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2009 connecting excellence for health


Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt Auf einen Blick:

3 wissenschaftliche Programme im Rahmen der Programmorientierten

Förderung der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren 781 Veröffentlichungen in ­internationalen Fachjournalen (2009) 125 Patentfamilien

12 Ausgründungen und Joint-Venture-Unter­nehmen

1.792 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter (2009) 40 Ausbildungs­plätze 30 selbständige wissenschaftliche I­ nstitute und Abteilungen 160 Millionen Euro Finanzvolumen (2009) 52 Hektar Forschungscampus im Norden Münchens Das Helmholtz Zentrum München gehört der g­ rößten deutschen ­Wissenschaftsorganisation an: Die Helmholtz-­Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren hat 30.000 Beschäf­tigte und ein Jahresbudget von rund 3 Milliarden Euro. Sie verfolgt langfristige Forschungsziele des S­ taates und der Gesellschaft. Ihre Ergebnisse tragen dazu bei, die ­Lebensgrundlagen des Menschen zu erhalten und zu v­ erbessern.


Jahresbericht 2009


Informationsgrafiken Autoren und Kooperationspartner Zu Beginn jedes Forschungshighlights in diesem Jahresbericht befindet sich in der oberen linken Ecke eine Informationsgrafik (Beispiel rechts), welche die jeweiligen Verbindungen aller an der Originalpublikation beteiligten Kooperationspartner und Autoren abbildet. Ebene 1 zeigt den verantwortlichen Autor oder die Autoren, ­Ebene 2 die ­kooperierenden Institutionen und Ebene 3 die jeweils zuge­hörigen Koautoren. Über die Grafik lässt sich schnell erfassen, wie ­viele Autoren an der jeweiligen Publikation beteiligt sind.

Ebene 1 Ebene 2

Ebene 3

Kooperationen des Helmholtz Zentrums München Zwischen den einzelnen Kapiteln des Jahresberichts finden sich fünf Darstellungen der verschiedensten Kooperationsstrukturen, über die sich das Helmholtz Zentrum München intern wie extern vernetzt. Ausgehend vom Helmholtz Zentrum München zeigen drei Ringe die verschiedenen Stufen der Kooperationskette wie beispielsweise die Vernetzung des Helmholtz Zentrums München mit wissenschaftlichen Institutionen in anderen Ländern. Die jeweiligen Nummerierungen stehen für die Einrichtungen, die in der zugehörigen Tabelle aufgeführt sind.

16.2.1 – 16.2.2

18.2.1 – 18.2.2

15.1.1 13.1.1 – 13.1.2

15.2.1

16.1.1

15.3.1

17.1.1

18.1.1 19.1.1

20

14.1.1 15.1

15.2

15.3

16.1 16.2 17.1 18.1 18.2

19.1 20.1

14.1 12.2.1

13.1

12.1.1

15

12.2

Nummerierung (Index für die jeweilige Tabelle)

10.1.1 – 10.1.2

Helmholtz Zentrum München

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10.2

2

11

10.1

9.3.1

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10.1.1

17

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12.1

11.1.1

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10

9.3

9.2.1 – 9.2.2

9.2

9

9.1

9.1.1 – 9.1.2

1. Kooperationsebene

8 8.2

2. Kooperationsebene 3. Kooperationsebene

8.2.1

8.1

8.1.1

7

4

7.4 7.3

7.4.1

6

7.2

7.3.1

7.1

7.2.1 7.1.1

5 6.2

5

6.1 5.12

5.4

5.3


Generative Gestaltung

Generative Gestaltung bedeutet die Übersetzung komplexer Datenstrukturen in eine visuelle Darstellung. Ein Computerprogramm setzt vorhandene Daten oder Formeln grafisch um. Abhängig von den zu Grunde liegenden Regeln können die unterschiedlichsten Formen und Bildwelten entstehen – jeder Datensatz erzeugt seinen eigenen markanten „Fingerabdruck“. Für diesen Jahresbericht wurde die Programmiersprache „Processing“ eingesetzt, um die vielfältigen Arten der Vernetzung und vielschichtigen Kooperationen des Helmholtz Zentrums München kompakt und übersichtlich darzustellen.

2

0.1.1

20.2.1 20.3.1

sich von einem Punkt ausgehend in

20.5.1

0.2 20.3 20.4 20.5

­verschiedene Äste. Sie stellen eine einfache

20.6.1

Möglichkeit dar, hierarchische Strukturen

20.7.1

20.6

visuell darzustellen.

20.8.1

20.7

20.9.1

20.8

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20.9

20.10.1

20.10

20.11.1

20.11 20.12.1

20.12 1.1

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2.1

2

2.1.1

2.2 2.2.1

2.3

3

2.3.1 3.1

4

5.2

Sogenannte Baumdiagramme verzweigen

20.4.1

3.2 4.1 5.1

3.1.1 3.2.1 4.1.1 – 4.1.3


Helmholtz Zentrum M체nchen Kooperation auf allen Ebenen

32

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78 Eine 체bersichtliche Erkl채rung zu den verschiedenen Informationsgrafiken finden Sie im Innenteil der linken Ausklappseite.


Internationale Vernetzung Über 400 Kooperationsverträge mit Forschungseinrichtungen, Universitätsinstituten, wissenschaftlichen Organisationen und Behörden weltweit

Vernetzung in Zentren und Verbünden Partnerschaften in zukunftsweisenden Bereichen der Biowissenschaften auf deutscher, ­europäischer und internationaler Ebene

Vernetzung am Standort München Enge Zusammenarbeit mit der Ludwig-Maximilians-Universität München und der Technischen Universität München, klinischen Einrichtungen sowie Biotechnologieund Pharmaunternehmen

Vernetzung mit Kliniken Kontinuierlicher Austausch in Translationszentren und Klinischen K ­ ooperationsgruppen mit Kliniken der Münchner Universitäten

Vernetzung durch Plattformen und Service-Einrichtungen Biomedizinische Forschungsinfrastruktur für die wissenschaftliche Netzwerkbildung im deutschen und europäischen Raum


Inhalt 6

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Umschlag innen

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Blick auf 2009 Ein Schritt voran Chronik 2009

16 18 20 24 26 28 32

Netzwerke Kooperationen und Netzwerke Forschen in drei Schwerpunktprogrammen Translation und personalisierte Medizin Technologietransfer und Translation Epidemiologie und Kohorten-Studien Internationale Vernetzung

34 36 46

Lunge Forschungshighlights Lunge Vernetzung in Zentren und Verb端nden

48 36 56

Stoffwechsel Forschungshighlights Stoffwechsel Vernetzung am Standort M端nchen

58 60 68

Neurologische Erkrankungen Forschungshighlights Neurologische Erkrankungen Vernetzung mit Kliniken

70 72 78 80

Gesundheit und Lebensgrundlagen Forschungshighlights Gesundheit und Lebensgrundlagen Vernetzung durch Plattformen und Service-Einrichtungen Klinische Netzwerke f端r die Krebsforschung

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Weitere Forschungshighlights

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6 8 12

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96 98 100 102 104 106 Umschlag innen Umschlag innen

Die Fakten Management in vernetzten Strukturen Personal Finanzen Projektf旦rderung Organisation Die wissenschaftlichen Institute und Abteilungen Impressum


Das Helmholtz Zentrum München ist das Deutsche Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt. Es erforscht wichtige Volkskrankheiten, die aus dem Zusammenspiel von Lebensstil, Umwelteinflüssen und dem persönlichen genetischen Hintergrund entstehen. Insbesondere Erkrankungen der Lunge, des Stoffwechsels und des Nervensystems stehen dabei im Vordergrund. Das Zentrum erarbeitet Grundlagen für eine personalisierte Medizin, die an der Krankheitsursache ansetzt.


Blick auf 2009


Ein Schritt voran Das Helmholtz Zentrum München ist eines der großen Gesundheitsforschungszentren der Helmholtz-Gemeinschaft. Als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt erforschen wir große Volkskrankheiten, die durch das Zusammenwirken von genetischer Disposition und Lebensstil bzw. Umwelteinflüssen entstehen. Dabei konzentrieren wir uns auf Lungen­ erkrankungen und Diabetes mellitus und erforschen außerdem Krankheitsmechanismen im zentralen Nervensystem, im Herz-Kreislauf-System, bei Krebs und bei Infektionen.

Um die Volkskrankheiten und ihre Entstehung zielgerichteter erforschen zu können, haben wir 2009 unser Zentrumsprofil weiter geschärft und konzentrieren uns nun vor allem auf Lungenerkrank­ungen und Diabetes mellitus. Dafür sind exzellente Wissenschaft und Ausbildung die Grundvoraussetzungen, die nur in Zusammenarbeit mit den besten Partnern erfüllt werden können. Translation und Technologietransfer sind weitere Komponenten der Zentrumsstrategie und entscheidend dafür, dass neueste Ergebnisse den Patienten zugute ­kommen und wirtschaftlich genutzt werden. Am 24. Juni 2009 ist in München das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung e. V. (DZD) gegründet worden, das Helmholtz Zentrum München ist Gründungsmitglied. Das Deutsche Institut für Ernährungsforschung (DIfE), das Deutsche Diabeteszentrum (DDZ), die Universität Tübingen, das Universitätsklinikum Dresden sowie die Helmholtzund die Leibniz-Gemeinschaft sind die weiteren Partner des Verbunds. Als Kooperationsprojekt bündelt das DZD die nationale Kompetenz, um innovative Ansätze zur Prävention und Therapie des Diabetes mellitus

10

zu entwickeln. Prof. Dr. Martin Hrabˇe de Angelis, Direktor des ­Instituts für Experimentelle Genetik am Helmholtz Zentrum ­München und des gleichnamigen Lehrstuhls an der Technischen Universität München (TUM), wurde zu einem der drei Vorstände des neu gegründeten ­Zentrums gewählt. Mit den Bundesmitteln, die wir über das DZD einwerben konnten, werden wir unsere Kompetenz bei der Erforschung der Erkrankung weiter ausbauen und neue Institute gründen. Neue Wege in der Therapie von Lungenerkrankungen verspricht der translationale Ansatz des Comprehensive Pneumology Centers (CPC). Das Helmholtz Zentrum München, die Ludwig-Maximilians-­Universität ­München (LMU) und die Asklepios Fachkliniken ­München-Gauting bauen es gemeinsam auf und bündeln so ihre Expertise. Das CPC hat 2009 Gestalt angenommen: Die Laborräume in unmittelbarer Nähe des Universitäts-Klinikums wurden umgebaut und zum Jahres­ende bezogen. Nicht nur die herausragende Kompetenz vor Ort, ­sondern auch hochrangige Kooperationen sichern die Erfolgsaus­sichten des Lungenzentrums: Prof. Dr. Oliver Eickelberg, ­Institutsdirektor am


Prof. Dr. Günther Wess Wissenschaftlicher Geschäftsführer

Dr. Nikolaus Blum Kaufmännischer Geschäftsführer

­ elmholtz Zentrum München und W3-Lehrstuhl-Inhaber für Experi- ­Helmholtz-Allianz „Geistige Gesundheit in einer alternden ­Gesellschaft“, H mentelle Pneumologie an der LMU, wurde zum Conference und ­Seminar die langfristig mit dem neu gegründeten Deutschen Zentrum für Neu­Director der European Respiratory Society berufen, Kooperationen be- rodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Bonn ­verschmelzen soll. Seit stehen mit dem französischen Institut für Gesundheits­wesen und Me- dem 5. November 2009 unterstützt das ­Helmholtz Zentrum München dizinische Forschung (INSERM), Paris, und der amerikanischen Ge- mit seiner Kompetenz auch offiziell den Partnerstandort München im sundheitsorganisation UPMC, Pittsburgh. Im Rahmen der ­Helmholtz DZNE: Dieses wird als interdisziplinäres ­Forschungsinstitut gegründet, Graduate School Environmental Health (HELENA) wird das für 2010 das die ganzheitliche Forschung – von der molekularen Grundlage bis geplante Helmholtz-Kolleg „Biology and Diseases of the Lung“ die zum Patienten und wieder zurück – ermöglicht. Ausbildung unseres wissenschaftlichen Nachwuchses auf diesem Gebiet vertiefen. Gemeinsam mit der Münchner Bank hat das Helmholtz Ein entscheidender Faktor für diese großen Fortschritte sind zielgeZentrum München die Stiftung „AtemWeg“ gegründet, um in der brei- richtete Kooperationen mit den besten Partnern aus akademischer ten ­Öffentlichkeit um Unterstützung für wichtige Forschungsarbeiten Forschung und Industrie. Dies gilt auch für unsere anderen wissenund für die Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses zu wer- schaftlichen Großprojekte, die 2009 gut vorangekommen sind: ben. –– Erfolgreiche Translation ist ein wesentliches Element des Helmholtz Zentrums München. Neben elf Klinischen Kooperations­ Zu den Erkrankungen, die eine zunehmende Herausforderung für ungruppen und dem Translationszentrum CPC gemeinsam mit der sere Gesellschaft darstellen, zählen neurologische und psychiatriLMU dient dazu auch das Munich Allergy Research Center (MARC), sche Erkrankungen. Das Helmholtz Zentrum München ­koordiniert die das zweite Translationszentrum, das vom Helmholtz Zentrum

Ein Schritt voran

11


––

­ ünchen ­gemeinsam mit der TUM aufgebaut wird. Es geht im M ­April 2010 mit der Gründung des ersten deutschen Lehrstuhls für Allergie- und Umweltforschung an den Start. Für die Erforschung großer Volkskrankheiten sind Mausmodelle, Epidemiologie und Strukturbiologie entscheidende Querschnittstechnologien, bei denen das Helmholtz Zentrum München ­führend ist. Im Bereich Epidemiologie arbeiten wir gemeinsam mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg am Aufbau der Helmholtz-Kohorte, einer nationalen Kohorte mit 200.000 Probanden. Das zentrale Biorepository wird hier in München ange­ siedelt. Die langjährige Kompetenz des Helmholtz Zentrums München im Bereich der Strahlenforschung wird erhalten. Dazu haben wir in Abstimmung mit dem Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und dem Bundesministerium für Umwelt, Natur­ schutz und Reaktorsicherheit (BMU) unsere Aktivitäten neu ausgerichtet. Auf dem Weltkongress für Medizinphysik und biomedizinische Technik konnten bereits am Helmholtz Zentrum ­München entwickelte innovative Technologien für den Strahlenschutz in der Medizin vorgestellt werden. Dank dieser Kompetenz werden wir auch langfristig national und international ein wichtiger Kooperationspartner sein.

l­ etzten 15 Jahren von den Grundlagen über die klinischen ­Studien bis hin zur ­Marktzulassung entwickelt worden ist. Removab® unterstreicht die Bedeutung von Industriekooperationen, die wir im Jahr 2009 weiter ausgebaut haben.

Das Zentrum ist 2009 leistungsfähiger und attraktiver geworden. Unsere exzellente Ausbildung hat zusätzlich an Struktur gewonnen. Dies bedeutet einen Vorteil im Wettbewerb um die besten Köpfe in der Wissenschaft. –– Die Publikations- und Zitationszahlen sind gegenüber dem Vorjahr erneut gestiegen. Mit 781 Veröffentlichungen in ISI-referierten Zeitschriften und 4.400 Gesamt-Impactpunkten zählt das Zentrum –– zu den weltweit führenden Forschungseinrichtungen im Bereich Environmental Health. Im aktuellen Förderranking der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), das im September 2009 erschienen ist, belegt das Helmholtz Zentrum München unter den außer­ universitären Forschungseinrichtungen in Deutschland den ersten Platz bei Mitteln aus dem sechsten Forschungsrahmenprogramm der EU, den zweiten bei Bundesfördermitteln und den vierten bei DFG-Mitteln. –– Eine wesentliche Aufgabe für unser Zentrum ist die Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses. Um die Karriere junger Menschen in der Forschung optimal zu fördern, sind die Betreuung der Doktorarbeit und die Erweiterung der theoretischen GrundWertschöpfung und Weiterentwicklung von Ergebnissen der Grund­ lagen entscheidend. Dies können in Zukunft das Graduate Stulagenforschung in die Anwendung sind für das Helmholtz Zentrum dent Office und die Thesis Committees einerseits, andererseits die München ein wichtiger Maßstab. Als starker Partner in der WissenLecture Series Environmental Health leisten. Damit wurden im schaft bringen wir unsere Forschung erfolgreich ans Ziel – bis zur letzten Jahr die ersten Bausteine der 2010 startenden Helmholtz Anwendung beim Patienten. Die Europäische Arzneimittelagentur ® ­Graduate School Environmental Health etabliert. Ebenfalls erfolgEMEA hat am 23. April 2009 Removab zugelassen. Die wissenschaftlichen Grundlagen für das innovative Krebsmedikament wurden in reich ins Leben gerufen wurde die „Pettenkofer School of ­Public den 90er Jahren am heutigen Helmholtz Zentrum München entwiHealth München“ (PSPH-LMU) als regionales Zentrum der interckelt und patentiert. Die Lizenzen wurden an die Zentrumsausgründisziplinären Gesundheitsforschung und der Ausbildung in Pubdung Trion Pharma vergeben, die dann in Kooperation mit der Firma lic Health. Getragen von der LMU, dem Landesamt für Gesundheit Fresenius Biotech den Antikörper zur Zulassung brachte. Damit hat und Lebensmittelsicherheit in Erlangen und dem ­Helmholtz Zendas ­Helmholtz Zentrum München bewiesen, dass es zur Entwicklung trum München wird sie die Vernetzung zwischen Forschung und innovativer Therapien entscheidend beitragen kann. Removab® ist Praxis fördern und neue Perspektiven im Bereich der öffentlichen in vieler Hinsicht ein großer Erfolg und ein Beispiel für erfolgreiche Gesundheit öffnen. Kooperation: Es ist der erste zugelassene therapeutische Antikörper, –– Mit der Einrichtung eines Doktoranden-Cafés und der Verbesseder vollständig in Deutschland entwickelt wurde und somit das einrung der Busanbindung konnten wir 2009 zudem die Attraktivität zige neue Medikament, das von der deutschen Biotechbranche in den des Campus erhöhen.

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Kooperationen Gesellschaftliche Anwendung Exzellente Wissenschaft Exzellente Ausbildung

Leitmotiv Environmental Health

Translation, Technologietransfer

Volkskrankheiten Lunge, Diabetes, Neurodegenerative Erkrankungen Neue Ansätze für Prävention, Diagnose und Therapie

Exzellente Plattformen

Von der Grundlagenwissenschaft zur gesellschaftlichen Anwendung: Kooperationen sind der zentrale Faktor für er­folgreiche Forschung im ­Bereich Environmental Health.

Auf unserem Weg, das weltweit führende Forschungszentrum im ­Bereich Environmental Health zu werden, sind wir wichtige Schritte ­voran gekommen. Dafür bündeln wir unsere Kräfte unter dem Motto „one2013 – ein Zentrum, ein Ziel“. Das Unternehmen one2013 kann nur gemeinsam gelingen: als Forschungszentrum mit einem gemeinsamen Fokus, einem gemeinsamen Ziel und einer gemeinsamen Strategie. Exzellente Wissenschaft benötigt effiziente Unterstützung durch reibungslose administrative Abläufe. Eines unserer Ziele 2009 war es, die internen Prozesse zu optimieren und eine zeitgemäße Governance zu etablieren. Aufsichtsrat und Gesellschafterversammlung haben im November des vergangenen Jahres dem neuen Regelwerk zugestimmt, das diese Anforderungen erfüllt. Zugleich wurde die wissenschaftliche Mitbestimmung gestärkt: Sie findet nun auch im zentralen Entscheidungsgremium auf Leitungsebene, dem Management Committee, statt. Das neue Gremium trat am 24. November zum ersten Mal zusammen. Diese Veränderungen schaffen die wesentliche Voraussetzung für kurze Entscheidungswege und schnelle, effiziente Umsetzung – beides begünstigt den wissenschaftlichen Erfolg. Unser Erfolg wäre ohne die Zusammenarbeit in interdisziplinären Teams nicht möglich gewesen. Teamfähigkeit ist einer der fünf Werte, die uns als Helmholtz Zentrum München leiten. Hierzu zählen ebenso Respekt, Integrität, Verantwortlichkeit und Leistungsbereitschaft.

Letztere zeigen unsere Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter mit ihrem steten Engagement bei ihrer täglichen Arbeit. Sie legen damit das ­Fundament für den Erfolg unseres Zentrums. Hierfür sprechen wir ­ihnen an dieser Stelle unseren besonderen Dank aus. Dem Aufsichtsrat und dem Wissenschaftlichen Beirat gilt unser Dank für die Begleitung unserer Tätigkeit, dem Bundesministerium für Bildung und Forschung sowie der Bayerischen Staatsregierung für die Bereitstellung der finanziellen Mittel sowie dem Helmholtz-Präsidenten und der Geschäftsstelle für die Unterstützung. Die Erfolge des Jahres 2009 zeigen: Wissenschaft funktioniert nur gemeinsam. Dies gilt nicht nur innerhalb des Helmholtz Zentrums ­München, sondern auch für die Zusammenarbeit mit hervorragenden Wissenschaftlern weltweit. Deswegen richten wir mit diesem Jahresbericht unser besonderes Augenmerk auf Kooperationen und stellen Ihnen eine Auswahl herausragender wissenschaftlicher Ergebnisse des vergangenen Jahres vor: „Connecting excellence for health!“

Prof. Dr. Günther Wess

Dr. Nikolaus Blum

Wissenschaftlicher Geschäftsführer

Kaufmännischer Geschäftsführer

Ein Schritt voran

13


Chronik 2009

2

2. Das Zentrum ist Partner im Alps Bio-

10. Kooperationsvereinbarung mit C­ hina:

C­ luster: Sechs Alpenregionen führen ­Ressourcen aus Forschung, Industrie und Ausbildung im Bereich Biotechnologie und Medizintechnik zusammen.

­ issenschaftler des Zentrums organisieren W die WE-Heraeus Physics Winter School.

Das Shanghai Center for B ­ ioinformation Technology (SCBIT) und das Helmholtz ­Zentrum München intensivieren ihre Zusammenarbeit in den Bereichen Epidemiologie und Systembiologie. — 2

wicht: In einem internationalen Forscherteam identi­fizieren Wissenschaftler des ­Zentrums sechs neue Gene, die sich auf die Gewichtsregu­lation auswirken.

17. Projekt Chemische Biologie bewilligt:

12. Anlaufstelle für Doktoranden: Mit der

Die Life Science Stiftung fördert die Plattform zur Entwicklung neuer Screeningansätze am Institut für Strukturbiologie des Zentrums.

Eröffnung des Graduate Student Office baut das Zentrum Förderung und Betreuung der Doktoranden weiter aus.

Januar

Februar

März

29. Symposium Allergologie und Allergo-

18. Erster deutscher Lehrstuhl für A­ llergie-

17. Chromatinstrukturen werden a­ nalysiert:

toxikologie: Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München und der Technischen ­Universität München diskutieren den Ein­fluss der Klimaerwärmung auf allergische Erkrankungen.

und Umweltforschung: Die Technische ­Universität München und das Helmholtz Zentrum München geben die Gründung des Munich ­Allergy Research Center (MARC) ­bekannt. —  1

Mit vier Forschergruppen beteiligt sich das Zentrum an der dritten Phase des DFGSonder­forschungsbereichs Transregio 5 „Chromatin: Aufbau und Vererbung von Struktur und Genaktivität“.

8. Genetische Komponente bei Überge-

9. Expertentraining im Strahlenschutz:

18. Industrieroboter für tomografische ­ ilder: Das Bundesministerium für WirtB schaft unterstützt ein neues Verbundprojekt am Zen­trum zur Entwicklung dosiseffizienter Instrumente in Human- und Tiermedizin.

1

14


1. Neurodegenerative Erkrankungen im ­ isier: Das Bundesministerium für Bildung V und Forschung fördert das am Zentrum koordinierte Verbundprojekt „Integration Stammzellbasierter Neuronen“ zusammen mit Uni­versitätsinstituten in Dresden, Jena, München, Regensburg und Erlangen-Nürnberg. 20. Graduiertenprogramm startet L­ ecture Series: Die neue Vorlesungsreihe gibt Dokto­ r­anden Überblick über das Forschungsgebiet „Environmental Health“.

23. Doktorandenausbildung erhält institu-

4. EU fördert innovative Biomarker: Das Zentrum beteiligt sich am Public Private Partnership-Projekt (Innovative M ­ edicines Initative, IMI) zur Entwicklung neuer ­Diagnoseansätze für Folgeerkrankungen durch Typ 1- und Typ-2-Diabetes. 6. Workshop on Steroid Analytics eröffnet: Internationale Experten diskutieren neue Techniken und klinische Anwendungen.

15. Von Neuherberg nach München-Perlach: Die am Zentrum angesiedelte größte europäische Messstelle zur Personendosisüber­ wachung bezieht neue Räume. —  4 18. Hundert Jahre nach Marie Curie:

5

15. Stoffwechselkrankheiten im ethnischen Vergleich: Das ­Bundesforschungsministerium fördert eine deutsch-chinesische Studie zu Typ-2-Diabetes unter Federführung des ­Instituts für Epidemiologie.

20. Risikobewertung für Chemikalien vereinfachen: Das Zentrum ist an einem neuen europäischen Projekt zur Entwicklung für ein System zur Klassifizierung von Substanzen (CADASTER) beteiligt.

Der Workshop „Women in Radiation Science“ stellt aktuelle Beiträge von Wissenschaftle­­ rinnen zur Strahlenforschung in den Fokus.

23. Münchner Firmenlauf B2RUN:

tionellen Rahmen: Das Zentrum beschließt Leitlinien zur Doktorandenbetreung.

April

Mai

Juni

27. Workshop diskutiert neue Forschungs­

24. Diabetesforschung national und inter-

ansätze: Mit Methoden der Radiation ­Proteomics das Gesundheitsrisiko geringer Strahlendosen genauer abschätzen.

national bündeln: Partner des neu gegründeten Deutschen Zentrums für Diabetesforschung e. V. (DZD) sind Helmholtz Zentrum München, Deutsches Institut für Ernährungsforschung (DIfE), Deutsches Diabeteszentrum (DDZ), Universität Tübingen, Universitäts­ klinikum Dresden, Helmholtz- und LeibnizGemeinschaft — 6

3

23. Europäische Arzneimittelagentur EMEA erteilt dem ersten therapeutischen Anti­ körper „made in Germany“ die Zulassung: Das Medikament beruht auf Forschungs­ ergebnissen aus dem Zentrum.

29. Perspektiven für die Translation biomedizinischer Grundlagen: Pilot-Projekte für den Aufbau der Chemischen Biologie am Zentrum wurden ausgewählt.

70 Läufer­innen und Läufer gehen für das Helmholtz Zentrum München an den Start. — 5

25. Lösungsvorschläge aus Oktaederworkshop vorgestellt: Mitarbeiter der Admini­ stration entwickeln Ansätze, um Abläufe und Strukturen im Zentrum zu optimieren.

24. Forschungsthemen im Fokus: ­ ommunalpolitiker der Münchner UmlandK gemeinden besuchen mit Oberschleißheims Bürgermeisterin Elisabeth Ziegler und Landrätin Johanna Rumschöttel das Zentrum. —  3 4

6

Chronik 2009

15


1. Ausbildungsstart in Zukunftsberufen: 17 neue Auszubildende beginnen ihre Lehrzeit am Zentrum. — 9

1. Gestörte Gehirn- und Rückenmarksfunktionen wiederherstellen: Der Bayerische Forschungsverbund „Adulte Neurale Stammzellen“ erhält Fördermittel für neue Therapieansätze, um geschädigte Zellen im Nervensystem zu regenerieren.

7. Ausbildung auf höchstem Niveau: Bayerns Sozialministerin Christine Haderthauer lobt im Neuherberger Lehrlabor die hohe Qualität der Berufsausbildung am Zentrum. —10

7. Weltkongress für Medizinphysik und bio-

10. In der Environmental Health-Forschung international an die Spitze rücken: Aufsichtsrat und Wissenschaftlicher Beirat des Helmholtz Zentrums München geben grünes Licht für die nächsten Schritte in Richtung one2013.

medizinische Technik eröffnet in München: Das Zentrum präsentiert innovative Techniken für den Strahlenschutz in der Medizin.

29. Das Zentrum bewegen: Unter dem Motto Tour de Sport findet der erste Sporttag auf dem Neuherberger Campus statt. — 7

Juli

7

8

10. Forschungsansätze zum Einsatz ­bringen: Neues Projektfeld „Translatio­nale Biomedizinische Physik und Technik“ vernetzt Aktivitäten am Helmholtz Zentrum München für die Anwendung in Forschung und Klinik.

August

September

3. Jungforscher erobern den Campus:

15. Trinkwasserqualität in Europa sichern:

­ itarbeiterkinder starten mit einer Woche M voller naturwissenschaftlicher Experimente in die großen Ferien. — 8

Junge Wissenschaftler erlernen am Z­ entrum innovative Verfahren für nachhaltige Grundwassernutzung und umweltverträg­liche ­Sanierung.

6. Arbeit aufgenommen: Im Institut für ­ kologische Chemie entsteht die neue Ö ­Abteilung „Molekulare BiogeoChemie und Analytik“ unter Leitung von PD Dr. Dr. ­Philippe Schmitt-Kopplin. 15. Im Dienst der Gemeinschaft: Das Sozialwerk im Helmholtz Zentrum ­München e. V. feiert sein zehnjähriges ­Bestehen.

9

10

16


5. Kooperationsverträge geschlossen:

11

13

München ist offizieller Partnerstandort des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen e. V. (DZNE) in der HelmholtzGemeinschaft.

9. Neues Start-up Unternehmen gegrün-

5. Erfolgsbilanz vorgestellt: Die amerikanische Environmental Protection Agency (EPA) und das Zentrum arbeiten seit zehn Jahren bei der Erforschung von Nanopartikelund Feinstaubwirkung auf die Gesundheit ­zusammen. — 11

Oktober

det: Auf Basis der am Helmholtz Zentrum ­München erfundenen MassenspektroskopieMethodik entwickelt die Photonion GmbH Geräte zur direkten Analyse von Stoffge­ mischen. — 12

2. Leukämiebehandlung verbessern: Die José Carreras Leukämie-Stiftung fördert ein Forschungsprojekt am Helmholtz Zentrum München, um Komplikationen nach Knochenmarktransplantation besser zu behandeln.

9. Erfolgsfaktor für die Wissenschaftsregion

form: Mitarbeiter entwickeln aus Forschungshighlights neue Ansätze und Ideen über Institutsgrenzen hinweg.

Bayern: Bayerns Wissenschaftsminister Dr. Wolfgang Heubisch sichert dem Zentrum bei einem Informationsbesuch Unterstützung für den Ausbau seiner wissenschaftlichen Spitzen­stellung zu. — 13

November

Dezember

25. Science Day als Kommunikationsplatt-

21. Die Zentrumswerte leben: Der Markt-

10. Helmholtz-Präsident zu Besuch im CPC:

platz der Werte setzt den Diskussionsprozess über Leitbild und Werte des Zentrums in der Belegschaft in Gang.

Prof. Dr. Jürgen Mlynek besichtigt das Translationszentrum für Lungenforschung, CPC, in Großhadern und informiert sich über die geplante Graduiertenschule Environmental Health.

26. ERC-Starting Grant für Nachwuchs­ wissenschaftler des Zentrums: Für die Untersuchung von Ziliopathien erhält D ­ r. ­Heiko Lickert vom Europäischen Forschungsrat (ERC) eine Förderung in Millionenhöhe.

12

26. Forum für Vernetzung und inter­diszi­ plinäres Arbeiten: Im Rahmen des Graduate Students’ Day eröffnet das neue Doktorandencafé in der Zentralbibliothek.

26. Exzellente Promotionsarbeiten ausgezeichnet: Drei Doktoranden erhalten den Preis des Vereins der Freunde und Förderer.

15. Lungenerkrankungen gemeinsam e­ rforschen: Das Comprehensive Pneumology Center (CPC) und das Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale in Paris (INSERM) gehen eine strategische Partnerschaft ein. 20. Ausbildung und Prävention fördern: Ludwig-Maximilians-Universität, Helmholtz Zentrum München und Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit gründen gemeinsam die Pettenkofer School of Public Health München. Chronik 2009

17


Internationale Kooperationen des Helmholtz Zentrum München

Weltweite Kooperationen und Netzwerke sind ein entscheidender Erfolgs­ faktor der Forschung am Helmholtz Zentrum München. Netzwerke erleichtern den wissenschaftlichen Austausch und fördern die Diversität der Forschungsansätze. 18


Netzwerke


Kooperationen und Netzwerke Erfolg durch Vernetzung hat Tradition am Helmholtz Zentrum München. Denken in Netzwerken ist Ausdruck unseres Leitmotivs Environmental Health: Wir verbinden Gesundheitsforschung mit Umweltforschung. Wir untersuchen das komplexe Wechselspiel zwischen individueller genetischer Prädisposition, Umwelteinflüssen und Lebensstil. Durch die Kombination von Grundlagenforschung und klinischer Forschung können wir neue vielversprechende Ansätze für Diagnose, Therapie und Prävention großer Volkskrank­ heiten wie Lungenerkrankungen und Diabetes entwickeln. Weltweite Kooperationen und Netzwerke sind ein entscheidender Erfolgsfaktor der ­Forschung am Helmholtz Zentrum München. Nur mit den richtigen Partnern lassen sich ­die großen Herausforderungen angehen und außergewöhnliche Erfolge erzielen. In Netzwerken zu arbeiten bedeutet, Kräfte zu bündeln und Ziele gemeinsam schneller zu erreichen. Auf der Grundlage unserer Zentrumsstrategie schließen wir uns in leistungsfähigen Netzwerken mit international renommierten Partnern zusammen. Dadurch erweitern wir gezielt unsere Kompetenzen und erzielen größeren gesellschaftlichen Nutzen. Anerkannte Forscherpersönlichkeiten und Cutting Edge-Technologien in wichtigen Bereichen der Biomedizin machen das Helmholtz Zentrum München zu einem Impulsgeber in nationalen und internationalen Netzwerken. Mit der Koordination großer deutscher und europäischer Projekte übernehmen wir Verantwortung und setzen wissenschaftliche Standards. Die Formen unserer Zusammenarbeit reichen von einfachen bilateralen Kooperationen einzelner Wissenschaftler bis zu komplexen internationalen Verbünden. Vertrauen ist dabei eine wichtige Basis. Nur in einer ehrlichen, verantwortungsvollen Partnerschaft können neue Ideen entwickelt und Gemeinsamkeiten erkannt und gestärkt werden. Akademische Elfenbeintürme ebenso wie industrielle Silos sind fehl am Platz. Um Innovationen zu schaffen, muss Wissen geteilt werden und ungehindert fließen können. Deshalb erfordern Netz­werke nicht nur richtiges und gutes Management, sondern auch eine Kultur der Zusammenarbeit. Nicht zuletzt deshalb gehören zu unseren Zentrumswerten Respekt, Integrität und Teamfähigkeit. Auch Wissensmanagement ist ein unverzichtbares Element des Arbeitens in großen Verbünden. Als leistungsfähiger Partner formulieren wir klare Angebote an die Wissenschaftsgemeinschaft, schaffen Transparenz, vielfältige Schnittstellen und Kooperationsmöglichkeiten. Erfolgreiche Kooperationen und Netzwerke helfen, kontinuierliche Veränderungsprozesse in Gang zu setzen. Sie tragen dazu bei, eingefahrene Denkmuster loszulassen und erhöhen die Zahl der Schnittstellen nach innen und außen. In leistungsfähigen Verbünden können wir unser Profil als Zentrum weiter schärfen und neue Chancen mit neuen ­Partnern ergreifen. Das sichert unserem Zentrum nachhaltig einen Wettbewerbsvorteil.

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In diesem Jahresbericht sind einige unserer Netzwerke und Partnerschaften grafisch dargestellt. Die Beispiele vermitteln einen Eindruck von der Diversität der Forschungsansätze an unserem Zentrum unter dem Leitmotiv Gesundheit und Umwelt. Manche Netzwerke haben sich über viele Jahre entwickelt, andere sind im Entstehen und verändern sich dynamisch. Die Vernetzung des Helmholtz Zentrums München wird in diesem Jahresbericht an ­prominenten Beispielen abgebildet. Dazu zählen Darstellungen der jeweiligen Kooperationsebenen, über die sich das Helmholtz Zentrum München intern und extern vernetzt, ­Grafiken der persönlichen Veröffentlichungsnetzwerke einzelner Wissenschaftler sowie bei unseren Forschungshighlights die Verbindungen aller an der jeweiligen Originalpublikation beteiligten Kooperationspartner und Autoren. (Eine ausführliche Erläuterung finden Sie in der vorderen inneren Umschlagklappe.)

Zimmermann S Wolf E

Acampora D

Wojtak CT Zieglgänsberger W

Vogt Weisenhorn DM Tuorto F Steckler T Stalla GK Spanagel R Simeone A Sillaber I Seisenberger C Schnütgen F Schmidt MV Ruiz P Reul JM Renner U Rein J Refojo D

Rathkolb B Puelles E Prakash N

Partanen J

Naserke T

Paez-Pareda M

Kooperationen und Netzwerke

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Ohl F


Forschen in drei Schwerpunktprogrammen Das Helmholtz Zentrum München bezieht seine Grundfinanzierung über die Programmorientierte Förderung (POF) der Helmholtz-Gemeinschaft, deren zweite Phase von 2009 bis 2013 läuft. Die drei POF-Programme am Zentrum orientieren sich an der strategischen Ausrichtung auf das Thema Environmental Health. Im Programm Environmental Health (EH) werden vor allem Lungenerkrankungen und Reaktionen des Immunsystems auf umweltbedingte Erkrankungen, beispielsweise Allergien und bestimmte Tumor­ arten sowie Risiko­faktoren wichtiger Volkskrankheiten bearbeitet. Bei Systemic ­Analysis of Multi­factorial Diseases (SAM) stehen Diabetes und neurologische Erkrankungen im Mittel­punkt. Programmübergreifende Projekte in den Bereichen Allergie, Immunität und Aerosol­forschung ­stellen Schnittstellen dar zwischen dem Programm Terrestrial Environment – Strategies for a Sustainable Response to Climate and Global Change (TE) und dem Gesundheitsbereich, insbesondere dem Programm EH.

Environmental Health (EH) Umweltbedingte Erkrankungen zählen zu den großen medizinischen und sozioökonomischen Herausforderungen für die westliche Welt. Zunehmende Lebenserwartung der Bevölkerung und globale Umweltveränderungen werden zu einer dramatischen Zunahme von Krankheiten führen, die wie Diabetes, Atemwegs- und Herz-Kreislauferkrankungen, Krebs und Allergien aus dem komplexen Zusammenspiel von Umweltfaktoren, Lebensstil und individueller genetischer Disposition entstehen. Das Programm Environmental Health trägt zu einem besseren Verständnis des ­Zusammenspiels zwischen Umweltfaktoren und Gesundheit bei und entwickelt neue, wirkungs­volle Präventions-, Früherkennungs- und Therapiestrategien für chronische Erkrankungen.

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„Wir erforschen, wie Umweltfaktoren und genetische Disposition bei der

Prof. Dr. Martin Göttlicher

Entstehung chronischer Erkrankungen, wie Lungenerkrankungen, zusammenspielen. Aus unserer Forschung entwickeln wir individualisierte Strategien für Vorsorge, frühzeitige Diagnose und Therapie.“

Besondere Schwerpunkte im Programm Environmental Health: Lungenerkrankungen Das Helmholtz Zentrum München erforscht neue Therapien für chronische Lungenerkrankungen. Mit einem translationalen Forschungsansatz engagiert es sich dafür, Erkenntnisse zum Wohle des Patienten schneller nutzbar zu machen. Gemeinsam mit der LudwigMaximilians-Universität München und den Asklepios Fachkliniken München-Gauting hat das Helmholtz Zentrum München das Comprehensive Pneumology Center (CPC), ein Translationszentrum für Lungenforschung, gegründet. Das Lungenzentrum auf dem HighTech-Campus in Großhadern ist eingebunden in moderne wissenschaftliche und klinische Infrastrukturen. Es vernetzt eigene wissenschaftliche Forschungslabore und eine Forschungs­ambulanz mit den Asklepios-Fachkliniken München-Gauting und dem Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München.

Koordination Helmholtz Zentrum München Programmsprecher Prof. Dr. Martin Göttlicher Beteiligte Zentren (Anteil in %) Helmholtz Zentrum München (90 %) Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung Leipzig (10 %)

Allergien Gemeinsam mit der Technischen Universität München hat das Helmholtz Zentrum ­München ein neues Allergiezentrum gegründet, um Ursachen allergischer Erkrankungen zu verstehen und therapeutische Ansätze zu ihrer Behandlung zu entwickeln. Krankheitsrisiken Das Helmholtz Zentrum München übernimmt zusammen mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) die führende Rolle bei der Planung einer großen nationalen Kohorte zur Analyse von Krankheitsrisiken in der Bevölkerung. Die auf bis zu zwanzig ­Jahre angelegte bundesweite Helmholtz-Kohorte wird an 200.000 Bürgern Risikofaktoren für häufige Erkrankungen wie Diabetes, Krebs, neurologische Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersuchen und neue Wege für die Prävention erschließen.

Forschen in drei Schwerpunktprogrammen

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Prof. Dr. Martin Hrabˇe de Angelis

„Wie genetische Faktoren zur Entstehung multifaktorieller Erkrankungen beitragen und unter welchen Voraussetzungen und Umweltbedingungen systemische Krankheiten entstehen, ist die nächste große Herausforderung für die Forschung. Unser Ziel ist es, die zu multifaktoriellen Erkrankungen führenden zentralen genetischen Faktoren und biomolekularen Prinzipien zu analysieren – z. B. im Falle von Diabetes mellitus.“

Systemic Analysis of Multifactorial Diseases Koordination Helmholtz Zentrum München Programmsprecher Prof. Dr. Martin Hrabˇe de Angelis Beteiligtes Zentrum Helmholtz Zentrum München

Multifaktorielle Erkrankungen prägen maßgeblich die Erkrankungs- und Sterblichkeits­ zahlen einer Gesellschaft. Sie entstehen aus dem komplexen Zusammenwirken eines individuellen Genotyps mit Umwelt- und Lebensstilfaktoren. Das Programm Systemische Analyse Multifaktorieller Erkankungen (SAM) verbindet funktionelle Genomik in Modellsystemen, also Studien in Zellsystemen und ­Tiermodellen, mit der Genetik des Menschen. Es sucht mit systembiologischen Forschungsansätzen nach „funktionellen Modulen“, also biologischen Funktionseinheiten, die bei Störungen Krankheiten auslösen. Als Instrument zur standardisierten Analyse von Mausmodellen für menschliche Erkrankungen betreibt es die institutsübergreifende Plattform German Mouse Clinic (Deutsche Mausklinik). Besondere Schwerpunkte im Programm Systemic Analysis of Multifactorial Diseases: Diabetes mellitus Das Helmholtz Zentrum München bündelt seine Diabetesforschung mit der der Ludwigs­Maximilians-Universität und der der Technischen Universität München zu einer strategischen Partnerschaft. Es beteiligt sich am Deutschen Zentrum für Diabetesforschung e. V. (DZD), das die nationale Kompetenz mit dem Ziel vereint, von Diabetes betroffenen Patienten schnell Nutzen zu bringen. Neurologische und psychiatrische Erkrankungen: Das Helmholtz Zentrum München forscht mit zwei Instituten an den Themen Gehirn und Nerven, Neurodegeneration und Neuroregeneration und koordiniert die Helmholtz-Allianz „Geistige Gesundheit in einer alternden Gesellschaft“. Das Helmholtz Zentrum München beteiligt sich am Münchner Partnerstandort des Deutschen Zentrums für Neurodegene­rative Erkrankungen (DZNE) in Bonn.

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„Im Programm Terrestrische Umwelt steht der Gedanke der Ökosystem-Services

Prof. Dr. Jörg Durner

im Fokus. Vorrangig geht es um die Frage, wie die Komponenten ­Boden, Wasser und Pflanzen dem Menschen nutzbar gemacht werden ­können.“

Terrestrial Environment – Strategies for a Sustainable ­Response to Climate and Global Change Terrestrische Systeme sind der Ort, von dem menschliche Aktivitäten den globalen Wandel antreiben, und gleichzeitig der Lebensraum, in dem Menschen unmittelbar in ihren Lebens- und Wirtschaftsbedingungen betroffen sind. Terrestrische Systeme sind daher der entscheidende Ansatzpunkt für die Entwicklung und Umsetzung von Strategien für eine nachhaltige Entwicklung. Forschung im Helmholtz Programm Terrestrische Umwelt soll die natürlichen Grundlagen für Leben und Gesundheit sichern und gleichzeitig Möglichkeiten für gesellschaftliche und wirtschaftliche Entwicklungen schaffen. Die Umweltforschung des Helmholtz Zentrums München ist im Programm Terrestrial Environment – Strategies for a Sustainable Response to Climate and Global Change (TE) angesiedelt, das vom Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung Leipzig (UFZ) koordiniert und durch die Helmholtz-Zentren in Leipzig, Jülich (FZJ) und München getragen wird. Ziele am Helmholtz Zentrum München sind insbesondere: innovative und wirksame Beiträge zur optimierten Nutzung von Mikroorganismen und Pflanzen zu leisten, Ökosystemleistungen wie Nahrungsmittel und Trinkwasser zu definieren und zu optimieren, Erkenntnisse für die Prävention umweltbedingter Krankheiten wie Allergien oder Infektions­ krankheiten zu gewinnen, biologische Mechanismen, die Steuerung von Prozessen vom Molekül bis hin zu Organismen und Umwelthabitaten sowie die Empfindlichkeit bzw. ­Disposition gegenüber verschiedenen Einflussfaktoren aufzuklären.

Koordination Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung Leipzig Programmsprecher Prof. Dr. Bernd Hansjürgens, Leipzig Programmsprecher zentrumsintern Prof. Dr. Jörg Durner, München Beteiligte Zentren (Anteil in %) Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung ­Leipzig (55 %) Forschungszentrum Jülich (23 %) Helmholtz Zentrum München (22 %)

Besonderer Schwerpunkt im Programm Terrestrial Environment: Erhalt der Wasserqualität Das Helmholtz Zentrum München erforscht mit Nachdruck, wie Wasserqualität gemessen und erhalten werden kann. Zusammen mit den Lehrstühlen für Analytische Chemie und für Wasserbau der Technischen Universität München, dem Lehrstuhl für Hydrologie der ­Universität Bayreuth und dem Wasserwirtschaftsamt Hof baut das Helmholtz Zentrum München ein Bayerisches Zentrum für Wasserforschung auf.

Forschen in drei Schwerpunktprogrammen

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Blankenstein T Weiss EH

Stief CG

Willimsky G

Buchner A Cayeux S

Uckert W

Siebels M

Djafarzadeh R

Dörken B

Segurado OG

Endl J Engels B

Schüler T Roskrow MA

Falk CS

Riethmüller G

Frankenberger B

Reinhardt D

Griese M Hartl D

Reinhardt C

Hofstetter AG

Raffegerst SH

Prell C

Pohla H

Jantzer P Javorovic M Pezutto A

Konstantopoulus N

Oberneder R Kolb HJ

Maget B

Nössner E

Kriegmair M

Krauss-Etschmann S

Nelson PJ

Die Grafik beschreibt ein literaturbasiertes soziales Netzwerk. Quelle: www.biomedexperts.com

Die Immunmonitoring-Plattform ist ein wichtiges Bindeglied zwischen Klinik und Forschung. Sie überwacht die Immunantwort bei Patienten im Rahmen klinischer Studien bei der Erprobung neuer immunologischer Therapieansätze gegen infektiöse Erkrankungen und bös­ artige Tumore. Die Plattform ist ein Zusammenschluss hoch qualifizierter Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München, des Klinikums Rechts der Isar der Technischen Universität München und des Klinikums der Ludwig Maximilians Universität München.


Translation und personalisierte Medizin

„Ziel unserer Arbeit ist es, Patienten e­ ffizient und individuell zu helfen. Durch die Zusammen­arbeit hoch motivierter Wissenschaftler aus führenden Institutionen in der Immunmonitoring-Plattform können wir Erfolge sofort überprüfen.“

Prof. Dr. Dolores Schendel

ist Direktorin des Instituts für Molekulare Immunologie des Helmholtz Zentrums München. Sie war die erste weibliche Institutsdirektorin am Zentrum und gehört zu den führenden Forschern auf dem Gebiet der Immun- und Zelltherapie. Schendel verbindet Grundlagen­forschung und klinische Anwendung durch vielfältige Vernetzungsansätze, z.  B. im Rahmen der Helmholtz-Allianz Immuntherapie von Krebserkrankungen als Koordinatorin der Plattform Überwachung der Immunantwort. Ihr Institut ist Teil des BayImmuNet, eines bayerischen Verbunds zur Förderung neuer immuntherapeutischer Ansätze.


Technologietransfer Unternehmensgründungen des Helmholtz ­Zentrums München In den vergangenen Jahren wurden elf Unternehmen mit derzeit rund 320 Mitarbeiten ausgegründet. 2009 kam die zusammen mit zwei mittelständischen Unternehmen ausgegründete Firma Photonion GmbH dazu.

ACTIVAERO GmbH 1998 als Inamed GmbH gegründet – seit 2006 Bereich Geräteentwicklung als Activaero GmbH – ein Kompetenzzentrum für Inhalationstechnologie und Aerosol­ medizin www.activaero.de Biomax Informatics AG 1997 gegründet – entwickelt Bio­ informatik-Software für die Life Science-Branche www.biomax.com Genomatix Software GmbH 1997 gegründet – Programme zur Aufklärung von ­Mechanismen und Pathways in biologischen Systemen www.genomatix.de Inamed Research GmbH & Co. KG Studien zur Medikamenteninhalation www.inamed.de Ingenium Pharmaceuticals GmbH 1997 gegründet – 2007 in Probiodrug AG integriert – Entwicklung von small molecules für die Behandlung von neuronalen und Autoimmunerkrankungen Probiodrug AG, www.probiodrug.de Isodetect GmbH 2005 gegründet – Isotopenanalysen im Umweltbereich www.isodetect.de MedTherm GmbH 2008 gegründet – Hyperthermie als Be­ handlungsverfahren für Krebserkrankungen Photonion GmbH 2009 gegründet – Entwicklung von Massenspektrometriegeräten zur direkten Analyse komplexer organischer Substanzen www.ascenion.de Sirenade Pharmaceuticals AG 2005 gegründet – von der KeyNeurotek AG übernommen – Fokus neurodegenerative Erkrankungen www.keyneurotek.de TRION Pharma GmbH 1998 gegründet – Immuntherapie von Krebserkrankungen mit trifunktionalen Antikörpern www.trionpharma.de Vaecgene GmbH 2000 gegründet – Medikamente zur ­Therapie von Tumor­erkrankungen und Infektionskrankheiten www.vaecgene.de Vivacs GmbH 2005 von Emergent Biosolutions übernommen – Impfvektortechnologien www.emergentbiosolutions.com

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Das Helmholtz Zentrum München verfügt über ein breites Spektrum an neuen und ­wettbewerbsfähigen Technologien, vor allem in den Bereichen Biotechnologie, Pharma und Medizintechnik sowie umweltanalytische Verfahren. Diese werden der Wirtschaft zur Nutzung über die Abteilung Recht & Technologietransfer in Zusammenarbeit mit der Ascenion GmbH angeboten, deren Gründung auf eine Initiative des Helmholtz Zentrums München zurückgeht. Die Ascenion GmbH unterstützt dabei das Forschungszentrum bei der Kommerzialisierung von Technologien und Schutzrechten, die am Zentrum entwickelt werden. Oberstes Ziel des Technologietransfers ist es, die Ergebnisse unserer Forschungsarbeiten mit oder über Industriepartner rasch einer konkreten Anwendung zuzuführen. Patentierungen und Auslizenzierungen sowie Ausgründungen bilden eine wichtige Basis des Technologietransfers am Helmholtz Zentrum München. 2009 wurde die Photonion GmbH gegründet.

Eine Erfolgsgeschichte Der erste therapeutische Antikörper „Made in Germany“, der im April 2009 unter dem Handels­namen Removab® die Zulassung erhielt, beruht auf immunologischen Forschungs­ arbeiten des Helmholtz Zentrums München. Produktionsverfahren und das zugrunde liegende Wirkprinzip des Antikörpers sind Mitte der 90er Jahre entwickelt und patentiert ­worden. Die Trion Pharma GmbH als Spin-Off des Helmholtz Zentrums München übernahm 1998 die Lizenz und führte das Medikament gemeinsam mit der Fresenius Biotech GmbH, einem Tochterunternehmen der Fresenius Health Care-Gruppe, zur Marktreife. Die Erfolgsgeschichte des Antikörpers ist eine Bestätigung des am Helmholtz Zentrum München konsequent verfolgten Technologietransfer- und Translationsmodells: ­Ergebnisse mit hohem Anwendungspotenzial werden in engem Kontakt von Labor und Klinik weiterentwickelt und in die klinische Prüfung gebracht. Ausgründungen und Kooperationen ermöglichen die Entwicklung zur Marktreife. Das Zentrum wird an der Wertschöpfung bzw. den Lizenzeinnahmen aus den Forschungsergebnissen beteiligt. Die generierten Einnahmen fließen wieder in die Förderung innovativer Forschungsprojekte oder entsprechender Entwicklungsprojekte zurück.


Translation Das neu erworbene Wissen über das Zusammenwirken von genetischer ­Prädisposition und den Lebensbedingungen des Menschen soll schnell in neue und individuell wirk­same ­Therapie- und Präventionsmaßnahmen umgesetzt werden. Um das zu erreichen, arbei­ten im Comprehensive Pneumology Center (CPC), dem Translationszentrum für Lungen­­­for­ schung, und in elf Klinischen Kooperationsgruppen (KKG) Wissenschaftler und kli­nisch tätige Mediziner sehr eng zusammen. Aktuelles experimentelles Wissen, klinische Be­obach­­ tungen und Befunde sowie modernste Technologien stehen zur Verfügung, um ­relevante medizinische Fragestellungen in höchster Qualität zielgerichtet zu b­ eantworten. Im CPC arbeitet das Helmholtz Zentrum München mit Partnern der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU), des Klinikums der LMU und den Asklepios Fachkliniken München-Gauting gemeinsam an verbesserten Therapie- und Diagnoseverfahren für Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen. Labor und Forschungsambulanz unter einem Dach machen den patientenorientierten Forschungsansatz des Zentrums möglich. In Zusammenarbeit mit den Kliniken der Ludwig-Maximilians-Universität München, der Technischen Universität München und dem Max-Planck-Institut für Psychiatrie werden in Klinischen Kooperationsgruppen neue Therapie- und Diagnosemodelle entwickelt. Dabei stehen personalisierte Konzepte im Fokus. Die bestehenden Projekte reichen von der Identifizierung und Validierung neuer Targetstrukturen für die Therapie von chronischen und Tumorerkrankungen über zelltherapeutische Proof of Concept-Studien bis hin zur Einführung von neuen Therapiemodalitäten wie der Hyperthermie in die Krankenversorgung.

Klinische Kooperationsgruppen (KKG) Projektstand Dezember 2009

Grundlagen

Präklinik

Klinische Studien

Osteosarkom Molekulare Onkologie Pathogenese der Akuten Myeloischen Leukämie Molekulare Neurogenetik Immunregulation im Kindesalter Umweltdermatologie und Allergologie Antigen-spezifische Immuntherapie Hämotopoetische Zelltransplantation Angeborene Immunität in der Tumorbiologie Tumorimmunologie im Kindesalter Tumortherapie mit Hyperthermie

Technologietransfer und Translation

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Von Berg A Sunyer J Schäfer T

Vineis P Thorand B

Zatloukal K Ahrens W Weidinger S

Behrendt H Boffetta P

Berdel D

Baur M

Borte M

Bickeböller H

Brennan P

Schneider A Rückerl R

Brüske-Hohlfeld I

Brunekreef B

Sausenthaler S

Cyrys J

Ring J Reiser MJ

Darby S

Reinhardt D

Dockery D Elliott P

Rathmann W

Gehring U

Pramstaller P

Giani G

Pope A

Gieger C

Pfeufer A Peters A

Grallert H Hirschhorn J

Peltonen L Meisinger C

Heid IM Heier M

Meitinger T McCarthy M

Heinrich J Herbarth O

Mansmann U Löffler M

Hoek C

Linseisen J

Leidl R Ladwig KH

Künzli N

Kääb S

Kreuzer M Koenig W Kronenberg F Kuhn K Krämer U Kreienbrock L Kreyling W Koletzko S

Herder C

Holle R Kaaks R

Jäger L

Illig T

Jöckel KH

Die Grafik beschreibt ein literaturbasiertes soziales Netzwerk. Quelle: www.biomedexperts.com

Das KORA-Studienzentrum in Augsburg ist Kern der international bekannten Forschungsplattform zu Entstehung und Verlauf chronischer Erkrankungen. In einer großen bevölkerungs­ bezogenen Kohortenstudie werden Zusammenhänge zwischen Umwelt, Lebensstil und ­genetischer Veranlagung erforscht. Ziel ist die Entdeckung früher Hinweise auf Krankheits­ risiken und das Aufzeigen von Ansätzen zur Prävention.


Epidemiologie und Kohorten-Studien

„Wissenschaftliche Netzwerke sind ein wichtiges Element meiner epidemiologischen Forschung: Daten aus großen Studien gezielt zusammenzuführen und dadurch zu Erkenntnissen zu gelangen, die Einzelstudien allein nicht liefern können. KORA spielt dabei eine zentrale Rolle.“

Prof. Dr. Dr. H.-Erich Wichmann

ist Direktor des Instituts für Epidemiologie am Helmholtz Zentrum München und Inhaber des Lehrstuhls für Epidemiologie der Ludwig-Maximilians-Universität München. Er ­gehört weltweit zu den führenden Köpfen auf dem Gebiet der Umweltepidemiologie und der ­Environmental HealthForschung. Als Leiter der Plattform Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg (KORA) ist Wichmann Teil eines großen Netzwerks weltweiter Studien zur Erforschung wichtiger Volkskrankheiten.


Epidemiologie und Kohorten-Studien Das Helmholtz Zentrum München verfügt über umfangreiche Expertise im Bereich der Epidemiologie. Epidemiologische Ansätze bekommen für die moderne Gesundheitsforschung wachsende Bedeutung. Sie liefern die benötigten Daten über Häufigkeit und Verbreitung von Krankheiten und die zugrunde liegenden Einflussfaktoren. Eine wichtige Grundlage für Fragestellungen an der Schnittstelle von Gesundheit und Umwelt sind bevölkerungsbasierte Studien. Ferner können genetische Risiken identifiziert und in ihrem Zusammenwirken mit Umwelt- und Lifestyle-Faktoren analysiert werden.

Einwohner der Region Augsburg haben durch ihre Teilnahme an den KORAStudien maßgeblich zu den wissenschaftlichen Erkenntnissen beigetragen. Durch regelmäßige Untersuchungen und Befragungen kann der Gesundheitsverlauf der Teilnehmer über Zeiträume von bis zu mehr als 20 Jahren beschrieben werden. Durch den Aufbau eines Herzinfarkt­ registers und zahlreiche weitere Studien entsteht eine umfangreiche Sammlung an Daten und Proben, aus denen laufend wissenschaftliche Erkenntnisse ge­wonnen werden. Daraus entstehen jährlich etwa 50 wissenschaftliche Ver­ öffentlichungen.

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Das Helmholtz Zentrum München verfügt über eine Kohorte, die sich insbesondere durch die lange Beobachtungszeit von mehr als 25 Jahren und die ungewöhnlich vollständige ­Beteiligung der Studienteilnehmer auszeichnet: KORA (Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg) ist eine Forschungsplattform für bevölkerungsbasierte Gesundheitssurveys und darauf aufbauende Follow-up-Studien zu Themen der Epidemiologie, ­Gesundheitsökonomie und Versorgungsforschung. Sie setzt das 1984 begonnene MONICAProjekt und das Herzinfarktregister in Augsburg fort und hat das Spektrum der bearbeiteten Fragestellungen erheblich erweitert. Der verfügbare Pool von Studienteilnehmern erlaubt die Durchführung von Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien. Bioproben sowie phänotypische Information und Daten zu Umwelteinflüssen von ca. 18.000 Erwachsenen aus Augsburg und Umgebung sind vorhanden. Das Alter der Teilnehmer betrug bei der Rekrutierung 25 bis 74 Jahre und liegt im Jahr 2010 bei 35 bis 95 Jahren. KORA kann auch von externen Partnern zur Erforschung von Krankheitsursachen genutzt werden. Die Datenbank der Phänotypen und Genotypen steht allen beteiligten Partnern gemeinsam zur Verfügung. Wissenschaftliche Kooperation ist ein integraler Bestandteil der KORA-Forschung. Dabei arbeiten nicht nur mehrere Institute des Helmholtz Zentrums München zusammen, sondern auch viele externe Partner sind gemeinsam an der Feldarbeit beteiligt. Ferner wird KORA national und international intensiv genutzt und ist an großen Forschungsverbünden


Helmholtz Zentrum München Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Mannheim

Deutsches DiabetesZentrum Düsseldorf

Universitätsklinikum Schleswig-Holstein

Fachhochschule Augsburg

Universität Innsbruck

Gesundheitsamt Augsburg

KORA

Universität Ulm

Klinikum Augsburg

Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg

Ludwig-MaximiliansUniversität München

Universität Münster

Technische Universität München

Universität Lübeck Universität Leipzig Universität Greifswald

Universität Augsburg Universität Düsseldorf

zu den Themenbereichen Diabetes, Atemwegserkrankungen, Allergien und Herz-KreislaufErkrankungen beteiligt. Ein neuer Schwerpunkt ist die Erforschung der gesundheitlichen Situation und der Komorbidität bei älteren Menschen. Die Erfahrungen, die das Helmholtz Zentrum München im Rahmen der KORA-Kohorte gesammelt hat, machen es zu einem wertvollen Partner beim Aufbau der Nationalen Kohorte, die von der Helmholtz-Gemeinschaft zusammen mit universitären Partnern koordiniert wird. Mit über 200.000 Teilnehmern wird sie die bislang größte bundesweite Bevölkerungsstudie. Über einen Zeitraum von zwanzig bis dreißig Jahren sollen die Teilnehmer regelmäßig medizinisch untersucht und zu Lebens- und Ernährungsgewohnheiten befragt werden. Die Untersuchungen sollen neue Erkenntnisse über die Ursachen von häufigen chronischen Erkrankungen wie beispielsweise Diabetes, Krebs, Herz-Kreislauf- oder ­Demenz-Erkrankungen sowie Infektionskrankheiten bringen. Unter Federführung des Helmholtz Zentrums München und des Deutschen Krebsforschungszentrums wurde 2009 mit dem Aufbau der Studie begonnen, mittlerweile sind praktisch alle deutschen Universitäten mit epidemiologischer Expertise hinzugekommen. Ein wichtiger Erfolgsfaktor beim Aufbau dieser Kohorte ist die breite Beteiligung von Grundlagenforschern und Klinikern bei der Konzeption und Festlegung der inhaltlichen Schwerpunkte der Kohorte, die für alle interessierten biomedizinischen Forscher in Deutschland nutzbar sein wird.

Die Forschungsplattform KORA steht weiteren externen Partnern zur Nutzung offen. Informationen über die verfügbaren Daten und die Nutzungsregeln unter www.helmholtz-muenchen.de/KORA

Epidemiologie und Kohorten-Studien

33


Helmholtz Zentrum München

Internationale Vernetzung Land

Stadt

Institution

Land

1 Algerien

1.1

Béjaïa

1.1.1

University of Béjaïa

2 Belgien

2.1

Gent

2.1.1

Gent University

9 Groß­ britannien

2.2

Leuven

2.2.1

Catholic University of Louvain

2.3

Mol

2.3.1

Flemish Institute for T­ echnological Research

3.1

Peking

3.1.1

National Analysis Center for Iron and Steel (NACIS)

3 China

4 Dänemark

3.2

Shanghai

3.2.1

Center for Bioinformation Technology

4.1

Kopenhagen

4.1.1

Geological Survey of D ­ enmark and Greenland

4.1.2

Technical University of Denmark

4.1.3

University of Copenhagen

5.1.1

Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule (RWTH)

5 Deutschland 5.1 5.2

Aachen Berlin

5.2.1

Charité-Universitätsmedizin Berlin

5.2.2

Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin

5.3

Bonn

5.3.1

Universität Bonn

5.4

Braunschweig

5.4.1

Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung

5.5

Düsseldorf

5.5.1

Heinrich-Heine-Universität

5.6

Dresden

5.6.1

Technische Universität Dresden

5.7

Frankfurt

5.7.1

Johann Wolfgang Goethe-Universität

5.8

Heidelberg

5.8.1

Deutsches Krebsforschungszentrum

5.8.2

Universitätsklinikum

5.9.1

Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut

5.9

Jena

5.10 Marburg

5.10.1 Philipps-Universität

5.11 München

5.11.1 Asklepios Fachklinik Gauting

Stadt 9.1 Hinxton

8 Griechenland

34

9.2.1 Medical Research Council (MRC) 9.2.2 University College London

9.3 Oxford 10 Italien

9.3.1 Medical University of Oxford

10.1 Mailand

10.1.1 Università degli Studi di Milano

10.2 Monterotondo

10.2.1 Consiglio Nazionale delle Ricerche 10.2.2 European Molecular Biology ­Laboratory (EMBL)

11 Japan

11.1 Kobe

11.1.1 RIKEN Center for Developmental Biology

12 Kanada

12.1 Toronto

12.1.1 Toronto Centre for Phenogenomics

12.2 Ottawa

12.2.1 International Commission on ­Radiological Protection (ICRP)

13.1 Wien

13.1.1 Veterinärmedizinische Universität

13 Österreich

13.1.2 International Atomic Energy Agency (IAEA) 14 Portugal

14.1 Oeiras

14.1.1 Instituto Gulbenkian de Ciência

15 Schweden

15.1 Lund

15.1.1 Lund University

15.2 Stockholm

15.2.1 Karolinska Institutet

15.3 Uppsala

15.3.1 Uppsala University

16.1 Bern

16.1.1 Vétérinaire Swiss

16.2 Zürich

16.2.1 Eidgenössische Technische ­Hochschule (ETH)

16 Schweiz

16.2.2 Universität Zürich 17 Slowenien

17.1 Ljubljana

17.1.1 Jožef Stefan Institute

18 Spanien

18.1 Barcelona

18.1.1 Universitat Autònoma de Barcelona

18.2 Madrid

18.2.1 Centro Nacional de Biotecnología 18.2.2 Fundación para la Investigación Biomedica del Hospital Gregorio Maranon

5.11.3 Max-Planck-Institut für Biochemie

7 Frankreich

9.1.1 EMBL – European Bioinformatics Institute 9.1.2 The Wellcome Trust Sanger Institute

9.2 London

5.11.2 Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU)

6 Finnland

Institution

5.11.4 Max-Planck-Institut für Psychiatrie

19 Tschechien

19.1 Prag

19.1.1 Czech Centre for Phenogenomics

5.11.5 Technische Universität München (TUM)

20 USA

20.1 Ann Arbor

20.1.1 University of Michigan

5.12 Tübingen

5.12.1 Eberhard-Karls-Universität Tübingen

20.2 Bar Harbour

20.2.1 Jackson Laboratories

6.1

Oulu

6.1.1

University of Oulu

20.3 Berkeley

6.2

Helsinki

6.2.1

University of Helsinki

20.3.1 Lawrence Berkeley National ­Laboratory

7.1

Grenoble

7.1.1

Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives (CEA)

20.4 Boston

20.4.1 Massachusetts General Hospital

20.5 La Jolla

20.5.1 Scripps Research Institute

7.2

Orleans

7.2.1

Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

20.6 Research Triangle Park

20.6.1 National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS)

7.3

Paris

7.3.1

Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)

20.7 Salt Lake City

20.7.1 University of Utah

20.8 Walnut Creek

20.8.1 Joint Genome Institute

20.9 Chapel Hill

20.9.1 US Environmental Protection Agency (EPA)

20.10 Pittsburgh

20.10.1 University of Pittsburg Medical Center (UPMC)

20.11 San Antonio

20.11.1 Improvement Science Research Network (ISRN)

20.12 Rochester

20.12.1 University of Rochester

7.4

Straßburg

7.4.1

Institut Clinique de la Souris

8.1

Athen

8.1.1

Biomedical Sciences Research Center Alexander Fleming

8.2

Heraklion

8.2.1

Foundation for Research and ­Technology Hellas


16.2.1 – 16.2.2 18.2.1 – 18.2.2

15.1.1 13.1.1 – 13.1.2

15.2.1

17.1.1

16.1.1

15.3.1

18.1.1 19.1.1 20.1.1

14.1.1 15.1

15.2

16.1 16.2 17.1 18.1 18.2

15.3

20.3.1

19.1 20.1

14.1 12.2.1

13.1

12.1.1

15

12.2

10.1.1 – 10.1.2

18

20.4.1 20.5.1

20.2 20.3 20.4 20.5

19

20.7.1 20.8.1

20.7 20

20.9

11

10.1

20.9.1

20.8

12

10.2

20.6.1

20.6

13

11.1

10.1.1

17

14

12.1

11.1.1

16

20.2.1

20.10.1

20.10

20.11.1

20.11

10

20.12.1

20.12

9.3.1

9.3

9.2.1 – 9.2.2

9.2 9.1

9.1.1 – 9.1.2

1.1

1

9

2.1

2 8

2.2.1

2.3

3

2.3.1

8.1

8.1.1

2.1.1

2.2

8.2 8.2.1

1.1.1

7

3.1

4

3.2

7.4 7.3

7.4.1

3.2.1

4.1

7.2

7.3.1

3.1.1

6 7.1

7.2.1

5 5.2

6.1

7.1.1

4.1.1 – 4.1.3

5.1

6.2 5.12 5.11

6.2.1 6.1.1

5.10

5.9

5.8

5.7 5.6

5.5

5.4

5.3

5.3.1

5.12.1 5.10.1 5.9.1 5.11.1 – 5.11.5

5.1.1

5.7.1

5.6.1

5.5.1

5.4.1

5.2.1 – 5.2.2

5.8.1 – 5.8.2

Das Helmholtz Zentrum München ist mit den besten Wissenschaftlern weltweit vernetzt. Über 400 Kooperationsverträge bestehen zwischen dem Zentrum und ­inter­nationalen Forschungseinrichtungen, Universitätsinstituten, wissenschaftlichen Organisationen und Behörden.

35


Zakrzewicz A Weissmann N Thulin G

Arbeiter KM Zakrzewcz D Amarie OV

Aufricht C

Bidmon B Bihl MP

Vicencio IV A

Block LH

Tamm M

Bohle RM Bulau P

Solèr M Siegel NJ

Centrella M

Seeger W

Endemann M

Schermuly RT

Fink L Ghofrani HA

Ruffingshofer D Roth M

Grimminger F

Rose F

Günther A Haddad GG

Regele H

Hecker M

Perruchoud AP Nejman B Kashgarian MJ Mueller T Morty RE

Markart P McCarthy TL

Kwapiszewska G Königshoff M

Ji C

Kitowska KE Kouri FM

Die Grafik beschreibt ein literaturbasiertes soziales Netzwerk. Quelle: www.biomedexperts.com

Im Comprehensive Pneumology Center entwickeln Wissenschaftler und Kliniker innovative Ansätze zur Früherkennung, Diagnostik und Therapie chronischer Lungenerkrankungen. Das Translationszentrum wurde gemeinsam mit der Ludwig-Maximilians-Universität München und den Asklepios Fachkliniken München-Gauting gegründet.


Lunge

„Mit den Partnern im Comprehensive Pneumology Center können wir unsere ­Forschungsergebnisse direkt in medizinischen Nutzen überführen. Der tägliche Kontakt mit den Patienten ist eine wichtige Motivation, dabei keine Zeit zu verlieren.“

Prof. Dr. Oliver Eickelberg

ist Direktor des Instituts für Lungenbiologie am Helmholtz Zentrum München und ­Inhaber des Lehrstuhls für Experimentelle Pneumologie der Ludwig-Maximilians-Universität München. Der Leiter des Comprehensive Pneumology Center (CPC ) steht für die Erforschung von Lungenerkrankungen in exzellenten wissenschaftlichen Netzwerken.


Neuer Therapieansatz für ­fibrosierende Lungenerkrankungen Kooperationspartner / Autoren   Helmholtz Zentrum München • Melanie Königshoff • Oana Veronica Amarie   Universität Gießen

• Monika Kramer • Nisha Balsara • Jochen Wilhelm • Andreas Jahn • Ludger Fink • Werner Seeger • Andreas Günther

Prof. Dr. Oliver Eickelberg Helmholtz Zentrum München und Ludwig-MaximiliansUniversität München seit 2008 Direktor des Instituts für Lungenbiologie am Helmholtz Zentrum München und des Instituts für Experimentelle Pneumologie an der Ludwig-MaximiliansUniversität München, außerdem experimenteller Leiter des Comprehensive Pneumology Center 2002 – 2008 Leiter der Humboldt-Forschungsgruppe ­Molekulare Mechanismen der Lungenfibrose an der ­Universität Gießen 2002 Sofja Kovalevskaja-Preis der Alexander von Humboldt-Stiftung 1998 – 2002 Feodor Lynen-Stipendiat der Alexander von Humboldt-Stiftung an der Yale University School of ­Medicine in New Haven, Connecticut 1997 Promotion an der Universität Basel

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  Universität Marburg • Frank Rose   Johann-Wolfgang-Goethe-

Universität Frankfurt am Main • Liliana Schaefer

Für die Behandlung fibrosierender Lungenerkrankungen wurde ein neuer Therapieansatz gefunden: Geschädigtes Lungenepithel bildet vermehrt das Signalprotein WISP1. Verringert man dessen Spiegel, so lässt sich im Experiment der Verlauf der Erkrankung verlangsamen. Die Wissenschaftler um Oliver Eickelberg konnten zeigen, dass geschädigtes Lungenepithel vermehrt WISP1, ein Protein aus dem WNT / β-catenin-Signalweg, bildet. Im experimentellen Modell führt eine Verringerung des Signalproteins WISP1 zur Rückbildung der ­Lungenfibrose. Bei Fibrose verliert die Lunge durch vermehrte Kollagenproduktion ihre Elastizität. Der WNT / β-catenin-Signalweg ist im gesunden Organismus an der Lungenentwicklung beteiligt und wird bei der Entstehung einer Lungenfibrose reaktiviert. WISP1 veranlasst die Bindegewebszellen über profibrotische Markergene indirekt zu einer gesteigerten Kollagenproduktion. Wird WISP1 reduziert, so verringert sich die Zunahme von Bindegewebe durch Rückgang der Kollagenablagerungen. Diese Verbesserung der Lungenarchitektur schwächt die Lungenfibrose ab und verbessert die Lungenfunktion. Im nächsten Schritt streben die ­Forscher an, die WISP1-Reduktion in Zusammenarbeit mit der Pharmaindustrie sowie ­medizin-technischen Unternehmen therapeutisch nutzbar zu machen. Für Patienten mit fibrosierenden Lungenerkrankungen eröffnen sich darüber zukünftig neue therapeutische Perspektiven.


Modell für die Rolle des Signalproteins WISP1 bei fibro­sierenden Lungenerkrankungen

Fibrose

parakrines WISP1

autokrines WISP1

Verletzung WISP1

Apoptose WISP1 WISP1

Kollagenablagerung epithelialmesenchymale Transition

Hyperplasie

Die ursprüngliche Schädigung des Lungengewebes führt zu verstärkter Frei­setzung des Signalproteins WISP1. Weitere Signalwege werden so aktiviert und regen Bindegewebszellen massiv zur Kollagen­ produktion an.

Im Fokus der Forscher steht dabei die idiopathische pulmonare Fibrose (IPF). Sie zeichnet sich durch einen besonders aggressiven und schnell fortschreitenden Verlauf aus. Eine wirksame medikamentöse Therapie existiert derzeit nicht. Eine Lungentransplantation stellt letztlich die einzige kausale Therapiemöglichkeit dar, kommt jedoch nicht für alle IPFPatienten in Frage. Die durchschnittliche Lebenserwartung nach der Diagnose IPF beträgt nur zwei bis drei Jahre. Die Auslöser sowie die molekularen Mechanismen dieser Erkrankung sind weitgehend ungeklärt.

Stark erhöhte Bindegewebsbildung führt bei fibrosierenden Lungenerkrankungen zur Zerstörung der Lungenarchitektur. Lungendehnbarkeit und Lungenfunktion nehmen stark ab, so dass ein ausreichender Gasaustausch nicht mehr gegeben ist. Betroffene leiden unter Atemnot, wiederkehrenden Infekten und Erstickungsgefühlen.

Originalpublikation Melanie Königshoff et al.: WNT1-inducible signaling protein–1 mediates pulmonary fibrosis in mice and is u­ pregulated in humans with idiopathic pulmonary fibrosis J. Clin. Invest. 119(4): 772-787 (2009) doi: 10.1172 / JCI33950.

Forschungshighlights Lunge

39


Ultrafeine Kohlenstoffpartikel verschlimmern ­allergische Lungenerkrankungen Kooperationspartner / Autoren   Helmholtz Zentrum München • Ingrid Beck-Speier • Daniel Krappmann • Shinji Takenaka • Erwin Karg • Bernhard Kloo • Holger Schulz   Helmholtz Zentrum München und Technische Universität München • Ingrid Weichenmeier

PD Dr. Francesca Alessandrini Helmholtz Zentrum München und Technische Universität München seit 1997 wissenschaftliche Mitarbeiterin Klinische Kooperationsgruppe Umweltdermatologie und Allergologie des ­Helmholtz Zentrums München und der Technischen Universität München 2007 Habilitation an der Technischen Universität München 1994 – 1997 Research Fellowship, Harvard School of Public Health, Boston, USA 1995 Nachwuchsstipendium aus dem Superfund des US-National Institute of Environmental Health 1994 Promotion, Università degli Studi di Modena, Italien 1991 – 1994 Forschungsstipendiatin University of Illinois, Chicago, University of North Carolina, Chapel Hill, und Harvard Medical School, Boston, USA 1989 – 1993 Fulbright Scholarship Promotionspreis bis 1989 Biologiestudium, Università degli Studi di Modena, Italien

Prof. Dr. Heidrun Behrendt Technische Universität München bis März 2010 Leiterin Klinische Kooperationsgruppe ­Umweltdermatologie und Allergologie am Helmholtz ­Zentrum München und der Technischen Universität ­München sowie des Zentrums Allergie und Umwelt an der Technischen Universität München seit 1999 Extraordinariat und C-3 Professur an der ­Technischen Universität München 1993 – 1998 Professorin und Direktorin der Abteilung ­Experimentelle Dermatologie an der Universität Hamburg 1978 – 1993 Leiterin der Abteilung für Elektronenmikros­ kopie, Medizinisches Institut für Umwelthygiene der Universität Düsseldorf bis 1978 Medizinstudium und Post-Doc an den Universitäten Freiburg und Hamburg, Habilitation an der RWTH Aachen

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Ultrafeine Kohlenstoffpartikel aus anthropogener Umweltverschmutzung lösen oxidativen Stress aus und verstärken dadurch allergisch bedingte Entzündungen der Lunge. Dies ist das Ergebnis einer interdisziplinären Studie, deren Ergebnisse dazu beitragen können, neue Therapieansätze bei allergischem Asthma zu entwickeln und die angeborene Immunabwehr besser zu verstehen. Die Exposition mit ultrafeinen Kohlenstoffpartikeln begünstigt allergische Erkrankungen. Die Forschergruppe um Francesca Alessandrini und Heidrun Behrendt hat diese Effekte in Bezug auf allergische Lungenerkrankungen untersucht und herausgefunden, dass Kohlenstoffpartikel die durch Allergene verursachten Reaktionen verstärken. Durch die Gabe des Radikalfängers N-Acetylcystein kann dieser Effekt verringert werden. Die Untersuchungen wurden an Ovalbumin-sensibilisierten Mäusen in vier Gruppen durchgeführt: Mit ultrafeinen Kohlenstoffpartikeln angereicherte Atemluft wurde mit ­gefilterter Atemluft verglichen, zusätzlich bekam jeweils die Hälfte beider Gruppen den ­Radikalfänger N-Acetylcystein. Dieser sollte den durch die ultrafeinen Partikel verursachten oxidativen Stress verringern. Bis eine Woche nach Allergenkontakt wurden allergische Entzündungsreaktionen durch bronchoalveoläre Lavagen, Zytokinbestimmung, Messung der Lungenfunktion und Histologie untersucht. Die im Lungengewebe nachweisbare Isoprostan-Menge diente dabei als Maß für oxidativen Stress. Tatsächlich konnte N-Acetylcystein signifikant die Effekte des Ultrafeinstaubs reduzieren. Ohne den Radikalfänger führte die Inhalation der ultrafeinen Kohlenstoffpartikel zu


Wirkung von ultrafeinen Partikeln ultrafeine Partikel kleine Aggregate aus Partikeln

Eingeatmete ultrafeine Kohlenstoffpartikel führen zu vermehrtem oxidativen Stress am Bronchialepithel und verschlimmern entzündliche Reaktionen. An den Immunreaktionen vor Ort sind unter anderem dendritische Zellen beteiligt, die TH1-Produktion sinkt, die TH2-Produktion steigt an.

dendritische Zellen im Gewebe nehmen Antigene auf und präsentieren sie den T-Lymphozyten

Bronchialepithel

einer Verschlimmerung der allergeninduzierten Lipidperoxidation und zur Aktivierung des T­ ranskriptionsfaktors NF-ΚB. Beide Effekte traten zusätzlich zu entzündlichen Prozessen in der Lunge, Zytokinfreisetzung und bronchialer Hyperreaktivität im Vergleich zum Zustand nach Einatmen feinstaubfreier Atemluft auf. Die Forscher betrachteten verschiedene Zelltypen des Lungengewebes mit immunohistochemischen Verfahren und dem Transmissionselektronenmikroskop und konnten zeigen, dass die NF-ΚB-Aktivität immer in jenen Zellen erhöht war, in deren Zytoplasma ultrafeine Kohlenstoffpartikel zu finden waren. ­Betroffen waren endotheliale Zellen, Pneumozyten vom Typ I und Typ II, alveoläre Makrophagen sowie Bronchialepithel. In nicht Ovalbumin-sensibilisierten Mäusen oder Mäusen ohne Allergenexposition führte die Staubinhalation zu einer kurzzeitig mäßigen NF-ΚBAktivierung bei gleichzeitigem Isoprostan-Anstieg. Andere entzündungsrelevante Lungenparameter und die Lungenfunktion wurden nicht beeinflusst. Asthmapatienten sind anfälliger für Effekte des oxidativen Stresses als gesunde Menschen. Von einem besseren Verständnis der ablaufenden Prozesse erhoffen sich die Wissenschaftler Grundlagen für neue Therapieansätze asthmatischer Lungenerkrankungen, die durch anthropogene Luftverschmutzung verursacht sind.

Asthma ist eine entzündliche Erkrankung der Atemwege, die gekennzeichnet ist durch eine Überreaktion auf Reizeinflüsse: Exposition mit verkehrsbedingtem Feinstaub korreliert bei Nichtrauchern mit dem Auftreten von Asthma. Raucher haben aufgrund der im Zigarettenrauch enthaltenen Schadstoffe von vornherein ein erhöhtes Asthma-Risiko. Bei ­Kindern ist Asthma die häufigste chronische Krankheit.

Originalpublikation Francesca Alessandrini et al.: Role of oxidative stress in ultrafine particle-induced exacerbation of allergic lung inflammation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 179(11): 984-91 (2009) doi: 10.1164 / rccm.200807-1061OC

Forschungshighlights Lunge

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Eingeschränkte Lungenfunktion hat ­genetischen Hintergrund Kooperationspartner / Autoren

Dr. Joachim Heinrich Helmholtz Zentrum München seit 1997 stellvertretender Direktor des Instituts für ­Epidemiologie seit 1992 Leiter der Arbeitsgruppe Umweltepidemiologie 1990 – 1992 Epidemiologie, Universität Wuppertal 1974 – 1989 Wissenschaftlicher Assistent und Leiter der Arbeitsgruppe Biostatistik an der Medizinischen ­Hochschule Erfurt, Promotion

Prof. Dr. Dr. H.-Erich Wichmann Helmholtz Zentrum München und Ludwig-Maximilians-Universität München seit 1990 Direktor des Instituts für Epidemiologie und (seit 1995) Inhaber des Lehrstuhls für Epidemiologie, Ludwig-Maximilians-Universität München 1988 – 1995 Leiter Department Arbeitssicherheit und ­Umweltmedizin, Universität Wuppertal 1983 – 1988 Leiter Biostatistische Abteilung, Medizinisches Institut für Umwelthygiene, Düsseldorf 1983 Habilitation

Prof. Dr. Holger Schulz Helmholtz Zentrum München seit 2009 Arbeitsgruppenleiter Angewandte Atem­ physiologie am Comprehensive Pneumology Center, Institut für Lungenbiologie 2004 – 2008 Kommissarischer Leiter Institut für ­Inhalationsbiologie 1992 – 2004 Arbeitsgruppenleiter und (ab 1996) stellver­ tretender Leiter Institut für Inhalationsbiologie 1990 – 1992 Wissenschaftler, Projekt Inhalation 1988 – 1989 Anästhesist Albertus Magnus Universität Köln 1984 – 1988 Post-Doc, Max-Planck-Institut für ­Experimentelle Medizin, Göttingen

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  University of Leicester  • Emmanouela Repapi  • Louise V. Wain   • Paul R. Burton  • Martin D. Tobin  • Ian D. Pavord   University of Nottingham  • Ian Sayers, Ma’en Obeidat  • John D. Blakey   • Ian P. Hall  • Tricia M McKeever  • John R. Britton   University of ­London  • Toby Johnson   Medical Research Council (MRC) Cambridge  •  Jing Hua Zhao  • Ruth J. F. Loos  • Nicholas J. Wareham   Imperial College London, The NSHD Respiratory Study Team   • Adaikalavan Ramasamy  • Seif Shaheen  • Marjo-Riitta Jarvelin   • Paul Elliott   King’s College London  • Guangju Zhai  • Massimo Mangino  • Nicole ­Soranzo  • Tim D. Spector   MRC Human Genetics Unit, Edinburgh  • Veronique Vitart  • Jennifer E. Huffman  • Alan F. Wright  • Caroline Hayward   Uppsala University  • Wilmar Igl   • Ulf Gyllensten  • Åsa Johansson  • Ghazal Zaboli   Helmholtz ­Zentrum München  • Eva ­Albrecht  • Eva Schnabel  • Harald Grallert  • Stefan Karrasch   Wellcome Trust Sanger Institute, ­Cambridge  • Panos Deloukas  • Inês Barroso  • Leena Peltonen   • Nicole Soranzo   University of Bristol  • John Henderson   • Raquel Granell  • Wendy L. McArdle   St. George’s University of London  • Alicja R. Rudnicka  • Peter H. Whincup  • David P. Strachan   University of Helsinki, Helsinki  • Linda Mustelin  • Jaakko Kaprio, Ida Surakka  • Leena Peltonen  • Samuli Ripatti & Jaakko Kaprio   University of Jyväskylä  • Taina Rantanen   National Institute for Health and Welfare, Helsinki  • Ida Surakka  • Leena Peltonen  • Markku Heliövaara  • Samuli Ripatti  • Jaakko Kaprio   University of Zürich  • Medea Imboden  • Nicole M. Probst-Hensch   The University of Split Medical School  •Ivica Grkovic  • Stipan Jankovic  •Igor Rudan   University of Zagreb  •Lina Zgaga  • Ozren Polašek   University

of Oulu  • Anna-Liisa Hartikainen  • Fredrik Nyberg  • Marjo-Riitta Jarvelin   University of Edinburgh  • Harry Campbell  • Sarah H. Wild  • James F. Wilson  • Igor Rudan  • Andrew K MacLeod  • David J. Porteous   Universität Greifswald  • Sven Gläser, Beate Koch  • Georg Homuth  • Henry Völzke   Gen-Info, Zagreb  • Ozren Polašek  • Igor Rudan   National Institute for Health and Welfare, Oulu  • Anneli Pouta  • Marjo-Riitta Jarvelin   University of Gothenburg  • Åsa Torinsson Naluai  • Anna-Carin Olin  • Kjell Torén, Fredrik Nybe   University of Western Australia  • Matthew N. Cooper  • Lyle J. Palmer   West Australian Sleep Disorders Research Institute  • Alan L. James   Sir Charles Gairdner Hospital, Western Australia  • Alan L. James  • Lyle J. Palmer  • Jennie Hui   University College London  •Aroon D. Hingorani  • S. Goya Wannamethee  • Richard W. Morris   MRC Centre for Causal Analyses in Translational Epidemiology  • George Davey Smith  • Debbie A. Lawlor  • David M. Evans   London School of Hygiene and Tropical Medicine  • Shah Ebrahim   University of Dundee  • Andrew D. Morris   MRC Epidemiology Resource Centre Southampton  • Cyrus Cooper  • Elaine Dennison   National Institute for Health Research (NIHR) Oxford  • Cyrus Cooper   Pasteur Institute Lille  • Nabila Bouatia-Naji  • Jérôme Delplanque  • Philippe Froguel   Imperial College London  • Philippe Froguel   University of Southampton und PathWest Laboratory Medicine Western Australia  • John W. Holloway   AstraZeneca Research and Development, Mölndal  • Jennie Hui   University of St. Andrews  • Cathy Jackson   University of Tampere  • Mika Kähönen   Universität Basel    Nicole M. Probst-Hensch

Bei der Meta-Analyse 14 internationaler Studien wurden fünf Genvarianten entdeckt, die einen maßgeblichen Einfluss auf die Lungenfunktion haben. Eine verminderte Atemleistung ist Hauptsymptom vieler chronischer Lungenerkrankungen, so auch der chronischobstruktiven Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD). Die Wissenschaftler des SpiroMeta-Konsortiums haben fünf Genvarianten gefunden, die Lungengröße und Atemstromstärke beeinflussen. Sie verglichen dazu 2,5 Millionen genetische Varianten von über 20.000 Menschen mit deren Lungenfunktion. Die Effekte konnten in einer weiteren Gruppe von mehr als 33.000 Personen bestätigt werden. Das SpiroMetaKonsortium besteht aus 14 internationalen Studien mit genomweiten Daten und wird an der britischen University of Leicester koordiniert. Am Helmholtz Zentrum München wurden die Arbeiten im Rahmen der KORA-Studie (Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg) unter der Leitung von Joachim Heinrich, H.-Erich Wichmann und Holger Schulz durchgeführt. Bei den ausgewerteten Studien wurde die Lungenfunktion mit Hilfe eines ­Spirometers gemessen. Das Gerät bestimmt das Gesamtvolumen an Luft, das nach maximaler Ein­ atmung pro Sekunde bzw. insgesamt wieder ausgeatmet werden kann. Dabei erlauben die Messwerte einen schnellen und nicht-invasiven Nachweis einer verminderten Lungen­ größe oder verengter Atemwegen, wie bei der COPD. Nach den Erkenntnissen der Untersuchung wird die Lungenfunktion von Genen ­beeinflusst, deren Produkte eine zentrale Rolle bei Entgiftung, Entzündungen und bei


Genvarianten und Lungenfunktion Entgiftung

Entzündung

Heilung Die mit der Lungenfunktion assoziierten Genvarianten sind auch in Entgiftungs, Entzündungs- und Heilungsprozesse involviert.

Lungenfunktion Lungenentwicklung

Genvarianten

­ eilungsprozessen spielen. Die Auswirkung jeder einzelnen genetischen Variante auf die H Lungenfunktion ist eher gering. Dennoch erlauben die gefundenen Zusammenhänge neue Einblicke in die Regelungsmechanismen der Lungenfunktion. Sie untermauern damit einmal mehr, dass physiologische Mechanismen durch viele zusammenwirkende Effekte mit geringer Einzelwirkung entstehen können. Um dieses Verständnis zu vertiefen, sollen ­weitere Forschungsansätze jetzt zeigen, welche spezifischen molekularen Veränderungen sich in der Lunge aus den genetischen Varianten ergeben und inwieweit sich die Genvarianten als Zielstrukturen für die Pharmakotherapie eignen.

Patienten mit COPD leiden vor allem unter Husten, vermehrtem Auswurf und Atemnot bei körperlicher Belastung. Atemstromstärke und ­Lungenvolumen werden zunehmend reduziert. ­Momentan ist lediglich eine Behandlung der ­Symptome möglich. Auf der Liste der ­Todesursachen steht die COPD mittler­ weile weltweit an vierter Stelle. In Deutschland sind von der Krankheit etwa zehn Prozent der über 40-Jährigen betroffen. COPD ist vermutlich die am wenigsten von der Bevölkerung wahrgenommene Volkskrankheit.

Originalpublikation Emmanouela Repapi et. al.: Genome-wide association study identifies five new loci associated with lung function. Nat. Genet. 42: 36-44 (2010) doi: 0.1038 / ng.501 (2009)

Forschungshighlights Lunge

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Weniger Tierversuche durch ­Nanoruß-Partikelmodell Kooperationspartner / Autoren   Helmholtz Zentrum München • Shinji Takenaka • Birgit Frankenberger • Baerbel Ritter • Erwin Karg • Daniela Dittberner • Konrad Maier • Holger Schulz

Dr. Tobias Stoeger Helmholtz Zentrum München seit 2009 Leiter der Arbeitsgruppe Dynamics of Pulmonary Inflammation am Institut für Lungenbiologie 2003 – 2008 Arbeitsgruppenleiter am Institut für Inhala­ tions­biologie, Helmholtz Zentrum München 1999 – 2002 Post-Doc bei Ingenium Pharmaceuticals Martinsried bis 1999 Studium und Promotion, Technische Universität München 1995 – 1996 Gastwissenschaftler am Jackson Laboratory, Bar Harbour, USA

Dr. Otmar Schmid Helmholtz Zentrum München seit 2009 Leiter der Arbeitsgruppe Pulmonary Drug Delivery am Institut für Lungenbiologie, Helmholtz Zentrum München seit 2006 Adjunct Professor für Physik, Missouri U ­ niversity of Science and Technology, USA 2005 – 2008 Wissenschaftler am Institut für Inhalations­ biologie, Helmholtz Zentrum München 2004 – 2005 kommissarischer Arbeitsgruppenleiter A ­ erosole, Max-Planck-Institut für Chemie, Mainz 2000 – 2004 Post-Doc an der University of Denver und der University of Missouri, USA, sowie am Max-Planck-Institut für Chemie, Mainz bis 2000 Physikstudium und Promotion, Ludwig-Maximilians-Universität München und University of Missouri, USA

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Ein einfaches, aber quantitatives Modell kann den Effekt größerer Mengen inhalierter Ruß-Nanopartikel auf die Lungengesundheit und damit ihre toxikologische Gefährlichkeit bestimmen. Damit ließen sich künftig Routineversuche mit Mäusen zur Bestimmung entzündlicher Reaktionen des Lungengewebes auf Ruß-Nanopartikel-Einwirkung e­ rsetzen. Tobias Stoeger, Otmar Schmid und ihre Kollegen haben ein toxikologisches Verfahren entwickelt, das künftig dazu beitragen könnte, Tierversuche zu vermeiden. Das neu ­entwickelte nanotoxikologische Modell bestimmt den Effekt inhalierter Ruß-Nanopartikel auf die Lungengesundheit. Es funktioniert auf Basis zweier Parameter – der oxidativen Potenz der Nano­partikel (OxPot) und der Expression des Cyp1a1-Gens (GECyp1a1) . Letztere wird durch mit Ruß assoziierte, organische Sekundärstoffe angeregt und fördert durch das entstehende Protein die Entzündungsreaktion (IEf). Bisher konnte die Toxizität von Partikeln nur durch Messen der Entzündungsreaktion bei Versuchstieren bestimmt werden. Die oxidative Potenz der Nanopartikel untersuchten die Wissenschaftler zunächst, ­indem sie sechs physikochemisch stark unterschiedliche Arten von Ruß-Nano­partikeln in einer antioxidativ wirkenden, ascorbinsäurehaltigen Testlösung ­inkubierten. Die nach der Inkubation verbliebene antioxidative Kapazität der Testlösung wurde mittels Photochemoluminineszenz gemessen und daraus die OxPot abgeleitet, die die Oberflächen­reaktivität des jeweiligen Nanopartikels beschreibt.


Wirkungswege der Ruß-Partikel induzierten Entzündungsreaktion

Wirkungsweg-1: Oberflächenaktivität

PAH Detoxifizierungspfad

Wirkungsweg-2: Cyp1a1

RO•

R Phase 1

OC arme CNP

OC reiche CNP

RO-Conj Phase 2

Cyp1a1 R

RO• Phase 1

Cyp1a1

Organische Verbindungen

Oberflächenreaktivität

Partikeleigene oxidative Potenz

Phase I

RO-Conj Phase 2

Radikale bewirken oxidativen Stress

Cyp1a1

ROS

Oxidativer Stress

ROS

Bioaktivierung / Transformation

ROS

redoxsensitive Signalkaskaden

Detoxifizierung Phase II

NFkB

CNP: Kohlenstoff Nanopartikel ROS: Sauerstoffradikal OC: Anteil organischer Verbindungen

Gst, Nqol

AP1 Konjugation

Entzündungs-Antwort

Die oxidative Potenz von Nanopartikeln in Testlösungen korreliert gut mit ihrem biologischen Entzündungs-

Phase III Eliminierung

potenzial für das Lungengewebe. Enthalten die Partikel organische Verbindungen, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe (PAH), kommt es zusätzlich zur

IEf = OxPot + GECyp1a1

Bei geringem Anteil an organischem Material im Partikel korreliert dieser Wert gut mit ­seinem Entzündungspotenzial in der Lunge. Enthalten die Partikel aber beispielsweise polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, ist OxPot alleine nicht ausreichend für die Charakterisierung der biologischen Wirkung. Für Partikel mit hohem organischen ­Anteil ­erhöht sich das Entzündungspotenzial durch einen zusätzlichen Beitrag des Enzymes Cyp1a1, dessen Aktivierung im Tier oder auch im Zellkultursystem messbar ist. Die Kombination der tierversuchsfreien Messverfahren von OxPot und CYP1A1, die ­beide im Reagenzglas durchgeführt werden können, kann daher in naher Zukunft eine technologisch einfache und doch verlässliche Alternative zu Tierversuchen darstellen. Die Methode ist für Hochdurchsatz geeignet und lässt sich kostensparend einsetzen.

­Bioaktivierung des Cyp1a1 Genes, das ebenfalls in v ­ itro gut messbar ist.

Sauerstoffradikale rufen oxidativen Stress und infolgedessen pulmonäre oder sogar systemische Entzündungen hervor. Diese Prozesse können das Fortschreiten von Arteriosklerose begünstigen und sich negativ auf das Herz-Kreislaufsystem auswirken. So kann es infolge der RußNanopartikel-Einwirkung zu erhöhtem Blutdruck bis hin zu einem Myokardinfarkt kommen.

Originalpublikation Tobias Stoeger et al.: Deducing in vivo toxicity of combustion-derived nanoparticles from a cell-free oxidative potency assay and metabolic activation of organic compounds. Environ. Health Perspect, 117: 54-60 (2009) doi: 10.1289 / ehp.11370.

Forschungshighlights Lunge

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Genveränderungen beeinträchtigen ­Lungenentwicklung Kooperationspartner / Autoren   Helmholtz Zentrum München • Koustav Ganguly • Martina Schreiber

  University of Cincinnati • Scott C. Wesselkamper • Michael T. Borchers

  Ludwig-Maximilians-Universität München • Martin Depner • Erika von Mutius   Medizinische Hochschule Hannover • Michael Kabesch   University of Pittsburgh • Cheryl Fattman • Kiflai Bein • George D. Leikauf • Fei Gao • Tim D. Oury

Prof. Dr. Holger Schulz Helmholtz Zentrum München seit 2009 Arbeitsgruppenleiter Angewandte Atem­ physiologie am Comprehensive Pneumology Center (CPC), Institut für Lungenbiologie 2004 – 2008 Kommissarischer Leiter Institut für ­Inhalationsbiologie 1992 – 2004 Arbeitsgruppenleiter und (ab 1996) ­stell­ver­tretender Leiter Institut für Inhalationsbiologie 1990 – 1992 Wissenschaftler, Projekt Inhalation 1988 – 1989 Anästhesist Albertus Magnus Universität Köln 1984 – 1988 Post-Doc, Max-Planck-Institut für ­Experimentelle Medizin, Göttingen

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Einem internationalen Forscherteam unter gemeinsamer Federführung des Helmholtz Zentrums München und der Universität Pittsburgh ist es gelungen, die biologische Funktion des Enzyms Superoxid Dismutase 3 (SOD3) bei der nachgeburtlichen Entwicklung der Lunge zu beleuchten. Die gefundenen Genvarianten ermöglichen es erstmals, den epidemiologisch beobachteten Zusammenhang zwischen der Funktionsfähigkeit der Lunge und der Anfällig­keit für umweltbedingte Lungenerkrankungen zu verstehen. Im Rahmen einer Studie zur Lungenentwicklung bei der Maus haben Holger Schulz und seine Kollegen gezeigt, dass Genvarianten der Superoxid Dismutase 3 (SOD3) die Funktionsfähig­keit der Lunge beeinflussen. Dies stellten die Wissenschaftler beim Vergleich von zwei Mausinzuchtstämmen fest. Das für das Enzym codierende Gen war bereits in früheren ­Untersuchungen des Helmholtz Zentrums München und verschiedenen nationalen und ­internationalen Partnern als ein Kandidatengen für verringerte Lungenfunktion und -leistung identifiziert worden. Das Enzym ist maßgeblich in der Abwehr von oxidativem Stress, nicht zuletzt in der Lunge, involviert. Die untersuchten Genvarianten führen dazu, dass während der Lungenausbildung in dem Mausstamm mit „kleiner Lunge“ weniger SOD3 gebildet wird. Die verringerte Enzymkonzentration beeinträchtigt insbesondere das Bronchialepithel und das für den Gasaustausch entscheidende Alveolarparenchym.


Zusammenhang zwischen SOD3-Genvarianten, Lungenfunktion und Anfälligkeit für Lungenerkrankungen

Adaption an Umweltbelastungen

Anfälligkeit für Lungenerkrankungen

vollständige Ausheilung

beeinträchtigte Heilung, Gewebsumbau

Schädigung durch Umwelteinflüsse / Luftverschmutzung

epidemiologische Assoziation

Lungenwachstum

Die Genvariante SOD3 beeinträchtigt das Lungenwachstum während der Entwicklungsphase und

häufige Genvariante

Genvariante SOD3

Diese Ergebnisse konnte das Forscherteam auf die Lungenentwicklung bei Kindern übertragen: Wie bei der Maus entwickelt die menschliche Lunge erst nach der Geburt, im Verlauf der Kindheit und frühen Jugend, ihre volle Leistungsfähigkeit. Mit Daten der ­internationalen Asthma- und Allergiestudie ISAAC wurde das für die SOD3 codierende Gen bei gut 1.500 neun- bis elfjährigen Kindern aus München und Dresden untersucht. In ihrer Lungenfunktion beeinträchtigte Kinder wiesen vergleichbare Genvariationen wie die der untersuchten Mäuse auf. Die Lungenfunktion wurde dabei mit dem Spirometer gemessen und Atem- und Lungenvolumina bestimmt. Diese Untersuchungen sind ein wichtiger Schritt zur Translation der Ergebnisse aus der Grundlagenforschung in die medizinische Anwendung: Sie dienen dazu, die im Labor gewonnenen Erkenntnisse zur Genetik der Lungenfunktion auf den Menschen zu über­ tragen und die molekularbiologischen Mechanismen für die epidemiologisch beobachtete Assoziation von geringer Lungenfunktion und erhöhter Disposition für Lungenerkrankungen ­besser verstehen zu können. Ziel ist es, Ansatzpunkte zur Entwicklung neuer thera­ peutischer oder präventiver Maßnahmen zu haben.

­erhöht die Anfälligkeit gegenüber Umweltbelastungen.

Superoxid Dismutase 3 wandelt, wie alle Enzyme der Gruppe, Superoxid-Anionen zu Wasserstoffperoxid um. Dieses wird durch die Katalase in Wasser und Sauerstoff abgebaut. Damit schützt das Enzym vor oxidativem Stress, wie er beispielsweise in der Lunge durch eingeatmete Chemikalien oder Zigarettenrauch ver­ ursacht wird.

Originalpublikation Koustav Ganguly et al.: Superoxide dismutase 3, extracellular (SOD3) variants and lung function. Physiol. Genomics 37: 260-267 (2009) doi: 10.1152 / physiolgenomics.90363.2008

Forschungshighlights Lunge

47


Helmholtz Zentrum München

Vernetzung in Zentren und Verbünden Art des Verbunds Name des Verbunds

Partner

1

1.1.1 Centre Européen de Recherche en Biologie et Médecine Illkirch 1.1.2 CNR Istituto di Biologia Cellulare Monterotondo 1.1.3 CNRS Institut de Transgénose Orléans-Villejuif 1.1.4 CSIC Centro Nacional de Biotecnología Madrid 1.1.5 EMBL European Bioinformatics Institute Hinxton 1.1.6 Fundação Calouste Gulbenkian Lisboa 1.1.7 Genome Research Ltd. London 1.1.8 Karolinska Institutet Stockholm 1.1.9 MRC Mammalian Genetics Unit Harwell 1.2.1 Charité Berlin 1.2.2 CNR Istituto di Biologia Cellulare Monterotondo 1.2.3 EMBL European Bioinformatics Institute Hinxton 1.2.4 Genome Research Ltd. London 1.2.5 Klinikum der Universität Frankfurt 1.2.6 MRC Mammalian Genetics Unit Harwell 1.2.7 Technische Universität Dresden 1.2.8 Academisch Ziekenhuis Leiden 1.3.1 CEA Centre National Génotypage Paris 1.3.2 Diagnostics Development Uppsala 1.3.3 European Respiratory Society Lausanne 1.3.4 Medizinische Hochschule Hannover 1.3.5 National Koranyi Institute for TB and Pulmonology Budapest 1.3.6 National Research Institute of Tuberculosis and Lung Diseases Warschau 1.3.7 Philipps-Universität Marburg 1.3.8 Università degli Studi di Ferrara 1.3.9 Universitätsklinikum Freiburg 1.3.10 University Hospitals of Coventry and Warwickshire 1.3.11 University of Leicester 1.3.12 University of Manchester 1.4.1 Commissariat a L’Energy Atomique Paris Grenoble 1.4.2 Computed Tomographic Imaging GmbH Erlangen 1.4.3 Foundation for Research and Technology Hellas 1.4.4 Hospital General Universitario Gregorio Maranon 1.4.5 Universität Zürich 1.4.6 University of London 1.5.1 Danish Technical University Lyngby 1.5.2 Flemish Institute for Technological Investigations Mol 1.5.3 Gent University 1.5.4 Geological Survey of Denmark and Greenland Copenhagen 1.5.5 Katolieke Universiteit Leuven 1.5.6 Université Catholique de Louvain 1.6.1 Stichting Katolieke Universiteit Nijmegen 1.6.2 Hochschule Fresenius Idstein 1.6.3 Universiteit Leiden 1.6.4 Instituto Nacional de Investigacion y Technologia Agraria Madrid 1.6.5 Hoegskolar i Kalmar 1.6.6 Università degli Studi di Milano-Bicocca

wichtige EU-Projekte

1.1

1.2

1.3

1.4

EUCOMM: Plattform zur Mutagenese des Mausgenoms

EvA: Marker für Chronisch-obstruktive Bronchitis

FMT-XCT: Entwicklung neuer tomografischer Verfahren für physiologische Funktionen

1.5

Goodwater: Wissenschaftler­ training im Bereich Grund­­wasser­ ressourcen

1.6

ECO: Wissenschaftlertraining im Bereich Chemoinformatik

1.7

48

EMMAservice

Infrafrontier: Infrastruktur zur wissenschaftlichen Nutzung von ­Mausmodellen

1.7.1 Biomedical Sciences Research Center Alexander Fleming Athen 1.7.2 Centre Européen de Recherche en Biologie et en Médecine Illkirch 1.7.3 CNR Istituto di Biologia Cellulare Monterotondo 1.7.4 CNRS France Paris 1.7.5 CSIC Centro Nacional de Biotecnología Madrid 1.7.6 Czech Centre for Phenogenomics Praha 1.7.7 EMBL European Bioinformatics Institute Hinxton 1.7.8 Fundação Calouste Gulbenkian Lisboa 1.7.9 Genome Research Ltd. London 1.7.10 Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung Braunschweig 1.7.11 Karolinska Institutet Stockholm 1.7.12 MRC Mammalian Genetics Unit Harwell 1.7.13 Toronto Centre for Phenogenomics 1.7.14 Universidad Autònoma de Barcelona 1.7.15 University of Copenhagen 1.7.16 University of Oulu 1.7.17 Veterinärmedizinische Universität Wien

Art des Verbunds Name des Verbunds

2

Große Nationale Zentren

Partner

1.8

Madeira: Dosis­ minimierung in der Strahlendiagnostik

1.8.1 1.8.2 1.8.3 1.8.4 1.8.5 1.8.6

CSIC-IFIC Valencia Jozef Stefan Institute Ljubljana SCIVIS GmbH Göttingen Università degli Studi di Milano University Lund University of Michigan, Ann Arbor

2.1

Deutsches Zentrum für Diabetesforschung e. V. (DZD)

2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.1.4

Deutsches Institut für Ernährungsforschung (DIfE) Deutsches Diabeteszentrum (DDZ) Universität Tübingen Universitätsklinikum Dresden

2.2

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)

2.1.5 Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher ­Forschungszentren 2.1.6 Wissenschaftsgemeinschaft Gottfried Wilhelm Leibniz 2.2.1 Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher ­Forschungszentren 2.2.2 Wissenschaftsgemeinschaft Gottfried Wilhelm Leibniz 2.2.3 Kernzentrum Bonn (DZNE) 2.2.4 Kooperationspartner Dresden 2.2.5 Partnerstandort Göttingen 2.2.6 Partnerstandort Magdeburg 2.2.7 Partnerstandort München 2.2.8 Partnerstandort Rostock / Greifswald 2.2.9 Partnerstandort Tübingen 2.2.10 Partnerstandort Witten – Herdecke

3

4

Internationale Verbünde

Nationale Verbünde

3.1

International Gene Trap Consortium IGTC

3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.6 3.1.7

BayGenomics Centre for Modelling Human Disease Toronto Embryonic Stem Cell Database University of Manitoba European Conditional Mouse Mutagenesis (EUCOMM) Exchangeable Gene Trap Clones German Gene Trap Consortium Sanger Institute Gene Trap Resource

3.1.8 Soriano Lab Gene Trap Database, Mount Sinai School of Medicine New York 3.1.9 Texas Institute for Genomic Medicine Houston 3.1.10 TIGEM-IRBM Gene Trap Neapel 3.2.1 Canadian Mouse Consortium 3.2.2 European Conditional Mouse Mutagenesis (EUCOMM) 3.2.3 Federation of International Mouse Resources 3.2.4 Manitoba Institute of Cell Biology 3.2.5 Mount Sinai Hospital Toronto 3.2.6 Mutant Mouse Regional Resource Center at Davis 3.2.7 NIH Knockout Mouse Project (KOMP) 3.2.8 University of Alberta 3.2.9 University of Calgary 3.2.10 University of Manitoba 3.2.11 University of Toronto 3.2.12 Australian Phenomics Network 3.3.1 Knockout Mouse Project (KOMP) 3.3.2 European Conditional Mouse Mutagenesis Program (EUCOMM) 3.3.3 North American Conditional Mouse Mutagenesis Project (NorCOMM) 3.3.4 Texas A&M Institut for Genomic Medicine (TIGM)

3.2

NorCOMM

3.3

International Knockout Mouse Consortium (IKMC)

4.1

Bayerischer Forschungsverbund Adulte Neuronale Stammzellen

4.2

German Gene Trap Consortium

4.1.1 4.1.2 4.1.3 4.1.4 4.1.5 4.2.1 4.2.2

4.3

German Mouse Clinic

4.3.1 Universität Bonn

4.4

Münchner Zentrum für Integrierte Protein­ forschung

4.3.2 4.3.3 4.3.4 4.3.5 4.3.6 4.4.1 4.4.2 4.4.3 4.4.4

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Julius-Maximilians-Universität Würzburg Ludwig-Maximilians-Universität München Technische Universität München Universität Regensburg Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Berlin Universität Frankfurt Medical School Ludwig-Maximilians-Universität München Universität Marburg Technische Universität München Universität Heidelberg Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung Ludwig-Maximilians-Universität München Max-Planck-Institut für Biochemie München Max-Planck-Institut für Neurobiologie München Technische Universität München


3.2.1 – 3.2.12

3.1.1 – 3.1.10

3.3.1 – 3.3.4

3.2 4.1.1 – 4.1.6

3.3

3.1

2.2.1 –2.2.10

4.2.1 – 4.2.2

3 4.1

4.3.1 – 4.3.6 4.2

2.2 2.1.1 –2.1.6

4.3 4.4.1 – 4.4.4 4

2

2.1

4.4

1.8.1 – 1.8.6

1.1.1 – 1.1.9 1.8 1.1

1.7 1.2

1 1.7.1 – 1.7.17

1.6 1.3

1.5

1.2.1 – 1.2.8

1.4 1.6.1 – 1.6.6

1.3.1 – 1.3.12

1.5.1 – 1.5.6 1.4.1 – 1.4.6

Das Helmholtz Zentrum München ist innerhalb der großen nationalen Forschungs-

München an rund 70 Projekten beteiligt, davon sieben, bei denen das Zentrum die

zentren sowie in internationalen wissenschaftlichen Verbünden vernetzt. Auf deut-

­Koordinatorenrolle inne hat. Das Helmholtz Zentrum München beteiligt sich am

scher, europäischer und internationaler Ebene kooperiert es mit den maßgeblichen

Münchner Partnerstandort des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkran-

wissenschaftlichen Partnern in allen Bereichen der ­Biowissenschaften. ­Innerhalb der

kungen (DZNE) und ist Partner des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung e. V.

Forschungsrahmenprogramme der Europäischen Union ist das ­Helmholtz ­Zentrum

(DZD).

49


Adamski J Soewarto D

Sinowatz F

Aigner B

Wanke R

Alessandrini F

Balling R

Schneider MR Runkel F

Beckers J

Rubio-Aliaga I Behrendt H Busch DH Ring J Dahlhoff M

Renner-Müller I Reis A

Favor JB

Fella C

Rathkolb B

Franz T

Przemack GK

Fuchs H

Pretsch W Pargent W

Gailus-Durner V Gossler A

Neuhäuser-Klaus A Graw J Marshall S

Löster J Heffner S Klopp N Klempt M

Klaften M Kalaydjiev SK

Horsch M

Herbach N

Jakob T

Die Grafik beschreibt ein literaturbasiertes soziales Netzwerk. Quelle: www.biomedexperts.com

Mit den am Genomanalysezentrum angesiedelten Plattformen Metabolomics, Genomics und Proteomics stellt das Institut für Experimentelle Genetik wichtige biomedizinische Technologien zur Verfügung, um Biomarker zur Diabetesfrüherkennung und neue Strategien für ­Prävention und Therapie zu entwickeln.


Stoffwechsel

„Im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung bündeln wir unsere Kräfte mit führenden Einrichtungen in einem integrativem Ansatz. Für mich bedeutet das vor allem das Eröffnen neuer Sichtweisen und eine Erhöhung der Geschwindigkeit auf dem Weg, Diabetes zu verstehen und erfolgreich zu bekämpfen.“

Prof. Dr. Martin Hrabˇe de Angelis

ist Direktor des Instituts für Experimentelle Genetik am Helmholtz Zentrum München und Inhaber des Lehrstuhls für Experimentelle Genetik der Technischen Universität München. Er gehört zu den international führenden Forschern auf dem Gebiet der funktionellen ­Genetik und ist Sprecher des Helmholtz-POF-Programms „Systemic Analysis of Multifactorial Diseases“. Mit seinem wissenschaftlichen Netzwerk gibt er maßgebliche Impulse für die Weiterentwicklung des Diabetesschwerpunkts am Helmholtz Zentrum München.


Typ-1-Diabetes mit neuen Markern frühzeitig erkennen Kooperationspartner / Autoren   Helmholtz Zentrum München und

Technische Universität München • Peter Achenbach   Helmholtz Zentrum München • Kerstin Koczwara • Christiane Winkler • Maren Pflüger • Thomas Illig • Harald Grallert

  Technische Universität München • Ulrike Landherr • Steffi Krause   Technische Universität Dresden • Ezio Bonifacio

  San Raffaele Scientific Institute, Mailand • Vito Lampasona

Prof. Dr. med. Anette-Gabriele Ziegler Helmholtz Zentrum München und Technische Universität München seit 2010 Direktorin des Instituts für Typ-1-Diabetes­ forschung am Helmholtz Zentrum München seit 2003 Mitglied im Vorstand der Münchner ­Forschergruppe Diabetes e. V. 1998 Ernst-Friedrich-Pfeiffer-Preis der Deutschen Diabetes Gesellschaft seit 1996 Oberärztin 3. Medizinische Abteilung des ­Städtischen Krankenhauses München-Schwabing, Leitung der klinisch-experimentellen Abteilung am Institut für Diabetesforschung, München 1994 Dr. Bürger-Büsing Preis der Deutschen Diabetes-Union 1993 – 1996 Heisenbergstipendiatin der Deutschen ­Forschungsgemeinschaft bis 1993 Medizinisches Staatsexamen und Promotion, Forschungsstipendium der Deutschen Forschungsgemeinschaft am Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, Habilitation

52

Neue Marker ermöglichen eine frühe Diagnose und Prognose des Ausbruchs von kind­ lichem Typ-1-Diabetes. Es handelt sich dabei um Autoantikörper gegen einen Zinktransporter, der bei Kindern mit erhöhtem Risiko für Typ-1-Diabetes bereits vor dem Ausbruch der Erkrankung nachgewiesen werden konnte. Wissenschaftler der Forschergruppe Diabetes am Helmholtz Zentrum München und der Technischen Universität München unter der Leitung von Anette-Gabriele Ziegler haben die Bildung von Antikörpern gegen einen Zinktransporter bei Kindern mit erhöhtem Risiko für Typ-1-Diabetes untersucht. Die Studie erbrachte Hinweise auf einen frühen Ausbruch der Erkrankung, wenn bestimmte Antikörper im Blut und zugleich bestimmte Varianten des ­zugehörigen Zinktransporters im Genom vorliegen. Diese Risikopersonen benötigen eine besonders sorgfältige Überwachung. Für die Studie wurden Daten von 1.633 Kindern ausgewertet, bei denen mindestens ein Elternteil unter Typ-1-Diabetes litt. Genetische Faktoren spielen bei der Entstehung von Typ-1-Diabetes eine wichtige Rolle. Daher war das Risiko der Kinder ebenfalls zu erkranken im Vergleich zu Kindern ohne familiäre Vorbelastung erhöht. In der Studie waren Autoantikörper gegen ZnT8 in Kombination mit einer bestimmten genetischen Variante des Zinktransportergens mit einem erhöhten Diabetes-Risiko korreliert. 81 Prozent der Kinder mit ZnT8-Antikörpern entwickelten einen Diabetes mellitus.


Inselautoimmunität und Diabetesrisiko bei Kindern aus der BABYDIAB-Studie mit mindestens einem an Typ-1-Diabetes (T1D) erkrankten Elternteil Entwicklung von Inselautoantikörpern bei 1633 Kindern mit familiärem T1D Risiko

Diabetesentwicklung bei Autoantikörper-positiven Kindern

10

100

100

GADA

80

IAA

8

60

IA-2A

2 0 0

2

5

8

11

14

40

ZnT8A-negativ

20 0 0

2

4

8

10

12

Diabetesrisiko (%)

ZnT8A

4

SLC30A8 R325W-homozygot

80

ZnT8A-positiv

60

6

Diabetesrisiko (%)

Inselautoantiköper-Prävalenz (%)

12

Diabetesentwicklung bei ZnT8A-positiven Kindern

40

SLC30A8 R325W-heterozygot

20 0 0

2

4

8

10

12

Alter (Jahre)

Jahre seit Auftreten von Inselautoimmunität

Jahre seit Auftreten von ZnT8-Autoimmunität

Etwa 8 – 10 Prozent der Kinder mit familiärem

Kinder, die ZnT8A entwickeln, weisen im

Bei ZnT8A-positiven Kindern wird das

T1D-Risiko entwickeln in der Kindheit Auto­

Vergleich zu ZnT8A-negativen, aber Insel-

Diabetesrisiko weiterhin durch den SLC30A8

antikörper gegen Insulin (IAA), Glutamat-

autoantikörper (IAA, GADA und/oder IA-

SNP rs13266634 Genotyp stratifiziert. Homo-

­Decarboxylase (GADA), Tyrosinphosphatase

2A)-positiven Kindern ein deutlich höheres

zygote Träger von R325- oder W325-kodieren-

IA-2 (IA-2A) und/oder Zink Transporter 8

Diabetesrisiko auf (P<0,0001).

den Allelen weisen das höchste Diabetesrisiko

(ZnT8A).

auf, während ein heterozygoter Genotyp mit relativer Protektion assoziiert ist (P=0,01).

Ein erhöhtes Diabetesrisiko ist bereits seit längerem für die Inselautoantikörper bekannt, zu denen Autoantikörper gegen Insulin, gegen das Enzym Glutamat-Decarboxylase und ­gegen zwei Tyrosinphosphatasen gehören. Das SLC30A8-Gen codiert für das ZnT8-Protein, das den Zinktransport in die Langer­ hans’schen Betazellen beeinflusst. Damit ist es für die Heranreifung der Betazellen und die Insulinsekretion wichtig. Die Betazellen der Bauchspeicheldrüse schütten das lebenswichtige Hormon Insulin aus. Bereits vor dem Ausbruch des Typ-1-Diabetes zerstört das körpereigene Immunsystem die Betazellen. Hat diese Zerstörung ein bestimmtes Maß überschritten, bricht die Erkrankung aus: Der Insulinmangel führt zu verschiedenen Stoffwechselstörungen, unter anderem zu einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels. Mit den neu identifizierten Autoantikörpern gegen ZnT8 steht nun ein zusätzlicher wichtiger Marker für die Progression des Diabetes zur Verfügung – insbesondere bei ­Kindern, die bereits Inselautoantikörper bilden. Eine differenzierte Analyse aller Auto­ antikörper lässt einschätzen, wie schnell die Erkrankung ausbrechen wird. Es gilt: Je größer die Anzahl der verschiedenen Autoantikörperarten, desto höher das Diabetesrisiko, und je ­jünger das Kind mit Autoantikörpern, desto früher bricht die Krankheit aus.

Weltweit erkranken immer mehr Kinder an Typ-1-Diabetes. In Deutschland sind etwa 11.000 Kinder betroffen. Bei der ­Diagnose sind die Kinder durchschnittlich achteinhalb Jahre alt. Viele Kinder haben aber bereits in diesem Alter schwere Stoffwechselentgleisungen. Erfolgreiche Präventionsstrategien und detailliertes Screening können dies verhindern.

Originalpublikation Peter Achenbach et al.: Autoantibodies to zinc transporter 8 and SLC30A8 genotype stratify type 1 diabetes risk. Diabetologia 52 (9): 1888 (2009) doi: 10.1007 / s00125-009-1438-0

Forschungshighlights Stoffwechsel

53


Disease-Management-Programme verbessern Versorgungsqualität bei Diabetikern Kooperationspartner / Autoren   Helmholtz Zentrum München,

Institut für ­Gesundheitsökonomie und Management im G ­ esundheitswesen • Renee Stark • Michaela Schunk • Reiner Leidl • Rolf Holle   Helmholtz Zentrum München,

KORA-Studiengruppe und Institut für Epidemiologie • Christa Meisinger

Prof. Dr. Rolf Holle Helmholtz Zentrum München seit 2005 apl. Professor an der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität München, Lehrtätigkeit im Bereich Public Health seit 1996 Leiter Arbeitsgruppe Ökonomische Evaluation, Institut für Gesundheitsökonomie und Management im Gesundheitswesen am Helmholtz Zentrum München 1995 Habilitation, Universität Heidelberg 1990 Promotion, Universität Gießen 1980 – 1995 wissenschaftlicher Mitarbeiter an der Uni­ versität Gießen und der Universität Heidelberg bis 1979 Studium Mathematik und Psychologie

54

Die Disease-Management-Programme (DMP) der gesetzlichen Krankenkassen haben die Versorgung von Typ-2-Diabetikern verbessert. Das zeigt die Auswertung von Daten einer bevölkerungsrepräsentativen Stichprobe von Teilnehmern der KORA-Bevölkerungsstudie. Patienten, die in ein Disease-Management-Programm (DMP) der Krankenkasse eingeschrieben sind, sollten regelmäßiger untersucht, häufiger bezüglich ihres Gesundheits­ verhaltens beraten und besser therapiert werden. Im Falle der Versorgungsqualität von ­Diabetikern stimmt dies, wie die am Helmholtz Zentrum München durchgeführte Analyse von Daten aus der bevölkerungsrepräsentativen Studie KORA zeigt. Dabei wurden Diabetiker in DMPs mit solchen verglichen, die nicht eingeschrieben waren. DMP-Patienten sind in mehrfacher Hinsicht besser versorgt: –– Sie nehmen häufiger Antidiabetika und Arzneimittel zur Behandlung des Bluthochdrucks. –– Ihre Laborwerte wie Langzeit-Blutzuckerwert, Blutdruck, Cholesterin oder Eiweiß im Urin werden regelmäßiger kontrolliert. –– Screening und Vorsorge von Folgeerkrankungen werden im DMP ebenfalls ­konsequenter durchgeführt: Knapp 83 Prozent der befragten DMP-Teilnehmer gaben an, dass in den letzten zwölf Monaten ihre Augen kontrolliert worden waren. Bei den Nicht-Teilnehmern waren es nur 59 Prozent. Fußuntersuchungen wurden bei 67 Prozent der Patienten in DMPs im Vergleich zu lediglich 38 Prozent bei Nicht-Teilnehmern durchgeführt.


Mehr Beratung und Kontrollen für DMP-Teilnehmer

Untersuchung der Augen Im Rahmen der KORA-Studie des Helmholtz Zentrums München wurden medizinische Daten von Teilnehmern des DMP Diabetes und Nichtteilnehmern verglichen. Ein Ergebnis: Die DMP-Teilnehmer wurden regelmäßi-

Untersuchung der Füße

ger auf mögliche Folgeschäden des Diabetes untersucht und zum Lebensstil beraten.

Beratung zur körperlichen Aktivität

Ernährungsberatung

0

20 DMP-Teilnehmer

––

––

40

60

80

100

Nichtteilnehmer

6 3 Prozent der DMP-Diabetiker haben Schulungen zur aktiven Gesundheitsvorsorge besucht, bei Nicht-Teilnehmern sind es nur 39 Prozent. Diese Schulungen sind ­integraler Bestandteil des DMP. DMP-Teilnehmer achten zudem stärker selber auf ihre gesundheitliche Konstitution: Knapp 61 Prozent der Patienten im DMP gaben an, mindestens einmal in der ­Woche ­ihren Blutdruck zu messen, während es bei den Nicht-Teilnehmern nur 43 Prozent ­waren. Eigene Kontrollen der Füße, des Gewichts und des Blutzuckers wurden von der DMP-Gruppe ebenfalls häufiger durchgeführt.

Disease-Management-Programme sind systematische Behandlungsprogramme für chronisch kranke Patienten. Kontinuierliche Betreuung und Gesundheitsaufklärung im Rahmen von Schulungen sollen dabei helfen, Folgeerkrankungen zu vermeiden. Die Programme greifen auf Erkenntnisse der evidenzbasierten Medizin zurück: Therapeutische Ent-

Die DMP-Patienten schnitten in Bezug auf Taillenumfang und Body-Mass-Index (BMI) schlechter ab – allerdings waren sie bereits vor Eintritt in das DMP stärker übergewichtig gewesen als die Nicht-Teilnehmer. Auffällig war, dass die Patienten, die nicht an einem ­Behandlungsprogramm teilnahmen, häufiger regelmäßig Sport trieben. Das schlechtere Risikoprofil beim Übergewicht scheint also durch DMP nicht gezielt beeinflusst zu werden. Ob und wie sich aufgrund der strukturierten Behandlung die medizinischen Werte der Typ-2-Diabetiker langfristig verändern, kann erst in späteren Untersuchungen erhoben werden.

scheidungen müssen stets auf der nachgewiesenen Wirksamkeit der Behandlung beruhen.

Originalpublikation Renee Stark et al.: Prozessevaluation von Disease Manage­ ment Programmen bei Typ 2 Diabetes auf Basis einer bevölkerungsrepräsentativen Studie in der Region Augsburg (KORA). Betriebswirtschaftliche Forschung und Praxis 61: 283-301 (2009)

Forschungshighlights Stoffwechsel

55


Marker für Störungen im Fettstoffwechsel Kooperationspartner / Autoren   Helmholtz Zentrum München • Thomas Illig • Christian Gieger • Rui Wang-Sattler • Werner Römisch-Margl • Gabriele Kastenmüller • Cornelia Prehn

  King’s College London • Guangju Zhai • Bernet S. Kato • Nicole Soranzo • Tim D. Spector   Medizinische Hochschule Innsbruck • Florian Kronenberg

  Helmholtz Zentrum München und

Ludwig-Maximilians-Universität • H.-Erich Wichmman • Elisabeth Altmaier

  The Wellcome Trust Sanger Institute Hinxton • Nicole Soranzo

  Helmholtz Zentrum München und

Technische Universität München • Hans-Werner Mewes • Thomas Meitinger • Martin Hrabˇe de Angelis • Jerzy Adamski

Prof. Dr. Karsten Suhre Helmholtz Zentrum München und Ludwig-Maximilians-Universität seit 2006 Leiter der Forschungsgruppe Metabolomics am Institut für Bioinformatik und Systembiologie des Helmholtz Zentrums München, Professor für Bioinformatik an der Ludwig-Maximilians-Universität München 1994 – 2006 Forschungstätigkeit am Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) in Toulouse und Marseille sowie in der Automobilindustrie (Karmann 2000 – 2001)

56

Mit Metabolomics wurden Genvarianten entdeckt, die für Fettstoffwechselstörungen ­verantwortlich gemacht werden. Einige dieser beim Menschen häufig auftretenden Genvarianten sind bereits als Risikofaktoren für Diabetes mellitus bekannt. Ein Team aus Wissenschaftlern verschiedener Institute des Helmholtz Zentrums München und beider Münchener Universitäten um Karsten Suhre hat den Zusammenhang zwischen einigen Genvarianten und Veränderungen im Fettstoffwechsel hergestellt. Einige der Genvarianten sind als Risikofaktoren für verschiedene Stoffwechselstörungen, darunter auch Diabetes, bekannt. Die Forschergruppe bestimmte zunächst die Konzentration von 163 Stoffwechsel­ produkten in Blutproben bei 1.800 Teilnehmern der am Zentrum von H.-Erich Wichmann koordinierten Bevölkerungsstudie KORA. Im zweiten Schritt untersuchten sie die Stoffwechselprofile in einer genomweiten Assoziationsstudie auf mögliche Zusammenhänge mit häufigen Genvarianten, den SNPs. In Zusammenarbeit mit dem Sanger Institut Hinxton und dem King’s College London wurden die gefundenen Zusammenhänge in einer zweiten, unabhängigen Studie mit Daten der britischen Bevölkerungsstudie TwinsUK bestätigt.


Ein genomweiter Blick auf die genetische Varianz im menschlichen Metabolismus

Transport SLC16A9 C0

SLC22A4 C5 Kennedy Pathway

β-Oxidation ACADL C9

Acyl carnitine

ACADM C6

ACADS C4

ETFDH C10

SCD lyso-PC a C16:1

FettsäureSynthese

Acyl-CoA

Palmitoyl-CoA + Serin

ELOVL2 PC aa C42:4

SPTLC3 SM (OH) C24:1

Phosphatidylcholin Sphingomyelin

PHGDH Serine

12 der 14 identifizierten genetischen Varianten (SNPs) liegen in Enzym- und Transporter-Genen wichtiger Stoffwechselwege des menschlichen Organismus.

FADS1 lyso-PC a C20:4 Mehrfach ungesättigte Fettsäuren

CPS1 Glycine

AminosäurenMetabolismus

Harnstoff

PLEKHH1 PC ae C36:5 SYNE2 PC aa C28:1

Der zugehörige Metabotyp passt genau auf die Funktion des jeweiligen Gens: z. B. katalysiert das Enzym PHGDH den umsatzlimitierenden Reaktionsschritt der Serinbiosynthese.

Energie

Mit Hilfe metabolomischer Ansätze können Risikopatienten für Stoffwechselstörungen ­früher als bisher entdeckt werden. Dabei werden die Konzentrationen möglichst ­vieler Stoffwechselprodukte – Metaboliten bestimmt. Bei Personen mit verschiedenen Gen­ varianten sind auch die betroffenen Enzyme unterschiedlich aktiv und in der Folge ihre Stoffwechselprodukte unterschiedlich konzentriert. Damit konnte die Studie genetisch bedingte Stoffwechselvorgänge nachweisen, die für die Entstehung, Diagnostik und Therapie schwerer Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes eine entscheidende Rolle spielen.

Als Metabolom werden die charakterischen Stoffwechsel-Eigenschaften von Zellen oder Organismen zusammen gefasst. Die Untersuchung ihrer Wechselwirkungen, ihre Identifizierung und Quantifizierung erfolgt mit Hilfe der Metabolomik, die hochempfindliche Analysemethoden für ihre Untersuchungen kombiniert. Die Kombination aus Varianten eines bestimmten Gens und der davon beeinflussten Metabolitkonzentration wird als genetisch determinierter Metabotyp bezeichnet. Unterschiedliche Metabotypen können unterschiedlich auf äußere Umwelteinflüsse wie Ernährung und andere Lebensbedingungen reagieren.

Originalpublikation Thomas Illig, Christian Gieger et al.: A genomwide ­pers­pective of genetic variation in human metabolism. Nat. Genet. 42 (2) 137-144 ( 2010) doi: 10.1038 / ng.507, Dezember 2009

Forschungshighlights Stoffwechsel

57


Helmholtz Zentrum München

Vernetzung am Standort München Art der Kooperation 1

Forschungs­ zentrum  /   Verbund

Partner

Bezeichnung der Kooperation

Art der Kooperation

1.1 LudwigMaximiliansUniversität

1.1.1

Deutsches Zentrum für Diabetes­forschung e. V.

5

1.1.2

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen / Partner­standort München Münchner Zentrum für Integrierte ­Protein­forschung Bayerischer Forschungsverbund Adulte Neuronale Stammzellen Münchner Zentrum für Integrierte ­Protein­forschung Münchner Zentrum für Integrierte ­Protein­forschung Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen / Partner­standort München Deutsches Zentrum für Diabetesforschung e. V.

Translations­ zentrum

6

Spitzen-Cluster

1.1.3 1.1.4 1.2 Max-Planck-Institut für Biochemie 1.3 Max-Planck-Institut für Neurobiologie 1.4 Max-PlanckInstitut für Psychiatrie

1.2.1

1.5 Technische Universität München

1.5.1

1.3.1 1.4.1

1.5.2

2.1.1 2.1.2

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen / Partner­standort München Münchner Zentrum für Integrierte ­Protein­forschung Bayerischer Forschungsverbund Adulte Neuronale Stammzellen Epidemiologie Experimentelle Pneumologie

2.1.3

Gesundheitsökonomie

2.1.4

Physiologische Genomik

2.2.1

Biochemische Pflanzenpathologie

2.2.2

Biologische Bildgebung

2.2.3

Biomathematik

2.2.4

Bodenökologie

2.2.5

Entwicklungsgenetik

2.2.6

Experimentelle Genetik

2.2.7

Genomorientierte Bioinformatik

2.2.8

Grundwasserökologie

2.2.9

Humangenetik

2.2.10

NMR Spektroskopie

2.2.11

Pathologie

2.2.12

Strahlenbiologie

2.2.13 2.2.14

Toxikologie / Umwelthygiene Virologie

3.1 Bayerische Landes­ anstalt für Gesundheit und Lebensmittel­ sicherheit

3.1.1

Pettenkofer School of Public Health

3.2 LudwigMaximilians-Universität

3.2.1

1.5.3 1.5.4 2

Gemeinsame Berufung

2.1 LudwigMaximilians-Universität 2.2 Technische Universität München

3

Graduierten­ schule / kolleg

3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5 3.2.6

3.3 Technische Universität München

3.3.1 3.3.2 3.3.3

4

Klinische KooperationsGruppe

58

Partner

Bezeichnung der Kooperation

5.1 Asklepios Fachkliniken 5.2 Ludwig-MaximiliansUniversität 6.1 m 4

5.1.1

Comprehensive Pneumology Center

5.2.1

Comprehensive Pneumology Center

6.1.1 6.1.2

Ludwig-Maximilians-Universität Technische Universität München

6.1.3

Max-Planck-Institut für Biochemie

6.1.4 6.1.5

Max-Planck-Institut für Extraterrestrische Physik Max-Planck-Institut für Psychiatrie

6.1.6

Ascenion GmbH

6.1.7

KFT Kontaktstelle für Forschungs- und Technologietransfer

6.1.8

Max-Planck-Innovation

6.1.9

TUM ForTe – Forschungsförderung und Technologietransfer

6.1.10

Activaero GmbH

6.1.11

Affectis Pharmaceuticals AG

6.1.12

AM Silk GmbH

6.1.13

Apceth GmbH & Co KG

6.1.14

Asklepios Kliniken GmbH 6.1.15. Biomax Informatics AG 6.1.16 Biosigna Medical Diagnostics GmbH 6.1.17

Blutspendedienst des Bayerischen Roten Kreuzes

6.1.18

conoGenetix biosciences GmbH

6.1.19

Corimmun GmbH

6.1.20

CORIOLIS Pharma Service GmbH

6.1.21

DIREVO Industrial Biotechnology GmbH

6.1.22

FGK Clinical Research GmbH

6.1.23

GE Healthcare Europe GmbH

6.1.24

Geneart AG

6.1.25

Genomatix Software GmbH

6.1.26

INFAP GmbH

6.1.27

Intana Bioscience GmbH

6.1.28

IPT

6.1.29

IQ-mobil Solutions GmbH

6.1.30

Itm AG

6.1.31

Jerini Peptide Technologies

6.1.32

Kinaxo Biotechnologies GmbH

Graduate College Oligonucleotides in Cell Biology and Therapy Graduate College Principles and ­Applications of Adoptive T Cell Therapy Graduate School of Systemic Neuroscience

6.1.33

Micromet AG

6.1.34

MorphoSys AG

6.1.35

multimmune GmbH

6.1.36

MWM Biomodels GmbH

6.1.37

Helmholtz Graduate School for ­Environmental Health Helmholtz-Kolleg Biology and Diseases of the Lung Pettenkofer School of Public Health

Novartis Pharma GmbH

6.1.38

Paktis GmbH

6.1.39

Philips GmbH

6.1.40

Proteros Biostructures GmbH

6.1.41

Proteros Fragments GmbH

Helmholtz Graduate School for Environmental Health International Graduate School of Information Sciences in Health International Graduate School of Science and Engineering

6.1.42

Regulus Therapeutics

6.1.43

Roche Diagnostics

6.1.44

Roche Kulmbach GmbH

6.1.45

Siemens AG, Healthcare Sector

6.1.46

Spherotec GmbH

6.1.47

Suppremol GmbH

6.1.48

Stage Pharmaceuticals GmbH

6.1.49

Sylvia Lawry Centre for Multiple Sclerosis Research e. V.

6.1.50

Trion Research GmbH

6.1.51

Wacker Chemie AG

4.1.1 4.1.2

Hämatopoetische Zelltransplantation Immunregulation im Kindesalter

4.1.3

Molekulare Onkologie

4.1.4 4.1.5

Pathogenese der akuten m ­ yeloischen Leukämie Tumortherapie durch Hyperthermie

4.2 Max-Planck-Institut für Psychiatrie

4.2.1

Molekulare Neurogenetik

6.1.52

Wilex AG

6.1.53

Xiphos Pharmaceuticals Inc.

4.3 Technische Universität München

4.3.1

Angeborene Immunität in der Tumorbiologie

6.1.54

XL Protein i.Gr.

4.3.2

Antigen-spezifische Immun­therapie

4.3.3

Osteosarkom

4.3.4

Pädiatrische Tumorimmunologie

4.3.5

Umweltdermatologie und A ­ llergologie

4.1 LudwigMaximiliansUniversität


6.1.1 – 6.1.54

6.1

6

5.2.1 5.2 5.1.1

5.1 5

4.3.1 – 4.3.5

1.1.1 – 1.1.4 1.1 4.3 1

1.2

4

1.3

4.2

1.4

4.2.1

1.2.1 1.3.1 1.4.1

4.1

1.5

3 4.1.1 – 4.1.5

2 2.1

3.3

1.5.1 – 1.5.4

3.2 3.1 3.3.1 – 3.3.3

2.2 2.1.1 – 2.1.4

3.2.1 – 3.2.6

3.1.1

2.2.1 – 2.2.14

Innerhalb des wissenschaftlichen Umfelds am Standort München ist das Zentrum

Therapie- und Diagnoseverfahren zu entwickeln. Biotechnologie und Pharmaunter-

vielfältig vernetzt. Die enge Zusammenarbeit mit den beiden Münchner Universitäten

nehmen sind neben Instituten und Kliniken der Münchner Universitäten Partner des

spiegelt sich wider in gemeinsamen Berufungen bei der Besetzung von Institutsleiter-

Zentrums im Spitzencluster „m4 – Personalisierte Medizin und zielgerichtete Thera­

positionen und Universitätslehrstühlen und engen Kooperationen bei der Ausbildung

pien: Eine neue Dimension in der Medikamentenentwicklung.“ Auch das Lungen-

von Doktoranden in Kollegs und Graduiertenschulen. Mit klinischen Einrichtungen

translationszentrum CPC vernetzt das Helmholtz Zentrum München mit Münchner

am Standort München, insbesondere der beiden Universitäten, hat das Zentrum neue

Partnern: der Ludwig-Maximilians-Universität, ihrem Klinikum und den Askle­pios-

Modelle der wissenschaftlichen Zusammenarbeit geschaffen, um den Weg von der

Fachkliniken München-Gauting.

Grundlagenforschung in die medizinische Anwendung zu verkürzen und ­verbesserte

59


Zilles K

Arenas E Arzt E

Wojtak CT Wolf E

Vogt-Weisenhorn DM Stewart F

Björklund A

Bally-Cuif L Bradley A

Ueffing M

Brodski C

Spanagel R

Brown S Bruestle O

Skarnes B Simeone A

Gasser T

Sillaber IMV

Götz M Haass C

Schmidt MV

Holsboer F

Ruiz P

Hrabˇe De Angelis M

Rossant J Rosenthal N

Hyman A Joyner A

Riess O

Kahle P

Rein Jles E

Klein R

Puelles E

Klopstock T

Prochiantz A Partanen J

Landgraf R

Paez-Pareda M Martin G Pääbo S

Nagy A

Nikkah G

Müller MB

von Melchner H Mewes HW

Lutz B

Martinez S

Meitinger T

Die Grafik beschreibt ein literaturbasiertes soziales Netzwerk. Quelle: www.biomedexperts.com

Im EUCOMM-Labor am Institut für Entwicklungsgenetik entstehen Zellklone zur Erforschung neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen im Mausmodell. EUCOMM, das Euro­päische konditionale Maus-Mutagenese Programm, ist eine der größten Plattformen zur Erforschung von Genfunktionen weltweit. Es wird am Helmholtz Zentrum München koordiniert.


Neurologische Erkrankungen

„Mit dem Europäischen Netzwerk zur kondi­tionalen Maus-Mutagenese EUCOMM betreten wir Neuland bei der Herstellung von Tier­modellen und Krankheitsmodellen zur Funk­tionsbestimmung aller Gene im Säugetier­genom. Die wissenschaftliche Diskussion mit meinen Partnern ist gelebte Innovation, sie gibt mir und meiner Forschung immer wieder neue Impulse.“

Prof. Dr. Wolfgang Wurst

ist Direktor des Instituts für Entwicklungsgenetik am Helmholtz Zentrum München und ­In­haber des Lehrstuhls für Entwicklungsgenetik an der Technischen Universität München. Als einer der führenden Köpfe der Gen-Funktionsanalyse im Säugetiermodell koordiniert er das „Europäische Konditionale Maus-Mutagenese Programm“ (EUCOMM) und die ­Helmholtz-Allianz „Geistige Gesundheit in einer alternden Gesellschaft“, die sich mit den Mechanismen neurodegenerativer Erkrankungen befasst.


AP2γ – Schlüsselfaktor für die S­ ehfähigkeit Kooperationspartner / Autoren   Helmholtz Zentrum München und University of Minho, Braga • Luisa Pinto

  National Institute for Medical Research London • François Guillemot

  Helmholtz Zentrum München und Technische Universität München • Johannes Beckers

  Consiglio Nazionale delle Ricerche, Pisa • Laura Restani • Laura Gianfranceschi • Chiara Cerri • Matteo Caleo

  Helmholtz Zentrum München und National Institute for Medical Research London • Daniela Drechsel   Helmholtz Zentrum München und Ludwig-Maximilians-Universität München • Monika S. Brill   Helmholtz Zentrum München, Ludwig-Maximilians-Universität München und Münchner Zentrum für integrierte Proteinforschung (CISPM) • Magdalena Götz   Helmholtz Zentrum München • Marie-Theres Schmid • Jovica Ninkovic • Martin Irmler

Prof. Dr. Magdalena Götz Helmholtz Zentrum München und Ludwig-Maximilians-Universität München 2007 Gottfried Wilhelm Leibniz-Preis der Deutschen ­Forschungsgemeinschaft seit 2004 Direktorin des Instituts für Stammzellforschung am Helmholtz Zentrum München und Lehrstuhlinhaberin Physiologische Genomik an der Ludwig-MaximiliansUniversität München bis 2003 Wissenschaftlerin und Forschungsgruppen­leiterin an Max-Planck-Instituten in Göttingen und München bis 1996 Promotion, Postdoc in Tübingen, London und Harlow

62

  Universität Bonn • Susanne N. Weber • Hubert Schorle   Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin • Victor Tarabykin   Swansea University • Kristin Baer   University of Connecticut • Nada Zecevic   INSERM und Université de Lyon • Colette Dehay

Der Transkriptionsfaktor AP2γ steuert die Bildung von Nervenzellen in der oberen Schicht der Großhirnrinde. Er beeinflusst, wie sich die Großhirnrinde von Aufbau und Funktion her in verschiedene Bereiche und Schichten gliedert und ist ein Schlüsselfaktor für die Sehfähigkeit. Das Gehirn insgesamt, aber auch der Kortex, die Großhirnrinde, ist in Regionen mit unterschiedlichen Funktionalitäten gegliedert. Wie diese Differenzierung entsteht, ist bisher nur teilweise aufgeklärt. Wissenschaftler der Institute für Stammzellforschung und für Experi­mentelle Genetik des Helmholtz Zentrums München fanden nun unter Federführung von Magdalena Götz heraus, dass Unterschiede zwischen den Kortexregionen dadurch beeinflusst werden, wann und wo sich Vorläuferzellen zu reifen Nervenzellen weiterentwickeln. Ein entscheidendes Steuer-Molekül ist dabei der Transkriptionsfaktor AP2γ. Transkriptions­faktoren sind Proteine, die an der Regulation der Gen-Aktivität in den Zellen beteiligt sind. AP2γ ist außerdem wohl derjenige molekulare Faktor, der während der Entwicklung des Vorderhirns die Entstehung des Sehzentrums steuert. Ausgehend von der Beobachtung, dass AP2γ im Mäuse-Embryo ausschließlich in der Großhirnrinde vorhanden ist, ­wurden Mäuse untersucht, denen AP2γ selektiv in der Großhirnrinde fehlt. Diese Tiere verfügen über weniger Nervenzellen in den oberen Kortex-Schichten des Hinterhauptlappens, dem Sitz des Sehzentrums. Erwachsene Mäuse ohne AP2γ haben tatsächlich Probleme mit der Sehfähigkeit: Das räumliche Auflösungsvermögen des Sehzentrums ist stark verringert


Einfluss von AP2γ auf das Sehzentrum

visueller Kortex

AP2 γ-Mutante Der Transkriptionsfaktor AP2γ beeinflusst auch die Entstehung des Sehzentrums im Vorderhirn. Fehlt das Molekül, werden in den oberen Schichten des visuellen Kortex weniger Neurone gebildet.

Wildtyp

und die Fähigkeit der Mäuse zu beidäugigem Sehen gestört. Die Ursache ist jedoch nicht eine verringerte Zellteilung. Die Zellteilung findet auch ohne AP2γ im richtigen Maß statt, gestört ist hingegen die Reifung der Vorläuferzellen: Bei AP2γ-Knockout-Mäusen behalten die Nervenzellen teilweise die Eigenschaften der ­Vorläuferzellen bei und sterben früher ab. So kommt es zu einem Mangel an fertigen, d. h. adulten, Nervenzellen. Besonders bemerkenswert ist an diesen Studienergebnissen, dass der Ausfall der Nervenzell-Entwicklung bei den AP2γ-Knockout-Mäusen auf den visuellen Kortex beschränkt ist – und das, obwohl viele andere Neuronen ebenfalls durch AP2γ reguliert werden.

Die Großhirnrinde (Kortex) ist der am höchsten entwickelte Abschnitt des Gehirns. In den verschiedenen Zonen, die sich in ihrer zellulären Konstitution unterscheiden, werden Sinneseindrücke verarbeitet. Die Unterschiede auf zellulärer Ebene sind mit den verschiedenen Leistungen und Aufgaben der einzelnen Kortexregionen gekoppelt.

Originalpublikation Luisa Pinto et al.: AP2γ regulates basal progenitor fate in a region- and layer-specific manner in the developing cortex. Nat. Neurosci. 12: 1229-1237 (2009) doi:10.1038 / nn.2399

Forschungshighlights Neurologische Erkrankungen

63


Menschliche Sprachentwicklung im ­Mausmodell Kooperationspartner / Autoren   Max-Planck-Institut für Evolutionäre Anthropologie   • Wolfgang Enard  • Sabine Gehre  • Torsten Blass     • Mehmet Somel  • Christiane Schreiweis  • Victor Wiebe     • Birgit Nickel  • Thomas Giger  • Svante Pääbo   Deutsches Primatenzentrum   • Kurt Hammerschmidt  • Julia Fischer   Helmholtz Zentrum München   • Sabine M. Hölter  • Claudia Dalke  • Nicole Ehrhardt    • Jack Favor  • Helmut Fuchs  • Valérie Gailus-Durner    • Wolfgang Hans  • Gabriele Hölzlwimmer    • Anahita Javaheri    • Magdalena Kallnik  • Thure Adler  • Ines Bolle    • Julia Calzada-Wack  • Ilona Moßbrugger  • Sandra Kunder    • Beatrix Naton  • Birgit Rathkolb  • Jochen Graw       • Leticia Quintanilla-Martinez  • Holger Schulz   • Lore Becker

Prof. Dr. Martin Hrabˇe de Angelis Helmholtz Zentrum M ­ ünchen und Technische Universität München seit 2000 / 2003 Leiter der Institute für Experimentelle ­Genetik am Helmholtz Zentrum München und an der ­Technischen Universität München seit 2000 Direktor der Deutschen Mausklinik und des Europäischen Maus-Mutanten-Archivs 1997 – 2000 Arbeitsgruppenleiter Funktionelle Genetik 1994 – 1997 Post-Doc am Jackson Laboratory Bar Harbour, Maine, USA bis 1994 Studium und Promotion an der Philipps Universität Marburg und am Max-Planck-Institut für Immun­biologie Freiburg

Dr. Helmut Fuchs Helmholtz Zentrum M ­ ünchen seit 2001 wissenschaftlich-technischer Leiter der Deutschen Mausklinik seit 1997 Wissenschaftler am Helmholtz Zentrum München bis 1997 Studium und Promotion an der Technischen Universität München

Dr. Valérie Gailus-Durner Helmholtz Zentrum M ­ ünchen seit 2001 wissenschaftlich-administrative Leiterin der Deutschen Mausklinik 1998 – 2000 Post-Doc am Institut für Säugetiergenetik 1995 – 1998 DFG-Stipendiatin und Charles and Johanna Busch-Fellow am Waksman Institute, The Rutgers Uni­ versity, New Jersey, USA bis 1994 Studium und Promotion an der Universität Konstanz

64

  Universität Leipzig   • Martina K. Brückner  • Uwe Müller  • Thomas Arendt     • Johannes Schwarz   Helmholtz Zentrum München und Technische Universität München   •  Wolfgang Wurst  • Antonio Aguilar  • Dirk H. Busch     • Prof. Dr. Martin Hrabˇe de Angelis

  Universitätsklinikum Charité Berlin   • Christine Winter  • Reinhard Sohr  • Rudolf Morgenstern   Ludwig-Maximilians-Universität München   • Lore Becker  • Thomas Klopstock  • Eva Kling  • Eckhard Wolf   • Birgit Rathkolb       Universität Bonn   • Ildikó Racz  • Andreas Zimmer   Universität Heidelberg   • Anja Schrewe  • Boris Ivandic   Wellcome Trust Centre for Human Genetics   • Matthias Groszer  • Simon E. Fisher   Technische Universität München   • Svetoslav Kalaydjiev • Jan Rozman  • Thure Adler   • Martin Klingenspor    • Markus Ollert   California Institute of Technology   • Johannes Schwarz

Im Gehirn von Mäusen, die an der Deutschen Mausklinik am Helmholtz Zentrum München untersucht wurden, fanden sich Veränderungen, die in engem Zusammenhang mit der Sprachentwicklung stehen könnten. Die Untersuchungen sind in Kollaboration mit dem Leipziger Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie durchgeführt worden. In einem umfangreichen Screening-Programm untersuchten Wissenschaftler der Deutschen Mausklinik ein Mausmodell, dem Teile des menschlichen Foxp2-Gens übertragen worden waren. Foxp2 ist als Schlüsselgen für das menschliche Sprachvermögen bekannt. Bei Menschen mit einer fehlerhaften Kopie des Gens sind die zur Lauterzeugung notwendige Feinmotorik, Sprachverständnis und Wortfindung gestört. Das Gen ist im Laufe der Evolu­tion nahezu unverändert geblieben. Obwohl über 140 Millionen Jahre Evolution ­zwischen Mäusen und Schimpansen liegen, unterscheiden sich die Proteinsequenzen nur in einer Aminosäure, während sich in den sechs Millionen Jahren der menschlichen Evolution noch zwei weitere Aminosäuren verändert haben. Die „humanisierten“ Foxp2-Mäuse durchliefen alle diagnostischen Tests der Deutschen Mausklinik: Über 550 Parameter werden hier standardmäßig überprüft, darunter das Seh- und Hörvermögen, die Knochendichte, wichtige Stoffwechselparameter sowie neurologische Funktionen. Die Foxp2-Mäuse zeigten bei den meisten Tests keine Auffälligkeiten, ­einzig Verhaltenstests ergaben Hinweise auf spezifisch veränderte Gehirnfunktionen, die das neue Gen mit sich bringt: Die Tiere erkunden eine neue Umgebung vorsichtiger.


A Normale Sprachentwicklung polyQ

FOX

polyQ

FOX

T=>N; N=>S

B

D=>E

Gestörte Sprachentwicklung polyQ

FOX

polyQ

FOX

A: FOXP2 ist für ein normales Sprachvermögen im Menschen notwendig, bei nur einer funktionellen

150 – 200 Millionen Jahre

­Kopie ist die Sprachentwicklung gestört. B: Das FOXP2-Protein von Nagetieren und Primaten unterscheidet sich nur in einer Aminosäure, während im Laufe der menschlichen Evolution zwei weitere

C Mausmodell für FOXP2-Funktion

D Mausmodell für Sprachevolution

polyQ

FOX

polyQ

FOX

polyQ

FOX

polyQ

FOX

Aminosäuren verändert wurden. C: Mutiert man eine Kopie des FOXP2-Gens im Mausgenom, kann man die Funktion von FOXP2 in der Maus studieren. D: Werden die beiden Aminosäuren ausgetauscht, die

polyQ

FOX

polyQ

N S

FOX

polyQ

FOX

polyQ

N S

FOX

Im zweiten Schritt wurde das heterozygote Knockout-Mausmodell betrachtet – ihm fehlt eine der normalerweise zwei Kopien des Foxp2-Gens. Dieser Verlust hat auch bei Mäusen gravierende Konsequenzen: Die Mäuse hören und lernen schlechter als ihre unmutierten Wurfgeschwister, weisen mehr Fett und weniger Muskulatur auf, fressen mehr und verbrauchen mehr Energie. Mehrere Blutparameter sind verändert. Außerdem sind sie aktiver als die „humanisierten“ Mäuse. Das Foxp2-Gen nimmt also signifikanten Einfluss auf verschiedene Organsysteme. In beiden Mauslinien wurden die Neurone im Gehirn physiologisch untersucht. Die Neurone der „humanisierten“ Foxp2-Mäuse zeigten eine höhere synaptische ­Plastizität – eine neuro­physiologische Reaktion von Nervenzellen, die für Lernen und Gedächtnisbildung wichtig ist. Weitere Studien zeigten, dass diese Eigenschaft stark geschwächt ist, wenn Mäuse nur eine funktionelle Kopie von Foxp2 tragen. Diese Erkenntnisse stützen die Vermutung der Leipziger Forscher, wonach die Veränderung von Sequenz und Funktion des Foxp2-Gens ein wichtiger evolutionärer Schritt war, der dem Menschen zur Sprache verholfen hat.

den Menschen vom Schimpansen unterscheiden, kann die Rolle von FOXP2 in der menschlichen Evolution studiert werden.

Die Deutsche Mausklinik wird vom ­Nationalen Genomforschungsnetz (NGFN) und der Helmholtz-Gemeinschaft gefördert. Hier werden mutante (genetisch veränderte) Mäuse unter standardisierten Bedingungen charakterisiert, um Modelltiere für genetisch bedingte menschliche Krankheiten zu finden und so diese Krankheiten besser zu verstehen.

Originalpublikation Wolfgang Enard et al.: A humanized version of foxp2 affects cortico-basal ganglia circuits in mice. Cell, 137 (5): 961-971 (2009) doi: 10.1016 / j.cell.2009.03.041

Forschungshighlights Neurologische Erkrankungen

65


CREB reguliert Entwicklung und Überleben neuer Nervenzellen Kooperationspartner / Autoren   Helmholtz Zentrum München • Ravi Jagasia • Kathrin Steib • Elisabeth Englberger • Sabine Herold • Theresa Faus-Kessler   The Salk Institute for Biological Studies • Michael Saxe • Fred H. Gage   John Hopkins University School of Medicine • Hongjun Song

Dr. Dieter Chichung Lie Helmholtz Zentrum München 2009 ENI-Young Investigator des Netzwerks Europäischer Neuroscience Institute (ENI) 2006 European Young Investigator Award seit 2005 Leiter der Nachwuchsgruppe Adulte Neurogenese und neurale Stammzellen am Institut für Entwicklungs­ genetik 1999 – 2005 Post-Doc am Salk Institut, La Jolla, USA bis 1998 Medizinstudium und Promotion RWTH Aachen

66

Wie die Neubildung von Nervenzellen im Hippocampus des erwachsenen Gehirns gesteuert wird, ist noch Gegenstand der Forschung. Jetzt wurde der CREB-Signalweg als dafür zentrales Element identifiziert. Neue Nervenzellen, auch im Hippocampus, entstehen aus neuralen Stamm- und Vorläuferzellen. Das Überleben und die Reifung dieser neu gebildeten Nervenzellen sowie ihre Inte­ gration in die bestehenden neuronalen Netzwerke werden von derzeit noch weitgehend unbekannten molekularen Signalwegen gesteuert. Die Wissenschaftlergruppe um Dieter Chichung Lie hat jetzt gezeigt, dass der CREB­Signalweg in einer bestimmten Entwicklungsphase für die neuen Nervenzellen essentiell ist. Ohne CREB ist die Reifung der neu gebildeten Nervenzellen stark beeinträchtigt – sie sterben vermehrt ab. Der CREB-Signalweg wird durch die GABA-vermittelte Erregung ­aktiviert, wie von den Forschern jetzt gezeigt wurde. Damit konnte erstmals ein Signalweg ­charakterisiert werden, der ein Neurotransmittersignal in ein spezifisches Programm für die Zellentwicklung der adulten Neurogenese umsetzt.


Rolle des GABA / CREB-Signalwegs bei der Bildung von neuen Nervenzellen im erwachsenen Hippocampus

Der GABA/CREB-Signalweg reguliert Reifung und

Stammzelle

reife Nervenzelle

Differenzierung und Überleben

Stammzelle

Überleben neu gebildeter Nervenzellen im erwachsenen Hippocampus. Er ist ein möglicher Ansatzpunkt für

fehlende Differenzierung und Zelltod

die Entwicklung neuer Therapien zur Behandlung

CREB aktiv +

+

+ GABA

+

­kognitiver Störungen und Depressionen.

CREB inaktiv +

-

-

-

-

-

-

-

GABA

Diese Ergebnisse bilden eine Grundlage für das Verständnis, wie das adulte Gehirn ­seine Lernfähigkeit und Anpassungsfähigkeit lebenslang erhält: Die Bildung neuer Nerven­zellen im Gyrus dentatus des Hippocampus (adulte hippocampale Neurogenese) unterstützt nach heutigem Wissen Lernprozesse und Gedächtnisbildung, beeinflusst aber auch das Angst­verhalten. Die Wirkung von Antidepressiva könnte teilweise auf der Modulation der adulten Neurogenese beruhen. Von der Aufklärung der Signalwege erhoffen sich die Forscher neue Strategien zur Beeinflussung der adulten Neurogenese. Daraus könnten später ­Ansätze zu stammzellbasierten Therapien gegen kognitive Störungen wie z. B. bei Morbus Alzheimer oder Depressionen entwickelt werden.

Der Gyrus dentatus des Hippocampus ist einer von zwei Gehirnbereichen, in dem bei allen Säugetieren, einschließlich des Menschen, während des gesamten Lebens neue Nervenzellen aus neuralen Stammzellen entstehen. Diese adulte Neurogenese spielt mit großer Wahrscheinlichkeit beim Lernen, bei Gedächtnisfunktionen und auch bei emotionalem Verhalten eine Rolle.

Originalpublikation Ravi Jagasia et al: GABA-cAMP response element-binding protein signaling regulates maturation and survival of newly generated neurons in the adult hippocampus. J Neurosci. 29 (25), 7966-7977 (2009) doi: 10.1523 / JNeurosci.1054-09.2009

Forschungshighlights Neurologische Erkrankungen

67


Erblicher Risikofaktor für Parkinson ­identifiziert Kooperationspartner / Autoren    Helmholtz Zentrum München und Ludwig-Maximilians-Universität München     • Matthias Elstner  • H.-Erich Wichmann   Helmholtz Zentrum München und Technische Universität München    • Thomas Meitinger  • Holger Prokisch   Helmholtz Zentrum München     • Katharina Heim  • Peter Lichtner  • Divya Mehta   Ludwig-Maximilians-Universität München     • Andreas Bender  • Thomas Klopstock   Newcastle University   • Christopher M. Morris  • Gavin Hudson  • Ian G. McKeith   • Robert H. Perry  • E. Jaros  •Douglass  M. Turnbull  • David J. Burn   • Patrick F. Chinnery   Universität Tübingen   •  Claudia Schulte    • Manu Sharma  • Rejko Krüger  • Thomas Gasser

Dr. Holger Prokisch Helmholtz Zentrum München und Technische Universität München seit 2003 Leiter der Arbeitsgruppe Mitochondriale ­Erkrankungen am Institut für Humangenetik am Helmholtz Zentrum München und der Technischen Universität München 1999 – 2003 Leiter der Arbeitsgruppe Biogenese der ­Mitochondrien am Institut für Physiologische Chemie der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) 1998 – 1999 Post-Doc am Institut für Physiologische Chemie der LMU bis 1997 Promotion am Institut für Angewandte Genetik und Studium der Biologie an der Technischen Universität Hannover

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  Istituti Clinici di Perfezionamento, Milan   •  Stefano Goldwurm   IRCCS Foundation Neurological Institute C. Besta, Milan   •  Alessandro Giovanetti  • Massimo Zeviani   Christian-Albrechts University, Kiel   •  Stefan Schreiber   University of Edinburgh   •  Harry Campbell   •  James F. Wilson   MRC Human Genetics Unit, Edinburgh   •  Alan F. Wright   University of Edinburgh and MRC Human Genetics Unit, Edinburgh   •  Malcolm Dunlop   San Raffaele Scientific Institute, Milan, und Consiglio Nazionale delle Ricerche, Pavia   •  Giorgio Pistis  • Daniela Toniolo

Wie erbliche Faktoren und Umwelteinflüsse oder Lebensumstände wie Ernährung bei der Entstehung des Morbus Parkinson zusammen wirken, zeigt eine genomweite Expressionsstudie in Kombination mit einer Assoziationsstudie. Sie bestätigt zudem, dass ­Vitamin B6-Status und -Stoffwechsel Einfluss auf das Krankheitsrisiko und die Therapie der Erkrankung nehmen. Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München und der beiden Münchner ­Universitäten unter Federführung von Holger Prokisch haben Nervenzellen im Gehirn daraufhin untersucht, welche Gene ihre Aktivität bei der Parkinson-Erkrankung verändern. Die Gruppe fand unter anderem eine erhöhte Aktivität des Pyridoxalkinase-Gens (PDXK). Anschließend verglichen die Forscher Varianten dieses Gens bei über 1.200 Parkinson-Patienten im Rahmen einer internationalen Kooperation mit der Erbinformation von mehr als 2.800 gesunden Probanden. Mit dieser Assoziationsstudie konnte eine genetische ­Variante im PDXK-Gen entdeckt werden, die das Risiko erhöht, an ­Parkinson zu erkranken. Solche Varianten führen in der Regel zu veränderten Mengen oder Aktivitäten des entsprechenden Genprodukts. Das Enzym PDXK wandelt Vitamin B6 aus der Nahrung in die im Körper aktive Form um, welche zur Produktion des Signalstoffs ­Dopamin gebraucht wird. Die meisten Symptome einer Parkinson-Erkrankung lassen sich auf eine verminderte ­Synthese des Botenstoffs Dopamin zurückführen.


Neuropathologie des Morbus Parkinson

Substantia nigra

horizontaler Schnitt durch das Mittelhirn, der die Substantia ­nigra sichtbar werden lässt

Beim Morbus Parkinson sterben die Nervenzellen der im Mittelhirn gelegenen Substantia nigra langsam ab. Die Produktion des Botenstoffs Dopamin lässt nach, die für automatische Bewegungsabläufe n ­ otwendigen Informationen gelangen nicht mehr zu den Basal­ ganglien des Großhirns.

beeinträchtigte Substantia nigra – typisch für Morbus Parkinson

Die gefundene Genvariante leistet nur einen kleinen Beitrag zum Gesamtrisiko einer ­Parkinson-Erkrankung. Sie rückt den Vitamin B6-Stoffwechsel verstärkt in den Fokus thera­peutischer Überlegungen. Die im Rahmen der Studie verwendete Expressionsanalyse aus Einzelneuronen erwies sich als richtungsweisend. Die hier verwendete Methodenkombination – Expression plus genetische Assoziation – eröffnet neue Möglichkeiten, um genetische Risikofaktoren zu identifizieren.

Parkinson ist eine langsam fortschreitende neurodegenerative Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch das Absterben von Nervenzellen im Gehirn, die den Botenstoff Dopamin produzieren. Die Erkrankung geht mit Muskelstarre (Rigor), Muskel­ zittern (Tremor) und einer Verlangsamung der Bewegungen (Bradykinese) einher.

Originalpublikation Matthias Elstner et al.: Single cell expression profiling of dopaminergic neurons combined with association analysis identifies pyridoxal kinase as Parkinson’s disease gene. Annals of Neurology 66 (6) 792-798 (2009) doi: 10.1002 / ana.21780

Forschungshighlights Neurologische Erkrankungen

69


Helmholtz Zentrum München

Vernetzung mit Kliniken Art der Kooperationsgruppe

Bezeichnung

Partner

1 Klinische Kooperationsgruppe

1.1 Angeborene Immunität in der Tumorbiologie

1.1.1 Institut für Pathologie am Helmholtz Zentrum München 1.1.2 Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie des Klinikums rechts der Isar der Technischen Universität München

1.2 Antigen-spezifische Immuntherapie

1.2.1 Institut für Molekulare Virologie am Helmholtz Zentrum München 1.2.2 Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene der Technischen Universität München

1.3 Hämatopoetische Zelltransplantation

1.3.1 Institut für Molekulare Immunologie am Helmholtz Zentrum München 1.3.2 Medizinische Klinik und Poliklinik III am Klinikum der Universität München – Campus Großhadern

1.4 Immunregulation im Kindesalter

1.4.1 Institut für Molekulare Immunologie am Helmholtz Zentrum München 1.4.2 Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital der Universität München

1.5 Molekulare Neurogenetik

1.5.1 Institut für Entwicklungsgenetik am Helmholtz Zentrum München 1.5.2 Max-Planck-Institut für Psychiatrie

1.6 Molekulare Onkologie

1.6.1 Abteilung Genvektoren am Helmholtz Zentrum München 1.6.2 Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde am Klinikum der Universität München – Campus Großhadern

1.7 Osteosarkom

1.7.1 Institut für Pathologie am Helmholtz Zentrum München 1.7.2 Kinderklinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin des Klinikums Schwabing, Städtisches Klinikum München GmbH und des Klinikums rechts der Isar der Technischen Universität München

1.8 Pädiatrische Tumorimmunologie

1.8.1 Institut für Klinische Molekularbiologie und Tumorgenetik am Helmholtz Zentrum München 1.8.2 Kinderklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendmedizin des Klinikums Schwabing, Städtisches Klinikum München GmbH und des Klinikums rechts der Isar der Technischen Universität München

1.9 Pathogenese der akuten myeloischen Leukämie

1.9.1 Institut für Klinische Molekularbiologie und Tumorgenetik am Helmholtz Zentrum München 1.9.2 Medizinische Klinik und Poliklinik III am Klinikum der Universität ­München – Campus Großhadern

1.10 Tumortherapie durch Hyperthermie

1.10.1 Institut für Molekulare Immunologie am Helmholtz Zentrum München 1.10.2 Medizinische Klinik und Poliklinik III am Klinikum der Universität ­München – Campus Großhadern

1.11 Umweltdermatologie und Allergologie

1.11.1 Institut für Epidemiologie am Helmholtz Zentrum München 1.11.2 Zentrum Allergie und Umwelt (ZAUM) an der Klinik und Poliklinik für ­Dermatologie und Allergologie der Technischen Universität München

2 Translationszentrum

2.1 Comprehensive Pneumology Center (CPC)

2.1.1 Institut für Lungenbiologie am Helmholtz Zentrum München 2.1.2 Asklepios Klinik Gauting GmbH 2.1.3 Ludwig-Maximilians-Universität München 2.1.4 Klinikum der Universität München

70


1.10.1

1.10.2 1.11.1

1.9.2 1.9.1

1.11.2 1.10 1.11

1.9 1.8.2 1.8.1

2.1.1 1.8 2.1.2

2.1.3

2.1

1.7.2 2 1.7

2.1.4

1.7.1

1 1.6.2 1.6 1.1

1.1.1

1.6.1

1.1.2 1.5 1.2

1.5.2

1.2.1 1.5.1

1.4

1.3 1.2.2

1.4.2 1.4.1

1.3.2

1.3.1

Translationale Forschung ist integraler Bestandteil der Forschung am Helmholtz

Helmholtz Zentrum München im Translationszentrum für Lungen­forschung ­sowie in

­Zentrum München. Durch den kontinuierlichen Austausch zwischen ­Klinik und Grund-

derzeit elf Klinischen Kooperationsgruppen mit Kliniken der Münchner ­Universitäten

lagenwissenschaft kommen verbesserte Therapie- und Diagnoseverfahren schnell

­vernetzt. Dazu werden die neuen Klinischen Kooperationsgruppen im Rahmen des

den Patienten zugute. Um aus Wissen medizinischen Fortschritt zu entwickeln, ist das

­Diabetes-Schwerpunkts kommen.

71


Bors W Wyrwicz LS

Zemojtel T Bahnweg G

Dobrev PI Dubery IA

Wendehenne D

Durand T

Wanker EE von Rad U

Foissner I

Stettmaier K

Gerber IB Guy A

Shah J

Schulze-Lefert P

Hartung T

Hutzler P

Schmitt-Kopplin P

Pugin A

Kachroo P

Klessing DF

Pontier D

Kolanczyk M

Panstruga R

Navarre DA

Mueller MJ

Lam E Lamotte O

Michel C

Lebrun-Garcia A Lipka V

Loeffler C

Lindermayr C Livaja M

Lecourieux D

Die Grafik beschreibt ein literaturbasiertes soziales Netzwerk. Quelle: www.biomedexperts.com

Im Biochemischen Labor des Instituts für Biochemische Pflanzenpathologie werden Mecha­ nismen des pflanzeneigenen Immunsystems und die Rolle von Umwelteinflüssen auf die ­Fitness von Pflanzen untersucht. Der Erhalt der Lebensgrundlagen des Menschen und die Prävention umweltbedingter Erkrankungen stehen dabei im Vordergrund.


Gesundheit und Lebensgrundlagen

„Vernetzung ist die Grundlage für eine erfolgreiche Zukunft: gemeinsame Ziele formulieren, fokussiert zusammenarbeiten, jeder bringt seine Expertise ein. So kann ich auch die Forschung zu Lebensgrundlagen optimal mit Gesundheitsaspekten verbinden.“

Prof. Dr. Jörg Durner

ist Direktor des Instituts für Biochemische Pflanzenpathologie und Inhaber des Lehrstuhls für Biochemische Pflanzenpathologie der Technischen Universität München. Als POF-Programmsprecher Terrestrische Umwelt am Helmholtz Zentrum München koordiniert er die wissenschaftlichen Aktivitäten zur Erforschung der Lebensgrundlagen Boden, Wasser, Pflanze und ihre Schnittstellen zur Gesundheitsforschung.


Thermische Nutzung verändert Artenvielfalt im Grundwasser Kooperationspartner / Autoren •   Helmholtz Zentrum München • Heike Brielmann • Susanne I. Schmidt   Texas Instruments Deutschland GmbH • Rainer Michel

Dr. Tillmann Lüders Helmholtz Zentrum München seit 2004 Arbeitsgruppenleiter Molekulare Ökologie am Institut für Grundwasserökologie 2002 – 2004 Nachwuchswissenschaftler am Department für Biogeochemie, Max-Planck-Institut für terrestrische Mikrobiologie, Marburg bis 2001 Biologie-Studium, Universität Hohenheim, und Promotion am Max-Planck-Institut für Terrestrische Mikrobiologie, Marburg

Dr. Christian Griebler Helmholtz Zentrum München seit 2004 Arbeitsgruppenleiter Mikrobielle Ökologie am Institut für Grundwasserökologie 2001 – 2003 Post-Doc am Zentrum für Angewandte Geo­ wissenschaften der Universität Tübingen 1996 – 2000 Promotion, anschließend wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Limnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften und am Institut für Zoologie und Limnologie der Universität Innsbruck bis 1996 Biologiestudium, Universität Wien

74

Die thermische Nutzung von Grundwasser beeinflusst die Artenvielfalt dort lebender Mikroorganismen und Kleinlebewesen. Dies zeigt eine Studie unter Federführung von Tillmann Lüders und Christian Griebler, die weltweit erstmals Auswirkungen der ­immer bedeutender werdenden Verwendung von Grundwasser zu Heiz- oder Kühlzwecken auf Ökosysteme untersucht haben. Die im Rahmen der Pilotstudie beobachteten ­Effekte ­waren zu gering, um die Qualität des Grundwassers an dem untersuchten Standort und seine mögliche Eignung zur Trinkwassergewinnung zu beeinträchtigen. In einem einjährigen Feldversuch haben Wissenschaftler des Instituts für Grundwasser­ ökologie am Helmholtz Zentrum München systematisch beobachtet, welche Auswirkungen die Nutzung eines oberflächennahen Grundwasserleiters zu industriellen Kühl­zwecken hat. In Zusammenarbeit mit dem Wasserwirtschaftsamt und einem Anlagenbetreiber ­wurden regelmäßig Grundwasserproben aus den Beobachtungsbrunnen einer im nörd­ lichen Münchner Umland gelegenen Anlage untersucht. Dabei konnten deutliche biologische Effekte im Grundwasser nachgewiesen werden. Die Veränderungen der Temperatur beeinflussten die Artenvielfalt im Ökosystem. Während Mikroorganismen mit der Temperatur in ihrer Biodiversität zunahmen, war für die Grundwasserfauna eine Abnahme der ­Artenvielfalt festzustellen. Eine Gefährdung des Ökosystems oder gar eine Beeinträchtigung der möglichen Trinkwassernutzung ließ sich am untersuchten Standort, mit seinem sehr sauberen Grundwasser und nur geringen durch die Anlage bedingten Temperaturschwankungen jedoch nicht ableiten.


Ausbreitung der Temperaturfahne an den Mess­

U4

Fluss

brunnen um eine Industrieanlage im M ­ ünchner

Deich

­Grundwasser gekühlt.

C5 17 °C C3

­Norden im August 2007. Die Anlage wird mit

C7 C6

T8

16 °C

T1

U

unbeeinträchtigte Brunnen

T

vorübergehend belastete Brunnen

C

kontinuierlich belastete Brunnen

15 °C 14 °C 11 °C

12 °C

13 °C

U2 500 m

Eine andere Ausgangslage erwarten die Wissenschaftler bei Grundwässern mit erhöhter Hintergrundbelastung, wie dies in der Regel bei intensiver landwirtschaftlicher Nutzung oder in städtischen Gebieten der Fall ist: Eine Zunahme wärmeliebender Mikroorga­nismen könnte hier zu einer zusätzlichen Beeinträchtigung der Grundwasserqualität führen. Durch weitere Studien sollen Leitlinien für die thermische Grundwassernutzung erarbeitet werden, die sich an ökosystemaren Kriterien orientieren. Die Untersuchungen schaffen wichtige Voraussetzungen für eine nachhaltige Nutzung von Grundwasser für Heiz- und ­Kühlzwecke und den Schutz unserer bedeutendsten Trinkwasser-Ressource.

Grundwasserwärmepumpen nutzen die im Untergrund gespeicherte Energie für die Heizung oder Kühlung von Gebäuden. In Deutschland werden rund 45.000 oberflächennahe geothermische Anlagen betrieben. Die Anlagen sind genehmigungspflichtig und die durch ihren Betrieb verursachten Temperaturver­änderungen auf wenige Grad beschränkt.

Originalpublikation: Heike Brielmann et al.: Effects of thermal energy discharge on shallow groundwater ecosystems. FEMS Microbiol Ecol. 68(3): 273-86 (2009) doi: 10.1111 / j.1574-6941.2009.00674.x

Forschungshighlights Gesundheit und Lebensgrundlagen

75


Isotopenfraktionierung charakterisiert ­Bioabbau von Atrazin Kooperationspartner / Autoren   Helmholtz Zentrum München • Armin H. Meyer • Holger Penning

Dr. Martin Elsner Helmholtz Zentrum München seit 2006 Leiter der Helmholtz Nachwuchsgruppe Umweltisotopenchemie am Institut für Grundwasserökologie 2004 – 2005 DFG-Postdoctoral Fellow am Department für Geologie der Universität Toronto 2003 Post-Doc an der Eidgenössischen Technischen Hochschule (ETH) Zürich und Eidgenössischen Anstalt für Wasserversorgung, Abwasserreinigung und Gewässerschutz (EAWAG) bis 2002 Chemiestudium und Promotion in Environmental Sciences, ETH Zürich und EAWAG

76

Beim natürlichen Abbau des Pflanzenschutzmittels Atrazin zu Hydroxyatrazin beobachteten Wissenschaftler um Martin Elsner am Institut für Grundwasserökologie eine ­charakteristische Veränderung der Isotopenverhältnisse von Kohlenstoff (C) und Stickstoff (N). Sie haben damit einen neuen Ansatz gefunden, um diesen in Risikobewertungen oft über­sehenen Abbauweg aufzuspüren. Atrazin ist in der Umwelt weit verbreitet, sehr beständig und daher auch nach Jahren noch im Grund- und Trinkwasser anzutreffen. Die Forschergruppe am Institut für Grundwasserökologie konzentrierte sich bei ihren Unter­suchungen auf die Hydrolyse von Atrazin zu Hydroxyatrazin. Anders als Desethylund Desisopropylatrazin, die bei der Dealkylierung des Herbizids entstehen, ist der Metabolit Hydroxyatrazin im Grundwasser kaum nachzuweisen. Möglicherweise wird er durch Sorption in der Pedosphäre festgelegt. Als Indikator für die Degradation und Mobilität von Atrazin in der Umwelt wird daher bislang das Verhältnis von Desethylatrazin zu Atrazin oder Desisopropylatrazin zu Atrazin verwendet. Der Transformationspfad zu Hydroxyatrazin wurde hingegen eher vernachlässigt. Mit der Untersuchung der Isotopenfraktionierung steht jetzt ein neuer Ansatz zur Verfügung, um den biologischen Abbau von Atrazin zu Hydroxyatrazin nachzuweisen. Die ­Forscher beobachteten signifikante C- und N-Isotopenfraktionierungen in Atrazin, wenn dieses Pestizid mikrobiell zu Hydroxytarazin abgebaut wurde: 13C nimmt zu, 15N nimmt ab. Dabei ist das Muster der Isotopenverschiebung für die abbauenden Bakterien Chelatobacter heintzii und Arthrobacter aurescens TC1 identisch. Diese Beobachtung legt den Schluss


Charakteristische Änderung der Isotopenhäufigkeiten in Atrazin bei bakteriellem Abbau zu Hydroxyatrazin

Änderungen von 15N / 14N [in ‰]

Chelatobacter heintzii

Arthrobacter aurescens TC1

Pseudomonas ADP

0 CI

-2 -4

N

Beginn des Abbaus

-6

N

N N

N

Atrazin

-8 Ende des Abbaus

-10 -12 0

2

4

6

8

10

12

14

OH

Änderungen von C /  C [in ‰] 13

CI

12

Die charakteristische Änderung der Isotopen­ häufigkeiten in Atrazin bei bakteriellem Abbau zu Hydroxyatrazin bietet neue Ansätze, um den Abbauweg in der Natur zu quantifizieren und den Abbaumechanismus aufzuklären.

N N

N N

N N

Hydroxyatrazin in der Natur übersehen?

nahe, dass der biochemische Transformationsmechanismus durch beide Bakterien trotz unterschiedlicher bakterieller Enzyme AtzA und TrzN gleich ist. Dies ist bemerkenswert, weil die Aminosäuresequenzen von AtzA und TrzN nur eine Ähnlichkeit von 27 Prozent aufweisen, so dass beide Enzyme in der Evolution vermutlich unabhängig voneinander entstanden sind. Weitere Untersuchungen lieferten erste Hinweise auf den zugrunde liegenden biochemischen Abbau-Mechanismus. Abiotische Referenzexperimente reproduzierten das ­Muster biotischer Transformation bei pH 3, zeigten jedoch bei pH 12 einen deutlich unterschiedlichen Trend (Zunahme von 13C und 15N). Das deutet darauf hin, dass die Bakterien in einem ersten Schritt Atrazin durch eine Säurekatalyse aktivieren, die der nukleophilen aromatischen Substitution vorausgeht. Möglicherweise kann die Biotransformation von Atrazin zum ungiftigen Hydroxyatrazin durch bakterielle Enzyme gezielt gesteuert werden.

NH2

N N

N

Desethylatrazin häufig nachgewiesen

Der Einsatz von Atrazin ist seit einigen Jahren in der EU verboten. Atrazin selbst wie auch die direkt daraus entstehenden, nicht entgifteten Metaboliten mit Herbizidcharakter verweilen jedoch lange in der Umwelt. Daher stellen sie auch heute noch ein Risiko für das Grundwasser dar.

Originalpublikation Armin H. Meyer et al.: C and N isotope fractionation suggests similar mechanisms of microbial atrazine transformation despite involvement of different enzymes (AtzA and TrzN). Environ. Sci. Technol. 43: 8079-8085 (2009)

Forschungshighlights Gesundheit und Lebensgrundlagen

77


Die Rolle funktionell redundanter ­Mikroorganismen für die Bodennutzung Kooperationspartner / Autoren   Helmholtz Zentrum München   • Kristina Schauss  • Shilpi Sharma   Helmholtz Zentrum München und Ludwig-Maximilians-Universität München   • Jean-Charles Munch   Universität Osnabrück   • Andreas Focks  • Michael Matthies

  Julius Kühn-Institut – Bundesforschungsinstitut für Kulturpflanzen   •Holger Heuer  • Kornelia Smalla   Universität Trier   • Sören Thiele-Brun   Universität Bonn   • Wulf Amelung

  University of Bergen   • Sven Leininger   University of Bergen und Universität Wien   • Christa Schleper   Technische Universität Berlin     • Anja Kotzerke  • Berndt-Michael Wilke  • Martin Kaupenjohann

Prof. Dr. Michael Schloter Helmholtz Zentrum München und Technische Universität München seit 2010 Professor für Bodenmikrobiologie an der Technischen Universität München seit 2008 Leiter der Abteilung Terrestrische Ökogenetik am Helmholtz Zentrum München 2001 – 2007 Arbeitsgruppenleiter Funktionelle Mikrobenökologie am Institut für Bodenökologie 2000 Gastwissenschaftler Environmental Protection Agency, Corvallis, USA 1991 – 2000 Post-Doc und wissenschaftlicher Mitarbeiter am heutigen Helmholtz Zentrum München, sowie PostDoc EMBRAPA, Rio de Janeiro, Brasilien (1995) bis 1991 Biologiestudium, Ludwig-Maximilians-Universität München, und Promotion, Universität Bayreuth

Dr. Kristina Kleineidam (ehemals Schauss) Helmholtz Zentrum München seit 2009 Arbeitsgruppenleiterin und stellvertretende Leiterin der Abteilung Terrestrische Ökogenetik am Helmholtz Zentrum München seit 2006 Post-Doc und wissenschaftliche Mitarbeiterin am Helmholtz Zentrum München bis 2006 Studium der Agrarwissenschaften und Promotion an der Justus-Liebig-Universität Gießen

78

Die Bedeutung funktionell gleichartiger Mikroorganismen für die Stabilität von belasteten Böden hat ein internationales Team aus Mikrobiologen, Bodenkundlern und Agrarwissenschaftlern aufgezeigt. Unter dem Einfluss von Antibiotikarückständen hielten Ammonium-oxidierende Archaeen die mikrobielle Nitratbildung im Boden aufrecht, während Ammonium-oxidierende Bakterien durch die veränderten Umweltbedingungen in ihrer Aktivität gehemmt waren. Die Wissenschaftler um Michael Schloter am Helmholtz Zentrum München und Christa Schleper an der Universität Bergen benutzten Ammonium-oxidierende Archaeen (AOA) und ihre bakteriellen Pendants (AOB), um mehr über die Rolle der funktionellen Redundanz von Mikroorganismen-Gemeinschaften heraus zu finden. AOA und AOB sind beide an der Oxidation von Ammonium im Stickstoffkreislauf beteiligt und vollziehen denselben Transformationsschritt. Phylogenetisch gehören sie völlig getrennten Gruppen an: Schon sehr früh in der Evolution haben sich Archaeen von den klassischen Bakterien differenziert. Auf zwei unterschiedlichen landwirtschaftlich genutzten Böden, gedüngt mit Schweine­ gülle, die unterschiedliche Rückstandskonzentrationen des Antibiotikums Sulfadiazin enthielt, wurden Dynamik und Funktion dieser speziellen Mikroorganismen-Gemeinschaft getestet. Sulfadiazin ist ein in der Tiermedizin häufig verwendetes Antibiotikum, das über die Ausbringung von Mist und Gülle in Böden und Gewässer gelangt. Bei den Versuchen stimulierte Düngung mit Schweinemist das Wachstum von AOB und – zumindest an einem


Stabile Umsatzraten durch funktionelle Redundanz

Situation 1 (Boden + Schweinegülle)

Situation 2 (Boden + Schweinegülle + Antibiotikum) Unter dem Einfluss von Antibiotikarückständen aus

AOB

AOB

Organismen

AOB

AOA

der Tiermedizin in Schweinegülle verschiebt sich das Verhältnis Ammonium-oxidierender Mikroorganismen im Boden. Der Anteil Ammonium-oxidierender Bakte-

AOB

rien (AOB) nimmt ab, während der Beitrag funktionell

AOA

redundanter Organismen aus der Domäne der Archaeen

AOB

AOB

AOA

AOA

(AOA) zunimmt.

NH3 NO2−

AmmoniumOxidation

NH4+ mobil

NH4+ immobil

untersuchten Standort – auch AOA. Die Zugabe des Antibiotikums schwächte bei AOB den stimulierenden Effekt der Düngung deutlich ab, während AOA weniger beeinflusst wurden. Auf der Basis der experimentellen Daten entwickelten die Forscher ein mathematisches Modell, das die anteiligen Raten von AOA und AOB bei der Ammonium-Oxidation ermittelte. Dabei zeigte sich, dass der Beitrag von AOA an diesem Schlüsselschritt der Nitratbildung im Boden unter dem Einfluss des Antibiotikums zunahm. Dieses Ergebnis weist auf eine funktionelle Redundanz beider Mikroorganismen-Gruppen hin und belegt gleichzeitig deren Bedeutung für die Stabilität genutzter Böden. Das Ergebnis hilft, die Rolle von Mikroorganismen-Gemeinschaften für die Funktionalität des Ökosystems Boden unter sich ändernden Umweltbedingungen zu verstehen und trägt dazu bei, angepasste Strategien für eine nachhaltige Nutzung zu entwickeln.

Bei der Ammoniumoxidation wird Am­monium durch Mikroorganismen aus abgestorbener Biomasse freigesetzt und über Nitrit zu Nitrat oxidiert. Nitrat ist eines der wichtigsten Nährelemente für Pflanzen. Die Transformation von Ammonium in Nitrat erfolgt durch nitrifizierende Bakterien sowie bislang wenig untersuchte Archaeen. Die Rolle der Archaeen (Crenarchaeota) bei der Ammoniumoxidation in Böden wurde erst vor kurzem (2006) von einer internationalen Forschergruppe unter Beteiligung des Helmholtz Zentrums München entdeckt.

Originalpublikation Kristina Schauss et al.: Dynamics and functional relevance of ammonia-oxidizing archaea in two agricultural soils. Env. Microbiol. 11: 446-456 (2009) doi:10.1111/j.14622929.2008.01783.x

Forschungshighlights Gesundheit und Lebensgrundlagen

79


Helmholtz Zentrum München

Vernetzung durch Plattformen und Service-Einrichtungen Art der Infrastruktur Bezeichnung 1 Core Facilities

Partner

1.1 Core Facility Proteomics

1.1.1. Abteilung Proteinanalytik des Helmholtz Zentrums München

1.2 Genomanalysezentrum (GAC)

1.2.1 Institut für Experimentelle Genetik des Helmholtz Zentrums München

1.3 Tierhaltung

1.3.1 Abteilung Vergleichende Medizin des Helmholtz Zentrums München

2 Plattform / Technologie 2.1 Immunmonitoring-Plattform

2.1.1 Institut für Molekulare Immunologie des Helmholtz Zentrums München 2.1.2 Klinikum Großhadern der Ludwig-Maximilians-Universität München 2.1.3 Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München

2.2 Zentrale Serviceplattform Monoklonale Antikörper

2.2.1 Institut für Molekulare Immunologie des Helmholtz Zentrums München

2.3 Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg (KORA)

2.3.1 Deutsches Diabetes-Zentrum Düsseldorf 2.3.2 Fachhochschule Augsburg 2.3.3 Gesundheitsamt Augsburg 2.3.4 Institut für Epidemiologie des Helmholtz Zentrums München 2.3.5 Klinikum Augsburg 2.3.6 Ludwig-Maximilians-Universität München 2.3.7 Technische Universität München 2.3.8 Universität Augsburg 2.3.9 Universität Düsseldorf 2.3.10 Universität Greifswald 2.3.11 Universität Innsbruck 2.3.12 Universität Leipzig 2.3.13 Universität Münster 2.3.14 Universität Ulm 2.3.15 Universitätsklinikum Schleswig-Holstein 2.3.16 Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Mannheim

3 Verbünde

2.4 Protein Expression & Purification Facility (PEPF)

2.4.1 Institut für Strukturbiologie des Helmholtz Zentrums München

2.5 Screening und Assay Development Plattform

2.5.1 Institut für Strukturbiologie des Helmholtz Zentrums München

2.6 Zentrale Anorganische Analytik

2.6.1 Institut für Ökologische Chemie des Helmholtz Zentrums München

2.7 Experimentelle Umweltsimulation (EUS)

2.7.1 Abteilung Experimentelle Umweltsimulation des Helmholtz Zentrums München

2.8 Versuchsstation Scheyern

2.8.1 Institut für Bodenökologie des Helmholtz Zentrums München

3.1 Bayerisches NMR-Zentrum

3.1.1 Chemie-Department der Technischen Universität München 3.1.2 Institut für Strukturbiologie des Helmholtz Zentrums München

3.2 Europäisches Maus Mutanten Archiv (EMMA)

3.2.1 Consiglio Nazionale delle Ricerche, Istituto di Biologia Cellulare, Monterotondo 3.2.2 CNRS – Centre de Distribution, de Typage et d’Archivage animal, Orleans 3.2.3 MRC – Mammalian Genetics Unit, Harwell 3.2.4 Karolinska Institutet, Stockholm 3.2.5 CG – Instituto Gulbenkian de Ciência, Oeiras 3.2.6 Institut für Experimentelle Genetik des Helmholtz Zentrums München 3.2.7 EMBL – European Bioinformatics Institute, Hinxton 3.2.8 Institut Clinique de la Souris, Illkirch / Strasbourg 3.2.9 Wellcome Trust Sanger Institute, Hinxton 3.2.10 Centro Nacional de Biotecnología, Madrid 3.2.11 Biomedical Sciences Research Center „Alexander Fleming“ Vari / Athens

3.3 German Mouseclinic (GMC)

3.3.1 Institut für Experimentelle Genetik des Helmholtz Zentrums München 3.3.2 Ludwig-Maximilians-Universität München 3.3.3 Technische Universität München 3.3.4 Universität Bonn 3.3.5 Universität Marburg 3.3.6 Universität Heidelberg

3.4 Massenspektrometrie-Zentrum

3.4.1 Institut für Ökologische Chemie des Helmholtz Zentrums München 3.4.2 Universität Rostock

80


3.2.1 – 3.2.11

3.1.1 – 3.1.2

3.3.1 – 3.3.6

3.2

3.1

3.3

3

3.4.1 – 3.4.2

2.8.1 2.8 3.4 2.7.1 2.7 2.6.1

2.6 1.1

2.5.1

2.5 1

2.4.1

1.1.1

2.4

1.2

1.2.1

1.3 1.3.1 2

2.1

2.3

2.2

2.2.1

2.1.1 – 2.1.3

2.3.1 – 2.3.16

Mit exzellenten Forschungsplattformen stellt das Helmholtz Zentrum München für

und Infrastruktureinrichtungen bieten als zentrale Dienstleister Service auf höchs-

den deutschen und europäischen Raum wichtige Instrumente der wissenschaftlichen

tem wissenschaftlichen Niveau und tragen dazu bei, Ursachen und Verlauf von

Netzwerkbildung zur Verfügung. Die biomedizinische Forschungsinfrastruktur in den

­Krank­heiten für neue therapeutische Ansätze und Medikamente aufzuklären sowie

Bereichen Mausmodelle, Epidemiologie und Strukturbiologie ist führend. ­Plattformen

Inter­aktionen zwischen Umwelt und Gesundheit zu erforschen.

81


Wilmanns W

Walter L

Arispe NJ Zilch T

Asea AA

Andreesen R

Bausero Maria

Vogt T

Becker B

Thonigs G

Bickeböller H

Steinem C

Botzler C

Schönberger J Schmetzer HM

Dressel R

Schilling D

Eissner G

Rossbacher L

Ellwart JW

Reichle A

Feldmann HJ

Radons J

Gastpar R

Pockley AG

Gehrmann M

Gross C

Pfister K

Molls M

Hantschel M

Lozano JP Landthaler M Kunz-Schughart LA

Krause SW

Issels R Kolb HJ

Haferlach T

Hiddemann WD Holler E

Die Grafik beschreibt ein literaturbasiertes soziales Netzwerk. Quelle: www.biomedexperts.com

Die Klinische Kooperationsgruppe „Angeborene Immunität in der Tumorbiologie“ erforscht ­innovative immuntherapeutische Konzepte auf der Grundlage von Hitzeschockproteinen (HSP). Die neuen Konzepte ergänzen standardmäßig angewandte Radiochemotherapie­ verfahren und Hyperthermie. Die direkte Vernetzung mit der Industrie garantiert den reibungslosen Wissenstransfer von der Grundlage in die Klinik und weiter in die Anwendung.


Klinische Netzwerke für die Krebsforschung

„Netzwerke sind eine wichtige Basis für erfolgreichen Wissenstransfer. Dies gilt sowohl für Partnerschaften in öffentlich geförderten Projekten wie auch für die Zusammenarbeit mit der Industrie.“

Prof. Dr. Gabriele Multhoff

ist Leiterin der klinischen Kooperationsgruppe „Angeborene Immunität in der Tumorbiologie“, eines Gemeinschaftsprojekts mit der Technischen Universität München. Seit 2007 ist Multhoff Extra­ordinaria für Experimentelle Radioonkologie und Strahlenbiologie am Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität ­München. Sie vernetzt erfolgreich die Grundlagenforschung zu Mechanismen der Tumorent­stehung und Reaktion des Immunsystems mit klinischer Anwendung in der Strahlen­ therapie und ist Geschäftsführerin des Biotechnologieunternehmens multimmune GmbH.


Weitere Forschungshighlights


Genetische Risikofaktoren für plötzlichen Herztod Kooperationspartner / Autoren   Helmholtz Zentrum München und Technische Universität München   • Arne Pfeufer • Zasie Schäfer  • Hanna Prucha • Thomas Meitinger

  EURAC European Academy, Bolzano   • Andrew A. Hicks  • Christian Fuchsberger  • Cristian Pattaro   • Fabio Marroni  • Peter P Pramstaller

  Helmholtz Zentrum München und Ludwig-Maximilians-Universität München   • Martina Müller  • H.-Erich Wichmann

  University of Texas Health Science Center, Houston   • Maja Barbalic  • Eric Boerwinkle

  Helmholtz Zentrum München   • Christian Gieger  • Siegfried Perz   Ludwig-Maximilians-Universität München   • Moritz F. Sinner   • Britt M. Beckmann   • Gerhard Steinbeck     • Stefan Kääb   CNR, Monserrato   • Serena Sanna  • Marco Orrú  • Gianluca Usala  • Mariano Dei     • Laura Crisponi  • Silvia Naitza  • Manuela Uda   John Hopkins University, Baltimore     • Dan E Arking  • Georg B Ehret  • Anna Köttgen  • Man Li     • W H Linda Kao  • Josef Coresh  • Aravinda Chakravarti   University of Michigan, Ann Arbor   • Vesela Gateva  • Gonçalo R. Abecasis

Dr. Arne Pfeufer Helmholtz Zentrum München und Technische Universität München seit 2006 Leiter der Arbeitsgruppe „Komplexe M ­ erkmale des Herz-Kreislauf-Systems“ am Helmholtz Zentrum ­München und an der Technischen Universität München seit 2001 Wissenschaftlicher Mitarbeiter, Institut für ­Humangenetik am Helmholtz Zentrum München und an der Technischen Universität München 2000 AIP, Kerckhoff-Klinik der Max Planck Gesellschaft, Bad Nauheim. 1998 – 1999 Humboldt Universität Berlin, Promotion 1991 – 1997 Studium Humanmedizin, Hannover und ­Humboldt Universität zu Berlin 1986 – 1992 Studium Biochemie, Universität Hannover

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  Max-Planck-Institut für Psychiatrie   • Bertram Müller-Myhsok  • Benno Pütz   Istituto Ricovero e Cura per Anziani, Rome   • Angelo Scuteri   Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem   • Ronald J. Prineas   National Institute on Aging, Baltimore   • Samer S. Najjar  • Edward Lakatta  • David Schlessinger   Universität Bonn   • Thomas W. Mühleisen  • Markus Nöthen   Universitätsklinikum Essen   • Stefan Möhlenkamp  • Susanne Möbus  • Raimund Erbel     • Karl-Heinz Jöckel

Ein internationales Wissenschaftlerteam um Arne Pfeufer hat im menschlichen Genom häufig vorkommende Genvarianten identifiziert, die die elektrische Aktivität des Herzmuskels beim Menschen beeinflussen. Sie können in direkten Zusammenhang mit Herzrhythmusstörungen und plötzlichem Herztod gebracht werden und damit eine ­Risiko-Früherkennung erleichtern. Die Wissenschaftler untersuchten die Elektrokardiogramme von über 15.000 bevölkerungsbezogenen Probandendaten aus den Kohorten KORA, ARIC, SardiNIA, GenNOVA und Heinz-Nixdorf Recall (HNR) für das QT-Intervall. Dieses Intervall ist ein Maß für die kardiale Repolarisation und ein von Ärzten häufig genutzter Risikomarker für ventrikuläre­ ­Arrythmien und den plötzlichen Herztod. Die nun identifizierten zehn Genvarianten können bei jedem Menschen die Länge des QT-Intervalls und damit das Risiko für Herzrhythmusstörungen beeinflussen. Vier von ­ihnen liegen nahe bei bekannten Krankheitsgenen für das vererbte long-QT Syndrom. ­Dabei wirken sie nicht als Einzelgene, sondern in ihrer jeweiligen Konstellation und im Kontext mit anderen Risikofaktoren wie Medikamenten oder Ischämie.


NOS1AP 35

KCNJ2

KCNQ1

10

KCNH2

SCN5A

ATP1B1

15

RNF207

-log10 (p-value)

20

LITAF

25

GINS3/NDRG4/SETD6/CNOT1

SLC35F1/PLN/C6orf204

30

Der sogenannte Manhattan-Plot aus der Veröffent­ lichung des QTSCD-Konsortiums zeigt die einzelnen

5

Assoziationssignale der zehn QT-Intervall assoziierten Gene bzw. Genregionen vor dem Hintergrund des 0

menschlichen Genoms (Chromosomen 1-22). 1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15 16 17 18 19 20 21 22

Chromosom

Im Zusammenspiel mit weiteren, bisher nicht entdeckten Faktoren können diese Genvarianten die Erregungsrückbildung des Herzschlags beeinflussen und damit auch das Risiko für Herzrhythmusstörungen. In einem nächsten Schritt sollen weitere Untersuchungen den Zusammenhang zwischen den neuen Genvarianten und dem plötzlichen Herztod bestätigen. Die Forscher beabsichtigen, an einer großen Zahl von Patienten weitere Daten über das jeweilige individuelle genetische Risiko für Herzrhythmusstörungen zu sammeln und auszuwerten. Damit wollen sie weitere Erkenntnisse über die Mechanismen der Krankheitsentstehung und damit wiederum Perspektiven für eine verbesserte Risikoerkennung und erfolgreichere Therapie gewinnen.

Das QT-Intervall beschreibt die Zeitspanne, die nötig ist, um den elektrischen Impuls in die Herzkammern zu schicken und sich anschließend wieder aufzuladen (Repolarisation). Ein verlängertes QTIntervall kann – in Abhängigkeit von der Grunderkrankung – das Risiko für Herzrhythmusstörungen und den plötzlichen Herztod bis auf das Fünffache erhöhen.

Originalpublikation Arne Pfeufer et al: Common variants at ten loci modulate the QT interval duration in the QTSCD Study. Nat. Genet. 41 (4): 407-414 (2009) doi: 10.1038 / ng.362

Weitere Forschungshighlights

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Wie Blutzellen entstehen Kooperationspartner / Autoren   Helmholtz Zentrum München • Hanna M. Eilken   RIKEN Center for Developmental Biology, Kobe • Shin-Ichi Nishikawa

Dr. Timm Schroeder Helmholtz Zentrum München seit 2006 stellvertretender Leiter Institut für Stammzell­ forschung seit 2004 Leiter Nachwuchsgruppe Hämatopoese am ­Institut für Stammzellforschung (Tenure seit 2009) 2002 – 2004 Gastwissenschaftler am RIKEN Center for Developmental Biology, Kobe, Japan 2000 – 2002 Post-Doc am Institut für Klinische Molekular­ biologie und Tumorgenetik, Helmholtz Zentrum München 2001 T. Ray Bradley New Investigator Award der ­International Society for Experimental Hematology (ISEH) bis 2000 Biologiestudium und Promotion, Universität Erlangen und Helmholtz Zentrum München

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Ein Blut bildendes Endothel sorgt für die Entstehung der ersten Blutzellen im Embryo. Eine Nachwuchsgruppe des Helmholtz Zentrums München konnte im Rahmen einer inter­ nationalen Kooperation die Umwandlung von Endothelzellen in Blutzellen mit neuen Bioimaging-Verfahren nachweisen. Blutzellen können so in Zukunft im Labor zielgerichteter erzeugt werden. Eine Frage, die Wissenschaftler seit Jahrzehnten beschäftigte, konnte nun gelöst werden: Wie entstehen die ersten Blutzellen im Embryo? Timm Schroeder am Institut für Stammzellforschung fand zusammen mit seinen Kollegen heraus, dass es eine besondere Art von Endothelzellen gibt, die sich in Blutzellen verwandeln können. Endothelzellen kleiden Blutgefäße von innen aus. Die ersten Blutzellen entstehen innerhalb einer sehr kurzen Zeitspanne während der Embryonalentwicklung im Mutterleib. Um diesen Entstehungsprozess zu ­untersuchen, mussten die Wissenschaftler zunächst die technischen Voraussetzungen schaffen, um die Verwandlung von Endothel in Blutzellen über einen längeren Zeitraum auf Einzelzell­ ebene beobachten zu können. Sie entwickelten dazu neue Verfahren, mit denen viele einzelne ­Zellen aufgenommen und beobachtet werden können. Dieses Bioimaging-Verfahren kombiniert Mikroskopie-, Inkubations- und Bildaufnahmeverfahren sowie neu ent­ wickelte Computerprogramme zur Einzelzellverfolgung in Zeitrafferfilmen mit komplexen ­Methoden der Zellreinigung und Zellkultur. Es erlaubt den Wissenschaftlern, die differenzierenden, mesodermalen Zellen bis zu einer Woche lang kontinuierlich zu beobachten.


Entstehung von Blut aus Endothel

Mit neuen Bioimaging-Verfahren verfolgte die Forscher­ gruppe über mehrere Tage das Schicksal differenzie-

Blutgefäß

render mesodermaler Einzelzellen. Dabei entdeckte sie blutbildende Endothelzellen, die sich zu Blutzellen ­umwandelten.

Endothelzelle

reife Blutzellen

entstehende Blutzellen Blut bildende Endothelzellen

Nach ­sorgfältiger Analyse zehntausender Zellen und deren exprimierter Moleküle konnten ­einige ­seltene Endothelzellen nachgewiesen werden, die sich in Blutzellen verwandelten. Damit ist der letzte der Differenzierungsschritte bei der Entstehung von Blutzellen geklärt. Neben dem verbesserten Verständnis der Mechanismen der Blutbildung sind die ­Ergebnisse der Studie wichtig, um die Herstellung von Blutzellen im Labor für klinische Therapien zu verbessern. Blutzellen in unbegrenzter Menge aus embryonalen Stamm­ zellen im Labor herstellen zu können, ist eine hoffnungsvolle Grundlage für neue zell­ therapeutische Ansätze.

Das Endothel bildet die innerste Wandschicht von Lymph- und Blutgefäßen. Es ist in eine Reihe von physiologischen Prozessen eingebunden und spielt eine wichtige Rolle bei Entzündungsvorgängen. Auch die Sprossung neuer Gefäße erfolgt durch Endothelzellen.

Originalpublikation Hanna M. Eilken et al.: Continuous single-cell imaging of blood generation from haemogenic endothelium. Nat. 457: 896 – 900 (2009) doi: 10.1038 / nature07760

Weitere Forschungshighlights

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Basis für neuen Therapieansatz für triple-negatives Mammakarzinom Kooperationspartner / Autoren   Helmholtz Zentrum München • Claudia Böllner   Imperial College London • Gerry Thomas   Helmholtz Zentrum München und Technische Universität München • Mike Atkinson • Heinz Höfler • Irene Esposito • Michaela Aubele

PD Dr. Michaela Aubele Helmholtz Zentrum München und Technische Universität München seit 2007 stellvertretende Direktorin des Instituts für Pathologie 2004 Habilitation an der Technischen Universität München 1995 – 2007 leitende Wissenschaftlerin am Institut für Pathologie 1986 – 1995 Post-Doc im Bereich Biomedizinische Bild­ analyse, Helmholtz Zentrum München bis 1995 Studium und Promotion, Ludwig-MaximiliansUniversität München

Dr. Daniela Schulz Helmholtz Zentrum München seit 2007 wissenschaftliche Mitarbeiterin am Helmholtz Zentrum München 2002 – 2006 Wissenschaftliche Mitarbeiterin an der Uni­ versität Leipzig, Promotion an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg bis 2002 Studium der Agrarwissenschaften, Schwerpunkt Agrarbiologie an der Technischen Universität MünchenWeihenstephan

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Beim triple-negativen (TN) Brustkrebs liegen die Rezeptoren für den Wachstumsfaktor HER2 und die der weiblichen Geschlechtshormone Östrogen bzw. Progesteron in den ­Zellen gar nicht oder in geringer Konzentration vor. Da die bisher erhältlichen Therapeutika gegen eine erhöhte Konzentration dieser Rezeptoren gerichtet sind, greifen sie im Falle von TN-Brustkrebs nicht. Eine aktuelle Studie des Helmholtz Zentrums München hat erstmals die Basis für einen Therapieansatz für diese Brustkrebsform gefunden. Bei dreifach Rezeptor-negativem oder triple-negativem (TN) Brustkrebs findet keine oder nur eine geringe Expression von Östrogen- und Progesteronrezeptoren sowie von HER2Rezeptoren statt, die Angriffsziel einer medikamentösen Therapie beim Mammakarzinom sind. Das Forscherteam um Michaela Aubele hat nun TN-Tumore genauer untersucht und deutliche Unterschiede in der Konzentration von etwa 30 Proteinen gegenüber den HER2positiven / Hormonrezeptor-negativen Krebsarten gefunden. Davon werden 13 Proteine bei TN-Brustkrebs in höherer Konzentration bzw. über 20 Proteine in geringerer Menge als bei HER2-positiven / Hormonrezeptor-negativen Mammakarzinomen gebildet. Als Untersuchungsmaterial dienten 34 Proben gefrorenen Brustkrebsgewebes (15 von triple-negativen und 19 HER-2 positiv / Hormonrezeptor-negativen Tumoren). Zu den identi­fizierten Proteinen gehören z. B. Annexin A1 und A2, Laktoferrin, NME1-NME2 Protein, ­Fibronektin und L-Plastin. Die physiologische Rolle einiger dieser Markerproteine ist bekannt: Sie sind an Signalketten beteiligt, die relevant für Wachstum und Invasion von ­Tumoren in das umgebende Gewebe sind.


HER2-positiv, Hormonrezeptor-negative Brustkrebszelle

HER2-GEN HER2-Rezeptor

HER2 CK7

Knoten triple-negative bzw. Rezeptor dreifach negative Brustkrebszelle

Fibronektin

NME1-2

Annexin A1

TN

Milchgänge Drüsenlappen Ein Vergleich von dreifach-negativem (TN-)Brustkrebs mit HER2-positivem / Hormonrezeptor-negativem

Zellkern

Brustkrebs auf Molekülebene zeigt, dass mehr als 30 Proteine in unterschiedlichen Mengen exprimiert werden. Einige dieser down- oder up-regulierten Proteine könnten sich bei TN-Brustkrebs als Angriffsziel für eine medikamentöse Therapie eignen.

Weitere Untersuchungen werden triple-negativen Brustkrebs noch detaillierter charakterisieren und zur Entwicklung neuer Therapieoptionen beitragen. Langfristig soll dadurch die Prognose auch beim TN-Mammakarzinom deutlich verbessert werden, gegen das ­derzeit noch keine medikamentöse Therapie existiert.

80 Prozent aller Mammakarzinome wachsen hormonabhängig, bei wiederum etwa 25 Prozent davon tritt eine Überexpression von HER2-Rezeptoren auf. Rund 15 Prozent werden als triple-negativ (TN) bezeichnet – das bedeutet: Weder der Östrogen-, noch der Progesteron-, noch der HER2-Rezeptor werden im Tumor in höherer Konzentration gebildet. HER2Rezeptoren können mit dem Antikörper Trastuzumab (Herceptin) blockiert werden. Tumore mit hoher Konzentration an Hormonrezeptoren sind mit Tamoxifen oder Aromatasehemmern therapierbar.

Originalpublikation Daniela Schulz et al.: Identification of differentially expressed proteins in triple-negative breast carcinomas using DIGE and mass spectrometry. J. Proteome Res. 8: 3430-3438 (2009) doi: 10.1021 / pr900071h

Weitere Forschungshighlights

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Wie ein Tumorfaktor das Krebswachstum fördert Kooperationspartner / Autoren   Helmholtz Zentrum München

und Ludwig-Maximilians-Universität • Dorothea Maetzel • Sabine Denzel • Michael Benk   Ludwig-Maximilians-Universität München • Brigitte Mack • Martin Canis • Cuong Kieu

PD Dr. Olivier Gires Helmholtz Zentrum München und Ludwig-MaximiliansUniversität München 2007 Habilitation im Fach Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde an der Ludwig-Maximilians-Universität München seit 2001 Leiter der Klinischen Kooperationsgruppe Molekulare Onkologie am Helmholtz Zentrum München und der HNO-Klinik und Poliklinik der Ludwig-MaximiliansUniversität 2000 – 2001 Leiter der Arbeitsgruppe Gen- und Immun­ therapien von Tumoren 1999 – 2000 Nachwuchswissenschaftler HNO-Klinik und Poliklinik der Ludwig-Maximilians-Universität bis 1998 Biologiestudium und Promotion

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  Universität Zürich • Philip Went   Helmholtz Zentrum München • Peer Papior   Micromet Inc., Bethesda • Patrick A. Baeuerle • Markus Münz

Das Transmembranprotein EpCAM fördert die Zellteilung und damit das Krebswachstum. Wie das biochemisch funktioniert, zeigt ein aktuelles Projekt unter Federführung des Helmholtz Zentrums München. Schon heute dient das Protein als Zielmolekül für therapeutische Antikörper gegen Krebs. Neue Erkenntnisse über EpCAM erleichtern die Entwicklung von Therapeutika und helfen dabei, unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden. Das Molekül EpCAM (Epithelial Cell Adhesion Molecule) wird häufig und in stark erhöhter Anzahl von Tumorzellen produziert und spielt eine wichtige Rolle für das Krebswachstum. Sowohl das gesamte EpCAM-Protein wie auch die verkürzte Form (EpICD) können Tumore auslösen, wenn sie immundefizienten Mäusen injiziert werden. Die von Olivier Gires geführte Forschergruppe konnte nun die molekulare Basis für diesen Effekt umfassend aufklären: Bei seiner Aktivierung wird das Transmembranprotein EpCAM in zwei Teile gespalten. Ein Teil (EpEX) verbleibt außerhalb der Zelle und löst sich ab. Der zweite Teil, EpICD, wird in der Zelle freigesetzt und wandert über mehrere Schritte in den Zellkern. Dort reguliert er die Transkription von c-myc und anderen Genen, was zur vermehrten Zellteilung führt.


EpCAM-Aktivierung durch proteolytische Spaltung

EpEX CTF

E-Cadherin TACE

NTF

PS-2

Plasma Membran EpICD FHL2

β-Catenin

β-Catenin α-Catenin β-Catenin β-Catenin β-Catenin

EpCAM ist das Transmembranprotein links mit dem dunklen intrazellulären Anteil. EpCAM wird durch die beiden Proteasen TACE und PS-2 gespalten, so

EpICD

dass der intrazelluläre Anteil (EpICD) in den Kern translozieren kann. In Verbindung mit β-Catenin und

FHL2

lef

β-Catenin

Lef-1 reguliert es die Expression von Z ­ ielgenen, die an

EpCAM Zielgene c-myc, Zykline

der Regulation der Proliferation und der Migra­tion

Zellkern

EpCAM dient bereits als Zielmolekül für therapeutische Antikörper in der Krebstherapie. Auch der trifunktionale bispezifische Antikörper Removab®, der von der Firma ­Trion, einer Ausgründung aus dem Helmholtz Zentrum München, entwickelt und im Mai 2009 für die Europäische Union zugelassen wurde, greift am Zielmolekül EpCAM an – die wissenschaftlichen Grundlagen für seine Entwicklung waren ebenfalls am Helmholtz ­Zentrum München gelegt worden. Die neuen Erkenntnisse zur Funktion von EpCAM werden die Entwicklung ­weiterer Therapeutika beschleunigen und die Vermeidung unerwünschter Nebenwirkungen erleichtern. Dass EpCAM in Kombination mit weiteren Markern auch von embryonalen Stammzellen und Krebsstammzellen überexprimiert wird, macht das Molekül als therapeutisches Zielmolekül besonders interessant. Gemeinsam mit der Firma Micromet AG und mit Dierk Niessing am Institut für Strukturbiologie des Helmholtz Zentrums München wird die ­Arbeitsgruppe um Olivier Gires die Erkenntnisse in präklinische Studien umsetzen. Dafür erhält die Gruppe eine Förderung im Rahmen des BMBF-Spitzenclusters m4.

von Zellen beteiligt sind.

Das Transmembranprotein EpCAM, kurz für „Epithelial Cell Adhesion Mole­ cule“, spielt im gesunden Gewebe eine wichtige Rolle für die Adhäsion, also den Zusammenhalt der Zellen. Eine überschießende Produktion von EpCAM ist typisch für viele Krebsarten, etwa Tumoren im Dickdarm und in der Brust.

Originalpublikation Dorothea Maetzel et al: Nuclear signalling by tumour­associated antigen EpCAM. Nat. Cell Biol. 11: 162-171 (2009) doi:10.1038 / ncb1824

Weitere Forschungshighlights

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Biomarker für Morbus Crohn Kooperationspartner / Autoren   Helmholtz Zentrum München • Ages Fekete   Lawrence Berkeley National Laboratory, USA • Janet Jansson   Swedish University of Agricultural Sciences,

Sweden • Janet Jansson • Ben Willing • Johan Dicksved   Örebro University, Sweden • Curt Tysk

PD Dr. Dr. Philippe Schmitt-Kopplin ­Helmholtz Zentrum München seit 2009 Leiter der Abteilung BioGeoChemistry and ­Analytics am Institut für Ökologische Chemie 2002 Habilitation an der Technischen Universität München 1997 Promotion am Institut National Polytechnique de Lorraine, Nancy, France seit 1996 wissenschaftlicher Mitarbeiter Helmholtz Zentrum München von 1995 bis 1996 Post-Doc als National Research Council Fellow bei der USEPA in Athens, Georgia, USA 1993 – 1995 Promotion an der Technischen Universität München

Dr. Marianna Lucio ­Helmholtz Zentrum München seit 2008 Post-Doc am Institut für Ökologische Chemie, Helmholtz Zentrum München 2005 – 2008 wissenschaftliche Mitarbeiterin, Institut für Ökologische Chemie, Promotion 2000 – 2005 Entwicklung von Produktionsprogrammen für die Textilindustrie bis 1999 Studium der Statistik und Demografie an der Universität Padua

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Neue potenzielle Biomarker für die entzündliche Darmkrankheit Morbus Crohn sind das Ergebnis einer am Institut für Ökologische Chemie des Helmholtz Zentrums München ­entstandenen Forschungsarbeit. Mit rein metabolischen Analysen gelang es, Morbus Crohn bei Patienten nicht invasiv zu diagnostizieren und darüber hinaus verschiedene Erkrankungsformen zu unterscheiden. Für die Suche nach neuen Morbus-Crohn-Markern machte sich das Forscherteam unter Federführung von Philippe Schmitt-Kopplin die Metabolite der Darm-Mikroflora zunutze. Diese sind teilweise positiv, teilweise negativ mit dem Erkrankungs-Phänotypen korreliert. Die Stoffwechselprodukte der Darmflora könnten daher als nicht invasive diagnostische Biomarker, als Marker zur Verlaufsbeobachtung oder als potenzielle Ziele therapeutischer oder präventiver Maßnahmen Verwendung finden. Die genauen Entstehungsmechanismen der Crohn’schen Erkrankung sind bis heute nicht bekannt. Sicher ist aber, dass genetische Faktoren und bakterielle Einflüsse zusammenkommen müssen. Um festzustellen, wie groß der Anteil der bakteriellen Metabolite am Erkrankungsstatus ist, setzten die Wissenschaftler die Methode des Nontargeted Meta­ bolite Profiling ein. Dabei wurden mit Fouriertransformations-IonencyclotronresonanzMassen­spektrometrie (ICR-FT / MS) Tausende von Metaboliten aus verdünnten Fäkalproben 17 eineiiger Zwillingspaare untersucht. Einige der Probanden waren gesund, die anderen an Morbus Crohn erkrankt. Auch alle Metaboliten, die im Zusammenhang mit dem Stoffwechsel und / oder der Synthese von Aminosäuren, Fettsäuren, Gallensäuren und


Differenzierung der Phänotypen mittels spektrometrischer Daten

80.000 gesunde Erwachsene

Patienten mit Crohn-Erkrankung des Ileums

gesunde Jugendliche

Die multivariable statistische Auswertung tausender Signale und somit Stoffwechselprodukte ermöglich-

0

te eine ideale Auftrennung kranker und gesunder Pro-

ICD

banden. In einem weiteren Schritt konnte eine Korrelation zwischen MetaMetabolom und dem bekannten

Patienten mit CrohnErkrankung des Colon und gesunde diskordante Zwillinge

-80.000 -100.000

Mikrobiom hergestellt werden. Dafür wurden strukturelle Identifizierung neuer Metaboliten und Profilerstellung für die bei Morbus Crohn typischen B ­ akterien kombiniert.

0

100.000

der ­Arachidonsäure entstehen, wurden dabei nach ihrer Masse getrennt. Dank der hohen Leistungsfähigkeit des ICR-FT / MS konnten selbst kleinste Massendifferenzen gemessen ­werden. Zugleich wurde aus denselben Fäkalproben das Profil der vorhandenen Bakterien erstellt und so zwischen einigen Metaboliten und Bakterien wie beispielsweise F. prausnitzii und E. coli eine Korrelation – negativ bzw. positiv – hergestellt. Dadurch war es möglich, Massen zu ermitteln, die eine Unterscheidung zwischen gesunden Probanden und CrohnPatienten entweder mit ausgeprägter Erkrankung des Colon oder des terminalen Ileums erlauben. Die Studie zeigt, dass Metabolomics in der Lage ist, bei Morbus Crohn zwischen verschiedenen Erkrankungsphänotypen – Colon oder terminales Ileum – zu unterscheiden und neue Erkenntnisse über die Ursachen zu liefern. Zugleich unterstreicht die Untersuchung die Bedeutung der Darmflora und ihrer Stoffwechselprodukte für die D ­ armgesundheit.

Morbus Crohn wird als Autoimmunerkrankung der Darmschleimhaut klassifiziert. Für ihre Diagnose ist derzeit eine endoskopische Untersuchung notwendig. Eine nicht-invasive Diagnosemöglichkeit mit Biomarkern wäre für die Patienten wünschenswert.

Originalpublikation Janet Jansson et al.: Metabolomics reveals metabolic ­biomarkers of Crohn’s disease. PLoS ONE 4 (7): e6386. (2009) doi: 10.1371 / journal.pone.0006386

Weitere Forschungshighlights

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Molekularen Grundlagen des ­Zellweger-Syndroms auf der Spur Kooperationspartner / Autoren   European Molecular Biology Laboratories (EMBL) • Christian Neufeld • Fabian V. Filipp • Bernd Simon • Nicole Schüller • Matthias Wilmanns

  Helmholtz Zentrum München und Technische

Universität München • Hamed Kooshapur • Tobias Madl • Michael Sattler

  Ruhr Universität Bochum • Alexander Neuhaus • Christine David • Ralf Erdmann • Wolfgang Schliebs

Prof. Dr. Michael Sattler Helmholtz Zentrum München und Technische Universität München seit 2007 Direktor des Instituts für Strukturbiologie am Helmholtz Zentrum München und Professor Biomolekulare NMR-Spektroskopie an der Technischen Universität München 1997 – 2006 Arbeitsgruppenleiter Biomolekulare NMRSpektroskopie am European Molecular Biology Laboratory (EMBL) 1995 – 1997 Post-Doc Abbott Laboratories, Abbott Park, USA bis 1995 Chemiestudium und Promotion an der Universität Frankfurt

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Die molekularen Grundlagen des Zellweger-Syndroms in Patienten mit Pex14-Mutationen beleuchtet eine Studie unter Federführung von Michael Sattler. Dazu wurde die Raumstruktur einer wichtigen Bindungsdomäne des Peroxisomalen Membran-Proteins (Pex) 14 aufgeklärt. Das Wissenschaftlerteam um Michael Sattler hat den Interaktionsmechanismus dreier ­peroxisomaler Proteine aufgeklärt. Peroxisomen dienen dem Fettsäureabbau und der Entgiftung innerhalb der Zelle. Ist die Wechselwirkung der drei untersuchten Proteine und ­damit der Protein-Import in die Peroxisomen gestört, entstehen persoxisomale Erkrankungen wie das Zellweger-Syndrom. Proteine werden über ein komplexes und dynamisches Netzwerk von Interaktionen in die Peroxisomen importiert. Dabei spielt Pex14, ein Protein innerhalb der Lipidmembran der Peroxisomen, eine zentrale Rolle. Es bindet die löslichen Rezeptorproteine Pex5 und Pex19, die eine entscheidende Rolle beim Aufbau der Peroxisomen spielen. Die Forscher konnten zeigen, dass der Austausch von Aminosäuren in der N-terminalen Region des Pex14-Proteins die Bindung an Pex5 bzw. Pex19 stört. Durch moderne NMR-spektroskopische Verfahren konnte die Raumstruktur dieser Domäne im Komplex mit Bereichen aus Pex5 bzw. Pex19 aufgeklärt und damit atomare Details des Bindungsmechanismus nachgewiesen werden. Die molekularen Wechselwirkungen der N-terminalen ­Domäne sind essentiell für die intrazelluläre Lokalisation von Pex14. Sind diese Wechselwirkungen gestört, z. B. durch die genannten Mutationen im Pex14 Protein, kommt es zu


Zellweger Syndrom-Mutationen 5 PTS1 cargo PMP 5

14

Zytosol

14 19

19 5

5

14

13

19

14

3 peroxisomale Matrix

Pex5 ist der Rezeptor für den Import von peroxisoma-

Pex5

len Proteinen (Peroxine) in die peroxisomale M ­ atrix.

Phe122

Dabei erkennt Pex5 ein sogenanntes p ­ eroxisomales Transportsignal (PTS1). Für den Proteinimport sind

Phe52

Wechselwirkungen mit den Peroxinen Pex14 und Pex19 wichtig. Pex19 wird auch für den Import von peroxisomalen Membranproteinen (PMPs) benötigt

Trp118

Lys56

Pex14

(wie z. B. Pex14). Für die Erkennung des sogenannten WxxxF Motifs in Pex5 (Tryptophan 118 und Phenylalanin 122) durch Pex14 sind die Aminosäuren Phenylalanin 52 und Lysin56 in Pex14 essentiell. Bei ­Patienten mit der Zellweger Erkrankung fehlen diese Aminosäuren oder sind durch andere ersetzt. Der ­dadurch bedingte Defekt in der Biogenese von Peroxisomen ist die molekulare Ursache für die Zellweger Erkrankung bei diesen Patienten.

­einer Fehllokalisation in der Zelle und in der Folge zu peroxisomalen Erkrankungen wie dem Zellweger-Syndrom. Diese Erkenntnisse sind Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen, um die komplexe Biogenese von Peroxisomen und die molekularen Grundlagen des Zellweger-Syndroms zu verstehen. Auf der Basis solcher Erkenntnisse lassen sich in Zukunft Therapieansätze gegen peroxisomale Erkrankungen entwickeln.

Das Zellweger-Syndrom ist eine genetisch bedingte Stoffwechselstörung. Es geht mit dem Verlust der Funktion von Leber, Niere und weiteren Organen einher und führt innerhalb weniger Monate nach der Geburt zum Tod. Die sehr seltene Erkrankung beruht auf Mutationen in den Genen, die für die Entstehung von Peroxisomen erforderlich sind.

Originalpublikation: Christian Neufeld et al.: Structural basis for competitive interactions of Pex14 with the import receptors Pex5 and Pex19. The EMBO Journal 28: 745 - 754 (2009) doi: 10.1038 / emboj.2009.7

Weitere Forschungshighlights

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Die Fakten


Management in vernetzten Strukturen Das Helmholtz Zentrum München arbeitet in vernetzten Strukturen. Die Komplexität, die durch hohe Vernetzungsgrade entstehen kann, erfordert effiziente Managementmethoden. Alte Führungsmodelle, die auf Hierarchie und Detailkontrolle aufgebaut sind, werden den Aufgaben ebenso wenig gerecht wie die schwerfälligen Entscheidungswege in der bisherigen Form der wissenschaftlichen Mitbestimmung. Das Helmholtz Zentrum München hat daher seine Entscheidungsprozesse und Arbeits­ strukturen angepasst und sie auf das Arbeiten im weltweit gespannten Netz der wissenschaftlichen Kooperationen zugeschnitten.

Stärkung der Reaktionsfähigkeit In vernetzten Strukturen ist es entscheidend, schnell und angemessen auf wechselnde Anforderungen und unvorhergesehene Fallkonstellationen reagieren zu können. ––

––

 rundsatzentscheidungen werden zentral im Management Committee (MC) getroffen: G es führt die notwendigen Kompetenzen zusammen und trägt die Verantwortung für die Entscheidungen. Wissenschaftler werden direkt mit einbezogen. Für operative Entscheidungen in vernetzten Strukturen hat sich das Prinzip der größeren Sachnähe bewährt. Daher treibt das Helmholtz Zentrum München die Dezentralisierung der Administration voran. Die wissenschaftlichen Organisationseinheiten ­können dadurch viele Entscheidungen schnell und direkt treffen.

Einheit in der Vielfalt bewahren In vernetzten Strukturen zu arbeiten heißt, Vielfalt zuzulassen. Uniforme Muster verhindern Initiative und Wachstum von Netzwerken. Zugleich ist es wichtig, die Identität des Zentrums wahren. Dazu tragen eine klare strategische Ausrichtung, kommunizierte Ziele und Prioritäten, Leistungsbewertung und Werte im Umgang miteinander bei. Diese Leit­ linien bilden die Grundlage, auf der das Zentrum seine Vielfalt entwickelt.

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Kernprozesse definieren Dies gilt auch für die operativen Abläufe: definierte Standardabläufe und ein Enterprise Resource Planning (ERP)-System mit den wichtigsten Geschäftsprozessen bilden hier die Leitlinien. So kann die Zusammenarbeit in den Netzwerken nach Bedarf ausgestaltet und Entscheidungen in Eigenverantwortung getroffen werden. Sowohl wissenschaftliche als auch administrative Einheiten haben durch die neue Governance an Gestaltungsspielraum gewonnen.

Mitarbeitern Verantwortung übertragen Selbständige und verantwortungsbewusste Mitarbeiter mit wissenschaftlicher Exzellenz und Managementfähigkeiten sind die Voraussetzung für erfolgreiche Netzwerke. Dafür hat das Zentrum in den letzten Jahren eine konsequente Personalentwicklungsstrategie verfolgt. Durch Einführung von Mitarbeitergesprächen und Zielvereinbarungen wurde auch das Führungsverhalten verbessert. Junge Nachwuchskräfte erhalten früh Personal- und Projektverantwortung. Damit entwickelt das Zentrum systematisch die künftigen Führungs­ kräfte, die alle Voraussetzungen für ein erfolgreiches Wirken im Netzwerk der Wissenschaftskooperationen und zum Wohl des Zentrums erfüllen.

Management in vernetzten Strukturen

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Personal Am Helmholtz Zentrum München waren 2009 insgesamt 1.792 Mitarbeiter beschäftigt. 33 Prozent der Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter wurden aus Drittmitteln finanziert. Über drei Viertel des Personals ist im wissenschaftlichen Bereich tätig – davon 281 Doktoranden, 112 Post-Docs und 443 Wissenschaftler aus den Fachgebieten Biologie, (Bio-)Chemie, Physik und Medizin. Das Helmholtz Zentrum München bietet zudem ein breites Spektrum an Ausbildungsberufen: Zum Jahresende 2009 waren 40 Auszubildende in kaufmännischen und technischen Berufen, sowie als zukünftige Tierpfleger angestellt. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des Helmholtz Zentrums München gehören über 50 verschiedenen Nationalitäten an. Das Durchschnittsalter liegt bei 38 Jahren.

Personalentwicklung und Weiterbildung Die fachliche und persönliche Weiterentwicklung nimmt im Zentrum einen hohen Stellenwert ein. 2009 wurden 61 interne Weiterbildungsveranstaltungen durchgeführt, an ­denen 787 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter teilgenommen haben. Die Kurse befassen sich ­sowohl mit Themen aus den Bereichen Führung und Kommunikation als auch mit der Vermittlung wissenschaftlicher und methodischer Kenntnisse. Darüber hinaus haben 290 Mitarbeiter Veranstaltungen bei externen Anbietern besucht, um sich spezielles Fachwissen anzueignen. Neu implementiert wurden 2009 die „blended-learning“-Lehrgänge „Effective Managing Performing“ (EMP) für Nachwuchsführungskräfte und „Effective Performing“ (EP) für alle Mitarbeiter. Sie bieten unter anderem methodische und systematische Unterstützung und dienen der Vorbereitung auf zukünftige Aufgaben.

Chancengleichheit Die Belegschaft des Helmholtz Zentrums München besteht zu über 50 Prozent aus ­Frauen. Das Zentrum, das zweimal mit dem Total-E-Quality-Zertifikat für Chancengleichheit aus­ gezeichnet worden ist, legt großen Wert auf die Vereinbarkeit von Beruf und Familie. Im Zeitraum 2002 bis 2009 stieg der Frauenanteil bei den wissenschaftlichen Mitarbei­ tern – inklusive Post-Docs und Doktoranden – von 37 Prozent auf 46,2 Prozent. Der Anteil der von Frauen besetzten Führungspositionen stieg von 17 Prozent auf 28,4 Prozent.

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Aufteilung des Personals nach Bereichen 76 % Wissenschaftlicher Bereich

15 % Technischer Bereich inkl. Infrastruktur

9 % Verwaltung

40 % Biologie / Biotechnik / Agrarbiologie 1 % Geologie / Geophysik / Geoökologie

Fachrichtungen der Wissenschaftler / innen

2 % Veterinärmedizin 4 % Informatik 4 % Epidemiologie / Ökotrophologie / Gesundheitswissenschaften 5 % Ingenieurwesen 5 % Mathematik 7 % andere Fachrichtungen 7 % Medizin 10 % Physik / Biophysik 15 % Chemie / Biochemie

Ausbildungsberufe

20 % Tierpfleger / innen 13 % Bürokaufleute

5 % Fachinformatiker  / innen 5 % Fachlagerist  / in 5 % Landwirtschaftsgehilfe / in 5 % Strahlenschutzingenieur 47 % Biologielaborant / in Stand 31. 12. 2009

Personal

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Finanzen Im Jahr 2009 betrug der Gesamthaushalt des Helmholtz Zentrums München 159,9 Millionen Euro. Davon stammten 114,2 Millionen Euro aus der institutionellen Förderung, die durch den Bund und den Freistaat Bayern im Verhältnis 90:10 getragen wird. Die übrigen Gelder sind Drittmittel nationaler und internationaler Herkunft, die im Rahmen der Projektförderung durch das Zentrum eingeworben w ­ urden.

Gesamtfinanzierung 2009 lt. Wirtschaftsplan insgesamt 159,86 Mio. Euro 15,48 Mio. Euro Investitionen, Bau > 2,5 Mio. 73,9 Mio. Euro Personalaufwendungen 12,10 Mio. Euro Investitionen, Bau < 2,5 Mio.

11,26 Mio. Euro Zuweisungen und Zuschüsse

47,12 Mio. Euro Sachaufwendungen

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Institutionelle Förderung 2009 lt. Wirtschaftsplan insgesamt 114,19 Mio. Euro 15,48 Mio. Euro Investitionen, Bau > 2,5 Mio.

8,42 Mio. Euro Investitionen, Bau < 2,5 Mio. 55,9 Mio. Euro Personalaufwendungen 6,26 Mio. Euro Zuweisungen und Zuschüsse

28,13 Mio. Euro Sachaufwendungen

Drittmittel nach Herkunft 2009 insgesamt 41,5 Mio. Euro davon Sonderaufgaben 7,8 Mio. Euro und Forschungsaufgaben 33,7 Mio. Euro

3,1 Mio. Euro Sonstige inländische Stellen 1,3 Mio. Euro Inländische Wirtschaft

6,8 Mio. Euro Europäische Union

0,5 Mio. Euro Wirtschaft Ausland 4,9 Mio. Euro DFG-Förderung 4,0 Mio. Euro Sonstige ausländische Stellen 0,3 Mio. Euro Projektförderung Länder

12,8 Mio. Euro Projektförderung Bund* *sonderfinanzierter Anteil zur Anschubfinanzierung des DZD (Deutsches Diabeteszentrum) nicht enthalten (1,95 Mio. Euro)

Stand: Ist-Werte entsprechend Stichtag 10.06.2010

Finanzen

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Projektförderung Das Helmholtz Zentrum München beteiligt sich erfolgreich an den Ausschreibungen des Bundesministeriums für Bildung und Forschung, des Europäischen Forschungs­ rahmenprogramms, der Deutschen Forschungsgemeinschaft, der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren sowie weiterer öffentlicher und privater Träger. 2009 war der bisherige Höchststand an Drittmitteleinwerbungen zu verzeichnen. Dabei nimmt die Förderung durch den Bund mit 12,8 Millionen Euro den ersten Platz ein, gefolgt von der Förderung der Europäischen Union mit 6,8 Millionen Euro und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) mit 4,9 Millionen Euro.

Insgesamt bestehen 2009 über 350 Drittmittelverträge. Die Drittmittelzuschüsse für Forschungsaufgaben betragen 33,7 Millionen Euro. Das entspricht einem Anteil von ca. 30 Prozent der institutionellen Förderung. Für den Aufbau des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung e. V. (DZD), dessen Koordinierung das Helmholtz Zentrum München übernimmt, hat das Bundesforschungsministerium eine zusätzliche Anschubfinanzierung in Höhe von 1,95 Millionen Euro geleistet. Das Helmholtz Zentrum München hat sich bis Ende 2009 an 210 Anträgen im 7. Rahmen­ programm der Europäischen Union beteiligt. 56 Projekte mit einem EU-Zuschuss von fast 30 Millionen Euro wurden für das Zentrum bisher bewilligt. Neben GOODWATER koordiniert das Zentrum inzwischen ein weiteres Initial Training Network zum Thema Chemoinformatik (ECO). Dr. Heiko Lickert vom Institut für Stammzellforschung erhielt vom Euro­ pean Research Council (ERC) eine Förderung in Höhe von 1,5 Millionen Euro. Mit dem ERC Starting Grant wird Lickert eine Forschergruppe zur Untersuchung der Ursachen von Zilio­pathien aufbauen. Das Helmholtz Zentrum München ist Partner in zwei Projekten der ­„Innovative Medicines Initiative (IMI)“, einer gemeinsamen Technologieinitiative der Europäischen Kommission mit der Industrie (JTI). Hier geht es unter anderem um Identifizierung und epidemiologische Validierung von Biomarkern für Folgeerkrankungen von Typ1- und Typ-2-Diabetes mellitus. Eine Untersuchung des Zentrums für Europäische Wirtschaftsforschung (ZEW) belegt die starke Position des Zentrums bei der Förderung im 6. EU-Rahmenprogramm: Mit 60 Beteiligungen ist das Helmholtz Zentrum München auf Platz 1 unter den Helmholtz-Gesundheitszentren und nimmt Platz 28 auf der Rangliste der 100 deutschen Partner mit den meisten Beteiligungen ein. Das Helmholtz Zentrum München beteiligt sich überdies erfolgreich an verschiedenen Programmen des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF), über die es 2009 einige wichtige Verbundprojekte neu einwerben konnte: –– Im Programm „Anwendungsorientierte Systembiologie SysTec“ werden histologische und massenspektrometrische Analysen von Zellen und Geweben durchgeführt (Gesamtförderung 1,9 Millionen Euro)

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2,343 Mio. Euro Helmholtz-Allianzen 0,236 Mio. Euro Helmholtz-Nachwuchsgruppen 0,222 Mio. Euro Vernetzung mit Hochschulen – Virtuelle Institute

0,170 Mio. Euro W2 / W3-Stellen für Wissenschaftlerinnen

0,167 Mio. Euro Ausgründungen 0,104 Mio. Euro Förderung von Doktoranden

––

––

––

––

Im medizinischen Verbund „Systembiologie von Metabotypen“ (SysMBO) geht es um die Charakterisierung von metabolischen Profilen für Aussagen zum ­Gesundheitsstatus durch Untersuchungen von Serum und Gewebeproben (2,7 Millionen Euro) Im Bereich der individualisierten Medizin werden im Verbund „GANI-MED“ neue ­diagnostische und prognostische Marker für die medizinische Diagnose und Therapie identifiziert (0,6 Millionen Euro) Mit seiner Technologieplattform Bioinformatik und Sequenzierung beteiligt sich das Zentrum in großem Umfang am Kompetenznetz Agrar- und Ernährungsforschung im Verbund SynBreed – Innovationscluster synergistische Pflanzen- und Tierzüchtung (3,1 Millionen Euro) Im Projekt HOPE geht es um die Evaluierung eines Assays zur Bestim­mung von Resistenzentwicklungen bei Hepatitis B Viren (0,9 Millionen Euro)

Aus dem Impuls- und Vernetzungsfonds (IVF) der ­Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungs­ zentren konnte das Zentrum 2009 5,6 Millionen Euro ­ein­werben. Nach Abzug aller an Projektpartner ­weiter geleiteten Mittel verblieben 3,24 Millionen Euro am ­Zentrum. Der weitaus größte Teil des Geldes entfiel auf die drei Helmholtz-Allianzen. Daneben w ­ urden in 2009 drei Helmholtz-Nachwuchsgruppen, zwei virtuelle I­ nstitute, zwei Professorinnen im Rahmen des W2 / W3-Professorinnen­programms für exzellente ­Wissenschaftlerinnen und zwei Ausgründungen durch den IVF g ­ efördert.

Internationale Kooperationen Mit einem Festakt wurde im Oktober 2009 das zehnjährige Bestehen der Kooperation im Bereich der Wirkung feiner und ultrafeiner Partikel mit der US Environmental Protection Agency (EPA) gefeiert. Aktuell wird im Rahmen der Kooperation an einer Studie zu Kurzzeitwirkungen des Feinstaubs auf die Herzfunktion bei Diabetikern gearbeitet. Im Zuge der Neuorganisation des Instituts für Lungen­biologie wurden wissenschaftliche Zusammenarbeiten

Über die koordinierten Programme der DFG hat das Helmholtz Zentrum München im Gesundheitsbereich enge regionale Netzwerke mit den beiden Münchner Universitäten ­sowie den Max-Planck-Instituten für Biochemie und für Neurobiologie aufgebaut. Mit insgesamt 31 Einzelprojekten ist das Zentrum an neun Sonderforschungsbereichen / Transregios mit der Ludwig-Maximilians-Universität und der Technischen Universität München beteiligt. Damit nimmt München neben Berlin eine herausragende Rolle als Clusterstandort für die Wissenschaft in Deutschland ein. Förderprogramme (DFG)

Projekte

6 Sonderforschungsbereiche und 3 Transregios

31

6 Schwerpunktprogramme

10

5 Forschergruppen

7

Leibniz-Preis

1

Emmy-Noether

1

EURYI-Award

1

Einzelförderung

mit dem INSERM Institut „Immunologie, Hematology, Pneumology“ in Paris und dem UPMC in Pittsburgh, USA vorbereitet.

36

Projektförderung

107


Organisation Das Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt ist eine Forschungseinrichtung des Bundes und des Freistaates Bayern. Gesellschafter sind die Bundesrepublik Deutschland, vertreten durch den Bundesminister für Bildung und Forschung, sowie der Freistaat Bayern, vertreten durch den Bayerischen Staatsminister der Finanzen. Das Zentrum besteht seit 1960, seit 1964 in der Rechtsform einer GmbH. Gesellschafterversammlung, Aufsichtsrat und Geschäftsführung sind die Organe der ­Gesellschaft. In wissenschaftlichen Fragen wird das Helmholtz Zentrum München durch einen mit externen Mit­­gliedern besetzten Wissenschaftlichen Beirat beraten.

Mitglieder der Geschäftsführung Prof. Dr. Günther Wess

Dr. Nikolaus Blum

Wissenschaftlicher Geschäftsführer

Kaufmännischer Geschäftsführer

Mitglieder des Aufsichtsrats MinDir’in Bärbel Brumme-Bothe – Vorsitzende – Bundesministerium für Bildung und Forschung – bis 13. Mai 2010 MinDir Dr. Peter Lange (BMBF)

Ltd. MinR Dr. Michael Mihatsch – Stellv. Vorsitzender – Bayerisches Staatsministerium für Wissenschaft, Forschung und Kunst – bis 11. Mai 2010 MinDirig. Dr. Adalbert Weiß (BayStMWFK)

Stand: Juni 2010

MinDirig Dr. Karl Eugen Huthmacher

PD Dr. Arnd Kieser

Bundesministerium für Bildung und Forschung – bis 24. Juni 2010

Abteilung G ­ en­vektoren (AGV), Helmholtz Zentrum München

RD Ulrich Schäffler

Prof. Dr. Peter Schröder

Bundesministerium für Bildung und Forschung – bis 23. Februar 2010

Abteilung Mikroben-Pflanzen Interaktionen (AMP), Helmholtz Zentrum München

MinR Dr. Axel Vorwerk

Prof. Dr. Ruth Brack-Werner

Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit – ab 24. Juni 2010

Institut für Virologie (VIRO), Helmholtz Zentrum München

MinR Klaus Herzog

Dr. Martin Schölkopf

Bayerisches Staatsministerium der Finanzen

Bundesministerium für Gesundheit

Mitglieder des Wissenschaftlichen Beirats

Stand: Juni 2010

Prof. Dr. Hillel Koren

Prof. Edward H. Leiter

Prof. Dr.Ir. L.A. Peletier

– Vorsitzender ab 1.1.2010 – UNC Institute for the Environment, Durham, North Carolina, USA

The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, USA

Emeritus, Mathematisches Institut der Universität Leiden, Niederlande

Prof. Dr. Urban Lendahl

Prof. Dr. Steve Brown

Department of Cell and Molecular Biology (CMB), ­Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden

Dr. Manfred Rösner

MRC Harwell, Harwell Science and Innovation Campus, Oxfordshire, UK

Prof. Stephanie J. London

Prof. Sisko Salomaa

Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie am Universitätsklinikum Essen

National Institute of Environmental Health Sciences, Epidemiology, Genetics, Environment & Respiratory Disease Group, Research Triangle Park, North Carolina, USA

STUK, Radiation and Nuclear Safety Authority, Research and Environmental Surveillance Helsinki, Finnland

Prof. Geoffrey J. Laurent

Prof. David B. Peden

Centre for Respiratory Research, Department of I­ nternal Medicine, Division of Medicine, Rayne Institute, University College London

Center for Environmental Medicine, Asthma Lung Biology, Department of Pediatrics, Medicine and Microbiology / Immunology, School of Medicine, University of North Carolina, Chapel Hill, USA

Department of Plant Biology and Biotechnology, ­Frederiksberg, Denmark

Prof. Dr. Karl-Heinz Jöckel

108

Sanofi-Aventis Deutschland GMBH, Frankfurt am Main

Prof. Hans Thordal-Christensen

Prof. Bernhard Wehrli ETH Zürich, Institut für Biogeochemie und Schadstoff­ dynamik, Zürich, Schweiz


Die Helmholtz-Gemeinschaft Die Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren ist die größte Wissenschaftsorganisation Deutschlands. Ihr gehören 16 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungs­ zentren an. Sie bündeln damit ihre Ressourcen zur Erforschung komplexer Fragen von gesellschaftlicher, wissenschaftlicher und ­technologischer Relevanz. Ziele der Helmholtz-Gemeinschaft sind: – substanzielle Beiträge zu grundlegenden wissenschaftlichen Fragestellungen zu liefern und mit den besten K ­ öpfen i­ nternational anerkannte Spitzenpositionen in allen Forschungsbereichen ein­zunehmen – komplexe Fragestellungen aus Wissenschaft, Gesellschaft und Wirtschaft mit ganzheitlichen Ansätzen zu bearbeiten und System­lösungen bereitzustellen – Lösungswege von den Grundlagen bis zur Anwendung aufzuzeigen und umzusetzen – Methoden, Technologien und Dienstleistungen zu ent­wickeln sowie Politik und Gesellschaft zu beraten – zur Leistungsfähigkeit und Attraktivität des gesamten Wissenschaftssystems in Deutschland maßgeblich beizutragen


Übersicht der wissenschaftlichen Institute und Abteilungen

Impressum

und gemeinsame Berufungen mit der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) und der Technischen Universität München (TUM) PROGRAMM ENVIRONMENTAL HEALTH: Institut für Epi-

tific Computing (ASC) Leiter: Dr. Wolfgang Graf zu Castell-

demiologie (EPI) Direktor: Prof. Dr. Dr. H.-Erich Wichmann

­Rüdenhausen castell@helmholtz-muenchen.de I­ nstitut für

Lehrstuhl für Epidemiologie der Ludwig-Maximilians-

Entwicklungsgenetik (IDG) Direktor: Prof. Dr. Wolfgang

Universität München wichmann@helmholtz-muenchen.

Wurst Lehrstuhl für Entwicklungsgenetik der Technischen

de Institut für Epidemiologie 2 (EPI2) Prof. Dr. Annette

Universität

Peters peters@helmholtz-muenchen.de Abteilung Gen-

Abteilung für Zebrafisch-Neurogenetik (ZEN) Leiter (kom-

vektoren (AGV) Leiter: Prof. Dr. Wolfgang Hammerschmidt

missarisch): Prof. Dr. Wolfgang Wurst wurst@helmholtz-

hammerschmidt@helmholtz-muenchen.de

muenchen.de Institut für Experimentelle Genetik (IEG)

Institut

für

München

wurst@helmholtz-muenchen.de

Gesundheitsökonomie und Management im Gesundheits-

Direktor: Prof. Dr. Martin Hrabˇe de Angelis Lehrstuhl für Ex-

wesen (IGM) Direktor: Prof. Dr. Reiner Leidl Lehrstuhl für

perimentelle Genetik der Technischen Universität München

Gesundheitsökonomie und Management im Gesundheits-

hrabe@helmholtz-muenchen.de Institut für Experimentel-

wesen der Ludwig-Maximilians-Universität München

le Genetik | Abteilung Genomanalysezentrum (GAC) Leiter:

Klinische

Prof. Dr. Jerzy Adamski adamski@helmholtz-muenchen.de

Molekularbiologie und Tumorgenetik (KMOLBI) Direktor

Institut für Humangenetik (IHG) Direktor: Prof. Dr. Thomas

(kommissarisch): Prof. Dr. Wolfgang Hammerschmidt

Meitinger meitinger@helmholtz-muenchen.de Lehrstuhl

leidl@helmholtz-muenchen.de

Institut

hammerschmidt@helmholtz-muenchen.de

für

Institut

für

für Humangenetik der Technischen Universität München

Lungenbiologie (iLBD) Direktor: Prof. Dr. Oliver Eickelberg

Abteilung Proteinanalytik (PROT) Leiter: Prof. Dr. Marius

Lehrstuhl für Experimentelle Pneumologie der Ludwig-Ma-

Ueffing marius.ueffing@helmholtz-muenchen.de Institut

ximilians-Universität München oliver.eickelberg@helm-

für Stammzellforschung (ISF) Direktor: Prof. Dr. Magdale-

holtz-muenchen.de Institut für Molekulare Immunologie

na Götz Lehrstuhl für Physiologische Genomik der Ludwig-

(IMI) Direktor: Prof. Dr. Dolores Schendel schendel@helm-

Maximilians-Universität

holtz-muenchen.de Institut für Pathologie (PATH) Direktor:

helmholtz-muenchen.de Institut für Strukturbiologie (STB)

Prof. Dr. Heinz Höfler Lehrstuhl für Allgemeine Pathologie

Direktor: Prof. Dr. Michael Sattler Lehrstuhl für Biomole-

München

magdalena.goetz@

und Pathologische Anatomie der Technischen Universität

kulare NMR Spektroskopie sattler@helmholtz-muenchen.

München hoefler@helmholtz-muenchen.de Institut für

de Abteilung Vergleichende Medizin (AVM) Leiter: Prof. Dr.

Strahlenbiologie (ISB) Direktor: Prof. Dr. Michael Atkinson

Jörg Schmidt joerg.schmidt@helmholtz-muenchen.de In­

Lehrstuhl für Strahlenbiologie der Technischen Universität

stitut für Diabetesforschung Typ 1 (IDF1) Direktor: Prof. Dr.

München atkinson@helmholtz-muenchen.de Institut für

Anette-Gabriele Ziegler anette-g.ziegler@helmholtz-mu-

Strahlenschutz (ISS) Direktor (kommissarisch): Dr. Peter

enchen.de Programm Terrestrial Environment: In-

Jacob jacob@helmholtz-muenchen.de Abteilung Medizini-

stitut für Biochemische Pflanzenpathologie (BIOP) Direktor:

sche Strahlenphysik und Diagnostik Leiter: Prof. Dr. Chris-

Prof. Dr. Jörg Durner Lehrstuhl für Biochemische Pflanzen-

toph Hoeschen christoph.hoeschen@helmholtz-muenchen.

pathologie der Technischen Universität München durner@

de Abteilung für Stra­hlenzytogenetik (ZYTO) Leiter (kom-

helmholtz-muenchen.de Institut für Biochemische Pflan-

missarisch): Prof. Dr. Horst Zitzelsberger zitzelsberger@

zenpathologie |  Abteilung Experimentelle Umweltsimula-

helmholtz-muenchen.de Institut für Toxikologie (TOXI) Di-

tion (EUS) Leiter (kommissarisch): Dr. Jana Barbro Winkler

rektor: Prof. Dr. Martin Göttlicher Lehrstuhl für Toxikologie

bwinkler@helmholtz-muenchen.de Institut für Bodenöko-

und Umwelthygiene der Technischen Universität München

logie (IBÖ) Direktor: Prof. Dr. Jean Charles Munch Lehrstuhl

martin.goettlicher@helmholtz-muenchen.de Institut für

für Bodenökologie der Technischen Universität München

Toxikologie | Abteilung Zelluläre Signalintegration Leiter:

munch@helmholtz-muenchen.de Institut für Bodenökolo-

PD Dr. Daniel Krappmann (AZS) daniel.krappmann@helm-

gie | Abteilung Terrestrische Ökogenetik (TEG) Leiter: Prof.

holtz-muenchen.de Institut für Virologie (VIRO) Direktor:

Dr. Michael Schloter schloter@helmholtz-muenchen.de

Prof. Dr. Ulrike Protzer Lehrstuhl für Virologie der Techni-

Institut für Grundwasserökologie (IGOE) Direktor: Prof. Dr.

schen Universität München protzer@helmholtz-muenchen.

Rainer Meckenstock Lehrstuhl für Grundwasserökologie

de Programm Systemic Analysis of Multifactorial

der Technischen Universität München rainer.meckenstock@

DISEASES: Institut für Bioinformatik und Systembiolo-

helmholtz-muenchen.de Abteilung Mikroben-Pflanzen-

gie (IBIS) Direktor: Prof. Dr. H.-Werner Mewes Lehrstuhl

Interaktionen (AMP) Direktor: Prof. Dr. Anton Hartmann

für Genomorientierte Bioinformatik der Technischen

anton.hartmann@helmholtz-muenchen.de

Universität München w.mewes@helmholtz-muenchen.

Ökologische Chemie (IÖC) Direktor (kommissarisch): Dr.

Institut

für

de Institut für Biologische und Medizinsche Bildgebung

Sigurd Schulte-Hostede schuho@helmholtz-muenchen.de

(IBMI) Direktor: Prof. Dr. Vasilis Ntziachristos Lehrstuhl für

Institut für Ökologische Chemie | Abteilung Biogeochemie

Biologische Bildgebung der Technischen Universität Mün-

und Analytik (BGCA) Leiter: PD Dr. Dr. Philippe Schmitt-

chen v.ntziachristos@helmholtz-muenchen.de Institut für

Kopplin schmitt-kopplin@helmholtz-muenchen.de Institut

Biomathematik und Biometrie (IBB) Direktor: Prof. Dr. Ru-

für Ökologische Chemie | Kooperationsgruppe Analytik

pert Lasser Lehrstuhl für Biomathematik der Technischen

komplexer molekularer Systeme (KMS) Leiter: Prof. Dr. Ralf

Universität München lasser@helmholtz-muenchen.de In­

Zimmermann ralf.zimmermann@helmholtz-muenchen.de

stitut für Biomathematik und Biometrie | Abteilung Scien-

Stand: Juni 2010

Herausgeber Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH Ingolstädter Landstraße 1 D – 85764 Neuherberg Telefon: +49 (0)89 3187-0 Telefax: +49 (0)89 3187-3324 www.helmholtz-muenchen.de Redaktion Abteilung Kommunikation Sven Winkler, Cordula Klemm, Dr. Brigitte Keller presse@helmholtz-muenchen.de Konzept & Design Fuenfwerken Design AG www.fuenfwerken.com Programmierung der generativen Grafiken onformative www.onformative.com, www.generative-gestaltung.de Druck h. reuffurth GmbH Fotos Marcus Michaelis Fotografie, Jan Roeder, Dominik Gierke sowie Ulla Baumgart, G ­ abriele Behling, ­Michael Haggenmüller, Stephan H ­ übner, Michael van den Heuvel, Petra Nehmeyer

ISSN 0941-3847

Die hier veröffentlichten Beiträge dürfen auszugsweise ohne jede weitere Genehmigung wieder­gegeben werden. Voraussetzung ist, dass bei der Veröffentlichung das ­Helmholtz ­Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für ­Gesundheit und Umwelt genannt wird. Alle ­übrigen Rechte bleiben vorbehalten.

© Helmholtz Zentrum München 2010


Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH Ingolstädter Landstraße 1 D – 85764 Neuherberg Tel: +49(0)89 3187-0 Fax: +49(0)89 3187-3324 www.helmholtz-muenchen.de

Jahresbericht 2009  

Jahresbericht 2009