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Berg Tymoczko Stryer

Sétima edição

Bioquímica

Sétima edição

Bioquímica Jeremy M. Berg John L. Tymoczko Lubert Stryer

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Essas empresas, respeitadas no mercado editorial, construíram catálogos inigualáveis, com obras que têm sido decisivas na formação acadêmica e no aperfeiçoamento de várias gerações de profissionais e de estudantes de Administração, Direito, Enfermagem, Engenharia, Fisioterapia, Medicina, Odontologia, Educação Física e muitas outras ciências, tendo se tornado sinônimo de seriedade e respeito. Nossa missão é prover o melhor conteúdo científico e distribuí-lo de maneira flexível e conveniente, a preços justos, gerando benefícios e servindo a autores, docentes, livreiros, funcionários, colaboradores e acionistas. Nosso comportamento ético incondicional e nossa responsabilidade social e ambiental são reforçados pela natureza educacional de nossa atividade, sem comprometer o crescimento contínuo e a rentabilidade do grupo.

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O GEN | Grupo Editorial Nacional reúne as editoras Guanabara Koogan, Santos, Roca, AC Farmacêutica, Forense, Método, LTC, E.P.U. e Forense Universitária, que publicam nas áreas científica, técnica e profissional.

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Bioquímica Jeremy M. Berg John L. Tymoczko Lubert Stryer com

Gregory J. Gatto, Jr. Revisão Técnica Deborah Schechtman Professora Doutora do Departamento de Bioquímica do Instituto de Química da Universidade de São Paulo (USP). Pós-Doutorada pelo Department of Molecular Pharmacology, Stanford University, USA. Doutorada pelo Department of Chemical Imunology, The Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel. Mestrado em Biofísica pelo Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Bacharel em Ciências Biológicas Modalidade Médica (Biomedicina) pela Universidade do Rio de Janeiro (UNIRIO).

Tradução Antonio José Magalhães da Silva Moreira (Capítulos 15 e 16) Aydamari Faria Jr. (Capítulos 1 a 5) Maria de Fátima Azevedo (Capítulos 17 a 19, 31 e 32) Patricia Lydie Voeux (Capítulos 6 a 14, 20 a 30, 33 a 36)

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 Os autores e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondo-se a possíveis acertos posteriores caso, inadvertida e involuntariamente, a identificação de algum deles tenha sido omitida.  First published in the United States by W.H. FREEMAN AND COMPANY, New York Copyright © 2012, 2007, 2002 by W.H. Freeman and Company. Copyright © 1995, 1988, 1981, 1975 by Lubert Stryer All Rights Reserved  Publicado originalmente nos Estados Unidos por W.H. FREEMAN AND COMPANY, New York Copyright © 2012, 2007, 2002 by W.H. Freeman and Company Copyright © 1995, 1988, 1981, 1975 by Lubert Stryer Todos os Direitos Reservados ISBN: 978-1-4292-2936-4  Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright © 2014 by EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA.

Uma editora integrante do GEN | Grupo Editorial Nacional Travessa do Ouvidor, 11 Rio de Janeiro – RJ – CEP 20040-040 Tels.: (21) 3543-0770/(11) 5080-0770 | Fax: (21) 3543-0896 www.editoraguanabara.com.br | www.grupogen.com.br | editorial.saude@grupogen.com.br  Reservados todos os direitos. É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, em quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição pela Internet ou outros), sem permissão, por escrito, da editora guanabara koogan ltda.  Editoração eletrônica:

Anthares

 Ficha catalográfica B432b 7. ed. Berg, Jeremy Mark, 1958Bioquímica / Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, Lubert Stryer; com Gregory J. Gatto, Jr.; revisão técnica Deborah Schechtman; tradução Antonio José Magalhães da Silva Moreira, Aydamari Faria Jr., Maria de Fátima Azevedo, Patricia Lydie Voeux. – 7. ed. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. il. Tradução de: Biochemistry ISBN 978-85-277-2361-9 1. Bioquímica. I. Tymoczko. John L., 1948-. II. Stryer, Lubert, 1938-. III. Título. 13-06958.

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CDD: 612.015 CDU: 612.015

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 Os autores deste livro e a editora guanabara koogan ltda. empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação, e todos os dados foram atualizados pelos autores até a data da entrega dos originais à editora. Entretanto, tendo em conta a evolução das ciências da saúde, as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora. Adicionalmente, os leitores podem buscar por possíveis atualizações da obra em http://gen-io.grupogen.com.br.

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Jeremy M. Berg recebeu seu B.S. e M.S. em química seu B.A. da University of Chicago em 1970 e seu em Stanford (onde fez pesquisas com Keith Hodgson e Lubert Stryer), e seu Ph.D. em química foi obtido em Harvard com Richard Holm. Em seguida, completou seu pós-doutorado com Carl Pabo em biofísica na Johns Hopkins University School of Medicine. Ele foi professor assistente no Departament of Chemistry no Johns Hopkins no período de 1986 até 1990. Depois ele se tornou professor e diretor do Department of Biophysics and Biophysical Chemistry da Johns Hopkins University School of Medicine, onde permaneceu até 2003. Então se tornou o diretor do National Institute of General Medical Sciences no National Institutes of Health. Jeremy M. Berg é fellow eleito da American Association for the Advancement of Science e membro eleito do Institute of Medicine da National Academy of Sciences. Recebeu a American Chemical Society Award in Pure Chemistry (1994) e a Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry (1995), foi nomeado Maryland Outstanding Young Scientist of the Year (1995), recebeu a Harrison Howe Award (1997), a Distinguished Service Award da Biophysical Society (2009) e a Howard K. Schachman Public Service Award da American Society for Biochemistry and Molecular Biology (2011). Ele também ganhou numerosas comendas na área de ensino, inclusive a W. Barry Wood Teaching Award (escolhida por estudantes de medicina), a Graduate Student Teaching Award e a Professor’s Teaching Award for the Preclinical Sciences. É coautor, com Stephen J. Lippard, do livro Principles of Bioinorganic Chemistry.

John L. Tymoczko é Towsley Professor of Biology no

Carleton College, onde ensina desde 1976. Atualmente ensina bioquímica, bioquímica laboratorial, oncogenes e biologia molecular do câncer e bioquímica do exercício. Também leciona no curso fluxo de energia nos sistemas biológicos. O professor Tymoczko recebeu

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Ph.D. em bioquímica da University of Chicago, com Shutsung Liao, no Ben May Institute for Cancer Research. Ele fez o pós-doutorado com Hewson Swift do Department of Biology na University of Chicago. O foco de sua pesquisa é receptores de esteroides, partículas de ribonucleoproteínas e enzimas de processamento proteolítico.

Lubert Stryer é Winzer Professor of Cell Biology,

Emeritus, na School of Medicine e Professor of Neurobiology, Emeritus, na Stanford University, onde é membro do corpo docente desde 1976. Recebeu seu M.D. da Harvard Medical School. O Professor Stryer ganhou muitas comendas por sua pesquisa da ação recíprocra entre luz e vida, inclusive a Eli Lilly Award of Fundamental Research in Biological Chemistry, Dis­ tinguished Inventors Award of the Intellectual Property Owners’ Association. Foi eleito para a National Academy of Sciences e para a American Philosophical Society. Recebeu a National Medal of Science em 2006. A publicação de sua primeira edição de Bioquímica, em 1975, transformou o ensino de bioquímica.

Gregory J. Gatto, Jr. recebeu seu B.A. em química da

Princeton University, onde trabalhou com Martin F. Semmelhack e recebeu o Everett S. Wallis Prize em química orgânica. Em 2003, recebeu seu M.D. e Ph.D. da Johns Hopkins University School of Medicine, onde estudou a biologia estrutural do reconhecimento do sinal de direcionamento para os peroxissomas com Jeremy M. Berg e recebeu a Michael A. Shanoff Young Investigator Research Award. Depois completou seu pós-doutorado em 2006 com Christopher T. Walsh na Harvard Medical School, onde estudou a biossíntese dos imunossupressores macrolídeos. Atualmente é pesquisador na Heart Failure Discovery Perfomance Unit na GlaxoSmithKline Pharmaceuticals.

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Sobre os autores

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Durante a preparação desta sétima edição da obra Bioquímica, equilibramos o desejo de apresentar os mais recentes avanços com a necessidade de tornar o conteúdo da bioquímica o mais claro possível para o estudante que está abordando o assunto pela primeira vez. Há muito tempo os preceptores e os alunos sabem que essa obra oferece: • Linguagem clara. Os termos usados são bastante acessíveis. A organização é lógica, direta e guia o leitor por processos, ajudando-o a navegar por vias e mecanismos complexos. • Ilustrações de conceitos únicos. Cada ilustração mostra um tópico por vez, de modo que “conta a história” de um mecanismo, via ou processo sem causar distração por não ter detalhes em excesso. • Relevância fisiológica. A bioquímica é o estudo da vida na menor escala, e nosso objetivo sempre foi ajudar os estudantes a conectar a bioquímica às suas vidas. As vias e os processos são apresentados em um contexto fisiológico, de modo que o leitor possa compreender como a bioquímica atua em diferentes partes do corpo e sob diferentes condições ambientais e hormonais. • Aplicações clínicas. Sempre que apropriado, as vias e os mecanismos são aplicados a doenças e saúde. Essas aplicações mostram aos estudantes como a bioquímica é importante e reforça os conceitos ensinados. (Veja lista completa na página xi.) • Perspectiva evolucionária. A evolução é evidente nas estruturas e nas vias da bioquímica e mostramos essa interação ao longo do livro. (Veja lista completa na página x.)

Novidades desta edição A cada dia que passa os pesquisadores fazem novas descobertas em bioquímica. Esta sétima edição leva em consideração as descobertas que modificaram a maneira como encaramos os conceitos fundamentais da bioquímica e da saúde humana. As novidades incluem: • Integração do metabolismo em um novo contexto. Novos dados sobre o papel das leptinas na fome e na saciedade influenciaram significativamente o modo como encaramos a obesidade e a crescente “epidemia” de diabetes melito. Nesta edição abordamos a integração do metabolismo no contexto de dieta e obesidade. • Novos capítulos sobre regulação gênica. Com o propósito de apresentar o conhecimento cada vez

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maior dos aspectos bioquímicos da regulação gênica eucariota, aumentamos substancialmente a discussão sobre regulação e dividimos o capítulo das edições anteriores nos Capítulos 31 (Controle da Expres­são Gênica nos Procariotos) e 32 (Controle da Expressão Gênica em Eucariotos). Neles são descritas descobertas recentes, como quorum sensing em procariotos, células-tronco pluripotentes induzidas e a participação dos microRNA na regulação da expressão gênica. • Técnicas experimentais atualizadas e elucidadas. Os Capítulos 3 (Estudo das Proteínas e dos Proteo­ mas), 5 (Estudo dos Genes e Genomas) e 6 (Estudo da Evolução e da Bioinformática) foram revisados com o propósito de mostrar aos estudantes os benefícios e as limitações das técnicas que utilizarão no laboratório. Por exemplo, foram ampliadas e esmiuçadas as descrições da espectrometria de massa e cristalografia por raios X. Além disso, foram descritas e explicadas novas técnicas, como sequenciamento de nova geração e PCR em tempo real no contexto de sua importância para a pesquisa moderna em bioquímica. (Veja lista completa na página xii.)

Leptina

– Alimentação Cérebro

– Fígado

Intestino Glicose

Músculo Gordura

+

+ Insulina

Pâncreas Capítulo 27 Representação esquemática que ilustra algumas das muitas vias metabólicas que precisam ser coordenadas para atender às demandas existenciais.

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Prefácio

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viii

Bioquímica

Avanços recentes

LA1

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LA2

Entre os avanços e os novos tópicos LA3 apresentados nesta sétima edição estão: LA4 LDL LA5 • Osteogênese imperfeita (Capítulo 2) LA6 • Proteínas intrinsecamente desestruturadas LA7 e proteínas metamórficas (Capítulo 2) EGFA • Atualizações recentes das doenças relacionadas com enovelamento incorreto Endossomo EGFB das proteínas (Capítulo 2) • Utilização da tecnologia de DNA recombinante na purificação de proteínas (Capítulo 3) • Discussão ampliada da espectrometria Estrutura em hélice com EGFC de massa e cristalografia por raios X seis hélices (Capítulo 3) • Métodos de sequenciamento de nova geração (Capítulo 5) Figura 26.24 O receptor de LDL libera a LDL no endossomo. [De I. D. Campbell, • PCR em tempo real (Capítulo 5) Biochem. Soc. Trans. 31:1107-1114, 2003, Fig. 1A.] • Microarranjos (microarrays) de DNA (Capítulo 5) • Intoxicação por monóxido de carbono (Capítulo 7) • Inibidores da aromatase no tratamento de cânceres de mama e ovário (Capítulo 26) • Estudos monomoleculares da cinética enzimática (Capítulo 8) • Participação da leptina na homeostase calórica de longo termo (Capítulo 27) • Miosinas como modelo de estratégia catalítica da hidrólise de ATP (Capítulo 9) • Obesidade e diabetes melito (Capítulo 27) • Glicobiologia e glicômica (Capítulo 11) • Exercício físico e seus efeitos na bioquímica celular (Capítulo 27) • Doença de Hurler (Capítulo 11) • Detalhes atualizados do mecanismo de ação da heli• Influenza aviária H5N1 (Capítulo 11) case (Capítulo 28) • Balsas lipídicas (lipid rafts) (Capítulo 12) • Detalhes atualizados do mecanismo de ação da • Transferrina como exemplo de endocitose mediada topoisomerase (Capítulo 28) por receptor (Capítulo 12) • Síndrome do QT longo e arritmia causada pela ini- • Riboswitches (Capítulo 29) • Produção de pequenos RNA reguladores (Capítulo bição dos canais de potássio (Capítulo 13) 29) • Problemas no ciclo do ácido cítrico e o desenvolvi• Doença da substância branca evanescente (Capítulo mento de câncer (Capítulo 17) 30) • Síntese de uma rubisco (ribulose 1,5-bifosfato carbo• Quorum sensing (Capítulo 31) xilase/oxigenase) mais eficiente (Capítulo 20) • Estrutura da sintetase de ácido graxo de mamíferos • Biofilmes (Capítulo 31) • Células-tronco pluripotentes induzidas (Capítulo (Capítulo 22) 32) • Vias de recuperação de pirimidina (Capítulo 25) • Associação física das enzimas nas vias metabólicas • O papel dos microRNA na regulação gênica (Capítulo 32) (Capítulo 25) • Fosfatase do ácido fosfatídico na regulação do meta- • O mecanismo de ação das vacinas (Capítulo 34) • A estrutura dos domínios da cabeça de miosina bolismo lipídico (Capítulo 26) (Capítulo 35). • Regulação do movimento de SCAP-SREBP no metabolismo do colesterol (Capítulo 26) Segmentos clivados de mRNA • Mutações no receptor de LDL (Capítulo mRNA 26) miRNA Argonauta • Participação de HDL na proteção contra arteriosclerose (Capítulo 26) Figura 32.27 Ação do microRNA.

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Questões novas no final dos capítulos A melhor maneira de aprender bioquímica é praticar. Com o propósito de ajudar os estudantes a fazê-lo, aumentamos em 50% o número de questões ao final dos capítulos. Além das muitas questões que avaliam os conhecimentos de bioquímica e a capacidade de utilizar esse conhecimento, há três categorias de questões que exigem a aplicação de habilidades específicas de resolução. • Questões relacionadas com os mecanismos de ação, nas quais os estudantes precisam sugerir ou elaborar um mecanismo químico. • Questões relacionadas com a interpretação de dados, nas quais são feitas perguntas sobre um conjunto de dados apresentados como gráfico ou tabela. Essas questões mostram aos estudantes como se chega às conclusões científicas. • Questões de integração de capítulos, nas quais os estudantes utilizam informações de vários capítulos para chegar a uma solução. Essas questões reforçam a conscientização do estudante de que os diferentes aspectos da bioquímica estão interligados. Ao final do livro, são apresentadas soluções sucintas para essas questões.

Visualização da estrutura molecular Todas as estruturas moleculares foram escolhidas e preparadas por Jeremy Berg e Gregory Gatto. Para ajudar os estudantes a compreender essas estruturas, incluímos as seguintes ferramentas: • Um texto introdutório sobre o modelo molecular explica os diferentes tipos de modelos de proteína e examina os pontos fortes e fracos (ver apêndices dos Capítulos 1 e 2).

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ix

• As legendas das figuras direcionam os estudantes explicitamente para os elementos essenciais de cada modelo. • Uma grande variedade de tipos de estruturas moleculares é apresentada, inclusive preparações mais claras das proteínas de membranas. • Para a maioria dos modelos moleculares, o número PDB no final da legenda das figuras torna mais fácil para o leitor ter acesso ao arquivo utilizado na criação da estrutura a partir do website do Protein Data Bank (www.pdb.org), o qual contém diversas ferramentas que possibilitam a visualização e análise das estruturas. • Figuras “vivas” para a maioria das estruturas moleculares disponíveis no site www.whfreeman.com/ berg7e em Jmol que possibilitam a rotação de moléculas tridimensionais e a visualização de outras representações disponíveis online (textos em inglês). AMP-PNP 30° 15°

0° 0°

15° 30° Figura 28.12 Assimetria da helicase. Observe que apenas quatro das subunidades, aquelas mostradas em azul e amarelo, ligam-se ao AMPPNP. [Desenhada a partir de 1E0K.pdb.]

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Este ícone sinaliza o início de muitas discussões sobre semelhanças das proteínas ou sobre a evolução molecular. Apenas os aminoácidos L constituem as proteínas (p. 29) Por que esse conjunto de 20 aminoácidos? (p. 35) Hemoglobina fetal (p. 207) Globinas adicionais no genoma humano (p. 213) Tríades catalíticas em enzimas hidrolíticas (p. 262) Classes importantes de enzimas de clivagem de peptídios (p. 264) Sítios ativos com zinco em anidrases carbônicas (p. 273) Cerne catalítico em comum nas enzimas de restrição tipo II (p. 280) Domínios de NTPase com alças-P (p. 286) Cerne catalítico conservado nas proteína quinases (p. 304) Por que diferentes tipos sanguíneos estão presentes na população humana? (p. 337) Membranas de Archaea (p. 352) Bombas iônicas (p. 376) ATPases do tipo P (p. 380) Cassetes de ligação de ATP (p. 380) Comparações das sequências dos canais de Na+ e Ca2+ (p. 388) Proteínas G pequenas (p. 420) Metabolismo no mundo de RNA (p. 451) Por que a glicose é uma fonte proeminente de energia? (p. 459) Sítios de ligação para o NAD+ nas desidrogenases (p. 473) Superfamília de transportadores facilitadores principais (p. 481) Formas isozímicas da lactato desidrogenase (p. 494) Evolução da glicólise e da gliconeogênese (p. 495) Complexo a-cetoglutarato desidrogenase (p. 511) Domínios da succinil-CoA sintase (p. 513) Evolução do ciclo do ácido cítrico (p. 522) Evolução da mitocôndria (p. 531) Estrutura do citocromo c conservada (p. 547) Aspectos conservados da ATP sintase e das proteínas G (p. 554) Proteínas desacopladoras correlatas (p. 561) Evolução dos cloroplastos (p. 572) Origens evolucionárias da fotossíntese (p. 588) Evolução da via C4 (p. 604) Coordenação do ciclo de Calvin com a via das pentoses fosfato (p. 613) Evolução da glicogênio fosforilase (p. 631)

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Sofisticação cada vez maior da regulação da glicogênio fosforilase (p. 631) Família da a-amilase (p. 633) Um motif (motivo) recorrente na ativação dos grupos carboxila (p. 649) A via da ubiquitina e o proteassoma têm equivalentes procarióticos (p. 681) Família de enzimas dependentes de piridoxal (p. 688) Evolução do ciclo da ureia (p. 692) Domínio da NTPase com alça P na nitrogenase (p. 714) Transaminases semelhantes determinam a quiralidade dos aminoácidos (p. 719) Inibição por retroalimentação (feedback) (p. 730) Etapas recorrentes na síntese do anel purina (p. 747) Ribonucleotídio redutases (p. 753) Aumento dos níveis de urato na evolução dos primatas (p. 760) Superfamília do citocromo P450 (p. 789) DNA polimerases (p. 827) Timina e a fidelidade da mensagem genética (p. 847) Fatores sigma na transcrição bacteriana (p. 864) Semelhanças na transcrição entre Archaea e eucariotos (p. 875) Evolução do splicing catalisado por spliceossomo (p. 887) Classes de aminoacil-tRNA sintetases (p. 903) Composição do ribossomo primordial (p. 906) Proteínas G homólogas (p. 909) Família de proteínas com domínios de conexão com ligante em comum (p. 932) Evolução independente dos sítios de ligação do DNA de proteínas reguladoras (p. 933) Regulação por sítios atenuadores (p. 938) Ilhotas de CpG (p. 952) Elemento de resposta ao ferro (p. 958) miRNA na evolução gênica (p. 960) Família de receptores odoríferos (p. 967) Evolução dos fotorreceptores (p. 977) Enovelamento de imunoglobulina (p. 992) Correlação da actina e hexoquinase e proteínas procarióticas (p. 1027)

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Evolução molecular

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Este ícone sinaliza o início de uma aplicação clínica no texto. Correlações clínicas menores aparecem no texto quando apropriado. Osteogênese imperfeita (p. 47) Doenças consequentes ao enovelamento incorreto das proteínas (p. 57) Modificação proteica e escorbuto (p. 59) Detecção de antígeno com ELISA (p. 90) Peptídeos sintéticos como medicamentos (p. 98) Terapia gênica (p. 169) Ressonância magnética funcional (p. 199) Envenenamento por monóxido de carbono (p. 207) Anemia falciforme (p. 211) Talassemia (p. 212) Deficiência de aldeído desidrogenase (p. 234) Ação da penicilina (p. 246) Inibidores da protease (p. 266) Anidrase carbônica e osteoporose (p. 268) Isoenzimas como sinal de lesão tecidual (p. 299) Enfisema (p. 308) Vitamina K (p. 312) Hemofilia (p. 313) Ativador do plasminogênio tecidual (p. 314) Monitoramento das variações na hemoglobina glicosilada (p. 327) Eritropoetina (p. 332) Doença de Hurler (p. 333) Grupos sanguíneos (p. 337) Doença da célula I (p. 338) Ligação do vírus influenza (p. 341) Aplicações clínicas dos lipossomos (p. 356) Ácido acetilsalicílico e ibuprofeno (p. 360) Digitalina e insuficiência cardíaca congênita (p. 379) Resistência a múltiplos fármacos (p. 380) Síndrome do QT longo (p. 394) Vias de transdução de sinais e câncer (p. 422) Anticorpos monoclonais como agentes contra o câncer (p. 422) Inibidores de proteína quinases como agentes contra o câncer (p. 423) Vitaminas (p. 445) Intolerância à lactose (p. 475) Galactosemia (p. 476) Câncer e treinamento físico (p. 482) Deficiência de fosfatase (p. 518) Defeitos no ciclo do ácido cítrico e o desenvolvimento de câncer (p. 519) Beribéri e envenenamento por mercúrio (p. 521) Doenças mitocondriais (p. 562) Anemia hemolítica (p. 613) Deficiência de glicose 6-fosfato (p. 615) Doenças de armazenamento de glicogênio (p. 638) Deficiência de carnitina (p. 650) Síndrome de Zellweger (p. 656) Cetose diabética (p. 659) Uso dos inibidores ácido graxo sintase como fármacos (p. 667) Efeitos do ácido acetilsalicílico nas vias de sinalização (p. 669)

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Doenças resultantes de defeitos nas proteínas E3 (p. 680) Doenças resultantes de ubiquitinação alterada (p. 683) Uso de inibidores do proteossoma no tratamento da tuberculose (p. 683) Defeitos hereditários do ciclo da ureia (hiperamonemia) (p. 692) Alcaptonúria, doen­ça da urina do xarope de bordo (leucinose), e fenilcetonúria (p. 701) Homocisteína em níveis elevados e doença vascular (p. 723) Distúrbios hereditários do metabolismo da porfirina (p. 736) Fármacos antineoplásicos bloqueiam a síntese de timidilato (p. 755) Adenosina desaminase e imunodeficiência combinada grave (p. 758) Gota (p. 759) Síndrome de Lesch-Nyhan (p. 760) Ácido fólico e espinha bífida (p. 761) Segundos mensageiros derivados de esfingolipídios e diabetes melito (p. 771) Síndrome de angústia respiratória e doença de Tay-Sachs (p. 771) Uso diagnóstico dos níveis sanguíneos de colesterol (p. 780) Hipercolesterolemia e aterosclerose (p. 782) Mutações no receptor de LDL (p. 783) O papel da HDL na proteção contra arteriosclerose (p. 784) Controle clínico dos níveis de colesterol (p. 785) Inibidores da aromatase no tratamento dos cânceres de mama e de ovário (p. 791) Raquitismo e vitamina D (p. 792) Antibióticos direcionados para a DNA girase (p. 837) Bloqueio da telomerase para o tratamento do câncer (p. 843) Doença de Huntington (p. 848) Reparo defeituoso do DNA e câncer (p. 848) Detecção de carcinógenos (teste de Ames) (p. 849) Antibióticos inibidores da transcrição (p. 867) Linfoma de Burkitt e leucemia de célula B (p. 875) Doenças de splicing defeituoso do RNA (p. 883) Doença da substância branca evanescente (p. 915) Antibióticos que inibem a síntese de proteínas (p. 915) Difteria (p. 916) Ricina, um inibidor letal da síntese de proteínas (p. 917) Células-tronco pluripotentes induzidas (p. 950) Esteroides anabólicos (p. 954) Daltonismo (p. 978) O uso de capsaicina no tratamento da dor (p. 982) Imunossupressores (p. 998) MHC e rejeição de transplante (p. 1006) Vacina contra AIDS (p. 1007) Doenças autoimunes (p. 1008) Sistema imune e câncer (p. 1008) Vacinas (p. 1009) Doença de Charcot-Marie-Tooth (p. 1026) Taxol (p. 1027)

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Aplicações clínicas

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A sétima edição de Bioquímica oferece aos leitores três capítulos que descrevem as ferramentas e as técnicas bioquímicas: “Estudo das Proteínas e dos Proteomas” (Capítulo 3), “Estudo dos Genes e Genomas” (Capítulo 5) e “Estudo da Evolução e da Bioinformática” (Capítulo 6). Outras técnicas experimentais são apresentadas ao longo do livro, de acordo com o assunto apropriado.

Estudo das proteínas e dos proteomas (Capítulo 3)

Purificação de proteínas (p. 68) Centrifugação diferencial (p. 70) Precipitação (salting out) (p. 70) Diálise (p. 71) Cromatografia de filtração em gel (p. 71) Cromatografia de troca iônica (p. 71) Cromatografia de afinidade (p. 72) Cromatografia líquida de alta pressão (p. 73) Eletroforese em gel (p. 73) Focalização isoelétrica (p. 75) Eletroforese bidimensional (p. 76) Avaliação qualitativa e quantitativa da purificação de proteínas (p. 77) Ultracentrifugação (p. 78) Degradação de Edman (p. 82) Sequenciamento de proteínas (p. 84) Produção dos anticorpos policlonais (p. 88) Produção dos anticorpos monoclonais (p. 88) Ensaio enzimático imunoabsorvente (ELISA) (p. 90) Western blotting (p. 91) Microscopia de fluorescência (p. 92) Proteína fluorescente verde como marcador (p. 92) Imunomarcação ou microscopia imunoeletrônica (p. 93) Espectrometria de massa MALDI-TOF (p. 94) Espectrometria de massa sequencial (tandem) (p. 95) Análise proteômica por espectrometria de massa (p. 96) Peptídeos sintéticos automatizados em fase sólida (p. 97) Cristalografia de raios X (p. 100) Espectroscopia por ressonância magnética (p. 103) Espectroscopia NOESY (p. 104)

Estudo das proteínas (outros capítulos)

Base da fluorescência na proteína fluorescente verde (p. 60) Uso de inibidores irreversíveis para mapear o sítio ativo (p. 243) Estudos enzimáticos com anticorpos catalíticos (p. 245) Estudos de moléculas isoladas (p. 248)

Estudo dos genes e genomas (Capítulo 5)

Análise com enzimas de restrição (p. 143) Técnicas Southern blotting e Northern blotting (p. 144) Método didesoxi de Sanger de sequenciamento de DNA (p. 145) Síntese em fase sólida de ácidos nucleicos (p. 146) Reação em cadeia da polimerase (PCR) (p. 147) Tecnologia do DNA recombinante (p. 149)

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Clonagem de DNA em bactérias (p. 151) Criação de bibliotecas de cDNA (p. 156) Técnicas de mutagênese (p. 158) Sequenciamento de nova geração (p. 162) PCR quantitativa (p. 163) Exame dos níveis de expressão (microarranjos de DNA) (p. 164) Introdução de genes em células eucarióticas (p. 165) Animais transgênicos (p. 166) Interrupção gênica (p. 166) Interrupção gênica por RNA de interferência (p. 167) Plasmídios indutores de tumores (p. 168)

Estudo dos genes (outros capítulos)

Equilíbrio de sedimentação por gradiente de densidade (p. 121) Imunoprecipitação de cromatina (ChIP) (p. 951)

Estudo da evolução e da bioinformática (Capítulo 6)

Métodos de comparação de sequência (p. 176) Métodos de alinhamento de sequência (p. 178) Estimativa do significado estatístico dos alinhamentos (por embaralhamento) (p. 179) Matrizes de substituição (p. 180) Realização de pesquisa em banco de dados BLAST (p. 183) Sequência modelo (p. 186) Detecção de motivos repetidos (p. 186) Mapeamento de estruturas secundárias por meio de comparações de sequência de RNA (p. 188) Construção de árvores evolutivas (p. 189) Química combinatória (p. 190) Evolução molecular no laboratório (p. 191)

Outras técnicas

Ressonância magnética funcional (RMf) (p. 199) Sequenciamento de carboidratos por espectrometria de massa MOLDI-TOF (p. 339) O uso de lipossomos na investigação de permeabilidade de membrana (p. 355) O uso do gráfico de hidropatia para localizar hélices transmembranares (p. 362) Recuperação de fluorescência após fotodegradação (FRAP) para determinação da difusão lateral nas membranas (p. 363) Técnica de fixação de placas para medição das atividades de canais (p. 385) Determinação do potencial redox (p. 532)

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Ferramentas e técnicas

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Como sempre, nosso primeiro agradecimento é para os estudantes. Nenhum termo foi escrito e nenhuma imagem foi criada sem a consciência de que alunos inteligentes e engajados reconheceriam imediatamente quaisquer ambiguidades ou indefinições. Somos gratos também aos nossos colegas que apoiaram, aconselharam, orientaram e suportaram conosco essa tarefa tão árdua. Agradecemos ainda aos colegas em todos os recantos do planeta que pacientemente responderam às nossas questões e comparFareed Aboul-Ela Louisiana State University Paul Adams University of Arkansas, Fayetteville Kevin Ahern Oregon State University Edward Behrman Ohio State University Donald Beitz Iowa State University Sanford Bernstein San Diego State University Martin Brock Eastern Kentucky University W. Malcom Byrnes Howard University College of Medicine C. Britt Carlson Brookdale Community College Graham Carpenter Vanderbilt University Jun Chung Louisiana State University Michael Cusanovich University of Arizona David Daleke Indiana University Margaret Daugherty Colorado College Dan Davis University of Arkansas, Fayetteville Mary Farwell East Carolina University Brent Feske Armstrong Atlantic University Wilson Francisco Arizona State University Masaya Fujita University of Houston, University Park Peter Gegenheimer University of Kansas John Goers California Polytechnic University, San Luis Obispo Neena Grover Colorado College

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tilharam suas aplicações clínicas sobre os avanços mais recentes. Manifestamos nosso apreço a Susan J. Baserga e Erica A. Champion da Yale University School of Medicine por suas fantásticas contribuições para a revisão do Capítulo 29 na sexta edição desta obra. Além disso, não há como descrever nossa gratidão aos revisores desta nova edição. Seus comentários, sugestões e estímulos foram imensamente valiosos na manutenção da excelência das edições anteriores. Esses revisores são:

Paul Hager East Carolina University Frans Huijing University of Miami Nitin Jain University of Tennessee Gerwald Jogl Brown University Kelly Johanson Xavier University of Louisiana Todd Johnson Weber State University Michael Kalafatis Cleveland State University Mark Kearly Florida State University Sung-Kun Kim Baylor University Roger Koeppe University of Arkansas, Fayetteville Dmitry Kolpashchikov University of Central Florida John Koontz University of Tennessee Glen Legge University of Houston, University Park John Stephen Lodmell University of Montana Timothy Logan Florida State University Michael Massiah Oklahoma State University Diana McGill Northern Kentucky University Michael Mendenhall University of Kentucky David Merkler University of South Florida Gary Merrill Oregon State University Debra Moriarity University of Alabama, Huntsville Patricia Moroney Louisiana State University

M. Kazem Mostafapour University of Michigan, Dearborn Duarte Mota de Freitas Loyola University of Chicago Stephen Munroe Marquette University Xiaping Pan East Carolina University Scott Pattison Ball State University Stefan Paula Northern Kentucky University David Pendergrass University of Kansas Reuben Peters Iowa State University Wendy Pogozelski State University of New York, Geneseo Geraldine Prody Western Washington University Greg Raner University of North Carolina, Greensboro Joshua Rausch Elmhurst College Tanea Reed Eastern Kentucky University Lori Robins California Polytechnic University, San Luis Obispo Douglas Root University of North Texas Theresa Salerno Minnesota State University, Mankato Scott Samuels University of Montana, Missoula Benjamin Sandler Oklahoma State University Joel Schildbach Johns Hopkins University Hua Shi State University of New York, University at Albany Kerry Smith Clemson University Robert Stach University of Michigan, Flint

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Agradecimentos

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Bioquímica

Scott Stagg Florida State University Wesley Stites University of Arkansas, Fayetteville Paul Straight Texas A&M University Gerald Stubbs Vanderbilt University Takita Felder Sumter Winthrop University Jeremy Thorner University of California, Berkeley

Liang Tong Columbia University Kenneth Traxler Bemidji State University Peter Van Der Geer San Diego State University Nagarajan Vasumathi Jacksonville State University Stefan Vetter Florida Atlantic University Edward Walker Weber State University

Três de nós já tinham usufruído do prazer de trabalhar com a equipe da W. H. Freeman and Company em vários projetos, e nossas experiências sempre foram gratificantes e prazerosas. Escrever e produzir a sétima edição desta obra não foi uma exceção. A equipe da Freeman sabe como realizar projetos estressantes, mas estimulantes, e como reduzir a tensão sem comprometer o entusiasmo. Além disso, são extremamente profissionais e conseguem insistir sem irritar. Precisamos agradecer a muitas pessoas por essa experiência. Pri­ meiramente, reconhecemos o encorajamento, a paciência, os excelentes conselhos e o bom humor da editora Kate Ahr Parker. Seu entusiasmo foi uma fonte de energia para todos nós. Lisa Samols foi uma fantástica editora de desenvolvimento. Seu discernimento, sua paciência e sua compreensão foram fundamentais para esse projeto. Beth Howe e Erica Champion auxiliaram Lisa Samols na elaboração de vários capítulos e somos imensamente gratos a elas por sua ajuda. Georgia Lee Hadler, editora sênior de projeto, controlou o fluxo do projeto como um todo, com sua habitual eficiência. Patrícia Zimmerman e Nancy Brooks, nossas editoras de manuscrito, aprimoraram a consistência literária e a clareza do texto. Vicki Tomaselli, diretora de arte, criou um design e um layout que aprimoraram esta obra, mas conservaram o vínculo com as edições anteriores. Christine Beuse, editora de fotografia, e Jacalyn Wong, pesquisadora de fotografia, descobriram imagens que tornaram o texto ainda mais interessante. Janice Donnola, coordenadora de ilustração, conduziu com

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Xuemin Wang University of Missouri, St. Louis Kevin Williams Western Kentucky University Warren Williams University of British Columbia Shiyong Wu Ohio University Laura Zapanta University of Pittsburgh

elegância o aprimoramento das novas ilustrações. Paul Rohloff, coordenador de produção, conseguiu superar as significativas dificuldades de programação, composição e criação. Andrea Gawrylewski, Patrick Shriner, Marni Rolfes e Rohit Phillip foram fantásticos na sua abordagem do programa de mídia. Amanda Dunning coordenou, com a habilidade conhecida, o plano de suplementos impressos. Somos gratos também a assistente editorial Anna Bristow. Debbie Clare, diretora associada de marketing, apresentou com muito entusiasmo essa nova edição ao mundo acadêmico. O pessoal do departamento de vendas nos deu um suporte imprescindível. Não temos como expressar nosso reconhecimento por seu entusiasmo. Finalmente, temos um débito imenso para com Elizabeth Widdicombe, Presidente da W. H. Freeman and Company. Sua visão para livros científicos e sua habilidade de reunir pessoas com talentos excepcionais tornaram a interação com a W. H. Freeman and Company um imenso prazer. Não podemos deixar de mencionar a contribuição dos muitos colegas em nossa instituição, assim como outros em todo o território norte-americano que pacientemente responderam aos nossos questionamentos e nos encorajaram em nosso trabalho. Por fim, temos um tributo a prestar às nossas famílias – nossas esposas, Wendie Berg, Alison Unger e Megan Williams, e nossos filhos, Alex, Corey e Monica Berg, Janina e Nicholas Tymoczko e Timothy e Mark Gatto. Sem o suporte, o conforto e a compreensão deles essa tarefa não poderia ter sido cumprida com sucesso.

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xiv

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Constantes de acidez Ácido

pK’ (a 25°C)

Ácido

pK’ (a 25°C)

Ácido acético Ácido acetoacético Íon amônio Ácido ascórbico, pK1 pK2 Ácido benzoico Ácido n-butírico Ácido cacodílico Ácido cítrico, pK1 pK2 pK3 Íon etilamônio Ácido fórmico Glicina, pK1 pK2 Íon imidazólio Ácido láctico

4,76 3,58 9,25 4,10 11,79 4,20 4,81 6,19 3,14 4,77 6,39 10,81 3,75 2,35 9,78 6,95 3,86

Ácido maleico, pK1 pK2 Ácido málico, pK1 pK2 Fenol Ácido fosfórico, pK1 pK2 pK3 Íon piridínio Ácido pirofosfórico, pK1 pK2 pK3 pK4 Ácido succínico, pK1 pK2 Íon trimetilamônio Tris(hidroximetil)aminometano Água*

1,83 6,07 3,40 5,11 9,89 2,12 7,21 12,67 5,25 0,85 1,49 5,77 8,22 4,21 5,64 9,79 8,08 15,74

*[H+] [OH–] = 10–14; [H2O] = 55,5 M.

Valores típicos de pKa de grupamentos ionizáveis nas proteínas

Ácido

Grupamento �-carboxil terminal Ácido aspártico Ácido glutâmico

Histidina

O C

O H

O

O C

H

H N

C

3,1

+ H

N

H H

H

S

O

4,1

O

N

H H

pKa típico

S–

8,3 O–

N

H H H

Arginina

H

Base

H

+ H

Lisina

6,0 N

N

Cisteína Tirosina

N H

Ácido

Grupamento

O

+

N

�-amino terminal

C O

O

pKa típico

Base

+ N H

H N

C H

8,0

10,0

H N

H N

N H

H H

10,4

12,5

C H

N H

Nota: os valores de pKa dependem da temperatura, da força iônica e do microambiente do grupamento ionizável.

Comprimento padrão de ligações Ligação

Estrutura

C—H

R2CH2 Aromática RCH3 Hidrocarboneto Aromática Etileno Acetileno RNH2 OPC—N Álcool Éster

C—C CPC CqC C—N C—O

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Comprimento (Å) 1,07 1,08 1,10 1,54 1,40 1,33 1,20 1,47 1,34 1,43 1,36

Ligação

Estrutura

Comprimento (Å)

CPO

Aldeído Amida R 2S Amida Álcool O2 Éster Tiol Dissulfeto

1,22 1,24 1,82 0,99 0,97 1,21 1,56 1,33 2,05

C—S N—H O—H O—O P—O S—H S—S

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Valores de pKa de alguns ácidos

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Este livro conta com o seguinte material suplementar: JJ

Testes de conhecimentos gerais

O acesso ao material suplementar é gratuito mediante cadastro em: http://gen-io.grupogen.com.br e emprego do código existente na etiqueta colada na primeira capa interna deste livro.

GEN-IO (GEN | Informação Online) é o repositório de materiais suplementares e de serviços relacionados com livros publicados pelo GEN | Grupo Editorial Nacional, maior conglomerado brasileiro de editoras do ramo científico-técnico-profissional, composto por Guanabara Koogan, Santos, Roca, AC Farmacêutica, Forense, Método, LTC, E.P.U. e Forense Universitária. Os materiais suplementares ficam disponíveis para acesso durante a vigência das edições atuais dos livros a que eles correspondem.

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Material Suplementar

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Parte 1 Desenho Molecular da Vida, 1 1 Bioquí­mica | Uma Ciência em Evolução, 3 1.1 A unidade bioquí­mica é subjacente à diversidade biológica, 3 1.2 O DNA ilustra a relação entre a forma e a função, 6 1.3 Os conceitos da quí­mica explicam as propriedades das moléculas biológicas, 8 1.4 A revolução da genômica está transformando a bioquímica e a medicina, 19 2 Estrutura e Composição das Proteí­nas, 27 2.1 As proteí­nas são construí­das a partir de um repertório de 20 aminoá­cidos, 29 2.2 Estrutura primária | Os aminoá­cidos são unidos por ligações peptídicas para formar cadeias polipeptídicas, 35 2.3 Estrutura secundária | As cadeias polipeptídicas podem se enovelar em estruturas regulares como a alfa-hélice, a folha beta, voltas e alças, 40 2.4 Estrutura terciá­ria | As proteí­nas hidrossolúveis enovelam-se em estruturas compactas com núcleos apolares, 47 2.5 Estrutura quaternária | As cadeias polipeptídicas podem se unir formando estruturas com múltiplas subuni­dades, 50 2.6 A se­quência de aminoá­cidos de uma proteí­na determina sua estrutura tridimensional, 51 3 Estudo das Proteí­nas e dos Proteomas, 67 3.1 A purificação de proteí­nas é um primeiro passo essencial para a compreensão de suas funções, 68 3.2 As se­quências de aminoá­cidos das proteí­nas podem ser determinadas experimentalmente, 81 3.3 A imunologia fornece técnicas importantes para a investigação das proteí­nas, 86 3.4 A espectrometria de massa é uma técnica poderosa para a identificação de peptídios e proteí­nas, 93 3.5 Proteí­nas podem ser sintetizadas por métodos automatizados em fase sólida, 97 3.6 A estrutura tridimensional das proteí­nas pode ser determinada por cristalografia de raios X e espectroscopia de ressonância magnética, 100

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4 DNA, RNA e Fluxo da Informação Genética, 111 4.1 Um ácido nucleico consiste em quatro tipos de bases ligadas a um arcabouço de osefosfato, 112 4.2 Um par de cadeias de ácidos nucleicos com se­quências complementares pode formar uma estrutura em dupla hélice, 115 4.3 A dupla hélice facilita a transmissão precisa da informação hereditária, 120 4.4 O DNA é replicado por polimerases que recebem instruções de moldes, 123 4.5 A expressão gênica é a transformação da informação do DNA em moléculas funcionais, 125 4.6 Os aminoá­cidos são codificados por grupos de três bases a partir de um ponto inicial fixo, 130 4.7 A maioria dos genes eucarió­ticos é um mosaico de íntrons e éxons, 133 5 Estudo dos Genes e Genomas, 141 5.1 A exploração dos genes baseia-se em ferramentas específicas, 142 5.2 A tecnologia do DNA recombinante revolucionou todos os aspectos da biologia, 150 5.3 Genomas completos foram sequenciados e analisados, 159 5.4 Genes eucarió­ticos podem ser quantificados e manipulados com considerável precisão, 163 6 Estudo da Evolução e da Bioinformática, 175 6.1 Os homólogos são descendentes de um ancestral comum, 176 6.2 A análise estatística do alinhamento de se­quências pode detectar a homologia, 177 6.3 O exame da estrutura tridimensional amplia nossa compreensão das relações evolutivas, 184 6.4 Árvores evolutivas podem ser construí­das com base nas informações das se­quências, 189 6.5 As técnicas modernas disponíveis possibilitam a exploração experimental da evolução, 190 7 Hemoglobina | Retrato de uma Proteí­na em Ação, 197 7.1 O oxigênio liga-se aos átomos de ferro do heme da mioglobina e hemoglobina, 198

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Sumário

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Bioquímica

7.2 A hemoglobina liga-se ao oxigênio de modo cooperativo, 201 7.3 Os ío­ns hidrogênio e o dió­xido de carbono promovem a liberação de oxigênio | O efeito Bohr, 208 7.4 Mutações nos genes que codificam as subuni­dades da hemoglobina podem resultar em doen­ça, 210

8 Enzimas | Conceitos Básicos e Cinética, 221 8.1 As enzimas são catalisadores poderosos e altamente específicos, 222 8.2 A energia livre é uma função termodinâmica útil para o entendimento das enzimas, 224 8.3 As enzimas aceleram reações, facilitando a formação do estado de transição, 227 8.4 A equação de Michaelis-Menten descreve as propriedades cinéticas de muitas enzimas, 231 8.5 As enzimas podem ser inibidas por moléculas específicas, 240 8.6 As enzimas podem ser estudadas uma molécula de cada vez, 248 9 Estratégias de Catálise, 255 9.1 As proteases facilitam uma reação fundamentalmente difícil, 257 9.2 As anidrases carbônicas aceleram uma reação rápida, 268 9.3 As enzimas de restrição catalisam reações de clivagem do DNA altamente específicas, 273 9.4 As miosinas aproveitam mudanças conformacionais das enzimas para acoplar a hidrólise do ATP ao trabalho mecânico, 281 10 Estratégias de Regulação, 291 10.1 A aspartato transcarbamilase é inibida alostericamente pelo produto final da sua via, 292 10.2 As isozimas fornecem um meio de regulação específica para diferentes tecidos e estágios de desenvolvimento, 298 10.3 A modificação covalente constitui um meio de regular a atividade enzimática, 299 10.4 Muitas enzimas são ativadas por clivagem proteolítica específica, 304 11 Carboidratos, 321 11.1 Os monossacarídios são os carboidratos mais simples, 322 11.2 Os monossacarídios estão ligados entre si para formar carboidratos complexos, 329 11.3 Os carboidratos podem ligar-se às proteí­nas para formar glicoproteí­nas, 331 11.4 As lectinas são proteí­nas que ligam carboidratos específicos, 339

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12 Lipídios e Membranas Celulares, 347 12.1 O  s ácidos graxos são constituintes essenciais dos lipídios, 348 12.2 E  xistem três tipos comuns de lipídios de membrana, 350 12.3 O  s fosfolipídios e os glicolipídios formam prontamente lâminas bimoleculares em meios aquosos, 354 12.4 A  s proteí­nas rea­li­zam a maior parte dos processos da membrana, 357 12.5 O  s lipídios e muitas proteí­nas de membrana difundem-se rapidamente no plano da membrana, 363 12.6 A  s células eucarió­ticas contêm compartimentos delimitados por membranas internas, 366 13 Canais e Bombas de Membranas, 373 13.1 O  transporte de moléculas através de uma membrana pode ser ativo ou passivo, 374 13.2 D  uas famílias de proteí­nas de membrana utilizam a hidrólise do ATP para bombear ío­ns e moléculas através das membranas, 376 13.3 O  s transportadores secundários utilizam um gradiente de concentração para abastecer o próximo, 382 13.4 C  anais específicos podem rapidamente transportar ío­ns através das membranas, 384 13.5 A  s junções comunicantes (gap junctions) possibilitam o fluxo de ío­ns e pequenas moléculas entre células que se comunicam, 395 13.6 C  anais específicos aumentam a permeabilidade de algumas membranas à água, 396 14 Vias de Transdução de Sinais, 403 14.1 A  s proteí­nas G heterotriméricas transmitem sinais e se restabelecem, 405 14.2 S  inalização da insulina | As cascatas de fosforilação são fundamentais para muitos processos de transdução de sinais, 413 14.3 S  inalização do EGF | As vias de transdução de sinais são preparadas para responder, 417 14.4 M  uitos elementos reaparecem com variações em diferentes vias de transdução de sinais, 421 14.5 D  efeitos nas vias de transdução de sinais podem levar ao câncer e a outras doen­ças, 422

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Parte 2 Transdução e Armazenamento de Energia, 429 15 Metabolismo | Esboço e Conceitos Básicos, 431 15.1 O metabolismo é composto por muitas reações acopladas e interconectadas, 432 15.2 ATP é a forma universal de energia livre usada pelos sistemas biológicos, 434 15.3 A oxidação de fontes de carbono é um gerador importante de energia celular, 439 15.4 As vias metabólicas contêm muitos padrões (motifs) recorrentes, 442 16 Glicólise e Gliconeogênese, 457 16.1 A glicólise é uma via de conversão de energia em muitos organismos, 459 16.2 A via glicolítica é rigidamente controlada, 476 16.3 A glicose pode ser sintetizada a partir de precursores não carboidrato, 483 16.4 A gliconeogênese e a glicólise são reguladas reciprocamente, 490 17 Ciclo do Ácido Cítrico, 501 17.1 Piruvato desidrogenase conecta a glicólise ao ciclo do ácido cítrico, 503 17.2 O ciclo do ácido cítrico oxida duas unidades de carbono, 507 17.3 A entrada no ciclo do ácido cítrico e o metabolismo por meio dele são controlados, 516 17.4 O ciclo do ácido cítrico é uma fonte de precursores da biossíntese, 520 17.5 O ciclo do glioxilato possibilita que plantas e bactérias cresçam em acetato, 522 18 Fosforilação Oxidativa, 529 18.1 A fosforilação oxidativa nos eucariotos ocorre nas mitocôndrias, 530 18.2 A fosforilação oxidativa depende da transferência de elétrons, 532 18.3 A cadeia respiratória é constituí­da por quatro complexos: três bombas de prótons e uma ligação física com o ciclo do ácido cítrico, 535 18.4 U  m gradiente de prótons impulsiona a síntese de ATP, 547 18.5 Muitos circuitos ou lançadeiras (shuttles) possibilitam o movimento através das membranas mitocondriais, 554 18.6 A regulação da respiração celular é dirigida primariamente pela necessidade de ATP, 558 19 Fotorreações da Fotossíntese, 569 19.1 A fotossíntese ocorre nos cloroplastos, 571

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xix

19.2 A  absorção de luz pela clorofila induz a transferência de elétrons, 572 19.3 D  ois fotossistemas geram um gradiente de prótons e NADPH na fotossíntese oxigênica, 576 19.4 U  m gradiente de prótons através da membrana tilacoide impulsiona a síntese de ATP, 581 19.5 P  igmentos acessórios direcionam a energia para os centros de reação, 585 19.6 A  capacidade de converter a luz em energia quí­mica é antiga, 588

20 Ciclo de Calvin e a Via das Pentoses Fosfato, 593 20.1 O  ciclo de Calvin sintetiza hexoses a partir do dió­xido de carbono e da água, 594 20.2 A  atividade do ciclo de Calvin depende das condições ambientais, 601 20.3 A  via das pentoses fosfato gera NADPH e sintetiza açúcares de cinco carbonos, 605 20.4 O  metabolismo da glicose 6-fosfato pela via das pentoses fosfato é coordenado com a glicólise, 610 20.5 A  glicose 6-fosfato desidrogenase desempenha um papel essencial na proteção contra espécies reativas de oxigênio, 613 21 Metabolismo do Glicogênio, 619 21.1 A  degradação do glicogênio requer a interação de várias enzimas, 621 21.2 A  fosforilase é regulada por interações alostéricas e por fosforilação reversível, 625 21.3 A  epinefrina e o glucagon sinalizam a necessidade de degradação do glicogênio, 628 21.4 O  glicogênio é sintetizado e degradado por vias diferentes, 631 21.5 A  degradação e a síntese de glicogênio são reguladas de modo recíproco, 634 22 Metabolismo dos Ácidos Graxos, 643 22.1 O  s triacilglicerói­s são reservas de energia altamente concentradas, 645 22.2 A  utilização de ácidos graxos como fonte de energia requer três estágios de processamento, 647 22.3 O  s ácidos graxos insaturados e de cadeia ímpar exigem etapas adicionais para a sua degradação, 652 22.4 O  s ácidos graxos são sintetizados pela ácido graxo sintase, 660 22.5 O  alongamento e a insaturação de ácidos graxos são efetuados por sistemas enzimáticos acessórios, 667

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Bioquímica

22.6 A  acetil-CoA carboxilase desempenha um papel essencial no controle do metabolismo dos ácidos graxos, 669

23 Renovação das Proteí­nas e Catabolismo dos Aminoá­cidos, 677 23.1 As proteí­nas são degradadas a aminoá­cidos, 678 23.2 A renovação das proteí­nas é rigorosamente regulada, 679 23.3 A primeira etapa na degradação dos aminoá­cidos consiste na remoção do nitrogênio, 684 23.4 O ío­n amônio é convertido em ureia na maioria dos vertebrados terrestres, 689 23.5 Os átomos de carbono dos aminoá­cidos degradados emergem como in­ter­me­diá­rios metabólicos importantes, 694 23.6 Os erros inatos do metabolismo podem comprometer a degradação dos aminoácidos, 701

Parte 3 Síntese das Moléculas da Vida, 709 24 Biossíntese de Aminoá­cidos, 711 24.1 Fixação do nitrogênio | Os mi­cror­ga­nis­mos utilizam ATP e um poderoso redutor para reduzir o nitrogênio atmosférico a amônia, 712 24.2 Os aminoá­cidos são produzidos a partir de in­ter­me­diá­rios do ciclo do ácido cítrico e de outras vias importantes, 717 24.3 A biossíntese de aminoá­cidos é regulada por inibição por retroalimentação, 729 24.4 Os aminoá­cidos são precursores de muitas biomoléculas, 732 25 Biossíntese de Nucleotídios, 741 25.1 O anel pirimidínico é montado de novo ou recupe­rado por vias de recupe­ração, 742 25.2 As bases purínicas podem ser sintetizadas de novo ou recicladas por vias de recupe­ ração, 746 25.3 Os desoxirribonucleo­tí­dios são sintetizados pela redução de ribonucleo­tí­dios por meio de um mecanismo de formação de radicais livres, 751 25.4 As etapas essenciais na biossíntese de nucleo­tí­dios são reguladas por inibição por retroalimentação, 756 25.5 Os distúrbios no metabolismo de nucleotídios podem causar condições patológicas, 758

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26 Biossíntese dos Lipídios e Esteroides da Membrana, 765 26.1 O  fosfatidato é um in­ter­me­diá­rio comum na síntese dos fosfolipídios e triacilglicerói­s, 766 26.2 O  colesterol é sintetizado a partir da acetilcoenzima A em três estágios, 773 26.3 A  regulação complexa da biossíntese de colesterol ocorre em vários níveis, 776 26.4 O  s derivados importantes do colesterol incluem sais biliares e hormônios esteroides, 785 27 Integração do Metabolismo, 797 27.1 A homeostasia calórica constitui um meio de regular o peso corporal, 798 27.2 O cérebro desempenha um papel essencial na homeostasia calórica, 800 27.3 O diabetes é uma doen­ça metabólica comum, que frequentemente resulta da obesidade, 804 27.4 O exercício físico altera beneficamente a bioquí­mica das células, 810 27.5 A ingestão de alimentos e a inanição induzem alterações metabólicas, 812 27.6 O etanol altera o metabolismo energético no fígado, 816 28 Replicação, Reparo e Recombinação do DNA, 825 28.1 A  replicação do DNA ocorre pela polimerização de trifosfatos de desoxirribonucleosídios ao longo de um molde, 826 28.2 O  desenrolamento e o superespiralamento do DNA são controlados por topoisomerases, 831 28.3 A  replicação do DNA é altamente coordenada, 837 28.4 M  uitos tipos de dano ao DNA podem ser reparados, 843 28.5 A  recombinação do DNA desempenha papéi­s importantes na replicação, no reparo e em outros processos, 850 29 Síntese e Processamento do RNA, 857 29.1 A  s RNA polimerases catalisam a transcrição, 859 29.2 A  transcrição nos eucariotos é altamente regulada, 870 29.3 O  s produtos de transcrição das polimerases eucarióticas são processados, 875 29.4 A  descoberta do RNA catalítico foi reveladora em relação ao mecanismo e à evolução, 885

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30 Síntese de Proteí­nas, 893 30.1 A síntese de proteí­nas requer a tradução de se­quências de nucleo­tí­dios em se­quências de aminoácidos, 894 30.2 A  s aminoacil-RNA transportador sintetases fazem a leitura do código genético, 899 30.3 O  ribossomo constitui o local de síntese de proteí­nas, 903 30.4 A síntese de proteí­nas pelos eucariotos difere da síntese procarió­tica basicamente no início da tradução, 913 30.5 Vários anti­bió­ticos e toxinas podem inibir a síntese de proteí­nas, 915 30.6 Os ribossomos ligados ao retículo endoplasmático fabricam proteí­nas secretoras e de membrana, 917 31 Controle da Expressão Gênica nos Procariotos, 927 31.1 Muitas proteí­nas que se ligam ao DNA reconhecem se­quências específicas do DNA, 928 31.2 As proteí­nas procarió­ticas que se ligam ao DNA conectam-se especificamente a sítios reguladores em óperons, 929 31.3 Circuitos reguladores podem resultar em permuta entre os padrões de expressão gênica, 934 31.4 A expressão gênica pode ser controlada em nível pós-transcricional, 937 32 Controle da Expressão Gênica em Eucariotos, 943 32.1 DNA eucarió­tico é organizado em cromatina, 944 32.2 Fatores de transcrição ligam-se ao DNA e regulam o início da transcrição, 947 32.3 O controle da expressão gênica pode exigir remodelagem da cromatina, 950 32.4 A expressão gênica eucarió­tica pode ser controlada em níveis pós-transcricionais, 957

Parte 4 Reação a Alterações Ambientais, 963 33 Sistemas Sensoriais, 965 33.1 Uma ampla variedade de compostos orgânicos é detectada pela olfação, 966 33.2 O paladar é uma combinação de sentidos que funcionam por mecanismos diferentes, 970

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33.3 A  s moléculas fotorreceptoras nos olhos detectam a luz visível, 974 33.4 A  audição depende da detecção rápida de estímulos mecânicos, 979 33.5 O  tato inclui a percepção de pressão, temperatura e outros fatores, 981

34 Sistema Imunológico, 985 34.1 O  s anticorpos são constituí­dos de unidades distintas de ligação de antígeno e efetoras, 989 34.2 O  s anticorpos ligam-se a moléculas específicas por meio de alças hiperva­riá­veis, 991 34.3 A  diversidade é gerada por rearranjos gênicos, 995 34.4 A  s proteí­nas do complexo principal de histocompatibilidade apresentam antígenos peptídicos na superfície celular para reconhecimento pelos receptores de células T, 999 34.5 O  sistema imunológico contribui para a prevenção e o desenvolvimento de doen­ças humanas, 1008 35 Motores Moleculares, 1015 35.1 A  s proteí­nas motoras moleculares são, em sua maioria, membros da superfamília de NTPase com alça P, 1016 35.2 A  s moléculas de miosina movem-se ao longo de filamentos de actina, 1020 35.3 A  cinesina e a dineí­na movem-se ao longo de microtúbulos, 1026 35.4 U  m motor giratório impulsiona o movimento bacteriano, 1030 36 Desenvolvimento de Fármacos, 1037 36.1 O  desenvolvimento de fármacos é um imenso desafio, 1038 36.2 O  s candidatos a fármacos podem ser descobertos ao acaso, por triagem ou planejamento, 1045 36.3 A  s análises dos genomas são promissoras para a descoberta de fármacos, 1053 36.4 O  desenvolvimento de fármacos ocorre em vários estágios, 1056 Respostas, 1063 Leitura Sugerida, 1107 Índice Alfabético, 1147

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Bioquímica

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Leptina

Alimentação

Cérebro

– Fígado

Intestino Glicose

Músculo Gordura

+

+ Insulina

A imagem à esquerda mostra um detalhe de corredores em uma ânfora grega pintada no ­século 6 a.C. Proezas atléticas como esta e outras aparentemente simples, como a manutenção dos níveis de glicemia, exigem uma integração elaborada do metabolismo. O esquema apresentado à direita mostra os órgãos que desempenham papéis essenciais na integração metabólica que regula os níveis de glicemia durante o exercício físico e em repouso. A insulina e a leptina (secretada pelos adipócitos) são dois dos hormônios que modulam as vias metabólicas de órgãos em todo o corpo, de modo que haja energia adequada disponível para atender às necessidades vitais. [À esquerda, Copyright © The Metropolitan Museum of Art/Art Resource, NY.]

A

Pâncreas

té aqui nós analisamos a bioquí­mica do metabolismo, descrevendo uma via de cada vez. Verificamos como a energia útil é extraí­da de substratos energéticos e utilizada para acionar reações de biossíntese e vias de transdução de sinais. Nos Capítulos 28 a 30, o estudo das reações de biossíntese será dedicado à síntese de proteí­nas e de ácidos nucleicos. Entretanto, antes disso, voltaremos, neste capítulo, a examinar as interações bioquí­micas em larga escala que constituem a fisiologia dos organismos. De acordo com um tema central da vida – a manipulação da energia – analisaremos a regulação da energia no organismo, que pode ser reduzida a uma pergunta aparentemente simples, mas na verdade muito complexa: Em nível bioquí­mico, como um organismo sabe quando comer e quando deixar de comer? A capacidade de manter reservas de energia adequadas, porém não excessivas, é denominada homeostasia calórica, ou homeostasia energética. Em seguida, examinaremos uma perturbação significativa da homeostasia calórica – a obesidade –, e como esse distúrbio fisiológico afeta a ação da insulina, frequentemente levando ao desenvolvimento de diabetes melito. Então nos concentraremos na análise bioquí­mica de uma das atividades

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Sumário 27.1 A homeostasia calórica constitui um meio de regular o peso corporal

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27

Integração do Metabolismo

27.2 O cérebro desempenha um papel essencial na homeostasia calórica

27.3 O diabetes é uma doen­ça metabólica comum, que frequentemente resulta da obesidade 27.4 O exercício físico altera beneficamente a bioquí­mica das células 27.5 A ingestão de alimentos e a inanição induzem alterações metabólicas 27.6 O etanol altera o metabolismo energético no fígado

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Capítulo 27 | Integração do Metabolismo

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117,9 113,4 108,9 104,3 99,8 95,3 90,7 86,2 81,6 77,1 72,6 68,0 63,5 59,0 54,4 49,9 45,4 40,8 36,3

147

152

157

163

168

173

178

183

188

193

58 56 54 52 49 47 45 43 40 38 36 34 31 29 27 25 22 20 18

54 52 50 48 46 44 42 40 38 36 33 31 29 27 25 23 21 19 17

51 49 47 45 43 41 39 37 35 33 31 29 27 25 23 21 20 18 16

48 46 44 42 40 38 37 35 33 31 29 27 26 24 22 20 18 16 15

45 43 41 39 38 36 34 33 31 29 27 26 24 22 21 19 17 15 14

42 40 39 37 36 34 32 31 29 27 26 24 23 21 19 18 16 15 13

40 38 36 35 33 32 30 29 27 26 24 23 21 20 18 17 15 14 12

37 36 34 33 32 30 29 27 26 24 23 22 20 19 17 16 14 13 11

35 34 33 31 30 28 27 26 24 23 22 20 19 18 16 15 14 12 11

33 32 31 30 28 27 26 24 23 22 21 19 18 17 15 14 13 12 10

32 30 29 28 27 26 24 23 22 21 19 18 17 16 15 13 12 11 10

>30 25 a 30 18,5 a 25 <18,5

Obesidade Sobrepeso Normal Abaixo do peso

IMC =

peso altura2

os seres humanos não tinham garantia de encontrar alimentos em quantidades abundantes, como ocorre com muitos de nós hoje em dia. Em conse­quência, armazenamos calorias como se um jejum fosse começar amanhã; entretanto, esse jejum não ocorre. A segunda explicação possível é a de que não enfrentamos mais os riscos de predação. As evidências indicam que a predação era uma causa comum de morte em nossos ancestrais. Um in­di­ví­duo obeso provavelmente teria mais tendência a ser abatido em um grupo de nossos ancestrais do que um in­di­ví­duo magro e mais ágil. À medida que o risco de predação foi diminuindo, a magreza tornou-se menos benéfica. Independentemente do motivo pelo qual podemos ter propensão a ganhar peso, essa tendência pode ser anulada pelo comportamento – alimentando-se menos e fazendo mais exercício físico. Entretanto, os estudos genéticos indicam que a tendência à obesidade pode ser altamente hereditária. Tão surpreendente quanto a epidemia da obesidade é o fato de que muitas pessoas são capazes de manter um peso corporal aproximadamente Tabela 27.1  Conse­quências da obesidade ou do sobrepeso na saú­de. Coronariopatia Diabetes tipo 2 Câncer (endometrial, de mama e cólon) Hipertensão (pressão arterial elevada) Dislipidemia (perturbação do metabolismo dos lipídios (p. ex., níveis elevados de colesterol e triglicerídios) Acidente ­vascular encefálico Doença hepática e da ve­sícula biliar Apneia do sono e problemas respiratórios Osteoartrite (degeneração da cartilagem e do osso subjacente de uma ar­ticulação) Problemas ginecológicos (menstruação anormal, infertilidade) Fonte: Centers for Disease Control and Prevention Web site (www.cdc.gov).

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Figura 27.1 Índice de massa corporal (IMC). O IMC de um in­di­ví­duo é um indicador confiá­vel de obesidade na maioria das pessoas. [Dados obtidos dos Centers for Disease Control.]

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Peso em kg

Altura em cm 142

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Parte 3 | Síntese das Moléculas da Vida

A

Diminuição na massa de células adiposas

Diminuição na expressão de leptina Diminuição da ação da leptina no hipotálamo Ativação dos neurônios Inibição do neurônio produtores de redutor NPY e AgRP de POMC Aumento na expressão e liberação de NPY e AgRP

Diminuição na expressão do MSH

Aumento na ingestão de alimento Aumento na massa de células adiposas

B

Aumento na expressão de leptina Aumento da ação de leptina no hipotálamo Inibição dos neurônios Ativação dos neurônios produtores de produtores NPY e AgRP de POMC Diminuição na expressão e liberação de NPY e AgRP

Aumento na expressão de MSH

Diminuição na ingestão de alimento Figura 27.3 Os efeitos da leptina no cérebro. A leptina é uma adipocina secretada pelo tecido adiposo relacionada diretamente com a massa de gordura. A. Quando os níveis de leptina caem, como observado durante o jejum, são secretados os neuropeptídios estimuladores do apetite NPY e AgRP, enquanto a secreção dos sinais supressores do apetite, como o MSH, é inibida. B. Quando aumenta a massa de gordura, a leptina inibe a secreção de NPY e AgRP, enquanto estimula a liberação de MSH, um hormônio supressor do apetite. [De M. H. Stipanuk, Biochemical, Physiological, & Molecular Aspects of Human Nutrition, 2d Ed. (Saunders-Elsevier, 2006), Fig. 22.2.]

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A homeostasia energética, dentro de uma escala de tempo de horas ou dias, é regulada por duas moléculas de sinalização-chave: a leptina, que é secretada pelos adipócitos, e a insulina, que é secretada pelas células b do pân­creas. A leptina está relacionada com o estado das reservas de triacilglicerói­s, enquanto a insulina está relacionada com o estado da glicemia – em outras palavras, com a disponibilidade de carboidratos. Consideraremos inicialmente a leptina. O tecido adiposo era anteriormente considerado um depósito inerte de triacilglicerói­s. Entretanto, pesquisas recentes demonstraram que o tecido adiposo é um tecido endócrino ativo, que secreta moléculas de sinalização, denominadas adipocinas, como a leptina, que regulam inúmeros processos fisiológicos. A leptina é secretada pelos adipócitos em proporção direta à quantidade de gordura presente. Quanto mais gordura no corpo, maior a secreção de leptina. A ligação da leptina a seu receptor em todo o corpo aumenta a sensibilidade do ­músculo e do fígado à insulina, estimula a b-oxidação dos ácidos graxos e diminui a síntese de triacilglicerói­s. Consideremos os efeitos da leptina no cérebro. A leptina exerce seus efeitos por meio de sua ligação a receptores de membrana em varias re­giões do cérebro, par­ticular­mente do núcleo arqueado do hipotálamo. Nesse núcleo, uma população de neurônios expressa peptídios estimuladores do apetite (orexigênicos), denominados neuropeptídio Y (NPY) e peptídio relacionado com aguti (AgRP). A leptina inibe os neurônios NPY/AgRP, impedindo a liberação de NPY e de AgRP e, portanto, reprimindo o desejo de se alimentar. Por outro lado, o jejum estimula a produção de NPY e de AgRP (Figura 27.3), devido a uma redução dos níveis de leptina que resulta da diminuição do tecido adiposo. A segunda população de neurônios que contêm receptores de leptina expressa um grande polipeptídio precursor, a pró-opiomelanocortina (POMC). Em resposta à ligação da leptina a seu receptor nos neurônios de POMC, a POMC é processada proteoliticamente, produzindo uma variedade de moléculas sinalizadoras, uma das quais, o hormônio melanócito estimulante (MSH), é par­ticular­mente importante nesse contexto. O MSH, originalmente descoberto como estimulador dos melanócitos (células que sintetizam o pigmento melanina), ativa os neurônios supressores do apetite (anorexigênicos), inibindo, assim, o consumo de alimentos. O jejum inibe a atividade do MSH e, portanto, estimula a alimentação. O AgRP inibe a atividade do MSH ao atuar como antagonista, ligando-se ao receptor de MSH, porém sem ativálo (Figura  27.3). Por conseguinte, o efeito final da ligação da leptina a seu receptor consiste na iniciação de uma complexa via de transdução de sinais, que em última análise reduz a ingestão de alimento. São também encontrados receptores de insulina no hipotálamo, embora o mecanismo de ação da insulina no cérebro não esteja tão bem esclarecido quanto o da leptina. A insulina parece inibir os neurônios produtores de NPY/AgRP, inibindo, assim, o consumo de alimentos. A leptina é um de vários hormônios secretados pelo tecido adiposo A leptina foi a primeira adipocina descoberta em virtude dos efeitos dramáticos de sua ausência. Pesquisadores descobriram uma cepa de camundongos, denominados camundongos ob/ob, que carecem de leptina e que, em conse­quência, são extremamente obesos. Esses camundongos apresentam hiperfagia (alimentam-se excessivamente), hiperlipidemia (acúmu­lo de triacilglicerídios no ­músculo e no fígado) e são insensíveis à insulina. Desde a descoberta da leptina, outras adipocinas foram detectadas. Por exemplo, a adiponectina é outra molécula de sinalização produzida pelos adipócitos que ­atua de modo semelhante à leptina. Tanto a leptina quanto a adiponectina

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A leptina e a insulina regulam o controle a longo prazo da homeostasia calórica

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Capítulo 27 | Integração do Metabolismo

805

Receptor de insulina PIP2

PIP3

P

PDK1 (proteína quinase dependente de PIP3)

P P P P P P P

P

P

Fosfoinositídio 3-quinase

IRS-1

Akt

ATP

ADP

P Akt ativada

população. De fato, o diabetes é a doen­ça metabólica grave mais comum no mundo; afeta centenas de milhões de in­di­ví­duos. O diabetes tipo 1 é causado pela destruição autoimune das células b do pân­creas secretoras de insulina e, em geral, começa antes dos 20 anos. O diabetes tipo 1 também é denominado diabetes insulinodependente, o que significa que o in­di­ví­duo acometido necessita da administração da insulina para sobreviver. Por outro lado, os diabéticos apresentam, em sua maioria, níveis normais ou até mesmo mais elevados de insulina no sangue, porém não respondem ao hormônio, uma característica denominada resistência à insulina. Essa forma da doen­ça, conhecida como diabetes tipo 2, surge tipicamente mais tarde na vida do que a forma insulinodependente. O diabetes tipo 2 é o responsável por aproximadamente 90% dos casos de diabetes no mundo inteiro e constitui a doen­ ça metabólica mais comum no mundo. Nos EUA, trata-se da principal causa de cegueira, insuficiên­cia renal e amputação. A obesidade constitui um fator predisponente significativo para o desenvolvimento de diabetes tipo 2. A insulina dá início a uma complexa via de transdução de sinal no ­músculo

Qual é a base bioquí­mica da resistência à insulina? Como a resistência à insulina leva à falência das células b do pân­creas, resultando em diabetes tipo 2? Como a obesidade contribui para essa progressão? Para respondermos a essas perguntas e começarmos a desvendar os mistérios dos distúrbios metabólicos, examinemos em primeiro lugar o mecanismo de ação da insulina no ­músculo, o maior tecido regulado pela insulina. Em uma célula normal, a insulina liga-se a um receptor, que sofre dimerização e autofosforilação nos re­sí­duos de tirosina, e que cada subuni­dade do dímero fosforila o seu parceiro. A fosforilação do receptor gera sítios de ligação para substratos do receptor de insulina (IRS), como o IRS-1 (Figura 27.5). A fosforilação subsequente de IRS-1  pela atividade de tirosina quinase do receptor de insulina inicia a via de sinalização da insulina. O IRS-1 fosforilado liga-se à fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), ativando-a. A PI3K catalisa a conversão do fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) em fosfatidilinositol 3,4,5trifosfato (PIP3), um segundo mensageiro. O PIP3 ativa a proteí­na quinase dependente de fosfatidilinositol (PDK), que, por sua vez, ativa várias outras quinases, mais notavelmente a proteí­na quinase B (PKB), também conhecida como Akt. A proteí­na quinase Akt facilita a translocação de ve­sículas conten-

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Figura 27.5 Sinalização da insuli­ na. A ligação da insulina resulta em fosforilação cruzada e ativação do receptor de insulina. Os sítios fosforilados do receptor ­atuam como sítio de ligação para substratos do receptor de insulina, como IRS-1. A quinase de lipídios, a fosfoinositídio 3-quinase, liga-se aos sítios fosforilados no IRS-1  por meio de seu domínio regulador e, em seguida, converte o PIP2 em PIP3. A ligação ao PIP3 ativa a proteí­na quinase dependente de PIP3, que fosforila e ativa quinases como a Akt1. A seguir, a Akt1 ativada pode difundir-se pela célula e con­ti­nuar a via de transdução de sinais.

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Insulina

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Capítulo 27 | Integração do Metabolismo

e o ­músculo (Figura 27.6). Por motivos que serão explicados posteriormente neste capítulo, esse acúmu­lo resulta em resistência à insulina e, por fim, em insuficiên­cia pancreá­tica. Estudemos agora o ­músculo e as células b do pân­creas.

807

Excesso de calorias e obesidade

Os ácidos graxos em excesso no ­músculo modificam o metabolismo

Em várias circunstâncias, ressaltamos a importância das Excesso de triacilgliceróis gorduras como fonte de energia para as células. Na obesidade, as gorduras estão presentes em quantidades maiores do que as que podem ser processadas pelo ­músculo. Embora a Resistência à insulina de órgãos/tecidos taxa de b-oxidação aumente em resposta a uma alta concentração de gordura, as mitocôndrias não são capazes de processar todos os ácidos graxos por b-oxidação; em conse­ quência, os ácidos graxos acumu­lam-se nas mitocôndrias e eventualmente passam para o citoplasma. Com efeito, a Pâncreas Músculo Fígado Vasos sanguíneos incapacidade de processar todos os ácidos graxos resulta em sua nova incorporação em triacilglicerói­s e acúmu­lo de gordura no citoplasma. Os níveis de diacilglicerol e ceramida Síndrome metabólica (um componente dos esfingolipídios) também aumentam no citoplasma. O diacilglicerol é um segundo mensageiro que ativa a proteí­na Figura 27.6 A capacidade de armazena­ quinase C (PKC) (p. 411). Quando ativas, a PKC e outras Ser/Tre proteí­na mento do tecido adiposo pode ser ultra­ quinases são capazes de fosforilar o IRS e reduzir a sua capacidade de propagar passada na obesidade. Na presença de o sinal da insulina. A ceramida ou seus metabólitos inibem a captação de glico- excesso calórico, a capacidade de armazenamento dos adipócitos pode ser ultrapassada, se e a síntese de glicogênio aparentemente ao inibir a PDK e a PKB (p. 805). O com resultados deletérios. A gordura acumu­laresultado é a resistência à insulina induzida por alimentação (Figura 27.7). se em outros tecidos, que consequentemente A resistência à insulina no ­músculo facilita o desenvolvimento de insuficiên­cia pancreá­tica

Qual é o efeito da hiperalimentação sobre o pân­creas? Essa pergunta é importante, visto que a principal função do pân­creas consiste em responder à presença de glicose no sangue pela secreção de insulina, um processo designado como secreção de insulina estimulada pela glicose (GSIS, do inglês

sofrem disfunção bioquí­mica. Quando o pân­ creas, o ­músculo o fígado e as células de revestimento dos vasos sanguí­neos são afetados, pode ocorrer uma síndrome metabólica, uma condição que frequentemente precede o diabetes tipo 2. [De S. Fröjdö, H. Vidal, and L. Pirola. Biochim. Biophys. Acta 1792:83-92, 2009, Fig. 1.]

Estresse energético Hiperalimentação e inatividade

Suprimento de ácidos graxos

Acil-CoA de ácidos graxos (Acil-CoA graxo)

DAG,

Triacilgliceróis

Ceramida P

+ Serina quinases induzidas por estresse +

– GLUT4

CA1 NADH FADH2

TCA

Sobrecarga mitocondrial

�-oxidação, fluxo do ciclo de TCA Acilcarnitinas ROS

ETC

Estresse mitocondrial CoA livre

Defesa antioxidante

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– ROS

CO2 e ATP

– Figura 27.7 O excesso de gordura nos teci­ dos periféricos pode resultar em insen­ sibilidade à insulina. O acúmu­lo de gordura nos tecidos periféricos, mais notavelmente no ­músculo, pode perturbar algumas vias de transdução de sinais e ativar inapropriadamente outras. Em par­ticular, os diacilglicerídios e a ceramida ativam vias induzidas por estresse, que interferem na sinalização da insulina, resultando em resistência à insulina. DAG, diacilglicerol; TG, triacilglicerídios; ROS, espécies reativas de oxigênio; CA1, carnitina aciltransferase 1; GLUT4, transportador de glicose; ETC, cadeia de transporte de elétrons.

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Tecido adiposo

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Parte 3 | Síntese das Moléculas da Vida

O exercício, somado a uma alimentação saudável, constitui um dos tratamentos mais efetivos para o diabetes, bem como para inúmeras outras condições patológicas, incluindo doen­ça coronariana, hipertensão, depressão e uma variedade de tipos de câncer. No que concerne ao diabetes, o exercício aumenta a sensibilidade à insulina nos in­di­ví­duos que apresentam resistência à insulina ou diabetes tipo 2. Qual é a base desse efeito benéfico? A biogênese mitocondrial é estimulada pela atividade ­muscular

Quando o ­músculo é estimulado a se contrair durante o exercício ao receber impulsos nervosos de neurônios motores, o cálcio é liberado do retículo sarcoplasmático. O cálcio induz a contração ­muscular, conforme será discutido no Capítulo 35, e convém lembrar que ele também é um segundo mensageiro poderoso, que frequentemente ­atua em associação com a calmodulina, uma proteí­na que liga cálcio (p. 412). Em sua atuação como segundo mensageiro, o cálcio estimula várias enzimas dependentes de cálcio, como a proteí­na quinase dependente de calmodulina. As enzimas dependentes de cálcio, bem como a AMPK, em seguida ativam determinados complexos de fatores de transcrição. Como veremos nos Capítulos 29 e 31, os fatores de transcrição são proteí­nas que controlam a expressão dos genes. Dois padrões de expressão de genes, em par­ticular, modificam-se em resposta ao exercício regular (Figura 27.10). O exercício regular aumenta a produção de proteí­nas necessárias para o metabolismo de ácidos graxos, como as enzimas da b-oxidação. É interessante assinalar que os próprios ácidos graxos funcionam como moléculas de sinalização, ativando a transcrição de enzimas envolvidas no metabolismo de ácidos graxos. Além disso, outro conjunto de fatores de transcrição ativado pela cascata de sinalização do cálcio institui uma reprogramação metabólica, que provoca um aumento da biogênese mitocondrial. Em seu conjunto, o aumento na capacidade de oxidação dos ácidos graxos e as mitocôndrias adicionais possibilitam o metabolismo eficiente dos ácidos graxos. Como os ácidos graxos em excesso resultam em resistência à insulina, conforme anteriormente discutido, o metabolismo eficiente dos ácidos graxos resulta em aumento da sensibilidade à insulina. Com efeito, os ­músculos de atletas bem treinados podem conter altas concentrações de triacilglicerídios e ainda manter notável sensibilidade à insulina.

Potencial de ação + RS Figura 27.10 O exercício resulta em bio­ gênese mitocondrial e aumento do meta­ bolismo das gorduras. Um potencial de ação provoca a liberação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático (RS), o equivalente ­muscular do retículo endoplasmático. O Ca2+, além de estimular a contração ­muscular, ativa fatores de transcrição nu­cleares que ativam genes, os quais, juntamente com genes mitocondriais, são responsáveis pela biogênese mitocondrial. Os ácidos graxos ativam um conjunto diferente de genes que aumentam a capacidade de oxidação dos ácidos graxos das mitocôndrias. [De D. A. Hood. J. Appl. Physiol. 90:1137-1157, 2001, Fig. 2.]

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+ Transcrição +

Ca2+ Ácidos graxos

Tradução

Miofibrila

Oxidação dos ácidos graxos mtDNA

Tradução

Transcrição

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27.4 O exercício físico altera beneficamente a bioquí­mica das células

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Capítulo 27 | Integração do Metabolismo

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Iniciemos com uma condição fisiológica denominada ciclo de fome-saciedade, que todos experimentamos nas horas que se seguem após uma ceia e durante o jejum noturno. Esse ciclo noturno de fome-saciedade passa por três estágios: o estado bem alimentado depois de uma refeição, o início do jejum durante a noite e o estado realimentado após o desjejum. Uma importante meta das numerosas alterações bioquí­micas que ocorrem nesse perío­do é manter a homeostasia da glicose – isto é, um nível constante de glicemia. A manutenção da homeostasia da glicose é par­ticular­mente importante, visto que, normalmente, a glicose constitui a única forma de energia para o cérebro. Conforme discutido anteriormente, o principal defeito do diabetes é a incapacidade de levar a cabo essa tarefa vital. Os dois principais sinais que regulam o ciclo de fome-saciedade são a insulina e o glucagon. 1. O estado bem alimentado ou pós-prandial. Depois de consumirmos e digerirmos uma refeição noturna, a glicose e os aminoá­cidos são transportados do intestino para o sangue. Os lipídios alimentares são acondicionados em quilomícrons e transportados até o sangue pelo sistema linfático. Essa condição de saciedade leva à secreção de insulina que, em cooperação com o glucagon, mantém a homeostasia da glicose. Em essência, a insulina sinaliza o estado de saciedade; o hormônio estimula o armazenamento de substratos energéticos e a síntese de proteí­nas de vários modos. A insulina estimula a síntese de glicogênio tanto no ­músculo quanto no fígado e suprime a gliconeogênese pelo fígado. Ela também acelera a glicólise no fígado, o que, por sua vez, aumenta a síntese de ácidos graxos. O fígado ajuda a limitar a quantidade de glicose presente no sangue durante o perío­do de fartura armazenando-a como glicogênio, para assim ser capaz de liberar glicose em tempos de escassez. Como o excesso de glicose presente no sangue depois de uma refeição é removido? O fígado é capaz de capturar grandes quantidades de glicose, visto que ele dispõe de uma isoenzima da hexoquinase, denominada glicoquinase, que converte a glicose em glicose 6-fosfato, a qual não pode ser transportada para fora da célula. É interessante lembrar que a glicoquinase apresenta um valor alto de KM, e, portanto, só é ativa quando os níveis de glicemia estão elevados. Além disso, a glicoquinase não é inibida pela glicose 6-fosfato, como ocorre com a hexoquinase. Consequentemente, o fígado forma glicose 6-fosfato mais rapidamente à medida que aumentam os níveis de glicemia. O aumento da glicose 6-fosfato acoplado à ação da insulina leva a um aumento das reservas de glicogênio. Os efeitos hormonais sobre a síntese e o armazenamento de glicogênio são reforçados por uma ação direta da própria glicose. A fosforilase é um sensor de glicose, além de ter seu papel como enzima que cliva o glicogênio. Quando o nível de glicose está alto, a ligação da glicose à fosforilase a torna a enzima suscetível à ação de uma fosfatase, que a converte em fosforilase b, que não degrada prontamente o glicogênio (Seção 21.2). Por conseguinte, a glicose desloca alostericamente o sistema do glicogênio de um modo de degradação para um modo de síntese. O nível elevado de insulina no estado de saciedade também promove a entrada de glicose no ­músculo e no tecido adiposo. A insulina estimula a síntese de glicogênio tanto no ­músculo quanto no fígado. A entrada de glicose no tecido adiposo fornece glicerol 3-fosfato para a síntese de triacilglicerói­s. A ação da insulina também se estende ao metabolismo de aminoá­cidos e de proteí­nas. A insulina promove a captação de aminoá­cidos de cadeia ramificada (valina, leucina e isoleucina) pelo ­músculo. Na verdade, a insulina exerce um efeito estimulador geral sobre a síntese de proteí­nas, o que favorece o acúmu­lo de proteí­na ­muscular. Além disso, ela inibe a degradação intracelular de proteí­nas. 2. Estado de jejum inicial ou pós-absortivo. O nível de glicemia começa a declinar várias horas depois de uma refeição, levando à diminuição de secreção de insulina e à elevação da secreção de glucagon. O glucagon é secretado pelas células

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O ciclo de fome-saciedade é a resposta fisiológica ao jejum

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Parte 3 | Síntese das Moléculas da Vida

Tabela 27.5  Metabolismo energético na inanição.

O S

Quantidade formada ou consumida em 24 h (gramas)

Acetil-CoA

Trocas e consumo de substratos energéticos

CoA

O

O

H3C

CoA

S Acetoacetil-CoA

Acetil-CoA + H2O

CoA

H3C

OH

3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)

Acetil-CoA

CH3 –OOC

O

Acetoacetato NADH + H+

NAD+

C H2 –OOC

OH

D-3-hidroxibutirato

Figura 27.13 Síntese de corpos cetônicos pelo fígado.

O COO–

H3C

Acetoacetato Succinil-CoA CoA transferase Succinato

O C H2

S

CoA

Acetoacetil-CoA Tiolase

100 50 50

40 100 40

180 75

180 20

150 150

80 150

CoA

S

H3C

40o dia

O

–OOC

O

Substrato energético utilizado pelo cérebro Glicose Corpos cetônicos Todos os outros usos da glicose Mobilização dos substratos energéticos Lipólise no tecido adiposo Degradação da proteí­na ­muscular Liberação de substratos energéticos do fígado Glicose Corpos cetônicos

3o dia

CoA

Entretanto, a sobrevida para a maioria dos animais depende de sua capacidade de se mover rapidamente, o que exige uma grande massa ­muscular, de modo que a perda ­muscular deve ser minimizada. Como a perda de ­músculo é restrita? Depois de cerca de 3 dias de inanição, o fígado forma grandes quantidades de acetoacetato e de d-3hidroxibutirato (corpos cetônicos; Figura 27.13). A sua síntese a partir da acetil-CoA aumenta acen­tuadamente, visto que o ciclo do ácido cítrico é incapaz de oxidar todas as unidades de acetila geradas pela degradação dos ácidos graxos. A gliconeogênese esgota o suprimento de oxaloacetato, que é essencial para a entrada de acetil-CoA no ciclo do ácido cítrico. Como conse­quência, o fígado produz grandes quantidades de corpos cetônicos, que são liberados no sangue. Nesse estágio, o cérebro começa a consumir quantidades significativas de acetoacetato em lugar de glicose. Depois de 3 dias de inanição, cerca de 25% das necessidades energéticas do cérebro são supridos pelos corpos cetônicos (Tabela 27.5). O coração também utiliza corpos cetônicos como fonte de energia. Depois de algumas semanas de inanição, os corpos cetônicos tornam-se a principal fonte de energia do cérebro. O acetoacetato é ativado pela transferência de CoA da succinil-CoA, produzindo acetoacetil-CoA (Figura 27.14). A seguir, a clivagem pela tiolase produz duas moléculas de acetil-CoA, que entram no ciclo do ácido cítrico. Em essência, os corpos cetônicos são equivalentes de ácidos graxos, que constituem uma fonte de energia acessível para o cérebro. Apenas 40 g de glicose são então necessários por dia para o cérebro, em comparação com cerca de 120 g no primeiro dia de inanição. A conversão efetiva de ácidos graxos em corpos cetônicos pelo fígado e a sua utilização pelo cérebro diminuem acen­ tuadamente a necessidade de glicose. Por conseguinte, ocorre degradação de menos ­músculo do que nos primeiros dias de inanição. A degradação de 20 g de ­músculo por dia em comparação com 75 g no início da inanição é de suma importância para a sobrevida. O tempo de sobrevivência de um in­di­ví­duo é principalmente determinado pelo tamanho de depósito de triacilglicerói­s. O que acontece após a depleção das reservas de triacilglicerói­s? A única fonte de energia con­ti­nua sendo a proteí­na. A degradação de proteí­nas é acelerada, e a morte resulta inevitavelmente da perda das funções cardía­ca, hepática ou renal.

O 2 H3C

S

CoA

Acetil-CoA

Figura 27.14 Entrada de corpos cetôni­ cos no ciclo do ácido cítrico.

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27.6 O etanol altera o metabolismo energético no fígado O etanol vem sendo parte da alimentação humana há ­séculos. Entretanto, o seu consumo em excesso pode resultar em diversos problemas de saú­de, mais notavelmente lesão hepática. Qual é a base bioquí­mica desses problemas de saú­de?

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2 H3C

CoA

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Capítulo 27 | Integração do Metabolismo

O

O

C

C H OH

HO

HO

H

Ácido ascórbico

CH2OH

O

C

O C

HO

H O

Ascorbato

HO

H

CH2OH

O

C

O

H C

O

CH2OH

H O

Ácido desidroascórbico

xilase. Essa enzima sintetiza a 4-hidroxiprolina, um aminoá­cido necessário no colágeno. Para formar esse aminoá­cido incomum, os re­sí­duos de prolina no lado amino dos re­sí­duos de glicina nas cadeias nascentes do colágeno sofrem hidroxilação. Um átomo de oxigênio do O2 liga-se ao C-4 da prolina, enquanto o outro átomo de oxigênio é captado pelo a-cetoglutarato, que é convertido em succinato (Figura 27.15). Essa reação é catalisada pela prolil-hidroxilase, uma dioxigenase, que necessita de um ío­n Fe2+ para ativar o O2. A enzima também converte o a-cetoglutarato em succinato sem hidroxilar a prolina. Nessa reação parcial, forma-se um complexo de ferro oxidado, que inativa a enzima. Como a enzima ativa é regenerada? O ascorbato (vitamina C) vem em socorro reduzindo o ío­n férrico da enzima inativada. No processo de recupe­ ração, o ascorbato é oxidado a ácido desidroascórbico (Figura  27.16). Por conseguinte, o ascorbato ­atua, aqui, como um antioxidante específico. Por que a hidroxilação prejudicada tem essas conse­quências devastadoras? O colágeno sintetizado na ausência de ascorbato é menos estável do que a proteí­na normal. A hidroxiprolina estabiliza a tripla hélice do colágeno, formando pontes de hidrogênio entre as fitas. As fibras anormais formadas pelo colágeno insuficientemente hidroxilado são responsáveis pelos sintomas do escorbuto.

Resumo 27.1 A homeostasia calórica constitui um meio de regular o peso corporal

Muitas pessoas são capazes de manter o peso corporal quase constante durante toda a vida adulta. Essa capacidade é a demonstração da homeostasia calórica, uma condição fisiológica em que as necessidades de energia correspondem ao aporte energético. Quando o aporte energético é maior do que as necessidades de energia, ocorre ganho de peso. Nos paí­ses desenvolvidos, a obesidade assumiu proporções epidêmicas e está implicada como fator que contribui para inúmeras condições patológicas.

27.2 O cérebro desempenha um papel essencial na homeostasia calórica

Várias moléculas de sinalização ­atuam no cérebro para controlar o apetite. Os sinais a curto prazo, como a CCK e GLP-1, transmitem sinais de saciedade ao cérebro enquanto o in­di­ví­duo está se alimentando. Os sinais a longo prazo incluem a leptina e a insulina. A leptina, que é secretada pelo tecido adiposo em proporção direta à massa de tecido adiposo, é uma indicação das reservas de gordura. A leptina inibe a ingestão de alimentos. A insulina também ­atua no cérebro, sinalizando a disponibilidade de carboidratos. A leptina ­atua por meio de sua ligação a um receptor presente nos neurônios cerebrais, que dá início a vias de transdução de sinais que reduzem o apetite. Pode ocorrer obesidade em in­di­ví­duos com quantidades normais de leptina e de seu receptor, sugerindo que esses in­di­ ví­duos são resistentes à leptina. Os supressores da sinalização de citocinas podem inibir a sinalização da leptina, resultando em resistência à leptina e desenvolvimento de obesidade.

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Figura 27.16 Formas de ácido ascórbico (vitamina C). O ascorbato é a forma ionizada da vitamina C, enquanto o ácido desidroascórbico é a forma oxidada do ascorbato.

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HO

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Parte 3 | Síntese das Moléculas da Vida

13. Faminto-nutrido. O que o ciclo de fome-saciedade significa? 14. É claro que o excesso é ruim. Quais são os principais meios de processar o etanol? 15. Começou com vinho Borgonha, mas logo passou para bebidas mais pesadas. Descreva os três estágios do consumo do etanol que levam à lesão hepática e, possivelmente, à morte. 16. O preço do pecado. Quanto tempo uma pessoa tem de correr para compensar as calorias obtidas com a ingestão de 10 macadâmias (75 kJ ou 18 kcal, por noz)? (Suponha um aumento de potência de consumo de 400 W.) 17. Doce risco. Ingerir grandes quantidades de glicose antes de uma maratona poderia parecer uma boa maneira de aumentar as reservas de energia. Entretanto, corredores experientes não ingerem glicose antes de uma corrida. Qual é a razão bioquí­mica para evitar essa fonte potencial de energia? (Dica: considere o efeito da ingestão de glicose sobre o nível de insulina.) 18. Lipodistrofia. A lipodistrofia é uma condição em que o in­di­ví­duo carece de tecido adiposo. Os ­músculos e o fígado desses in­di­ví­duos são resistentes à insulina, e ambos os tecidos acumu­lam grandes quantidades de triacilglicerídios (hiperlipidemia). A administração de leptina melhora, em parte, essa condição. O que isso indica acerca da relação do tecido adiposo com a ação da insulina? 19. Alvo terapêutico. Qual seria o efeito de uma mutação no gene da PTP1B (proteí­na tirosina fosfatase 1B) que inativou a enzima em um in­di­ví­duo com diabetes tipo 2? 20. Um efeito do diabetes. O diabetes insulinodependente é frequentemente acompanhado de hipertrigliceridemia, que é um excesso de triacilglicerói­s no sangue, na forma de lipoproteí­ nas de densidade muito baixa (VLDL, do inglês very low density lipoproteins). Sugira uma explicação bioquí­mica. 21. Compartilhando a riqueza. O hormônio glucagon significa um estado de jejum; todavia, ele inibe a glicólise no fígado. Como essa inibição de uma via de produção de energia beneficia o organismo? 22. Compartimentalização. A glicólise ocorre no citoplasma, enquanto a degradação de ácidos graxos é observada nas mitocôndrias. Que vias metabólicas dependem da interação de reações que ocorrem em ambos os compartimentos? 23. Kwashiorkor. O kwashiorkor, que constitui a forma mais comum de desnutrição de crianças no mundo, é causado por uma alimentação com muitas calorias, porém com pouca proteí­na. Os altos níveis de carboidratos resultam em níveis elevados de insulina. Qual é o efeito dos níveis elevados de insulina sobre (a) a utilização de lipídios? (b) o metabolismo de proteí­nas?

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(c) Crianças que sofrem de kwashiorkor frequentemente apresentam um grande abdome distendido causado pela água do sangue que extravasa para os espaços extracelulares. Sugira uma base bioquí­mica para essa condição. 24. Um por todos, todos por um. Como o metabolismo do fígado é coordenado com o ­músculo esquelético durante o exercício vigoroso? 25. Uma ajudinha, por favor? Qual é a vantagem de converter piruvato em lactato no ­músculo esquelético? 26. Escolha da fonte de energia. Qual a principal fonte de energia no ­músculo em repouso? Qual a principal fonte de energia do ­músculo em condições de intenso trabalho? 27. Árdua recompensa. Os atletas de resistência algumas vezes seguem o seguinte programa de exercícios e alimentação: 7 dias antes de uma competição, praticam exercícios exaustivos, de modo a esgotar todas as reservas, exceto as de glicogênio. Nos próximos 2 a 3 dias, consomem poucos carboidratos e praticam exercícios de intensidade baixa a moderada. Por fim, 3 a 4 dias antes da competição, consomem alimentos ricos em carboidratos. Explique os benefícios desse regime. 28. Déficit de oxigênio. Após um exercício de intensidade leve, o oxigênio consumido na recupe­ração é aproximadamente igual ao déficit de oxigênio, que é a quantidade adicional de oxigênio que teria sido consumida se o consumo de oxigênio alcançasse imediatamente o estado de equilíbrio dinâmico. Como o oxigênio consumido na recupe­ ração é utilizado? 29. Excessivo consumo de oxigênio após o exercício. O oxigênio consumido após o término de um exercício vigoroso é significativamente maior do que o déficit de oxigênio e é denominado consumo excessivo de oxigênio após o exercício (EPOC, do inglês excess post-exercise oxygen consumption). Por que é necessária uma quantidade muito maior de oxigênio depois de um exercício intenso? 30. Efeitos psicotrópicos. O etanol é um composto incomum, visto que ele é livremente solúvel tanto na água quanto nos lipídios; por esse motivo, tem acesso a todas as re­giões do cérebro altamente vascularizado. Embora a base molecular da ação do etanol no cérebro não esteja esclarecida, é evidente que ele influencia diversos receptores de neurotransmissores e canais iônicos. Sugira uma explicação bioquí­mica para os diversos efeitos do etanol. 31. Tipo de fibra. O ­músculo esquelético tem vários tipos distintos de fibras. O tipo I é utilizado principalmente para a atividade aeróbica, enquanto o tipo II é utilizado para perío­dos curtos e intensos de atividades. Como você poderia distinguir esses tipos de fibras ­muscula­res se pudesse examiná-los ao microscópio eletrônico? 32. Tour de France. Os ciclistas no Tour de France (mais de 4.000  km em 3  semanas) requerem cerca de 836.000  kJ (200.000 kcal) de energia ou 41.840 kJ (10.000 kcal) dia–1 (um homem em repouso necessita de cerca de 8.368 kJ ou 2.000 kcal dia–1.

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