GM, Lohse AW, Manns MP, Schrumpf E, et al. Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue. J Hepatol. 2011 Feb; 54 (2): 374 – 85. 21. Gregorio GV, Portmann B, Karani J, Harrison P, Donaldson PT, Vergani D, et al. Autoimmune hepatitis / sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study. Hepatol Baltim Md. 2001 Mar; 33 (3): 544 – 53. 22. Czaja AJ. Drug-induced autoimmune-like hepatitis. Dig Dis Sci. 2011 Apr; 56 (4): 958 – 76. 23. Chazouillères O, Wendum D, Serfaty L, Montembault S, Rosmorduc O, Poupon R. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy. Hepatol Baltim Md. 1998 Aug; 28 (2): 296 – 301.

Dr.med. Benedetta Terziroli Beretta-Piccoli Epatocentro Ticino Via Soldino 5 6900 Lugano benedetta.terziroli@hin.ch

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 115–121


Das Schweizer PalliativmedizinHandbuch Hans Neuenschwander / Christoph Cina (Hrsg.) Hans Neuenschwander Christoph Cina (Hrsg.)

Handbuch Palliativmedizin 3., vollständig überarbeitete Auflage

Handbuch Palliativmedizin 3., vollst. überarb. Aufl. 2015. 480 S., 29 Abb., 41 Tab., Gb € 34,95 / CHF 45.50 ISBN 978-3-456-85274-4 Auch als eBook erhältlich

Dieses Handbuch hilft, die neuesten Erkenntnisse der Palliativmedizin täglich in die Praxis umzusetzen. Es orientiert sich sowohl an den für die Lebensqualität entscheidenden Symptomen als auch an grundsätzlichen Herangehensweisen an die besonderen Situationen, in denen Palliativmedizin gefordert ist.

Als dritte, vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage im Auftrag von Krebsliga Schweiz und palliative ch stellt das Handbuch die Summe der Erfahrungen der Schweizer Palliativmedizin dar.

Auch in französischer Sprache erhältlich:

Auch in italienischer Sprache erhältlich:

Hans Neuenschwander / Christoph Cina / Sophie Pautex (Hrsg.)

Hans Neuenschwander / Christoph Cina (Hrsg.)

Manuel de médecine palliative 3e édition entièrement révisée 2017. 480 S., 29 Abb., 41 Tab., Gb € 34,95 / CHF 45.50 ISBN 978-3-456-85699-5 Auch als eBook erhältlich

www.hogrefe.com

Manuale di Medicina Palliativa Terza edizione totalmente rielaborata 2016. 480 S., 29 Abb., 41 Tab., Gb € 34,95 / CHF 45.50 ISBN 978-3-456-85612-4


123

Übersichtsarbeit

Medikamentöse Hepatopathien Stephan Krähenbühl1 und Werner J. Pichler2 1 2

Klinische Pharmakologie & Toxikologie, Universitätsspital Basel, Basel ADR-AC GmbH, Bern

Zusammenfassung: Die Inzidenz von medikamentösen Hepatopathien wird in der Schweiz auf 10 – 20 Fälle pro 100'000 Personen pro Jahr geschätzt. Es handelt sich um klinisch wichtige Erkrankungen, da sie iatrogen sind, fast jede andere Leberkrankheit imitieren können und bei unklaren Leberleiden immer in die Differentialdiagnosen mit einbezogen werden sollten. Die Diagnose kann in den meisten Fällen nur indirekt, aufgrund des zeitlichen Zusammenhangs mit der Therapie, der Reaktion nach Absetzen der vermuteten Arzneistoffe und nach Ausschluss anderer Leberkrankheiten gestellt werden. In den meisten Fällen handelt es sich um Idiosynkrasien, welche allergisch oder metabolisch bedingt sein können. Die Kenntnis der wichtigsten Risikofaktoren ist wichtig zur Vermeidung von medikamentösen Hepatopathien. Zur Identifikation des auslösenden Medikamentes bei allergisch bedingten Hepatitiden kann der Lymphozytentransformationstest (LTT) beigezogen werden, der bei systemischen Reaktionen wie DRESS häufig positiv ist (> 65 %); bei isoliert auftretenden Hepatitiden ist er nur in ca. 30 % positiv. Eine Reexposition kann gefährlich sein und sollte, wenn möglich, vermieden werden. Da es keine spezifischen Therapien gibt, ist das frühzeitige Absetzen der verdächtigten Medikamente zur Begrenzung von Schäden essentiell. Drug-induced liver injuries Abstract: The incidence of drug induced liver injury (DILI) in Switzerland is ca. 10 – 20 cases / 100'000 persons / per year. DILI is clinically important as it is an iatrogenic disease, can mimic almost all other liver diseases and therefore must be included in the differential diagnosis in patients with unclear liver damage. The diagnosis can be made only indirectly, by judging the temporal relationship between therapy and liver damage before and after stopping suspected drugs and by exclusion of other liver diseases. In most cases, drug-induced liver injuries are idiosyncratic with allergic or metabolic mechanisms. Knowledge of the most important risk factors is important for avoiding drug-induced liver injury. In the case of allergic liver injuries, the eliciting drug can be identified with the lymphocyte transformation test (LTT), which is frequently positive (> 65 %) in systemic reactions (DRESS = DILI combined with exanthema, eosinophilia), while in isolated DILI the LTT is positive in approximately 30 %. Re-exposure can be dangerous and should be avoided. Since there is no specific treatment for most drug-induced liver injuries, early stopping of the administration of suspected drugs is essential.

Einleitung Medikamentöse Hepatopathien sind relative seltene Erkrankungen, mit jedoch grosser klinischer Bedeutung für die betroffenen Patienten wie auch für die behandelnden Ärzte und Ärztinnen. Sie stellen zudem einen wichtigen Grund für den Rückzug von Medikamenten vom Markt dar, da sie bei der Arzneistoffentwicklung meistens nicht entdeckt werden. Im Folgenden werden die wichtigsten Prinzipien betreffend medikamentöse Hepatopathien besprochen. Dabei legen wir Wert auf die allgemeinen Prinzipien bezüglich Häufigkeit, Diagnose, Mechanismen, Prophylaxe und Therapie und gehen nur beschränkt auf einzelne Substanzen ein. Eine gute Übersicht über Arzneistoffe mit kritischer Hepatotoxizität hat Björnsson kürzlich publiziert [1]. Zudem kann auf der Website der National Library of Medicine (NLM) die ­Datenbank livertox konsultiert werden (www.livertox. nih.gov) [2]. © 2017 Hogrefe 

Bedeutung der Hepatotoxizität in Arzneistoffentwicklung und Klinik Unerwünschte Wirkungen sind eine wichtige Ursache für den Abbruch der Entwicklung neuer Arzneistoffe und für den Rückzug von Medikamenten vom Markt [3]. Ein wesentlicher Anteil der unerwünschten Wirkungen betrifft dabei die Leber [4]. Leider werden in den präklinischen Untersuchungen meist nur die dosisabhängigen (Typ A oder intrinsischen) Toxizitäten erkannt. Die Typ B oder idiosynkratischen Toxizitäten bleiben dagegen meist unerkannt, da sie sich bei Patienten manifestieren, welche auf bestimmte Medikamente schon bei therapeutischen Dosen empfindlich reagieren. Eine Möglichkeit, solche Toxizitäten frühzeitig zu erkennen, ist die feinmaschige Erfassung und Interpretation klinischer Daten während der Entwicklung und auch in der frühen Phase nach der Marktzulassung [4]. Während der Arzneistoffentwicklung Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 123–130 https://doi.org/10.1024/0040-5930/a000895


124

können also mit den momentan vorhandenen Methoden intrinsische Hepatotoxine zuverlässig erkannt werden, währendem die Möglichkeiten zur Erfassung von idiosynkratischen Reaktionen eingeschränkt sind. Hepatische unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind aus verschiedenen Gründen klinisch wichtig. Viele der sich auf dem Markt befindenden Arzneistoffe können Erhöhungen der Leberenzyme und / oder histologische Veränderungen der Leber hervorrufen. Dies insbesondere deshalb, weil Arzneistoffe nach oraler Einnahme die Leber passieren müssen und hohe Konzentrationen erreichen können. In der Leber entstehende Metaboliten können reaktiv und deshalb toxisch für die Leberzellen sein [5]. Medikamentöse Hepatopathien können sich klinisch wie jede andere Leberkrankheiten manifestieren: deshalb muss man sie bei unklaren Leberleiden immer in die Differentialdiagnose einbeziehen [6]. Bei 2 bis 4 % der Patienten, welche wegen unerwünschter Wirkungen hospitalisiert werden, erfolgt dies wegen einer Hepatopathie [7, 8]. Die Prognose solcher Patienten ist nicht immer gut, bis zu 18 % der mit dieser Diagnose hospitalisierten Patienten sterben daran [8]. Dazu passt, dass medikamentöse Hepatopathien eine wichtige Ursache für ein fulminantes Leberversagen sind [9].

Epidemiologie Da die meisten medikamentösen Hepatopathien seltene, idiosynkratische Ereignisse sind, gibt es nur wenige Studien mit verlässlichen Angaben über deren Häufigkeit. In einer retrospektiven Studien mittels einer grossen englischen Datenbank (General Practice Research Database, GPRD) wurde eine Inzidenz von 2.4 Fällen auf 100'000 Einwohner pro Jahr ermittelt [10]. Auf eine ähnliche Inzidenz kam eine retrospektive Studie einer hepatologischen Klinik in Schweden (2.3 Fälle pro 100'000 Einwohner pro Jahr) [11]. Im Vergleich dazu war die Inzidenz von medikamentösen Hepatopathien in den 2 bisher publizierten prospektiven Studien höher. In einer Studie aus Frankreich wurden in einem Gebiet von 81'301 Einwohnern über 3 Jahre 34 Patienten mit medikamentöser Hepatopathie registriert, was einer Inzidenz von 13.9 Fällen auf 100'000 Einwohner pro Jahr entspricht [12]. Diese Inzidenz ist etwa 16-mal höher, als die Spontanmeldungen von Hepatopathien, welche den französischen Heilmittelbehörden gemeldet werden. Die wichtigsten mit Hepatotoxizität assoziierten Arzneistoffklassen waren Antibiotika (insb. Betalaktame), Psychopharmaka, Lipidsenker (insb. Statine) und nichtsteroidale Antirheumatika. Vier der 34 betroffenen Patienten mussten hospitalisiert werden (12 %), 2 verstarben an einem fulminanten Leberversagen. In einer kürzlich erschienenen, prospektiven Studie aus Island wurden ähnliche Zahlen erhoben [13]. In ganz Island wurden 2010 – 2011 bei Personen > 15 Jahre (ca. 251'000 Personen) insgesamt 96 Patienten mit medikamentöser Hepatopathie registriert, einer Inzidenz von 19.1 Patienten pro Jahr pro 100'000 Personen entsprechend. Ca. 16 % der Hepatopathien wurden durch Nahrungszusätze Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 123–130

S. Krähenbühl und W. J. Pichler, Medikamentöse Hepatopathien

und Kräutermischungen verursacht, der Rest durch Medikamente. Bei den Medikamenten führten Amoxicillin / Clavulansäure (22 %), Diclofenac (6 %), Azathioprin (4 %), Infliximab (4 %) und Nitrofurantoin (4 %) am häufigsten zu Hepatopathien. Von den 96 betroffenen Patienten mussten 21 hospitalisiert werden (22 %) und 1 Patient verstarb. Die Inzidenz von medikamentösen Hepatopathien beträgt also 10 – 20 Fälle pro 100'000 Personen pro Jahr, was hochgerechnet auf die Schweiz 800 – 1600 Patienten entspricht. Ca. 20 % dieser Patienten werden hospitalisiert (in der Schweiz 160 bis 320 Patienten pro Jahr) und unter den hospitalisierten Patienten beträgt die Mortalität im Durchschnitt 10 – 20 % [8].

Diagnose und Kausalität Da hepatische UAWs fast alle anderen Leberkrankheiten imitieren können, gibt es keine spezifischen Untersuchungen zur Bestätigung dieser Diagnose [6]. Die Diagnose muss also indirekt gestellt werden, nämlich durch Ausschluss anderer Ursachen (unter anderem virale Hepatitiden, Autoimmunhepatitis, Alkohol und andere Noxen, Herzinsuffizienz, cholestatische Leberleiden) und durch den zeitlichen Zusammenhang der Symptome mit der Einnahme der angeschuldigten Medikamente. Zur Beurteilung der Kausalität können verschiedene Scores angewendet werden. Der zuerst verwendete Score von Benichou wurde anlässlich einer internationalen Konsensuskonferenz erarbeitet und enthält verschieden Kriterien, um die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer medikamentösen Hepatopathie abzuschätzen [14]. Wichtig bei diesen Kriterien ist vor allem der zeitliche Zusammenhang zwischen Verabreichung des verdächtigten Medikamentes und der Hepatopathie, welcher deswegen genauestens evaluiert werden sollte. Dabei dürfen nebst den Medikamenten Nahrungsergänzungsmittel und Kräutermischungen nicht vergessen werden, wie die oben beschriebene Studie aus Island zeigt [13]. Dasselbe gilt für den Verlauf der klinischen Symptome und der Leberwerte nach Stopp der Therapie, welcher zur Beurteilung der Kausalität ebenfalls wichtig ist und deshalb exakt festgehalten werden sollten. Zur Sicherung der Diagnose müsste eine Reexposition erfolgen, was aber in den meisten Fällen als zu gefährlich angesehen wird und deshalb in der Regel unterlassen werden sollte. Etwas später wurde der RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) Score entwickelt, welcher ähnlich aufgebaut ist wie der Score von Benichou [15] und heute oft verwendet und empfohlen wird. Auch bei diesem Score spielen der zeitliche Zusammenhang zwischen Hepatopathie und Arzneistoffverabreichung sowie der Verlauf von Klinik und Leberwerten nach Stopp der Therapie eine wesentliche Rolle. Zudem ist es wichtig, andere Leberkrankheiten ausgeschlossen zu haben und zu wissen, ob für den verdächtigten Arzneistoff Hepatopathien bekannt sind oder nicht. Mit dem RUCAM System lässt sich ein nummerischer Score errechnen (von −9 bis + 10), was für die Beurteilung © 2017 Hogrefe


S. Krähenbühl und W. J. Pichler, Medikamentöse Hepatopathien

von Vorteil sein kann [6]. Je höher der Score ausfällt, desto wahrscheinlicher ist eine medikamentöse Hepatopathie. Bei Verdacht auf primär allergisch bedingten Leberschädigung kann auch versucht werden, die Medikamenten-induzierte Proliferation der T-Zellen in vitro zu erfassen (sogenannter Lymphozyten Transformationstest [16]). In Tabelle 1 ist die Beurteilung nach Benichou angegeben [15]. Diese entspricht auch der Kausalitätsbeurteilung, welche Arzneimittelbehörden wie z. B. die Swissmedic verwendet.

Klinik Es gibt keine typische Klinik für medikamentöse Hepatopathien, da diese fast jede andere Hepatopathie nachahmen können. Für die Vergleichbarkeit der Befunde ist es aber wichtig, dass diese mit einer einheitlichen Nomenklatur beschrieben werden. Eine international zusammengesetzte Gruppe von Hepatologen und Klinischen Pharmakologen hat 2011 einen heute viel gebrauchten Vorschlag publiziert [17], welcher auf der früher erwähnten Konsensuskonferenz beruht [14]. Nach Ausschluss von anderen möglichen Ursachen reichen eine 5-fache Erhöhung der ALT Aktivität, eine 2-fache Erhöhung der alkalischen Phosphatase (und einem anderen Cholestasemarker) oder die Kombination einer mehr als 2-fachen Erhöhung der ALT und eine mehr als 2-fache Erhöhung der totalen Serumbilirubinkonzentration für die Diagnose einer medikamentösen Hepatopathie aus. Die Hepatopathie ist hepatozellulär, wenn nur die ALT erhöht oder R (ALT / alkalische Phosphatase, beide ausgedrückt als Vielfaches der oberen Norm) grösser als 5 ist. Falls R < 2 ist, handelt es sich um einen cholestatischen Leberschaden und eine gemischte Hepatopathie liegt vor, wenn R zwischen 2 und 5 liegt. Ein milder Schaden liegt vor, wenn nur ALT und / oder alkalische Phosphatase die Kriterien für einen Leberschaden erfüllen und der Patient asymptomatisch ist. Moderat heisst der Schaden, wenn zusätzlich eine Bilirubinerhöhung vorliegt oder wenn der Patient klinische Symptome einer Hepatopathie aufweist. Bei einem schweren Leberschaden hat der Patient zusätzlich eine

125

Schritt 1: Exposition und Klinik

Sorgfältige Medikamentenanamnese

Zeitliche Exposition erfassen

Leberschaden beurteilen: hepatozellulär, gemischt, cholestatisch

Schritt 2: Ausschluss anderer Leberkrankheiten

Akute Hepatopathien: Hepatitis A, B, C, E, CMV, EBV Alkohol AIH, M. Wilson

Chronische Hepatopathien: NAFLD, alpha1-AT Mangel, Hämochromatose, Zöliakie

Weitere Hepatopathien: Gallengangsobstruktion, kardiale Hepatopathie bei Links- oder Rechtsherzinsuffizienz) Budd Chiari, TPN

Schritt 3: Verdächtige Arzneistoffe stoppen (Dechallenge)

Arzneistoffe mit höchster Wahrscheinlichkeit für Hepatotoxizität stoppen basierend auf: • Zeitlicher Assoziation mit Hepatopathie • Übereinstimmung von Klinik/Histologie mit publizierten Daten

Beobachtung der Leberwerte und der Klinik nach Dechallenge

Schritt 4: Beurteilung des Schweregrads

• Bilirubin >2 ULN plus ALT >2 ULN • Leberwerte verbessern sich nicht oder steigen an • V.a. autoimmune Hepatitis

Einem spezialisierten Zentrum zuweisen

Abbildung 1. Abklärungsschema von medikamentösen Hepatopathien (modifiziert nach Leise et al. [40]). Essentiell sind exakte Anamnese, zeitliche Korrelation der Arzneistoffeinnahme mit Leberschaden, Ausschluss anderer Hepatopathien und Beobachtung nach Stopp der Medikation. AIH: Autoimmunhepatitis, NAFLD: non alcoholic fatty liver disease, TPN: total parenteral nutrition, ULN: upper limit of normal.

Störung der Blutgerinnung (INR > 1.5), Aszites, eine Enzephalopathie oder einen Organschaden, der mit der Hepatopathie assoziiert ist (z. B. ein hepatorenales Syndrom). Bei Patienten mit mildem oder moderatem Leberschaden ist die Prognose gut, wenn das verursachende Medikament gestoppt wird. Dies entspricht den Befunden in den beiden oben erwähnten, prospektiven Studien [12, 13]. Bei Patienten mit schwerem Leberschaden ist die Prognose schlecht, wenn eine Transplantation nicht möglich ist. Solche Patienten sollten deshalb rasch an ein Zentrum verlegt werden, wo Lebertransplantationen durchgeführt werden können. Die klinische Aufarbeitung von Patienten mit vermuteter medikamentöser Hepatopathie ist in Abbildung 1 gezeigt.

Mechanismen Typ A versus Typ B Reaktion Typ A Reaktionen sind dosisabhängig, voraussagbar und meistens aus Toxizitätsstudien bei Tieren oder auch von

Tabelle 1. Beurteilung der Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer medikamentösen Hepatotoxizität (adaptiert nach Benichou [14]). Wahrscheinlichkeit

Kriterien

Sicher

Reexposition führt zu derselben Hepatopathie. Eine absichtliche Reexposition ist ethisch meistens nicht vertretbar, da die auftretenden Leberschäden schwer sein können.

Wahrscheinlich

Das Auftreten des Leberschadens ist zeitlich mit dem Auftreten des Leberschadens kompatibel. Andere Gründe wurden ausreichend ausgeschlossen. Der beobachtete Leberschaden ist für den Arzneistoff bekannt.

Möglich

Das Auftreten des Leberschadens ist zeitlich mit dem Auftreten des Leberschadens kompatibel, aber nicht alle anderen Gründe für eine solche Hepatopathie wurden mit Sicherheit ausgeschlossen.

Ausgeschlossen

Zeitliche Imkompatibilität (Arzneistoff erst nach Beginn der Hepatopathie verabreicht oder Hepatopathie erscheint > 2 Wochen [hepatozellulärer Schaden] oder > 4 Wochen [gemischter oder cholestatischer Schaden] nach Stopp des Arzneistoffs). Andere Ursache ist mit Sicherheit erwiesen.

© 2017 Hogrefe

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 123–130


126

klinischen Studien her bekannt. Die klinisch wichtigste Typ A Hepatotoxizität ist die zentrilobuläre Nekrose bei Patienten, welche hohe Dosen von Paracetamol eingenommen haben. Typ B Reaktionen treten im Gegensatz zu Typ A Reaktionen bei therapeutischer Dosierung auf. Sie werden typischerweise bei der Arzneistoffentwicklung nicht entdeckt, da sie zu selten sind [18]. Obschon die Typ B Reaktionen selten sind, machen sie die Mehrzahl der medikamentösen Hepatopathien aus, da viel mehr Arzneistoffe davon betroffen sind als bei den Typ A Reaktionen. Da sie bei therapeutischer Dosierung auftreten, müssen Patienten, welche davon betroffen werden, einen oder mehrere Risikofaktoren haben, welche sie auf den verursachenden Arzneistoff empfindlicher machen. Ein wichtiger Risikofaktor ist die HLA-Konstellation, da gewisse Medikamente, die schwere Hypersensitivitätsreaktionen auslösen, direkt an bestimmte HLA-Allele binden können [19]. Im Fall von Abacavir werden die Patienten vor der Behandlung auf HLA-B*57:01 getestet und Träger ausgeschlossen [20]. Allerdings ist wegen der meist tiefen Voraussagekraft (niedriger positive predictive value) der HLA-Bestimmung bisher nur die Analyse von HLA-B*57:01 vor Abacavir Behandlung und von HLA-B*15:02 vor Carbamazepin Behandlung bei Chinesen klinisch sinnvoll und kostengerecht. Einige andere HLA-Allele sind zwar mit Hypersensitivitätsreaktionen verbunden (Flucloxacillin, Allopurinol, Dapson), aber man würde zu viele Personen von der Behandlung ausschliessen, die das Medikament schlussendlich vertragen würden. Im Fall von Amoxicilln ist die Assoziation mit einem bestimmten HLA-Allel zu schwach. Als Mechanismen werden bei Typ B Reaktionen allergische (z. B. HLA-assoziierte) oder auch nicht-allergische oder metabolische Ursachen angenommen. Auf einen allergischen Mechanismus können systemische Reaktionen wie Fieber, Hautausschlag und Eosinophilie sowie promptes Wiederauftreten der Symptome nach Wiederverabreichung des Medikaments hinweisen. Diese beiden Reaktionstypen werden im Folgenden genauer beschrieben.

Allergische Reaktionen Allergische Reaktionen sind Systemreaktionen des Immunsystems, welche sich in verschiedenen Organen manifestieren. Medikamentenallergien, die exklusiv die Leber betreffen (isolierte Hepatopathie) sind selten. Meist tritt eine Hepatopathie gemeinsam mit Hautsymptomen (Exanthemen) auf, bei bis zu 50 % der Systemreaktionen liegt auch eine Eosinophilie (> 0,5 G / L) vor. Leider werden diskrete Hautveränderungen („rash“) bei einer klinisch dominierenden Hepatopathie oft übersehen oder ignoriert. Andererseits werden bei vermutlich harmlosen Exanthemen das Differentialblutbild oder Leberwerte oft nicht bestimmt und deshalb Hepatopathie und / oder Eosinophilie übersehen. Immerhin hatten in einer eigenen Studie ca. 25 % der Patienten mit ausgeprägten medikamentös bedingten Exanthemen eine Leberbeteiligung [21]. Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 123–130

S. Krähenbühl und W. J. Pichler, Medikamentöse Hepatopathien

Bei medikamentenallergischen Systemreaktionen spricht man von DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) oder DiHS (drug induced hypersensitivity reactions) [22]. Neben Exanthemen sind Leberschäden häufig. Weitere, extrahepatische Zeichen der Immunreaktion sind Gesichtsödem, Arthralgien und Fieber. Je nach Medikament geht die Immunreaktion mit Lymphknotenschwellungen (Minocyclin), Nierenbeteiligung (Nephritis unter Abacavir, Allopurinol) oder Lungenbeteiligung (eosinophile Pneumonie unter Mefenaminsäure) einher [23]. Eine milde transiente Myocarditis ist nicht selten, und verläuft meist asymptomatisch. Fatal kann eine nekrotisierende Myocarditis sein, ebenso wie eine fulminante Hepatopathie [24]. Der Pathomechanismus der medikamentös bedingten allergischen Hepatitis wurde in den letzten Jahren anhand bestimmter Fallstudien und Medikamente etwas näher analysiert [24, 25]. Es ist aber unklar, ob man von diesen Studien mit einzelnen Medikamenten auf einen generellen Mechanismus schliessen kann, der auch für andere medikamentenallergische Hepatopathien gilt. Es ist wichtig, den Unterschied zwischen toxischer und medikamentenallergischer Reaktionen zu verstehen. Im Gegensatz zu toxischen Reaktionen, wo das Medikament direkt und meist dosisabhängig die Zielzelle (Hapatozyt, Cholangiozyt) schädigt, handelt es sich bei immun-allergischen Reaktionen um Schädigungen der Leberzellen durch Immunmechanismen. Diese beinhalten zytotoxische Mechanismen durch Komplement-bindende Antiköper (z. B. bei Halothan-Hepatitis) oder zytotoxischen T-Zellen und NK Zellen (Flucloxazillin, Sulfonamide, Abacavir, etc.), die in die Leber immigrieren und über Granzym B, Perforin oder Granulysin eine Abtötung der Leberzellen bewirken. Die Entwicklung und Expansion dieser Zellen braucht Zeit, sodass es oft erst nach 3 – 6 wöchigen Therapie zu Symptomen kommt. Mithilfe einer 7-tägigen in vitro Kultur der Blutlymphozyten mit dem Medikament kann versucht werden, die Medikamentenreaktiven T-Zellen in vitro zu beurteilen (LymphozytenTransformationstest, LTT). Er ist bei DRESS / DiHS in 65 – 90 % der Patienten positiv und kann so oft das auslösende Medikament identifizieren. Bei isolierter DILI (ohne Hautsymptome) ist der LTT nur in 25 – 30 % der Patienten positiv [16] Ein Teil der DRESS-auslösenden Medikamente bewirkt die Immunreaktion nur in Trägern eines bestimmten HLA-Alleles, da das Medikament direkt an das HLA- Molekül bindet (typische „off-target“ Aktivität). Nur wenn der Pa­tient dieses spezifisches HLA-Allele trägt, kann er eine Leberschädigung über zytotoxische T Zellen entwickeln (z. B. HLA-B*57:01 und Flucloxacillin). Ähnliche Mechanismen spielen auch eine Rolle bei Allopurinol (in Assoziation mit HLA-B*58:01) und Carbamazepin (HLAB*15:02 in Chinesen und A*31:01 in Europäern) bedingten Leberschädigungen [26]. Allerdings ist das Vorhandensein des HLA-Alleles zwar essentiell, aber nicht ausreichend, da weitere, unbekannte, individuelle Faktoren nötig sind, damit es auch zur klinischen Manifestation der Hepatopathie kommt. Die meisten (> 99 %) der HLA© 2017 Hogrefe


S. Krähenbühl und W. J. Pichler, Medikamentöse Hepatopathien

B*57:01 Träger entwickeln keine Hepatopathie nach Flucloxacillin, und kein SJS / TEN nach Allopurinol. Deshalb wird die HLA-Typisierung für diese Arzneistoffe nicht allgemein empfohlen. Eine Liste der Hepatitis und DRESS / DiHS auslösenden Medikamente zeigt Tabelle 2. Wichtig zu wissen und für den behandelnden Arzt oft irritierend ist, dass dieses Krankheitsbild auch nach Absetzen des Medikamentes fortbestehen kann. Nicht selten kommt es Wochen bis Monaten nach dem akuten Ereignis zu Exazerbationen bei Verabreichung eines neuen Medikamentes; manche Patienten entwickeln ein „multiple drug hypersensitivity syndrome“.

Nicht allergische Typ B Reaktionen Die wenigsten Mechanismen dieser unerwünschten Wirkungen sind zum jetzigen Zeitpunkt untersucht worden. Im Unterschied zu den oben beschriebenen allergischen Idiosynkrasien fehlen begleitende immunologische Manifestationen wie Eosinophilie und Dermatopathien. Da die meisten Arzneistoffe in der Leber metabolisiert werden und dabei reaktive Moleküle entstehen können [27], ist es naheliegend, einen solchen Mechanismus zu postulieren. So ist zum Beispiel für Amiodaron gezeigt worden, dass die N-Desethylmetaboliten, welche durch CYP3A4 gebildet werden, toxischer sind als die Muttersubstanz [28]. Eine erhöhte Aktivität von CYP3A4, z. B. nach Induktion mit Rifampicin oder mit einem anderen CYP3A4 Induktor, stellt deshalb einen potentiellen Risikofaktor für die Hepatotoxizität von Amiodaron dar [29]. In letzter Zeit hat sich gezeigt, dass Störungen der Mitochondrien einen wichtigen Mechanismus für metabolische Hepatotoxizität darstellen [30]. Als Beispiel für ein mitochondriales Toxin kann die Valproinsäure aufgeführt werden. Valproinsäure führt mit einer Frequenz von 1:5000 (Kinder) bis 1:40 000 (Erwachsene) zu einem fulminanten Leberversagen, welches histologisch durch eine mikrovesikuläre Steatose charakterisiert ist [31]. Mikrovesikuläre Steatosen entstehen meist als Folge einer Hemmung der mitochondrialen Betaoxidation [30]. In vitro kann tatsächlich gezeigt werden, dass Valproinsäure die mitochondriale Betaoxidation hemmt [32], wahrscheinlich aufgrund der in der Leber gebildeten Metaboliten. Verschiedene Studien haben in letzter Zeit gezeigt, dass bestimmte mitochondriale Krankheiten, wie z. B. eine verminderte Aktivität von DNA Polymerase gamma (POLG; DNA Polymerase, welche für die Synthese der mitochondrialen DNA verantwortlich ist), einen bedeutenden Risikofaktor für die Entstehung schwerer Hepatopathien unter Valproinsäure darstellt [33, 34]. Es scheint also so zu sein, dass vorbestehende mitochondriale Störungen, welche sich nicht manifestieren müssen, einen Risikofaktor für Hepatotoxizität von mitochondrialen Toxinen wie die Valproinsäure darstellen. Mitochondriale Toxizität ist auch für viele andere Arzneistoffe oder Arzneistoffklassen beschrieben worden [30]. © 2017 Hogrefe

127

Tabelle 2. Medikamente, die DRESS / DiHS auslösen können* Antiarrhythmika

Mexiletin+

Antibiotika

Cephalosporine (Ceftriaxon, Cefuroxim, Cefepim) Chinolone (Ciprofloxacin, Levofloxacin und andere) Clindamycin Cotrimoxazol (= Sulfamethoxazol und Trimetoprim) Metronidazol Minocyclin Penicilline (Amoxicillin / Clavulansäure, Piperazillin / Tazobactam) Vancomycin

Antientzündlich

Sulfasalazin (= Sulfapyridin und 5-Aminosalicylsäure)

Antikonvulsiva

Carbamazepin Gabapentin Lamotrigin§ Phenobarbital Phenytoin Zonisamid

Antiparasitär

Dapson+ Fansidar (= Sulfadoxin und Pyrimethamin)

Antiviral

Abacavir §, §§ Nevirapin

Neuroleptisch

Ziprasidon+

Tuberkulostatisch

Ethambutol Isoniazid Pyrazinamid Rifampicin

Xanthinoxidasehemmer

Allopurinol

* DILI ist bei DRESS / DiHS je nach Arzneistoff unterschiedlich ausgeprägt, aber in > 80 % der Patienten nachweisbar. Die Liste ist nicht vollständig. Kursiv: es wurde gezeigt, dass der Arzneistoff direkt an HLA oder T-Zell Rezeptor Moleküle bindet (p-i Mechanismus) [19] § Abacavir und Lamotrigin bedingte Hypersensitivitätsreaktionen laufen oft ohne Eosinophilie ab §§  Die Hypersensitivitätsreaktion nach Abacavir wird oft nicht als DRSS / DiHS bezeichnet. Seit dem Ausschluss der HLA-B*57:01-positiven Individuen von der Behandlung ist dieses Krankheitsbild eliminiert. + In der Schweiz nicht auf dem Markt

Histologische Befunde Die Leberbiopsie ist nur in seltenen Fällen typisch für einen bestimmten Arzneistoff, lässt aber oft andere Pathologien ausschliessen. Die Korrelation zwischen den Laborbefunden und der Histologie ist nicht immer gegeben; die Diagnose „Hepatitis“ ist ein histologischer Befund und sollte nicht aufgrund der Labordaten gestellt werden. Die histologischen Befunde können schematisch nach den primär betroffenen Zellen und dem Erscheinungsbild der Histologie geordnet werden. Wichtige histologische Befunde werden mit typischen Auslösern in Tabelle 3 gezeigt. Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 123–130


128

Toxine, welche primär zu einem Untergang von Hepatozyten führen, zeigen bezüglich Laborbefunde meistens einen hepatozellulären oder gemischten Leberschaden mit oder ohne Hyperbilirubinämie. Bei einem zonalen Zelluntergang wird ein Teil des Läppchens bevorzugt betroffen. Meist ist es das Zentrum (Zone 3), weil hier die meisten Cytochrom P450 Enzyme exprimiert sind [35] und dieser Läppchenteil schlecht mit Sauerstoff versorgt ist. Ein typischer Auslöser für eine zentroacinäre Hepatopathie ist Paracetamol. Daneben gibt es viele Hepatotoxine, welche das Läppchen diffus befallen, z. B. mit Einzelzelluntergang oder auch mit grossflächigen Brückennekrosen. Falls das verursachende Medikament eruiert und gestoppt wird, kommt es meist zu einer Restitutio ad integrum. Chronische Verläufe sind selten und kommen vor allem dann vor, wenn das verursachende Medikament weiter verabreicht wird. Akute Cholestase kann ohne oder mit begleitendem, entzündlichem Infiltrat vorkommen. Bezüglich Laborbefunde liegt im ersten Fall meist ein cholestatischer, im zweiten ein gemischter Leberschaden vor. Einer chroniTabelle 3. Wichtige histologische Befunde bei medikamentösen Hepatopathien (adaptiert nach Leise et al. [40]). Hepatozellulärer Schaden (Zielzelle: Hepatozyt) • Zonale Nekrose: Paracetamol • Diffuse Nekrose: Amiodaron, Diclofenac, Halothan, Isoniazid, Sulfonamide und viele andere Arzneistoffe • Mikrovesikuläre Steatose: Aspirin, Benzbromaron, Didanosin, Fialuridin, Tetracyclin, Valproat, Zidovudin • Steatohepatitis / Steatose: Amiodaron, Calciumantagonisten, Tamoxifen • Phospholipidose: Amiodaron, Chloroquin, Hydroxychloroquin Cholestase (Zielzelle: Cholangiozyt, Hepatozyt) Akute Cholestase • Reine Cholestase: Östrogene, 17-alkylierte Steroide • Mit entzündlichem Infiltrat: Amoxicillin / Clavulansäure, Flucloxacillin, Erythromycin, Clarithromycin, Piroxicam und andere Chronische Cholestase • Ductopenie und sekundär biliäre Zirrhose: Carbamazepin, Chlorpromazin, Chlorpropamid, Haloperidol, Penicilline, Thiobendazol, Tolbutamid, Trizyklische Antidepressiva Fibrose (Zielzelle: Ito-Zelle) • Perisinusoidale Fibrose: Methotrexat, Retinoide Primär vaskuläre Störungen (Zielzelle: Gefässendothel) • Venöse Verschlusskrankheit (VOD): Pyrrolizidin Alkaloide, Azathioprin, Cyclophosphamid, Busulfan • Lebervenenthrombose: Östrogene • Peliosis hepatis: Azathioprin, Östrogene, anabole Steroide • Noduläre regenerative Hyperplasie: Azathioprin, Bleomycin, Cyclophosphamid, Chlorambucil, Doxorubicin, Trastuzumab Neoplasien (Zielzelle: Hepatozyt, Gefässendothel) • Adenome: Östrogene • Hepatozelluläre Karzinome: Östrogene, anabole Steroide, ­Cyproteron acetat Autoimmunhepatitis • Atorvastatin, Halothan, Ipilimumab, Methyldopa, Minocyclin, Nitrofurantoin, Nivolumab, TNF-alpha Antagonisten, Vemurafenib Granulomatöse Hepatitis • Allopurinol, Amiodaron, Carbamazepin, Diltiazem, Phenytoin, Sulfonamide

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 123–130

S. Krähenbühl und W. J. Pichler, Medikamentöse Hepatopathien

schen Cholestase kann eine Ductopenie zugrunde liegen. Bei Verlust von mehr als 50 % der portalen Gallengänge spricht man von einem „vanishing bile duct syndrome“. Ductopenien sind für einige Arzneistoffe beschrieben worden [36]. Eine Ductopenie kann selbst nach Jahren reversibel sein, kann aber auch zu einer sekundär biliären Zirrhose führen. Solche Patienten müssen deshalb in Bezug auf hepatische Dekompensation gut überwacht werden, um nicht den Zeitpunkt einer Lebertransplantation zu verpassen. Medikamentös ausgelöste Autoimmunhepatopathien treten in letzter Zeit häufiger auf, v. a. bei mit TNF-alpha Inhibitoren oder mit Checkpoint Inhibitoren (Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab) behandelten Patienten [37]. Wie bei der idiopathischen Form der Autoimmunhepatitis haben die Patienten in der Regel erhöhte IgG-Spiegel und Auto-AK und in der Leberbiopsie in portales Infiltrat mit Plasmazellen und Lymphozyten. Falls der verursachende Arzneistoff identifiziert und gestoppt wird, ist mit einer Verbesserung oder kompletten Erholung zu rechnen. Die Patienten sprechen gut auf Steroide an, was die Diagnose stützt. Im Gegensatz zu den idiopathischen Autoimmunhepatitiden können die Steroide ausgeschlichen werden, ohne dass es zu einem Rezidiv kommt.

Risikofaktoren und Prävention Wie weiter oben ausgeführt, sind Patienten, welche einen idiosynkratischen Leberschaden erleiden, empfindlicher auf bestimmte Arzneistoffe oder Hepatotoxine als diejenigen, welche darunter keinen Leberschaden entwickeln. Einige wichtige Risikofaktoren für das Auftreten einer medikamentösen Hepatopathie sind in Tabelle 4 aufgelistet [26]. Die Kenntnis dieser Risikofaktoren ist gleichzeitig der Schlüssel zur Prävention von hepatischen unerwünschten Wirkungen. Falls trotz Vorliegen eines Risikofaktors die Therapie mit einem bestimmten Arzneistoff als indiziert angeschaut wird, sollte der Patient in Bezug auf Leberschaden gut überwacht und die Therapie beim Auftreten von Hepatotoxizität abgebrochen werden. Zwei kürzlich erschienene Publikationen haben gezeigt, dass lipophile Arzneistoffe, welche stark metabolisiert werden und Arzneistoffe, welche mit einer Tagesdosis von > 50 mg verabreicht werden, häufiger mit Lebertoxizität verbunden sind, als solche ohne diese Eigenschaften [38, 39]. Diese Erkenntnis kann bei der Beurteilung, welche Arzneistoffe für Hepatotoxizität verantwortlich sind, behilflich sein.

Therapie Das Erkennen einer medikamentösen Hepatopathie und das Stoppen der Verabreichung der verursachenden Arzneistoffe sind die Grundsteine der Therapie. Je länger toxische Arzneistoffe verabreicht werden, desto schlechter © 2017 Hogrefe


S. Krähenbühl und W. J. Pichler, Medikamentöse Hepatopathien

129

Tabelle 4. Risikofaktoren für medikamentöse Hepatopathien (adaptiert nach Chalasani et al. [6]) Risikofaktor

Arzneistoffe mit hepatotoxischem Potential

Alter Geriatrische Patienten

Isoniazid, Methotrexat, nichtsteroidale Antirheumatika, Paracetamol, Penizilline

Kinder

Valproat

Geschlecht Frauen Männer

Diclofenac, Isoniazid, Penicilline, Sulindac Azathioprin

Enzympolymorphismen Langsame Azetylierer Langsame Sulphoxidation

Isoniazid, Sulfonamide Östrogene

Interaktion mit anderen Arzneistoffen / Toxinen CYP Induktion Alkohol (chronisch)

Amiodaron, Halothan, Isoniazid, Paracetamol, Valproat Isoniazid, Methotrexat, Paracetamol

Bestimmte HLA-Alllele

DRESS (in den meisten Patienten mit Hepatopathie) tritt nur bei Trägern bestimmter HLA-Allele auf: bei Abacavir und Flucloxacillin ist dies HLA-B*57:01, bei Allopurinol HLAB*58:01, und bei Carbamazepin HLA-B*15:02 (Chinesen) oder A*31:01 (Europäer)*

Krankheiten Vorbestehende mitochondriale Störungen Niereninsuffizienz

Valproat Allopurinol, Methotrexat

Rasse Afrikaner Asiaten

Isoniazid Isoniazid

* Der Voraussagewert für das jeweilige Allel für eine schwere Hypersensitivitätsreaktion (DRESS) ist nur bei Abacavir (B*57:01) und Carbamazepine (B*15:02) hoch genug, um Träger des HLA-Alleles von der Behandlung auszuschliessen. Bei vielen anderen Hypersensitivitätsreaktionen besteht zwar eine Assoziation, aber sie ist nicht ausreichend: nur < 3 % der HLA-Allel Träger entwickeln schlussendlich Symptome. Da zu viele HLAAllel Träger von der Therapie ausgeschlossen werden müssten, wird für diese Arzneistoffe die HLA-Konstellation nicht bestimmt und für den Therapieentscheid nicht beachtet.

wird die Prognose. Beim Vorliegen einer Hepatopathie gibt es keine spezifischen Therapiemöglichkeiten. Steroide können zwar die Symptome einer Hypersensitivität unter Allopurinol oder Antiepileptika vermindern, aber es gibt keine prospektiven randomisierten Studien, welche eindeutig eine Verbesserung von Leberhistologie und Klinik belegen. Bei symptomatischen Patienten sollten die üblichen Massnahmen ergriffen werden und bei Patienten mit fulminantem Leberversagen früh an die Möglichkeit einer Lebertransplantation gedacht werden.

Literatur   1. Bjornsson ES. Drug-induced liver injury: an overview over the most critical compounds. Archives of toxicology. 2015; 89 (3): 327 – 34.   2. Hoofnagle JH, Serrano J, Knoben JE, Navarro VJ. LiverTox: a website on drug-induced liver injury. Hepatology. 2013; 57 (3): 873 – 4.   3. Arrowsmith J, Miller P. Trial watch: phase II and phase III attrition rates 2011 – 2012. Nat Rev Drug Discov. 2013; 12 (8): 569.   4. Regev A. Drug-induced liver injury and drug development: industry perspective. Semin Liver Dis. 2014; 34 (2): 227 – 39.   5. Pessayre D. Role of reactive metabolites in drug-induced hepatitis. J Hepatol. 1995; 23 Suppl 1: 16 – 24.   6. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, Navarro VJ, Lee WM, Fontana RJ. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol. 2014; 109 (7): 950 – 66; quiz 67.

© 2017 Hogrefe

  7. Fattinger K, Roos M, Vergeres P, Holenstein C, Kind B, Masche U, et al. Epidemiology of drug exposure and adverse drug reactions in two swiss departments of internal medicine. Br J Clin Pharmacol. 2000; 49 (2): 158 – 67.   8. Waller P, Shaw M, Ho D, Shakir S, Ebrahim S. Hospital admissions for ‘drug-induced’ disorders in England: a study using the Hospital Episodes Statistics (HES) database. Br J Clin Pharmacol. 2005; 59 (2): 213 – 9.   9. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiodt FV, Larson A, Davern TJ, Han SH, et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med. 2002; 137 (12): 947 – 54. 10. de Abajo FJ, Montero D, Madurga M, Garcia Rodriguez LA. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study. Br J Clin Pharmacol. 2004; 58 (1): 71 – 80. 11. De Valle MB, Av Klinteberg V, Alem N, Olsson R, Bjornsson E. Drug-induced liver injury in a Swedish University hospital outpatient hepatology clinic. Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24 (8): 1187 – 95. 12. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H, Allard C, Guilleminet C, et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology. 2002; 36 (2): 451 – 5. 13. Bjornsson ES, Bergmann OM, Bjornsson HK, Kvaran RB, Olafsson S. Incidence, presentation, and outcomes in patients with druginduced liver injury in the general population of Iceland. Gastroenterology. 2013; 144 (7): 1419 – 25, 25 e1 – 3; quiz e19 – 20. 14. Benichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international consensus meeting. J Hepatol. 1990; 11 (2): 272 – 6. 15. Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs--I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol. 1993; 46 (11): 1323 – 30. Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 123–130


130

16. Pichler WJ, Tilch J. The lymphocyte transformation test in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy. 2004; 59 (8): 809 – 20. 17. Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ, Larrey D, Molokhia M, Takikawa H, et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury. Clinical pharmacology and therapeutics. 2011; 89 (6): 806 – 15. 18. Tujios S, Fontana RJ. Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nature reviews Gastroenterology & hepatology. 2011; 8 (4): 202 – 11. 19. Pichler WJ, Adam J, Watkins S, Wuillemin N, Yun J, Yerly D. Drug Hypersensitivity: How Drugs Stimulate T Cells via Pharmacological Interaction with Immune Receptors. Int Arch Allergy Immunol. 2015; 168 (1): 13 – 24. 20. Mallal S, Phillips E, Carosi G, Molina JM, Workman C, Tomazic J, et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. The New England journal of medicine. 2008; 358 (6): 568 – 79. 21. Hari Y, Frutig-Schnyder K, Hurni M, Yawalkar N, Zanni MP, Schnyder B, et al. T cell involvement in cutaneous drug eruptions. Clin Exp Allergy. 2001; 31 (9): 1398 – 408. 22. Pichler WJ, Wendland T, Hausmann O, Schnyder B, Fricker M, Pichler C, et al. DRESS (Drug Rasch with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Eine schwere, oft verkannte Medikamentenallergie. Schweiz Med Forum. 2011; 11 (48): 879 – 84. 23. Peyriere H, Dereure O, Breton H, Demoly P, Cociglio M, Blayac JP, et al. Variability in the clinical pattern of cutaneous sideeffects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? Br J Dermatol. 2006; 155 (2): 422 – 8. 24. Mennicke M, Zawodniak A, Keller M, Wilkens L, Yawalkar N, Stickel F, et al. Fulminant liver failure after vancomycin in a sulfasalazine-induced DRESS syndrome: fatal recurrence after liver transplantation. Am J Transplant. 2009; 9 (9): 2197 – 202. 25. Wuillemin N, Adam J, Fontana S, Krahenbuhl S, Pichler WJ, Yerly D. HLA haplotype determines hapten or p-i T cell reactivity to flucloxacillin. J Immunol. 2013; 190 (10): 4956 – 64. 26. Yun J, Marcaida MJ, Eriksson KK, Jamin H, Fontana S, Pichler WJ, et al. Oxypurinol directly and immediately activates the drug-specific T cells via the preferential use of HLA-B*58:01. J Immunol. 2014; 192 (7): 2984 – 93. 27. Park BK, Boobis A, Clarke S, Goldring CE, Jones D, Kenna JG, et al. Managing the challenge of chemically reactive metabolites in drug development. Nat Rev Drug Discov. 2011; 10 (4): 292 – 306. 28. Waldhauser KM, Torok M, Ha HR, Thomet U, Konrad D, Brecht K, et al. Hepatocellular toxicity and pharmacological effect of amiodarone and amiodarone derivatives. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2006; 319 (3): 1413 – 23. 29. Zahno A, Brecht K, Morand R, Maseneni S, Torok M, Lindinger PW, et al. The role of CYP3A4 in amiodarone-associated toxicity on HepG2 cells. Biochemical pharmacology. 2011; 81 (3): 432 – 41.

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 123–130

S. Krähenbühl und W. J. Pichler, Medikamentöse Hepatopathien

30. Begriche K, Massart J, Robin MA, Borgne-Sanchez A, Fromenty B. Drug-induced toxicity on mitochondria and lipid metabolism: mechanistic diversity and deleterious consequences for the liver. J Hepatol. 2011; 54 (4): 773 – 94. 31. Krahenbuhl S, Mang G, Kupferschmidt H, Meier PJ, Krause M. Plasma and hepatic carnitine and coenzyme A pools in a patient with fatal, valproate induced hepatotoxicity. Gut. 1995; 37 (1): 140 – 3. 32. Luder AS, Parks JK, Frerman F, Parker WD, Jr. Inactivation of beef brain alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex by valproic acid and valproic acid metabolites. Possible mechanism of anticonvulsant and toxic actions. The Journal of clinical investigation. 1990; 86 (5): 1574 – 81. 33. Krahenbuhl S, Brandner S, Kleinle S, Liechti S, Straumann D. Mitochondrial diseases represent a risk factor for valproateinduced fulminant liver failure. Liver. 2000; 20 (4): 346 – 8. 34. Stewart JD, Horvath R, Baruffini E, Ferrero I, Bulst S, Watkins PB, et al. Polymerase gamma gene POLG determines the risk of sodium valproate-induced liver toxicity. Hepatology. 2010; 52 (5): 1791 – 6. 35. Ratanasavanh D, Beaune P, Morel F, Flinois JP, Guengerich FP, Guillouzo A. Intralobular distribution and quantitation of cytochrome P-450 enzymes in human liver as a function of age. Hepatology. 1991; 13 (6): 1142 – 51. 36. Degott C, Feldmann G, Larrey D, Durand-Schneider AM, Grange D, Machayekhi JP, et al. Drug-induced prolonged cholestasis in adults: a histological semiquantitative study demonstrating progressive ductopenia. Hepatology. 1992; 15 (2): 244 – 51. 37. deLemos AS, Foureau DM, Jacobs C, Ahrens W, Russo MW, Bonkovsky HL. Drug-induced liver injury with autoimmune features. Semin Liver Dis. 2014; 34 (2): 194 – 204. 38. Chen M, Borlak J, Tong W. High lipophilicity and high daily dose of oral medications are associated with significant risk for drug-induced liver injury. Hepatology. 2013; 58 (1): 388 – 96. 39. Lammert C, Bjornsson E, Niklasson A, Chalasani N. Oral medications with significant hepatic metabolism at higher risk for hepatic adverse events. Hepatology. 2010; 51 (2): 615 – 20. 40. Leise MD, Poterucha JJ, Talwalkar JA. Drug-induced liver injury. Mayo Clinic proceedings. 2014; 89 (1): 95 – 106.

Prof. Stephan Krähenbühl Klinische Pharmakologie & Toxikologie Universitätsspital 4031 Basel

© 2017 Hogrefe


Prävention – die entscheidende Ressource

Klaus Hurrelmann / Theodor Klotz / Jochen Haisch (Hrsg.)

Lehrbuch Prävention und Gesundheitsförderung 4., vollst. überarb. Aufl. 2014. 470 S., Kt € 39,95 / CHF 53.90 ISBN 978-3-456-85319-2

Die Gesundheitssysteme der meisten Länder sind traditionell auf die kurative Versorgung ausgerichtet. Dieser Ansatz reicht heute nicht mehr aus, weil immer mehr chronische und degenerative Störungen und Krankheiten vorherrschen, die nicht geheilt, sondern über einen langen Zeitraum begleitet und in ihren Auswirkungen eingedämmt werden können. Einer Krankheit vorbeugende und Gesundheit fördernde Strategien der Versorgung gewinnen aus diesem Grund immer mehr an Bedeutung. Ihren theoretischen und konzeptionellen Grundlagen und ihrer praktischen Umsetzung ist dieses Lehrbuch gewidmet.

www.hogrefe.com

Dieses Lehrbuch hat sich in den ersten drei Auflagen bereits bei der Ausbildung von angehenden Medizinern, Gesundheitswissenschaftlern, Pflegefachleuten und vielen anderen Gesundheitsprofessionen ebenso wie Sozialwissenschaftlern, Psychologen, Pädagogen und Sozialarbeitern bewährt. Die starke Nachfrage machte eine Neuausgabe notwendig. Die hier vorliegende vierte Auflage wurde gründlich überarbeitet, aktualisiert und ergänzt.


Kompakte Einführung und Prüfungsvorbereitung Lotte Habermann-Horstmeier

Public Health Kompakte Einführung und Prüfungsvorbereitung für alle interdisziplinären Studienfächer Kompaktreihe Gesundheitswissenschaften 2016. 160 S., 29 Abb., 9 Tab., Kt € 19,95 / CHF 26.90 ISBN 978-3-456-85706-0 Auch als eBook erhältlich Public Health ist der erste Band einer neuen Reihe, die sich unter dem Titel Kompaktreihe Gesundheitswissenschaften an ein breites Publikum im deutschsprachigen Raum wendet. Das Buch beschäftigt sich mit der Frage „Was ist das überhaupt:

Public Health?“. Es führt in die interdisziplinäre, praxisorientierte Wissenschaft Public Health ein und zeigt, welche Bedeutung sie für unsere Gesellschaft und damit auch für unsere persönliche Gesundheit hat.

www.hogrefe.com

Noch nicht abonniert? Bestellen Sie jetzt Ihre gewünschte Zeitschrift bequem über unseren Webshop und profitieren Sie von einer lückenlosen Lieferung sowie vom Zugriff auf die Volltexte im Online-Archiv.

www.hogrefe.com


133

Übersichtsarbeit

Alkoholische Lebererkrankung – Update 2017 Alberto Moriggia1,2 und Felix Stickel3,4 1 2 3 4

Epatocentro Ticino SA, Lugano Ingrado Servizi per le Dipendenze, Lugano Abteilung für Hepatologie, Klinik Beau-Site, Hirslanden Bern Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Zürich, Zürich

Zusammenfassung: Die alkoholische Lebererkrankung (ALE) gehört zu den Hauptursachen einer Zirrhose, des primären Leberzellkarzinoms, des akuten und chronischen Leberversagens und ist damit für eine erhebliche Morbidität und Mortalität verantwortlich. Obwohl Alkoholkonsum in mehreren Ländern leicht gesunken ist, ist er weiterhin hoch und steigt in manchen Ländern sogar. Die Pathophysiologie der ALE ist noch unvollständig geklärt, beruht aber zu grossen Teilen auf der direkten toxischen Wirkung des Alkohols selbst oder seines toxischen Hauptmetaboliten Azetaldehyd. Neue mögliche Mechanismen ergeben sich aus genomweiten Assoziationstudien (GWAS). Die Diagnose einer ALE ist relativ einfach durch einige gut etablierte Nachweismethoden. Eine Leberbiopsie wird nur selten benötigt. Die Therapie der ALE ist dagegen schwierig und erfordert zuallererst Alkoholkarenz als entscheidendes Therapieziel. Die Behandlung der alkoholbedingten Zirrhose entspricht weitgehend dem anderer Ätiologien. Die Lebertransplantation ist eine mögliche Option für hochselektierte Patienten mit Leberzirrhose und alkoholischer Hepatitis, wobei die Rückfall-Raten gering und die Prognose mit anderen Indikationen vergleichbar sind. Jedoch sind viele Länder restriktiv darin, Patienten mit ALE auf eine Transplantationswarteliste zu setzen. Insgesamt gibt es wenige Therapieoptionen für die schwerwiegende ALE und bisher haben nur Kortikosteroide bei der alkoholischen Hepatitis einen klaren Nutzen. Angesichts der epidemiologischen Bedeutung der ALE sind die bisherigen wissenschaftlichen und gesellschaftlichen Bemühungen zu ihrer Lösung enttäuschend gewesen und bedürfen einer Revision, um ähnliche Erfolge zu erzielen, wie dies in anderen Feldern der Hepatologie der Fall ist. ALCOHOLIC LIVER DISEASE – UPDATE 2017 Abstract: As one of the major causes of liver cirrhosis, liver cancer, acute and chronic liver failure, alcoholic liver disease (ALD) is responsible for significant morbidity and mortality. In Europe, alcohol consumption is slightly decreasing in several countries and rising in others, while it remains high in many countries around the world. The pathophysiology of ALD is still not completely explained, being in relationship with toxic effects of alcohol itself and / or through the mediation of the metabolite acetaldehyde. The results of new genome-wide association studies (GWAS) have recently described new possible pathological mechanisms.

Using well-established diagnostics the diagnosis of ALD is relatively easy, and a liver biopsy is required only in particular cases. On the other hand, the treatment of ALD is difficult and based on abstinence from alcohol as crucial therapeutic target. The management of alcoholic cirrhosis is similar to that of other etiologies. Among patients with cirrhosis and alcoholic hepatitis, liver transplantation is considered a possible option for well selected patients, considering the evidence that relapse rates are low and that prognosis is comparable or even better to transplantation for other etiologies. However, many countries are restrictive and do not consider patients with ALD as candidate for transplant. Considering the epidemiological significance of ALD, scientific and industrial efforts to develop effective treatments have been disappointingly low so far, and should © 2017 Hogrefe 

thus be intensified to achieve comparable efficacy as in other fields of hepatology.

Einführung Alkoholkonsum ist für ca. 3.8 % der weltweiten Mortalität verantwortlich [1]. Besonders relevant ist das Problem in Europa, wo etwa 6.5 % der Gesamtmortalität schädlichem Alkoholkonsum zugeschrieben werden [2]. Nach jüngsten Schätzungen ist schädlicher Alkoholkonsum für 1 von 7 Todesfällen bei 15 – 64-jährigen Männern und 1 von 13  Todesfällen bei 15 – 64-jährigen Frauen verantwortlich [3]. Alkoholkonsum ist die häufigste Ursache einer Leberzirrhose in Europa und die alkoholische Lebererkrankung Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 133–144 https://doi.org/10.1024/0040-5930/a000896


134

A. Moriggia und F. Stickel, Alkoholische Lebererkrankung – Update 2017

(ALE) die häufigste alkoholbedingte Todesursache bei erwachsenen Europäern [4]. Obwohl die Mortalität durch Leberzirrhose in den letzten 30 Jahren in den meisten westeuropäischen Ländern gesunken ist, steigt sie in vielen Osteuropäischen Ländern sowie in Grossbritannien, Irland und Finnland [5]. In den USA hat die Mortalität durch Alkohol- und Drogenintoxikation, chronische Lebererkrankung und Zirrhose zwischen 1999 und 2013 deutlich zugenommen [6]. Die alkoholische Lebererkrankung ist die häufigste Lebererkrankung in Europa und die häufigste und schwerwiegendste Krankheitsfolge durch chronischen Alkoholmissbrauch [7]. Ein entscheidender Faktor für eine alkoholbedingte Organschädigung ist die Diagnose einer Alkoholkonsumstörung gemäss DSM 5, die dann vorliegt, wenn von 2 von 11 Kriterien (Tabelle 1) innerhalb eines Jahres erfasst werden können [8]. Neben der ALE kann chronischer Alkoholmissbrauch und episodischer Alkoholexzess (binge drinking) zur Entwicklung verschiedener somatischer und psychiatrischer Erkrankungen führen bzw. beitragen. Prominente Beispiele sind die alkohol-induzierte Pankreatitis [9], das fetale Alkoholsyndrom [10], Oropharyngeal-, Oesophagus-, Leberzell-, Kolon-, Rectum- und Mammakarzinom [11], sowie kardiovaskuläre Erkrankungen [11] und neuropsychiatrische Störungen [13].

Epidemiologie und Erkrankungslast Alkoholmissbrauch kann direkt zu einer ALE führen oder als modulierender Kofaktor bei Patienten mit nichtalkoholischen Lebererkrankungen, wie der chronischen viralen Hepatitis B und C, der Hämochromatose und der nichtal-

Tabelle 1. DSM-5-Kriterien für die Alkoholkonsumstörung.   1. Wiederholter Konsum, der zu einem Versagen bei der Erfüllung wichtiger Verpflichtungen bei der Arbeit, in der Schule oder zu Hause führt   2. Wiederholter Konsum in Situationen, in denen es aufgrund des Konsums zu einer körperlichen Gefährdung kommen kann   3. Wiederholter Konsum trotz ständiger oder wiederholter sozialer oder zwischenmenschlicher Probleme   4. Toleranzentwicklung gekennzeichnet durch Dosissteigerung oder verminderte Wirkung   5. Entzugssymptome oder deren Vermeidung durch Substanzkonsum   6. Protrahierter Konsum oder in grösseren Mengen als geplant (Kontrollverlust)   7. Anhaltender Wunsch oder erfolglose Versuche der Kontrolle   8. Hoher Zeitaufwand für Beschaffung und Konsum der Substanz sowie Erholen von der Wirkung   9. Aufgabe oder Reduzierung von Aktivitäten zugunsten des Substanzkonsums 10. Fortgesetzter Gebrauch trotz Kenntnis von körperlichen oder psychischen Problemen 11. Craving, starkes Verlangen oder Drang die Substanz zu konsumieren

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 133–144

koholischen Fettlebererkrankung (NAFLE) fungieren. Die WHO-Studie über die globalen Folgen von Krankheit („Global Burden of Disease“) belegt eine stetig ansteigende Mortalität durch Lebererkrankungen mit etwa einer Million Todesfälle im Jahr 2010, was etwa 2 % der Gesamtmortalität entspricht [14]. Da in den meisten Ländern die Lebererkrankungsursachen nicht lückenlos erfassen werden, ist der Beitrag von Alkoholkonsum zur leberbedingten Gesamtmortalität schwierig einzuschätzen. Gemäss Daten der WHO geht man in Europa davon aus, dass 60 – 80 % der leberbedingten Mortalität alkoholbedingt sind [15, 16]. Im 2010 war die alkoholische Leberzirrhose (ALZ) für 493,300 Todesfälle (47.9 % der gesamten Zirrhosemortalität) verantwortlich, wozu noch 80,600 Todesfälle durch alkoholbedingten Leberkrebs hinzugerechnet werden müssen, da dieser meist auf dem Boden einer Leberzirrhose entsteht. Zudem ist schädlicher Alkoholkonsum die zweithäufigste Indikation für eine Lebertransplantation mit einem Anteil von etwa 40 % in Europa und 25 % in den USA [17].

Pathophysiologie der ALE Die ALE beschreibt ein Kontinuum von teilweise überlappenden Lebermorphologie- und Funktionsstörungen (Abbildung 1). Dabei entsteht eine Fettleber bei nahezu allen Personen, die mehr als 40 g reinen Alkohol konsumieren. Ein progressive ALE ist durch variabel ausgeprägte Entzündung und fortschreitende Fibrose bei etwa 10 – 35 % chronischer Alkoholiker zu beobachten, während eine ALZ bei nur etwa 10 – 15 % entsteht [18]. Ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) entwickelt sich bei 1 – 2 % der ALZ pro Jahr [19]. Während Steatose und Entzündung, sowie wahrscheinlich auch eine Fibrose unterhalb der Stufe eines zirrhotischen Umbaus nach Alkoholabstinenz reversibel sind, weisen die schwere Alkoholhepatitis, eine dekompensierte Zirrhose und das HCC eine schlechte Prognose auf. Zelluläre und molekulare Mechanismen der Patho­ genese von ALE sind noch nicht völlig geklärt und entsprechen denen einer komplexen Erkrankung, bei der ­toxische, wirtsspezifische und Umweltfaktoren im Wechselspiel die Entwicklung der Krankheit modulieren. Eine entscheidende Rolle in der Alkoholtoxizität spielt Azetaldehyd (AA), als erster toxischer Metabolit des Ethanols [20] (Abbildung 2). Das Hauptsystem für den oxidativen Abbau von kleineren Mengen Alkohol ist die Alkoholdehydrogenase (ADH) im Zytosol des Hepatozyten. Bei stärkerem Alkoholkonsum wird das in den Mikrosomen lokalisierte Zytochrom P450 2E1 (CYP2E1) wichtig, da seine Aktivität schon nach der Aufnahme von ca. 40 g Alkohol pro Tag für einige Tage zunimmt und bei Alkoholmissbrauch bis zu 20-fach hochreguliert (induziert) werden kann [21, 22]. Beide Enzymsysteme bilden AA, einen starkreaktiven toxischen und mutagenen Metaboliten, der neben einer direkten zellschädigenden Wirkung auch an Proteine und DNA bindet und so einen Zellscha© 2017 Hogrefe


A. Moriggia und F. Stickel, Alkoholische Lebererkrankung – Update 2017

135

den sowie Autoantigenbildung und Krebsentstehung in Steatose manchen Organen fördert. CYP2E1 führt ausserdemAbbildung zur 1 Die erste histologisch erfassbare Läsion bei ALE ist eine Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) wie Wasserstoffperoxid und Superoxidanion, die oxidatives GeSteatose, die bei fast allen starken Trinkern infolge eines websschaden bedingen [22 – 2 5]. gestörten Fettstoffwechsels auftritt [26]. Dafür ist die Ab-

Alkohol

Alkohol

Alkohol

Steatose/ Fibrose Alkoholische Hepatitis

Gesunde Leber

Leberzirrhose

Leberkrebs

90-100% der Alkoholiker weisen Steatose auf 10-35% zeigen eine alkoholische Hepatitis 8-20% entwickeln eine Zirrhose 1-2% pro Jahr der Zirrhotiker entwickeln HCC Adaptiert aus: Stickel F, Datz C, Hampe J, Baraller R. Pathophysiology and management of alcoholic liver disease: Update 2016

Abbildung 1.

Abbildung 2

Alkoholmetabolism

Ethanol

Azetat

Kompartiment Zytosol Alkoholdehydrogenase (ADH)abhängiger Abbau 75-80%

Ethanol

NAD+ NADH

ADH Azetat

Azetaldehyd

Hepatozyt

Peroxisome Ethanol

Acetate NADH ALDH Mitochondrien

H2O2

Katalase-abhängiger Abbau 1-5%

H2O

NAD+

NADPH

CYP2E1

Katalase

Ethanol NADP+

Endoplasmatische Reticulum (MEOS) Zytochrom P450 2E1 (CYP2E1)Abhängiger Abbau 10-20% Ethanol

Adaptiert aus: Stickel F, Datz C, Hampe J, Baraller R. Pathophysiology and management of alcoholic liver disease: Update 2016

Abbildung 2.

© 2017 Hogrefe

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 133–144


136

A. Moriggia und F. Stickel, Alkoholische Lebererkrankung – Update 2017

nahme der Fettsäureoxidation, die Zunahme der Fettsäure- und Triglyzeridsynthese, die gesteigerte Fettsäuretransport in die Leber durch Mobilisierung von peripheren Fettspeichern und durch Chylomikronen aus dem Darm verantwortlich. Darüber hinaus kommt es zu einer gesteigerten Lipogenese durch Hochregulation steatogener Enzyme und Tranksriptionsfaktoren [27]. Eine wichtige Rolle könnten hierbei die auch als genetische Dispositionsfaktoren erkannten Enzyme PNPLA3, TM6SF2 und MBOAT7 spielen, deren Funktion bislang nur unvollständig geklärt ist [28 – 30].

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Steatohepatitis

Progressionsrisikofaktoren der ALE

Ähnlich wie bei der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) kann eine Entzündung bei alkoholischer Steatose als wichtiges Merkmal auftreten und damit eine alkoholische Steatohepatitis (ASH) verursachen. Histologisch ist eine ASH durch Steatose, einem typischen Entzündungsinfiltrat mit polymorphen neutrophilen Granulozyten (PMN), zentrolobulärer hepatozellulälerer Ballonnierung und Mallory-Denk-Einschlusskörpern gekennzeichnet. Oft kommt dazu eine ausgeprägte portale und perisinusoidale („Maschendraht“) Fibrose oder sogar Zirrhose hinzu [31]. Ein entscheidender pathophysiologischer Me­ chanismus in diesem Stadium ist die Änderung der intestinalen Mikroflora. Alkoholeinnahme steigert die Darmpermeabilität („leaky gut“) und fördert die Endotoxintranslokation von gramnegativen Bakterien in den Pfortaderkreislauf und die Leber. Hier erreichen diese sogenannten Lipopolysaccharide (LPS) Kupfferzellen, die als Gewebsmakrophagen der Leber einen Entzündungsprozess aktivieren [32 – 34].

Eine signifikante ALE mit progressiver Fibrose und Zirrhose entwickelt sich nur bei einer Minderheit starker Trinker. In einer grossen Studie an Patienten mit Alkoholabhängigkeit, fand sich bei 14 % der Untersuchten eine normale Leber, bei 28 % eine reine Steatose, bei 20 % eine Fibrose, bei 8.5 % eine alkoholische Hepatitis und bei 29 % eine Zirrhose [42]. Neben Alkohol selbst sind weitere Modulatoren wie Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht sowie exogene Faktoren involviert, welche die z. T. grosse interindividuelle Variabilität in der Disposition zur ALE bedingen.

Fibrose und Zirrhose Die Hauptläsion bei chronischen Lebererkrankungen ist eine Fibrose, bei der Leberparenchym durch Narbengewebe ersetzt ist, das von den hepatischen Sternzellen (HSC) und Myofibroblasten (MFB) produziert wird. Die exzessive Bildung dieser extrazellulären Matrix verändert die ­Leberarchitektur und deren Durchblutung und bewirkt schlussendlich eine progressive Leberfunktionsstörung [35]. Die Fibrose in der ALE ist typischerweise perisinusoidale und perizentral im Leberläppchen lokalisiert. Unterschiedliche Auslöser wie AA [36], ROS [37], Leptin [38], Endocannabinoide [39] und Lipidperoxide [40] stimulieren HSC / MFB zur exzessiven Bildung von Kollagenen (v. a. Kollagen I), Glykoproteine, Proteoglykane und Glykosaminoglykanen im Sinne einer Wundheilungsreaktion, die 10 – 20-fach höher liegen kann als in nichtgeschädigter Leber. Die bei akuter Schädigung hochregulierte Fibri­ nolyse durch Matrix-abbauende Enzymen (sog. Matrix-­ Metalloproteinasen) ist beim chronischen Alkoholschaden herabreguliert und ermöglichen damit die Netto-Matrixakkumulation [35]. Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 133–144

Eine schwerwiegende Komplikation der ALE ist das HCC, das sich vor dem Hintergrund einer ALZ in etwa 1 – 2 % pro Jahr entwickelt [41]. Ein wichtiger Auslöser der Krebsentwicklung ist AA, der nicht nur ein Toxin ist, sondern auch ein hochreaktives Mutagen, das DNA-Schäden auslöst. Daneben spielt wohl auch die chronische Entzündung eine wichtige Rolle in der Hepatokarzinogenese [11].

Umweltfaktoren Die Entwicklung von ALE benötigt relativ starken Alkoholkonsum in Bezug auf die Menge und Dauer der Alkoholzufuhr [43, 44]. Gemäss der italienischen Dionysos-Studie ist das Risiko, eine alkoholische Zirrhose zu entwickeln, am höchsten bei Personen, die > 120 g Alkohol pro Tag konsumieren [45]. Auf der anderen Seite ist eine sichere tägliche Alkoholdosis, bei der keine erfassbare Leberschädigung auftritt, schwer zu definieren, obwohl eine Dosis unter 30 g pro Tag als sehr risikoarm gilt, wenn keine andere Lebererkrankung vorliegt [46]. Kaffeekonsum scheint ein Schutzfaktor gegen alkoholbedingte Leberschäden zu sein, wobei Konsumenten von ≥ 4 Tassen K ­ affee pro Tag nur ein Fünftel des Risikos von Nichtkaffeetrinkern haben, eine Zirrhose zu entwickeln [47]. Wiederum erhöht Zigarettenrauchen das Risiko einer Alkoholzirrhose um den Faktor 3 bei Konsum einer Packung oder mehr Zigaretten pro Tag gegenüber Nichtrauchern [48]. Eine Rolle spielen auch das Trinkmuster, wobei täglicher und regelmässiger hoher Alkoholkonsum besonders gefährlich ist, sowie das Trinken ausserhalb der Mahlzeiten [49, 50]. Eine Koinfektion mit Hepatitis B und C ist auch als wichtigen Promotor einer ALE bekannt, wobei es oft schwierig zu kennen ist [51, 52], ob die Hepatitis-Infektion die ALE fördert, oder der Alkoholkonsum die Hepatitis verschlechtert. Hepatitis C Virus-infizierte Personen, die 30 – 50 g Alkohol täglich konsumieren, haben ein 4-fach erhöhtes Risiko für eine fortgeschrittene Fibrose und ein noch höheres Risiko für ein HCC [53]. © 2017 Hogrefe


A. Moriggia und F. Stickel, Alkoholische Lebererkrankung – Update 2017

Übergewicht ist ein gut etablierter Risikofaktor einer alkoholbedingten Fibrose und Zirrhose und widerspiegelt die möglichen Synergieeffekte einer alkohol- und fettbedingten hepatozellulären Schädigung [54 – 56].

Genetische Faktoren Mehrere Beobachtungen weisen auf einen zumindest partiellen genetischen Hintergrund der ALE und ihrer Progression hin. Man geht davon aus, dass etwa 50 % der individuellen Empfindlichkeit genetisch bedingt ist [57]. Eine Studie mit 15,924 männlichen Zwillingspaaren fand eine dreimal höhere Konkordanz für alkoholbedingte Zirrhose bei eineiigen gegenüber zweieiigen Zwillingen [58]. Geschlecht ist ebenfalls ein starker genetische Modulator: Frauen weisen ein höheres Risiko für alkoholbedingte Zirrhose bei wesentlichen kleineren täglichen Alkoholmengen und in einer kürzeren Zeit verglichen mit Männer auf. Dies hat wahrscheinlich mit hormonellen Effekten auf oxidativen Stress und Entzündung [59], sowie mit den geschlechtsspezifischen Unterschieden in den Expressionsmustern Alkohol-metabolisierender Enzyme [60] und dem bei Frauen verminderten Verteilungsvolumen von Alkohol zu tun [61]. Nachdem viele kleine genetische Kandidatengen-Studien in der Vergangenheit keine replizierbaren Ergebnisse erzielt haben, haben unlängst publizierte genetische Studien und die erste genomweite Assoziationstudie (GWAS) genetische Risikofaktoren für die ALE identifiziert. Eine Genvariation der Fettsäurehy­ drolase patatin-like phospholipase 3 containing 3 (PNPLA3) wurde als genetischer Risikolokus für die alkoholbedingte Steatose, Leberwerterhöhung, Fibrose und HCC identifiziert und vielfach bestätigt [28 – 30, 62]. Zwei weitere Genloci (membrane bound O-acyltranferase domain containing / MBOAT7 und transmembrane 6 superfamily member 2 / TM6SF2) mit Assoziation zur ALE wurden darüber hinaus identifiziert, deren Populationseffekt auf eine alkoholbedingte Leberzirrhose allerdings nicht so stark ausgeprägt zu sein scheint wie bei der polymorphen Variante des PNPLA3-Gens. Sowohl PNPLA3 als auch TM6SF2 sind im hepatozellulären Fettstoffwechsel involviert, während MBOAT7 in der Phospholipid-vermittelten Leberentzündung beteiligt zu sein scheint [28].

Klinisches Management der ALE Klinisches Bild und Evaluation In meisten Fällen ist ALE eine klinisch inapparente Erkrankung mit wenigen Symptomen im Frühstadium und sogar bei vielen Patienten mit kompensierter Zirrhose. Aber oft sind die Patienten weitgehend asymptomatisch. Deswegen beruht die Diagnose stark auf klinischem Verdacht, verschiedenen labortechnischen Untersuchungen © 2017 Hogrefe

137

und nichtinvasiven Methoden [63]. Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener ALE können Stigmata des Alkoholmissbrauchs beobachtet werden, wie zum Beispiel bilaterale Hypertrophie der Ohrspeicheldrüse (Parotis), Muskelatrophie, Mangelernährung, Dupuytren-Kontraktur und Zeichen einer peripheren Neuropathie. Bei der körperlichen Untersuchung von zirrhotischen Patienten sind allerdings Leberhautzeichen (Palmarerythem, Spider-Nävi, Lackzunge und –lippen, Weissnägel und Ikterus) sichtbar. Ebenfalls typisch sind Gynäkomastie, Muskelatrophie, Bauchglatze, Aszites und Beinödeme bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose. Bei schweren Trinkern können auch Zeichen der sozialen und persönlichen Verwahrlosung vorhanden sein. Bei der Anamnese muss man bedenken, dass der berichtete tägliche Alkoholkonsum häufig von den Patienten wissentlich oder unbewusst zu niedrig angegeben wird und dass die Mengenangaben bestenfalls semi-quantitativ sind [64].

Laborchemische Bewertung Parameter einer Routineblutuntersuchungen wie mittleres korpuskuläres Volumen der Erythrozyten (MCV), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Aspartat-Aminotransferase (AST), IgA können eine ALE im Frühstadium kennzeichnen, während verminderte Albumin-, verlängerte INR-, erhöhte Bilirubin-Werte und / oder eine niedrige Zahl von Blutplättchen meist Zeichen einer fortgeschrittenen ALE sind. Der Quotient AST / ALT (DeRitis Quotient) ist bei der ALE typischerweise > 1 und kann bei Patienten mit schwerer Alkoholhepatitis sogar  > 2 sein. Dies ist allerdings nicht sehr spezifisch und wird auch bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose andere Ätiologien gefunden. Viele starke Trinker zeigen auch erhöhte ­Triglyzerid- und Harnsäurespiegel im Serum auf [65]. Alkohol-spezifische Marker sind das (allerdings nicht sehr sensitive) Kohlenhydrat-defiziente Transferrin (CDT) im Serum und Ethylglucuronid (EtG) im Urin. Letzteres kann auch als Langzeitparameter durch eine Haarwurzelanalyse ermittelt werden [66].

Leberbiopsie Eine Leberbiopsie wird bei Patienten mit ALE nicht routinemässig empfohlen, falls klinische, labortechnische Untersuchungen und auch die Anamnese eindeutig sind [63, 67]. Eine histologische Beurteilung kann nützlich sein, um andere Ursachen einer Leberkrankheit auszuschliessen und falls nicht-invasive Parameter uneindeutig sind. Manchmal kann eine Leberbiopsie auch helfen, einem Patienten von der Ursache seiner Leberstörung zu überzeugen, die Relevanz der Schädigung zu belegen und damit die Patienten zu bewegen, ihr Trinkverhalten zu ändern oder gar ganz einzustellen [68]. Eine Indikation für eine Biopsie besteht bei Patienten mit akuter und schwerer Alkoholhepatitis, die besondere Therapien benötigen (z. B. Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 133–144


138

A. Moriggia und F. Stickel, Alkoholische Lebererkrankung – Update 2017

Kortikosteroide und / oder Pentoxyfillin) und bei Patienten mit komorbiden Lebererkrankungen wie einer Virushepatitis oder Eisenspeicherkrankheit. Die Pathomorphologie der ALE umfasst Steatose, hepatozellulären Schaden (Ballonierung und / oder Mallory-Denk Körper), entzündlichee Infiltrat und Fibrose, die zur Zirrhose fortschreiten kann [69].

Nicht-invasive Beurteilung der ALE Für die Beurteilung der Leberfibrose bei Patienten mit ALE sind nicht-invasive Methoden verfügbar, wie Serummarker und Elastografie zur Messung der Lebersteifigkeit. Einfache, auf AST-Werten basierte Tests, wie zum Beispiel der APRI-Index und die AST / ALT-Ratio, sind nicht spezifisch für ALE, weil höhere AST Werte bei diesen Patienten nicht unbedingt mit fortgeschrittener Fibrose korrelieren [70]. Einzelvariablen wie Hyaluronsäure helfen, eine fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose auszuschliessen, b ­ ieten aber weder in der Differenzialdiagnose noch in Frühsta­ dien genügend Genauigkeit wegen unzureichender Spezifität bzw. Sensitivität. Kombinierte laborchemische Panel-­ Untersuchungen wie Fibrotest, Fibrometer und ELF Score sind für die ALE noch nicht ausreichend validiert. Gemeinsam ist alle diese Teste, dass sie nützlich sein können, um zwischen früher und fortgeschrittener Fibrose zu unterscheiden, nicht jedoch in der spezifischen Diagnostik [70]. Eine wichtige Entwicklung stellt die transiente Elas­ tographie (Fibroscan®) dar, um bei Patienten mit Alkohol­ abusus und Verdacht auf ALE eine rasche, schmerzlose und kostengünstige Leberevaluation durchzuführen. Bei Patienten mit ALE korreliert die gemessene Lebersteifheit mit dem Fibrosestadium [71]. Dies muss allerdings bei ­Patienten mit hohen AST-Serumwerten (> 100U / L) vorsichtig interpretiert werden, da häufig zirrhoseäquivalente Messwerte ermittelt werden, obgleich keine Zirrhose besteht. Man nimmt an, dass derart erhöhte Werte durch die entzündungsbedingte Lebersteifigkeitszunahme entstehen. In der Tat sinkt bei den meisten Patienten bei Abstinenz parallel zu sinkenden Transaminasen kurzfristig auch der Lebersteifigkeitswert [73]. Die in Fibroscan®Apparaten neu eingeführte CAP (controlled attenuation parameter) Software erlauben überdies eine relativ präzise Fettquantifizierung [74]. Sonographie, Magnetresonanztomographie (MRT) und Computertomographie (CT) helfen Steatose, fortgeschrittene Fibrose / Zirrhose und Zeichen der portalen Hypertonie zu erkennen, sind aber nicht alkoholspezifisch und in Frühstadien auch nicht sensitiv. Allerdings sind sie beim HCC-Screening bei Zirrhosepatienten und zum Ausschluss anderer Zirrhosekomplikationen wie Pfortaderthrombose und Aszites sehr hilfreich. Dabei ist die B-Bild-Sonographie wegen ihrer geringen Kosten am weitesten verbreitet, während CT und v. a. MRT eine bessere Sensitivität zur Detektion eines HCC aufweisen [75]. Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 133–144

Alkoholhepatitis (AH) Eine besondere Verlaufsform einer ALE mit schlechter Prognose stellt die akute schwere Alkoholhepatitis (AH) dar, die durch einen rasch auftretenden schmerzlosen ­Ikterus und andere klinische Zeichen einer dekompen­ sierenden Leberkrankheit (Aszites, Enzephalopathie) im Kontext eines aktuellen Alkoholabusus gekennzeichnet ist. Populationsbasierte Studie beziffern die jährliche ­Inzidenz mit etwa 4.5 / 100 000 pro Jahr [76]. Patienten mit AH zeigen über das genannte hinaus of auch Fieber, Bauchbeschwerden, Anorexie und Gewichtverlust. In manchen Fällen kompliziert eine Varizenblutung das Bild. Viele Patienten bieten das klinische Bild eines systemischinflammatorischen Response-Syndroms (SIRS) mit hyperdynamer Kreislauf-dysregulation, Leukozytose und erhöhtem C-reaktiven Protein und Procalcitonin [77]. Bei einigen Patienten ist die AH die erste Manifestationsform einer vorher unbeachteten ALE, oder tritt als Komplikation einer bereits bekannten Zirrhose auf. Die Transaminasen sind häufig zwei- bis sechfach der oberen Normwerte erhöht, meist aber niedriger als bei der akuten viralen Hepatitis. Typischerweise ist die ASTErhöhung wegen eines alkoholbedingten Pyridoxal-5'Phosphat-Mangels (Vitamin B6 – Koenzym der ALT) gegenüber der ALT-Erhöhung ausgeprägter [78]. Die ­ Mehrzahl der der Pateinten mit AH zeigen eine Koagulopathie mit verlängerten INR-Werten und / oder einer niedrigen Thrombozytenzahl, einerseits wegen Splenomegalie infolge einer portalen Hypertonie und / oder durch direkte Alkoholtoxizität. Eine schlechte Prognose ist dann anzunehmen, wenn die AH bei einem Patienten durch ein Nierenversagen im Rahmen eines hepatorenalen Syndroms oder eine akute tubuläre Nekrose kompliziert wird [79]. Bei Patienten mit ALE können Ikterus und / oder Leberdekompensation aber auch durch andere Ursache, wie zum Beispiel durch Infektionen (insbesondere spontan bakterielle Peritonitis oder Sepsis), Verschluss der Gallenwege, HCC, Medikamente oder Magen-Darm-Blutung ­bedingt sein. Deswegen ist eine richtige Diagnose durch genaue Diagnostik so wichtig und in diesen Fällen eine Leberbiopsie in der Regel äusserst hilfreich [63, 67, 80]. Diese wird wegen des häufig bestehenden Aszites und / oder einer Koagulopathie mittels transjugulärem Zugang empfohlen. Mehrere Modelle wurden entwickelt, um die Schwere und Prognose von einer AH zu erfassen (Tabelle 2). Der Maddrey-Score ist der am weitesten verbreitete und berechnet sich aus 4.6 × {Prothrombinzeit des Patienten  – Kontrollzeit (in Sekunden)} + Bilirubin (mg). Ein Wert von ≥ 32 zeigt ein hohes Kurzzeitmortalitäsrisiko von 35 % binnen 28 Tagen an und identifiziert Patienten für eine Glukokortikoidtherapie. Der MELD (Model for End-stage Liver Disease)-Score berechnet sich aus Bilirubin, Kreatinin und INR und sagt die 30- und 90-Tage Mortalität in Patienten mit AH voraus [81]. Der GAH (Glasgow AH)Score benötigt die Variablen Alter, Serumbilirubin, Blut© 2017 Hogrefe


A. Moriggia und F. Stickel, Alkoholische Lebererkrankung – Update 2017

139

Tabelle 2. Scoren für die Prognose der AH. Score

Formel

Interpretation

Bemerkungen

Diskriminierungsfunktion (DF)

DF = 4.6 × {Prothrombinzeit des Patienten – Kontrollzeit (in Sekunden)} + Bilirubin (mg / dL)

Schlechte Prognose wenn ≥ 32 Identifiziert Patienten für eine Glukokortikoidtherapie

Am meisten benutzter Score in klinischen Studien Nierenfunktion nicht berücksichtigt

Model for End-Stage Liver Disease (MELD)

MELD = 3.8 × log(Bilirubin (mg / dL)) + 11.2 × log(INR) + 9.6 × log(Kreatinin (mg / dL)) + 6.4

Schlechte Prognose wenn ≥ 18

Evaluiert für Patienten für die Transplantationslistung ähnliche Ergebnisse wie DF

ABIC (Age, Bilirubin, INR, Creatinine)

(Alter × 0.1) + (Bilirubin × 0.08) + (Kreatinin × 0.3) + (INR × 0.8)

Geringes Risiko ABIC ≤ 6.71 Mittleres Risiko ABIC > 6.71 and ≤ 9.0 Hohes Risiko ABIC > 9.0

Nur in Spanien validiert Nicht validiert für die Therapie bei Patenten mit AH

Schlechte Prognose wenn > 8 (am Tag 1 und 7 der Behandlung kalkuliert)

Mehre Variabeln benötigt als bei anderen Scoren

Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (GAHS) Alter Leukozyten Urea (mmol / L) INR Bilirubin (mg / dL)

1

2

3

< 50 < 15 <  5 < 1.5 < 7.3

≥ 50 ≥ 15 ≥  5 1.5 – 2.0 7.4 – 14.6

≥2 > 14.6

Harnstoff-Stickstoff, Prothrombinzeit und Leukozytenzahl und berechnet die 28-Tage- und 84-Tage- Mortalität [82 – 84]. Die ABIC-Score wiederum nutzt Alter, Bilirubin, INR und Kreatinin, um die Patienten mit geringem (0 %), mittleren (30 %) und hohem (75 %) 90-Tage Mortalitätsrisiko einzustufen [85 – 8 7]. Wichtig ist darüber hinaus der Lille-Score, welcher die Patientenprognose gemäss Ansprechen auf eine Glukokortikoidtherapie abschätzt. Es misst die Veränderungen des Serumbilirubins nach einer Woche Therapie mit Prednisolon und bezieht dabei Alter, Albumin- und KreatininWert und Prothrombinzeit mit ein [88]. Bei denen, die auf Glukokortikoide innerhalb von sieben Tagen nicht ansprechen, empfehlen die Richtlinien, die Glukokortikoide zu stoppen, da die Risiken einer Fortführung der Therapie die Vorteile überwiegen. Vor kurzem wurde ein histologisches Scoring-System vorgestellt, um die kurzzeitige Überlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten mit AH vorherzusagen. Dieser Alkoholische-Hepatitis-Histologie Score (AHHS) ermittelt auf dem Boden des Fibrosestadiums, der PMN-Infiltration und dem Vorliegen von Megamitochondrien Patienten mit geringem, mittlerem oder hohem Mortalitätsrisiko innerhalb von 90 Tagen [89].

Therapie von Patienten mit ALE Die vorhandenen Therapien für ALE sind leider bislang unbefriedigend, weil effektive Therapiemöglichkeiten für den Alkoholabusus bei gleichzeitiger ALE, die ALE selbst und die assoziierten Komplikationen nicht verfügbar sind. Die ALE und ihre Komplikationen wären allerdings voll© 2017 Hogrefe

ständig vermeidbare Krankheiten weshalb ihr eigentlich mehr wissenschaftliche, ärztliche und gesellschaftliche Aufmerksamkeit gebührt.

Abstinenzerzielung Die wichtigste Voraussetzung der Behandlung von Patienten mit ALE ist das Erreichen und die Erhaltung der Alkoholabstinenz, weil die Wirksamkeit einer jeglichen Therapie derer, die weiter trinken, limitiert ist. Bei erfolgreicher Abstinenz bildet sich eine alkoholische Fettleber und auch eine Fibrose vollständig zurück und eine Zirrhose kann über viele Jahre kompensiert bleiben. Die Therapie der ALZ entspricht der einer Zirrhose anderer Ätiologien, und dies meint v. a. die Therapie und Prävention von Zirrhosekomplikationen. Der Begriff „schädlicher Alkoholkonsum“ beschreibt unterschiedliches Trinkverhalten und dessen Folgen, die in der Literatur oft als „starkes Trinken“, „schädliches Trinken“, „Alkoholmissbrauch“, „problematisches Trinken“ und „Alkoholabhängigkeit“ bezeichnet werden. Die Diagnose von schädlichem Alkoholkonsum oder Alkoholkonsumstörung gemäss DSM 5 besteht bei Auftreten von zwei der elf klinischen Kriterien innerhalb eines Jahres [90, 91]. Am Beginn einer Therapie bedarf es einer stationären Entgiftung, um die erste Entzugssymptomatik zu behandeln und eine pharmakologische Behandlung der Alkoholsucht, falls vorhanden, zu implementieren. Die nichtpharmakologische Entwöhnungstherapie von Patienten mit schädlichem Alkoholkonsum und ALE besteht gewöhnlich in einer langfristigen Gesprächs- und Verhaltenstherapie mit psychosozialer Intervention, pharmakologischer Unterstützung und medizinischer Versorgung [92]. Medikamente stehen zur Therapie des schädlichen AlkoholkonTherapeutische Umschau (2017), 74(3), 133–144


140

A. Moriggia und F. Stickel, Alkoholische Lebererkrankung – Update 2017

sums zur Verfügung, wobei einschränkend betont werden muss, dass nur wenige Medikamenten bei Patienten mit ALE getestet worden sind. Bislang hat weist hier nur Baclofen eine entsprechende Evidenz auf, die sowohl die Wirksamkeit als auch die Sicherheit in mehreren Open-LabelStudien [93, 94] und einer randomisierten kontrollierten Studie bestätigt [95]. Andere Substanzen wie Disulfiram und Naltrexon sind wegen möglicher Lebertoxizität bei Patienten mit ALE relativ kontrain­diziert. Nalmefen, ein neuer Agonist am µ- und ∂-Opiatrezeptor und partieller Agonist des k-Rezeptors wurde unlängst für die Behandlung des schädlichen Alkoholkonsums zugelassen, wobei wegen fehlender Studiendaten unklar ist, ob Nalmefen bei Zirrhosepatienten ausreichend sicher ist [96].

Ernährungstherapie Während Patienten mit ALE im Frühstadium meistens ausreichend ernährt sind, zeigen solche mit fortgeschrittener ALE und AH deutliche klinische Zeichen einer Mangelernährung. Ca. 60 % aller Alkoholzirrhotiker und nahezu alle hospitalisierten Patienten mit alkoholischer Zirrhose zeigen Zeichen einer Mangelernährung [97]. Die Ursachen der primären Mangelernährung bei ALE liegen üblicherweise in einer ungenügenden Nahrungsaufnahme, wobei Nahrungskalorien durch Kalorien aus dem Alkohol ersetzt werden. Weiter besteht oft eine erhebliche Appetitlosigkeit wegen Geschmacksstörungen, Ösophagitis, Gastritis, schlechtem Zahnstatus und Komplikationen der ­Leberzirrhose (v. a. Aszites). Manchmal besteht auch zusätzlich eine Malabsorption wegen Diarrhoe und exokriner Pankreasinsuffizienz. Neben der primären Malnutrition mit unzureichender Zufuhr an Makronährstoffen kann starker Alkoholkonsum auch zu relevanten Interaktionen mit dem Stoffwechsel zahlreicher Mikronährstoffen (Vita-

Tabelle 3. Alkoholbedingte Mikronährstoffdefizienzen und korrelierte klinische Syndrome. Mikronährstoff

Klinische Syndrom

Vitamin A

Nachtblindheit, Unfruchtbarkeit

Thiamin

Wernicke-Korsakoff Enzephalopathie, ­Kardiomyopathie (Beri-Beri)

Folsäure

Makrozytäre Anämie, erhöhtes Krebsrisiko

Vitamin D

Osteomalazie, Osteopenie

Vitamin E

Reduzierte antioxidative Abwehrkapatität

Niacin

Pellagra, neuropsychiatrische Symptome

Pyridoxalphosphat

Blutarmut

Zink

Wundheilungsstörungen, Hautleiden, ­Abwehrschwäche, Durchfall

Magnesium

Muskelkrämpfe, Glukoseintoleranz

Selenium

Myopathie, Kardiomyopathie

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 133–144

mine, Spurenelemente) führen, deren daraus resultierender Mangel andere klinische Syndrome verursachen kann [97] (Tabelle 3). In der Praxis empfehlen die aktuellen Richtlinien eine Nahrungsaufnahme von 1.2 – 1.5 g Protein und 30 – 3 5 kcal / kg Körpergewicht pro Tag mit häufigen Mahlzeiten, einschliesslich einer Nachtmahlzeit [63, 67, 98]. Wegen der zahlreichen Mangelzuständen an Mikronährstoffen wird auch eine Supplementierung mit Vitaminen und Spurenelemente empfohlen. In Patienten mit schwerer AH erreicht die Prävalenz der Mangelernährung 100 % der Fälle und eine Korrelation zwischen Ernährungszustand und kurzzeitiger und langfristiger Überlebenswahrscheinlichkeit ist belegt [99]. Obwohl keine eindeutige Evidenz dafür existiert, dass eine konsequente Ernährungstherapie in diesen Patienten einen Nutzen bringt, war die Mortalität in neueren randomisierten Studien bei denen höher, die eine Kalorienaufnahme von weniger als 21.5 g / kg Körpergewicht pro Tag hatten [100, 101]. Im Allgemeinen ist eine enterale Ernährung einer parenteralen Ernährungstherapie vorzuziehen.

Pharmakologische Therapie der ALE Therapien zur spezifischen Behandlung einer manifesten ALE, insbesondere einer Fibrose oder Zirrhose, sind bislang nicht verfügbar. Es ist dabei bemerkenswert, wie wenig Fortschritt diesbezüglich in letzten Jahrzenten im Vergleich zu anderen Lebererkrankungen gemacht wurde. Das Interesse der pharmazeutischen Industrie aber auch klinisch Tätiger, neue Medikamente zu entwickeln und zu testen, ist bezüglich ALE sehr niedrig, und es herrscht ein gewisser therapeutischer Nihilismus, in dem die Abstinenz als die einzige Lösung betrachtet wird, die man zudem in erster Linie von den Patienten erwartet. So besteht das Präparatespektrum aktuell aus Medikamenten, die bestenfalls unschädlich, aber eigentlich unwirksam sind. Gut bekannt und häufig verschrieben ist ein Extrakt aus der Mariendistel (Silybum marianum), der als aktiven Wirkstoff das Flavonoid Silibinin enthält und bei Amanitas phalloides-Intoxikation hochwirksam ist. Die Popularität von Silbinin bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung beruht auf einer klinischen Studie mit 170 Patienten mit Leberzirrhose unterschiedlicher Ursache, bei der die Subgruppe der Alkoholzirrhotiker im Stadium Child A einen signifikanten Überlebensvorteil durch die Therapie mit Silibinin hatten [102, 103]. Eine andere multizentrische Studie mit 200 Patienten mit ausschliesslich alkoholbedingter Zirrhose zeigte aber keinen Vorteil durch eine Therapie mit 450 mg / Tag Silibinin [104], und eine Cochrane-Metaanalyse mit 13 randomisierten kontrollierten Studien zeigte ebenfalls keinen Benefit durch Silibinin [105]. Ähnliche Ergebnisse zeigen Studien zu Propylthiouracil [106], Colchizin [107], Adenosyl-L-Methionin (SAMe) [108] und Polyenylphosphatidylcholin [109], die allesamt keinen therapeutischen Vorteil gegenüber Plazebo aufwiesen. © 2017 Hogrefe


A. Moriggia und F. Stickel, Alkoholische Lebererkrankung – Update 2017

Pharmakologische Therapie der AH Eine etwas andere Situation liegt bezüglich der schweren AH vor, die durchaus in bestimmten Situationen wirksam behandelt werden kann. Das therapeutische Prinzip besteht dabei in der Behandlung der systemischen Entzündung, einer eventuellen Infektion und der Wiederherstellung der Leberfunktion. Eine Abstinenz ist in der akuten Therapie der AH in der Regel kein Problem, da die Patienten aufgrund der Schwere der Erkrankung ohnehin hospitalisiert sind und oft auch intensivmedizinische Betreuung brauchen. Die beste und umfangreichste Evidenz gemäss Metaanalysen besteht bezüglich Glukokortikoiden, die einen signifikanten Benefit auf das Überleben bestimmter Patienten aufweisen [110, 111]. Dabei ist erwiesen, dass eine Therapie mit 40 mg Prednisolon / Tag über 28 Tage die Überlebenschancen von Patienten mit einem Maddrey-Score von ≥ 32 signifikant verbessert [63, 67]. Der Vorteil entsteht für ­Patienten mit leichterer AH nicht, und auch nicht für sogenannte Steroid-Nonresponder. Diese werden gemäss Lille Model identifiziert, wenn nach 7 Tagen ein Score von > 0.45 erreicht wird, der ein Nichtansprechen auf Steroide anzeigt. Bei diesen Patienten überwiegen die Risiken einer steroidbedingten Immunsuppression mit Gefahr der letalen Sepsis [63, 67, 88]. Mehrere Berichte legten einen Benefit des oral applizierten nichtselektiven Phosphodiesterase-Inhibitor Pentoxifyllin auf das bei AH häufige hepatorenale Syndrom (HRS) nahe [112]. Jüngere Daten aus der STOPAH (Steroid Or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis) Studie und anderen wiesen jedoch keinen therapeutischen Vorteil durch eine Therapie mit Pentoxiphyllin bei AH nach [113]. Der Anteil der Patienten mit HRS war jedoch in diesen Studien klein, sodass eine abschliessende Beurteilung für diese Subgruppe nicht gemacht werden kann. N-Azetylzystein ist ein Antioxidans, das die Glutathionspiegel in Hepatozyten erhöht und bei medikamentös-toxischen Leberschäden gut etabliert und wirksam ist [114, 115]. Eine grosse randomisierte Studie aus Frankreich belegte eine signifikante Wirksamkeit auf das Kurzzeitüberleben bei Patienten mit AH, die jedoch im weiteren Verlauf wieder nivellierte [116].

Lebertransplantation ALE ist die häufigste Indikation für orthotope Lebertransplantation (OLT) weltweit [17]. Im Allgemeinen ist die Mortalität und die Morbidität nach Lebertransplantation in Patienten mit ALE ähnlich wie in Patienten mit anderen Ätiologien, allerdings existieren Unterschiede bei den Spätkomplikationen [117]. So sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Malignome im Aerodigestivtrakt häufiger bei wegen ALE Transplantierten [17, 118], vermutlich u. a. wegen des bei Trinkern weitverbreiteten Zigarettenrauchens. Neben einer strenge klinischen ­ Überwachung sind daher auch Massnahmen gegen Tab© 2017 Hogrefe

141

akkonsum bei Wartelistenkandidaten und Transplantierten notwendig. Patienten mit einem Child-Pugh Score von mindestens 7 Punkten oder mit einem MELD Score von mindestens 10 Punkten sowie klinisch dekompensierte Patienten (mit Aszites, Varizenblutung oder hepatischer Enzephalopathie) sollten für die Aufnahme auf eine Transplantationswarteliste erwogen werden [119]. Die meisten Transplantationsprogramme verlangen vor der OLT eine Abstinenz über mindestens 6 Monate vor der Listung. Die Gründe dafür sind: 1) mögliche Erholung der Leberfunktion in den Abstinenzmonaten; und 2) Reduk­ tion des Risikos der Alkoholrückfälligkeit, obwohl es keine Daten gibt, die belegen, dass die „6-Monate“ Regel die Abstinenz nach OLT tatsächlich wahrscheinlicher macht [120, 121]. Gemäss dieser Regel qualifizieren sich Patienten mit AH nicht für OLT und sie sterben, wenn sie auf eine Glukokortikoidtherapie nicht ansprechen. Eine neuere Studie aus Frankreich hat diesbezüglich nachgewiesen, dass Patienten- und Transplantatüberleben bei hochselektierten Patienten mit schwerer AH mit Nonresponse gegenüber Glukokortikoiden sehr gut und mit ­anderen Indikationen vergleichbar ist [122]. In dieser Studie betrug die kumulative sechs-Monaten-Überlebensrate 77 % und die Alkoholrückfallquote lag bei < 10 % der Transplantierten, wahrscheinlich aufgrund der strengen Selektionskriterien. Nach der Lebertransplantation brauchen die Patienten eine lebenslange Überwachung hinsichtlich der OLT-spezifischen Aspekte aber auch für eine Rückfallprävention. Im Gegensatz zur AH, die bezüglich einer OLT sehr kontrovers beurteilt wird, ist die dekompensierte alkoholische Leberzirrhose eine gut etablierte Indikation für eine OLT, die auch gemäss der Daten des europäischen Lebertransplantation-Registers mit einer Überlebensrate von 84 %, 78 %, 73 % und 5 % nach ein, drei, fünf bzw. zehn Jahren sogar besser ist, als bei einer OLT wegen viraler Hepatitis und oder kryptogener Zirrhose [17]. Es bleibt zu beachten, dass die wegen ALE transplantierten Patienten auch an anderen direkten Spätfolgen des langzeitigen Alkoholkonsums leiden können, wie zum Beispiel an alkoholischer Kardiomyopathie, Vitaminmangelzuständen, sowie peripherer und zentraler neurologischer Störungen [123]. Deswegen bedarf es eines multidisziplinären Betreuungsansatzes dieser Patienten vor und auch nach der OLT.

Literatur    1. Rehm J, Mathers C, Popova S, et al. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet 2009; 373: 2223 – 33    2. WHO, European Status Report on Alcohol and Health 2010. 2010, WHO Regional Office for Europe: Copenhagen.    3. Rehm J, Shield KD, Gmel G, Rehm MX, Frick U. Modeling the impact of alcohol dependence on mortality burden and the effect of available treatment interventions in the European Union. Eur Neuropsychopharmacol 2013; 23: 89 – 97 Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 133–144


142

A. Moriggia und F. Stickel, Alkoholische Lebererkrankung – Update 2017

   4. Rehm J, Samokhvalov AV, Shield KD. Global burden of alcoholic liver diseases. J Hepatol 2013; 59: 160 – 168    5. Leon DA, Mc Cambridge J. Liver cirrhosis mortality rates in Britain from 1950 to 2002: an analysis of routine data. Lancet 2006; 367: 52 – 56.    6. Case A, Deaton A. Rising morbidity and mortality in midlife among white non-Hispanic Americans in the 21st century. Proc Natl Acad Sci U S A 2015; 112: 15078 – 83.    7. Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla DC, RoudotThoraval F. The burden of liver disease in Europe: A review of available epidemiological data. Journal of Hepatology, Volume 58, Issue 3, 593 – 608   8. American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.). Washington, DC: Author.    9. Yadav D, Lowenfels AB. The epidemiology of pancreatitis and pancreatic cancer. Gastroenterology 2013; 144: 1252 – 1261.   10. Popova S, Lange S, Shield K, et al. Comorbidity of fetal alcohol spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2016; 387: 978 – 87.   11. Seitz HK, Stickel F. Molecular mechanisms of alcohol-mediated carcinogenesis. Nat Rev Cancer 2007; 7: 599 – 612.   12. Fernández-Solà J. Cardiovascular risks and benefits of moderate and heavy alcohol consumption. Nat Rev Cardiol 2015; 12: 576 – 87.   13. Foulds JA, Adamson SJ, Boden JM, Williman JA, Mulder RT. Depression in patients with alcohol use disorders: Systematic review and meta-analysis of outcomes for independent and substance-induced disorders. J Affect Disord 2015; 185: 47 – 59.   14. Mokdad AA, Lopez AD, Shahraz S, et al. Liver cirrhosis mortality in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis. BMC Med 2014; 12: 145.  15. World Health Organization. WHO mortality database: raw data files; 2015.   16. Sheron N. Alcohol and liver disease in Europe – simple measures have the potential to prevent tens of thousands of premature deaths. J Hepatol 2016; 64: 957 – 67.   17. Burra P, Senzolo M, Adam R, et al. Liver transplantation for alcoholic liver disease in Europe: a study from the ELTR (European Liver Transplant Registry). Am J Transplant 2010; 10: 138 – 48.   18. Teli M R, Day CP, Burt AD, Bennett MK, James OF. Determinants of progression to cirrhosis or fibrosis in pure alcoholic fatty liver. Lancet 1995; 346: 987 – 90.   19. Stickel F. Alcoholic cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Adv Exp Med Biol. 2015; 815: 113 – 30.   20. Konishi M, Ishii H. Role of microsomal enzymes in development of alcoholic liver diseases. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22 Suppl 1: S7 – 10.   21. Oneta CM, Lieber CS, Li J, et al. Dynamics of cytochrome P4502E1 activity in man: induction by ethanol and disappearance during withdrawal phase. J Hepatol 2002; 36: 47 – 52.   22. Neuman MG, Malnick S, Maor Y, et al. Alcoholic liver disease: Clinical and translational research. Exp Mol Pathol 2015; 99: 596 – 610.   23. Gouillon Z, Lucas D, Li J, et al. Inhibition of ethanol-induced liver disease in the intragastric feeding rat model by chlormethiazole. Proc Soc Exp Biol Med 2000; 224: 302 – 8.   24. Bradford BU, Kono H, Isayama F, et al. Cytochrome P450 CYP2E1, but not nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase, is required for ethanol-induced oxidative DNA damage in rodent liver. Hepatology 2005; 41: 336 – 44.   25. Scoccianti C, Cecchini M, Anderson AS, et al. European Code against Cancer 4th Edition: Alcohol drinking and cancer. Cancer Epidemiol 2015; 39 Suppl 1: S67 – 74.   26. Gao B, Bataller R. Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets. Gastroenterology 2011; 141: 1572 – 85.   27. He S, McPhaul C, Li JZ, et al. A sequence variation (I148M) in PNPLA3 associated with nonalcoholic fatty liver disease disrupts triglyceride hydrolysis. J Biol Chem 2010; 285: ­ 6706 – 6715. Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 133–144

  28. Stickel F, Moreno C, Hampe J, Morgan MY. The genetics of alcohol dependence and alcohol-related liver disease. J Hepatol 2016; doi: 10.1016/j.jhep.2016.08.011.   29. Buch S, Stickel F, Trépo E, et al. A two-stage genome-wide association study confirms PNPLA3 and identifies TM6SF2 and MBOAT7 as novel risk loci for alcohol-related cirrhosis. Nat Genet 2015; 47: 1443 – 1448.   30. Atkinson S, Way M, McQuillin A, Morgan MY, Thursz M. A genome-wide association study identifies PNPLA3 and SLC38A4 as risk loci for alcoholic hepatitis. J Hepatol 2016; 64: S134  31. Brunt EM, Neuschwander-Tetri BA, Burt AD. Fatty liver disease: alcoholic and non-alcoholic. In: Burt A, Portmann B, Ferrell L, eds. MacSween's Pathology of the Liver. 6th ed. Edinburgh, United Kingdom: Churchill Livingstone; 2012: 293 – 360.   32. Roh YS, Zhang B, Loomba R, Seki E. TLR2 and TLR9 contribute to alcohol-mediated liver injury through induction of CXCL1 and neutrophil infiltration. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2015; 309: G30 – 41.   33. An L, Wang X, Cederbaum AI. Cytokines in alcoholic liver disease. Arch Toxicol 2012; 86: 1337 – 48.   34. Petrasek J, Csak T, Szabo G. Toll-like receptors in liver disease. Adv Clin Chem 2013; 59: 155 – 201.   35. Schuppan D. Liver fibrosis: Common mechanisms and antifibrotic therapies. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2015; 39 Suppl 1: S51 – 9.   36. Svegliati-Baroni G, Inagaki Y, Rincon-Sanchez AR, et al. Early response of alpha2(I) collagen to acetaldehyde in human hepatic stellate cells is TGF-beta independent. Hepatology 2005; 42: 343 – 52.   37. Bataller R, Schwabe RF, Choi YH, et al. NADPH oxidase signal transduces angiotensin II in hepatic stellate cells and is critical in hepatic fibrosis. J Clin Invest 2003; 112: 1383 – 1394.   38. Elinav E, Ali M, Bruck R, et al. Competitive inhibition of leptin signaling results in amelioration of liver fibrosis through modulation of stellate cell function. Hepatology 2009; 49: 278 – 286.   39. Patsenker E, Stoll M, Millonig G, et al. Cannabinoid receptor type I modulates alcohol-induced liver fibrosis. Mol Med 2011; 17: 1285 – 94.   40. Zamara E, Novo E, Marra F, et al. 4-Hydroxynonenal as a selective pro-fibrogenic stimulus for activated human hepatic stellate cells. J Hepatol 2004; 40: 60 – 8.   41. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004; 127(5 Suppl 1): S35 – 50.   42. Naveau S, Giraud V, Borotto E, Aubert A, Capron F, Chaput JC. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease. Hepatology. 1997; 25: 108 – 111.   43. Sørensen TA, Bentsen KD, Eghøje K, Orholm M, Høybye G, Offersen P. Prospective evaluation of alcohol abuse and alcoholic liver injury in men as predictors of development of cirrhosis. Lancet 1984; 324: 241 – 244.   44. Kamper-Jørgensen M, Grønbæk M, Tolstrup J, Becker U. Alcohol and cirrhosis: dose–response or threshold effect? J Hepatol 2004; 41: 25 – 30.   45. Bellentani S, Saccoccio G, Costa G, et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. Gut 1997; 41: 845 – 850.   46. Hagström H, Stål P, Stokkeland K, Bergquist A. Alcohol consumption in patients with primary sclerosing cholangitis. World Journal of Gastroenterology : WJG. 2012; 18 (24): 3105 – 3111.   47. Kennedy OJ, Roderick P, Buchanan R, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Systematic review with meta-analysis: coffee consumption and the risk of cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43: 562 – 574.   48. Dam MK, Flensborg-Madsen T, Eliasen M, Becker U, Tolstrup JS. Smoking and risk of liver cirrhosis: a population-based cohort study. Scand J Gastroenterol 2013; 48: 585 – 591.   49. Becker U, Grønbaek M, Johansen D, Sorensen TI. Lower risk of alcohol-induced cirrhosis in wine drinkers. Hepatology 2002; 35: 868 – 875. © 2017 Hogrefe


A. Moriggia und F. Stickel, Alkoholische Lebererkrankung – Update 2017

  50. Johansen D, Friis K, Skovenborg E, Grønbaek M. Food buying habits of people who buy wine or beer: cross sectional study. BMJ 2006; 332: 519 – 522.   51. Shoreibah M, Anand BS, Singal AK. Alcoholic hepatitis and concomitant hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol 2014; 20: 11929 – 34.   52. Gitto S, Micco L, Conti F, Andreone P, Bernardi M. Alcohol and viral hepatitis: a mini-review. Dig Liv Dis 2009; 41: 67 – 70.   53. Monto A, Patel K, Bostrom A, et al. Risks of a range of alcohol intake on hepatitis C-related fibrosis. Hepatology 2004; 39: 826 – 8reed34.   54. Naveau S, Giraud V, Borotto E, Aubert A, Capron F, Chaput JC. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease. Hepatology 1997; 25: 108 – 111.   55. Raynard B, Balian A, Fallik D, Capron F, Bedossa P, Chaput JC. Risk factors of fibrosis in alcohol-induced liver disease. Hepatology 2002; 35: 635 – 638.   56. Hart CL, Morrison DS, Batty GD, Mitchell RJ, Davey Smith G. Effect of body mass index and alcohol consumption on liver disease: analysis of data from two prospective cohort studies. BMJ 2010; 340: c1240.   57. Mayfield RD, Harris RA, Schuckit MA. Genetic factors influencing alcohol dependence. British Journal of Pharmacology. 2008; 154 (2): 275 – 287.   58. Reed T, Page WF, Viken RJ, Christian JC. Genetic predisposition to organ-specific endpoints of alcoholism. Alcohol Clin Exp Res 1996; 20: 1528 – 1533.   59. Eagon PK. Alcoholic liver injury: influence of gender and hormones. World J Gastroenterol 2010; 16: 1377 – 1384.   60. Baraona E, Abittan CS, Dohmen K, et al. Gender differences in pharmacokinetics of alcohol. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25: 502 – 507.   61. Marshall AW, Kingstone D, Boss M, Morgan MY. Ethanol elimination in males and females: relationship to menstrual cycle and body composition. Hepatology 1983; 3: 701 – 706.   62. Anstee QM, Daly AK, Day CP. Genetics of alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 2015; 35: 361 – 374.   63. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J Hepatol 2012; 57: 399 – 420.   64. Stockwell T, Zhao J, Greenfield T, Li J, Livingston M, Meng Y. Estimating under- and over-reporting of drinking in national surveys of alcohol consumption: identification of consistent biases across four English-speaking countries. Addiction 2016; 111: 1203 – 13.   65. Tu HP, Tung YC, Tsai WC, Lin GT, Ko YC, Lee SS. Alcohol-related diseases and alcohol dependence syndrome is associated with increased gout risk: A nationwide population-based cohort study. Joint Bone Spine 2016; pii: S1297 – 319X(16)30034 – 3.   66. Lowe JM, McDonell MG, Leickly E, et al. Determining ethyl glucuronide cutoffs when detecting self-reported alcohol use in addiction treatment patients. Alcohol Clin Exp Res 2015; 39: 905 – 10.   67. O'Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic liver disease. Hepatology 2010; 51: 307 – 328.   68. Trabut JB, Plat A, Thepot V, et al. Influence of liver biopsy on abstinence in alcohol-dependent patients. Alcohol Alcohol 2008; 43: 559 – 63.   69. Tannapfel A, Denk H, Dienes HP, et al. Histopathological diagnosis of non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease. Virchows Arch 2011; 458: 511 – 23.   70. Lombardi R, Buzzetti E, Roccarina D, Tsochatzis E. Non-invasive assessment of liver fibrosis in patients with alcoholic liver disease. World J Gastroenterol 2015; 21: 11044 – 52.   71. Mueller S, Millonig G, Sarovska L, et al. Increased liver stiffness in alcoholic liver disease: differentiating fibrosis from steatohepatitis. World J Gastroenterol 2010; 16: 966 – 72.   72. Gelsi E, Dainese R, Truchi R, et al. Effect of detoxification on liver stiffness assessed by Fibroscan(R) in alcoholic patients. Alcohol Clin Exp Res 2011; 35: 566 – 70.   73. Penny SM. Alcoholic liver disease. Radiol Technol 2013; 84: 577 – 92; quiz 593 – 5. © 2017 Hogrefe

143

  74. de Lédinghen V, Vergniol J, Capdepont M, et al. Controlled attenuation parameter (CAP) for the diagnosis of steatosis: a prospective study of 5323 examinations. J Hepatol 2014; 60: 1026 – 31.   75. d’Assignies G, Fontes G, Kauffmann C, et al. Early detection of liver steatosis by magnetic resonance imaging in rats infused with glucose and intralipid solutions and correlation to insulin levels. Metabolism 2013; 62: 1850 – 7.   76. Sandahl TD, Jepsen P, Thomsen KL, et al. Incidence and mortality of alcoholic hepatitis in Denmark 1999 – 2008: a nationwide population based cohort study. J Hepatol 2011; 54: 760 – 4.   77. Cervoni JP, Thévenot T, Weil D, et al. C-reactive protein predicts short-term mortality in patients with cirrhosis. J Hepatol 2012; 56: 1299 – 304.   78. Diehl AM, Potter J, Boitnott J, Van Duyn MA, Herlong HF, Mezey E. Relationship between pyridoxal 5'-phosphate deficiency and aminotransferase levels in alcoholic hepatitis. Gastroenterology 1984; 86: 632 – 6.   79. Martín-Llahí M, Guevara M, Torre A, et al. Prognostic importance of the cause of renal failure in patients with cirrhosis. Gastroenterology 2011; 40: 488 – 496.   80. Murray KF, Carithers RL, Jr. AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology 2005; 41: 1407 – 32.   81. Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 1978; 75: 193 – 99.   82. Dunn W, Jamil LH, Brown LS, et al. MELD accurately predicts mortality in patients with alcoholic hepatitis. Hepatology 2005; 41: 353 – 8.   83. Forrest EH, Morris AJ, Stewart S, et al. The Glasgow alcoholic hepatitis score identifies patients who may benefit from corticosteroids. Gut 2007; 56: 1743 – 6.   84. Dominguez M, Rincon D, Abraldes JG, et al. A new scoring system for prognostic stratification of patients with alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2747 – 56.   85. Srikureja W, Kyulo NL, Runyon BA, et al. MELD is a better prognostic model than Child-Turcotte-Pugh score or Discriminant Function score in patients with alcoholic hepatitis. J Hepatol 2005; 42: 700 – 6.   86. Sandahl TD, Jepsen P, Ott P, et al. Validation of prognostic scores for clinical use in patients with alcoholic hepatitis. Scand J Gastroenterol 2011; 46: 1127 – 32.   87. Papastergiou V, Tsochatzis EA, Pieri G, et al. Nine scoring models for short-term mortality in alcoholic hepatitis: crossvalidation in a biopsy-proven cohort. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 721 – 32.   88. Louvet A, Naveau S, Abdelnour M, et al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology 2007; 45: 1348 – 54.   89. Altamirano J, Miquel R, Katoonizadeh A, et al. A Histologic Scoring System for Prognosis of Patients With Alcoholic Hepatitis. Gastroenterology 2014; 146: 1231 – 9.   90. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-IV — 4th ed. Washington DC: American Psychiatric Association, 1994.   91. Vonghia L, Michielsen P, Dom G, Francque S. Diagnostic challenges in alcohol use disorder and alcoholic liver disease. World Journal of Gastroenterology: WJG. 2014; 20 (25): 8024 – 8032.   92. Addolorato G, Mirijello A, Barrio P, Gual A. Treatment of alcohol use disorders in patients with alcoholic liver disease. J Hepatol 2016; 65: 618 – 30   93. Leggio L, Ferrulli A, Zambon A, et al. Baclofen promotes alcohol abstinence in alcohol dependent cirrhotic patients with hepatitis C virus (HCV) infection. Addict Behav 2012; 37: 561 – 564.   94. Barrault C, Lison H, Roudot-Thoraval F, et al. One year effectiveness of baclofen treatment in 100 alcohol-dependent ­patients. J Hepatol 2015; 62: S758 – S759.   95. Owens L, Rose A, Thompson A, Pirmohamed M, Gilmore I, Richardson P. Baclofen: maintenance of abstinence in alcohol dependent patients attending liver clinic. J Hepatol 2015; 62: S767. Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 133–144


144

A. Moriggia und F. Stickel, Alkoholische Lebererkrankung – Update 2017

  96. Palpacuer C, Laviolle B, Boussageon R, Reymann JM, Bellissant E, Naudet F. Risks and Benefits of Nalmefene in the Treatment of Adult Alcohol Dependence: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis of Published and Unpublished Double-Blind Randomized Controlled Trials. PLoS Med 2015; 12: e1001924.   97. Stickel F, Hoehn B, Schuppan D, Seitz HK: Nutritional Therapy in Alcoholic Liver Disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 357 – 73.   98. Plauth M, Cabré E, Riggio O, Assis-Camilo M, Pirlich M, Kondrup J. ESPEN guidelines on enteral nutrition: liver disease. Clin Nutr 2006; 25: 285 – 94.   99. Mendenhall CL, Roselle GA, Gartide P, et al. Relationship of protein calorie malnutrition to alcoholic liver disease: a reexamination of data from two Veterans Administration Cooperative Studies. Alcohol Clin Exp Res 1995; 19: 635 – 41. 100. Fialla AD, Israelsen M, Hamberg O, et al. Nutritional therapy in cirrhosis or alcoholic hepatitis: a systematic review and meta-analysis. Liver Int 2015; 35: 2072 – 2078. 101. Moreno C, Deltenre P, Senterre C, et al. Intensive Enteral Nutrition Is Ineffective for Patients With Severe Alcoholic Hepatitis Treated With Corticosteroids. Gastroenterology 2016; 150: 903 – 10. 102. Floersheim GL. Treatment of human amatoxin poisoning: myths and advances in therapy. Med Toxicol Advers Drug Exp 1987; 2: 1 – 9. 103. Ferenci P Dragosic B, Dittrich H, et al: Randomized controlled clinical trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. J Hepatol 1989; 9: 105 – 13. 104. Pares A, Planas R, Torres M, et al: Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver: results of a controlled, double-blind, randomized and multicenter trial. J Hepatol 1998; 28: 615 – 21. 105. Rambaldi A, Jacobs BP, Iaquinto G, Gluud C. Milk thistle for alcoholic and / or hepatitis B or C liver diseases--a systematic cochrane hepato-biliary group review with meta-analyses of randomized clinical trials. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2583 – 91. 106. Rambaldi A, Gluud C. Propylthiouracil for alcoholic liver disease. Cochrane Database Syst Rev 2002; 2: CD002800. 107. Rambaldi A, Gluud C. Colchicine for alcoholic and non-alcoholic liver fibrosis and cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev 2005; 18: C002148. 108. Rambaldi A, Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver disease. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: CD002235. 109. Lieber CS, Weiss DG, Groszmann R, Paronetto F, Schenker S; Veterans Affairs Cooperative Study 391 Group. II. Veterans Affairs Cooperative Study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease. Alcohol Clin Exp Res 2003; 27: 1765 – 72. 110. Stickel F, Seitz HK. Update on the management of alcoholic steatohepatitis. J Gastrointestin Liver Dis 2013; 22: 189 – 97. 111. Mathurin P, O'Grady J, Carithers RL, et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic

Therapeutische Umschau (2017), 74(3), 133–144

hepatitis: meta-analysis of individual patient data. Gut 2011; 60: 255 – 60. 112. Parker R, Armstrong MJ, Corbett C, Rowe IA, Houlihan DD. Systematic review: pentoxifylline for the treatment of severe alcoholic hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 845 – 854. 113. Thursz MR, Richardson P, Allison M, et al. Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2015; 372: 1619 – 1628. 114. Harrison PM, Wendon JA, Gimson AE, et al. Improvement by acetylcysteine of hemodynamics and oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med 1991; 324: 1852 – 1857. 115. Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, et al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage nonacetaminophen acute liver failure. Gastroenterology 2009; 137: 856 – 864. 116. Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA, et al. Glucocorticoids plus N-acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2011; 365: 1781 – 9. 117. Singal AK, Guturu P, Hmoud B, et al. Evolving frequency and outcomes of liver transplantation based on etiology of liver disease. Transplantation 2013; 95: 755 – 60. 118. Singal AK, Hmoud BS, Guturu P, et al. Outcome after liver transplantation for cirrhosis due to alcohol and hepatitis C: comparison to alcoholic cirrhosis and hepatitis C cirrhosis. J Clin Gastroenterol 2013; 47: 727 – 33. 119. Murray KF, Carithers RL, Jr. AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology 2005; 41: 1407 – 32. 120. DiMartini A, Day N, Dew MA, et al. Alcohol consumption patterns and predictors of use following liver transplantation for alcoholic liver disease. Liver Transpl 2006; 12: 813 – 20. 121. Newberger J. Public and professional attitudes to transplanting alcoholic patients. Liver Transpl 2007; 13: S65 – 8. 122. Mathurin P, Moreno C, Samuel D, et al. Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2011; 365: 1790 – 800. 123. Lucey MR. Liver transplantation for alcoholic liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014: 11: 300 – 7

Dr. med. Alberto Moriggia Epatocentro Ticino SA Via Soldino, 5 6900 Lugano alberto.moriggia@hin.ch

© 2017 Hogrefe


Interdisziplinär und praxisorientiert – die neue Kompaktreihe Gesundheitswissenschaften

Arbeiten mit der Akzeptanz- und Commitment-Therapie (ACT)

M. Waadt / J. Martz / A. Gloster (Hrsg.)

So gelingt der Transfer zur eigenen Erfahrungswelt

2017. 160 S., Kt € 19,95 / CHF 26.90 ISBN 978-3-456-85706-0 Auch als eBook erhältlich

2017. 160 S., Kt € 19,95 / CHF 26.90 ISBN 978-3-456-85707-7 Auch als eBook erhältlich

Die verschiedenen Bände ermöglichen mit wissenschaftlich fundierten, aber leicht verständlich geschriebenen und gut illustrierten Texten einen schnellen Einstieg in verschiedene Themen der Gesundheitswissenschaften. Was ist das überhaupt „Public Health“? Welcher Ansatz ist wirkungsvoller: Gesundheitsförderung oder Prävention? Von den grundlegenden Fragen bis hin zu konkreten Lebenswelten werden relevante Themenbereiche der Gesundheitswissenschaften kompakt und anschaulich beleuchtet. Wichtige Begriffe, Definitionen oder Gesundheitsmodelle werden

www.hogrefe.com

Risikofaktor „Stress“

Lotte Habermann-Horstmeier

Kompakte Einführung und Prüfungsvorbereitung für alle interdisziplinären Studienfächer

Kompaktreihe Gesundheitswissenschaften

2017. 160 S., Kt € 19,95 / CHF 26.90 ISBN 978-3-456-85708-4 Auch als eBook erhältlich

anhand konkreter Fallbeispiele anschaulich erklärt. Praxisbezogene Fragen und ausführliche Lösungsvorschläge helfen bei der Selbstkontrolle. Ein umfangreiches Glossar und Hinweise zu weiterführender Literatur erleichtern ein gezieltes Nachschlagen oder Recherchieren. Mit optimal durchdachten didaktischen Elementen eignen sich die Bücher optimal zur Prüfungsvorbereitung für Studierende im Gesundheitsbereich aber auch für alle anderen Interessierten, die ein bestimmtes Gesundheitsthema in ihrem Betrieb voranbringen möchten.


KLIFO 2017 Bruderholz

SAVE THE

DATE

Klinischer Fortbildungstag Donnerstag, 7. September 2017 Kantonsspital Baselland Bruderholz Theorie und Praxis aus der Allgemeinen Inneren Medizin. 5 Lectures und 34 Workshops mit ExpertInnen aus dem Kantonsspital Baselland Bruderholz.

Tagungsleitung Dr. med. Barbara Felix Leitende Ärztin Diabetologie, Medizinische Universitätsklinik, KSBL/Bruderholz Prof. Dr. med. Jörg D. Leuppi Chefarzt, Medizinische Universitätsklinik, KSBL Dr. med. Gilliane Petitjean Oberärztin, Medizinische Universitätsklinik, KSBL/Bruderholz Dr. med. Matthias Stahl Chefarzt Stv., Medizinische Universitätsklinik, KSBL/Bruderholz Prof. Dr. med. Philip Tarr Co-Chefarzt, Medizinische Universitätsklinik, KSBL/Bruderholz Wissenschaftliches Sekretariat Isabel Koeppel, Email: isabel.koeppel@ksbl.ch Informationen & Anmeldung www.klifo-kongresse.ch/2017 Administrative Organisation Meworld AG, Stephan Knüsli / Selina Poletti Sennweidstrasse 46, 6312 Steinhausen Email: registration@medworld.ch

6.5

Profile for Hogrefe

Leseprobe Therap. Umschau 2018  

TUM 3/17

Leseprobe Therap. Umschau 2018  

TUM 3/17